HUT73654A - Piperazine and piperidine derivatives with antipsychotic activity, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Description

A találmány tárgya piperazin és piperidin-származékok csoportja, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk a gyógyászatban különösen pszichotikus rendellenességek kezelésére.

A dopamin kémiai messenger receptorai közismerten a corpus striatumban és a limbikus agyi területen helyezkednek el, és ezeket a receptorokat Di és D₂-ként osztályozzuk a receptor kötődési tanulmányok alapján, valamint annak alapján, hogy a receptor és adenilát cikláz hatás közötti pozitív kapcsolódás megvan vagy hiányzik. A Di-receptor aktiválása kapcsolatos az adenilát cikláz stimulálásával, míg a D₂-receptor olyan dopaminergiás hatásokat közvetít, amelyek nem jelentik közvetlenül ennek az enzimnek a stimulálását [lásd Kebabian & Calne, Natúré, 227, 93 (1979) és Harrold és munkatársai, J. Med. Chem. 30. 1631 (1987)]. Bár a Di és D₂-receptorok különálló működése nem teljesen világos, feltehetően szoros az összefüggés a D₂-receptor antagonizmus és az antipszichotikus hatás között [Seeman. Pharmacol. Rév. 32 229 (1981), Seeman és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 34. 151 (1985), Creese és

Aktaszám: 81348-5194-KY/KmO munkatársai, Science, 192, 481 (1976) és Leysen, Clinical Pharmacology in Psychiatry: Neuroleptic and Antidepressant Research; Eds. Usdin. Dahl, Gram and Lingjaerde, Macmillan: Basingstoke 35-52. oldal (1982)].

Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) kémiai messenger széles körben fordul elő a központi idegrendszerben és a viselkedés irányításában van szerepe. Számos különböző 5-HT receptort és receptor altípust azonosítottak. A D₂ receptorok blokádján kívül feltételezik, hogy az 5-HT₂ receptor antagonizmus is kívánatos egy antipszichotikus szernél [Janssen és munkatársai, J. Pharm. and Exper. Ther. 244(2). 685 (1988)]. Különösen azt feltételezik, hogy a központi dopamin D₂ receptorok blokádja irányíthatja a skizofrénia pozitív tüneteit (például érzékcsalódás és hallucináció), míg az 5-HT₂ receptorok blokádja szerepet játszhat a skizofrénia negatív tüneteinek javulásában, (például apátia és szociális visszahúzódás). Azt is feltételezték, hogy az 5-HT₂ receptorok blokádja csökkenti az extrapiramidális mellékhatásokat, melyek a neuroleptikus fenntartási terápia esetében sok ismert antipszichotikus szernél fellépnek.

A pszichotropikus benzizotiazolokat és benzizoxazolokat leírták a 4 968 792 számú amerikai egyesült államokbeli, és a 0 357 134, 0 196 132 és 0 511 610 számú európai szabadalmi leírásokban, és további antipszichotikus piperidinek és piperazinok szerepelnek a 0 329 168, a 0 372 657, 0 013 612 számú európai és 5225412 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

Új piperazin- és piperidin-származékokat találtunk, amelyek a dopamin D₂ receptorok vagy 5-HT₂ receptorok hatásos

- 3 i antagonistái, és ezért pszichotikus rendellenességek kezelésénél hasznosíthatók.

A jelen találmány (I) általános képletű vegyületre, sójára, szolvátjára vagy fiziológiailag elfogadható származékára vonatkozik, ahol

Y jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril-(1 -6 szénatomos alkilén)-oxi-, hidroxi-, S(O)_nR² vagy S(O)nN(R²)2 csoporttal szubsztituált heteroarilcsoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, továbbá a heteroarilcsoport szubsztituálva lehet még az alábbi csoportokkal: CN, CON(R²)2, COR², CO2R², CO-aril, azido-, -N(R²)2, NR²N(R^2a)2, -NR²N=C(R^2a)₂,

-NR²(C = O)CH(N(R^2a)2)R^2b, -NR²(C=O)R^2a, NR²CO2R^2a, C(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy PhN = N csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y nem lehet benzizotiazolilvagy benzizoxazolil-csoport;

V jelentése oxigén- vagy kénatom,

Z jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénnel vagy -S(O)_n- csoporttal, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, továbbá lehet 2-8 szénatomos alkenilén- vagy 2 - 8 szénatomos alkiniléncsoport;

X jelentése N, CR³ vagy COR³;

A jelentése CR⁴ vagy N,

B jelentése oxigénatom, NR⁵ vagy S(O)_n, ahol n értéke 0, 1 vagy 2; és

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom, hidroxil-, nitro-, CN, NR⁶ ₂, 1-6 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril-(1-6 szénatomos alkilén)-oxi- vagy COR⁶ csoport,

R, R², R²’, R^2b, R³, R⁴, R⁵ és R^e, valamint az alábbiakban R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek szolvátokat, különösen hidrátokat vagy részleges hidrátokat. A szolvátok, beleértve a fiziológiailag elfogadható szolvátokat, is a találmány tárgyához tartoznak.

A (-R^x)y kifejezés azt jelzi, hogy az R^x változó jelen van, és jelentésük egymástól független, ezért nem szükségszerűen azonosak.

Az alkilcsoport kifejezés lehet egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, nitro-, CN, N(R⁷)₂, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy COR⁷ csoporttal, például metil-, etil-, propil-, prop-2-il-, butil-, but-2-il- vagy 2-metil-prop-2-il-csoporttal. Az alkilcsoportok leginkább metil- vagy etilcsoportot jelentenek.

Az alkilén kifejezés egyenes, elágazó vagy 5-6 szénatomos ciklusos alkiléncsoportra vonatkozik, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, nitro-, ciano-, N(R⁸)₂,

1-6 szénatomos alkoxi- vagy COR⁸ csoporttal lehet szubsztituálva, például metilén-, etilén-, butilén-, pentilén-, hexilén-, ciklohexilén- vagy -(CH₂)m-3-6 szénatomos cikloalkil-(CH₂)mcsoporttal, ahol m 0-4 közötti, ahol a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport ciklopropiléncsoportot jelent.

Az alkenilén kifejezés egyenes, elágazó vagy ciklusos 4 - 8 szénatomos alkenilcsoport lehet, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, nitro-, nitril-, N(R⁹)₂, 1 - 6 szénatomos alkoxi- vagy COR⁹ csoporttal, például etenilén-, propenilén-, butenilén-, pentenilén-, hexeniléncsoport.

Az alkinilén kifejezés egyenes, elágazó vagy ciklusos

4-8 szénatomos alkinilcsoport lehet, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénnel, hidroxi-, nitro-, CN, N(R¹⁰)₂, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy COR¹⁰ csoporttal, például etinilén-, propinilén-, butinilén-, pentinilén-, hexiniléncsoport.

Az alkoxi kifejezés lehet -Oalkil-, -Oalkenil- vagy -Oalkinilcsoport.

A heteroaril kifejezés monociklusos vagy biciklusos fuzionált gyűrúrendszer, amely 5-10 atomot tartalmaz, ahol egy vagy több gyűrűs atom egymástól függetlenül lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom.

A biciklusos heteroarilcsoportnál a gyűrűk közül az egyik részben vagy teljesen telített lehet.

Az aril kifejezés lehet fenil-, naftalenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trif luor-metil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-tio- vagy N(R¹¹)₂ csoporttal lehet szubsztituálva.

Az ariloxi” vagy aril-(1-6 szénatomos alkilén)-oxi csoport kifejezés lehet -Oaril és -0(1-6 szénatomos a Iki lén)-a rí I-csoport, ahol az aril és alkilcsoportok jelentése a fenti.

ίί

A halogén kifejezés lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A fiziológiailag funkcionális származék jelentése lehet egy (I) általános képletű vegyület fiziológiailag elfogadható észtere, vagy az ilyen észter sója, vagy egy olyan vegyület, amely adagolás után közvetlenül vagy közvetetten ilyen vegyületet eredményez, vagy ennek aktív metabolitját vagy maradékát adja. Az ilyen fiziológiailag funkcionális származékok lehetnek a vegyületek prodrugjai is, és ezek is a találmány tárgyához tartoznak.

A jelen találmány magában foglalja az (I) általános képletú vegyületek optikailag aktív izomerjeit és elegyeit is, beleértve a racém elegyeket.

A találmány kiterjed valamennyi (I) általános képletú vegyület geometriai izomerjére és ezek elegyeire is.

A találmány továbbá vonatkozik olyan (I) általános képletű vegyületekre, sóira, szolvátjaira és fiziológiailag funkcionális származékaira, amelyekben a nitrogénatom az (I) általános képletben, amely Z-vel szomszédos, és amely része a 6-tagú gyűrűnek, N-oxid oxidált formában van jelen.

A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sóik formájában tartalmazza. Ilyen sók különösen a savaddíciós sók, például szerves és szervetlen savakkal képezett sók. Az ilyen savak rendszerint fiziológiailag elfogadhatók, bár hasznosak lehetnek a fiziológiailag nem elfogadható savak sói is a találmány szerinti vegyületek előállításánál és tisztításánál. így az előnyös sók képezhetők sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, citromsavból, borkősavból, foszforsavból, tejsavból, szőlősavból, trifluor-ecetsavból, ecetsavból, borostyánkősavból, oxálsavból, fumársavból, maleinsavból, oxalo-ecetsavból, metánszulfonsavból, etánszulfonsavból, para-toluol-szulfonsavból, benzolszulfonsavból és izetionsavból. Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet szabad bázis formájában megfelelő savval reagáltatjuk. Előnyös a hidroklorid vagy dihidroklorid-só.

A jelen találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületekre, melyek só vagy szolvát formájában, különösen hidrát vagy részleges hidrát formájában fordulnak elő.

Az (I) általános képletű vegyületek bázikus sói is a találmányhoz tartoznak. Megfelelő bázikus sók a szerves és szervetlen bázisokkal képezett sók. Ezek a bázisok rendszerint fiziológiailag elfogadhatók, bár nem fiziológiailag elfogadható bázisok is hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek előállításánál és tisztításánál. Az előnyös bázikus sók például alkálifémmel, például nátriummal, alkáliföldfémmel, például magnéziummal, ammóniummal és kvaterner ammóniummal képezett sók.

Előnyös heteroarilcsoportok lehetnek a következők: piridinil-, pirimidiniI-, pirazinil-, pirazolil-, pirrolil-, piridaziniI-, kinolinil-, izokinolinil-, imidazolil-, benzimidazol-, furil-, benzofuril-, tienil-, benztienil-, indazolil-, oxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, purinil-, triazinil-, indolil-, naftiridin il-, kinazol in i I-, pirrolopiridinil-, tetrah idrokino I i n i I-, indolinil-, kinoxalinil-, triazolil- vagy tiadiazolii-csoport.

Még előnyösebb heteroarilcsoportok a piridinil-, pirrolil-, kinolinil-, imidazolil-, furil-, tienil-, benztienil-, indolil-, naftiridinil-, kinazolinil-, tetrahidrokinolinil- vagy indolinilcsoport. A legelőnyösebb heteroarilcsoportok a piridinil-, kinolinil-, tienil-, benztienil-, indolil-, tetrahidrokinolinil- és indolinilcsoport.

A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint Y N(R²}> csoporttal lehet szubsztituálva.

Még előnyösebb az Y esetében piridin, tiofén vagy benztiofén csoport jelentés, amely adott esetben N(R²)₂ csoporttal szubsztituált.

Egy előnyös megoldás szerint Y jelentése adott esetben N(R²)₂ csoporttal szubsztituált piridin-, tiofén- vagy benztiofén-csoport.

Még előnyösebb megoldás szerint R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Y jelentése piridin-, tiofén- vagy benztiofén-csoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek NH₂, NHMe vagy NHAc csoporttal.

A legelőnyösebb megoldás szerint R jelentése hidrogénatom, Y jelentése aminocsoporttal szubsztituált piridin- vagy tioféncsoport.

Egy további előnyös megoldás szerint V jelentése oxigén, Z jelentése 1-6 szénatomos alkilén és legelőnyösebb, ha 4 szénatomos alkiléncsoport; B jelentése -S-, NH vagy -0-, és előnyösen -S- vagy -0-, és legelőnyösebben -S-; A jelentése CH vagy N, és legelőnyösebben N, és R¹ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, és legelőnyösebben hidrogénatom.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:

Ν-(4-(4-(1, 2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazin il)-buti l)-2-piridin-karboxamid;

N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazin il)-butil)-3-piridin-karboxamid;

N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-4-piridin-karboxamid;

terc-butil-N-(4-(N-84-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-karbamoil)-3-tienil)-karbamát;

2- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-3-piridin-karboxamid;

3- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazin il)-butil)-2-piridin-karboxamid;

4- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-3-piridin-karboxamid;

3-a mi no-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-4-piridin-karboxamid;

3- a mi no-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-2-tiofén-karboxamid;

4- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-3-tiofén-karboxamid;

3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-benzo(b)tiofén-2-karboxamid;

2-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-3-tiofén-karboxamid;

N-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinilJ-butil]-8-kinolin-karboxamid;

N-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il]-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolin-karboxamid;

- 10 Ν-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-i 1)-1 -piperazin il]-butil]-2,3-dihidro-1 H-indol-7-karboxamid;

N_(4_(4_(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-butil]-1 H-indol-7-karboxamid;

és fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai, fiziológiailag funkcionális származékai és N-oxidjai.

