JPH05262759A - チオフェン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノアルキルなど
を、Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−ＣＨ₂−など
を、Ａはアルキレンを、Ｔは４位に６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾールが置換したピペリジノなどを
示す。により表されるチオフェン化合物またはその製薬
上許容される塩。 【構成】 ドーパミン（Ｄ₂ ）受容体、セロトニン（５
−ＨＴ₂ ）受容体に高い親和性を示し、錐体外路系副作
用の少ない抗精神病薬として有用である。また、抗不安
薬としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規かつ医薬として有
用なチオフェン化合物またはその製薬上許容される塩に
関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとす課題】現在に至る
まで、不安神経症、精神分裂病、躁病などの治療のため
に多くの向精神病薬が開発されてきているが、これら薬
物の大多数は連続投与などにより種々の副作用（過度の
鎮静、耽溺性、ジスキネジア、パーキンソン氏病など）
を生じ、十分に満足のいくものではなかった。ところ
で、特開昭６０−１１５５６８号公報に抗糖尿病効果を
有する（２ＲＳ，５Ｒ）−３−〔２−（５−カルバモイ
ル−２−チエニル）エチル〕−５−フェニル−２−オキ
サゾリジンカルボン酸メチルなどが示されている。特開
平１−２１３２７８号公報に鎮痛作用を有する１−〔２
−（２−チエニル）エチル〕−４−(2−エチル−１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（Ｎ−フ
ェニルプロピオンアミド）ピペリジンなどが示されてい
る。薬学雑誌１０４（６）、６８０〜６９０頁（１９８
４）に抗潰瘍作用を有する３−〔２−（５−アセチル−
２−チエニル）エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオ
ンなどの化合物が報告されている。さらに、特開昭６０
−１８５７７７号、特開平１−４５３８１号、米国特許
第４０３２５３１号、特開昭５２−１５１１８３号、特
開昭４９−９３３３４号、特開昭５０−４０５８２号、
米国特許第３９１９２４３号、特公昭４２−１４５５７
号、米国特許第３１７１８３８号、イギリス特許第１２
９４７２０号、特開昭４８−８５５７６号、特開昭４８
−８５５７８号および特開昭５８−２０６５５８号など
によりチオフェン化合物が知られているが、これらの化
合物について、中枢神経系に対する作用は何ら報告され
ていない。また、向精神病作用を有する化合物としては
特開昭５２−１５６８７９号に４−２−（４−アセチル
アミノメチルフェニル）エチル−１−フェニルピペラジ
ンが報告されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、副作用の
少ない向精神病薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた
結果、すぐれた作用を有する新規なチオフェン化合物を
見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発
明は １． 一般式

【０００４】

【化６】

【０００５】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なっ
て、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキ
ル、モノまたはジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯ
Ｒ³ （Ｒ³ は水素、アルキルまたは生体内で加水分解さ
れうるエステル残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノ
イル、アロイル、アリールアルカノイル、アルカノイル
オキシアルキル、アロイルオキシアルキル、ホルミルア
ミノ、アルカノイルアミノ、アリールアルカノイルアミ
ノ、アロイルアミノ、ホルミルアミノアルキル、アルカ
ノイルアミノアルキル、ハロアルカノイルアミノアルキ
ル、アリールアルカノイルアミノアルキル、アロイルア
ミノアルキル、アリールアルキル、カルバモイル、モノ
またはジ置換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モ
ノまたはジ置換カルバモイルアルキル、アミノアルキ
ル、モノまたはジ置換アミノアルキル、アルキルスルホ
ニルアミノアルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたは
アルコキシイミノアルキルを示す。Ｘは−ＣＯ−，−Ｃ
Ｈ（ＯＲ¹⁰）− （Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシル
を示す）、−ＣＨ₂ −，−Ｃ（＝ＮＯＲ¹¹）− （Ｒ¹¹
は水素、アルキルまたはアシルを示す）または−ＣＨ
（ＮＨ₂ ）−を示す。Ａはアルキレンを示す。Ｔは式

【０００６】

【化７】

【０００７】（式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は
水素、水酸基、アルキル、アルコキシまたはカルバモイ
ルを示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、水酸
基、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイルまた
はアルキルを、Ｒ⁷ は水酸基、アルキル、シアノアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、アルコキシカルボニル、ジアリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
カルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルカノイル、アロイル、アロイルアミノ、アミ
ノ、モノまたはジ置換アミノ、または環状アミノを示す
か、またはＲ⁶ 、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成し
てもよい。）またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバ
モイル、モノまたはジ置換カルバモイル、シアノアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、アルコキシカルボニル、ジアリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
カルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルカノイル、アロイルまたはシンナミルを示
す。）を示す。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を
有し、さらに酸素原子、硫黄原子、カルボニルおよび／
またはＮ−Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素、アルキルまたはアリール
を示す。）を有していてもよい５〜７員環を示し、環Ａ
ｍはさらに５〜７員の飽和または不飽和環と縮合するこ
ともできる。）により表される基を示す。上記定義中、
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含む基に
あっては、その環上に１〜５個の置換基を有していても
よい。ただし、Ｔが式（１）を示し、ｔが２または３、
Ｒ⁵ が水素であって、かつＹが次の場合、Ｒ¹ ，Ｒ² の
少なくとも１つは水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキ
シ、アルキル以外の基を示す。 (i) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水酸基、Ｒ⁷ はア
リールまたはアリールアルキルを示す）のとき、(ii)
ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、Ｒ⁷ はジアリール
アルキルを示す）のとき、(iii) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷)
（Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成する）のと
き、および(iv) ＹがＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ジ
アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアロ
イルを示す）のとき。〕により表されるチオフェン化合
物またはその製薬上許容される塩、

【０００８】２． Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、
水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、
モノまたはジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯＲ³
（Ｒ³は水素、アルキルまたは生体内で加水分解されう
るエステル残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アリ
ールアルカノイル、アルカノイルアミノ、アリールアル
カノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ
アルキル、ハロアルカノイルアミノアルキル、アリール
アルカノイルアミノアルキル、アロイルアミノアルキ
ル、アリールアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置
換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノまたはジ
置換カルバモイルアルキル、アミノアルキル、モノまた
はジ置換アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノア
ルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイ
ミノアルキルを示す；Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）
− （Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシルを示す）、−
ＣＨ₂ −，−Ｃ（＝ＮＯＲ¹¹）− （Ｒ¹¹は水素、アル
キルまたはアシルを示す）または−ＣＨ（ＮＨ₂ ）−を
示す；Ａはアルキレンを示す；Ｔは式

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は
水素または水酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶
は水素、水酸基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリー
ル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカル
ボニル、アルカノイル、アロイル、アロイルアミノ、ア
ミノ、モノまたはジ置換アミノ、または環状アミノを示
すか、またはＲ⁶ 、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成
してもよい。）またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カル
バモイル、モノまたはジ置換カルバモイル、アリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニ
ル、アルカノイルまたはアロイルを示す。）を示す。式
（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さらに酸素
原子、硫黄原子、カルボニルおよび／またはＮ−Ｒ
⁹ （Ｒ⁹ は水素、アルキルまたはアリールを示す。）を
有していてもよい５〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５
〜７員の飽和または不飽和環と縮合することもでき
る。）により表される基を示す；上記定義中、アリー
ル、ヘテロアリールを含む基にあっては、その環上に１
〜５個の置換基を有していてもよい；ただし、Ｔが式
（１）を示し、ｔが２または３、Ｒ⁵ が水素であって、
かつＹが次の場合、Ｒ¹ ，Ｒ² の少なくとも１つは水
素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキル以外の基
を示す； (i) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水酸基、Ｒ⁷ はア
リールまたはアリールアルキルを示す）のとき、(ii)
ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、Ｒ⁷ はジアリール
アルキルを示す）のとき、(iii) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷)
（Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成する）のと
き、および(iv) ＹがＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
ジアリールアルキルまたはアロイルを示す）のとき；で
ある前記１記載のチオフェン化合物またはその製薬上許
容される塩、

