JP2001058989A - ピリミジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬として有用なベンゾオキサゼピン誘導体
及びその塩の合成に有用な新規ピリミジン誘導体および
その塩の提供。 【解決手段】 一般式 (VII ) : 【化１】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、それぞれ、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を
示し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表され
るピリミジン誘導体およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なピリミジン誘
導体およびその塩に関し、さらに詳細には、不安神経
症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後スト
レス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、
摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならび
に嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与す
る疾患に対する治療に用いられる医薬品として有用な新
規べンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の新規な合成
中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、不安症、恐怖症、強迫神経症など
に対しては、ジアゼパム、オキサゼパムなどのべンゾジ
アゼピン系薬物が治療剤として用いられてきた。しか
し、これらのべンゾジアゼピン系薬物は、催眠作用、筋
肉弛緩作用、依存性などの副作用を示すため、これらの
副作用の軽減を目指して、ブスピロン、タンドスピロン
などのセロトニン受容体親和性の化合物が抗不安薬とし
て開発されている。しかし、これらの化合物は、従来の
べンゾジアゼピン系薬物と比較して、その種々の副作用
を部分的に軽減しているものの、まだ充分とはいえず、
さらに副作用が少ない抗不安薬の開発が望まれている。
また、脳梗塞などの脳血管障害については、トロンボキ
サンＡ₂ 合成酵素阻害剤であるオザグレルが、脳血管攣
縮および脳虚血症状に対して有効であることが確認され
ているが、その出血傾向増強のため、適応症が限定され
ているのが現状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような現状に鑑
み、より有効でより副作用の少ない、不安神経症、恐怖
症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障
害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障
害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔
吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾
患に対する治療に用いられる医薬を提供することが、本
発明が解決しようとする課題である。

【０００４】本発明者らは上記欠点のない優れた医薬を
開発するために鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物で
ある新規なべンゾオキサゼピン誘導体およびその塩が有
益な薬理学的効果を有していることを発見した。即ち、
本発明の化合物は、抗不安作用、および脳梗塞抑制作用
などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有する。

【０００５】中枢神経伝達系において、セロトニン受容
体に対する親和性とともにドーパミンＤ₂ 受容体に対す
る親和性をも非選択的に有する場合は、錐体外路症候群
などの副作用を生ずる可能性があり好ましくないことが
知られている。本発明者らは、先に、ある種のベンゾオ
キサゼピン誘導体が、抗コンフリクト作用を示すことを
見い出していた（特開平2-256671号公報参照）。また、
最近になって、脳虚血時状態における脳内セロトニンの
関与が示唆されるようになってきた。セロトニン受容体
関連の活性のうち、セロトニン_1Aタイプ受容体アゴニス
トが脳虚血状態において脳保護作用を有すること( G.W.
Bielenberg等、Stroke Supplement IV21巻 161 頁
1990年など）、セロトニン₂ タイプ受容体アンタゴニス
トが、虚血性ニューロン損傷に防御作用を示す（Brain
Res.,494巻２号、387-90頁、1989年など）という報告も
ある。

【０００６】本発明者らは、これらの知見を基に、セロ
トニン受容体に対する親和性と、ドーパミンＤ₂ 受容体
に対する親和性を重要な指標として鋭意合成展開を行
い、以下の一般式（ I ）、（ II ）及び（ III ）で
表わされる特定のベンゾオキサゼピン誘導体およびその
塩類が、抗コンフリクト作用を指標とした抗不安作用を
示し、また、一過性右中大脳動脈閉塞（ MCAO ）モデル
において、脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における
脳保護作用を有することを見い出し、従ってこれらの化
合物が、より有効でより副作用の少ない不安神経症、恐
怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障
害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障
害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔
吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾
患に対する治療に用いられる医薬として有用であること
を見い出して、本発明を完成した。

【０００７】従って、本発明の目的は、新規な前記ベン
ゾオキサゼピン誘導体の合成に有用な中間体である新規
なピリミジン誘導体を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、一般式
(VII ) :

【化２】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、それぞれ、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を
示し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表され
るピリミジン誘導体およびその塩が提供される。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明に従った前記式（VII ) の
ピリミジン誘導体は、不安神経症、恐怖症、強迫神経
症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経
症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障
害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗
塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療
に用いられる医薬の有効成分として有用な一般式（I)：

【００１０】

【化３】 （式中、ｎは２〜５の整数を示し、Ｒ¹ は水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１
〜４の低級アルコキシアルキル基、炭素数１〜４のハロ
ゲノアルキル基、シアノ基または−COOC₂H₅ 基を示し、
Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級ア
ルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または水酸
基を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｗは
Ｃ，CHもしくはCH₂ または窒素原子を示し、但しＷが窒
素原子の場合はＺがＷに結合し、点線は結合の不存在を
示し、Ｗが炭素原子の場合はＺがＷに結合し、点線は結
合の存在を示し、ＺはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ基、水酸基、アミノ基及び／又はハロゲン
原子で置換されていてもよい、芳香族炭化水素環または
複素環基を示す）で表される新規なべンゾオキサゼピン
誘導体およびその塩類の合成に用いることができる。ま
た一般式 ( II ) :

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、ｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｚは前記と同じ
ものを示す）で表される新規なべンゾオキサゼピン誘導
体およびその塩類の合成に使用することができる。さら
に一般式 ( III ) :

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、ｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、は前記と同じも
のを示し、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚ'
は置換されていてもよい複素環基を示す）で表される新
規なべンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成に
使用することができる。更にまた、一般式 ( III ) に
おいて、基Ｚ' が次の一般式 ( IV ) :

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、ＹはCHまたは窒素原子を示し、Ｒ
³ およびＲ⁴ はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素
数１〜４の低級アルキル基または水酸基を示す）で表さ
れる新規なべンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の
合成に使用することができる。更にまた、一般式（V):

【００１７】

【化７】

【００１８】（式中、ｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じもの
を示し、Ｑは水酸基、アルコキシ基、ハロゲン又はアミ
ノ基と容易に交換し得る脱離基を示す）で表されるベン
ゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成に使用で
き、これらは式（I ）（II）、または（III ）で表され
るベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間
体として有用である。更にまた一般式（VI）:

【００１９】

【化８】

【００２０】（式中、ｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｚ' は前記と同
じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるベ
ンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成に使用で
き、これらは式（I ）または（III ）で表されるベンゾ
オキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間体として
有用である。更にまた、一般式（VII ）:

【００２１】

【化９】

【００２２】（式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記と同じものを示
し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表される
新規なピリミジン誘導体およびその塩類の合成に使用で
き、これらは一般式（ I ）または（ III ）で表され
るべンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間
体として有用である。本発明のピリミジン誘導体から合
成できる一般式（Ｉ），（II）及び（III)で表される化
合物の例示として具体的な化合物を以下に説明する。

【００２３】一般式（Ｉ）及び（II）で表される化合物
において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５が
挙げられ、とりわけ４がより好ましい。一般式（Ｉ）及
び（II）中、基Ｒ¹ の好ましい例としては、水素原子、
炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級ア
ルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノアルキル
基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とりわけ水
素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、クロ
ルメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ²の好まし
い例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の
低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水
酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩
素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。また、
基Ｚの好ましい例としては、炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、アミ
ノ基、および／またはハロゲン原子で置換されていても
よい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジ
ニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、
イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、
２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ベンゾチ
アゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、３−イソチア
ゾリル基、２−チエニル基、および３−チエニル基から
選択される単環または多環の芳香族環基または複素環基
が挙げられ、とりわけ、メチル基、メトキシ基、水酸
基、アミノ基、塩素原子、および／または弗素原子で置
換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、キノキサリニル基、キノリル基、
イソキノリル基、およびキナゾリニル基から選択される
基がより好ましい。

【００２４】一般式（Ｉ）及び（II）で表される化合物
のより具体的な好ましい態様としては、例えば、以下の
化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．７１、２２２、２２３が挙げら
れる。

【００２５】1) 4,5- ジヒドロ-4-(4-(4- フェニルピペ
ラジン-1- イル) ブチル）-1,4- ベンゾオキサゼピン-5
- オン 2 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-メトキシフェニル) ピペ
ラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5-
オン 3 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(6-クロロピリジン-2- イ
ル) ピペラジン-1- イル)ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 4 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペラジン
-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 5 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4- （6-メトキシピラジン-2-
イル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 6 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(4-キナゾリル) ピペラジン
-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 7 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(3-メチルフェ
ニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 8 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリジル)
ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 9 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジ
ル) ピペラジン-1- イル)ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 10）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イ
ル）ピペラジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-8- メ
トキシ-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００２６】11）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4- フ
ェニルピペラジン-1- イル) ブチル）-1,4- ベンゾオキ
サゼピン-5- オン 12）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリジル) ピ
ペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5
- オン 13）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)
ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 14）4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-4-(4-(4-(2-メトキシ
フェニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 15）4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-4-(4-(4- （6-メトキ
シピラジン-2- イル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,
4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 16）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(3-
メチルフェニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 17）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(6-
クロロピリジン-2- イル) ピペラジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 18）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 19）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 20）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン

【００２７】21）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル
-4-(4-(4-(4-キナゾリル) ピペラジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 22）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(4- フェニルピ
ペラジン-1- イル) ブチル）-1,4- ベンゾオキサゼピン
-5- オン 23）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(4-(6-クロロピ
リジン-2- イル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 24）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(4- （6-メトキ
シピラジン-2- イル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,
4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 25）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 26）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 27）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4- フェ
ニルピペラジン-1- イル) ブチル）-1,4- ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 28）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピ
リミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 29）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イ
ル）ピペラジン-1- イル) ブチル)-8-クロロ-4,5- ジヒ
ドロ-3- メチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン 30）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-メトキシフェ
ニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン

【００２８】31）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-
ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 32）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(6-クロロピリジ
ン-2- イル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 33）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)
ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 34）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(4-(2-メ
トキシフェニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 35）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(4-(2-ピ
リミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 36）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(4-(6-メ
トキシピラジン-2- イル) ピペラジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 37）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(4-(2-
メトキシフェニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 38）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イ
ル）ピペラジン-1- イル) ブチル)-3-クロロ-4,5- ジヒ
ドロ-7- メトキシ-1,4- ベンゾオキサゼピン-5-オン 39）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(3-メチルフ
ェニル) ピペラジン-1-イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキ
サゼピン-5- オン 40）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジ
ル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン

【００２９】41）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4
-(4-キナゾリル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 42）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4- フェ
ニルピペラジン-1- イル) ブチル）-1,4- ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 43）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4-(6-ク
ロロピリジン-2- イル)ピペラジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 44）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-
メトキシフェニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 45）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-
ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 46）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 47）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリジ
ル) ピペラジン-1- イル)ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 48）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(6-クロロピ
リジン-2- イル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 49）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジ
ル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 50）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-(4-(4- フェニ
ルピペラジン-1- イル)ブチル）-1,4- ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン

【００３０】51）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-
(4-(4-(2-ピリミジル) ピペラジン-1-イル) ブチル)-1,
4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 52）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-(4-
(4-(2-ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 53）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-(4-
(4-(2-ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 54）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-(4-
(4-(4-キナゾリル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 55）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メトキシメチル-4-
(4-(4-(2-メトキシフェニル) ピペラジン-1- イル) ブ
チル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 56）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イ
ル）ピペラジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-7- メ
トキシ-3- メトキシメチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5
- オン 57）7-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-(4-
(4-(2-ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 58）7-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-(4-
(4-(6-クロロピリジン-2- イル) ピペラジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 59）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-8- メチル-4-(4-
(4-(6-メトキシピラジン-2- イル) ピペラジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 60）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メトキシメチル-4-
(4-(4-(2-ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００３１】61）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシ
メチル-4-(4-(4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 62）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-メトキ
シフェニル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 63）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミ
ジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 64）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(4
-(2-ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベン
ゾオキサゼピン-5- オン 65）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-
(4-(6-クロロピリジン-2- イル) ピペラジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 66）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-
(4-(2-ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 67）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4
- フェニルピペラジン-1- イル) ブチル）-1,4- ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 68）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4
-(2-ピリジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベン
ゾオキサゼピン-5- オン 69）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イ
ル）ピペラジン-1- イル) ブチル)-3-クロロメチル-4,5
- ジヒドロ-8- メチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オ
ン 70）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-
(4-(2-ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００３２】71）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒ
ドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブ
チル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 222 ）4,5-ジヒドロ-8- ヒドロキシ-4-(4-(4-(2-ピリジ
ル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 223 ）3-クロロ-8- ヒドロキシ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4
-(2-ピリミジル) ピペラジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン

【００３３】一般式（Ｉ）及び（III ）で表される化合
物において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５
が挙げられ、とりわけ４がより好ましい。一般式（Ｉ）
及び（III ）中、基Ｒ¹ の好ましい例としては、水素原
子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低
級アルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノアル
キル基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とりわ
け水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、
クロルメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ² の好
ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜
２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ
基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原
子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。
また、基Ｚ′の好ましい例としては、炭素数１〜４の低
級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸
基、アミノ基、および／またはハロゲン原子で置換され
ていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニ
ル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、
キノキサリニル基、キナゾリニル基、２−チアゾリル
基、２−オキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２
−ベンゾオキサゾリル基、３−イソチアゾリル基、２−
チエニル基、および３−チエニル基から選択される単環
または多環の複素環基が挙げられ、とりわけ、メチル
基、メトキシ基、水酸基、アミノ基、塩素原子、および
／または弗素原子で置換されていてもよいピリジル基、
ピリミジニル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソ
キノリル基、およびキナゾリニル基から選択される基が
より好ましい。

