JPH08506337A

JPH08506337A - 抗精神活性を有するヘテロ芳香族化合物

Info

Publication number: JPH08506337A
Application number: JP6517819A
Authority: JP
Inventors: ノーマン、マーク・ヘンリー; ナバス、フランク・ザ・サード
Original assignee: ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド
Priority date: 1993-02-10
Filing date: 1994-02-10
Publication date: 1996-07-09
Also published as: HUT73654A; GB9302622D0; CN1117731A; CZ204495A3; AU6005194A; IL108601A0; FI953777A; ZA94891B; EP0683778A1; MX9401080A; BG99839A; HU9501881D0; WO1994018196A1; FI953777A0; CA2155758A1; SK99195A3

Abstract

(57)【要約】この発明は、Ｙが１もしくはそれ以上のハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-6アルキレンオキシ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_nＲ²もしくはＳ（Ｏ）_nＮ（Ｒ²）₂ （ここでｎは０、１もしくは２）、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ²）₂、ＣＯＲ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯ-アリール、アジド、−Ｎ（Ｒ²）₂、ＮＲ²Ｎ（Ｒ^2a）₂、−ＮＲ²Ｎ＝Ｃ（Ｒ^2a）₂、−ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ^2a）₂）Ｒ^2b、−ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^2a、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ^2a、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノまたはＰｈＮ＝Ｎで任意に置換されているヘテロアリール基（ただし、Ｙはベンズイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルを含まない）；ＶがＯまたはＳ；Ｚが−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）_n−（ここで、ｎは０）１または２）で任意に分断されたＣ_1-8アルキレン、Ｃ_2-8アルケニレンまたはＣ_2-8アルキニレン；ＸがＮ、ＣＲ³またはＣＯＲ³；ＡがＣＲ⁴またはＮ；Ｂが酸素、ＮＲ⁵またはＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは０、１または２）；かつＲ¹が水素または１もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、ＮＲ⁶ ₂、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-6アルキレンオキシまたはＣＯＲ⁶であって、Ｒ、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が各々水素またはＣ_1-6アルキルである、式（Ｉ）のピペラジンおよびピペリジン誘導体、またはそれらの塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物もしくは生理学的に機能的な誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、並びに治療、特に精神疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗精神活性を有するヘテロ芳香族化合物この発明は、一群のピペラジンおよびピペリジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、並びに治療、特に精神疾患の治療におけるそれらの使用に関する。化学メッセンジャーであるドーパミンの受容体は線条および脳辺縁系領域に位置することが知られており、これらは受容体結合研究および受容体とアデニル酸サイクラーゼ活性との陽性結合［positive coupling］の有無に基づいてＤ₁およびＤ₂に分類されている。Ｄ₂受容体がアデニル酸サイクラーゼの直接刺激に関わらないドーパミン作働性効果に介在するのに対して、Ｄ₁受容体の活性化はアデニル酸サイクラーゼの刺激に関連付けられる［Kebabian & Calne，Nature，227 ，93（1979）およびHarrold et al，J.Med.Chem.，30，1631（1987）を参照］。Ｄ₁およびＤ₂受容体の異なる機能は明確には切り離されていないが、Ｄ₂受容体拮抗作用と抗精神活性との間に強い相関が存在すると信じられている［Seeman， Pharmacol.Rev.，32，229（1981），Seeman et al，Biochem．Pharmacol.，34， 151（1985），Creese et al．Science，192，481（1976）およびClinical Pharm acology in Psychiatry；Neuroleptic and Antidepressant Research：Usdin，D ahl，Gram and Lingjaerde，Macmillan編：Basingstoke，；pp35-52（1092）参照］。化学メッセンジャーである5-ヒドロキシトリプタミン（5-ＨＴ）は中枢神経系において広く見出され、行動の制御に関わることが知られている。多くの異なる5-ＨＴ受容体および受容体サブタイプが同定されている。Ｄ₂受容体の遮断に加えて、5-ＨＴ₂受容体拮抗作用もまた抗精神剤に望ましいものであると主張されている［Janssen et al，J.Pharm.and Exp er.Ther.，244（2），685（1988）を参照］。特に、5-ＨＴ₂受容体を遮断することにより精神分裂症のネガティブな症状（例えばアパシーおよび社会からの退避［social withdrawal］）の改善が助長されるのに対して、中枢ドーパミンＤ₂受容体を遮断することにより精神分裂症のポジティブな症状（例えば、妄観および幻覚）を制御可能であることが主張されている。5-ＨＴ₂受容体を遮断することにより、多くの公知の抗精神剤を用いる神経弛緩維持療法の場合に発生することが知られている、錐体外路副作用が減少する結果となることも示唆されている。向精神性ベンズイソチアゾール類およびベンズイソキサゾール類がＵＳ 49687 92、ＥＰ 0357134、ＥＰ 0196132およびＥＰ 0511610に記述されている。さらに、抗精神性ピペリジン類およびピペラジン類がＥＰ 0329168、ＥＰ 0372657、ＥＰ 0013612およびＵＳ 5225412に開示されている。ドーパミンＤ₂受容体および／または5-ＨＴ受容体の潜在的なアンタゴニストであり、したがって精神疾患の治療に有用な一群の新規ピペラジンおよびピペリジン誘導体が見出されている。この発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を提供する。ここで、Ｙは、１もしくはそれ以上のハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-6アルキレンオキシ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_nＲ²もしくはＳ（Ｏ）_nＮ（Ｒ²）₂（ここでｎは０、１もしくは２）、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ²）₂、ＣＯＲ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯ−アリール、アジド、−Ｎ（Ｒ²）₂ 、ＮＲ²Ｎ（Ｒ^2a）₂、−ＮＲ²Ｎ＝Ｃ（Ｒ^2a）₂、−ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ^2a）₂）Ｒ^2b、−ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^2a、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ^2a、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノまたはＰｈＮ＝Ｎで任意に置換されているヘテロアリール基を含み（ただし、Ｙはベンズイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルを含まない）；Ｖは、ＯまたはＳを含み；Ｚは、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）_n−（ここで、ｎは０、１または２）で任意に分断されたＣ_1-8アルキレン、Ｃ_2-8アルケニレンまたはＣ_2-8アルキニレンを含み；Ｘは、Ｎ、ＣＲ³またはＣＯＲ³を含み；Ａは、ＣＲ⁴またはＮを含み；Ｂは、酸素、ＮＲ⁵またはＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは０、１または２）を含み；並びにＲ¹は、水素または１もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、ＮＲ⁶ ₂、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-6アルキレンオキシまたはＣＯＲ⁶を含み；ここにおけるＲ、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶並びに後述のＲ⁷ 、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は水素またはＣ_1-6ルキルである。式（Ｉ）の化合物は溶媒和物、特に水和物もしくは部分水和物を形成してもよく、生理学的に許容し得る溶媒和物を含むこれらの溶媒和物もこの発明の範囲に含まれる。 −（Ｒ^X）_yという表現は、各々別々に選択され、したがって同一である必要のない、ｙＲ^X変数［variable］の存在を示すものと理解されるべきである。ここで用いられる場合には、基もしくは基の一部としての“アルキル”という用語は、１もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ⁷ ）₂、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣＯＲ⁷で任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、ブチル、ブト- 2-イルまたは2-メチルプロプ-2-イルであり得る。アルキル基は最も好ましくはメチルまたはエチルである。ここで用いられる場合には、“アルキレン”という用語は、１もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｃ_1- ₆ アルコキシもしくはＣＯＲ⁸で任意に置換された直鎖、分岐鎖またはＣ_5-6環状アルキレン基、例えば、メチレン、エチレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、シクロヘキシレンもしくは−（ＣＨ₂）_mＣ_3-6シクロアルキル（ＣＨ₂）_m− （ここで、ｍは０ないし４、特にはＣ_3-6シクロアルキルはシクロプロピレン基）を指す。ここで用いられる場合には、“アルケニレン”という用語は、１もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｃ_1-6アルコキシもしくはＣＯＲ⁹で任意に置換された、４ないし８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状アルケニル基、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等を指す。ここで用いられる場合には、“アルキニレン”という用語は、１もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｃ_1-6アルコキシもしくはＣＯＲ¹⁰で任意に置換された、４ないし８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖アルキニル基、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等を指す。ここで用いられる場合には、“アルコキシ”という用語は、−Ｏアルキル、− Ｏアルケニルまたは−Ｏアルキニル基を指す。ここで用いられる場合には、“ヘテロアリール”という用語は、１もしくはそれ以上の環の原子が別々に窒索、酸索もしくはイオウから選択される、5−10個の原子を含む単環式または二環式縮合環系を指す。二環式ヘテロアリール基は、完全に、もしくは部分的に飽和した環の１つを有していてもよい。ここで用いられる場合には、“アリール”は、１もしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオもしくはＮ（Ｒ¹¹）₂で任意に置換されたフェニル、ナフタレニルを指す。ここで用いられる場合には、“アリールオキシ”という用語およびアリールＣ_1-6 アルキレンオキシは、それぞれ、“アリール”および“アルキル”が前に定義された通りである−Ｏアリールおよび−ＯＣ_1-6アルキレンアリール基を指す。ここで用いられる場合には、“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。ここで用いられる場合には、“生理学的に機能的な誘導体”という用語は、式（Ｉ）の化合物、あるいはレシピエントへの投与の際に当該化合物またはそれらの活性代謝物もしくは残基を（直接もしくは間接的に）供給することができる化合物の生理学的に許容し得るいかなるエステル、または当該エステルの塩をも意味する。そのような生理学的に機能的な誘導体は、この発明の化合物のプロドラッグであってもよく、この発明の範囲内にあるものと見なされる。この発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体を、それらの混合物を含めて、包含する。この発明はさらに、Ｚに隣接し、６員環の一部をなす式（Ｉ）に示される窒素原子がＮ−オキシドのような酸化された形態にある、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を提供する。この発明は、生理学的に許容し得る塩の形態にある式（Ｉ）の化合物を包含する。適切な塩は、特に、有機および無機酸の両者で形成されたものを含む酸付加塩である。このような酸は通常生理学的に許容し得ることができるが、生理学的に許容し得ない酸の塩も目的の化合物の調製および精製の役に立つ。したがって、好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成される塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の形態にある適当な化合物を適当な酸と反応させることにより製造することができる。好ましくは、この塩は塩酸塩またはジヒドロクロライド塩である。また、この発明は、その範囲内に、塩／溶媒和物（特に水和物または部分的水和物）の形態にある式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物の塩基塩もまたこの発明の範囲に含まれる。適切な塩には、有機および無機塩基の両者で形成された塩が含まれる。このような塩基は通常生理学的に許容することができるが、生理学的に許容し得ない塩基も目的の化合物の調製および精製の役に立つ。したがって、好ましい塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニアおよび４級アンモニウムから形成される塩が含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾール、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキゾリル、プリニル、トリアジニル、インドリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、キノキサリニル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルが含まれる。より好ましいヘテロアリール基はピリジニル、ピロリル、キノリニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ベンズチエニル、インドリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニルである。最も好ましいヘテロアリール基はピリジニル、キノリニル、チエニル、ベンズチエニル、インドリル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニルである。この発明のさらに好ましい面によると、ＹはＮ（Ｒ²）₂で任意に置換されたピリジン、チオフェンまたはベンズチオフェンである。この発明のより好ましい面によると、ＲはＨまたはＭｅ、ＹはＮＨ₂、ＮＨＭｅまたはＮＨＡｃで任意に置換されたピリジン、チオフェンまたはベンズチオフェンである。