BG99839A - Хетероароматни съединения с антипсихотичен ефект - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до група пиперазинови и пиперидинови производни с формула в която Y представлява хетероарилова група, евентуално заместена с един или повече халогенни атоми, нитро, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, арилокси, арил-С1-С6-алкиленокси, хидрокси, S(O)nR2 или S(O)nN(R2)2, като n е 0, 1 или 2, CN, CON(R2)2, COR2, CO2R2, CO-арил, азидо, -N(R2)2, NR2N(R2a)2, -NR2N=C(R2a)2, -NR2(C=O)CH(N(R2a)2)R2b, -NR2(C=O)R2a, NR2CO2R2a, C1-C6-алкоксикарбониламино или PhN=N, при условие, че Y не включва бензизотиазолили или бензизоксазолили, V представлява 0 или S, Z е С1-8-алкилен, евентуално прекъснат с -0- или -S(O)n-, като n е 0, 1 или 2, С2-8-алкенилен или С2-8-алкинилен, Х е N, CR3 или COR3, A е CR4 или N, В е кислород, NR5 или S(O)n, като n е 0, 1 или 2, и R1 представлява водород илиедин или повече халогенни атоми, хидрокси, нитро, CN, N(R6)2, C1-6-алкокси, арилокси, арил-С1-6-алкиленокси или COR6 и R, R2, R2a, R2b, R3, R4, R5 и R6 представляват поотделно водород или С1-6-алкил.Изобретението се отнася също до физиологично приемлива сол, солват, N-оксид или физиологично активно производно на съединението, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхното терапевтично приложение, по-специално за лечение на психични разстройства.

Description

Настоящото изобретение се отнася до група пиперазинови и Пиперидинови производни, метод за тяхното получаване, фармацевтични състави, които ги съдържат и до тяхното терапевтично приложение, особено при лечение на психични заболявания.

Известно е, че рецепторите за химическия медиатор допамин са разположени в стриатума и в лимбичната мозъчна област и че такива рецептори са класифицирани като Dpi D2 на база на изследвания за рецепторно свързване и наличие или отсъствие на положително свързване между рецептора и аденилат циклаза. Активирането на Di-рецептора се свързва със стимулация на аденилат циклаза, където 1?2-рецептора медиира допаминергични ефекти, които не включват директна стимулация на този ензим [вж. Kebabian & Caine, Nature, 227, 93(1979) и Harrold et al., J. Med. Chem., 30, 1631(1987)]. Въпреки че отделните функции на Dj- и Do·· ···· •· · •· ··· ···· •· ·· ··· ·· · • ♦· • ·· • ·· • ·· ·· ·<

• · · • · : : · ·· ·· рецепторите не са ясно разграничени, предполага се че съществува силна корелация между антагонизма на D2-peuenmopa и >· антипсихотичния ефект [вж. Seeman, Pharmacol. Rev., 32, 229(1981). Seeman et al., Biochem. Pharmacol., 34, 151(1985). Greece et al., 192, 481(1976) u Leysen в Clinical Pharmacology in Psychiatry: Neuroleptic and Antdepressant Research: Eds. Usdin. Dahl. Gram and Lingjaerde.

Macmillian: Basingstoke, pp 35-52(1982)].

Химическият медиатор 5-хидрокситриптамин (5-HT) е широко разпространен в централната нервна система и е известно че се включва в контрола на поведението. Идентифицирани са голям брой различни 5-НТ-рецешпори и рецепторни подвидове. В допълнение към блокирането на D2-peuenmopume се приема, че 5-НТ2рецепторният антагонизъм в едно антипсихотично средство е също така желан. Приема се по-специално, че блокирането на централните допамнови D2-peuenmopu може да контролира положителните симптоми на шизофрения (напр. налудност, халюцинации), докато блокирането на

5-НТ2-рецепторите може да помогне при подобряване на отрицателните симптоми на шизофрения (напр. апатия, оттегляне от обществото). Беше предположено, че блокирането на 5-НТ2 рецептора резултира в намаляване на екстрапирамините странични ефекти, които както е известно се появяват при провеждане на невролептична поддържаща терапия с много от известните антипсихотични средства.

Психотропни бензизотиазоли и бензизоксазоли са описани в US 4 968 792, ЕР 0 357 134, ЕР 0 196 132 и ЕР 0 511 610. Освен това антипсихотични пиперидини и пиперазини са описани в ЕР 0 329 168, ЕР 0 372 657, ЕР 0 013 612 и US 5 225 412.

Открита е група от нови пиперазинови и пиперидинови производни, които са мощни антагонисти на допамин D2-penenmopu ·· ···· ··: :

·· ··· ·· ·· ·· ·· ··:· :

• · • · • ···· и/или 5-НТ2-рецептори b следователно са психични заболявания.

Настоящото изобретение осигурява съединение с формула (I), сол, солват или негово физиологично активно производно.

V л

·· • · • · • · ·· полезни при лечение на

(I) където

Y представлява хетероарилова група, евентуално заместена с един или повече халогенни атоми, нитро, С^-С^-алкил, СрС^-алкокси, арилокси, арил-СрС^-алкиленокси, хидрокси, S(O)_nR2 или S(O)_n(R2.)2, където п е 0, 1 или 2, CN, CON(R2)2, COR2, CO2R2, СО-арил, азидо, N(R₂)_2> NR₂N(R_2a)₂, -NR₂N=C(R_2a)₂,

-NR₂(C=O)CH(N(R_2a)₂)R_2b> -NR₂(C=O)R_2a, NR₂CO₂R_2a> C_rC₆алкоксикарбониламино или PhN=N, при условие, че Y не включва бензизотиазолили или бензизоксазолили;

V представлява О или S;

Ζ представлява С^-алкилен, евентуално прекъснат с -О- или -S(O)_n-, където п е 0, 1 или 2, С2_8-алкенилен или С2.8-алкинилен;

X представлява N, CR3 или COR3;

А представлява CR₄ или N;

В представлява кислород, NR5 или S(O)_n, където п е 0, 1 или 2; и R1 представлява водород или един или повече халогенни атоми, хидрокси, нитро, CN, N(R^)2, С|_б~алкокси, арилокси, apUA-Cj.^алкиленокси, или COR^,

R, R2, R_2a, R2b= R3, ^r4> R5 u R6 rnyk u R₇, R₈, R₉, R₁₀ υ Rn по-надолу представляВат водород или САб-алкил.

Съединенията с формула (I) могат да образуват солвати, особено xugpajmu или частични хидрати и такива солвати, включително физиологично приемливите солвати са включени също I в обхвата на изобретението.

Изразът -(R_x)y означава наличие на у R_x променливи, всяка една избрана независимо и следователно не непременно еднакви.

Използваното тук понятие алкил като група или част от група може да означава линейна или разклонена алкилова група, евентуално заместена с един или повече халогенни атоми, хидрокси, нитро, CN, N(R₇)₂, С^-алкокси или COR₇, напр. метил, етил, пропил, проп-2-ил, бутил, бут-2-ил или 2-метилпроп-2-ил. Алкилови групи са предимно метил или етил.

Използваното тук понятие алкилен се отнася до линейна, разклонена или Сз^-циклична алкиленова група, евентуално заместена с един или повече халогенни атоми, хидрокси, нитро, CN, N(R₈)₂, Ci-б-алкокси или COR₈, напр. метилен, етилен, бутилен, пентилен, хексилен, циклохексилен или -(СН₂)_тСз_б-циклоалкил(СН₂)_т, където т е 0 до 4, особено където Сз_б-циклоалкил е циклопропиленова група.

Използваното тук понятие алкенилен се отнася до линейна, разклонена или циклична алкенилова група с 4 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместена с един или повече халогенни атоми, хидрокси, нитро, CN, N(R₉)₂, Ci-б-алкокси или COR₉, като напр. етенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, хексенилен и подобни.

Използваното тук понятие алкинилен се отнася до линейна, или разклонена алкинилова група с 4 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместена с един или повече халогенни атоми, хидрокси, • · ·· ·

·..· 3·· ·· ···· • · • ··· ··: :

се отнася до нитро, CN, N(Rio)2, Cj-6-алкокси uau CORjo, като напр. етинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, хексинилен U подобни.

Използваното тук понятие алкокси се отнася до -О-алкилова, -О-алкенилова или -О-алкинилова група.

Използваното тук понятие хетероарил¹ моноциклична или бициклична кондензирана пръстенова система, съдържаща 5-10 атоми, където 1 или повече атоми от пръстена са избрани независимо един от друг от групата азот, кислород или сяра.

Един от пръстените на бицикличните хетероарилови групи може да бъде напълно наситен или частично наситен.

Използваното тук понятие арил се отнася до фенил, нафталенил, евентуално заместен с един или повече халогенни атоми, хидрокси, нитро, циано, трифлуорометил, нисш алкил, нисш алкилтио или N(Rn)2·

Използваните тук понятия арилокси и арил-С^.б-алкиленокси се отнасят до -О-арилова и -О-Сфб-алкиленарилова група, където съответно арил и алкил имат значенията, дадени по-горе.

Използваното тук понятие халогено се отнася до флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Използваното тук понятие физиологично активно производно означава всеки физиологично приемлив естер или сол на такъв естер на съединение с формула (I) или съединение, което по време на въвеждане в получателя е в състояние да осигури (директно или индиректно) такова съединение или активен метаболит или техен радикал. Такива физиологично активни производни могат да бъдат пролекарствени средства на съединението от настоящото изобретение и се считат, че са в обхвата на изобретението.

Настоящото изобретение включва всички оптични изомери на съединения с формула (I) и техни смеси, включително и рацемични смеси. Изобретението включва и всички геометрични изомери на съединенията с формула (I), включително и техни смеси.

Изобретението осигурява освен това съединения с формула (I) и техни соли, солвати и физиологично активни производни, в които азотният атом, показан във формула (I), съседен на Z и представляващ част от шестчленния пръстен, е в окислена форма като N-okcug.

Настоящото изобретение включва съединения с формула (I) под формата на техни физиологично приемливи соли. Подходящи соли са особено киселиноприсъединителни соли, включително такива, образувани с органични и неорганични киселини. Такива киселини са обикновено физиологично приемливи, въпреки че физиологично неприемливи киселини могат да се използват при получаването и пречистването на въпросното съединение. Предпочитаните соли включват такива образувани от солна, сярна, лимонена, винена, фосфорна, млечна, пирогроздена, трифлуороцетна, оцетна, янтарна, оксалова, фумарова, малеинова, оксалоцетна, метансулфонова, етансулфонова, р-толуенсулфонова, бензенсулфонова и изотионова киселини. Соли на съединенията с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на подходящо съединение под формата на свободна основа с подходяща киселина. Предпочитана сол е хидрохлоридът или дихидрохлоридът.

Настоящото изобретение включва в обхвата си и съединения с формула (I), които са под формата на сол/солват (особено хидрат или частичен хидрат).

Основни соли на съединенията с формула (I) са включени също в обхвата на изобретението. Подходящи основни соли са такива, образувани с органични и неорганични основи. Такива основи • ·

обикновено са физиологично приемливи, въпреки че соли на физиологично неприемливи основи могат да бъдат полезни при получаването и пречистването на въпросното съединение. Такива предпочитани основни соли включват соли на алкални метали (напр. натриеви), на алкалоземни метали (напр. магнезиеви), амониеви и четвъртични амониеви соли.

Предпочитани хетероарилови групи са пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиролил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазол, фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пуринил, триазинил, индолил, нафтиридинил, хиназолинил, пиролопиридинил, тетрахидро-хинолинил, индолинил, хиноксалинил, триазолил или тиадиазолил.

Особено предпочитани хетероарилови групи са пиридинил, пиролил, хинолинил, имидазолил, фурил, тиенил, бензотиенил, индолил, нафтиридинил, хиназолинил, тетрахидрохинолинил и индолинил.

Най-предпочитани хетероарилови групи са пиридинил, хинолинил, тиенил, бензотиенил, индолил, тетрахидрохинолинил и индолинил.

Съгласно едно предпочитано изпълнение на настоящото изобретение Y е заместен с N(R2)2·

Съгласно друго предпочитано изпълнение на настоящото изобретение Y представлява пиридин, тиофен или бензтиофен, евентуално заместен с N(R2)2·

Съгласно едно особено предпочитано изпълнение на настоящото изобретение R представлява Н или Me, Y представлява пиридин, тиофен или бензтиофен, евентуално заместен с NH2, NHMe или NHAc.

·· ···· • · ¹ ····· ··: : ·· ···

.. ·· ··.

·· **. · · · .* • · · ζ · · ··.

·· ·»···

Съгласно най-предпочитаното изпълнение на настоящото изобретение R представлява Η, Υ представлява пиридин или тиофен, заместен с ΝΗ2.

Съгласно друго предпочитано изпълнение на настоящото изобретение V е особено 0, Ζ е С^-алкилен и предимно С^алкилен, В е -S-, ΝΗ или -О- и особено -S- или -О- и предимно -S-; А е СН или N и предимно N, a е Н или F и предимно Н.

Предпочитани съединения с формула (I) са:

М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2-пиридинкарбоксамид;

К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3-пиридин карбоксамид;

К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-4-пиридинкарбоксамид;

трет-бутил-М-(4-(К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)карбамоил)-3-тиенил)карбамат;

2- амино-№(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-3пиридинкарбоксамид;

3- амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2 пиридинкарбоксамид;

4-амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3пиридинкарбоксамид;

3-амино-К-(4-(4-(1_?2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-4пиридинкарбоксамид;

3- амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2тиофенкарбоксамид;

4- амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3тиофенкарбоксамид;

3-амино-Н-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)бензо [ Ь]тиофен- 2-карбоксамид;

• · ···

2-aMUHo-N-(4-(4-( 1,2-бензизошиазол-З-ил)- 1-пиперазттл)бутил)-3тиофенкарбоксамид;

N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-8-хинолин карбоксамид;

N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-1,2,3,4 тетрахидро- 8-хинолинкарбоксамид;

М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2,3-дихидро

1Н-индол-7-карбоксамид;

N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)- 1Н-индол-7 карбоксамид;

и техни физиологично приемливи соли, солвати, физиологично активни производни и N-okcugu.