Még előnyösebb (I) általános képletű vegyületek a következők:

3-am ino-N-(4-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazin il)-b úti l)-2-piridin-karboxam id;

3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-2-tiofén-karboxamid;

N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-2-pi ridin-karboxamid;

N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-3pir idin-karboxamid;

és fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai, fiziológiailag funkcionális származékai és N-oxidjai.

A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület a

3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-2-piridin-karboxamid;

és fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai, fiziológiailag funkcionális származékai és N-oxidjai.

Az (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen a hidro-klorid sók és szolvátjai előnyösen a hidrátok.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös farmakológiai hatásúak, és ezért számos állapot kezelésére használhatók.

- 11 il ...........

Az (I) általános képletű vegyületek például szorongásoldó központilag ható izomrelaxáns és antidepresszáns hatásúak. Használhatók továbbá szenil és agylágyulással kapcsolatos agresszió, határeseti személyiségi rendellenességek kezelésére és széles spektrumú hányás elleni szerként. Az (I) általános képletű vegyületeket különösen pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia kezelésére használhatjuk.

A potenciális antipszichotikus hatást úgy lehet megbecsülni, hogy megnézzük, hogy a vegyület mennyire képes blokkolni egéren az apomorfinnal előidézett mászást [Ogren és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 12. 459 (1984), Iversen Science, 188, 1084 (1975) és Gudelsky & Moore, J. Neural Transm. 38, 95 (1976)]. A vegyület katalepsziát, azaz merevkórt előidéző tendenciája és azon képessége, hogy képes gátolni az apomorfinnal előidézett sztereotípiákat, viselkedési mércék, melyek jelzik, hogy egy vegyület mennyire tud előidézni extrapiramidális mellékhatásokat.

Az (I) általános képletű vegyületek dopamin D₂ receptoroknál és 5-HT₂ receptoroknál hatásos antagonisták, és antipszichotikumokként hasznosíthatók. Ezt a hatás-profilt igazolja az (I) általános képletű vegyületek hatékonysága az egér mászó kísérletben, és a kísérletben mutatott potenciálhoz szükséges dózis jó aránya a katalepszia előidézéséhez szükséges dózishoz viszonyítva.

Az (I) általános képletű vegyületek az 5HT_1A receptornál is hatásos agonisták. Ez a hatás kapcsolatos az antidepresszáns és szorongásoldó hatással, valamint az extrapiramidális mellékhatások csökkenésével. Egy hatásos dopamin D₂ receptor il ····♦· · · « «

- 12 antagonizmus és 5-HT₂ receptor antagonizmus kombinációja 5-HTia receptor agonizmussal, amely az (I) általános képletű vegyületeknél fellelhető, különösen előnyös hatásprofil egy antipszichotikus szernél, és különösen a skizofrénia kezelésénél alkalmazható gyógyszer esetében.

A találmány további vonása szerint a találmány kiterjed emlősök (beleértve az embert), kezelésére a következő rendellenességeknél:

szorongás, izomgörcs, depresszió, szenilis demenciával kapcsolatos agresszió, határeset személyiségi rendellenességek, hányás és pszichózis. A módszer abból áll, hogy az emlősnek hatékony mennyiségben adagoljuk az (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag funkcionális származékát. A módszer különösen pszichotikus rendellenességben szenvedő emlős kezelésében, vagy a betegség megelőzésében rejlik, oly módon, hogy az emlősnek antipszichotikus hatású mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag funkcionális származékát vagy N-oxidját adagoljuk, különösen, ha ez a pszichotikus rendellenesség a skizofrénia.

A találmány továbbá kiterjed az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiailag funkcionális származékai vagy N-oxidjai alkalmazására a gyógyászatban, különösen pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia gyógyításában vagy megelőzésében. Kiterjed továbbá a találmány az (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazására olyan

- 13 gyógyszer előállításánál, amellyel pszichotikus rendellenességeket, például skizofréniát lehet kezelni vagy megelőzni.

Bár a találmány szerinti vegyületek adagolhatok nyers vegyszerként is, előnyös gyógyszerkészítményként történő adagolásuk. A találmány kiterjed tehát az olyan gyógyszerkészítményekre is, melyek (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiailag funkcionális származékát vagy N-oxidját tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt, és adott esetben egy vagy több más gyógyhatású hatóanyaggal együtt. A hordozót vagy hordozókat úgy választjuk meg, hogy elfogadhatók legyenek olyan értelemben, hogy a többi komponenssel legyenek kompatibilisek, és a paciens számára ne legyenek kártékonyak.

A találmány szerinti készítmények alkalmasak orális, parenterális (ideértve a szubkután, transzdermális, intradermális, intramuszkuláris és intravénás), továbbá rektális és topikális (beleértve a dermális, bukkális és szublinguális) adagolásra, bár a legelőnyösebb adagolási mód a beteg állapotától és a betegségétől függ. A készítményeket legegyszerűbben egységdózis formában állíthatjuk elő a gyógyászatban önmagában ismert módszerek valamelyikével. Mindegyik módszer tartalmazza azt a lépést, hogy a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját (hatóanyag) összekeverjük a hordozóval, amely egy vagy több segédanyagot jelent. Általában a készítményeket homogén állapotban állítjuk elő, és alaposan összekeverjük a hatóanyagot a folyékony hordozókkal, vagy a finomeloszlású szilárd hordozókkal vagy mind il

a kettővel, majd szükség esetén a terméket a kívánt formává alakítjuk.

A találmány szerinti készítmények, melyek orális adagolásra alkalmasak, előállíthatok egységek, például kapszula, pirula vagy tabletta formájában, melyek mindegyike előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, továbbá előállíthatok por vagy granulátum vizes folyadékkal vagy vízmentes folyadékkal képezett oldata vagy szuszpenziója formájában, vagy olaj-a-vízben típusú folyékony emulzióban vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulzióban. A hatóanyagot előállíthatjuk pilula formájában, elektuárium formájában vagy pép formájában.

Tablettát előállíthatunk préseléssel vagy olvasztással, adott esetben egy vagy több segédanyag segítségével. A préselt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelő gépben a hatóanyagot szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formájában préseljük, adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért hígítóval, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekeverve. Az olvasztott tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelő készüléken megolvasztjuk az inért folyékony hígítóval nedvesített porított vegyület elegyet. A tablettát adott esetben bevonhatjuk vagy megoszthatjuk és úgy állíthatjuk elő, hogy lassú vagy irányított módon szabaduljon fel a hatóanyag.

A parenterális adagolásra alkalmas készítményekhez tartoznak a vizes vagy vízmentes steril injekciós oldatok, amelyek antioxidánst, puffért, bakteriosztatikumot és oldószert tartalmaznak, amelytől a készítmény vérrel izotóniássá válik a beteg számára, és előállíthatunk vizes vagy vízmentes steril szuszpenziót, amely szuszpendálószert és sűrítőszert tartalmazhat.

A készítményeket előállíthatjuk egységdózis vagy több dózisú konténer formájában, például lezárt ampullában vagy fiolában, és tárolhatók fagyasztva-szárított, azaz liofilizált körülmények között. Ehhez csak steril folyékony hordozót, például injekciós vizet kell hozzáadni, közvetlenül a használat előtt. Külső injekciós oldatokat és szuszpenziókat állíthatunk elő steril porból, granulátumból, és az előzőleg leírt tablettából.

A transzdermális adagolású készítményeket passzív diffúzióval vagy elektromosan működő szállítással szállíthatjuk, például iontoforézissal [lásd például Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986)], és rendszerint adott esetben pufferezett vizes oldat formájában állítjuk elő az (I) általános képletú vegyületet vagy sóját vagy sav származékát. A megfelelő készítmény citrátot vagy bisz/trisz puffért (pH 6), vagy etanol és víz elegyét tartalmazza. Az ilyen készítmények adott esetben lioszomális felvétel gátló szert tartalmaznak.

A rektális adagolásra szolgáló készítményeket kúp formájában állíthatjuk elő, amelyek a szokásos hordozókat, például kakaóvajat vagy polietilénglikolt tartalmazzák.

A topikális adagolású készítményeket a szájban, például szájon keresztül vagy nyelv alatt alkalmazzuk. Ide tartoznak a hatóanyagot ízesített alapanyagban, például szacharózban, gumiarábikumban vagy tragantmézgában tartalmazó cukorkák, és a hatóanyagot alapanyagban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és gumiarábikumban tartalmazó pasztillák.

- 16 Az előnyös egységdózis készítmények a hatékony dózist vagy ennek megfelelő töredékét tartalmazzák.

A fent említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények más ismert komponenseket is tartalmazhatnak a készítmény típusától függően, például orális adagolású készítmények ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen pszichotikus rendellenességek kezelésére, például skizofrénia kezelésére alkalmazhatjuk orális adagolással vagy injekciózással, például intraparenterálisan vagy szubkután. Az adagolandó vegyület pontos mennyiségét az orvos szabja meg. Az alkalmazandó dózis számtalan tényező függvénye, ideértve a beteg korát és nemét, a kezelendő rendellenességet és annak súlyosságát. Az adagolás módja is változhat az állapottól és annak súlyosságától függően. A találmány szerinti vegyületeket rendszerint orálisan vagy injekció útján 0,02 - 50,0 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. A dózistartomány felnőtteknél általában 1,4 - 3500 mg/nap, előnyösen 2,8 - 1750 mg/nap, még előnyösebben 7 - 700 mg/nap.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói, szolvátjai és fiziológiailag funkcionális származékai előállítására is. Általában az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módon állíthatjuk elő analóg vegyületek mintájára. Az alábbiakban a Z, X, V, A, B, R, R¹, R², R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése az (I) általános képletnél megadott, hacsak másként nem jelöljük.

- 17 Az első (A) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L jelentése kilépő csoport, például halogénatom, például bróm-, klór- vagy jódatom, vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-, például metán-szulfoniloxi- vagy para-toluol-szulfoniloxi-csoport, és a reakciót oldószer és bázis jelenlétében végezzük.

Az eljárás vagy szobahőmérsékleten, vagy magasabb, például 60 - 140 °C-os hőmérsékleten hajtható végre. Oldószerként használhatunk Ν,Ν-dimetil-formamidot, acetonitrilt, benzolt, toluolt, xilolt, és bázisként alkalmazhatunk szerves bázist, például trietil-amint, piridint vagy alkálifém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, vagy alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, stb.

A második (B) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z -(CH₂)₄- vagy -(CH₂)5-, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol W‘ jelentése anion, például halogén, például bróm- vagy klóratom, szulfonsav-észter, például mezilát vagy tozilát és R¹² jelentése -(CH₂)₄- vagy -(CH₂)₅-, különösen -(CH₂)₄. A reakció körülményei az (A) eljárásnál megadottakkal egyeznek, ezen kívül használhatunk komplexképző szert, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán (18-korona-6) vegyületet.

A harmadik (C) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű ζ

vegyületet - ahol L jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az eljárás az (A) eljárásnál megadott módon hajtható végre.

A negyedik (D) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyieteket - ahol X jelentése N - előállíthatjuk úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L jelentése a fenti.

Az eljárást az (A) eljárásnál megadott módon hajthatjuk végre.

Az (F) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol L¹ jelentése halogén, például klór-, bróm-, metoxivagy hidroxicsoport, vagy ahol Y az (I) általános képletű vegyületben szubsztituálandó legalább az egyik orto-helyzetben az amidhoz vagy tioamidhoz képest, egy -NHR²- csoporttal, (IXa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és ahol Y, V és R² jelentése a fenti, (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk szerves oldószerben, megfelelő bázis hozzáadásával vagy anélkül, szobahőmérsékleten vagy az alatt, vagy magasabb hőmérsékleten (például -30 °C-tól 140 °C-ig). Oldószerként használhatunk Ν,Ν-dimetil-formamidot, acetonitrilt, diklór-metánt, benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, xilolt, és bázisként használhatunk szerves bázist, például trietil-amint, piridint, alkálifém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, például nátriumkarbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, vagy alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, ezen kívül használhatunk katalizátort, vagy kondenzálószert, például trimetil-alumíniumot, klórhangyasav-izobutil-észtert vagy 1,3-d iciklohexi I-karbodiimidet.

Ha L jelentése hidroxilcsoport és Y NHR csoporttal szubsztituált, a karbonil- vagy tiokarbonil-csoporttal szomszédos helyzetben, akkor az eljárást szilikon tetraklorid jelenlétében refluxáló oldószerben, például vízmentes piridinben hajthatjuk végre [Kornet, M.J., J. Heterocyclic Chem. 29, 103 (1992)].

A (G) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y tioféncsoportot jelent, előállíthatjuk úgy, hogy egy (Xa) képletű vegyületet 1,4-ditián-2,5-diollal reagáltatunk [Waler, A. és munkatársai, J. Hét. Chem., 28. 1121 (1991)].

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport, előállíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek redukálásával, ahol Z jelentése 2-8 szénatomos alkenilén- vagy 2-8 szénatomos alkiniléncsoport. A redukciót végezhetjük hidrogénnel katalitikusán, megfelelő katalizátor, például palládium, platina, nikkel, ródium jelenlétében, oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban, metanolban, éterben, etil-acetátban, benzolban, toluolban, hexánban, stb. A reakciót atmoszférikus vagy magasabb nyomáson szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 20 - 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az acetilént részlegesen redukáljuk az alkiléncsoporttá, akkor ezt a redukciót mérgezett katalizátor, például Lindlar katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituáltak, előállíthatjuk a megfelelő metoxi-származékokból ismert módon.

