DE3807533A1 - Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Pyridocycloheptindol-Verbindungen,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Unter den heute zur Verfügung stehenden blutdrucksenkenden
Mitteln finden sich u. a. Diuretika, Vasodilatanzien, Sympatholytika,
Ca-Antagonisten sowie Converting-Enzym-Hemmer.
Die genannten Mittel wirken in Abhängigkeit vom Schweregrad
und je nach Spektrum der zugrunde liegenden Erkrankung
individuell verschieden, z. T. treten Unverträglichkeiten
und Nebenwirkungen auf. Daraus resultiert bisweilen die Notwendigkeit
eines Therapieabbruchs durch den behandelnden Arzt,
mitunter bricht aber auch der Patient die Behandlung aufgrund
von subjektiv empfundenen Unverträglichkeiten ab.
Für eine zugleich wirksame und nebenwirkungsärmere Behandlung
der pathologischen Blutdruckerhöhung, der erhöhten
Herzfrequenz sowie der ischämischen Herzerkrankung besteht
deshalb ein besonderer Bedarf.
Aus dem Stand der Technik sind einige Indolalkaloide bekannt,
wie Ervatamin (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids
Vol. 1 (1975)) und Methuenin (Bakana, P., R. Dommisse,
E. Esmans, R. Fokkens, J. Tott´, N. M. N. Nibbering and
A. J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)). Beide
Substanzen weisen eine ähnliche chemische Struktur als
Acylindole auf. Diese Substanzen sind weder bekannt als
Blutdrucksenker, noch als Verursacher einer Bradykardisierung.
Überraschenderweise wurden neue synthetische Indolverbindungen
dieser chemischen Stoffklasse der Formel I
gefunden, die eine vorwiegend α-Rezeptor-vermittelte
Blutdrucksenkung und zusätzlich eine ausgeprägte Bardykardisierung
bewirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyridocycloheptindol-Verbindungen
der allgemeinen Formel (I)
worin
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, C₁-C₃-Acylamido-, C₁-C₃-Acyl-, C₁-C₃-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C₁-C₄-alkoxy-, Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppen bedeuten,
R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe steht,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl- oder C₁-C₃-Acylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, C₁-C₃-Acylamido-, C₁-C₃-Acyl-, C₁-C₃-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C₁-C₄-alkoxy-, Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppen bedeuten,
R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe steht,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl- oder C₁-C₃-Acylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Unter den oben erwähnten Alkylgruppen (einschließlich
substituierte Alkylgruppen, wie Alkoxy, Alkylamino etc.)
ist die Methylgruppe bevorzugt. Eine bevorzugte Acylgruppe
ist die Acetylgruppe. Aryl bedeutet vorzugsweise eine
Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere
C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen
oder Halogenatome substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom-
und Jodatome, insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Wenn die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in
Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 und 4a und 12a keine
Doppelbindung bedeutet, d. h. wenn zwischen diesen Positionen
lediglich eine Einfachbindung vorliegt, dann stehen die
Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 12a besonders
bevorzugt zueinander in cis-Stellung.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen
sind diejenigen der Formel (I), in der R₁ bis R₄, die
gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-,
Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren
pharmazeutisch verträglichen Salze.
Eine weiterhin bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen
Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der R₁
bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein
Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe
bedeuten. Vorzugsweise bedeuten dabei R₇ ein
Wasserstoffatom und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine
C₁-C₄-Alkylgruppe.
Besonders bevorzugt stehen dabei R₇ für ein Wasserstoffatom,
R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe und R₈ für
eine Methylgruppe.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen
Salze der Verbindungen der obigen Formel (I). Bei derartigen
Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln,
und zwar mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure,
Zitronensäure und dergleichen. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze
sind Hydrochloride und Hemitartrate sowie
Tartrate.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen saure Gruppen enthalten,
können auch die entsprechenden Salze mit Basen
hergestellt werden. Derartige Basen sind z. B. Alkali-
und Erdalkalimetallhydroxide, Ammoniak oder organische
Amine, wie Mono-, Di- oder Trialkylamine, die entsprechenden
Hydroxyalkylamine und dergleichen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
ausgehend von entsprechenden 2-Acetylindolverbindungen
und umfaßt folgende Stufen (in den nachfolgenden
allgemeinen Formeln (I) bis (V) besitzen die Reste
R₁ bis R₈ die oben angegebenen Bedeutungen):
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
bringt man mit N,N-Dimethylmethylenammoniumhalogenid,
welches jeweils frisch nach einem literaturbekannten Verfahren
hergestellt wird, zur Reaktion. Man erhält dabei
eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):
Die Reaktion führt man in einem wasserfreien Lösungsmittel,
wie Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen
und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B.