Особено предпочитани съединения с формула (I) са:

3-амино-№-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2 пиридинкарбоксамид;

3-амино-№(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2тиофенкарбоксамид;

М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2-пиридинкарбоксамид;

№(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3-пиридинкарбоксамид;

и техни физиологично приемливи соли, солвати, физиологично активни производни и N-okcugu.

Най-предпочитано съединение с формула (I) е: 3-амино-№(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2пиридинкарбоксамид;

и неговите физиологично приемливи соли, солвати, физиологично активни производни и N-okcugu.

Соли на съединения с формула (I) са предимно HCl-соли, а солватите са предимно хидрати.

• ·

Съединенията с формула (I) показват благоприятен профил на фармакологично действие и са полезни при лечение на много болестни състояния. Съединенията показват напр. анксиолитично централно миорелаксиращо и антидепресивно действие. Те са полезни и при лечение на агресиВност, свързана със сенилна деменция, гранични (междинни) разстройства на личността и като широкоспектърен антиеметик. Съединенията са особено полезни при лечение на психични разстройства като шизофрения.

Потенциалният антипсихотичен ефект може да се оцени чрез способността на съединението да блокира индуцираното от апоморфин катерене при мишката [вж. Ogren et al., Eur. J. Pharmacol. 12, 459(1984), Iversen, Science, 188, 1084(1975) u Gudelsky & Moore, J. Neural. Transm., 38, 95(1976)]. Тенденцията на едно съединение да индуцира каталепсия и неговата способност да блокира индуцираните от апоморфин стереотипи са критерии за поведение, които показват потенциала на съединението да индуцира екстрапирамидни странични ефекти.

Съединенията с формула (I) са ефикасни антагонисти на gonaMUH-Dg-peuenmopume и на S-HTg-peuenmopume и са полезни като антипсихотични средства. Този профил на действие е потвърден чрез ефикасността на съединенията с формула (I) при анализа с катерене на мишки и чрез добри съотношения на доза, ефикасна в този анализ, спрямо доза, необходима за индукция на каталепсия.

Съединенията с формула (I) са също така ефикасни антагонисти на 5-НТ1д-рецептора. Това действие се свързва с антидепресивни и анксиолитични ефекти, както и с намаляване на екстрапирамидните странични ефекти. Комбинацията от ефикасен допамин-Оо-рецепторен антагонизъм и б-НТз-рецепторен антагонизъм с 5-НТ1д-рецепторен агонизъм, която се открива в съединения с формула (I) представлява особено благоприятен профил • · • · · ”1*ί на активност за едно антипсихотично средство и специално за лекарство за лечение на шизофрения.

Съгласно друго изпълнение, настоящото изобретение осигурява метод за лечение или профилактика на бозайници, напр. хора със следните заболявания:

неспокойствие, мускулен спазъм, депресия, агресия свързана със сенилна деменция, гранично разстройства на личността, повръщане (емезис) и психози, който включва въвеждане в бозайник на ефективно количество за лечение от съединение с формула (I) или негова физиологично приемлива сол, солват или физиологично активно производно. По-специално метод за лечение или профилактика на бозайници с психично заболляване, който включва назначение на ефективно количество за антипсихотично лечение, от съединение с формула (I) или негова физиологично приемлива сол, солват или физиологично активно производно или N-okcug. Поспециално изобретението осигурява такъв метод за лечение на психичното заболяване шизофрения.

Съгласно още едно друго изпълнение, настоящето изобретение осигурява съединение с формула (I) или негова физиологично приемлива сол, или солват, или физиологично активно производно, или N-okcug е приложение за лечение, особено лечение или профилактика на психично заболяване като шизофрения. Изобретението осигурява също така приложението на съединение с формула (I) или на негова физиологично приемлива сол, или на негов солват за производство на лекарство за лечение или профилактика на психично заболяване като шизофрения.

Би било възможно съединенията от настоящето изобретение да се подават като сурово химично вещество, но се препоръчва да са представени като фармацевтичен състав. Съгласно друго изпълнение, настоящето изобретение осигурява фармацевтичен

състав, включващ съединение с формула (I) или негова физиологично приемлива сол, или солват, или физиологично активно производно, или N-okcug с един или повече фармацевтично приемливи носители и евентуално една или повече терапевтично активни съставки. Носителите трябва да са приемливи в смисъл да бъдат съвместими с другите съставки на композицията и да не пречат на техния получател.

Съставите включват такива, подходящи за орално, парентерално (включително субкутанно, трансдермално, интрадермално, интрамускулно и интравенозно), ректално и локално (вкл. дермално, през устата и сублингвално) въвеждане, въпреки че най-подходящият начин ще зависи напр. от състоянието и заболяването на получателя. За удобство съставите могат да бъдат под формата на единични дози и могат да се приготвят по кой да е от методите, добре известни във фармацевтичната област. Всички методи включват етап на свързване на съединение от настоящото изобретение, както ,е дефинирано тук или на негова фармацевтично приемлива сол, или на негов солват (активна съставка) с носителя, който се състои от едно или повече помощни средства. Обикновено съставите се приготвят чрез равномерно и пълно смесване на активната съставка с течни носители или фино диспергирани твърди носители или с двата и след това, ако е необходимо приготвяне на препарата в желана форма.

Съставите от настоящото изобретение, подходящи за орално въвеждане като отделни дози могат да бъдат под формата на капсули, облатки или таблетки, всяка от които съдържа определено количество от активната съставка: под формата на прах или гранули, под формата на разтвор или суспензия във вода или неводна течност, или под формата на емулсия масло във вода, или вода в ·· ·· ··

масло. Активната съставка може да бъде и под формата на хапче или електуарий или паста.

Една таблетка може да се приготви чрез пресоване или отливане, евентуално с една или повече помощни съставки. Пресовани таблетки могат да се приготвят чрез пресоване на активната съставка в насипно състояние в подходящи машини, като напр. прах или гранули, евентуално смесена със свързващо вещество, лубрикант, инертен разредител - лубрикант, повърхностно активно вещество или диспергиращо средство. Отлети таблетки могат да се приготвят чрез отливане в подходящи машини на смес от прахообразното съединение, овлажнено с инертен течен разредител. Таблетките могат да бъдат евентуално с покритие или с резка и могат да се приготвят така, че да осигуряват бавно или контролирано освобождаване на активната съставка.

Съставите за парентерално въвеждане включват водни и неводни стерилни инжекционни разтвори, които могат да съдържат антиокислители, буфери, бактериостатични средства и разтворими вещества, които правят състава изотоничен с кръвта нй дадения получател и водни и неводни стерилни суспензии, които могат да включват суспендиращи средства и пълнители. Съставите могат да бъдат в опаковки за единични или многократни дози, напр. херметични ампули или флакони и могат да се съхраняват в изсушено при замръзване (лиофилизирано) състояние, изискващо само добавянето на стерилния течен носител, напр. вода за инжекции, непосредствено преди употреба. Инжекционни разтвори без предварителна подготовка и суспензии могат да се приготвят от стерилни прахове, гранули и таблетки, по по-горе описания начин.

Съставите за трансдермално въвеждане могат да се подават чрез пасивна дифузия или чрез електротранспорт, напр. йонофореза • ·

[вж. напр. Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986)] и обикновено са nog формата на евентуално буфериран воден разтвор на съединение с формула (I) или на негова сол или киселинно производно. Подходящите състави^ включват цитрат или бис/трис-буфер (pH 6) или етанол/вода. Такива състави могат евентуално да съдържат едно лизозомално инхибиращо усвояването средство.

Съставите за ректално въвеждане могат да бъдат под формата на супозитории с обичайните носители като какаово масло или полиетиленгликол.

Съставите за локално въвеждане, напр. през устата или сублингвално включват хапчета за смукане, съдържащи активната съставка в ароматизирана основа като захароза и акация или трагаканта, и пастили, съдържащи активната съставка в основа като желатина и глицерин или захароза и акация.

Предпочитани състави за единична доза са тези, които съдържат ефективна доза, каквато е цитирана по-долу, или подходяща част от нея, на активната съставка.

Разбира се, че като допълнение към съставките, специално споменати по-горе, съставите от това изобретение могат да включват и други средства, конвенционални по вид, напр. съставите, подходящи за орално въвеждане, могат да включват ароматизиращи средства.

Съединенията от изобретението се използват предимно за лечение на психични разстройства като шизофрения чрез орално въвеждане или инжекционно (интрапарентерално или субкутанно). Точното количество от съединението, въвеждано в пациента, се определя от лекуващия лекар. Въпреки това приложената доза ще зависи от определен брой фактори като възраст и пол на пациента, вида и степента на заболяването. Схемата на въвеждане също може • · · • · • · • · · ·· ·· ·· ···· • · · · · · • ·· · · ··· • · · · ··· · • · · · · ·· да варира в зависимост от състоянието и от неговата степен на М СЛчЗ W VUULL VH4/ · паоКптпя

Съединенията от изобретението се въвеждат обикновено орално или инжекционно в дози от 0.02 до 50.0 mg/kg на ден. Дозата за възрастни варира обикновено от 1.4 до 3500 mg/ден и предимно между 2.8 и 1750 mg/ден, по-специално от 7 до 700 mg/ден.

Настоящото изобретение осигурява също методи за получаване на съединения с формула (I) и негови физиологично приемливи соли и солвати и негови физиологично активни производни. Обикновено съединенията с формула (I) могат да се получат по някакъв метод за получаване на аналогични съединения, известен от нивото на техника. В описанието по-долу групите Z, X, V, А, В, R, Ri, R₂, R_2a, Rat» R3> &5> &6> R& &9> &10 ^и R11 имат значенията, дадени под формула (I), ако не е посочено друго.

Съгласно първия общ метод (А), съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (П) (II) със съединение с формула (III)

(III) ·· ···· • · • ··· ··· · • · ·· ··· ·· ··

·· ·· ·· •· · · •· · •· · • ·· където L е отцепваща се група, напр. халоген като бром, хлор или йод, алкил- или арилсулфонилокси като метансулфонилокси или ртолуенсулфонилокси, в присъствие на подходящ разтворител и основа.

Методът може да се проведе или при стайна температура или при повишена температура като 60°С до 140°С. Подходящи разтворители са Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, бензен, толуен, ксилен и т. н., а подходящи основи могат да се изберат от органичните основи като триетиламин, пиридин и т. н., карбонати или бикарбонати на алкални метали като натриев карбонат, калиев карбонат, натриев бикарбонат, калиев бикарбонат и т. н., или хидриди на алкални метали като натриев хидрид, калиев хидрид и

т.н.

Съгласно втория общ метод (В), съединения с формула (I), където Z е -(СН2)4~ или -(СН2)5- могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (П) със съединение с формула (IV)

(IV) където W' е подходящ анион като халоген, напр. бром или хлор, естери на сулфонова киселина като мезилат или тозилат, a R]2 ^е

-(СН2)4- или -(СН2)5-, особено -(£№2)4-- Реакционните условия могат да са същите като описаните по-горе за общия метод (А).

Допълнително може ga се Включи комплексиращо средство като 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктатекан (18-корона-6).

Съгласно третия общ метод (С), съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на на съединение с фррмула (V)

(V) където L има значението дадено по-горе, със съединение с формула

(VI)

Методът може да се проведе съгласно описанието за общ метод (А), дадено по-горе.

Съгласно четвъртия общ метод (D), съединенията с формула (I), в които X е N могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (VII)

със съединение с формула (VIII)

(VII)

(VUI) където L има значението, дадено по-горе.

Методът може да се проведе, съгласно описанието за общ метод (А), дадено по-горе.

Съгласно шестия общ метод (F), съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула (IX) ν

А

Y Lj (ix) където Ι χ е халоген (напр. Cl, Вг), ОМе или ОН, или в случай, когато Υ в съединение с формула (I) ще се замести при поне една от ортопозициите спрямо амида или тиоамида с -NHR^-zpyna, чрез взаимодействие на съединение с формула (1Ха)

V

(1Ха) и където Υ, V и R2 имат значенията, дадени по-горе, със съединение с формула (X) • · ж Λ • · «

в подходящ органичен разтворител е или без добавяне на подходяща основа при или по-ниска от стайна температура (напр. -30°С до +140 °C). Подходящи разтворители са Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорометан, бензен, толуен, тетрахидрофуран, ксилен и т. н., а подходящи основи могат да се изберат от органичните основи като триетиламин, пиридин и т. н., карбонати или бикарбонати на алкални метали, като натриев карбонат, калиев карбонат, натриев бикарбонат, калиев бикарбонат и т. н., или хидриди на алкални метали като натриев хидрид, калиев хидрид и т. н. Могат да се включат допълнително и катализатори или свързващи реагенти като триметилалуминий, изобутилхлороформиат или 1,3-дициклохексилкарбодиимид (DDC).

Когато L е OH и Υ е заместен с NHR-група, съседна на карбониловата или тиокарбонилова група, методът може да се проведе в присъствие на силициев тетрахлорид в разтворител под обратен хладник, като безводен пиридин. [Komet, M.J, J. Heterocyclic Chem., 29, 103 (1982)].

Съгласно седмия общ метод (G), съединения с обща формула (I), където Y е тиофенова група, могат да се получат чрез обработка на съединение с формула (Ха)

·· ·· ·· ····

с 1,4-дитиан-2,5-диол [Walser, A. et al., J. Het. Chem., 28 1121(1991)].

Съединения c формула (I) могат да се получат също от други съединения с формула (I). По-долу са представени примери за такива вътрешни превръщания.

Съединения с формула (I), където Z е С2_§-алкилен, могат да се получат чрез редукция на съединение с формула (I), където Z е С2-8алкенилен или С2_8-алкинилен. Редукцията може да се проведе чрез каталитично хидриране с водород в присъствие на подходящ катализатор като паладий, платина, никел, родий и т. н. в подходящ разтворител като етанол, тетрахидрофуран, метанол, етер, етилацетат, бензен, толуен, хексан и т. н.. Реакцията може да се проведе при атмосферно или повишено налягане при стайна температура или при повишена температура от 20 до 100°С. Частична редукция на ацетилен (-С=С-) до алкилен (-С—С-) може да се постигне чрез редукция, при която се използва отровен катализатор като катализатор на Lindlar.

