DE60024115T2 - Pharmazeutisch wirksamer sulfonamid derivaten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonamid-Derivate zur Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ebenso wie pharmazeutische Formulierungen, welche solche Sulfonamid-Derivate enthalten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Sulfonamid-Derivate, welche eine wesentliche regulierende, besonders eine inhibitorische Wirkung der JNK (Jun-Kinase)-Funktion bzw. Wege aufweisen, und welche deshalb bei der Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Autoimmunsystems und Nervensystems besonders nützlich sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf neue Sulfonamid-Derivate ebenso wie auf Verfahren für deren Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Apoptose bezeichnet die komlexen Verdrehungen der Membran und der Organellen einer Zelle, wenn sie den Prozess des programmierten Zelltods durchmacht. Während dieses Prozesses aktiviert die Zelle ein intrinsisches Selbstmordprogramm und zerstört sich systematisch selbst. Es kann der folgende Ablauf von Ereignissen beobachtet werden:
    • • Die Zelloberfläche beginnt, Blasen zu bilden und exprimiert prophagozytische Signale. Die gesamte apoptotische Zelle zerbricht dann in membrangebundene Vesikel, welche schnell und ordentlich durch Phagozytose entsorgt werden, sodass für das umgebende Gewebe ein minimaler Schaden entsteht.
    • • Dann trennt sich die Zelle von ihren Nachbarn.
  • Auch der Nucleus durchläuft ein charakteristisches Muster von morphologischen Veränderungen, wenn er genetischen Selbstmord verübt, das Chromatin kondensiert und wird spezifisch in DNA-Fragmente gespalten.
  • Der neuronale Zelltod spielt eine wichtige Rolle bei der Sicherstellung, dass sich das Nervensystem normal entwickelt. Es scheint, dass der Tod von sich entwickelnden Neuronen von der Größe des Ziels abhängt, welches sie innervieren: Zellen mit weniger synaptischen Partnern sterben mit höherer Wahrscheinlichkeit als diejenigen, welche viele Synapsen gebildet haben. Dies kann einen Prozess widerspiegeln, welcher die relative Zahl von prä- und postsynaptischen Neuronen in dem sich entwickelnden Nervensystem ausbalanciert. Obwohl angenommen wurde, dass der neuronale Zelltod apoptotisch ist, wurde erst kürzlich eindeutig gezeigt, dass Neuronen im sich entwickelnden Nagetiergehirn eine Apoptose durchlaufen, wie durch die Morphologie und DNA-Fragmentierung bestimmt wurde. Da der Zelltod während der Entwicklung eindeutig kein pathologischer Vorgang ist, macht es Sinn, dass Zellen tatsächlich aufhören zu existieren. Der neuronale Tod tritt entweder durch apoptotische oder nekrotische Vorgänge nach einer traumatischen Nervenverletzung oder während neurodegenerativer Erkrankungen auf. Es tauchen mehrere Bestandteile als Hauptdarsteller auf, welche eine Rolle beim Antreiben des programmierten neuronalen Zelltods inne haben. Unter den Bestandteilen, welche zur neuronalen Apoptose führen, sind Mitglieder von SAPK/JNK, welche eine Unterfamilie der MAP-Kinasen (MAPKs) darstellen.
  • MAPKs (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen) sind Serin/Threoninkinasen, welche durch doppelte Phosphorylierung an Threonin- und Tyrosinresten aktiviert werden. In Säugerzellen gibt es mindestens drei separate, aber parallele Wege, welche Informationen, welche durch extrazelluläre Stimuli erzeugt werden, auf die MAPKs übertragen. Diese Wege bestehen aus Kinasekaskaden, welche zu einer Aktivierung der ERKs (extrazellulär regulierte Kinasen), der JNKs (N-terminale c-Jun-Kinasen) und der p38/CSBP-Kinasen führen. Während sowohl der JNK- als auch der p38-Weg in die Vermittlung von extramolekularen Signalen des Stress-Typs involviert sind, ist der ERK-Weg in erster Linie verantwortlich für die Transduktion von mitogenen/Differenzierungssignalen zum Zellkern. SAPK-Kaskaden stellen eine Unterfamilie der Mitogen-aktivierenden Proteinkinasefamilie dar, welche durch unterschiedliche externe Stimuli aktiviert werden, einschließlich DNA-Schäden nach UV-Bestrahlung, TNF-α, IL-1β, Ceramid, zellulärem Stress und reaktiven Sauerstoffspezies, und welche bestimmte Substratspezifitäten aufweisen. Eine Signaltransduktion über MKK4/JNK von MKK3/p38 resultiert in der Phosphorylierung der induzierbaren Transkriptionsfaktoren c-Jun und ATF2, welche dann entweder als Homodimere oder als Heterodimere agieren, um die Transkription von Effektoren stromabwärts zu initiieren.
  • c-Jun ist ein Protein, welches Homodimere und Heterodimere (beispielsweise mit c-Fos) bildet, um den Transaktivierungskomplex AP zu erzeugen, welcher für die Aktivierung von vielen Genen (z.B. Matrix-Metalloproteinasen) erforderlich ist, welche mit der Entzündungsreaktion verbunden sind. Die JNKs wurden gefunden, als herausgefunden wurde, dass mehrere unterschiedliche Stimuli, wie etwa UV-Licht und TNF-α, die Stimulierung von c-Jun an spezifischen Serinresten im N-Terminus des Proteins stimulieren.
  • In einer neueren Veröffentlichung von Xie, X. et al. (Structure 1998, 6 (8), 983–991) wurde vorgeschlagen, dass die Aktivierung von Stress-aktivierten Signaltransduktionswegen für eine neuronale Apoptose erforderlich ist, welche durch NGF-Entzug in PC-12-Rattenzellen und sympathischen Nervenzellen der oberen Halsganglien (SCG, „superior cervical ganglia") induziert wird. Die Inhibition von spezifischen Kinasen, nämlich der MAP-Kinase Kinase 3 (MKK3) und der MAP-Kinase Kinase 4 (MKK4) oder von c-Jun (Teil der MKK4-Kaskade) kann ausreichend sein, um die Apoptose zu blockieren (siehe auch Kumagae, Y. et al. in Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67 (1), 10–17 und Yang, DD. et al. in Nature, 1997, 389 (6653); 865–870). Innerhalb von wenigen Stunden des NGF-Entzugs in SCG-Neuronen wird c-Jun in hohem Maße phosphoryliert und die Proteinspiegel steigen an. Gleichermaßen durchlaufen PC-12-Rattenzellen, welchen NGF, JNK und p38 entzogen wurde, eine anhaltende Aktivierung, während die ERKs inhibiert werden. In Übereinstimmung damit sind JNK3-KO-Mäuse resistent gegenüber einer durch Exzitotoxizität induzierten Apoptose im Hippocampus und, was wichtiger ist, sie weisen im Vergleich mit normalen Tieren als Reaktion gegenüber einer Exzitotoxizität stark verringerte epileptische Anfälle auf (Nature 1997, 389, 865–870).
  • Kürzlich wurde berichtet, dass der JNK-Signalweg mit der Zellproliferation im Zusammenhang steht und eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen spielen kann (Immunity, 1998, 9, 575–585; Current Biology, 1999, 3, 116–125), welche durch eine T-Zellaktivierung und Proliferation vermittelt werden.
  • Native (Vorläufer) CD4+ T-Helfer (Th)-Zellen erkennen spezifische MHC-Peptidkomplexe auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC) über den T-Zellrezeptor (TCR)- Komplex. Neben dem TCT-vermittelten Signal wird auf APC ein kostimulatorisches Signal zumindest teilweise durch die Ligation von CD28, welcher auf T-Zellen exprimiert wird, mit B7-Proteinen bereitgestellt. Die Kombination dieser zwei Signale induziert die klonale T-Zellexpression. Nach 4–5 Tagen Proliferation differenzieren Vorläufer von CD4+ T-Zellen in bewaffnete Effektor-Th-Zellen, welche die Funktionen des Immunsystems vermitteln. Während des Differenzierungsvorgangs tritt eine wesentliche Umprogrammierung der Genexpression auf.
  • Auf Basis ihres bestimmten Cytokinsekretionsmusters und ihrer immunmodulatorischen Wirkungen sind zwei Untergruppen von Effektor-Th-Zellen definiert worden: Th1-Zellen erzeugen erzeugen IFNγ und LT (TNF-β), welche für zellvermittelte Entzündungsreaktionen erforderlich sind; Th2-Zellen sekretieren IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13, welche die B-Zell-Aktivierung und -differenzierung vermitteln. Diese Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Immunreaktion. Der JNK-MAP-Kinaseweg wird in Th1-, nicht aber in Th2-Effektorzellen bei der Antigenstimulierung induziert. Außerdem ist die Differenzierung von CD4+ T-Zellen in Effektor-Th1-, nicht jedoch Th2-Zellen in JNK1- und JNK2-defizienten Mäusen beeinträchtigt. Deswegen ist in den letzten Jahren erkannt worden, dass der JNK-Kinaseweg durch JNK1 und JNK2 eine wichtige Rolle beim Gleichgewicht der Th1- und Th2-Immunreaktion spielt.
  • Mit der Zielsetzung, den JNK-Kinaseweg zu hemmen, lehrt WO/9849188 die Verwendung eines humanen Polypeptids, d.h. des JNK-interagierenden Proteins 1 (JIP-1), welches ein biologisches Produkt ist und welches auch zur Überwindung von mit Apoptose verbundenen Erkrankungen untersucht wurde. Obwohl bestätigt wurde, dass solche humanen Polypeptide einen inhibitorischen Effekt auf den JNK-Kinaseweg besitzen, ist mit deren Verwendung eine ganze Vielzahl von Nachteilen verbunden:
    • • Aktive Biopeptide oder Bioproteine werden nur durch eine eher ausgedehnte und teuere Biosynthese erhalten, welche somit das resultierende Produkt häufig ziemlich kostenintensiv macht.
    • • Es ist bekannt, dass die Peptide eine schlechte Membranpenetration aufweisen und die Blut-Hirn-Membran nicht durchqueren können,
    • • der prinzipielle Nachteil der Verwendung von Peptidinhibitoren oder -antagonisten ist das Problem einer niedrigen oralen Bioverfügbarkeit auf grund des intestinalen Abbaus. Folglich müssen sie parenteral verabreicht werden, und schließlich
    • • werden Peptidinhibitoren oder -antagonisten häufig vom Wirtskörper als eindringendes Material angesehen, welches eliminiert werden muss, wodurch eine Autoimmunreaktion eingeleitet wird.
  • Somit ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, relativ kleine Moleküle bereitzustellen, welche im Wesentlichen alle der oben genannten Nachteile vermeiden, welche sich durch die Verwendung von Peptiden oder Proteinen ergeben, welche jedoch für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen geeignet sind, insbesondere Erkrankungen, welche mit dem Nervensystem oder dem Autoimmunsystem verbunden sind. Es ist insbesondere eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, relativ kleinmolekulare chemische Verbindungen bereitzustellen, welche den JNK (Jun-Kinase)-Weg modulieren können, bevorzugt herunterregulieren oder inhibieren können, sodass sie verfügbar sind als ein bequemes Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, welche bevorzugt durch die JNK-Funktion vermittelt werden. Außerdem ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren bereitzustellen zur Herstellung von kleinmolekularen chemischen Verbindungen. Es ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Kategorie von pharmazeutischen Formulierungen bereitzustellen zur Behandlung von Erkrankungen, bevorzugt durch die JNK-Funktion vermittelter Erkrankungen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die zuvor genannten Ziele sind gemäß den unabhängigen Ansprüchen erreicht worden. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen festgelegt, welche hierin enthalten sind.
