JP3203230B2 - 抗不安作用を有するピペリジン誘導体 - Google Patents

抗不安作用を有するピペリジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗不安作用を有
し、強力にシグマレセプターに結合し、そしてしたがっ
て精神及び神経障害の治療に有用であるピペリジン化合
物のクラスに関する。種々の関連化合物が、従来から知
られている。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第3,686,186 号及び第3,745,16
5 号明細書には、ピペリジンN-原子にベンジル置換基を
場合により有するスピロ〔フタラン-1,4'-ピペリジン〕
及びスピロ〔イソクロマン-3,4'-ピペリジン〕化合物が
開示されている。フタラン化合物は、レセルピン低体温
症を変えるその能力によって示される様な抗うつ剤とし
て有用であるといわれ、一方イソクロマン化合物は、低
トリグリセリド剤として有用であると述べられている。
【０００３】ドイツ特許公開第2458176 号明細書及び対
応する米国特許第3,985,889 号明細書には、一般に特に
環状N-原子が低級アルキル、シクロアルキル又はフエニ
ル(C2-4)アルキルによって置換されかつ場合によりフラ
ン環に結合するオキソ基を有する1,3-ジヒドロスピロジ
ヒドロスピロ〔イソベンゾフラン-1,3'-ピロリジン〕化
合物が開示されている。この化合物は、行動及び反射性
抑うつ及び筋肉弛緩に関する作用を発揮するその能力に
よって証明されている様にトランキライザーとして有用
であると主張され、そしてそれらはマウスに於て2-フエ
ニル-1,4- キノン誘発された身もだえする検定で証明さ
れている様に苦痛の治療に有用であるとも主張されてい
る。しかしながらフラン環中にオキソ置換基を有しない
化合物１個、すなわち化合物1,3-ジヒドロ-1'-メチル-
スピロ〔イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン〕に対する
薬理学的データしかなく、ピペリジンN-原子にメチルと
異なる置換基を有する化合物４個しか特に開示されてい
ない、すなわち1'- シクロプロピルメチル- 、1'- 〔3-
(4- フルオロ- ベンゾイル) プロピル〕- 、1'-〔4,4-
ビス(4- フルオロフエニル) ブチル〕- 及び1'- アセチ
ル-1,3- ジヒドロ- スピロ〔イソ- ベンゾフラン-1,4'-
ピペリジン〕である。シグマ- レセプターに関する作用
の記載がない。
【０００４】特開昭55-143980 号公報には、一般に特に
スピロ〔クロマン- ピペリジン〕化合物の極めて広いク
ラスが記載され、これは場合によりピペリジンN-原子が
アルキル、シクロアルキル、アリル、アリール、アラル
キル又はアリールシクロアルキル基で置換され、そして
クロマン環がオキソ基で場合により置換されている。し
かしクロマン環にオキソ置換基を有しないスピロクロマ
ン化合物に関してピペリジン環のN-原子でメチル、フエ
ニル又はベンジル基を有する化合物しか特に開示されて
いない。これらの化合物は、抗アレルギー活性を有する
と主張され、中枢神経系での活性を示唆する記載はな
い。
【０００５】ヨーロッパ特許公告第0414289 号公報に
は、ピペリジンN-原子が "炭化水素"で置換された、1,
2,3,4-テトラヒドロ- スピロ〔ナフタレン-1,4'-ピペリ
ジン〕及び1,4-ジヒドロ- スピロ〔ナフタレン-1,4'-ピ
ペリジン〕誘導体が記載され、選択的シグマレセプター
拮抗活性を有すると主張している。上記特許中に定義さ
れている様な "炭化水素" なる言葉は、すべての可能な
直鎖状、環状、ヘテロ環状等々の基を包含する；しかし
ピペリジン窒素原子で "炭化水素" 置換基としてベンジ
ル、フエネチル、シクロアルキルメチル、フリル- 又は
チエニルメチル又は低級アルキル又はアルケニルが特に
記載されている。この化合物は200nM よりも良好な効力
を有するシグマ部位からトリチウム化されたジ- トリル
グアニジン(DTG) を置換すると記載されている。特に好
ましい化合物として1'- ベンジル-1,2,3,4- テトラヒド
ロ- スピロ〔ナフタレン-1,4'-ピペリジン〕が挙げられ
る。ヨーロッパ特許公告第0445974 号公報には、一般に
対応するスピロ〔インダン-1,4'-ピペリジン〕及びスピ
ロ〔ベンゾシクロヘプテン-5,4'-ピペリジン〕誘導体が
記載されている。更にこの化合物は、200nM よりも良好
な効力を有するシグマ部位からトリチウム化されたジト
リルグアニジン(DTG) を置換することしか記載されてい
ない。
【０００６】ヨーロッパ特許第0431943 号公報は、ピペ
リジンN-原子が置換されたスピロピペリジン化合物の更
に著しく広いクラスに関する。この化合物は抗不整脈剤
として及び損なわれた心臓ポンプ機能のために有用であ
ると主張されている。この出願は、いくつかの化合物を
例示し、その大部分は、スピロ環状環系でオキソ及び／
又はスルホニルアミノ置換基を有する。残りの化合物の
うち、主な部分は、他の極性置換基、たとえばスピロ核
に結合するニトロ、アミノ、融合されたイミダゾ基等を
有する及び／又はこれらは、ピペリジンN-原子の置換基
にいくつかの極性置換基、たとえばスルホニルアミノ、
ニトロ、アミノ等々を有する。更にこの化合物のうちの
いくつかはピペリジンN-原子にヘテロアリールアルキル
置換を有し、一方例示された極めて僅かのこれらの化合
物のみがこの様な置換基を有さない、すなわちピペリジ
ンN-原子にフエニル置換基を有する一対の6-メトキシス
ピロ〔2H-1- ベンゾピラン-2,4'-ピペリジン〕及びピペ
リジンN-原子にベンジル、フエネチル、ヘキシル又はヘ
プチル置換基を有するいくつかのスピロ〔3H-1- ベンゾ
フラン-3,4'-ピペリジン〕である。シグマレセプターに
化合物でのこの化合物の作用の記載又はこれを示唆する
記載はない。
【０００７】米国特許第4,420,485 号明細書には、場合
によりベンゾフラン環中に１又は２個の置換基を有する
1'- 〔3-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソオキサゾール-3
- イル) プロピル〕- スピロ〔ベンゾフラン-2(H) 、4'
- ピペリジン〕が、開示されている。この化合物は抗高
血剤として有用であると主張されている。精神又は神経
障害の治療での効果の記載又はこれを示唆する記載はな
い。
【０００８】米国特許第4,251,538 号明細書に対応する
ドイツ特許公開第2827874 号には、場合によりインドー
ル、ピペリジニル又はテトラヒドロピリジル及び／又は
フエニル基が置換された3-〔4-(4- フエニル- ピペリジ
ン-1- イル)-ブチル〕- 又は3-〔4-(4- フエニル- テト
ラヒドロピリジル-1- イル)-ブチル〕インドール誘導体
が開示されている。この化合物は、中枢神経系でドーパ
ミン拮抗作用及びセロトニン抑制作用を示し、したがっ
てパーキンソン病及びうつ病の治療に有用であるといわ
れている。しかしこの様な作用の説明が明細書中にな
く、薬理学的データも全くなく、かつシグマレセプター
に関する記載も、これを示唆する記載もない。
【０００９】更に、明細書中に挙げられた大部分の化合
物、このうち明らかに 2〜3 のものしか実際に製造され
ていない、はテトラヒドロピリジル化合物であり及び／
又はこれはブチル鎖中にオキソ置換を有する。ブチル鎖
中にオキソ置換のない、ピペリジル化合物 2〜3 個しか
挙げられていない、すなわち3-〔4-(4- フエニル-1-ピ
ペリジル)-ブチル〕- インドール及びその1-メチル- 、
1-フエニル- 及び2-メチル- 誘導体及びそのピペリジル
基の4-フエニル置換基がハロゲン、メチル又はトリフル
オロメチルで置換された誘導体である。物理的データと
してこの様な化合物に関して融点しか記載されていな
い。
【００１０】1991年 7月11日に公告された国際特許出願
第WO 91/09594 号明細書は、特にシグマレセプターリガ
ンドが4-フエニル- ピペリジン化合物であり、ピペリジ
ンN-原子が場合により置換された "ヘテロアリール"-ア
ルキル、 -アルケニル、 -アルキニル、 -アルコキシ又
は -アルコキシ- アルキル置換基を有することに関す
る。 "ヘテロアリール"-アルキルなる言葉は、この様な
置換基の極めて広い表示によって定義される。しかしN-
置換された4-フエニル- ピペリジン化合物４個しか特に
開示されず、これらはすべて1-( フエニル- 低級アルキ
ル)-4-フエニル-ピペリジンであり、 "ヘテロアリール"
-アルキル置換基を有する化合物４個しか特に挙げられ
ておらず、これはすべてピペラジン (ピペリジンではな
い）化合物である。この化合物は抗精神薬であると述べ
られている。
【００１１】シグマレセプターの生物学的及び機能の研
究から、シグマレセプターリガンドが精神病及び運動障
害、たとえば緊張異常及び晩発生運動障害及びハンチン
トン舞踏病又はトウーレット症候群と関係がある運動イ
ンパルス障害の治療に及びパーキンソン病に有用である
という証拠が示されている(Walker, J.M. 等、Pharmaco
logical Reviews, 1990, 42, 355) 。公知のシグマレセ
プターリガンドリムカゾールは臨床的に精神病の治療で
の効果を示し(Sydner, S.H., Largent,B.L. J.Neuropsy
chiatry 1989, 1, 7)、そしてシグマレセプターリガン
ド１グループは、動物実験で抗幻覚活性を示すと記載さ
れている (国際特許公告第WO 9103243号明細書) 。
【００１２】更に、シグマレセプターリガンドが脳内で
NMDAレセプターで媒介された疾患の調節に関係している
こと及び生体内テストで抗虚血剤として作用すると報告
されている(Rao, T.S.等、Molecular Pharmacology, 19
90, 37, 978)。虚血に加えて、他のNMDMレセフターで媒
介された疾患、たとえばてんかん及び全身けいれんの治
療に有用でもある。
【００１３】いくつかのシグマレセプターリガンドも動
物モデルで抗- 健忘症作用を示すことも分った(Early
等、ブレインリサーチ1991, 546, 281-286) 。シグマリ
ガンドは、動物モデルで中枢アセチルコリンレベルを左
右することを示している (マツノ等、ブレインリサーチ
1992, 575, 315-319；Junien等、Eur. J. Pharm. 1991,
200, 343-345) 、したがってアルツハイマータイプの老
人性痴呆症の治療に有効である。
【００１４】最後に、シグマレセプター活性を有するい
くつかのグアニジン誘導体は、抗不安薬として有用であ
ると開示されている (国際特許出願公告第WO 90/4067号
明細書) 。したがって、中枢神経系でシグマレセプター
に有効に作用する剤は、この様な状態の治療で有効に使
用されると信じられている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】今や、本発明者は、ピ
ペリジン化合物の特定のクラスがシグマレセプターと、
一般にヨーロッパ特許公告第0414289 号公報に示された
効力限界よりも 2〜3 程度の大きさで高い効力で結合す
る。更に上記クラスの化合物は動物実験で抗不安作用を
示すことが分った。
【００１６】
【課題を解決するための手段】上記クラスの化合物は、
一般式
【００１７】
【化５】 式中R1は 一般式ＩＩ:
【００１８】
【化５】 （式中X はCHR10,O,S,SO,SO2又はNR10であり、R10 は水
素、C1- C6アルキル、C1- C6アルケニル、C3- C8シクロ
アルキル、アダマンチル又はC3- C8シクロアルキル（C1
- C20)アルキル、C3- C8シクロアルケニル又はC3- C8シ
クロアルケニル（C1- C20)アルキル、アシル、アミノ
（C1- C20)アルキル、モノ- 又はジ（C1- C20)アルキル
アミノ（C1- C20)アルキル、スルホニル又はアリール
（C1- C20)アルキル又は次の群：ハロゲン、C1- C6アル
キル、C1- C8アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル及びシアノから独立して選ばれる置換基１又は数種
で場合により置換されたフエニルであり、あるいはR10
は2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、
2-チアゾリル、2-オキサゾリル、2-イミダゾリル、2-ピ
リジル、3-ピリジル又は4-ピリジルである; 点線の１又は２個は結合であってよい； Y から発する点線が結合を示す場合、Y はN 又はCHであ
る; 又は上記点線が結合を示さない場合、Y はCH2, NH,
C=O又はC=S である; Ra -Rd は、水素、ハロゲン、C1- C6アルキル、C1- C6
アルコキシ、ヒドロキシ、C1- C6アルキルチオ、C1- C6
アルキルスルホニル、C1- C6アルキル- 又はジ（C1-
C6）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又は
トリフルオロメチルチオから独立して選ばれる; U はCH2, O又はS であり; あるいはU から発する点線の
１つが結合を示す場合、U はCHである; U 及びQ1又ははQ2の間の結合夫々は三重結合であっても
よ、この用な場合Uは"C" である; Q1は結合、アルキレン又はアルケニレンから選ばれ、Q2
は少なくとも２個のC-原子を有するアルキレン、アルケ
ニレン又はQ2' D 基であり、Q2' はQ2で示した意味を有
し、D はCR8R9 であり、R8及びR9はR4-R7 に関して以下
に示す置換基から独立して選択され、又はC3- C8シクロ
アルキル基であり、Q1及びQ2は一緒に 2ないし20の炭素
原子を有し、ヒドロキシ基１又は数個によって場合によ
り置換され、すべてのヒドロキシ基が 2ないし24個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸で場合によりエステル
化されている。）の基であり、R2及びR3は独立して水
素、C1- C6アルキルであるか又はこれらが一緒に結合し
てエチレン又はプロピレン架橋を形成する; R4ないしR7は独立して水素、ハロゲン、C1- C6アルキ
ル、C1- C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1- C6アルキルチ
オ、C1- C6アルキル- 又はジ（C1- C6）アルキルアミ
ノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチ
ルチオから選ばれる; そしてZ1はR4−R7の意味を有し、
Z2は水素及びZ3は結合である; の化合物及びその酸付加塩又はプロドラックから成る。
【００１９】したがって本発明は、上記の一般式Ｉ又は
その酸付加塩又はプロドラックを、不安、精神病、てん
かん、全身けいれん、運動障害、運動インパルス障害、
健忘症、脳血管障害又はアルツハイマー型老人性痴呆症
の治療用薬学的調製物を製造するために使用することを
提供する。一般式Ｉの化合物のいくつかはその光学的異
性体として存在する; そしてこの様な光学的異性体も本
発明によって含まれる。
【００２０】アルキルなる言葉は、C1-C20直鎖状又は分
枝状アルキル基を示し、同様にアルケニルは鎖中に不飽
和結合１又は数回を有するC2-C20直鎖状又は分枝状アル
ケニル基を示す。シクロアルキルなる言葉は、炭素原子
３ないし８個を有する炭素環状環又は二環状又は三環状
炭素環、たとえばアダマンチルを示す。低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ等々の言葉は、炭素
原子１ないし６個を有する分枝状又は非分枝状基を示
す。この様な基の例は、メチル、エチル、1-プロピル、
2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピ
ル、2-メチル-1- プロピル、メトキシ、エトキシ、1-プ
ロポキシ、2-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、1-
プロピルチオ、2-プロピルチオ、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル等々である。
【００２１】ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ又は
ヨードを示す。"スルホニル" なる言葉は、アルキル又
はアリール置換されたスルホニルの意味に於て使用さ
れ、同様に "アシル" はアルキル- 又はアリールカルボ
ニルの意味に於て使用される。〃点線の１又は１つは結
合であってよい”なる言葉は、点線の夫々が結合である
か又はないか、すなわち環及び側鎖が夫々式ＩＩの点線
の位置で二重結合を有するか又は有さないかを意味して
いる。但し同時に２つしか結合を示さず、隣接の点線は
両方とも結合を示すことはない。
【００２２】R の定義中でフエニル基の場合による置換
基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、
低級アルキル- 又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフ
ルオロメチル又はトリフルオロメチルチオから独立して
選ばれる。本発明の酸付加塩は、非毒性酸との薬学的に
妥当な塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、
フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、
コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタ
ンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、酪
酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、p-アミノ- 安息香酸、グルタ
ミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並
びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイ
リンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩
である。
【００２３】本発明による調製物によって治療される運
動障害及び運動インパルス障害は、たとえば緊張異常及
び晩発生運動障害及びハンチントン舞踏病又はトウーレ
ット症候群と関係がある運動インパルス障害である。緊
張異常は急性又は晩発生であり、精神病によって引き起
され又は他の理由を有する。脳血管障害は、脳梗塞、脳
出血、脳動脈硬化症、クモ膜下出血、脳血栓症、脳塞栓
症等々によって引き起される疾病、たとえば虚血、低酸
素症、無酸素血症である。
【００２４】本発明の化合物は、トリチウム化されたジ
- トリルグアニジン(DTG) をシグマ部位から試験管内で
40nMよりも良好な効力で及び1nM よりも良好な大部分で
置き換えることが分った、すなわちこの化合物がシグマ
レセプターリガンド、たとえばBMY 14802 及びリムカゾ
ールよりもはるかに大きい効力のシグマレセプターと結
合することである。更に、本発明の化合物のほとんどが
シグマレセプター上で極めて選択的リガンドであると証
明されている。α1 アドレノセプターとドーパミンD2レ
セプターの比較する例から本発明の主な部分は、30-100
00の結合親和性(IC50 アルファ／シグマ及びドーパミン
／シグマ、夫々) の割合を示すことが分った。更に、こ
の化合物は極めて効力のある抗不安作用を動物行動テス
トで極めて低い薬用量、すなわち ng-μg/kg範囲でEC50
値を有する量で示すことが証明されている。
【００２５】Z1及びZ2が一緒に結合する場合、Z1, Z2及
びZ3の少なくとも１個O 又はS を示し、更に好ましくは
Z3は (CH2)n であり、n はO, Z2 は"O" 又は"S" であ
り、Z1はCH2 であるか又はZ1及びZ2は一緒になってCH2-
O-CH2 を示す。他の好ましい基は、Z1はCH2 、Z2はO, Z
3 はCH2 である; 又はZ3はO 、Z1-Z2 はCH=CH である;
又はZ1はO 、Z3はO 、Z2は (CH2)n 、n=0 であるもので
ある。
【００２６】特に好ましい化合物は次のものである: 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-フルオロフエニ
ル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール及び1-(4- フ
ルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-フルオロフエニル)-1-ピ
ペリジニル)-1-ブチル〕-5- トリフルオロメチル- イン
ダゾール。
【００２７】本発明に従って使用される化合物のいくつ
かは新規であり、したがって別の観点では本発明は上記
一般式Ｉを有する新規ヒペリジン誘導体に関し、但しR1
が上記b)に記載した式ＩＩの基であり、Z1, Z2及びZ3は
上記ii) に於ける意味を有し、X はNH、Y はCH、Y から
発する点線は結合を示す場合、-Q1-U-Q2は５個より少な
い炭素原子を有するアルキル基であってはならない;R1
が上記一般式ＩＩの基で、式中R3はO 、Z1はCH2 、Z2は
(CH2)n 、n はO 、XはO 、Y はN であり、Y から発す
る点線は結合を示し、-Q1-U-Q2- は-(CH2)3 である場
合、 RC はフルオロであってはならない;Z3はO であ
り、Z2及びZ1は両方がCH2 であり、D-B-A-R は場合によ
り置換されたフエネチル基である場合、R6はメトキシで
あってはならない; そしてZ1はO 、Z2及びZ3は両方がCH
2 である場合、D-B-A-R はフエネチル、あるいは場合に
よりヒドロキシ置換されたヘキシル又はヘプチルであっ
てはならない。
【００２８】本発明は、上述した様に本発明による新規
ヒペリジン化合物少なくとも１個又はその薬学的に妥当
な酸付加塩を有する薬学的組成物又は薬学的に妥当なキ
ャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と組合せたそのプ
ロドラックも提供する。本発明の薬学的組成物又は本発
明に従って製造された組成物は、すべての適する径路
で、たとえば経口的に錠剤、カプセル、粉末、シロップ
等々の形で又は非経口的に注射用溶液の形で投与するこ
とができる。この様な組成物の製造に関して、従来公知
の方法を使用し、すべての薬学的に妥当なキャリヤー、
希釈剤、賦形剤、又は従来通常使用される他の添加物を
使用することができる。
【００２９】通常、本発明の化合物を、上記化合物を約
0.01ないし50mgの量で含有する単位投薬形で投与する。
全一日投薬量は、通常本発明の有効化合物約0.05−100m
g 、最も好ましくは約0.1 ないし20mgに及ぶ。式Ｉの化
合物を製造する: ａ）式ＩＩＩ
【００３０】
【化７】 式中R2-R7 及びZ1-Z3 は前述の通りであり、R11 はCH2-
R11 がR1の定義によって構成される基である様な基であ
る、の化合物のアミドカルボニルを還元する; ｂ）式ＩＶ
【００３１】
【化８】 式中R2-R7 及びZ1-Z3 は前述の通りである、の化合物を
式R1-V、式中R1は前述の通りであり、V は適する離脱
基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートであ
る、のアルキル化剤でアルキル化する; ｃ）式ＩＶのアミンを式R11-CHO のアルデヒド又は式R
11-COOHのカルボン酸又は式R12-CO-R13のケトン、式中R
2-R7, R11及びZ1-Z3 は前述の通り、R12 及びR13はR12-
CH-R13がR1の定義によって構成される基である様な基で
ある、で還元アルキル化する; ｄ）式Ｖ
【００３２】
【化９】 式中R9-Dd , X, U, Q1, Q2, R2-R7 及びZ1-Z3 は前述の
通り、Y1はCH又はN である、 ｅ）式ＶＩの化合物を酸化して式ＶＩＩのオキソ化合物
となす、
【００３３】
【化１０】 式中 Ra -Rd , X, U, Q1, Q2, R2-R7 及びZ1-Z3 は前述
の通り; ｆ）式Ｉの化合物、式中X=NR10' , R10'は低級アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニル又はシクロアルケニルアルキル
である、を得るために式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化１１】 式中 Ra -Ra 、Y, U, Q1, Q2, R2-R7 、及びZ1-Z3 は前
述の通りである、の化合物を式R10'-V1 、式中R10'は前
述の通り、V1は適する離脱剤、たとえばハロゲン、メシ
ラート又はトシラートである、のアルキル化剤でアルキ
ル化するか又は式VIIIの化合物を式R10"-CO-Hal 、式中
Hat はハロゲン、R10"はCH2 と一緒になって基R10'を形
成する基である、を有するアシル化剤でアシル化し、次
いでアシル化された式ＶＩＩＩの化合物を還元する; ｇ）一般式Ｉ、式中X=NR10"', R10"' は場合により置換
されたフエニル又はヘテロアリールである、の化合物を
得るために式ＶＩＩＩの化合物を、式Ar-V1 、式中Arは
場合により置換されたフエニル又はヘテロアリールであ
り、V1は前述の通りである、のアリール化剤でアリール
化する; ｈ）一般式Ｉ、式中X=N-CO-R10' 又はN-CO-Ar 、式中R
10'及びArは前述の通りである、の化合物を得るため
に、式ＶＩＩＩの化合物を式R10'-CO-Hal 又はAr-CO-Ha
l 、式中Hal は前述の通りである、のアシル化剤でアシ
ル化する; ｉ）一般式Ｉ、式中X=N-SO2-R10'又はN-SO2-Ar、式中R
10'及びArは前述の通りである、の化合物を得るため
に、式ＶＩＩＩの化合物を式R10'-SO2-Hal又はAr-SO2-H
al、式中Hal は前述の通りである、スルホニル化剤でス
ルホニル化する; ｊ）式ＶＩＩＩの化合物を式R14-CO-R15、式中R14 及び
R15 はR14-CH-R15が前述の通りの基R10 である様な基で
ある、のカルボニル化合物で還元する; ｋ）ヒドラゾンＩＸを閉環反応してインダゾール誘導体
X となす、
【００３５】
【化１２】 式中 Ra -Rd , U, Q1, Q2, R2-R7, R10 及びZ1-Z3 は前
述の通りHal はハロゲンである; ｌ）式ＸＩ
【００３６】
【化１３】 式中R1-R7, Z1 及びV1は前述の通りである、の４級化さ
れたピリジン誘導体を還元する; 次いで式Ｉの化合物を
その遊離塩基として又はその薬学的に妥当な酸付加塩と
して単離する。式ＩＩＩのアミドは、式ＩＶのピペリジ
ン誘導体を式R11-COClの適するカルボン酸クロライドで
塩基 (炭酸カリウム又はトリエチルアミン) の存在下に
処理することによって通常製造される。R11-CH2 が式-D
-B-A-Rの基を示す場合、式R11-COClの対応するカルボン
酸クロライドは市場で入手できるか又は標準処理に従っ
て製造する。
【００３７】R11-CH2 が式ＩＩの基を示す場合、式ＸＩ
Ｉ
【００３８】
【化１４】 式中 Ra -Rd , X, Y, U 及びQ1は前述の通りであり、Q
2' はQ2' -CH2が前述の通りの基Q2である様な基であ
る、の対応するカルボン酸クロライドを、公知方法で対
応するカルボン酸から製造する。
【００３９】式ＩＶ、式中Z1及びZ2は一緒に結合する、
のピペリジン誘導体を次の様に製造する:Marxer等、J.
Org. Chem. 1975, 40, 1427によって記載された方法に
従ってスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H), 4'- ピペリジ
ン〕。フランス特許第1,335,831号明細書中に記載され
た方法に従って2.3-ジヒドロ- スピロ〔1H- インデン-
1,4'-ピペリジン〕及び3,4-ジヒドロ- スピロ〔ナフタ
レン-1(2H), 4'- ピペリジン〕。
【００４０】Parham等、J. Org. Chem. 1976, 41, 2628
によって記載された方法に従って1'- メチル- スピロ
〔ベンゾ〔C 〕チオフエン-1(3H), 4'- ピペリジン〕。
対応する脱メチル化誘導体を、エチルクロロホルマート
で処理し、次いで中間のエチルカルバマートのアルカリ
加水分解によって得られる。ヤマモト等、J. Med. Che
m., 1981, 24, 194によって記載された方法に従って1'-
フエニルメチル- スピロ〔1H-2- ベンゾピラン-4(3H),
4'- ピペリジン〕。対応する脱ベンジル化誘導体を、
パラジウム触媒の存在下に水素化して得られる。
【００４１】ヤマモト等、Chem. Pharm. Bull. 1981, 2
9, 34941によって記載された方法に従って3,4-ジヒドロ
-1'-フエニルメチル- スピロ〔2H-1- ベンゾピラン-2,
4'-ピペリジン〕。対応する脱ベンジル化誘導体を、エ
チルクロロホルマートで処理し、次いで中間のエチルク
ロロホルマートで処理し、次いで中間のエチルカルバマ
ートのアルカリ加水分解によって得られる。
【００４２】ヤマモト等、Chem. Pharm. Bull. 1981, 2
9, 3494 によって記載された方法に従って1'- フエニル
メチル- スピロ〔2H-1- ベンゾピラン-2,4'-ピペリジ
ン〕が得られる。対応する脱ベンジル化誘導体を、パラ
ジウム触媒の存在下に水素化して得られる。ヤマモト
等、J. Med. Chem. 1981, 24, 194 によって記載された
方法に従って1'- フエニルメチル- スピロ〔3H-2- ベン
ゾピラン-3,4'-ピペリジン〕-1(4H)-オン。Marxer等、
J. Org. Chem. 1975, 40, 1427によって記載された処理
に従ってリチウムアルミニウムヒドリドで還元し、次い
でリン酸で処理して、1,4-ジヒドロ-1'-フエニルメチル
- スピロ〔3H-2- ベンゾピラン-3,4'-ピペリジン〕を生
じ、これをパラジウム触媒の存在下に水素化して脱ベン
ジル化する。
【００４３】1'- ベンジル-1,4- ジヒドロスピロ〔ナフ
タレン-1,4'-ピペリジン〕の合成に関するヨーロッパ特
許公開第0414289 号公報に記載された方法と同様な方法
によって1'- ベンジルスピロ〔4H-1- ベンゾピラン-4,
4'-ピペリジン〕が得られる。パラジウム触媒の存在下
での水素化は、2,3-ジヒドロスピロ〔4H-1- ベンゾピラ
ン-4,4'-ピペリジン〕を生じる。
【００４４】スピロ〔1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピ
ペリジン〕が、トルエン中でp-トルエンスルホン酸の存
在下に水の連続除去しながら1-メトキシカルボニル-4-
ピペリジノンを還流し、次いでベンジル基をパラジウム
触媒の存在下に水素化して除去して得られる。置換基R2
-R7 を、上記方法と同様な方法に適当に置換された出発
明化合物を適用して導入する。
【００４５】式ＩＶ、式中Z1及びZ2は結合しない、のピ
ペリジン誘導体を、公知方法、たとえば米国特許第2,89
1,066 号明細書: McElvain等、J. Amer. Chem. Soc. 19
50,72, 3134; Bally 等、Chem. Ber. 1887, 20, 2590
によって製造する。方法b)による式ＩＶの化合物のアル
キル化は、不活性溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコ
ール又はケトン中で、好ましくは塩基 (炭酸カリウム又
はトリエチルアミン) の存在下に還流温度で通常行われ
る。
【００４６】式R1-V、式中R1は-D-B-A-R、式中A はO, S
又は結合、D, B及びR は前述の通りである、のアルキル
化剤を、標準の文献方法によって製造する。対応するス
ルホキシド及びスルホンが従来公知の方法に従って酸化
して得られる。A が基
【００４７】
【化１５】 であり、W はO 又はS であるアルキル化剤を、ドイツ特
許公開第2035370 号中に開示された方法によって製造す
る。式R1-V、式中R1は一般式ＩＩを有する基を示す、の
アルキル化剤の製造を、次の反応式中に例として示す。
反応式 Ra -Rd の式中、V 及びArは前述の通りであり、
E は一般式ＩＶの1-ピペリジル基を示す。式ＩＩのイン
デンを反応式Ｉに従って製造し、これ中で Ra -Rd 及び
V と前述の通りである。
【００４８】
【化１６】 方法１は、活性化亜鉛で行われる通常のレポルマスキー
縮合である。方法２は、不活性有機溶剤、たとえばジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン中で還流温度で行
われるリチウムアルミニウムヒドリドから成る。方法３
に於ける離脱は、適するアルコール、たとえばメタノー
ル中で、強鉱酸、たとえば濃塩酸の存在下に行うのが好
ましい。好ましくは方法４は、メタンスルホニルクロラ
イドを用いてトリエチルアミンの存在下にジクロロメタ
ン中で処理し、対応するメタンスルホナートを生じるこ
とであるが、その代わりにヒドロキシ基を適当な試剤、
たとえばチオニルクロライドによってハロゲンに変換す
ることができる。
【００４９】式ＩＩのインダンを反応式２に従って製造
し、これ中で Ra -Rd 及びV は前述の通りである。
【００５０】
【化１７】 方法１ａは、水の脱離を粗生成物で濃塩酸により直接行
う変法を有する方法１に類似する。得られた異性体を方
法２に従って還元する。得られた異性体の１つを単離
し、一方残存する混合物を通常のパール(Parr)装置中で
適する貴金属触媒、たとえばパラジウム又は白金の存在
下に水素化する。
【００５１】式ＩＩのインドールを、ヨーロッパ特許出
願第376607号明細書中に記載されている様にインドール
ブタン酸によって例示されている、インドールアルカン
酸からか又は Ra -Rd , Ar及びV は前述の通りである、
反応式３に従って製造する。
【００５２】
【化１８】 出発インドキシルエステルを、米国特許第4,710,500 号
明細書及びその中の文献中に記載された方法によって製
造する。方法５のアルキル化を不活性な、適当に沸騰す
る、有機溶剤、たとえばアルコール又はケトン中で、塩
基（炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下に行
う。方法６の脱カルボキシル化を、ジエステルのジ酸へ
の加水分解後、適する不活性溶剤、たとえばキノリン、
ジメチルホルムアミド、又はN-メチル-2- ピロリドン(N
MP) 中で銅の存在下に熱処理するのが好ましい。
【００５３】インドール-3- ソルオキシプロピル誘導体
も、3-アセトキシインドールと1,3-プロピレンの混合物
を硫酸の存在下に加熱して得ることができ、これによっ
て方法４によって対応するメタンスルホナート又はハラ
イドへ変換される3-( インドール-3- イルオキシ)-1-プ
ロパノール誘導体が得られる。ベンゾフラン及び式ＩＩ
の2,3-ジヒドロベンゾフランを式４及び５によって製造
し、その際 Ra -Rd 及びＥは前述の通りである。
【００５４】
【化１９】 方法７は、カルボン酸をチオニルクロライドで処理し、
次いでメタノールを中間体のカルボン酸クロライドに付
加することによるメチルエステルへの通常の変換法であ
る。2,3-ジヒドロベンゾフランがこの段階でマグネシウ
ムでの還元 (方法８）によって得られ、一方ベンゾフラ
ンが、この段階を除いて得られる。方法９は、チオニル
クロライドによるアルコール基の対応するクロライドへ
の変換、次いでジメチルマロナートを用いて適する溶
剤、たとえばNMP 中で、塩基、好ましくはカリウムt-ブ
トキシドの存在下での処理から成る。方法11は、脱カル
ボキシル化を銅の添加なしに行うこと以外は方法６に類
似する。
【００５５】
【化２０】 方法12は、カルボン酸のカルボン酸クロライドを経てア
ミドへの通常の変換から成る。側鎖の延長を、好ましく
はチオニルクロライドを用いてジクロロメタン中で数滴
のジメチルホルムアミドの存在下での処理 (方法13) 、
