CZ204495A3 - Heteroaromatic compounds exhibiting antipsychotic activity - Google Patents

Description

Heteroaromatické sloučeniny s antipsychotickým účinkem

Oblast technikv

Tento vynález se týká skupiny piperazinových a piperidinových derivátů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Tyto látky nacházejí terapeutické použití, zvláště při ošetřování psychotických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že receptory dopaminu, působící cestou chemické informace, jsou umístěny ve corpus striatum a v limbické oblasti mozku a takové receptory jsou klasifikovány jako D-^ a D₂ na základě studií vázání receptorů a na základě přítomnosti nebo absence positivního spojeni mezi receptorem a aktivitou adenylát cyklázy. Aktivace receptorů D-^ je spojena se stimulací adenylát cyklázy, zatímco receptor D₂ zprostředkuje dopaminergní účinky, takže nezahrnuje přímou stimulaci tohoto enzymu (viz Kebabian a Calne, Nátuře 227, 93 /1979/ a Harrold a kol., J. Med.

Chem. 30, 1631 /1987/). Ačkoli odlišné funkce receptorů Dj. a D₂ nejsou zřetelně odděleny, očekává se silná korelace mezi antagomismem receptorů D₂ a antipsychotickou aktivitou (viz Seeman, Pharmacol. Rev. 32, 229 /1981/, Seeman a kol.,

Biochem. Pharmacol. 34.» 151 /1985/, Creese a kol., Science 192, 481 /1976/ a Leysen v Clinical Pharmacology in Psychiatry: Neuroleptic and Antidepressant Research, vyd.

Usdin, Dahl, Gram a Lingjaerde, Macmillan: Basingstoke, str.

až 52 /1982/).

5-Hydroxytryptamin (5-HT), působící cestou chemické informace, se široce vyskytuje v centrálním nervovém systému a je známo, že se má týkat řízení chování. Byla identifikována řada rozdílných 5-hydroxytryptaminových receptorů a receptorových podtypu. Kromě toho při blokáži receptorú D2 se předpokládá, že 5-HT2 recepotorový antagonismus je také žádoucí v antipsychotickém prostředku (viz Janssen a kol., J. Pharm. and Exper. Ther. 224(2), 685 /1988/). Zvláště se předpokládá, že blokáž centrálních „ dopaminových receptorů D₂ může řídit positivní příznaky schizofrenie (například delirantní představy a halucinace), • zatímco blokáž 5-HT₂ receptorů může napomáhat při zlepšování negativních příznaků schizofrenie (například apatie a sociálního ústupu). Je také naznačeno, že blokáž 5-HT₂ receptorů má za výsledek snížení extrapyramidálních vedlejších účinků, o kterých je známo, že nastávají v případě neurolepticky udržované terapie mnoha známými antipsychotickými prostředky.

Psychotropně působící benzisothiazoly a benzisoxazoly jsou popsány v US patentu č. 4 968 792 a v evropských patentových spisech č. 0 357 134, 0 196 132 a 0 511 610.

Další antipsychoticky účinné piperidiny a piperaziny jsou popsány v evropských patentových spisech č. 0 329 168,

372 657 a 0 013 612 a také v US patentu č. 5 225 412.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena skupina piperazinových a piperidinových derivátů, které jsou potenciálními antagonisty dopaminových receptorů D₂ a/nebo 5-HT₂ receptorů a jsou proto vhodné pro ošetřování psychotických onemocnění.

Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I

„ i rt ve kterém ·

Y představuje heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, nitroskupin, alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupin, arylalkylenoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, hydroxyskupin, skupin vzorce S(O)_nR² nebo S(O)nN(R²)2, kde n znamená nulu, číslo 1 nebo 2,

CN, CON(R²)2z COR², CO2R², CO-aryl, azidoskupin, skupin vzorce -N(R²)2, -NR²N(R^2a)2, -NR²N=C(R^2a)₂,

-NR²(C=0)CH[N(R^2a)2]R^2b, -NR²(C=0)R^2a, -NR²CO2R^2a, alkoxykarbonylaminoskupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupin vzorce PhN=N, s podmínkou, že Y nezahrnuje benzisothiazolyly nebo benzisoxazolyly,

V představuje atom kyslíku nebo atom síry,

Z zahrnuje alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku -0- nebo skupinou vzorce -S(0)n-, kde n představuje nulu, číslo 1 nebo 2, dále znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,

X znamená atom dusíku, skupinu vzorce CR³ nebo COR³,

A zahrnuje skupinu vzorce CR⁴ nebo atom dusíku,

B zahrnuje atom kyslíku, skupinu vzorce NR⁵ nebo S(O)_n, kde n představuje nulu, číslo 1 nebo 2, a

R zahrnuje atom vodíku nebo jeden nebo větší počet atomů halogenu, hydroxyskupin, nitroskupin, kyanoskupin, skupin vzorce N(R⁶)₂, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupin, arylalkylenoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupin vzorce COR⁶ a

R, R², R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ zde a R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ uvedené dále znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, její soli, jejího solvátu nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit solváty, zvláště hydráty nebo parciální hydráty, a všechny takové solváty, včetně fyziologicky přijatelných solvátů, jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Výraz -(R^x)by měl ukazovat na přítomnost y proměnných R^x, které jsou vybrány nezávisle, a proto nejsou nezbytně identické.

Pokud se zde používá výrazu alkyl, ve skupině nebo v části skupiny, může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, který je popřípadě substituován jedním nebo větším početem atomů halogenu, hydroxyskupin, nitroskupin, kyanoskupin, skupin vzorce N(R⁷)₂, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupin vzorce COR⁷, a jde například o methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl nebo 2-methylprop-2-yl. Alkylovými skupinami je nejvýhodněji methyl nebo ethyl.

Jestliže se zde použije výrazu alkylen, vztahuje se k přímé, rozvětvené nebo cyklické alkylenové skupině s 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo větším početem atomů halogenu, hydroxyskupin, nitroskupin, kyanoskupin, skupin vzorce N(R⁸)2, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupin vzorce COR⁸, a jde například o methylen, ethylen, butylen, pentylen, hexylen, cyklohexylen nebo ”(CH2)_ra-cykloalkyl-(CH^^- se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde m značí 0 až 4. Cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku je zejména cyklopropylenová skupina.

Pokud se zde používá výraz alkenylen, vztahuje se k přímé, rozvětvené nebo cyklické alkenylenové skupině se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, hydroxyskupin, nitroskupin, kyanoskupin, skupin vzorce N(R⁹)₂, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupin vzorce COR⁹, jako je například ethenylen, propenylen, butenylen, pentenylen, hexenylen a podobné.

Jestliže se zde používá výraz alkinylen, vztahuje se k přímé nebo rozvětvené alkinylenové skupině se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, hydroxyskupin, nitroskupin, kyanoskupin, skupin vzorce N(R¹⁰)₂, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupin vzorce COR¹⁰, jako je například ethinylen, propinylen, butinylen, pentinylen, hexinylen a podobně.

Jestliže se zde používá výraz alkoxyskupina, týká se -O-alkylové, -O-alkenylové nebo -O-alkinylové skupiny.

Když se zde používá výraz heteroaryl, vztahuje se k monocyklickému nebo bicyklickému kondenzovanému kruhovému systému, který obsahuje 5 až 10 atomů, kde jeden nebo větší počet atomů kruhu je nezávisle na sobě vybrán z atomů dusíku, kyslíku nebo síry.

Bicyklické heteroarylové skupiny mohou mít jeden z kruhů, který je úplně nebo částečně nasycen.

Pokud se zde používá výraz aryl, vztahuje k fenylu nebo naftylu (naftalenylu), které jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem atomů halogenu, hydroskupin, nitroskupin, kyanoskupin, trifluormethylových skupin, nižších alkylových skupin, nižších alkylthioskupin nebo skupin vzorce N(R¹³-)₂.

Jestliže se zde používají výrazy aryloxyskupina a arylalkylenoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, vztahují se k -0-arylové skupině a -O-alkylenarylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, kde aryl a alkyl mají význam zde definovaný výše.

Když se zde užívá výraz halogen, vztahuje se k atomu fluoru, chloru, bromu a jodu.

Jestliže se zde používá výraz fyziologicky funkční derivát, znamená libovolný fyziologicky přijatelný ester nebo sůl takového esteru, které jsou odvozeny od sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny, která po podání příjemci je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo její aktivní metabolit nebo její zbytek. Takovými fyziologicky funkčními deriváty mohou také být léčivé prekurzory sloučeniny podle tohoto vynálezu a jsou pokládány za látky spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Tento vynález zahrnuje všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi včetně směsi racemických. Vynález také zahrnuje všechny geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I včetně jejich směsí.

Vynález dále skýtá sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, ve kterých atom dusíku znázorněný v obecném vzorci I v poloze sousedící se substituentem Z, který je částí šestičlenného kruhu, je ve své oxidované formě jako N-oxid.

Tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých fyziologicky přijatelných solí. Vhodné soli jsou zvláště adični soli s kyselinami včetně solí vzniklých jak s organickými, tak anorganickými kyselinami. Takové soli budou obvykle fyziologicky přijatelné, třebaže soli, které nejsou fyziologicky přijatelné, se mohou používat při výrobě a čištění předmětných sloučenin. Tak výhodné soli zahrnují soli vytvořené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny fosforečné, kyseliny mléčné, kyseliny pyrohroznové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny oxalové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny oxaloctové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny isethionové. Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrábět reakcí příslušné sloučeniny, která je ve formě volné báze, s vhodnou kyselinou. Výhodně je solí hydrochlorid nebo dihydrochlorid.

Tento vynález také zahrnuje do svého rozsahu sloučeniny obecného vzorce I, které jsou ve formě soli/solvá tu (zvláště hydrátu nebo parciárního hydrátu).

Bázické soli sloučenin obecného vzorce I jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu. Mezi vhodné bázické soli se zahrnují soli vzniklé jak s organickými, tak anorganickými bázemi. Vhodné báze budou obvykle fyziologicky přijatelné, třebaže soli bází, které nejsou fyziologicky přijatelné, se mohou používat pro výrobu a čištění předmětných sloučenin. Tak výhodné bázické soli zahrnují soli vytvořené z alkalických kovů (například sodíku), alkalických zemin (například hořčíku), amoniaku a kvarternich amoniových sloučenin.

Mezi výhodné heteroarylové skupiny se zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyridazinyl, chinolyl, isochinolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furyl, benzofuryl, thienyl, benzthienyl, indazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, purinyl, triazinyl, indolyl, nafthiridinyl, chinazolinyl, pyrrolopyri dyl, tetrahydrochinolyl, indolinyl, chinoxalinyl, triazolyl nebo thiadiazolyl.

Výhodnější heteroarylové skupiny jsou pyridyl, pyrrolyl, chinolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, benzthienyl, indolyl, nafthiridinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolyl a indolinyl.

Nejvýhodnější heteroarylové skupiny jsou pyridyl, chinolyl, thienyl, benzthienyl, indolyl, tetrahydrochinolyl a indolinyl.

Podle výhodného znaku tohoto vynálezu Y je substituován skupinou vzorce N(R²)₂.

Podle dalšího výhodného znaku tohoto vynálezu Y je zbytek pyridinu, thiofenú nebo bezthiofenu, který je popřípadě substituován skupinou vzorce N(R²)₂·

Podle ještě výhodnějšího znaku tohoto vynálezu R značí atom vodíku nebo methyl, Y znamená zbytek pyridinu, thiofenú nebo bezthiofenu, který je popřípadě substituovaný skupinou vzorce NH₂, NHMe nebo NHAc.

Podle nejvýhodnějšího znaku tohoto vynálezu R znamená atom vodíku a Y značí zbytek pyridinu nebo thiofenú, který je substituován skupinou vzorce NH₂.

Podle dalšího výhodného znaku tohoto vynálezu V je obzvláště výhodně atom kyslíku, Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji alkylenovou skupinu se 4 atomy uhlíku, B představuje skupinu vzorce -S-, NH nebo -0-, výhodněji znamená atom síry -S- nebo atom kyslíku -0a nejvýhodnéji atom síry -S-. A znamená skupinu vzorce CH nebo N a nejvýhodněji atom dusíku a R¹ znamená atom vodíku nebo fluoru a nejvýhodněji atom vodíku.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I se zahrnuje: N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid,

N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamid,

N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-4-pyridinkarboxamid, terč.-butyl-N-[4-[N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/buty1]karbamoyl]-3-thienyl]karbamát,

2-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/10 butyl]-3-pyridinkarboxamid,

3- amino-N-[4-/4- (1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid,

4- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamid,

3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-4-pyridinkarboxamid,

3- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-thiofenkarboxamid,

4- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-thiofenkarboxamid,

3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]benzo[b]thiofen-2-karboxamid,

2-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-3-thiofenkarboxamid,

N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-8-chinolinkarboxamid,

N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinkarboxamid,

N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxamid a

N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-lH-indol-7-karboxamid a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty, fyziologicky funkční deriváty a N-oxidy.

Mezi výhodnější sloučeniny obecného vzorce I se zahrnuje:

3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid,

3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-thiofenkarboxamid,

N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid a

Ν- [ 4-/4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl/butyl ] -3-pyridinkarboxamid a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty, fyziologicky funkční deriváty a N-oxidy.

Nejvýhodnější sloučenina obecného vzorce I je 3-amino-N- [ 4-/4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid a jeho fyziologicky přijatelné soli, solváty, fyziologicky funkční deriváty a N-oxidy.

Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou výhodně hydrochloridové soli, solváty jsou výhodně hydráty.

Sloučeniny obecného vzorce I ukazují výhodný profil farmakologické aktivity a jsou vhodné pro ošetřování řady stavů. Sloučeniny se projevují například jako anxiolytický, centrálně působící svalový relaxans a mají antidepresivní účinek. Tyto látky jsou také vhodné při ošetřování agrese spojené se senilní demencí, hraničními chorobami osobnosti a jako široko spektrální antiemetika. Sloučeniny jsou obzvláště vhodné při ošetřování psychotických onemocnění, jako je schizofrenie.

Potenciální antipsychotická aktivita se může stanovit podle schopnosti sloučeniny blokovat šplhání myši vyvolané působením apomorfinu (viz Ogren a kol., Eur. J. Pharmacol. 12, 459 /1984/, Iversen, Science 188, 1084 /1975/ a Gudelsky a Moore, J. Neural Transm. 38, 95 /1976/). Sklon sloučeniny vyvolat katalepsii a její schopnost blokovat stereotypy vyvolané apomorfinem jsou měřítkem chování, které ukazuje schopnost sloučeniny vyvolat extrapyramidální vedlejší účinky.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou obecné silný⁰¹¹· antagonisty dopaminových receptorů D₂ a 5-HT₂ receptorů a mají použití jako antipsychotika. Tento profil aktivity je potvrzen působením sloučenin obecného vzorce I při testu šplhání myší a dobrým poměrem dávky vyžadované pro působení při tomto testu k dávce potřebné pro vyvoláni katalepsie.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také silnými agonisty 5-HT_1A receptorů. Tato aktivita je spojena s antidepresivnimi a anxiolytickými účinky, stejně jako se snížením extrapyramidálních vedlejších účinků. Kombinace silného antagonismu dopaminového receptorů D₂ a antagonismu

5-HT₂ receptorů s agonismem 5-HT_1A receptorů, která byla nalezena u sloučenin obecného vzorce I, je zvláště výhodným profilem aktivity pro antipsychotické prostředky a zvláště pro léčiva používaná k ošetřování schizofrenie.

Způsob ošetřování nebo profylaxe savců, jako člověka, v případě onemocnění, vybraného ze souboru zahrnujícího pocit únavy, svalové křeče, depresi, agresi spojenou se senilní demencí, hraniční choroby osobnosti, zvracení a psychózy, spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu, fyziologicky funkčního derivátu nebo N-oxidu. Způsob ošetřování a profylaxe zvláště psychotických onemocnění u savců tedy spočívá v tom, že se savci podává antipsychoticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu, fyziologicky funkčního derivátu nebo N-oxidu. Vynález obzvláště skýtá takovou metodu pro případ, kdy je psychotickým onemocněním schizofrenie.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelná sul, solvát, fyziologicky funkční derivát nebo N-oxid se tedy používá v terapii, zvláště při ošetřování nebo profylaxi psychotických onemocnění, jako je schizofrenie.

Předmětem tohoto vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo jejího solvátu, k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřováni nebo profylaxi psychotických onemocnění, jako je schizofrenie.

I když může být možné sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat ve formě surových chemických sloučenin, je výhodné předkládat je jako farmaceutické prostředky. Podle dalšího znaku se tento vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát, fyziologicky funkční derivát nebo N-oxid, dohromady s jedním nebo větším počtem pro ní farmaceuticky přijatelných nosných látek a popřípadě alespoň jednou jinou terapeutickou složkou. Nosná látka nebo nosné látky musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou snášenlivé s jinými složkami prostředku a nemají zhoubný účinek na pacienta.

Mezi prostředky podle tohoto vynálezu se zahrnují takové prostředky, které jsou vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánního, transdermálniho, intradermálního, intramuskulárního a intravenózního), rektální a lokální (včetně dermálního, bukálního a sublinguálního) podání, ačkoli nejvýhodnějsi cesta může záviset například na stavu a onemocněni příjemce. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formě jednotkové dávky a mohou se vyrábět libovolnými způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie. Takové způsoby zahrnuji stupeň uvedení do styku sloučeniny podle tohoto vynálezu zcle vymezené nebo její farmakologicky přijatelné soli nebo jejího solvátu (účinné látky) s nosnou látkou, která sestává z jednoho nebo většího počtu přídatných složek. Z obecného hlediska se prostředky mohou vyrábět rovnoměrným a důkladným uvedením do styku účinné látky s kapalnými nosnými látkami nebo jemné rozmělněnými pevnými nosnými látkami, případně s oběma těmito typy nosných látek a potom, jestliže je zapotřebí, tvarováním produktu na požadovaný prostředek.

Prostředky podle tohoto vynálezu, vhodné pro orální podáni, mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako například kapsle, kašety nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky, jako prášky nebo granule, jako roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo jako kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být také přítomna ve formě sousta, lektvaru nebo pasty.

Tablety se mohou zhotovovat lisování nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo větším počtem přidátných složek. Lisované tablety se mohou vyrábět ve vhodném přístroji lisováním účinné látky ve volně tekoucí formě, jako v prášku nebo v granulích, která je popřípadě smíchána s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, mazivem, povrchově aktivní látkou nebo činidlem napomáhajícím dispergování. Odlévané tablety se mohou vyrábět na vhodném stroji odléváním směsi práškových účinných látek, zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety se mohou popřípadě povlékat nebo opatřit zářezem a mohou se připravovat tak, aby se dosáhlo pomalého nebo řízeného uvolňování účinné látky v nich obsažené.

Prostředky vhodné k parenterálnímu podáváni zahrnuji vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou například obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatické přípravky a rozpuštěné látky, pomocí kterých se dosahuje isotonického stavu s krví zamýšleného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat například suspendační činidla a zahušťovadla. Prostředky mohou být přítomny v zásobnících pro jedinou dávku nebo pro větší počet dávek, například v uzavřených ampulích nebo v lékovkách, a mohou se skladovat za lyofilních podmínek (dosažených vymražováním), přičemž se bezprostředně před použitím vyžaduje toliko přídavek sterilní kapalné nosné látky, například vody pro injekce. Extemporální injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet druhů, které jsou popsány výše.

Prostředky pro transdermální podání se mohou doručovat pasivní difúzí nebo přenosem, kterému se napomáhá elektricky, například iontoforézou (viz například Pharmaceutical Research 3(6). 318 /1986/), a obvykle mají formu popřípadě pufrovaného vodného roztoku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího derivátu s kyselinou. Vhodné prostředky zahrnují citráty nebo bis/tris pufr (o hodnotě pH 6) nebo vodný ethanol. Takové prostředky mohou popřípadě obsahovat přípravky inhibující lysosomální absorpci.

Prostředky k rektálnímu podávání mohou být přítomny jako čípky, které obsahují obvyklé nosné látky, jako kakaové máslo nebo polyethyiengiykol.

Prostředky vhodné k lokálnímu podání do úst, například k podání bukálně nebo sublinguálně, zahrnují pokroutky, obsahující účinnou látku v ochuceném základu, jako sacharóze a akacii nebo tragantu, a pastylky, které obsahují účinnou látku v bázi, jako je želatina nebo glycerin, nebo sacharóza a akacie.

Výhodné prostředky tvořené dávkovou jednotkou jsou prostředky, které obsahují účinnou látku v množství odpovídajícím účinné dávce jako je popsána dále, nebo jejímu příslušnému dílu.

Je třeba rozumět, že kromě složek zvláště uvedených výše, prostředky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat také jiné látky obvyklé v oboru s ohledem na typ příslušného prostředku. Například prostředky vhodné k orálnímu podání mohou zahrnovat ochucovadla.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se výhodně používají k ošetřování psychotických onemocnění, jako je schizofrenie tím, že se podávají orálně nebo v injekci (intraparenterální nebo subkutánní). Přesné množství sloučeniny podávané pacientovi bude záviset na odpovědnosti ošetřujícího lékaře. Použitá dávka však bude závislá na řadě okolností, včetně věku a pohlaví pacienta, přesné povaze onemocněni, které se ošetřuje, a jeho obtížnosti. Také cestě podání se může měnit v závislosti stavu onemocnění a jeho obtížnosti.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou obvykle podávat orálně nebo injekční cestou v dávce, která je v rozmezí od 0,02 do 50,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den. Dávkové rozmezí pro dospělého člověka je obecně v rozmezí od 1,4 do 3500 mg za den, výhodně v rozmezí od 2,8 do 1750 mg za den, obzvláště výhodně od 7 do 700 mg za den.

Tento vynález také poskytuje způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí, jejich solvátů a jejich fyziologicky funkčních derivátů. Obecně se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrobit některým způsobem známým z dosavadního stavu techniky pro výrobu analogických sloučenin. V dále uvedeném popisu mají skupiny Z, X, V, A, B, R, R¹, R², R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ , R⁹, R¹⁰ a R¹¹ významy připisované jim pod obecným vzorcem I, pokud není uvedeno jinak.

Podle prvního obecného způsobu A) se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrobit reakci sloučeniny obecného vzorce II

II

NH (II)

Pl se sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém

L znamená odštepitelnou skupinu, například atom halogenu, jako atom bromu, chloru nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, v přítomnosti vhodného rozpouštědla a báze.

Způsob se může provádět bud za teploty místnosti nebo při zvýšené teplotě, jako za teploty od 60 do 140 'C. Vhodná rozpouštědla zahrnují Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, benzen, toluen, xylen a podobně. Vhodné báze se mohou zvolit z organických bází, jako je triethylamin, pyridin a podobně, z uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a podobně, nebo z hydridu alkalických kovů, jako je natriumhydrid, kaliumhydrid a podobně.

Podle druhého obecného způsobu B) se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu vzorce -(CH₂)₄- nebo mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV v/ ·

A¹ ve kterém

W je vhodný anion, jako odvozený od halogenu, například bromu nebo chloru, esterů kyseliny sulfonové, jako je mesylát nebo tosylát a

R¹² znamená skupinu vzorce -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-, zvláště -(CH₂)₄-.

Reakční podmínky mohou být pro tuto reakci stejné, jako jsou popsány pro obecný způsob A) výše. Dodatkově se může zahrnout komplexující činidlo, jako je 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktatekan(18-crown-6).

Podle třetího obecného způsobu C) se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrobit reakci sloučeniny obecného vzorce V (V) ve kterém

L má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce VI rvi i \\. //

Způsob se může provádět, jak je způsob A) výše.

popsáno pro obecný

Podle čtvrtého obecného způsobu D) se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom dusíku, mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou v

(vin obecného vzorce VIII

ve kterém má význam uvedený výše.

(VIII)

Způsob se může provádět, jak je popsáno pro obecný způsob A) výše.

Podle pátého způsobu F) se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX (IX) . v

II ve kterém

L¹ znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, methoxyskupinu nebo hydroxyškupinu, nebo v případě, kdy Y ve sloučenině obecného vzorce I má být substituován v alespoň jedné z poloh ortho k amidu nebo thioamidu skupinou vzorce -NHR², reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa

ve kterém

Y, V a R mají významy uvedené výše, se sloučeninou obecného vzorce X

= ι ve vhodném organickém rozpouštědle za přídavku vhodné báze nebo bez tohoto přídavku, při teplotě místnosti, za teploty pod touto teplotou nebo za zvýšené teploty (například od -30 do 140 °C). Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje N,N-dimethylformamid, acetonitril, dichlormethan, benzen, toluen, tetrahydrofuran, xylen a podobně. Vhodné báze se mohou zvolit z organických bází, jako je triethylamin, pyridin a podobně, z uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a podobně, nebo z hydridů alkalických kovů, jako je natriumhydrid, kaliumhydrid a podobně. Kromě toho do reakční směsi mohou být také zahrnuty katalyzátory nebo kopulační činidla, jako je trimethylhliník, isobutylchloroformiát nebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC).

Pokud L představuje hydroxyskupinu a Y je substituován skupinou vzorce NHR připojenou ke karbonylové nebo thiokarbonylové skupině, způsob se může provádět v přítomnosti chloridu křemičitého za varu pod zpětným chladičem, v rozpouštědle, jako je bezvodý pyridin (M. J. Kornet, J. Heterocyclic Chem. 29, 103 /1992/).

Podle šestého způsobu G) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená thiofenovou skupinu, se mohou vyrobit zpracováním sloučeniny obecného vzorce Xa

s l,4-dithian-2,5-diolem (A. Walser a kol., J. Het. Chem.

28, 1121 /1991/).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také vyrobit z jiných sloučenin obecného vzorce I. Dále se uvádějí příklady takových interkonverzí.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, se mohou vyrobit redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku. Redukce se může dosáhnout katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium, platina, nikl, rhodium a podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, tetrahydrofuran, methanol, ether, ethylacetát, benzen, toluen, hexan a podobně. Reakce se může provádět za atmosférického nebo zvýšeného tlaku a za teploty místnosti nebo teploty zvýšené, jako při teplotě 20 až 100 ’C. Částečná redukce acetylenového zbytku (-C=C-) na alkylenovou skupinu (-C=C-) se může provádět redukci za použiti otráveného katalyzátoru, jako katalyzátoru Lindlarova.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo větším počtem hydroxyskupin, se mohou vyrobit z odpovídajících methoxyderivátů známými způsoby [například zpracováním s Lewisovou kyselinou, jako je bromid boritý nebo chlorid hlinitý, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, za teploty místnosti (J. F. W. Mcomie a D. E.