  • Anspruch 1 betrifft Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I
    Figure 00050001
    mit ihren geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy,
    Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist,
    X O oder S ist,
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
    Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird,
    wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden,
    mit der Maßgabe, dass Y keine Piperazingruppe ist, welche mit Diphenylmethyl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyethyl, Methyl, 4-Chlorphenylmethyl para-substituiert ist, und dass Y keine Piperazinogruppe ist, welche mit 4-Chlorphenylmethyl para-substituiert ist, und dass Y keine Piperazin-3,5-dion gruppe ist, welche mit 2-Phenylethyl para-substituiert ist, wenn Ar1 4-Chlorphenyl ist, X O ist, R1 H ist, Ar2 Thienyl ist,
    mit der weiteren Maßgabe, dass Y keine Piperazingruppe ist, welche mit 2-Hydroxyethyl para-substituiert ist, wenn Ar1 4-Chlorphenyl ist, X O ist, R1 H ist, Ar2 Thienyl ist,
    mit der weiteren Maßgabe, dass Ar1 keine Phenylgruppe ist, wenn Y eine Piperidin- oder Pyrrolidingruppe ist, welche an der β-Position des Piperidin- oder eines Pyrrolidinstickstoffs mit einem Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin, oder einem Benzo[5,6]cyclohept(3,4)en[1,2b]pyridin substituiert ist, während Ar2 Thienyl ist, X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist,
    mit der weiteren Maßgabe, dass das Piperazin an dem para-Stickstoff nicht mit einer Gruppe substituiert ist, welche ein Benzamidin oder eine geschützte Form davon enthält, wenn X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, während Y ein Piperazin ist,
    mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindungen 2-{[2-(Benzoylaminomethyl)thiophen]5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyclopent[f]-isoindol-6-amin und N-[[5-[[7-Cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-yl-methyl)-3-(phenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid und das Hydrochlorid davon ausgeschlossen sind,
    mit der letzten Maßgabe, dass Y an der α-Position des Sulfonamidstickstoffs nicht mit einer Gruppe (C=O)N(R,R') substituiert ist, wenn X Sauerstoff ist und Y ein 4–8-gliedriges, gesättigtes, zyklisches Alkyl mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist.
  • Der unabhängige Anspruch 2 betrifft Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I,
    Figure 00070001
    mit ihren geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy,
    Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist,
    X O oder S ist,
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
    Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges, gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird,
    wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden,
    mit der Maßgabe, Ar1 keine Phenylgruppe ist, wenn Y eine Piperidin- oder Pyrrolidingruppe ist, welche an der β-Position des Piperidin- oder eines Pyrrolidinstickstoffs mit einem Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin, oder einem Benzo[5,6]cyclohept(3,4)en[1,2b]pyridin substituiert ist, während Ar2 Thienyl ist, X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist,
    mit der weiteren Maßgabe, dass das Piperazin an dem para-Stickstoff nicht mit einer Gruppe substituiert ist, welche ein Benzamidin oder eine geschützte Form davon enthält, wenn X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, während Y ein Piperazin ist,
    mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindungen 2-{[2-(Benzoylaminomethyl)thiophen]5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyclopent[f]-isoindol-6-amin und N-[[5-[[7-Cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-yl-methyl)-3-(phenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-tienyl]methyl]benzamid und das Hydrochlorid ausgenommen sind,
    mit der letzten Maßgabe, dass Y an der α-Position des Sulfonamidstickstoffs nicht mit einer Gruppe (C=O)N(R,R') substituiert ist, wenn X Sauerstoff ist, Y ein 4–8-gliedriges gesättigtes zyklisches Alkyl mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist, zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  • Weiterhin betrifft der unabhängige Anspruch 18 die Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 00090001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy,
    Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist,
    X O oder S ist,
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
    Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird,
    wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden,
    mit Ausnahme von 2-{[2-(Benzoylaminomethyl)-thiophen]5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyclopent[f]-isoindol-6-amin,
    für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von neuronalen Erkrankungen einschließlich Epilepsie, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Retinaerkrankungen, Rückenmarksverletzung, Schädeltrauma.
  • Weiterhin betrifft der unabhängige Anspruch 19 die Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 00100001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy,
    Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist,
    X O oder S ist,
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
    Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird,
    wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden,
    mit der Maßgabe, dass Y an der α-Position des Sulfonamidstickstoffs nicht mit einer Gruppe (C=O)N(R,R') substituiert ist, wenn X Sauerstoff ist und Y ein 4–8-gliedriges gesättigtes zyklisches Alkyl mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist,
    für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, einschließlich Multipler Sklerose, entzündlicher Darmerkrankung (IBD, „inflammatory bowel disease"), rheumatoider Arthritis, Asthma, septischem Schock, Transplantatabstoßung.
  • Weiterhin betrifft der unabhängige Anspruch 20 die Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 00120001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy,
    Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist,
    X O oder S ist,
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
    Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird,
    wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden,
    mit der Maßgabe, dass Ar1 keine Phenylgruppe ist, wenn Y eine Piperidin- oder Pyrrolidingruppe ist, welche an der β-Position des Piperidin- oder eines Pyrrolidinstickstoffs mit einem Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin, oder einem Benzo[5,6]cyclohept(3,4)en[1,2b]pyridin substituiert ist, während Ar2 Thienyl ist, X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist,
    mit der weiteren Maßgabe, dass N-[[5-[[7-Cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-yl-methyl)-3-(phenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid und das Hydrochlorid ausgenommen sind,
    für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, einschließlich Brustkrebs, kolorektalem Karzinom, Pankreaskrebs.
  • Der unabhängige Anspruch 21 betrifft weiter die Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 00130001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
    Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy,
    Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist,
    X O oder S ist,
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
    Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird,
    wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden,
    für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall, Atherosklerose, Myokardinfarkt, Myokardreperfusionsschaden.
  • Der unabhängige Anspruch 23 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamid-Derivats, worin ein Sulfonylchlorid V
    Figure 00140001
    mit einem Amin VII oder VIII
    Figure 00140002
    umgesetzt wird, wobei (R6)n, L1 und L2 wie oben definiert sind.
  • Die folgenden Abschnitte stellen Definitionen für die verschiedenen chemischen Reste und Begriffe bereit, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, und welche in der Beschreibung und den Ansprüchen einheitlich angewendet werden sollen, außer wenn eine ausdrücklich anders festgelegte Definition eine breitere Definition bereitstellt.
  • "C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf monovalente Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • "Aryl" bezieht sich auf eine nicht gesättigte aromatische carbozyklische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z.B. Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl). Bevorzugtes Aryl umfasst Phenyl, Naphthyl, Phenantrenyl und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Arylsubstituenten, einschließlich Benzyl, Phenethyl und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bezieht sich auf eine monocyclische heteroaromatische oder eine bicyclische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit kondensiertem Ring. Besondere Beispiele für heteroaromatische Gruppen umfassen optional substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Napthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-Cinnolinyl, Naphtyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl.
  • "C1-C6-Alkylheteroaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten, einschließlich 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und dergleichen.
  • "Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylgruppen, bevorzugt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer oder zwei Stellen einer Alkenylunsättigung. Bevorzugte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl (-CH=CH2), n-2-Propenyl (Allyl, -CH2CH=CH2) und dergleichen.
  • "Alkinyl" bezieht sich auf Alkinylylgruppen, bevorzugt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 1–2 Stellen einer Alkinylunsättigung, bevorzugt Alkinylgruppen einschließlich Ethinyl (-C=CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und dergleichen.
  • "Acyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)R, worin R "C1-C6-Alkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroalkyl" umfasst.
  • "Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppe -OC(O)R, worin R "C1-C6-Alkyl", Aryl, "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" umfasst.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -O-R, worin R "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" umfasst. Bevorzugte Alkoxygruppen umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Phenoxy und dergleichen.
  • "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)OR, worin R "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" umfasst.
  • "Aminocarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NRR', worin R, R' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" umfasst.
  • "Acylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NR(CO)R', worin R, R' jeweils unabhängig Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" ist.
  • "Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
  • "Sulfonyl" bezieht sich auf die Gruppe "-SO2-R", worin R ausgewählt ist aus H, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" substituiert mit Halogenen, z.B. einer -SO2-CF3-Gruppe, "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "Sulfoxy" bezieht sich auf eine Gruppe "-S(O)-R", worin R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" substituiert mit Halogenen, z.B. einer -SO-CF3-Gruppe, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "Thioalkoxy" bezieht sich auf Gruppen -S-R, worin R "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" umfasst. Bevorzugte Thioalkoxygruppen umfassen Thiomethoxy, Thioethoxy und dergleichen.
  • "Substituiert oder nicht substituiert": Solange nicht durch die Definition des einzelnen Substituenten anders angegeben, können die oben dargelegten Gruppen wie "Alkyl"-, "Alkenyl"-, "Alkinyl"-, "Aryl"- und "Heteroaryl"- usw. Gruppen optional mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkylaryl", " C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, "Acyl", "Acyloxy", "Acylamino", "Aminocarbonyl", "Alkoxycarbonyl", "Aryl", "Heteroaryl", Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl und dergleichen. Alternativ kann die Substitution auch Situationen umfassen, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, insbesondere wenn benachbarte funktionelle Substituenten betroffen sind, wobei z.B. Lactame, Lactone, cyclische Anhydride, gebildet werden, aber auch Acetale, Thioacetale, Aminale durch Ringschluss gebildet werden, z.B. bei einem Versuch, eine Schutzgruppe zu erhalten.
  • "Pharmazeutisch akzeptable Salze" oder "Komplexe" bezieht sich auf Salze oder Komplexe der oben identifizierten Verbindungen mit der Formel I, welche die gewünschte biologische Aktivität beibehalten. Beispiele für solche Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen), und Salze, gebildet mit organischen Säuren, wie etwa Essigsäure, Oxasäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalensulfonsäure, Naphthalendisulfonsäure und Polygalacturonsäure. Diese Verbindungen können auch als pharmazeutisch akzeptable quaternäre Salze verabreicht werden, welche einem Fachmann bekannt sind, welche insbesondere die quaternären Ammoniumsalze mit der Formel -NR,R',R'' Z- umfassen, worin R, R', R'' jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl darstellt und Z ein Gegenion ist, einschließlich Chlorid, Bromid, Jodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie etwa Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Maleat, Malat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Cinnamoat, Mandeloat und Diphenylacetat).
  • "Pharmazeutisch aktives Derivat" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, welche bei Verabreichung an den Empfänger direkt oder indirekt die hierin offenbarte Wirkung bereitstellen kann.
  • "Enantiomerenüberschuss" (ee, "Enantiomeric Excess") bezieht sich auf die Produkte, welche durch eine im Wesentlichen enantiomere Synthese oder durch eine Synthese erhalten werden, welche einen enantioselektiven Schritt umfasst, wobei ein Überschuss eines Enantiomers im Bereich von mindestens etwa 52% ee erreicht wird. In Abwesenheit einer enantiomeren Synthese werden normalerweise razemische Produkte erhalten, welche jedoch auch die dargestellte erfinderische Aktivität als JunK2- und/oder 3-Inhibitoren, aufweisen.