次いでシアニド塩、たとえばシアン化カリウムを用いて
適する非プロトン性溶剤、好ましくはジメチルスルホキ
シド中で 100−200 ℃での処理 (方法14) によるヒドロ
キシ基のクロライドへの変換によって行う。シアノ基の
加水分解を鉱酸で高められた温度で行う (方法15) 。
【００５６】ベンゾ〔b 〕チオフエン及び式ＩＩの2,3-
ジヒドロベンゾ〔b 〕チオフエンを、式４及び５に記載
された方法と同様な方法で製造する。ベンゾ〔b 〕チオ
フエン-3- イルメチルオキシエチル誘導体を、メチルベ
ンゾ〔b 〕チオフエン-3- カルボキシラートから、リチ
ウムアルミニウムヒドリドを用いてメタノール誘導体へ
還元し、次いでエチルプロモアセタートを用いてアルキ
ル化し、次いでベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イルメチル
オキシエタノール誘導体へ還元し、これを方法４を経て
目的化合物へ変換することによって製造する。ベンゾフ
ラン-3- イルメチルオキシエチル誘導体を同様に製造す
る。
【００５７】ベンゾ〔b 〕チオフエン-S,S- ジオキシド
誘導体が、標準の文献法に従って対応するベンゾ〔b 〕
チオフエン誘導体の酸化によって得られる。式ＩＩの2,
3-ジヒドロインドールを方法ｄと同様な方法によって製
造する。式ＩＩのインドロンを方法ｅ）と同様な方法に
よって製造する。式ＩＩのインダゾールを方法ｊ）と同
様な方法によって製造する。
【００５８】方法ｃ）による式ＩＶのアミンの還元アル
キル化を、標準の文献法によって行う。式R11-CHO 、R
11-COOH、及びR12-CO-R13のアルデヒド、カルボン酸、
及びケトン、夫々は市場で入手できるか又は標準処理に
従って又は式１−５に記載された方法と同様な方法に従
って製造される。方法ｄによるC=Y1二重結合の還元を通
常アルコール中で白金触媒を用いて接触水素化して又は
ジボラン又はジボラン前駆体、たとえばトリメチルアミ
ン又はジメチルスルフィド錯体を用いてテトラヒドロフ
ラン又はジオキサン中で 0℃から還流温度で水素化し、
次いで中間体ボラン誘導体を酸触媒加水分解して行う。
【００５９】その代りに二重結合をメタノール中でトリ
フルオロ酢酸の存在下にナトリウムボロヒドリドによっ
て還元することができる (たとえば Berger 等 J. Med.
Chem. 1977, 20, 600 参照) 。方法ｄ）による式ＶＩの
化合物の酸化を、Szabo-Pustay等、合成、1979, 276に
従って行う。
【００６０】方法ｆ）、ｈ）及びｉ）夫々による式ＶＩ
ＩＩの化合物のアルキル化、アシル化又はスルホニル化
を、不活性溶剤、たとえば適当に沸騰するアルコール又
はケトン中で、好ましくは塩基（炭酸カリウム又はトリ
エチルアミン）の存在下に行う。アルキル化剤 R10' -V
1 、アシル化剤 R10" -CO-V1、R10'-CO-V1及び Ar-CO-V
1 及びスルホニル化剤 R10' -SO2-V1 及び Ar-SO2-V1夫
々は市場で入手できるか又は標準処理によって製造され
る。
【００６１】方法ｇ）による式ＶＩＩＩの化合物のアリ
ール化は、よく知られたウルマン反応を適用してほとん
ど通常行われる。アリール化剤 Ar-V1は、市場で入手で
きる。方法ｊ）による式ＶＩＩＩの化合物の還元アルキ
ル化を、標準の文献法によって行う。
【００６２】方法ｋ）による式ＩＸの化合物の閉環は、
式ＩＸの化合物を適する不活性有機溶剤、たとえばジメ
チルホルムアミド中で、塩基、好ましくはカリウムt-ブ
トキシドの存在下に加熱してほとんど通常行われる。式
ＩＸのヒドラゾンを、式６に従って製造し、この際 Ra
-Rd 、R10 及びHalは前述のとおりである。
【００６３】
【化２１】 方法16は、グリニヤール反応に関して標準条件下で4-ク
ロロ-1- ブタノールのグリニヤール試薬をo-ハロベンゾ
ニトリルに添加することである。ヒドラゾンへの変換
(方法17) を、エタノール中でヒドラジンの存在下に還
流して行う。その代りに方法16から生じるヒドロキシ誘
導体を、ケト基の変換前に方法４とａ）と同様に対応す
るメシラートを経てアミンに変換する。
【００６４】方法ｌ）による還元を、アルコール中で白
金触媒で接触水素化して行う。式Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩＩ
の化合物を、方法ａ），ｂ），ｊ）、ｋ）又はｌ）によ
って製造する。式XIの化合物を、適当に沸騰するアルコ
ール中で4-アリール- ピリジンを用いて式 R1-V1の化合
物を処理して製造する。
【００６５】
【実施例】次に本発明を更に例によって説明するが、こ
れによって限定されない：例１ 1'- ブチルスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリ
ジン〕、オキザラート、1a。
【００６６】4-メチル-2- ペンタノン100ml 中にスピロ
〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕(2g)、n-ブ
チルブロマイド(4g)、炭酸カリウム(5g)、及びヨウ化カ
リウム(0.2g)を有する混合物を、16時間還流する。冷却
後、反応混合物を水100ml で洗滌し、減圧で濃縮する。
目的化合物は、シュウ酸の添加によってアセトンからオ
キザラート塩として晶出する。エタノール／エーテル混
合物から再結晶する。収量：1.2g、融点： 171−73℃ 同様な方法でも製造する: 1'- ペンチルスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペ
リジン〕、オキザラート、1b、融点: 170−72℃例２ 1'-(4-フエニル-1- ブチル) スピロ〔イソベンゾフラン
-1(3H),4'-ピペリジン〕、フマラート、2a ジクロロメタン200ml 中に4-フエニル-1- ブタノール(2
0g) 及びトリエチルアミン(15g) を有する氷冷された溶
液に、ジクロロメタン50ml中にメタンスルホニルクロラ
イド(12ml)を有する溶液を滴加する。１時間、10℃で撹
拌後、反応混合物を水洗する。水相をジクロロメタンで
抽出し、一緒にされた有機相をMgSO4 で乾燥し、揮発性
成分を減圧で除去し、僅かに黄色の油状物、4-フエニル
1-ブチルメタンスルホナート29g が生じ、これは次の工
程での使用に十分に純粋である。
【００６７】4-メチル-2- ペンタノン75ml中にスピロ
〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕(2g)、4-フ
エニル-1- ブチルメタンスルホナート(6g)及び炭酸カリ
ウム(14g) を有する混合物を、20時間還流する。冷却
後、反応混合物を濾過し、減圧で濃縮する。残存する粘
性油状物をシリカゲルカラム (溶離剤: エーテル／メタ
ノール／トリエチルアミン＝93：5 ：2)に適用し、無色
油状物を生じ、これはフマラート塩2aとしてフマール酸
の添加によってアセトンから晶出する。収量：0.7g、融
点： 197−99℃。
【００６８】同様な方法でも製造する: 1'-(4-シクロヘキシル-1- ブチル) スピロ〔イソベンゾ
フラン-1(3H),4'-ピペリジン〕、オキザラート, 2b, 融
点: 139−42℃. 2,3-ジヒドロ-1'-(4- フエニル-1- ブチル) スピロ〔1H
- インデン-1,4'-ピペリジン〕, フマラート, 2c, 融
点: 207−11℃. 1'-(4-フエニル-1- ブチル) スピロ〔ベンゾ〔c 〕チオ
フエン-1(3H),4'-ピペリジン〕, マレアート, 2d, 融
点: 176−77℃. 3,4-ジヒドロ-1'-(4- フエニル-1- ブチル) スピロ〔ナ
フタレン-1(2H),4'-ピペリジン〕, フマラート, 2e, 融
点: 191−93℃. 1'-(4-フエニル-1- ブチル) スピロ〔1H-2- ベンゾピラ
ン-4(3H),4'-ピペリジン〕, マレアート, 2f, 融点: 1
69−70℃. 1,4-ジヒドロ-1'-(4- フエニル-1- ブチル) スピロ〔3H
-2- ベンゾピラン-3,4'-ピペリジン〕, マレアート, 2
g, 融点: 152−53℃. 3,4-ジヒドロ-1'-(4- フエニル-1- ブチル) スピロ〔2H
-1- ベンゾピラン-2,4'-ピペリジン〕, オキザラート,
2h, 融点: 155−57℃. 1'-(4-フエニル-1- ブチル) スピロ〔2H-1- ベンゾピラ
ン-2,4'-ピペリジン〕,フマラート, 2i, 融点: 184−8
5℃. 1'-(3-シクロヘキシルオキシ-1- プロピル) スピロ〔イ
ソベンゾフラン-1(3H),4'- ピペリジン〕, フマラート,
2j, 融点: 154−55℃. 1'-(3-フエノキシ-1- プロピル) スピロ〔イソベンゾフ
ラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2k, 融点: 143−44℃. 1'-(3-フエノキシ-1- プロピル) スピロ〔3H-2- ベンゾ
フラン-3,4'-ピペリジン〕, マレアート, 2l, 融点: 1
71−73℃. 1'-(3-アダマンチルオキシ-1- プロピル) スピロ〔3H-2
- ベンゾピラン-3,4'-ピペリジン〕, マレアート, 2m,
融点: 221−24℃. 1'-(3-メチルチオ-1- プロピル) スピロ〔イソベンゾフ
ラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 2n, 融
点: 126−27℃. 1'-(3-シクロヘキシルチオ-1- プロピル) スピロ〔イソ
ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート,
2o, 融点: 170−74℃. 1'-(3-フエニルチオ-1- プロピル) スピロ〔イソベンゾ
フラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 2p, 融
点: 152−55℃. 1'-(3-メチルスルホニル-1- プロピル) スピロ〔イソベ
ンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2q, 融点: 163−
64℃. 1'-(3-シクロヘキシルスルホニル-1- プロピル) スピロ
〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2r, 融
点: 118−20℃. 1'-(3-フエニルスルホニル-1- プロピル) スピロ〔イソ
ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2s, 融点: 197
−202 ℃. 8'-(4-フエニル-1- ブチル) スピロ〔イソベンゾフラン
-1(3H),3'-8-アザビシクロ〔3,2,1 〕オクタン〕, マレ
アート, 2t, 融点: 180−81℃. 1'- 〔4-(3- インドリル)-1-ブチル〕- スピロ〔イソベ
ンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2u, 融点: 150−
55℃. 1'- 〔4-(3- インドリル)-1-ブチル〕- スピロ〔1H-2-
ベンゾピラン-4(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート,
2v, 融点: 222−25℃. 1'- 〔5-(3- インドリル)-1-ペンチル〕- スピロ〔1H-2
- ベンゾピラン-4(3H),4'- ピペリジン〕, オキザラー
ト, 2x, 融点: 145−46℃. 1'- 〔6-(3- インドリル)-1-ヘキシル〕- スピロ〔1H-2
- ベンゾピラン-4(3H),4'- ピペリジン〕, オキザラー
ト, 2y, 融点: 117−18℃. 1'- 〔4-(5,6- ジクロロ-3- インドリル)-1-ブチル〕-
スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2
z, 融点: 122−23℃. 1'- 〔4-(5- フルオロ-3- インドリル)-1-ブチル〕- ス
ピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2aa,
融点: 185−87℃. 1'- 〔4-(1- メチル-3- インドリル)-1-ブチル〕- スピ
ロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2bb,
融点: 101−2 ℃. 3-〔4-(4- フエニル-1- ピペリジル)-1-ブチル〕インド
ール, 2cc, 融点: 131−32℃. 3-〔4-(4-(3,4-ジクロロフエニル)-1-ピペリジル)-1-ブ
チル〕インドール, 2dd,融点: 118−19℃. 5,6-ジクロロ-3- 〔4-(4-(4-フルオロフエニル)-1-ピペ
リジル)-1-ブチル〕- インドール, 2ee, 融点: 120−
21℃. 3-〔6-(4-(4-フルオロフエニル)-1-ピペリジニル)-1-ヘ
キシル〕インドール,2ff, 融点: 90−91℃. 3-〔4-(4-(2-メトキシフエニル)-1-ピペリジニル)-1-ブ
チル〕インドール, オキザラート, 2gg, 融点: 183−
88℃. 1'- 〔4-(1- ベンジル-3- インドリル)-1-ブチル〕- ス
ピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2hh,
融点: 166−68℃. 3-〔4-(4-(4-フルオロフエニル)-1-ピペリジル)-1-ブチ
ル〕インドール-2- オン, 2ii, 融点: 108−10℃. 6-フルオロ-1'-(4-(3-インドリル)-1-ブチル) スピロ
〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 2jj, 融
点: 189−91℃.例３ 1'-(4-(3- シクロヘキシルイミダゾリジン-2- オン-1-
イル)-1-ブチル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-
ピペリジン〕, ハイドロクロライド, 3a. メチルイソブチルケトン60ml中に1-シクロヘキシル-3-
(4-クロロ-1- ブチル)-2-イミダゾリジノン（2.0g、ド
イツ特許公開第2035370 号公報中に記載された方法に従
って製造) 、スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペ
リジン〕(1.5g)、炭酸カリウム(4.4g)、及びヨウ化カリ
ウム(0.1g)を有する混合物を、17時間還流する。室温に
冷却後、混合物を濾過し、溶剤を減圧で除去する。残存
する油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、
溶離剤: 酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン＝
９：１：１）によって精製する。目的化合物はHCl のエ
ーテル性溶液の添加によってアセトン／エーテル混合物
からハイドロクロライドとして晶出する。収量: 1.9g、
融点: 203−7 ℃. 同様な方法でも製造する: 1'-(2-(3- フエニルイミダゾリジン-2- オン-1- イル)-
1-エチル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリ
ジン〕, ハイドロクロライド, 3b, 融点: 151−54℃. 1'-(3-(3- フエニルイミダゾリジン-2- オン-1- イル)-
1-プロピル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペ
リジン〕, ハイドロクロライド, 3c, 融点: 232−50
℃. 1'-(2-(3- シクロヘキシルイミダゾリジン-2- オン-1-
イル)-1-エチル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-
ピペリジン〕, ハイドロクロライド, 3d, 融点:160−61
℃.例４ 1'- プロピル- スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピ
ペリジン〕, マレアート, 4a. トルエン100ml 中にスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),
4'-ピペリジン〕(3g)、炭酸カリウム(5g)、及び水100ml
を有する混合物に、プロピオニルクロライド(3g)を滴
加する。室温で３時間撹拌後、トルエン相を分離し、水
洗し、減圧で濃縮する。
【００６９】残存する油状物をテトラヒドロフラン100m
l 中に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド(1g)を加
える。３時間の還流後、反応混合物を冷却し、順次水(2
ml)、9N NaOH(1ml)、及び水(5ml) を加える。混合物を
濾過し、減圧で濃縮し、目的化合物はマレイン酸の添加
によって酢酸エチルからマレアート塩、4a、として晶出
する。アセトン／エーテル混合物から再結晶する。収
量: 0.7g、融点: 107−9 ℃. 同様な方法でも製造する: 1'-(5-メチル-1- ヘキシル)-スピロ〔イソベンゾフラン
-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート、4b, 融点: 1
62−64℃. 1'-(2-フエニル-1- エチル)-スピロ〔イソベンゾフラン
-1(3H),4'-ピペリジン〕, マレアート、4c, 融点: 161
−63℃. 1'-(3-フエニル-1- プロピル)-スピロ〔イソベンゾフラ
ン-1(3H),4'-ピペリジン〕, マレアート, 4d, 融点: 1
42−44℃. 1'-(5-フエニル-1- ペンチル)-スピロ〔イソベンゾフラ
ン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 4e, 融点:
115−17℃. 1'-(6-フエニル-1- ヘキシル)-スピロ〔イソベンゾフラ
ン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 4f, 融点:
156−57℃. 1'- オクタデカニル- スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 4g, 融点: 208−
10℃.例５ 1'- 〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-インドリル〕-1
- ブチル〕- スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペ
リジン〕, 5a. NMP 50ml中に2u(3g)、1-フルオロ-4- インドベンゼン(5
g)、銅粉末(0.5g)及び炭酸カリウム(2g)を有する混合物
を 160−170 ℃で５時間保つ。濾過後、水を加え、エー
テルで抽出する。溶剤を減圧で除去し、赤色油状物を生
じ、これをシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル）に
適用する。目的化合物はシュウ酸の添加によってアセト
ンからオキザラート塩として晶出する。収量：1.3g、融
点: 169−70℃. 同様な方法でも製造する: 1.4-ジヒドロ-1'-〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-イ
ンドリル〕-1- ブチル〕スピロ〔3H-2- ベンゾピラン-
3,4'-ピペリジン〕、マレアート, 5b, 融点: 142−43
℃. 1'- 〔4-〔1-(3- チエニル)-3-インドリル〕-1- ブチ
ル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, 5c, 融点: 182−83℃. 1'- 〔4-〔1-(2- チエニル)-3-インドリル〕-1- ブチ
ル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, 5d, 融点: 198−202 ℃. 1'- 〔4-〔1-(3- フラニル)-3-インドリル〕-1- ブチ
ル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, 5e, 融点: 141−42℃. 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4- フエニル-1- ピペ
リジル)-1-ブチル〕インドール、オキザラート, 5f, 融
点: 171−73℃. 1'- 〔4-〔1-(4- ピリジル)-3-インドリル〕-1- ブチ
ル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 5g, 融点: 127−29℃.例６ 1'-(4-(1- メタンスルホニル-3- インドリル)-1-ブチ
ル) スピロ〔イソベンゾヘラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 6a. 水(20ml)中にNaOH(20g) を有する溶液を、10℃に冷却
し、メチレンクロライド(60ml)中に4-(3- インドリル)-
1-ブタノール(4g)を有する溶液を、硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム(0.8g)と一緒に加える。メチレンクロラ
イド(25ml)中のメタンスルホニルクロライド(2.5ml) を
15℃で滴加し、20分間、室温で撹拌する。相を分離し、
有機相を水洗する。硫酸マグネシウムを介して乾燥し、
減圧で溶剤を除去し、油状物を生じ、これをカラムクロ
マトグラフィー (シリカゲル、溶離剤: エーテル／メチ
レンクロライド／ヘプタン＝１：１：１）によって精製
し、重油、4-(1- メタンスルホニル-3- インドリル)-1-
ブチルメタンスルホナート1.8gを生じ、これを例２中に
記載した方法によって目的化合物に変える。オキザラー
ト塩は、シュウ酸の添加によってアセトンから晶出す
る。収量：1.0g、融点:83−85℃. 同様な方法でも製造する: 1'-(4-(1-p- トルエンスルホニル-3- インドリル)-1-ブ
チル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 6b, 融点: 201−4 ℃. 6-フルオロ-1'-(4-(1-(2- チエニル) スルホニル-3- イ
ンドリル)-1-ブチル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 6c, 融点:184−86
℃.例７ 1'-(4-(1- アセチル-3- インドリル)-1-ブチル) スピロ
〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラ
ート, 7. メチレンクロライド(10ml)中にアセチルクロライド(0.8
ml) を有する溶液を、メチレンクロライド(40ml)中に2u
(1.8g)、水酸化ナトリウム(1g)及び硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム(0.2g)を有する混合物に15℃で滴加す
る。室温で１時間撹拌後、水を加え有機相を分離し、硫
酸マグネシウムを介して乾燥する。濾過し、減圧で溶剤
の除去後、粘性油状物を生じ、これをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル
／トリエチルアミン＝60：40：4)によって精製する。目
的化合物は、シュウ酸の添加によってアセトンからオキ
ザラート塩として晶出する。収量: 0.45g 、融点: 139
−40℃.例８ 1'- 〔3-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-インドリルオキ
シ〕-1- プロピル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),
4'-ピペリジン〕, オキザラート, 8a. 3-アセチルオキシ-1- フエニルインドール(24g) 、1,3-
ジヒドロキシプロパン(240ml) 及び濃硫酸(10ml)を有す
る混合物を、80℃に２時間加熱する。水を加えエーテル
で抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムを介して乾
燥し、次いで溶剤を減圧で除去し、3-(1- フエニル-3-
インドリルオキシ)-1-プロパノールを生じ、これは次の
工程での使用に十分に純粋である。
【００７０】目的化合物が例２に記載した方法でスピロ
〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕を用いて得
られ、シュウ酸の添加によってアセトンからオキザラー
ト塩として晶出する。収量: 2g、融点: 151−54℃. 同様な方法でも製造する: 1'- 〔3-〔6-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-インド
リルオキシ-1- プロピル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1
(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 8b, 融点: 180
−81℃. 1'- 〔3-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-インド
リルオキシ〕-1- プロピル〕スピロ〔イソベンゾフラン
-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 8c, 融 点: 115−18℃.5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-
〔3-(4-(4-メチルフエニル)-1-ピペリジニル)-1-プロピ
ルオキシインドール, 8d, 融点: 111−12℃.例９ 1'- 〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-インドリル〕-1
- ブチル〕スピロ〔1H-2- ベンゾピラン-4(3H),4'-ピペ
リジン〕, マレアート, 9a. メチル4-(3- インドリル)-ブチラート(103g)のテトラヒ
ドロフラン溶液(500ml) を、テトラヒドロフラン(1000m
l)中にリチウムアルミニウムヒドリド(25g) を有する懸
濁液に40℃で滴加し、１時間室温で撹拌する。通常の後
処理は、4-(3-インドリル)-1-ブタノール(96g) を油状
物として生じる。例５に記載した方法に従う1-フルオロ
-4- インドベンゼンでのアリール化は、4-〔1-〔4-フル
オロフエニル)-3-インドリル〕-1- ブタノールを生じ、
例2 に記載した方法によってスピロ〔1H-2- ベンゾピラ
ン-4(3H),4'-ピペリジン〕を用いて目的化合物9aに変え
る。マレアート塩は、マレイン酸の添加によってアセト
ンから晶出する。収量: 1.5g、融点: 189−90℃. 同様な方法でも製造する: 1'- 〔4-〔5-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-イン
ドリル〕-1- ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 9b, 融点:164−65
℃. 1'- 〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-インドリル〕-1
- ブチル〕スピロ〔ベンゾ〔c 〕チオフエン-1(3H),4'-
ピペリジン〕, マレアート, 9c, 融点: 179−80℃. 8'- 〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-インドリル〕-1
- ブチルスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),3'-8-アザビ
シクロ〔3,2,1 〕オクタン〕, ルレアート, 9d,融点:
161−62℃. 6-フルオロ-1'-〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-イン
ドリル〕-1- ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H)、4'- ピペリジン〕, ハイドロクロライド, 9e,融点:
227−31℃. 1'- 〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-インドリル〕-1
ブチル〕-6- イソプロピルスピロ〔イソベンゾフラン-1
(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 9f, 融点: 129
−44℃. 7-フルオロ-1'-〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-イン
ドリル〕-1- ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 9g, 融点:186−89
℃. 1'- 〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-インドリル〕-1
- ブチル〕-5- メチルスピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 9h, 融点:154−56
℃. 1'- 〔4-〔1-(4- メチルフエニル)-3-インドリル〕-1-
ブチル〕スピロ〔1H-2-ベンゾピラン-4(3H),4'-ピペリ
ジン〕, フマラート, 9i, 融点: 186−88℃. 1'- 〔4-〔5-フルオロ-1-(3-チエニル)-3-インドリル〕
-1- ブチル〕- スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピ
ペリジン〕, フマラート, 9j, 融点: 184−86℃ 1'- 〔4-〔1-(3- ピリジニル)-3-インドリル〕-1- ブチ
ル〕スピロ〔1H-2- ベンゾピラン-4(3H),4'-ピペリジ
ン〕, フマラート, 9k, 融点: 185−87℃. 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-フルオロフエニ
ル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール, オキザラー
ト, 9l, 融点: 190−91℃. 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-メチルフエニ
ル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール, マレアー
ト, 9m, 融点: 130−32℃. 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-イソプロピルフ
エ。ニル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール, マレ
アート, 9n, 融点: 160−62℃. 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-ジメチルアミノ
フエニル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール, フマ
ラート, 9o, 融点: 180−82℃. 1-フエニル-3- 〔4-(4-(4-フルオロフエニル)-1-ピペリ
ジル)-1-ブチル〕インドール, オキザラート, 9p, 融
点: 174−76℃. 1'- 〔4-(1-(2-チアゾリル)-3-インドリル)-1-ブチル〕
スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, フ
マラート, 9q, 融点: 165−67℃. 6-トリフルオロメチル-1'-〔4-〔1-(4- フルオロフエニ
ル)-3-インドリル〕-1-ブチル〕スピロ〔イソベンゾフ
ラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, フマラート, 9r,融点:
100−105 ℃. 4-フルオロ-1'-〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-イン
ドリル〕-1- ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 9s, 融点:160−63
℃. 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(3-トリフルオロメ
チルフエニル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール,
マレアート, 9t, 融点: 112−13℃. 2,3-ジヒドロ-1'-〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-3-イ
ンドリル〕-1- ブチル〕スピロ〔4H-1- ベンゾピラン-
4,4'-ピペリジン〕, オキザラート, 9u, 融点:187−92
℃. 6-フルオロ-1'-〔4-〔5-フルオロ-1-(4-フルオロフエニ
ル)-3-インドリル〕-1-ブチル〕スピロ〔イソベンゾフ
ラン-1(H),4'- ピペリジン〕, オキザラート, 融点: 1
44−46℃.例10 1'-(4-( ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イル)-1-ブチル)
スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, マ
レアート, 10a. 乾燥テトラヒドロフラン(100ml) 中にメチルベンゾ〔b
〕チオフエン-3- イルアセタート(69g) を有する溶液
を、乾燥テトラヒドロフラン(500ml) 中にリチウムアル
ミニウムヒドリド(10g) を有する懸濁液に室温で滴加
し、１時間還流する。水で加水分解し、濾過し、溶剤を
除去して油状物を生じ、これをシリカゲルカラノ（溶離
剤：メチレンクロライド）に適用し、油状物としてベン
ゾ〔b 〕チオフエン-3- イルエタノール34.5g を生じ
る。
【００７１】精製物を、メチレンクロライド200ml 中に
溶解し、チオニルクロライド(20ml)を加え、５時間還流
する。溶剤及び過剰のチオニルクロライドの減圧除去で
油状物(45g) として3-(2- クロロ-1- エチル)-ベンゾ
〔b 〕チオフエンを生じる。クロライドをジメチルマロ
ナートでの処理を経て4-ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イ
ル-1- ブタノールに変え、例11に記載した方法に従って
加水分解し、脱カルボキシル化し、次いで還元する。
【００７２】目的化合物10a を、例２に記載された方法
によって4-ベンゾ〔B 〕チオフエン-3- イル-1- ブタノ
ール及びスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕から製造する。収量: 2.2g、融点: 144−45℃. 同様な方法でも製造する: 1,4-ジヒドロ-1'-(4-(ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イ
ル)-1-ブチル) スピロ〔3H-2- ベンゾピラン-3,4'-ピペ
リジン〕, マレアート, 10b, 融点: 172−73℃. 1'-(4-(5- メチルベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イル)-1-
ブチル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, マレアート, 10c, 融点: 164−65℃.例11 2,3-ジヒドロ-5- フルオロ-3- 〔3-(4-(4-フルオロフエ
ニル)-1-ピペリジニル)-1-プロピル) ベンゾフラン, 11
a. ジクロロメタン800ml 中に5-フルオロベンゾフラン-3-
カルボン酸(118g)を有する溶液に、チオニルクロライド
(200ml) 及びジメチルホルムアミド(1ml) を加える。３