West, Org. Synth. Coli., sv. V., 412 /1973/, R. D. Dillard a kol., J. Med. Chem. 34, 2768-2778 /1991/)].

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem skupin vzorce N(R²)2 nebo NRN(R^<‘)2z se mohou vyrobit hydrolýzou odpovídajících alkoxykarbonylaminoderivátů známými způsoby, například zpracováním (terc.-butoxykarbonyl)aminoderivátu s kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou, a látkou zachycující terč.-butylový kation, jako je anisol nebo thiofenol, v rozpouštědle, jako je chloroform, za teploty místnosti (B.

F. Lundt, Int. J. Prept. Protein Res. 12, 258 /1978/).

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem aminoskupin, se mohou také vyrobit redukcí odpovídajících nitroderivátů známými způsoby [například katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například platiny, palladia nebo Raneyova niklu (Org. Synth. 49, 116 /1969/, J. Med. Chem.

16, 1043 /1973/, J. Org. Chem. 38, 60 /1973/)].

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem skupin vzorce -NR²(C=O)R^2a, -NR²C02R^2a nebo -NR²(C=0)CH[N(R^2a)2]R^2b, se mohou vyrobit acetylaci odpovídajících aminoderivátů známými způsoby (například zpracováním s chloridem kyseliny, jako acetylchloridem nebo ethylchloroformiátem, a s organickou bází, jako s triethylaminem, v rozpouštědle, jako je dichlormethan).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou vyrobit alkylací odpovídajícího sekundárního amidu známými způsoby (například zpracováním s bází, jako s natriumhydridem, ve vhodném rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, a potom zpracováním s alkylačním činidlem, jako je methyljodid).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém V představuje atom síry, se mohou vyrobit zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém V představuje atom kyslíku, se sulfonačním činidlem, jako je Lawessonovo činidlo, tedy s

2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, v rozpouštědle, jako je toluen, při zvýšené teplotě (Synthesis, 941 /1979/, Tetrahedron 35, 2433 /1979/).

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo větším počtem skupin vzorce NHN=C(R²)₂, se mohou vyrobit z odpovídajících hydrazinových derivátů a příslušných ketonů známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je atom dusíku oxidován na N-oxid, se mohou vyrobit oxidací sloučenin obecného vzorce I působením oxidačního činidla, jako kyseliny m-chlorperoxybenzoové, ve vhodném rozpouštědle, jako v dichlormethanu .

Sloučeniny obecného vzorce II jsou bud' známé sloučeniny nebo se mohou vyrobit běžnými způsoby známými v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit bud' alkylací sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce XI (XI), ve kterém

L znamená odštěpitelnou skupinu, jako například atom halogenu, jako atom bromu, chloru nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako je methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina.

V některých případech, například pokud obě skupiny

L znamenají atom halogenu a Z představuje R¹², zvláště pokud představuje skupinu vzorce -(CH₂)₄~, stejná reakce může vést ke sloučenině obecného vzorce IV (J. Med. Chem. 29, 359-369 /1986/).

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrobit alkylací příslušné sloučeniny obecného vzorce II sloučeninou obecného vzorce XI. Podle jiného provedeni se sloučenina obecného vzorce V může vyrobit konverzí hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce XII v N-z-OH (XII)

R na odštěpitelnou skupinu L, jako je definována výše, provedenou známými způsoby. Sloučenina obecného vzorce XII se může naopak vyrobit kondenzací sloučeniny obecného vzorce IX s aminoalkoholem obecného vzorce XIII

H₂N - Z - OH (XIII), nebo zpracováním sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce

L - Z - OH.

Tento způsob se může provádět bud' za teploty místnosti nebo při zvýšené teplotě, jako při 60 až 140 ^eC. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, benzen, toluen, xylen a podobně. Vhodné báze se mohou volit z organických bází, jako je triethylamin, pyridin a podobně, z uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný nebo z hydridů alkalických kovů, jako je natriumhydrid, kaliumhydrid a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou bud' známé sloučeniny nebo se mohou vyrobit známými způsoby, jako například:

pokud X značí atom dusíku a A znamená atom dusíku a B značí atom síry, viz Yevich a kol., J. Med. Chem. 29, 359-369 /1986/ a US patent č. 4 590 196, pokud X značí atom uhlíku, A značí atom dusíku a B značí síry, viz US patent č. 4 528 292, atom pokud X značí atom dusíku, A značí atom dusíku a B značí atom kyslíku, viz J. Med. Chem. 29, 359-369 /1986/, pokud X značí atom uhlíku, A značí atom dusíku a B značí atom kyslíku, viz J. Med. Chem. 28, 761-769 /1985/, pokud X značí atom dusíku, A značí atom dusíku a B značí sulfonyl, viz J. Med. Chem. 34., 3316-3328 /1991/; alternativně se tyto meziprodukty mohou vyrobit zpracováním 3-chlorbenzisothiazol-l,l-dioxidu (evropská patentová přihláška č. 0 196 096) s piperazinem v rozpouštědle, jako je toluen, za zvýšených teplot, jako od 150 do 160 C, pokud X značí atom dusíku, A značí atom dusíku a B značí sulfinyl, viz J. Med. Chem. 34, 3316-3328 /1991/, pokud X značí atom uhlíku, A značí atom uhlíku a B značí skupinu vzorce NR⁵, viz US patent č. 4 335 127 a US patent č. 4 710 500, pokud X značí atom dusíku, A značí atom uhlíku a B značí atom síry, meziprodukty se mohou vyrobit podle dále znázorněného reakčního schématu tím, že se zahřívají příslušně substituované aminobenzo[b]thiofeny s piperazinem v rozpouštědle, jako je l-methyl-2-pyrrolidinon. Žádané aminobenzo[b]thiofeny se mohou vyrobit zpracováním příslušně substituovaného 2-fluorbenzonitrilu s anionem methylthioglykolátu a potom dekarbomethoxylací výsledného benzo[b]thiofenu:

pokud X značí atom uhlíku, A značí atom uhlíku a B značí atom síry, viz FR patent č. 2 253 519, pokud X značí atom dusíku, A značí atom dusíku a B značí skupinu vzorce NR⁵, viz US patent č. 4 957 916, pokud X značí atom uhlíku, A značí atom dusíku a B značí skupinu vzorce NR⁵, meziprodukt se může vyrobit odstraněním chránící skupiny z N-chráněných piperinylindazolů, získaných reakcí příslušně substituovaného 4-(2-fluoraroyl)piperidinu (J. Med. Chem. 28, 761 /1985/) s hydrazinem při varu rozpouštědla jako n-butanolu, pod zpětným chladičem, podle tohoto schématu:

pokud X značí atom uhlíku, A značí atom uhlíku a B značí sulfonyl, viz JP patent č. 03 264 583 A2, a pokud X značí atom uhlíku, A značí atom uhlíku a B značí skupinu vzorce NR⁵, viz DE spis č. 35 00 898 Al.

Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou vyrobit alkylací piperazinu sloučeninou obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou bud' známé sloučeniny nebo se mohou vyrobit známými způsoby, například:

pokud	L znáči atom chloru, A	značí	atom	dusíku a	B	značí	atom
síry,	viz US patent č. 4 590	196,
pokud	L značí atom chloru, A	značí	atom	dusíku a	B	značí	atom

kyslíku, viz J. Med. Chem. 29., 359 /1986/, a pokud L značí atom chloru, A značí atom dusíku a B značí sulf onyl, viz evropský patentový spis č. 0 196 096 A2.

Sloučeniny obecného vzorce IX nebo IXa jsou buď známé sloučeniny nebo se mohou vyrobit známými způsoby.

Například sloučeniny obecného vzorce IXa se mohou vyrobit zpracováním příslušně substituovaných 2-aminokyselin s fosgenem nebo látkou nahrazující fosgen (například <

trichlormethyl-chloroformiátem) ve vhodném rozpouštědle, jako v benzenu nebo dioxanu (J. Het. Chem. 12, 565 /1975/, J.

Amer. Chem. Soc. 72., 4887 /1950/, J. Org. Chem., 41, 2070 /1976/). Sloučeniny obecného vzorce IXa, ve kterém V představuje atom kyslíku, se mohou vyrobit zpracováním příslušně substituovaných anhydridů obecného vzorce XIX

I I (Y) l Λ2Λ) s azidotrimethylsilanem ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform. Odpovídající thioderiváty obecného vzorce IXa, ve kterém V představuje atom síry, se mohou vyrobit zpracováním odpovídajících oxoderivátů se sulfidem fosforečným v xylenech za varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém R znamená atom vodíku, se mohou dostat štěpením odpovídajících ftalimidů obecného vzorce Xb

η hydrazinhydrátem v methanolu. Sloučeniny obecného vzorce Xb se mohou vyrobit alkylací sloučenin obecného vzorce VI sloučeninami obecného vzorce XX

(XX) ve kterém

Z a L mají význam uvedený výše.

Sloučeniny obecného vzorce XX jsou bud' obchodně dostupné nebo se mohou vyrobit alkylací ftalimidu sloučeninou obecného vzorce XI.

Sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce Xc

ve kterém

P představuje chránící skupinu, například zbytek trifluorcetátu, odstraněním chránící skupiny známými způsoby, například působením vodného roztoku' uhličitanu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce Xc, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce X, ve kterém R znamená atom vodíku, chráněním aminoskupiny, například zpracováním s trifluoracetamidem, s následující alkylací výsledného chráněného aminu alkylhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyljodidem.

Sloučeniny obecného vzorce Xa se mohou vyrobit kopulací sloučenin obecného vzorce X s kyselinou kyanoctovou v přítomnosti vhodného kopulačního činidla, jako 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Biologické údaje

A. Antipsychotická aktivita

Antagonismus apomorfinu (5 mg/kg subkutánně) vyvolává32 jící šplhání u myši je měřítkem antagonismu dopaminového receptoru v mesolimbické oblasti mozku a naopak odráží potenciální antipsychotickou aktivitu.

Sloučeniny se podávají orálně myším 1 hodinu před začátkem testu. 3-Amino-N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid (příklad 5) antagoni suje apomorfinem indukované šplhání u myší při EDg₀ = 5,7 mg/kg p. o. a 3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-2-thiofenkarboxamid (příklad 8) při ED₅₀ = 9,7 mg/kg (B. Costall, R. J. Naylor a V. Nohria, Climbing Behaviour Induced by Apomorphine in Mice: A Potential Model for the Detection of Neuroleptic Activity, European Journal of Pharmacology 50, 39-50 /1978/).

Příklady farmaceutických prostředků

Dále uvedné příklady ilustrují přípravu farmaceutických prostředků, ve kterých je účinnou látkou sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát, například sloučenina 3-amino-N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid. Tyto příklady nejsou míněny jako omezení tohoto vynálezu.

A. Tablety

účinná látka	150	mg
laktóza	200	mg
kukuřičný škrob	50	mg
polyvinylpyrrolidon	4	mg
stearát hořečnatý	4	mg

uvádí se obsah na tabletu

Účinná látka se smíchá s laktózou a škrobem a poté granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Výsledné granule se vysuší, smíchají se stearátem hořečnatým a slisují na tablety.

B. Injekce

Injekce I

Sůl sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí ve sterilní vodě pro injekce.

Prostředek II tvořený intravenózními injekcemi účinná látka 0,20 g sterilní fosfátový pufr o hodnotě pH 9,0, zbavený pyrogenních látek do 10 ml

Účinná látka ve formě soli se rozpustí ve větší části fosfátového pufru při teplotě 35 až 40 'C, poté doplní na daný objem a filtruje přes sterilní mikroporézní filtr do sterilních láhviček o objemu 10 ml (typ 1), které se uzavřou sterilním uzávěrem a opatří záklapkou na láhve.

C. Prostředek ve formě kapslí

Prostředek ve formě kapslí I

Prostředek I se může připravit smícháním složek a naplněním výsledné směsi do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.

mo/kapsle

a) účinná složka

b) laktóza Β. P.

250

143

c) natriumglykolát škrobu 25

d) stearát hořečnatý 2 celkem 420

Prostředek ve formě kapslí II

a) účinná látka

b) Macrogel 4000 Β. P. celkem mg/kapsle

250

350

600

Kapsle se mohou vyrobit roztavením Macrogelu 4000 Β. Ρ., dispregováním účinné látky v tavenině a naplněním taveniny do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.

Prostředek ve formě kapslí III (kapsle s řízeným uvolňováním) mg/kapsle

a)	účinná látka	250
b)	mikrokrystalická celulóza	125
c)	laktóza Β. P.	125
d)	ethylcelulóza	13
celkem	513

Postředek tvořený kapslí s řízeným uvolňováním účinné látky se připraví vytlačováním smíšených složek a) až c) za použití extrudéru, poté sferonizací a vysušením extrudátu. Vysušené pelety se potom povléknou ethylcelulózou uvedenou pod d), jako membránou řídicí uvolňování účinné látky a plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapsli.

Prostředek ve formě sirupu účinná látka 0,2500 g roztok sorbitolu 1,5000 g glycerol benzoát sodný příchuť čištěná voda

1,0000 g 0,0050 g 0,0125 ml podle potřeby do 5,00 ml

Benzoát sodný se rozpustí po částech ve vyčištěné vodě a k získanému roztoku se přidá roztok sorbitolu. Účinná látka se přidá k roztoku a rozpustí. Výsledný roztok se smíchá s glycerolem a poté se upraví čištěnou vodou na požadovaný objem.

