DD283622A5

DD283622A5 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten

Info

Publication number: DD283622A5
Application number: DD89326336A
Authority: DD
Inventors: Klaus Goerler; Wolf Grimminger; Karl P Odenthal; Pierre Potier
Original assignee: ��K@��@��@�K@��k��
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-07
Publication date: 1990-10-17
Also published as: ATA47389A; NO890978L; LU87463A1; PT89941A; NO890978D0; CN1036764A; AT395243B; IT8919648A0; IE61683B1; DE3807533A1; FI891086A; JPH0613514B2; NL8900552A; PL278135A1; CZ143789A3; FI92066C; HU205355B; AU610701B2; DK110089A; GR1000311B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel I, bei dem von den entsprechenden 2-Acetylindolverbindungen ausgegangen wird. Das Verfahren umfaszt mehrere Reaktionsstufen. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Mensch und Tier brauchbar, insbesondere zu einer vorteilhaften und bedeutenden Verwendung zur Blutdrucksenkung, Bradykardisierung und Therapie von ischaemischen Herzerkrankungen.{Verfahren; Herstellung; Indolderivate; pharmazeutisch vertraegliche Salze; Blutdrucksenkung; Bradykardisierung}

Description

Unter den heute zur Verfügung stehenden blutdrucksenkenden Mitteln finden sich u. a. Diuretika, Vasodilatanzien, Sypatholytika, Ca-Antagonisten sowie Converting-Enzym-Hemmer. Die genannten Mittel wirken in Abhängigkeit vom Schweregrad und je nach Spektrum der zugrunde liegenden Erkrankung individuell verschieden, z. T. treten Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen auf. Daraus resultiert bisweilen die Notwendigkeit eines Therapieabbruchs durch den behandelnden Arzt, mitunter bricht aber auch der Patient die Behandlung aufgrund von subjektiv empfundenen Unverträglichkeiten ab.

Aus dem Stand der Technik sind einige Indolalkaloide bekannt, wie Ervatamin (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids Vol. 1 (1975)) und Methuenin (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, R. Pokkens, J. Totte, N. M, N. Nibbering and A. J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)). Beide Substanzen weisen eine ähnliche chemische Struktur als Acylindole auf. Diese Substanzen sind weder bekannt als Blutdrucksenker, noch als Verursacher einer Bradykardisierung.

Ziel der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt Verbindungen bereit, die zugleich eine v/irksame und nebenwirkungsärmere Behänd-

lung der phathologischen Blutdruckerhöhung, der erhöhten Herzfrequenz sowie der ischämischen Herzerkrankung ermöglichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue synthetische Indolverbindungen bereitzustellen, die eine vorwiegend dC-Rezeptor-vermittelnde Blutdrucksenkung und zusätzlich eine ausgeprägte Bradykardisierung bewirken.

Überraschenderweise wurden neue synthetische Indolverbindungen dieser chemischen Stoffklasse der Formel I gefunden, die eine vorwiegend cC-Rezeptor-vermittelnde Blutdrucksenkung und zusätzlich eine ausgeprägte Bradykardisierung bev/irken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyridocycloheptin· do 1-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(D

worin

bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-AIkYl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₁-C₄-AIkOXy-, Hydroxy-, Aaino-, C₁-C₄-Alkylamino-, Cj-^-Dialkylamino-, C₁-C₃-AUyI-sulfonanido-, Arylsulfo^mldo-, Cj-C^-Acylamido-, C₁-C₃-ACyI-, C₁-C₃-ACyIoXy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C₁-C₄-alkoxy-, Methylendiox/- oder Ethylendioxygruppen bedeuten,

R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R₅ und R_ß ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C,-C₄-Alkoxygruppe steht,

R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-AIlCyI-, Benzyl- oder C,-Cq-Acylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder

deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Unter den oben erwähnten Alkylgruppen (einschließlich substituierte Alkylgruppen, wie Alkoxy» Alkylamino etc.) ist die Methylgruppe bevorzugt. Eine bevorzugte Acylgruppe ist die Acetylgruppe. Aryl bedeutet vorzugsweise einePhenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere C.-C.-Alkyl-/ C₁-C₄-AIkOXy-/ Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann.

Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, »»!-.lor-, BromjQ und Jodatome, insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome.

Wenn die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 und 4a und 12a kci^e Doppelbindung bedeutet, d.h. wenn zwischen diesen Positionen .. lediglich eine Einfachbindung vorliegt, dann stehen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 12a besonders bevorzugt zueinander in cis-Stellung.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I;, in der R, bis Rw die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C.-C.-Alkyl-, C.-C.-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

Ein«, weiterhin bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen

Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der R^ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten . Vorzugsweise bedeuten dabei R₇ ein Wasserstoffatom und R„ ein Wasserstoffatom oder eine C.-C.-Alkylgruppe.

Besonders bevorzugt stehen dabei R- für ein Wasserstoffatom, R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe und R- für

eine Methylgruppe. 35

2 336 2 2

* Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der obigen Formel (I). Bei derartigen Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln, und zwar mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefel-

б säure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure und dergleichen. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride und Hem^artrete sowie Tartrate .

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen saure Gruppen enthalten, können auch die entsprechenden Salze mit Basen hergestellt werden. Derartige Basen sind z.B. Alkali- und Erdalkalimetal'lhydroxide, Ammoniak oder organischb jg Amine, wie Mono-, Di- oder Trialkylamine, die entsprechenden Hydroxyalkylamine und dergleichen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von entsprechenden 2-Acetylindolverbindungen und umfaßt folgende Stufen (in den nachfolgenden allgemeinen Formeln (I) bis (V) besitzen die Reste R^ bis Rg die oben angegebenen Bedeutungen):

Stufe A ^ Die Verbindung der allgemeinen Formel (II)

R, ^V2·

30 JL 4 Il (^χΐ>

^R4

с- ^снз

bringt man mit N,N-Oimethylmethylenammoniumhalogenid, welches jeweils frisch nach einem literaturbekannten Verfahren hergestellt wird, zur Reaktion. Man erhält dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel (,III) :

(IH)

Die Reaktion führt man in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. 20 bis 8O⁰C unter Inertgasabdeckung durch.

Stufe B

Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) setzt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) :

(IV)

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

^Rl

um .

Die reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Ether, z.B. Oioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und/oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Oichlormethan oder Chloroform und/oder dergleichen, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels

Stufe C:

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)

setzt man dann in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Fo'rmel (I) um. Geeignete Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-butylat, ^Matrium-tert.-butylat,

Natrium-tert.-amylat und dergleichen. Als Lösungsmittel

verwendet man zweckmäßigerweise einen Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperatur.