Съединенията с формула (I), които евентуално са заместени е една или повече хидроксигрупи могат да се получат по известни методи от съответните метоксипроизводни. [напр. чрез обработка с киселини на Аюис като борен трибромид или алуминиев трихлорид в разтворител като дихлорометан, при стайна температура, Mcomie, J.F.W. and West, D.E., Org. Synth. Coll. Vol. V, 412(1973), Dillard, R.D. et al., J. Med. Chem., 34, 1768-2778(1991)].

• · ·· · • · · • · • · • · · ·· ··

Съедине нията с формула (I), които евентуалнс са заместени с една или повече N(R-2)2 или NRN(R2)2 могат да се получат чрез хидролиза на съответните алкоксикарбониламинопроизводни, по известни методи, бутоксикарбонил)аминопроизводно с киселина като трифлуороцетна киселина и вещество, което отстранява трет-бутиловия ·· ·· • · • ·· • · • · ···· • · • ··· • · напр. чрез обработка на (mpemкатион като анизол или тиофенол, в разтворител като хлороформ, при стайна температура [Lundt. B.F., Int. J. Prept. Protein Res., 12, 258(1978)].

Съединенията c формула (I), които евентуално са заместени с една или повече ИНС-групи могат също да се получат чрез редукция на съответните нитропрозводни по известни методи [напр. чрез каталитично хидриране с водород, с катализатор напр. платина, паладий, раней никел [Org. Synth., 49, 116(1969), J. Med. Chem., 16, 1043(1973); J. Org. Chem., 38, 60(1973)].

Съединенията c формула (I), които евентуално са заместени с една или повече -NR2(C=O)R2a, -NR^CO^^a или NR₂(C=O)CH(NR₂a)2R2b могат да се получат чрез ацетилиране на съответните аминопроизводни по известни методи, [напр. чрез обработване с киселинен хлорид като ацетилхлорид или етилхлороформиат и органична основа като триетиламин в разтворител като дихлорометан].

Съединенията с формула (I), където R е С^.б-алкил могат да се получат чрез алкилиране на съответните вторични амиди по известни методи, (напр. чрез обработка с основа като натриев хидрид, в подходящ разтворител като диметилформамид, последвано от обработка с алкилиращо средство като метилйодид).

Съединенията е формула (I), където V представлява сяра, могат да се получат чрез обработка на съединения с формула (I), където V представлява кислород, със сулфониращо средство като ·»·· • ·· • ··· • ·· • ·· ···· ·· ·· ···· • · • ··· ·· · · • · ·· ··· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· реактив на Lawesson [(2,4-бис-4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфетан-2,4-дисулфид] в разтворител като толуен, при повишена температура [Synthesis, 941(1979); Tetrahedron, 35, 2433 (1979).

Съединенията с формула (I), които евентуално са заместени с една или повече -NHN=C(R.2)2 могат да се получат от съответните хидразинови производни и подходящи кетони по известни методи.

Съединенията с формула (I), където азотът е окислен go Nоксид, могат да се получат чрез окисление на съединения с формула (I) с окислител като т-хлоропероксибензоена киселина в подходящ разтворител като дихлорометан.

Съединенията с формула (II) са или известни или могат да се получат по стандартни методи, известни в областта.

Съединенията с формула (III) могат да се получат чрез алкилиране на съединение с формула (VI) със съединение с формула (XI)

L--Ъ---L (XI) където L представлява отцепваща се група като напр. халоген, като бром, хлор или йод, алкил или арилсулфонилокси като метансулфонилокси или р-толуенсулфонилокси.

В някои случаи, когато напр. двете L-групи са халоген, a Z е Bj2, особено (СН^д, същата реакция може да доведе до съединение с формула (IV) [J. Med. Chem., 29, 359-369(1986)].

Съединенията с формула (V) могат да се получат чрез алкилиране на подходящо съединение с формула (II) със съединение с формула (XI). Алтернативно съединението с формула (V) може да се получи чрез превръщане на хидроксилната група по известни методи в съединение с формула (XII) ·· (хи) определено по-горе.

·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····

в отцепваща се група L със значение,

Съединението с формула (XII) може да се получи чрез кондензация на съединение с формула (IX) с аминоалкохол с формула (ХШ).

h₂n---Z----ОН (ХШ) или чрез обработка на съединение с формула (II) със съединение с формула L-Z-OH. Реакцията може да се проведе или при стайна температура или при повишена температура като напр. 60°С до 140° С. Подходящи разтворители са Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, бензен, толуен, ксилен и т.н., а подходящи основи могат да се изберат от органични основи като триетиламин, пириден и т.н., карбонати или бикарбонати на алкални метали като натриев карбонат, калиев карбонат, натриев бикарбонат и т.н. или хидриди на алкални метали като натриев хидрид, калиев хидрид и т.н.

Съединенията с формула (VI) са познати или могат да се получат по известни начини, напр.:

когато	X=N, A=NuB=S: Yevich et al., J. Med. Chem., 29, 3559-69 (1986). US 4 590 196;
когато	X=C, A=N u B=S:
	US 4 528 292;
когато	X=N, A=NuB=O:
	J. Med. Chem, 29, 359-69 (1986);
когато	X=C,A=NuB=O:
	J. Med. Chem, 28, 761-69 (1985);

когато

X=N, A=NuB=SO

2·

J. Med. Chem., 34, 3316-3328 (1991). Алтернативно тези междинни съединения могат да се получат чрез обработка на 3хлоробензизотиазол-1,1-диоксид (Eur. Pat. Appl. 0 196 096) с пиперазин в разтворител като толуен при повишена температура като 150160°С.

когато X=N, A=N и B=S(O):

J. Med. Chem., 34, 3316-3328 (1991);

когато X=C, A=C u B^NRj:

US 4 335 127,

US 4 710 500;

когато X=N, A=C u B=S:

могат да се получат съгласно следната реакционна схема: чрез загряване на подходящо заместени аминобензо[Ь]тиофени с пиперазин в разтворител като 1-метил-2-пиролидинон. Необходимите аминобензо[Ь]тиофени могат да се получат чрез обработка на подходящо заместен 2-флуоробензонитрил с аниона на метилов тиогликолат, последвано от декарбометоксилация на получения бензо[Ь]тиофен:

когато Х=С, A=CuB=S:

·· ·· ·· ·· ··· . · · . · · · · · · ···· ·· ··· j .··*··· ··· • · · · · · · 25...........

FR 2 253 519 когато когато могат да се получат чрез премахване на защитата на Nзащитени пиперинилиндазоли, получени от реакцията на подходящо заместен 4-(2-флуороарил)пиперидин [J. Med. Chem., 28, 761 (1985)] с хидразин под обратен хладник в разтворител като п-бутанол съгласно следната схема:

когато Х=С, А=С и В=S()2

JP 03264583 А2;

когато Х=С, А=С и B=NRs

DE 3 500 898 Al;

Съединенията с формула (VII) могат да се получат чрез алкилиране на пиперазин със съединение с формула (V).

Съединенията с формула (VIII) са известни или могат да се получат по известни методи, напр.:

когато	L=C1, A=NuB=S US 4 590 196;
когато	L=C1, A=N u B=O
	J. Med. Chem., 29, 359 (1986);
когато	L=C1, A=NuB=SO2
	EP 0 196 096 A2

·« ·· ····

• ·

Съединенията с формула (IX) или (1Ха) са известни или могат да се получат по известни методи.

Съединенията с формула (1Ха) напр. могат да се получат чрез обработка на подходящо заместени 2-аминокиселини с фосген или фосгенов заместител (напр. трихлорометилхлороформиат) в подходящ разтворител като бензен или диоксан [J. Het. Chem., 12, 565 (1975); J. Am. Chem. Soc., 72, 4887 (1950); J. Org. Chem, 41, 2070 (1976)]. Съединенията c формула (IXa), където V представлява кислороден атом могат да се получат също чрез обработка на подходящо заместени анхидриди с формула (XIX) с азидотриметилсилан в подходящ разтворител като хлороформ. Съответните тиопроиз водни с формула (IXa), където V представлява серен атом могат да се получат чрез обработка на съответните оксопроиз водни с фосфорен пентасулфид в ксилен под обратен хладник.

О

о (XIX)

Съединенията с формула (X), където R=H могат да се получат чрез разцепване на съответните фталимиди е формула (ХЬ) О

R1 (ХЬ)

с хидразин хидрат в метанол. Съединенията с формула (ХЬ) могат да се получат чрез алкилиране на съединения с формула (VI) със

(XX) където Z и L имат значенията, дадени по-горе.

Съединенията с формула (XX) или се намират в търговската мрежа, или могат да се получат чрез алкилиране на фталимиди със съединение с формула (XI).

Съединенията с формула (X), където И=Сх_5-алкил могат да се получат от съединения с формула (Хс)

(Хс) където Р представлява защитна група, напр. трифлуороацетат, чрез отстраняване на защитната група по известни методи, напр. с воден разтвор на калиев карбонат.

Съединенията с формула (Хс), където И=С1_б-алкил могат да се получат от съединения с формула (X), където R=H чрез защита на аминогрупата, напр. като трифлуороацетамид, последвано от алкилиране на получения защитен амин с С|_б-алкилхалогенид, напр. метилйодид.

·· ····

Съединенията c формула (Ха) могат да се получат чрез свързване на съединенията с формула (X) с цианооцетна киселина в присъствието на подходящ свързващ агент като напр. 1,3дициклохексилкарбодиимид (DCC) в подходящ разтворител като N,Ν'-диметилформамид. I

Биологични данни

А. Антипсихотични

Антагонизмът на индуцираното в мишки от апоморфин (5 mg/kg s.c.) катерене представлява критерий за допаминовия рецепторен антагонизъм в мезолимбичната мозъчна област и от своя страна влияе косвено върху потенциалния антипсихотичен ефект.

Съединенията се въвеждат в мишките орално 1 час преди броенето. 3-амино-№(4-(4-(1,2-бензоизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил-2пиридинкарбоксамид (пример 5) антагонизира индуцираното в мишката катерене от апоморфин при ED5q=5.7 mg/kg р.о., а 3aMUHo-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил-2тиофенкарбоксамид (пример 8) - при ED5q=9.7 mg/kg р.о. [Costall В., Naylor R.J. and Nohria, V. Climbing behaviour induced by apomorphine in mice: A potential model for the detection of neuroleptic activity, European Journal of Pharmacology, 50, 339-50 (1978)].

фармацевтични състави

Следващите примери илюстрират получаването на фармацевтични състави, в които активното вещество е съединение с формула (I) или негова физиологично приемлива сол или солват, напр. съединението • ·

3-амино-ЬГ-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил-2пиридинкарбоксамид. Тези примери не ограничават изобретението.

А. Таблетки активно вещество лактоза царевично нишесте поливинилпиролид он магнезиев стеарат

150 mg)

200 mg) mg) mg) mg) )= съдържание на таблетка

Активното вещество се смесва с лактозата и нишестето и се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон във вода. Получените гранули се изсушават, смесват се с магнезиев стеарат и се пресоват за да се получат таблетки.

B. Инжекционни разтвори

Инжекционен разтвор 1

Солта на съединение съгласно изобретението се разтваря в стерилна вода за да се получи инжекционен разтвор.

Състав II за интравенозни инжекции активно вещество 0. 20 g стерилен, без пирогени фосфатен буфер (pH 9.0) до 10 ml

Активното вещество под формата на сол се разтваря в поголямата част от фосфатния буфер при 35-40°С, след това се долиВа до обема и се филтрува през стерилен микропорест филтър в стерилно 10 ml флаконче (тип I), което се затваря със стерилна запушалка и се запечатва.

C. Състави за капсули • · • ·

Капсулен състав I

Състав I може да се получи чрез смесване на съставките и пълнене на твърди желатинови капсули от две части с получената смес.

(а) активно вещество (б) лактоза В.Р.

mg/капсула

250

143 (в) нишестен натриев гликолат 25 (г) магнезиев стеарат

( Капсулен състав II (а) активно вещество (б) Macrogel 4000 ВР mg/капсула

250

350

600

Капсулите могат да се приготвят чрез стопяване на Macrogel 4000 ВР, диспергиране на активното вещество в стопилкаща и пълнене на твърди желатинови капсули от две части със сместа.

Капсулен състав III (капсули с контролирано освобождаване) (а) активно вещество (б) микрокристална целулоза (в) лактоза В.Р.

(г) етилцелулоза mg/капсула

250

125

125

513

Съставът за капсули с контролирано освобождаване може да се приготви чрез екструдиране на съставките на сместа (а) до (в) с помощта на екструдер, след това получаване на зърнест материал и сушене. Изсушените сферички се покриват с етилцелулоза (г), която • ·

••лй··· ·· ·· ·· ··· 31

служи като мембрана за контролирано освобождаване и се напълват в твърди желатинови капсули от две части.

D. Състав за сироп

активно вещество разтвор на сорбитол глицерол натриев бензоат ароматизатор пречистена вода q.s. до

0. 2500g 1. 5000g 1. OOOOg 0. 0050g 0. 0125ml 5.0ml

Натриевият бензоат се разтваря в част от пречистената вода и се добавя разтворът от сорбитол. Добавя се и се разтваря активното вещество. Полученият разтВор се смесва с глицерола и след това се допълва до необходимия обем с пречистена вода.

Е. Състав за супозитории

активно вещество (63 ml)* твърда мазнина BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel —

mg/свещичка 250 1770 2020

* Активното вещество се използва като прах, в който поне 90% от частиците са с диаметър 63 тт или по-малък.