【００１１】３． Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、
水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ホルミル、ヒドロ
キシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイ
ル、アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノアルキ
ル、ハロアルカノイルアミノアルキル、アリールアルカ
ノイルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、カル
バモイルアルキル、モノまたはジ置換カルバモイルアル
キル、アミノアルキル、モノまたはジ置換アミノアルキ
ル、アルキルスルホニルアミノアルキルまたはヒドロキ
シイミノアルキルを示す；Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ
¹⁰）− （Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシルを示す）
または−ＣＨ₂ −を示す；Ａはアルキレンを示す；Ｔは
式

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は
水素または水酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶
は水素、水酸基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリー
ル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカル
ボニル、アロイルまたは環状アミノを示すか、またはＲ
⁶、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成してもよい。）
またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノ
またはジ置換カルバモイル、アリール、アリールアルキ
ル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールを示
す。）を示す。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を
有し、さらにカルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹
は水素またはアルキルを示す。）を有していてもよい５
〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和または
不飽和環と縮合することもできる。）により表される基
を示す；上記定義中、アリール、ヘテロアリールを含む
基にあっては、その環上に１〜５個の置換基を有してい
てもよい；ただし、Ｔが式（１）を示し、ｔが２または
３、Ｒ⁵ が水素であって、かつＹが次の場合、Ｒ¹ ，Ｒ
² の少なくとも１つは水素、ハロゲン、アルキル以外の
基を示す； (i) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水酸基、Ｒ⁷ はア
リールまたはアリールアルキルを示す）のとき、(ii)
ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、Ｒ⁷ はジアリール
アルキルを示す）のとき、(iii) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷)
（Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成する）のと
き、および(iv) ＹがＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、ア
リール、アリールアルキルまたはジアリールアルキルを
示す）のとき；である前記１記載のチオフェン化合物ま
たはその製薬上許容される塩、

【００１４】４． Ｒ¹ はホルミル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アルカノ
イルアミノ、アルカノイルアミノアルキル、ハロアルカ
ノイルアミノアルキル、アリールアルカノイルアミノア
ルキル、アロイルアミノアルキル、カルバモイルアルキ
ル、モノまたはジ置換カルバモイルアルキル、アミノア
ルキル、モノまたはジ置換アミノアルキル、アルキルス
ルホニルアミノアルキルまたはヒドロキシイミノアルキ
ルを示す；Ｒ² は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノまた
はアルキルを示す；Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−
（Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシルを示す）または
−ＣＨ₂ −を示す；Ａはアルキレンを示す；Ｔは式

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は
水素または水酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶
は水素、水酸基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリー
ル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカル
ボニル、アロイルまたは環状アミノを示すか、またはＲ
⁶、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成してもよい。）
またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノ
またはジ置換カルバモイル、アリール、アリールアルキ
ル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールを示
す。）を示す。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を
有し、さらにカルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹
は水素またはアルキルを示す。）を有していてもよい５
〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和または
不飽和環と縮合することもできる。）により表される基
を示す；上記定義中、アリール、ヘテロアリールを含む
基にあっては、その環上に１〜５個の置換基を有してい
てもよい；である前記１記載のチオフェン化合物または
その製薬上許容される塩、

【００１７】５． 好ましい化合物として、３−（１−
（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−
４−オキソブチル）ピペリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール、３−（１−（４
−(5−アセチルアミノメチル−２−チエニル）ブチル）
ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール、３−（１−（２−（５−アセチルア
ミノメチル−２−チエニル）エチル）ピペリジン−４−
イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、
３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２−メ
チル−３−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イル）
−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、３−
（１−（２−（５−（２−アセチルアミノエチル）−２
−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、３−（１−
（２−（５−（２−アセチルアミノエチル）−４−ブロ
モ−２−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−
６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、および
３−（１−（４−（５−アセチルアミノ−２−チエニ
ル）ブチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾールから選ばれる前記１記載
のチオフェン化合物またはその製薬上許容される塩、

【００１８】６． 前記１記載の化合物と医薬用添加剤
とからなる医薬用組成物、および

【００１９】７． 前記１記載の化合物を有効成分とし
て含有してなる抗精神病薬に関する。

【００２０】上記一般式（Ｉ）に関し、Ｒ¹ ，Ｒ² にお
けるハロゲンとは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を示す。

【００２１】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ，Ｒ
⁸ ，Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹におけるアルキルとは炭素数１〜
８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを示し、とりわけ炭
素数１〜４個のものが好ましい。

【００２２】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ におけるモノまたはジ置
換アミノとはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルア
ミノ、イソプロピルアミノなどの炭素数１〜４個のアル
キルでモノまたはジ置換されたアミノを示す。

【００２３】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁵ におけるアルコキシとは
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであ
って、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、オクチルオキシなどを示し、とりわけ炭素数１〜４
個のものが好ましい。

【００２４】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるヒドロキシアルキルと
はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシブチルなどの炭素数１
〜４個のものを示し、ハロアルキルとはクロロメチル、
ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，２
−トリフルオロエチルなどの炭素数１〜４個のものを示
し、ハロアルコキシとはクロロメトキシ、ブロモメトキ
シ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシなどの炭素数１〜４個のもの
を示す。

【００２５】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ におけるアルカノ
イルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ルなどの炭素数２〜５個のアルカノイルを示し、アロイ
ルとはベンゾイル、ナフトイルなどを示す。

【００２６】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるアリールアルカノイル
のアルカノイル部は炭素数２〜５個のアルカノイルであ
って、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェ
ニルブチリルなどを示し、アルカノイルオキシアルキル
のアルカノイル部は炭素数１〜５個のアルカノイルで、
アルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、１−
ホルミルオキシプロピル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、１−または２−アセトキシエチル、
１−または２−プロピオニルオキシエチル、１−または
３−アセトキシプロピル、１−または３−プロピオニル
オキシプロピルなどを示し、アロイルオキシアルキルの
アルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、ベン
ゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンゾ
イルオキシプロピル、ベンゾイルオキシブチルなどを示
し、アルカノイルアミノのアルカノイル部は炭素数２〜
５個のアルカノイルであって、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノなどを示し、アリールア
ルカノイルアミノのアルカノイル部は炭素数２〜５個の
アルカノイルであって、フェニルアセチルアミノ、フェ
ニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノなど
を示す。

【００２７】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ におけるアロイルアミノ
とはベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどを示す。

【００２８】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるホルミルアミノアルキ
ルのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、
ホルミルアミノメチル、ホルミルアミノエチルなどを示
し、アルカノイルアミノアルキルのアルカノイル部は炭
素数２〜５個のアルカノイルであり、アルキル部は炭素
数１〜４個のアルキルであって、アセチルアミノメチ
ル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノメチル
などを示し、ハロアルカノイルアミノアルキルのアルカ
ノイル部は炭素数２〜５個のアルカノイルであり、アル
キル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、トリフル
オロアセチルアミノメチル、トリフルオロアセチルアミ
ノエチルなどを示し、アリールアルカノイルアミノアル
キルのアルカノイル部は炭素数２〜５個のアルカノイル
であり、アルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであっ
て、フェニルアセチルアミノメチルなどを示し、アロイ
ルアミノアルキルのアルキル部は炭素数１〜４個のアル
キルであって、ベンゾイルアミノメチルなどを示す。

【００２９】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ におけるアリール
アルキルのアルキル部は炭素数１〜６個のアルキルであ
って、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
ジフェニルメチルなどを示す。