- 20 Például Lewis-savval, például bór-tribromiddal vagy alumínium-trikloriddal kezelve oldószerben, például diklór-metánban szobahőmérsékleten [Mcomie, J.F.W. és West D.E. Org. Synth. Coll. V. kötet, 412 (1973), Dillard, R.D. és munkatársai, J. Med. Chem. 34, 2768-2778 (1991)].

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek adott esetben egy vagy több N-(R²)2 vagy NRN(R²)2 csoporttal szubsztituáltak, előállíthatok a megfelelő alkoxi-karbonil-amino-származékok hidrolizálásával ismert módon, például egy (terc-butoxi-karbonil)-amino-származék savas, például trifluor-ecetsavas kezelésével és t-butil-kation fogóval, például anizollal vagy tiofenollal oldószerben, például kloroformban szobahőmérsékleten [Lundt. B.F. Int. J. Prept. Protein Rés. 12. 258 (1978)].

Az adott esetben egy vagy több amincsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő nitroszármazékok redukálásával ismert módon, például hidrogénnel katalitikus hidrogénezést hajtunk végre katalizátor, például platina, palládium vagy Raney-níkkel jelenlétében [Org. Synth. 49, 116 (1969), J. Med. Chem. 16, 1043 (1973); J. Org. Chem. 38, 60 (1973)].

Az (I) általános képletű vegyületeket, melyek adott esetben egy vagy több -NR²(C=O)R^2a, -NR²CO2R^2a vagy -NR²(C = O)CH(NR^2a)2R^2b csoporttal vannak szubsztituálva, a megfelelő aminoszármazékok acetilezésével állíthatjuk elő ismert módon. (Például savkloriddal, például acetil-kloriddal vagy klórhangyasav-etil-észterrel kezeljük, és szerves bázist, például (i trieti l-am int adunk hozzá oldószerben, például diklór-metánban.)

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, előállíthatjuk ismert módon a megfelelő szekunder amid alkilezésével, például bázissal, például nátrium-hidriddel történő kezeléssel megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, majd alkilezőszerrel, például metil-jodiddal való kezeléssel.

A V helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket V helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szulfonálószerrel, például Lawesson reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] való kezelésével állíthatjuk elő oldószerben, például toluolban magasabb hőmérsékleten [Synthesis, 941 (1979); Tetrahedron, 35, 2433 (1979)].

Az adott esetben egy vagy több NHN=C(R²)₂ csoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő hidrazin-származékokból és a megfelelő ketonokból ismert módon állíthatjuk elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a nitrogént N-oxiddá oxidáljuk, előállíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületek oxidálószerrel, például m-klór-peroxi-benzoesavval történő oxidációjával megfelelő oldószerben, például diklór-metánban.

A (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő.

A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (VI) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével, ahol L kilépő csoport, például halogén, például bróm-, klór- vagy jódatom, alkil- vagy aril-szulfoniloxi-, például metánszulfoniloxi- vagy para-toluol-szulfoniloxi-csoport.

Bizonyos esetekben, például ha mind a két L csoport halogénatom és Z jelentése R¹², különösen (CH2)4, ®z a reakció (IV) általános képletű vegyülethez vezet [J. Med. Chem. 29, 359-369 (1986)].

Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével. Az (V) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (XII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának kilépő csoporttá, azaz L csoporttá alakításával, ahol L jelentése a fenti, és a módszert ismert módon hajtjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületet pedig előállíthatjuk egy (IX) általános képletű vegyület (XIII) általános képletű amino-alkohollal történő kondenzálásával, vagy egy (II) általános képletű vegyület L-Z-OH képletű vegyülettel történő kezelésével. Az eljárást végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 60 - 140 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként használhatunk N,N-dimetil-formamidot, acetonitrilt, benzolt, toluolt, xilolt, és bázisként használhatunk szerves bázist, például trietil-amint, piridint, alkálifém-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet.

A (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, például:

ha X = N, A = N és B = S:

Yevich és munkatársai, J. Med. Chem. 29, 359-69 (1986),

US 4 590 196;

ha X = C, A = N és B = S:

US 4 528 292;

ha X = N, A = N és B = O:

J. Med. Chem . 29, 359-69 (1986);

ha X = C, A = N és B = 0:

J. Med. Chem . 28, 761-69 (1985);

ha X = N, A = N és B = SO₂:

J. Med. Chem., 34, 3316-3328 (1991).

Ezt az intermediert előállíthatjuk úgy is, hogy 3-klór-benzizotiazol-1,1 -dioxidot (0196096 számú európai szabadalmi bejelentés) piperazinnal kezelünk oldószerben, például toluolban, emelt hőmérsékleten, például 150-160 °C-on.

ha X = N, A = N és B = S(O):

J. Med. Chem. 34. 3316-3328 (1991);

ha X = C, A = C és B = NR⁵;

US 4 335 127,

US 4 710 500;

ha X = N, A = C és B = S:

akkor a vegyületeket az alábbi reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált aminobenzo[b]tiofént piperazinnal melegítjük oldószerben, például 1-metil-2-pirrolidinonban. Az aminobenzo[b]tioféneket úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelően szubsztituált 2-fluor-benzonitrilt metil-tioglikolát-anionnal kezelünk, majd a kapott benzo[b]tiofént dekarbometoxilezzük: 1. reakcióvázlat

ha	X = C, A = C és	B	= S:
	FR 2253519;
ha	X = N, A = N és	B	= NR5
	US 4 957 916;
ha	X = C, A = N és	B	= NR5

ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált 4-(2-fluor-aroil)-piperidin [J. Med. Chem.

28, 761 (1985)] és hidrazin reakciójából kapott N-védett piperinil-indazolokról a védőcsoportot eltávolítjuk visszafoiyató hűtő alatt oldószerben, például n-butanolban a 2. reakcióvázlat szerint;

ha X = C, A = C és B = SO₂:

JP 0 3264583 A2;

ha X = C, A = C és B = NR⁵:

DE 3500787 A1.

A (VII) képletű vegyületeket előállíthatjuk piperazin (V) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével.

A (Vili) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok, például ha L jelentése Cl, A = N és B = S:

US 4 590 196;

ha L jelentése Cl, A = N és B = 0:

J. Med. Chem. 29, 359 (1986);

ha L jelentése Cl, A = N és B = S0₂:

EP 0 196096 A2.

A (IX) és (IXa) képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.

- 25 így például (IXa) képletű vegyületeket állíthatunk elő megfelelő 2-amino-szubsztituált savak foszgénnel vagy foszgén helyettesítővel, például klórhangyasav-triklór-metil-észterrel történő kezelésével oldószerben, például benzolban vagy dioxánban [J. Hét. Chem. 12, 565 (1975); J. Amer. Chem. Soc. 72, 4887 (1950); J. Org. Chem. 41, 2070 (1976)]. A (IXa) képletű vegyületeket, ahol V jelentése oxigénatom, előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelően szubsztituált (XIX) képletű anhidrideket azido-trimetil-szilánnal kezeljük oldószerben, például kloroformban. A megfelelő (IXa) képletű tioszármazékokat, ahol V kénatomot jelent, előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő oxoszármazékot foszfor-pentaszulfiddal kezeljük visszafolyató hűtő alatt xilolokban.

A (X) képletű vegyületeket, ahol R = H, előállíthatjuk a megfelelő (Xb) képletű ftálimidek hidrazin-hidráttal metanolban történő hasításával. A (Xb) képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VI) képletű vegyületek (XX) képletű vegyületekkel történő alkilezésével, ha Z és L jelentése a fenti.

A (XX) képletű vegyületek vagy a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy előállíthatok ftálimid (XI) képletű vegyülettel történő alkilezésével.

Az R helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket (Xc) képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol P védőcsoport, például trifluor-acetát, úgy, hogy a védőcsoportot ismert módon, például vizes kálium-karbonáttal eltávolítjuk.

A (Xc) képletű vegyületeket, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előállíthatjuk a (X) képletű vegyületekből, ιί ahol R = hidrogénatom, az aminocsoport védésével, például trifluor-acetamid formájában, majd a kapott védett amint 1- 6 szénatomos alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal alkilezzük.

A (Xa) képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (X) képletű vegyületet cianoecetsavval kapcsolunk össze megfelelő kondenzálószer, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például N.N'-dimetil-formarnidban.

Biológiai adatok

A. Antipszichotikus hatás

Apomorfin antagonizmusa (5 mg/kg s.c.) az egérben mászást idéz elő, és ez a mértéke a dopamin receptor antagonizmusnak a közép limbikus agy régióban és visszatükrözi a potenciális antipszichotikus hatást.

A következő vegyületeket adagoltuk az egereknek orálisan órával a kiértékelés előtt:

3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil-2-piridin-karboxamid (5. példa) antagonizálja az apomorfin által előidézett mászást az egérben ED₅₀ = 5,7 mg/kg p.o. dózis mellett, és a 3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-2-tiofén-karboxamid (8. példa) esetében ED₅₀ = 9,7 mg/kg p.o.-nál [Costall B., Naylor, R.J. and Nohria, V ] mászó viselkedést idéz elő az apomorfin egéren: potenciális modell neuroleptikus hatás kimutatására, European Journal of Pharmacology, 50, 39-50 (1978)].

il

- 27 Gyógyszerkészítmények

Az alábbi példák a gyógyszerkészítmények előállítását illusztrálják, ahol a hatóanyag (I) általános képletú vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja, például a következő vegyület:

3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil-2-piridin-karboxamid.

A példák nem korlátozó jellegűek.

A. Tabletta

Hatóanyag	150	mg)
Laktóz	200	mg)
Kukoricakeményítő	50	mg)
Polivinil-pirrolidon	4	mg)
Magnézium-sztearát	4	mg)

) = tablettánként! tartalom

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és keményítővel, és polivinil-pirrolidon vizes oldatával granuláljuk. A kapott granulákat szárítjuk, magnézium-sztearáttal összekeverjük és préselve tablettákat kapunk.

B. Injekció

I. Injekció

A találmány szerinti vegyület sóját steril injekciós vízben feloldjuk.

Intravénás II. injekciós készítmény

Hatóanyag

Pirogén-mentes, steril és foszfát-puffer (pH = 9,0) 10 ml-ig

0,20 g ml-ig

- 28 A hatóanyagot só formájában feloldjuk 35-40 °C-on a foszfát-puffer nagy részében, majd a térfogatot feltöltjük és steril mikropórusú szűrőn keresztül steril 10 ml-es üveg fiolákba (I. típus) szűrjük, melyeket steril elzárással és tömítéssel lezárunk.

C. Kapszula készítmény

I. Kapszula készítmény

Az I. készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a komponenseket összekeverjük és két rész kemény zselatin kapszulát megtöltünk a kapott eleggyel.

(a) Hatóanyag (b) Laktóz B.P.

(c) Nátrium keményítő glikolát (d) Magnézium-sztearát

II. Kapszula készítmény (a) Hatóanyag (b) Macrogel 4000 BP

A kapszulákat úgy állíthatjuk elő megolvasztunk, és a hatóanyagot az és kétrészes keményzselatin kapszulí mq/kapszula

250

143

420 mq/kapszula

250

350

600 hogy Macrogel 4000 BP-t olvadékban diszpergáljuk, kba töltjük.

III, Kapszula készítmény (szabályozott hatóanvagfelszaba- 29 dulású kapszula) mg/kapszula

(a)	Hatóanyag	250
(b)	Mikrokristályos cellulóz	125
(c)	Laktóz BP	125
(d)	Etil-cellulóz	13
		513

A szabályozott felszabadulású kapszula készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a) - (c) komponenseket összekeverve extrudáljuk, extrudáló segítségével, majd az extrudátumot gömbökké alakítva szárítjuk. A szárított pelleteket bevonjuk (d) etil-cellulózzal mint szabályozott felszabadítású kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

D. Szirup készítmény

Hatóanyag

Szorbit oldat

Glicerin

Nátrium-benzoát

Ízesítőanyag

Tisztított víz tetszés szerint membránnal és

0,2500 g

1,5000 g

1,0000 g

0,0050 g

0,0125 ml

5,0 ml-ig

A nátrium-benzoátot feloldjuk egy adag tisztított vízben, és a szorbit oldatot hozzáadjuk. A hatóanyagot hozzáadjuk, feloldjuk, a kapott oldatot glicerinnel keverjük, majd tisztított vízzel a kívánt térfogatra töltjük.

- 30 il

Ε. Kúp készítmény mg/kúp

Hatóanyag (63 ml)* 250

Kemény zsír, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770

2020 * A hatóanyagot por formájában használjuk, ahol a részecskék legalább 90 %-a 63 mm átmérőjű vagy ennél kisebb.