時間還流後、反応混合物を減圧で濃縮し、残存する油状
物をジクロロメタン800ml 中に溶解する。メタノール
(1.5ｌ) を徐々に加え、混合物を１時間撹拌する。減圧
での溶剤の除去で、メチル5-フルオロベンゾフラン-3-
カルボキシラート(125g)が油状物として残る。
【００７３】油状物をメタノール(1.8ｌ) 中に溶解し、
マグネシウムタングステン(7g)を加える。反応が開始し
た後に、更にマグネシウム(80g) を、30−40℃で反応温
度を保ちながら 1.5時間滴加する。反応混合物を１時間
撹拌し、水性塩化アンモニウムを添加する。エーテルで
抽出し、エーテル相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、
減圧で溶剤を除去し、粘性油状物、メチル2,3-ジヒドロ
-5- フルオロベンゾフラン-3- カルボキシラート(120g)
が残存する。
【００７４】油状物を、乾燥エーテル500ml 中に溶解
し、乾燥エーテル600ml 中にリチウムアルミニウムヒド
リド(32g) を有する懸濁液に滴加する。混合物を３時間
還流し、水で加水分解する。濾過し、溶剤を減圧で除去
して、2,3-ジヒドロ-5- フルオロ-3- ヒドロキシメチル
- ベンゾフラン(95g) が生じ、これを例２に記載された
方法によって2,3-ジヒドロ-5- フルオロベンゾフラン-3
- イルメチルメタンスルホナート155gに変える。
【００７５】ジメチルマロナート(262g)をNMP (2ｌ) 中
に溶解し、カリウムt-ブトキシド(202g)を温度を15−20
℃に保ちながら滴加する。混合物を60℃に加熱し、NMP
(50ml) 中に2,3-ジヒドロ-5- フルオロベンゾフラン-3
イルメチルメタンスルホナート(155g)を有する溶液を滴
加する。混合物を４時間70−75℃で撹拌し、冷水を添加
する。エーテルで抽出し、エーテル相を硫酸マグネシウ
ムを介して乾燥し、減圧で溶剤を除去して、ジメチル2-
(2,3- ジヒドロ-5- フルオロベンゾフラン-3-イルメチ
ル) マロナート(160g)を油状物として生じ、これは次の
合成で十分に純粋である。
【００７６】油状物をエタノール２ｌ中に溶解し、固体
水酸化カリウム120g及び水200ml の混合物を加え、２時
間還流する。反応混合物を減圧で濃縮し、水を加え、エ
ーテルで抽出する。水相を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥
し、溶剤を減圧で除去し、粘性油状物が生じ、これをNM
P (1ｌ) 中に溶解し、 150℃で２時間保つ。水の添加及
びエーテルでの抽出は、硫酸マグネシウムを会する乾燥
及び溶剤の減圧除去後に、3-(2,3- ジヒドロ-5- フルオ
ロベンゾフラン-3- イル)-プロピオン酸77g を生じる。
上述の方法でリチウムアルミニウムヒドリドを用いて還
元して、3-(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ- ベンゾフラン
-3- イル)-1-プロパノール51g を生じ、これを例２に記
載された方法によって3-(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-
ベンゾフラン-3- イル)-1-プロピルメタンスルホナート
に変える。
【００７７】目的化合物、11a,を3-(2,3- ジヒドロ-5-
フルオロ- ベンゾフラン-3- イル)-1-プロピルメタンス
ルホナート(4.2g)及び4-(4- フルオロフエニル) ピペリ
ジン(5.5g)から例２に記載した方法で製造する。収量:
1.8g, 融点: 83−85℃. 同様な方法でも製造する: 1'- 〔3-(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ- ベンゾフラン-3
- イル)-1-プロピル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, 11b, 融点: 62−63℃.例12 1'- 〔4-(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ- ベンゾフラン-3
- イル)-1-ブチル〕- スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 12. 例11に記載された様に製造された3-(2,3- ジヒドロ-5-
フルオロ- ベンゾフラン-3- イル)-1-プロパノール(51
g) を、ジクロロメタン300ml 中に溶解し、ジメチルホ
ルムアミド0.5ml を加える。20分間チオニルクロライバ
50mlを滴加し、３時間撹拌する。氷冷水を加え、有機相
を分離し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減圧で濃
縮して、3-(3- クロロ-1- プロピル)-2,3-ジヒドロ-5-
フルオロ-ベンゾフラン46g を油状物として生じる。
【００７８】シアン化ナトリウム(12g) をジメチルスル
ホキシド(180ml) 中に懸濁し、80℃に加熱する。ジメチ
ルスルホキシド40ml中に3-(3- クロロ-1- プロピル)-2,
3-ジヒドロ-5- フルオロ- ベンゾフラン(42g) を有する
溶液を滴加し、 140℃に15分間加熱する。冷却後、エー
テル及び水を加え、エーテル相を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムを介して乾燥する。溶剤の減圧除去で粘性
油状物が残り、これをシリカゲルカラムに適用し、4-
(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ- ベンゾフラン-3-イル)
ブチロニトリルが油状物(20g) として生じる。
【００７９】酸(8g)をジクロロメタン(50ml)中に溶解
し、ジメチルホルムアミド0.5ml を加える。チオニルク
ロライド(20ml)を加え、 1.5時間還流する。反応混合物
を２回減圧で濃縮し、4-(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-
ベンゾフラン-3- イル)-酪酸クロライド(7g)が油状物と
して生じる。ジクロロメタン(50ml)中にスピロ〔イソベ
ンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕(2g)及びトリエチル
アミン(3ml) を有する溶液を 5℃に冷却し、ジクロロメ
タン(25ml)中に4-(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ- ベンゾ
フラン-3- イル)-酪酸クロライド(3g)を有する溶液を滴
加する。１時間室温で撹拌後、反応混合物を塩水で洗滌
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤の減圧除
去で粘性油状物4.4gが生じ、これを乾燥テトラヒドロフ
ラン25ml中に溶解し、乾燥テトラヒドロフラン60ml中に
リチウムアルミニウムヒドリド(2.6g)を有する懸濁液に
滴加する。反応混合物を２時間還流加熱し、水で加水分
解する。濾過し、溶剤を減圧除去して、粘性油状物が生
じ、これをシリカゲルカラム (溶離剤: ヘプタン／酢酸
エチル／トリエチルアミン＝70：25：5)に適用し、目的
化合物12、2.9gを生じ、これはシュウ酸の添加によって
アセトンからオキザラート塩として晶出する。収量: 2.
2g, 融点: 102−3 ℃.例13 1'- 〔4-(2,3- ジヒドロ-3- インドリル)-1-ブチル〕ス
ピロ〔1,3-ベンゾジオキソル-2,4'-ピペリジン〕, オキ
ザラート, 13a. ジオキサン100ml 中に25b(4g) 及びBH3-NMe3(10g) を有
する溶液に、濃塩酸(12ml)を加える。 0.5時間撹拌後、
混合物を２時間還流する。混合物を室温で冷却し、6N塩
酸(40ml)を加え、１時間還流する。反応混合物を水性水
酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、溶剤を減圧で
除去し、橙色油状物を生じ、これをシリカゲルカラム
(溶離剤: 酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミ＝7
0：28：2)に適用する。目的化合物13a 、はシュウ酸の
添加によってアセトンからオキザラート塩として晶出す
る。収量: 2.3g, 融点: 182−84℃. 同様な方法でも製造する: 1'- 〔4-(2,3- ジヒドロ-3- インドリル)-1-ブチル〕ス
ピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキ
ザラート, 13b, 融点: 161−64℃. 1'- 〔4-(2,3- ジヒドロ-3- インドリル)-1-ブチル〕ス
ピロ〔1H-2- ベンゾピラン-4(3H),4'-ピペリジン〕, オ
キザラート, 13c, 融点: 105−7 ℃. 2,3-ジヒドロ-3- 〔4-(4-(2-メトキシフエニル)-1-ピペ
リジニル)-1-ブチル〕インドール, オキザラート, 13d,
融点: 160−62℃.例14 1'- 〔2-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-インド
リルオキシ〕-1- エチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1
(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート, 14a. アセトン500ml 中にメチル5-クロロ-1-(4-フルオロフエ
ニル)-3-インドロン-2- カルボキシラート(50g) 及び炭
酸カリウム(40g) を有する溶液に、アセトン100ml 中に
エチルブロモアセタート(35g) を還流下に滴加する。６
時間還流後、混合物を濾過し、溶剤を減圧で除去する。
水の添加及びエーテルでの抽出は、硫酸マグネシウムを
介する乾燥及び溶剤の減圧除去後に、粘性油状物、メチ
ル5-クロロ-3- エトキシカルボニルメトキシ-1-(4-フル
オロフエニル)-インドール-2- カルボキシラート、62g
を生じる。
【００８０】油状物をエタノール800ml 中に溶解し、水
酸化カリウム30g を加える。４時間還流し、砕かれた氷
4ｌを加え、塩酸で酸性化して、無色固体を生じ、これ
をNMP250ml中に溶解する。青銅(5g)を加え、混合物を 2
00℃で４時間保つ。水の添加及び酢酸エチルで抽出は、
硫酸マグネシウムを介する乾燥及び溶剤の減圧除去後
に、5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-インドリルオ
キシ酢酸27g を生じる。
【００８１】酸をテトラヒドロフラン500ml 中に溶解
し、リチウムアルミニウムヒドリド(4g)を加える。３時
間の還流後、反応混合物を水で加水分解し、濾過し、減
圧で濃縮して、5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(2
- ヒドロキシエチルオキシ)-インドール18g を油として
生じる。油状物をジクロロメタン250ml 中に溶解し、ト
リエチルアミン(10ml)を加える。メタンスルホニルクロ
ライド(10ml)を 0−5 ℃で滴加し、４時間撹拌する。反
応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、
減圧で濃縮し、5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-イ
ントリルオキシエチルメタンスルホナート(21g)を粘性
油状物として残存する。
【００８２】1'- 〔2-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニ
ル)-3-インドリルオキシ〕-1- エチル〕スピロ〔イソベ
ンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 14a を、5-クロロ
-1-(4-フルオロフエニル)-3-インドリルオキシエチルメ
タンスルホナート(3g)及びスピロ〔イソベンゾフラン-1
(3H),4'-ピペリジン〕から例２に記載した方法で製造
し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶
離剤：酢酸エチル）によって精製する。目的化合物はア
セトンからオキザラート塩として晶出する。収量: 0.8
g、融点: 216−17℃. 同様な方法でも製造する: 5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-〔2-(4-(4-フルオ
ロフエニル)-1-ピペリジニル)-1-エチルオキシ〕インド
ール, 14d, 融点: 102−5 ℃.例15 1'- 〔3-(5- フルオロベンゾフラン-3- イル)-1-プロピ
ル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 15. 目的化合物を3-(5- フルオロベンゾフラン-3- イル) プ
ロピオン酸(3g)及びスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),
4'-ピペリジン〕(2g)から例12に記載した方法によって
製造する。3-(5- フルオロ- ベンゾフラン-3- イル)-プ
ロピオン酸を例11に記載した様に3-(2,3- ジヒドロ-5-
フルオロベンゾフラン-3- イル)-プロピオン酸の製造に
類似する方法によって製造するがマグネシウムタングス
テンでの還元を除く。目的化合物、8 、はアセトンから
シュウ酸の添加によってオキザラート塩として晶出す
る。収量: 2.6g、融点: 157−59℃.例16 1'- 〔4-(5- フルオロベンゾフラン-3- イル)-1-ブチ
ル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 16. 目的化合物を、4-(5- フルオロベンゾフラン-3- イル)
酪酸(3.5g)及びスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピ
ペリジン〕(3g)から例12に記載された方法によって製造
する。4-(5- フルオロベンゾフラン-3- イル) 酪酸を、
例12に記載した様に4-(2,3- ジヒドロ-5- フルオロ- ベ
ンゾフラン-3- イル) 酪酸の製造と同様な処理によって
製造するが、対応するジヒドロ同族体の代りに3-(5- フ
ルオロベンゾフラン-3- イル)-1-プロパノールを使用す
る。3-(5- フルオロ- ベンゾフラン-3- イル)-1-プロパ
ノールを、例11に記載した様な処理によって製造する
が、マグネシウムタングステンでの還元を除く。目的化
合物、16、はアセトンからシュウ酸の添加によってオキ
ザラート塩として晶出する。収量: 4.8g、融点: 154−
56℃.例17 1'- 〔4-〔1-(4- フルオロフエニル)-5-トリフルオロメ
チルインダゾール-3- イル〕-1- ブチル〕スピロ〔イソ
ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 17a. 乾燥テトラヒドロフラン300ml 中にマグネシウムタング
ステン(135g)を有する懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラ
ン500ml 中に溶解されたエチルブロマイド(140g)を徐々
に加え、次いで20分間還流する。テトラヒドロフラン50
0ml 中に4-クロロ-1- ブタノール(274g)を有する溶液
を、還流温度で滴加する。20分間撹拌後、グリニヤール
溶液を濾過し、乾燥テトラヒドロフラン600ml 中に2-ク
ロロ-4- トリフルオロメチル- ベンゾニトリル(200g)を
有する溶液に滴加する。反応混合物を16時間室温で撹拌
し、次いで2N塩酸及び氷を添加する。エーテルでの抽
出、エーテル相の硫酸マグネシウムによる乾燥及び溶剤
の減圧除去は、粘性油状物を残存させ、これをシリカゲ
ルカラム (溶離剤: ジクロロメタン／エーテル＝ 3：1)
に適用し、4-(2- クロロ-5- トリフルオロメチルベンゾ
イル)-1-ブタノール(101g)を油状物として生じる。
【００８３】油状物(80g) をエタノール800ml 中に溶解
し、ヒドラジンヒドラート(160ml)を加え、次いで20時
間還流する。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮する。水
を加え、次いでエーテルで抽出する。エーテル相の硫酸
マグネシウムによる乾燥及び溶剤の減圧除去は、4-(2-
クロロ-5- トリフルオロメチル- ベンゾイル)-1-ブタノ
ールのヒドラゾン79g を油状物として生じる。ヒドラゾ
ン(20g) をジメチルホルムアミド中に溶解し、カリウム
t-ブトキシド(10g) を加える。混合物を 100−120 ℃で
30分間保ち、水性塩化アンモニウムを添加する。酢酸エ
チルでの抽出、酢酸エチル相の硫酸マグネシウムを介す
る乾燥、及び溶剤の減圧除去は粘性油状物を生じ、これ
はシリカゲルカラム (溶離剤: 酢酸エチル) に適用し、
結晶性4-(5- トリフルオロメチル-3- インダゾリル)-1-
ブタノール(2.7g 、融点: 177−79℃) が生じる。イン
ダゾール(2.7g)を、例５中に記載された方法で1-フルオ
ロ-4- インドベンゼン(5g)でアリール化し、4-〔1-(4-
フルオロフエニル)-5-トリフルオロメチル-3- インダゾ
リル〕-1- ブタノール(2.7g 、融点: 77−79℃) を生
じ、これを例２に記載した方法で対応するメタンスルホ
ナートに変える。目的化合物、17a 、をメタンスルホナ
ート(2g)及びスピロ〔イソ- ベンゾフラン-1(3H),4'-ピ
ペリジン〕(2g)から例２に記載した方法によって製造す
る。 収量: 1.7g、融点: 74−76℃. 同様な方法でも製造する: 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-フルオロフエニ
ル)-1-ピペリジニル)-1-ブチル〕-5- トリフルオロメチ
ル- インダゾール、17b, 融点: 124−25℃.