  • Es wurde nun ziemlich überraschend gefunden, dass Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I geeignete pharmazeutische Wirkstoffe sind, dadurch, dass sie die Wirkung von JNKs, insbesondere von JNK 2 und/oder 3 durch effektive Modulation, insbesondere durch Herunterregulation inhibieren.
  • Figure 00180001
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, welche geeignete pharmazeutische Mittel sind, sind diejenigen, worin
    Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig voneinander substituierte oder nicht substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen sind,
    X O oder S, bevorzugt O ist;
    R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe, bevorzugt H ist, oder R1 mit Ar1 einen substituierten oder nicht subsitutierten 5–6-gliedrigen gesättigten oder nicht gesättigten Ring bildet,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, bevorzugt zwischen 1–3 und am meisten bevorzugt 1 ist.
    Y in der Formel I ist ein nicht substituiertes oder substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes cyclisches oder bicyclisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung ausbildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y ein Piperidin- oder Piperazinanteil gemäß der unten stehenden Formel
  • Figure 00190001
  • In den Piperidin- oder Piperazingruppen sind L1 und L2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem C2-C6-Alkenyl, substituiertem oder nicht substituiertem C2-C6-Alkinyl, substituiertem oder nicht substituiertem cyclischem C4-C8-Alkyl, optional mit 1–3 Heteroatomen und optional mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert; oder L1 und L2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl, Aryl-C1-C6-Alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3.
  • Dabei sind R3 und R3' Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem C2-C6-Alkenyl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl-C1-C6-alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl-C1-C6-alkyl.
  • R6 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend oder bestehend aus Wasserstoff, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkoxy, OH, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Oxo(=O), Sulfoxy, Acyloxy, Thioalkoxy und n' ist eine ganze Zahl von 0 bis 4, bevorzugt 1 bis 2.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y ein Pyrolidin-, ein Azepan- oder ein 1,4-Diazepan-Anteil mit den unten stehenden Formeln
  • Figure 00200001
  • In den Anteilen ist L1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder nicht nicht substituiertem C2-C6-Alkenyl, substituiertem oder nicht substituiertem C2-C6-Alkinyl, substituiertem oder nicht substituiertem cyclischem C4-C6-Alkyl, optional mit 1–3 Heteroatomen und optional mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert; oder L1 und L2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3.
  • Dabei sind R3 und R3' Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem C2-C6-Alkenyl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl-C1-C6-alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl-C1-C6-alkyl.
  • R6 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Wasserstoff, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkoxy, OH, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Oxo (=O), Sulfoxy, Acyloxy, Thioalkoxy und n' ist eine ganze Zahl von 0 bis 4, bevorzugt 0.
  • Die am meisten bevorzugten Azepan- oder 1,4-Diazepan-Anteile sind diejenigen, worin L1 -NR3'R3 ist, wobei R3 Wasserstoff und R3' C1-C12-, bevorzugt C4-C6-Alkyl ist, welches optional mit einer Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist.
  • Alle der oben genannten Aryl- oder Heteroarylgruppen können optional substituiert sein mit mindestens einer der Gruppen, ausgewählt aus substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkyl wie Trihalogenmethyl, substituiertem oder nicht substituiertem C1-C6-Alkoxy, Acyloxy, substituiertem oder nicht substituiertem C2-C6-Alkenyl, substituiertem oder nicht substituiertem C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, C1-C6-Thioalkoxy.
  • L1 und L2 können auch zusammen eine 4–8-gliedrige gesättigte cyclische Alkyl- oder Heteroalkylgruppe bilden, wie Triazoline, Tetrazoline, Oxazoline, Isoxazoline, Oxazole oder Isoxazole. In einer bevorzugten Ausführungsform bilden L1 und L2 zusammen einen 5–6-gliedrigen gesättigten cyclischen Alkylring mit 2–3 Stickstoffatomen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die geometrischen Isomere, die optisch aktiven Formen, Enantiometere, Diastereomere der Verbindungen gemäß Formel I, ebenso wie deren Razemate und auch pharmazeutisch akzeptable Salze, ebenso wie pharmazeutisch aktive Derivate der Sulfonamid-Derivate der Formel I.
  • Bevorzugte Ar1 und Ar2 in Formel I sind diejenigen, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, optional substituiert durch substituiertes oder nicht substituiertes C1-C6-Alkyl, wie etwa Trihalogenmethyl, substituiertes oder nicht substituiertes C1-C6-Alkoxy, substituiertes oder nicht substituiertes C2-C6-Alkenyl, substituiertes oder nicht substituiertes C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxylcarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy. Das am meisten bevorzugte Ar1 ist ein substituiertes Phenyl, z.B. ein 4-Chlorphenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, Alkoxyphenyl, Pyridyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, Thioxodihydropyridin oder dessen Tautomer, Pyrazol, wobei das am meisten bevorzugte Ar2 eine nicht substituierte oder substituierte Thienyl- oder Furanylgruppe ist.
  • Wenn Ar1 4-Chlorphenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, Alkoxyphenyl, Pyridyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, Thioxo-dihydropyridin oder dessen Tautomer, eine Pyrazolgruppe ist, ist X bevorzugt O, R1 ist Wasserstoff, n ist 1 und Ar2 ist Thienyl oder Furanyl.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Sulfonamid-Derivate, worin Y ein substituierter oder nicht substituierter Piperidin-Rest ist,
    Figure 00220001
    wobei R6, n1, L1 und L2 wie oben definiert sind.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform der Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I ist Ar1 4-Chlorphenyl, Y ist O, R1 ist Wasserstoff, n ist 1, Ar2 ist Thienyl, Y ist
    Figure 00220002
    wobei L2 H ist und L1 eine 5-gliedrige cyclische Gruppe mit 3 Heteroatomen ist, bevorzugt ein Triazolring, bevorzugt kondensiert ist mit einer substituierten oder nicht substituierten Arylgruppe, z.B. ein Benzotriazol; oder L2 -C(O)-R3 oder -NHR3 ist.
  • Dabei ist R3 ein Substituent, ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl-C1-C6-alkyl, substituiertem oder nicht substituiertem Heteroaryl-C1-C6-alkyl.
  • Die Aryl- oder Heteroarylgruppen können optional durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, z.B. eine Trifluormethylsulfonylgruppe, substituiert sein.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden:
    4-Chlor-N-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-yl-methyl]-benzamid,
    4-Chlor-N-{5-[4-(3-trifluormethansulfonyl-phenylamino)-piperidin-1-sulfonyl]-thiophen-2-ylmethyl}-benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitrophenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{4-nitrophenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-thien-2-ylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl] methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{4-chlor-2-nitrophenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-({5-[(4-Benzoylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-Benzylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[2-(methylanilino)-2-oxoethyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-cyanopyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{5-nitropyridin-2-yl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl] methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    Methyl-5-{4-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-7-(trifluormethyl)thieno[3,2-b]pyridin-3-carboxylat,
    Ethyl-2-{4-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-5-cyano-6-methylnicotinat,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[5-cyano-4,6-bis(dimethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[6-methyl-2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    Tert-butyl4-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-carboxylat,
    2-{4-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure,
    7-{4-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure,
    7-{4-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[(2E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-Tert-butylbenzyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    Tert-butyl-1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-ylcarbamat,
    4-Chlor-N-({5-[(4-phenylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-(piperidin-1-ylsulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(1-naphthyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,4-dichlorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({3-hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[(1R,4R)-5-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    N-[(5-{[4-(Benzyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-chlordibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-(4-Chlorphenyl)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)acetamide,
    4-Chlor-N-({5-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-Acetylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,5-dichlorpyndin-4-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    N-{[5-({4-[(2-Tert-butyl-1H-indol-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[(phenylacetyl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-Benzotriazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-phenoxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-{[5-({4-[Benzyl(methyl)amino]piperidin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(2,4-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(5-thien-2-yl-1H-pyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentamethylbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(phenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-heptylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-octylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    2-(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)-N-(4-chlorphenyl)acetamide,
    2-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonsäure,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(5-chlor-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    Methyl-1-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxylat,
    Methyl-1-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxylat,
    Methyl-2-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxylat,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(6-chlor-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[5-(trifluormethyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-[(5-{[4-(7-Aza-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    1-{1-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonsäure,
    1-{1-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carbonsäure,
    N-[(5-{[4-(2-Amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{6-nitro-1H-benzimidazol-1-yl}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    Methyl-3-({1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]-methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)-benzoat,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-({1-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(2-Aminoanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzothien-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methylbenzamid,
    N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{[4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-cyclohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(Butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(chinolin-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(chinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{4-nitrobenzoyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-({5-[(4-Benzoylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)benzoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(dimethylamino)benzoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-fluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-fluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-naphthoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(1-naphthoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitrobenzoyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(pyridin-3-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,6-dichlorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-heptanoylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(chinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(Dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
    Methyl-3-({1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}-thien-2-yl)sulfonyl]-piperidin-4-yl}amino)benzoat,
    N-{[5-({4-[3-(aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    3-Nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    3-Nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(Dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
    Methyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]-thien-2-yl}sulfonyl)-piperidin-4-yl]amino}benzoat,
    3-{[1-({5-[({4-Nitrobenzoyl}amino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
    N-{[5-({4-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-{[5-({4-[(2,2-Dioxido-1,3-dihydro-2-benzothien-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
    4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-[(5-{[4-(2-Aminoanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-{2-Nitro-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Nitro-N-({5-[(4-{[4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(Butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    3-Nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    2-Hydroxy-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid,
    N-{[5-({4-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid,
    Methyl-3-{[1-({5-[({3-methoxybenzoyl}amino)methyl]-thien-2-yl}sulfonyl)-piperidin-4-yl]amino}benzoat,
    N-{[5-({4-[3-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-{3-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-({5-[(4-{2-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid,
    N-{[5-({4-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    N-[(5-{[4-(4-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-Hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    3-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(2-Hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid,
    N-[(5-{[4-({3-Nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    N-{[5-({4-[(2,2-Dioxido-1,3-dihydro-2-benzothien-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid,
    N-[(5-{[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    N-({5-[(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    3-Methoxy-N-({5-[(4-{[4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(Butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    N-[(5-{[4-(3-Ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    3-Methoxy-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,4-dihydroxybenzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]pyridin-2-carboxamid,
    N-[(5-{[4-(Hexyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
    N-({5-[(4-Heptanoylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    Methyl-3-({1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzoat,
    3-({1-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{3-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-fury)]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-fury)]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid,
    N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]2-furyl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(3-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}pyrrolidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}azepan-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid.
  • Dabei sind die am meisten bevorzugten Verbindungen diejenigen, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(phenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    N-[(5-{[4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid,
    4-Chlor-N-[(5-{[4-(1-naphthoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
    Methyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}benzoat,
    N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid,
    N-({5-[(4-{2-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Modulation – insbesondere für die Herunterregulation, beispielsweise bis zur Inhibition – von Erkrankungen, welche mit der JNK-Funktion oder dem Signalweg verbunden sind, insbesondere gegen neuronale Erkrankungen und/oder Erkrankungen des Immunsystems, ebenso wie die pharmazeutischen Zusammensetzungen selbst. Bevorzugte JNK-Wege sind JNK 1 und/oder 2 und/oder JNK3.