In der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) stehen Rg und R5 zusammen für eine Oxogruppe und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen in der Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a. Die Position der Doppelbindung kann durch Wahl des geeig-^Λβ neten Lösungsmittels gesteuert werden.

Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),

in der die gestrichelte Linie keine Doppelbindung bedeutet, so führt man eine Hydrierung in Gegenwart eines üblichen

Hydrierkatalysators durch. Bei der Hydrierung wird die Doppelbindung hydriert, unabhängig davon, wo sie sich von den drei angegebenen möglichen Positionen befindet. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind Pd/Kohle, Rh/Kohle, Pt/Kohle oder PtG^. Die Hydrierung kann bei niedriger und bei erhöhter Temperatur unter Atmospi'^rendruck oder

bei erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.

einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol oder einem Ether wie Tetrahydrofuran erfolgen.

2 33522

Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der einer der Reste R^ oder Rg eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, so reduziert man die oben erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R₅ und R_g für eine Oxogruppe stehen, zu der entsprechenden Hydroxyνerbindung und alkyliert diese gewünschtenfa IIs. Diese Reaktionen erfolgen in üblicher Weise, z.3. durch längeres Hydrieren mit Edelmetallkatalysatoren wie oben angegeben oder durch Reduktion mit Hilfe von komplexen Metallhy^-iden, wie LithiumaLuminiumhydrid oder Natr⁴umborhydrid und Alkylierung, z.B. mit Methanol in Gegenwart eine^ starken Base .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen bei Mensch und Tier Ьг insbesondere zu einer vorteilhaften und bedeutenden Verwendung zur Blutdrucksenkung, Bradykardisierung und Therapie von ischämischen Herzerkrankungen.

Die Erfindung betrifft deshalb P'jch pharmazeutische Mittel, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen, enthalten.

Die Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise zu den erfindungsgemäßen Mitteln formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen,erforderlichenfalls mit einem geeigneten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die pharmazeutischen Mittel können auch als Suspension/ Lösung oder Emulsion in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und Formulierungshilfsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dis-

36 pergiermittel enthalten.

j Die erfindungsgemäflen Verbindungen können auch oral verabreicht werden/ z.B. als Tablette, Kapsel* Dragee, und dergleichen. Gegebenenfalls gibt man für die Formulierungen in fester Form geeignete Hilfsstoffe, wie Stärke, Gleit-

g mittel, 2.B. Magnesiumstearat, Gummi arabikum, Talkum und dergleichen zu.

Die erfindungsgemäDen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die 2.B. herkömmliche -Q Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Die Zusammensetzungen können 0#l % und mehr, z.B. "M bis 99 % Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Io

Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise

0,5 bis 100 mg Wirkstoff.

Die Dosis zur Behandlung von Patienten richtet sich nach

den Einzelumständen, sie liegt '. jrzugsweise im Bereich von 20

0,5 mg bis 250 mg pro Tag je nach Einzelumstände und Schweregrad der Erkrankung. Die Anwendung kann peroral und parenteral erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Kombination mit

anderen therapeutischen Mitteln, z. B. anderen Herz-Kreislauf-Mitteln oder Diuretika, verabreicht werden.

Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel (V):

(V)

wobei diejenige Verbindung der Formel V bevorzugt ist, wo R-, Rp, Ro, R4 und Rr, ein Wasserstoff und Rg eine Methylgruppe bedeuten: Formel VI (SI-TTG 331).

Diese Verbindungen haben eine ähnlich genannte pharmakologische V/irkung wie die der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Herstellung der Verbindung:

1,3,4,4a,5,7,12,1Za-Octahydro-a C3^f ,4' :4,5j cyclohept [1,2-b] -indol-6-on

(Ia) SI-^T7G 350

Stufe A: 2-Acety1-3 - ( N , N-dimethylaminomethy1(indol) (SI-WG 343)

δ Man suspendiert 187 g (2 Mol) N,N-Dimethylmethylen-

ammoniumchlorid unter Inertgas (Stickstoff oder Argon) in 28 1 wasserfreiem Acetonitril. Die gerührte Suspension wird mit 159 g (1 Mol) pulvrisiertem und trockenem 2-Acetylindol versetzt, zum Sieden erhitzt und unter ständigem Rühren innerhalb von 7 Std. gleichmäßig auf 25 C abgekühlt. Bei 20 - 25 ⁰C wird üoer Nacht nachgerührt. Das Acetonitril wird unter Vakuum weitgehend herausdestilliert und der verbleibende Rückstand in 20 1 Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösnng auf pH 9 - 10 eingestellt. Diese Lösung wird 3 χ mit je 5 1 Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit 5 1 Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 5 1 tert.

2Q Butyl-methylether versetzt. Dirhlormethan wird weitgehend abdestilliert, wobei bereits die Kristallisation des Produkts einsetzt. Diese wird durch Stehenlassen über Nacht bei +4 C vervollständigt. Das Produkt wird abgenutscht, mit η-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

²⁶ Ausbeute: 141,7 g (65,6 %)

Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter 2-Acetylindole der allgemeinen Formel (II) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) erhalten:

(IHa)

н S ³ 36

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IHa) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Stufe B: 2-Acetyl-3-(N-methyl-4'-piperidon-3'-ylmethyl-) indol (SI-WG 331)

б Man löst 140,4 g (0,65 Mol) der nach Stufe A erhaltenen Verbindung in 4,8 1 trockenem Acetonitril, rührt 293,8 g (2,6 Mol) N-Methyl-4-piperidon ein und kocht 24 Std. unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wir^ unter Vakuum so weit eingeengt, daß der Rückstand noch homogen flüssig bleibt. Das Produkt wird durch Einrühren von Dichlormethan ausgefällt, abgenutscht und mit η-Hexan gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne gezogen, durch Aufkochen mit der eben nötigen Menge Dichlormethan in Lösung gebracht und das Produkt durch Abkühlen ausgefällt, abgenutscht und

Ig mit η-Hexan gewaschen. Die ausgefällten Produktfraktionen werden mit tert. Butyl-methylether so gründlich ausgerührt, daß im H-NMR-Spektrum des Produkts kein N-Methyl-4-piperidon mehr sichtbar ist. Das Produkt ist dann so rein, daß es nach gründlicher Trocknung für die Cyclisierung in

2Q Stufe C verwendet werden kann.

Ausbeute: 117 ,3 g (63,5 %).

Auf cj?°iche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Vorstufen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) erhalten.