Prostředek ve formě čípku mg/čípek účinná látka (63 μια)* 250 tvrdý tuk, Β. P. (Witepsol H15 - Dynamit 1770

Nobel) _ celkem 2020 účinná látka se používá jako prášek, ve kterém alespoň % částic má průměr 63 μκι nebo menší

Jedna pětina Witepsolu H15 se roztaví v pánvi opatřené parním pláštěm za maximální teploty 45 ’C. Účinná látka se prošije sítem s velikostí ok 200 μη a přidá k roztavené bázi za míchání, při použití Silversonova míchadla smontovaného s řeznou hlavou, přičemž míchání pokračuje dokud se nedosáhne hladké disperze. Směs se udržuje za teploty 45 ’C, k suspenzi se přidá zbývající Witepsol H15 a vše se míchá, aby se zajistila homogenní směs. Veškerá suspenze se vede přes síto z nerezavějící oceli s velikostí ok 250 μη a za nepřetržitého mícháni se nechá ochladit na teplotu 40 'C. Za teploty 38 až 40 °C se podíly směsi o hmotnosti 2,02 g plni do vhodných forem z plastické hmoty a čípky se nechají vychladnout na teplotu místnosti.

F. Transdermálni prostředek

Prostředky vhodné pro transdermálni podáni mohou být předkládány jako oddělené náplasti, upravené pro setrvání v úzkém styku s pokožkou příjemce pro prodloužené časové období. Takové náplasti výhodně obsahují účinnou látku

1) v popřípadě pufrovaném vodném roztoku,

2) rozpuštěnou v lepivé látce nebo

3) dispergovanou v polymeru.

Vhodná koncentrace účinné látky je přibližně od 1 do 20 %, výhodně okolo 3 až 15 %. Zvláštní možností provedení je, že se účinná látka uvolňuje z náplasti iontoforézou, jak je obecně popsáno v Pharmaceutical Research 3(6). 318 /1986/.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález je ilustován dále uvedenými příklady, které nemají být v žádném případě vykládány jako jeho omezení.

Experimentální část

Obecné údaje

Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí látky se získávají od komerčních dodavatelů a používají se bez dalšího čištění. Bezvodá rozpouštědla, jako je dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dichlormethan, toluen, pyridin a dimethylsulfoxid (DMSO), byla získána od firmy Aldrich Chemical Company v bezpečně uzavřených nádobách. Triethylamin se destiloval z kalciumhydridu před použitím. Všechny reakce, při kterých se používá sloučenin citlivých na vzduch nebo na vlhkost, se provádějí pod dusíkovou atmosférou. Velmi rychlá chromatograf ie (W. c. Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923 /1978/) a vymývací (flush) chromatografie se provádějí za použití silikagelu označovaného jako EM Science silica gel 60 (o velikosti zrn 37 až 64 nm, tedy 230 až 400 mesh ASTM). Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na silikagelových deskách Analtech silica gel FG TLC (o velikosti zrna 250 μη). ¹H NMR spektra a ¹³C NMR spektra se stanovují ve spektrometru FT NMR za supervodivého stavu, při 200, 300 a 500 MHz. Chemické ponuny se vyjadřují jako odchylka od trimethylsilanu v ppm. Signifikantní '•H NHR hodnoty se uvádějí v pořadí: multiplicita (s siglet, d dublet, t triplet, q kvartet, m multiplet), počet protonů a kopulační konstanta, vyjádřená v Hz. Elementární analýzy se provádějí bud na zařízení Atlantic Microlab, lne., Norcross Georgia nebo Galbraith Laboratories, lne., Knoxville, Tennessee. Teploty tání se stanovují pomoci zařízeni ke kapilárnímu stanovení teploty tání (Thomas Hoover) a jsou nekorigované.

Piperazinbenzisothiazolový meziprodukt 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol se vyrobí podle známých způsobů (J. P. Yevich a kol., J. Med. Chem. 29, 359-369 /1986/).

Příklady provedení

Příklad 1 (a) Způsob výroby hydrochloridu 2-(4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]ftalimidu

3,50 g (0,0124 mol) N-(4-brombutyl)ftalimidu, 2,72 g (0,0124 mol, 1,0 ekvivalent) 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolu, 2,24 ml (0,0161 mol, 1,3 ekvivalentu) triethylaminu a 15,0 ml acetonitrilu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml. Zakalený oranžový roztok se zahřeje pod dusíkovou atmosférou a vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, vysuší síranem horečnatým, filtruje a odpaří, čímž poskytne 5,48 g světle oranžové tuhé látky. Tato surová látka se rekrystaluje z acetonitrilu a vysuší ve vakuové sušárně na 4,35 g hnědého prášku. Hydrochlorid se vyrobí přidáním 1-normálního etherického chlorovodíku a rekrystalizaci z 95% ethanolu. Dostane se 4,53 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bělavého prášku, který má teplotu tání 258 až 260 ’C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 82 % teorie.

^H NMR (DMSO-d₆): & 1,72 (m, 4), 3,20 (m, 4), 3,54 (m, 6), 4,02 (široký dublet, 2, J = 13,7), 7,44 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1), 7,57 (ddd, 1, J = 8,1, 7,0, 1,0), 7,85 (m, 4),

8,09 (dd, 2, J = 8,0, 4,5), 11,18 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 20,52, 25,25, 36,82, 46,30,

50,44, 54,98, 121,13, 122,98, 123,94, 124,56, 126,90,

128,06, 131,58, 134,33, 152,04, 162,16, 167,93.

Analýza pro ^C23^H24^N4°2^S · ^HC1: vypočteno: 60,45 % C, 5,51 % H, 12,16 % N, nalezeno: 60,46 % C, 5,55 % H, 12,17 % N.

(b) Způsob výroby 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu

2,62 g (1,5 ekvivalentu) 85% hydrazinhydrátu (Aldrich Chemical Company) se vnese do roztoku 12,46 g (0,0296 mol) ²~[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]ftalimidu ve 30 ml methanolu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny a potom nechá ochladit na teploty místnosti. K roztoku se přidá 59,0 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a výsledná bílá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Filtrát se zalkalizuje přidáním

50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří na rotační odparce. Dostane se 8,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako oranžovo hnědého oleje. Výtěžek odpovídá 94 % teorie.

^H NMR (CDC1₃): δ 1,38 (široký singlet, 2), 1,55 (m,

4), 2,45 (t, 2, J = 7,4), 2,68 (t, 4, J = 5,0), 2,74 (t, 2,

J = 6,8), 3,57 (t, 4, J = 5,0), 7,35 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1), 7,46 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1), 7,81 (d, 1, J =

8,1), 7,91 (d, 1, J = 8,2) ppm.

Tento surový amin se použije bez dalšího čištění.

(c) Způsob výroby hydrochloridu n-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamidu

1,1 *3 (6/1 mmol) hydrochloridu nikotinchloridu (Aldrich Chemical Company) se postupně vnese do ledově chladného míchaného roztoku 1,8 g (6,0 mmol) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu a 2,5 ml (17,9 mmol, 3 ekvivalenty) triethylaminu v 25,0 ml dichlormethanu. Výsledná suspenze se nechá míchat za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Zakalená reakční směs se zředí 25,0 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří na rotační odparce, čímž se dostane bělavá pěna. Surová látka se zředí 20,0 ml isopropanolu, rychle ochladí na ledové lázni a zpracuje přikapánim 6,0 ml 1-normálniho etherického roztoku chlorovodíku za rychlého míchání krouživým pohybem. Směs se zředí 40,0 ml etheru a výsledná bélavá tuhá látka se filtruje a třikrát promyje vždy 10 ml etheru. Sůl se rekrystaluje z 95% ethanolu a dostane se 1,47 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě bélavých krystalů, které mají teplotu tání 229 až 231 ’C. Výtěžek odpovídá 57 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): & 1,64 (m, 2), 1,81 (m, 2), 3,27 (m,

4), 3,47 (m, 2), 3,62 (široký dublet, 2, J = 11,5), 4,10 (široký dublet, 2, J = 13,1), 7,56 (m, 2), 7,62 (t, 1, J =

7,6), 8,14 (t, 2, J = 6,8), 8,23 (d, 1, J = 6,2), 8,73 (d,

1, J = 4,5), 8,81 (široký triplet, 1, J = 6,2), 9,05 (s, 1), 10,82 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21,76, 27,33, 39,58, 47,53,

51,61, 56,25, 122,35, 124,57, 125,16, 125,78, 128,11,

129,28, 131,10, 136,15, 149,55, 152,88, 153,26, 163,39, 165,92.

Hmotnostní spektrum (CI/CH₄, 50 mA/s), m/z: M+l (396).

Analýza pro ^C21^H25^N5^OS · ^HC1:

vypočteno:	58,39 % C,	6,07	%	H, 16,21	%	N,	7,42	% S,
	8,21 % Cl,
nalezeno:	58,37 % C,	6,12	%	H, 16,14	%	N,	7,49	% S,
	8,14 % Cl.

Přiklad 2 (a) Způsob výroby hydrochloridu N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperaz iny1/butyl] -4-pyridinkarboxamidu

Tato sloučenina se vyrobí podle způsobu popsaného v přikladu lc), za použití 1,1 g (6,1 mmol) hydrochloridu isonikotinoylchloridu (Aldrich Chemical Company), 1,8 g (6,0 mmol) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (přiklad l(b)) a 2,5 ml (17,9 mmol, 3 ekvivalenty) triethylaminu v 25,0 ml dichlormethanu. Surový hydrochlorid se rekrystaluje z 95% ethanolu a dostane se 1,20 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě bělavých krystalů, které mají teplotu tání 238 až 240 °C. Výtěžek odpovídá 46 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): S 1,64 (m, 2), 1,80 (m, 2), 3,29 (m, 4), 3,46 (m, 2), 3,61 (široký dublet, 2, J = 10,5), 4,10 (široký dublet, 2, J = 10,5), 7,49 (t, 1, J = 7,6), 7,62 (t, 1, J = 7,6), 7,80 (d, 2, J = 5,8), 8,15 (t, 2, J = 6,7),

8,75 (d, 2, J = 5,8), 8,90 (široký triplet, 1, J = 5,5),

10,80 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): S 21,76, 27,24, 39,68, 47,53,

51,61, 56,24, 122,36, 122,45, 125,17, 125,78, 128,11,

129,28, 142,56, 151,30, 153,26, 163,39, 165,78.

Hmotnostní spektrum (CI/CH₄, 50 mA/s), m/z: M+l (396).

Analýza pro ^C21^H25^N5^OS * ^HC1^: vypočteno: 58,39 % C, 6,07 % H, 16,21 % N, 7,42 % S,

8,21 % Cl, nalezeno: 58,47 % C, 6,11 % H, 16,12 % N, 7,38 % S,

8,15 % Cl.

Příklad 3 (a) Způsob výroby hydrochloridu N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-y1)-1-pipera zinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamidu

1,2 g (9,7 mmol) kyseliny pikolinové (Aldrich Chemical Company) a 0,56 g (10,0 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí v 25,0 ml destilované vody. Voda se odpaří na rotační odparce a výsledná bílá tuhá látka se zpracuje s 25,0 ml benzenu. Roztok se odpaří a vysuší za vysokého vakua. Výsledná draselná sůl se suspenduje v 15,0 ml benzenu a ochladí na ledové lázni. K získanému studenému roztoku se přikape 1,0 ml (11,5 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teploty místnosti a potom postupně ohřeje k mírnému varu pod zpětným chladičem. Výsledný vínově červeno černý roztok se ochladí a přikape ke sudenému roztoku (lázeň sestávající z ledu a vody) 3,0 g (10,0 mmol) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (přiklad l(b)) a 2,5 ml (17,9 mmol) triethylamínu v 10,0 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teploty místnosti a míchá přes noc. Tmavá suspenze se odpaří na rotační odparce a poskytne černý olej. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické podíly se vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 5,01 g tmavého oleje. Surová látka se čistí chromatograficky velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při graduentovém eluování směsí chloroformu, acetonu a methanolu v poměru 28:2:1 až směsí chloroformu, acetonu a methanolu v poměru 14:2:1. Tak se dostane 1,80 g volného aminu. Získaná látka se vyjme dichlormethanem, zpracuje s 4,6 ml 1-normálního etherického roztoku chlorovodíku a zředí ethylacetátem. Tmavě zbarvené sraženina se odfiltruje z roztoku a filtrát se nechá stát po dobu 3 dnů. Krystaly, které se vytvořily stáním, se odfiltruje a vysuší. Dostane se 1,15 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě bělavých krystalů, které mají teplotu tání 231 až 234 ’C. Výtěžek odpovídá 27 % teorie.

¹H NMR (DMSO-d₆): & 1,61 (m, 2), 1,76 (m, 2), 3,18 - 3,38 (m, 8), 3,57 (m, 2), 4,10 (m, 2), 7,47 (tm, 1, J =

7,6), 7,61 (m, 2), 8,02 (m, 2), 8,12 (t, 2, J = 8,1), 8,65 (dt, 1, J = 4,7, 1,2), 8,92 (t, 1, J = 6,2), 10,30 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21,79, 27,54, 39,31, 47,51,

51,61, 56,32, 122,36, 123,02, 125,15, 125,78, 127,61,

128,10, 129,28, 138,94, 149,50, 151,16, 153,24, 163,37,

165,04.