Една пета от Witepsol Н15 се стопява във вана с парен кожух при максимум 45°С. Активното вещество се прекарва през сито 200 тт и се добавя към стопената основа при разбъркване с помощта на

Silverson-бъркалка снабдена с режеща глава, до достигане на гладка дисперсия. При поддържане на сместа при 45°С, се добавя останалата част Witepsol Н15 към суспензията, която се бърка за да се осигури хомогенно смесване. Цялата суспензия преминава през • ·

cumo om неръждаема стомана 250 mm u npu непрекъснато бъркане се

оставя да се охлади до 40°С. При температура от 38-40°С аликвотни части х 2.02 g от сместа се пълнят в пластмасови калъпи и се оставят да Изстинат при стайна температура.

F. Трансд^рмален състав

Съставите, подходящи за трансдермално въвеждане могат да бъдат под формата на пластири, пригодени за непосредствен контакт с епидермиса на приемателя за продължителен период от време. Такива пластири съдържат обикновено активното вещество

1) в евентуално буфериран воден разтвор или 2) разтворено в адхезив или 3) диспергирано в полимер. Подходяща концентрация на активното вещество е около 1 до 20%, предимно около 3 до 15%. Една особена възможност представлява подаването на активното вещество от пластира чрез йонофореза, както е описано общо в Pharmaceutical Researche, 3(6), 318 (1986).

Изобретението се илюстрира допълнително чрез следните примери, които не трябва да се считат за лимитиращи.

Експериментална част

Обща част

Ако не е посочено друго, всички вещества се получават от търговската мрежа и се използват без допълнително пречистване. Безводни разтворители като диметилформамид (DMF), тетрахидрофуран (THF), дихлорометан, толуен, пиридин, и диметилсулфоксид (DMSO) се получават от Aldrich Chemical Company в обезопасени пломбирани бутилки. Триетиламин се дестилира от калциев хидрид преди употреба. Всички реакции с чувствителни на въздух и влага вещества се провеждат под азотна атмосфера. Бърза хроматография [Still, W.C. et al, J.Org.Chem., 43, 2923 (1978)] и струйна хроматография се провеждат със силикагел ·· • · · · · · • ·· · · ··· • · · ·

Химическите ррт ; спрямо вътрешен • · · · • · · • · ·

-зУ··

EM Science 60 (230-400 меш ASTM). Тънкослойна хроматография (TLC) се провежда с плочки (250 mm) FG TLC със силикагел Analtech. ^ХН NMR и ¹³С NMR се провеждат със свръхпроводим FT NMRспектрс фотометър при 200, 300 и 500 MHz. отмествания се представят в триметилсилан. Важните ^Н NMR-данни са дадени в реда: мултиплетност (s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; т - мултиплет), брой на протони и константа на свързване в Hz. Елементните анализи се провеждат или от Atlantic Microlab. Inc, Norcross Georgia или от Galbraith Laboratories Inc, Knoxville, Tennessee. Точки на топене се определят с капилярния апарат за точки на топене на Thomas Hoover и не са коригирани. Пиперазинбензизотиазоловото междинно съединение 3-(1пиперазинил)-1,2-бензизотиазол се получава по известни методи [Yevich, J.P. et al, J.Med.Chem, 29, 359-369 (1986)].

Примери Пример 1 (а) Получаване на 2-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1-пиперазинил)бутил)фталимид хидрохлорид ' №-(4-бромобутил)фталимид (3.50 g, 0.0124 mol), 3-(1пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (2.72 g, 0.0124 mol, 1.0 еквивалента), триетил амин (2.24 ml, 0.0161 mol, 1.3 еквивалента) и ацетонитрил (15.0 ml) се поставят в облодънна колба от 100 ml. Мътно оранжевият разтвор се загрява под азот и под обратен хладник в продължение на 17 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се разрежда с дихлорометан. Органичният разтвор се измива с наситен разтвор на К2СО3, суши се над MgSO4, филтрува се и се изпарява, при което се получават 5.48 g светлооранжево твърдо вещество. Суровото вещество се прекристализира от ацето-нитрил и се суши във вакуум-сушилня, • ·· • · · · • · ·

при което се получават 4.35 g светлокафяво вещество на прах.

Хидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 1 N НС1 в етер, прекристализира се от 95% етанол - получават се 4.53 g (82%) от заглавното съединение като белезникаво прахообразно вещество. Т. т. 258-260°С (разл.) ’Н NMR (DMSO-d₆): δ 1.72 (т, 4), 3.20 (т, 4), 3.54 (т, 6), 4.02 (br d, 2, J = 13.7), 7.44 (ddd, 1, J, = 8.1, 7.0, 1.1), 7.57 (ddd, 1, J = 8.1, 7.0,1.1), 7.85 (m, 4), 8.09 (dd, 2, J = 8.0, 4.5), 11.18 (br s, 1), ¹³C

NMR (DMSO-dg): δ 20.52, 25.25, 36.82, 46.30, 50.44, 54.98, 121.13, 122.98,

123.94, 124.56,126.90,128.06,131.58, 134.33, 152.04, 162.16, 167.93.

Анализ. Изчислено за C23H24N4O2SHCI: С 60.45; Η 5.51; Ν 12.26.

Намерено: С 60.46; Η 5.55; Ν 12.17.

(б) Получаване на 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол

Хидразин хидрат (Aldrich Chemical Company, 85%) (2.62 g, 1.5 еквивалента) се прибавя към разтвор на 2-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-.3ил)-1-пиперазинил)бутил)фталимид (12.46 g, 0.0296 mol) в метанол (30.0 ml). Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 3.5 часа и се оставя да са охлади до стайна температура. Към разтвора се прибавя IN НС1 (59.0 ml) и получената бяла утайка се филтрува и измива с вода, филтратът се алкализира чрез прибавяне на 50%-ен разтвор на NaOH и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител, при което се получават 8.1 g (94%) от заглавното съединение като оранжевокафяво масло. Ъ NMR (CDC1₃): δ 1.38 (br s, 2), 1.55 (m, 4), 2.45 (t, 2, J = 7.4), 2.68 (t, 4, J = 5.0), 2.74 (t, 2, J = 6.8), 3.57 (t, 4, J = 5.0), 7.35 (ddd, 1, J = 1.1, 7.0, 8.1), 7.46 (ddd, 1, J = 1.1, 7.0, 8.1), 7.81 (d, 1, .1 = 8.1), 7.91 (d, 1, J = 8.2). Този суров амин се използва без допълнително пречистване.

• · ·· ····

(в) Получаване на Ν-(4-(4-(|,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3-пиридинкарбоксамид хидрохлорид

Никотиноилхлорид хидрохлорид (Aldrich Chemical Company) (1.1 g, 6.1 mmol) се прибавя на порции при разбъркване към охладен с лед разтвор на 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (1.8 g, 6.0 mmol) и триетиламин (2.5 ml, 17.9 mmol, 3.0 еквивалента) в дихлорометан (25.0 ml). Получената суспензия се бърка при 0°С в продължение на 0.5 часа и при стайна температура в продължение на 2 часа. Мътната реакционна смес се разрежда с дихлорометан (25.0 ml) и се измива с наситен разтвор на ИаНСОз (2 х 50 ml). Органичната фаза се отделя, суши се над Na2SO4, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител, при което се получава белезникава пяна. Суровото вещество се разтваря в изопропанол (20.0 ml), охлажда се с баня от ледена вода и се обработва при разбъркване с НС1 на капки (6.0 ml от 1N разтвор в етер). Сместа се разрежда с етер (40.0 ml) и полученото белезникаво твърдо вещество се филтрува и измива с етер (3 х 10 ml). Солта се прекристализира от 95% етанол, при което се получават 1.47 g (57%) от заглавното съединение като белезникави кристали. Точка на топене: 229-231 °C. ^ХН NMR (DMSO-d6): δ 1.64 (т, 2), 1.81 (т, 2), 3.27 (т, 4), 3.47 (т, 2), 3.62 (br d, 2, J = 11.5), 4.10 (br d, 2, J = 13.1), 7.56 (m, 2), 7.62 (t, 1, J, = 7.6), 8.14 (t, 2, J, = 6.8), 8.23 (d, 1, J = 6.2), 8.73 (d, 1, J = 4.5), 8.81 (br t, 1, J = 6.2), 9.05 (s, 1), 10.82 (br s, 1); ^r,C. NMR (DMSO-d6): δ 21.76, 27.33, 39.58, 47.53, 51.61, 56.25, 122.35, 124.57, 125.16, 125.78, 128.11, 129.28, 131.10, 136.15, 149.55, 152.88, 153.26, 163.39, 165.92. Мас-спектър (CI/CH4, 50 mA/sec). m/z: M +1 (396).

Анализ. Изчислено за (^i^sNsOSeHCl: C 58.39; H 6.07; N 16.21; S 7.42; Cl 8.21. Намерено: C 58.37; H 6.12; N 16.14; S 7.49; Cl 8.14.

·· • ·· · · ·· · · · · • · · · · ·· · · ··· на N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазоЛ-З-ил)-1-

Пример 2 (а) Получаване пиперазинил)бутил)-4-пиридинкарбоксамид хидрохлорид

Това съединение се получава по метода описан в пргмер 1(в) като се използва изоникотиноилхлорид хидрохлорид (Aldrich Chemical Company) (1.1 g, 6.1 mmol) 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2бензизотиазол пример 1(6) (1.8 g, 6.0 mmol) и триетиламин (2.5 ml,

17.9 mmol, 3.0 еквивалента) в дихлорометан (25.0 ml). Суровата хидрохлоридна сол се прекристализира от 95%-ен EtOH, при което се получават 1.20 g (46%) от заглавното съединение като белезникави кристали. Точка на топене: 238-240 °C. ^Н NMR (DMSO-dg): δ 1.64 (т, 2), 1.80 (т, 2), 3.29 (т, 4), 3.46 (т, 2), 3.61 (br d, 2, J = 10.5), 4.10 (br d, 2, J = 10.5), 7.49 (t, 1, J, = 7.6), 7.62 (t, 1, J = 7.6), 7.80 (d, 2, J - 5.8), 8.15 (t, 2, J = 6.7), 8.75 (d, 2, J = 5.8), 8.90 (br t, 1, J = 5.5), 10.80 (br s, 1). ¹³CNMR (DMSO-d₆): δ 20.76, 27.24, 39.68, 47.53, 51.61, 56.24, 122.36, 122.45, 125.17, 125.78, 128.11, 129.28, 142.56, 151.30, 153.26, 163.39,

165.78. Мас-спектър (CI/CH4, 50 mA/sec), m/z: M +1 (396).

Анализ. Изчислено за C₂₁H25N₅OS»HC1: C 58.39; H 6.07; N 16.21; S 7.42; Cl 8.21. Намерено: C 58.47; H 6.11; N 16.12; S 7.38; Cl 8.15.

Пример 3 (а) Получаване_______на________N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1пиперазинил)бутил)-2-пиридинкарбоксамид хидрохлорид

Пиколинова киселина (1.2 g, 9.7 mmol) (Aldrich Chemical Company) и калиев хидроксид (0.56 g, 10.0 mmol) се разтварят в дестилирана вода (25.0 ml). Водата се отстранява чрез ротационен изпарител и полученият бял твърд остатък се обработва с бензен (25.0 ml). Разтворът се концентрира и се суши под висок вакуум. Получената калиева сол се суспендира в бензен (15.0 ml) и се охлажда в баня с ледена вода. Към този охладен разтвор се прибавя на капки оксалилхлорид (1.0 ml, 11.5 mmol). Реакционната смес се оставя да се ·· ·· ♦· ·· ·· ···· • ·· · · ·· · · · · ·· · · · ·· ····· • · · · · · · · · ··· · ··· · · · · · ·

затопли go стайна температура и постепенно се загрява до умерено кипене под обратен хладник. Полученият виненочервено-черен разтвор се охлажда и се прибавя на капки към охладен разтвор (леденостудена баня) на 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2бензизотиазол пример 1(6) (3.0 g, 10.0 mmol) и триетиламин (2.5 ml,

17.9 mmol) в дихлорометан (10.0 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка през нощта. Тъмната суспензия се концентрира с ротационен изпарител, при което се получава черно масло. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и се измива с наситен разтвор на ΝηΗΟΟβ. Органичната фаза се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получават 5.01 g черно масло. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с градиентен елуент хлороформ (100%)/хлороформ-ацетон-метанол (28:2:1)/ хлороформацетон-метанол (14:2:1), при което се получават 1.8 g свободен амин. Полученото вещество се разтваря в дихлорометан, обработва се с HCI (4.6 ml от 1N разтвор в етер) и се разрежда с етилацетат. Тъмно оцветената утайка се филтрува и филтратът се оставя да престои 3 дена. Получените кристали след престояването се филтруват и се сушат, при което се получава 1.15 g (27%) от заглавното съединение като белезникави кристали. Точка на топене: 231-234 °C. NMR (DMSO-dg): δ 1.61 (т, 2), 1.7 (т, 2), 3.18-3.38 (т, 8), 3.57 (т, 2), 4.10 (т, 2), 7.47 (tm, 1, J, - 7.6), 7.61 (т, 2), 8.02 (т, 2), 8.12 (t, 2, J = 8.1), 8.65 (dt, 1, J = 4.7, 1.2), 8.92 (t, 1, J = 6.2), 10.30 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 21.79, 27.54, 39.31, 47.51, 51.61, 56.32, 122.36, 123.02, 125.15, 125.78, 127.61, 128.10, 129.28, 138.94, 149.50, 151.16, 153.24, 163.37, 165.04. Мас-спектър (CI/CH4, 50 mA/sec), m/z: M + 1/база (396).

Анализ. Изчислено за C21H25N5OS.HCI: С 58.39; Н 6.07; N 16.21; S 7.42; С1 8.21. Намерено: С 58.10; Н 6.10; N 16.04; S 7.39; С1 8.09.