(Va)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

20

Stute C: Herstellung der Verbindung der Formel

l₎3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido [3',4':4,5 cyclohept [l,2-b]indol-6-on

25 30

(SI-WG 334a)

36

Man löst 113,6 g (0,4 Mol) der nach Stufe C erhaltenen Verbindung in 5,3 1 absolutem Tetrahydrofuran unter Inertgasabdeckung (Stickstoff oder Argon) bis ca. 40 C, kühlt auf 25 ⁰C ab und rührt 134,6 g (1,2 Mol) Kaliumtert.-butylat ein. Man rührt 30 Min. bei 20 - 25 ⁰C und fügt dann 12 1 gesättigte Kochsalzlösung hinzu. Das entstandene Gemisch wird dreimal mit je 6,6 1 Dichlormethan am Ultra-Turrax extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-

_ phasen werden mit möglichst wenig gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockene gezogen. Das Rohprodukt wird unverzüglich zur Hydrierung (Stufe D) verwendet. Kleinere Anteile von Doppelbindungsisomeren im Rohprodukt beeinflussen das Ergebnis der Hydrierung nicht negativ.

Ausbeute: 72,4 g (68 %).

Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus Stufe B wurden folgende ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhalten.

12a^ s ^R8

«л v«4^ χ ^ <*s^ ν (-i· a;

Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 3 zusammengestellt

35

1 Stufe O: Herstellung der Titelverbindung (SI-WG 350)

1,3, 4,4a, 5,7₎12,12a-0ctahydro-2-methyl-2H-pyrido[3^l ,4' :4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-οπ

Man beschickt ein mit einem Begasungsrührer versehenes Hydriergefäß unter Argon mit 72 g "dlladium auf Aktivkohle (5 % Pd, trocken) und fügt eine Lösung von 72 g (0,27 Mol) der aus Stufe C erhaltenen Substanz in 3,5 reinem Tetrahydrofuran hinzu. Man hydriert unter Normaldruck bei 20-25 ⁰C bis zum Ende der Wasserstoffaufnähme (60-70 Std.). Man filtriert den Katalysator ab und zieht das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockne Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol erhält man die reine Titelverbindung.

Ausbeute: 63 g (94 %)

Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituiei ';er ungesättigter Verbindungen aus Stufe C wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhalten:

(Ia)

Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Beispiel 2:

Überführung der nach Stufe O erhaltenen Verbindung SI-WG in das Hydrochlorid

^ 14,5 g der freien Phase werden in 90 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,22 ml 32 %ідет wässriger Salzsäure wird das Produkt durch Zugabe von Diethylether nach und nach quantitativ kristallin ausgeschieden.

und bei 40 ⁰C unter Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt

Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen

und bei 40 ⁰C unter Vakuum getrocl

der reinen Verbindung ist 299-300

1 Beispiel 3:

Herstellung der Verbindung

5 pyrido[3' ,4' :4,5jcycloheptfl,2-bjindol

(SI-WG 357)

OCH

268 mg (1 mMol) der nach Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 350 werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 80 mq (ca. 2 mMol) Natriumborhydrid 2 Std. mit dem Magnetrührer bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer auf ca. 20 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur ^Trockne gezogen. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel 60 mit Chloroform/Methanol/Wasser 59:33:8 (ν,ν,ν) gereinigt.

Ausbeute: 180 mg amorphe Substanz(Epimerengemisch bezüglich der Methoxygruppe im Verhältnis 4:1)

HS (m/e, rel. Int. in %): 284 (M+,52 X)₁ 269 (100 X)₁ 252 (32 X), 130 (25 X), 109 (25 X), 96 (68 X)

IR (KBr₁ cm"¹): 2920, 2843, 2782, 1402, 1337, 1988, 738

30 ¹H-NMR (CDCl₃),cf ppm bez. auf TMS = 0, die erkennbaren

Signale des Epimeren mit geringerem Anteil sind mit einem * versehen): 1.47 - 3.17 (m, 12H), 2.25 u. 2.31* (s,3H), 3,23* u. 3.42 (s, 3H), 4.34* u. 4.51 ;^JH,1H), 7.00- 7.57 (m, 4H), 8.21 u. 8.42* (br.s,IH)

¹³

C-NMR (CDCl₃, <fppm bez. auf TMS = O, Signale des Epimeren mit dem Hauptanteil): 25.26 (t), 29.50 (t), 33.36 (d), 35.24 (t), 38.17 (d^, 4o.78 (q) 55.47 (t), 56.92 (q)', 62 03 (t), 75.23 (d), 110.72 (d), 112.82 (s",, 113.45 (d).. 119.19 (d), 121.56 (d), 128.69 (s), 134.53 (s), 135.62 (s).

Beispiel 4:

10 Herstellung der Verbindungen:

1,3,4, 7 ,12,12a -Hexahydro -2 -methyl-2H-pyrido ]з' ,4' : 4 , δ] cyclohept ll,2-b] indol-6-on

(SI-WG-359)

l,3,5,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido [3 ' ,4 ' :4,δ| cy-ioheptpl,2-b] indol-6-on

(SI-WG-360)

(R₂=H)

1,3,4,5,7, 12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3 ' ,4: :4 , δ] cyclohept ГІ , 2 - b] indol-6-on

(SI-WG 334a)

Verwendet man in der Stufe C aus dem Beispiel 1 als Lösungsmittel statt Tetrahydrofuran diese±be Menge 1 , 4 -Dioxan/N , N-Dimethy If ormamic! im Verhältnis 2:1 unter - sonst gleichen Bedingungen, so entsteht überwiegend die Verbindung SI-WG 360 neben den Isomeren SI-WG 334a und SI-WG 359. Alle drei Isomere können durch Chrum^^ographie an Kieselgel 60 getrennt werden. Bei Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol 93:7 bis 70:30 erhält man ь ^;-> Verbindungen SI-WG 359, SI-WG 360 und SI-WG 334a in dieser Reihenfolge. Die Stoffdaten dieser Verbindungen sowie der analog hergestellten Verbindung SI-WG 398 (R₂ = Br) sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.