20 bis 80°C unter Inertgasabdeckung durch.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) setzt man
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel
wie Acetonitril oder einem Ether, z. B. Dioxan,
Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und/oder halogenierten
Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder
Chloroform und/oder dergleichen, bei erhöhter Temperatur,
vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)
setzt man dann in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I) um. Geeignete Basen sind beispielsweise
Kalium-tert.-butylat, Natrium-tert.-butylat,
Natrium-tert.-amylat und dergleichen. Als Lösungsmittel
verwendet man zweckmäßigerweise einen Ether, z. B.
Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether und
dergleichen. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei
Umgebungstemperatur.
In der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) stehen R₅
R₆ zusammen für eine Oxogruppe und die gestrichelte
Linie für eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen in der
Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a.
Die Position der Doppelbindung kann durch Wahl des geeigneten
Lösungsmittels gesteuert werden.
Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
in der die gestrichelte Linie keine Doppelbindung bedeutet,
so führt man eine Hydrierung in Gegenwart eines üblichen
Hydrierkatalysators durch. Bei der Hydrierung wird die
Doppelbindung hydriert, unabhängig davon, wo sie sich
von den drei angegebenen möglichen Positionen befindet.
Geeignete Hydrierkatalysatoren sind Pd/Kohle, Rh/Kohle,
Pt/Kohle oder PtO₂. Die Hydrierung kann bei niedriger
und bei erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder
bei erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol oder einem Ether
wie Tetrahydrofuran erfolgen.
Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
in der einer der Reste R₅ oder R₆ eine Hydroxy- oder
Alkoxygruppe bedeutet, so reduziert man die oben erhaltene
Verbindung der Formel (I), in der R₅ und R₆ für eine
Oxogruppe stehen, zu der entsprechenden Hydroxyverbindung
und alkyliert diese gewünschtenfalls. Diese Reaktionen
erfolgen in üblicher Weise, z. B. durch längeres Hydrieren
mit Edelmetallkatalysatoren wie oben angegeben oder durch
Reduktion mit Hilfe vom komplexen Metallhydriden, wie
Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid und Alkylierung,
z. B. mit Methanol in Gegenwart einer starken
Base.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von
Herz-Kreislauferkrankungen bei Mensch und Tier brauchbar,
insbesondere zu einer vorteilhaften und bedeutenden Verwendung
zur Blutdrucksenkung, Bradykardisierung und Therapie
von ischämischen Herzerkrankungen.
Die Erfindung betrifft deshalb auch pharmazeutische Mittel,
die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen,
gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen
Trägern und/oder Hilfsstoffen, enthalten.
Die Verbindungen können für die Verabreichung in jeder
geeigneten Weise zu den erfindungsgemäßen Mitteln
formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
für die Injektion formuliert werden und in einer Einheitsdosisform
in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen,
erforderlichenfalls mit einem geeigneten Konservierungsmittel,
dargeboten werden. Die pharmazeutischen Mittel
können auch als Suspension, Lösung oder Emulsion in öligen
oder wäßrigen Trägern vorliegen und Formulierungshilfsmittel,
wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral verabreicht
werden, z. B. als Tablette, Kapsel, Dragee und
dergleichen. Gebenenfalls gibt man für die Formulierungen
in fester Form geeignete Hilfsstoffe, wie Stärke, Gleitmittel,
z. B. Magnesiumstearat, Gummiarabikum, Talkum und
dergleichen, zu.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als
Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche
Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride,
enthalten.
Die Zusammensetzungen können 0,1% und mehr, z. B. 0,1 bis
99% Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode
enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen
Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise
0,5 bis 100 mg Wirkstoff.
Die Dosis zur Behandlung von Patienten richtet sich nach
den Einzelumständen, sie liegt vorzugsweise im Bereich von
0,5 mg bis 250 mg pro Tag je nach Einzelumstände und Schweregrad
der Erkrankung. Die Anwendung kann peroral und
parenteral erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Kombination mit
anderen therapeutischen Mitteln, z. B. anderen Herz-Kreislauf-Mitteln
oder Diuretika, verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen
Formel (V):
wobei diejenige Verbindung der Formel V bevorzugt ist,
wo R₁, R₂, R₃, R₄ und R₇ ein Wasserstoff und R₈ eine
Methylgruppe bedeuten: Formel VI (SI-WG 331).