【００３０】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁸ におけるモノまた
はジ置換カルバモイルとは、たとえばメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピル
カルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、フェニル
カルバモイル、ベンジルカルバモイルなどの炭素数１〜
４個のアルキル、シクロヘキシル、フェニルまたはベン
ジルでモノまたはジ置換されたカルバモイルを示す。

【００３１】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるカルバモイルアルキル
のアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、カ
ルバモイルメチル、２−カルバモイルエチルなどを示
し、モノまたはジ置換カルバモイルアルキルにおけるモ
ノまたはジ置換カルバモイルとは炭素数１〜４個のアル
キルまたはベンジルでモノまたはジ置換されたカルバモ
イルであり、アルキル部は炭素数１〜４個のアルキルで
あって、メチルカルバモイルメチルなどを示し、アミノ
アルキルのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであ
り、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルなど
を示し、モノまたはジ置換アミノアルキルにおけるモノ
またはジ置換アミノとは炭素数１〜４個のアルキルでモ
ノまたはジ置換されたアミノであり、アルキル部は炭素
数１〜４個のアルキルであり、メチルアミノメチル、ジ
メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルア
ミノエチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチ
ル、プロピルアミノメチル、メチルアミノプロピル、ジ
メチルアミノプロピルなどを示し、アルキルスルホニル
アミノアルキルのアルキル部はそれぞれ炭素数１〜４個
のアルキルであり、メタンスルホニルアミノメチル、メ
タンスルホニルアミノエチルなどを示し、ヒドロキシイ
ミノアルキルのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキル
であり、１−ヒドロキシイミノエチル、１−ヒドロキシ
イミノプロピル、１−ヒドロキシイミノブチルなどを示
し、アルコキシイミノアルキルにおけるアルコキシ部お
よびアルキル部はそれぞれ炭素数１〜４個であり、１−
メトキシイミノエチル、１−エトキシイミノエチル、１
−メトキシイミノプロピル、１−イソプロポキシイミノ
エチルなどを示す。

【００３２】Ｒ³ における生体内で加水分解されうるエ
ステル残基とは生体内で容易に分解して遊離のカルボン
酸またはその塩としうるものであって、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、
１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシ
アルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメ
トキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキル
エステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアル
コキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オン−４−イルメチルエステルをあげ
ることができる。

【００３３】Ａにおけるアルキレンとは炭素数１〜１０
個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであって、たとえ
ばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレ
ン、デカメチレン、プロピレン、１，１−ジメチルエチ
レン、２，２−ジメチルトリメチレンなどを示し、とり
わけ炭素数１〜６個のものが好ましい。

【００３４】Ｒ⁴ における水素添加されていてもよいヘ
テロアリールアルキルのアルキル部は炭素数１〜４個の
アルキルであり、ピリジルメチル、フリルメチル、チエ
ニルメチル、（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）
メチルなどを示す。

【００３５】Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ におけるアリールとはフ
ェニル、ナフチルなどを示す。

【００３６】Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ におけるシアノアルキルのアル
キル部は炭素数１〜４個のアルキルであり、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シア
ノブチルなどを示し、ヒドロキシアルキルのアルキル部
は炭素数１〜４個のアルキルであり、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチルなどを示し、アルコキシカルボニ
ルにおけるアルコキシとは炭素数１〜４個のアルコキシ
であり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニルなどを示し、ジアリールアルキルのアル
キル部とは炭素数１〜４個のアルキルであり、ジフェニ
ルメチル、２，２−ジフェニルエチルなどを示し、ヘテ
ロアリールとはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジ
ニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２−ベンズイソ
チアゾリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチ
オフェン−２−または３−イル、ベンゾフラン−２また
は３−イル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾ
リル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル、フロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−４−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チ
オピラノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−２−イル、１，２−
ベンズイソチアゾリル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリル、２−チオキソ−１−ベン
ズイミダゾリル、２，４−ジオキソヘキサヒドロピリミ
ジン−１−イル、ヒダントイン−１−イルなどを示し、
ヘテロアリールアルキルとは水素添加されていてもよ
く、そのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであ
り、たとえばピリジルメチル、フリルメチル、チエニル
メチル、ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾ
リルメチル、（１，２−ベンゾジオキサン−２−イル）
メチルなどを示し、ヘテロアリールカルボニルとはニコ
チノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、ピ
ロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリ
ルカルボニルなどを示し、シクロアルキルとはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜８個のシクロアル
キルを示し、シクロアルキルアルキルにおけるシクロア
ルキル部は炭素数３〜８個のシクロアルキルであり、ア
ルキル部は１〜４個のアルキルであり、シクロプロピル
メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、
シクロヘプチルメチルなどを示す。

【００３７】Ｒ⁷ における環状アミノとはピロリジニ
ル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、４
−置換ピペラジニル、４−置換ホモピペラジニル（置換
基としては炭素数１〜４個のアルキル、アリール、ベン
ジル、炭素数２〜５個のアルカノイルまたはベンゾイル
を示す。）などを示す。

【００３８】Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ により形成されるビスアリール
メチレンとはジフェニルメチレン、ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン、ビス（４−クロロフェニル）メチ
レンなどを示す。

【００３９】Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹におけるアシルとは、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数２〜５個のア
ルカノイルまたはベンゾイルなどを示す。

【００４０】式（２）における環中にアミド結合を有す
る５〜７員の環Ａｍとしてはチアゾリジノン、イミダゾ
リジノン、ピラゾリジノン、ピロリジノンなどがあげら
れ、環Ａｍは環中にさらに酸素原子、硫黄原子、カルボ
ニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹ は水素、アルキルま
たはアリールを示す。）を有していてもよい。また環Ａ
ｍはさらに５〜７員の飽和または不飽和環と縮合するこ
ともでき、このような例としては２−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジ
ノ、２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’
−ピペリジノなどがあげられる。

【００４１】上記定義中、シクロアルキル、アリール、
ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリールを含む基に
あっては１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基（ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、炭素数１〜４個のハロ
アルキル、水酸基、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数
１〜４個のアルコキシ、炭素数２〜４個のアルケニル、
フェニルなど）を有していてもよい。

【００４２】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ として
は、アセチル、アセチルアミノ、アセチルアミノメチ
ル、２−アセチルアミノエチル、メチル、アミノメチ
ル、ベンゾイルアミノ、プロピオニルアミノメチルな
ど、Ｒ² としては水素、ハロゲン、メチルなどが特に好
ましい。好ましいＸとしては−ＣＯ−，−ＣＨ₂ −，−
ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられ、Ａとしては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、２−メチルトリメチレンなどが挙
げられる。Ｔとしては、４位に２−ピリミジニル、３−
トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２，３
−ジメチルフェニル、１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル、メチル、３−クロロフェニル、ビス（４−ク
ロロフェニル）メチル、３−トリフルオロメチル、６−
ピリジル、１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、
シクロヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイルな
どが置換した１−ピペラジニル、または４位に４−フル
オロベンゾイル、６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イルなどが置換したピペリジノなどが好ましく、と
りわけ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル、４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノなどが
より好ましい。

【００４３】一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される
塩とは塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機
酸との塩、酢酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸などの有機酸との塩、またカルボキシル基を有する化
合物はナトリウム、カリウム、カルシウムなどの金属
塩、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
などとのアミン塩、リジン、オルニチン、アルギニンな
どのアミノ酸との塩があげられる。さらに、水和物（１
／２水和物、１水和物、３／２水和物等）やその他の溶
媒和物も包含される。本発明化合物中、不斉炭素原子を
有する場合は、ラセミ体または光学異性体として存在す
る。また、オキシムを有する場合はシン、アンチ異性体
が存在するが、本発明はこれらをすべて包含する。