σ»

Tabelle 1: Verbmdunger der allgemeinen Formel illla

Verbindung	Summer formel	16^N2°	15^BrN02	Schmp.	KBr,	(cm	IR	1645,	CDCl₃	¹H-NMR	6H), 2.75	auf	TMS =	О)	2.80	3.75	3H)₁	3.75	(S,	2H),	3H),	(s,	2H),
Substituent	Molmasse	282	178	⁰C	3430,	3290	)		2.37	, ff (ppm bez.	.26 (m, IH)	(s,	3H),	3.93	7.41	.18 (br.s,	. IH),		(m,	2H),	41 (m, 2H),	-7	.36 (m, 2H),
SI - WG 343	C_nH			171	1530,	1263	, 3005,		7.05	(s.	IH), 9.52	, 7	.26 -	7.49	IH).
R₂ = H	216.	18^N2°	18^N2°2				, 749	2760,	7.79	- 7	6H), 2.45	(br		.s, IH).	2.81			(S.	3H),	2H),
		309	308		3320,	2940		799	2.28	(d,	2H), 7.15	(s.	3H),	7.16	3H),			(br.d, IH),
SI - WG 376	C₁₄H			154	1634,	1526	, 2812,		3.77	(s,	.s, IH), 9.	(dd	. IH),	.S. IH).	(dd, IH)
R₂ = CH₃	230.	22^N2°				. 1248,	2758,	7.55	(s.	6H), 2.28	13	(br.s,	3H) ,		(s,
		363		3312,	2943		810	1.31	(br	IH), 3.79	(s,	6H),	(s,	- 7	2H),
SI - WG 451	C₁₆H		175	1630,	1522	, 2810,		3.02	(d.	IH). 9.08	(s,	2H),	(dd		, 7.95 (br.d, IH),
D _UP /PLJ \	258.					. 1247,	2b62.	7.59	(h.	6H), 2.81	(br		(s,
		234.273		3322,	2965		1526,	2.27	(s.	.53 (m, 3H)	(s,		IH)	3.77
SI - WG 416	^C13^H		144	2822,	2772	, Γ.933,	808,	6.9?	(s.		. 9		7.10
R₂ = F			1256,	1184	, 1640,			_ ->
	C₁₃H		722		, 1168,	2815,			6H), 2.81		(s.
	295.		3315,	2972		1253,	2.27		, IH), 7.40	(s,
SI - WG 396		171	2764,	1638	, 2938,		7.27	(s.	.s, IH).
R₂ = Br	C₁₄H		801		. 1527,	2783,	9.35	(dd	6H), 2.79
	246.		3333,	2944		1219,	2.28	(br	3H), 7.02
SI - WG 446		160	2768,	1637	. 2Ί8,		3.87	(s.	.s, IH).
R₀ = OCH«			814		. 'э23,		9.16	(S,
						(br

O . b> JrO

ω О

cn

Tabelle 2: Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) (Blatt 1)

Verbindung Substituenten	Summenformel 4olmasse	Schmp. ⁰C	MS ^m/e(rel.Int. in %)	^IR -1 KBr (cm )	¹H-NMR CDCl.,, «f(ppm bez. auf ^J TMS=O)
SI-WG 331 R₂=H R₈=CH₃	^C17^H20^N2°2 284.357	169	284 (M⁺,5),266(0,5) 173 (24), 158 (9), 130 (16), 112 (IQO)	3315, 2962, 2933, 2842, 2775, 1710, 1646, 1530, 1262, 739	2.09-3.09 (m,7H), 2.28 (s,3H), 2.66 (s,3H), 3.20 (br.d, IH), 3.62 (ro, IH), 7.01-7.48 (m,3H), 7.77 (d.lH), 9.01 (br.s, IH),
SI-WG 377 R₂=CM₃ R₈ CH₃	C₁₈H₂₂N₂O₂ 298.384	181	298 (M⁺,5),280(0.6) 187 (34), 172 (11). 144 (20), 112 (100)	3315, 2462, 2925, 2843, 2783, 1714, 1648, 1534, 1263, 800	2.09-3.10 (m,7H), 2.29 (s,3H), 2.44 (s,3H), 2.65 (s,3H), 3.21 (br.s.lH\3.57 (m.lH), 7.16 (dd.lH), 7.27 (d,lH), 7.42 (br.s,IH), 9.01 (br.s,IH)
SI-WG 417 R₂=F ^fl8^=CH3	C₁₇H₁₉FN₂O₂ 302.348	223		3315, 2972, 2947, 2855, 2794, 1711, 1655, 1648, 1538, 1533, 1267, 1262, 802	2.13-3.26 (ra.BH), 2.30 (s,3H), 2.66 (s,3H), 3.57 (m.lH), 6.98-7.43 (m,3H), 8.98 (br.s,IH)
SI-WG 397 R₂=Br V^CH3	C₁₇H₁₉B^₂O₂ 363 <?53	228	362/364 (M⁺,4), 344/346 (2), 251/ 253 (37), 236/238 (24), 208/210 (24) 125 (77), 112 (100	3308, 2952, 2932, 2852, 2785, 1712, 1656, 1532, 1264, 800	2.14-3.26 (m,8H), 2.31 (s.3H), 2.67(s,3H), 3.54 (m.lH), 7.25 (br.d,IH), 7.42 (dd.lH) 7.84 (br.s,IH), 9.00 (br.s,J 0

σ»

Tabelle 2: Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) (Blatt 2)

Verbindung Substituenten	Summenformel Molmasse	Schmp. ⁰C	MS /e(rel.Int. in %)	^IR -ι KBr (cm ^x)	H-NMR CDCIq, <Г(ррлі bez. auf ^J TMS=O)
SI-WG 447 R₂ = OCH₃ ^R8 - ^CH3	C₁₈H₂₂N₂O₃ 314.383	142	314 (M⁺,14),296(2). 203 (100). 188 (40) 160 (58), 125 (72). 112 (> 100)	3308, 2932, 2832, 2782. 1707, 1636, 1517, 1212, 801	2.13-3.29 (m,8H), 2.29 (s,3H), 2.64 (S.3H), 3.56 (m,lH), 3.87 (S.3H), 6.94-7.17 (m,2H), 7.28 (d.lH), 8.97 (br.s,IH)
SI-WG 420 о cL	C₂₃H₂₄N₂O₂ 360.455	170	360 (M⁺,4), 342(2), 269 (1), 201 (62), 188 (>100), 173(54) 158 (30). 146 (60), 130 (66),112 (100), ^ri (>100)	3325, 3022, 2913, 2820, 2793. 1709, 1648, 1532, 1260, 741, 696, 622	2.26-3.84 (m.llH), 2.65 (s,3H), 7.03-7.42 (m,8H), 7.68 (d.lH), 9.00 (br.s,IH)

ко о

σ»