Diese Verbindungen haben eine ähnlich genannte pharmakologische
Wirkung wie die der genannten Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrido
[3′,4′:4,5]cyclohept[1,2-b]-indol-6-on
Man suspendiert 187 g (2 Mol) N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid
unter Inertgas (Stickstoff oder Argon)
in 28 l wasserfreiem Acetonitril. Die gerührte Suspension
wird mit 159 g (1 Mol) pulvrisiertem und trockenem
2-Acetylindol versetzt, zum Sieden erhitzt und unter
ständigem Rühren innerhalb von 7 Std. gleichmäßig auf 25°C
abgekühlt. Bei 20-25°C wird über Nacht nachgerührt.
Das Acetonitril wird unter Vakuum weitgehend herausdestilliert
und der verbleibende Rückstand in 20 l Wasser aufgenommen
und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung
auf pH 9-10 eingestellt. Diese Lösung wird 3× mit je
5 l Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten organischen
Phasen werden vereinigt und mit 5 l Wasser gewaschen. Die
organische Phase wird durch Zusatz von wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 5 l tert.
Butyl-methylether versetzt. Dichlormethan wird weitgehend
abdestilliert, wobei bereits die Kristallisation des
Produkts einsetzt. Diese wird durch Stehenlassen über
Nacht bei +4°C vervollständigt. Das Produkt wird abgenutscht,
mit n-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 141,7 g (65,6%)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter
2-Acetylindole der allgemeinen Formel (II)
wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa)
erhalten:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) sind in
Tabelle 1 zusammengestellt.
Man löst 140,4 g (0,65 Mol) der nach Stufe A erhaltenen
Verbindung in 4,8 l trockenem Acetonitril, rührt 293,8 g
(2,6 Mol) N-Methyl-4-piperidon ein und kocht 24 Std.
unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum
so weit eingeengt, daß der Rückstand noch homogen flüssig
bleibt. Das Produkt wird durch Einrühren von Dichlormethan
ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die
Mutterlauge wird zur Trockne gezogen, durch Aufkochen mit
der eben nötigen Menge Dichlormethan in Lösung gebracht
und das Produkt durch Abkühlen ausgefällt, abgenutscht und
mit n-Hexan gewaschen. Die ausgefällten Produktfraktionen
werden mit tert. Butyl-methylether so gründlich ausgerührt,
daß im ¹H-NMR-Spektrum des Produkts kein N-Methyl-4-piperidon
mehr sichtbar ist. Das Produkt ist dann so rein,
daß es nach gründlicher Trocknung für die Cyclisierung in
Stufe C verwendet werden kann.
Ausbeute: 117,3 g (63,5%).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter
Vorstufen der allgemeinen Formel (III) und (IV)
wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Va)
erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) sind in
Tabelle 2 zusammengestellt.
1,3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5]
cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Man löst 113,6 g (0,4 Mol) der nach Stufe C erhaltenen
Verbindung in 5,3 l absolutem Tetrahydrofuran unter
Inertgasabdeckung (Stickstoff oder Argon) bis ca. 40°C,
kühlt auf 25°C ab und rührt 134,6 g (1,2 Mol) Kalium-
tert.-butylat ein. Man rührt 30 Min. bei 20-25°C und
fügt dann 12 l gesättigte Kochsalzlösung hinzu. Das entstandene
Gemisch wird dreimal mit je 6,6 l Dichlormethan
am Ultra-Turrax extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen
werden mit möglichst wenig gesättigter Kochsalzlösung
neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter
Vakuum zur Trockene gezogen. Das Rohprodukt wird unverzüglich
zur Hydrierung (Stufe D) verwendet. Kleinere
Anteile von Doppelbindungsisomeren im Rohprodukt beeinflussen
das Ergebnis der Hydrierung nicht negativ.
Ausbeute: 72,4 g (68%).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus
Stufe B wurden folgende ungesättigte Verbindungen der
allgemeinen Formel (Ia) erhalten.
Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind
in Tabelle 3 zusammengestellt.