【００３４】一般式（Ｉ）及び（III ）で表される化合
物のより具体的な好ましい態様としては、例えば、以下
の化合物Ｎｏ．７２〜Ｎｏ．２２１及び、２２４〜２２
７が挙げられる。

【００３５】72）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリジル)
ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 73）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン
-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 74）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(6-クロロピリ
ジン-2- イル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベン
ゾオキサゼピン-5- オン 75）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イ
ル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-8- メ
トキシ-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン 76）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)
ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 77）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(6-メトキシピラ
ジン-2- イル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベン
ゾオキサゼピン-5- オン 78）4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-4-(4-(4-(2-ピリジ
ル) ピペリジン-1- イル)ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 79）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 80）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン

【００３６】81）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル
-4-(4-(4-(2-ピリジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 82）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(4-(6-
クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 83）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 84）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(4-(2-ピリミジ
ル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 85）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イ
ル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-3,8-
ジメチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン 86）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 87）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(4-キ
ナゾリル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 88）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリジル) ピ
ペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5
- オン 89）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)
ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 90）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(4-(6-ク
ロロピリジン-2- イル)ピペリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００３７】91）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ
-4-(4-(4-(6-メトキシピラジン-2- イル) ピペリジン-1
- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 92）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリジ
ル) ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 93）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4-(2-ピ
リミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 94）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(6-
クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 95）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-
ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 96）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジ
ル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 97）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-(4-(4-(2-ピリ
ジル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 98）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-(4-
(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 99）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メトキシメチル-4-
(4-(4-(6-クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 100 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メトキシメチル-4
-(4-(4-(4-キナゾリル)ピペリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００３８】101 ）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピ
リミジン-2- イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-7-ク
ロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-1,4- ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 102 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-8- メチル-4-
(4-(4-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 103 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メトキシメチル-4
-(4-(4-(2-ピリジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,
4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 104 ）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-
(4-(4-(6-クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 105 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(6-メト
キシピラジン-2- イル)ピペリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 106 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-
(4-(2-ピリジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 107 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-
(4-(4-(2-ピリジル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4
-ベンゾオキサゼピン-5- オン 108 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-
(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 109 ）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-
(4-(6-メトキシピラジン-2- イル) ピペリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 110 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-
(4-(4-キナゾリル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００３９】111 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8-
メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 112 ）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-
(4-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 113 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テ
トラヒドロピリジン-1-イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキ
サゼピン-5- オン 114 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-
テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 115 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(6-クロロピ
リジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 116 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 117 ）3-メチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(6-クロロピリ
ジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 118 ）3-メチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(6-メトキシピ
ラジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 119 ）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2-
イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-1,4- ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 120 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-
(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００４０】121 ）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチ
ル-4-(4-(4-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジ
ン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 122 ）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(4-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 123 ）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(4-(6-クロロ
ピリジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 124 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 125 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-
(4-キナゾリル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 126 ）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブ
チル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 127 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリジル)-
1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 128 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(6-クロロピリ
ジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 129 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 130 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(6-メトキシピ
ラジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００４１】131 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル
-4-(4-(4-(6-クロロピリジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 132 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(4-
(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 133 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(4-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 134 ）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミ
ジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 135 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4-(2-
ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 136 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-
(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 137 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-
(6-クロロピリジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピ
リジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5-
オン 138 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 139 ）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 140 ）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミ
ジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００４２】141 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-4
-(4-(4-(6-クロロピリジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒ
ドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピ
ン-5-オン 142 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-
(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-
1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 143 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メトキシメチル-4
-(4-(4-(6-メトキシピラジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 144 ）7-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-
(4-(4-(4-キナゾリル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-
1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 145 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-8- メチル-4-
(4-(4-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 146 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メトキシメチル-4
-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン
-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5-オン 147 ）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-
(4-(4-(6-クロロピリジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒ
ドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピ
ン-5- オン 148 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリ
ミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 149 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-
(4-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 150 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-
(4-(4-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００４３】151 ）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジ
ヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロ
ピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5
- オン 152 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-
(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 153 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-
(4-(4-(6-メトキシピラジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 154 ）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2-
イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-1,4- ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 155 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリジル) ピペリジン
-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 156 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジ
ン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 157 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジ
ル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 158 ）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(3-(6-クロロピリ
ジン-2- イル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベン
ゾオキサゼピン-5- オン 159 ）4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-4-(4-(3-(2-ピリミ
ジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 160 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(3-
(2-ピリジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベン
ゾオキサゼピン-5- オン

【００４４】161 ）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチ
ル-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 162 ）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(3-
(6-メトキシピラジン-2-イル）ピペリジン-1- イル) ブ
チル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 163 ）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(3-(2-ピリミ
ジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサ
ゼピン-5- オン 164 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(3-
(4-キナゾリル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 165 ）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2-
イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-8-クロロ-4,5- ジ
ヒドロ-3- メチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5-オン 166 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリジル)
ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 167 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジ
ル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 168 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(3-(6-
クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 169 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(3-(2-
ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 170 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(3-
(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン

【００４５】171 ）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-
(3-(2-ピリジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 172 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(3-(2-
ピリミジル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 173 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-
(6-クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イル) ブ
チル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 174 ）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリジ
ル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン 175 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メトキシメチル-4
-(4-(3-(2-ピリミジル)ピペリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 176 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-8- メチル-4-
(4-(3-(6-クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 177 ）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-
(4-(3-(2-ピリジル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4
-ベンゾオキサゼピン-5- オン 178 ）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-
(4-(3-(6-メトキシピラジン-2- イル) ピペリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 179 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリ
ミジル) ピペリジン-1-イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキ
サゼピン-5- オン 180 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-
(4-(3-(6-クロロピリジン-2- イル) ピペリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００４６】181 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7-
メトキシ-4-(4-(3-(4-キナゾリル) ピペリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 182 ）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-
(3-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 183 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-
(3-(2-ピリジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベ
ンゾオキサゼピン-5- オン 184 ）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2-
イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-3-クロロメチル-
4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-1,4- ベンゾオキサゼピン-
5- オン 185 ）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-
(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 186 ）4,5-ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-
テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオ
キサゼピン-5- オン 187 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 188 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 189 ）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 190 ）4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-4-(4-(3-(2-ピリジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００４７】191 ）4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-4-(4-
(3-(6-メトキシピラジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒド
ロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン
-5- オン 192 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(3-
(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 193 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(3-
(4-キナゾリル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 194 ）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(3-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 195 ）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2-
イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-1,4-ベンゾ
オキサゼピン-5- オン 196 ）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(3-(2-ピリミ
ジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 197 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(3-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 198 ）8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(3-(2-
ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブ
チル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 199 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリジル)-
1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 200 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００４８】201 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル
-4-(4-(3-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン
-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 202 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(3-(6-
メトキシピラジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリ
ジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オ
ン 203 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(3-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 204 ）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリジ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-
1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 205 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(3-(2-
ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル)
ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 206 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-
(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 207 ）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミ
ジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 208 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-
(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-
1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 209 ）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メトキシメチル-4
-(4-(3-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1
- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 210 ）7-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-4-
(4-(3-(6-メトキシピラジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼ
ピン-5- オン

【００４９】211 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-8
- メチル-4-(4-(3-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロ
ピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5
- オン 212 ）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-8- メチル-4-
(4-(3-(4-キナゾリル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-
1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 213 ）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メトキシメチル-4
-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン
-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5-オン 214 ）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2-
イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-1,4-
ベンゾオキサゼピン-5- オン 215 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリ
ミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチ
ル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 216 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-
(4-(3-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 217 ）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-
(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 218 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-
(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 219 ）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-
(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-
1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 220 ）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-
(3-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００５０】221 ）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジ
ヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロ
ピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5
- オン 224 ）4,5-ジヒドロ-7- ヒドロキシ-3- メチル-4-(4-(4
-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 225 ）3-クロロ-7- ヒドロキシ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4
-(2-ピリジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イ
ル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 226 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(5-ヒドロキシ
ピリジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン 227 ）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(4,6-ジヒドロ
キシピリミジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジ
ン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン

【００５１】前記一般式（ I）、（ II ）または（ II
I）の化合物は例えば以下のようにして製造することが
できる。一般式（ I ）で表される化合物は、一般式
（ V ）で表される中間体化合物と、一般式（ VIII
）：

【００５２】

【化１０】

【００５３】（式中、Ｗ、Ｚは前記と同じものを示す）
で表される本発明に係るピリミジン誘導体を常法により
縮合させることにより合成することができる。

【００５４】また、本発明に従って提供される一般式
（ V ）で表される中間体化合物において、式中、整数
ｎの好ましい例としては３〜５が挙げられ、とりわけ４
がより好ましい。式中、基Ｒ¹ の好ましい例としては、
水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜
３のアルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノア
ルキル基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とり
わけ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル
基、クロルメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ²
の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数
１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキ
シ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素
原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好まし
い。また、式中、基Ｑで表される水酸基、アルコキシ
基、ハロゲンまたはアミノ基と容易に交換し得る脱離基
の好ましい例としては、トシル基、メシル基、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、とりわけ塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子がより好ましい。

【００５５】以下、最終化合物（Ｉ）の合成法につい
て、一般式（ II ）で表される化合物の合成方法と、一
般式（ III）で表される化合物の合成方法により説明す
る。

【００５６】１）式（ II ）で表される最終化合物の合
成 一般式（ II ）で表される化合物は、一般式（ V ）で
表されるべンゾオキサゼピン誘導体と、一般式（ IX ）

【００５７】

【化１１】

【００５８】（式中、Ｚは前記と同じものを示す）で表
されるピペラジン誘導体とを常法により縮合させること
により製造することができる。

【００５９】ここで一般式（ V ）で表される有用な合
成中間体は、例えば、以下のようにして製造することが
できる。前記一般式（ V ）で表される化合物におい
て、例えば、Ｒ¹ およびＲ² が水素原子を示し、Ｑは塩
素原子である一般式（ Va ）：

【００６０】

【化１２】

【００６１】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、H.Hofmann らの文献（ Liebigs Ann.C
hem., 917 頁、1990年）に記載されている方法およびそ
の類似方法にしたがって、得られる下記一般式（ X
）：

【００６２】

【化１３】

【００６３】で表される化合物を、例えば、ブロモクロ
ロアルカンと反応させることで、有用な合成中間体であ
るべンゾオキサゼピン誘導体（ Ｖa ）を得ることがで
きる。

【００６４】また前記一般式（ Ｖ ）で表される化合
物において、例えば、Ｒ¹ がメチル基を示しＲ² が水素
原子を示し、Ｑは塩素原子である一般式（ Ｖb ）：

【００６５】

【化１４】

【００６６】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、J.Freedmann らの文献（ J.Heterocyc
lic Chem., 27 巻、343 頁、1990年）に記載されている
方法およびその類似方法にしたがって、得られる下記一
般式（ XI ）：

【００６７】

【化１５】

【００６８】で表される化合物を、例えば、ブロモクロ
ロアルカンと反応させることで、有用な合成中間体であ
るべンゾオキサゼピン誘導体（ Vb ）を得ることができ
る。

【００６９】また前記一般式（ Ｖ ）で表される化合
物において、例えば、Ｒ¹ がハロゲン原子例えば塩素原
子をＲ² が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である一般式
（Ｖc ）：

【００７０】

【化１６】

【００７１】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、A.Cattaneo らの文献（ Boll.Chim.F
arm., 102 巻、541 頁、1963年）に記載されている方法
およびその類似方法にしたがって得られる下記一般式
（ XII ）：

【００７２】

【化１７】

【００７３】で表される化合物を、例えば、ブロモクロ
ロアルカンと反応せしめて、一般式（XIII ）：

【００７４】

【化１８】

【００７５】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物を得た後、必要に応じて塩酸等の酸やＮ，
Ｎ- ジエチルアニリンなどの塩基を添加しながら、オキ
シ塩化リンや塩化チオニルなどの酸塩化物と反応させる
ことによって、有用な合成中間体であるべンゾオキサゼ
ピン誘導体（ Ｖc ）を得ることができる。このべンゾ
オキサゼピン誘導体（ Ｖc ）はさらに以下の別法にお
いても合成することができる。すなわち上記一般式（ X
II ）を、必要に応じて塩酸等の酸やＮ，Ｎ- ジエチル
アニリンなどの塩基を添加しながら、オキシ塩化リンや
塩化チオニルなどの酸塩化物と反応させ、一般式（ XIV
）：

【００７６】

【化１９】

【００７７】で表される化合物へと変換し、例えば、ブ
ロモクロロアルカンと反応させることでも得ることがで
きる。また前記一般式（ Ｖ ）で表される化合物にお
いて、例えば、Ｒ¹ がハロメチル基、例えばクロロメチ
ル基でＲ² が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である一般
式( Ｖd ）：

【００７８】

【化２０】

【００７９】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は前記中間体（ Ｖb ）で表される化合物
をＮ- クロロスクシンイミドと反応させることによっ
て、有用な合成中間体であるべンゾオキサゼピン誘導体
（ Ｖd ）を得ることができる。

