PT887350E - Novos derivados cromenicos processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"NOVOS DERIVADOS CROMÉNICOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a novos derivados croménicos, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção, além de serem novos, apresentam propriedades particularmente interessantes, fixando-se de maneira selectiva aos receptores D3 em relação aos receptores D2. A descoberta destes receptores dopaminérgicos D3 (P. Sokoloff et al., Nature, 1990, 34 7, 147) a sua forte concentração ao nível do sistema límbico e a sua baixa densidade ao nível das células lacotróficas e no sistema nigrostriado, fazem deles um alvo de eleição para a obtenção de antipsicóticos desprovidos de efeitos sobre a secreção de prolactina e menos susceptíveis de provocar síndromas de tipo extra--piramidais. Encontra-se, com efeito, claramente estabelecido que as vias dopaminérgicas que se projectam para o sistema límbico e o córtex desempenham um papel determinante no controlo do humor, e na etiologia e no tratamento das doenças psiquiátricas tais como a esquizofrenia, a depressão, a ansiedade, a agressão e as outras perturbações das impulsões (M. J. Millan et al., Drug News & Perspectives, 1992, 5, 397-406; A. Y. Deutch et al., Schizophrenia, 1991, 4, 121-156; Η. Y. Meltzen et al.,

Pharmacol. Rev., 1991, 43, 587-604). 2

Os compostos da técnica anterior mais próximos dos que constituem o objecto deste pedido de patente de invenção (EP 691342; J. Med. Chem.. 1989. 32 720-7) foram descritos pelas suas propriedades dopaminérgicas ou serotoninérgicas. Os compostos de acordo com o presente pedido de patente de invenção caracterizam-se pela presença de substituintes atractores de tipo nitrilo ou carboxamidas que permitem, de maneira surpreendente, exaltar em termos de potência e de selectividade as propriedades dopaminérgicas D3. Essa selectividade confere aos produtos da invenção um interesse muito particular para a sua utilização como medicamentos que actuam ao nível do sistema dopaminérgico, desprovidos de efeitos indesejados dos ligandos D2. À luz de resultados publicados na literatura, eles são susceptíveis de ser utilizados no tratamento de doenças impulsivas por exemplo, as provocadas pelo abuso de droga (B. Caine, Science, 1993, 260, 1814), da agressividade (J. W. Tidey, Behavional Pharm., 1992, 3, 553), da doença de Parkinson (J. Carlson, Neur. Transm., 1993, 94, 11), das psicoses, das perturbações da memória (P. Sokoloff et al., Nature, 1990, 347, 147), da ansiedade e da depressão (P. Willner, Clinicai Neuropham., 1985,18, supl. 1, 549-56).

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral I:

,< C fc-A-R, (0 3

na qual, • o símbolo ( ) representa um grupo -CH2-, • o símbolo m representa um número inteiro tal que 0 < m <3, • o símbolo n representa um número inteiro tal que 0<n<3e2< m+n *3, • o símbolo p representa um número inteiro tal que 1 < p < 6, • a união entre os ciclos B e C é de configuração trans, • o símbolo X representa um grupo ciano, ou um grupo de fórmula geral -CO-NR4R5, na qual os símbolos Rj e R5 representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), arilo eventualmente substituído, • o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo escolhido de entre -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO2, -SO2-NR, em que 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Q) de cadeia linear ou ramificada, • os símbolos Ri e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrCô) de cadeia linear ou ramificada; • o símbolo R3 representa: um átomo de hidrogéneo ou um grupo fenilo, naftilo ou heteroarilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos alquilo (Ci-Có) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, ciano, amino, nitro, Μ carboxi, per-halogenoalquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, sulfo, acilammo, alquil (Ci-C6)-sulfonilo de cadeia linear ou ramificada ou alquil (CrCeVsulfonilamino de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um grupo de fórmula geral A'- Cy na qual o símbolo A' representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada (no qual um átomo de carbono pode encontrar--se eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre), alcenileno (Ci-Cõ) de cadeia linear ou ramificada (no qual um átomo de carbono pode encontrar--se eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre), um grupo de fórmulas gerais -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO2, -SO2-NR, nas quais o símbolo R representa um átomo de hidrogéneo ou um grupo alquilo (Ci-Có) de cadeia linear ou ramificada e o símbolo Cy representa um grupo arilo eventualmente substituído, ou heteroarilo eventualmente substituído, um grupo 2-indolinona-5-ilo, ou então um grupo ariloxi ou ariltio, com a condição de nesse caso o símbolo A representar uma ligação σ, entendendo-se que: • quando o símbolo n representa 0 número 0 então o símbolo m não representa o número 2, • quando o símbolo n representa o número 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo A representa uma ligação σ e o símbolo p representa o número 1, então o símbolo R3 não representa um grupo fenilo e piridilo, Μ • quando ο símbolo η representa ο número 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogéneo. o símbolo A renresenta uma ligação n então o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio, • quando o símbolo n representa o número 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo A representa um grupo -NH-CO-, então o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, naftilo, heterocíclico, escolhido de entre tienilo, fúrilo, pirrolilo, piridilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos tri-halogeneometilo, alcoxi ou hidroxi, os seus isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

De entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético, láctico, malónico, succínico, glutâmico, fumánco, maleico, cítrico, oxálico, metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, canfórico, etc.

De entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, aterc.-butilamina, etc.

Por grupo arilo entende-se um grupo fenilo ou naftilo.

Por grupo heteroarilo entende-se um grupo mono- ou bi-cíclico aromático que comporta 5 a 13 anéis e um a quatro heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio ou enxofre, por exemplo um grupo fúrilo, piridilo ou tienilo.

7½ O termo eventualmente substituído que afecta as expressões arilo e heteroarilo significa que esses grupos são eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, alcoxi (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, per-halogenoalquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, ciano, nitro, amino, sulfo, acilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, acilamino, alquil(Ci-C6)-sulfonilo de cadeia linear ou ramificada, ou alquil(Ci-C6)-sulfonilamino de cadeia linear ou ramificada. O termo acilo, sozinho ou na expressão "acilamino", representa um grupo alquilcarbonilo (C\-Ce) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilcarbonilo (C,-C6).

De preferência, a presente invenção diz respeito aos derivados de fórmula geral I nos quais os símbolos m e n são ambos iguais a 1.

Outros compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o símbolo m representa um número igual a 3 enquanto que o símbolo n representa um número igual a 0.

Nos compostos de fórmula geral I o símbolo X representa de preferência um grupo ciano.

Nos compostos preferidos de acordo com a presente invenção, o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo de fórmula geral NR-CO-, ou NR-SO2, em que o símbolo R representa de preferência um átomo de hidrogénio.

Nos compostos de fórmula geral I, os símbolos Ri e R2 representam mais especifícamente, cada um, um átomo de hidrogénio. 7SÍ

Os grupos representados pelo símbolo R3 preferidos de acordo com a invenção são os grupos fenilo eventualmente substituído ou bifenilo eventualmente substituído.

Um outro grupo representado pelo símbolo R3 preferido é o grupo arilo (mais particulaimente fenilo) substituído por um grupo de fórmula geral A'-Cy na qual o símbolo A representa de preferência um grupo de fórmula geral NR-CO ou NR-SO2 (em que o símbolo R representa mais particularmente um átomo de hidrogénio) e o símbolo Cy representa de preferência um grupo arilo eventualmente substituído.