• ··· ··

Примери 4 и 5 (а) Получаване на 3-азаизатоен анхидрид и 6-азаизатоен анхидрид

Смес 2:1 от 3- и 6-азаизатоен анхидрид се получава от 2,3пиридиндикарбоксилен анхидрид (Aldrich Chemical Company) (11.4 g, mmol), азидотриметилсилан (Aldrich Chemical Company) (11.4 ml, mmol, 1.1 еквивалент) и хлороформ (50.0 ml) no метода, описан от

D. J. Le Court and D.J. Dewsbury, Synthesis, 11, 972 (1982). Утайката, получена от реакционната смес, се филтрува и се суши, при което се получават 6.10 g (48%) от смес 2:1 на заглавните съединения под формата на бяло твърдо вещество. Точка на топене: 207-210 °C (разл.). NMR-стойностшпе за 6-изомера (второстепенен) са дадени в правоъгълни скоби []. NMR (DMSO-d^): δ 7.29 (dd, 1, J = 4.9, 7.8), [7.53 (dd, 1, J = 1.5, 8.6)], [7.69 (dd, 1, J = 4.5, 8.6)], 8.29 (dd, 1, J = 1.8, 7.8), [8.49 (dd, 1, J = 1.5, 4.5)], 8.64 (dd, 1, J = 1.8, 4.9), [11.53 (br s, 1)], 12.53 (br s, 1).

(6) Получаване на 2-амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил)бутил)-3-пиридинкарбоксамид хидрохлорид и З-амино-N(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2-пиридинкарбоксамид хидрохлорид

Смес 2:1 от 3-азаизатоен анхидрид и 6-азаизатоен анхидрид (1.0 g, 6.1 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор от 3-(4-(4аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (пример 1(6)) (1.8 g, 6.0 mmol) в тетрахидрофуран (20.0 ml). Реакционната смес се бърка под азот при стайна температура в продължение на 0.5 часа. Разтворителят се отстранява с ротационен изпарител и полученият суров остатък се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с градиентен елуент дихлорометан (100%)/ дихлорометан-метанол (98.5:1.5) / дихлорометан-метанол (97:3) / дихлорометан-метанол (93:7), при което се получават 1.48 g (91%) 2амино-М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3·· ·· • · · · ·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· • · · · ·· ·· ·· ···· •· · •· ··· ···· •· ·· ··· киридинкарбоксамид като пяна и 0.54 * (66%) 3-aMUHO-N-(4-(4-(l,2бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-бутйл)-2-пиридинкарбоксамид като пяна. Хидрохлоридните соли на Всеки изомер се получават независимо една от друга чрез разтваряне на свободния амин в дихлорометан (20.0 ml), филтруване и обработване на филтрата с HCI (1 еквивалент от 1N разтвор в етер). Разтворите се разреждат с етилацетат и се бъркат при стайна температура в продължение на 1 час. Получените бели кристали се филтруват и сушат във вакуумна сушилна, при което се получават съответните хидрохлоридни соли.

Пример 4: 2-амино-№-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3-пиридинкарбоксамид хидрохлорид. TLC: силикагел, метанол/хлороформ 1:9 (Rf=0.25). Точка на топене: 220-222 °C.

’ll NMR (DMSO-d₆): δ 1.59 (т, 2), 1.75 (т, 2), 3.32 (т, 8), 3.57 (т, 2), 4.08 (т, 2), 6.60 (dd, 1, J = 4.8, 7.7), 7.10 (s, 2), 7.47 (t, 1, J, = 7.6), 7.60 (t. 1, J = 7.5), 7.93 (dd, 1, J = 0.8, 7.6), 8.07 (dd, 1, J = 1.3, 4.7), 8.12 (t, 2, J = 8.0), 8.54 (br t, 1, J = 5.5), 10.55 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 20.84, 26.30, 38.45, 46.62, 50.71, 55.38, 110.97, 111.59, 121.51, 124.32,

124.94, 127.28, 128.45, 138.10, 149.18, 152.47, 158.05, 162.58, 167.33. Macспектър (CI/CH4, 50 mA/sec), щ/z: M +1 (411).

Анализ. Изчислено за Οοι^βΝόθ^ΗΠ: С 56.43; Η 6.09; N 18.80; S 7.17; Cl 7.93. Намерено: C 56.36; Η 6.14; N 18.75; S 7.19; Cl 8.03.

Пример 5: 3-aMUHO-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-2-пиридинкарбоксамид хидрохлорид. TLC: силикагел, метанол/хлороформ 1:9 (R_f=0.47). Точка на топене: 238-240 °C.

^ХН NMR (DMSO-d₆): δ 1.59 (т, 2), 1.74 (т, 2), 3.30 (т, 8), 3.58 (т, 2),

4.08 (т, 2), 6.84 (br s, 2), 7.15 (dd, 1, J = 1.4, 8.4), 7.24 (dd, 1, J = 4.2,

8.4), 7.47 (tm, 1, J, = 8.0), 7.60 (tm, 1, J = 8.0), 7.79 (dd, 1, J = 1.4, 4.2),

8.12 (t, 2, J = 8.2), 8.69 (br t, 1, J = 6.2), 10.40 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 20.77, 26.55, 37.68, 46.47, 50.56, 55.29, 121.27, 124.07, • ··

124.53, 124.70, 127.02, 127.24, 128.19, 128.91, 135.49, 146.32, 152.17,

162.28, 167.56. Мас-спектър (CI/CH4, 50 mA/sec), m/z: Μ +1 (411).

Анализ. Изчислено за C^H^OS.HCl: С 56.43; Н 6.09; N 18.80; S

7.17; С1 7.93. Намерено: С 56.36 Н 6.12; N 18.70; S 7.12; С1 7.85.

Примери би 7 (а) Получаване на 4-азаизатоен анхидрид и 5-азаизатоен анхидрид

Безводен хлороформ (50.0 ml), 3,4-пиридиндикарбоксилен анхидрид (11.5 g, 77.1 mmol) и азидотриметилсилан (10.1 g, 88.0 mmol,

1.14 еквивалента) се поставят в 250 ml облодънна колба под азот.

Получената кремообразна суспензия се загрява внимателно за да се инициира реакцията. Реакцията е екзотермична и се отделя азотен газ. След 10 минути газоотделянето престава и разтворът се загрява 0.75 часа под обратен хладник. В процеса на реакцията твърдите вещества се разтварят като се получава бистър бледожълт разтвор. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя етанол (4.5 ml, 77.1 mmol. 1.0 еквивалент) наведнъж. При това добавяне от разтвора се утаяват веднага твърди вещества. Сместа се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на 15 минути, след което твърдите вещества се филтруват, измиват се с хлороформ и се сушат във вакуумсушилня при стайна температура, при което се получават 12.6 g светложълто прахообразно вещество. Това вещество се разбърква с ацетонитрил (100 ml) и неразтворените твърди вещества се филтруват. филтратът се загрява под обратен хладник в продължение на 0.5 часа. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура, след което се охлажда в ледена баня, получените твърди вещества се филтруват, а филтратът се изпарява в ротационен изпарител, при което се получават 1.8 g жълто прахообразно вещество. Допълнително количество от веществото се получава чрез суспендиране на неразтворените ·· твърди вещество в кишщ ацетонитрил (100 ml) в продължение на

1.5 часа. Сместа се филтрува на горещо и филтратът се изпарява, за да се получат 3.35 g (41% общо) от заглавното съединение като жълто твърдо вещество. Суровото вещество представлява смес 1:1 от 4- и 5-азаизатоец анхидрид, както се установява чрез интегриране на съответните сигнали в 41 NMR. 41 NMR (DMSOd₆, 300 MHz): δ 7.08 (d, 1, J = 5.6), 7.80 (dd, 1, J = 4.8, 0.7), 8.45 (d, 1,

J = 4.8), 8.54 (s, 1), 8.66 (d, 1, J = 5.6), 8.96 (s, 1), 12.08 (br s, 2). Това вещество се използва без допълнително пречистване.

(б) Получаване на 3-aMUHo-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1пиперазинил)бутил)-4-пиридинкарбоксамид дихидрохлоридхидрат и 4aMUHO-N-( 4-( 4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-3пиридинкарбоксамид дихидрохлорид

Смес 1:1 от 4-азаизатоен анхидрид и 5-азаизатоен анхидрид (4.71 g, 28.7 mmol) се прибавят при разбъркване към разтвор от 3-(4(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (пример 1(6)) (8.33 g, 28.7 mmol, 1.0 еквивалента) в безводен тетрахидрофуран (40.0 ml). Реакционната смес се бърка под азот при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява с ротационен изпарител и полученият суров остатък се пречиства чрез бърза хроматография (2 х) върху силикагел: един път с елуент 5:95 метанол:дихлорометан и 0.1% триетиламин и един път с елуент 3:97 метанол:дихлорометан и 0.1% триетиламин, при което се получават 3.11 g (26%) 3-амино-1Ч-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1пиперазинил)бутил)-4-пиридин-карбоксамид като светлокафяво прахообразно вещество (TLC: силикагел, метанол/дихлорометан 95:5, Rf=0.44) и 2.99 g (24%) 4-амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-

1-пш1еразинил)бутил)-3-пиридинкарбоксамид като оранжево твърдо вещество (TLC: силикагел, метанол/дихлорометан 95:5, Rf=0.32). Хидрохлоридните соли на всеки изомер се получават независимо една ·· ··

Солите се .··· ···· ··· . · · · · ·· ·· ··· _а · · ·· ·· ·· ··· · ··· ···· · · -4^..........

от друга чрез обработка с 1N етерна НС1.

прекристализират или от етанол/етер/EtOAc или от 95%-ен етанол и се сушат във вакуумсушилня.

Пример 6: 3-aMuno-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- Ι-nun еразинил)бутил)-4-пиридинкарбоксамид дихидрохлорид хидрат. Точка на топене: 229-231 °C. Ή NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1.61 (m, 2), 1.83

(m, 2), 3.25 (m, 6), 3.55 (m, 4), 4.06 (br d, 2, J = 13.2), 7.46 (t, 1, J, = 7.6),

7.59 (dt, 1, J = 8.1, 0.8), 8.04 (s, 2), 8.12 (t, 1, J = 8.1), 8.31 (s, 1), 9.24 (br t, 1, J = 4.4), 11.45 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆, 50.29 MHz): δ 20.73, 26.05, 38.47, 46.54, 50.64, 55.26, 121.51, 124.32, 124.93, 126.48, 126.40,

127.02, 127.28, 128.44, 130.62, 146.83, 152.46, 162, 59, 165.43.

Анализ. Изчислено за C₂iH₂₆N₆OS.2HC1.0.5 Н₂О: С 51.22; Н 5.94; N 17.07; С1 14.40; Н₂О 1.82. Намерено: С 51.02; Н 6.05; N 16.98; С1 14.09; Н₂О 1.54.

Пример 7: 4-aMUHO-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-3-пиридинкарбоксамид дихидрохлорид. Точка на топене: 122130 °C (ценене). »Н NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ 1.64 (т, 2), 1.79 (т, 2), 3.07 (т, 2), 3.30 (т, 8), 3.74 (br s, 2), 6.93 (d, 1 J = 6.6), 7.48 (t, 1, J, = 7.5), 7.61 (t, 1, J = 8.7, 0.8), 8.12 (m, 1), 8.44 (br d, 2), 8.74 (s, 1), 8.97 (br t, 1, J = 5.6), 12.40 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆, 50.29 MHz): δ 21.12, 26.07, 38.30, 46.95, 50.83, 55.51, 111.05, 111.14, 121.22, 124.07, 124.64, 127.06, 128.13,141.52, 142.36, 152.11, 157.68, 162, 50, 165.22.

Анализ. Изчислено за C₂iH₂₆N₆OS.2HCl: С 52.17; Η 5.84; Ν 17.38. Намерено: С 52.25; Η 6.17; Ν 17.31.

Пример 8:

(а) Получаване на 3-aMUHO-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1пиперазинил)бутил)-2-тиофенкарбоксамид хидрохлорид

3-(4-(4-аминобутил)- 1-пиперазинил)- 1,2-бензизотиазол (пример 1(6)) (2.83 g, 9.75 mmol) и безводен хлороформ (50.0 ml) се изсипват в облодънна колба 250 ml и се бъркат под N₂. На капки се добавя ·· • ··· • · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· триметилалуминий (9.8 ml, 19.6 mmol, 2.01 еквивалента) (Aldrich

Chemical Company, 2.0 M в толуен) и реакционната смес се бърка 6 продължение на 0.5 часа. Добавя се разтвор на метил-З-амино-2тиофенкарбоксилат (1.66 g, 0.56 mmol, 1.08 еквивалента) ( (Aldrich Chemical Company) в безводен хлороформ (25 ml) и оранжевият разтвор се загрява при 45-50°С в продължение на 5 часа.

Реакционната смес се добавя бавно към 1N солна киселина (100 ml).

pH на сместа се регулира на рН= 10 с наситен разтвор на К2СО3 и сместа се прехвърля в делителна фуния. Към фунията се добавя хлороформ и фазите се разделят. Органичната фаза се измива с вода (2 х 200 ml). Водните фази се обединяват и се екстрахират с хлороформ. Органичните фази се обединяват, измиват е наситен разтвор на NaCl, сушат се над MgSO4, филтруват се и се изпаряват, при което се получават 6.53 g сурово вещество като разредено тъмнокафяво оранжево масло. Свободната основа се пречиства чрез бърза хроматография с елуент дихлорометан и след това с дихлорометан/метанол (95:5), при което се получават 1.32 g светлокафяво твърдо вещество. Свободната основа (1.23 g, 3.06 mmol) се разтваря в дихлорометан и се прибавя 1N етерна'НС1 (3.06 ml, 1.0 еквивалент). Хидрохлоридната сол се прекристализира от етанол/вода, при което се получават 0.93 g (21%) от заглавното съединение като светлокафяво твърдо вещество. Точка на топене: 230-232 °C. ^ХН NMR (DMSO-d₆): δ 1.54 (т, 2), 1.75 (т, 2), 3.26 (т, 6), 3.48 (т, 2), 3.61 (br d, 2, J = 11.1), 4.10 (br d, 2, J = 12.5), 6.42 (br s, 1),

6.60 (d, 1, J = 5.3), 7.40 (d, 1, J, = 5.3), 7.55 (m, 2), 8.15 (br t, 2, J = 6.9), 10.51 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 21.65, 27.61, 38.86, 47.40, 51.48, 56.24, 102.19, 121.90, 122.16, 124.97, 125.62, 127.92, 128.59, 129.12, 153.06, 154.08, 163, 18, 165.53.