Tabelle 3:	Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel	Pos. d. Doppel bind.	Herst, nach Beisp.	m . /e	MS (rel. Int. in %)	(M⁺,	100),	da)	>	^IR -1) KBr (cm '	- Blatt 1	¹³C-NMR (CDCl₃) £(ppm bez.auf TMS=O)	(t), 31.69 (t),
Verbindung Substituen- ten	Summelformel Molmasse	4а-12а	1-е	266	(M⁺,	(9),	237			3298, 2925	¹H-NMR (CDCLO d(ppm bez.auf TMS=O)	28.26	(q), 48.64 (t).
SI-WG 334a	CHNO			251	(11),	223	(18).			2893. 1634	2.36 (s, 3H), 2.36	45.24	(t), 59.22 (t).
H - H	1			(8),	223	(6),	180			1529, 1460	(t. 2H) 2.48 (t. 2H)	51.93	(d). 120.31(d)
n„ — π	266.342			194	(26),	, 180	(7),			1336, 1258	3.06 (s, 2H), 3.44	112.14	(d), 124.96(s)
Rq = CH„				(14)	. 167	(13),	129			740	(s, 2H), 3.57 (s, 2H)	120.48	(S). 126.47(d)
о о				154	(5),	, 96	(16),				7.15 (td, IH), 7.28-	125.22	(S)₁ 132.27(s)
				(8),	109						7.58 (m, 2H), 7.68	126.98	(s), 135.79(s)
				96 (26)						(d, IH), 8.18	134.01	(S)
					(M⁺.	100)				(br. s, IH)	188.22	(t). 37.23 (t),
		4а- 5	4	266	(7),	237			3282, 2932		27.11	(d), 45.52 (q).
SI-WG 359	C Ji Ji 0			251	, 223	(55).			2780, 1632	2.05-2.56 (m, 9H)	39.88	(t), 61.96 (t).
R - H				(6).	(10).	195			1577, 1458	2.37 (s, 3H), 6 28	54.82	(d), 12J.05(d,
Up - Π	266.342			206	, 180	(17)			1327, 739	(s. IH), 7.03-7.49	112.20	(s), 120.66(d)
R = CH				(25)	(50),	108			(m. 3H), 7.64 (d, IH)	120.26	(d), 126.68(s)
O J				167	, 94	(20)		9.73 (br.s. IH)	126.09	(d), 133.78(s)
				(15)					128.49	(S), 157.13(s)
									136.92	(S)
					100)			182.41	(t), 37.01 (d),
		4а- 4	4	266	238	3398, 2927		26.50	(q), 48.74 (t),
SI-WG 360	C Ji Ji о			251	(41)	2775, 1637	2.07 (dd, IH), 2.33	45.43	(t), 57.75 (t),
D LJ	1/ la			(16)	195	1528, 1456	(s, 3H), 2.54-3.40	54.59	(d), 120.23(d)
R₂ = H	266.342			206	(46)	1327, 1242	(m, 6H), 3.48 (s. 2H)	112.11	(<), 122.68(s)
R_n = CH„				(77)	108	741	5.66 (br.s, IH),	120.70	(I), 126.53(d)
о J				167	(27)		7.06-7.22 (m, IH),	125.01	Is), 131.58(s)
				(30)			7.33-7.45 (m, 2H),	127.97	(s), 136.70(s)
							7.68 (d, IH),	132.26	(S)
						9.20 (br.s, IH)	190.12

ro ro

σ»

с* о

σ»

Tabelle 3: Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

- Blatt 2

Verbindung Substituen- ten	Summelformel Holmasse	Pos. d. Doppel bind.	Herst, nach Beisp.	MS /e (rel. Int. in %)	IR _±) KBr (cm '	¹H-NMR (CDCL.) tf(ppm bez.auf TMS=O)	¹³C-NMR (CDCl₃) £(ppm bez.auf TMS=O)
SI-WG 378 R~ = CH~ ^R8 = ^CH3	C₁₈H₂^₂O 280.369	4a-12a	1-е			2.19-2.63 (m, 4H), 2.35 (S, 3H), 2.54 (s, 3H) 3.04 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 7.15 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.44 (s, IH) 9.14 (br.s. IH)
SI-WG 418 R₂ = F ^R8 ^{= CH}3	C₁₇H₁₇FN₂O 284.333	4a-12a	1-е	284 (M⁺, 100), 269 (8), 255 (6), 241 (18), 213 (26), 198 (15), 185 (10) 108 (16), 96 (21)	3297, 2928 2897, 1646 1530, 1468 802	2.20-2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3 48 (s, 2H), 6.95-7.43 (m, 3H), 9.20 (br.s. IH;
SI-WG 398 R₂ = Br R₈ = CH₃	C₁₇H₁₇BrN^ 345.238	4a - 4	4	344/346 (M⁺, 100), 329/331 (15), 316/318 (21), 301/303 (42), 273/275 (66), 258/260 (26), 245/247 (28), 193 (48), 167 (29), 108 (71), 94 (76)	3300, 2932 2774, 1629 1522, 1449 1252, 797, 677	1.96 (dd, IH), 2.32 (s, 3H), 2.47-3.37 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 5.67 (br.s, IH), 7.27 (dd, IH), 7.42 (dd, IH) 7.81 (d, IH), 9.05 (br.s, IH)	26.74 (t), 38.06 (d), 45.60 (q), 48.84 (t), 54.81 (t), 57.94 (t), 113.41 (s), 113.64(d) 121.89 (s), 123.33(d) 125.87 (d), ^29.39(d) 129.68 (s), 131.03(s) 133.10 (s) 135.10(s) 190.20 's)

σ»

с* О

Tabelle 3. Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (L)