  • Wie oben dargelegt, sind die Verbindungen mit der Formel I geeignet zur Verwendung als ein Arzneimittel. Einige wenige der Verbindungen, welche in die obige allgemeine Formel I fallen, sind vor dem Anmeldetag der vorliegenden Anmeldung offenbart worden, wobei für 9 davon bislang keine wie auch immer geartete medizinische oder biologische Aktivität beschrieben wurde. Deshalb wird hierin angezeigt, dass sowohl die neuen als auch die wenigen bekannten Verbindungen, welche unter die oben dargelegte allgemeine Formel I fallen, in der Tat für eine Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Autoimmunsystems und Nervensystems von Säugern, insbesondere von Menschen, geeignet sind. Insbesondere sind die Verbindungen gemäß Formel I alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendbar für die Modulation des JNK-Wegs, insbesondere zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, welche mit einer anormalen Expression oder Aktivität von JNK, insbesondere von JNK2 und 3 verbunden sind. Die Modulation betrifft normalerweise bevorzugt die Inhibition der JNK-Wege, insbesondere von JNK2 und/oder 3. Solch eine anormale Expression oder Aktivität von JNK kann durch zahlreiche Stimuli (z.B. Stress, septischer Schock, oxidativer Stress, Cytokine) ausgelöst werden und kann zu einer außer Kontrolle geratenen Apoptose oder zu Autoimmunerkrankungen führen, welche häufig an den unten aufgezählten Erkrankungen und Erkrankungszustände beteiligt sind. Folglich können die Verbindungen gemäß Formel I verwendet werden für die Behandlung von Erkrankungen durch Modulation der JNK-Funktion oder der Signalwege. Die Modulation der JNK-Funktion oder der Wege kann deren Aktivierung betreffen, betrifft aber bevorzugt die Herunterregulation bis zur Inhibition der JNK-Wege, insbesondere von JNK1 und/oder 2 und/oder JNK3. Die Verbindungen gemäß Formel I können alleine oder in Kombination mit weiteren pharmazeutischen Mitteln, z.B. mit einem weiteren JNK-Modulator, verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß Formel I sind insbesondere nützlich für die Behandlung oder Prävention von Krankheiten, welche mit dem Immun- und/oder Nervensystem verbunden sind, oder von pathologischen Zuständen, bei welchen die Hemmung von JNK2 oder JNK3 eine kritische Rolle spielt, wie etwa Epilepsie; neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Alzheimer Krankheit, Corea Huntington, Parkinson Krankheit; Retinaerkrankungen, Rückenmarksverletzung, Schädeltrauma, Autoimmunerkrankungen einschließlich Multipler Sklerose, entzündlicher Darmerkrankung (IBD), rheumatoider Arthritis; Asthma; septischem Schock, Transplantatabstoßung; Tumoren einschließlich Brustkrebs, colorektalem Karzinom, Pankreas karzinom, und kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich Schlaganfall, zerebrale Ischämie, Arterosklerose, Myocardinfarkt, Myocardreperfusionsschaden.
  • Ziemlich überraschend hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäß aufgefundenen Verbindungen gemäß Formel I eine beträchtliche Aktivität als Inhibitoren von JNK2 und 3 aufweisen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Wesentlichen inaktiv im Hinblick auf 2 weitere Apoptose-modulierende Enzyme, d.h. p38 und/oder ERK2, welche im Übrigen zur gleichen Familie wie JNK2 und 3 gehören. Folglich bieten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, den JNK-Weg selektiv zu modulieren und insbesondere Erkrankungen zu behandeln, welche mit den JNK-Wegen verbunden sind, während sie im Hinblick auf andere Ziele, wie etwa p38 und ERK2, im Wesentlichen unwirksam sind, sodass sie in der Tat als selektive Inhibitoren betrachtet werden können. Dies ist von erheblicher Bedeutung, da diese verwandten Enzyme im Allgemeinen mit unterschiedlichen Erkrankungen verbunden sind, sodass es wünschenswert ist, für die Behandlung einer bestimmten Erkrankung ein entsprechend selektives Medikament zu verwenden. In der Tat war vor den hierin beschriebenen, überraschenderweise gefundenen pharmazeutisch aktiven Sulfonamid-Derivaten gemäß Formel I nichts bekannt im Hinblick auf die Verwendung von kleinmolekularen chemischen Verbindungen als Inhibitoren des JNK-Kinasewegs.
  • Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in den tatsächlich neuen Sulfonamid-Derivaten mit der Formel I, d.h. denjenigen Sulfonamid-Derivaten gemäß Formel I, welche im Stand der Technik noch nicht offenbart worden sind. Dabei wurden insgesamt 9 Verbindungen von der Firma CEREP (www.cerep.fr) insoweit offenbart, dass sie in einem Firmenkatalog erwähnt sind, jedoch ohne eine medizinische Indikation. Im Allgemeinen sind die Verbindungen gemäß Formel I der Firma CEREP nur diejenigen, worin Ar1 4-Chlorphenyl und X O ist und R1 H ist, Ar2 eine Thienylgruppe ist, während Y eine Piperazin-, eine 3-Methylpiperazin-, eine Piperazin-3,5-dion- oder eine Piperidingruppe ist, welche auf folgende Weise substituiert ist:
    • • wenn Y eine Piperazingruppe ist, ist L1 Diphenylmethyl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyethyl, Methylgruppe, 4-Chlorphenylmethyl,
    • • wenn Y 3-Methylpiperazin ist, ist L1 4-Chlorphenylmethyl,
    • • wenn Y eine Piperazin-3,5-diongruppe ist, ist L1 2-Phenylethyl, und
    • • wenn Y eine Piperidingruppe ist, ist L1 H und L2 ist 2-Hydroxyethyl.
  • Verbindungen gemäß Formel I, welche im Stand der Technik zusammen mit einer medizinischen Indikation offenbart worden sind, sind diejenigen, worin:
    • • Y eine Piperidin- oder eine Pyrrolidingruppe ist, welche an der β-Position des Sulfonamidstickstoffs substituiert ist durch ein R6 = Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin oder ein Benzo[5,6]cyclohept(3,4)en[1,2b]pyridin, wobei Ar1 Phenyl ist, Ar2 Thienyl ist, X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist; L1 und L2 H sind und n 1 ist, für die Behandlung von proliferativen Erkrankungen (WO 96/30017).
    • • X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, während Y eine Piperazingruppe ist, wobei L1 ein Substituent ist, welcher ein Phenyl umfasst, welches zwingend durch eine Gruppe -C(=NH)-NH2 (Benzamidin) oder eine geschützte Form davon substituiert ist, verwendet als Faktor XA-Inhibitoren (WO 99/16751).
    • • Zwei weitere Verbindungen sind eher zufällig offenbart in WO 97/45403 (d.h. 2-{[2-(Benzoylaminomethyl)-thiophen]-5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyclopent[f]isoindol-6-amin als selektiver Dopamin D3-Ligand) und in WO 97/30992 (d.h. N-[[5-[[7-Cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-)1H-imidazol-4-yl-methyl)-3-(phenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid und das Hydrochlorid davon zur Verwendung für die Inhibition der Farnesylproteintransferase).
    • • Schließlich sind in WO 98/53814 Verbindungen mit der Formel I offenbart, worin X Sauerstoff ist und Y ein 4–8-gliedriges gesättigtes cyclisches Alkyl mit ein oder zwei Stickstoffatomen, wobei Y an der alpha-Position des Sulfonamidstickstoffs zwingend mit einer Amidogruppe (C==)N(R,R') substituiert ist. Es wird erwähnt, dass diese Verbindungen bei der Inhibition der Zelladhäsion verwendbar sind.
  • Folglich sind völlig neue Sulfonamid-Derivate diejenigen der unten stehenden allgemeinen Formel I, wobei die oben identifizierten bekannten Verbindungen ausgenommen sind.
  • Figure 00460001
  • Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I, welche oben dargestellt worden sind. Die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivate können aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren und Methoden. Es wird begrüßt, dass dort, wo typische oder bevorzugte experimentelle Bedingungen (d.h. Reaktionstemperaturen, Zeit, Mol an Reagenzien, Lösungsmittel usw.) angegeben sind, auch andere experimentelle Bedingungen verwendet werden können, solange nichts anderes angegeben ist. Die optimalen Reaktionsbedingungen können mit den bestimmten verwendeten Reaktionspartnern oder dem Lösungsmittel variieren, aber solche Bedingungen können von einem Fachmann durch routinemäßige Optimierungsverfahren bestimmt werden.
  • In einem bevorzugten Syntheseverfahren werden die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivate hergestellt zunächst durch Kopplung eines Amins mit der Formel II R1HN-(CH2)n-Ar2 IIworin Ar2 und R1 wie oben definiert sind, mit einem Acylchlorid mit der Formel III:
    Figure 00460002
    wobei Ar1 wie oben definiert ist, um ein Amid der Formel IV bereitzustellen:
  • Figure 00460003
  • Amine mit der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch konventionelle Verfahren hergestellt werden. Als Ausgangsmaterialien bevorzugte Amine umfassen Thien-2-yl-methylamin, Furan-2-yl-methylamin, Pyridyl-2-ylmethylamin und dergleichen. Die Acylchloride der Formel III sind auch kommerziell erhältliche oder zuvor beschriebene Verbindungen. Bevorzugte Acylchloride umfassen 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Fluorbenzoylchlorid, 4-Trifluormethylbenzoylchlorid und dergleichen. Falls sie nicht bekannt sind, können die Acylhalogenide durch Umsetzen der entsprechenden Carbonsäure mit einem anorganischen Acylhalogenid, wie etwa Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid unter konventionellen Bedingungen hergestellt werden.
  • Im Allgemeinen wird diese Reaktion durchgeführt unter Verwendung von etwa 1 bis 5 Moläquivalenten des anorganischen Acylhalogenids bzw. Säurehalogenids oder Oxalylchlorids, entweder in reiner Form oder in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C für etwa 1 bis etwa 48 Stunden. Ein Katalysator, wie etwa N,N-Dimethylformamid kann in dieser Reaktion auch verwendet werden.
  • Wenn in der Kopplungsreaktion ein Acylhalogenid verwendet wird, wird es normalerweise mit dem Amin II in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt, um die während der Reaktion erzeugte Säure zu beseitigen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Alternativ kann ein Überschuss des Amins II verwendet werden, um die während der Reaktion erzeugte Säure zu beseitigen.
  • Alternativ kann die Carbonsäure der Verbindung III in der Kopplungsreaktion verwendet werden. Die Carbonsäuren von III sind normalerweise kommerziell erhältliche Reagenzien oder sie können durch konventionelle Verfahren hergestellt werden.
  • Die Kopplungsreaktion der Carbonsäure von III (d.h. das Acylchlorid) wird durchgeführt unter Verwendung eines beliebigen konventionellen Kopplungsmittels einschließlich beispielsweise Carbodiimiden, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid und anderen fördernden Mitteln, wie etwa N,N-Carbonyl-diimidazol oder PyBOP. Diese Reaktion kann durchgeführt werden mit oder ohne Verwendung von bekannten Zusatzmitteln, wie etwa N-Hydroxy succinimid, 1-Hydroxybenzotriazol usw., welche bekanntermaßen die Kopplung von Carbonsäuren und Aminen erleichtern.