この発明の最も好ましい面によると、ＲはＨであり、ＹはＮＨ₂で置換されたピリジンまたはチオフェンである。この発明のさらに好ましい面によると、ＶはＯであることがより好ましく、ＺはＣ_1-6アルキレンで、Ｃ₄アルキレンであることが最も好ましく、Ｂは−Ｓ−、ＮＨもしくは−Ｏ−で、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であることがより好ましく、−Ｓ −であることが最も好ましく、ＡはＣＨもしくはＮで、Ｎであることが最も好ましく、かつＲ¹はＨもしくはＦで、Ｈであることが最も好ましい。好ましい式（Ｉ）の化合物には； N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-4-ピリジンカルボキサミド： t-ブチルN-（4-（N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）-3-チエニル）カルバメート： 2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）−ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： 4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-4-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-チオフェンカルボキサミド： 4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-3-チオフェンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）ベンゾ（b）チオフェン-2-カルボキサミド： 2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-3-チオフェンカルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］-8-キノリンカルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリンカルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］-1H-インドール-7-カルボキサミド：並びにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体およびＮ−酸化物が含まれる。より好ましい式（Ｉ）の化合物には； 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-チオフェンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド：並びにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体およびＮ−酸化物が含まれる。最も好ましい式（Ｉ）の化合物は； 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド：並びにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体およびＮ−酸化物である。式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくはＨＣｌ塩であり、溶媒和物は好ましくは水和物である。式（Ｉ）の化合物は有利な薬理活性の概観を示し、多くの状態の治療に有用である。この化合物は、例えば、抗不安、中枢作用［centrally-acting］筋弛緩および抗うつ活性を示す。これらはまた、老人性痴呆に関連付けられる攻撃性、境界人格異常の治療に、および広スペクトル制吐薬として有用である。特に、この化合物は、精神分裂症のような精神疾患の治療に有用である。潜在的な抗精神性活性は、化合物がマウスにおいてアポモルフィンが誘発するよじ登り［climbing］を遮断する能力によって評価することができる［Ogren et al.，Eur.J.Pharmacol.，12，459（1984），Iversen，Science，188，1084（19 75）およびGudelsky & Moore，J.Neural Transm.，38，95（1976）参照］。化合物がカタレプシーを誘発する傾向およびアポモルフィンが誘発するステレオタイプを遮断するその能力は、化合物が錐体外路副作用を誘発する能力を示す行動尺度［behavioural measures］である。式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ₂受容体および5-ＨＴ₂受容体での潜在的なアンタゴニストであり、抗精神薬としての有用性を有している。この活性の概観は、マウスよじ登りアッセイにおける式（Ｉ）の化合物の能力と、カタレプシー誘発に要する投与量に対するこのアッセイにおける能力に要する投与量の比が良好であることとによって、確証されている。式（Ｉ）の化合物はまた、5ＨＴ_1A受容体での潜在的なアゴニストでもある。この活性は、錐体外路副作用の減少のほかに、抗うつおよび抗不安効果に関連付けられている。潜在的なドーパミンＤ₂受容体拮抗作用および5-ＨＴ₂受容体拮抗作用と式（Ｉ）の化合物において見出される5-ＨＴ_1A受容体作働性との組み合わせは、抗精神剤および、特に、精神分裂症の治療において用いられる薬剤、の活性の特に有利な概観である。さらなる面によると、この発明はまた、ヒトのような哺乳動物における、以下から選択される疾患：不安、筋肉の痙攣、うつ、老人性痴呆に関連付けられれる攻撃性、境界人格異常、嘔吐および精神病、の治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の有効治療量を哺乳動物に投与することを包含する治療または予防方法を提供する。特に、精神疾患の哺乳動物における治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物またはそれらの生理学的に機能的な誘導体もしくはＮ−酸化物の抗精神有効治療量を哺乳動物に投与することを包含する治療または予防方法。特に、この発明は、精神疾患が精神分裂症である方法を提供する。さらに別の面によると、この発明は、治療、特に精神分裂症のような精神疾患の治療もしくは予防に用いられる、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物またはそれらの生理学的に機能的な誘導体もしくはＮ−酸化物を提供する。この発明はまた、精神分裂症のような精神疾患の治療もしくは予防のための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。この発明の化合物は未加工の化学製品として投与することも可能であるが、それらは医薬組成物として存在することが好ましい。さらなる面によると、この発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物およびそれらの生理学的に機能的な誘導体もしくはＮ−酸化物を、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容し得る担体および任意に１種もしくはそれ以上の他の治療上活性を有する成分と共に含有する医薬組成物を提供する。この担体は、組成物の他の成分と両立し、それらのレシピエンに有害ではないという意味で“許容し得る”ものでなければならない。ほとんどの適切な経路は、例えばレシピエントの状態および疾患に依存し得るが、この組成物には、経口、（皮下、経皮、皮内、筋肉内および静脈内を含む）非経口、直腸および（皮膚、頬および舌下を含む）局所投与に適したものが含まれる。この組成物は、単位投与量形態で都合よく提供されることが可能であり、薬学の分野で周知のいかなる方法によっても調製することができる。全ての方法は、ここに詳述されるこの発明の化合物またはそれらの薬理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物（“活性成分”）を１種もしくはそれ以上の補助成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。一般に、この組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細固体担体もしくはその両者と均一に、かつ直接的に関連付け、その後、必要であれば、生成物を所望の組成物に成形することによって調製する。経口投与に適したこの発明の組成物は、所定量の活性成分を：粉末もしくは顆粒として：水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として：水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、各々含有する分離単位、例えば、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤として提供することができる。活性成分はまた、丸剤、舐剤もしくはペーストとして提供することもできる。錠剤は、任意に１種もしくはそれ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑、表面活性もしくは分散剤と任意に混合された、粉末もしくは顆粒のような自由流動形態の活性成分を、適切な装置中で圧縮することにより調製することができる。成形錠は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な装置中で成形することにより作製することができる。これらの錠剤は、任意にコートし、もしくは刻みを入れることができ、その中の活性成分が遅放または徐放されるように処方することができる。非経口投与のための組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を目的とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性もしくは非水性の無菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性もしくは非水性の無菌懸濁液が含まれる。これらの組成物は、単位投与量もしくは多重投与量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに収容して提供することができ、使用の直前に無菌の液体担体、例えば注射用水を加えることのみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、従来記述されている類いの無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。経皮投与のための組成物は、受動拡散［passive diffusion］によって、または電気的に助力された移送、例えばイオン電気導入法［例えば、Pharmaceutical Research，３（6）,318（1986）を参照］によって送達せしめることができ、典型的には、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは酸誘導体の任意に緩衝された水溶液の形態をとる。適切な組成物は、クエン酸塩もしくはビス／トリス緩衝剤（ｐＨ６）もしくはエタノール／水を含有する。このような組成物は、リソゾーム取込阻害剤を任意に含んでいてもよい。直腸投与のための組成物は、カカオバターもしくはポリエチレングリコールのような通常の担体を有する坐剤として提供することができる。口中での局所投与、例えば頬もしくは舌下、のための組成物には、ショ糖とアカシアゴムもしくはトラガカントゴムのような風味付けられた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、およびゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアカシアゴムのような基剤中に活性成分を含む香錠が含まれる。好ましい単位投与量組成物は、以下に記述される有効投与量の活性成分、またはそれらの適切な画分を含有するものである。この発明の組成物は、特に上述した成分に加えて、目的とするタイプの組成物に関連する分野において常用される他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した組成物は香味料を含むことができることは理解されるべきである。この発明の化合物は、好ましくは、経口投与または（腸管以外の体内［intrap arenteral］または皮下）注射による、精神分裂症のような精神疾患の治療に用いられる。患者に投与される化合物の正確な量は、付添い医師の責任であろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療される当の疾患、およびその重篤性を含む多くの因子に依存する。投与経路もまた、状態およびその重篤性に依存して変化し得る。この発明の化合物は、典型的には、１日当り0.02ないし50.0ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与され、または注射により投与される。成人のヒトに対する投与量範囲は、一般に、1.4ないし3500ｍｇ／日、好ましくは2.8ないし1750ｍｇ／日、より好ましくは7ないし700ｍｇ／日である。この発明はまた、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物、並びにそれらの生理学的に機能的な誘導体の調製方法を提供する。一般に、式（Ｉ）の化合物は、従来の技術において周知の、類似化合物のいかなる調製方法によっても調製することができる。以下の記述において、基Ｚ、Ｘ、Ｖ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹、他に述べられているのでなければ、式（Ｉ）のものについて記述された意味を有する。第１の一般法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒および塩基の存在下において、式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させることにより調製することができる。（ここで、Ｌは脱離基、例えば臭素、塩素もしくはヨウ素のようなハロゲン、メタンスルホニルオキシもしくはp-トルエンスルホニルオキシのようなアルキル- もしくはアリールスルホニルオキシである）この方法は、室温で、または60℃から140℃のような昇温でのいずれかで行なうことができる。適切な溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等が含まれ、適当な塩基はトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、水素化ナトリウム、または水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物から選択することができる。第２の一般法（Ｂ）によると、Ｚが（ＣＨ₂）₄−もしくは（ＣＨ₂）₅−である式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を式（IV）の化合物と反応させることにより調製することができる。（ここで、Ｗ^-は適切なアニオン、例えば、臭素もしくは塩索のようなハロゲン、メシレートもしくはトシレートのようなスルホン酸エステルであり、Ｒ¹²は− （ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−、より好ましくは−（ＣＨ₂）₄−である）反応の条件は、上記一般式（Ａ）について記述したものと同じであればよい。したがって、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン（18-クラウン-6）のような錯化剤を含めることもできる。第３の一般法（Ｃ）によると、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物を式（VI ）の化合物と反応させることにより調製することができる。（ここで、Ｌは前に定義されたものと同じである）この方法は、上記一般法（Ａ）について記述したように行なうことができる。第４の一般法（Ｄ）によると、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物は、式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物と反応させることにより調製することができる。（ここで、Ｌは前に定義された通りである）この方法は、上記一般法（Ａ）について記述された通りに行なうことができる。第６の一般法（Ｆ）によると、式（Ｉ）の化合物は、適切な有機溶媒中において、適切な塩基を添加し、あるいは添加することなく、室温未満または昇温（例えば、−30℃から140℃）条件で、式（IX）の化合物を（ここで、Ｌ¹はハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ）、ＯＭｅもしくはＯＨである）あるいは式（Ｉ）の化合物におけるＹがアミドもしくはチオアミドに対するオルト位の少なくとも１つで−ＮＨＲ²で置換されている場合には、式（IXa）の化合物を（ここで、Ｙ、ＶおよびＲ²は前述の通りである）式（Ｘ）の化合物と反応させることにより調製することができる。適切な溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、キシレン等が含まれ、適切な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物から選択することができる。