【００８０】さらに前記一般式（ Ｖ ）で表される化
合物において、Ｒ¹ が炭素数１〜４の低級アルコキシメ
チル基例えばメトキシメチル基でＲ² が水素原子を示
し、Ｑが臭素原子である一般式（ Ｖe ）：

【００８１】

【化２１】

【００８２】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、前記中間体（ XI ）で表される化合物
をＮ- クロロスクシンイミドと反応させることによっ
て、以下の構造の化合物（ XV ）：

【００８３】

【化２２】

【００８４】で表される化合物へと変換する。続いてナ
トリウムメトキシドを用いて下記で表される化合物（ X
VI ）：

【００８５】

【化２３】

【００８６】で表される化合物へと変換し、さらにジブ
ロモアルカンと反応させることによって、有用な合成中
間体であるべンゾオキサゼピン誘導体（ Ｖe ）を得る
ことができる。

【００８７】前記一般式（ V ）で表される化合物にお
いて、例えば、Ｒ¹ が水素原子を、Ｒ² がアルコキシ基
例えば７- メトキシを示し、Ｑが塩素原子である一般式
（ Vf ）：

【００８８】

【化２４】

【００８９】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、前述の H.Hofmannらの文献に記載され
ている方法およびその類似方法にしたがって、下記一般
式（XVII ）：

【００９０】

【化２５】

【００９１】で表される化合物を得た後、前述の一般式
（ Va ）で表される化合物を合成する手法と同様にして
得ることができる。

【００９２】前記一般式（ V ）で表される化合物にお
いて、例えば、Ｒ¹ がアルキル基例えばメチル基を、Ｒ
² が８- ヒドロキシ基を示し、Ｑが塩素原子である一般
式（Vg ）：

【００９３】

【化２６】

【００９４】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、前述のJ.Freedmannらの文献に記載さ
れている方法およびその類似方法にしたがって、下記一
般式（XVIII ）：

【００９５】

【化２７】

【００９６】で表される化合物を得た後、前述の一般式
（ Vb ）で表される化合物を合成する手法と同様にして
下記一般式（ XIX ）：

【００９７】

【化２８】

【００９８】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物とし、さらに接触還元でベンジル基を脱落
することで得ることができる。

【００９９】前記一般式（ V ）で表される化合物にお
いて、例えば、Ｒ¹ およびＱがハロゲン原子例えば塩素
原子を示し、Ｒ² が８- クロロ原子である一般式（ Vh
）：

【０１００】

【化２９】

【０１０１】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、前述のA.Cattaneoらの文献に記載され
ている方法およびその類似方法にしたがって、下記一般
式（XX ）：

【０１０２】

【化３０】

【０１０３】で表される化合物を得た後、前述の一般式
（ Vc ）で表される化合物を合成する手法と同様にして
得ることができる。

【０１０４】前記一般式（ V ）で表される化合物にお
いて、例えば、Ｒ¹ がニトリル基を、Ｒ² が水素原子を
示し、Ｑが塩素原子である一般式（ Vi ）：

【０１０５】

【化３１】

【０１０６】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、前述の一般式（ XIII ）で表される化
合物に対して、必要ならばヨウ化亜鉛存在下にトリメチ
ルシリルニトリルを作用させるか、前述の一般式（ Vc
）で表される化合物に対して、パラジウム触媒存在下
にトリメチルシリルニトリルを作用させることによって
得ることができる。

【０１０７】前記一般式（ V ）で表される化合物にお
いて、例えば、Ｒ¹ がエステル基例えばエチルエステル
を、Ｒ² が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である一般式
（ Vj ）：

【０１０８】

【化３２】

【０１０９】（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表
される化合物は、前述の一般式（ Vi）で表される化合
物に対して、酸触媒存在下にエタノールを作用させるこ
とによって得ることができる。

【０１１０】最終化合物（ II ）で表される化合物は、
上記（ Va 〜 Vj ）に例示したような合成中間体に公知
のピペラジン誘導体と、必要に応じてトリエチルアミン
などの塩基やヨウ化ナトリウムなどの触媒を用いて置換
縮合することで製造できる。

【０１１１】２）式（ III ）で表される最終化合物の
合成 一般式（ III ）で表される化合物は、一般式（ V ）
で表されるべンゾオキサゼピン誘導体と、式（ XXI
）：

【０１１２】

【化３３】

【０１１３】（式中、Ｚ’は前記と同じものを示す）で
表される中間体化合物を常法により縮合させることによ
り合成することができる。

【０１１４】ここで一般式（ V ）で表される中間体の
合成は、例えば前述の一般式（ Va）〜（ Vj ）で表さ
れる化合物の合成と同じ手法で得ることができる。

【０１１５】他方の合成中間体である一般式（XXI)で表
される化合物は次のようにして合成することができる。
化合物（XXI)のうち一般式（ VII ）で表されるピリミ
ジン誘導体は、例えば、以下のようにして得られる。一
般式（ VII ）において例えばＲ³ 、Ｒ⁴ がそれぞれ水
素原子を示し、点線が結合の存在を示し、２- ピリミジ
ル基が1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位ま
たは４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIIa ）は

【０１１６】

【化３４】

【０１１７】まず、公知化合物である2-クロロピリミジ
ンを、J.Sandosham 等の文献 ( Tetrahedron , 50 巻、
275 頁、1994年）に記載の方法またはその類似方法に従
って、2-トリ- ｎ- ブチルすずピリミジンに変換した
後、同文献記載またはその類似方法に従ってピリミジル
リチウム誘導体に変換する。次いでこれに、式（ XXII
）または、式（ XXIII ）：

【０１１８】

【化３５】

【０１１９】（式中、Ｒ⁵ はｔ- ブトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基またはアセチル基を示す）で
表されるピペリドン誘導体と反応させて、一般式（ XXI
V ）：

【０１２０】

【化３６】

【０１２１】（式中、Ｒ⁵ は前記と同じものを示し、2-
ピリミジル基がピペリジル基の３位に結合しているとき
は水酸基はピペリジル基の３位と結合し、2-ピリミジル
基がピペリジル基の４位に結合しているときは水酸基は
ピペリジル基の４位と結合していることを示す）で表さ
れるピペリジルピリミジン誘導体とする。

【０１２２】得られたピペリジルピリミジン誘導体（ X
XIV ）は、必要に応じてトリエチルアミンまたはピリジ
ン等の塩基の存在下に、塩化チオニル、塩化メタンスル
ホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルまたはオキ
シ塩化リン等の酸塩化物誘導体と反応させるか、または
Burgess 試薬 ( E.M.Burgess 等、J.Org.Chem., 38
巻、26頁、1973年記載）と反応させて、一般式（ XXVa
）：

【０１２３】

【化３７】

【０１２４】（式中、Ｒ⁵ は前記と同じものを示し、式
中の２- ピリミジル基が、1 ，2 ，5，6-テトラヒドロ
ピリジル基の３位または４位で結合している）で表され
るテトラヒドロピリミジン誘導体とする。次いで、この
化合物をトリフルオロ酢酸等の酸で処理すれば、前記一
般式（ VII ）において、Ｒ³ 、Ｒ⁴ がそれぞれ水素原
子を示し、点線が結合の存在を示す有用な合成中間体で
ある２- （1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル）ピリ
ミジン誘導体（ VIIa ）を得ることができる。

【０１２５】またこの合成中間体（ VIIa ）は、一般式
（ XXIV ）で表されるピペリジルピリミジン誘導体を直
接、トリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより、得
ることもできる。

【０１２６】さらに一般式（ VII ）において例えばＲ
³ 、Ｒ⁴ がそれぞれ水素原子を示し、点線が結合の不存
在を示し、２- ピリミジル基がピペリジル基の３位また
は４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIIb ）は

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】以下のようにして合成できる。即ち、前記
一般式（ XXVa ）で表されるテトラヒドロピリジルピリ
ミジン誘導体をパラジウム／炭素触媒の存在下に、水素
添加して、一般式（ XXVb ）：

【０１２９】

【化３９】

【０１３０】（式中、Ｒ⁵ は前記と同じものを示し、式
中の２- ピリミジル基とピペリジル基との結合様式は３
位または４位である）で表されるピペリジルピリミジン
誘導体とする。得られたピペリジルピリミジン誘導体
（ XXVb ）は、トリフルオロ酢酸などの酸で処理するこ
とにより、有用な合成中間体である２- ピペリジルピリ
ミジン誘導体（ VIIb ）とすることができる。

【０１３１】また、この２- ピペリジルピリミジン誘導
体（ VIIb ）は、前記２- （1 ，2，5 ，6-テトラヒド
ロピリジル）ピリミジン（ VIIa ）を直接接触還元する
ことによっても得ることができる。

【０１３２】さらに前記一般式（ VII ）で表されるピ
リミジン誘導体は以下のような別法でも合成することが
できる。一般式（ VII ）において、例えば、前記一般
式（VIIa ）で表される化合物は、H.Fischer らの文献
（ J.Heterocyclic.Chem., 17 巻、333 頁、1980年）に
記載の方法または類似方法に従って、まず、３- または
４- シアノピリジンを３- または４- アミジノピリジン
へと変換する。続いてマロンアルデヒド、マロンアルデ
ヒド ビス（ジメチルアセタール）などと縮合脱水反応
させ、一般式（ XXVI ）：

【０１３３】

【化４０】

【０１３４】（式中、２- ピリミジル基はピリジン環の
３位または４位で結合している）で表されるピリミジル
ピリジン誘導体を得る。続いてピリジン環に置換基Ｒ⁶
を導入し、一般式（ XXVIIa ）：

【０１３５】

【化４１】

【０１３６】（式中、Ｒ⁶ は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、ベンジル基、メトキシベンジル基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示し、２- ピリミジル基はピリジニウム基
の３位または４位で結合している）で表される化合物に
変換する。続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元して一
般式（ XXVIIIa ）：

【０１３７】

【化４２】

【０１３８】（式中、Ｒ⁶ は前記と同じものを示し、２
- ピリミジル基は1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル
基の３位または４位で結合している）で表される化合物
とする。次にクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、
クロロ炭酸-1- クロロエチルまたはクロロ炭酸-2- トリ
メチルシリルエチルなどと反応させて、一般式（ XXIX
a）：

【０１３９】

【化４３】

【０１４０】（式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシ
リルエチル基を示し、２- ピリミジル基は1 ，2 ，5 ，
6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合して
いる）で表された化合物を得る。得られた化合物は、メ
タノールやエタノールなどのアルコールで分解させる
か、または塩酸、酢酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分
解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフル
オライド ( TBAF ) などのフッ化物で分解させて、有用
な合成中間体であるピリミジル誘導体（ VIIa ）を得る
ことができる。

【０１４１】さらに一般式（ VII ）において前記一般
式（ VIIb ）は、前記一般式（ XXVIIIa ）で表される
化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下に、必要であれ
ば塩酸などの酸を加えて、水素添加して、一般式（ XXV
IIIb ）：

【０１４２】

【化４４】

【０１４３】（式中、Ｒ⁶ は前記と同じものを示し、２
- ピリミジル基とピペリジル基との結合様式は３位また
は４位である）で表される化合物とする。得られた化合
物（ XXVIIIb ）をクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェ
ニル、クロロ炭酸-1- クロロエチルまたはクロロ炭酸-2
- トリメチルシリルエチルなどと反応させて、一般式
（XXIXb ）：

【０１４４】

【化４５】

【０１４５】（式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシ
リルエチル基を示し、２- ピリミジル基はピペリジル基
の３位または４位で結合している）で表された化合物を
得る。得られた化合物はメタノールやエタノールなどの
アルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、
臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド ( TBAF ) などのフッ
化物で分解させて、有用な合成中間体であるピリミジン
誘導体（ VIIb ）を得ることができる。

【０１４６】またこのピペリジルピリミジン体（ VIIb
）は前記一般式（ VIIa ）で表される1 ，2 ，5 ，6-
テトラヒドロピリジルピリミジン体を直接接触還元する
ことによっても得ることができる。

【０１４７】また一般式（ VII ）において例えば、Ｒ
³ がアルキル基例えばメチル基をＲ ⁴ が水素原子を示
し、点線が結合の存在を示し、２- ピリミジル基が１，
２，５，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で
結合しているピリミジン誘導体（ VIIc ）は、

【０１４８】

【化４６】

【０１４９】３- または４- アミジノピリジンとアセト
アルデヒドジメチルアセタールと縮合脱水反応させ、一
般式（ XXX ）：

【０１５０】

【化４７】

【０１５１】を得た後、化合物（ VIIa ）と同様にして
合成することができる。また一般式（ VII ）において
例えば、Ｒ³ がアルキル基例えばメチル基をＲ ⁴ が水素
原子を示し、点線が結合の不存在を示し、２- ピリミジ
ル基がピペリジル基の３位または４位で結合しているピ
リミジン誘導体（ VIId ）：

【０１５２】

【化４８】

【０１５３】は、上記ピリミジン誘導体（ VIIc ）を必
要ならば塩酸などの酸を用いて水素添加することで合成
することができる。

【０１５４】また一般式（ VII ）において例えば、Ｒ
³ およびＲ⁴ がアルコキシ基例えばメトキシ基を示し、
点線が結合の存在を示し、２- ピリミジル基が1 ，2 ，
5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合
しているピリミジン誘導体（VIIe ）は、