  • Die Kopplungsreaktion unter Verwendung entweder eines Säurehalogenids III oder dessen Carbonsäure wird bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 6°C für etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Normalerweise wird die Reaktion in einem inerten aprotischen polaren Lösungsmittel durchgeführt, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran und dergleichen, unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalenten des Amins bezogen auf die Carbonsäure oder deren Säurehalogenid. Nach Beendigung der Reaktion wird das Carboxamid IV durch konventionelle Verfahren, einschließlich Präzipitation, Chromatographie, Filtration, Destillation und dergleichen, rückgewonnen.
  • Die Sulfonylchloride der Formel V, welche für die Herstellung der Sulfonylpiperidine oder -piperazine der Formel I notwendig sind, werden hergestellt unter Verwendung von konventionellen Sulfonierungsverfahren:
  • Figure 00480001
  • Ein bevorzugtes Sulfonierungsreagenz zur Verwendung in dieser Reaktion ist Chlorsulfonsäure. Normalerweise wird die Sulfonierungsreaktion durchgeführt durch Behandlung des Carboxamids der Formel (IV) mit etwa 5 bis etwa 10 Moläquivalent des Sulfonierungsreagenz in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –70°C bis etwa 50°C. Bevorzugt findet die Zugabe von Chlorsulfonsäure bei –70°C statt und führt zur Bildung der intermediären Sulfonsäure. Eine Steigerung der Temperatur auf 20°C ermöglicht die Bildung des Sulfonylchlorids mit der Formel V.
  • Gemäß einem weiteren bevorzugten Herstellungsverfahren, besonders in dem Fall, dass das oben aufgezeigte Verfahren, welches zur vorläufigen Synthese von Sulfonylchlorid der Formel V führt, nicht anwendbar ist, werden die Sulfonylpiperidine und -piperazine dieser Erfindung durch die folgenden Schritte hergestellt:
    • • Schutz der Aminfunktion der Verbindungen mit der Formel II,
    • • Chlorsulfonylierung der aromatischen Gruppe,
    • • Bildung der Sulfonamidfunktion,
    • • Entschützen der Schutzgruppe
    • • Acylierung des oben erzeugten freien Amins.
  • Amine mit der Formel II werden mit einer geeigneten Schutzgruppe für einen Aminanteil geschützt, um ein Zwischenprodukt der Formel VI bereitzustellen, worin P die Schutzgruppe bezeichnet.
  • Figure 00490001
  • Von T. W. Greene und G. M. Wuts, "Protecting groups in Organic Synthesis", dritte Auflage, Wiley, New York, 1998, und den darin zitierten Referenzen sind zahlreiche Schutzgruppen P der Aminfunktion ebenso wie deren Einbringen und deren Entfernung ausführlich beschrieben. Bevorzugt werden Schutzgruppen, welche säuren- und basenstabil sind und welche weiterhin entfernt werden können unter Verwendung von Metallübergangskomplexen, wie etwa Palladiumkomplexen, beispielsweise die Allylcarbamatgruppe (Alloc) oder die N,N'-Bisallylgruppe. Eine andere bevorzugte Schutzgruppe ist die Maleimidgruppe, welche im gesamten Bereich der experimentellen Bedingungen stabil ist.
  • Das Einbringen dieser Gruppen kann durchgeführt werden durch Umsetzen des entsprechenden Bisallylcarbonatanhydrids oder Allylbromids oder Maleinsäureanhydrids in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C.
  • Verbindungen mit der Formel VI werden dann sulfoniert unter Verwendung eines konventionellen, sehr milden Sulfonierungsverfahren, welches das Erhalten des Sulfonylchlorids der Formel VII ermöglicht.
  • Figure 00500001
  • Normalerweise wird das geschützte Amin VI mit einer Base, wie etwa n-Butyllithium oder tert-Butyllithium unter einer inerten Atmosphäre behandelt, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Ether oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von –70°C bis 0°C während eines Zeitraums im Bereich von 15 Minuten bis 4 Stunden. Das so gebildete Anion wird dann mit SO2Cl2 oder am meisten bevorzugt SO2 behandelt durch Einblasen des Gases in das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur im Bereich von –70°C bis 20°C während eines Zeitraums im Bereich von 5 Minuten bis 1 Stunde. Das erhaltene Sulfonat wird dann "in situ" zu dem Sulfonylchlorid der Formel VII umgewandelt durch Inkontaktbringen mit N-Chlorsuccinimid bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 70°C.
  • Dann werden die Sulfonamid-Derivate der Formel I aus dem entsprechenden oben erwähnten Sulfonylchlorid V oder VII hergestellt, durch Reaktion mit einem entsprechenden cyclischen Amin, z.B. entweder mit einem Piperazin- oder Piperidinderivat mit der allgemeinen Formel VIII oder IX,
    Figure 00500002
    oder einem Pyrrolidin, einem Azepan oder einem 1,4-Diazepan der unten stehenden Formeln
    Figure 00500003
    worin R6, n, L1 und L2 wie oben definiert sind.
  • Die oben dargestellten cyclischen Amine, besonders diejenigen mit der Formel VIII oder IX sind entweder kommerziell erhältliche Verbindungen oder Verbindungen, welche durch bekannte Verfahren hergestellt werden können.
  • Normalerweise können Piperazine des Typs VIII hergestellt werden unter Verwendung konventioneller Verfahren, welche einem Fachmann bekannt sind.
  • Für L1 und/oder L2 = Aryl sind geeignete Verfahren zur Herstellung in Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8487 – 8488 und in darin zitierten Referenzen beschrieben. Für L1 und/oder L2 = Aryl-C1-C6-Alkyl ist ein weiteres bevorzugtes Verfahren die Reaktion des entsprechenden Piperazins oder mono-N-geschützten Piperazins mit Verbindungen der Formel X Aryl-(CH2)n-X Xworin X gleich Cl, Br, I, OTs, OMs ist.
  • Die Reaktion wird im Allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat und dergleichen in einem Lösungsmittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Ethanol, Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C.
  • Für L1 und/oder L2 = -C(S)- ist ein weiteres bevorzugtes Verfahren die Umwandlung von Verbindungen des Typs XI unter Verwendung des Lawesson-Reagenz, welches die Umwandlung eines Amids in eine Thioamidgruppe ermöglicht, wie es in Bull. Soc. Chim. Belgium, 1978, 87, 229, beschrieben wird.
  • Figure 00510001
  • Die Sulfonamide der Formel I können leicht hergestellt werden durch Inkontaktbringen der Sulfonylchloride V mit einem Amin der Formel VIII in Gegenwart einer geeigneten Base, um die während der Reaktion erzeugte Säure zu beseitigen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Ethanol, Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C.
  • Alternativ werden die Sulfonamid-Derivate der Formel I leicht hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonylchlorid V oder VII durch Reaktion mit einem Piperidin der allgemeinen Formel IX. Piperidine der Formel IX sind entweder kommerziell erhältliche Verbindungen oder Verbindungen, welche durch bekannte Verfahren hergestellt werden können. Normalerweise können Piperidine des Typs IX hergestellt werden unter Verwendung konventioneller Verfahren, welche einem Fachmann bekannt sind und beispielsweise in J. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297, US 5106983 , WO/9113872 und WO/9606609 beschrieben werden.
  • Bevorzugte Verfahren zum Erhalten von Piperidinen der Formel IX sind die folgenden: Für L1 = H und L2 = (CH2)n-Aryl, worin n = 0, 1, 2; Zugabe einer organometallischen Spezies, wie etwa Ar3(CH2)nLi oder Ar3(CH2)nMgBr zu einem monogeschützten 4-Piperidon, gefolgt von einer Reduktion der so gebildeten Doppelbindung, wobei die Bildung von Verbindungen des Typs IX ermöglicht wird.
  • Für L2 = -NR-(CH2)n-Aryl, worin n = 0, 1, 2, ist ein bevorzugtes Verfahren die reduktive Aminierung von 4-Piperidon mit Aminen des Typs Aryl-(CH2)n-NR-H.
  • Ein weiteres bevorzugtes Verfahren in dem Fall, in dem n = 0 ist, ist eine Kopplung des "Mitsunobu-Typs" zwischen einem aktivierten Anilin des Typs XII mit einem mono-N-geschützten 4-Piperidol, wie in Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373–6374, beschrieben.
  • Figure 00520001
  • Das Entschützen der Sulfaminogruppe wird dann unter Verwendung von Thiophenol in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt.
  • Für L2 = -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, NR3'SO2-R3 ist ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese der Verbindungen mit der Formel IX die Reaktion von kommerziell erhältlichem N-BOC-4-Aminopiperidin mit entsprechenden Acylchloriden, Isocyanaten und Sulfonylchlorid unter klassischen Bedingungen, welche einem Fachmann gut bekannt sind.
  • Wenn L2 = -CO-Aryl ist, werden die Verbindungen mit der Formel IX leicht hergestellt durch Inkontaktbringen von ausgewählten aromatischen oder heteroaromatischen Ringen mit einem Zwischenprodukt des Typs XIII
    Figure 00530001
    in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie etwa Aluminiumtrichlorid oder Titaniumtetrachlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan. Das Zwischenprodukt XIII kann leicht erhalten werden zuerst durch Acetylierung von Piperid-4-yl-carbonsäure und der Bildung des Acylchlorids durch Behandlung mit Thionylchlorid.
  • Die Sulfonamide mit der Formel I sind leicht herstellbar durch Inkontaktbringen des Sulfonylchlorids V mit einem Amin der Formel IX in Gegenwart einer geeigneten Base, um die während der Reaktion erzeugte Säure zu beseitigen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Ethanol, Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C durchgeführt.
  • Die Sulfonamide mit der Formel XIV sind leicht herstellbar durch Inkontaktbringen des Sulfonylchlorids VII mit einem Amin der Formel VIII oder IX in Gegenwart einer geeigneten Base, um die während der Reaktion erzeugte Säure zu beseitigen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Ethanol, Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C durchgeführt. Die Verwendung von Sulfonylchlorid des Typs VII führt zu Aminen, welche unter Verwendung von Verfahren, welche einem Fachmann bekannt sind, entschützt werden müssen, um Amine der allgemeinen Formel XIV hervorzubringen R1HN-(CH2)n-Ar2-SO2-Y XIVworin R1, Ar2, Y und n wie oben definiert sind.
  • Derivate des Typs XIV werden dann acyliert gemäß den Verfahren, welche für die Herstellung von Amiden durch Kondensation von Aminen mit Säurechloriden oder Carbonsäuren beschrieben werden, unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen, was zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führt. Im besonderen Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y ein Piperazin-Derivat darstellt, wird ein alternatives Herstellungsverfahren, welches auch als ein Teil dieser Erfindung betrachtet werden muss, wobei das Herstellungsverfahren in der Kondensation eines Piperazin-Derivats der Formel XV
    Figure 00540001
    mit Elektrophilen L1 besteht, ausgewählt werden in Abhängigkeit der Art von L1 (siehe Definition von L1, L2). Verfahren und Methoden zur Durchführung dieser Arten der Kondensation sind allgemein bekannt und sind bei verschiedenen Synthesen von N-substituierten Piperazin-Derivaten beschrieben worden.