Um outro grupo representado pelo símbolo R3 preferido é o grupo 2-indolinona-5-ilo. A invenção refere-se mais preferencialmente aos compostos de fórmula geral I nos quais o símbolo X representa um grupo ciano, os símbolos m e n representam ambos o número 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, e o símbolo p representa o número 4 enquanto que o símbolo A representa um grupo de fórmula NHCO e o símbolo R3 representa um grupo fenilo eventualmente substituído ou bifenilo eventualmente substituído, ou então o símbolo p representa o número 1 ou 2 enquanto que o símbolo A representa uma ligação σ e o símbolo R3 representa um grupo fenilo eventualmente substituído ou bifenilo eventualmente substituído. A presente invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral II: X 8 Η

na qual os símbolos X, m e n têm os mesmos significados da fórmula geral I, que se trata, —> ou com um composto de fórmula geral III: (IH) R, R, G-(C)rR, na qual o símbolo G representa um átomo de halogéneo ou um grupo CHO, o símbolo q representa um número inteiro tal que 0 < q < 6, e os símbolos Ru R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral I, para se obter, após redução quando o símbolo G representa um grupo CHO, um derivado de fórmula geral I/a :

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos X, Ri, R2, R3.n1, n e p têm os significados definidos antes na fórmula geral \. —> ou com um composto de fórmula geral IV: (IV) Y—(CL-NR-T-R, na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, os símbolos R, Ri, R2, R3 e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo T representa um grupo CO ou SO2, para se obter um derivado de fórmula geral I/b:

X R2 /cVnr-t-Rj

() —N

m caso particular dos derivados da fórmula geral I, na qual os símbolos X, R, Ri, R2, R3, m, n e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I, e o símbolo T tem os significados definidos antes, -> ou com um composto de fórmula geral V .

(V) 10 7kf na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo e os símbolos R, R|, R2, R3 e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I. e o símbolo T renr*vw»nt;i nm grupo CO ou S02. para se obter um derivado de fórmula geral I/c:

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos X, R, Ri, R2, R3. m, n e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I, e o símbolo T tem os significados definidos antes, —> ou com um composto de fórmula geral III': G-< C )p-R„ (ΙΙΓ) na qual o símbolo G representa um átomo de halogéneo ou um grupo CHO, os símbolos p, R| e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo carboxi, nitro ou sulfo, para se obter um derivado de fórmula geral I'/a: X 11

<r/a) caso particular dos derivados de fórmula geral I/a, na qual os símbolos X, Ri, R2, R31, m, n e p têm os significados definidos antes, que se trata: * quando o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um átomo de halogéneo, com um derivado vinílico, um derivado do estanho ou um derivado do ácido borónico apropriado, na presença de um catalisador paladiado, para se obter um composto de fórmula geral I/d:

X

(l/d) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual os símbolos X, Ri, R2, R31, m, n e p têm os significados definidos antes, o símbolo R'3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, o símbolo A' 1 representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (no qual um átomo de carbono pode encontrar-se eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre), alcenileno (no qual um átomo de carbono pode ser 12

eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre) e o símbolo Cy tem os significados definidos antes na fórmula geral I, * quando o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um grupo nitro, após redução desse grupo em grupo amina, com um derivado de fórmula geral Cl-CO-Cy ou Cl-S02-Cy, para 9e obter um composto de fomula geral I/e:

x

,(C J-ffj A'j-Cy (i/e) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual os símbolos X, Ri, R2, m, n, p e Cy têm os significados definidos antes na fórmula geral I, o símbolo R'3 representa um grupo arilo ou heteroarilo e o símbolo A'2 representa um grupo de fórmula geral -NR-CO ou -NR-S02-, em que o símbolo R tem os significados definidos antes na fórmula geral I, * quando o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um grupo sulfo ou carboxi, com um derivado de fórmula geral HNR-Cy, para se obter o composto de fórmula geral I/f:

X

,{C )~R'3 A'jCy m caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolos X, Ri, R2, m, n, p e Cy têm os significados definidos antes na fórmula geral I, o símbolo R 3 13 representa um grupo arilo ou heteroarilo e o símbolo A'3 representa um grupo de fórmula geral -CO-NR-, ou -SO2-NR-, em que o símbolo R tem os sitmifionHoc definidos antes, entendendo-se que nas fórmulas anteriores ( ) representa um grupo -CH2-, compostos de fórmula geral I/a a I/f: que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação, de que se separa eventualmente os enantiómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, e que se transforma, neste último caso, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que quando o símbolo X representa um grupo CN, ele pode ser transformado em grupo aminoalquilo de acordo com técnicas clássicas da química orgânica, em qualquer instante da síntese.

Com o objectivo de realizar uma síntese mais adaptada a determinados produtos de fórmula geral I que se pretende obter, poderão ser utilizadas certas variantes do processo indicado anteriormente.

Uma de entre elas consiste em utilizar como matéria prima, o derivado de fórmula geral VI:

(VI) 14 na qual os símbolos men têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo representa um grupo alauilo (Ct-C«) de cadeia linear nn ramificada, que se trata com anidrido trifluorometano-sulfónico, para se obter um derivado de fórmula geral VII: 14

na qual os símbolos Ré, m e n têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral VII que se faz reagir com cianeto de tributil-estanho, na presença de cloreto de lítio e de um catalisador com paládio (O), para se obter o derivado de fórmula geral I/g:

NC

m

O caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos Ré, m, e n têm os significados definidos antes, entendendo-se que nas fórmulas anteriores o símbolo ( ) representa um grupo -CH2-, composto de fórmula geral I/g que pode, se necessário, ser purificado por métodos clássicos de purificação e de que se separa eventualmente os enantiómeros por uma ?k técnica clássica de separação, e que pode ser transformado, neste último caso, no seu sal de adição com um ácido ou com uma base aceitável snh n nnnto vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objecto a utilização, para a obtenção de compostos farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que necessitam de um ligando aos receptores D3, dos compostos de fórmula geral VIII:

(VIU) na qual: • ( ) representa um grupo -CH2-, • q representa 1 ou 2, • Z representa um grupo ciano ou aminocarbonilo, • R7 representa um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, benzilo, acilaminoalquilo (Ci-Có) de cadeia linear ou ramificada, no qual o grupo acilo é um grupo benzoílo, naftilcarbonilo, tienilcarbonilo, fúrilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, piridinilcarbonilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos tri-halogenometilo, alcoxi ou hidroxi, • a união entre os ciclos B e C é de configuração trans, compostos de fórmula geral VIII descritos no pedido de patente de invenção EP 691 342. 16 7£f A presente invenção abrange igualmente as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um comDosto de fórmula geral í, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos.

De entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica ou nasal, os comprimidos simples ou drageíficados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia útil varia consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção, assim como a via de administração. Esta última pode ser nasal, rectal, parentérica ou oral. De uma maneira geral, a posologia unitária encontra-se compreendida entre 1 e 500 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo algum. As estruturas dos compostos descritos foram confirmadas pelas técnicas espectroscópicas habituais.

As preparações descritas mais abaixo conduzem a produtos iniciais utilizados quando da síntese dos compostos da invenção. PREPARAÇÃO A: 3-Nitrofenilacetaldeído A 60 mmoles de 2-(3-nitrofenil)-etanol em 300 ml de tetra-hidroíúrano adiciona-se 90 mmol de ácido iodoxibenzóico. Leva-se o meio reaccional a refluxo Μ durante 4 horas, depois arrefece-se e filtra-se. Concentra-se o filtrado para se obter o composto pretendido. PREPARAÇÃO B: N-[4-(2-CIoroetil)-fenil]-acetamida

Estádio a. N-(4-Cloroacetilfenil)-acetamida A 108 mmol de cloreto de alumínio em 90 ml de 1,2-dicloroetano adiciona-se lentamente, sob atmosfera de árgon, 23,5 mmol de cloreto de cloroacetilo e gradualmente 18,1 mmol de acetanilido. Leva-se o meio reaccional até 60° C durante 2 horas e depois airefece-se com um banho de gelo. Após hidrólise lenta com gelo e filtração, lava-se o precipitado obtido com éter etílico e seca-se. Utiliza-se no seguimento o produto pretendido assim obtido sem purificação.