A Witepsol H15 egy-ötödét egy gőz fűtésű üstben maximum 45 °C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot 200 mm-es szitán keresztül szitáljuk és hozzáadjuk keverés közben a megolvasztott alapanyaghoz, vágófejjel ellátott Silverson-t alkalmazunk, ameddig tiszta diszperziót nem kapunk. Az elegyet 45 °C-on tartjuk, és a megmaradt Witepsol H15-t a szuszpenzióhoz adjuk, melyet keverünk, hogy homogén elegyet kapjunk. Az egész szuszpenziót ezután 250 mm-es rozsdamentes acélszitán engedjük keresztül folyamatos keverés közben, és 40 °C-ra lehűtjük. 38-40 °C-on az elegy 2,02 g-os alikvotjait megfelelő műanyag formákba töltjük, és a kúpot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. F. Transzdermális készítmény

Transzdermális adagolásra alkalmas készítményeket külön foltokként állítunk elő, melyeket úgy alakítunk, hogy hosszabb időszakra intim érintkezésben maradjanak a beteg epidermiszével. Ezek a lemezek előnyösen 1) a hatóanyagot adott esetben pufferezett vizes oldatban tartalmazzák, vagy 2) egy ragasztóban feloldva tartalmazzák a hatóanyagot, vagy 3) polimerben diszpergálva. Megfelelő hatóanyag koncentráció 1-20 %, előnyösen 3-15 %. Különösen előnyösen a hatóanyagot a lemez ···♦ · ·· • · · · • V ··· • · · · ről iontoforézissel juttatjuk el a felhasználás helyszínére, ennek leírása megtalálható a Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) szakirodalmi helyen.

A találmány további részleteit a következő nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk.

Kísérleti rész

Általános rész

Valamennyi anyagot kereskedelmi forgalmazótól kaptunk, és további tisztítás nélkül használtunk. A vízmentes oldószerek például dimetil-formamid, tetrahidrofurán, diklór-metán, toluol, piridin és dimetil-szulfoxid szintén az Aldrich Chemical Company-től származnak biztonságos lezárt palackokban. A trietil-amint a kalcium-hidridről ledesztilláljuk alkalmazás előtt, és valamennyi levegőt vagy nedvesség-érzékeny vegyületet alkalmazó reakciót nitrogéngáz atmoszférában végeztünk. A gyorskromatográfiát [Still, W. C. és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)1 és a flush kromatográfiát EM Science szilikagél 60-on végeztük (230-40 mesh ASTM). A vékonyrétegkromatográfiát Analtech szilikagél FG TLC lemezeken végeztük (250 mm). Az ¹H-NMR és ¹³C-NMR meghatározás szupravezető FT NMR spektrométerekkel történt, amelyek 200, 300 és 500 MHz-nél működnek. A kémiai eltolódásokat a belső trimetil-szilánból lefele ppm-ben fejezzük ki. A szignifikáns ¹H-NMR adatokat sorrendben közöljük: multiplicitás (s, szingulett, d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett), protonok száma és kapcsolási állandók Hz-ben. Az elemanalízist vagy Atlantic Microlab Inc. Norcross Georgia, vagy Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, Tennessee módszerre végeztük. Az olvadáspon- 32 tót Thomas Hoover kapilláris olvadáspont készülékkel határoztuk meg és nincs korrigálva. A piperazin benzizotiazol intermediert és a 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazolt ismert módon állítottuk elő [Yevich, J.P. és munkatársai, J. Med. Chem. 29. 359-369 (1986)].

Példák

1. példa (a) 2-(4-(4-(1,2-benzizotíazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-

-ftálimid-hidroklorid

3,50 g, 0,0124 mól N-(4-bróm-butil)-ftálimidet 2,72 g, 0,0124 mól, 1, ekvivalens 3-( 1-piperaziniI)-1,2-benzizotiazolt,

2,24 ml, 0,0161 mól, 1,3 ekvivalens trietil-amint és 15,0 ml acetonitrilt hozzáadunk egy 100 ml-es gömblombikba. A ködös narancsszínű oldatot nitrogén áramban visszafolyató hűtő alatt 17 óra hosszat melegítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és diklór-metánnal hígítjuk. A szerves oldatot telített kálium-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 5,48 g világos narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersanyagot acetonitrilből átkristályosítjuk és vákuum kemencében szárítjuk. 4,35 g cserszínű port kapunk. A hidroklorid sót úgy állítjuk elő, hogy 1 n sósavat éterben hozzáadunk, és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. 4,53 g, 82 % cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű por formájában. Olvadáspont: 258-260 °C (bomlik).

’H-NMR (DMSO-de) δ 1,72 (m, 4), 3,20 (m, 4), 3,54 (m, 6), 4,02 (széles d, J = 13,7), 7,44 (ddd, 1, J = 8,1, 7,0, 1,1), 7,57 (ddd,

I, J = 8,1, 7,0, 1,0), 7,85 (m, 4), 8,09 (dd, 2, J = 8,0, 4,5),

II, 18 (széles s, 1).

il

¹³C-NMR (DMS0-d₆): δ 20,52, 25,25, 36,82, 46,30, 50,44, 54,98, 121,13, 122,98, 123,94, 124,56, 126,90, 128,06, 131,58,

134,33, 152,04, 162,16, 167,93.

Elemanalízis a C23H24N4O2S HCI képlet alapján: Számított: C % = 60,45; Η % = 5,51; N % = 12,26;

Talált: C % = 60,46; H % = 5,55; N % = 12,17.

(b) 3(4-(4-amino-butil)-1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol előállítása

2,62 g, 1,5 g ekvivalens, Aldrich Chemical Company által előállított hidrazin-hidrátot hozzáadunk 12,46 g, 0,0296 mól 2-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 - p i p e ráz i n i I) - b u t i I)-f tá I i m i d 30 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Hozzáadunk 59 ml 1 n sósavat az oldathoz, és a kapott fehér csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk. A szűrletet 50 %-os nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháijuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlón bepárolva 8,1 g, 94 % cím szerinti vegyületet kapunk narancsos-barnás színű olaj formájában.

¹H-NMR (CDCIs): 1,38 (széles s, 2), 1,55 (m, 4), 2,45 (t, 2, J =

7,4), 2,68 (t, 4, J = 5,0), 2,74 (t, 2, J = 6,8), 3,57 (t, 4, J = 5,0),

7,35 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1), 7,46 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1),

7,81 (d, 1, J = 8,1), 7,91 (d, 1, J = 8,2).

Ezt a nyers amint használjuk fel további tisztítás nélkül.

c) N-(4-(4-(1, 2-be nzizotiazol-3-i 1)-1-piperazi ni l)-butil )-3-piridin-karboxamid-hidroklorid előállítása

1,1 g, 6,1 mmól Aldrich Chemical Company által előállított nikotinoil-klorid-hidrokloridot részletekben hozzáadunk jéghideg kevert 1,8 g, 6,0 mmól, 3-(4-(4-amino-butil)-1 -piperazinil)-1,2-benzizotiazol és 17,9 mmól, 2,5 ml, 3 ekvivalens trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához. A kapott szuszpenziót 0 °C-on keverjük fél óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. A zavaros reakcióelegyet 25 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 2 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, rotációs bepárlón bepárolva fehéres színű habot kapunk. A nyersanyagot feloldjuk 20 ml izopropanolban, jeges vizes fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 6 ml 1 mólos éterrel készített sósavoldatot forgatás közben. Az elegyet 40 ml éterrel hígítjuk, a kapott fehéres színű szilárd anyagot leszűrjük, 3 x 10 ml éterrel mossuk. A sót 95 %-os etanolból átkristályosítjuk, 1,47 g, 57 % cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű kristályok formájában. Olvadáspont: 229-231 °C.

¹H-NMR (DMSO-de) δ 1,64 (m, 2), 1,81 (m, 2), 3,27 (m, 4), 3,47 (m, 2), 3,62 (széles d, 2, J = 11,5), 4,10 (széles d, 2, J = 13,1),

7,56 (m, 2), 7,62 (t, 1, J = 7,6), 8,14 (t, 2, J = 6,8), 8,23 (d, 1, J = 6,2), 8,73 (d, 1, J = 4,5), 8,81 (széles t, 1, J = 6,2), 9,05 (s,

1), 10,82 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-de): δ 21,76, 27,33, 39,58, 47,53, 51,61, 56,25,

122,35, 124,57, 125,16, 125,78, 128,11, 129,28, 131,10,

136,15, 149,55, 152,88, 153,26, 163,39, 165,92.

- 35 Tömegspektrum (CI/CH4, 50 mA/szek), m/z: M + 1 (396). Elemanalízis a C21H25N5OS - HCI képlet alapján: Számított: C% = 58,39; H%=6,07; N%=16,21; S%=7,42; Cl %=8,21;

Talált: C% = 58,37; H%=6,12; N% = 16,14; S% = 7,49; Cl%=8,14.

2. Példa (a) N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-4-piridin-karboxamid-hidroklorid előállítása

Ezt a vegyületet az 1 (c) példában leírt módszerrel állítjuk elő 1,1 g, 6,1 mmól Aldrich Chemical Company-féle izonikotinoil-klorid hidrokloridot és 1,8 g, 6,0 mmól 1(b) példa szerinti 3-(4-(4-amino-butil)-1-piperazinil)-1,2-benzizotiazolt és

2,5 ml, 17,9 mmól trietil-amint feloldunk 25 ml diklór-metánban. A nyers hidroklorid sót 95 %-os etanolból átkristályosítva 1,20 g, 46 % cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű kristályok formájában. Olvadáspont: 238-240 °C.

’H-NMR (DMSO-de) δ 1,64 (m, 2), 1,80 (m, 2), 3,29 (m, 4), 3,46 (m, 2), 3,61 (széles d, 2, J = 10,5), 4,10 (széles d, 2, J = 10,5),

7,49 (t, 1, J = 7,6), 7,62 (t, 1, J = 7,6), 7,80 (d, 2, J = 5,8), 8,15 (t, 2, J = 6,7), 8,75 (d, 2, J = 5,8), 8,90 (széles t, 1, J = 5,5),

10,80 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 21,76, 27,24, 39,68, 47,53, 51,61, 56,24,

122,36, 122,45, 125,17, 125,78, 128,11, 129,28, 142,56, 151,30, 153,26, 163,39, 165,78.

Tömegspektrum (CI/CH₄, 50 mA/szek), m/z: M + 1 (396).

«·« • ··

- 36 Elemanalízis a C21H25N5OS · HCI képlet alapján: Számított: C%=58,39; H%=6,07; N% = 16^1; S%=7,42;

Talált: C% = 58,47; H%=6,11; N% = 16,12; S% = 7,38;

3. Példa (a) N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-2-piridin-karboxamid-hidroklorid előállítása

1,2 g, 9,7 mmól Aldrich Chemical Company által gyártott pikolin savat és 0,56 g, 10,0 mmól kálium-hidroxidot feloldunk 25 ml desztillált vízben. A vizet rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a kapott fehér szilárd maradékot 25 ml benzollal kezeljük. Az oldatot bepároljuk és magas vákuumban szárítjuk. A kapott káliumsót 15 ml benzolban szuszpendáljuk és jeges vizes fürdőn lehűtjük. 1 ml, 11,5 mmól oxalil-kloridot csepegtetünk a lehűtött oldathoz, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd fokozatosan enyhe refluxig melegítjük. A kapott borvörös fekete oldatot lehűtjük, és hozzácsepegtetjük jeges fürdőn 3 g, 10 mmól 1b) példa szerinti 3-(4-(4-amino-butil)-1 -piperazinil)-1,2-benzizotiazol és 2,5 ml, 17,9 mmól trietil-amin 10,0 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel keverjük. A sötét szuszpenziót rotációs bepárlón bepároljuk, fekete olajat kapunk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves anyagokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. 5,01 g sötét olajat kapunk. A nyersanyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként kloroform (100 %)/kloroform-aceton-metanol 28:2:1/kloroform-aceton-metanol (14:2:1) gradiensét használva 1,80 g szabad amint kapunk. A

Cl%=8,21;

Cl %=8,15.

- 37 il

terméket diklór-metánban felvesszük, 4,6 ml, 1 n éteres sósav-oldattal kezeljük és etil-acetáttal hígítjuk. A sötét színű csapadékot az oldatról leszűrjük, a szűrletet 3 napig állni hagyjuk, az állás folyamán keletkezett kristályokat leszűrjük és szárítva

I, 15 g, 27 % cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű kristályok formájában.

Olvadáspont: 231-234 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,61 (m, 2), 1,76 (m, 2), 3,18-3,38 (m, 8),

3,57 (m, 2), 4,10 (m, 2), 7,47 (tm, 1, J = 7,6), 7,61 (m, 2), 8,02 (m, 2), 8,12 (t, 2, J = 8,1), 8,65 (dt, 1, J = 4,7, 1,2), 8,92 (t, 1, J = 6,2), 10,30 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 21,79, 27,54, 39,31, 47,51, 51,61, 56,32,

122,36, 123,02, 125,15, 125,78, 127,61, 128,10, 129,28,

138,94, 149,50, 151,16, 153,24, 163,37, 165,04.

Tömegspektrum (CI/CH₄, 50 mA/szek), m/z: M + 1/bázis (396). Elemanalízis a C21H25N5OS HCI képlet alapján:

Számított: C% = 58,39; H%=6,07; N% = 16,21; S% = 7,42; Cl% = 8,21;

Talált: C% = 58,10; H%=6,10; N% = 16,04; S% = 7,39; Cl % = 8,09.