したがって、トリメチルアルミニウム、イソブチルクロロホルメートもしくは1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような触媒もしくは結合剤を含めることもできる。ＬがＯＨであり、Ｙがカルボニルもしくはチオカルボニル基の隣でＮＨＲで置換されている場合には、この方法は、四塩化ケイ素の存在下で、無水ピリジンのような還流溶媒中で行なうことができる［Kornet，M.J.J.Heterocyclic Chem.， 29，103（1992）］。第７の一般法（Ｇ）によると、Ｙがチオフェン基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘa）の化合物を1,4-ジチアン-2,5-ジオールで処理することにより調製することができる［Walser，A．et al.，J.Het.Chem.，28，1121（1991）］。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から調製することもできる。以下は、そのような相互変換の例をなす。ＺがＣ_2-8アルキレンである式（Ｉ）の化合物は、ＺがＣ_2-8アルケニレンもしくはＣ_2-8アルキニレンである式（Ｉ）の化合物を還元することにより調製することができる。還元は、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、エーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の適当な溶媒中、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム等の適切な触媒の存在下において、水素で接触水素化することにより達成することができる。この反応は、大気圧もしくは昇圧下で、室温もしくは20から100℃のような昇温下で行なうことができる。アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）のアルキレン（−Ｃ＝Ｃ −）への部分的な還元は、リンドラー触媒のような被毒触媒を用いて還元することにより達成することができる。１もしくはそれ以上のヒドロキシで任意に置換された式（Ｉ）の化合物は、対応メトキシ誘導体から公知の方法により［例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、室温で、三臭化ホウ素もしくは三塩化アルミニウムのようなルイス酸で処理することにより：Mcomie.J.F.W．and West.D.E，0rg.Synth.Coll.Vol.V.，412（ 1973），Dillard.R.D．et al.，J.Med.Chem.，34，2768-2778（1991）］調製することができる。１もしくはそれ以上のＮ（Ｒ²）₂もしくはＮＲＮ（Ｒ²）₂で任意に置換されている式（Ｉ）の化合物は、公知の方法、例えばクロロホルムのような溶媒中、室温で、（tert-ブトキシカルボニル）アミノ誘導体をトリフルオロ酢酸のような酸およびアニソールもしくはチオフェノールのようなt-ブチルスカベンジャーで処理すること［Lundt.B.F．Int.J.Prept.Protein Res.，12，258（1978）］によって、対応アルコキシカルボニルアミノ誘導体を加水分解することにより調製することができる。１もしくはそれ以上のＮＨ₂で任意に置換されている式（Ｉ）の化合物はまた、公知の方法により［例えば、白金、パラジウム、ラネーニッケルのような触媒を用いて水素で接触水素化することにより：Org.Synth.，49，116（1969），J.M ed.Chem.，16，1043（1973），J.Org.Chem.，38，60（1973）］対応ニトロ誘導体を還元することによって調製することもできる。１もしくはそれ以上の−ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^2a、−ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ^2aもしくは −ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＮＲ^2a）₂Ｒ^2bで任意に置換されている式（Ｉ）の化合物は、公知の方法で［例えば、ジクロロメタンのような溶媒中で、アセチルクロライドもしくはエチルクロロホルメートのような酸塩化物およびトリエチルアミンのような有機塩基で処理することにより］対応アミノ誘導体をアセチル化することによって調製することができる。ＲがＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、公知の方法で（例えば、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次いでヨウ素化メチルのようなアルキル化剤で処理することにより）対応２級アミドをアルキル化することによって調製することができる。Ｖがイオウを表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｖが酸索を表わす式（Ｉ）の化合物を、トルエンのような溶媒中、昇温下で、ロウェッソン試薬［Lawesson′s reag ent；2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3-ジチア-2,4-ジフォスフェタン-2,4-ジスルフィド］のようなイオウ化試薬で処理することによって調製することができる［Synthesis，941 （1979）：Tetrahedron，35，2433（1979）］。１もしくはそれ以上のＮＨＮ＝Ｃ（Ｒ²）₂で任意に置換されている式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により、対応ヒドラジン誘導体および適当なケトン類から調製することができる。窒素がＮ−酸化物に酸化されている式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物をm-クロロペルオキシ安息香酸のような酸化剤で酸化することにより調製することができる。式（II）の化合物は、公知の化合物である、あるいは当該技術分野において公知の標準法により調製できる。式（III）の化合物は、式（VI）の化合物を式（XI）の化合物でアルキル化することにより調製することができる。Ｌ−Ｚ−Ｌ（XI）（ここで、Ｌは脱離基、例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素のようなハロゲン、アルキル、またはメタンスルホニルオキシもしくはp-トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシである）ある場合、例えば両方のＬがハロゲンであり、ＺがＲ¹²、特に（ＣＨ₂）₄である場合には、同じ反応で式（ＩＶ）の化合物を得ることができる［J.Med.Chem. ，29，359-369（1986）］。式（Ｖ）の化合物は、式（II）の適当な化合物を式（XI）の化合物でアルキル化することにより調製することができる。あるいは、式（Ｖ）の化合物は、公知の方法によって、式（XII）の化合物におけるヒドロキシル基を前に定義される脱離基Ｌに変換することにより調製することができる。式（XII）の化合物は、式（IX）の化合物を式（XIII）のアミノアルコールで縮合することにより、または式（II）の化合物を式Ｌ−Ｚ−ＯＨの化合物で処理することにより順次調製することができる。Ｈ₂Ｎ−Ｚ−ＯＨ（XIII）この方法は、室温または60℃から140℃のような昇温条件のいずれかで行なうことができる。適切な溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等が含まれ、適当な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物から選択することができる。式（VI）の化合物は、公知の化合物であり、あるいは公知の方法によって調製できる。例えば；Ｘ＝Ｎ、Ａ＝ＮおよびＢ＝Ｓである場合： Yevich et al.，J.Med.Chem.，29，359-69（1986） US 4,590,196；Ｘ＝Ｃ、Ａ＝ＮおよびＢ＝Ｓである場合： US 4,528,292；Ｘ＝Ｎ、Ａ＝ＮおよびＢ＝Ｏである場合： J.Med.Chem.，29，359-69（1986）；Ｘ＝Ｃ、Ａ＝ＮおよびＢ＝Ｏである場合： J.Med.Chem.，28，761-69（1985）；Ｘ＝Ｎ、Ａ＝ＮおよびＢ＝ＳＯ₂である場合： J.Med.Chem.，34，3316-3328（1991）。あるいは、この中間体は、トルエンのような溶媒中、150-160℃のような昇温条件下で、3-クロロベンズイソチアゾール-1,1-ジオキサイド（欧州特許出願0 196096）をピペラジンで処理することにより調製することができる。Ｘ＝Ｎ、Ａ＝ＮおよびＢ＝Ｓ（Ｏ）である場合： J.Med.Chem.，34，3316-3328（1991）；Ｘ＝Ｃ、Ａ＝ＣおよびＢ＝ＮＲ⁵である場合： US 4,335,127、 US 4,710,500；Ｘ＝Ｎ、Ａ＝ＣおよびＢ＝Ｓである場合：以下の反応スキームに従うことにより調製することができる：1-メチル-2- ピロリジノンのような溶媒中で、ピペラジンで適度に置換されたアミノベンゾ［ｂ］チオフェンを加熱することによる。必要とされるアミノベンゾ［ｂ］チオフェンは、適度に置換された2-フルオロベンゾニトリルをメチルチオグリコレートのアニオンで処理し、次いで得られたベンゾ［ｂ］チオフェンを脱カルボメトキシ化することにより調製することができる；Ｘ＝Ｃ、Ａ＝ＣおよびＢ＝Ｓである場合： FR 2253519；Ｘ＝Ｎ、Ａ＝ＮおよびＢ＝ＮＲ⁵である場合： US 4,957,916；Ｘ＝Ｃ、Ａ＝ＮおよびＢ＝ＮＲ⁵である場合：以下のスキームに従い、n-ブタノールのような還流溶媒中において、適度に置換された4-（2-フルオロアリール）ピペリジンとヒドラジンとの反応から得られるN-保護ピペリニルインダゾールを脱保護することにより調製することができる；Ｘ＝Ｃ、Ａ＝ＣおよびＢ＝ＳＯ₂である場合： JP 03264583 A2；Ｘ＝Ｃ、Ａ＝ＣおよびＢ＝ＮＲ⁵である場合： DE 3500898 A1。式（VII）の化合物は、式（Ｖ）の化合物でピペラジンをアルキル化することにより調製することができる。式（VIII）の化合物は、公知の化合物であり、あるいは公知の方法で調製することができ、例えば：ＬがＣｌ、Ａ＝ＮおよびＢ＝Ｓである場合： US 4,590,196；ＬがＣｌ、Ａ＝ＮおよびＢ＝（）である場合： J.Med.Chem,，29，359（1986）；ＬがＣｌ、Ａ＝ＮおよびＢ＝ＳＯ₂である場合： EP 0196096 A2。式（IX）または（IXa）の化合物は、公知の化合物であり、あるいは公知の方法で調製することができる。例えば、式（IXa）の化合物は、ベンゼンもしくはジオキサンのような適当な溶媒中において、適当な2-アミノ置換された酸をホスゲンもしくはホスゲン置換体（例えば、トリクロロメチルクロロホルメート）で処理することにより調製することができる［J.Het.Chem.，12，565（1975），J.Amer.C hem.Soc.，72，4887（1950）；J.Org.Chem.，41，2070（1976）］。また、Ｖが酸素を表わす式（IXa）の化合物は、クロロホルムのような適当な溶媒中において、適度に置換された式（XIX）の無水物をアジドトリメチルシランで処理することによっても調製することができる。Ｖがイオウを表わす式（IXa）の対応チオ誘導体は、還流キシレン中で、対応オキソ誘導体を五硫化リンで処理することにより調製することができる。Ｒ＝Ｈである式（Ｘ）の化合物は、メタノール中において、式（Ｘb）の対応フタルイミドをヒドラジンで開裂させることにより得ることができる。式（Ｘb）の化合物は、式（VI）の化合物を式（XX）の化合物でアルキル化することにより調製することができる。（ここで、ＺおよびＬは前に定義された通りである）式（XX）の化合物は、市販されており、もしくはフタルイミドを式（XI）の化合物でアルキル化することにより調製することができる。Ｒ＝Ｃ_1-6アルキルである式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘc）の化合物から、（ここで、Ｐは保護基、例えばトリフルオロアセテートである）公知の方法、例えば炭酸カリウム水溶液により、保護基を除去することで調製することができる。Ｒ＝Ｃ_1-6アルキルである式（Ｘc）の化合物は、Ｒ＝Ｈである式（Ｘ）の化合物から、アミノ基を例えばトリフルオロアセトアミドとして保護し、次いで得られた保護アミンをＣ_1-6アルキルハライド、例えばヨウ素化メチルでアルキル化することにより調製することができる。式（Ｘa）の化合物は、N,N'−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中において、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適切な結合剤の存在下で、式（Ｘ）の化合物をシアノ酢酸と結合させることにより調製することができる。生物学的データＡ．抗精神性マウスにおけるアポモルフィン（5ｍｇ／ｋｇ s.c．）誘発クライミングの拮抗は、メソ辺縁系［mesolimbic］脳領域におけるドーパミン受容体拮抗作用の尺度であり、潜在的な抗精神活性を反映する。評価の１時間前にマウスに化合物を経口投与した。3-アミノ-N-（4-（4-（1,2 -ベンズイソチアゾール-3-イル）-１-ピベラジニル）ブチル-2-ピリジンカルボキサミド（例５）はＥＤ₅₀＝5.7ｍｇ／ｋｇ p.o．で、および3-アミノ-N-（4-（ 4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-チオフェンカルボキサミド（例８）はＥＤ₅₀＝9.7ｍｇ／ｋｇp.o．で、マウスにおけるアポモルフィン誘発クライミングに拮抗した［Costall，B.，Naylor，R.J．and Nohria，V，Climbing behavior induced by apomorphine in mice：A potential model for the detection of neuroleptic activity，European Journal of Ph armacology，50，39-50（1978）］。医薬組成物以下の例は、活性成分が式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、例えば、化合物3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル-2-ピリジンカルボキサミド、である医薬組成物の調製を説明する。これらの例は、この発明を限定するものとして解釈されるものではない。Ａ．錠剤活性成分 150ｍｇ）乳糖 200ｍｇ）トウモロコシスターチ 50ｍｇ）ポリビニルピロリドン 4ｍｇ）ステアリン酸マグネシウム 4ｍｇ））＝錠剤当りの容量活性成分を乳糖およびスターチと混合し、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて顆粒にする。得られた顆粒を乾燥させてステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得る。Ｂ．注射液注射液Ｉこの発明による化合物の塩を注射用水に溶解する。静脈内注射組成物II 活性成分 0.20ｇ無菌、無パイロジェンリン酸緩衝液（ｐＨ9.0）全量10ｍｌ塩としての活性成分を35-40℃で大部分のリン酸緩衝液に溶解し、次いで全量として無菌マイクロポアフィルターを通して無菌の10ｍｌガラスバイアル（タイプＩ）中に瀘過する。このバイアルは無菌のクロージャーとオーバーシールで密封される。Ｃ．カプセル組成物カプセル組成物Ｉ組成物Ｉは、成分を混合し、得られた混合物を２分割ハードゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。ｍｇ／カプセル（ａ）活性成分 250 （ｂ）乳糖Ｂ．Ｐ． 143 （ｃ）スターチグリコール酸ナトリウム 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 420カプセル組成物II ｍｇ／カプセル（ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゲル4000ＢＰ 350 600 カプセルは、マクロゴール4000ＢＰを溶融し、溶融物中に活性成分を分散させ、それを２分割ハードゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。カプセル組成物III（徐放性カプセル）ｍｇ／カプセル（ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）乳糖Ｂｐ 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 徐放性カプセル組成物は、エクストルーダーを用いて混合された成分（ａ）ないし（ｃ）を押出し、押出物［extrudate］を丸めて乾燥させる。乾燥ペレットを徐放性膜としてのエチルセルロース（ｄ）でコートし、２分割ハードゼラチンカプセルに充填する。Ｄ．シロップ組成物活性成分 0.2500ｇソルビトール溶液 1.5000ｇグリセロール 1.0000ｇ安息香酸ナトリウム 0.0050ｇフレーバー 0.0125ｍｌ精製水全量で5.0ｍｌ安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加える。活性成分を加えて溶解させる。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で必要とする全量にする。Ｅ．坐剤組成物ｍｇ／坐剤活性成分（63ｍｌ）^* 250 硬脂肪、ＢＰ（Witepsol H15-Dynamit Nobel） 1770 2020 ＊活性成分は、少なくとも90％の粒子の直径が63ｍｍ以下である粉末として用いる。 