【００４４】本発明のチオフェン化合物は、以下の方法
により製造することができる。

【００４５】方法１ 一般式（Ｉ）の化合物は一般式

【００４６】

【化１１】

【００４７】〔式中、Ｚは水酸基または水酸基から誘導
される反応性の原子または基（ハロゲン、メタンスルホ
ニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなど）を示
し、他の各記号は前記と同義である。〕により表される
化合物と一般式 Ｈ−Ｔ （III) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させることによって得られる。

【００４８】一般式（II）の化合物中、Ｚが水酸基から
誘導される反応性の原子または基である場合、一般式
（III)の化合物との反応は適当な溶媒、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、アセトンなどの反応を阻害しない溶媒中、
適当な脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチル
アミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在
下、２０〜１５０℃にて３０分間から３０時間反応させ
ることにより進行する。また、一般式（II）の化合物
中、Ｚが水酸基である場合、反応は適当は溶媒、たとえ
ばジメチルホルムアミド、ベンゼンなどの反応を阻害し
ない溶媒中、アミノホスホニウム試薬（Ｎ，Ｎ−メチル
フェニルアミノトリフェニルホスホニウム、ヨーダイド
など）の存在下、２０〜１５０℃にて３０分間から５時
間反応させることにより進行する。

【００４９】方法２ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がＲ¹²−
ＣＯＮＨ−（Ｒ¹²は水素、アルキル、アラルキル、アリ
ールを意味する。）またはＲ¹²−ＮＨＣＯ−（Ｒ¹²は前
記と同義である。）である化合物は、たとえば一般式

【００５０】

【化１２】

【００５１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物をオキシム体に誘導したのち、ベッ
クマン転位を行うことによって製造することができる。
オキシム化は、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）の存
在下、水、エタノールなどの溶媒中、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩を用いて行う。反応温度は０℃乃至溶媒の沸点
付近までであり、好ましくは８０℃〜１００℃である。
このようにして得られたオキシム体をポリリン酸あるい
は硫酸中、７０℃〜１２０℃に加熱することによりベッ
クマン転位を行う。

【００５２】方法３ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がアミノ
アルキルである化合物は、方法２のようにして得られる
オキシム体を還元することによって得られる。還元反応
はテトラヒドロフラン、エーテルなどの溶媒中、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの
化学的還元剤を用いて、５０℃〜１００℃で行われる。

【００５３】方法４ 一般式(IV)の化合物は一般式

【００５４】

【化１３】

【００５５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｒ¹²ＣＯＯＨ (VI) （式中、Ｒ¹²は前記と同義である。）により表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステルなど）を反応させるこ
とによって得られる。一般式(VI)の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、反応はポリリン酸などの脱水剤の存
在下、室温から１５０℃で行われる。一般式(VI)の反応
性誘導体として、酸ハライド（塩化物、臭化物、ヨウ化
物など）を用いる場合、反応は適当な溶媒、たとえばベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジク
ロロエタンなどの反応を阻害しない溶媒中、ルイス酸
（塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄など）の存在
下、−１０℃から１００℃に５分間から２０時間保つこ
とにより行われる。

【００５６】方法５ 一般式(IV)の化合物を適当な溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸など
の反応を阻害しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシランなどの
化学的還元法あるいは適当な触媒、たとえばパラジウ
ム、ロジウム、白金などの存在下、接触還元法などで、
−１０℃から１５０℃に５分間から２０時間保つことに
より、一般式

【００５７】

【化１４】

【００５８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。

【００５９】方法６ 一般式（VII)の化合物と一般式 Ｒ¹³ＣＯＯＨ （VIII） （式中、Ｒ¹³は水素、アルキル、アリール、アラルキル
またはヘテロアリールを示す。）により表されるカルボ
ン酸もしくはその酸無水物とを反応させることによって
一般式

【００６０】

【化１５】

【００６１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。反応は、適当な溶媒
（ベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒）中
もしくは無溶媒で、室温から１５０℃にて進行する。ま
た本反応は塩基、たとえばトリエチルアミン等の共存下
でも進行する。

【００６２】方法７ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−あ
るいは−ＣＨ₂ −である化合物は、Ｘが−ＣＯ−の化合
物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤で還
元することによって得ることができる。反応は適当な溶
媒、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンなどの反応を阻害しない溶媒
中、適当な還元剤（リチウムアルミニウムハイドライ
ド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノボロハイド
ライド、トリフルオロホウ素ジエチラート、トリエチル
シランなど）の存在下、−１０℃から１００℃にて、３
０分から１０時間で行われる。

【００６３】方法８ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がＲ¹⁴−
ＣＯＮＨ−Ｂ−（Ｒ¹⁴は水素、アルキル、ハロアルキ
ル、アラルキル、アリールを、Ｂは単結合またはアルキ
レンを意味する。）である化合物は、一般式

【００６４】

【化１６】

【００６５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｒ¹⁴ＣＯＯＨ （XI) （式中、Ｒ¹⁴は前記と同義である。）により表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド、酸無水
物）を反応させることによって得られる。反応は適当な
溶媒、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱酸剤
（トリエチルアミン、メチルモルホリン、ピリジンな
ど）の存在下、０℃から１００℃にて行われる。

【００６６】方法９ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がＲ¹⁵−
ＳＯ₂ ＮＨ−Ｂ−（Ｒ¹⁵はアルキル、アリールを、Ｂは
単結合またはアルキレンを意味する。）である化合物
は、一般式（Ｘ) の化合物と一般式 Ｒ¹⁵ＳＯ₃ Ｈ (XII) （式中、Ｒ¹⁵は前記と同義である。）により表されるス
ルホン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド）を反応
させることによって得られる。反応は適当な溶媒、たと
えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムな
どの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱酸剤（トリエチ
ルアミン、メチルモリホリン、ピリジンなど）の存在
下、０℃から１００℃にて行われる。

【００６７】方法１０ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がアミノ
アルキルである化合物は、一般式

【００６８】

【化１７】

【００６９】（式中、Ｂ’はアルキレンを示し、他の各
記号は前記と同義である。）により表される化合物を加
水分解することにより得られる。

【００７０】方法１１ 一般式（Ｉ）の化合物においてＸが−ＣＨ（ＯＲ¹⁰’）
−（Ｒ¹⁰’はアルキルまたはアシルを示す）である化合
物は、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物と一般式 Ｒ¹⁰' −Ｚ¹ （XIV) （式中、Ｚ¹ はハロゲンを示し、Ｒ¹⁰’は前記と同義で
ある。）により表される化合物を反応させることによっ
て得られる。反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、脱酸剤たとえば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムなどの存在下、室温から１５０℃にて１時
間から２０時間反応させることにより進行する。

【００７１】方法１２ 一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘが−Ｃ（＝ＮＯＨ）
−である化合物は、Ｘが−ＣＯ−である化合物にヒドロ
キシルアミンを反応させることにより製造することがで
きる。反応は適当な溶媒（反応を阻害しない限りいかな
るものでもよいがメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアル
コール類が望ましい）中、ヒドロキシルアミンまたはそ
の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩など）を脱酸剤
（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リンなどの有機塩基や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基）の存在または非存
在下において反応させることにより行われる。反応温
度、反応時間も特に限定されるものではなく、通常、室
温から溶媒の沸点付近で数時間から数十時間反応させる
ことにより行われる。

【００７２】方法１３ 一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘが−Ｃ（＝ＮＯ
Ｒ¹¹’）−（Ｒ¹¹’はアルキルまたはアシルを示す）で
ある化合物は、Ｘが−Ｃ（＝ＮＯＨ）−である化合物と
一般式 Ｒ¹¹’−Ｚ¹ (XV) （式中、Ｚ¹ はハロゲンを示し、Ｒ¹¹’は前記と同義で
ある。）により表される化合物を方法１１と同様に反応
させることによって得られる。