4. és 5. Példa (a) 3-azaizatoinsav-anhidrid és 6-azaizatoinsav-anhidrid előállítása

3- és 6-azaizatoinsav-anhidrid 2:1 arányú elegyét kapjuk

II, 4 g, 76 mmól Aldrich Chemical Company által előállított 2,3-piridin-dikarbonsav-anhidridből és 11,4 ml, 86 mmól, 1,1 ekvivalens Aldrich Chemical Company által előállított azidotrimetil-szilánból és 50 ml kloroformból D.J. Le Court és D. J. Dewsbury, Synthesis, 11. 972 (1982) szakirodalmi helyen leírt módszere alapján. A reakcióelegyből kapott csapadékot leszűr- jük, és szárítva 6,10 g, 48 % cím szerinti vegyületek 2:1 arányú elegyét kapjuk fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 207-210 °C hőmérsékleten olvad. ¹H-NMR adatok a 6-izomerre (minor) a szögletes zárójelekben találhatók. [¹H-NMR (DMSO-de): Ó 7,29 (dd, 1, J = 4,9, 7,8), [7,53 (dd, 1, J = 1,5, 8,6)]. [7,69 (dd, 1, J = 4,5, 8,6)], 8,29 (dd, 1, J = 1,8, 7,8), [8,49 (dd, 1, J = 1,5, 4,5)], 8,64 (dd, 1, J = 1,8, 4,9), [11,53 (széles s)], 12,53 (széles s, 1).].

(b) 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazi nil)-butil)-3-piridin-karboxamid-hidroklorid és 3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-2-piridin-karboxamid-hidroklorid előállítása g, 6,1 mmól 3-azaizatoinsav-anhidrid és 6-azaizatoinsav-anhidrid 2:1 arányú elegyét hozzáadjuk 1,8 g, 6 mmól 3-(4-(4-(amino-butil)-1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol (1 (b) példa) 20 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. A reakcióelegyet nitrogén áramban szobahőmérsékleten fél óra hosszat kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk rotációs bepárlón, és a viszszamaradó nyers maradékot gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán (100%)/diklór-metán-metanol (98,5:1,5)/diklór-metán-metanol (97:3), valamint diklór-metán-metanol (93:7) gradiensét használjuk. 1,48 g, 91 %

2- amino-N-84-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-3-piridin-karboxamidot kapunk hab formájában, és 0,54 g (66 %)

3- ami no-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazi ni l)-butil)-2-piridin-karboxamidot kapunk hab formájában. Az egyes izomerek hidroklorid-sóit egymástól függetlenül állítjuk elő úgy, hogy a szabad amint 20 ml diklór-metánban oldjuk, leszűrjük, és a szürletet 1 ekvivalens 1 n éteres sósav-oldattal kezeljük. Az oldatokat etil-acetáttal hígítjuk, szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, vákuum kemencében szárítjuk. így kapjuk a megfelelő hidroklorid-sókat.

4. Példa

2- Amino-N-(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazi ni I)-butil)-3-piridin-karboxamid-hidroklorid

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél, metanol/kloroform 1:9 (Rf = 0,25).

Olvadáspont: 220-222 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,59 (m, 2), 1,75 (m, 2), 3,32 (m, 8), 3,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 6,60 (dd, 1, J = 4,8, 7,7), 7,10 (s, 2), 7,47 (t, 1, J = 7,6), 7,60 (t, 1, J = 7,5), 7,93 (dd, 1, J = 0,8, 7,6), 8,07 (dd, 1, J = 1,3, 4,7), 8,12 (t, 2, J = 8,0), 8,54 (széles t, 1, J = 5,5), 10,55 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 20,84, 26,30, 38,45, 46,62, 50,71, 55,38, 110,97, 111,59, 121,51, 124,32, 142,94, 127,28, 128,45, 138,10, 149,18, 152,47, 158,05, 162,58, 167,33.

Tömegspektrum (CI/CH₄, 50 mA/szek), m/z: M + 1 (411). Elemanalízis a C₂iH₂6N₆OS · HCI képlet alapján:

Számított: C% = 56,43; H%=6,09; N% = 18,80; S% = 7,17; Cl % = 7,93;

Talált: C% = 56,36; H%=6,14; N% = 18,75; S% = 7,19; Cl % = 8,03.

5. Példa

3- Amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-2-piridin-karboxamid-hidroklorid

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél, metanol/kloroform 1:9.

Rf = 0,47.

Olvadáspont: 238-240 °C.

- 40 ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,59 (m, 2), 1,74 (m, 2), 3,30 (m, 8), 3,58 (m, 2), 4,08 (m, 2), 6,84 (széles s, 2), 7,15 (dd, 1, J = 1,4, 8,4),

7,24 (dd, 1, J = 4,2, 8,4), 7,47 (tm, 1, J = 8,0), 7,60 (tm, 1, J = 8,0), 7,79 (dd, 1, J = 1,4, 4,2), 8,12 (t, 2, J = 8,2), 8,69 (széles t, 1, J = 6,2), 10,40 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-de): δ 20,77, 26,55, 37,68, 46,47, 50,56, 55,29,

121,27, 124,07, 124,53, 124,70, 127,02, 127,24, 128,19, 128,91, 135,49, 146,32, 152,17, 162,28, 167,56. Tömegspektrum (CI/CH4, 50 mA/szek), m/z: M + 1 (411). Elemanalízis a C₂iH₂₆N₆OS - HCI képlet alapján: Számított: C%=56,43; H%=6,09; N% = 18,80; S%=7,17; Cl %=7,93;

Talált: C%=56,36; H%=6,12; N% = 18,70; S%=7,12; Cl %=7,85.

6. és 7. Példa (a) 4-azaizotoinsav-anhidrid és 5-azaizatoinsav-anhidrid előállítása

50,0 ml kloroformot, 11,5 g, 77,1 mmól 3,4-piridin-dikarbonsav-anhidridet és 10,1 g, 88,0 mmól, 1,14 ekvivalens azido-trimetil-szilánt hozzáadunk egy 250 ml gömblombikba, és nitrogénbe helyezzük. A kapott krémes szuszpenziót enyhén melegítjük a reakció beindításához. A reakció exoterm, és nitrogéngáz fejlődik. 10 perc múlva a gázfejlődés alábbhagy, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 3/4 óra hosszat melegítjük. Amint a reakció előrehalad, a szilárd anyagokat feloldjuk, tiszta, halványsárga oldatot kapunk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és egy részletben hozzáadunk 4,5 ml, 77,1 mmól, 1 ekvivalens etanolt. A szilárd anyagok az oldatból az adagolás hatására azonnal kiválnak. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, és a szilárd anyagokat il

leszűrjük, kloroformmal mossuk, vákuum kemencében szobahőmérsékleten szárítjuk, 12,6 g világossárga port kapunk. Ezt az anyagot 100 ml acetonitrillel keverjük, és a fel nem oldott szilárd anyagokat leszűrjük. A szűrletet visszafolyató hűtő alatt fél óra hosszat melegítjük. Az oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és tovább hútjük jeges fürdőn, és a keletkezett szilárd anyagokat leszűrjük, a szúrletet rotációs bepárlón bepároljuk.

1,80 g sárga port kapunk. A fel nem oldott szilárd anyagokat forrásban lévő 100 ml acetonitrilleI 1,5 óra hosszat eldörzsőlve egy második termelést kapunk. Az elegyet forrón leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és további 3,35 g, 41 % cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A nyerstermék a

4- és 5-azaizatoinsav-anhidrid 1:1 arányú elegye a megfelelő ¹H-NMR jelek integrálása szerint.

¹H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 7,08 (d, 1, J = 5,6), 7,80 (dd, 1, J = 4,8, 0,7), 8,45 (d, 1, J = 4,8), 8,54 (s, 1), 8,66 (d, 1, J =

5,6), 8,96 (s, 1), 12,08 (széles s, 2).

Ezt az anyagot használjuk fel további tisztítás nélkül.

(b) 3-Amino-N-(4-(4-(1,2-be nzizo ti azol-3-i l)-1 -piperazi- nil)-butil)-4-piridin-karboxamid-dihidroklorid-hidrát és

4-amino-N-(4-(4-(1, 2-benzizoti azol-3-i l)-1 -piperazinil)-butil)-3-piridin-karboxamid-dihidroklorid előállítása 4,71 g, 28,7 mmól 4-azaizatoinsav-anhidrid és 5-azaizatoinsav-anhidrid 1:1 arányú elegyét hozzáadjuk 8,33 g,

28,7 mmól, 1 ekvivalens 3-(4-(4-amino-butil)-1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol (1(b) példa) 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. A reakcióelegyet nitrogén áramban szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a visszamaradó nyers maradékot kétszer tisztítjuk gyorskromatográfiásan szilikagélen. Egyszer metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyével és 0,1 %-os trietil-aminnal mint eluálószerrel és egyszer metanol és diklór-metán 3:97 arányú elegyével és 0,1 %-os trietil-aminnal mint eluálószerrel, 3,11 g (26 %) 3-amino-N-(4-84-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-4-piridin-karboxamidot kapunk cserszínű por formájában (vékonyrétegkromatográfia szilikagél, metanol/diklór-metán 95:5, Rf = 0,44) és 2,99 g (24 %) 4-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazin il)-butil)-3-piridin-karboxamid narancsszínű szilárd anyag formájában (vékonyrétegkromatográfia, szilikagél, metanol/diklór-metán 95:5, Rf = 0,32). Az egyes izomerek hidroklorid-sóit egymástól függetlenül állítjuk elő 1 n éteres sósavas kezeléssel. A sókat etanol, éter és etil-acetát elegyéből vagy 95 %-os etanolból átkristályosítjuk és vákuum kemencében szárítjuk.

6. Példa

3-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-4-piridin-karboxamid-dihidroklorid-hidrát Olvadáspont: 229-231 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1,61 (m, 2), 1,83 (m, 2), 3,25 (m, 6), 3,55 (m, 4), 4,06 (széles d, 2, J = 13,2), 7,46 (t, 1, J =

7,6), 7,59 (dt, 1, J = 8,1, 0,8), 8,04 (s, 2), 8,12 (t, 1, J = 8,1),

8,31 (s, 1), 9,24 (széles t, 1, J = 4,4), 11,45 (széles s, 1). ¹³C-NMR (DMSO-de, 50,29 MHz): δ 20,73, 26,05, 38,47, 46,54, 50,64, 55,26, 121,51, 124,32, 124,93, 126,48, 126,40, 127,02, 127,28, 128,44, 130,62, 146,83, 152,46, 162,59, 165,43.

- 43 Elemanalízis a C₂iH₂6NeOS · 2HCI 0,5 H₂O képlet alapján: Számított: C% = 51,22; H% = 5,94; N% = 17,07; Cl % = 14,40; H2Q% = 1,82;

Talált C% = 51,02; H%=6,05; N%=16,98; CI%=14,09 K£% = 1,54.

7. Példa

4-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-3-piridin-karboxamid-dihidroklorid

Olvadáspont: 122-130 °C (pezseg).

¹H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 1,64 (m, 2), 1,79 (m, 2), 3,07 (m, 2), 3,30 (m, 8), 3,74 (széles s, 6,93 (d, 1, J = 6,6), 7,48 (t, 1, J = 7,5), 7,61 (t, 1, J = 8,7,4), 8,12 (m, 1), 8,44 (széles d, 2),

8,74 (s, 1), 8,97 (széles t, 1, J = 5,6), 12,40 (széles s, 1). ^,3C-NMR (DMSO-de, 50,29 MHz): δ 21,12, 26,07, 38,30, 46,95, 50,83, 55,51, 111,05, 111,14, 121,22, 124,07, 124,64, 127,06, 128,13, 141,52, 142,36, 152,11, 157,68, 162,50, 165,22. Elemanalízis a C₂iH₂₆N₆OS - 2HCI képlet alapján:

Számított:	C% = 52,17; H % = 5,84; N% = 17,38;
Talált:	C % = 52,25; H % = 6,17; N% = 17,31.

8. Példa (a) 3-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-2-tiofén-karboxamid-hidroklorid

2,83 g, 9,75 mmól 3-(4-(4-amino-butil)-1 -piperazinil)-1,2-benzizotiazol (1 (b) példa) és 50 ml vízmentes kloroform elegyét hozzáadjuk egy 250 ml-es gömblombikhoz, és nitrogénben keverjük. 9,8 ml, 19,6 mmól, 2,01 ekvivalens Aldrich Chemical Company által előállított trimetil-alumínium 2 mólos toluolos oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet fél órát keverjük. Hozzáadjuk 1,66 g, 10,56 mmól, 1,08 ekvivalens Aldrich Chemical Company által előállított metil-3-amino-2-tiofén- 44 -karboxilát 25 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát, és a kapott narancsszínű oldatot 5 napig melegítjük 45-50 °C-on. A reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 100 ml hideg 1 n sósavhoz. Az elegy pH-ját pH 10-re állítjuk telített kálium-karbonát hozzáadásával, és az elegyet választótölcsérre visszük. A kloroformot a választótölcsérre felvisszük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 6,53 g nyersterméket kapunk vékony sötét barnás narancs olaj formájában. A szabad bázist gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metánnal, majd diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva 1,32 g cserszínű szilárd anyagot kapunk. 1,23 g, 3,06 mmól szabad bázist feloldunk diklór-metánban, és hozzáadunk 3,06 ml, 1 ekvivalens 1 n éteres sósavat. A hidroklorid-sót etanol és víz elegyéből átkristályosítva 0,93 g, 21 % cím szerinti vegyületet kapunk cserszínú szilárd anyag formájában, amely 230-232 °C-on olvad.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,54 (m, 2), 1,75 (m, 2), 3,26 (m, 6), 3,48 (m, 2), 3,6 (széles d, 2, J = 11,1), 4,10 (széles d, 2, J = 12,5),

6,42 (széles s, 1), 6,60 (d, 1, J = 5,3), 7,40 (d, 1, J = 5,3), 7,55 (m, 2), 8,15 (széles t, 2, J = 6,9), 10,51 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-de): δ 21,65, 27,61, 38,86, 47,40, 51,48, 56,24, 102,19, 121,90, 122,16, 124,97, 125,62, 127,92, 128,59,

129,12, 153,06, 154,08, 163,18, 165,53.