Анализ. Изчислено за C2oH25N50S₂«HC1: С 53.14; Η 5.80; Ν 15.49.

Намерено: С 53.23; Η 5.86; Ν 15.36.

• · метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3·· ·· • · · · • · · ·* ·· ··· • · • ··· • · · ·· ···· 44

Пример 9 (а) Получаване на тиофенкарбоксилат

Метил-4-аминотиофен-З-карбоксилат хидрохлорид (6.57 g, 33.9

4-диоксан (25 ml) и 5%-ен в облодънна колба 500 ml и mmol) (Maybridge Chemical Company), 1,

I разтвор на Na2CC>3 (25 ml) се поставят

сместа се охлажда в баня с ледена вода. Към реакционната смес се прибавя бавно разтвор на ди-трет-бутилдикарбонат (18.6 g, 85.2 mmol, 2.51 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) в 1,4-диоксан (25 ml). Банята с ледена вода се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се оставя така 18 часа. Прибавя се допълнително количество ди-третбутилдикарбонат (3.86 g, 17.7 mmol, 0.52 еквивалента) в 1,4-диоксан (10 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 26 часа. Реакционната смес се прехвърля в делителна фуния. Прибавят се вода и етилацетат и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се обединяват, измиват се два пъти с вода, сушат се над MgSO₄, филтруват се и се концентрират, при което се получава червено-кафява течност. Суровото вещество се пречиства частично чрез струйна хроматография с градиентен елуент хексан (100-95%):етилацетат(0.5 %), при което се получава безцветна течност. Заглавното съединение се утаява след престояване, при което се получават 2.09 g (24%) от желаното вещество. Точка на топене: 100-102 °C. 41 NMR (DMSO-d₆): δ 1.48 (s, 9), 3.84 (s, 3), 7.53 (d, 1, J = 3.5), 8.32 (d, 1, .T, = 3.5), 9.01 (br s, 1). ¹³C NMR (CDCI3): δ 28.69, 52.27, 80.94, 107.74, 121.74, 132.96, 137.74, 153.49, 164.78.

Анализ. Изчислено за CnHisNC^S: С 51.35; Η 5.88; Ν 5.44. Намерено: С 51.28; Η 5.90; N5.48.

·· ····

4-((кфет-бутоксикарбонил)амино)-3I

(б) Получаване на тиофенкарбоксилна киселина

Метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-тиофенкарбокси лат (2.08 g, 8.08 mmol), 95% етанол (40 ml) и 50% натриев хидроксид (10 ml) се изсипват в облодънна колба 500 ml и се загряват 1 час при

45°С. Реакционната смес се оставя да се охлади и pH се настройва на рН=2 с помощта на 1N солна киселина. Реакционната смес се прехвърля в делителна фуния и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се обединяват, сушат се над MgSO4, филтруват се и се изпаряват, при което се получава бяло твърдо вещество. Веществото се суши втори път, както е описано по-горе и след това се суши във вакуумна сушилня, при което се получават 1.83 g (93%) от заглавното съединение като бяло вещество. Точка на топене: 167-168 °C (пенене).

^ХН NMR (DMSO-d6): δ 1.50 (s, 9), 7.54 (br d, 1, J = 3.3), 8.32 (d, 1, J, = 3.5), 9.31 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSQ-d6): δ 28.85, 81.07, 108.30, 122.83,

134.94, 137.35, 152.89, 166.20.

Анализ. Изчислено за C1QH13NO4S: С 49.37; Н 5.39; N 5.76. Намерено:

С 49.30; Н 5.44; N 5.72.

(в) Получаване на трет-бутил-И-(4-(И-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3ил)-1-пиперазинил)бутил)карбамоил)-3-тиенил)карбамат

4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-тиофенкарбоксилна киселина (1.49 g, 6.12 mmol), 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2бензизотиазол (2.02 g, 7.20 mmol 1.18 еквивалента) (пример 1 (б)) и безводен Ν,Ν-диметилформамид (20 ml) се поставят в облодънна колба от 500 ml. Към реакционната смес се добавя на капки разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1.60 g, 7.75 mmol, 1.27 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) в безводен Ν,Νдиметилформамид (5 ml) и разтворът се бърка под N2 в ·· ·· ·· ·· ·· ···· ·«········· ·· · · · ·· · · ··· • · · ·· · · · · ··· · ··· ···· · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· часа. Към разтвора се прибавя 1продължение на 0.25 хидроксибензотриазол хидрат (1.0 g, 7.40 mmol, 1.21 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) и реакционната смес се бърка под N2 при стайна температура в продължение на 2.75 дни. Суспензията се филтрува и филтратът се концентрира, при което се получава оранжево масло. Суровата свободна основа се разтваря в дихлорометан и разтворът се прехвърля в делителна фуния. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaHCO3Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се обединяват, измиват с наситен разтвор на NaCl, сушат се над MgSO₄, филтруват се и се концентрират, при което се получава оранжево масло. Свободната основа се пречиства частично чрез бърза хроматография с елуент дихлорометан, а след това с дихлорометан:метанол (96:4), при което се получава мътно оранжево масло. Маслото се разтваря в дихлорометан, филтрува се и се концентрира, при което се получава по-малко мътно оранжево масло. Суровата свободна основа се разтваря в етилацетат, филтрува се и се концентрира, при което се получават 2.73 g (86%) свободна основа като бистро оранжево масло. Част от свободната основа се изолира като хидрохлоридна сол при прекристализация от етанол. Точка на топене: 116-119 °C.

^LII NMR (DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9), 1.60 (т, 2), 1.78 (т, 2), 3.29 (т, 6), 3.44 (tm, 2, J = 12.1), 3.57 (d, 2, J = 11.9), 4.05 (d, 2, J - 13.4), 7.45 (t, 1, J - 7.6), 7.49 (br s, 1), 7.58 (t, 1, J = 7.5), 8.09 (d, 1, J = 8.2), 8.12 (d, 1, J = 8.4), 8.35 (d, 1, J - 3.4), 8.82 (br t 1, J = 5.6), 10.17 (s, 1), 10.63 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ 21.58, 27.02, 28.89, 38.89, 47.36, 51.47, 56.06,

80.62, 107.69, 122.16, 124.85, 124.97, 125.59, 127.93, 129.09, 129.35, 137.81, 153.01, 153.09, 163.18, 164.89.

Анализ. Изчислено за 1з3^50з8?*НС1»Н?О: С 52.66; Н 6.36; N 12.28; Н₂О 3.16. Намерено: С 52.76; Н 6.36; N 12.38; Н₂О 2.90.

• ·

Пример 10:

(а) Получаване на 4-амино-М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1 пиперазинил)бутил)-3-тиофенкарбоксамид хидрохлорид

Tpem-6ymm-N-(4-(N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-nuilepaзинил)бутил)карбамоил)-3-тиенил)карбамат (3.13 g, 6.07 mmol) (пример 9 (в)), трифлуороцетна киселина (24 ml) (EM Science), безводен анизол (6.4 ml) (Aldrich Chemical Company) и безводен хлороформ (50 ml) се смесват в облодънна колба от 250 ml и се бъркат под N₂ при стайна температура в продължение на 20 минути. Чрез тънкослойна хроматография се установява, че реакцията е приключила. Реакционната смес се концентрира, при което се получава оранжева течност. Суровото вещество се разтваря в дихлорометан и се прехвърля в делителна фуния. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaHCO3 и се отделя. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се обединяват, сушат се над MgSO^ филтруват се и се концентрират, при което се получава оранжева течност. Суровата свободна основа се пречиства чрез бърза хроматография с елуент дихлорометан, след това с дихлорометан:метанол (96:4), при което се получават 1.57 g свободна основа като бледо оранжево масло. Свободната основа 140 g (3.37 mmol) се разтваря в етилацетат и се прибавят 3.4 ml IN етерна НС1 (1.0 еквивалент). Хидрохлоридната сол се филтрува и суши , при което се получава 1.01 g (37%) от заглавното съединение като белезникаво бяло твърдо вещество. Точка на топене: 204-206 °C.

'll NMR (DMSO-d₆): δ 1.58 (т, 2), 1.79 (т, 2), 3.00-3.80 (т, 10), 4.04 (т, 2), 5.80 (br s, 2), 6.10 (d, 1, J = 3.3), 7.49 (ddd, 1, J = 1.0, 7.0, 8.1), 7.62 (ddd, 1, J = 1.0, 7.0, 8.1), 8.03 (d, 1, J = 3.5), 8.15 (br t, 2, J = 6.8), 8.40 (br t, 1, J = 5.5). ¹³C NMR (DMSO-d.J: δ 21.70, 27.29, 38.70, 47.46, 51.51, ·· ·· • · · • · ·· ·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· ·· ·· ···· • · • ··· • · · · ··

Анализ. Изчислено за (^oIRsNsC^^HCl: С 53.14; Н 5.80; N 15.49.

Намерено: С 53.20; Н 5.84; N 15.34.

Пример 11 (а) Получаване на метил-3-аминобензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат

Това съединение се получава по метода на J.R. Beck [J. Oorg.

Chem; 37, 3224 (1972)] като се използва 2-нитробензонитрил (50.0 g,

0.338 mol) (Aldrich Chemical Company), метилтиогликолат (33.2 ml,

36.4 g, 0.344 mmol, 1.11 еквивалента) (Aldrich Chemical Company), Ν,Ν-диметилформамид (400 ml) и воден KOH (37.4 g/187 ml вода), при което се получават 36.1 g (52%) от заглавното съединение като бледо бежово твърдо вещество. hl NMR (CDCI3): δ 3.90 (s, 3), 5.92 (br s, 2), 7.37 (ddd, 1, J = 1.3, 7.0, 8.2), 7.48 (ddd, 1, J = 1.5, 7.0, 8.2), 7.64 (ddd, 1, J = 0.8, 1.5, 8.0), 7.74 (ddd, 1, J = 0.8, 1.2, 8.0).

(6) Получаване на 3-амино-Н-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил)бутил)бензо[Ь]тиофен-2-карбоксамид хидрохлорид 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (2.6 g,

8.96 mmol) (пример 1 (б)) и безводен хлороформ (20 ml) се поставят в облодънна колба от 100 ml и се бъркат под N3. Към реакционната смес се прибавя бавно разтвор на триметилалуминий (4.6 ml, 9.2 mmol, 1.03 еквивалента) (Aldrich Chemical Company, 2.0 M в толуен) и бледо жълтият разтвор се бърка под N3 20 минути. Към реакционната смес се добавя още една порция триметилалуминий (4.6 ml, 9.2 mmol, 1.03 еквивалента). Към реакционната смес се добавя разтвор от метил-3-аминобензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (1.86 g, 8.98 mmol, 1.0 еквивалента) в безводен хлороформ (10 ml) и се бърка под N3 при стайна температура 0.5 часа. Златисто жълтият разтвор се загрява 4 дни при 40' С. Маслената баня се отстранява и тъмно оранжевият разтвор се оставя да изстива. Към слабо • · ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · · · · • ·· · · ··· • · · · ··· · • · · · · · ·· ·· ·· ··· топлата реакционна смес се добавя бавно IN НС1 (50 ml). Киселата реакционна смес се загрява при 40°С в продължение на 0.5 часа.

Реакционната смес се оставя да изстине и се добавя наситен разтвор на К2СО3. Реакционната смес се прехвърля в делителна фуния и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира, при което се получава суровото вещество под формата на оранжева течност. Свободната основа се пречиства чрез бърза хроматография с градиентен елуент дихлорометан (100-95%):метанол (0-5%). Получаван се 1.4 g (27%) от свободната основа като оранжево масло. Свободната основа 1.05 g (2.25 mmol) се разтваря в етилацетат и се добавят 2.25 ml IN HCI (1.0 еквивалента). Хидрохлоридната сол се прекристализира от етанол, при което се получават 0.82 g (18%) от заглавното съединение под формата на бежово твърдо вещество. Точка на топене: 242-244 °C. Ή NMR (DMSO-d₆): δ 1.58 (m, 2), 1.76 (m, 2), 3.103.50 (m, 8), 3.59 (br d, 2 J = 11.2), 4.08 (br d, 2, J = 13.4), 7.07 (br s, 2), 7.38 (ddd, 1, J = 11, 7.1, 8.1), 7.47 (tm, 2, J = 7.6), 7.60 (ddd, 1, J = 1.1, 7.1, 8.2), 7.68 (br t, 1, J = 5.6), 7.83 (d, 1, J = 7.7), 8.03 (d, 1, J = 7.9), 8.12 (t, 2, J = 8.3), 10.39 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 21.61, 27.61, 39.10, 47.33, 51.40, 56.16, 99.33, 122.16, 123.48, 123.94, 124.75, 124.98, 125.59,

127.93, 128.49, 129.08, 133.38, 137.89, 148.29, 153.09, 163.20, 166.12.

Анализ. Изчислено за C24H27N5OS2»HC1: С 57.41; Η 5.62; Ν 13.95.

Намерено: С 57.42; Η 5.68; Ν 13.94.

