DE3807533A1 - Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

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Description

Die Erfindung betrifft Pyridocycloheptindol-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Unter den heute zur Verfügung stehenden blutdrucksenkenden Mitteln finden sich u. a. Diuretika, Vasodilatanzien, Sympatholytika, Ca-Antagonisten sowie Converting-Enzym-Hemmer. Die genannten Mittel wirken in Abhängigkeit vom Schweregrad und je nach Spektrum der zugrunde liegenden Erkrankung individuell verschieden, z. T. treten Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen auf. Daraus resultiert bisweilen die Notwendigkeit eines Therapieabbruchs durch den behandelnden Arzt, mitunter bricht aber auch der Patient die Behandlung aufgrund von subjektiv empfundenen Unverträglichkeiten ab.
Für eine zugleich wirksame und nebenwirkungsärmere Behandlung der pathologischen Blutdruckerhöhung, der erhöhten Herzfrequenz sowie der ischämischen Herzerkrankung besteht deshalb ein besonderer Bedarf.
Aus dem Stand der Technik sind einige Indolalkaloide bekannt, wie Ervatamin (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids Vol. 1 (1975)) und Methuenin (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Tott´, N. M. N. Nibbering and A. J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)). Beide Substanzen weisen eine ähnliche chemische Struktur als Acylindole auf. Diese Substanzen sind weder bekannt als Blutdrucksenker, noch als Verursacher einer Bradykardisierung.
Überraschenderweise wurden neue synthetische Indolverbindungen dieser chemischen Stoffklasse der Formel I gefunden, die eine vorwiegend α-Rezeptor-vermittelte Blutdrucksenkung und zusätzlich eine ausgeprägte Bardykardisierung bewirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyridocycloheptindol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, C₁-C₃-Acylamido-, C₁-C₃-Acyl-, C₁-C₃-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C₁-C₄-alkoxy-, Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppen bedeuten,
R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe steht,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl- oder C₁-C₃-Acylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Unter den oben erwähnten Alkylgruppen (einschließlich substituierte Alkylgruppen, wie Alkoxy, Alkylamino etc.) ist die Methylgruppe bevorzugt. Eine bevorzugte Acylgruppe ist die Acetylgruppe. Aryl bedeutet vorzugsweise eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Wenn die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 und 4a und 12a keine Doppelbindung bedeutet, d. h. wenn zwischen diesen Positionen lediglich eine Einfachbindung vorliegt, dann stehen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 12a besonders bevorzugt zueinander in cis-Stellung.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Eine weiterhin bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten. Vorzugsweise bedeuten dabei R₇ ein Wasserstoffatom und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe.
Besonders bevorzugt stehen dabei R₇ für ein Wasserstoffatom, R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe und R₈ für eine Methylgruppe.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der obigen Formel (I). Bei derartigen Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln, und zwar mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure und dergleichen. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride und Hemitartrate sowie Tartrate.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen saure Gruppen enthalten, können auch die entsprechenden Salze mit Basen hergestellt werden. Derartige Basen sind z. B. Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Ammoniak oder organische Amine, wie Mono-, Di- oder Trialkylamine, die entsprechenden Hydroxyalkylamine und dergleichen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von entsprechenden 2-Acetylindolverbindungen und umfaßt folgende Stufen (in den nachfolgenden allgemeinen Formeln (I) bis (V) besitzen die Reste R₁ bis R₈ die oben angegebenen Bedeutungen):
Stufe A
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
bringt man mit N,N-Dimethylmethylenammoniumhalogenid, welches jeweils frisch nach einem literaturbekannten Verfahren hergestellt wird, zur Reaktion. Man erhält dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):
Die Reaktion führt man in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. 20 bis 80°C unter Inertgasabdeckung durch.
Stufe B
Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) setzt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Ether, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und/oder halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform und/oder dergleichen, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Stufe C
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) setzt man dann in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um. Geeignete Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natrium-tert.-butylat, Natrium-tert.-amylat und dergleichen. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßigerweise einen Ether, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperatur.
In der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) stehen R₅ R₆ zusammen für eine Oxogruppe und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen in der Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a. Die Position der Doppelbindung kann durch Wahl des geeigneten Lösungsmittels gesteuert werden.
Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die gestrichelte Linie keine Doppelbindung bedeutet, so führt man eine Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators durch. Bei der Hydrierung wird die Doppelbindung hydriert, unabhängig davon, wo sie sich von den drei angegebenen möglichen Positionen befindet. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind Pd/Kohle, Rh/Kohle, Pt/Kohle oder PtO₂. Die Hydrierung kann bei niedriger und bei erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol oder einem Ether wie Tetrahydrofuran erfolgen.
Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der einer der Reste R₅ oder R₆ eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, so reduziert man die oben erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R₅ und R₆ für eine Oxogruppe stehen, zu der entsprechenden Hydroxyverbindung und alkyliert diese gewünschtenfalls. Diese Reaktionen erfolgen in üblicher Weise, z. B. durch längeres Hydrieren mit Edelmetallkatalysatoren wie oben angegeben oder durch Reduktion mit Hilfe vom komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid und Alkylierung, z. B. mit Methanol in Gegenwart einer starken Base.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen bei Mensch und Tier brauchbar, insbesondere zu einer vorteilhaften und bedeutenden Verwendung zur Blutdrucksenkung, Bradykardisierung und Therapie von ischämischen Herzerkrankungen.
Die Erfindung betrifft deshalb auch pharmazeutische Mittel, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen, enthalten.
Die Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise zu den erfindungsgemäßen Mitteln formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls mit einem geeigneten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die pharmazeutischen Mittel können auch als Suspension, Lösung oder Emulsion in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und Formulierungshilfsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, z. B. als Tablette, Kapsel, Dragee und dergleichen. Gebenenfalls gibt man für die Formulierungen in fester Form geeignete Hilfsstoffe, wie Stärke, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Gummiarabikum, Talkum und dergleichen, zu.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Die Zusammensetzungen können 0,1% und mehr, z. B. 0,1 bis 99% Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 0,5 bis 100 mg Wirkstoff.
Die Dosis zur Behandlung von Patienten richtet sich nach den Einzelumständen, sie liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 mg bis 250 mg pro Tag je nach Einzelumstände und Schweregrad der Erkrankung. Die Anwendung kann peroral und parenteral erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, z. B. anderen Herz-Kreislauf-Mitteln oder Diuretika, verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel (V):
wobei diejenige Verbindung der Formel V bevorzugt ist, wo R₁, R₂, R₃, R₄ und R₇ ein Wasserstoff und R₈ eine Methylgruppe bedeuten: Formel VI (SI-WG 331).
Diese Verbindungen haben eine ähnlich genannte pharmakologische Wirkung wie die der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung
1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrido [3′,4′:4,5]cyclohept[1,2-b]-indol-6-on
Stufe A: 2-Acetyl-3-(N,N-dimethylaminomethyl(indol) (SI-WG 343)
Man suspendiert 187 g (2 Mol) N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid unter Inertgas (Stickstoff oder Argon) in 28 l wasserfreiem Acetonitril. Die gerührte Suspension wird mit 159 g (1 Mol) pulvrisiertem und trockenem 2-Acetylindol versetzt, zum Sieden erhitzt und unter ständigem Rühren innerhalb von 7 Std. gleichmäßig auf 25°C abgekühlt. Bei 20-25°C wird über Nacht nachgerührt. Das Acetonitril wird unter Vakuum weitgehend herausdestilliert und der verbleibende Rückstand in 20 l Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf pH 9-10 eingestellt. Diese Lösung wird 3× mit je 5 l Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit 5 l Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 5 l tert. Butyl-methylether versetzt. Dichlormethan wird weitgehend abdestilliert, wobei bereits die Kristallisation des Produkts einsetzt. Diese wird durch Stehenlassen über Nacht bei +4°C vervollständigt. Das Produkt wird abgenutscht, mit n-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 141,7 g (65,6%)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter 2-Acetylindole der allgemeinen Formel (II) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) erhalten:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Stufe B: 2-Acetyl-3-(N-methyl-4′-piperidon-3′-ylmethyl-) indol (SI-WG 331)
Man löst 140,4 g (0,65 Mol) der nach Stufe A erhaltenen Verbindung in 4,8 l trockenem Acetonitril, rührt 293,8 g (2,6 Mol) N-Methyl-4-piperidon ein und kocht 24 Std. unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum so weit eingeengt, daß der Rückstand noch homogen flüssig bleibt. Das Produkt wird durch Einrühren von Dichlormethan ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne gezogen, durch Aufkochen mit der eben nötigen Menge Dichlormethan in Lösung gebracht und das Produkt durch Abkühlen ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die ausgefällten Produktfraktionen werden mit tert. Butyl-methylether so gründlich ausgerührt, daß im ¹H-NMR-Spektrum des Produkts kein N-Methyl-4-piperidon mehr sichtbar ist. Das Produkt ist dann so rein, daß es nach gründlicher Trocknung für die Cyclisierung in Stufe C verwendet werden kann.