Estádio b: N-[4-(2-C.loroetil)-fenil}-acetamida A 11,1 mmol do produto obtido no estádio anterior em solução em 10 ml de ácido trifluoroacético, adiciona-se lentamente 22,7 mmol de trietilsilano. Mantém--se a agitação durante 24 horas. Elimina-se em seguida o ácido trifluoroacético e retoma-se o resíduo obtido com 50 ml de acetonitrilo e depois lava-se com hexano (4 vezes 30 ml). Após concentração, purifica-se o produto pretendido mediante cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo, 90/10. PREPARAÇÃO C; 5-(2-Cloroetil)-l,3-di-hidro-2-oxo-indol Estádio a: 5-Cloroacetil-1,3-di-hidro-2-oxo-indol Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação B, Estádio a, mas substituindo a acetanilida pelo l,3-di-hidro-2-oxo-indol. Estádio b. 5-(2-Cloroetil)~1,3-di-hidro-2-oxo-indol 18 7½

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação B, Estádio b, a partir do composto obtido no Estádio anterior PREPARAÇÃO D: 4-Ciano-N-(4-hidroxibutil)-benzamida A 100 mmol (16,56 g) de cloreto de 4-cianobenzoílo em 400 ml de diclorometano adiciona-se lentamente 100 mmol (9,2 ml) de 4-aminobutanol, a uma temperatura de 5o C. Mantém-se a temperatura igual a 5o C e adiciona-se 100 mmol (13,9 ml) de trietilamina. Agita-se o meio reaccional durante 15 horas à temperatura ambiente antes de ser hidrolisado. Decanta-se em seguida a fase orgânica e lava-se com uma solução de ácido clorídrico IN. Após evaporação do solvente, purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano/metanol, 97/3, como eluente, para se obter o produto pretendido. PREPARAÇÃO E: 4-FeniI-N-(4-hidroxibutil)-benzamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação D, mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo cloreto de 4-fenil-benzoílo. PREPARAÇÃO F; 4-Bromo-\-(4-hidroxíbutil)-benzamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação D, mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo cloreto de 4-bromobenzoílo. PREPARAÇÃO G; 4-FIuoro-N-(4-hidroxibutil)-benzamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto na Preparação D, mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo cloreto de 4-fluorobenzoílo. 19

PREPARAÇÃO H; N-{4-hidroxibutiI)-2-trifluorometil-benzamida

Obtém-se o produto Dretendido de amrHn com o processo descrito na Preparação D, mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo cloreto de 2-trifluorometilbenzoílo. PREPARAÇÃO I: N-(4-Bromofenil)-5-cloropentanamida A 183 mmol (25 g) de ácido 5-clorovalérico em 250 ml de tolueno aquecidos a refluxo, adiciona-se gota a gota 366 mmol (26,7 ml) de cloreto de tionilo. Agita-se o meio a refluxo até ao fim da libertação gasosa e depois arrefece-se. Evapora-se o solvente. Repõe-se então o produto obtido em solução em 250 ml de diclorometano e baixa-se a temperatura para 5o C. Adiciona-se, sucessivamente, uma solução de 183 mmol (31,5 g) de 4-bromoanilina em 100 ml de diclorometano e 183 mmol (25,5 ml) de trietilamina. Agita-se o meio reaccional durante 4 horas à temperatura de 5o C e depois durante 15 horas à temperatura ambiente. Após hidrólise, lavagem da fase orgânica com uma solução de ácido clorídrico IN e evaporação dos solventes, obtém-se o produto obtido pretendido que se utiliza sem purificação. PREPARAÇÃO J: 4-Fenilbenzaldeído A 54 mmol de álcool 4-fenilbenzílico em 400 ml de diclorometano adiciona-se 65 mmol de dicromato de 4-benzil-piridínio. Agita-se o meio reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 600 ml de uma mistura de éter etílico/hexano em uma razão de um para um. Após uma agitação durante 30 minutos filtra-se o meio. Lava-se o filtrado uma vez com 100 ml de uma solução de IN de 20 ácido clorídrico. Seca-se a fase orgâmca sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se para se obter o composto pretendido PREPARAÇÃO K: 4-Bifenilacetaldeído

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação A, mas substituindo o 2-(3-nitrofenil)-etanol pelo 2-(4-bifenil)-etanol. PREPARAÇÃO L; 4-Bromofenilacetaldeído

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação A, mas substituindo o 2-(3-nitrofenil)-etanol pelo 4-bromo-feniletanol. PREPARAÇÃO M: 4-Nitrofenilacetaldeído

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação A, mas substituindo o 2-(3-nitrofenil)-etanol pelo 2-(4-nitrofenil)--etanol. PREPARAÇÃO N: 4-Bromo-N-(4-hidroxibutil)-benzeno-sulfonamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação D, mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo cloreto de 4-bromobenzeno-sulfonilo. PREPARAÇÃO O: 4-Fluoro-N-(4-hidroxipropil)-benzamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na Preparação G, mas substituindo o 4-aminobutanol pelo 3-aminopropanol. PREPARAÇÃO P: Cloreto de 4-acetilbenzoflo A 600 mmol de ácido 4-acetilbenzóico em 150 ml de tolueno adiciona-se 120 mmol de cloreto de tionilo. Leva-se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas e 21 7£f depois arrefece-se. Evapora-se o solvente. Utiliza-se o produto sem qualquer outro tratamento. PREPARAÇÃO O: 4-Ciano-N-{4-hidroxibutil)-l-metoxi-2-naftilamida

Estádio a: 2~(l-Hidroxi)-nafioato de metilo A 500 mmol de ácido 1 -hidroxi-2-naftóico adiciona-se 500 mmol de o-metil-caprolactima. Aquece-se o meio a 85° C durante 15 horas e depois arrefece--se. Após ter adicionado 50 ml de éter etílico leva-se o pH a um valor compreendido entre 9 e 10 e extrai-se o meio com éter etílico. Seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio. Precipita-se o produto pretendido em éter isopropílico e isoia-se após filtração.

Estádio b. 2-(4-Bromo-l-hidroxi)-naftoato de metilo

Adiciona-se lentamente 440 mmol de bromo a 370 mmol do composto obtido no estádio a. Agita-se o meio durante 3 horas à temperatura ambiente antes de ser diluído com água. Lava-se o precipitado formado com água, filtra-se e seca-se para se obter o produto pretendido.

Estádio c: 2-(4-Bromo-l-metoxi)-naftoato de metilo

Adiciona-se lentamente 350 mmol do composto obtido no estádio b a 530 mmol de carbonato de potássio em 2 1 de acetona. Adiciona-se em seguida 590 mmol de sulfato de dímetilo. Leva-se o meio reaccional a refluxo durante 4 horas e depois filtra-se. Concentra-se o filtrado. Retoma-se o resíduo com éter isopropílico e filtra-se o precipitado formado para se obter o composto pretendido.

Estádio d. 2-(4-Ciano-l-metoxi)-nafioato de metilo 22 7%

Adiciona-se 110 rammol do composto obtido no estádio anterior, 70 mmol de cianeto de zinco e 7 mmol de tetraquis-(trifenilfosfina)-nalárlio a 120 m! ds dimetilformamida. Leva-se o meio reaccional até 80° C durante 5 horas e depois arrefece-se e dilui-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução 2 N de amoníaco e depois seca-se sobre sulfato de magnésio. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica.

Estádio e. Acido 2-(4-ciano-l-metoxi)-naftóico

Solubiliza-se 32 mmol do composto obtido no estádio anterior em 80 ml de água e depois 80 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se então 36 mmol de hidróxido de lítio. Decorridas 2 horas evapora-se o tetra-hidrofurano. Lava-se a fase aquosa com éter etílico e depois leva-se a pH= 3. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se com água até pH neutro e depois seca-se para se obter o produto pretendido.

Estádio f. Cloreto do ácido 2-(4-ciano-l-metoxi)-nafióico

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação P mas substituindo o ácido 4-acetil-benzóico pelo composto obtido no estádio anterior.