- Blatt 3

Verbindung Substituen- ten	Summelformel Molmasse	Pos. d. Öoppel- bind.	Herst, nach Beisp.	m. /Θ	MS (rel. Int. in %)	(43), 210	(29),	(42), 146	(100)	^IH -1) KBr (cm ^1J	¹H-NMR (CDCl₃) (?(ppm bez.aul	: TMS=O)	2.52	¹³C-NMR (CDCl-) 5(ppm bez.auf TMS=O)	(t).	31.63	(S)	, 135.	(t),
SI-WG 448		4a-12a	1-е	296	(M⁺, 100)	(25), 159 (26)	(56)	(12), 120 (7)		3440, 2932	2.28-2.40 (m.	2H),	(s 2H)		(t).	49.71	(S)	, 188.
	J. O CL* t. C			281	(19), 267	108		91		2807, 1628	2.37 (s, 3H),	2.50	3.54		(t),	62.40		и)!
R₂ = OCH₃	296.368			(13), 253 (35)	96	(M⁺, 72)			1525, 1465	(t, 2H), 3.08	(s, 2H)	vs, 2H)		(d)	, 120.		27 id)
R = CH				225		(6), 313		1437, 1213	3.43 (s, 2H),	3.53	8H),		(d)	125.		18(5)
O J				342	, 299 (3),		799	(s, 2H), 3.88	(s, 3H)	8.98		(S)	; 126.		46(d)
				327	(12), 223		6.98-7.06 (m,	2H),			(S)	, 127.		18 (d)
				(4)	(15), 194 (21)		7.27-7.34 (m,	IH),			(d.	2C),		129.20
				251	172		8.89 (br.s, IH)				(d, 2C), 132.00		(S)
Si-WG 421	^C23^H22^N2°	4a-12a	1-е	3305, 2882	2.33 (m, 2H),		28.35		134.09		75's)
Q -U	LJ CL L			2800, 2757	(t, 2H), 3.09		48.74		137.97	37(s)
Π — — Π	342.4396			1633, 1528	3.43 (s, 2H),	57.50
R„ = HpC-γθ)				1454, 741,	(s, 2H), 3.58	112.21
				694 *	7.05-7.47 (m,	120.53
					7.67 (d, IH),	125.33
					(br.s, IH)	126.88
						128.31

Tabelle 4: Gesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (Га) (Blatt 1 )

Verbindung	Sumfnenformel	Schmp.	^m/e	MS	KBr	IR	¹H-NMR (COCl-)	13	C-NMR
Substituent	Molmasse hochaufgelöst	°c	268	(rel. Int. in %	2922	(cm )	J £(ppm bez. auf TMS = 0)	6(ppm	bez. auf TMS = 0)
SI - WG 350	CHNO	184	130	(M⁺. 67).	1660	, 2800,	1.70 - 1.95 (m, 2H),	26.24	(t), 30.94 (t),
R - H	26Я Τϊ8		110	(19),	1532	, 1569,	2.04 - 2.28 (m, 2H),	31.98	(d), 37.57 (d).
	LUU · OsJU		96	(47).	1447	, 1465,	2.32 (S, 3H),	45.60	(t), 46.39 (q),
				(100)		, 739	2.32 - 2.48 (m, 3H),	53.78	(t), 60.61 (t).
							2.54 - 2.64 (m, 2H)	112.09	(d), 120.26 (d),
							2.76 - 2.94 (m, 2H),	120.88	(d), 124.81 (S),
							3.26 (dd, IH),	126.45	(d), 127.32 (S),
							7.12 - 7.19 (m, IH),	133.16	(S), '36.43 (S),
							7.30 - 7.41 (m, 2H),	193.45	(S).
							7.70 (d, IH),
			282		3308		9.00 (s, IH)
SI - WG 379	C _flH N O	210	144	(M⁺. 29),	2783	. 2934,	1.63 - 1.96 (m, 2H),	21.45	(q). 26.35 (t),
	Ib ca с OQO О.ОУ1		110	( 21).	1531	, 1634,	1.96 - 3.00 (m, 9H),	31.33	(t), 32.24 (d),
R₂ = CH₃	ііос. Jo4		96	(39),	1447	. 1468,	2.31 (s, 3H),	37.90	(d), 45.76 (t),
				(100)		, 799	2.45 (s, 3H),	46.67	(q), 5.0.97 (t),
							3.24 (dd, IH),	61.04	(t), 1.11.78 (d).
							7.16 (dd, IH),	120.13	(d), 124.55 (S),
							7.29 (d, IH),	127.59	d) , 128.40 (d),
							7.47 (br.s, IH),	129.53	s), 133.22 (s),
					8.79 (br.s, IH)	134.88	(S), 193.61 (S).

IV) СЛ

о* О

о»

Tabelle 4: Gesattigte Verbindungen der allgemeinen Forn>ol (Ia) (Blatt 2)

Verbindung

Summenformel

Schmp.

1/ Ib c. O Л1 OCOQ

216

MS

(M⁺, 78)

(44),

IR

2915, Л CC*"}

¹H-NMR (CDCl

j TMS = 0

¹³C-NMR

auf TMS = 0

Substituent

Molmasse hochaufgelöst

⁰C

J4/.dnJa

/e (rel. Int. in %

(14),

(100)

KBr (cm "¹J

1662, 1 /171

<f(ppm bez. auf

<f(ppm bez.

31.20 (t),

SI

C₁₇H₁₀FN₀O

ОПГЛ

(51),

14/1,

3H),

26.45 (t),

37.97 (d),

1/19 2

с UU

286

(100)

3295,

1.54 - 1.98 (m,

8H),

32.24 (d),

46.70 (q),

V

286.348

148

daUU, 1 KlC

1.98 - 3.00 (m,

45.91 (t),

61.07 (t).

110

XDCO , -7QA

2.32 (s, 3H),

54.06 (t),

, 113.15 (dd),

96

/У4

3.16 (dd, IH),

3H),

105.24 (dd)

, 125.00 (d),

(M⁺, 62),

6.95 - 7.52 (m,

115.47 (dd)

133.00 (S),

C_1QH,.„N„0_o

346/348(M⁺, 17)

(21),

2930,

9.15 (br.s, IH)

127.50 (d),

157.50 (d).

18 2 с с

208/210(3),

(52).

1633,

134.50 (S),

298.J84

110

(100)

1460,

2H),

193.71 (S).

31.16 (t),

SI -

C₁₇H₁₄BrN₉O

243

96

3300,

1.63 - 1.98 (m,

9H),

26.31 (t),

38.00 (d),

2797,

1.98 - 2.J6 (m,

32.25 (d),

^,5.68 (q),

R₂ =

1529,

2.32 (s, 3H),

45.89 (t).

61.06 (t),

799

3.18 (dd, IH),

54.04 (t),

113.59 (d),

7.30 'd, IH),

113.25 (s),

124,15 (S)₁

7.42 idd, IH),

123,53 (d),

129.27 _vd),

298

2922,

7.85 (d, IH),

128.95 (s),

134.8Γ (S),

160

1626,

9.01 (br.s, IH)

133.95 (S),

110

1464,

2H),

193.75 (s).

31.25 (t),

SI -

96

3288,

803

1.58 - 1.97 (m,

9H),

26.49 (t),

37.99 (d),

2775,

1.97 - 3.03 (m,

32.3Γ (d),

46.73 (q),

V

1523,

2.32 (s, 3H),

4^c,.8b (t),

55.78 (q),

1211,

3.21 (dd, IH),

'4.11 (t),

100.94 (d),

3.88 (s, 3H),

2H)₁

31.18 (t),

118.14 (d),

6.96 - 7.16 (m,

113.07 (d),

127.61 (S),

7.29 (dd, IH),

124.44 (S)₁

133.68 (S),

8.81 (br.s, IH)

131.81 (S),

193.47 (s).