- 45 Elemanalízis a C20H25N5OS2 · HCI képlet alapján:

Számított: C % = 53,14; H % = 5,80; N % = 15,49;

Talált: C % = 53,23; H % = 5,86; N % = 15,36.

9. Példa (a) 4-((terc-butoxi-karbonil)-amino)-3-tiofén-metil-karboxilát előállítása

6,57 g, 33,9 mmól. Maybridge Chemical Company által előállított metil-4-amino-tiofén-3-karboxilát-hidrokloridot és 25 ml 1,4-dioxánt, valamint 25 ml 5 %-os nátrium-karbonátot egy 500 ml-es gömblombikban egyesítünk. Az elegyet jeges fürdőn hűtjük. 18,6 g, 85,2 mmól, 2,51 ekvivalens Aldrich Chemical Company által előállított di-terc-butil-dikarbonát 25 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát lassan hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 18 óra hosszat. További 3,86 g, 17,7 mmól, 1,52 ekvivalens di-terc-butil-dikarbonát 10 ml 1,4-dioxánnal készített elegyét adjuk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 26 óra hosszat keverjük. Az elegyet választótölcsérre visszük, az elegyhez vizet és etil-acetátot adagolunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Pirosas-barna folyadékot kapunk. A nyersterméket részben flush kromatográfiásan tisztítjuk, 100-95 %-os hexánok és etil-acetát 0-5 % gradiensével eluáljuk, színtelen folyadékot kapunk. A cím szerinti vegyület állás hatására kiválik, és így 2,09 g, 24 % kívánt terméket kapunk, amely 100-102 °C-on olvad.

il

- 46 ¹H-NMR (DMSO-de, 60 °C): 5 1,48 (s, 9), 3,84 (s, 3), 7,53 (d, 1, J = 3,5), 8,32 (d, 1, J = 3,5), 9,01 (széles s, 1).

¹³C-NMR (CDCI₃): d 28,69, 52,27, 80,94, 107,74, 121,74, 132,96, 137,74, 153,49, 164,78.

Elemanalízis a C11H15NO4S képlet alapján: Számított: C% = 51,35; H % = 5,88; N % = 5,44;

Talált: C% = 51,28; H % = 5,90; N % = 5,48.

(b) 4-((terc-butoxi-karbonil)-amino)-3-tiofén-karbonsav előállítása

2,08 g, 8,08 mmól 4-((terc-butoxi-karbonil)-amino)-3-tiofén-metil-karboxilátot, 40 ml 95 %-os etanolt és 10 ml 50 %-os nátrium-hidroxidot 500 ml-es gömblombikba helyezünk, és 45 °C-on melegítünk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és a pH-t 1 n sósav hozzáadásával 2-re állítjuk. A reakcióelegyet választótölcsérre visszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. A terméket még egyszer szárítjuk a fent leírt módon, és vákuum kemencében szárítjuk. 1,83 g, 93 % cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely pezsgés közben 167-168 °C-on olvad.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50 (s, 9), 7,54 (széles d, 1, J = 3,3),

8,32 (d, 1, J = 3,5), 9,31 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 28,85, 81,07, 108,30, 122,83, 134,94, 137,35, 152,89, 166,20.

Elemanalízis a C₁₀Hi₃NO₄S képlet alapján: Számított: C % = 49,37; H % = 5,39; N % = 5,76;

- 47 Talált: C % = 49,30; H % = 5,44; N % = 5,72.

(c) N-(4-(N-(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-karbamoil)-3-tienil-terc-butil-karbamát előállítása

1,49 g, 6,12 mmól 4-((terc-butoxi-karbonil)-amino)-3-tiofén-karbonsav, 2,09 g, 7,20 mmól, 1,18 ekvivalens 3-(4-84-amino-butil)-1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol (1 (b) példa) és 20 ml vízmentes N.N-dimetil-formamid elegyét 500 ml gömblombikba helyezzük. Hozzáadunk 1,60 g, 7,75 mmól, 1,27 ekvivalens Aldrich Chemical Company-féle 1,3-diciklohexil-karbodiimidet 5 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva cseppenként, és az oldatot nitrogén áramban 1/4 óra hosszat keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 1 g, 7,40 mmól, 1,21 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, és a reakcióelegyet nitrogén áramban szobahőmérsékleten 2 3/4 napig keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepárolva narancsszínű olajat kapunk. A nyers szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot választótölcsérre visszük fel. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Narancsszínű olajat kapunk. A szabad bázist gyorskromatográfiásan részben tisztítjuk diklór-metánnal, majd diklór-metán, metanol 96:4 arányú elegyével eluálva ködös narancsszínű olajat kapunk. Az olajat feloldjuk diklór-metánban, leszűrjük, bepároljuk, és egy kevésbé ködös narancsszínű olajat kapunk. A nyers szabad bázist feloldjuk etil-acetátban, leszűrjük, bepároljuk, 2,73 g, 86 % szabad bázist kapunk tiszta na- il rancsszínú olaj formájában. A szabad bázis egy részét hidroklorid só formájában izoláljuk etanolból történő átkristályosítás után. Olvadáspont: 116-119 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,44 (s, 9), 1,60 (m, 2), 1,78 (m, 2), 3,29 (m, 6), 3,44 (tm, 2, J = 12,1), 3,57 (d, 2, J = 11,9), 4,05 (d, 2, J = 13,4), 7,45 (t, 1, J = 7,6), 7,49 (széles s, 1), 7,58 (t, 1, J =

7,5), 8,09 (d, 1, J = 8,2), 8,12 (d, 1, J = 8,4), 8,35 (d, 1, J = 3,4), 8,82 (széles t, 1, J = 5,6), 10,17 (s, 1), 10,63 (széles s, 1). ¹³C-NMR (DMSO-de): δ 21,58, 27,02, 28,89, 38,89, 47,36, 51,47, 56,06, 80,62, 107,69, 122,16, 124,85, 124,97, 125,59, 127,93, 129,09, 129,35, 137,81, 153,01, 153,09, 163,18, 164,89. Elemanalízis a C25H33N5O3S2 HCI Ή₂Ο képlet alapján:

Számított: C % = 52,66; H%=6,36; N% = 12,28; H₂O% = 3,16; Talált: C % = 52,76; H% = 6,36; N % = 12,38; H₂O % = 2,90.

10. Példa (a) 4-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-3-tiofén-karboxamid-hidroklorid előállítása

3,13 g, 6,07 mmól 9 (c) példa szerinti t-butil-N-(4-(N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-karbamoil)-3-tienil)-karbamátot 24 ml EM Science-féle trifluor-ecetsavat 6,4 ml vízmentes anizolt, amely az Aldrich Chemical Company-től származik és 50 ml kloroformot 250 ml-es gömblombikba egyesítünk, és nitrogén áramban szobahőmérsékleten 20 percig keverünk. Vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet bepárolva narancsszínű folyadékot kapunk. A nyersterméket feloldjuk diklór-metánban és választótölcsérre visszük fel. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Narancsszínű folyadékot kapunk. A nyers szabad bázist gyorskromatográfiásan diklór-metánnal eluálva tisztítjuk, majd diklór-metán és metanol 96:4 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 1,57 g szabad bázist kapunk halvány narancs olaj formájában. 1,40 g,

3,37 mmól szabad bázist feloldunk etil-acetátban, és hozzáadunk 3,4 ml, 1 ekvivalens 1 n éteres sósav-oldatot. A hidroklorid sót leszűrjük, szárítjuk. 1,01 g, 37 % cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, amely 204-206 °C-on olvad.

’H-NMR (DMSO-ds): δ 1,58 (m, 2), 1,79 (m, 2), 3,00-3,80 (m, 10), 4,04 (m, 2), 5,80 (széles s, 2), 6,10 (d, 1, J = 3,3), 7,49 (ddd, 1, J = 1,0, 7,0, 8,1), 7,62 (ddd, 1, J = 1,0, 7,0, 8,1), 8,03 (d, 1, J = 3,5), 8,15 (széles t, 2, J = 6,8), 8,40 (széles t, 1, J =

5,5).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 21,70, 27,29, 38,70, 47,46, 51,51, 56,16, 97,85, 122,18, 124,98, 125,59, 125,87, 127,93, 128,16, 129,09, 148,60, 153,06, 163,24, 165,04.

Elemanalízis a C20H25N5OS2 képlet alapján:

Számított: C % = 53,14; H % = 5,80; N % = 15,49;

Talált: C % = 53,20; H % = 5,84; N % = 15,34.

11. Példa (a) 3-Amino-benzo[b]tiofén-2-metil-karboxilát előállítása

Ezt a vegyület J.R. Beck [J. Org. Chem. 37. 3224 (1972)] módszere szerint állítjuk elő 50,0 g, 0,338 mól Aldrich Chemical Company féle 2-nitro-benzonitril, 33,2 ml, 36,4 g, 0,343 mmól,

1,11 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle metil-tio- il

- 50 -glikolát, 400 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 37,4 g, 187 ml vizes kálium-hidroxid alkalmazásával. 36,1 g, 52 % cím szerinti vegyületet kapunk halvány bézs színű szilárd anyag formájában. 'H-NMR (CDCI₃): 3,90 (s, 3), 5,92 (széles s, 2), 7,37 (ddd, 1, J = 1,3, 7,0, 8,2), 7,48 (ddd, 1, J = 1,5, 7,0, 8,2), 7,64 (ddd, 1, J = 0,8, 1,5, 8,0), 7,74 (ddd, 1, J = 0,8, 1,2, 8,0).

(b) 3-Amino-N-(4-(4-(1,.2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-benzo[b]tiofén-2-karboxamid-hidroklorid előállítása

2,6 g, 8,96 mmól 1(b) példa szerinti 3-(4-(4-amino-butil)-1-piperazinil)-1,2-benizotiazol és 20 ml vízmentes kloroform elegyét 100 ml-es gömblombikba helyezzük és nitrogénben keverjük. Hozzáadjuk 4,6 ml, 9,2 mmól, 1,03 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle trimetil-alumínium 2 mólos toluolos oldatát lassan a reakcióelegyhez, és a halványsárga oldatot nitrogénben 20 percig keverjük. További 4,6 ml, 9,2 mmól, 1,03 ekvivalens trimetil-alumínium adagot adunk az elegyhez, majd hozzáadunk 1,86 g, 8,98 mmól, 1, ekvivalens 3-amino-benzo[b]tiofén-2-metil-karboxilátot 10 ml vízmentes kloroformban oldva, és nitrogén áramban szobahőmérsékleten fél órát keverjük. Az aranysárga oldatot 40 °C-on 4 napig melegítjük, az olajfürdőt eltávolítjuk, a sötét narancs színű oldatot hagyjuk lehűlni. Az enyhén meleg reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 1 n 50 ml sósavat. A savas reakcióelegyet 40 °C-on fél óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk lehűlni, és hozzáadunk telített kálium-karbonátot. A reakcióelegyet választótölcsérre visszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A nyersterméket narancs- színű folyadék formájában kapjuk. A szabad bázist gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán 100-95 % és metanol 0-5 % gradiensét használva 1,14 g, 27 % szabad bázist kapunk narancsszínű olaj formájában. 1,05 g, 2,25 mmól szabad bázist feloldunk etil-acetátban és 2,25 ml, 1 ekvivalens 1 n éteres sósavat adunk hozzá. A hidroklorid-sót etanol és víz elegyéből átkristályosítva 0,82 g, 18 % cím szerinti vegyületet kapunk bézs színű szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 242-244 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,58 (m, 2), 1,76 (m, 2), 3,10-3,50 (m, 8),

3.59 (széles d, 2, J = 11,2), 4,08 (széles d, 2, J - 13,4), 7,07 (széles s, 2), 7,38 (ddd, 1, J = 1,1, 7,1, 8,1), 7,47 (t, 2, J = 7,6),

7.60 (ddd, 1, J = 1,1, 7,1, 8,2), 7,68 (széles t, 1, J = 5,6), 7,83 (d, 1, J = 7,7), 8,03 (d, 1, J = 7,9), 8,12 (t, 2, J = 8,3), 10,39 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-de): δ 21,61, 39,10, 47,33, 51,40, 56,16, 99,33,

122,16, 123,48, 123,94, 124,75, 124,98, 125,59, 127,93, 128,49, 129,08, 133,38, 137,89, 148,29, 153,09, 163,20,

166,12.

Elemanalízis a C24H27N5OS2 HCI képlet alapján:

Számított: C% = 57,41; H % = 5,62; N% = 13,95;

Talált: C % = 57,42; H % = 5,68; N% = 13,94.