Estádio s. 4-Ciano-N-(4-hidroxibutil)-l-metoxi-2-naftilamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação D mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo composto obtido no estádio anterior. PREPARAÇÃO R: 4-Fluoro-N-(2-hidroxietil)-benzamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação G mas substituindo o 4-aminobutanol pelo 2-aminoetanol. 23 7kf PREPARAÇÃO Si 4-Fenil-N-(2-hidn>xÍetill-benzamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação E mas substituindo o 4-aminobutanol pelo 2-aminoetanol. PREPARAÇÃO T; 4-Metoxi-N-(4-hidroxibutiI)-benzeno-suIfonamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação D mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo cloreto de 4-metoxi-benzeno-sulfonilo. PREPARAÇÃO U: 4-Nitro-N-(4-hidroxibutil)-benzeno-sulfonainida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação D mas substituindo o cloreto de 4-cianobenzoílo pelo cloreto de 4-nitro-benzeno-sulfonilo. PREPARAÇÃO V: 4-Bromo-IN-(3-hidroxípropil)-benzeno-sulfònamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação N mas substituindo o 4-aminobutanol pelo 3-aminopropanol. PREPARAÇÃO W; 4-Nitro-N-(3-hidroxipropil)-benzeno-sulfonamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação U mas substituindo o 4-aminobutanol pelo 3-aminopropanol. PREPARAÇÃO X; 4-Bromo-N-(2-hidroxietil)-benzeno-sulfonamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação N mas substituindo o 4-aminobutanol pelo 2-aminoetanol. PREPARAÇÃO Y: 4-Metoxi-N-(2-hidroxietil)-benzeno-sulfonamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação T mas substituindo o 4-aminobutanol pelo 2-aminoetanol. 24 7½ EXEMPLO 1 (4aa, 10b3)-9-Ciano-4-propil-lr3,4,4a3?10b-hexa-hidro-2//- _______Γ1 A LI -Í-ÍJÍ---· - ~vi vuivuv^^t-uj^i· iviuia) vivi iui aiu

Estádio a: Metano-sulfonato de (4aa, 10b3)-9-hidroxi-4-propil-1,3,4,4a,5, l Ob-hexa--hidro-2//-cromeno[3,4-b]piridina A 6,4 mmol de 9-hidroxi-4-propil-1,3,4,4a,5,l Ob-hexa-hidro-2//--cromeno[3,4-b]piridina (descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7) em solução em 100 ml de diclorometano, arrefecido à temperatura de -30° C, adiciona-se sucessivamente 9,7 mmol de 2,6-lutidina, 1,3 mmol de 4-dimetilaminopiridina e 9,7 mmol de anidrido tríflico gota a gota. Decorridos 30 minutos de agitação, hidrolisa-se o meio com uma solução saturada de NaCl. Decanta-se em seguida a fase orgânica, depois concentra-se e purifica-se o produto pretendido mediante cromatografia sobre gel de sílica.

Estádio b: (4aa, 10bP)-9-Ciano-4-propil-1,3,4,4a,5,10b-hexa-hidro-2//-cromeno[3,4--b]piridina, cloridrato A 2,6 mmol do composto preparado no estádio anterior, em 20 ml de 1,2-dicloroetano, adiciona-se sucessivamente 5,4 mmol de cianeto de tributil-estanho, 7,8 mmol de cloreto de lítio e 2,6 mmol de tetraquis (trifenilfosfina)-paládio. Aquece--se o meio reaccional a refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento e hidrólise com uma solução saturada de fluoreto de potássio, filtra-se o meio. Decanta-se a fase orgânica e concentra-se. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica.

Obtém-se o cloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. 25

Microanálise elementar: C H a N % calculada 65,63 7,23 12,11 9,57 % encontrada 65,28 7,06 11,77 9,30 EXEMPLO 2: (3aa, 9bp)-8-Ciano~2-fenetil-l,2,3r*a,4,9b-hexa-hidro-cromeno- [3,4-c]pirrol, cloridrato A 5 mmol de (3aa, 9bP)-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4--c]pirrol (descrito no pedido de patente de invenção EP 691 342), em 50 ml de acetonitrilo, adiciona-se 10 mmol de carbonato de potássio. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se sucessivamente 0,5 mmol de iodeto de potássio e 5 mmol de brometo de fenetilo em solução em 50 ml de acetonitrilo. Aquece-se de seguida o meio reaccional a refluxo durante 15 horas. Após hidrólise e extracção com diclorometano, reúne-se as fases orgânicas e concentra-se. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano / metanol, 95/5. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução de etanol saturada com ácido clorídrico.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 70,48 6,21 10,40 8,22 % encontrada 70,42 6,24 10,45 7,78 EXEMPLO 3: (3aa, 9bP)-8-Cíano-2-[2-(3-metilsulfonilaminofenil)-etiI]-lí2r3r3a, 4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato 26 7>f

Estádio a: (3aa, 9bP)-8-Ciano-2-[2-(3-nitrofenil)-etil]-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol A 60 mmol do composto descrito na preparação A em 500 ml de 1,2-dicloroetano, adiciona-se 30 mmol de (3aa, 9b3)-8-ciano-1,2,3,3a,4,9b--hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol (descrito no pedido de patente de invenção EP 691 342) e depois 30 mmol de ácido acético. Decorridos 10 minutos adiciona-se 42 mmol de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 15 horas e depois lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografía sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno/etanol, 97/3.

Estádio b: (3aa, 9όβ)-8-ΟΪ3ηο-2-[2-(3-3πΰηοί6ηί1)-6ό1]-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol A 9 mmol do composto obtido no estádio anterior em 300 ml de etanol, adiciona-se 0,6 g de Paládio sobre carvão a 10%. Coloca-se o meio reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante lh30m. Obtém-se o produto pretendido após filtração do catalisador e concentração do filtrado.

Estádio c. (3aa, 9bP)-8-Ciano-2-[2-(3-metilsulfonilaminofeml)-etil]-1,2,3,3a,4,9b--hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato A 10 mmol de cloreto de metano-sulfonilo em 15 ml de diclorometano, a -5o C, adiciona-se 9 mmol do composto obtido no estádio b, em solução em diclorometano. Após 15 horas de agitação à temperatura ambiente, trata-se o meio com soda 1 N. Decanta-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se. Obtém-se o 27 produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloromptano/rnetane!, 95/5. Obtém zz o cloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Microanálise elementar: C H Cl N S % calculada 58,12 5,57 8,17 9,68 7,39 % encontrada 58,56 5,85 8,25 9,37 6,98 EXEMPLO 4: (3aa, 9bP)-2-[2-(4-Acetilaminofenil)-etil]-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b--hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo o brometo de fenetilo pelo composto descrito na Preparação B.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 66,41 6,08 8,91 10,56 % encontrada 66,35 6,10 8,89 10,25 EXEMPLO 5: (3aa, 9bP)-8-Ciano-2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-l/f-indol-5-il)-etil]--1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo o brometo de fenetilo pelo composto descrito na Preparação C.

Microanálise elementar: 28 7ϊξ C H Cl N % calculada 66.75 5.60 8 96 ιη λι - - 7 ~ - % encontrada 66,24 5,77 8,51 10,45 EXEMPLO 6: (3aa, 9bP)-2-(4-Bromobenzil)-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-liidro-cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo o brometo de fenetilo pelo brometo de 4-bromobenzilo. Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 56,25 4,47 8,74 6,90 % encontrada 56,50 4,74 8,37 6,45 EXEMPLO 7: (3aa, 9bP)-2-(4-AcetilaminobenziI)-8-ciano-l,2r3r3a,4,9b-hexa--hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido mediante utilização do processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 4-acetil-ammobenzaldeído. EXEMPLO 8. (3aa, 9bP)-8-Ciano-2-(4-fluorobenzil)-1^2^3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido mediante utilização do processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 4-fluoro-benzaldeído. EXEMPLO 9: (3aa, 9bP)-8-Ciano-(3-nitrobenzil)-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno[3,4-c]-pirrol, cloridrato 29