Witepsol H15の1／5を蒸気ジャケットパン内において最大45℃で溶融させる。活性成分を200ｍｍシーブを通してふるい、カッティングヘッドを備えたSilvers onを用いて滑らかな分散が達成されるまで撹拌しながら、溶融基剤に加える。この混合物を45℃に保ち、残余のWitepsol H15をこの懸濁液に加える。この懸濁液は均一な混合を確実なものとするために撹拌する。その後、懸濁液の全てを、連続的に撹拌しながら250ｍｍステンレススチールスクリーンに通し、40℃に冷却する。38-40℃の温度で、この混合物のアリコート2.02ｇを適切なプラスチック型に充填し、坐剤を室温まで冷却する。Ｆ．経皮組成物経皮投与に適した組成物は、レシピエントの上皮により長い期間密着して留まるのに適した個々のパッチとして提供することができる。そのようなパッチは、適切には、活性成分を１）任意に緩衝された水溶液中に、２）接着剤中に分散させて、または３）ポリマー中に分散させて有する。活性化合物の適切な濃度は約 1％ないし20％、好ましくは約3％ないし15％である。１つの可能性として、活性成分は、Pharmaceutical Research，3（6），318（1986）に一般的に記述されているように、イオン電気導入法によってパッチから送達されなければならない。この発明を以下の例によってさらに説明する。これらの例は、この発明を制限するものとして解釈されるものではない。実施例セクション通則他に示されない限り、全ての材料は商業販売者から得、さらに精製することなく用いた。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ピリジンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような無水の溶媒は、Aldrich Chemical Companyから完全密封ボトル［sure s eal bottles］に入れて得た。トリエチルアミンは、使用前に水素化カルシウムから蒸留した。空気もしくは湿度感受性化合物に関わる全ての反応は、窒素雰囲気下で行なった。フラッシュ［flash］クロマトグラフィー［Still，W.C．et al .，J.Org.Chem.，43，2923（1978）］およびフラッシュ［flush］クロマトグラフィーは、EM Scienceシリカゲル60（230-400メッシュＡＳＴＭ）を用いて行なった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、AnaltechシリカゲルＦＧＴＬＣプレート（250ｍｍ）を用いて行なった。 ¹ＨＮＭＲおよび¹³ＣＮＭＲは、200、300または500ＭＨｚで操作する超伝導ＦＴＮＭＲ分光器を用いて決定した。化学シフトは、内部トリメチルシランから下の領域で、ｐｐｍで表わされる。重要な¹ＨＮＭＲデータは；多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）、陽子数およびＨｚで示す結合定数の順に報告される。元素分析は、Atlantic Microlab．Inc ,，Norcross Georgia、またはGalbraith Laboraiories Inc.，Koxville，Tennes seeのいずれかによって行なった。融点は、トーマス・フーバー［Thomas Hoover ］キャピラリー融点装置を用いて決定し、修正はしていない。ピペラジンベンズイソチアゾール中間体、3-（1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾールは、公知の手順［Yevich，J.P．et al，J.Med.Chem.，29，359-362（1986）］に従って調製した。実施例例１（ａ）2-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）フタルイミド塩酸塩の調製 N-（4-ブロモブチル）フタルイミド（3.50ｇ、0.0124モル）、3-（1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（2.72ｇ、0.0124モル、1.0当量）、トリエチルアミン（2.24ｍｌ、0.0161モル、1.3当量）およびアセトニトリル（15.0ｍｌ）を100ｍｌ丸底フラスコに入れた。不透明のオレンジ色の溶液をＮ₂の下、還流しながら、17時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。この有機溶液を飽和Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、濃縮して、5.48ｇの明るいオレンジ色の固体を得た。この粗物質をアセトニトリルから再結晶し、真空オーブン中で乾燥させて4.35ｇの黄褐色粉末を得た。エーテル中において１ＮＨＣｌを加えることにより塩酸塩を調製し、95％エタノールから再結晶して4.53ｇ（82％）の標題の化合物をオフホワイトの粉末として得た。ｍｐ：258-260℃（dec）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.72（ｍ、4 ）、3.20（ｍ、4）、3.54（ｍ、6）、4.02（ｂｒｄ、2、Ｊ＝13.7）、7.44（ｄｄｄ、1、Ｊ＝8.1、7.0、1.1）、7.57（ｄｄｄ、1、Ｊ＝8.1、7.0、1.0）、7. 85（ｍ、4）、8,09（ｄｄ、2、Ｊ＝8.0、4.5）、11.18（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ20.52、25.25、36.82、46.30、50.44、54.98、121 .13、122.98、123.94、124.56、126.90、128.06、131.58、134.33、152.04、162 .16、167.93。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ、60.45；Ｈ、5.51；Ｎ、12.26。実測値：Ｃ、60.46；Ｈ、5.55：Ｎ、12.l7。（ｂ）3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾールの調製メタノール（30.0ｍｌ）中の2-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）フタルイミドの溶液（12.46ｇ、0.0296モル）に、水素化ヒドラジン（Aldrich Chemical Company、85％）（2.62ｇ、1.5当量）を加えた。この反応混合物を還流しながら3.5時間加熱し、室温に冷却した。この溶液に１ＮＨＣｌ（59.0ｍｌ）を加え、得られた白色沈殿を瀘過して水で洗浄した。50％ＮａＯＨを加えることによりこの瀘過物を塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、標題の化合物8.1ｇ（94％）をオレンジ−褐色油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ1.38（ｂｒｓ、2）、1.55（ｍ、4）、2.54（ｔ、2、Ｊ＝7.4）、2.68（ｔ、4、Ｊ＝5.0）、2.74（ｔ、2、Ｊ＝6.8）、3.57（ｔ、4、Ｊ＝5.0）、7.35（ｄｄｄ、1、Ｊ＝1.1、7.0、8.1）、7.46（ｄｄｄ、1、Ｊ＝1.1、7.0、8.l）、7.81（Ｄ、1、Ｊ＝8.1）、7.91（ｄ、1、Ｊ＝8.2）。この粗製アミンはさらに精製することなく用いた。（ｃ）N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピベラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド塩酸塩の調製ジクロロメタン（25.0ｍｌ）中の3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（1.8ｇ、6.0ミリモル）およびトリエチルアミン（2.5ｍｌ、17.9ミリモル、3.0当量）の氷冷、撹拌溶液に、塩化ニコチノイル塩酸塩（Aldrich Chemical Company）（1.1ｇ、6.1ミリモル）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を0℃で0.5時間、および室温で2時間撹拌した。不透明の反応混合液をジクロロメタン（25.0ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（2×50ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、ロータリーエバポレーターで濃縮してオフホワイトの泡を得た。この粗製物質をイソプロパノール（20.0ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却して、渦を作りながらＨＣｌ（エーテル中の1Ｎ溶液60ｍｌ）を滴下して処理した。この混合液をエーテル（40.0ｍｌ）で希釈し、得られたオフホワイトの固体を瀘過してエーテル（3×10ｍｌ）で洗浄した。この塩を95％エタノールから再結晶して標題の化合物1.47（57％）をオフホワイトの結晶として得た。ｍｐ：229-231℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.64（ｍ、2）、1.81（ｍ、2）、3.27（ｍ、4）、3.47（ｍ、2）、3.62（ｂｒｄ、2、Ｊ＝11.5）、4.10（ｂｒｄ、2、Ｊ＝13.1）、7.56（ｍ、2）、7.6 2（ｔ、1、Ｊ＝7.6）、8.14（ｔ、2、Ｊ＝6.8）、8.23（ｄ、1、Ｊ＝6.2）、8.7 3（ｄ、1、Ｊ＝4.5）、8.81（ｂｒｔ、1、Ｊ＝6.2）、9.05（ｓ、1）、10.82 （ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ 21.76、27.33、39.58、47.53、51.61、56.25、122.35 、124.57、125.16、125.78、128.11、129.28、131.10、136.15、149.55、152.88 、153.26、163.39、165.92。マス・スペクトル（ＣＩ／ＣＨ₄、50ｍＡ／秒）、ｍ／ｚ：Ｍ＋１（396）。Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₅ＯＳ−ＨＣｌについて算出した分析値：Ｃ、58.39；Ｈ、6.07；Ｎ、16.21；Ｓ、7.42；Ｃｌ、8.21。実測値：Ｃ、58.37；Ｈ、6.12；Ｎ、16.14；Ｓ、7.49；Ｃｌ、8.14。例２（ａ）N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-ピペラジニル）ブチル）-4-ピリジンカルボキサミド塩酸塩この化合物は、ジクロロメタン（25.0ｍｌ）中の塩化イソニコチノイル塩酸塩（Aldrlch Chemical Company）（1.1ｇ、6.１ミリモル）、3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（例１（ｂ））（1.8ｇ、6 .0ミリモル）およびトリエチルアミン（2.5ｍｌ、17.9ミリモル、3.0当量）を用いることにより、例（１（ｃ））に記述した方法に従って調製した。粗塩酸塩を 95％ＥｔＯＨから再結晶して標題の化合物1.20ｇ（46％）をオフホワイトの結晶として得た。ｍｐ：238-240℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.64（ｍ、2 ）、1.80（ｍ、2）、3.29（ｍ、4）、3.46（ｍ、2）、3.61（ｂｒｄ、2、Ｊ＝ 10.5）、4.10（ｂｒｄ、2、Ｊ＝10.5）、7.49（ｔ、1、Ｊ＝7.6）、7.62（ｔ、1、Ｊ＝7.6）、7.80（ｄ、2、Ｊ＝5.8）、 8.15（ｔ、2、Ｊ＝6.7）、8.75（ｄ、2、Ｊ＝5.8）、8.90（ｂｒｔ、1、Ｊ＝5 .5）、10.80（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ21.76、27.2 4、39.68、47.53、51.61、56.24、122.36、122.45、125.17、125.78、128.11、1 29.28、142.56、151.30、153.26、163.39、165.78。マス・スペクトル（ＣＩ／ＣＨ₄、50ｍＡ／秒）、ｍ／ｚ：Ｍ＋１（396）。Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₅ＯＳ・ＨＣｌについて算出した分析値：Ｃ、58.39；Ｈ、6.07；Ｎ、16.21；Ｓ、7.42；Ｃｌ、8.21。実測値：Ｃ、58.47；Ｈ、6.11；Ｎ、16.12；Ｓ、7.38；Ｃｌ、8.15。例３（ａ）N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド塩酸塩ピコリン酸（1.2ｇ、9.7ミリモル）（Aldrich ChemicalCompany）および水酸化カリウム（0.56ｇ、10.0ミリモル）を蒸留水（25.0ｍｌ）に溶解した。ロータリーエバポレーターで水を除去し、得られた白色固体残渣をベンゼン（25.0ｍｌ）で処理した。この溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。得られたカリウム塩をベンゼン（15.0ｍｌ）に懸濁させ、氷水浴内で冷却した。この冷却溶液にオキザリルクロライド（1.0ｍｌ、11.5ミリモル）を滴下により加えた。この反応混合液を室温まで、次いで徐々に穏やかな還流にまで暖めた。得られたワインレッド・ブラックの溶液を冷却し、ジクロロメタン（10.0ｍｌ）中の3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（例１（ｂ））（3.0ｇ、10.0ミリモル）およびトリエチルアミン（2.5ｍｌ、17.9ミリモル）の冷却溶液（氷水浴）に滴下により加えた。この反応混合液を室温まで暖め、一晩撹拌した。この暗色の懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、黒色油を得た。この残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。この有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、減圧下で濃縮して5.01ｇの暗色油を得た。この粗製物質を、フラッシュシリカゲル上で、クロロホルム（100％）／クロロホルム−アセトン−メタノール（28：2：1 ）／クロロホルム−アセトン−メタノール（14：2：1）の勾配溶離液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、1.80ｇの遊離アミンを得た。この生成物をジクロロメタンに採り、ＨＣｌ（エーテル中の１Ｎ溶液4.6ｍｌ）で処理して、酢酸エチルで希釈した。この溶液から暗色の沈殿を瀘過し、瀘液を3日間静置した。静置した際に形成された結晶を瀘別し、乾燥させて、標題の化合物1.15ｇ（27％）をオフホワイトの結晶として得た。ｍｐ：231-234℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）：δ1.61（ｍ、2）、1.76（ｍ、2）、3.18-3.38（ｍ、8）、3.57（ｍ、2 ）、4.10（ｍ、2）、7.47（ｔｍ、1、Ｊ＝7.6）、7.61（ｍ、2）、8.02（ｍ、2 ）、8.12（ｔ、2、Ｊ＝8.1）、8.65（ｄｔ、1、Ｊ＝4.7、1.2）、8.92（ｔ、1、Ｊ＝6.2）、10.30（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ21.79 、27.54、 39.31、45.51、51.61、56.32、122.36、123.02、125.15、125.78、127,61、128. 10、129.28、138.94、149.50、151.16、153.24、163.37、165.04。マス・スペクトル（ＣＩ／ＣＨ₄、50ｍＡ／秒）、ｍ／ｚ：Ｍ＋1／ベース（396）。Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₅ＯＳ−ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ、58.39；Ｈ、6.07；Ｎ、16.21；Ｓ、7.42；Ｃｌ、8.21。実測値：Ｃ、58.10；Ｈ、6.10；Ｎ、16.04；Ｓ、7.39；Ｃｌ、8.09。例４および５（ａ）無水3-アザイサト酸および無水6-アザイサト酸の調製 D.J.Le Court and D.J.Dewsbury，Synthesis，11，972（1982）に記述される方法に従って、無水2,3-ピリジンジカルボン酸（Aldrich Chemical Company）（ 11.4ｍl、76ミリモル）、アジドトリメチルシラン（Aldrich Chemical Company ）（11.4ｍｌ、86ミリモル、1.1当量）およびクロロホルム（50.0ｍｌ）から無水3-アザイサト酸および無水6-アザイサト酸の2：1混合物を得た。この反応混合物から得た沈殿を瀘別し、乾燥して、標題の化合物の2：1混合物6.10ｇ（48％）を白色固体として得た。ｍｐ：207-210℃（dec）。6-異性体（マイナー）についての¹ＨＮＭＲデータは角括弧内に示す。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ7 .29（ｄｄ、1、Ｊ＝4.9、7.8）、［7,53（ｄｄ、1、Ｊ＝1.5、8.6）］［7.69（ｄｄ、1、Ｊ＝4.5、8.6）］、8.29（ｄｄ、1、Ｊ＝1.8、7.8）、［8.49（ｄｄ、 1、Ｊ＝1.5、4.5）］8.64（ｄｄ、1、Ｊ＝1.8、4.9）、［11.58（ｂｒｓ、 1）］、12.53（ｂｒｓ、1）。