【０１５５】

【化４９】

【０１５６】３- または４- アミジノピリジンとマロン
酸ジクロリドと縮合反応させ、一般式（ XXXI ）：

【０１５７】

【化５０】

【０１５８】を得た後、ヨウ化メチルでジメチル化して
化合物（ XXXII ）

【０１５９】

【化５１】

【０１６０】に変換して、化合物（ VIIa ）と同様にし
て合成することができる。また一般式（ VII ）におい
て例えば、Ｒ³ がアルキル基例えばメチル基をＲ ⁴ がハ
ロゲン例えばフルオロ基を示し、点線が結合の存在を示
し、２- ピリミジル基が1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピ
リジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘
導体（ VIIf ）

【０１６１】

【化５２】

【０１６２】は、３- または４- アミジノピリジンと２
- フルオロ- ３- オキソ- ブチロアルデヒドジメチルア
セタールと縮合脱水反応させ、一般式（ XXXIII ）：

【０１６３】

【化５３】

【０１６４】を得た後、化合物（ VIIa ）と同様にして
合成することができる。一般式（ XXI ）で表される中
間体化合物のうちピリジン誘導体は例えば以下のように
して製造できる。W.S.Saari らの文献（ J.Med.Chem.,
27巻、1182頁、1984年）に記載されている方法およびそ
の類似方法に従って得られる。

【０１６５】また別法として以下のようにしても得るこ
とができる。すなわち、例えば一般式（XXI)において
Ｚ’が２−ピリジル基を示し、点線が結合の存在を示
し、２-ピリジル基が1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリ
ジル基の３位または４位で結合しているピリジン誘導体
（ XXIa ）は

【０１６６】

【化５４】

【０１６７】H.Fischer らの文献（ J.Heterocyclic.Ch
em., 17 巻、333 頁、1980年）に記載されている方法お
よびその類似方法に従い、公知化合物２，４’- ジピリ
ジルまたは２，３’- ジピリジルを一般式（ XXVIIb
）：

【０１６８】

【化５５】

【０１６９】（式中、Ｒ⁶ は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、ベンジル基、メトキシベンジル基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示し、２- ピリジル基はピリジニウム基の
３位または４位で結合している）で表される化合物に変
換する。続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元して一般
式（ XXVIIIc ）：

【０１７０】

【化５６】

【０１７１】（式中、Ｒ⁶ は前記と同じものを示し、２
- ピリジル基は1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基
の３位または４位で結合している）で表される化合物と
する。次にクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、ク
ロロ炭酸-1- クロロエチルまたはクロロ炭酸-2- トリメ
チルシリルエチルなどと反応させて、一般式（ XXIX
c）：

【０１７２】

【化５７】

【０１７３】（式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシ
リルエチル基を示し、２- ピリジル基は1 ，2 ，5 ，6-
テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合してい
る）で表された化合物を得る。得られた化合物は、メタ
ノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、
または塩酸、酢酸、硫酸、臭化水素酸などの酸で加水分
解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフル
オライド ( TBAF ) などのフッ化物で分解させることに
よって、有用な合成中間体であるピリジン誘導体（ XXI
a ）を得ることができる。

【０１７４】さらに一般式（ XXI ）において、例えば
Ｚ’が２−ピリジル基を示し、点線が結合の不存在を示
し、２- ピリジル基がピペリジル基の３位または４位で
結合しているピリジン誘導体（ XXIb ）は

【０１７５】

【化５８】

【０１７６】前記一般式（ XXVIIIc ）で表される化合
物をパラジウム／炭素触媒の存在下に、必要であれば塩
酸などの酸を加えて、水素添加して、一般式（ XXVIIId
）

【０１７７】

【化５９】

【０１７８】（式中、Ｒ⁶ は前記と同じものを示し、２
- ピリジル基はピペリジル基の３位または４位で結合し
ている）で表される化合物へと導く。続いてクロロ炭酸
エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸-1- クロロエ
チルまたはクロロ炭酸-2- トリメチルシリルエチルなど
と反応させて、一般式（ XXIXd ）：

【０１７９】

【化６０】

【０１８０】（式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシ
リルエチル基を示し、２- ピリジル基はピペリジル基の
３位または４位で結合している）で表された化合物を得
る。得られた化合物（ XXIXd）をメタノールやエタノー
ルなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢
酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしく
は、テトラブチルアンモニウムフルオライド ( TBAF )
などのフッ化物で分解させることにより、有用な合成中
間体であるピリジル誘導体（ XXIb ）を得ることができ
る。

【０１８１】またこのピペリジルピリジン体（ XXIb ）
は前記一般式（ XXIa ）で表される1 ，2 ，5 ，6-テト
ラヒドロピリジン体を直接接触還元することによっても
得ることができる。

【０１８２】最終化合物（ III ）で表される化合物
は、上記（ Va 〜 Vj ）に例示したような合成中間体
（Ｖ）に、一般式（ XXI ）の合成中間体例えば上記
（ VIIa 〜VIIf ）に例示したような合成中間体のピリ
ミジン誘導体（ VII ）または上記（ XXIa 〜 XXIb ）
に例示したような合成中間体のピリジン誘導体とを、必
要に応じてトリエチルアミンや炭酸カリウムなどの塩基
やヨウ化ナトリウムなどの触媒を用いて置換縮合するこ
とで製造できる。

【０１８３】３）式（ III ）で表される最終化合物の
別法合成 さらに最終化合物（ III ）で表される化合物は、一般
式（ VI ）においてＺ′が前記式( IV )である化合物

【０１８４】

【化６１】

【０１８５】（基中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｙ、Ｘ
およびｎは前記と同じものを示す）で表される合成中間
体を経て合成することもできる。

【０１８６】ここで一般式（ VI ）で表される合成中間
体は以下のようにして合成することができる。即ち、前
記一般式（ V ）において、例えば、Q が塩素原子を示
す下記一般式（ IIk ）：

【０１８７】

【化６２】

【０１８８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｎは前記と同じもの
を示す）で表される化合物に、ヨウ化ナトリウム存在下
に、2,3'- ジピリジル誘導体、2,4'- ジピリジル誘導
体、または前記一般式（ XXVI ）で表されるピリミジル
ピリジン誘導体を利用させることで、前記一般式（ VI
）で示される有用な合成中間体を得ることができる。

【０１８９】得られた合成中間体（ VI ）に水素化ホウ
素ナトリウムを作用させることによって、最終化合物
（ III ）で表される化合物を製造することもできる。

【０１９０】尚、次の一般式（XXXIV)：

【０１９１】

【化６３】

【０１９２】（式中、ｍは１〜５の整数を示し、点線は
結合の存在または不存在を示し、Ａは水素原子、炭素数
１〜４の低級アルコキシ基、次式で示される基：

【０１９３】

【化６４】

【０１９４】（基中、Ｒ⁸ は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基または水酸基を示し、Ｂは単結合、酸素原
子、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基または基−Ｃ
ＯＮＨ−を示す）、もしくは次式で示される基：

【０１９５】

【化６５】

【０１９６】（基中、Ｒ⁹ は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基、または水酸基を示す）を示し、式中の２−
ピリミジル基と１，２，５，６−テトラヒドロピリジル
基もしくはピペリジル基との結合様式は、３位または４
位である）で表される、新規ピリミジン誘導体およびそ
の塩を提供することもできる。これらの化合物又はその
塩は、本発明の合成中間体として有用な、前記一般式
（VII)で表される新規ピリミジン誘導体より合成される
医薬であり、より有効でより副作用の少ない不安神経
症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後スト
レス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、
摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならび
に嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与す
る疾患に対する治療に用いられる医薬品の合成中間体と
して有用である。一般式（XXXIV)で表される化合物のう
ち主なものを参考例１〜11に示す。

【０１９７】

【表１】

【０１９８】

【表２】

【０１９９】

【表３】

【０２００】一般式（Ｉ），（II）及び（III)で示され
る化合物は、公知の方法で酸付加塩とすることができ、
薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸塩等の無機塩の
他、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク
酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩およびクエン酸塩等の有機酸塩が例示でき
る。

【０２０１】一般式（Ｉ），（II）及び（III)で示され
る化合物またはその薬理学的に許容される塩を、医薬と
して使用するには、それ自体を単独で投与しても良い
が、他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤等を用いて、常法に従って投与方法に応じた剤形に
製剤して用いることが好ましい。このような製剤の例と
しては、例えば、経口投与には、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形
が例示され、非経口投与には、注射剤の他、坐薬、膣坐
薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性
テープ等の経皮吸収剤が例示される。

【０２０２】一般式（Ｉ），（II）及び（III)で示され
る化合物またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与
量は、症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異
なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合
は、有効成分として、通常成人１日当たり１〜１００ｍ
ｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、より好ましくは５〜１０
ｍｇ、非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の
１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量
は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能
である。

【０２０３】一般式（Ｉ），（II）及び（III)で示され
る化合物の毒性は低く、例えば後記実施例56の化合物
の、６週齢の雄性ラットに対する経口投与後２４時間で
の急性毒性値ＬＤ₅₀は、 100ｍｇ／ｋｇ以上であった。
この値は予想される臨床用量の50倍以上であり、本発明
の化合物の安全性は高いと判断される。

【０２０４】一般式（Ｉ），（II）及び（III)で示され
る化合物は、後記評価例に示すように、セロトニン５−
ＨＴ_1A受容体に対してＩＣ₅₀が１ｎＭオーダーの強い親
和性を示したが、ドーパミンＤ₂ 受容体に対しては、Ｉ
Ｃ₅₀が0.1 μＭ程度以上の弱い親和性しか示さない。ま
たこれらの化合物は、後記評価例に示すように、抗コン
フリクト作用を示す。このことは、これらの化合物が、
副作用が少なく、不安神経症、うつ病、精神分裂症及び
強迫神経症、並びに嘔吐に対する治療剤として有用であ
ることを示すものである。

【０２０５】また、一般式（Ｉ），（II）及び（III)で
示される化合物は、後記評価例に示すように、一過性右
中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルにおいて、脳梗塞抑
制作用を有することから、これらの化合物が、脳虚血状
態における脳保護作用を有することが明らかであり、脳
梗塞等の虚血性脳疾患治療薬として有用であることを示
すものである。

【０２０６】

【実施例】以下、合成例、実施例および試験例にしたが
って、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲を
これら実施例に限定するものではないことはいうまでも
ない。

【０２０７】先ず、例１〜30において合成中間体
（Ｖ）,(VI）及び（VII)の合成法を説明し、例31〜87に
おいて最終化合物の合成方法を説明する。合成された化
合物の構造及び物性を表１に示す。

【０２０８】例１：７- クロロ- ４- （２- クロロエチ
ル）- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン
- ５- オンの合成 ７- クロロ- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オン 50mg をジメチルホルムアミド（ 1ml
）に溶解し、氷冷下で 12mg （1.2 当量）の60％水素
化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、54mg （1.5
当量）の１- ブロモ- ２- クロロエタンを加え室温で10
時間攪拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽
出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた
粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（ヘキサン：酢酸エチル= ４：１）、標題化合物 28m
g（収率42％）を得た。

【０２０９】例２：４-(４- ブロモブチル）-4, ５- ジ
ヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン-5- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５-
オン 1.0g をジメチルホルムアミド 50ml に溶解し、氷
冷下で 298mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを
加えた。30分攪拌した後、4.7g （３当量）の１，４-
ジブロモブタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同
様に反応処理精製して、標題化合物 1.5g （収率75％）
を得た。

【０２１０】例３：４- （３- クロロプロピル）- ４，
５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼ
ピン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキ
サゼピン- ５- オン 1.0g をジメチルホルムアミド 50m
l に溶解し、氷冷下で 298mg （1.2 当量）の60％水素
化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、4.7g （３当
量）の１，４-ジブロモブタンを加え室温で６時間攪拌
した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 1.5
g （収率75％）を得た。

【０２１１】例４：４- （４- ブロモブチル）- ４，５
- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４-べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキ
サゼピン-5- オン 200mgをジメチルホルムアミド 10ml
に溶解し、氷冷下で 50mg （1.2 当量）の60％水素化ナ
トリウムを加えた。30分攪拌した後、790mg （３当量）
の１，４- ジブロモブタンを加え室温で６時間攪拌し
た。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 231mg
（収率61％）を得た。

【０２１２】例５：４- （５- ブロモペンチル）- ４，
５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼ
ピン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキ
サゼピン- ５- オン 350mg をジメチルホルムアミド 5
ml に溶解し、氷冷下で 88mg （1.2 当量）の60％水素
化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、0.60ml （2.
4 当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え室温で６時
間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合
物 410mg （収率66％）を得た。

【０２１３】例６：４- （５- ブロモペンチル）- ４，
５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５-
オン 250mg をジメチルホルムアミド 15ml に溶解し、
氷冷下で 74mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを
加えた。30分攪拌した後、0.51ml（2.4 当量）の１，５
- ジブロモペンタンを加え室温で６時間攪拌した。例１
と同様に反応処理精製して、標題化合物350mg （収率7
3％）を得た。

【０２１４】例７：４- （３- クロロプロピル）- ４，
５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４-べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オン 300mg をジメチルホルムアミド 20m
l に溶解し、氷冷下で 82mg （1.2 当量）の60％水素化
ナトリウムを加えた。室温で１時間攪拌した後、0.25ml
（1.5 当量）の１，３- ブロモクロロプロパンを加え
３時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題
化合物 370mg （収率86％）を得た。

【０２１５】例８：４- （４- ブロモブチル）- ４，５
- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン
- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オン 2.0g をジメチルホルムアミド 120ml
に溶解し、氷冷下で 548mg （1.2 当量）の60％水素
化ナトリウムを加えた。室温で１時間攪拌した後、4.1m
l （３当量）の１，４- ジブロモブタンを加え３時間攪
拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物
3.0g （収率84％）を得た。