【００７３】方法１４ 一般式（Ｉ）の化合物においてＸが−ＣＨ（ＮＨ₂ ）−
である化合物は一般式（Ｉ）の化合物においてＸが−Ｃ
（＝ＮＯＨ）−である化合物を適当な還元剤を用いて還
元反応に付すことにより製造することができる。還元反
応としては適当な触媒（たとえばパラジウム炭素、ラネ
ーニッケル、白金、ロジウムなど）を用い、適当な溶媒
（反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピ
ルアルコールなどのアルコール類、ギ酸、酢酸等の酸類
など）中、常圧または加圧下に接触水素化することによ
り行われる。反応温度、反応時間も限定されるものでな
く、通常、室温から１５０℃前後で数時間から数十時間
で行われるか、あるいは適当な還元剤（たとえば水素化
リチウムアルミニウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シアルミニウムなど）を用いて適当な溶媒（反応を阻害
しない限りいかなるものでもよいが、たとえばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
セルソルブなどのエーテル類が望ましい）中、冷却下ま
たは室温あるいは加温下に数時間から数十時間反応させ
ることにより行われる。

【００７４】方法１の一般式（II）で表される原料化合
物のうち、Ｘが−ＣＯ−の化合物は、一般式

【００７５】

【化１８】

【００７６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｚ−Ａ−ＣＯ−Ｚ¹ （XVII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
カルボン酸ハライドを反応させることによって得られ
る。反応は適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、
クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタンなどの反
応を阻害しない溶媒中、ルイス酸（塩化アルミニウム、
塩化スズ、塩化鉄など）の存在下、−１０℃から１００
℃に５分間から２０時間保つことにより行われる。

【００７７】方法１の一般式（II）で表される原料化合
物のうち、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−あるいは−ＣＨ₂ −で
ある化合物は、Ｘが−ＣＯ−の化合物を、水素化ホウ素
ナトリウムなどの適当な還元剤で、還元することによっ
て得ることができる。反応は適当な溶媒、たとえばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアル
コール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な還元剤
（リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノボロハイドライド、トリフルオ
ロホウ素ジエチラート、トリエチルシランなど）の存在
下、−１０℃から１００℃にて、３０分から１０時間で
行われる。

【００７８】このようにして製造される一般式（Ｉ）の
チオフェン化合物は、必要により前記した無機酸および
有機酸との酸付加塩とすることができる。また、カルボ
キシル基を有する化合物はナトリウム、カリウム、カル
シウムなどの金属塩、トリエチルアミンなどとのアミン
塩、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩にするこ
とができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在す
る。

【００７９】以上のようにして得られる本発明の化合物
に不斉中心が存在する場合、通常、ラセミ体として製造
されるが、これは分別再結晶、クロマトグラフィーなど
の常法により光学異性体に光学分割することができる。
また、光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造
することもできる。シン・アンチ異性体も常法により分
離される。

【００８０】

【作用および発明の効果】

試験例１：ドーパミン２受容体への親和性 特異的ドーパミン２（Ｄ₂ ）受容体結合試験をヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J.
Pharmacol.) ４６，３７７（１９７７）に記載の方法に
準じて行った。９〜１０週令のウィスターラット線条体
よりシナプトソーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナト
リウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、
１ｍＭ塩化マグネシウム、１０μＭパージリン（pargyl
ine)および０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）に懸濁して実験に用い
た。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化
合物とトリチウム化したスピペロン（終濃度０．２ｎ
Ｍ）を加えて、３７℃で２０分間反応させた。反応後、
反応液をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂグラス
フィルターで吸引濾過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．７）でフィルターを洗ったのち、フィルター
に残った放射能活性を液体シンチレーションカウンター
で測定した。非特異的結合を１０^-4Ｍ（±）−スルピリ
ド存在下で決定した。５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）をグラ
フ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。結果を第
１表に示す。

【００８１】試験例２：セロトニン１Ａ受容体への親和
性 特異的セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A）受容体結合試験を
ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J. Neuroch
em.)４４、１６８５（１９８５）に記載の方法に準じて
行った。９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗シ
ナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含む
５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して
実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃
度の試験化合物とトリチウム化した８−ヒドロキシ−２
−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ：
終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で１２分間反応させ
た。反応後、反応液をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）
ＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引濾過し、５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗ったの
ち、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。非特異的結合を１０^-5Ｍセ
ロトニン（５−ＨＴ）存在下で決定した。５０％抑制濃
度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）
を求めた。結果を第１表に示す。

【００８２】試験例３：セロトニン２受容体への親和性 特異的セロトニン２（５−ＨＴ₂ ）受容体結合試験をモ
レキュラー・ファーマコロジー（Mol. Pharmacol.)２
１，３０１（１９８１）に記載の方法に準じて行った。
９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗シナプトソ
ーム画分を分離し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．７）に懸濁して実験に用いた。次に、シナプトソー
ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化し
たケタンセリン（終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で
２０分間反応させた。反応後、反応液をホワットマン
（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引濾
過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフ
ィルターを洗ったのち、フィルターに残った放射能活性
を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異
的結合を１０^-5Ｍミアンセリン（Ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）
存在下で決定した。５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ
的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。結果を第１
表に示す。

【００８３】試験例４：抗アポモルヒネ作用（マウス） ｄｄ系雄性マウスを１群３匹として使用した。試験薬を
経口投与して６０分後に塩酸アポモルヒネ０．５ｍｇ／
ｋｇを皮下投与し、直後から２０分間の運動量をバリメ
ックス（米国コロンバス社製）を用いて測定した。各群
３回の繰り返しを行い、対照群の運動量を５０％低下さ
せる試験薬用量を、ＥＤ₅₀値としてグラフ的に求めた。
結果を第１表に示す。

【００８４】 第 １ 表 ──────────────────────────────────── 試験化合物 Binding (nM) 抗アポモルヒネ （実施例番号） Ｄ₂ 5-ＨＴ_1A 5-ＨＴ₂ ＥＤ₅₀（mg/kg p.o.) ──────────────────────────────────── １ 2.5 140 0.059 2.6 １４ 2.0 56 2.1 0.41 ２５ 3.8 14 0.65 0.16 ５７ 3.8 15 0.099 0.76 ６１ 1.4 >100 0.37 1.2 ６４ 0.94 16 0.13 0.14 ６５ 0.5 12 0.047 0.53 ７１ 0.69 1.7 1.3 0.24 ────────────────────────────────────

【００８５】試験例５：急性毒性 雄性ｄｄＹマウスを一群５匹として用い、実施例１の化
合物１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与したところ、投与後
５日間まで死亡例は認められなかった。また同様にして
３００ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ、投与後５日間
死亡例は認められなかった。

【００８６】本発明化合物は自動運動抑制作用、抗アポ
モルヒネ作用、メタフェタミン拮抗作用、テトラベナジ
ン誘発眼瞼下垂増強作用などの抗精神病薬として必要な
薬理作用を有するほかに、特にセロトニンで誘発したｈ
ｅａｄ−ｔｗｉｃｈに対し、強い抑制作用を示した。ま
た、トリチウムラベルしたリガンドを用い、受容体に対
する親和性を測定したところドーパミン（Ｄ₂ ）受容
体、セロトニン（５−ＨＴ₂ ）受容体に高い親和性を示
した。さらに、錐体外路系副作用を知る上での指標とな
るラットのカタレプシー惹起作用を検討したところ非常
に弱い作用を示したことから、本発明化合物は錐体外路
系副作用の少ない抗精神病薬として有用であり、同時
に、セロトニン（５−ＨＴ_1A）受容体に対する親和性が
高く、抗不安活性も示すことから、非ベンゾジアゼピン
型の抗不安薬としても有用である。

【００８７】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤など
の形態で患者に安全に投与されうる。投与量は患者の症
状、体重、年齢などにより変わりうるが、通常成人１人
当たり１〜５００ｍｇの範囲で、かつ１日１回または数
回に分けて投与される。