1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5]
cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Man beschickt ein mit einem Begasungsrührer versehenes
Hydriergefäß unter Argon mit 72 g Palladium auf Aktivkohle
(5% Pd, trocken) und fügt eine Lösung von 72 g
(0,27 Mol) der aus Stufe C erhaltenen Substanz in 3,5 l
reinem Tetrahydrofuran hinzu. Man hydriert unter Normaldruck
bei 20-25°C bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme
(60-70 Std.). Man filtriert den Katalysator ab und zieht
das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockne.
Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol erhält man
die reine Titelverbindung.
Ausbeute: 68 g (94%)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter
ungesättigter Verbindungen aus Stufe C wurden folgende
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhalten:
Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind
in Tabelle 4 zusammengestellt.
14,5 g der freien Phase werden in 90 ml Methanol gelöst.
Nach Zugabe von 5,22 ml 32%iger wäßriger Salzsäure wird
das Produkt durch Zugabe von Diethylether nach und nach
quantitativ kristallin ausgeschieden.
Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen
und bei 40°C unter Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt
der reinen Verbindung ist 299-300°C.
1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahydro-6-methoxy-2-methyl-2H-
pyrido[3′,4′:4,5]cyclohept[1,2-b]indol
268 mg (1 mMol) der nach Stufe D erhaltenen Verbindung
SI-WG 350 werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 80 mg
(ca. 2 mMol) Natriumborhydrid 2 Std. mit dem Magnetrührer
bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer
auf ca. 20 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser
versetzt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die
vereinigten Chloroformphasen werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur
Trockne gezogen. Das Produkt wird chromatographisch an
Kieselgel 60 mit Chloroform/Methanol/Wasser 59 : 33 : 8 (v,v,v)
gereinigt.
Ausbeute: 180 mg amorphe Substanz (Epimerengemisch bezüglich
der Methoxygruppe im Verhältnis 4 : 1)
MS (m/e, rel. Int. in %): 284 (M+, 52%), 269 (100%),
252 (32%), 130 (25%), 109 (25%), 96 (68%)
IR (KBr, cm-1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738
¹H-NMR (CDCl₃), δ ppm bez. auf TMS=0, die erkennbaren
Signale des Epimeren mit geringerem Anteil sind mit
einem * versehen): 1.47-3.17 (m, 12H), 2.25 u. 2.31*
(s, 3H), 3,23* u. 3.42 (s, 3H), 4.34* u. 4.51 (dd, 1H),
7.00-7.57 (m, 4H), 8.21 u. 8.42* (br. s, 1H)
¹³C-NMR (CDCl₃, δ ppm bez. auf TMS=0, Signale des Epimeren
mit dem Hauptanteil): 25.25 (t), 29.50 (t),
33.36 (d), 35.24 (t), 38.17 (d), 46.78 (q),
55.47 (t), 56.92 (q), 62.03 (t), 75.23 (d),
110.72 (d), 112.82 (s), 118.45 (d), 119.19 (d),
121.56 (d), 128.69 (s), 134.53 (s), 135.62 (s).
1,3,4,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5]
cyclohept[1,2-b]indol-6-on
1,3,5,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5]
cyclohept[1,2-b]indol-6-on
1,3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5]
cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Verwendet man in der Stufe C aus dem Beispiel 1 als
Lösungsmittel statt Tetrahydrofuran dieselbe Menge
1,4-Dioxan/N,N-Dimethylformamid im Verhältnis 2 : 1 unter
sonst gleichen Bedingungen, so entsteht überwiegend die
Verbindung SI-WG 360 neben den Isomeren SI-WG 334a und
SI-WG 359. Alle drei Isomere können durch Chromatographie
an Kieselgel 60 getrennt werden. Bei Gradientenelution
mit Dichlormethan/Methanol 93 : 7 bis 70 : 30 erhält man die
Verbindungen SI-WG 359, SI-WG 360 und SI-WG 334a in dieser
Reihenfolge. Die Stoffdaten dieser Verbindungen sowie der
analog hergestellten Verbindung SI-WG 398 (R₂=Br) sind
in der Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabletten | |
1) SI-WG 350 · HCl|10,00 kg | |
2) Avicel PH 102 | 40,00 kg |
3) Lactose · 1H₂O | 12,85 kg |
4) Maisstärke | 16,00 kg |
5) Maisstärke | 0,50 kg |
6) Magnesiumstearat | 0,25 kg |
80,00 kg |
Die Verarbeitung erfolgt durch Mischen von 1), 2), 3) und 4)
in einem Knet-Granulierungsmischgerät während 20 Minuten.