【０２１６】例９：４- （５- ブロモペンチル）- ４，
５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４-べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オン 250mg をジメチルホルムアミド 20m
l に溶解し、氷冷下で 68mg （1.2 当量）の60％水素化
ナトリウムを加えた。室温で１時間攪拌した後、0.78ml
（４当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え６時間
攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物
380mg （収率83％）を得た。

【０２１７】例10：４- （４- クロロブチル）- ４，５
- ジヒドロ- ３- エチル- １，４- べンゾオキサゼピン
- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３- エチル- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オン 430mg をジメチルホルムアミド 10m
l に溶解し、氷冷下で 110mg （1.2 当量）の60％水素
化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、480mg （1.2
当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加え室温で６
時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化
合物 420mg （収率65％）を得た。

【０２１８】例11：４- （４- ブロモブチル）-4，５-
ジヒドロ- ３，８- ジメチル-1，４-べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３，８- ジメチル- １，４- べンゾ
オキサゼピン- ５- オン 2.84g をアセトン75ml に溶
解し、 12.9g （４当量）の１，４- ジブロモブタンと
6.22g （３当量）の炭酸カリウムを加え、12時間加熱還
流した。放冷後濾過して濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸
エチル= ３：１）、標題化合物 3.3g （収率68％）を得
た。

【０２１９】例12：４- （４- ブロモブチル）- ４，５
- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾ
オキサゼピン- ５- オン 950mg をアセトン30ml に溶
解し、4.3g （４当量）の１，４- ジブロモブタンと2.
1g（３当量）の炭酸カリウムを加え、10時間加熱還流し
た。例11と同様に反応処理精製して、標題化合物 1.2g
（収率74％）を得た。

【０２２０】例13：４- （４- ブロモブチル）- ４，５
- ジヒドロ- ７- フルオロ- ３- メチル- １，４- べン
ゾオキサゼピン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ７- フルオロ- ３- メチル- １，４
- べンゾオキサゼピン- ５- オン 416mg をジメチルホ
ルムアミド15ml に溶解し、氷冷下で113mg （1.2 当
量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した
後、1ml （3.6 当量）の１，４- ジブロモブタンを加え
室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製し
て、標題化合物 609mg （収率80％）を得た。

【０２２１】例14：４- （５- ブロモペンチル）- ４，
５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾオキ
サゼピン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾ
オキサゼピン- ５- オン 346mg をジメチルホルムアミ
ド20ml に溶解し、氷冷下で88mg （1.2 当量）の60％
水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、1.68g
（４当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え室温で４
時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化
合物 589mg （収率98％）を得た。

【０２２２】例15：３- クロロ- ４- （３- クロロプロ
ピル）- ４，５- ジヒドロ- １，４-べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ３，５- ジオン 5.0 g をアセトン 100ml に
溶解し、7.8g （２当量）の炭酸カリウムと 5.6ml（２
当量）の１- ブロモ- ３- クロロプロパンを加え、６時
間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得ら
れた残渣をオキシ塩化リン 70ml に溶解させた。さらに
20ml の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、100 ℃で11時
間攪拌した。オキシ塩化リンを溜去して、氷冷下で10％
水酸化ナトリウム水溶液を加えた。塩化メチレンで抽出
後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキ
サン：酢酸エチル= ６：１）、標題化合物 2.53g（収率
33％）を得た。

【０２２３】例16：３- クロロ- ４- （４- クロロブチ
ル）- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン
- ５- オンの合成 ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ３，５- ジオン 5.0 g をアセトン 100ml に
溶解し、7.8g （２当量）の炭酸カリウムと 6.5ml（２
当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加え、８時間
加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られ
た残渣をオキシ塩化リン 50ml に溶解させた。さらに 2
0ml の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、100 ℃で25時間
攪拌した。例15と同様に反応処理精製して、標題化合物
4.4g （収率45％）を得た。

【０２２４】例17：４- （４- クロロブチル）- ３，８
- ジクロロ- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オンの合成 ８- クロロ- ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４-
べンゾオキサゼピン-３，５- ジオン 918m g をアセト
ン 20ml に溶解し、1.2g（２当量）の炭酸カリウムと 8
19mg（1.1 当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加
え、７時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮
して得られた残渣をオキシ塩化リン 2mlに溶解させた。
さらに 1.4ml （２当量）のＮ，Ｎ- ジエチルアニリン
を加え、90℃で12時間攪拌した。例15と同様に反応処理
精製して、標題化合物 598mg（収率43％）を得た。

【０２２５】例18：３- クロロ- ４- （４- クロロブチ
ル）- ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べン
ゾオキサゼピン- ５- オンの合成 ８- メトキシ- ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４
- べンゾオキサゼピン- ３，５- ジオン 700m g をアセ
トン 20ml に溶解し、1.0g （２当量）の炭酸カリウム
と 690mg（1.1 当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタン
を加え、８時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を
濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン2ml に溶解させ
た。さらに 0.5ml の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、
90℃で12時間攪拌した。例15と同様に反応処理精製し
て、標題化合物 889mg （収率81％）を得た。

【０２２６】例19：３- クロロ- ４- （４- クロロブチ
ル）- ４，５- ジヒドロ- ７- メチル- １，４- べンゾ
オキサゼピン- ５- オンの合成 ７- メチル- ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４-
べンゾオキサゼピン-３，５- ジオン 700m g をアセト
ン 20ml に溶解し、1.0g （２当量）の炭酸カリウムと
690mg（1.1 当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを
加え、８時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃
縮して得られた残渣をオキシ塩化リン2ml に溶解させ
た。さらに 0.5ml の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、
90℃で12時間攪拌した。例15と同様に反応処理精製し
て、標題化合物 889mg（収率81％）を得た。

【０２２７】例20：３- クロロ- ４- （５- ブロモペン
チル）- ４，５- ジヒドロ- １，４-べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ３，５- ジオン 350 mg をアセトン 20ml に溶
解し、546mg （２当量）の炭酸カリウムと 1.8g（4 当
量）の１，５- ジブロモペンタンを加え、８時間加熱還
流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣
をオキシ塩化リン５ml に溶解させた。さらに １ml
の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、100 ℃で25時間攪拌
した。例15と同様に反応処理精製して、標題化合物 380
mg （収率55％）を得た。

【０２２８】例21：４- （４- ブロモブチル）- ３- ク
ロロメチル- ４，５- ジヒドロ- ７-メトキシ- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ７- メトキシ- ３- メチル- １，４
- べンゾオキサゼピン- ５- オン 2.1g をアセトン50ml
に溶解し、5.5g （2.5 当量）の１，４- ジブロモブ
タンと3.5g（2.5 当量）の炭酸カリウムを加え、10時間
加熱還流した。放冷後濾過して濾液を濃縮し、残渣を四
塩化炭素 60ml に溶解した。1.6g （1.2 当量）のＮ-
クロロスクシンイミドを加え、90℃で15分攪拌した。放
冷後濾過して濾液を濃縮し、水を加え塩化メチレンで抽
出した。この塩化メチレン抽出液を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去し
て得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ４：１）、標題
化合物 1.4g （収率37％）を得た。

【０２２９】例22：４- （４- ブロモブチル）- ４，５
- ジヒドロ- ３- メトキシメチル- １，４- べンゾオキ
サゼピン- ５- オンの合成 ４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オン 1.0g を四塩化炭素 30ml に溶解し、
910mg （1.2 当量）のＮ- クロロスクシンイミドを加
え、90℃で１時間攪拌した。放冷後濾過して濾液を濃縮
し、残渣をメタノール 20ml に溶解した。さらに28％ナ
トリウムメチラートメタノール溶液 0.86ml （1.1 当
量）を加え、室温で40分攪拌した。濃縮後、水を加え塩
化メチレンで抽出した。この塩化メチレン抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後濃縮した。残渣 368mg をジメチルホルムアミド 15m
l に溶解し、氷冷下で 87mg （1.2 当量）の60％水素化
ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、0.64ml （1.2
当量）の１，４- ジブロモブタンを加え室温で３時間攪
拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 4
28mg （収率22％）を得た。

【０２３０】例23： 塩化 ３- クロロ- ４，５- ジヒ
ドロ- ４- （４- （４- （２- ピリジル）ピリジニオ-
１- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５
- オンの合成 例16の化合物 200mg をアセトン 2ml に溶解し、21mg
（２当量）のヨウ化ナトリウムと 120mg （1.1 当
量）の２，４’- ジピリジンを加え、30時間加熱還流し
た。放冷後析出した結晶を濾取し、メタノール、アセト
ン、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物 298mg
（収率96％）を得た。

【０２３１】例24： 塩化 ３- クロロ- ４，５- ジヒ
ドロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピリジニオ
- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン-
５- オンの合成 例16の化合物 500mg をアセトン 10ml に溶解し、390m
g （1.5 当量）のヨウ化ナトリウムと 330mg （1.1 当
量）の４- （２- ピリミジル）ピリジンを加え、48時間
加熱還流した。放冷後析出した結晶を濾取し、アセトン
より再結晶して標題化合物 860mg （収率100 ％）を得
た。

【０２３２】例25：４- （２- ピリミジル）- １，２，
５，６- テトラヒドロピリジンの合成（その１） ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ４- ヒドロ
キシ- ４-(２- ピリミジル）ピペリジンの合成 ２- トリ- ｎ- ブチルすずピリミジン 4.74 g をテトラ
ヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す） 30ml に溶解し、窒
素気流下で-78 ℃で 12ml （1.5 当量）の1.6Ｎのｎ-
ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴下した。30分後に
3.06g（1.2 当量）のＮ- ｔ- ブトキシカルボニル- ４-
ピペリドンのＴＨＦ溶液 30ml を滴下し、徐々に室温
まで反応温度を上昇させた。反応溶液に氷水を加え、酢
酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗
成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
（ヘキサン：酢酸エチル= ２：１）、標題化合物 1.10g
（収率26％）を得た。

【０２３３】ステップ２）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル
- ４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒ
ドロピリジンの合成 例25ステップ１の化合物 2.11g をピリジン 30ml に溶
解し、氷冷下で 1.0ml（1.4 当量）のオキシ塩化リンを
加え15時間攪拌した。減圧下にピリジンを溜去し、10％
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を溜去して得られた粗成績体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサ
ン：酢酸エチル= ２：１）、標題化合物 1.01g （収率
51％）を得た。

【０２３４】ステップ３）４- （２- ピリミジル）-
１，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成 例25ステップ２の化合物 500mg を塩化メチレン 10ml
に溶解し、3.5ml のトリフルオロ酢酸（以下 TFA と略
す）を加えて、室温で30分攪拌した。濃縮後、10％水酸
化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。このクロロホルム溶液を濃縮して標題化合物 2
60mg （収率87％）を得た。

【０２３５】例26：４- （２- ピリミジル）ピペリジン
の合成 ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ４- （２-
ピリミジル）ピペリジンの合成 例25ステップ２の化合物 490mg をエタノール 10ml に
溶解し、100mg の10％パラジウム炭素を加え、水素気流
下で２日間攪拌した。触媒を濾去しエタノールを溜去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（ヘキサン：酢酸エチル= １：１）、標題化合物 160
mg （収率33％）を得た。ステップ２）４- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成 例26ステップ１の化合物 1.5g を塩化メチレン30ml に
溶解し、10mlの TFAを加えて、室温で30分攪拌した。例
24ステップ３と同様にして標題化合物 750mg（収率82
％）を得た。

【０２３６】例27：４- （２- ピリミジル）- １，２，
５，６- テトラヒドロピリジンの合成（その２） ステップ１）４- （２- ピリミジル）ピリジンの合成 35mg (0.04当量）のナトリウムをメタノール 5ml に溶
解させた後、4.0g の４- シアノピリジンを加えた。30
分後 2.0g （１当量）の塩化アンモニウムを加え24時間
攪拌した。溶液を半分程度に濃縮し、アセトン 5ml を
加え析出した結晶を濾取して４- アミジノピリジン塩酸
塩を得た。このものを 2.2ml （５当量）の水に溶解さ
せ、5.0ml （1.2 当量）の1 ，1 ，3 ，3-テトラメトキ
シプロパンおよび1 ，4-ジオキサン（ 2ml ）を加え、
130 ℃で１時間攪拌し、乾固させた。放冷後10％水酸化
ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し
た。溶媒を溜去して標題化合物 2.58g （収率65％）を
得た。

【０２３７】ステップ２）１- ベンジル- ４- （２- ピ
リミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの
合成 例27ステップ１の化合物 652mg をアセトニトリル 10m
l に溶解し、0.96ml（２当量）のベンジルクロリドを加
え20時間加熱還流した。濃縮後、残渣をアセトニトリ
ル、エーテル混合溶媒より再結晶して、ピリジニウム塩
を得た。このものをエタノール ( 5ml ) に溶解させ、
307mg （２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。
30分後水を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を
溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール=30 ：
１）、標題化合物 968mg （収率95％）を得た。

【０２３８】ステップ３）４- （２- ピリミジル）-
１，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成 例27ステップ２の化合物 710mg をジクロロメタン 10m
l に溶解させ、0.31ml（１当量）のクロロ炭酸- １- ク
ロロエチルを加え１時間加熱還流した。一旦濃縮後、再
びメタノールを加え１時間加熱還流した。濃縮後、メタ
ノール、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物の
塩酸塩 471mg （収率84％）を得た。