Obtém-se o produto pretendido mediante utilização do processo descrito nn pvomnln 0 mac cnhQfitiimftn n limmptn At* fpnpti]n n»»lr» Kmmptn Hp 3-nitTOb^n71^ EXEMPLO 10: (3aa, 9bP)-2-Benzil-8-ciano-lr2r3y3a,4,9b-hexa-hidrocromeno-[3,4-c]pirrol, cloridrato O produto encontra-se descrito no exemplo 29 do pedido de patente de invenção EP 691 342. EXEMPLO 11: (3aa, 9bP)-8-AminocarboniI-2-benzil-l,2r3r3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato A 15 mmol do composto descrito no exemplo 10 adiciona-se 40 g de ácido polifosfórico. Aquece-se o meio a 140° C durante 4 horas, e depois despeja-se num banho de gelo. Leva-se o pH até 12 por adição de uma solução aquosa de NaOH concentrada. Após ter adicionado 1 litro de água e 300 ml de diclorometano, agita-se o meio bifásico durante 15 horas e depois decanta-se. Após extracção, seca-se a fase orgânica e concentra-se. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco, 96/4/0,4. Obtém-se o cloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 66,18 6,14 10,28 8,12 % encontrada 65,64 6,16 10,01 7,84 EXEMPLO 12: (3aa, 9bP)-8-Ciano-2-propil-l,2,3T3a,4,9b-he.\a-hidrocromeno-[3,4-c]pirrol, cloridrato 30 Ο produto encontra-se descrito no exemplo 31 do pedido de patente de invenção EP 691 342. EXEMPLO 13: 4-Ciano-N-[4-((3aa,9bP)-8-ciano-l,2r3r3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-butil]-benzainida, cloridrato A 20 mmol de cloreto de oxalilo em solução em 48 ml de diclorometano a -60° C, adiciona-se 20 mmol de dimetilsulfoxido em solução em 12 ml de diclorometano. Adiciona-se lentamente uma solução do composto descrito na preparação D, em 32 ml de diclorometano. Mantém-se o meio reaccional à temperatura de -60° durante 45 minutos e depois adiciona-se lentamente 50 mmol de trietilamina. Deixa-se a reacção retomar a temperatura ambiente. Após hidrólise e extracção com diclorometano, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e concentra-se. Retoma-se o produto obtido em solução em 50 ml de 1,2-dicloroetano e depois adiciona-se, sucessivamente, 10 mmol de (3aa,9b3)-8--ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol (descrito no pedido de patente de invenção EP 691 342) e 10 mmol de ácido acético. Após 10 minutos de agitação, adiciona-se 17,5 mmol de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Mantém-se a agitação durante 15 horas e depois hidroliza-se o meio com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após extracção com diclorometano, obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica e utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol, 95/5. Obtém-se o cloridrato correspondente mediante acção de uma solução de etanol saturada com ácido clorídrico.

Microanálise elementar: 31 C H Cl N % calculada 65,97 5,77 8,11 12,82 % encontrada 66,67 5,79 8,16 12,73 EXEMPLO 14: N-[4-((3aa,9bp)-8-Ciano-l,2,3»3a,4,9b-hexa-hidrocroineno[3,4--c] pirrol-2-il)-bu til]-4-fenil-benzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 7, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação E.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 71,37 6,20 7,26 8,61 % encontrada 71,46 6,17 7,54 8,51 EXEMPLO 15 : 4-Bromo-N-[4-((3aa,9bP)-8-ciano-l,2r3.3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-butil]-benzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação F.

Microanálise elementar: C H Br Cl N % calculada 56,28 5,13 16,28 7,22 8,56 % encontrada 56,10 5,03 16,00 7,17 8,49 EXEMPLO 16; N-[4-((3aa,9bP)-8-Ciano-l^r3r3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4- c]pirrol-2-il)-butil]-4-fluoro-benzamida, cloridrato 32

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo comnoçto descrito na preparação G.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 64,26 5,86 8,25 9,77 % encontrada 64,08 5,93 8,69 9,62 EXEMPLO 17: N-[4-((3aa,9bp)-8-Ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocroineno[3,4--c]pirrol-2-il)-butil]-2-trifluorometil-benzainida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação H.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 60,06 5,25 7,39 8,76 % encontrada 60,47 5,15 7,36 8,87 EXEMPLO 18 : N-(4-Bromofenil)-5-[(3aa,9bP)-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa- -hidrocromeno[3,4-c]pirrol-2-il]- pentanamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo o brometo de fenetilo pelo composto descrito na preparação I. EXEMPLO 19: (3aa,9b3)-8-Aminocarbonil-2-[2-(2-oxo-2r3-di-hidro-l//-indoI- -5-il)-etil]-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato 33 7%

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o composto do exemplo 10 nelr* produto descrito nc exemplo 5.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 63,52 5,92 8,60 9,98 % encontrada 63,84 5,84 8,52 10,15 EXEMPLO 20: (3aa,9bP)-8-Ciano-2-(4-fenilbenzil)-l,2,3,33,4,9b-hexa-hidro- cromeno[3,4-cjpirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo da preparação J. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 74,62 5,86 8,61 6,85 % encontrada 74,52 5,50 8,78 6,95 EXEMPLO 21 : (3aa,9bP)-8-Ciano-2-[4-(4-fluorofenil)-benzil]-l,2r3y3a,4,9b- -hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato A 100 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio em 20 ml de tolueno adiciona-se 2,7 mmol do composto do exemplo 6 sob a sua forma básica, 2,7 ml de uma solução 2 M de carbonato de sódio e 3 mmol de ácido 4-fluorofenil-borónico em solução em 2 ml de etanol. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas e 34 depois arrefece-se. Adiciona-se 0,2 ml de uma solução de água oxigenada a 30% em água. Decorridos 30 minutos Hp aoitarSr, adiciona-ss 50 m! dc cicr etílico. Decanta-se o meio e extrai-se a fase aquosa uma vez com éter. Reúne-se as fases orgânicas e lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio após o que se seca sobre sulfato de magnésio. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 71,19 5,36 8,48 6,69 % encontrada 71,34 5,27 8,42 6,66 EXEMPLO 22:(3aa,9bB)-8-Ciano-2-f2-(4-bifenin-etill-1.2.3.3a.4.9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo da preparação K. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 74,67 6,06 8,51 6,76 % encontrada 74,90 6,04 8,50 6,72 EXEMPLO 23: (3aa,9bB)-8-Ciano-2-[2-(4-bromofenil)-etÍl]-l,2,3,3a,4,9b-hexa--hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato 35 ?s£

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo da preparação L, sem adicionar ácido acético. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 56,90 4,82 8,19 6,40 % encontrada 57,23 4,80 8,45 6,67 EXEMPLO 24: (3aa,9b3)-8-Ciano-2-[2-(4'-fluoro-4-bifenil)-etil]-l,2,3,3a,4,9b--hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 21, mas substituindo o composto do exemplo 6 pelo do exemplo 23 sob a sua forma básica.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 71,62 5,66 7,98 6,42 % encontrada 71,79 5,56 8,15 6,44 EXEMPLO 25: (3aa,9bP)-8-Ciano-2-(4-feniloxibenzil)-l^^r3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 4-femloxibenzaldeído. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. 36 77f

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 71,46 5,58 8,58 6,77 % encontrada 71,68 5,53 8,46 6,69 EXEMPLO 26 : (3aa,9bP)-2-(4-Benziloxibenzil)-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa- -hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 4-benziloxi-benzaldeido, sem adicionar ácido acético. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. Microanálise elementar. C H Cl N % calculada 71,90 5,91 8,22 6,42 % encontrada 72,13 5,82 8,19 6,47 EXEMPLO 27: (3aa,9bP)-8-Ciano-2-(furilmetiI)-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 2-furaldeído, sem adicionar ácido acético. Transforma-se o produto no cloridrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Microanálise elementar:

C H Cl N % calculada 64,32 5,48 11,33 8,53 37 7% % encontrada 64,46 5,41 11,19 8,84 EXEMPLO 28r (3aa,9bP)-2-{3-Bromobenzil)-8-ciano-l»2?3r3a.4.9h-hA»o.i.:íiro- cromeno[3,4-c]pirrol, clorídrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 3-bromo-benzaldeído, sem adicionar ácido acético. Transforma-se o produto no clorídrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 56,06 4,43 8,62 6,62 % encontrada 56,25 4,47 8,74 6,90 EXEMPLO 29; (3aa,9bP)-2-(2-Bromobenzil)-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, clorídrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 2-bromo-benzaldeído, sem adicionar ácido acético. Transforma-se o produto no clorídrato correspondente por meio de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 55,95 4,48 8,46 6,61 % encontrada 56,25 4,47 8,74 6,90 EXEMPLO 30 : (3aa,9b3)-8-Ciano-2-[4-(2-tienil)-benzil]-l,2,3»3a,4,9b-hexa- h idro-cromen o[3,4-c] pirrol, dorid rato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 21, mas substituindo o ácido 4-fluorofenil-borónico oelo ácido 2-tienil-borónico.