（ｂ）2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩および3-アミノ-N-（4-（4- （1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド塩酸塩の調製無水3-アザイサト酸および無水6-アザイサト酸の2：1混合物（1.0ｇ、6.1ミリモル）をテトラヒドロフラン（20.0ｍｌ）中の3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペリジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（例１（ｂ））（1.8ｇ、6.0ミリモル）の撹拌溶液に加えた。この反応混合液を、窒素の下、室温で、0.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、得られた粗製残渣を、フラッシュシリカゲル上で、勾配溶離液：ジクロロメタン（100％）／ジクロロメタン− メタノール（98.5：1.5）／ジクロロメタン−メタノール（97：3）／ジクロロメタン−メタノール（93：7）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピペリジンカルボキサミド1.48ｇ（91％）を泡として、および3-アミノ- N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2− ピリジンカルボキサミド0.54ｇ（66％）を泡として得た。各々の異性体の塩酸塩は、別々に、この遊離アミンをジクロロメタン（20.0ｍｌ）に溶解し、瀘過し、瀘液をＨＣｌ（エーテル中の１Ｎ溶液１当量）で処理することにより調製した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、室温で1時間撹拌した。得られた白色結晶を瀘過により収集し、真空オーブン内で乾燥して対応する塩酸塩を得た。例４：2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩。ＴＬＣ：シリカゲル、メタノール／クロロホルム1：9（Ｒｆ＝0.25）。ｍｐ：220-222℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.59（ｍ、2）、1.75（ｍ、2）、3.32（ｍ、8）、3.57（ｍ、2）、4.08（ｍ、2）、6.60（ｄｄ、1、Ｊ＝4.8、7.7）、7.10（ｓ、2）、7.47 （ｔ、1、Ｊ＝7.6）、7.60（ｔ、1、Ｊ＝7.5）、7.93（ｄｄ、1、Ｊ＝0.8、7.6 ）、8.07（ｄｄ、1、Ｊ＝1.3、4.7）、8.12（ｔ、2、Ｊ＝8.0）、8.54（ｂｒｔ、1、Ｊ＝5.5）、10.55（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）： δ20.84、26.30、38.45、46.62、50.71、55.38、110.97、111.59、121.51、124. 32、124.94、127.28、128.45、138.10、149.18、152.47、158.05、162.58、167. 33。マス・スペクトル（ＣＩ／ＣＨ₄、50ｍＡ／秒）、ｍ／ｚ：Ｍ＋１（411）。Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆−ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ、56.73；Ｈ、6.09；Ｎ、18.80；Ｓ、7,17；Ｃｌ、7.93。実測値：Ｃ、56.36；Ｈ、6.14；Ｎ、18.80；Ｓ、7.19；Ｃｌ、 8.03。例５：3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド塩酸塩。ＴＬＣ：シリカゲル、メタノール／クロロホルム1：9（Ｒｆ＝ 0.47）。ｍｐ：238-240℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.59（ｍ、2）、 1,74（ｍ、2）、3.30（ｍ、8）、3.58（ｍ、2）、4.08（ｍ、2）、6.84（ｂｒｓ、2）7.15（ｄｄ、1、Ｊ＝1.4、8.4）、7.24（ｄｄ、1、Ｊ＝4.2、8.4）、7.4 7（ｔｍ、1、Ｊ＝7.60（ｔｍ、1、Ｊ＝8.0）、7.79（ｄｄ、1、Ｊ＝1.4、4.2）、8.12（ｔ、2、Ｊ＝8.2）、8.69（ｂｒｔ、1、Ｊ＝6.2）、10.40（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ20.77、26.55、37.68、46.47、50.56 、55.29、121.27、124.07、124.53、124.70、127.02、127.24、128.19、128.91 、135.49、146.32、152.17、162.28、167.56。マス・スペクトル（ＣＩ／ＣＨ₄ 、50ｍＡ／秒）、ｍ／ｚ：Ｍ＋１（411）。Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆ＯＳ・ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ、56.43；Ｈ、6.09；Ｎ18.80；Ｓ、7.17；Ｃｌ、7.93。実測値：Ｃ、56.36；Ｈ、6.12；Ｎ、18.70；Ｓ、7.12；Ｃｌ、7.85。例６および７（ａ）無水4-アザイサト酸および無水5-アザイサト酸の調製無水のクロロホルム（50.0ｍｌ）、無水3,4-ピリジンジカルボン酸（11.5ｇ、 77.1ミリモル）およびアジドトリメチルシラン（10.1ｇ、88.0ミリモル、1.14当量）を250ｍｌ丸底フラスコに入れ、Ｎ₂の下に放置した。得られたクリーム状の懸濁液を穏やかに暖めて反応を開始させた。この反応は発熱性であり、窒素ガスが発生した。10分後にガスの発生が収まり、溶液を還流しながら0.75時間加熱した。反応の進行に伴って固体が溶解し、薄い黄色の透明溶液となった。この反応混合液を室温まで冷却し、エタノール（4.5ｍｌ、77.1 ミリモル、1.0当量）を一度に加えた。この添加の際に、即座に溶液から固体が沈殿した。この混合液を室温で15分間攪拌して固体を濾別し、クロロホルムで洗浄し、真空オーブン内において室温で乾燥させて12.6ｇの明るい黄色の粉末を得た。この物質をアセトニトリル（100ｍｌ）と共に攪拌して不溶固体を濾過した。この濾液を還流しながら0.5時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、さらに氷浴において冷却して生成した固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して黄色粉末1.80ｇを得た。沸騰アセトニトリル（100ｍｌ）中において全ての不溶固体を1.5時間すり潰すことにより、第２クロップを得た。この混合液を熱いまま濾過し、濾液を濃縮して、さらに3.35ｇ（総計41％）の表題の化合物を黄色固体として得た。この粗生成物は、１ＨＮＭＲにおける対応シグナルの統合によって示されるように、無水4-アザイサト酸および無水5-アザイサト酸の1：1混合物であった。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、300ＭＨｚ）：δ7.80 （ｄ、1、Ｊ＝5.6）、7.80（ｄｄ、1、Ｊ＝4.8、0.7）、8.45（ｄ、1、Ｊ＝4.8 ）、8.54（ｓ、1）、8.66（ｄ、1、Ｊ＝5.6）、8.96（ｓ、1）、12.08（ｂｒｓ、2）。この物質は、さらに精製することなく用いた。（ｂ）3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3 -イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-4-ピリジンカルボキサミドジヒドロクロライド水和物および4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1 -ピペラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミドジヒドロクロライド無水4-アジドイサト酸および無水5-アジドイサト酸の1：1混合物（4.71ｇ、28 .7ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（40ｍｌ）中の3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（例１（ｂ））（8.33ｇ、28.7ミリモル、1.0当量）の攪拌溶液に加えた。この反応混合液を、窒素の下、室温で1時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、得られた粗製残渣を、フラッシュシリカゲル上で、溶離液として5：95メタノール：ジクロロメタンおよび0.1％トリエチルアミンを１度、並びに3：97メタノール：ジクロロメタンおよび0.1％トリエチルアミンを１度用いるクロマトグラフィーにより精製し、3.11ｇ（26％）の3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-4-ピリジンカルボキサミドを褐色粉末として（ＴＬＣ：シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン95：5、Ｒｆ＝0.44）、また2.99ｇ、24％）の4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミドをオレンジ色の固体として（ＴＬＣ：シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン95：5、Ｒｆ＝0.32）得た。各々の異性体の塩酸塩は、別々に、1Ｎエーテル性ＨＣｌで処理することにより調製した。この塩は、エタノール／エーテル／ＥｔＯＡｃまたは95％エタノールのいずれかから再結晶し、真空オーブン内で乾燥させた。例６：3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-4-ピリジンカルボキサミドジヒドロクロライド水和物。ｍｐ：2 29-231℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、300ＭＨｚ）：δ1.61（ｍ、2）、1.83 （ｍ、2）、3.25（ｍ、6）、3.55（ｍ、4）、4.06（ｂｒｄ、2、Ｊ＝13.2）、 7.46（ｔ、1、Ｊ＝7.6）、7.59（ｄｔ、1、Ｊ＝8.1、0.8）、8.04（ｓ、2）、8. 12（ｔ、1、Ｊ＝8.1）、8.31（ｓ、1）、9.24（ｂｒｄ、1、Ｊ＝4.4）、11.45 （ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）50.29ＭＨｚ）：δ20.73、26 .05、38.47、46.54、50.64、55.26、121.51、124.32、124.93、126.48、126.40 、127.02、127.28、128.44、130,62、146.83、152.46、162.59、165.42。Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆ＯＳ・２ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏについて算出された分析値：Ｃ、52.17；Ｈ、5.84；Ｎ、17.38。実測値：Ｃ、52.25；Ｈ、6.17；Ｎ、17.31。例７：4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミドジヒドロクロライド。ｍｐ：122-130 ℃（泡立ち）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨｚ）：δ1.64（ｍ、2）、 1.79（ｍ、2）、3.07（ｍ、2）、3.30（ｍ、8）、3.74（ｂｒｓ、2）、6.93（ｄ、1、Ｊ＝6.6）、7.48 （ｔ、1、Ｊ＝7.5）、7.61（ｔ、1、Ｊ＝8.7.4）、8.12（ｍ、1）、8.44（ｂｒｄ、2）、8.74（ｓ、1）、8.97（ｂｒｔ、1、Ｊ＝5.6）、12.40（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、50.29ＭＨｚ）：δ21.12、26.07、38.30 、46.95、50.83、55.51、111.05、111.14、121.22、124.07、124.64、127.06、1 28.13、141.52、142.36、152.11、157.68、162.50、165.22。Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆ＯＳ・２ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ、52.17；Ｈ、5.84；Ｎ、17.38。実測値：Ｃ、52.25；Ｈ、6.17；Ｎ、17.31。例８（ａ）3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-チオフェンカルボキサミド塩酸塩の調製 3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（2. 83ｇ、9.75ミリモル）（例１（ｂ））および無水のクロロホルム（50ｍｌ）を25 0ｍｌ丸底フラスコに入れ、Ｎ₂の下で撹拌した。トリメチルアルミニウム（9.8 ｍｌ、19.6ミリモル、2.01当量）（Aldrich Chemical Company、トルエン中2.0 Ｍ）を滴下により添加し、この反応混合液を0.5時間撹拌した。無水のクロロホルム（25ｍｌ）中のメチル-3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート（1.66ｇ、 10.56ミリモル、1.08当量）（Aldrich Chemical Company）の溶液を加え、このオレンジ色の溶液を45-50℃で5時間加熱した。この反応混合液を冷1Ｎ塩酸（100 ｍｌ）に徐々に添加した。この混合液のｐＨを飽和Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ＝10に調整し、分液漏斗に移した。この分液漏斗にクロロホルムを加え、層を分離した。有機層を水（2×200ｍｌ）で洗浄した。水層を合わせてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、濃縮して、6.5 3ｇの粗生成物を薄い暗褐色−オレンジ色の油として得た。この遊離塩基を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（95：5）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.32ｇの黄褐色固体を得た。この遊離塩基（1.23ｇ、3.06ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、1Ｎエーテル性ＨＣｌ（3.06ｍｌ）1.0当量）を添加した。この塩酸塩をエタノール／水から再結晶して標題の化合物0.93ｇ（21％）を黄褐色固体として得た。ｍｐ：230-232℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.54（ｍ、2）、1.75（ｍ、2）、3.26（ｍ、6）、3.46（ｍ、2）、3.61（ｂｒｄ、2、Ｊ＝11.1）、4.10（ｂｒｄ、2、Ｊ＝1 2.5）、6.42（ｂｒｓ、1）、6.60（ｄ、1、Ｊ＝5.3）、7.40（ｄ、1、Ｊ＝5.3 ）、7.55（ｍ、2）、8.15（ｂｒｔ、2、Ｊ＝6.9）、10.51（ｂｒｓ、1）。¹ ³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ21.65、27.61、38.86、47.40、51.48、56.24 、102.19、121.90、122.16、124.97、125.62、127.92、128.59、129.12、153.06 、154.08、163.18、165.53。Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₅ＯＳ₂−ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ、53.14；Ｈ、5.80；Ｎ、15.49。実測値：Ｃ、53.23；Ｈ、5.86；Ｎ、15.36。例９（ａ）メチル4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-チオフェンカルボキシレートの調製 500ｍｌ丸底フラスコ中で、メチル-4-アミノチオフェン-3-カルボキシレート塩酸塩（6.57ｇ、33.9ミリモル）（Maybridge Chemical Company）、1,4-ジオキサン（25ｍｌ）および5％Ｎａ₂ＣＯ₃（25ｍｌ）を合わせ、この混合物を氷水浴内で冷却した。この反応混合液に、1,4-ジオキサン（25ｍｌ）中のジ-tert-ブチル重炭酸塩（18.6ｇ、85.2ミリモル、2.51当量）（Aldrich Chemical Company）の溶液を徐々に加えた。氷水浴を取り除き、反応混合液を18時間室温まで暖めた。1,4-ジオキサン（10ｍｌ）中のジ-tert-ブチル重炭酸塩（3.86ｇ、17.7ミリモル、0.52当量）をさらに加え、この反応混合液を室温で26時間撹拌した。この反応混合液を分液漏斗に移した。この反応混合液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、濃縮して赤褐色液体を得た。この粗生成物を、ヘキサン（100-95％）：酢酸エチル（0-5％）の勾配溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製し、無色の液体を得た。