154.50 (s),

- WG 419

= F

- WG 399

: Br

- WG 449

= OCH₃

Galenische Beispiele

TABLETTEN

1) SI-WG 350 HCl 10,00 kg

2) Avicel PH 102 40,00 kg

3) Lactose IH₂O 12,85 kg

4) Maisstärke 16,00 kg 5)M~aisstärke 0,50kg 6) Magnesiumstearat 0,25 kg

80,00 kg

Die Verarbeitung erfolgt durch Mischen von 1), 2], 3) und 4) in einem Knet-Granulierungsmischgerät während 20 Minuten. Anschließend werden 10 1 einer 5%igen wäßrigen Lösung von 5) der Mischung zugesetzt und weitere 30 Minuten gemischt. Das Gemisch wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Danach wird das erhaltene Granulat mit 6) im o. g. Gerät 30 Minuten gemischt und die Masse anschließend als Tabletten mit beispielsweise einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von

80 mg gepreßt

20

AMPULLEN

1) SI-WG 350'HCl 0,100 kg

2) Citronensäure-1-hydrat 0,470 kg

3) Trinatriumcitrat-2-hydrat 0,530 kg 25

4) Natriumchlorid 0,625 kg

5) Wasser für Injektionszwecke ad 100 1

Die Komponenten 1), 2), 3) und 4) werden in 5) in einem geeigneten Behälter aufgelöst. Die Lösung wird steril

filtriert und in 1 ml-Portionen in Ampullen abgefüllt; sie

werden dampfsterilisiert.

Sowohl für Tabletten als auch für Arr,pullen kann man statt 1) auch eine Verbindung der аіідеп.эіпеп Formel I sowie der

allgemeinen Formel V einsetzen.

ι a .1 с L i.

Pharmakologis ehe Untersuchungen:

Es wurde gefunden, daß die genannten Substanzen in unterschiedlichem Umfang Kreislauffunktionsr^aßgrößen verändern. Das hierbei angewandte biologische Testverfahren ist u. a. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, and L. J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact Preparations. Churchill Livingstone, Edingburgh London and New York, Sei-^e 62.

Man verabreicht Ratten in Gruppen von 6 bis 8 Tieren intravenös jeweils bis 10 mg kg" der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form des Hemitartrats. Als Lösungsmittel für die Verbindungen dient 0,9 %ige Kochsalzlösung. Als Kontroll-

., substanz wird 0,9 %ige Kochsalzlösung injiziert. Vor Veriuchsbeginn und am Versuchsen^e werden Blutproben gewonnen und Blutgaskonzentrationen ermittelt

Nach Verabreichung der Verbindungen an narkotisierten Ratten

werden die Änderungen des Blutdruckes und der Herzfrequenz 20

über einen Zeitraum von 2 h verfolgt und das jeweilige [ ffektmaximum bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen

eine dosisabhängige Herzfrequenz und Blutdrucksenkung an

der Ratte bewirken.

Ijdrüber hinaus konnte diese Wirkung für die erfindungsge- ^aßen Verbindungen, insbesondere für SI-WG 350 nach anderer

•Applikationsart und an anderen Vers^chstierspezies,gefunden werden. So beträgt die untere Wirkdosis bei intraduodenaler -Applikation an der Ratte und an der Katz« 1 mg kg

_2Э 2 €3 6

Die beanspruchten Verbindungen beeinflussen im kardiovaskulär wirksamen Dosierungsbereich weder das Spontanvcrhaltcn noch die Spontanmotilität, noch sind sie analgctisch wirksam wie entsprechende Untersuchungen in üblicher Technik an Mäusen nachweisen konnten.

Auch nach Despinalisieren wurde an der Ratte sowohl die Blutdrucksenkung als auch die Herzfrequenzabnahme durch SI-WG 350 sowie durch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ausgelöst.

Diese Ergebnisse wie auch Untersuchungen an isolierten spontanschlagenden rechten bzw. mit 1 H_ stimulierten linken Meerschweinchenvorhöfen bestätigten, daß die beanspruchten Verbindungen einen direkten Wirkmechanismus am Herzen besitzen. Das angewandte Testverfahren ist и. а. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh Ί970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 112.

Es wurden Tiere mit einem Körpergewicht von ca. 500 g verwendet, die in Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt wurden. Die zu testenden Verbindungen wurden in Tyrodelösung/Kochsalzlösung 50:50 (v,v) gelöst und die gewünschte Konzentration in der Badflüssigkeit erstellt. Der Versuch wurde in bekannter Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IL zusammengestellt.

о« In üblichen Untersuchungsmethoden an narkotisiertэп Ratten konnte nachgewiesen werden, daß die beanspruchten Substanzen keine Interaktion mit histamine^, gen oder cho¹ inergen Mechanismen besitzen. Ebenso bewirkten sie keinen Beta-Adrenorezeptor-blockierenden Effekt, so daß Untersuchungen

__ bezüglich einer möglichen Beeinflussung von ot-Adreno-Oe

rezeptoren vorgenommen wurden.

1 Oie α-antagonistische Wirksamkeit wurde an weiblichen Beagles mit einem Körpergewicht von ca. 15 kg bestimmt. Die zu testenden Verbindungen (in Form der Hemitartrate) wurden in Tyrode-Lösung aufgenommen, ^Is Peferenzsubstanz (Referenzantagonist) diente Phentolamin. Als Kontrolle wurde Tyrode-Lösung allein verwendet. Der ^Qsferenzagonist war DL-Noradrenalinhydrochlorid.

Das Präparieren der Gefäßabschnitte und die weitere DurchjQ führung des Versuchs erfolgten in bekannter Weise. Die quantitative Auswertung und Berechnung erfolgen nach der Methode von Ü.M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn. , 143 (3-4), 299-330.(1963)) und H.O. Schild (Pharmacol. Rev 9, 242 (1957)). Die Ergebnisse sind beispielsweise in nach-_1β folgender Tabelle zusammengestellt:

Verbindung pA„ +_ s

SI-WG 350 6,88 +_ 0,73

SI-WG 357 6,88 +_ 0,27

Phentolamin 7,19 + 0,68

Erhärtet wurde der ot-Adrenozeptor-spezifische Angriffspunkt der Verbindungen durch Rezeptorbindungs-/-verdrängungsstudien, in denen für die Verbindung SI-WG 350 eine 50 %ige

3 Verdrängung (ICj-_n-Wert) des markierten Liganden H-Prazoin bei einer Konzentration von 3,3 χ 10~ M angetroffen wurde

(Phentolamin = 1,8 χ 10" M). Es wurat keine Interferenz an (^-Rezeptoren in Kompetition mit h-Prazosin gefunden. Gleichartige Testverfahren mit den entsprechenden Liganden wiesen eine fehlende Kampetition um ß-Hezeptoren unu Kalzium- bzw. Natrium-spezifische Bindungsstellen nach.