  • Wenn die oben dargelegten allgemeinen Syntheseverfahren nicht anwendbar sind zum Erhalten von Verbindungen mit der Formel I, sollten geeignete Herstellungsverfahren verwendet werden, welche einem Fachmann bekannt sind. Wenn Ar2 beispielsweise Phenyl ist, kann man von kommerziell erhältlichem 4-Cyanophenylsulfonylchlorid ausgehen und konventionelle Verfahren anwenden, welche einem Fachmann bekannt sind, um Sulfonamid-Derivate der Formel I zu erreichen. Ein letzter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I für die Modulation der JNK-Funktion oder von Signalwegen, die Verwendung der Verbindungen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Modulation des JNK-Wegs ebenso wie die Formulierungen, welche die Wirkstoffe gemäß Formel I enthalten. Die Modulation des JNK-Wegs wird als geeigneter Ansatz angesehen zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen. Wenn sie als Arzneimittel verwendet werden, werden die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivate normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Folglich sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Arzneimittelträger, deshalb auch innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung. Ein Fachmann hat Kenntnis einer ganzen Vielfalt von solchen Träger-, Verdünnungs- oder Arzneimittelträgerverbindungen, welche geeignet sind, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu formulieren. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen zur Verwendung als ein Arzneimittel bereit. Insbesondere stellt die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als JNK-Inhibitor bereit, insbesondere JNK2 und JNK3, für die Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems ebenso wie des Nervensystems von Säugern, insbesondere Menschen, entweder alleine oder in Kombination mit anderen Medikamenten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem konventionell verwendeten Hilfsstoff, Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden, und in einer solchen Form können sie als Feststoffe, wie etwa Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten, wie etwa Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, gefüllt mit denselben, alle für eine orale Verwendung, oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können Bestandteile in konventionellen Anteilen umfassen, mit oder ohne weitere Wirkstoffe oder Wirkprinzipien, und solche Einheitsdosierungsformen können eine beliebige wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, welche dem zu verwendenden beabsichtigten täglichen Dosisbereich entspricht.
  • Wenn sie als Arzneimittel verwendet werden, werden die Sulfonamid-Derivate dieser Erfindung normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen können auf eine Art und Weise hergestellt werden, welche im Arzneimittelfachgebiet bekannt sind, und umfassen mindestens einen Wirkstoff. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung wird normalerweise von einem Arzt bestimmt, angesichts der relevanten Umstände, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung, der gewählten Verabreichungsart, der tatsächlich verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch eine Vielzahl von Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. In Abhängigkeit von der beabsichtigten Verabreichungsart werden die Verbindungen bevorzugt entweder als injizierbare oder orale Zusammensetzungen formuliert. Die Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können die Form von flüssigen Masselösungen oder Suspensionen oder Massepulver annehmen. Normalerweise werden die Zusammensetzungen jedoch in Einheitsdosisformen dargestellt, um eine genaue Dosierung zu erleichtern. Der Begriff "Einheitsdosisformen" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, welche als einheitliche Dosierungen für menschliche Patienten und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material enthält, welches so berechnet ist, dass es die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Arzneimittelträger. Typische Einheitsdosisformen umfassen vorgefüllte, vorgemessene Ampullen oder Spritzen der flüssigen Zusammensetzungen oder im Fall von festen Zusammensetzungen Pillen, Tabletten, Kapseln oder dergleichen. In solchen Zusammensetzungen ist die Sulfonamidverbindung normalerweise ein weniger bedeutender Bestandteil (von etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, oder bevorzugt von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-%), wobei der Rest verschiedene Vehikel oder Träger und Vearbeitungshilfstoffe sind, welche für das Bilden der gewünschten Dosierungsform hilfreich sind.
  • Flüssige Formen, welche für eine orale Verabreichung geeignet sind, können ein geeignetes wässriges oder nicht wässriges Vehikel mit Puffern, Suspensionsmitteln und Arzneizubereitungsmitteln, Farbstoffen, Aromen und dergleichen umfassen. Feste Formen können beispielsweise einen beliebigen der folgenden Bestandteile oder Verbindungen ähnlicher Art enthalten: ein Bindemittel, wie etwa mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; einen Arzneimittelträger, wie etwa Stärke oder Lactose, ein Mittel gegen Zersetzung, wie etwa Alginsäure, Primogel oder Kornstärke; ein Schmiermittel, wie etwa Magnesiumstearat; ein Gleitmittel, wie etwa kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel, wie etwa Saccharose oder Saccharin; oder ein Aromastoff, wie etwa Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangengeschmack.
  • Injizierbare Zusammensetzungen basieren normalerweise auf einer injizierbaren sterilen Salzlösung oder einer phosphatgepufterten Salzlösung oder anderen injizierbaren Trägern, welche im Fachgebiet bekannt sind. Wie oben erwähnt, ist die Sulfonamidverbindung der Formel I in solchen Zusammensetzungen normalerweise ein weniger bedeutender Bestandteil, häufig im Bereich zwischen 0,05 bis 10 Gew.-%, wobei der Rest der injizierbare Träger und dergleichen ist.
  • Die oben beschriebenen Bestandteile für oral verabreichte oder injizierbare Zusammensetzungen sind lediglich stellvertretend. Weitere Materialien ebenso wie Verarbeitungsverfahren und dergleichen sind in Teil 8 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, dargelegt, welches hierin durch Referenz enthalten ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Formen mit Depoteffekt oder aus Arzneimittelverabreichungssystemen mit Depoteffekt verabreicht werden. Eine Beschreibung von beispielhaften Depoteffektmaterialien ist auch in den hierin enthaltenen Materialien in Remington's Pharmaceutical Sciences zu finden.
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung durch einige Beispiele veranschaulicht, welche nicht so interpretiert werden sollen, dass sie für den Umfang der Erfindung als beschränkend angesehen werden.
  • Beispiele
  • Protokoll #1
  • Beispiel 1: Herstellung von 4-Chlor-N-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-yl-methyl-benzamid 1
  • 4-Chlor-N-thiophen-2-ylmethyl-benzamid 1a
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzoylchlorid (0,114 mol) in 50 ml trockenem CH2Cl2 wurde über 30 min zu einer gerührten Lösung von 2-Aminomethylthiophen (0,137 mol) und iPr2NEt (0,25 mol) in CH2Cl2 (200 ml) bei 0°C zugegeben. Es wurde ein weißer Feststoff gebildet, und die Reaktion erwärmte sich über den Zeitraum von einer Stunde auf Raumtemperatur. Das Gemisch wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, zweimal mit HCl aq. (0,1 N) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 28 g (98%) des Benzamids der Überschrift als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 153–54°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 3.77, 1.13 Hz, 1H), 7.22 (d, J == 5.27 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.39, 5.27 Hz, 1H), 6.62 (br d, 1H), 4.98 (d, J = 5.65 Hz, 2H).
  • 5-({[1-(4-Chlorphenyl)-methanoyl]-amino}-methyl)-thiophen-2-sulfonylchlorid 1b
  • Chlorsulfonsäure (20,1 ml, 198 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1a (10 g, 40 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) bei –80°C zugegeben. Das Gemisch erreichte in 5 h Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis geschüttet und schnell mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft, was 8,8 g (63%) des gewünschten Sulfonylchlorids 1b ergab; Schmelzpunkt 133–35°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.77 Hz, 2H).
  • 4-Chlor-N-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-ylmethyl]-benzamid 1
  • Eine Lösung von 1b (1 g, 2,9 mmol) in 0,5 ml DMF und 2 ml CH2Cl2 wurde langsam bei 0°C zu Piperazin (985 mg, 11,4 mmol) in CH2Cl2 (11 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 2 h gerührt, währenddessen wurde Raumtemperatur erreicht. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden 1,76 g (62%) 1c isoliert. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.38 (t, J = 5.27 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.03 Hz, 2H), 2.66–2.84 (m, 8H).
  • Beispiel 2: Herstellung von 4-Chlor-N-{5-[4-(3-trifluormethansulfonylphenylamino)-piperidin-1-sulfonyl]-thiophen-2-ylmethyl}-benzamid 2
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-((3-Trifluormethansulfonyl)-phenylamino)-piperidin (580 mg, 1,88 mmol) und iPr2NEt (1,46 μl, 8,6 mmol) in CH2Cl2 (250 ml) wurde 1b (600 mg, 1,71 mmol) in DMF/CH2Cl2 (1:3, 15 ml) zugegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit HCl (0,1 N) und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 als Elutionsmittel durch Silicagel filtriert. 2 wurde als weißer Feststoff isoliert (840 mg, 79%). Schmelzpunkt: 198–199°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45–7.33 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, b, Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.32 (s, b, 1H), 2.62 (dd, J = 12.1 Hz, 2.26 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.56 Hz, 2H), 1.65–1.48 (m, 2H). M/Z APCI: 622.2 (M + 1), 620.1 (M – 1). C24H23ClF3N3O5S3 Berechnet: C: 46.34%. H: 3.73%. N: 6.75%. Gefunden: C: 46.05%, H: 3.84%, N: 6.69%.
  • Alternativ kann 2 in einer parallelen Lösungsphasenmethode synthetisiert werden. In einem 4 ml Alltech® Röhrchen wird 1 eq. Amin mit polymergebundenem NMM (4 eq.) in 1,2 ml CH2Cl2/DMF geschüttelt. Nach 15 min wird 1 ml einer Stammlösung von 1b in CH2Cl2/DMF (1,2 eq.) zugegeben und die Reaktionsaufschlämmung wird geschüttelt. Nach 3 h wird ein Aminomethyl-Merryfield-Harz (0,4 eq.) zugegeben und die Reaktion wird über Nacht geschüttelt. Die Lösung wird abfiltriert, die Harze werden 3× mit CH2Cl2 gewaschen und die Lösungsmittel werden bei einer mittleren Temperatur in einer Savant Speed Vac® Plus-Vakuumzentrifuge für 1 h verdampft.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf parallele Art und Weise gemäß den oben beschriebenen Beispielen hergestellt.
  • Die folgende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopie-Daten der beschriebenen Beispiele bereit.
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Beispiel 91: Herstellung von N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid 91
  • 4-(1H)-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidiniumtrifluoracetat, 91a
  • Zu einer Lösung von Boc-4-hydroxy-piperidin (201 mg, 1 mmol), Benzotriazol (238 mg, 2 mmol) und Triphenylphosphin (523 mg, 2 mmol) in 15 ml THF wurde eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (326 μl, 2 mmol) in 10 ml THF zugegeben. Die gelbe Lösung wurde über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der rohe Rückstand wurde auf Silikagel eluiert (AcOEt/Cyclohexan 7:3). Die Fraktionen, welche die 1- und 2-Regioisomere enthielten, wurden isoliert.
  • Fraktion 1 enthielt das Isomer 2-Benzotriazol-piperidin (250 mg, 82%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.90 (quint., J = 6.8 Hz.), 4.20 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.68 (s, 9H). M/Z APCI: 303.2 (M + 1), 247 (M-tbutyl + 1), 203 (M-Boc + 1).