Пример 12 (а) Получаване на 2-циано-Х-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил)бутил)ацетамид

3-(4-(4-аминобутил)- 1-пиперазинил)- 1,2-бензизотиазол (2.23 g, 7.69 mmol) (пример 1 (б)) и цианооцетна киселина (0.76 g, 8.93 mmol, 1.16 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) u Ν,Νдиметилформамид (20 ml) се поставят в облодънна колба 250 ml и се • ·

бъркат nog N2. Към реакционната сме с се добавя на капки разтвор от 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1.86 g, 9.01 mmol, 1.17 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) в Ν,Ν-диметилформамид (5 ml). Добавя се 1-хидроксибензотриазол хидрат (1.24 g, 9.18 mmol, 1.19 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) и реакционната смес се

I оставя да се бърка 23 часа при стайна температура и под N2. Суспензията се филтрува и твърдото вещество се измива с Ν,Νдиметилформамид. филтратът се концентрира, при което се получава оранжево масло. Суровата свободна основа се разтваря в етилацетат и се филтрува. филтратът се подава директно на колона със силикагел и се пречиства частично с бърза хроматография с градиентен елуент етилацетат (90-80%):метанол (10-20%). Получават се 2.92 g от суровото вещество като оранжево масло. Суровата свободна основа се разтваря в дихлорометан и се измива с наситен разтвор на К2СО3. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се обединявт, сушат се над MgSO4, филтруват се и се концентрират, при което се получават 1.93 g (70%) от заглавното съединение като бледобежово твърдо вещество. NMR (CDCI3): δ 1.63 (br t, 4, J=3.3), 2.47 (br t, 2, J=6.7), 2.69 (br t, 4, J=4.9), 3.36 (m, 2), 3.37 (s, 2), 3.57 (br t, 4, J=4.9), 6.66 (br s, 1), 7.36 (ddd, 1, J=1.2, 7.0, 8.1), 7.47 (ddd, 1,1=1.2, 6.9, 8.2), 7.82 (dt, 1, J=7.8, 1.1), 7.91 (dm, 1, J=8.0).

(6) Получаване на 2-амино-П-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил)бутил)-3-тиофенкарбоксамид

2-циано-П-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)ацетамид (1.83 g, 5.12 mmol), 1,4-дитиан-2,5-диол (1.79 g, 11.8 mmol, 2.30 еквивалента) (Aldrich Chemical Company), триетиламин (1.70 ml, 1.23 g, 12.2 mmol, 2.38 еквивалента) и етанол (30 ml) ce поставят в облодънна колба от 500 ml и се загряват при 60-65°С под азотна атмосфера в продължение на 3 часа. Маслената баня се ·· ···· отстранява и реакционната смес се оставя да изстине. Добавят се вода и дихлорометан и реакционната смес се прехвърля в делителна фуния. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се обединяват, сушат се над MgSO₄, филтруват се и се изпаряват, при което се получава червеникаво-кафяво твърдо вещество. Свободната основа се пречиства частично чрез бърза хроматография с градиентен елуент етилацетат (100-98%):метанол (0-2%). Получава се частично втвърдено оранжево масло. Свободната основа се разтваря в етилацетат и се филтрува. филтратът се концентрира частично, при което се получава суспензия. Бледото светлокафяво твърдо вещество се филтрува и суши. Получават се 0.239 g (11%) от заглавното съединение. Точка на топене: 155-159 °C. ^ХН NMR (CDC1₃): δ 1.668 (br s, 4), 2.48 (br s, 2), 2.68 (br s, 4), 3.42 (m, 2), 3.58 (br s, 4), 5.84 (br s, 1), 6.07 (br s, 2), 6.23 (d, 1, J=5.8), 6.71 (br d, 1, J=5.8), 7.35 (ddd, 1, J=l.l, 7.0, 8.1). 7.46 (ddd. 1, J=l.l, 7.0, 8.1), 7.81 (d. 1,

J=8.2), 7.90 (d, 1, J=8.2). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 23.80, 27.47, 38.26, 49.61, 52.53, 57.61, 105.69, 107.55, 121.09, 124.18, 124.22, 124.43, 127.40, 127.89, 152.06, 161.05, 163.52, 165.45.

Анализ. Изчислено за C2oH2sN50S2*3/20 C4HsO2*0. 3 ЩО: С 56.98; II 6.22; N 16.13. Намерено: С 56.70; Н 6.15; N 16.26.

Пример 13 (а) Получаване________на_______N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1пиперазинил)бутил)-8-хинолинкарбоксамид хидрохлорид

Безводен Ν,Ν-диметилформамид (20 ml), 8-хинолинкарбоксилна киселина (1.04 g, 6.01 mmol), (Aldrich Chemical Company), 1хидроксибензотриазол хидрат (0.898 g, 6.65 mmol, 1.11 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) и 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2бензизотиазол (1.75 g, 6.03 mmol, 1.0 еквивалента) (пример 1(6)) се смесват в облодънна колба от 250 ml. Реакционната смес се охлажда ·· • · бърка под N2. Към реакционната смес се от 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1.37 g,

·· ♦··· • · · • · ··· ·« в баня с ледена вода и се добавя на капки разтвор.

6.64 mmol., 1.10 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) в безводен

Ν,Ν-диметилформамид (12 ml). Аедената водна баня се отстранява и реакционната смес се бърка 20 часа при стайна температура. Суспензията се концентрира под вакуум и суровото вещество се разпределя между етилацетат и наситен разтвор на NaHCOy.

фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се обединяват и сушат над MgSO₄, филтруват се и се концентрират, при което се получава смес от фино диспергирано твърдо вещество в оранжево масло. Към сместа се добавя етилацетат и суспензията се филтрува. филтратът се концентрира, при което се получават 2.98 g от суровото вещество като оранжево масло. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография с елуент дихлорометан, дихлорометангметанол (99:1) и дихлорометан:метанол (97:3). Необходимите фракции се обединяват, концентрират, разтварят отново в дихлорометан, филтруват и концентрират, при което се получава 1.46 g от суровата основа като жълто масло. Свободната основа се разтваря в дихлорометан и към разтвора се добавя IN HCI (3.28 ml, 1.0 еквивалента). Разтворителят се отстранява под вакуум.

Получената хидрохлоридна сол се разтваря в метанол и разтворът се филтрува директно през нагънат филтър в етилацетат, който се бърка бързо. Суспензията се филтрува, при което се получават 0.265 g от заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество, филтратът се концентрира и се прекристализира от метанол за да се получи допълнително количество (0.447 g). Общият добив е 0.712 g (25%). Точка на топене: 187-189 °C.

'll NMR (DMSO-d₆): δ 1.68 (т, 2), 1.91 (т, 2), 3.10-3.42 (т, 4), 3.56 (т, 6), 4.03 (dr d, 2, J=11.8), 7.43 (t, 1, J=7.5), 7.56 (t, 1. J=7.6), 7.65 (dd, 1, • · • ·· ·· • · · • ·.

·· ···· ·· ·· ···· • · • ··· ··· · • · ·· ···

J=4.3, 8.3), 7.72 (t, 1, J=7.7.), 8.09 (t, 2, 1=7.7.), 8.17 (d, 1 4=8.1), 8.54

1). ¹³C NMR (DMSO-dg): δ 21.24, 26.95, 38.85, 46.72, 50.82, 55.59, 121.52,

Пример 14 (а) Получаване на 1,2,3,4-тетрахидро-8-хинолинкарбоксилна киселина

Съединението се получава по метода, описан от Coppola, G.M. (J. Heterocyclic Chem., 1978, 15, 645) като се използва 8хинолинкарбоксилна киселина (1.73 g, 9.99 mmol) (Aldrich Chemical Company), платинов оксид хидрат (0.182 g) (EM Science) и етанол (30 ml). Сместа се хидрогенира в хидрогенатор Parr при 50 psi (фута на квадратен цол) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през целитен патронник и филтратът се концентрира, при което се получават 1.76 g (99%) от заглавното съединение под формата на бледо жълто твърдо вещество. Точка на топене: 158160 °C [литер. т, т. 165-167С]. '11 NMR (DMSO-d₆): δ 1.77 (quin. 2, J=5.9), 2.69 (t, 2, J=6.2), 3.33 (t, 2, J=5.5), 6.36 (t, 1, J=7.5), '7.00 (d, 1, J=7.0), 7.54 (d, 1, J= 8.0). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 21.46, 28.33, 41.68, 109.59, 114.17, 122.73, 130.58, 134.54, 149.13, 171.24.

Анализ. Изчислено за CiqHiiNO₂: С 67.78; Н 6.26; N 7.90. Намерено: С 67.56; Н 6.32; N 7.85.

(б) Получаване_______на________Н-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил)бутил)-1,2,3,4-тетрахидро-8-хинолинкарбоксамид Съединението се получава по метода, описан в пример 13(a) чрез използване на 1,2,3,4-тетрахидро-8-хинолинкарбоксилна киселина (1.06 g, 5.98 mmol), 1-хидроксибензотриазол хидрат (0.90 g, 6.66 mmol, 1.1 еквивалента) (Aldrich Chemical Company), 1,3·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···· ··· ·· ····· · · ··· • · · ·· ·· ·· ··· · • · · ···· · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· дициклохекзилкарбодиимид (1.47 g, 7.12 mmol, 1.2 еквивалента) (Aldrich Chemical Company), 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2бензизотиазол (1.82 g, 6.27 mmol, 1.05 еквивалента) (пример 1(6)) и безводен Ν,Ν-диметилформамид. Реакционната смес се оставя при стайна температура на разбъркване 18 часа, концентрира се под вакуум и суровото вещество се разпределя между дихлорометан и наситен разтвор от NaHCCH. фино диспергираното твърдо вещество се филтрува и филтратът се концентрира, при което се получава суровата свободна основа. Това вещество се пречиства чрез бърза хроматография, както е описано в пример 13(a).

Пречистената свободна основа (2.28 g, 5.07 mmol) се разтваря в дихлорометан и към разтвора се добавя IN HCI (5.07 ml, 1.0 еквивалент). Разтворителят се отстранява под вакуум и получе ната хидрохлоридна сол се разтваря в МеОН. Разтворът се филтрува през нагънат филтър директно в интензивно разбъркван етилацетат. Суспензията се филтрува, при което се получават 0.28 g (9%) от заглавното съединение като оранжево-бежово твърдо вещество. Точка на топене: 138-142 °C. NMR (DMSO-d^): δ 1.55 (m, 2), 1.77 (m, 4), 2.69 (t, 2, J=6.0), 3.21 (m, 8), 3.47 (t, 2, J=12.9), 3.56 (d, 2, J= 11.6), 4.05 (d, 2, J= 13.4), 4.46 (br s, 1), 6.44 (t, 1, J=7.5), 6.96 (d, 1, J=7.0), 7.37 (d, 1, J=7.8), 7.46 (t, 1, J=7.5), 7.58 (t, 1, J= 7.5), 8.11 (t, 2, 1=8.2), 8.32 (br t, 1, J=5.3), 10.9 (br s, 1). ⁱ³C NMR (DMSO-d₆): δ 21.54, 21.86, 27.43, 28.27, 39.11, 41.75, 47.56, 51.64, 56.34, 115.14, 115.19, 122.37,

123.35, 125.15, 125.78, 127.35, 128.10, 129.29, 132.84, 146.19, 153.26,

163.35, 170.20.

Анализ. Изчислено за С25Н3iNsOS·!. 5 НС1*0.35 ЩО: С 58.81; Н 6.55;

N 13.72; С1 10.41; Н₂О 1.23. Намерено: С 58.47; Н 6.62; N 13.43; CI 10.18; Н₂О 0.85.

• · • · • · ·· <

·· ·· • · ♦ · • ·« · • · · · ··· · • · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ···· • · • ···

Прилер 15 (а) Получаване иа 2-(2,3-дихидро-1Н-индол-1-ил)глиоксилоилхлорид

Това съединение се получава по метода, описан от Welstead, W.J. tt al., (J. Med. Chem., 1979, 22, 1074) c модификации. В облодънна тригърлена колба от 2 1 се поставят оксалилхлорид (102.1 g, 0.804 mol) (Aldrich Chemical Company) и безводен дихлорометан (400 ml).

Колбата е снабдена с механична бъркалка, фуния за добавки и входен отвор за N₂. За период от 2 часа към разбъркваната смес се добавя на капки разтвор на индолин (48.0 g, 0.403 mol) в безводен дихлорометан (350 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 часа и след това се оставя да стои през нощта. Полученият червено-кафяв разтвор се концентрира и към остатъка се добавя диетилов етер. Суспензията се филтрува и филтратът се концентрира, при което се получават 56.75 g (68%) от киселинния хлорид като жълто-зелено твърдо вещество. Суровият киселинен хлорид се използва без допълнително пречистване. ^!ТТ NMR (DMSOd₆): δ 3.19 (t, 2, J=8.3), 4.17 (t, 2, 1=8.3), 7.1,2 (t, 1, J=6.9), 7.24 (t, 1, J=7.1), 7.33 (d, 1, J=7.0), 8.01 (d, 1, J=7.6).

(6) Получаване на 4,5-дихидропироло[3.2.1-хи]индолин-1,2-дион

Алуминиев хлорид (12.7 g, 95.2 mmol, 5.0 еквивалента) (Aldrich Chemical Company) u 2-(2,3-дихидро-1Н-индол-1-ил)глиоксилоилхлорид (4.00 g, 19.1 mmol), се поставят в облодънна колба от 300 ml, снабдена с магнитна бъркалка и входен отвор за N₂. Сместа се загрява бързо до 100-120°С и се оставя на бъркане 20 минути. Маслената баня се отстранява за да се охлади реакционната смес до стайна температура. Полученото твърдо вещество се натрошава с шпатула и се добавя към ледена вода (600 ml). Водната смес се бърка 1 час и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се изсушава над MgSOg, филтрува се и се концентрира, при което се получава маслен червен остатък. Остатъкът се суспендира в ацетон и се

·· • · · • · • · · ·· ·♦·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ·· ·· ·· ···· • · • ··· • · ·· ··· филтрува, при което се получават 0.71 g (22%) от заглавното съединение под формата на твърдо червено вещество. Точка на топене: 203-207 °C. [литература (Welstead, W.J., et al., J. Med. Chem., 1979, 22, 1074) Точка на топене: 206-208 °C.] 41 NMR (DMSO-d₆): δ 3.36 (t, 2, J=7.9), 4.06 (t, 2, J=7.9), 6.95 (t, 1, 1=7.5), 7.24 (d, 1, J=7.6), 7.46 (d, 1, J=7 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 31.35, 46.88, 113.03, 122.72,

124.74, 126.22)134.16, 156.45, 160.67, 184.71.

Анализ. Изчислено за C10H7NO2: С 69.36; Н 4.07; N 8.09. Намерено: С 69.09: Н 4.10; N 8.00.