Hmotnostní spektrum (CI/CH₄, 50 mA/s), m/z: M+l (396)

Analýza pro ^C21^H25^N5^OS ’ ^HC1: vypočteno: 58,39 % C, 6,07 % H, 16,21 % N, 7,42 % S,

8,21 % Cl, nalezeno: 58,10 % C, 6,10 % H, 16,04 % N, 7,39 % S,

8,09 % Cl.

Příklady 4 a 5 (a) Způsob výroby anhydridu kyseliny 3-azaisatové a anhydridu kyseliny 6-azaisatové

A. Směs anhydridu kyseliny 3-azaisatové a anhydridu kyseliny 6-azaisatové v poměru 2 : 1 se dostane z 11,4 g (76 mmol) anhydridu kyseliny 2,3-pyridindikarboxylové (Aldrich Chemical Company), 11,4 ml (86 mmol, 1,1 ekvivalentu) « azidotrimethylsilanu (Aldrich Chemical Company) a 500 ml chloroformu podle metody, kterou popsali D. J. Le Court a D. J. Dewsbury v Synthesis 11, 972 /1982/. Sraženina získaná z reakční směsi se filtruje a vysuší. Dostane se 6,10 g směsi sloučenin pojmenovaných v nadpise v poměru 2:1, ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 207 až 210 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 48 % teorie.

¹H NMR hodnoty pro 6-isomer (minoritní složka) jsou uvedeny v hranatých závorkách. ^H NMR (DMSO-d₆): δ 7,29 (dd, 1, J = 4,9, 7,8), [7,53 (dd, 1, J = 1,5, 8,6)], [7,69 (dd,

1, J = 4,5, 8,6)], 8,29 (dd, 1, J = 1,8, 7,8), [8,49 (dd, 1, J = 1,5, 4,5)], 8,64 (dd, 1, J = 1,8, 4,9), [11,53 (Široký singlet, 1)], 12,53 (široký singlet, 1) ppm.

(b) Způsob výroby hydrochloridu 2-amino-N-[4-/4-(1,2-benz44 isothiazol-3-yl )-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamidu a hydrochloridu 3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl )-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamidu

A. Směs 1,0 g (6,1 mmol) anhydridu kyseliny 3-azaisatové a anhydridu kyseliny 6-azaisatové v poměru 2 :

se vnese do míchaného roztoku 1,8 g (6,0 mmol) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (příklad l(b)) ve 20,0 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a výsledný surový zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu při graduentovém eluováni 100% dichlormethanem, směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 98,5:1,5 směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 97:3 a nakonec směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 93:7. Dostane se 1,48 g 2-amino-N-[4-/4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl/butyl ]-3-pyridinkarboxamidu jako pěny (výtěžek odpovídá 91 % teorie) a 0,54 g 3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamidu jako pěny (výtěžek odpovídá 66 % teorie.) Hydrochloridové soli každého isomeru se vyrobí nezávisle tim, že se volný amin rozpustí ve 20,0 ml dichlormethanu, vzniklý roztok filtruje a filtrát se zpracuje s 1 ekvivalentem 1-normálního etherického roztoku chlorovodíku. Roztoky se zředí ethylacetátem a nechají míchat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Výsledné bílé krystaly se zachytí filtrací a vysuší ve vakuové sušárně, čímž se dostanou odpovídající hydrochloridové soli.

Příklad 4

Hydrochlorid 2-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamidu

Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel, směs methanolu a chloroformu v poměru 1 : 9 (R^ = 0,25), teplota tání 220 až 222 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,59 (m, 2), 1,75 (m, 2), 3,32 (m 8), 3,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 6,60 (dd, 1, J = 4,8, 7,7), 7,10 (S, 2), 7,47 (t, 1, J = 7,6), 7,60 (t, 1, J = 7,5),

7,93 (dd, 1, J = 0,8, 7,6), 8,07 (dd, 1, J = 1,3, 4,7), 8,12 (t, 2, J = 8,0), 8,54 (široký triplet, 1, J = 5,5), 10,55 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 20,84, 26,30, 38,45, 46,62, 50,71, 55,38, 110,97, 111,59, 121,51, 124,32, 124,94,

127,28, 128,45, 138,10, 149,18, 152,47, 158,05, 162,58, 167,33.

Hmotnostní spektrum (CI/CH₄, 50 mA/s), m/z: M+l (411)

Analýza pro ^C21^H26^N6^OS ‘ ^HC1: vypočteno: 56,43 % C, 6,09 % H, 18,80 % N, 7,17 % S, 7,93 % Cl, nalezeno: 56,36 % C, 6,14 % H, 18,75 % N, 7,19 % S,

8,03 % Cl.

Příklad 5

Hydrochlorid 3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamidu

Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel, směs methanolu a chloroformu v poměru 1 : 9 (R^ = 0,47), teplota tání 238 až 240 °C.

NMR (DMSO-dg): δ 1,59 (m, 2), 1,74 (m, 2), 3,30 (m 8), 3,58 (m, 2), 4,08 (m, 2), 6,84 (široký singlet, 2), 7,15 (dd, 1, J = 1,4, 8,4), 7,24 (dd, 1, J = 4,2, 8,4), 7,47 (tm,

1, J = 8,0), 7,60 (tm, 1, J = 8,0), 7,79 (dd, 1, J = 1,4,

4.2) , 8,12 (t, 2, J = 8,2), 8,69 (široký triplet, 1, J =

6.2) , 10,40 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): 5 20,77, 26,55, 37,68, 46,47,

50.56, 55,29, 121,27, 124,07, 124,53, 124,70, 127,02, 127,24, 128,19, 128,91, 135,49, 146,32, 152,17, 162,28,

167.56.

Hmotnostní spektrum (CI/CH₄, 50 mA/s), m/z: M+l (411).

Analýza pro ^C21^H26^N6^OS ’ ^HC1:

vypočteno:	56,43 % C, 7,93 % Cl,	6,09	%	H,	18,80	%	N,	7,17	%	s,
nalezeno:	56,36 % C, 7,85 % Cl.	6,12	%	Ή,	18,70	%	N,	7,12	%	S,

Příklady 6 a 7 (a) Způsob výroby anhydridu kyseliny 4-azaisatové a anhydridu kyseliny 5-azaisatové ml bezvodého chloroformu, 11,5 g (77,1 mmol) anhydridu kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové a 10,1 g (88,0 mmol, 1,14 ekvivalentu) azidotrimethylsilanu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml a umístí pod dusíkovou atmosféru. Výsledná krémově zbarvená suspenze se opatrně zahřeje k iniciaci reakce. Reakce je exotermni a uvolňuje se plynný dusík. Po 10 minutách ustane uvolňování dusíku a roztok se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Jak probíhá reakce, tuhé látky se rozpuštějí za vzniku čirého světle žlutého roztoku. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a najednou se k ní přidá 4,5 ml (77,1 mmol, 1 ekvivalent) ethanolu. Tuhé látky se hned po přidání ethanolu vysrážeji z roztoku. Směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 15 minut a tuhé látky se odfiltrují, promyjí chloroformem a vysuší ve vakuové sušárně za teploty místnosti. Dostane se 12,6 g světle žlutého prášku. Tato látka se smíchá se 100 ml acetonitrilu a nerozpuštěný prášek se odfiltruje. Filtrát se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Roztok se nechá ochladit na teploty místnosti a dále chladí na ledové lázni. Tuhá látka takto vzniklá se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce. Tak se dostane 1,80 g žlutého prášku. Druhý podíl produktu se dostane triturací veškerých nerozpuštěných tuhých látek ve 100 ml vroucího acetonitrilu během 90 minut. Směs se filtruje za horka a filtrát se odpaří, čímž poskytne dalších 3,35 g sloučenin pojmenovaných v nadpise jako žlutých tuhých látek. Celkový výtěžek odpovídá 41 % teorie. Surová látka je směsí v poměru 1:1 anhydridu kyseliny 4-azaisatové a anhydridu kyseliny 5-azaisatové, jak ukazuje integrace odpovídajících signálů v ¹H NMR spektru.

•’ή NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 7,08 (d, 1, J = 5/6),

7,80 (dd, 1, J = 4,8, 0,7), 8,45 (d, 1, J = 4,8), 8,54 (s,

1) , 8,66 (d, 1, J = 5,6), 8,96 (s, 1), 12,08 (široký singlet,

2) ppm.

Tato látka se použije bez dalšího čištění.

(b) Způsob výroby hydrátu dihydrochloridu 3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-4-pyridinkarboxamidu a dihydrochloridu 4-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamidu

A. Směs 4,71 g (28,7 mmol) směsi anhydridu kyseliny

4-azaisatové a anhydridu kyseliny 5-azaisatové v poměru 1 :

se vnese do míchaného roztoku 8,33 g (28,7 mmol, 1 ekvivalent) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (přiklad l(b)) ve 40,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a výsledný surový zbytek se dvakrát čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, jednou se směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 s obsahem 0,1 % triethylaminu jako elučním činidlem a podruhé se směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 3:97 s obsahem 0,1 % triethylaminu jako elučním činidlem. Tak se dostane 3,11 g 3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-4-pyridinkarboxamidu jako hnědé pěny (výtěžek odpovídá 26 % teorie) (chromatografie na tenké vrstvě: silikagel, směs methanolu a dichlormethanu v poměru 95 : 5, Rf = 0,44) a 2,99 g 4-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl ]-3-pyridinkarboxamidu jako oranžové tuhé látky (výtěžek odpovídá 24 % teorie) (chromatografie na tenké vrstvě: silikagel, směs methanolu a dichlormethanu v poměru 95 : 5, Rf = 0,32). Hydrochloridové soli každého isomeru se vyrobí nezávisle zpracováním s 1-normální etherickým chlorovodíkem. Soli se rekrystalují bud z ethanolu, etheru a ethylacetátu nebo z 95% ethanolu a vysuší ve vakuové sušárně.

Příklad 6

Hydrát dihydrochloridu 3-amino-N-[4-/4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-4-pyridinkarboxamidu

Sloučenina má teplotu tání 229 až 231 ’C.

¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 5 1,61 (m, 2), 1,83 (m,

2), 3,25 (m, 6), 3,55 (m, 4), 4,06 (široký dublet, 2, J =

13,2), 7,46 (t, 1, J = 7,6), 7,59 (dt, 1, J = 8,1, 0,8),

8,04 (s, 2), 8,12 (t, 1, J = 8,1), 8,31 (s, 1), 9,24 (široký triplet, 1, J = 4,4), 11,45 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg, 50,29 MHz): S 20,73, 26,05, 38,47, 46,54, 50,64, 55,26, 121,51, 124,32, 124,93, 126,48, 126, 40, 127,02, 127,28, 128,44, 130,62, 146,83, 152,46, 162,59, 165,43.

Analýza pro ^C21^H26^N6^0S · ^2HC1 ' vypočteno: 51,22 % C, 5,94 % H,

14,40 % H₂O, nalezeno: 51,02 % C, 6,05 % H,

1,54 % H₂O.

0,5 H₂O:

17,07 % N, 17,07 % Cl,

16,98 % N, 14,09 % Cl,

Příklad 7

Dihydrochlorid 4-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamidu

Sloučenina má teplotu tání 122 až 130 ’C (pěnění).

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ 1,64 (m, 2), 1,79 (m,

2), 3,07 (m, 2), 3,30 (m, 8), 3,74 (široký singlet, 2), 6,93 (d, 1, J = 6,6), 7,48 (t, 1, J = 7,5), 7,61 (t, 1, J = 8,7,4), 8,12 (m, 1), 8,44 (široký dublet, 2), 8,74 (s, 1), 8,97 (široký triplet, 1, J = 5,6), 12,40 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg, 50,29 MHz): δ 21,12, 26,07, 38,30, 46,95, 50,83, 55,51, 111,05, 111,14, 121,22, 124,07, 124,64, 127,06, 128,13, 141,52, 142,36, 152,11, 157,68, 162,50, 165,22.

Analýza pro ^C21^H26^N6^OS · ^2HC1: vypočteno: 52,17 % C, 5,84 % H, 17,38 % N, nalezeno: 52,25 % C, 6,17 % H, 17,31 % N.