Tabelle I_ Verbindung Dosis Änderung Herz- Blut druclcänd erunp

frequena (Mitteldruck) (*) {*)_

Ю SI-WG 350 1 ogAg i.v. - 14,5 - 15,8

2 ogAg i.v. - 21,9 - 16,5

5 ogAg i.v. - 28,4 - 31 »5

2 ogAg i.d. - 7,2 - 19,2

5 ogAg i.d. - 23,0 - 25,7

SI-WG 357 5 ogAg i.v. - 6,1 - 11,6

10 ogAg i.v. - 5,5 - 22,9

SI-WG 334a 2 ogAg i.v. - 21,2 - 17,2

5 ogAg i.v. - 19,6 - 25,9

10 OgAg i.v. - 20,8 - 30,1

SI-WG 360 2 ogAg i.v. - 10,7 - 10,3

5 ogAg i.v. - 14,3 - 23,0

10 ogAg i.v. - 22,2 - 34,2

SI-WG 331 5 ogAg i.v. -- --

20 OgAg i.v. - 9,7 - 18,4

50 ogAg i.v. - 19,3 - 29,1

SI-WG 379 5 ogAg i.v. - 17,4 - 19,2

10 ogAg i.v. - 23,9 - 22,0

SI-WO 399 2 ogAg i.v. --

5 ogAg i.v. - 6,6 10 ogAg i.v. - 12,<

SI-WG 419 2 ogAg i.v. - 7,5 - 10,6

5 ogAg i.v. - 12,1 - 21,4

10 ogAg i.v. - 22,8 - 26,7

SI-VG 449 2 mg/kg i.v. -- - 16,0

5 mg/kg i.v. - 12,0 - 10,0

10 mg/kg i.v. - 17,0 - 22,0

Tabelle II

Maximale Effekte in % vom Ausgangswe.c

Verbindung Dosis linker Vorhof rechter Vorhof 6 inotrop chronotrop

SI-WG	350	2,0 ug/τηΐ 10,0 ug/ml 20,0 ug/ml	+ 16 + 17 + 23	- 25 - 31 - 47
SI-WG	331	2,0 ug/ml 10,0 ug/ml 20,0 ug/ml	+ 8 + 14 + 31	- 7 - 12 - 23
SI-WG	334a	2,0 ug/ml 10,0 ug/ml 20,0 ug/ml	+ 26 + 25 + 33	- 14 - 29 - 43
SI-WG	357	2,0 ug/ml 10,0 ug/ml 20,0 ug/ml	♦ 17 + 32 + 24	- 9 - 19 - 19
SI-WG	360	2,0 ug/ml 10,0 ug/ml 20,0 ug/ml	+ 17 + 39 + 50	- 10 - 29 - 41
SI-WG	379	0,5 ug/ml 2,0 ug/ml 4,0 ug/ml ΐο,ο ug/ml	+ 8 + 24 + 24 + 23	- 14 - 35 - 46 - 81
SI-WG	399	0,5 ug/ml 2,0 ug/ml 4,0 ug/ml 10,0 ug/ml	+ 5 + 25 + 1» + 5	- 22 - 43 - 66 - 83
SI-WG	419	0,5 ug/ml 2,0 ug/ml 4,0 ug/ml 10,0 ug/ml	♦ 6 + 6 - 7 - 27	- IS - 30 - 42 - 80
SI-WG	449	2,0 jag/ml 10,0 /ig/ml 20,0 /ig/ml	+ 16 + 23 + 20	- 19 - 40 - 57

+++ = Einstellen der Kontraktionen vor Ablauf der Versuchsdauer

33 Verträglichkeit

Die Verträglichkeit der erfindungsgemäiien Verbindungen

_ ist sehr gut. Die gemessene akute Toxizität bei der о

peroralen Verabreichung bei der Maus liegt zwischen 150 und 225 mg/kg. Bei einer intravenösen Verabreichung liegt die DL₅₀ bei der Maus zwischen 24,0 und 34,0 mg/kg

Die ermittelten DL_cn-Werte und die therapeutische Human-⁵⁰

dosis berücksichtigend, se ergibt sich eine sehr gute

therapeutische Breite.

Claims

worin

R₁ bis R.ι die gleich oder verschieden sein können, ein 'Wasser st off atom oder ein Halogenatom, eine Cj -C .-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C.-C--Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C^-C^-Alkylamino-, C^-G^-Dialkylamino-, Cj-G^-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, Cj-C^-Acylamido-, C--CyAcyl-, Cj-G^-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C..-Сд-аікоху-, Methylendioxygruppe oder Ethylendioxygruppe bedeuten,

c und Rg zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste Rc und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder Cj-G.-Alkoxygruppe steht,

und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkyl-, Benzyl- oder C^-G^-Acylgruppe bedeuten, und

die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

mit N,1T-Dimethylmethylenammoniumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

3 2

(III)

umsetzt,

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin

Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

(V)

umsetzt,

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Behandeln mit einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in der Rc und Rg für eine Orogruppe stehen und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung steht,

D) diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert, in der die Positionen 4 und 5 Methylengruppen darstellen und die Wasserstoffatome in Position 4a und 12a eis zueinander orientiert sind, und/oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert, in der einer der Reste R,- oder Rg eine Hydroxygruppe bedeutet und/oder diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) alkyliert, in der einer der Reste R5 und Rg für eine Cj-G^-Alkoxygruppe stehen;

283*22

E) gewünschtenfalls eine der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt v/erden, bei denen R- bis Ή.* ein Was s erst off atom oder ein Halogenatom, eine Ci-Си-Alkyl-, Cj-Ca-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder

deren pharmazeutisch verträgliche Salze·
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R₁ bis R, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C.-C,-Alkylgruppe bedeuten, R~ ein V/asser stoff atom bedeutet und R_Q ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C,-Alkylgruppe bedeutet, oder

deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

hergestellt wird.