Microanálise elementar. C H Cl N % calculada 67,83 5,21 8,25 6,83 % encontrada 67,55 5,18 8,67 6,85 EXEMPLO 31 : (3aa,9bP)-8-Ciano-2-{ 4-[2-(4-metoxofenil)-vinil]-benzil}-1,2,3, 3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Adiciona-se 4 mmol de 4-metoxistireno e depois 3,9 ml de tritilamina a 4 mmol do composto do exemplo 6 sob a sua forma básica em 40 ml de DMF. Adiciona-se ao meio reaccional 0,2 mmol de diacetato de paládio e 0,8 mmol de tri-orto-tolilfosfína. Aquece-se o meio até 100° C no decurso de 3 horas. Após arrefecimento e adição de água, decanta-se o meio. Extrai-se a fase aquosa com duas vezes 50 ml de éter. Reúne-se as fases orgânicas e seca-se com sulfato de magnésio. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica. Obtém-se o cloridrato correspondente mediante adição de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 72,90 6,00 7,41 6,14 % encontrada 73,27 5,93 7,72 6,10 39 77Í EXEMPLO 32; (3aa,9bP)-8-Ciano-2-{ 4-[2-{4-metoxifenil)-etil]-benziI} -1,2,3, 3a,4,9b-h exa-h idrocroraeno[3,4-c] pirrol, cloríd rato

Solubiliza-se 4 mmol do composto do exemplo 31 em 150 ml de etanol. Após adição de 100 mg de paládio sobre carvão, agita-se o meio sob pressão atmosférica de hidrogénio. Decorridas 2 horas à temperatura ambiente, filtra-se o meio reaccional e evapora-se em seguida o filtrado para se obter o composto pretendido.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 72,82 6,39 7,81 6,01 % encontrada 72,95 6,34 7,69 6,07 EXEMPLO 33; (3aa,9bp)-8-Ciano-2-{2-[4-(2-tienil)-fenil]-etil}-1,2,3,3a,4,9b--hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 30 mas substituindo o composto do exemplo 6 pelo do exemplo 23 sob a sua forma básica.

Microanálise elementar. C H Cl N % calculada 67,36 5,59 8,50 6,68 % encontrada 67,22 5,64 8,62 6,81 EXEMPLO 34 : (3aa,9b3)-8-Ciano-2-[2-(4-metilsulfoniIaininofenil)--etil]-l,2,3, 3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato 40

Obtém-se ο produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, mas substituindo no estádio a o composto da preparação A pelo derivado descrito na preparação M.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 58,12 5,57 8,17 9,68 % encontrada 52,79 5,75 8,44 9,32 EXEMPLO 35 : 4-Bromo-N-{4-[(3aa,9bP)-8-ciano-l.,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol-2-il]-butiI}-benzeno-sulfonamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação N. EXEMPLO 36: N-[4-((3aa,9bP)-8-Ciano-l>2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocronieno[3,4--c]pirrol-2-il)-propil]-4-fluorobenzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação O.

Microanálise elementar: C H Cl N % calculada 62,92 5,67 8,45 9,80 % encontrada 63,54 5,57 8,52 10,10 EXEMPLO 37 : 4-Acetil-N-{4-[2-(8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocroineno[3)4--c]pirrol-2-il)-etil]-fenil]-benzamida, cloridrato

41 7%

Estádio a (3aa,9b3)-8-Ciano-2-[2-(4-nitrofenil)-etil]-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo da preparação M.

Estádio b: (3aa,9bP)-8-Ciano-2-[2-(4-aminofenil)-etil]-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio b.

Estádio c : 4-Acetil-N- {4-[2-(8-ciano)-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]- pirrol-2-il)-etil]-fenil} -benzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio c, mas substituindo o cloreto de metano-sulfonilo pelo composto da preparação P. EXEMPLO 38 : 4-Ciano-l-metoxi-N-[4-(8-ciano-l,2,3*3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-butil]-2-naftilamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação Q.

Microanálise elementar:

C H Cl N % calculada 67,42 5,61 6,78 10,52 42 % encontrada 67,37 5,65 6,86 10,84

EXEMPLO 39 : 4-Fluoro-N-[2-{(3aa,9bí3)-8-ciano-l«2.3.3a.4.9h-hpx«-hi/trr»- cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-etil]-benzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação R. EXEMPLO 40 : 4-FeniI-N-[2-((3aa,9bP)-8-ciano-l^^v3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-etil]-benzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação S. EXEMPLO 41; N-{ 4-[(3aa,9bP)-8-ciano-lr23^a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4--c]pirroI-2-il)-butil}-4- metoxibenzeno-sulfònamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, más substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação T. EXEMPLO 42: N-{ 4-[(3aa,9bP)-8-Ciano-l,2r3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4--c]pirrol-2-il)-butil}-4- nitrobenzeno-sulfonamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação U. EXEMPLO 43: 4-Bromo-N-{ 3-[(3aa,9b3)-8-Ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro- cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-propil}-benzeno-sulfonamida, cloridrato

43 7.

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto H^çorito na preparação V. EXEMPLO 44: N-{ 3-[(3aa,9b3)-8-Ciano-l^T3T3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4--c]pirrol-2-il)-propil}-4- nitrobenzeno-sulfonamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação W. EXEMPLO 45 : 4-Bromo-N-{2-[(3aa,9bP)-8-ciano-l,2,3í3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-etil}-benzeno-sulfonamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação X. EXEMPLO 46 : N-{2-[(3aa,9bp)-8-Ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4--c]pirrol-2-il)-etil}-4- metoxibenzeno-sulfonamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o produto da preparação D pelo composto descrito na preparação Y. EXEMPLO 47: (3aa,9bP)-8-Ciano-2-(2-piridilmetil)-l,2T3r3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-e]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 2-piridil- carboxaldeído.

44 77f EXEMPLO 48: (3aa^9bp)-2-[(6-[l,4]-Benzodioxinil)-metii]-8-ciano-ly2?3r3a,4,9b--hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pela 6-formil [1,4]-benzodioxina. EXEMPLO 49 : (3aa,9bP)-2-[(5-Benzotienil)-inetil]-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa--hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio a, mas substituindo o produto da preparação A pelo 5-formil-benzotiofeno. EXEMPLO 50: (3aa,9bP)-8-Ciano-2-[2-(4-fenilsuIfoniIaminofenil)-etil]-l,2r3r3a, 4,9b-hexa-hidrocromeno[3,4-c]pirrol, cloridrato

Obtém-se o composto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, mas substituindo no estádio c o cloreto de metano-sulfonilo pelo cloreto de benzeno-sulfonilo. EXEMPLO 51 : (4aa,10bP)-4-(4-BromobenziI)-9-ciano-l,3,4,4a,5,10b-hexa- -hidro-2H-cromeno[3,4-b]piridina, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 6, mas utilizando como composto inicial a9-ciano-l,3,4,4a,5,10b-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 52: (4aa,10bp)-9-Ciano-4-[4-(4-fluorofenil)-benzil]-l,3,4,4a,5,10b- -hexa-hidro-2H-cromeno[3,4-b]piridina, cloridrato 45