  • Fraktion 2 enthielt das Isomer 1-Benzotriazol-piperidin (50 mg, 16%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz., 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.3 Hz.), 7.42 (t, J = 8.3 Hz.), 5.25 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.55–2.25 (m, 4H), 1.66 (s, 9H). M/Z APCI: 303.2 (M + 1), 247 (M-tbutyl + 1), 203 (M-Boc + 1).
  • Fraktion 1 (250 mg, 0,82 mmol) wurde in 5 ml CH2Cl2 gelöst. 1 ml TFA wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde für 3 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden zur Trockene verdampft und der ölige Rückstand wurde mit Diethylether präzipitiert und ergab 240 mg (95%) 91a. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.10 (b, m, 1H), 8.72 (b, m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz., 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz.), 7.40 (t, J = 8.3 Hz.), 5.25 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.55–2.25 (m, 4H), M/Z APCI: 203.2 (M + 1).
  • N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid 91
  • 91 wurde synthetisiert gemäß dem Protokoll für die Synthese von 2. Nach einer Flash-Chromatographie wurden die Hauptfraktionen aus CH2Cl2/Cyclohexan umkristallisiert. Isolierte Ausbeute: 3.1 g (71%). Schmelzpunkt 174–175°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61–7.54 (m, 3H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.77 Hz, 1H), ), 5.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.80–2.64 (m, 2H), 2.34–2.17 (m, 4H). M/Z APCI: 516.2 (M + 1), 514.1 (M – 1). C23H22ClN5O3S2 Berechnet: C: 53.53%. H: 4.30%. N: 13.57%. Gefunden: C: 52.74%, H: 4.29%, N: 13.26%.
  • Alternativ kann 91 in einer parallelen Lösungsphasenmethode unter Verwendung des für 2 angewendeten Protokolls synthetisiert werden.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf parallele Art und Weise gemäß den oben beschriebenen Beispielen hergestellt.
  • Die folgende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopie-Daten der beschriebenen Beispiele bereit.
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Beispiel 110: Herstellung von 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-propylanilinlpiperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 110
  • 4-(3-Propylanilino)piperidintrifluoracetatsalz, 110b
  • Boc-Piperidin-4-on (2,5 g, 12,5 mmol) und 3-Propylanilinhydrochlorid (2,15 g, 12,5 mmol) und 2,1 ml DIEA wurden in 15 ml DCE für 1 h gerührt. Zu dieser Lösung wurden Essigsäure (750 μl, 12,5 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,72 g, 17,6 mmol) zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht unter Ar gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und es wurden 12 ml NaOH (2 N) zugegeben (pH 9–10). Die organische Phase wurde zweimal mit Lauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Petrolether/EtOAc 7:1 als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 3,7 g (94%) reines 110a als farbloser Feststoff isoliert. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.93 (t, J = 7.7, 1H), 6.31–6.39 (m, 3H), 5.31 (d, J = 8.2, 1H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H.), 2.89 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84 (d J = 11.3 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.20 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), M/Z ESI: 319.2 (M + 1).
  • 110a (1,5 g, 4,71 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst. Es wurden 5 ml TFA tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde für 3 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden zur Trockene verdampft und der ölige Rückstand wurde mit Diethylether präzipitiert und ergab 1,45 g (92%) 110b. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.59 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.7, 1H), 6.44–6.50 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.00 (m, 2H.), 2.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.00 (d J = 11.3 Hz, 2H), 1.57–1.47 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), M/Z ESI: 219.2 (M + 1).
  • 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 110
  • 110 wurde synthetisiert gemäß dem Protokoll für die Synthese von 2. Nach einer Flash-Chromatographie wurden die Hauptfraktionen aus CH2Cl2/Cyclohexan umkristallisiert. Isolierte Ausbeute: 430 mg (56%). Schmelzpunkt: 169–170°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49–6.42 (m, 3H), 5.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.55(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 10.9 Hz, 2H). 1.56–1.37 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). M/Z APCI: 532.2 (M + 1), 530.1 (M – 1). C26H30ClN3O3S2 Berechnet: C: 58.70%. H: 5.68%. N: 7.90%. Gefunden: C: 58.55%, H: 5.67%, N: 7.93%.
  • Alternativ kann 110 in einer parallelen Lösungsphasenmethode synthetisiert werden: In einem 4 ml Alltech® Röhrchen wird 1 eq. Piperidintrifluoracetatsalz mit polymergebundenem NMM (4 eq.) in 1,2 ml CH2Cl2/DMF geschüttelt. Nach 15 min wird 1 ml einer Stammlösung von 1b in CH2Cl2/DMF (1,2 eq.) zugegeben und die Reaktionsaufschlämmung wird geschüttelt. Nach 3 h wird Aminomethyl-Merryfield-Harz (0,4 eq.) zugegeben und die Reaktion wird über Nacht geschüttelt. Gelegentlich verbleibendes Amin wird mit polymergebundenem Isocyanat (0,2 eq.) entfernt. Die Aufschlämmung wird erneut für 1 h geschüttelt. Die Lösung wird abfiltriert, die Harze werden 3× mit CH2Cl2 gewaschen und die Lösungsmittel werden bei mittlerer Temperatur in einer Savant Speed Vac® Plus-Vakuumzentrifuge für 1 h verdampft.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf parallele Art und Weise gemäß den oben beschriebenen Beispielen hergestellt.
  • Die folgende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopie-Daten der beschriebenen Beispiele bereit.
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Beispiel 158: Herstellung von 4-Chlor-N-[(5-{[4.(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}tien-2-yl)methyl]benzamid 158
  • 4-(3-Propylphenoxy)piperidiniumtrifluoracetat, 158a
  • Zu einer Lösung von Boc-4-Hydroxypiperidin (1 g, 4,97 mmol), 3-Propylphenol (677 mg, 497 mmol) und Triphenylphosphin (1,304 g, 4,97 mmol) in 30 ml THF wurde eine Lösung von Diethylaczodicarboxylat (866 mg, 4,97 mmol) in 10 ml THF zugegeben. Die gelbe Lösung wurde über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der rohe Rückstand wurde auf Silikagel eluiert (AcOEt/Cyclohexan 1:9) und ergab 880 mg (56%) reines 158a.
  • 158a wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und es wurden 2 ml TFA zugegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene verdampft und das zurückbleibende Öl wurde mit Diethylether präzipitiert und ergab 800 mg (92%) reines TFA-Salz 158a: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (b, m, 2H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 3.20–2.80 (b, m, 4H), 2.46 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
  • 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 158
  • 158 wurde gemäß dem Protokoll für die Synthese von 2 synthetisiert. Nach einer Flash-Chromatographie wurden die Hauptfraktionen aus CH2Cl2/Cyclohexan umkristallisiert. Isolierte Ausbeute: 24 mg (88%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85–6.66 (m, 3H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.87 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 10.9 Hz, 2H). 1.56–1.37 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). M/Z APCI: 533.2 (M + 1), 531.1 (M – 1).
  • Protokoll #2
  • Beispiel 159: Herstellung von 4-Chlor-N-{[5-({4-[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 159
  • Zu einer gerührten Lösung von 1 (36 mg, 0,09 mmol) und iPr2NEt (32 μl, 0,189 mmol) in CHCl3 (2 ml) wurde [(2E)-3-Phenylprop-2-enoyl]chlorid (15 mg, 0,09 mmol) zugegeben. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch mit HCl (1 N) und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von AcOEt/MeOH 1 als Elutionsmittel durch Silikagel filtriert und ergab 159 als weißen Feststoff (10 mg, 20%). M/Z APCI: 531.2 (M + 1), 529.1 (M – 1). Anal. HPLC: rt. = 6,18 min (Verfahren a).
  • Die folgenden Ergebnisse wurden auf parallele Art und Weise gemäß den oben beschriebenen Beispielen hergestellt.
  • Die folgende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopie-Daten der beschriebenen Beispiele bereit.
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Protokoll #3
  • Beispiel 177: Herstellung von 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 177
  • {[(3-Nitrobenzoyl)amino]methyl}thiophen-2-sulfonylchlorid 177a
  • Zu einer Lösung von 2-Aminomethylthiophen (10,6 ml, 103 mmol) und Pyridin (9,1 ml, 104 mmol) in 100 ml Chloroform wurde bei 0°C eine Lösung von 3-Nitrobenzoylchlorid (19,2 g, 103 mmol) in CH2Cl2 zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich über einen Zeitraum von 1 h auf Raumtemperatur und wurde für weitere 3 h gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, während 3-Nitro-N-(thien-2-ylmethyl)-benzamid (10,1 g) präzipitierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die restliche organische Schicht wurde mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft und ergab weiteres 3-Nitro-N-(thien-2-ylmethyl)benzamid (15,2 g). Die Gesamtausbeute betrug 25,3 g (99,9%). 3-Nitro-N-(thien-2-ylmethyl)benzamid wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Chlorsulfonsäure (5,62 ml, 84 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst und zu einer Lösung von 3-Nitro-N-(thien-2-ylmethyl)benzamid (11,0 g, 42 mmol) in 100 ml CH2Cl2 unter heftigem Rühren zugegeben. Es bildete sich ein gummiartiger Feststoff und das Reaktionsgemisch wurde für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Eis abgeschreckt, und es wurde eine eiskalte NaHCO3-Lösung zugegeben, um pH 8,5 zu erreichen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH2Cl2 gewaschen. Es wurde Tetrabutylammoniumhydroxid (40% in Wasser) (32 ml, 50 mmol) zu der wässrigen Schicht zugegeben, während sich ein Feststoff bildete. Das Präzipitiat wurde in CH2Cl2 extrahiert und die wässrige Schicht wurde 3× mit CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft und ergaben einen leicht gefärbten Schaum von Tetrabutylammonium-5-{[(3-nitrobenzoyl)amino]methyl}thiophen-2-sulfonat (24 g, 97%). Die NMR-Spektren zeigten eine reine Verbindung an, welche für den folgenden Chlorierungsschritt verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung aus Tetrabutylammonium-5-{[(3-nitrobenzoyl)amino]methyl}thiophen-2-sulfonat (2,0 g, 3,4 mmol) in 50 ml CH2Cl2 wurde Triphosgen (800 mg, 2,7 mmol, 2,3 eq.), gelöst in 10 ml CH2Cl2, zugegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde DMF (0,1 ml, 1,4 mmol) über 10 min tropfenweise zugegeben, während eine Gasentwicklung beobachtet werden konnte. Die Gase wurden am Auslass des Reaktionskolbens in einer 2 N NaOH-Lösung aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h gerührt und das rohe Produkt wurde direkt durch Silikagel filtriert unter Verwendung von EtOHAc/Hexan 1:2 als Elutionsmittel. Es konnte ein orangefarbener Feststoff isoliert werden, welcher aus Cyclohexan/CH2Cl2 umkristallisiert wurde. 177a (730 mg, 60%) wurde als farblose Nadeln erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70–7.58 (m, 3H), 7.52–7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J = 3.8 Hz, 1H).