Anschließend werden 10 l einer 5%igen wäßrigen Lösung von 5)
der Mischung zugesetzt und weitere 30 Minuten gemischt. Das
Gemisch wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Danach
wird das erhaltene Granulat mit 6) im o. g. Gerät 30 Minuten
gemischt und die Masse anschließend als Tabletten mit beispielsweise
einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von
80 mg gepreßt.
Ampullen | |
1) SI-WG 350 · HCl|0,100 kg | |
2) Citronensäure-1-hydrat | 0,470 kg |
3) Trinatriumcitrat-2-hydrat | 0,530 kg |
4) Natriumchlorid | 0,625 kg |
5) Wasser für Injektionszwecke ad | 100 l |
Die Komponenten 1), 2), 3) und 4) werden in 5) in einem
geeigneten Behälter aufgelöst. Die Lösung wird steril
filtriert und in 1-ml-Portionen in Ampullen abgefüllt; sie
werden dampfsterilisiert.
Sowohl für Tabletten als auch für Ampullen kann man statt 1)
auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie der
allgemeinen Formel V einsetzen.
Es wurde gefunden, daß die genannten Substanzen in unterschiedlichem
Umfang Kreislauffunktionsmeßgrößen verändern.
Das hierbei angewandte biologische Testverfahren ist u. a.
beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology,
University of Edinburgh, and L. J. McLeod (1970): Pharmacological
Experiments on Intact Preparations. Churchill
Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 62.
Man verabreicht Ratten in Gruppen von 6 bis 8 Tieren intravenös
jeweils bis 10 mg kg-1 der erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form des Hemitartrats. Als Lösungsmittel für die
Verbindungen dient 0,9%ige Kochsalzlösung. Als Kontrollsubstanz
wird 0,9%ige Kochsalzlösung injiziert. Vor Versuchsbeginn
und am Versuchsende werden Blutproben gewonnen
und Blutgaskonzentrationen ermittelt.
Nach Verabreichung der Verbindungen an narkotisierten Ratten
werden die Änderungen des Blutdruckes und der Herzfrequenz
über einen Zeitraum von 2 h verfolgt und das jeweilige
Effektmaximum bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I
zusammengestellt.
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine dosisabhängige Herzfrequenz und Blutdrucksenkung an
der Ratte bewirken.
Darüber hinaus konnte diese Wirkung für die erfindungsgemäßen
Verbindungen, insbesondere für SI-WG 350 nach anderer
Applikationsart und an anderen Versuchstierspezies, gefunden
werden. So beträgt die untere Wirkdosis bei intraduodenaler
Applikation an der Ratte und an der Katze 1 mg kg-1.
Die beanspruchten Verbindungen beeinflussen im kardiovaskulär
wirksamen Dosierungsbereich weder das Spontanverhalten noch
die Spontanmotilität, noch sind sie analgetisch wirksam wie
entsprechende Untersuchungen in üblicher Technik an Mäusen
nachweisen konnten.
Auch nach Despinalisieren wurde an der Ratte sowohl die
Blutdrucksenkung als auch die Herzfrequenzabnahme durch
SI-WG 350 sowie durch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen
ausgelöst.
Diese Ergebnisse wie auch Untersuchungen an isolierten
spontanschlagenden rechten bzw. mit 1 Hz stimulierten linken
Meerschweinchenvorhöfen bestätigten, daß die beanspruchten
Verbindungen einen direkten Wirkmechanismus am Herzen besitzen.
Das angewandte Testverfahren ist u. a. beschrieben
in: Staff of the Department of Pharmacology, University of
Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated
Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and
New York, Seite 112.
Es wurden Tiere mit einem Körpergewicht von ca. 500 g
verwendet, die in Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt
wurden. Die zu testenden Verbindungen wurden in Tyrodelösung/Kochsalzlösung
50 : 50 (v,v) gelöst und die gewünschte
Konzentration in der Badflüssigkeit erstellt. Der Versuch
wurde in bekannter Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind
in Tabelle II zusammengestellt.