12. Példa

2-Ciano-N-(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butilj-acetamid előállítása

2,23 g, 7,69 mmól 1(b) példa szerinti 3-(4-(4-amino-butil)-1-piperazinil-1,2-benzizotiazol, 0,76 g, 8,93 mmól, 1,16 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle cianoecetsav és 20 ml N,N- 52 -dimetil-formamid elegyét 250 ml-es gömblombikba helyezzük és nitrogénben keverjük. Hozzácsepegtetünk a reakcióelegyhez 1,86 g, 9,01 mmól, 1,17 ekvivalens 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, amelyet az Aldrich Chemical Company állít elő 5 ml N,N-dimetil-formamidban oldva, majd hozzáadunk 1,24 g, 9,18 mmól, 1,19 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén áramban 23 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot N,N-dimetil-formamiddal mossuk, a szűrletet bepárolva narancsszínű olajat kapunk. A nyers szabad bázist feloldjuk etil-acetátban, és leszűrjük. A szűrletet szilikagél oszlopra visszük, részben gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát (90-80 %) és metanol (10-20 %) gradiensével eluálva 2,92 g nyersterméket kapunk narancsszínű olaj formájában. A nyers szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, és telített kálium-karbonáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,93 g, 70 % cím szerinti vegyületet kapunk halvány bézs színű szilárd anyag formájában.

’H-NMR (CDCI₃): d, 1,63 (széles t, 4, J = 3,3), 2,47 (széles t, 2, J = 6,7), 2,69 (széles t, 4, J = 4,9), 3,36 (m, 2), 3,37 (s, 2), 3,57 (széles t, 4, J = 4,9), 6,66 (széles s, 1), 7,36 (ddd, 1, J = 1,2, 7,0, 8,1), 7,47 (ddd, 1, J = 1,2, 6,9, 8,2), 7,82 (dt, 1, J = 7,8, 1,1), 7,91 (dm, 1, J = 8,0).

- 53 (b) 2-Amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-3-tiofén-karboxamid előállítása

1,83 g, 5,12 mmól 1 -ciano-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-acetamidot, 1,79 g, 11,8 mmól, 2,30 ekvivalens Aldrich Chemical Company szerinti 1, 4-ditián-2,5-d iolt és 1,70 ml, 1,23 g, 12,2 mmól, 2,38 ekvivalens trietil-amint, valamint 30 ml etanolt 500 ml-es gömblombikba helyezünk, és 60-65 °C-on nitrogén atmoszférában 3 óra hosszat melegítünk. Az olajfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. Vizet és diklór-metánt adunk hozzá, és az elegyet választótölcsérre visszük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Pirosasbarna maradékot kapunk. A nyers szabad bázist részben tisztítjuk gyorskromatográfiásan, eluálószerként etil-acetát (100-98 %); metanol (0-2 %) gradiensét használjuk, és így részben megszilárdult narancsszínű olajat kapunk. A szabad bázist feloldjuk etil-acetátban és leszűrjük. A szűrletet részben bepároljuk, és szuszpenziót kapunk. A halvány cserszínű szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk. 0,239 g, 11 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 155-159 °C-on bomlás közben olvad.

¹H-NMR (CDCIs): δ 1,68 (széles s, 4), 2,48 (széles s, 2), 2,68 (széles s, 4), 3,42 (m, 2), 3,58 (széles s, 4), 5,84 (széles s, 1), 6,07 (széles s, 2), 6,23 (d, 1, J = 5,8), 6,71 (széles d, 1, J = 5,8), 7,35 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1), 7,46 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1), 7,81 (d, 1, J = 8,2), 7,90 (d, 1, J = 8,2).

il

- 54 ¹³C-NMR (DMSO-de): δ 23,80, 27,47, 38,26, 49,61, 52,53, 57,61, 105,69, 107,55, 121,09, 124,18, 124,22, 124,43, 127,40, 127,89, 152,06, 161,05, 163,52, 165,45.

Elemanalízis a C20H25N5OS2 3/20 C₄H₈O2 · 0,3 H₂O képlet alapján:

Számított: C % = 56,98; H % = 6,22; N % = 16,13;

Talált: C % = 56,70; H% = 6,15; N % = 16,26.

13. Példa (a) N-[4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-butil]-8-kinolin-karboxamid-hidroklorid előállítása ml vízmentes N,N-dimetil-formamidot, 1,04 g, 6,01 mmól

8-kinolin-karbonsavat (Aldrich Chemical Company), 0,898 g,

6,65 mmól, 1,11 ekvivalens Aldrich Chemical Company által előállított 1-hidroxi-benzotriazo-hidrátot és 1,75 g, 6,03 mmól, 1 ekvivalens 1(b) példa szerinti 3-(4-(4-amino-butil)-1 -piperazinil)-1,2-benzizotiazolt 250 ml-es gömblombikba helyezünk. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, nitrogén áramban keverjük. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,37 g, 6,64 mmól, 1,10 ekvivalens Aldrich Chemical Company-féle 1,3-diciklohexil-karbodiimidet 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldva. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a nyersterméket megosztjuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát között. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és finom eloszlású szilárd anyagok elegyét kapjuk narancsszínű olaj formájában. Az elegyhez etilil

- 55 -acetátot adunk és a szuszpenziót leszűrjük. A szúrletet bepárolva 2,98 g nyersterméket kapunk narancsszínű olaj formájában. A nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk diklór-metánnal, majd diklór-metán:metanol (99:1) és diklór-metán-metanol (97:3) arányú elegyét használjuk eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, diklór-metánban újra feloldjuk, leszűrjük, bepároljuk. 1,46 g szabad bázist kapunk sárga olaj formájában, a szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, és hozzáadunk 3,28 ml, 1 ekvivalens 1 n éteres sósav-oldatot. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott hidroklorid-sót metanolban feloldjuk, az oldatot redőzött szűrőpapíron keresztül leszűrjük gyorsan kevert etil-acetátba. A szuszpenziót leszűrjük, 0,265 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány bézs színű szilárd anyag formájában. A szúrletet bepároljuk, metanolból átkristályosítjuk, és 0,447 g második termelést kapunk. Össz-termelés: 0,712 g (25 %).

Olvadáspont: 187-189 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,68 (m, 2), 1,91 (m, 2), 3,10-3,42 (m, 4), é3,56 (m, 6), 4,03 (széles d, 2, J = 11,8), 7,43 (t, 1, J = 7,5), 7,56 (t, 1, J = 7,6), 7,65 (dd, 1, J = 4,3, 8,3), 7,72 (t, 1, J =

7,7), 8,09 8t, 2, J = 7,7), 8,17 (δ, 1, J = 8,1), 8,54 (dm, 2, J =

7,6), 9,09 (dd, 1, J = 1,4, 4,1), 10,87 (széles t, 1, J = 5,5), 11,55 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 21,24, 26,95, 38,85, 46,72, 50,82, 55,59,

121,52, 121,90, 124,35, 124,94, 126,66, 127,31, 128,44, 128,56, 129,67, 132,38, 132,72, 138,30, 144,99, 150,82, 152,43, 162,60, 165,41.

14. Példa (a) 1,2,3,4-Tetrahidro-8-kinolin-karbonsav előállítása

Ezt a vegyületet Coppola, G.M. [J. Heterocyclic Chem., 15, 645 (1978)] szerint állítjuk elő 1,73 g, 9,99 mmól Aldrich Chemical Company féle 8-kinolin-karbonsav, 0,182 g EM Science-féle platina-oxid-hidrát és 30 ml etanol alkalmazásával. Az elegyet Parr hidrogénező készüléken 50 psi nyomásnál 2 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite betéten keresztül leszűrjük, és a szűrletet bepárolva 1,76 g, 99 % cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 158-160 °C-on olvad. Irodalmi olvadáspont: 165-167 °C. ¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,77 (kvin, 2, J = 5,9), 2,69 (t, 2, J = 6,2),

3,33 (t, 2, J = 5,5), 6,36 (t, 1, J = 7,5), 7,00 (d, 1, J = 7,0), 7,54 (d, 1, J = 8,0).

¹³C-NMR (DMSO-de): δ 21,46, 28,33, 41,68, 109,59, 114,17, 122,73, 130,58, 134,54, 149,13, 171,24.

Elemanalízis a C10HHNO2 képlet alapján:

Számított: C % = 67,78; H % = 6,26; N % = 7,90;

Talált: C % = 67,56; H % = 6,32; N % = 7,85.

(b) N-[4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1 -piperazi ni l]-buti I]-1, 2,3,4-tetrahidro-8-kinoli n-karboxam id előállítása

A 13(a) példa szerint állítjuk elő a vegyületet 1,06 g, 5,98 mmól 1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolin-karbonsav, 0,90 g, 6,66 mmól,

1,1 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát, 1,47 g, 7,12 mmól, 1,2 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 1,82 g,

6,27 mmól, 1,05 ekvivalens 3-(4-(4-amino-butil)-1 -piperazinil)-1,2-benzizotiazol (1(b) példa) és vízmentes N,N-dimetil- il

- 57 -formamid alkalmazásával. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket kirázzuk diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát között. A finom eloszlású szilárd anyagokat leszűrjük, a szűrletet bepárolva nyers szabad bázist kapunk, melyet gyorskromatográfiásan a 13(a) példában leírt módon tisztítunk. 2,28 g, 5,07 mmól tisztított szabad bázist feloldunk diklór-metánban, és hozzáadunk 5,07 ml, 1 ekvivalens 1 n éteres sósavat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott hidroklorid-sót feloldjuk metanolban. Az oldatot redőzött szűrőpapíron keresztül leszűrjük, közvetlenül a gyorsan kevert etil-acetátba. A szuszpenziót leszűrjük, 0,28 g, 9 % cím szerinti vegyületet kapunk narancs bézs színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 138-142 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (m, 2), 1,77 (m, 4), 2,69 (t, 2, J = 6,0), 3,21 (m, 8), 3,47 (t, 2, J = 12,9), 3,56 (d, 2, J = 11,6), 4,05 (d, 2, J = 13,4), 4,46 (széles s, 1), 6,44 (t, 1, J = 7,5), 6,96 (d, 1, J = 7,0), 7,37 (d, 1, J = 7,8), 7,46 (t, 1, J = 7,5), 7,58 (t, 1, J = 7,5), 8,11 (t, 2, J = 8,2), 8,32 (széles t, 1, J = 5,3), 10,91 (széles s, 1).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 21,54, 21,86, 27,43, 28,27, 39,11, 41,75, 47,56, 51,64, 56,34, 115,14, 115,19, 122,37, 123,35, 125,15, 125,78, 127,35, 128,10, 129,29, 132,84, 146,19, 153,26, 163,35, 170,20.

- 58 Elemanalízis a C25H31N5OS · 1,5 HCI · 0,35 H₂O képlet alapján:

Szántott C%=58,81; H%=6,55; N% = 13,72; CI%=10.41; hbO% = 123;

Talált C%=58,47; H%=6,62; N% = 13,43; CI%=10,18; FfcO %=0,85.

15. Példa (a) 2-(2,3-Dihidro-1 H-indol-1-il)-glioxiloil-klorid előállítása

Ezt a vegyületet Welstead, W.J. és munkatársai, [J. Med.

Chem., 22, 1074 (1979)] eljárás szerint állítjuk elő némi módosítással. 102,1 g oxalil-kloridot (0,804 mól) (Aldrich Chemical Company) és 400 ml vízmentes diklór-metánt 2 literes háromnyakú gömblombikba helyezünk. A lombikot mechanikus keverővei, adagolótölcsérrel, és nitrogén bevezetővel látjuk el. 48 g, 0,403 mól indolin 350 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát a kevert elegyhez csepegtetjük 2 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd éjjel állni hagyjuk. A kapott pirosas-barna oldatot bepároljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, 56,75 g, 68 % savkloridot kapunk sárgászöld szilárd anyag formájában. A nyers savkloridot további tisztítás nélkül használjuk fel.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,19 (t, 2, J = 8,3), 4,17 (t, 2, J = 8,3),

7,12 (t, 1, J = 6,9), 7,24 (t, 1, J = 7,1), 7,33 (d, 1, J = 7,0), 8,01 (d, 1, J = 7,6).

(b) 4,5-Dihidropirrolo[3,2,1-hi]indolin-1,2-dion előállítása

12,7 g, 95,2 mmól, 5,0 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle alumínium-kloridot és 4 g, 19,1 mmól 2-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-glioxiloil)-kloridot behelyezünk egy 300 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei és nitrogén bevezetővel látunk el. Az elegyet hamar felmelegítjük 100-120 °C-ra, és 20 percig keverjük. Az olajfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott szilárd anyagot egy spatulával feltörjük, és 600 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 1 óra hosszat keverjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Olajos piros maradékot kapunk, melyet acetonnal eldörzsölünk, leszűrünk. 0,71 g, 22 % cím szerinti vegyületet kapunk piros szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 203-207 ’C [irodalmi olvadáspont Welstead, W.J. és munkatársai, J. Med. Chem., 22, 1074 (1979)]: 206-208 °C.

¹H-NMR (DMSO-ds): δ 3,36 (t, 2, J = 7,9), 4,06 (t, 2, J = 7,9),

6,95 (t, 1, J = 7,5), 7,24 (d, 1, J = 7,6), 7,46 (d, 1, J = 7,1). ¹³C-NMR (DMSO-de): δ 31,35, 46,88, 113,03, 122,72, 124,74, 126,22, 134,16, 156,45, 160,67, 184,71.