【００８４】エタノール誘導体(13g) を、例２に記載さ
れた方法で対応するメタンスルホナートに変る (収量:
20g)。ジメチルスルホキシド(20ml)中にメタンスルホナ
ート(20g) を有する溶液を、ジメチルスルホキシド(40m
l)中にシアン化ナトリウム(15g) を有する懸濁液に70℃
で加え、次いで30分間70−80℃で撹拌する。水及びエー
テルを加え、相を分離し、エーテル相を硫酸マグネシウ
ムを介して乾燥する。溶剤の減圧除去は、3-(1,2- ベン
ズイソオキサゾール-3- イル) プロピオニトリルを固体
として(13g, 融点: 67℃) 生じる。ニトリルをメタノー
ル(200ml) 中に溶解し、HCl-飽和されたエーテル(200m
l) を加え、16時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧
で濃縮し、水及びエーテルを加え、相を分離する。硫酸
マグネシウムを介するエーテル相の乾燥及び溶剤の減圧
除去は、メチル3-(1,2- ベンズイソオキサゾール-3- イ
ル) プロピオナート(13g) を油状物として生じる。
【００８５】上記工程をくり返すことによって3-(1,2-
ベンズイソオキサゾール-3- イル)プロピオナートをメ
チル4-(1,2- ベンズイソオキサゾール-3- イル) ブチラ
ートに変え、これを上記処理に従ってリチウムアルミニ
ウムヒドリドで還元して、4-(1,2- ベンズイソオキサゾ
ール-3- イル)-1-ブタノールとなす。例２に記載された
方法によって、4-(1,2- ベンズイソオキサゾール-3- イ
ル)-1-ブチルメタンスルホナートが得られる。
【００８６】目的化合物19a が、例２に記載された処理
によって4-(1,2- ベンズイソオキサゾール-3- イル)-1-
ブチルメタンスルホナート(3.4g)及びスピロ〔イソベン
ゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕(2g)から得られる。オ
キザラート塩がシュウ酸の添加によってアセトンから晶
出する。収量: 2.4g, 融点: 164−65℃. 同様な方法でも製造する: 3-〔4-(4-(4-フルオロフエニル)-1-ピペリジル)-1-ブチ
ル〕-1,2- ベンズイソオキサゾール, オキザラート, 19
b, 融点: 174−75℃. 1-(4-(1,2-ベンズイソオキサゾール-3- イル)-1-ブチ
ル) スピロ〔3H-2- ベンゾピラン-3,4'-ピペリジン〕,
オキザラート, 19c, 融点: 162−63℃. 3-〔4-(4-(2,6-ジクロロフエニル)-1-ピペリジル)-1-ブ
チル〕-1,2- ベンズイソオキサゾール, フマラート, 19
d, 融点: 196−97℃.例20 1'-(3-(1,2- ベンズイソオキサゾール-3- イル)-1-プロ
ピル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 20, 融点: 131−32℃. 目的化合物20を、例19に記載された様に製造された3-
(1,2- ベンズイソオキサゾール-3- イル)-1-プロパノー
ル(3.2g)及びスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'- ピ
ペリジン〕(2g)から例２に記載された方法によって製造
する。生成物がシュウ酸の添加によってアセトンからオ
キザラート塩として晶出する。収量：2.3g融点: 131−
32℃.例21 3-〔3-(4-(4-フルオロフエニル)-ピペリジン-1- イル)-
1-プロピルオキシ〕-1,2- ベンズイソチアゾール, 21. メチルイソブチルケトン中に4-(4- フルオロフエニル)-
ピペリジン(15g) 、エチル3-ブロモプロピオナート(20
g) 及び炭酸カリウム(14g) を有する混合物を、16時間
還流する。濾過及び溶剤の減圧除去で、粗エチル3-(4-
(4-フルオロフエニル)-1-ピペリジル) プロピオナート2
6g を油状物として生じ、これをそのまま次の工程に使
用する。
【００８７】油状物を乾燥テトラヒドロフラン(70ml)中
に溶解し、乾燥テトラヒドロフラン(250ml) 中にリチウ
ムアルミニウムヒドリド(6.5g)を有する懸濁液に15℃で
窒素ガス下に滴加する。次いで30分間室温で撹拌後、水
(6.5ml) 、10N 水酸化ナトリウム(7ml) 、及び水(30ml)
を加える。濾過及び溶剤の除去は、粗3-(4-(4-フルオロ
フエニル)-1-ピペリジル)-1-プロピノール20g を油状物
として生じ、これは次の工程での使用に十分に純粋であ
る。乾燥トルエン(150ml) 中に3-(4-(4-フルオロフエニ
ル)-1-ピペリジル)-1-プロパノール(10g) を有する溶液
を、水素化ナトリウム(3g)の50％キシレン懸濁液で少し
づつ処理する。乾燥トルエン(30ml)中に3-クロロ-1,2-
ベンズイソチアゾール(3.6g)を有する溶液を、室温で滴
加し、1.5 時間室温で撹拌する。氷を加え、相を分離
し、水性相をエーテルで抽出する。
【００８８】一緒にされた相の硫酸マグネシウムを介す
る乾燥及び溶剤の減圧除去は、油状物を生じ、これをカ
ラムクロマトグラフィー (シリカゲル、溶離剤: 酢酸エ
チル／ヘプタン／トリエチルアミン＝50：50：4)に適用
する。目的化合物21はイソプロピルエーテル／ヘプタン
の混合物から晶出する。収量: 1.5g, 融点: 91−92℃ 例22 1'-(4-(1,2- ベンズイソチアゾール-3- イル)-1-ブチ
ル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 22.4-(1,2- ベンズイソチアゾー
ル-3- イル) 酪酸(C. Branca等、Phytochemistry14, 19
75, 2545)(17g)を乾燥トルエン(500ml) 中に溶解し、−
10℃に冷却する。ジ-t.-ブチルアルミニウムヒドリド
(トルエン中に1M溶液120ml)を希釈された硫酸(2M, 300m
l) を加え、相を分離し、水性相をエーテルで抽出し、
一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥す
る。溶剤の減圧除去は粘性油状物を残し、これをカラム
クロマトグラフィー (シリカゲル、溶離剤: エーテル)
で精製する。4-(1,2- ベンズイソチアゾール-3- イル)-
1-ブタノール(5.2g)が油状物として得られる。
【００８９】目的化合物22が、4-(1,2- ベンズイミダゾ
ール-3- イル)-1-ブタノール及びスピロ〔イソベンゾフ
ラン-1(3H),4'-ピペリジン〕から例２に記載された方法
で得られる。オキザラート塩がシュウ酸の添加によって
アセトンから晶出する。収量: 2g、融点: 151−52℃.例23 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-〔3-(4- フルオロフエ
ニル)-8-アザビシクロ〔3,2,1 〕- オクト-2- エン-8-
イル〕-1- ブチル〕- インドール、23. ヘキサン(500ml) 中に乾燥エーテル(600ml) 及び15％Bu
liを有する混合物を−45℃に冷却する。乾燥エーテル(3
50ml) 中に4-ブロモ-1- フルオロベンゼン(145g)を有す
る溶液を−45℃で滴加し、１時間撹拌する。乾燥エーテ
ル(400ml) 中に8-メチル-8- アザビシクロ〔3,2,1 〕オ
クタン-3- オン(85g) を有する溶液を50℃で滴加し、30
分間撹拌し、温度が−20℃に上昇する。反応混合物を2M
塩酸に注加し、相を分離する。エーテル相を2M塩酸で抽
出し、一緒にされた水相を水性NaOHでアルカリ性にす
る。酢酸エチルの抽出、有機相の硫酸マグネシウムを介
する乾燥及び溶剤の減圧除去は、3-(4- フルオロフエニ
ル)-3-ヒドロキシ-8- メチル-8- アザビシクロ〔3,2,1
〕オクタン(96g) を固体、融点: 169℃として生じ
る。
【００９０】生成物をトリフルオロ酢酸(500ml) 中に溶
離し、次いで１時間還流する。反応混合物を減圧で濃縮
し、水を加え、混合物を水性NaOHでアルカリ性にする(p
H>9)。酢酸エチルでの抽出、有機相の硫酸マグネシウム
を介する乾燥及び溶剤の減圧除去は、3-(4- フルオロフ
エニル)-8-メチル-8- アザビシクロ〔3,2,1 〕オクハ-2
- エンを固体として生じる(91g, 融点: 62−63℃) 。
【００９１】生成物を1,1,1-トリクロロエタン(550ml)
中に溶解し、70℃に加熱する。1,1,1-トリクロロエタン
(25ml)中に2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマート(1
4ml)を有する溶液を70℃で滴加し、１時間還流する。更
に2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマート(24ml)を加
え、５時間還流する。揮発物の減圧除去及びカラムクロ
マトグラフィー (シリカゲル、溶離剤: メチレンクロラ
イド) による精製は3-(4- フルオロフエニル)-8-(2,2,2
- トリクロロエチルオキシカルボニル)-8-アザビシクロ
〔3,2,1 〕オクト-2- エン(59g) を油状物として生じ
る。
【００９２】(4- フルオロフエニル)-8-(2,2,2- トリク
ロロエチルオキシカルボニル)-8-アザビシクロ〔3,2,1
〕オクト-2- エン(17g) を、氷酢酸(170ml) 中に溶解
し、水(20ml)を加える。混合物を50℃に加熱し、亜鉛末
(40g) を少しづつ加える。２時間50℃で撹拌後、混合物
を濾過し、減圧で濃縮する。水を加え、混合物を水性Na
OHでアルカリ性にする。酢酸エチルで抽出、硫酸マグネ
シウムを介する有機相の乾燥及び溶剤の減圧除去は、3-
(4- ブルオロフエニル)-8-アザビシクロ〔3,2,1〕オク
ト-2- エン(7g)を油状物として生じる。
【００９３】例９に記載された方法に従って目的化合物
23を、3-(4- フルオロフエニル)-8-アザビシクロ〔3,2,
1 〕オクト-2- エンから製造する。収量: 1.9g、融点:
74−75℃.例24 3-〔4-〔3-(4- フルオロフエニル)-8-アザビシクロ〔3,
2,1 〕オクタン-8- イル〕-1- ブチル〕-1,2- ベンズイ
ソオキサゾール, オキザラート, 24, 融点: 169−170
℃. 3-(4- フルオロフエニル)-8-アザビシクロ〔3,2,1 〕オ
クト-2- エン(10g) を有する溶液を、氷酢酸(150ml) 中
に溶解する。酸化白金(0.5g)を加え、水素ガスで３気圧
の圧力で通常のパール装置中で処理する。濾過及び溶剤
の減圧除去は粘性油状物を残す。水を加え、混合物を水
性NaOHでアルカリ性にする(pH>9)。酢酸エチルでの抽
出、硫酸マグネシウムを介する有機相の乾燥及び溶剤の
減圧除去は、3-(4- フルオロフエニル)-8-アザビシクロ
〔3,2,1 〕- オクタン(9g)を油状物として生じる。目的
化合物24が、3-(4- フルオロフエニル)-8-アザビシクロ
〔3,2,1 〕オクタン及び4-(1,2- ベンズイソオキサゾー
ル-3- イル)-1-ブチルメタンスルホナート (例19に記載
された様に製造) から例２に記載された方法によって得
られる。オキザラート塩がシュウ酸の添加によってアセ
トンから晶出する。収量: 1.1g, 融点: 169−70℃.例25 1'-(4-フエニル-1- ブチル)-スピロ〔1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,4'-ピペリジン〕, マレアート, 25a. 乾燥トルエン250ml 中に1-エトキシカルボニル-4- ピペ
リジノン(17g) 、ピロカテコール(13g) 及びp-トルエン
スルホン酸(2.5g)を水の連続除去下に還流する。３時間
後、反応混合物を減圧で濃縮し、 2％NaOH(200ml) を加
え、次いでジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウ
ムを介する乾燥及び溶剤の減圧除去後、残存する赤色油
状物をシリカゲルカラム (溶離剤: 酢酸エチル／ヘプタ
ン＝1:1)に適用し、僅かに黄色の油状物、1'- エトキシ
カルボニル- スピロ〔1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピ
ペリジン〕22g を生じる。
【００９４】油状物をエタノール(250ml) 中に溶解し、
NaOH(10g) 及び水(20ml)を加え、混合物を20時間還流す
る。溶剤の減圧除去、塩水の添加、ジクロロメタンでの
抽出は、硫酸マグネシウムを介する有機相の乾燥及び溶
剤の減圧除去の後に、赤色油状物を生じ、これをシリカ
ゲルカラム (溶離剤: 酢酸エチル／メタノール／トリエ
チルアミン＝4:5:1)に適用し、無色結晶、スピロ〔1,3-
ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン〕10g, 融点: 1
08−10℃を生じる。
【００９５】4-フエニル-1- ブチルメタンスルホナート
(2.3g)及びスピロ〔イソベンゾジオキソール-2、4'- ピ
ペリジン〕(1.9g)から例２に記載された方法で製造され
た、目的化合物25a が、マレイン酸の添加によってアセ
トンからマレアートとして晶出する。収量: 1.6g, 融
点: 156−57℃. 同様な方法でも製造する: 1'- 〔4-(3- インドリル)-1-ブチル〕- スピロ〔1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン〕, 25b, 融点: 1
44−49℃.例26 1'- 〔4-(4- フルオロフエニル)-4-ヒドロキシ-1- ブチ
ル〕- スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, オキザラート, 26a. 1-クロロ-3-(4-フルオロベンゾイル)-プロパン及びスピ
ロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕から例１
に記載した方法によって得られた、1'-(3-(4-フルオロ
ベンゾイル)-1-プロピル)-スピロ〔イソベンゾフラン-1
(3H),4'-ピペリジン〕, オキザラート(2g)をEtOH 100ml
中に溶解する。酸化白金(0.1g)を加え、混合物をパール
装置中で３気圧の水素圧で16時間水素化する。濾過及び
減圧での濃縮は、酢酸エチル／アセトンの混合物の添加
後、結晶26a を生じる。収量: 1.5g, 融点: 75−80℃. 同様な方法でも製造する: 1'-(4-フエニル-4- ヒドロキシ-1- ブチル)-スピロ〔イ
ソベンゾフラン-1(3H),4'- ピペリジン〕, 26b, 融点:
139−40℃. 1'-(4-シクロヘキシル-4- ヒドロキシ-1- ブチル) スピ
ロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキザ
ラート, 26c, 融点: 87−89℃.例27 1'-(4-(1H-インデン-3- イル)-1-ブチル)-スピロ〔イソ
ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, 27. 乾燥テトラヒドロフラン200ml 中に活性亜鉛(80g) を有
する懸濁液を還流加熱し、ヨードの数個の結晶を加え
る。乾燥テトラヒドロフラン500ml 中に1-インダノン(1
00g)及びメチル4-ブロモ- クロトナート(200g)を有する
溶液を滴加し、次いで１時間還流する。冷却後、氷及び
水性塩化アンモニウムを加え、ジクロロメタンで抽出す
る。溶剤の減圧除去は、粘性油状物を生じ、これをシリ
カゲルカラム（溶離剤：ジクロロメタン／エーテル＝1:
1)で精製し、メチル4-(2- ヒドロキシインダン-1- イ
ル)-クロトナート(78g) を生じる。
【００９６】クロトナート(20g) の溶液を、乾燥エーテ
ル200ml 中に溶解し、乾燥エーテル150ml 中にリチウム
アルミニウムヒドリド(10g) を有する懸濁液に滴加す
る。１時間還流後、反応混合物を水で加水分解する。濾
過、エーテル相の硫酸マグネシウムによる乾燥及び溶剤
の減圧除去は、4-(1- ヒドロキシインダン-1- イル)-1-
ブタノール(18g) を油状物として生じる。
【００９７】アルコール(16g) をメタノール(250ml) 中
に溶解し、濃塩酸(40ml)を加える。30分間室温で撹拌
後、反応混合物を減圧で濃縮し、水を加え、混合物をエ
ーテルで抽出する。エーテル相の硫酸マグネシウムを介
する乾燥及び溶剤の減圧除去は粘性油状物を生じ、これ
はシリカゲルカラム (溶離剤: ジクロロメタン／エーテ
ル＝9:1)に適用し、4-((1H) インデン-3- イル)-1-ブタ
ノール(1.8g)を生じる。
【００９８】例２に記載された方法によって、アルコー
ルを対応するメタンスルホナートに変え、目的化合物、
27, がスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕,融点: 79−80℃を用いて得られる。例28 1'- 〔4-( インダン-1- イル)-1-ブチル〕- スピロ〔イ
ソベンゾフラン-1(3H),4'- ピペリジン〕, オキザラー
ト, 28. 乾燥テトラヒドロフラン50ml中に活性亜鉛(50g) を有す
る懸濁液を還流加熱し、ヨードの数個の結晶を加える。
乾燥テトラヒドロフラン400ml 中に1-インダノン(50g)
及びメチル4-ブロモ- クロトナート(100g)を有する溶液
を滴加し、次いで１時間還流する。冷却後、氷を加え、
濃塩酸でpHを１に調整し、次いでジクロロメタンで抽出
する。有機相の濃度は粘性油状物を残し、これをメタノ
ール(400ml) 中に溶解する。濃塩酸(100ml) を加え、混
合物を30分間撹拌する。溶剤の減圧除去、水の添加及び
エーテルでの抽出は、硫酸マグネシウムを介する乾燥及
び溶剤の減圧除去の後、油状物(34g) を生じる。
【００９９】油状物を、乾燥エーテル300ml 中に溶解
し、リチウムアルミニウムヒドリド(21g) を有する懸濁
液に滴加する。２時間還流後、反応混合物を水で加水分
解する。濾過及び溶剤の減圧除去は、異性体の混合物を
生じ、これから4-(1- インダニル)-ブト-3- エン-1- オ