静置の際に標題の化合物が沈殿し、2.09ｇ（24％）の分散した生成物を得た。ｍｐ：100- 102℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、60℃）：δ1.48（ｓ、9）、3.84（ｓ、3 ）、7.53（ｄ、1、Ｊ＝3.5）、8.32（ｄ、1、Ｊ＝3.5）、9.01（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ28.69、52.2 7、80.94、107.74、121.74、132.96、137.74、153.49、164.78。Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₄Ｓについて算出された分析値：Ｃ、51.35；Ｈ、5.88；Ｎ、5.44。実測値：Ｃ、51.28；Ｈ、5.90；Ｎ、5.48。（ｂ）4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-チオフェンカルボン酸の調製メチル4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-チオフェンカルボキシレート（2.08ｇ、8.08ミリモル）、95％エタノール（40ｍｌ）および50％水酸化ナトリウム（10ｍｌ）を500ｍｌ丸底フラスコに入れ、45℃で1時間加熱した。この反応混合液を冷却し、1ＮＨＣｌを加えることによりｐＨをｐＨ＝2に調整した。この反応混合液を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、濃縮して白色固体を得た。上述の通り、この生成物の２回目の乾燥を行ない、真空オーブン内で乾燥させて、標題の化合物1.83ｇ（93％）を白色固体として得た。ｍｐ：167-168℃（泡立ち）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δl .50（ｓ、9）、7.54（ｂｒｄ、1、Ｊ＝3.3）、8.32（ｄ、1、Ｊ＝3.5）、9.31 （ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ28.85、81.07、108.30、 122.83、134.94、137.35、152.89、166.20。Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₄Ｓについて算出された分析値：Ｃ、49.37；Ｈ、5.39；Ｎ、5.76。実測値：Ｃ、49.30；Ｈ、5.44；Ｎ、5.72。（ｃ）t-ブチルN-（4-（N-（4-（4-（1,2-ベンズイソイアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）-3-チエニル）カルバメートの調製 4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-チオフェンカルボン酸（1.49ｇ、6.12ミリモル）、3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（2.09ｇ、7.20ミリモル、1.18当量）（例１（ｂ））および無水N, N-ジメチルホルムアミド（20ｍｌ）を500ｍｌ丸底フラスコ内で合わせた。この反応混合液に、無水N,N-ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.60ｇ、7.75ミリモル、1.27当量）（Aldrich Chemical C ompany）の溶液を滴下により加え、溶液をＮ₂の下で0.25時間撹拌した。この溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.0ｇ、7.40ミリモル、1.21当量）（Aldrich Chemical Company）を加え、反応混合液をＮ₂の下、室温で2.75時間撹拌した。この懸濁液を瀘過し、瀘液を濃縮してオレンジ色の油を得た。この粗製遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、溶液を分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。この遊離塩基を、溶離液としてジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（96：4）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製し、不透明のオレンジ色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、瀘過し、濃縮して透明度が増したオレンジ色の油を得た。この粗製遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、瀘過し、濃縮して、遊離塩基2.73ｇ（86％）を透明なオレンジ色の油として得た。この遊離塩基の一部を、エタノールからの再結晶の際に、塩酸塩として単離した。ｍｐ：116-119℃ 。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.44（ｓ、9）、1.60（ｍ、2）、1.78（ｍ、2）、3.29（ｍ、6）、3.44（ｔｍ、2、Ｊ＝12.1）、3.57（ｄ、2、Ｊ＝11.9）、4.05（ｄ、2、Ｊ＝13,4）、7.45（ｔ、1、Ｊ＝7.6）、7.49（ｂｒｓ、1）、 7.58（ｔ、1、Ｊ＝7.5）、8.09（ｄ、1、Ｊ＝8.2）、8.12（ｄ、1、Ｊ＝8.4）、 8.35（ｄ、1、Ｊ＝3.4）、8.82（ｂｒｔ、1、Ｊ＝5.6）、10.17（ｓ、1）、10 .63（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ21.58、27.02、28.89 、38.89、47.36、51.47、56.06、80.62、107.69、122.16、124.85、124.97、125 .59、127.93、129.09、129.35、137.81、153.01、153.09、163.18、164.89。Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏについて算出した分析値：Ｃ 52.66；Ｈ、6. 36；Ｎ、12.28；Ｈ₂Ｏ、3.16。実測値：Ｃ、52.76；Ｈ、6.36；Ｎ、12.38；Ｈ2ＯＮ、2.90。例10 （ａ）4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-チオフェンカルボキサミド塩酸塩の調製 t-ブチルN-（4-（N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）-3-チエニル）カルバメート（3.13ｇ、6.07ミリモル）（例９（ｃ））、トリフルオロ酢酸（24ｍｌ）（EM Science）、無水アニソール（6.4ｍｌ）（Aldrich Chemical Company）および無水のクロロホルム（50ｍｌ）を250ｍｌ丸底フラスコ中で合わせ、Ｎ2の下、室温で20分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。この反応混合液を濃縮してオレンジ色の液体を得た。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、分液漏斗に移した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄して分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。これらの有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、濃縮してオレンジ色の液体を得た。この粗製遊離塩基を、溶離液としてジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（96：4）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、遊離塩基1.57ｇを薄いオレンジ色の油として得た。この遊離塩基1.40ｇ（3.37ミリモル）を酢酸エチルに溶解し、1Ｎエーテル性ＨＣｌ（1.0当量）3.4ｍｌを加えた。この塩酸塩を瀘過し、乾燥させて、標題の化合物1.01ｇ（37％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ：204-206℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.58（ｍ、2）、1.79（ｍ、2）、3.00-3.80（ｍ、10）、4.04（ｍ、2）、5.80（ｂｒｓ、2）、6.10（ｄ、1、Ｊ＝3.3）、7. 49（ｄｄｄ、1、Ｊ＝1.0、7.0、8.1）、7.62（ｄｄｄ、 1、Ｊ＝1.0、7.0、8.1）、8.03（ｄ、1、Ｊ＝3.5）、8.15（ｂｒｔ、2、Ｊ＝6 .8）、8.40（ｂｒｔ、1、Ｊ＝5.5）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭSＯ−ｄ₆）：δ21.7 0、27.29、38.70、47.46、51.51、56.16、97.85、122.18、124.98、125.59、125 .87、127.93、128.16、129.09、148.60、153.06、163.24、165.04。Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₅ＯＳ₂・ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ、53.14；Ｈ、5.80；Ｎ、15.49。実測値：Ｃ、53.20；Ｈ、5.84；Ｎ、15.34。例11 （ａ）メチル3-アミノベンゾ［ｂ］チオフェン-2-カルボキシレートの調製この化合物は、2-ニトロベンゾニトリル（50.0ｇ、0.338ミリモル）（Aldrich Chemical Company）、メチルチオグリコレート（33.2ｍｌ、36.4ｇ、0.343ミリモル、1.11当量）（Aldrich Chemical Company）、N,N-ジメチルホルムアミド（ 400ｍｌ）およびＫＯＨ水溶液（37.４ｇ／187ｍｌ水）を用いることにより、J.R .Beck［J.Org.Chem.，37，3224（1972）］の方法に従って調製し、標題の化合物 36.1ｇ（52％）を薄いベージュの固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： 3.90（ｓ、3）、5.92（ｂｒｓ、2）、7.32（ｄｄｄ、1、Ｊ＝1.3、7.0、8.2）、7.48（ｄｄｄ、1、Ｊ＝1.5、7.0、8.2）、7.64（ｄｄｄ、1、Ｊ＝0.8、1.5、8 .0）、7.74（ｄｄｄ、1、Ｊ＝0.8、1.2、8.0）。（ｂ）3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3 -イル）-1-ピペラジニル）ブチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製 3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピベラジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（2. 6ｇ、8.96ミリモル）（例１（ｂ））および無水のクロロホルム（20ｍｌ）を100 ｍｌ丸底フラスコに入、Ｎ₂の下で撹拌した。この反応混合液にトリメチルアルミニウム（4.6ｍｌ、9.2ミリモル、1.03当量）（Aldrich Chemical Company、トルエン中2.0Ｍ）を徐々に加え、この薄黄色の溶液をＮ₂の下で、20分間撹拌した。この反応混合液に別のトリメチルアルミニウム（4.6ｍｌ、9.2ミリモル、1.03 当量）を加えた。この反応混合液に、無水のクロロホルム（10ｍｌ）中のメチル 3-アミノベンゾ［ｂ］チオフェン-2-カルボキシレート（1.86ｇ、8.98ミリモル、1.0当量）の溶液を加え、Ｎ₂の下、室温で0.5時間撹拌した。この金黄色の溶液を40℃で4日間加熱した。油浴を取り外し、暗オレンジ色の溶液を冷却した。このわずかに暖かい反応混合液に1ＮＨＣｌ（50ｍｌ）を徐々に加えた。この酸性反応混合液を40℃で0.5時間加熱した。反応混合液を冷却し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃ を加えた。この反応混合液を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、瀘過し、濃縮して、粗生成物をオレンジ色の液体として得た。この遊離塩基を、ジクロロメタン（100-95％）：メタノール（0-5％）の勾配溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、遊離塩基1.14ｇ（27％）をオレンジ色の油として得た。この遊離塩基1.05ｇ（2.25ミリモル）を酢酸エチルに溶解し、1Ｎエーテル性ＨＣｌ（1.0当量）2.25ｍｌを加えた。この塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、標題の化合物0.82ｇ（18％）をベージュの固体として得た。ｍｐ：242-244℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.58（ｍ、2）、1.76（ｍ、2）、3.10-3.50（ｍ、8）、3.59（ｂｒｄ、2、Ｊ＝11.2 ）、4.08（ｂｒｄ、2、Ｊ＝13.4）、7.07（ｂｒｓ、2）、7.38（ｄｄｄ、1 、Ｊ＝1.1、7.1、8.1）、7.42（ｔｍ、2、Ｊ＝7.6）、7.60（ｄｄｄ、1、Ｊ＝1. 1、7.1、8.2）、7.68（ｂｒｔ、1、Ｊ＝5.6）、7.83（ｄ、1、Ｊ＝7.7）、8.0 3（ｄ、1、Ｊ＝7.9）、8.12（ｔ、2、Ｊ＝8.3）、10.39（ｂｒｓ、1）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ21.61、27.61、39.10、47.33、51.40、56.16、9 9.33、122.16、123.48、123.94、124.75、124.98、125.59、127.93、128.49、12 9.08、133.38、137.89、148.29、153.09、163.20、166.12。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₅ＯＳ₂−ＨＣｌについて算出した分析値：Ｃ、57.41；Ｈ、5.62；Ｎ、 13.95。実測値：Ｃ、57.42；Ｈ、5.68；Ｎ、13.94 。例12 （ａ）2-シアノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3- イル）-1-ピペラジニル）ブチル）アセタミドの調製 3-（4-（4-アミノブチル）-1-ピペリジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（2. 23g，7.69mmol（例１（b）））、シアノ酢酸（0.76g，8.93mmol，1.16eq）（アルドリッチ・ケミカル社）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）を、250mL の丸底フラスコに加え、Ｎ₂下で撹拌した。1,3-ジィクロヘキシルカルボジイミド（1.86g，9.01mmol，1.19eq）（アルドリッチ・ケミカル社）のN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）中の溶液を、この反応混合物に滴下した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.24g，9.18mmol，1.19eq）（アルドリッチ・ケミカル社）を添加し、この反応混合物をＮ₂下に室温で２３時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾別された固体をN,N-ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を濃縮してオレンジ色の油状物を得た。この粗製遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、濾過した。濾液を直接シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル（90-80％）：メタノール（10-20％）の勾配溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製し、オレンジ色の油状物として2.25gの粗生成物を得た。この粗製遊離塩基をジクロロメタン中に溶解し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。オレンジ色の層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。