Příklad 8 (a) Způsob výroby hydrochloridu 3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-thiofenkarboxamidu

2,83 (9,75 mmol) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-1,2-benzisothiazolu (příklad l(b)) a 50 ml bezvodého chloroformu se vnesou do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml a míchají pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přikape 9,8 ml (19,6 mmol, 2,01 ekvivalentů) trimethylhliníku (Aldrich Chemical Company) jako 2,0-molárního roztoku v toluenu a vzniklá reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá roztok 1,66 g (10,56 mmol, 1,08 ekvivalentu) methyl-[3-amino-2-thiofenkarboxylátu] (Aldrich Chemical Company) v 25 ml bezvodého chloroformu a oranžový roztok se zahřívá na teplotu 45 až 50 ’C po dobu 5 dnů. Reakční směs se pomalu přidá ke 100 ml studené 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH směsi se upraví na 10 nasyceným roztokem uhličitanu draselného a směs se přenese do dělící nálevky. Do dělící nálevky se přidá chloroform a vrstvy se oddělí. Organické vrstvy se dvakrát promyjí vždy 200 ml vody. Vodné vrstvy se spoji a extrahují chloroformem. Organické vrstvy se spoji, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Dostane se 6,53 g surové látky ve formě řídkého tmavě hnědo oranžového oleje. Volná báze se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování dichlormethanem a potom směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5. Dostane se 1,32 g hnědé tuhé látky. 1,23 g (3,06 mmol) volné báze se rozpustí v dichlormethanu a k vzniklému roztoku se přidá 3,06 g (1,0 ekvivalent) 1-normálního etherického chlorovodíku. Hydrochlorid se rekrystaluje z vodného ethanolu. Dostane se 0,93 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako hnědé tuhé látky, která má teplotu táni 230 až 232 *C. Výtěžek odpovídá 21 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): 8 1,54 (ro, 2), 1,75 (m, 2), 3,26 (m, 6), 3,48 (ro, 2), 3,61 (široký dublet, 2, J = 11,1), 4,10 (široký dublet, 2, J = 12,5), 6,42 (široký singlet, 1), 6,60 (d, 1, J = 5,3), 7,40 (d, 1, J = 5,3), 7,55 (ro, 2), 8,15 (široký triplet, 2, J 1= 6,9), 10,51 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21,65, 27,61, 38,86, 47,40,

51,48, 56,24, 102,19, 121,90, 122,16, 124,97, 125,62,

127,92, 128,59, 129,12, 153,06, 154,08, 163,18, 165,53.

Analýza pro ^C20^H26^N5^OS2 ’ ^Hcl: vypočteno: 53,14 % C, 5,80 % H, 15,49 % N, nalezeno: 53,23 % C, 5,86 % H, 15,36 % N.

Příklad 9 (a) Způsob výroby methyl-[4-/(terč.-butoxykarbonyl)amino/-3-thiofenkarboxylátu]

6,57 g (33,9 mmol) hydrochloridu methyl-[4-aminothiofen-3-karboxylátu] (Maybridge Chemical Company), 25 ml

1,4-dioxanu a 25 ml 5% roztoku uhličitanu sodného se uvede do styku v baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml a směs se ochladí na ledové lázni. K reakční směsi se pomalu přikape roztok 18,6 g (85,2 mmol, 2,51 ekvivalentů) di-terc.-butyldikarbonátu (Aldrich Chemical Company) v 25 ml 1,4-dioxanu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teploty místnosti během 18 hodin. Potom se přidá další podíl (3,86 g, 17,7 mmol, 0,52 ekvivalentu) di-terc.-butyldikarbonátu v 10 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 26 hodin. Potom se reakční směs přenese do dělící nálevky. K reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, dvakrát promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, filtruji a odpaří. Dostane se červeno hnědá kapalina. Surová látka se částečně čistí vymývací chromatografií s graduentovým eluováním směsí 100 až 95 % hexanů a 0 až 5 % ethylacetátu. Dostane se bezbarvá kapalina. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vysráží stáním. Tak se dostane 2,09 g požadované látky, která má teplotu tání 100 až 102 °C. Výtěžek odpovídá 24 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg, 60 ’C): δ 1,48 (s, 9), 3,84 (s, 3), 7,53 (d, 1, J = 3,5), 8,32 (d, 1, J = 3,5), 9,01 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (CDC1₃): 8 28,69, 52,27, 80,94, 107,74,

121,74, 132,96, 137,74, 153,49, 164,78.

Analýza pro ^cnHi₅N0₄S:

vypočteno: 51,35 % C, 5,88 % H, 5,44 % N, nalezeno: 51,28 % C, 5,90 % H, 5,48 % N.

(b) Způsob výroby kyseliny 4-/(terc.-butoxykarbonyl)amino/-3-thiofenkarboxylově

2,08 g (8,08 mmol) methyl-[4-/(terč.-butoxykarbonyl)amino/-3-thiofenkarboxylátu], 40 ml 95% ethanolu a 10 ml 50% roztoku hydroxidu sodného se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml a zahřívá na teplotu 45 ’C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit a hodnota pH se upraví na 2 přidáním 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se přenese do dělící nálevky a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Tak se dostane bílá tuhá látka. Získaná látka se podruhé vysuší jak je popsáno výše a potom suší ve vakuové sušárně. Dostane se 1,83 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 167 až 168 ’C (bouřlivý vývoj plynu). Výtěžek odpovídá 93 % teorie.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,50 (s, 9), 7,54 (široký dublet, 1, J = 3,3), 8,32 (d, 1, J = 3,5), 9,31 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 28,85, 81,07, 108,30, 122,83, 134,94, 137,35, 152,89, 166,20.

Analýza pro ^C10^H13^NO4^S: vypočteno: 49,37 % C, 5,39 % H, 5,76 % N, nalezeno: 49,30 % C, 5,44 % H, 5,72 % N.

(c) Způsob výroby terč.-butyl-[N-[4-[N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]karbamoyl ]-3-thienyl ] karbamátu]

1,49 g (6,12 mmol) kyseliny 4-/(terč.-butoxykarbonyl)amino/-3-thiofenkarboxylové, 2,09 g (7,20 mmol, 1,18 ekvivalentu) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (příklad l(b)) a 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se uvede do styku v baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml. K reakční směsi se přikape roztok 1,60 g (7,75 mmol,

1,27 ekvivalentu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (Aldrich Chemical Company) v 5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a roztok se míchá po dusíkovou almosférou po dobu 15 minut.

K roztoku se potom přidá 1,0 g (7,40 mmol, 1,21 ekvivalentu) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (Aldrich Chemical Company) a reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 2,75 dne. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří na oranžový olej. Surová volná báze se rozpustí v dichlormethanu a roztok se přenese do dělící nálevky. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaná organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Dostane se oranžový olej. Volná báze se částečně čistí velmi rychlou chromatografií s dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4 jako elučním činidlem. Dostane se zakalený oranžový olej. Olej se rozpustí v dichlormethanu, filtruje a odpaří, čímž se dostane méně zakalený olej. Surová volná báze se rozpustí v ethylacetátu, filtruje a odpaří. Získá se 2,73 g volné báze ve formě čirého oranžového roztoku. Výtěžek odpovídá 86 % teorie. Část volné báze se izoluje jako hydrochlorid po rekrystalizaci z ethanolu. Získaná sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 116 až 119 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,44 (s, 9), 1,60 (m, 2), 1,78 (m, 2), 3,29 (m, 6), 3,44 (tm, 2, J = 12,1), 3,57 (d, 2, J = 11,9), 4,05 (d, 2, J = 13,4), 7,45 (t, 1, J = 7,6), 7,49 (široký singlet, 1), 7,58 (t, 1, J - 7,5), 8,09 (d, 1, J = 8,2), 8,12 (d, 1, J = 8,4), 8,35 (d, 1, J = 3,4), 8,82 (široký triplet, 1, J = 5,6), 10,17 (s, 1), 10,63 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21,58, 27,02, 28,89, 38,89,

47,36, 51,47, 56,06, 80,62, 107,69, 122,16, 124,85, 124,97, 125,59, 127,93, 129,09, 129,35, 137,81, 153,01, 153,09, 163,18, 164,89.

Analýza pro ^C25^H33^N5°3^S2 * ^HC1 ' ^H2^0: vypočteno: 52,66 % C, 6,36 % H, 12,28 % N, 3,16 % H₂O, nalezeno: 52,76 % C, 6,36 % H, 12,38 % N, 2,90 % H₂O.

Přiklad 10 (a) Způsob výroby hydrochloridu 4-amino-N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-3-thiofenkarbox55 amidu

3,13 g (6,07 mmol) terc.-butyl-[N-[4-[N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]karbamoyl]-3-thienyl]karbamátu] (příklad 9(c)), 24 ml kyseliny trifluoroctové (EM Science), 6,4 ml bezvodého anisolu (Aldrich Chemical Company) a 50 ml bezvodého chloroformu se smíchají v baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml a vše se dále míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 minut. Chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že reakce je ukončena. Reakční směs se odpaří a poskytne oranžovou kapalinu. Surová látka se rozpustí v dichlormethanu a přenese dó dělící nálevky. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpařením poskytnou oranžovou kapalinu. Surová volná báze se čistí velmi rychlou chromatografii s dichlormethanem a potom směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4 jako elučnim činidlem. Dostane se 1,57 g volné báze ve formě světle oranžového oleje. 1,40 g (3,37 mmol) volné báze se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá 3,4 ml (1,0 ekvivalent) 1-normálního etherického chlorovodíku. Hydrochlorid se odfiltruje a vysušením posyktne 1,01 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě bělavé tuhé látky, která má teplotu tání 204 až 206 °C. Výtěžek odpovídá 37 % teorie.

³H NMR (DMSO-d₆): 5 1,58 (m, 2), 1,79 (m, 2), 3,00 - 3,80 (m, 10), 4,04 (m, 2), 5,80 (široký singlet, 2), 6,10 (d, 1, J = 3,3), 7,49 (ddd, 1, J = 1,0, 7,0, 8,1) 7,62 (ddd, 1, J = 1,0, 7,0, 8,1), 8,03 (d, 1, J = 3,5), 8,15 (široký triplet, 2, J =6,8), 8,40 (široký triplet, 1, J = 5,5) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21,70, 27,29, 38,70, 47,46,

51,51, 56,16, 97,85, 122,18, 124,98, 125,59, 125,87, 127,93,

128,16, 129,09, 148,60,

153,06, 163,24, 165,04,

Analýza pro ^C20^H25^N5^OS2 * ^HC1: vypočteno: 53,14 % C, 5,80 % H, nalezeno: 53,20 % C, 5,84 % H,

15,49 % N, 15,34 % N.

Příklad 11 (a) Způsob výroby methyl-[3-aminobenzo[b]thiofen-2-karboxylátu]

Tato sloučenina se vyrobí podle metody, kterou popsal J. R. Beck (J. Org. Chem. 37, 3224 /1972/) za použití 50,0 g (0,338 mol) 2-nitrobenzonitrilu (Aldrich Chemical Company), 33,2 ml (36,4 g, 1,11 ekvivalentu) nethylthioglykolátu (Aldrich Chemical Company), 400 ml N,N-dimethylformamidu a 37,4 g hydroxidu draselného ve 187 ml vody. Dostane se 36,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako světle béžové tuhé látky. Výtěžek odpovídá 52 % teorie.

¹H NMR (CDC1₃): δ 3,90 (s, 3), 5,92 (široký singlet, 2), 7,37 (ddd, 1, J = 1,3, 7,0, 8,2), 7,48 (ddd, 1, J = 1,5, 7,0, 8,2), 7,64 (ddd, 1, J = 0,8, 1,5, 8,0), 7,74 (ddd, 1,

J = 0,8, 1,2, 8,0) ppm.

(b) Způsob výroby hydrochloridu 3-amino-N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl ]benzo[b]thiofen-2-karboxamidu

2,6 g (8,96 mmol) 3-/4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl-1,2-benzisothiazolu (příklad l(b)) a 20 ml bezvodého chloroformu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml a míchá pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se pomalu přidá roztok 4,6 ml (9,2 mmol, 1,03 ekvivalentu) trimethylhliniku (Aldrich Chemical Company) ve formě 2,0-molárního roztoku v toluenu a světle žlutý roztok se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 minut. K reakční směsi se potom přidá další díl 4,6 ml (9,2 mmol, 1,03 ekvivalentu) trimethylhliniku a nato roztok 1,86 g (8,98 mmol, 1 ekvivalent) methyl-[3-aminobenzo[b]thiofen-2-karboxylátu] v 10 ml bezvodého chloroformu a vše se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 30 minut. Zlato žlutý roztok se zahřívá na teplotu 40 ’C po dobu 4 dnů. Olejová lázeň se odstraní a tmavo oranžový roztok se nechá ochladit. K poněkud teplé reakční směsi se pomalu přidá 50 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Kyselá reakční směs se zahřívá na teplotu 40 ’C po dobu 30 minut. Reakční směs se nechá ochladit a přidá se k ní nasycený roztok uhličitanu draselného. Reakční směs se přenese do dělící nálevky a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Dostane se surová látka ve formě oranžové kapaliny. Volná báze se čistí velmi rychlou chromatografii při graduentovém eluování směsí 100 až 95 % dichlormethanu a Q až 5 % methanolu. Dostane se 1,14 g volné báze ve forměoranžového oleje. Výtěžek odpovídá 27 % teorie. 1,05 g (2,25 mmol) volné báze se rozpustí v ethylacetátu a k vzniklému roztoku se přidá 2,25 ml (1,0 ekvivalent) 1-normálního etherického chlorovodíku. Hydrochlorid se rekrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 0,82 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako béžové tuhé látky, která má teplotu tání 242 až 244 ’C. Výtěžek odpovídá 48 % teorie.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,58 (m, 2), 1,76 (m, 2), 3,10 - 3,50 (m, 8), 3,59 široký dublet, 2, J = 11,2), 4,08 (široký dublet, 2, J = 13,4), 7,07 (široký singlet, 2), 7,38 (ddd,

1, J = 1,1, 7,1, 8,1), 7,47 (tm, 2, J = 7,6), 7,60 (ddd, 1,

J - 1,1, 7,1, 8,2), 7,68 (široký triplet, 1, J = 5,6), 7,83 (d, 1, J = 7,7), 8,03 (d, 1, J = 7,9), 8,12 (t, 2, J = 8,3), 10,39 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): S 21,61, 27,61, 39,10, 47,33,

51,40, 56,16, 99,33, 122,16, 123,48, 123,94, 124,75, 124,98,

125,59, 127,93, 128,49, 129,08, 133,38, 137,89, 148,29,

153,09, 163,20, 166,12.