【０２３９】例28：４- （４- メチルピリミジン- ２-
イル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成 ステップ１）１- ベンジル- ４- （４- メチルピリミジ
ン- ２- イル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジ
ンの合成 ４- （４- メチルピリミジン- ２- イル）ピリジン274m
g をアセトニトリル５ml に溶解し、0.40ml（２当量）
のベンジルクロリドを加え10時間加熱還流した。濃縮
後、残渣をアセトニトリル、エーテル混合溶媒より再結
晶して、ピリジニウム塩を得た。このものをエタノール
( ３ml ) に溶解させ、129mg （２当量）の水素化ホ
ウ素ナトリウムを加えた。30分後水を加え酢酸エチルで
抽出した。例27ステップ２と同様に反応処理精製して、
標題化合物 409mg （収率94％）を得た。

【０２４０】ステップ２）４- （４- メチルピリミジン
- ２- イル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン
の合成 例28ステップ１の化合物 300mg をジクロロメタン５ml
に溶解させ、0.14ml（１当量）のクロロ炭酸- １- クロ
ロエチルを加え１時間加熱還流した。一旦濃縮後、再び
メタノールを加え１時間加熱還流した。濃縮後、メタノ
ール、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物の塩
酸塩213mg （収率88％）を得た。

【０２４１】例29：３- （２- ピリミジル）- １，２，
５，６- テトラヒドロピリジンの合成 ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ３- ヒドロ
キシ- ３- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成 ２- トリ- ｎ- ブチルすずピリミジン 5.0 g をＴＨＦ
60ml に溶解し、窒素気流下で-78 ℃で 12ml(1.5 当
量）の1.7 Ｎのｎ- ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴
下した。１時間後に 3.24g（1.2 当量）のＮ- ｔ- ブト
キシカルボニル-３- ピペリドンのＴＨＦ溶液 30ml を
滴下し、徐々に室温まで反応温度を上昇させた。反応溶
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチ
レン：メタノール=20 ：１）、標題化合物 1.10g （収
率29％）を得た。

【０２４２】ステップ２）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル
- ３- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒ
ドロピリジンの合成 例29ステップ１の化合物 1.56g をピリジン 15ml に溶
解し、氷冷下で 0.8ml（1.5 当量）のオキシ塩化リンを
加え16時間攪拌した。例25ステップ２と同様に反応処理
精製して、標題化合物 285mg （収率20％）を得た。

【０２４３】ステップ３）３- （２- ピリミジル）-
１，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成 例29ステップ２の化合物 260mg を塩化メチレン 5ml
に溶解し、2ml のTFAを加えて、室温で30分攪拌した。
例25ステップ３と同様に反応処理精製して、標題化合物
146mg （収率91％）を得た。

【０２４４】例30：３- （２- ピリミジル）ピペリジン
の合成 ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ３- （２-
ピリミジル）ピペリジンの合成例29ステップ２の化合物
490mgをエタノール 10ml に溶解し、40mg の10％パラ
ジウム炭素を加え、水素気流下で15時間攪拌した。例26
ステップ１と同様に反応処理精製して、標題化合物 100
mg （収率50％）を得た。

【０２４５】ステップ２）３- （２- ピリミジル）ピペ
リジンの合成 例30ステップ１の化合物 140mg を塩化メチレン5ml に
溶解し、2ml の TFAを加えて、室温で30分攪拌した。例
29ステップ３と同様にして標題化合物 70mg（収率81
％）を得た。

【０２４６】例31：７- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （２- （４- （２- ピリミジル）ピペラジン- １- イ
ル）エチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例１の化合物 14mg をジメチルホルムアミド 5ml に溶
解し、13mg （1.5 当量）の１- （２- ピリミジル）ピ
ペラジン、16mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび
11mg （２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で10
時間攪拌した。放冷後水を加え酢酸エチルで２回抽出し
た。全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を溜去して得られ
た粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し（塩化メチレン：メタノール=30 ：１）、標題化合
物14mg （収率67％）を得た。なおフマル酸塩は通常の
方法でフマル酸塩としアモルファス粉末として得ること
ができた。

【０２４７】例32：４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４
- （２- ピリジル）ピペラジン- １-イル）ブチル）-
１，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例２の化合物 180mg をジオキサン 10ml に溶解し、14
9mg （1.5 当量）の１- （２- ピリジル）ピペラジンお
よび 123mg （２当量）のトリエチルアミンを加え、10
時間加熱還流した。次にジオキサンを溜去し、飽和重曹
水を加え塩化メチレンで抽出した。飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。例
31と同様に精製して、標題化合物140mg （収率61％）を
得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした
後、塩化メチレン、エーテル、ヘキサン混合溶媒より再
結晶して得ることができた。

【０２４８】例33：４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ-
４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペラジン- １-
イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オ
ンの合成 例４の化合物 196mg をアセトニトリル 10ml に溶解
し、148mg （1.5 当量）の１- （２- ピリミジル）ピペ
ラジンおよび 234mg（２当量）のトリエチルアミンを加
え、３時間加熱還流した。次にアセトニトリルを溜去
し、例31と同様に処理精製して、標題化合物237mg （収
率97％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結
晶して得ることができた。

【０２４９】例34：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４
- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペラジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例８の化合物 110mg をジオキサン 10ml に溶解し、87
mg （1.5 当量）の１- （２- ピリミジル）ピペラジン
および 72mg （２当量）のトリエチルアミンを加え、８
時間加熱還流した。例32と同様に処理精製して、標題化
合物81mg（収率58％）を得た。なおフマル酸塩は通常の
方法でフマル酸塩とした後、塩化メチレン、エーテル混
合溶媒より再結晶して得ることができた。

【０２５０】例35：４- （４- （４- （２- クロロピリ
ジン- ６- イル）ピペラジン- １- イル）ブチル）-
４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサ
ゼピン-５- オンの合成 例８の化合物 188mg をジオキサン ８ml に溶解し、
100mg （0.83当量）の１- （２- クロロピリジン- ６-
イル）ピペラジンおよび 0.11ml （1.5 当量）のトリエ
チルアミンを加え、13時間加熱還流した。例32と同様に
処理精製して、標題化合物140mg （収率67％）を得た。
なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、ア
セトン、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることがで
きた。

【０２５１】例36：４，５- ジヒドロ- ３- エチル- ４
- （４- （４- （２- ピリジル）ピペラジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例10の化合物 128mg をジメチルホルムアミド 10ml に
溶解し、112mg （1.5当量）の１- （２- ピリジル）ピ
ペラジン、137mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび
93mg （２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で６
時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物
185mg （収率99％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方
法でフマル酸塩としアモルファス粉末として得ることが
できた。

【０２５２】例37：４，５- ジヒドロ- ３，８- ジメチ
ル- ４- （４- （４- （３- メチルフェニル）ピペラジ
ン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン
- ５-オンの合成 例11の化合物 250mg をアセトニトリル ５ml に溶解
し、340mg （1.5 当量）の１- （３- メチルフェニル）
ピペラジンこはく酸塩および 390mg （５当量）のトリ
エチルアミンを加え、２時間加熱還流した。例32と同様
に処理精製して、標題化合物297mg （収率92％）を得
た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした
後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得る
ことができた。

【０２５３】例38：４，５- ジヒドロ- ３，８- ジメチ
ル- ４- （４- （４- （２- メトキシフェニル）ピペラ
ジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 例11の化合物 250mg をアセトニトリル ５ml に溶解
し、223mg （1.5 当量）の１- （２- メトキシフェニ
ル）ピペラジンおよび 156mg （２当量）のトリエチル
アミンを加え、３時間加熱還流した。例32と同様に処理
精製して、標題化合物312mg （収率93％）を得た。なお
フマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノ
ール、エーテル、ヘキサン混合溶媒より再結晶して得る
ことができた。

【０２５４】例39：４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチ
ル- ４- （４- （４- （２- メトキシピラジン- ６- イ
ル）ピペラジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾ
オキサゼピン- ５- オンの合成 例12の化合物 100mg をジメチルホルムアミド ７ml
に溶解し、108mg （1.2 当量）の１- （２- メトキシピ
ラジン- ６- イル）ピペラジンおよび 70mg （1.5 当
量）のトリエチルアミンを加え、90℃で30時間攪拌し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物110mg （収
率54％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結
晶して得ることができた。

【０２５５】例40：４- （４- （４- （４- アミノ- ５
- フルオロピリミジン- ２- イル）ピペラジン- １- イ
ル）ブチル）- ４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル-
１，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例12の化合物 396mg をジメチルホルムアミド ３ml
に溶解し、289mg （1.2 当量）の１- （４- アミノ- ５
- フルオロピリミジン- ２- イル）ピペラジンおよび 1
85mg （1.5 当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で
30時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合
物372mg （収率69％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法
で塩酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より
再結晶して得ることができた。

【０２５６】例41：４- （４- （４- （２- クロロピリ
ジン- ６- イル）ピペラジン- １- イル）ブチル）-
４，５- ジヒドロ- ７- フルオロ- ３- メチル- １，４
- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例13の化合物 190mg をジメチルホルムアミド 10ml に
溶解し、172mg （1.5当量）の１- （２- クロロピリジ
ン- ６- イル）ピペラジンおよび 117mg（２当量）のト
リエチルアミンを加え、90℃で５時間攪拌した。例31と
同様に処理精製して、標題化合物242mg （収率94％）を
得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした
後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得る
ことができた。

【０２５７】例42：４，５- ジヒドロ- ７- フルオロ-
３- メチル- ４- （４- （４- （３-メチルフェニル）
ピペラジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキ
サゼピン- ５- オンの合成 例13の化合物 210mg をジメチルホルムアミド 10ml に
溶解し、239mg （1.5当量）のＮ- （ｍ- トリル）ピペ
ラジン二塩酸塩および 259mg （４当量）のトリエチル
アミンを加え、90℃で７時間攪拌した。例31と同様に処
理精製して、標題化合物187mg （収率69％）を得た。な
おフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタ
ノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることがで
きた。

【０２５８】例43：４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチ
ル- ４- （５- （４- フェニルピペラジン- １- イル）
ペンチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの
合成 例14の化合物 150mg をジメチルホルムアミド 2ml に
溶解し、108mg （1.5当量）のＮ- フェニルピペラジン
および 89mg （２当量）のトリエチルアミンを加え、90
℃で６時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題
化合物108mg （収率59％）を得た。なおフマル酸塩は通
常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、クロロホ
ルム、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ
た。

【０２５９】例44：４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチ
ル- ４- （５- （４- （２- ピリミジル）ピペラジン-
１- イル）ペンチル）- １，４- べンゾオキサゼピン-
５- オンの合成 例14の化合物 130mg をジメチルホルムアミド 2ml に
溶解し、95mg （1.5当量）の１- （２- ピリミジル）
ピペラジンおよび 77mg （２当量）のトリエチルアミン
を加え、90℃で５時間攪拌した。例31と同様に処理精製
して、標題化合物107mg （収率67％）を得た。なおフマ
ル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノー
ル、クロロホルム、エーテル混合溶媒より再結晶して得
ることができた。

【０２６０】例45：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （３- （４- （２- ピリミジル）ピペラジン- １- イ
ル）プロピル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オ
ンの合成 例15の化合物 200mg をジメチルホルムアミド６ml に
溶解し、180mg （1.5当量）の１- （２- ピリミジル）
ピペラジン、220mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよ
び 0.21ml （２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃
で15時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化
合物140mg （収率48％）を得た。なお塩酸塩は通常の方
法で塩酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒よ
り再結晶して得ることができた。

【０２６１】例46：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （２- ピリジル）ピペラジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例16の化合物 287mg をジメチルホルムアミド９ml に
溶解し、0.24ml （1.6 当量）の１- （２- ピリジル）
ピペラジン、300mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよ
び 0.29ml （２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃
で14時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化
合物167mg （収率41％）を得た。なおフマル酸塩は通常
の方法でフマル酸塩とした後、エタノール、ジイソプロ
ピルエーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ
た。

【０２６２】例47：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （４- キナゾリル）ピペラジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例16の化合物 429mg（1.5 当量） をジメチルホルムア
ミド10ml に溶解し、214mg の１- （４- キナゾリル）
ピペラジン、300mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよ
び 0.28ml （２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃
で15時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化
合物380mg （収率83％）を得た。なお塩酸塩は通常の方
法で塩酸塩とした後、アセトンより再結晶して得ること
ができた。

【０２６３】例48：３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒド
ロ- ４- （４- （４- （２- ピリジル）ピペラジン- １
- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５-
オンの合成 例17の化合物 169mg をジメチルホルムアミド３ml に
溶解し、129mg （1.5当量）の１- （２- ピリジル）ピ
ペラジン、158mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび
106mg （２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で
６時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合
物219mg （収率93％）を得た。なお二塩酸塩は通常の方
法で二塩酸塩とした後、メタノール、クロロホルム、エ
ーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。

【０２６４】例49：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ７
- メチル- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペラ
ジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピ
ン- ５- オンの合成 例19の化合物 129mg をジメチルホルムアミド２ml に
溶解し、106mg （1.5当量）の１- （２- ピリミジル）
ピペラジン、129mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよ
び 87mg （２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で
７時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合
物152mg （収率83％）を得た。なお二塩酸塩は通常の方
法で二塩酸塩とした後、エーテルで結晶化させて得るこ
とができた。