Ausbeute: 117,3 g (63,5%).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Vorstufen der allgemeinen Formel (III) und (IV) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Stufe C: Herstellung der Verbindung der Formel
1,3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Man löst 113,6 g (0,4 Mol) der nach Stufe C erhaltenen Verbindung in 5,3 l absolutem Tetrahydrofuran unter Inertgasabdeckung (Stickstoff oder Argon) bis ca. 40°C, kühlt auf 25°C ab und rührt 134,6 g (1,2 Mol) Kalium- tert.-butylat ein. Man rührt 30 Min. bei 20-25°C und fügt dann 12 l gesättigte Kochsalzlösung hinzu. Das entstandene Gemisch wird dreimal mit je 6,6 l Dichlormethan am Ultra-Turrax extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden mit möglichst wenig gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockene gezogen. Das Rohprodukt wird unverzüglich zur Hydrierung (Stufe D) verwendet. Kleinere Anteile von Doppelbindungsisomeren im Rohprodukt beeinflussen das Ergebnis der Hydrierung nicht negativ.
Ausbeute: 72,4 g (68%).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus Stufe B wurden folgende ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhalten.
Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Stufe D: Herstellung der Titelverbindung (SI-WG 350)
1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Man beschickt ein mit einem Begasungsrührer versehenes Hydriergefäß unter Argon mit 72 g Palladium auf Aktivkohle (5% Pd, trocken) und fügt eine Lösung von 72 g (0,27 Mol) der aus Stufe C erhaltenen Substanz in 3,5 l reinem Tetrahydrofuran hinzu. Man hydriert unter Normaldruck bei 20-25°C bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme (60-70 Std.). Man filtriert den Katalysator ab und zieht das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockne. Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol erhält man die reine Titelverbindung.
Ausbeute: 68 g (94%)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter ungesättigter Verbindungen aus Stufe C wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhalten:
Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Beispiel 2 Überführung der nach Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 350 in das Hydrochlorid
14,5 g der freien Phase werden in 90 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,22 ml 32%iger wäßriger Salzsäure wird das Produkt durch Zugabe von Diethylether nach und nach quantitativ kristallin ausgeschieden.
Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung ist 299-300°C.
Beispiel 3 Herstellung der Verbindung
1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahydro-6-methoxy-2-methyl-2H- pyrido[3′,4′:4,5]cyclohept[1,2-b]indol
268 mg (1 mMol) der nach Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 350 werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 80 mg (ca. 2 mMol) Natriumborhydrid 2 Std. mit dem Magnetrührer bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer auf ca. 20 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne gezogen. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel 60 mit Chloroform/Methanol/Wasser 59 : 33 : 8 (v,v,v) gereinigt.
Ausbeute: 180 mg amorphe Substanz (Epimerengemisch bezüglich der Methoxygruppe im Verhältnis 4 : 1)
MS (m/e, rel. Int. in %): 284 (M+, 52%), 269 (100%), 252 (32%), 130 (25%), 109 (25%), 96 (68%)
IR (KBr, cm-1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738
¹H-NMR (CDCl₃), δ ppm bez. auf TMS=0, die erkennbaren Signale des Epimeren mit geringerem Anteil sind mit einem * versehen): 1.47-3.17 (m, 12H), 2.25 u. 2.31* (s, 3H), 3,23* u. 3.42 (s, 3H), 4.34* u. 4.51 (dd, 1H), 7.00-7.57 (m, 4H), 8.21 u. 8.42* (br. s, 1H)
¹³C-NMR (CDCl₃, δ ppm bez. auf TMS=0, Signale des Epimeren mit dem Hauptanteil): 25.25 (t), 29.50 (t), 33.36 (d), 35.24 (t), 38.17 (d), 46.78 (q), 55.47 (t), 56.92 (q), 62.03 (t), 75.23 (d), 110.72 (d), 112.82 (s), 118.45 (d), 119.19 (d), 121.56 (d), 128.69 (s), 134.53 (s), 135.62 (s).