Analýza pro ^C24^H27^N5^OS2 * ^HC1: vypočteno: 57,41 % C, 5,62 % Ή, 13,95 % N, nalezeno: 57,42 % C, 5,68 % H, 13,94 % N.

Přiklad 12 (a) Způsob výroby 2-kyan-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperaz inyl/butyl]acetamidu

2,23 g (7,69 mmol) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl-1,2-benzisothiazolu (příklad l(b)), 0,76 g (8,93 mmol, 1,16 ekvivalentu) kyseliny kyanoctové (Aldrich Chemical Company) a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml a míchá pod dusíkovou atmosférou.

K reakční směsi se přikape roztok 1,86 g (9,01 mmol, 1,17 ekvivalentu) 1,3-dicyklohexylkabodiimidu (Aldrich Chemical Company) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K reakční směsi se přidá 1,24 g (9,18 mmol, 1,19 ekvivalentu) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (Aldrich Chemical Company) a vzniklá směs se nechá míchat za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 23 hodin. Suspenze se odfiltruje a tuhá látka se promyje Ν,Ν-dimethylformamidem. Filtrát se odpaří a dostane se oranžový olej. Surová volná báze se rozpustí v ethylacetátu a filtruje. Filtrát se vnese přímo na kolonu naplněnou silikagelem a částečně se čistí velmi rychlou chromatografíí, při gradientovém eluování směsí 90 až 80 % ethylacetátu a 10 až 20 % methanolu. Dostane se 2,92 g surové sloučeniny ve formě oranžového oleje. Surová volná báze se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získá se 1,93 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě světle béžové tuhé látky. Výtěžek odpovídá 70 % teorie.

¹H NMR (CDC1₃): δ 1,63 (široký triplet, 4, J = 3,3),

2,47 (široký triplet, 2, J =6,7), 2,69 (široký triplet, 4,

J = 4,9), 3,36 (m, 2), 3,37 (s, 2), 3,57 (široký triplet, 4,

J = 4,9), 6,66 (široký singlet, 1), 7,36 (ddd, 1, J = 1,2, 7,0, 8,1), 7,47 (ddd, 1, J = 1,2, 6,9, 8,2), 7,82 (dt, 1,

J = 7,8, 1,1), 7,91 (dm, 1, J = 8,0) ppm.

(b) Způsob výroby 2-amino-N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-thiofenkarboxamidu

1,83 g (5,12 mmol) 2-kyan-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]acetamidu, 1,79 g (11,8 mmol,

2,30 ekvivalentů) 1,4-dithian-2,5-diolu ((Aldrich Chemical Company), 1,70 ml (1,23 g, 12,2 mmol, 2,38 ekvivalentů.) triethylaminu a 30 ml ethanolu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml a zahřívá na teplotu 60 až 65 ’C pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Olejová lázeň se odstaví a reakční směs se nechá ochladit. K reakční směsi se přidá voda a dichlormethan a vše se přenese do dělící nálevky. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří, čímž poskytnou červeno hnědý zbytek. Surová volná báze se částečně čisti velmi rychlou chromatografii, při gradientovém eluování směsí 100 až 98 % ethylacetátu a o až 2 % methanolu. Dostane se částečně tuhnoucí oranžový olej. Volná báze se rozpustí v ethylacetátu a filtruje. Filtrát se částečně odpaří a poskytne suspenzi. Světle hnědá tuhá látka se odfiltruje a poskytne 0,239 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 155 až 159 ’C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá % teorie.

•'H NMR (CDCl₃): δ 1,68 (široký singlet, 4), 2,48 (široký singlet, 2), 2,68 (široký singlet, 4), 3,42 (m, 2), 3,58 (široký singlet, 4), 5,84 (široký singlet, 1), 6,07 (široký singlet, 2), 6,23 (d, l, J = 5,8), 6,71 (široký dublet, 1, J = 5,8), 7,35 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1), 7,46 (ddd, 1, J = 1,1, 7,0, 8,1), 7,81 (d, 1, J = 8,2), 7,90 (d,

1, J = 8,2) ppm.

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 23,80, 27,47, 38,26, 49,61,

52,53, 57,61, 105,69, 107,55, 121,09, 124,18, 124,22,

124,43, 127,40, 127,89, 152,06, 161,05, 163,52, 165,45.

Analýza pro ^C20^H25^N5^OS2 * ³/²⁰ C₄H₈O₂ .0,3 H₂0:

vypočteno: 56,98 % C, 6,22 % H, 16,13 % N, nalezeno: 56,70 % C, 6,15 % H, 16,26 % N.

Příklad 13 (a) Způsob výroby hydrochloridu N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl ] -8-chinolinkarboxamidu ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, 1,04 g (6,01 mmol) kyseliny 8-chinolinkarboxylové (Aldrich Chemical Company), 0,898 g (6,65 mmol, 1,11 ekvivalentu) 1-hydroxybenzotriazolu (Aldrich Chemical Company) a 1,75 g (6,03 mmol, 1 ekvivalent) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (příklad l(b)) se smíchá v baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml. Reakční snměs se ochladí na ledové lázni a míchá pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přikape roztok 1,37 g (6,64 mmol, 1,10 ekvivalentu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (Aldrich Chemical Company) v 12 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Suspenze se odpaří za sníženého tlaku a surová látka se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří, čímž poskytnou směs jemně dispergovaných tuhých látek v oranžovém oleji. Ke směsi se přidá ethylacetát a suspenze se filtruje. Filtrát se odpaří a dostane se 2,98 g surové sloučeniny, která je ve formě oranžového oleje. Surová látka se čistí velmi rychlou chromatografii s dichlormethanem, směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 a směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučním činidlem. Příslušné frakce se spojí, odpaří, znovu rozpustí v dichlormethanu, filtrují a odpaří. Dostane se

I, 46 g volné báze jako žlutého oleje. Volná báze se rozpustí v dichlormethanu a uvede do styku s 3,28 ml (1,0 ekvivalent) etherického chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný hydrochlorid se rozpustí v methanolu a roztok se filtruje přes složený filtrační papír přímo do rychle míchaného ethylacetátu. Vzniklá suspenze se filtruje a dostane se 0,265 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako světle béžové tuhé látky. Filtrát se odpaří a odparek se rekrystaluje z methanolu. Dostane se druhý podíl sloučeniny o hmotnosti 0,447 g. Celkem se získá 0,712 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 187 až 189 °C. Celkový výtěžek odpovídá 25 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): 5 1,68 (m, 2), 1,91 (m, 2), 3,10 - 3,42 (m, 4), 3,56 (m, 6), 4,03 (široký dublet, 2, J =

II, 8), 7,43 (t, 1, J = 7,5), 7,56 (t, 2, J = 7,6), 7,65 (dd, 1, J = 4,3, 8,3), 7,72 (t, 1, J = 7,7), 8,09 (t, 2, J =

7,7), 8,17 (d, 1, J = 8,1), 8,54 (dm, 2, J = 7,6), 9,09 (dd, 1, J - 1,4, 4,1), 10,87 (široký triplet, 1, J = 5,5), 11,55 (široký singlet, 1) ppm.

C NMR (DMSO-dg): δ 21,24, 26,95, 38,85, 46,72,

50,82, 55,59, 121,52, 121,90, 124,35, 124,94, 126,66,

127,31, 128,44, 128,56, 129,67, 132,38, 132,72, 138,30, 144,99, 150,82, 152,43, 162,60, 165,41.

Příklad 14 (a) Způsob výroby kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinkarboxylové

Tato sloučenina se vyrobí metodou, kterou popsal G. M. Coppola (J. Heterocyclic Chem., 15, 645 /1978/) za použiti 1,73 g (9,99 mmol) kyseliny 8-chinolinkarboxylové (Aldrich Chemical Company), 0,182 g hydrátu oxidu platičitého (EM Science) a 30 ml ethanolu. Směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenačním přístroji za tlaku 344 kPa po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří. Dostane se 1,76 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě světle žluté tuhé látky, která má teplotu tání 158 až 160 “C (podle literatury je teplota tání 165 až 167 °C). Výtěžek odpovídá 99 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,77 (kvintet, 2, J = 5,9), 2,69 (t, 2, J = 6,2), 3,33 (t, 2, J = 5,5), 6,36 (t, 1, J = 7,5), 7,00 (d, 1, J = 7,0), 7,54 (d, 1, J = 8,0) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21,46, 28,33, 41,68, 109,59, 114,17, 122,73, 130,58, 134,54, 149,13, 171,24.

Analýza pro ^C10^Hll^NO2^: vypočteno: 67,78 % C, 6,26 % H, 7,90 % N, nalezeno: 67,56 % C, 6,32 % H, 7,85 % N.

(b) Způsob výroby N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinkarboxamidu

Tato sloučenina se vyrobí metodou, která je popsána v příkladu 13(a) za použití 1,06 g (5,98 mmol) kyseliny l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinkarboxylové, 0,90 g (6,66 mmol, 1,1 ekvivalentu) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (Aldrich Chemical Company), 1,47 g (7,12 mmol, 1,2 ekvivalentu)

1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (Aldrich Chemical Company),

1,82 g (6,27 mmol, 1,05 ekvivalentu) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (příklad l(b)) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 18 hodin, odpaří za sníženého tlaku a surová látka se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Jemně dispergované tuhé látky se odfiltrují a filtrát odpaří, aby se dostala surová volná báze. Tato látka se čisti velmi rychlou chromatografii, jak je popsáno v přikladu 13(a). Čistá volná báze o hmotnosti 2,28 g (5,07 mmol) se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se přidá 5,07 ml (1,0 ekvivalent) 1-normálního etherického chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný hydrochlorid se rozpustí v methanolu. Roztok se filtruje přes složený filtrační papír přímo do rychle míchaného ethylacetátu. Suspenze se filtruje a dostane se 0,28 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako oranžovo béžové tuhé látky, která má teplotu tání 138 až 142 °C. Výtěžek odpovídá 9 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,55 (m, 2), 1,77 (m, 4), 2,69 (t, 2, J = 6,0), 3,21 (m, 8), 3,47 (t, 2, J = 12,9), 3,56 (d, 2,

J = 11,6), 4,05 (d, 2, J = 13,4), 4,46 (široký singlet, 1), 6,44 (t, 1, J = 7,5), 6,96 (d, 1, J = 7,0), 7,37 (d, 1, J =

7,8), 7,46 (t, 1, J = 7,5), 7,58 (t, 1, J = 7,5), 8,11 (t,

2, J = 8,2), 8,32 (široký triplet, 1, J = 5,3), 10,91 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21,54, 21,86, 27,43, 28,27,

39,11, 41,75, 47,56, 51,64, 56,34, 115,14, 115,19, 122,37,

123,35, 125,15, 125,78, 127,35, 128,10, 129,29, 132,84, 146,19, 153,26, 163,35, 170,20.

Analýza pro C₂₅H₃₁N₅OS . 1,5 HC1 . 0,35 H₂O:

vypočteno: 58,81 % C, 6,55 % H, 13,72 % N, 10,41 % Cl,

1,23 % H₂O, nalezeno: 58,47 % C, 6,62 % H, 13,43 % N, 10,18 % Cl,

0,85 % H₂O.

Příklad 15 (a) Způsob výroby 2-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)glyoxyloylchloridu

Tato sloučenina se vyrobí podle postupu, který popsal W. J. Welstead a kol. (J. Med. Chem., 22, 1074 /1979/), s modifikacemi. Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 2 litry se vnese 102,1 g (0,804 mol) oxalylchloridu (Aldrich Chemical Company) a 400 ml bezvodého dichlormethanu. Použitá baňka je vybavena mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou a přívodem dusíku. K míchané reakční směsi se během 2 hodin přikape roztok 48,0 g (0,403 mol) indolinu ve 350 ml bezvodého dichlormethanu. Vzniklá reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a potom nechá stát přes noc. Výsledný červeno hnědý roztok se odpaří a k odparku se přidá diethylether. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří. Dostane se 56,75 g chloridu kyseliny, jako žluto zelené tuhé látky. Výtěžek odpovídá 68 % teorie. Surový chlorid kyseliny se použije bez dalšího čištěni.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 3,19 (t, 2, J = 8,3), 4,17 (t, 2,

J = 8,3), 7,12 (t, 1, J = 6,9), 7,24 (t, 1, J = 7,1), 7,33 (d, 1, J = 7,0), 8,01 (d, 1, J = 7,6) ppm.

(b) Způsob výroby 4,5-dihydropyrrolo[3,2,l-hi]indolin-l,265

-dionu

12,7 g (95,2 mmol, 5,0 ekvivalentů) chloridu hlinitého (Aldrich Chemical Company) a 4,00 g (19,1 mmol) 2-/2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-(glyoxyloyl)chloridu se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 300 ml, která je vybavena mechanickým míchadlem a přívodem dusíku. Směs se rychle zahřeje na teplotu 100 až 120 ’C a nechá míchat po dobu 20 minut.

Olejová lázeň se odstraní a směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Výsledná tuhá látka se rozetře (rozdrobí) špachtlí a přidá do 600 ml ledové vody. Vodná směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se dostane olejovitý červený odparek. Odparek se trituruje s acetonem a filtruje. Tak se získá 0,71 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako červené tuhé látky, která má teplotu táni 203 až 207 C.