得られたオレンジ色の層を合体させ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過および濃縮することにより、1.93g（70％）の標題化合物を淡いベージュ色の固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：d，1.63（br t,4,J=3.3），2.47（br t,2,1=6.7 ），2.69（br t,4,J=4.9），3.36（m,2），3.37（s,2），3.57（br t,4,J=4.9），6.66（br s,1），7.36（ddd,1,J=1.2,7.0,8.1），7.47（ddd,1,J=1.2,6.9,8.2 ），7.82（dt,1,J=7.8,1.1），7.91（dm,1,J=8.0）. （ｂ）2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3- イル）-1-ピレラジニル）ブチル）-3-チオフェンカルボクサミドの製造 2-シアノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）アセタミド（1.83g，5.12mmol）、1,4-ジチアン-2,5-ジオール（1.79 g，11.8mmol，2.30eq）（アルドリッチ・ケミカル社）、トリエチルアミン（1.7 0mL，1.23g，12.2mmol，2.38eq）およびエタノール（30mL）を500mLの丸底フラスコに加え、窒素雰囲気下において、60-65℃で３時間加熱した。オイルバスを除去し、反応混合物を冷却した。水およびジクロロメタンを加え、反応混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過および濃縮することにより、赤褐色の残渣を得た。この粗製遊離塩基を、酢酸エチル（100-98％）：メタノール（0-2％）の勾配溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製し、半ば固化したオレンジ色の油状物を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解して濾過した。その濾液を部分的に濃縮することにより懸濁液を得た。淡い黄褐色の固体を濾別して乾燥することにより、0.239g（11％）の標題化合物を得た。ｍｐ：155-159℃（分解）． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ．1.68（br s,4），2.48（br s,2），2.68（br s,4），3.42（m,2），3.58（br s,4），5.84（br s,1），6.07（br s,2），6.2 3（d,1,J=5.8），6.71（br d,1,J=5.8），7,35（ddd,1,J=1.1,7.0,8.1）， 7.46（ddd,1,J=1.1,7.0,8.1），7.81（d,1,J=8.2），7.90（d,1,J=8.2）. ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d₆）：δ23.80，27.47，38.26，49.61，52.53，57.6 1，105.69，107.55，121.09，124.18，124.22，124.43，127.40，127.89，152.0 6，161.05，163.52，165.45. 元素分析．計算値：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₅ＯＳ₂・3/20Ｃ₄Ｈ₈Ｏ・0.3Ｈ₂ＯＣ，56.98；Ｈ，6.22；Ｎ，16.13 実測値；Ｃ，56.70；Ｈ，6.15；Ｎ，16.26例13 （ａ）N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1- ピペラジニル］ブチル］-8-キノリンカルボクサミド塩酸塩の調製無水N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）、8-キノリンカルボン酸（1.04g，6.0 1mmol）（アルドリッチ・ケミカル社）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.898g，6.65mmol，1.11eq）（アルドリッチ・ケミカル社）および3-（4-（ 4-アミノブチル）-1-ピペリジニル）-1,2-ベンズイソチアゾール（1.75g，6.03m mol，1.0eq）（例１（b））を、250mLの丸底フラスコ内で混ぜ合わせた。この反応混合物を氷-水浴中で冷却し、Ｎ₂下で撹拌した。1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.37g，6.64mmol，1.10eq）（アルドリッチ・ケミカル社）の無水N,N -ジメチルホルムアミド（12mL）中溶液を、反応混合物に滴下した。氷-水浴を除去し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この懸濁液を真空中で濃縮し、得られた粗生成物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃との間で分配した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合体してＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過および濃縮することにより、オレンジ色の油状物中に微細な固体粒子が分散している混合物を得た。この混合物に酢酸エチルを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮することにより、2.98gの粗生成物をオレンジ色の油状物として得た。この粗生成物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール（99:1）およびジクロロメタン：メタノール（97:3）を溶出液に用いることによって部分的に精製した。適切な画分を合わせて濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物として1.46gの遊離塩基を得た。この遊離塩基をジクロロメタン中に溶解し、１Ｎのエーテル性ＨＣｌ（3.28mL，1.0eq）を添加した。溶媒を真空中で除去した。得られたＨＣｌ塩をメタノール中に溶解し、この溶液を、迅速に撹拌されている酢酸エチル中へ濾紙を通して直接濾過した。この懸濁液を濾過することにより、淡いベージュ色の固体として0.265gの標題化合物を得たた。濾液を濃縮し、メタノールから再結晶することにより第二の収穫（0.447g）が得られ、全収量は0.712g（25％）となった。ｍｐ：187-189℃. ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ1.68（m,2），1.91（m,2），3.10-3.42（m, 4），3.56（m,6）， 4.03（br d,2,J=11.8），7.43（t,1,J=7.5），7.56（t,1,J=7.6），7.65（dd,1, J=4.3,8.3），7.72（t,1,J=7.7），8.09（t,2,J=7.7），8.17（δ,1,J=8.1），8 ,54（dm,2,J=7.6），9.09（dd,1,J=1.4,4.1），10.87（br t,1,J=5.5），11.55 （br s,1）. ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ21.24，26.95，38.85，46.72，50.82，55. 59，121.52，121.90，124.35，124.94，126.66，127.31，128.44，128.56，129. 67，132.38，132.72，138.30，144.99，150.82，152.43，162.60，165.41.例14 （ａ）１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンカルボン酸の調製この化合物は、コッポラ（Coppola）Ｇ．Ｍ．により記載された方法（J．Hete rocyclic Chem.，1978，15，645）に従い、８−キノリンカルボン酸（１．７３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）、酸化白金水和物（０．１８２ｇ）（ＥＭサイエンス）およびエタノール（３０ｍＬ）を用いることによって調製した。この混合物をパール（Parr）水素化装置上で５０ｐｓｉで２時間水素化した。この反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物１．７６ｇ（９９％）を淡黄色固体として得た。ｍｐ：１５８〜１６０℃［文献値ｍｐ：１６５〜１６７℃］。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）：δ１．７７（quin，２，Ｊ＝５．９），２．６９（ｔ，２，Ｊ＝６．２），３．３３（ｔ，２，Ｊ＝５．５），６．３６（ｔ，１，Ｊ＝７．５），７．００（ｄ，１，Ｊ＝７．０），７．５４（ｄ，１，Ｊ＝８．０）。¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２１．４６，２８．３３，４１．６８，１０９．５９，１１４．１７，１２２．７３，１３０．５８，１３４．５４，１４９．１３，１７１．２４。分析Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₂に対する計算値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９０。実測値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．８５。（ｂ）Ｎ−［４−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンカルボキサミドの調製この化合物は、例１３（ａ）について記載した方法に従い、１，２，３，４− テトラヒドロ−８−キノリンカルボン酸（１．０６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４７ｇ、７．１２ｍｍｏ１、１．２ｅｑ）（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）、３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル−１，２−ベンズイソチアゾール（１．８２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）（例１（ｂ））および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることによって調製した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、粗製生成物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ₃との間で分配させた。細かく分散した固体をろ過し、ろ液を濃縮して粗製遊離塩基を得た。この物質を例１３（ａ）に記載した通りのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した遊離塩基（２．２８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ（５．０７ｍＬ、１．０ｅｑ）を加えた。溶媒を真空中で除去し、得られた塩酸塩をＭｅＯＨに溶解した。この溶液をひだ付ろ紙を通して迅速に撹拌されている酢酸エチル中に直接ろ過した。この懸濁物をろ過して表題化合物０．２８ｇ（９％）を橙ベージュ色固体として得た。ｍｐ：１３８〜１４２℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５５（ｍ，２），１．７７（ｍ，４），２．６９（ｔ，２，Ｊ＝６．０），３．２１（ｍ，８），３．４７（ｔ，２，Ｊ＝１２．９），３．５６（ｄ，２，Ｊ＝１１．６），４．０５（ｄ，２，Ｊ＝１３．４），４．４６（ｂｒｓ，１），６．４４（ｔ，１，Ｊ＝７．５），６．９６（ｄ，１，Ｊ＝７．０），７．３７（ｄ，１，Ｊ＝７．８），７．４６（ｔ，１，Ｊ＝７．５），７．５８（ｔ，１，Ｊ＝７．５），８．１１（ｔ，２，Ｊ＝８．２），８．３２（ｂｒｔ，１，Ｊ＝５．３），１０．９１（ｂｒｓ，１）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２１．５４，２１．８６，２７．４３，２８．２７，３９．１１，４１．７５，４７．５６，５１．６４，５６．３４，１１５．１４，１１５．１９，１２２．３７，１２３．３５，１２５．１５，１２５．７８，１２７．３５，１２８．１０，１２９．２９，１３２．８４，１４６．１９，１５３．２６，１６３．３５，１７０．２０。分析Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅ＯＳ・１．５ＨＣｌ・０．３５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．７２；Ｃｌ，１０．４１；Ｈ₂Ｏ，１．２３。実測値：Ｃ，５８．４７；Ｈ，６．６２；Ｎ，１３．４３；Ｃｌ，１０．１８；Ｈ₂Ｏ，０．８５。例15 （ａ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）グリオキシロイルクロライドの調製本化合物は、Welstead W.J.，et al．（J．Med．Chem．1979，22，1074）に開示された手順を修飾して調製した。塩化オキザリル（１０２．１ｇ、０．８０４ｍｏｌ）（アルドリッチケミカルカンパニー）と無水ジクロロメタン（４００ml ）を２−Ｌの三首丸底フラスコに加えた。このフラスコに機械撹拌機、滴下ロート、およびＮ₂導入管を取り付けた。ヨウ素（４８．０ｇ、０．４０３ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５０ml）溶液をを撹拌された反応混合物に２時間かけて滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで一夜放置した。得られた赤茶色の溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを残渣に加えた。この懸濁液を、濾過し、濾液を濃縮して５６．７５ｇ（６８％）の酸塩化物を黄緑色の固体として得た。この組成の酸塩化物を更に精製することなく使用した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ３．１９（ｔ，２，Ｊ＝８．３），４，１７（ｔ，２，Ｊ＝８．３），７．１２（ｔ．１，Ｊ＝６．９），７．２４（ｔ，１，Ｊ＝７．１），７．３３（ｄ，１，Ｊ＝７．０），８．０１（ｄ，１，Ｊ＝７．６）。（ｂ）４，５−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］−インドリン−１，２− ジオンの調製塩化アルミニウム（１２．７ｇ、９５．２mmol、５．０等量）（アルドリッチケミカルカンパニー）および２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１− イル（グリオキシロイル）クロライド（４．００ｇ、１９．１mmol）を、磁気撹拌棒およびＮ₂導入管を備えた３００−ml丸底フラスコに加えた。混合物を迅速に１００〜１２０℃に加熱し、２０分間撹拌した。油浴を除去し、混合物を室温まで冷却した。得られた固体をスパチュラで砕き、氷水（６００ml）を加えた。混合物水溶液を１時間撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して０．７１ｇ（２２％）の表題化合物を赤色の固体として得た。ｍｐ：２０３〜２０７℃［文献（Welstead，W.J,，et al.，J．Med．Ch em．1979，22，1074）ｍｐ：２０６〜２０８℃］。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆ ）：δ３．３６（ｔ，２，Ｊ＝７．９），４，０６（ｔ，２，Ｊ＝７．９），６．９５（ｔ．１，Ｊ＝７．５），７．２４（ｔ，１，Ｊ＝７．６），７．４６（ｄ，１，Ｊ＝７．１）．¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）：δ３１．３５，４６．８８，１１３．０３，１２２．７２，１２４．７４，１２６．２２，１３４．１６，１５６．４５，１６０．６７，１８４．７１．Ｃ₁₀Ｈ₇ＮＯ₂について算出された分析値：Ｃ．６９．３６：Ｈ．４．０７：Ｎ．８．０９．実測値Ｃ．６９．０９：Ｈ．４．１０：Ｎ．８．００．（ｃ）インドリン−７−カルボン酸の調製水酸化ナトリウム（２０．２ｍｌの水中に１．８２ｇ）の溶液および４，５− ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］−インドリン−１，２−ジオン（１．０ｇ、５．８mmol）を１００−mlの丸底フラスコで混合し、室温で３０分撹拌した。過酸化水素（１８．２mlＨ₂Ｏ中に１８．２mｌの３０％Ｈ₂Ｏ₂）を滴下し、反応混合物を３．５時間撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、ベンゼンで洗浄した。水層を分離し、ｐＨを１ＮＨＣｌで６〜７に調整し、この溶液をクロロホルムで抽出した。水層のｐＨを１ＮＨＣｌを加えて４〜５に調節し、追加の分のクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して金褐色の固体を得た。粗生成物をベンゼン：イソオクタン（３：１）で粉末化し、０．５４ｇ（５７％）の表題化合物を褐色の固体として得た。ｍｐ：１６４〜１６６℃［文献（Welstead，W.J.，et al.，J．Med，Chem．1979，22，1074）ｍｐ：１６４〜１６８℃］。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d₆）：δ２．９３（ｔ，２，Ｊ＝８．６），３．５５（ｔ，２，Ｊ＝８．６），６．４４（ｔ，１，Ｊ＝７．０），７．１３（ｄ，１，Ｊ＝６．９），７．３６（ｄ，１，Ｊ＝７．５）．¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d₆ ）：δ２８．１９，４６．７０，１０７．９５，１１５．４９，１２８．１４，１２８．４３，１３１．２６，１５４．４８，１６８．７３．