(в) Получаване на индолин 7-карбоксилна киселина

Разтвор от натриев хидроксид (1.82 g в 20.2 ml вода) и 4,5дихидропироло[3.2.1-хи]индолин-1,2-дион (1.0 g, 5.8 mmol) се обединяват в облодънна колба от 100 ml и се бъркат при стайна температура 30 минути. Към реакционната смес се добавя на капки рт-.т* ψ от водороден пре! реакционната смес се oupic ·' в делителна фуния и се мие с бензен' Водната регулира на 6-7 чрез дииавянс на 1N разтоор

L82 ml от куз Н2О2 в 18.2 ml НзО) ν часа. 1 'и·.>·>ι;ί>а смес <.-с iipt фаза се отделя, pH се на НС! и разтворът се екстрахира с хлороформ pH на водната фаза се регулира на 4-5 чрез добавяне на IN НС1 υ се екстрахира е допълнително количество хлороформ. Органичните фази се изсушават над MgSOi. Филтруват се π се концентрират, при кост^ се получава златисто светлокафяво твърдо вещество.

Суровото вещество се суспендира в бензеноазооктан (3:1). при което се получават 0.54 g ι>7^) от

съединение като светлокафяво твърдо вещество. Точка на топене: 164-166 °C. 1 литература (Welstead. W.J.. et а!.. .1. Med. Chem, 1979, 22, 1074) Точка на топене: 164-168 °C.] ^JH NMR (DMSOd₆): 6 2.93 (t, 2, 1=8.6), 3.55 it, 2, 1=8.6). 6.44 (t, 1. 1=7.0). 7.13 (d, 1. .1=6.7.36 (d, .1, 1-7.5). ^iJC NMR (DMSO-df;): δ 28 19. ЮЛ Ю7лл5„

··· ···· · ·

Μγ···· ·* ·* *· ··*

Анализ. Изчислено за C9H9NO2: С 66.25; Н 5.56; N 8.58. Намерено: С

65.98; Н 5.51; N 8.48.

(г) Получаване________на ^!_______Ν-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1- » пиперазинил)бутил)-2,3-дихидро-1Н-индол-7-карбоксамис|

Това съединение се получава по метода, описан в пример 13(a) чрез използване на индолин-7-карбоксилна киселина (0.86 g, 5.27 mmol), 3-(4-(4-аминобутил)-1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (1.60 g, 5.51 mmol, 1.05 еквивалента) (пример 1(6)), 1-хидроксибензотриазол хидрат (0.78 g, 5.77 mmol, 1.10 еквивалента) (Aldrich. Chemical Company), 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1.35 g, 6.54 mmoL 1.24 еквивалента) (Aldrich (.-hemical Company) и безводен N.N диметилформамид. Реакционната смес се оставя да се бърка 24 часа при стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. Към остатъка се добавя етилацетат и сместа се филтрува - ρ се ν/.нстрани неразтворени·.;,я матери.·. >. Шимт-ратът т. и.Сч.;. .·. с наситен разтвор от NaiiCO·^. Органичната фаза се изсушат над MgSO₄, филтрува се и сс концентрира, при което се получават 3.12 g сурово вещество като оранжево масло. Суровото веществ·· се пречиства чрез бърза хроматография с елуент етилацетат:мет:ш л (99:1), последвано от е.тилацетат:метанол <97:3). Необходимите фракции се обединяват, концентрират, разтварят се отно!н дихлорометан, филтруват получават 6.96 g (42% » от масло. ‘Н NMR (DMSO-d₆):

.1=4.5). 2.89 π. ί... 1=8,6к ч../7 се и се концентрират, при кост·, заглавното съединение като оран.*

1.51 (т, 4), 2.36 (г, 2, 1=6.4), 2.54 (К hr и. 2. 4=6 (н. 3.4 · (br L 4. 1—4.5». 3.5

ПО

1,1~Ч ή к * · < ι ι j—> а, ι ·· • · · • · · ·

Пример 16 ΐ (а) Получаване на 1Н-индол-7-карбоксилна киселина

Това съединение се получава по метода, описан от Ikan R and Rapaport, Е (Tetrahedron, 1967, 23, 3823), като се използва индолин-7карбоксилна киселина (3.0 g, 18.4 mmol) (пример 15(B)), 10% Pd върху въглен (0.75 g) (Aldrich Chemical Company) и ксилен (150 ml). Реакционната смес се загрява 4 часа. Горещият разтвор се филтрува през целитен патронник и филтратът се концентрира, при което се получават i ?о g (52%) от заглавното съединение като червенобежово твърдо вещество. Точка на топене: 202-294 °C.[по литер данни 202°С]. ^lH NMR (DMSO-d*): δ 6.52 (dd,l, J=2.0, 3.0), 7.01 (ц 1.

1=7.7.), 7.35 (ι, ι, 1=2.8), /./4 (dd, i, j = 1.2, 7.5), 7.81 (cl l j = 7.9), H.05 (s, 1), 12.98 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 101.80, 113.83, 118.70,

124.13, 125.97. 127.16, 129.61, 134.90, 168.31.

N-(4-(4-(l,2-6eH3· пиперазинил 4 a * -^v)~ 1Н -инд: j a -. - г - <ϊ рбоксамид

Това съединение'се получава по метода, описан в чрез използване на 1Н-индол-7-карбоксилна киселина mmol), 3-(4-(4-аминобутил)- 1-пиперазинил)- 1,2-бензизотиазол (2.47 g. 801 mmol, 1.04 еквивалента) (пример 1(6)), 1-хг хидрат (1.20 у. 8.88 mmol, 1.08 еквивалента) Company), 1,3-упциклохексилкарбодиимид (1.87 скЬиоалента) > .'Alciricii Ciiciiucai Company) *чvon mmoi. 1 σ еоиметилформпмно. Реакниощ··'·»!”# ес оставя о нри стайна ш > ν». r> k- et I p vi · ι f · ·<

.кХСч.-ix 4. J j. t.i рКкЗллх·. ··’ - .·' I ‘ C * X.L 4.4..iS'bM остатък добабя сшилаисшат и суслензь>ч·* филтруоа.

филтратът cc измива разделят. Орг.

т- концентр'.’;

ртикево мас.ъ наситен разтвор от Na! 1 ιί>очната фаза се изклшава над Мц8<.<

’·’ при което се получава суровото ,о. Суровата свободна основа се пречиства чрез бърза

I • · хроматография р елуент етилацетат, етилацетат:метанол (99:1) и етилацетат:метанол (97:3). Получават <х 3.27 g (92%) от заглавното съединение като жълто масло. 'Н NMR (DMSO-dJ: δ 1.57 (т, 4), 2.39 (t, 2, J=6.9), 2.57 (br t, 4, J=4.5), 3.35 (m, 2), 3.42 (br t, 4, ,T= 4.5), 6.46 (t, 1, J=2.9), 7.04 (t, 1,1=7.5), 7.70 (d, 1, J=8.1), 8.02 (d, 1, J=8.1), 8.03 (d, 1, J=8.2), 8.53 (t,l, J=5.6), 11.13 (s, 1).

Claims (14)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединение с формула I

   V

   Ri (I) където

   Y представлява хетероарилова група, евентуално заместена с един или повече халогенни атоми, нитро, СрС^-алкил, CpQалкокси, арилокси, арил-СрСб-алкиленокси, хидрокси, S(O)_nR₂ или S(O)n(R2)2, където п е 0, 1 или 2, CN, CON(R₂)₂, COR₂, CO₂R₂, ( Х)-арил, азидо. -N(R₂)₂, NR₂N(R_2a)₂, -NR jN=C(R_2a)₂:

   -NR₂(C=O)CH(N(R_2a)₂)R2b, -NR₂(C=O)R_2a, NR₂CO₂R_2a, C_rC₆алкоксикарбониламино или PhN=N, при условие, че Y не включва бензизотиазолили или бензизоксазолили;

   V представлява О или S;

   Ζ представлява Cj.g-алкилен, евентуално прекъснат е -О- или -S(O)_n-, където п е 0, 1 или 2, Ст^-алкенилен или С₂_8-алкинилен;

   X представлява N. CR; или COR₂;

   А представлява CR4 или Ν;

   Р> представлява кислород, NR5 или S(O)_n, където п е 0, 1 или 2; и R| представлява водород или един или повече халогенни атоми, хидрокси, нитро, CN, N(R₍,h. С1_б-алкокси, арилокси, арил-С.!^алкиленокси, или COR^,

   R, R₂, R_2a, R₂b> R3» R-1- R? u R<> представляват поотделно водород или Срб-алкил;

   • · • · · · или негова сол, солват, N-okcug или физиологично активно производно.
2. 2. Съединение, сол, солват, N-okcug или производно, съгласно претенция 1, където хетероарилната група е избрана от групата, включваща:

   пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиролил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазол, фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пуринил, триазинил, индолил, нафтиридинил, хиназолинил, пиролопиридинил, тетрахидрохинолинил, индолинил, хиноксалинил, триазолил или тиадиазолил.
3. 3. Съединение, сол, солват, N-okcug или производно, съгласно претенции 1 и 2, където хетероарилната група е заместена с N(R₂)₂.
4. 4. Съединение, сол, солват, N-okcug или производно, съгласно коя да е претенция от 1 до 3 ’· дсто хетер аналната група е пиридин, тиофен или бензтиофсн, евентуално заместен с N14?, NHMe или NHAc и R е Н или Ме.
5. 5. Съединение, сол, солват, N-okcug или производно, съгласно коя да е претенция от 1 до 4, където R е Н, а хетероарилната група е пиридин или тиофен, заместен с ΝΗρ.
6. 6. Съединенията: №(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2-пиридинкарбоксамид;

   М-(4-(4-(1,2-бензизошиазол-3-ил)-1-тшеразш-шл)бутил)-3-пиридинкарбоксамид;

   №^-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-4-пиридинкарбоксамид;

   трет-бутил-^(4-(Н-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)карбамопл)- 3-тиенил)карбама т;

   • · • · • ·

   2-hmuho-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-ттеразинил)бутил)-3 пиридинкарбоксамид;

   3-амино-М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2 пиридинкарбоксамид;

   4-амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3 пиридинкарбоксамид;

   3-амино-М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-4 пиридинкарбоксамид;

   3- aMUHo-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2тиофенкарбоксамид:

   4- aMUHO-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3 тиофенкарбоксамид;

   3-амино-И-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)бензо [Ь]тиофен- 2-карбоксамид;

   2-амино-М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3 ииофенкарбоксамид;

   N (4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1-пиперазинил)бутил)-8-хинолинкарбоксамид;

   М-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-1,2,3,4тетрахидро-8-хинолинкарбоксамид;

   N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2,3-дихидро1Н-индол-7-карбоксамид;

   Н-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-1Н-индол-7карбоксамид;

   и техни физиологично приемливи соли, солвати, физиологично активни производни и N-okcugu.
7. 7. Съединенията:

   3-aMUHo-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-2пиридинкарбоксамид;

   3-амино-К-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2гпи офенка рбокс а м и д;

   И-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2-пиридин карбоксамид;

   ]\[-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бупшл)-3-пиридинкарбоксамид;

   и техни физиологично приемливи соли, солвати, физиологично активни производни и N-okcugu.
8. 8. 3-амино-№-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил) бутил)-2-пиридинкарбокса мид;

   и негови физиологично приемливи соли, солвати, физиологично активни производни и N-okcugu.
9. 9. Метод за получаване на съединение с формула (I):

   (I) където Υ, V, Z, X, А, В, R, Rj, R, R₂, R_2a, R_3> R4, R5 u R₍, са дефинирани в коя да е претенции от 1 до 9; или негова сол, солват N-okcug или физиологично активно производно, характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) взаимодейства със съединение с формула (III) (II) • · (III) където L е отцепваща се група;

   или съединение с формула (II) взаимодейства със съединение с формула (IV) (IV) където W е подходящ анион, a Rj2 е -(СЩЦ- или -(СЩ^-; или съединение с формула (V)

   V (V) където L е отцепваща се група, взаимодейства със съединение с формула (VI) • ·

   9 9 (VI) или съединение с формула (VII)

   А

   N· I R (VII) взаимодейства със съединение с формула (VIII)

   Ri (VIII) където L има значението, дадено по-горе;

   или съединения с формула (IX) или (1Ха) където Ц е халоген, ОМе или ОН, (IX) • · • ·

   V (IXa) u където Y, V u R2 имат значенията, дадени по-горе, взаимодействат със съединение с формула (X)

   Ri (X) или съединение с формула (Ха)

   V

   Ri (Ха) се обработва с 1,4-дитиан-2,5-диол;

   или съединение е формула (I), където Z е С₂_8~алкенилен или Сз_8алкинилен, се редуцира;

   или съответното алкоксикарбониламинопроизводно на съединение с формула (I), което евентуално е заместено с една или повече N(R₂)₂ или NRN(R₂)₂, се хидролизира.

   • · ··· ·
10. 10. Съединение с формула (I), дефинирано в претенция 1, или негова физиологично приемлива сол, солват, N-okcug или физиологично активно производно за терапевтично приложение.
11. 11. Терапевтичното приложение на кое да е от следните съединения или на техните физиологично приемливи соли, солвати, N-okcugu или физиологично активни производни 3-амино-П-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-2пиридинкарбоксамид;

    З-амино-N-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)- 1-пиперазинил)бутил)-2тиофенкарбоксамид;

    ]\Т-(4-(4-( 1,2-бензизотиазол-З-ил)-1 -пиперазинил)бутил)-2-пиридинкарбоксамид;

    №(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)-3-пиридинкарбоксамид;

    и техни физиологично приехмливи соли, солвати, физиологично активни производни и N-оксид¹'.
12. 12. Приложението на съединение с формула J), дефинирано в претенция 1, или негова физиологично приемлива сол, солват, Nоксид или физиологично активно производно за производство на лекарство за лечение или профилактика на психично заболяване.
13. 13. Приложение съгласно претенция 12, където психичното заболяване е шизофрения.
14. 14. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (1), дефинирано в претенция (I), или негова физиологично приемлива сол, солват, N-okcug или физиологично активно производно.