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 21, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 51. EXEMPLO 53: (4aa,10bP)-4-(4-AcetiIaminobenzil)-9-cÍano-lT3,4,4a>5,10b-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-b]piridina, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto no exemplo 7, mas utilizando como produto de partida a 9-ciano-1,3,4,4a,5, lOb-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 54: (4aa,10bp)-4-[2-(4-Acetilaminofenil)-etil]-9-ciano-lr3,4,4a,5, 10b-hexa-hidro-2H-cromeno[3,4-b]piridina, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas utilizando como produto de partida a 9-ciano-l,3,4,4a,5,10b-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 55: (4aa,10bP)-9-Ciano-4-furiImetiI-l,3,4,4a,5,10b-hexa-hidro-2H--cromeno-[3,4-b]piridina, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 27, mas utilizando como produto de partida a 9-ciano-1,3,4,4a,5, lOb-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 56: 4-Bromo-N-[4-((4aa,10bP)-9-ciano-l,3,4,4a,5,10b-hexa-hidro--2H-cromeno[3,4-b]pirid-4-il)-butil]-benzamida, cloridrato 46

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas utilizando como produto de partida a Q-o.iano-l,?,4,42,5,10b hexa -hidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 57 : 4-Ciano-N-[4-((4aa,10bP)-9-ciano-l?3,4,4a,5,10b-hexa-hidro--2H-cromeno[3,4-b]pirid-4-il)-butil]-benzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas utilizando como produto de partida a 9-ciano-1,3,4,4a,5,10b-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-c]píridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. M. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 58 : N-[4-((4aa,10bP)-9-ciano-M,4,4a,5,10b-hexa-hÍdro-2H- -cromeno[3,4-b]pÍrid-4-il)-butil]-4-fenilbenzamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 14, mas utilizando como produto de partida a 9-ciano-l,3,4,4a,5,10b-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 59; 4-Bromo-N-[4-((4aa,10bP)-9-ciano-l,3,4,4a,5,10b-hexa-hidro--2H-cromeno[3,4-b]-pirid-4-il)-butil]-benzeno-sulfonida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 35, mas utilizando como produto de partida a 9-ciano-1,3,4,4a,5,10b-hexa--hidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina (tendo esta última sido preparada a partir do análogo hidroxilado em posição 9 descrito em J. Med. Chem., 1989, 32, 720). EXEMPLO 60 : Medida da afinidade in vitro aos receptores D2 e D3. 47 7%

Determinou-se a afinidade dos compostos de acordo com a presente invenção em relação a receptores D2 e D3 humanos (expressos independentemente e de maneira estável nas células CHO) sobre preparações membranares mediante utilização do [ I]-iodosulpirido como radioligando (Sokoloff et al., referência citada). Os resultados são expressos em pKi.

Esses resultados evidenciam a selectividade in vitro dos compostos da mvenção, para os receptores D3 em relação aos receptores D2. É o que acontece em particular com o composto do exemplo 4, para o qual essa selectividade é superior a 1,5 log. EXEMPLO 61: Evidenciação in vivo da selectividade para os receptores D3 em relação aos receptores D2. A selectividade in vivo dos compostos de acordo com a presente invenção para os receptores D3 em relação aos receptores D2 foi demonstrada, no rato, pela capacidade desses compostos em modular a hipotermia induzida pelo agonista dopaminérgico D3, 7-OH-DPAT, encontrando-se o controlo da temperatura do corpo sob a dependência do receptor D3 postsináptico (M. Millan, referência citada). Método

Realizaram-se os ensaios em ratos Witsar, machos, com 200-250 g, colocados em gaiolas individuais, com livre acesso à alimentação e à água. Solubilizaram-se os produtos em água destilada, à qual se adicionaram algumas gotas de ácido láctico. Realizaram-se as injecções por via subcutânea.

Num primeiro tempo, injectou-se o produto a ensaiar ou 0 veículo e depois voltaram a colocar-se os ratos nas suas gaiolas durante 30 minutos. Num 48 segundo tempo, os ratos foram submetidos a uma injecção de 7-OH-DPAT ou de veículo e são novamente colocados nas suas gaiolas. Trinta minutos mais tarde, mediu-se a temperatura rectal (utilizando uma termo-sonda digital, Millan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1364-76), e determinou-se a diferença em relação aos valores basais (AT°C).

Resultados

Verifica-se que os compostos de acordo com a presente invenção são capazes de modular de maneira significativa a hipotermia induzida pelo 7-OH-DPAT (para os derivados mais activos, o efeito do ligando D3 de referência é praticamente anulado). EXEMPLO 62: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg

Composto do Exemplo 4................................................10g

Hidroxipropilcelulose.................................................... 2 g

Amido de trigo............................................................10 g

Lactose..................................................................100 g

Estearato de magnésio................................................... 3 g

Talco........................................................................3 g

Lisboa, 24 de Agosto de 2001 O Agént© Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I.

Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (21)

1 1

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral I:

na qual: • o símbolo ( ) representa um grupo -CH2-, • o símbolo m representa um número inteiro tal que 0 < m <3, • o símbolo n representa um número inteiro tal que 0<n<3 e2< m+n *3, • o símbolo p representa um número inteiro tal que 1 < p < 6, • a união entre os ciclos B e C é de configuração trans, • o símbolo X representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral -CO-NR4R5, na qual os símbolos R4 e R5 representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou arilo eventualmente substituído, • o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo escolhido de entre -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO2, -SO2-NR, em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CpCô) de cadeia linear ou ramificada, 2 7% • os símbolos Ri e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada • 0 símbolo R3 representa: um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, naftilo ou heteroarilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos alquilo (Ci-Có) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, ciano, amino, nitro, carboxi, per-halogenoalquilo (Ci-Có) de cadeia linear ou ramificada, sulfonilo, acilamino, alquil(Ci-C6)-sulfonilo de cadeia linear ou ramificada ou alquil(Ci-C6)-sulfonamida de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um grupo de fórmula geral A - Cy na qual o símbolo A' representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada (no qual um átomo de carbono pode encontrar--se eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre), alcenileno (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada (no qual um átomo de carbono pode encontrar--se eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre), um grupo de fórmula geral -NR-CO-, -CO-NR, -NR-S02, SO2-NR, nas quais o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cé) de cadeia linear ou ramificada, e o símbolo Cy representa um grupo arilo eventualmente substituído, ou heteroarilo eventualmente substituído, um grupo 2-indolinona-5-ilo, ou então um grupo ariloxi ou ariltio, com a condição de nesse caso o símbolo A representar uma ligação σ, 3 7% entendendo-se que: • quando o símbolo n representa o número 0 então o símbolo m não representa r> número 2, • quando o símbolo n representa o número 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo A representa uma ligação σ e o símbolo p representa o número 1, então o símbolo R3 não representa um grupo fenilo e piridilo, • quando o símbolo n representa o número 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo A representa uma ligação σ, então o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio, • quando o símbolo n representa o número 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo A representa um grupo -NH-CO-, então o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogéneo ou um grupo fenilo, naftilo, heterocíclico, escolhido de entre tienilo, fúrilo, pirrolilo, piridilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo, alcoxi ou hidroxi, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que os símbolos m e n representam ambos números iguais a 1, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

7%

3. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo m representa o número 3 e o símbolo n representa o número 0 os c«nç enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

4. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo X representa um grupo ciano, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

5. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo A representa uma ligação σ, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -NR-CO-, ou NR-S02, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

7. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R3 representa um grupo fenilo eventualmente substituído, ou bifenilo eventualmente substituído, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

8. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R3 representa um grupo arilo substituído por um grupo de fórmula geral

7% A’-Cy na qual o símbolo A’ representa um grupo de fórmula geral -NR-CO-, ou NR--SO2-, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os smic ?5ís de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

9. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo X representa um grupo ciano, os símbolos m e n representam ambos números iguais a 1, os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, e símbolo p representa o número 4 enquanto que 0 símbolo A representa um grupo NHCO e o símbolo R3 representa um grupo fenilo eventualmente substituído ou bifenilo eventualmente substituído, ou então o símbolo p representa o número 1 ou 2 enquanto que o símbolo A representa uma ligação σ e o símbolo R3 representa um grupo fenilo eventualmente substituído ou bifenilo eventualmente substituído, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

10. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 que é o (3aa,9b3)-2-[2-(4-acetilammofeml)-etil]-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno-[3,4-c]pirrol, os seus enantiómeros bem como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

11. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[4-( (3aa,9bP)-8-ciano-1,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol-2-il)-butil]--4-fenilbenzamida, os seus enantiómeros e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

12. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação l que é o

6 7S£ (3aa,9bP) - 8 -ciano-2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-etil]-1,2,3,3a,4,9b-hexa--hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, os seus enantiómeros e os wn? çoi£ adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

13. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 que é o (3aa,9bP)-8-ciano-2-(4-fluorobenzil)-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, os seus enantiómeros e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

14. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 que é o (3aa,9bP)-2-(4-acetilaminobenzil)-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]-pirrol, os seus enantiómeros e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

15. Processo de preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pela facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral II: H

na qual os símbolos X, m e n têm os mesmos significados que na fórmula geral I, que se trata, -» ou com um composto de fórmula geral III: R, R, G-( 0),-(¾ 0«) 7

na qual o símbolo G representa um átomo de halogéneo ou um grupo CHO, o símbolo q representa um número inteiro tal que 0 < q < 6 e os símbolos R:, Ri c Rj têm os significados definidos antes na fórmula geral I, para se obter, após redução quando o símbolo G representa um grupo CHO, um derivado de fórmula geral I/a :

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos X, Ri, R2, R3. m, n e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I, -» ou com um composto de fórmula geral IV:

Y—(Cl-NR-T-F^ (IV) na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, os símbolos R, Ri, R2, R3 e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo T representa um grupo CO ou S02, para se obter um derivado de fórmula geral I/b: 8

\ Λ,(c ^NR-T-R,

X caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual os símbolos X, R, Ri, R2, R3. m,nep têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo T tem os significados definidos antes, -» ou com um composto de fórmula geral V: v* Y-( C )p-T-NR-R, (V) na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo e os símbolos R, Ri, R2, R3 e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo T representa um grupo CO ou SO2. para se obter um derivado de fórmula geral I/c:

(C )“T-NR-R3 m 0 X

7$4 caso particular dos derivados de fórmula geral 1 na qual os símbolos X, R, Ri, R2, R3 m, n e p têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símhr.]o τ G3 significados definidos antes, ou com um composto de fórmula geral III':\h G-< C)—R,, (»f) na qual o símbolo G representa um átomo de halogéneo ou um grupo CHO, os símbolos p, Ri e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo carboxi, nitro ou sulfo, para se obter um derivado de fórmula geral I7a: R,/c ),-¾. \h O π X N A )r (Γ/a) caso particular dos derivados de fórmula geral I/a, na qual os símbolos X, Ri, R2, R31, m, n e p têm os significados definidos antes, que se trata: * quando o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um átomo de halogéneo, com um derivado vinílico, um derivado do estanho ou um derivado do ácido borónico apropriado, na presença de um catalisador paladiado, 10 para se obter um composto de fórmula geral 1/d: 10

X

m caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual os símbolos X, Ri, R2, R31, m, n e p têm os significados definidos antes, 0 símbolo R'3 representa um grupo arilo ou heteroarilo, 0 símbolo A' 1 representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (no qual um átomo de carbono pode encontrar-se eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre), alcenileno (no qual um átomo de carbono pode ser eventualmente substituído por um átomo de oxigénio ou de enxofre) e o símbolo Cy tem os significados definidos antes na fórmula geral I, * quando o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um grupo nitro, após redução desse grupo em grupo amina, com um derivado de fórmula geral Cl-CO-Cy ou Cl-S02-Cy, para se obter um composto de fórmula geral I/e: X

(l/e) caso particular dos denvados de fórmula geral I, na qual os símbolos X, Ri, R2, m, n, p e Cy têm os significados definidos antes n fórmula geral I, o símbolo R'3 representa

X. 7% um grupo arilo ou heteroarilo e o símbolo A'2 representa um grupo de fórmula geral -NR-CO ou -NR-SO2-, em que o símbolo R tem os significados definidos antes na fórmula geral I, * quando o símbolo R31 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído por um grupo sulfo ou carboxi, com um derivado de fórmula geral HNR-Cy, para se obter o composto de fórmula geral I/f: \h ,{ C )~R'3 A'j Cy Ob Ό caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolos X, Ru R2, m, n, p e Cy têm os significados definidos antes na fórmula geral I, o símbolo R } representa um grupo anlo ou heteroarilo, o símbolo A'3 representa um grupo de fórmula geral -CO-NR-, ou -SO2-NR-, em que o símbolo R tem os significados definidos antes, entendendo-se que nas fórmulas anteriores () representa um grupo -CH2-, compostos de fórmula geral I/a a I/f: que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação, e que se separa eventualmente os enantiómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, 12

e que se transforma, neste último caso, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que quando o símbolo X representa um grupo CN, ele pode ser transformado em grupo aminoalquilo de acordo com as técnicas clássicas da química orgânica, em qualquer instante da síntese.

16. Processo de preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar como matéria prima o derivado de fórmula geral VI: ()—N Λ

(VI) na qual os símbolos m e n têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo Ré representa um grupo alquilo (Ci-Cé) de cadeia linear ou ramificada, que se trata com anidrido trifluorometano-sulfónico, para se obter um derivado de fórmula geral VII:

<vri) na qual os símbolos Ré, m e n têm os significados definidos antes, 13

composto de fórmula geral VII que se faz reagir com cianeto de tributil-estanho, na presença de cloreto de lítio e de um catalisador com paládio ÍOY nara obter o derivado de fórmula geral I/g: ()—N

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos R^, m, e n têm os significados definidos antes, entendendo-se que nas fórmulas anteriores o símbolo () representa um grupo -CH2-, composto de fórmula geral I/g que pode, se necessário, ser purificado por métodos clássicos de purificação e de que se separa eventualmente os enantiómeros por uma técnica clássica de separação, e que pode ser transformado, neste último caso, no seu sal de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico.

17. Utilização, para a obtenção de composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que necessitem de um ligando aos receptores D3, dos compostos de fórmula geral VIII:

(Vlfí) 14 14

7Si na qual: • ( ) representa um grupo -CH2-, • q representa 1 ou 2, • Z representa um grupo ciano ou aminocarbomlo, • R7 representa um grupo alquilo (C\-Ce) de cadeia linear ou ramificada, benzilo, acilaminoalquilo (Ci-Cé) de cadeia linera ou ramificada, no qual o grupo acilo é um grupo benzoílo, naftilcarbonilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, piridinilcarbonilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos tri-halogenometilo, alcoxi ou hidroxi, • a união entre os ciclos B e C é de configuração trans, assim como os seus enantiómeros e diasteroisómeros e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, para a obtenção de composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que necessitam de um ligando aos receptores D3, de um composto de fórmula geral VIII que é o (3aa,9bfi)--2-benzil-8-ciano-l,2,3,3a,4,9b-hexa-hidro-cromeno[3,4-c]pirrol, os seus enantiómeros e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

19. Utilização de acordo com a reivindicação 17, para a obtenção de composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que necessitam de um ligando aos receptores D3, de um composto de fórmula geral VIII que é o (3aa,9bP)- 15 -2-propil-l,2,3,3a,4,9b-hexa-lúdro-cromeno[3,4-c]pirrol, os seus enantiómeros e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

20. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

21. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 20 que contêm pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, úteis no tratamento de doenças que necessitam de um ligando aos receptores D3, como a depressão, a esquizofrenia, as psicoses, a doença de Parkinson, as perturbações da memória e as perturbações ligadas ao abuso de droga. Lisboa, 24 de Agosto de 2001 O Agdfct© Oficial da Propriedade Industrial

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