Podle literatury (W. J. Welstead a kol., J. Med. Chem., 22,

1074 /1979/) teplota tání činí 206 až 208 °C. Výtěžek______ odpovídá 22 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 3,36 (t, 2, J = 7,9), 4,06 (t, 2,

J = 7,9), 6,95 (t, 1, J = 7,5), 7,24 (d, 1, J = 7,6), 7,46 (d, 1, J = 7,1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 31,35, 46,88, 113,03, 122,72, 124,74, 126,22, 134,16, 156,45, 160,67, 184,71.

Analýza pro C₁₀H₇NO₂:

vypočteno: 69,36 % C, 4,07 % H, 8,09 % N, nalezeno: 69,09 % C, 4,10 % H, 8,00 % N.

(c) Způsob výroby kyseliny indolin-7-karboxylové

Roztok 1,82 g hydroxidu sodného v 20,2 ml vody a 1,0 g (5,8 mmol) 4,5-dihydropyrrolo[3,2,l-hi]indolin-l,2-dionu se uvede do styku v baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml a míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. K reakční směsi se přikape roztok peroxidu vodíku (tvořený 1,82 ml 30% peroxidu vodíku v 18,2 ml vody) a vše se nechá míchat po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se přenese do dělicí nálevky a promyje benzenem. Vodná vrstva se oddělí a hodnota pH se upraví na 6 až 7 přidáním 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje chloroformem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 4 až 5 přidáním 1-normální kyseliny chlorovodíkové a provede se extrakce dalším podílem chloroformu. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří, čímž se dostane zlato hnědá tuhá látka. Surová látka se trituruje směsí benzenu a isooktanu v poměru 3:1. Dostane se 0,54 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako hnědé tuhé látky, která má teplotu tání 164 až 166 °C. [Podle literatury (W. J. Welstead a kol., J. Med. Chem., 22, 1074 /1979/) teplota táni činí 164 až 168 *C]. Výtěžek odpovídá 57 % teorie.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 2,93 (t, 2, J = 8,6), 3,55 (t, 2,

J = 8,6), 6,44 (t, 1, J = 7,0), 7,13 (d, 1, J = 6,9), 7,36 (d, 1, J = 7,5) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 28,19, 46,70, 107,95, 115,49, 128,14, 128,43, 131,26, 154,48, 168,73.

Analýza pro C₉H₉NO₂:

vypočteno: 66,25 % C, 5,56 % H, 8,58 % N, nalezeno: 65,98 % C, 5,51 % H, 8,48 % N.

(d) Způsob výroby N-[4-/4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-2,3,-dihydro-lH-indol-7-karboxamidu

Tato sloučenina se vyrobí metodou, která je popsána v přikladu 13(a), za použití 0,86 g (5,27 mmol) kyseliny indolin-7-karboxylové, 1,60 g (5,51 mmol, 1,05 ekvivalentu)

3-/4-(4-aminobutyl)-1-piperazinyl/-1,2-benzisothiazolu (příklad l(b)), 0,78 g (5,77 mmol, 1,10 ekvivalentu) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (Aldrich Chemical Company), 1,35 g (6,54 mmol, 1,24 ekvivalentu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a bezvodého N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 24 hodin a potom se rozpuštědlo odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát a vzniklá směs se filtruje k odstranění nerozpustného materiálu. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Získá se 3,12 g surové sloučeniny, která je ve formě oranžového oleje. Surová látka se čisti velmi rychlou chromatografií, se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 99:1 jako elučním činidlem. Vhodné frakce se spojí, odpaří, znovu rozpustí v dichlormethanu, filtrují a znovu odpaří. Dostane se 0,96 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako oranžového oleje. Výtěžek odpovídá 42 % teorie.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): S 1,51 (m, 4), 2,36 (t, 2, J =

6,4),	2,56	(široký triplet,	4,	J = 4,5), 2,89	(t, 2, J =
8,6) ,	3,22	(široký kvartet,	2,	J = 6,0), 3,41	(široký
triplet, 4,	J = 4,5), 3,51	(t,	2, J = 8,6), 6,	45 (t, 1, J =
7,5),	6,54	(s, 1), 7,07 (d,	1,	J = 7,2), 7,35	(d, 1, J =
8,1),	7,41	(tm, 1, J = 7,5)	, 7	,53 (tm, 1, J =	7,5), 8,02 (d,
1, J	= 8,1)	, 8,03 (d, 1, J	= 8	,2) , 8,11 (t, 1,	J = 5,6) ppm.

Příklad 16 (a) Způsob kyseliny lH-indol-7-karboxylové

Tato sloučenina se vyrobí metodou, kterou popsali R. Ikan a E. Rapaport (Tetrahedron, 23, 3823 /1967/) za použití 3,0 g (18,4 mmol) kyseliny indolin-7-karboxylové (příklad I5(c)), 0,75 g 10% palladia na uhlí (Aldrich Chemical

Company) a 150 ml xylenů. Reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin. Horký roztok se filtruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří. Dostane se 1,55 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako červeno béžové tuhé látky, která má teplotu tání 202 až 204 ^eC. Výtěžek odpovídá 52 % teorie. (Podle literatury má sloučenina teplotu tání 202 ’C.) ¹H NMR (DMSO-dg): δ 6,52 (dd, 1, J = 2,0, 3,0), 7,08 (t, 1, J = 7,7), 7,35 (t, 1, J = 2,8), 7,74 (dd, 1, J = 1,2, 7,5), 7,81 (d, 1, J = 7,9), 11,05 (s, 1), 12,98 (široký singlet, 1) ppm.

¹³C NMR (DMSO-dg): δ 101,80, 113,83, 118,70, 124,13, 125,97, 127,16, 129,61, 134,90, 168,31.

(b) Způsob výroby N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-lH-indol-7-karboxamidu

Tato sloučenina se vyrobí metodou, která je popsána v příkladu 13(a), za použití 1,32 g (8,19 mmol) kyseliny lH-indol-7-karboxylové, 2,47 g (8,51 mmol, 1,04 ekvivalentu) 3-/4-(4-aminobutyl)-l-piperazinyl/-l,2-benzisothiazolu (příklad l(b)), 1,20 g (8,88 mmol, 1,08 ekvivalentu) hydrátu

1-hydroxybenzotriazolu (Aldrich Chemical Company), 1,87 g (9,06 mmol, 1,1 ekvivalentu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (Aldrich Chemical Company) a bezvodého N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 16 hodin a potom se rozpustědlo odpaří za sníženého tlaku.

K odparku se přidá ethylacetát a vzniklá suspenze se filtruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří, čímž se dostane surová látka jako oranžový olej. Surová volná báze se čistí velmi rychlou chromatografii, za použiti ethylacetátu, směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 99:1 a směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 97:3 jako elučního 3,27 g sloučeniny pojmenované v nadpise oleje. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,57 (m, 4),

6,9), 2,57 (široký triplet, 4, J = 4,5) (široký triplet, 4, J = 4,5), 6,46 (t, 1, J = 7,6), 7,32 (t, 1, J = 2,9), 7,41 7,53 (tm, 1, J = 7,8), 7,64 (d, 1, J =

J = 8,1), 8,02 (d, 1, J = 8,1), 8,03 (d (t, 1, J = 5,6), 11,13 (S, 1) ppm.

činidla. Získá se ve formě žlutého

2,39 (t, 2, J =

3,35 (m, 2), 3,42 , J = 2,9), 7,04 (t, (tm, 1, J = 7,6), ,5), 7,70 (d, 1,

1, J = 8,2), 8,53

JUDr. Ivan KOREČEK

7J-' 2-0 ly-PC

Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6. Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Praha 6

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I r^! ve kterém

   Y představuje heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, nitroskupin, alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupin, arylalkylenoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, hydroxyskupin, skupin vzorce S(O)_nR² nebo S(O)nN(R²)2, kde n znamená nulu, číslo 1 nebo 2,

   CN, CON(R²)2, COR², CO2R², CO-aryl, azidoskupin, skupin vzorce -N(R²)2, -NR²N(R^2a)2, -NR²N=C(R^2a)2, -NR²(C=O)Cr![N(R^2a)2]R^2b, -NR²(C=O)R^2a, -NR²CO₂R^2a, alkoxykarbonylaminoskupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupin vzorce PhN=N, s podmínkou, že Y nezahrnuje benzisothiazolyly nebo benzisoxazolyly,

   V představuje atom kyslíku nebo atom siry,

   Z zahrnuje alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku -O- nebo skupinou vzorce -S(O)n-, kde n představuje nulu, číslo 1 nebo 2, dále znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,

   X znamená atom dusíku, skupinu vzorce CR³ nebo COR³,

   A znamená skupinu vzorce CR⁴ nebo atom dusíku,

   B znamená atom kyslíku, skupinu vzorce NR⁵ nebo S(0)_n, kde n představuje nulu, číslo 1 nebo 2, a

   R¹ znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet-atomů halogenu, hydroxyskupin, nitroskupin, kyanoskupin, skupin vzorce N(R⁶)₂, alkoxyskupin š 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupin, arylalkylenoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupin vzorce COR⁶ a

   R, R², R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jeji sůl, solvát, N-oxid nebo fyziologicky funkční derivát.
2. 2. Sloučenina, sůl, solvát, N-oxid nebo derivát podle nároku 1, kde heteroarylové skupina je vybrána ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyridazinyl, chinolyl, isochinolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furyl, benzofuryl, thienyl, benzthienyl, indazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, purinyl, triazinvl, indolyl, nafthiridinyl, chinazolinyl, pyrrolopyridyl, tetrahydrochinolyl, indolinyl, chinoxalinyl, triazolyl nebo thiadiazolyl.
3. 3. Sloučenina, sůl, solvát, N-oxid nebo derivát podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, kde heteroarylová skupina je substituována skupinou vzorce N(R²)₂I
4. 4. Sloučenina, sůl, solvát, N-oxid nebo derivát podle některého z nároků 1 až 3, kde heteroarylová skupina je zbytek pyridinu, thiofenů nebo bezthiofenu, který je popřípadě substituovaný skupinou vzorce NH₂, NHMe nebo NHAc a R představuje atom vodíku nebo methyl.
5. 5. Sloučenina, sůl, solvát, N-oxid nebo derivát podle některého z nároků 1 až 4, kde R znamená atom vodíku a heteroarylová skupina je zbytek pyridinu nebo thiofenů, který je substituován skupinou vzorce NH₂·
6. 6. Sloučeniny:

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid,

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamid,

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-4-pyridinkarboxamid, terč.-butyl-N-[4-[M-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butvl]karbamoyl]-3-thienyl]karbamát,

   2- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamid,

   3- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid,

   4- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamid,

   3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-4-pyridinkarboxamid,

   3- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/buty1]-2-thiof enkarboxamid,

   4- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-thiofenkarboxamid, _f

   3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]benzo[b]thiofen-2-karboxamid, ¹

   2- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/♦ butyl]-3-thiofenkarboxamid,

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-8-chinolinkarboxamid,

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinkarboxamid,

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxamid a

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-lH-indol-7-karboxamid a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty, fyziologicky funkční deriváty a N-oxidy.
7. 7. Sloučeniny:

   3- amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid, .

   3-amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl/butyl]-2-thiofenkarboxamid, *

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid a

   N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl]-3-pyridinkarboxamid a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty, fyziologicky funkční deriváty a N-oxidy.

   - 74
8. 8. 3-Amino-N-[4-/4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipera zinyl/butyl]-2-pyridinkarboxamid a jeho fyziologicky přijatelné soli, solváty, fyziologicky funkční deriváty a N-oxidy.
9. 9. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I ve kterém ¥, V, Z, X, A, B, R, R¹, R², R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají významy vymezené v některém z nároků 1 až 9, a její fyziologicky přijatelné soli, solvátu, N-oxidu nebo fyziologicky funkčního derivátu, vyznačující s tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II v

   l

   R (II) se sloučeninou obecného vzorce III

   L znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém

   W“ je vhodný anion a q o

   R znamena skupinu vzorce -(CH₂)₄~ nebo ^-(CH₂)₅-, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V ve kterém

   V (V)

   - 76 znamená odštepitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII r~\

   N NH (VID se sloučeninou obecného vzorce VIII r' (VIII) ve kterém «

   L má význam uvedený výše, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX v

   (IX) ve kterém lA znamená atom halogenu, methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo sloučenina obecného vzorce IXa r\ ve kterém

   Y, V a R mají významy uvedené výše, se sloučeninou obecného vzorce X (X) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Xa

   V

   V/

   I .

   s 1,4-dithian-2,5-diolem, redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z představuje alkenylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, nebo podrobí hydrolýze odpovídající alkoxykarbonylaminoderivát sloučeniny obecného vzorce I, který je popřípadě substituován jednou nebo větším počtem skupin vzorce -N(R^Z,)2 nebo -NR²N(R²)2.
10. 10. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát, N-oxid nebo fyziologicky funkční derivát k použití v terapii.
11. 11. Použiti sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu, N-oxidu nebo fyziologicky funkčního derivátu k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování nebo profylaxi psychotických onemocnění.
12. 12. Použiti k výrobě farmaceutického prostředku podle nároku 11, kde psychotickým onemocněním je schizofrenie.
13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát,

    - 79 N-oxid nebo fyziologicky funkční derivát.