Ｃ₉Ｈ₉ＮＯ₂について算出された分析値：Ｃ．６６．２５：Ｈ．５．５６：Ｎ．８．５８．実測値Ｃ．６５．９８：Ｈ．５．５１：Ｎ．８．４８．（ｄ）Ｎ−［４−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製本化合物は、インドリン−７−カルボン酸（０．８６ｇ、５．２７mmol）、３ −（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１．６０ｇ、５．５１mmol、１．０５等量）（例１（ｂ））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７８ｇ、５．７７mmol、１．１０等量）（アルドリッチケミカルカンパニー）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３５ｇ、６５．４mmol、１．２４等量）（アルドリッチケミカルカンパニー）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することによって、例１３（ａ）に開示された方法に従って調製した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。酢酸エチルを残渣に加え、混合物を濾過し、不溶性の物質を除去した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して３．１２ｇの粗生成物をオレンジ色の油状物として得た。この粗製物質を、酢酸エチル：メタノール（９９：１）、次いで酢酸エチル：メタノール（９７：３）を溶出液に用い、フラッシュ（flash）クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、濾過し、濃縮して０．９６ｇ（４２％）の表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d₆）：δ１．５１（ｍ，４），２．３６（ｔ，２，Ｊ＝６．４），２．５６（ｂｒｔ，４，Ｊ＝４．５），２．８９（ｔ，２，Ｊ＝８．６），３．２２（ｂｒｑ，２，Ｊ＝６．０），３．４１（ｂｒｔ，４，Ｊ＝４．５），３．５１（ｔ，２，Ｊ＝８．６），６．４５（ｔ，１，Ｊ＝７．５），６．５４（ｓ，１），７．０７（ｄ，１，Ｊ＝７．２）．７．３５（ｄ，１，Ｊ＝８．１）．７．４１（ｔｍ，１，Ｊ＝７．５），７．５３（ｔｍ，１，Ｊ＝７．５），８．０２（ｄ，１，Ｊ＝（８．１），８．０３（ｄ，１，Ｊ＝８．２），８．１１（ｔ，１，Ｊ＝５．６）．例16 （ａ）１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の調製本化合物は、インドリン−７−カルボン酸（３．０ｇ、１８．４mmol）（例１５（ｃ））、１０％Ｐｄ−炭（０．７５ｇ）（アルドリッチケミカルカンパニー）およびキシレン（１５０ml）を用い、Ikan，R.およびRapaport．E．（Tetrahe dron，1967，23，3823）に開示された方法に従って調製した。反応混合物を４時間加熱した。熱い溶液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して１．５５ｇ（５２％）の表題化合物を赤−ベージュ色固体として得た。ｍｐ：２０２〜２０４℃［文献値２０２℃］。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ６．５２（ｄｄ，１，Ｊ＝２．０，３．０），７．０８（ｔ，２，Ｊ＝７．７），７．３５（ｔ，１，Ｊ＝２．８）．７．７４（ｄｄ，１，Ｊ＝１．２，７．５），７．８１（ｄ，１，Ｊ＝７．９），１１．０５（ｓ，１），１２．９８（ｂｒｓ，１）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d₆）：δ１０１．８０，１１３．８３，１１８．７０，１２４．１３，１２５．９７，１２７．１６，１２９．６１，１３４．９０，１６８．３１．（ｂ）Ｎ−［４−［４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製本化合物は、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１．３２ｇ、８．１９mmol ）、３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（２．４７ｇ、８．５１mmol、１．０４等量）（例１（ｂ）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２０ｇ、８．８８mmol、１．０８等量）（アルドリッチケミカルカンパニー）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８７ｇ、９．０６mmol、１．１等量）（アルドリッチケミカルカンパニー）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して、例１３（ａ）に開示された方法に従って調製した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。酢酸エチルを残渣に加え、懸濁物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物をオレンジ色の油状物として得た。組成の遊離の塩基を、酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール（９９：１）および酢酸エチル：メタノール（９７：３）を溶出液に用い、フラッシュ（flash ）クロマトグラフィーで精製し、３．２７ｇ（９２％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ１．５７（ｍ，４），２．３９（ｔ，２，Ｊ＝６．９），２．５７（ｂｒｔ，４，Ｊ＝４．５），３．３５（ｍ，２），３．４２（ｂｒｔ，４，Ｊ＝４．５），６．４６（ｔ，１，Ｊ＝２．９），７．０４（ｔ，１，Ｊ＝７．６），７．３２（ｔ，１，Ｊ＝２．９），７．４１（ｔｍ，１，Ｊ＝７．６），７．５３（ｔｍ，１，Ｊ＝７．８），７．６４（ｄ，１，Ｊ＝７．５），７．７０（ｄ，１，Ｊ＝８．１），８．０２（ｄ，１，Ｊ＝８．１），８．０３（ｄ，１，Ｊ＝８．２），８．５３（ｔ，１，Ｊ＝５．６），１１．１３（ｓ，１）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 417/12 ３３３ 7602−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物もしくは生理学的に機能的な誘導体。ここで、Ｙは、１もしくはそれ以上のハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ_1-6アルキレンオキシ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_nＲ²もしくはＳ（Ｏ）_nＮ（Ｒ²）₂（ここでｎは０、１もしくは２）、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ²）₂、ＣＯＲ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯ−アリール、アジド、−Ｎ（Ｒ²）₂ 、ＮＲ²Ｎ（Ｒ^2a）₂、−ＮＲ²Ｎ＝Ｃ（Ｒ^2a）₂、−ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ^2a）₂）Ｒ^2b、−ＮＲ²（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^2a、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ^2a、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノまたはＰｈＮ＝Ｎで任意に置換されているヘテロアリール基であり（ただし、Ｙはベンズイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルを含まない）；ＶはＯまたはＳであり；Ｚは、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）_n−（ここで、ｎは０、１または２）で任意に分断されたＣ_1-8アルキレン、Ｃ_2-8アルケニレンまたはＣ_2-8 アルキニレンであり；Ｘは、Ｎ、ＣＲ³またはＣＯＲ³であり；Ａは、ＣＲ⁴またはＮであり；Ｂは、酸素、ＮＲ⁵またはＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは０、１または２）であり；並びにＲ¹は、水素または１もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、ＮＲ⁶ ₂、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-6アルキレンオキシまたはＣＯＲ⁶であり；ここにおけるＲ、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々水素またはＣ_1-6アルキルである。２．ヘテロアリール基が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾール、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキゾリル、プリニル、トリアジニル、インドリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、キノキサリニル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルを含む群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物、塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物または誘導体。３．ヘテロアリール基がＮ（Ｒ²）₂で置換されている請求の範囲第１項および第２項のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物または誘導体。４．ヘテロアリール基が、ＮＨ₂、ＮＨＭｅもしくはＮＨＡｃで任意に置換されているピリジン、チオフェンまたはベンズチオフェンであり、かつＲがＨまたはＭｅである請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物または誘導体。５．ＲがＨであり、ヘテロアリール基がＮＨ₂で置換されているピリジンまたはチオフェンである請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物または誘導体。６．化合物： N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-4-ピリジンカルボキサミド： t-ブチルN-（4-（N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-１-ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）-3-チエニル）カルバメート： 2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-l-ピペラジニル）-ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： 4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-4-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-チオフェンカルボキサミド： 4-アミノ-N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-3-チオフェンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）ベンゾ（b）チオフェン-2-カルボキサミド： 2-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピベラジニル）-ブチル）-3-チオフェンカルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］-8-キノリンカルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリンカルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1- ピペラジニル］ブチル］-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミド： N-［4-［4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］-1H-インドール-7-カルボキサミド：並びにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体およびＮ−酸化物。７．化合物： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-チオフェンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド： N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド：並びにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体およびＮ−酸化物。８．3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体およびＮ−酸化物。９．下記式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、（ここで、Ｙ、Ｖ、Ｚ、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、およびＲ⁶は、請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかにおいて定義される通りである）式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応を包含し、（ここで、Ｌは脱離基である）あるいは、式（II）の化合物と式（IV）の化合物との反応による、（ここで、Ｗ^-は適切なアニオンであり、Ｒ¹²は−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−である）あるいは、式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応による、（ここで、Ｌは脱離基である）あるいは、式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との反応による、（ここで、Ｌは前に定義された通りである）あるいは、式（IX）もしくは（IXa）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応による、（ここで、Ｌ¹はハロゲン、ＯＭｅもしくはＯＨである）（ここで、Ｙ、ＶおよびＲ²は前述の通りである）あるいは、式（Xa）の化合物を1,4-ジチアン-2,5-ジオールで処理することによる、あるいは、ＺがＣ_2-8アルケニレンもしくはＣ_2-8アルキニレンである式（Ｉ）の化合物を還元することによる、あるいは、１もしくはそれ以上のＮ（Ｒ²）₂もしくはＮＲＮ（Ｒ²）₂で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物の対応アルコキシカルボニルアミノ誘導体を加水分解することによる、製造方法。 10．治療に用いるための、請求の範囲第１項に定義される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物もしくは生理学的に機能的な誘導体。 11．化合物 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-べンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）-ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド； 3-アミノ-N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-１-ピペラジニル）-ブチル）-2-チオフェンカルボキサミド； N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル）ブチル）-2-ピリジンカルボキサミド； N-（4-（4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピベラジニル）ブチル）-3-ピリジンカルボキサミド；およびそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体およびＮ−酸化物の治療における使用。 12．請求の範囲第１項に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物もしくは生理学的に機能的な誘導体の、精神疾患の治療または予防のための医薬の製造への使用。 13．精神疾患が精神分裂症である請求の範囲第12項に記載の使用。 14．請求の範囲第１項に定義される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物もしくは生理学的に機能的な誘導体を含有する医薬組成物。