In üblichen Untersuchungsmethoden an narkotisierten Ratten
konnte nachgewiesen werden, daß die beanspruchten Substanzen
keine Interaktion mit histaminergen oder cholinergen
Mechanismen besitzen. Ebenso bewirkten sie keinen Beta-
Adrenorezeptor-blockierenden Effekt, so daß Untersuchungen
bezüglich einer möglichen Beeinflussung von α-Adrenorezeptoren
vorgenommen wurden.
Die α-antagonistische Wirksamkeit wurde an weiblichen
Beagles mit einem Körpergewicht von ca. 15 kg bestimmt.
Die zu testenden Verbindungen (in Form der Heimtartrate)
wurden in Tyrode-Lösung aufgenommen, als Referenzsubstanz
(Referenzantagonist) diente Phentolamin. Als Kontrolle
wurde Tyrode-Lösung allein verwendet. Der Referenzantagonist
war DL-Noradrenalinhydrochlorid.
Das Präparieren der Gefäßabschnitte und die weitere Durchführung
des Versuchs erfolgten in bekannter Weise. Die
quantitative Auswertung und Berechnung erfolgen nach der
Methode von J. M. van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn.,
143 (3-4), 299-330 (1963)) und H. O. Schild (Pharmacol. Rev.
9, 242 (1957)). Die Ergebnisse sind beispielsweise in nachfolgender
Tabelle zusammengestellt:
Verbindung | |
pA₂±s | |
SI-WG 350 | |
6,88±0,73 | |
SI-WG 357 | 6,88±0,27 |
Phentolamin | 7,19±0,68 |
Erhärtet wurde der α-Adrenozeptor-spezifische Angriffspunkt
der Verbindungen durch Rezeptorbindungs-/-verdrängungsstudien,
in denen für die Verbindung SI-WG 350 eine 50%ige
Verdrängung (IC₅₀-Wert) des markierten Liganden ³H-Prazoin
bei einer Konzentration von 3,3×10-8 M angetroffen wurde
(Phentolamin=1,8×10-8 M). Es wurde keine Interferenz
an α₂-Rezeptoren in Kompetition mit ³H-Prazosin gefunden.
Gleichartige Testverfahren mit den entsprechenden Liganden
wiesen eine fehlende Kompetition um β-Rezeptoren und
Kalzium- bzw. Natrium-spezifische Bindungsstellen nach.
Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist sehr gut. Die gemessene akute Toxizität bei der
peroralen Verabreichung bei der Maus liegt zwischen
150 und 225 mg/kg. Bei einer intravenösen Verabreichung
liegt die DL₅₀ bei der Maus zwischen 24,0 und 34,0 mg/kg.
Die ermittelten DL₅₀-Werte und die therapeutische Humandosis
berücksichtigend, so ergibt sich eine sehr gute
therapeutische Breite.
Claims (9)
1. Pyridocycloheptindol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, C₁-C₃-Acylamido-, C₁-C₃-Acyl-, C₁-C₃-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C₁-C₄-alkoxy-, Methylendioxygruppe oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe steht,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl- oder C₁-C₃-Acylgruppe bedeuten, und
die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, C₁-C₃-Acylamido-, C₁-C₃-Acyl-, C₁-C₃-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C₁-C₄-alkoxy-, Methylendioxygruppe oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe steht,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl- oder C₁-C₃-Acylgruppe bedeuten, und
die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin
R₁ bis R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy- oder
Methylendioxygruppe bedeuten oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin
R₁ bis R₄ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder
eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten, R₇ ein Wasserstoffatom
bedeuten und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe
bedeutet, oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindung der Formel
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit N,N-Dimethylmethylenammoniumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt,
- B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin
R₈ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, - C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Behandeln mit einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in der R₅ und R₆ für eine Oxogruppe stehen und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung steht,
- D) diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert, in der die Positionen 4 und 5 Methylengruppen darstellen und die Wasserstoffatome in Position 4a und 12a cis zueinander orientiert sind, und/oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert, in der einer der Reste R₅ oder R₆ eine Hydroxygruppe bedeutet und/oder diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) alkyliert, in der einer der Reste R₅ und R₆ für eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
- E) gewünschtenfalls eine der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger und/oder Hilfsstoffen.
7. Verwendung wenigstens einer der Verbindungen nach
einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
8. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V)
worin
R₁ bis R₄, R₇ und R₈ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
R₁ bis R₄, R₇ und R₈ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
9. Zwischenverbindungen der Formel (VI)
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