Beispiel 4 Herstellung der Verbindungen
1,3,4,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
1,3,5,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
1,3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3′,4′:4,5] cyclohept[1,2-b]indol-6-on
Verwendet man in der Stufe C aus dem Beispiel 1 als Lösungsmittel statt Tetrahydrofuran dieselbe Menge 1,4-Dioxan/N,N-Dimethylformamid im Verhältnis 2 : 1 unter sonst gleichen Bedingungen, so entsteht überwiegend die Verbindung SI-WG 360 neben den Isomeren SI-WG 334a und SI-WG 359. Alle drei Isomere können durch Chromatographie an Kieselgel 60 getrennt werden. Bei Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol 93 : 7 bis 70 : 30 erhält man die Verbindungen SI-WG 359, SI-WG 360 und SI-WG 334a in dieser Reihenfolge. Die Stoffdaten dieser Verbindungen sowie der analog hergestellten Verbindung SI-WG 398 (R₂=Br) sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.
Galenische Beispiele
Tabletten
1) SI-WG 350 · HCl|10,00 kg
2) Avicel PH 102 40,00 kg
3) Lactose · 1H₂O 12,85 kg
4) Maisstärke 16,00 kg
5) Maisstärke 0,50 kg
6) Magnesiumstearat 0,25 kg
80,00 kg
Die Verarbeitung erfolgt durch Mischen von 1), 2), 3) und 4) in einem Knet-Granulierungsmischgerät während 20 Minuten. Anschließend werden 10 l einer 5%igen wäßrigen Lösung von 5) der Mischung zugesetzt und weitere 30 Minuten gemischt. Das Gemisch wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Danach wird das erhaltene Granulat mit 6) im o. g. Gerät 30 Minuten gemischt und die Masse anschließend als Tabletten mit beispielsweise einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 80 mg gepreßt.
Ampullen
1) SI-WG 350 · HCl|0,100 kg
2) Citronensäure-1-hydrat 0,470 kg
3) Trinatriumcitrat-2-hydrat 0,530 kg
4) Natriumchlorid 0,625 kg
5) Wasser für Injektionszwecke ad 100 l
Die Komponenten 1), 2), 3) und 4) werden in 5) in einem geeigneten Behälter aufgelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in 1-ml-Portionen in Ampullen abgefüllt; sie werden dampfsterilisiert.
Sowohl für Tabletten als auch für Ampullen kann man statt 1) auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie der allgemeinen Formel V einsetzen.
Pharmakologische Untersuchungen
Es wurde gefunden, daß die genannten Substanzen in unterschiedlichem Umfang Kreislauffunktionsmeßgrößen verändern. Das hierbei angewandte biologische Testverfahren ist u. a. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, and L. J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 62.
Man verabreicht Ratten in Gruppen von 6 bis 8 Tieren intravenös jeweils bis 10 mg kg-1 der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form des Hemitartrats. Als Lösungsmittel für die Verbindungen dient 0,9%ige Kochsalzlösung. Als Kontrollsubstanz wird 0,9%ige Kochsalzlösung injiziert. Vor Versuchsbeginn und am Versuchsende werden Blutproben gewonnen und Blutgaskonzentrationen ermittelt.
Nach Verabreichung der Verbindungen an narkotisierten Ratten werden die Änderungen des Blutdruckes und der Herzfrequenz über einen Zeitraum von 2 h verfolgt und das jeweilige Effektmaximum bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dosisabhängige Herzfrequenz und Blutdrucksenkung an der Ratte bewirken.
Darüber hinaus konnte diese Wirkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere für SI-WG 350 nach anderer Applikationsart und an anderen Versuchstierspezies, gefunden werden. So beträgt die untere Wirkdosis bei intraduodenaler Applikation an der Ratte und an der Katze 1 mg kg-1.
Die beanspruchten Verbindungen beeinflussen im kardiovaskulär wirksamen Dosierungsbereich weder das Spontanverhalten noch die Spontanmotilität, noch sind sie analgetisch wirksam wie entsprechende Untersuchungen in üblicher Technik an Mäusen nachweisen konnten.
Auch nach Despinalisieren wurde an der Ratte sowohl die Blutdrucksenkung als auch die Herzfrequenzabnahme durch SI-WG 350 sowie durch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ausgelöst.
Diese Ergebnisse wie auch Untersuchungen an isolierten spontanschlagenden rechten bzw. mit 1 Hz stimulierten linken Meerschweinchenvorhöfen bestätigten, daß die beanspruchten Verbindungen einen direkten Wirkmechanismus am Herzen besitzen. Das angewandte Testverfahren ist u. a. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 112.