【０２６５】例50：３- クロロメチル- ４，５- ジヒド
ロ- ７- メトキシ- ４- （４- （４-（２- ピリミジ
ル）ピペラジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾ
オキサゼピン- ５- オンの合成 例21の化合物 500mg をジメチルホルムアミド15ml に
溶解し、260mg （1.2当量）の１- （２- ピリミジル）
ピペラジン、および 0.28ml （1.5 当量）のトリエチル
アミンを加え、40℃で８時間攪拌した。例31と同様に処
理精製して、標題化合物210mg （収率98％）を得た。な
おフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセ
トン、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ
た。

【０２６６】例51：４，５- ジヒドロ- ３- メトキシメ
チル- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペラジン
- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン-
５- オンの合成 例22の化合物 172mg をジオキサン５mlに溶解し、250m
g(３当量）の１- （２- ピリミジル）ピペラジン、およ
び 0.10ml （1.5 当量）のトリエチルアミンを加え、12
0 ℃で４時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標
題化合物210mg（収率98％）を得た。なおフマル酸塩は
通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン、エーテル
混合溶媒より再結晶して得ることができた。

【０２６７】例52：４，５- ジヒドロ- ３- メトキシメ
チル- ４- （４- （４- （２- ピリジル）ピペラジン-
１- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５
- オンの合成 例22の化合物 146mg をジオキサン５ml に溶解し、0.
20ml（３当量）の１-（２- ピリジル）ピペラジン、お
よび 0.09ml （1.5 当量）のトリエチルアミンを加え、
120 ℃で４時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、
標題化合物168mg （収率93％）を得た。なおフマル酸塩
は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン、エーテ
ル混合溶媒より再結晶して得ることができた。

【０２６８】例53：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４
- （４- （４- （２- ピリミジル）-１，２，５，６-
テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例25の化合物 120mg をジオキサン10ml に溶解し、例
８の化合物 276mg（1.2 当量）および 0.16ml （1.5 当
量）のトリエチルアミンを加え、120 ℃で９時間攪拌し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物230mg （収
率79％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、アセトン、エーテル混合溶媒より結晶化
させて得ることができた。

【０２６９】例54：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４
- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペリジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例26の化合物 65mg をジオキサン10ml に溶解し、例８
の化合物 148mg（1.2当量）および 0.08ml （1.5 当
量）のトリエチルアミンを加え、120 ℃で17時間攪拌し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物130mg （収
率72％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、アセトン、エーテル混合溶媒より結晶化
させて得ることができた。

【０２７０】例55：４，５- ジヒドロ- ７- フルオロ-
３- メチル- ４- （４- （４- （２-ピリミジル）-
１，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブ
チル）-１，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例25の化合物 159mg をアセトニトリル４ml に溶解
し、例13の化合物 279mg（0.9 当量）および 0.19ml
（1.5 当量）のトリエチルアミンを加え、４時間加熱還
流した。例31と同様に処理精製して、標題化合物289mg
（収率82％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフ
マル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より
再結晶して得ることができた。

【０２７１】例56：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （２- ピリミジル）-１，２，５，６-
テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例25の化合物 128mg をＤＭＦ10ml に溶解し、例16の
化合物 335mg（1.5 当量）、 238 mg （２当量）のヨウ
化ナトリウムおよび 0.22ml （２当量）のトリエチルア
ミンを加え、80℃で14時間攪拌した。例31と同様に処理
精製して、標題化合物86mg （収率26％）を得た。なお
塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、メタノール、ア
セトン混合溶媒より再結晶して得ることができた。

【０２７２】例57：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペリジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例26の化合物 46mg をＤＭＦ５ml に溶解し、例16の化
合物 120mg（1.5 当量）、84 mg （２当量）のヨウ化ナ
トリウムおよび 0.08ml （２当量）のトリエチルアミン
を加え、80℃で12時間攪拌した。例31と同様に処理精製
して、標題化合物98mg （収率84％）を得た。なお塩酸
塩は通常の方法で塩酸塩とした後、アセトンより結晶化
させて得ることができた。

【０２７３】例58：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （３- （２- ピリミジル）-１，２，５，６-
テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例29の化合物 70mg をＤＭＦ８ml に溶解し、例16の化
合物 150mg（1.2 当量）、 156 mg （2.4 当量）のヨウ
化ナトリウムおよび 0.15ml （2.4 当量）のトリエチル
アミンを加え、80℃で13時間攪拌した。例31と同様に処
理精製して、標題化合物36mg （収率20％）を得た。な
おフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセ
トンより結晶化させて得ることができた。

【０２７４】例59：３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒド
ロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）- １，２，
５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）-
１，４-べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例26の化合物 50mg をＤＭＦ５ml に溶解し、例17の化
合物 66mg （1.5 当量）、62mg（２当量）のヨウ化ナト
リウムおよび 42 mg （２当量）のトリエチルアミンを
加え、90℃で６時間攪拌した。例31と同様に処理精製し
て、標題化合物39mg （収率43％）を得た。なおフマル
酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、
エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。

【０２７５】例60：３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒド
ロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペリジン-
１- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５
- オンの合成 例26の化合物 70mg をＤＭＦ５ml に溶解し、例17の化
合物 206mg（1.5 当量）、145mg （2.3 当量）のヨウ化
ナトリウムおよび 97 mg （2.3 当量）のトリエチルア
ミンを加え、90℃で６時間攪拌した。例31と同様に処理
精製して、標題化合物177mg （収率92％）を得た。なお
フマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、エーテ
ルより結晶化させアモルファス粉末として得ることがで
きた。

【０２７６】例61：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ８
- メトキシ- ４- （４- （４- （２-ピリミジル）-
１，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブ
チル）-１，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例25の化合物 70mg をＤＭＦ６ml に溶解し、例18の化
合物 150mg（1.1 当量）、 142 mg （2.2 当量）のヨウ
化ナトリウムおよび 0.13ml （2.2 当量）のトリエチル
アミンを加え、80℃で14時間攪拌した。例31と同様に処
理精製して、標題化合物60mg（収率32％）を得た。なお
フマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、エーテ
ルより結晶化させて得ることができた。

【０２７７】例62：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ８
- メトキシ- ４- （４- （４- （２-ピリミジル）ピペ
リジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼ
ピン-５- オンの合成 例26の化合物 70mg をＤＭＦ６ml に溶解し、例18の化
合物150mg （1.1 当量）、142mg （2.2 当量）のヨウ化
ナトリウムおよび 0.13ml （2.2 当量）のトリエチルア
ミンを加え、80℃で15時間攪拌した。例31と同様に処理
精製して、標題化合物177mg （収率92％）を得た。なお
フマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセト
ン、エーテルより結晶化させて得ることができた。

【０２７８】例63：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４
- （３- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）プロピル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例７の化合物 150mg をＤＭＦ ６ml に溶解し、115m
g （1.2 当量）の４-（２- ピリジル）- １，２，５，
６- テトラヒドロピリジン、179mg （２当量）のヨウ化
ナトリウムおよび 0.17 ml （２当量）のトリエチルア
ミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例31と同様に処理
精製して、標題化合物130mg （収率59％）を得た。なお
フマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセト
ン、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ
た。

【０２７９】例64：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４
- （５- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）ペンチル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例９の化合物 200mg をアセトニトリル ５ml に溶解
し、118mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，
２，５，６- テトラヒドロピリジンおよび 0.17 ml（２
当量）のトリエチルアミンを加え、10時間加熱還流し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物74mg （収
率31％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、アモルファス粉末として得ることができ
た。

【０２８０】例65：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４
- （３- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １- イ
ル）プロピル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オ
ンの合成 例７の化合物 200mg をＤＭＦ ６ml に溶解し、177m
g （1.1 当量）の４-（２- ピリジル）ピペリジン塩酸
塩、238mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.39
ml （3.5 当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20
時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物
90mg （収率31％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方
法でフマル酸塩とした後、アモルファス粉末として得る
ことができた。

【０２８１】例66：３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒド
ロ- ４- （４- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，
６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，
４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例17の化合物 200mg をＤＭＦ ５ml に溶解し、120m
g （1.2 当量）の４-（２- ピリジル）- １，２，５，
６- テトラヒドロピリジン、187mg （２当量）のヨウ化
ナトリウムおよび 0.17 ml （２当量）のトリエチルア
ミンを加え、90℃で18時間攪拌した。例31と同様に処理
精製して、標題化合物117mg （収率43％）を得た。なお
フマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノ
ール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ
た。

【０２８２】例67：３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒド
ロ- ４- （４- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １
- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５-
オンの合成 例17の化合物 200mg をＤＭＦ ５ml に溶解し、149m
g （1.2 当量）の４-（２- ピリジル）ピペリジン塩酸
塩、187mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.30
ml （3.5 当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20
時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物
158mg （収率59％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方
法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶
媒より再結晶して得ることができた。

【０２８３】例68：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （３- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）プロピル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例15の化合物 200mg をＤＭＦ ５ml に溶解し、141m
g （1.2 当量）の４-（２- ピリジル）- １，２，５，
６- テトラヒドロピリジン、220mg （２当量）のヨウ化
ナトリウムおよび 0.21 ml （２当量）のトリエチルア
ミンを加え、90℃で18時間攪拌した。例31と同様に処理
精製して、標題化合物150mg （収率52％）を得た。なお
フマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノ
ール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ
た。

【０２８４】例69：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （３- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １- イ
ル）プロピル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オ
ンの合成 例15の化合物 200mg をＤＭＦ ５ml に溶解し、175m
g （1.2 当量）の４-（２- ピリジル）ピペリジン塩酸
塩、220mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.36
ml （3.5 当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20
時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物
160mg （収率55％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方
法でフマル酸塩とした後、アモルファス粉末として得る
ことができた。

【０２８５】例70：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （５- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）ペンチル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例20の化合物 250mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、139mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，
２，５，６- テトラヒドロピリジンおよび 0.20ml
（２当量）のトリエチルアミンを加え、８時間加熱還流
した。例31と同様に処理精製して、標題化合物110mg
（収率37％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフ
マル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より
再結晶して得ることができた。

【０２８６】例71：４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４
- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピ
リジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼ
ピン-５- オンの合成 例２の化合物 200mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、130mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，
２，５，６- テトラヒドロピリジンおよび 0.19ml
（２当量）のトリエチルアミンを加え、８時間加熱還流
した。例31と同様に処理精製して、標題化合物215mg
（収率86％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフ
マル酸塩とした後、アモルファス粉末として得ることが
できた。

【０２８７】例72：４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４
- （２- ピリジル）ピペリジン- １-イル）ブチル）-
１，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例２の化合物 200mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、140mg （１当量）の４- （２- ピリジル）ピペリジ
ン塩酸塩および 0.33 ml （3.5 当量）のトリエチルア
ミンを加え、10時間加熱還流した。例31と同様に処理精
製して、標題化合物96mg （収率38％）を得た。なおフ
マル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノー
ル、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ
た。

【０２８８】例73：４，５- ジヒドロ- ４- （５- （４
- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピ
リジン- １- イル）ペンチル）- １，４- べンゾオキサ
ゼピン- ５- オンの合成 例６の化合物 200mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、124mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，
２，５，６- テトラヒドロピリジンおよび 0.18ml （２
当量）のトリエチルアミンを加え、８時間加熱還流し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物230mg （収
率92％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、アモルファス粉末として得ることができ
た。

【０２８９】例74：４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチ
ル- ４- （４- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，
６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，
４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例12の化合物 200mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、120mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，
２，５，６- テトラヒドロピリジンおよび 0.17ml （２
当量）のトリエチルアミンを加え、８時間加熱還流し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物197mg （収
率79％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、アモルファス粉末として得ることができ
た。

【０２９０】例75：４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチ
ル- ４- （４- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １
- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５-
オンの合成 例12の化合物 270mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、198mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）ピペリ
ジン塩酸塩および 0.41ml （3.5 当量）のトリエチルア
ミンを加え、８時間加熱還流した。例31と同様に処理精
製して、標題化合物111mg （収率34％）を得た。なおフ
マル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アモルフ
ァス粉末として得ることができた。

【０２９１】例76：４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチ
ル- ４- （５- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １
- イル）ペンチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５
- オンの合成 例14の化合物 300mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、210mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）ピペリ
ジン塩酸塩および 0.43ml （3.5 当量）のトリエチルア
ミンを加え、10時間加熱還流した。例31と同様に処理精
製して、標題化合物170mg （収率46％）を得た。なおフ
マル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アモルフ
ァス粉末として得ることができた。

【０２９２】例77：４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ-
４- （５- （４- （２- ピリジル）-１，２，５，６-
テトラヒドロピリジン- １- イル）ペンチル）- １，４
- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例５の化合物 200mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、113mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，
２，５，６- テトラヒドロピリジンおよび 0.16ml （２
当量）のトリエチルアミンを加え、８時間加熱還流し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物218mg （収
率91％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、アモルファス粉末として得ることができ
た。

【０２９３】例78：４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ-
４- （５- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １- イ
ル）ペンチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オ
ンの合成 例５の化合物 200mg をアセトニトリル５ml に溶解
し、140mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，
２，５，６- テトラヒドロピリジン塩酸塩および0.29ml
（3.5 当量）のトリエチルアミンを加え、10時間加熱
還流した。例31と同様に処理精製して、標題化合物107m
g （収率46％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法で
フマル酸塩とした後、アモルファス粉末として得ること
ができた。

【０２９４】例79：４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ-
４- （３- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １- イ
ル）プロピル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オ
ンの合成 例３の化合物 240mg をＤＭＦ５ml に溶解し、213mg
（1.2 当量）の４- （２- ピリジル）ピペリジン塩酸
塩、269mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.44ml
（3.5 当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で15時
間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物95
mg （収率27％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法
でフマル酸塩とした後、アモルファス粉末として得るこ
とができた。