ール(6g)をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、溶
離剤：ジクロロメタン／エーテル＝9:1)によって単離す
ることができる。異性体のざんん混合物(9g)をメタノー
ル(150ML) 中に溶解し、３気圧で通常のパール装置中で
5％パラジウムの存在下に木炭(6g)上で12時間水素化す
る。濾過及び溶剤の減圧除去は、4-(1- インダニル)-1-
ブタノール6gを生じる。
【０１００】アルコールは、目的化合物、28、に対応す
るメタンスルホナートを経て、例２に記載された処理を
スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕、融
点:114−15℃を用いて行って変換する。例29 1'- 〔4-(1- インダニル)-ブト-3- エン-1- イル〕- ス
ピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕, オキ
ザラート, 29. 例28に記載された様に製造された4-(1- インダニル)-ブ
ト-3- エン-1- オールを例２に記載された方法によって
対応するメタンスルホナートに変える。目的化合物を例
２に記載された方法によってスピロ〔イソベンゾフラン
-1(3H),4'-ピペリジン〕, 融点: 108−9 ℃を用いて対
応するメタンスルホナートに変える。例30 1'-(4-(2,3- ジヒドロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-イン
ドリル)-1-ブチル) スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),
4'-ピペリジン〕, オキザラート, 30. トリフルオロ酢酸(30ml)中に5a(2g)を有する溶液に、メ
タノール(25ml)中のナトリウムシアンボロヒドリド(0.5
g)を滴加する。２時間室温で撹拌後、混合物を減圧で濃
縮し、酢酸エチル(50ml)を加え、2N水酸化ナトリウム(2
×50ml) で洗滌する。有機相の硫酸ナトリウムを介する
乾燥及び溶剤の除去は、目的の塩基を生じ、これはシュ
ウ酸の添加によってアセトンからオキザラート塩として
晶出する。収量: 0.7g, 融点: 172−73℃.例31 1'- 〔3-( ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イルチオ)-1-プ
ロピル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン〕, マレアート, 31a. メトキシ(80ml)中にベンゾ〔b 〕チオフエン-3- オン(2
0g) 、3-メルカプトプロピオン酸(25ml)、2N塩酸(3ml)
を有する溶液を18時間還流する。水(100ml) 及びエーテ
ル(300ml) を加え、相を分離する。エーテル相を2N NaO
H 150ml で抽出し、次いで濃塩酸でアルカリ性相を酸性
化する。エーテルでの抽出、エーテル相の硫酸マグネシ
ウムを介する乾燥及び溶剤の除去は、粘性油状物、3-(
ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イルチオ)-プロピオン酸1
5.6g を生じる。
【０１０１】酸をテトラヒドロフラン100ml 中に溶解
し、テトラヒドロフラン(150ml) 中にリチウムアルミニ
ウムヒドリド(4g)の懸濁液に滴加する。３時間還流後反
応を水で止め、次いで通常の後処理をして、3-( ベンゾ
〔b 〕チオフエン-3- イルチオ)-1-プロパノール12.7g
を油状物として生じる。目的化合物31a が、例２に記載
された方法によってスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),
4'-ピペリジン〕を用いて得られ、これはマレイン酸の
添加によってアセトンからマレアートとして晶出する。
収量: 0.9g, 融点: 154−55℃. 同様な方法でも製造する: 1'- 〔3-( ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イルチオ)-1-プ
ロピル〕スピロ〔3H-2-ベンゾピラン-3,4'-ピペリジ
ン〕, マレアート, 31b, 融点: 169−70℃.例32 1'- 〔4-(2,3- ジヒドロ- ベンゾ〔b 〕チオフエン-3-
キリデン)-1-ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン〕-S,S- ジオキシド, マレアート, 3
2. 氷酢酸(12ml)中に例10及び 2に記載された様に製造され
た4-(3- ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イル)-1-ブチルメ
タンスルホナート(4.4g)を有する溶液を、30％過酸化水
素で室温で滴下処理し、80℃に20分間加熱する。生成物
を冷却すると、4-(3- ベンゾ〔b 〕ニトフエン-S,S- ジ
オキシド-3- イル)-1-ブチルメタンスルホナートが晶出
する。収量: 3.7g, 融点: 100−1 ℃. メタンスルホナート(1.4g)を例２に記載した方法によっ
てスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕,
HCl(1.2g) で処理し、目的化合物32を生じ、これはマレ
イン酸の添加によってアセトンからマレアートとして晶
出する。収量: 1g、 融点: 186−87℃.例33 1'- 〔4-(2,3- ジヒドロ- ベンゾ〔b 〕チオフエン-3-
イル)-1-ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-
ピペリジン〕-S,S- ジオキシド, マレアート,33. 例32中に記載された方法に従って4-( ベンゾ〔b 〕チオ
フエン-3- イル) 酪酸(8.5g)の酸化は対応するS,S-ジオ
キシド(9.2g)を生じる。テトラヒドロフラン(25ml)中に
酸(4g)を有する溶液を、テトラヒドロフラン(50ml)中に
リチウムアルミニウムヒドリド(1.3g)を有する懸濁液に
0℃で滴加し、室温で２時間撹拌する。通常の後処理
は、4-(2,3- ジヒドロ- ベンゾ〔b 〕チオフエン-S,S-
ジオキシド-3- イル)-1-ブタノール3Gを生じ、これは例
２に記載された方法に従ってスピロ〔イソベンゾフラン
-1(3H),4'-ピペリジン〕で処理して目的化合物に変え
る。生成物はフマール酸の添加でアセトン／エタノール
混合物からフマラートとして晶出する。収量: 1.5g, 融
点: 197−98℃.例34 1'- 〔3-( ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イルオキシ)-1-
プロピル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリ
ジン〕, マレアート, 34. ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- オン(30g) 、エチル3-ブロ
モプロピオナート(73g) 、炭酸カリウム(55g) 、ヨウ化
カリウム(1.3g)及びアセトン(600ml) の混合物を18時間
還流する。濾過及び溶剤の減圧除去は赤色油状物を生
じ、これをエーテル(200ml) 中に溶解し、硫酸マグネシ
ウムを介して乾燥する。エーテル溶液をエーテル(100m
l) 中にリチウムアルミニウムヒドリド(5g)の懸濁液に
滴加し、一時間還流する。通常の後処理は粘性油状物を
生じ、これをシリカゲルカラム（溶離剤：イソプロピル
エーテル) に適用し、3-( ベンゾ〔b 〕チオフエン-3-
イルオキシ)-1-プロパノール(0.54g) を油状物として生
じる。
【０１０２】目的化合物が、例２に記載した方法に従っ
てスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ヘリジン〕を用
いて得られ、マレイン酸の添加によってアセトン／エー
テル混合物からマレアート塩として晶出する。収量: 0.
34g, 融点: 116−17℃．例35 1'- 〔2-( ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イルメチルオキ
シ)-1-エチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピ
ペリジン〕, フマラート, 35a. メチルベンゾ〔b 〕チオフエン-3- カルボキシラート(1
5g) のエーテル溶液(50ml)を、エーテル(100ml) 中にリ
チウムアルミニウムヒドリド(3.5g)を有する懸濁液に滴
加し、２時間還流する。通常の後処理は、ベンゾ〔b 〕
チオフエン-3- イルメタノール(13.5g) を油状物として
生じる。
【０１０３】油状物をテトラヒドロフラン(50ml)中に溶
解し、テトラヒドロフラン(100ml)中にNaH(80％パラフ
ィン懸濁液5g) を有する懸濁液に滴加し、１時間還流す
る。テトラヒドロフラン(50ml)中にエチルブロモアセタ
ート(35g) を60℃で加え、１時間還流する。更にエチル
ブロモアセタート(20g) を加え、７時間還流する。反応
を水で止め、揮発物を減圧で除く、残存する油状物をシ
リカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン 2:8)
に適用し、エチルベンゾ〔b 〕チオフエン-3-イルメチ
ルオキシアセタート(5g)を油状物として生じる。上記の
様にリチウムアルミニウムヒドリドで還元すると、2-(
ベンゾ〔b 〕チオフエン-3- イルメチルオキシ) エタノ
ール3.8gが油状物として生じる。
【０１０４】目的化合物35a が例２に記載した方法で、
スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'- ピペリジン〕を
用いて得られ、フマール酸の添加によってアセトン／エ
タノール混合物からフマラート塩として晶出する。収
量: 0.55g, 融点: 149−50℃ 同様な方法でも製造する: 1'- 〔2-(5- フルオロベンゾフラン-3- イルメトキシ)-
1-エチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリ
ジン〕, オキザラート, 35b, 融点: 148−49℃1'-
〔2-( ベンゾフラン-3- イルメチルオキシ)-1-エチル〕
-4- フルオロスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペ
リジン〕, オキザラート, 35c, 融点: 120−22℃.例36 1'- 〔4-(1-(2-ジメチルアミノ-1- エチル)-3-インドリ
ル)-1-ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピ
ペリジン〕, ジハイドロクロライド, 36. 乾燥DMF(50ml) 中に4-(3- インドリル)-1-ブタノール(5
g)を有する溶液を、10℃に冷却し、カリウムt-ブトキシ
ド(3g)で処理する。 5分間撹拌後、乾燥DMF(10ml) 中に
溶解された2-クロロN,N-ジメチルアセトアミド(3.5g)
を、10−15℃で滴加する。室温で１時間撹拌後、水を加
え、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムを介する
有機相の乾燥及び溶剤の減圧除去は粘性油状物、4-(1-
ジメチルアミノ- カルボニルメチル-3- インドリル)-1-
ブタノール(7g)を残し、これを例２に記載した方法によ
ってスピロ〔イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン〕
を用いて1'- 〔4-(1- ジメチルアミノカルニルメチル-3
- インドリル)-1-ブチル〕スピロ〔イソベンゾフラン-1
(3H),4'-ピペリジン〕に変える。収量: 粘性油状物5.7
g、リチウムアルミニウムヒドリドでの通常の還元は、
目的化合物36を生じ、これは塩酸の添加によってアセト
ンからジヒドロクロチイドとして晶出する。 薬理学 式Ｉの化合物のいくつかを、確立されたかつ信頼できる
薬理学テストに従って次の様にテストする:試験管内で
ラット脳に於けるシグマレセプターに結合する3H-DTGの
阻害 この方法によって、ラット脳から小脳なしにホモジネー
ト膜中で2nM 3H-DTG(1,3, ジ-o- トリルグアニジン) の
シグマレセプターへの結合の薬剤による阻害を、Weber
等、Proc. NaH. Acad. Sci. 1986, 83, 8784から改良さ
れた様に、試験管内で測定する。 組織調製物: ホモジナート: ラット(150−250g) を断頭し、脳 (小脳
なし）を迅速に取り出し、氷上に置き、秤量し、 100容
量氷冷(0℃) された50mMトリス- 緩衝液(pH7.7) 中でエ
タノール洗浄されたガラス／テフロンホモジナイザーで
0℃で均一化し、使用するまで氷上に置く。
【０１０５】P2- 膜: 脳を10容量0.32M ショ糖中でエタ
ノール洗浄されたガラス／テフロンホモジナイザー中で
10介の上下動作で均一化する。ホモジネートを傾斜し、
20分、50,000gmで 4℃で遠心分離する。生じるペレット
を10容量氷- 冷された50nMトリス- 緩衝液(pH7.7) 中に
再懸濁し、30分間37℃でインキュベートする。次いで膜
懸濁液を更に20分間50,000gmで 4℃で遠心分離する。ペ
レットを氷- 冷されたトリス- 緩衝液50容量中に再懸濁
し、直ちに使用する。 結合分析:50mMトリス- 緩衝液(pH7.7)0.5ml、デイスプ
レサー0.25ml(6×100 μMDTG, 6×〔テスト化合物〕、
又はトリス- 緩衝液) 、 6×2nM 3H-DTG 0.25ml をプラ
スティック試験管5ml 中で混合し、 4℃で使用するまで
保存する。結合反応を、組織懸濁液0.5ml をこの溶液中
で混合して開始し、25℃で20分間インキュベートする。
ガラスファイバーフィルター (ホットマンGF/B) を、き
つく閉じられたフィルター機上に置く。濾過減圧を適用
する少し前に、フィルターを 0.1％PEI 溶液でスプレー
ボトルから洗滌し、１回の洗滌をトリス- 緩衝液で行
う。結合反応を減圧(750ミリバール) で検定混合物の濾
過によって中止し、更に３回氷冷されたトリス- 緩衝液
5ml で洗滌する。次いでフィルターをカウントビン中に
置き、シンチレーション溶液4ml を加える。ビンをベッ
クマンシンチレーションカウンター中でカウントする。 緩衝液及び溶液:50mMトリス緩衝液pH7.7 : 7.38g トリ
ツマ−7.7 ＋蒸留H2O2全量１リットル.100ml 10％ポリ
エチレンイミン(PEI) : 100ml 蒸留水を約20g 50％PEI
に加え、これを撹拌及び加熱によって溶解する。使用す
る前に希釈する(1＋99) . ６×２nM 3H-DTG : 正確な容量はバッチの実際の濃度に
基づくが、できる限り１２nMに近づける。放射性溶液用
コンテナーを使用前に96％エタノール中に洗浄する。 6 × 100μM DTG : 14.36mg/100ml を10mlアリコートで
凍結維持する。3H-DTGをNEN リサーチプロダクト、デュ
ポンデンマークから得る。比活性62.3Ci/mmol.公知のシ
グマレセプターリガンドBMY 14802 及びリムカゾール
を、比較目的のテストに含める。 表 １ 3H DTG 結合データ 化合物 IC50 (nM) 化合物 IC50 (nM) 化合物 IC50 (nM) 1a 7.3 4c 2.9 11a 0.31 1b 3.7 4d 1.1 11b 0.63 2a 0.25 4e 0.20 12 0.30 2b 0.07 4f 0.20 13a 3.7 2c 0.51 4g 46 13b 1.0 2d 0.77 5a 0.33 13c 4.8 2e 1.2 5b 1.1 13d 2.1 2f 0.95 5c 0.25 14a 24 2g 0.36 5d 0.24 14b 3.8 2h 1.4 5e 4.7 15 0.42 2i 4.3 5f 0.04 16 0.15 2j 0.07 5g 4.0 17a 0.11 2k 0.19 6a 0.05 17b 0.46 2l 3.8 6b 0.17 18a 0.56 2m 0.47 6c <0.1 19a 0.08 2n 6.0 7 0.21 19b 0.49 2o 0.26 8a 0.21 19c 0.84 2p 0.32 8b 1.7 19d 4.4 2q 430 8c 0.66 20 0.63 2r 3.0 8d 11 21 0.2 2s 3.1 9a 0.34 22 0.05 2t 5.4 9b 0.06 23 2.5 2u 0.41 9c 0.14 24 1.9 2v 1.8 9d 26 25a 11 2x 1.6 9e 0.31 25b 36 2y 0.84 9f 27 26a 0.89 2z 1.5 9g 4.2 26b 1.9 2aa 0.3 9h 2.3 26c 0.14 2bb 0.30 9i 0.62 27 0.11 2cc 1.1 9j 0.11 28 0.15 2dd 1.7 9k 0.92 29 0.12 2ee 1.0 9l 0.14 30 0.07 2ff 0.43 9m 1.6 31a 0.23 2gg 3.3 9n 6.3 31b 2.6 2hh 0.02 9o 6.7 32 0.89 2ii 5.8 9p 0.28 33 0.95 2jj 1.4 9q 0.12 34 0.27 3a 2.2 9r 0.42 35a 0.73 3b 4.8 9s 56 35b 2.8 3c 1.0 9t 3.2 36 4.5 3d 7.3 10a 0.09 4a 23 10b 1.3 BMY 14802 230 4b 0.53 10c 0.35 リムカゾール 180 表１から、本発明で使用される化合物は従来公知のシグ
マレセプターリガンドである参考化合物に比して極めて
効力のあるシグマレセプターリガンドであり、テストさ
れた化合物の効力は約40nMよりも良好であり、テストさ
れた化合物のほとんどに関して約1nm よりも良好であ
る。
【０１０６】更に、ラット脳からの膜中で 3H-プラゾシ
ンのα1-アドレノセプターへの結合阻害に於ける本発明
の化合物の能力を、試験管内で Hyttel, J 等, Eur.