【００８８】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００８９】参考例１ ２−アセチルアミノメチルチオフェン１５ｇ、４−クロ
ロブチリルクロライド１７．７ｇ、ジクロロエタン１５
０ｍｌの混合液に、氷冷下塩化アルミニウム３２ｇを加
え、４時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、２−アセチルアミノメチル
−５−（４−クロロブチリル）チオフェン２５ｇを得
た。

【００９０】参考例２ ２−アセチルアミノメチル−５−（４−クロロブチリ
ル）チオフェン１５ｇ、トリエチルシラン２１．６ｍ
ｌ、トリフルオロ酢酸７０ｍｌの混合液を室温で１０時
間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した
のち、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、２−
アセチルアミノメチル−５−（４−クロロブチル）チオ
フェン１０ｇを得た。

【００９１】実施例１ ２−アセチルアミノメチル−５−（４−クロロブチリ
ル）チオフェン２．６ｇ、４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン２．７
ｇ、炭酸カリウム３．０ｇ、ヨウ化カリウム１．６ｇ、
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ、トルエン２０ｍｌの混
合液を６０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、析
出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶して白色結
晶の３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−４−オキソブチル）ピペリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
０．９ｇを得た。融点１４０〜１４２℃

【００９２】実施例２ ２−アセチルアミノメチル−５−（４−クロロブチリ
ル）チオフェン３ｇ、１−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン・臭化水素酸塩４ｇ、炭酸カリウム
３．５ｇ、ヨウ化カリウム２ｇ、ジメチルホルムアミド
２５ｍｌ、トルエン２５ｍｌの混合液を６０℃で７時間
攪拌した。反応液を水にあけ、トルエンで抽出したの
ち、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製後、フマ
ール酸塩とし、これをアセトンから再結晶すると、白色
結晶の１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チ
エニル）−４−オキソブチル）−４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン・フマール酸塩０．９ｇ
を得た。融点１３５〜１３７℃

【００９３】実施例３ ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−
３−イル）ピペリジンの代わりに１−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）ピぺラジンを用いて、実施
例１と同様に処理して３−（１−（４−（５−アセチル
アミノメチル−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピ
ペラジン−４−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール
を得た。融点１１１〜１１４℃

【００９４】実施例４ ３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チ
エニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イル）
−１，２−ベンズイソチアゾール０．３ｇ、水１０ｍｌ
の水溶液に濃硫酸０．３ｍｌを加え、２時間還流した。
反応液を水にあけ、炭酸カリウムでアルカリ性にした
後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシュウ酸塩
とし、エタノールから再結晶して、白色結晶の３−（１
−（４−（５−アミノメチル−２−チエニル）−４−オ
キソブチル）ピペラジン−４−イル）−１，２−ベンズ
イソチアゾール・シュウ酸塩０．１ｇを得た。融点２０
０〜２０２℃

【００９５】実施例５ ２−アセチルアミノメチル−５−（４−クロロブチリ
ル）チオフェンの代わりに２−アセチルアミノメチル−
５−（４−クロロブチル）チオフェン、４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペ
リジンの代わりに１−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）ピペラジンを用いて実施例１と同様にして
３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チ
エニル）ブチル）ピペラジン−４−イル）−１，２−ベ
ンズイソチアゾールを得た。融点１０９〜１１１℃

【００９６】実施例６ ３−（１−（４−（５−アミノメチル−２−チエニル）
−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イル）−１，２
−ベンズイソチアゾール１．５ｇ、トリエチルアミン５
ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合液に、氷冷下
ベンゾイルクロライド２ｍｌを加え、３０分間攪拌し
た。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾取し、イソプ
ロピルアルコールから再結晶して白色結晶の３−（１−
（４−（５−（２−ベンゾイルアミノメチル）−２−チ
エニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イル）
−１，２−ベンズイソチアゾール１．４ｇを得た。融点
１０７〜１０９℃

【００９７】以下、同様にして製造した化合物を示す。

【００９８】(7) ３−（１−（４−（５−メチルカルバ
モイルメチル−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピ
ペラジン−４−イル）−１，２−ベンズイソチアゾー
ル、融点１１８〜１２０℃ (8) １−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）−４−オキソブチル）−４−（５−トリフルオロ
メチル−２−ピリジル）ピペラジン、融点１７６〜１７
８℃ (9) ３−（１−（４−（５−（１−アセチルアミノエチ
ル）−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピペリジン
−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール、融点１２４〜１２７℃ (10)３−（１−（４−（５−（２−アセチルアミノエチ
ル）−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピペラジン
−４−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩・
１／２水和物、融点２０７〜２０８℃（分解） (11)３−（１−（４−（５−（２−アセチルアミノエチ
ル）−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピペリジン
−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール、融点１３９〜１４０℃

【００９９】(12)３−（１−（４−（５−メチルカルバ
モイルメチル−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピ
ペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール、融点１４７〜１４８℃ (13)３−（１−（３−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−
イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、融点１４９〜１５０℃ (14)３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）ブチル）ピペリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、融点７３〜７
５℃ (15)３−（１−（４−（５−（３−フルオロベンゾイル
アミノメチル）−２−チエニル）−４−オキソブチル）
ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール・シュウ酸塩・１／２水和物、融点１
５５〜１５７℃ (16)３−（１−（４−（５−カルバモイルメチル−２−
チエニル）−４−オキソブチル）ピペリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・
水和物、融点１４６〜１４７℃

【０１００】(17)３−（１−（２−（５−アセチルアミ
ノメチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）ピペリ
ジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール、融点１３２〜１３４℃ (18)３−（１−（４−（５−トリフルオロアセチルアミ
ノメチル−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピペリ
ジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール、融点１１３〜１１５℃ (19)３−（１−（４−（５−プロピオニルアミノメチル
−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４
−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール、融点７５〜
７７℃ (20)３−（１−（４−（５−メシルアミノメチル−２−
チエニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩・水和物、
融点２１６〜２１９℃ (21)３−（１−（４−（５−ブチル−２−チエニル）−
４−オキソブチル）ピペリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩、融点２０
２〜２０３℃

【０１０１】(22)３−（１−（４−（２−チエニル）−
４−オキソブチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール、融点９７〜９９
℃ (23)３−（１−（６−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−６−オキソヘキシル）ピペリジン−４−
イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、融点１０７〜１０９℃ (24)３−（１−（５−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−５−オキソペンチル）ピペリジン−４−
イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、融点１５４〜１５６℃ (25)３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、融点９８〜９
９℃ (26)３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４
−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル塩酸塩１／２水和物、融点１０２〜１０４℃

【０１０２】(27)３−（１−（２−（５−アセチルメチ
ルアミノメチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）
ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール塩酸塩１／４水和物、融点１１２〜１
１４℃

【０１０３】以下、同様にして次の化合物が得られる。

【０１０４】(28)３−（１−（４−（５−ブロモ−２−
チエニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール (29)３−（１−（４−（５−ニトロ−２−チエニル）−
４−オキソブチル）ピペラジン−４−イル）−１，２−
ベンズイソチアゾール (30)３−（１−（４−（５−アミノ−２−チエニル）−
４−オキソブチル）ピペラジン−４−イル）−１，２−
ベンズイソチアゾール (31)３−（１−（４−（５−ホルミル−２−チエニル）
−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イル）−１，２
−ベンズイソチアゾール (32)５−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチリル）チオフェ
ン−２−カルボン酸

【０１０５】(33)３−（１−（４−（５−メチル−２−
チエニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (34)３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−３
−メチル−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピペリ
ジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール (35)３−（１−（４−（５−アセチル−２−チエニル）
ブチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール (36)３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４
−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル (37)３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４
−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール

【０１０６】(38)３−（１−（４−（５−ベンゾイル−
２−チエニル）ブチル）ピペリジン−４−イル）−６−
フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (39)１−（４−（５−ヒドロキシメチル−２−チエニ
ル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン (40)１−（４−（５−アセトキシメチル−２−チエニ
ル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン (41)１−（４−（５−アセチルアミノ−２−チエニル）
−４−オキソブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジン (42)１−（４−（５−ベンゾイルオキシメチル−２−チ
エニル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン

【０１０７】(43)１−（３−（５−フェニルアセチルア
ミノ−２−チエニル）プロピル）−４−フェニルピペラ
ジン (44)３−（１−（３−（５−ベンゾイルアミノ−２−チ
エニル）プロピル）ピペラジン−４−イル）−１，２−
ベンズイソチアゾール (45)３−（１−（３−（５−ホルミルアミノメチル−２
−チエニル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−４−
イル）−１，２−ベンズイソチアゾール (46)１’−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チ
エニル）−４−オキソブチル）−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−２−オキソイミタゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジン (47)１−（２−（５−ベンジル−２−チエニル）−２−
オキソエチル）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン

【０１０８】(48)３−（１−（４−（５−アセチルアミ
ノメチル−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピペラ
ジン−４−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール
Ｓ，Ｓ−ジオキシド (49)２−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イ
ル）−４−フェニルチアゾール (50)３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−４−オキソブチル）ピペラジン−４−イ
ル）インドール (51)１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン (52)１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）−４−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン

【０１０９】(53)１−（４−（５−アセチルアミノメチ
ル−２−チエニル）−４−オキソブチル）−４−（５−
フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン (54)１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）−４−オキソブチル）−４−フェニルカルバモイ
ルピペラジン (55)１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）−４−オキソブチル）−４−エチルカルバモイル
ピペラジン (56)３−（１−（４−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）−４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４
−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル・シュウ酸塩、融点１１７〜１２０℃ (57)３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、
融点１３９〜１４０℃

【０１１０】(58)１−（２−（５−アセチルアミノメチ
ル−２−チエニル）エチル）−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン、融点１０３〜１０５℃ (59)１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）エチル）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン、融点１３１〜１３４℃ (60)３−（４−（２−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，２
−ベンズイソキサゾール、融点９９〜１００℃ (61)３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２
−メチル−３−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、
融点１４１〜１４３℃ (62)１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）エチル）−４−（ビス（４−フルオロフェニル）
メチレン）ピペリジン・シュウ酸塩、融点１３７〜１３
８℃

【０１１１】(63)１’−（２−（５−アセチルアミノメ
チル−２−チエニル）エチル）−４−（２−オキソ−
１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイミ
ダゾール〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ）ピペリ
ジン・２塩酸塩・１／２水和物、融点２４７〜２４９℃ (64)３−（１−（２−（５−（２−アセチルアミノエチ
ル）−２−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イル）
−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・１／
２水和物、融点１０１〜１０３℃ (65)３−（１−（２−（５−（２−アセチルアミノエチ
ル）−４−ブロモ−２−チエニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール、融点１１９〜１２１℃ (66)４−（２−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）エチル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジン
カルボキサミド、融点１８８〜１９０℃ (67)４−（２−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）エチル）−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボ
キサミド、融点１８２〜１８４℃

【０１１２】(68)３−（１−（２−（５−フェニルアセ
チルアミノメチル−２−チエニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール、融点１１７〜１１９℃ (69)４−（２−（５−アセチルアミノメチル−２−チエ
ニル）エチル）−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキ
サミド、融点１５５〜１５７℃ (70)３−（１−（２−（５−アミノメチル−２−チエニ
ル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール、融点８０〜８２℃ (71)３−（１−（４−（５−アミノメチル−２−チエニ
ル）ブチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール・塩酸塩・１／２水和
物、融点２５５℃ (72)３−（１−（２−（５−ジメチルアミノメチル−２
−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・シュウ酸塩、
融点１２２〜１２５℃ (73)３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２
−チエニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、融点１０１〜
１０２℃ (74)３−（１−（２−（５−アセチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）エチル）ピぺリジン−４−イ
ル）−６−フルオロベンゾ（ｂ）チオフェン、融点１２
３〜１２５℃