Es wurden Tiere mit einem Körpergewicht von ca. 500 g verwendet, die in Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt wurden. Die zu testenden Verbindungen wurden in Tyrodelösung/Kochsalzlösung 50 : 50 (v,v) gelöst und die gewünschte Konzentration in der Badflüssigkeit erstellt. Der Versuch wurde in bekannter Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
In üblichen Untersuchungsmethoden an narkotisierten Ratten konnte nachgewiesen werden, daß die beanspruchten Substanzen keine Interaktion mit histaminergen oder cholinergen Mechanismen besitzen. Ebenso bewirkten sie keinen Beta- Adrenorezeptor-blockierenden Effekt, so daß Untersuchungen bezüglich einer möglichen Beeinflussung von α-Adrenorezeptoren vorgenommen wurden.
Die α-antagonistische Wirksamkeit wurde an weiblichen Beagles mit einem Körpergewicht von ca. 15 kg bestimmt. Die zu testenden Verbindungen (in Form der Heimtartrate) wurden in Tyrode-Lösung aufgenommen, als Referenzsubstanz (Referenzantagonist) diente Phentolamin. Als Kontrolle wurde Tyrode-Lösung allein verwendet. Der Referenzantagonist war DL-Noradrenalinhydrochlorid.
Das Präparieren der Gefäßabschnitte und die weitere Durchführung des Versuchs erfolgten in bekannter Weise. Die quantitative Auswertung und Berechnung erfolgen nach der Methode von J. M. van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963)) und H. O. Schild (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957)). Die Ergebnisse sind beispielsweise in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Verbindung
pA₂±s
SI-WG 350
6,88±0,73
SI-WG 357 6,88±0,27
Phentolamin 7,19±0,68
Erhärtet wurde der α-Adrenozeptor-spezifische Angriffspunkt der Verbindungen durch Rezeptorbindungs-/-verdrängungsstudien, in denen für die Verbindung SI-WG 350 eine 50%ige Verdrängung (IC₅₀-Wert) des markierten Liganden ³H-Prazoin bei einer Konzentration von 3,3×10-8 M angetroffen wurde (Phentolamin=1,8×10-8 M). Es wurde keine Interferenz an α₂-Rezeptoren in Kompetition mit ³H-Prazosin gefunden. Gleichartige Testverfahren mit den entsprechenden Liganden wiesen eine fehlende Kompetition um β-Rezeptoren und Kalzium- bzw. Natrium-spezifische Bindungsstellen nach.
Tabelle I
Tabelle II
Maximale Effekte in % vom Ausgangswert
Verträglichkeit
Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gut. Die gemessene akute Toxizität bei der peroralen Verabreichung bei der Maus liegt zwischen 150 und 225 mg/kg. Bei einer intravenösen Verabreichung liegt die DL₅₀ bei der Maus zwischen 24,0 und 34,0 mg/kg.
Die ermittelten DL₅₀-Werte und die therapeutische Humandosis berücksichtigend, so ergibt sich eine sehr gute therapeutische Breite.

Claims (9)

1. Pyridocycloheptindol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
R₁ bis R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, C₁-C₃-Acylamido-, C₁-C₃-Acyl-, C₁-C₃-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C₁-C₄-alkoxy-, Methylendioxygruppe oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
R₅ und R₆ zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe steht,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, Benzyl- oder C₁-C₃-Acylgruppe bedeuten, und
die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin R₁ bis R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin R₁ bis R₄ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten, R₇ ein Wasserstoffatom bedeuten und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindung der Formel
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit N,N-Dimethylmethylenammoniumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt,
  • B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin
    R₈ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt,
  • C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Behandeln mit einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in der R₅ und R₆ für eine Oxogruppe stehen und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung steht,
  • D) diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert, in der die Positionen 4 und 5 Methylengruppen darstellen und die Wasserstoffatome in Position 4a und 12a cis zueinander orientiert sind, und/oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert, in der einer der Reste R₅ oder R₆ eine Hydroxygruppe bedeutet und/oder diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) alkyliert, in der einer der Reste R₅ und R₆ für eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen;
  • E) gewünschtenfalls eine der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoffen.
7. Verwendung wenigstens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
8. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V) worin
R₁ bis R₄, R₇ und R₈ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
9. Zwischenverbindungen der Formel (VI)
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