J.Pharmacol. 1986, 125, 323 に従って測定する。した
がって本発明の化合物は、ドーパミンD2レセプター結合
活性に関して vander Welde 等, Eur. J. Pharmacol. 1
987, 134, 211 に従ってテストする。
【０１０７】ほとんどの化合物に関して、α1 アドレノ
セプター及びD2レセプターに対する親和性は、シグマレ
セプターへの有効な結合に比して弱い。かくて化合物の
多くは極めて選択的なシグマレセプターリガンドであ
り、これは30−10000 の結合親和性の割合(IC50 アルフ
ァ／IC50シグマ及びIC50ドーパミン／IC50シグマ、夫
々) を有する。 ラットに於て明／暗区別テスト テストを F.C.Colpaert 等、Psychopharmacolo gy(198
5)86:45-54 に従って行う。テストでウィスターWUラッ
トを使用する。
【０１０８】テストを２つの小部屋活性箱を用いて行
い、この箱中で明るい光環境に対する嫌悪を減少させる
ための抗不安化合物の作用を容易に検出する。この箱は
上部が開放された実験箱として作成され、その1/3 を残
りから区分し、黒色に塗られ、赤色光が照射されてい
る。箱の残りは白色に塗られ、明るく照明されている。
各々の域の床は四角に線が引かれている。行動の変化を
記録する。投薬されたグループから得られたデータを変
化の１つのファクター分析、及びドネット(Dunnett) の
t-テストを用いて分析する。テスト化合物を、テスト45
分前に腹腔内に投与する。
【０１０９】いくつかの化合物をこのテストモデルでテ
ストし、 ng-μg/kg薬用量範囲でED50値を有する著しい
抗不安活性を示す。 製剤例 本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造することが
できる。たとえば：錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及
び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠機中で混合
物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コ
ーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々を含む。
他の賦形剤又は添加着色剤、香料、保存剤等々を使用す
ることができるが、これらは有効成分と適合するもので
ある。
【０１１０】注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物
を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶
液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は
小ビンに詰めて製造することができる。従来、通常に使
用される適する添加物を加える。たとえば色調剤、保存
剤、酸化防止剤等々。本発明の製剤に介する処方の一般
的例は、次の通りである。 １）遊離塩基として算出される化合物3C 0.5ミリグラム
を含有する錠剤 化合物 3C 0.5 mg 乳糖 18 mg ジャガイモでんぷん 27 mg シヨ糖 58 mg ソルビトール 3 mg タルク 5 mg ゼラチン 2 mg ポビドン 1 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg ２）遊離塩基として算出された化合物2m 5ミリグラムを
含有する錠剤： 化合物 2m 5 mg 乳糖 16 mg ジャガイモでんぷん 45 mg シヨ糖 106 mg ソルビトール 6 mg タルク 9 mg ゼラチン 4 mg ポビドン 3 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg ３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ： 化合物 6 2.5 mg ソルビトール 500 mg トラガント 7 mg グリセロール 50 mg メチル- パラベン 1 mg プロピル- パラベン 0.1 mg エタノール 0.005 ml 水 全量 1 ml ４）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： 化合物 17a 1 mg 酢酸 17.9 mg 滅菌水 全量 1 ml ５）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： 化合物 17a 0.1 mg ソルビトール 42.9 mg 酢酸 0.63 mg 水酸化ナトリウム 22 mg 滅菌水 全量 1 ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 413/06 413/06 417/06 417/06 451/02 451/02 471/10 １０１ 471/10 １０１ 491/107 491/107 (56)参考文献 米国特許3936464（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，10（６）, 1015−1021（1967) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 [式中R1は一般式ＩＩ: 【化２】 (式中X はCHR10,O,S,SO,SO2又はNR10であり、 R10 は水素、C1- C6アルキル、C1- C6アルケニル、C3-
    C8シクロアルキル、 アダマンチル又はC3- C8シクロアルキル（C1- C20)アル
    キル、C3- C8シクロアルケニル又はC3- C8シクロアルケ
    ニル（C1- C20)アルキル、アシル、 アミノ（C1- C20)アルキル、モノ- 又はジ（C1- C20)ア
    ルキルアミノ（C1- C20)アルキル、スルホニル又はアリ
    ール（C1- C20)アルキル又は次の群：ハロゲン、C1- C6
    アルキル、C1- C8アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ロメチル及びシアノから独立して選ばれる置換基１又は
    数種で場合により置換されたフエニルであり、あるいは
    R10 は2-チエニル、3-チエニル、 2-フラニル、3-フラニル、2-チアゾリル、2-オキサゾリ
    ル、2-イミダゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル又は4-ピ
    リジルである; 点線の１又は２個は結合であってよい； Y から発する点線が結合を示す場合、Y はN 又はCHであ
    る; 又は上記点線が結合を示さない場合、Y はCH2, NH,
    C=O又はC=S である; Ra -Rd は、水素、ハロゲン、C1- C6アルキル、C1- C6
    アルコキシ、ヒドロキシ、C1- C6アルキルチオ、C1- C6
    アルキルスルホニル、C1- C6アルキル- 又はジ（C1-
    C6）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又は
    トリフルオロメチルチオから独立して選ばれる; U はCH2, O又はS であり; あるいはU から発する点線の
    １つが結合を示す場合、U はCHである; U 及びQ1又ははQ2の間の結合夫々は三重結合であっても
    よ、この用な場合Uは"C" である; Q1は結合、アルキレン又はアルケニレンから選ばれ、Q2
    は少なくとも２個のC-原子を有するアルキレン、アルケ
    ニレン又はQ2' D 基であり、Q2' はQ2で示した意味を有
    し、D はCR8R9 であり、R8及びR9はR4-R7 に関して以下
    に示す置換基から独立して選択され、又はC3- C8シクロ
    アルキル基であり、Q1及びQ2は一緒に 2ないし20の炭素
    原子を有し、ヒドロキシ基１又は数個によって場合によ
    り置換され、すべてのヒドロキシ基が 2ないし24個の炭
    素原子を有する脂肪族カルボン酸で場合によりエステル
    化されている。)の基であり、 R2及びR3は独立して水素、C1- C6アルキルであるか又は
    これらが一緒に結合してエチレン又はプロピレン架橋を
    形成する; R4ないしR7は独立して水素、ハロゲン、C1- C6アルキ
    ル、C1- C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1- C6アルキルチ
    オ、C1- C6アルキル- 又はジ（C1- C6）アルキルアミ
    ノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチ
    ルチオから選ばれる; そしてZ1はR4−R7の意味を有し、
    Z2は水素及びZ3は結合である。］のピペリジン化合物又
    はその酸付加塩を、不安、精神病、てんかん、全身けい
    れん、運動障害、運動インパルス障害、健忘症、脳血管
    障害又はアルツハイマー型老人性痴呆症用薬剤を製造す
    るために使用する方法。
  2. 【請求項２】使用される一般式Ｉの化合物は、次のもの
    から選択される請求項１記載の使用方法。： 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-フルオロフエニ
    ル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール及び1-(4- フ
    ルオロフエニル）-3- 〔4-(4-(4-フルオロフエニル)-1-
    ピペリジニル)-1-ブ チル〕-5- トリフルオロメチル-
    インダゾール。
  3. 【請求項３】一般式Ｉ 【化３】 ［式中R1は一般式ＩＩ: 【化４】 式中X はCHR10,O,S,SO,SO2又はNR10であり、 R10 は水素、C1- C6アルキル、C1- C6アルケニル、C3-
    C8シクロアルキル、 アダマンチル又はC3- C8シクロアルキル（C1- C20)アル
    キル、C3- C8シクロアルケニル又はC3- C8シクロアルケ
    ニル（C1- C20)アルキル、アシル、 アミノ（C1- C20)アルキル、モノ- 又はジ（C1- C20)ア
    ルキルアミノ（C1- C20)アルキル、スルホニル又はアリ
    ール（C1- C20)アルキル又は次の群：ハロゲン、C1- C6
    アルキル、C1- C8アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ロメチル及びシアノから独立して選ばれる置換基１又は
    数種で場合により置換されたフエニルであり、あるいは
    R10 は2-チエニル、3-チエニル、 2-フラニル、3-フラニル、2-チアゾリル、2-オキサゾリ
    ル、2-イミダゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル又は4-ピ
    リジルである; 点線の１又は２個は結合であってよい； Y から発する点線が結合を示す場合、Y はN 又はCHであ
    る; 又は上記点線が結合を示さない場合、Y はCH2, NH,
    C=O又はC=S である; Ra -Rd は、水素、ハロゲン、C1- C6アルキル、C1- C6
    アルコキシ、ヒドロキシ、C1- C6アルキルチオ、C1- C6
    アルキルスルホニル、C1- C6アルキル- 又はジ（C1-
    C6）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又は
    トリフルオロメチルチオから独立して選ばれる; U はCH2, O又はS であり; あるいはU から発する点線の
    １つが結合を示す場合、U はCHである; U 及びQ1又ははQ2の間の結合夫々は三重結合であっても
    よ、この用な場合Uは"C" である; Q1は結合、アルキレン又はアルケニレンから選ばれ、Q2
    は少なくとも２個のC-原子を有するアルキレン、アルケ
    ニレン又はQ2' D 基であり、Q2' はQ2で示した意味を有
    し、D はCR8R9 であり、R8及びR9はR4-R7 に関して以下
    に示す置換基から独立して選択され、又はC3- C8シクロ
    アルキル基であり; 、Q1及びQ2は一緒に 2ないし20の炭
    素原子を有し、ヒドロキシ基１又は数個によって場合に
    より置換され、すべてのヒドロキシ基が 2ないし24個の
    炭素原子を有する脂肪族カルボン酸で場合によりエステ
    ル化されている。）の基であり、 R2及びR3は独立して水素、C1- C6アルキルであるか又は
    これらが一緒に結合してエチレン又はプロピレン架橋を
    形成する; R4ないしR7は独立して水素、ハロゲン、C1- C6アルキ
    ル、C1- C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1- C6アルキルチ
    オ、C1- C6アルキル- 又はジ（C1- C6）アルキルアミ
    ノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチ
    ルチオから選ばれる; そしてZ1はR4−R7の意味を有し、
    Z2は水素及びZ3は結合である; 但しX はNH、Y はCH、Y から発する点線が結合を示す場
    合、- Q1-U-Q2 は５個より少ない炭素原子を有するアル
    キル基であってはならない。］ことを特徴とするピペリ
    ジン化合物又はその酸付加塩。
  4. 【請求項４】次の化合物： 1-(4- フルオロフエニル)-3-〔4-(4-(4-フルオロフエニ
    ル)-1-ピペリジル)-1-ブチル〕インドール及び1-(4- フ
    ルオロフエニル) -3- 〔4-(4-(4-フルオロフエニル)-1-
    ピペリジニル)-1-ブチル〕-5- トリフルオロメチル- イ
    ンダゾールから選択される、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項３記載の少なくとも１個の新規ピペ
    リジン化合物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を薬学
    的に妥当なキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と一
    緒に含有することを特徴とする、不安、精神病、てんか
    ん、全身けいれん、運動障害、運動インパルス障害、健
    忘症、脳血管障害又はアルツハイマー型老人性痴呆症用
    薬学的調製物。
JP13918398A 1991-06-13 1998-05-06 抗不安作用を有するピペリジン誘導体 Expired - Fee Related JP3203230B2 (ja)

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