【０１１３】製剤処方例 一般式（Ｉ）の化合物１０ｍｇを含有する錠剤は、以下
の処方により調製される。

【０１１４】一般式（Ｉ）の化合物をアトマイザーで粉
砕し、平均粒子径が１０μ以下の微粉末にし、これと、
乳糖、とうもろこしでんぷんおよび結晶セルロースを練
合機中で十分に混合し、ポリビニルピロリドン糊液を用
いて練合する。練合物を２００メッシュの篩に通し、５
０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの篩に通す。タルク
およびステアリン酸マグネシウムを混合し直径８mmの杵
を用いて重量１２０．０ｍｇの錠剤を得る。この錠剤は
必要により糖衣またはフィルムコート処理することがで
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/06 ２１１ 8829−4Ｃ 413/12 ３３３ 8829−4Ｃ 413/14 8829−4Ｃ 417/12 ３３３ 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ (72)発明者 小畑 実 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 森本 保人 大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号 吉富製薬株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、モノまたは
   ジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯＲ³ （Ｒ³ は水
   素、アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル
   残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハ
   ロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、アロイ
   ル、アリールアルカノイル、アルカノイルオキシアルキ
   ル、アロイルオキシアルキル、ホルミルアミノ、アルカ
   ノイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アロイル
   アミノ、ホルミルアミノアルキル、アルカノイルアミノ
   アルキル、ハロアルカノイルアミノアルキル、アリール
   アルカノイルアミノアルキル、アロイルアミノアルキ
   ル、アリールアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置
   換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノまたはジ
   置換カルバモイルアルキル、アミノアルキル、モノまた
   はジ置換アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノア
   ルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイ
   ミノアルキルを示す。Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）
   − （Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシルを示す）、−
   ＣＨ₂ −，−Ｃ（＝ＮＯＲ¹¹）− （Ｒ¹¹は水素、アル
   キルまたはアシルを示す）または−ＣＨ（ＮＨ₂ ）−を
   示す。Ａはアルキレンを示す。Ｔは式 【化２】 （式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は水素、水酸
   基、アルキル、アルコキシまたはカルバモイルを示し、
   ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、水酸基、カルバモ
   イル、モノまたはジ置換カルバモイルまたはアルキル
   を、Ｒ⁷ は水酸基、アルキル、シアノアルキル、ヒドロ
   キシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキ
   シカルボニル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、
   ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイ
   ル、アロイル、アロイルアミノ、アミノ、モノまたはジ
   置換アミノ、または環状アミノを示すか、またはＲ⁶ 、
   Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成してもよい。）また
   はＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノまた
   はジ置換カルバモイル、シアノアルキル、ヒドロキシア
   ルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカル
   ボニル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ア
   ロイルまたはシンナミルを示す。）を示す。式（２）の
   環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さらに酸素原子、硫
   黄原子、カルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水
   素、アルキルまたはアリールを示す。）を有していても
   よい５〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和
   または不飽和環と縮合することもできる。）により表さ
   れる基を示す。上記定義中、シクロアルキル、アリー
   ル、ヘテロアリールを含む基にあっては、その環上に１
   〜５個の置換基を有していてもよい。ただし、Ｔが式
   （１）を示し、ｔが２または３、Ｒ⁵ が水素であって、
   かつＹが次の場合、Ｒ¹ ，Ｒ² の少なくとも１つは水
   素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキル以外の基
   を示す。 (i) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水酸基、Ｒ⁷ はア
   リールまたはアリールアルキルを示す）のとき、(ii)
   ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、Ｒ⁷ はジアリール
   アルキルを示す）のとき、(iii) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷)
   （Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成する）のと
   き、および(iv) ＹがＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、アリ
   ール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ジ
   アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアロ
   イルを示す）のとき。〕により表されるチオフェン化合
   物またはその製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水
   素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、モ
   ノまたはジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯＲ
   ³ （Ｒ³ は水素、アルキルまたは生体内で加水分解され
   うるエステル残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキシ
   アルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、ア
   リールアルカノイル、アルカノイルアミノ、アリールア
   ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミ
   ノアルキル、ハロアルカノイルアミノアルキル、アリー
   ルアルカノイルアミノアルキル、アロイルアミノアルキ
   ル、アリールアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置
   換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノまたはジ
   置換カルバモイルアルキル、アミノアルキル、モノまた
   はジ置換アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノア
   ルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイ
   ミノアルキルを示す；Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）
   − （Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシルを示す）、−
   ＣＨ₂ −，−Ｃ（＝ＮＯＲ¹¹）− （Ｒ¹¹は水素、アル
   キルまたはアシルを示す）または−ＣＨ（ＮＨ₂ ）−を
   示す；Ａはアルキレンを示す；Ｔは式 【化３】 （式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は水素または水
   酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、水酸
   基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリール、アリールア
   ルキル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルカ
   ノイル、アロイル、アロイルアミノ、アミノ、モノまた
   はジ置換アミノ、または環状アミノを示すか、またはＲ
   ⁶ 、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成してもよい。）
   またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノ
   またはジ置換カルバモイル、アリール、アリールアルキ
   ル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
   ールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイ
   ルまたはアロイルを示す。）を示す。式（２）の環Ａｍ
   は環中にアミド結合を有し、さらに酸素原子、硫黄原
   子、カルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素、
   アルキルまたはアリールを示す。）を有していてもよい
   ５〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和また
   は不飽和環と縮合することもできる。）により表される
   基を示す；上記定義中、アリール、ヘテロアリールを含
   む基にあっては、その環上に１〜５個の置換基を有して
   いてもよい；ただし、Ｔが式（１）を示し、ｔが２また
   は３、Ｒ⁵ が水素であって、かつＹが次の場合、Ｒ¹ ，
   Ｒ² の少なくとも１つは水素、ハロゲン、ニトロ、アル
   コキシ、アルキル以外の基を示す； (i) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水酸基、Ｒ⁷ はア
   リールまたはアリールアルキルを示す）のとき、(ii)
   ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、Ｒ⁷ はジアリール
   アルキルを示す）のとき、(iii) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷)
   （Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成する）のと
   き、および(iv) ＹがＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、ア
   リール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
   ジアリールアルキルまたはアロイルを示す）のとき；で
   ある請求項１記載のチオフェン化合物またはその製薬上
   許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水
   素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ホルミル、ヒドロキ
   シアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、
   アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノアルキル、ハ
   ロアルカノイルアミノアルキル、アリールアルカノイル
   アミノアルキル、アロイルアミノアルキル、カルバモイ
   ルアルキル、モノまたはジ置換カルバモイルアルキル、
   アミノアルキル、モノまたはジ置換アミノアルキル、ア
   ルキルスルホニルアミノアルキルまたはヒドロキシイミ
   ノアルキルを示す；Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−
   （Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシルを示す）または
   −ＣＨ₂ −を示す；Ａはアルキレンを示す；Ｔは式 【化４】 （式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は水素または水
   酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、水酸
   基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリール、アリールア
   ルキル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アロイ
   ルまたは環状アミノを示すか、またはＲ⁶、Ｒ⁷ はビス
   アリールメチレンを形成してもよい。）またはＮ−Ｒ⁸
   （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置換カ
   ルバモイル、アリール、アリールアルキル、ジアリール
   アルキルまたはヘテロアリールを示す。）を示す。式
   （２）の環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さらにカル
   ボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹ は水素またはアル
   キルを示す。）を有していてもよい５〜７員環を示し、
   環Ａｍはさらに５〜７員の飽和または不飽和環と縮合す
   ることもできる。）により表される基を示す；上記定義
   中、アリール、ヘテロアリールを含む基にあっては、そ
   の環上に１〜５個の置換基を有していてもよい；ただ
   し、Ｔが式（１）を示し、ｔが２または３、Ｒ⁵ が水素
   であって、かつＹが次の場合、Ｒ¹ ，Ｒ² の少なくとも
   １つは水素、ハロゲン、アルキル以外の基を示す； (i) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水酸基、Ｒ⁷ はア
   リールまたはアリールアルキルを示す）のとき、(ii)
   ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、Ｒ⁷ はジアリール
   アルキルを示す）のとき、(iii) ＹがＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷)
   （Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成する）のと
   き、および(iv) ＹがＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、ア
   リール、アリールアルキルまたはジアリールアルキルを
   示す）のとき；である請求項１記載のチオフェン化合物
   またはその製薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ はホルミル、ヒドロキシアルキル、
   ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アルカノイル
   アミノ、アルカノイルアミノアルキル、ハロアルカノイ
   ルアミノアルキル、アリールアルカノイルアミノアルキ
   ル、アロイルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、
   モノまたはジ置換カルバモイルアルキル、アミノアルキ
   ル、モノまたはジ置換アミノアルキル、アルキルスルホ
   ニルアミノアルキルまたはヒドロキシイミノアルキルを
   示す；Ｒ² は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはア
   ルキルを示す；Ｘは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−
   （Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアシルを示す）または−
   ＣＨ₂ −を示す；Ａはアルキレンを示す；Ｔは式 【化５】 （式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は水素または水
   酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) （Ｒ⁶ は水素、水酸
   基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリール、アリールア
   ルキル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アロイ
   ルまたは環状アミノを示すか、またはＲ⁶、Ｒ⁷ はビス
   アリールメチレンを形成してもよい。）またはＮ−Ｒ⁸
   （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置換カ
   ルバモイル、アリール、アリールアルキル、ジアリール
   アルキルまたはヘテロアリールを示す。）を示す。式
   （２）の環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さらにカル
   ボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹ は水素またはアル
   キルを示す。）を有していてもよい５〜７員環を示し、
   環Ａｍはさらに５〜７員の飽和または不飽和環と縮合す
   ることもできる。）により表される基を示す；上記定義
   中、アリール、ヘテロアリールを含む基にあっては、そ
   の環上に１〜５個の置換基を有していてもよい；である
   請求項１記載のチオフェン化合物またはその製薬上許容
   される塩。
5. 【請求項５】 ３−（１−（４−（５−アセチルアミノ
   メチル−２−チエニル）−４−オキソブチル）ピぺリジ
   ン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
   サゾール）、３−（１−（４−（５−アセチルアミノメ
   チル−２−チエニル）ブチル）ピペリジン−４−イル）
   −６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、３−
   （１−（２−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニ
   ル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−
   １，２−ベンズイソキサゾール、３−（１−（２−（５
   −アセチルアミノメチル−４−メチル−２−チエニル）
   エチル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，
   ２−ベンズイソキサゾール、３−（１−（２−（５−ア
   セチルアミノメチル−２−メチル−３−チエニル）エチ
   ル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−
   ベンズイソキサゾール、３−（１−（２−（５−（２−
   アセチルアミノエチル）−２−チエニル）エチル）ピペ
   リジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
   ソキサゾール、３−（１−（２−（５−（２−アセチル
   アミノエチル）−４−ブロモ−２−チエニル）エチル）
   ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベン
   ズイソキサゾール、および３−（１−（４−（５−アセ
   チルアミノ−２−チエニル）ブチル）ピペリジン−４−
   イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
   から選ばれる請求項１記載のチオフェン化合物またはそ
   の製薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物と医薬用添加剤と
   からなる医薬用組成物。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を有効成分として
   含有してなる抗精神病薬。