Elemanalízis a C₁₀H₇NO2 képlet alapján:

Számított: C % = 69,36; H % = 4,07; N % = 8,09;

Talált: C %= 69,09; H % = 4,10; N % = 8,00.

(c) lndolin-7-karbonsav előállítása

1,82 g nátrium-hidroxid 20,2 ml vízzel készített oldatát és 1 g, 5,8 mmól 4,5-dihidropirrolo[3,2,1-hi]indolin-1,2-diont 100 ml-es gömblombikba helyezünk és szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. 1,82 ml 30 %-os hidrogén-peroxid 18,2 ml vízzel készített oldatát hozzácsepegtetjük és az elegyet 3,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet választótölcsérre visszük és benzollal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, a pH-t 1 n sósav hozzáadásával 6-7-re állítjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk.

- 60 A vizes fázis pH-ját 1 n sósav hozzáadásával 4-5-re állítjuk és további kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Arany cserszínű szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket benzol és izooktán 3:1 arányú elegyével eldörzsölve 0,54 g, 57 % cím szerinti vegyületet kapunk cserszínű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 164-166 °C. Irodalmi olvadáspont: Welstead, W.J. és munkatársai, J. Med. Chem., 22, 1074 (1979)]: 164-168 °C.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 2,93 (t, 2, J = 8,6), 3,55 (t, 2, J = 8,6), 6,44 (t, 1, J = 7,0), 7,13 (d, 1, J = 6,9), 7,36 (d, 1, J = 7,5). ¹³C-NMR (DMSO-de): δ 28,19, 46,70, 107,95, 115,49, 128,14, 128,43, 131,26, 154,48, 168,73.

Elemanalízis a C9H9NO2 képlet alapján: Számított: C % = 66,25; H % = 5,56; N % = 8,58;

Talált: C % = 65,98; H% = 5,51; N % = 8,48.

(d) N-[4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]-butil]-

-2,3-dihidro-1 H-indol-7-karboxamid előállítása

Ezt a vegyületet a 13 (a) példában leírt módon állítjuk elő, 0,86 g, 5,27 mmól indolin-7-kartbonsav, 1,60 g, 5,51 mmól, 1,05 ekvivalens 3-(4-(4-amino-butil)-1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol (1(b) példa), 0,78 G, 5,77 mmól, 1,10 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 1,35 g, 6,54 mmól, 1,24 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1,3-diciklohexil-karbodiimid valamint vízmentes N,N-dimetil-formamid alkalmazásával. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és az elegyet leszűrve az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szűrletet telített « · nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 3,12 g nyersterméket kapunk, narancsszínű olaj formájában. A nyersanyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 99:1, majd etil-acetát és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, diklór-metánban újra feloldjuk, leszűrjük és bepároljuk. 0,96 g, 42 % cím szerinti vegyületet kapunk narancsszínű olaj formájában.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,51 (m, 4), 2,36 (t, 2, J = 6,4), 2,56 (széles t, 4, J = 4,5), 2,89 (t, 2, J = 8,6), 3,22 (széles q, 2, J = 6,0), 3,41 (széles t, 4, J = 4,5), 3,51 (t, 2, J = 8,6), 6,45 (t, 1, J = 7,5), 6,54 (s, 1), 7,07 (d, 1, J = 7,2), 7,35 (d, 1, J = 8,1), 7,41 (tm, 1, J = 7,5), 7,53 (tm, 1, J = 7,5), 8,02 (d, 1, J = 8,1). 8,03 (d, 1, J = 8,2), 8,11 (t, 1, J = 5,6).

16. Példa (a) 1 H-indol-7-karbonsav előállítása

Ezt a vegyületet lkán, R. és Rapaport, E. [Tetrahedron, 23, 3823 (1967)] módszere szerint állítjuk elő 3 g, 18,4 mmól 125 (c) példa szerinti indolin-7-karbonsavból, 0,75 g Aldrich Chemical Company féle 10 %-os palládium csontszénből és 150 ml xilolból. A reakcióelegyet 4 óra hosszat melegítjük, a forró oldatot Celite betéten keresztül leszűrjük, és a szúrletet bepárolva 1,55 g, 52 % cím szerinti vegyületet kapunk piros bézs szilárd anyag formájában, amely 202-204 °C-on olvad [irodalmi olvadáspont: 202 °C].

¹H-NMR (DMSO-de): δ 6,52 (dd, 1, J = 2,0, 3,0), 7,08 (t, 1, J =

7,7), 7,35 (t, 1, J = 2,8), 7,74 (dd, 1, J = 1,2, 7,5), 7,81 (d, 1, J = 7,9), 11,05 (s, 1), 12,98 (széles s, 1).

• · «··· f · · • *· » ·· · • ♦ · · · · * • « 4»· « · * · · · · il ¹³C-NMR (DMSO-de): δ 101,80, 113,83, 118,70, 124,13, 125,97,

127,16, 129,61, 134,90, 168,31.

(b) N-[4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinilj-butil]-1 H-indol-7-karboxamid előállítása

Ezt a vegyületet a 13 (a) példában leírt módszerrel állítjuk elő, 1,32 g, 8,19 mmól 1 H-indol-7-karbonsavból, 2,47 g, 8,51 mmól, 1,04 ekvivalens 1 (b) példa szerinti 3-(4-(4-amino-butil)-1 -piperaziniI)-1,2-benzizotiazolbólk, 1,20 g, 8,88 mmól, 1,08 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátból, 1,87 g, 9,06 mmól, 1,1 ekvivalens Aldrich Chemical Company féle 1,3-diciklohexil-karbodiimidből és vízmentes N,N-dimetil-formamidból. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, nyersterméket kapunk narancsszínű olaj formájában. A nyers szabad bázist gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal, etil-acetát és metanol 99:1, etil-acetát és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva 3,27 g, 92 % cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

’H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,57 (m, 4), 2,39 (t, 2, J = 6,9), 2,57 (széles t, 4, J = 4,5), 3,35 (m, 2), 3,42 (széles t, 4, J = 4,5), 6,46 (t, 1, J = 2,9), 7,04 (t, 1, J = 7,6), 7,32 (t, 1, J = 2,9), 7,41 (tm, 1, J = 7,6), 7,53 (tm, 1, J = 7,8), 7,64 (d, 1, J = 7,5), 7,70 (d, 1, J = 8,1), 8,02 (d, 1, J = 8,1), 8,03 (d, 1, J = 8,2), 8,53 (t, 1, J = 5,6), 11,13 (s, 1).

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű vegyület sója, szolvátja, N-oxidja vagy fiziológiailag funkcionális származéka, ahol

   Y jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril-(1 -6 szénatomos alkilén)-oxi-, hidroxi-, S(O)_nR² vagy S(O)nN(R²)2 csoporttal szubsztituált heteroarilcsoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, továbbá a heteroarilcsoport szubsztituálva lehet még az alábbi csoportokkal: CN, CON(R²)2, COR², CO2R², CO-aril-, azido-, -N(R²)2, NR²N(R^2a)2, -NR²N=C(R^2a)₂,

   -NR²(C = O)CH(N(R^2a)2)R^2b, -NR²(C=O)R^2a, NR²CO2R^2a, C(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy PhN=N csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y nem lehet benzizotiazolilvagy benzizoxazolil-csoport;

   V jelentése oxigén- vagy kénatom,

   Z jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénnel vagy -S(O)_n- csoporttal, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, továbbá lehet 2-8 szénatomos alkenilén- vagy 2-8 szénatomos alkiniléncsoport;

   X jelentése N, CR³ vagy COR³;

   A jelentése CR⁴ vagy N,

   B jelentése oxigénatom, NR⁵ vagy S(O)_n, ahol n értéke 0, 1 vagy 2; és

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom, hidroxil-, nitro-, CN, NR⁶ ₂, 1-6 szénatomos alkoxi-,

   - 64 ariloxi-, aril-(1-6 szénatomos alkilén)-oxi- vagy COR⁶ csoport,

   R, R², R²’, R^2b, R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, sója, szolvátja, N-oxidja vagy származéka, ahol a heterocsoport a következő lehet:

   piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, pirazolil-, pirrolil-, piridazinil-, kinolinil-, izokinol i η i I-, imidazolil-, benzimidazol-, furil-, benzofuril-, tienil-, benztienil-, indazolil-, oxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, purinil-, triazinil-, indolil-, naftiridiniI-, kinazolinil-, pirrolopirid in i I-, tetrahidrokinolinil-, indolinil-, kinoxalinil-, triazolil- vagy tiadiazolil-csoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, sója, szolvátja, N-oxidja vagy származéka, ahol a heteroarilcsoport N(R²)₂ csoporttal szubsztituált.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, sója, szolvátja, N-oxidja vagy származéka, ahol a heteroarilcsoport piridin, tiofén vagy benztioféncsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek NH₂, NHMe vagy NHAc csoporttal, és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, sója, szolvátja, N-oxidja vagy származéka, ahol R jelentése hidrogénatom és a heteroarilcsoport piridin vagy tiofén, melyek amino-szubsztituáltak lehetnek.
6. 6.

   N-(4-(4-(1,2-benzizotiazo l-3-i I)-1 -piperazini l)-butil)-2-p iridin-karboxamid;

   il ·«·

   - 65 Ν-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-3-piridin-karboxamid;

   Ν-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-4-piridin-karboxamid;

   terc-butil-N-(4-(N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-karbamoil)-3-tienil)-karbamát;

   2- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-3-piridin-karboxamid;

   3- a mi no-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-2-pirid in-ka rboxamid;

   4- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-3-piridin-karboxamid;

   3-a mi no-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-4-piridin-karboxam id;

   3- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-2-tiofén-karboxamid;

   4- amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-3-tiofén-karboxamid;

   3-a mi no-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)-butil)-benzo(b)tiofén-2-ka rboxamid;

   2-a mi no-N-(4-(4-(1, 2-be nzizot iazo l-3-i I)-1 -piperazini l)-b úti l)-3-tiofén-karboxamid;

   N-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]-butil]-8-kinolin-karboxamid;

   N-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazini l]-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-8-ki no I in-ka rboxamid;

   N-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-butil]-2,3-dihidro-1 H-indol-7-karboxamid;

   ii

   - 66 N-(4-(4-(1,2-benzizoti azol-3-i 1)-1 -piperazin il]-butil]-1 H-indol-7-karboxamid;

   és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik, fiziológiailag funkcionális származékaik és N-oxidjaik.
7. 7.

   3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-butil)-2-piridin-karboxamid;

   3-amino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazo l-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-2-tiofén-karboxamid;

   N-(4-(4-(1,2-benzizotiazo l-3-i I)-1 -piperazin il)-butil)-2-p iridin-karboxamid;

   N-(4-(4-(1,2-benzizotiazo I-3-i I)-1 -piperazin il)-butil)-3p iridin-karboxamid;

   és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik, fiziológiailag funkcionális származékaik és N-oxidjaik.
8. 8. 3-Am ino-N-(4-(4-(1,2-benzizotiazo l-3-il)-1 -piperazin il)-butil)-2-piridin-karboxamid; és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik, fiziológiailag funkcionális származékaik és N-oxidjaik.
9. 9. Eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Y, V, Z, X, A, B, R, R¹, R, R², R^2a, R³, R⁴, R⁵, R⁶ jelentése az 1-9. igénypont szerinti, vagy sója, szolvátja, N-oxidja vagy fiziológiailag funkcionális származéka, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L kilépő csoport, vagy egy (II) képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol W‘ megfelelő anion, R¹² -(CH₂)₄ vagy -(CH₂)₅, vagy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol L kilépő cső- port, (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egy (VII) általános képletű vegyületet (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L jelentése a fenti, vagy (IX) vagy (IXa) általános képletű vegyületet, ahol L¹ halogén, OMe vagy OH, és ahol Y, V és R² jelentése a fenti, (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egy (Xa) képletű vegyületet 1,4-ditián-2,5-diollal kezelünk, vagy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Z 2 - 8 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-8 szénatomos alkiniléncsoport, redukálunk, vagy a megfelelő (I) általános képletű alkoxi-karbonil-amino-származékot, amely adott esetben egy vagy több N(R²)2 vagy NRN(R²)2 csoporttal szubsztituált, hidrolizálunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója, szolvátja, N-oxidja vagy fiziológiailag funkcionális származéka gyógyászati alkalmazása.
11. 11. Az alábbi vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjai, N-oxidjaik vagy fiziológiailag funkcionális származékaik gyógyászati alkalmazása:

    3-am in o-N-(4-(4-(1,2-be nzizoti azol-3-i I)-1 -piperazinil)-butil)-2-piridin-karboxamid;

    3-amino-N-(4-(4-(1, 2-be nzizoti azo l-3-i I)-1 -piperazin il)-b úti l)-2-tiofén-karboxamid;

    N-(4-(4-(1,2-benzizoti azol-3-i l)-1 -piperazinil)-butil)-2-piridin-karboxamid;

    N-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazini l)-butil)-3piridin-karboxamid, és fiziológiailag elfogadható sóik, szolvátjaik, fiziológiailag funkcionális származékaik és N-oxidjaik.

    ···: .

    * »··
12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója, szolvátja, N-oxidja vagy fiziológiailag funkcionális származéka alkalmazása gyógyszer előállítására, amely pszichotikus rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgál.
13. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a pszichotikus rendellenesség skizofrénia.
14. 14. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, szolvátját, N-oxidját vagy fiziológiailag elfogadható funkcionális származékát tartalmazza.