【０２９５】例80：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （（４- メチル）ピリミジン- ２- イ
ル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例16の化合物 200mg をＤＭＦ５ml に溶解し、例28の
化合物の塩酸塩 178mg（1.2 当量）、210mg （２当量）
のヨウ化ナトリウムおよび 0.34ml （3.5 当量）のトリ
エチルアミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例31と同
様に処理精製して、標題化合物154mg （収率54％）を得
た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした
後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得る
ことができた。

【０２９６】例81：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （２- ピリジル）ピペリジン- １- イ
ル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン
の合成 例16の化合物 550mg をＤＭＦ 10ml に溶解し、210mg
（1.2 当量）の４- （２- ピリジル）ピペリジン、390m
g （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.36ml （２
当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で17時間攪拌し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物450mg （収
率85％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル
酸塩とした後、アセトンより再結晶して得ることができ
た。

【０２９７】例82：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べ
ンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例16の化合物 487mg をＤＭＦ 10ml に溶解し、180mg
（1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，２，５，６
- テトラヒドロピリジン、336mg （２当量）のヨウ化ナ
トリウムおよび 0.31 ml （２当量）のトリエチルアミ
ンを加え、90℃で20時間攪拌した。例31と同様に処理精
製して、標題化合物290mg （収率63％）を得た。なお塩
酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、メタノール、アセ
トン混合溶媒より再結晶して得ることができた。

【０２９８】例83：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （３- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べ
ンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例16の化合物 102mg をＤＭＦ ２ml に溶解し、52mg
（0.9 当量）の３-（２- ピリジル）- １，２，５，
６- テトラヒドロピリジン、107mg （２当量）のヨウ化
ナトリウムおよび 66mg （2 当量）のトリエチルアミン
を加え、90℃で20時間攪拌した。例31と同様に処理精製
して、標題化合物65mg （収率49％）を得た。なおフマ
ル塩は通常の方法でフマル塩とした後、アモルファス粉
末として得ることができた。

【０２９９】例84：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４
- （４- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べ
ンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例８の化合物 230mg をジオキサン ８ml に溶解し、
100mg （1.2 当量）の４- （２- ピリジル）- １，２，
５，６- テトラヒドロピリジンおよび 0.13 ml（1.5 当
量）のトリエチルアミンを加え、80℃で10時間攪拌し
た。例31と同様に処理精製して、標題化合物210mg （収
率88％）を得た。なおフマル塩は通常の方法でフマル塩
とした後、アセトン、エーテル混合溶媒より再結晶して
得ることができた。

【０３００】例85：４，５- ジヒドロ- ３- エチル- ４
- （４- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べ
ンゾオキサゼピン- ５- オンの合成 例10の化合物 150mg をＤＭＦ ２ml に溶解し、129m
g （1.5 当量）の４-（２- ピリジル）- １，２，５，
６- テトラヒドロピリジン、161mg （２当量）のヨウ化
ナトリウムおよび 108mg（２当量）のトリエチルアミン
を加え、90℃で20時間攪拌した。例31と同様に処理精製
して、標題化合物105mg （収率49％）を得た。なおフマ
ル塩は通常の方法でフマル塩とした後、アモルファス粉
末として得ることができた。

【０３０１】例86：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （２- ピリジル）- １，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べ
ンゾオキサゼピン- ５- オンの合成（例82と同一物質の
別法による合成） 例23の化合物 800mg をエタノール 20ml に溶解し、氷
冷下で140mg （２当量）の水素下ホウ素ナトリウムを加
え、室温で10分攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩
化メチレン：メタノール=30 ：１）、標題化合物600mg
（収率81％）を得た。

【０３０２】例87：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４
- （４- （４- （２- ピリミジル）-１，２，５，６-
テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４-
べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成（例56と同一物質
の別法による合成） 例24の化合物 560mg をエタノール 15ml に溶解し、氷
冷下で98mg （２当量）の水素下ホウ素ナトリウムを加
え、室温で10分攪拌した。例80と同様に処理精製して、
標題化合物462mg （収率89％）を得た。

【０３０３】評価例１：セロトニン受容体に対する親和
性の評価 一般式（ I )，（II）及び（III)で示される化合物のセ
ロトニン受容体に対する親和性の評価は、S.T. Peroutk
a 等 ( J.Neurochem.,47巻，529-540 頁，1986年）の方
法に準じて行った。即ち、ウィスター系雄性ラットから
摘出した海馬に、50mM トリス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7
) を加えてホモジナイズした。ホモジネートを37℃、4
0000 ×ｇで10分間遠心分離した。得られた沈殿に同じ
緩衝液を加え、再びホモジナイズし、同様に遠心分離し
て沈殿を得た。このホモジナイズ- 遠心分離操作を更に
２回繰り返し、得られた最終沈殿物に、10uM のＮ- メ
チル-Ｎ- ２- プロピニルベンジルアミン ( Pargyline
) , 4mM 塩化カルシウムおよび0.1 ％のアスコルビン
酸を含む 50mM トリス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7 ) を加え
てホモジナイズして、セロトニン受容体を調製した。

【０３０４】結合実験には、0.4nM の〔 ³Ｈ〕２- ジ-
ｎ- プロピルアミノ- ８- ヒドロキシ- １，２，３，４
- テトラヒドロナフタレン ( 8-OH-DPAT ) を用い、蛋
白量0.25mg/ml、総量 0.25ml の系に種々の濃度の被検
試料を添加し、25℃で30分間インキュベーションし、ワ
ットマン ( Whatman ) GF/C フィルターで反応液を濾過
後 20mM トリス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7 ) でフィルター
を洗浄して、セロトニン受容体をフィルターに捕捉し、
これに結合している 8-OH-DPAT の放射活性を測定し、
結合度を求めた。種々の添加試料濃度における結合度か
ら50％結合阻害濃度 ( IC₅₀ ) を計算した。一般式（ I
），（II）及び（III)で示される化合物はセロトニン
受容体 5-HT_1A に対して IC₅₀ が nM オーダーの強い親
和性を示した。代表化合物の IC₅₀値を、ドーパミンＤ
₂ 受容体に対する IC₅₀ 値と共に示す。

【０３０５】評価例２：ドーパミンＤ₂ 受容体に対する
親和性の評価 一般式（ I )，（II）及び（III)で示される化合物のド
ーパミンＤ₂ 受容体に対する親和性の評価は、Kakohler
等 ( Biochem.Pharmacol.,34巻，2251-2259頁，1985
年）の方法に準じて行った。即ち、ウィスター系雄性ラ
ットから摘出した線条体に、120mM 塩化ナトリウム、5m
M 塩化カリウム、2mM 塩化カルシウム、1mM 塩化マグネ
シウムおよび 0.01% アスコルビン酸を含む50mM トリ
ス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7 ) を加えてホモジナイズし
た。ホモジネートを37℃、35000 ×ｇで10分間遠心分離
した。得られた沈殿に同じ緩衝液を加え、再びホモジナ
イズし、同様に遠心分離して沈殿を得た。この沈殿物に
同じ緩衝液を加え、再びホモジナイズしてドーパミンＤ
₂ 受容体を調製した。

【０３０６】結合実験には、1.0nM の〔 ³Ｈ〕３，５-
ジクロロ- Ｎ- 〔（１- エチル- ２- ピロロジニル）メ
チル〕- ６- ヒドロキシ- o - アニスアミド（ラクロプ
ライド）を用い、蛋白量 0.34mg/ml、総量 0.25ml の系
に種々の濃度の被検試料を添加し、25℃で60分間インキ
ュベーションし、評価例１と同様にして放射活性を測定
し、結合度を求めた。

【０３０７】種々の添加試料濃度における結合度から50
％結合阻害濃度 ( IC₅₀ ) を計算した。一般式（ I
），（II）及び（III)で示される化合物はドーパミン
Ｄ₂ 受容体に対して IC₅₀ が 0.1μM 程度以上の弱い親
和性を示した。代表化合物の IC_{5 0} 値を、セロトニン受
容体に対する IC₅₀ 値と共に示す。これらの結果から、
一般式（ I ），（II）及び（III)で示される化合物
は、ドーパミンＤ₂ 受容体よりセロトニン受容体 5-HT
_1A に対して約100 〜1000倍の親和性を示すことが明ら
かである。

【０３０８】 ────────────────────────────── 例番号 IC₅₀ (5-HT_1A)(nM) IC₅₀（D₂)(nM) D₂/5-HT_1A 35 1.5 294 196 41 1.7 266 156 46 0.77 51 67 47 3.8 1390 366 48 1.2 233 194 49 0.88 405 460 53 11.0 979 89 55 13.0 1251 96 56 1.38 494 358 57 5.81 1800 310 59 0.65 341 525 60 1.11 1280 1153 61 0.68 256 376 66 0.58 128 221 67 0.44 359 816 74 4.41 338 77 82 0.47 128 84 ──────────────────────────────

【０３０９】評価例３：抗コンフリクト作用の評価 一般式（ I ），（II）及び（III)で示される化合物の
抗コンフリクト作用の評価は、Tanga 等 ( Pharmacol.,
Biochem., Behav ., 32巻，773-776 頁，1989年）の N
aCl-Lick conflict 法に準じて行った。即ち、６週齢ウ
ィスター系雄性ラット、１群６〜10匹を48時間絶水し、
防音箱内に設置した実験装置（アクリル樹脂製、20 ×
20 × 30 cm、床から８cmの高さ直径１cmの飲み口が設
置され、接続したドリンコメーターで単位時間あたりの
滴数を計測できるように設計されている）内に入れ、２
％食塩水を飲み始めてから５分間の滴数（ Lick 数）を
指標に、薬物の抗コンフリクト作用を評価した。被検薬
物は、試験開始１時間前に、0.2ml / 100g 体重の割合
で経口投与した。本発明の化合物は有意な抗コンフリク
ト作用を示した。代表的化合物の最小有効量を表に示
す。

【０３１０】 ──────────────────────化合物番号 最小有効量 ( mg/kg , p.o. ) 32 30 33 10 34 30 36 30 41 10 46 10 48 30 54 10 82 30 ──────────────────────

【０３１１】評価例４：実験的虚血性脳組織傷害に及ぼ
す効果の評価 一般式（ I ），（II）及び（III)で示される化合物の
虚血性脳組織傷害に及ぼす効果の評価は、小泉等 ( Ja
p. J.Stroke , 8巻，1-8 頁，1986年）の 一過性右中
大脳動脈閉塞 ( MCAO ) モデルを用いて行った。即ち、
10〜11週齢ウィスター系雄性ラットを用い、右中大脳動
脈を60分間一過性に閉塞した。血流再開10日後に脳を摘
出し、閉塞側の大脳皮質と線条体の脳組織傷害の程度
を、傷害マーカーである末梢性べンゾジアゼピン結合数
で評価した。被検薬物は生理食塩水に溶解し、右中大脳
動脈閉塞直後にラットの背部に皮下投与した。対照とし
て 2mg/kg 体重の生理食塩水を同様に投与した。本発明
の化合物は対照群でみられた脳組織傷害を有意に抑制し
た。代表的化合物の最小有効量を表に示す。

【０３１２】 ────────────────────── 化合物番号 最小有効量 ( mg/kg , s.c. ) 46 0.3 48 1.0 56 1.0 59 1.0 60 1.0 61 1.0 82 0.3 84 0.3 ──────────────────────

【０３１３】製造例１：カプセル剤の製造 例82の化合物の塩酸塩５部（重量部）、馬鈴薯澱粉243
部（重量部）、ステアリン酸マグネシウム２部（重量
部）を擂潰機でよく混和した後、１号ハードゼラチンカ
プセルに 250mg ずつ充填し、カプセル剤を製造した。
１号カプセル中に例82の化合物の塩酸塩 5mg を含有す
る。

【０３１４】製造例２：直腸坐剤の製造 ウイテップゾールＨ-15 を加温融解し、これに例59の化
合物のフマル酸塩を濃度2.5mg/ml になるように加えて
均一に混和し、次いでこれを直腸坐剤用金型に 2ml ず
つ注入し、直腸坐剤を製造した。１剤中に例59の化合物
のフマル酸塩 5mgを含有する。

【０３１５】製造例３：注射剤の製造 例56の化合物の塩酸塩を、5mg/ml の濃度になるよう生
理食塩水に溶解し、孔径 0.22um のフィルターで無菌濾
過し、アンプル中に 1ml ずつ無菌充填して注射剤を製
造した。１アンプル中に例56の化合物の塩酸塩 5mg を
含有する。

【０３１６】

【表４】

【０３１７】

【表５】

【０３１８】

【表６】

【０３１９】

【表７】

【０３２０】

【表８】

【０３２１】

【表９】

【０３２２】

【表１０】

【０３２３】

【表１１】

【０３２４】

【表１２】

【０３２５】

【表１３】

【０３２６】

【表１４】

【０３２７】

【表１５】

【０３２８】

【表１６】

【０３２９】

【表１７】

【０３３０】

【表１８】

【０３３１】

【表１９】

【０３３２】

【表２０】

【０３３３】

【表２１】

【０３３４】

【表２２】

【０３３５】

【表２３】

【０３３６】

【表２４】

【０３３７】

【表２５】

【０３３８】

【表２６】

【０３３９】

【表２７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 (VII ) : 【化１】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、それぞれ、水素原子、ハロゲ
   ン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を
   示し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表され
   るピリミジン誘導体およびその塩。