  • 3-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl}sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 177
  • Eine Suspension des Sulfonylchlorids 177a (573 mg, 1,58 mmol), 4-(3-Trifluormethansulfonyl-phenylamino)-piperidin (490 mg, 1,58 mmol) und Et3N (330 μl, 2,38 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde für 3 h bei 23°C gerührt, woraufhin die Suspension zu einer klaren Lösung wurde. Die Standardaufarbeitung (HCl 1 N, Lauge, MgSO4) ergab das rohe Produkt als gelben Schaum. Dieser wurde in DMSO (1 ml) und CH3CN (3 ml) gelöst und auf eine präparative Umkehrphasen-HPLC injiziert (C8, Gradient H2O: CH3CN 60:40 0:100 über 40 min, Retentionszeit = 20 min). Gefriertrocknen der gewünschten Fraktionen ergab 667 mg (67%) des Titelsulfonamids als schwach gelbes Pulver: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.15–7.11 (m, 3H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57–3.42 (br. d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.52–3.33 (m, 1H), 2.62 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.00–1.90 (br. d, J = 10.6 Hz), 1.43 (qd, J ≈ 10.2, 3 Hz, 2H).13C NMR (DMSO-d6) δ 164.66 (s, C=O), 150.51 (s), 149.32 (s), 148.20 (s), 135.30 (s), 134.22 (s), 134.11 (d), 132.98 (d), 131.49 (d), 130.67 (d), 130.44 (s), 127.00 (d), 126.60 (d), 122.38 (d), 120.41 (d), 119.81 (q, J = 326 Hz, CF3), 116.72 (d), 112.79 (d), 47.43 (d), 45.15 (t), 38.58 (t), 30.66 (t). M/Z APCI: 633 (M + 1), 631 (M – 1). Anal. HPLC: R.t = 6.41 min (Verfahren a). C24H23F3NaO7S3 Berechnet: C: 45.56%. H: 3.66%. N: 8.86%. Gefunden: C: 45.30%, H: 3.73%, N: 8.85%.
  • In der hier beschriebenen Sequenz kann das anfänglich verwendete 3-Nitrobenzoylchlorid durch andere Acylierungsmittel ersetzt werden, welche umfassen (aber nicht beschränkt sind auf): 4-Nitrobenzoyl, 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Methoxybenzoylchlorid, Trifluoressigsäureanhydrid.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf parallele Art und Weise gemäß den oben beschriebenen Beispielen hergestellt.
  • Die folgende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopie-Daten der oben beschriebenen Beispiele bereit.
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Protokoll #4
  • Beispiel 268: Herstellung von N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid 268
  • {[(3-Methoxybenzoyl)amino]methyl}thiophen-2-sulfonylchlorid 268a
  • Das Titel-Sulfonylchlorid wurde gemäß dem Syntheseprotokoll #3 (Beispiel 177) hergestellt.
  • Nach einer Flash-Chromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc 1:1 als Elutionsmittel wurden die Hauptfraktionen aus CH2Cl2/Cyclohexan umkristallisiert und ergaben 17,5 g reines 268a. 1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70–7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.07 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
  • N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 268
  • 268 wurde hergestellt unter Verwendung des allgemeinen Herstellungsprotokolls, angewendet für die Herstellung von 2 und konnte als farbloses Öl mit 98% Ausbeute (62 mg) hergestellt werden. M/Z APCI: 535 (M + 1), 533 (M – 1). Anal. HPLC: rt. = 6.22 min (Verfahren a).
  • Beispiel 269: Herstellung von 2-Hydroxy-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 269
  • Diallyl-thiophen-2-ylmethylamin 269a
  • Eine Lösung von 2-Aminomethyl-thiophen (51,4 g, 956 mmol) und i-Pr2NEt (140 g, 1081 mmol) in CH2Cl2 (1 l) wurde in einem 3-l-Kolben platziert, welcher mit einem Kühler und einem effizienten Magnetrührer ausgestattet war. Es wurde Allylbromid (115,7 g, 454 mmol) zugegeben, woraufhin die moderat exotherme Reaktion spontan die Refluxtemperatur nach 2 h erreichte. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt (16 h), gewaschen (NaHCO3 gesättigt, Lauge), getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde über Silikagel (EtOAc:Hexan 1:4) filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und die Filtration wurde wiederholt und ergab 70,3 g (80%) des Titel-Diallylamins als braungelbes Öl, sauber durch NMR: 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (br. d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.98 (br. dd, J = 5.1, 2.8 Hz, 1H), 6.94–6.92 (m, 1H), 5.99–5.86 (m, 2H), 5.29–5.18 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 4H).
  • 5-Diallylaminomethyl-thiophene-2-sulfonylchlorid 269b
  • Eine Lösung des mit Allyl geschützten Thiophens 269a (6,2 g, 32,1 mmol) in Et2O wurde auf –70°C gekühlt durch ein Aceton/Trockeneisbad. Es wurde eine Lösung von t-BuLi in Pentan (21,38 ml, 1,5 M, 32,1 mmol) über 2 min zugegeben, woraufhin die innere Temperatur vorübergehend auf –50°C anstieg und das Gemisch orange wurde. Nach 10 min wurde SO2 für 2 min eingeblasen, was zur sofortigen Bildung eines dicken Präzipitats führte. Die Reaktion erreichte 0°C und es wurde eine Suspension von NCS (4,63 g, 32,1 mmol) in THF (20 ml) zugegeben, woraufhin die Aufschlämmung violett wurde. Nach 45 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch über SiO2 filtriert, mit EtOAc eluiert. Verdampfung, Verdünnung mit EtOAc:Hexan 1:5 und Filtration über SiO2 ergab 5,0 g (53%) des Titel-Sulfonyl chlorids 269b als blassbraunes Öl, welches ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • N,N-Diallyl-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-thien-2-yl}methyl)amin 269c
  • Eine Lösung von 4-(3-Trifluormethansulfonyl-phenylamino)-piperidin (731 mg, 2,37 mmol) und Et3N (0,5 ml, 3,58 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde mit dem Diallylaminosulfonylchlorid 269b bei 23°C behandelt. Innerhalb von 5 min erschien ein dickes Präzipitat und das Gemisch wurde über Nacht gerührt (auch wenn es innerhalb von Minuten fertig war). Eine Verdünnung mit CH2Cl2 (50 ml), Waschen (H2O, Lauge), Trocknen (MgSO4) und Verdampfung ergab das rohe Produkt, welches über Silikagel filtriert wurde (AcOEt:Cyclohexan 1:1) und ergab 1,15 g (86%) des Titel-Bisallylamins, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2-Hydroxy-N-({5-[(4-{trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-thien-2-yl}methyl)benzamid 289
  • Eine Lösung des Bisallylamins 269c (1,15 g, 2,04 mmol), N,N'-Dimethylbarbitursäure (NDMBA, 637 mg, 4,08 mmol) und Pd(PPh3)4 (110 mg, 0,096 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde durch Einblasen von Argon für 10 min entgast. Die Reaktion wurde bei 23°C über das Wochenende (3 Tage) gerührt, aufkonzentriert, mit DMF (12 ml) verdünnt und mit Salicylsäure (290 mg, 2,10 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt, 283 mg, 2,10 mmol) und N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDC, 402 mg, 2,10 mmol) für 24 h bei 23°C behandelt. Eine Verdünnung mit EtOAc, Waschen (H2O, NaHCO3 gesättigt, Lauge), Trocknen (MgSO4) und Verdampfung ergab das rohe 3-Hydroxybenzamid. Eine Reinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC (C8, H2O:CH3CN 60:40 0:100 über 40 min, r.t. = 23 min) und Gefriertrocknen ergaben 466 mg (38% von 269c) des Titel-3-Nydroxybenzamids als weißes Pulver: 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.18–7.10 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57–3.47 (br. d, J = 12.1, 2H), 3.52–3.35 (br. m., 1H), 2.62 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1.2H, Rest CH3CN), 2.02–1.92 (br. d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.47 (qd, J ≈ 11.2, 3.6 Hz, 2H). 13C NMR (DMSO- d6) δ 167.52 (s, C=O), 158.36 (s), 148.98 (s), 147.85 (s), 132.83 (d), 132.74 (s), 131.47 (d), 130.00 (d), 128.98 (s), 127.09 (d), 125.52 (d), 124.83 (s), 118.92 (q, Rest CH3CN), 118.34 (q, J = 326 Hz, CF3), 117.75 (d), 116.24 (d), 115.23 (d), 114.19 (q), 111.33 (d), 45.93 (d), 43.66 (t), 36.66 (t), 29.18 (t), 0.00 (s, Rest CH3CN). M/Z APCI: 604 (M + 1), 602 (M – 1). Anal. HPLC: R.t = 6.60 min (Verfahren a). C24H24F3N3O6S3·0.3 CH3CN·1.0 H2O Berechnet: C: 47.53%. H: 4.36%. N: 7.44%. Gefunden: C: 47.41%, H: 4.09%, N: 7.49%.
  • In diesem Protokoll kann Salicylsäure durch andere Carbonsäuren ersetzt werden, welche umfassen (aber nicht beschränkt sind auf): 4-Chlorbenzoesäure, 4-Nitrobenzoesäure, 3-Nitrobenzoesäure, 3-Methoxybenzoesäure, 5-Nitro-1H-pyrazol-3-carbonsäure, 2-Hydroxynicotinsäure, 2-Mercaptonicotinsäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, 2-Picolinsäure.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf parallele Art und Weise gemäß den oben beschriebenen Beispielen hergestellt.
  • Die folgende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopiedaten der beschriebenen Beispiele bereit.
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Beispiel 326: Herstellung von N-[(5-{T4-(Hexyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid 326
  • N,N-Diallyl-N-[5-{[4-(hexyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]amin 326a
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin (190 mg, 1,88 mmol) und DIEA (0,87 ml, 5,13 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde eine Lösung von 5-({[1-(4-Chlorphenyl)methanoyl]-amino}-methyl)-thiophen-2-sulfonylchlorid 1b (500 mg, 1,71 mmol) in warmem DCE zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h gerührt. Es wurden 100 ml EtOAc zugegeben und der Überschuss an Aminen wurde entfernt durch Extraktion mit HCl (1 N). Das Sulfonamid-Zwischenprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet, wobei 300 mg (0,84 mmol) in trockenem DMF unter Ar gelöst wurden. NaH (60 mg, 50% in Paraffinöl, 1,01 mmol) wurde als Feststoff zugegeben. Die Farbe der Reaktion veränderte sich in orange. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden konnte. Jodhexan (356 mg, 1,68 mmol, gelöst in 1 ml DMF, wurde zu der obigen Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C über Nacht erwärmt. DMF wurde zur Trockene verdampft und das rohe Produkt wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft. Das rohe Produkt wurde auf Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc 3:1 als Elutionsmittel gereinigt, man erhielt 210 mg (59%) reines 326a als farbloses Öl.
  • N-[(5-{[4-(Hexyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid 326
  • Eine Lösung von 326a (134 mg, 0,3 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure (94 mg, 0,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (12 mg, 0,01 mmol) wurden unter Argon in 3 ml CH2Cl2 gerührt. Die Reaktion wurde durch HPLC verfolgt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war. Das rohe Produkt wurde zur Trockene verdampft und in trockenem THF aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde DIEA (230 μl, 1,5 mmol) und 3-Anisoylchlorid (51 mg, 0,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 3 h gerührt, EtOAc wurde zugegeben und die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3, HCl (0,1 N) und Lauge extrahiert. Die trockene Lösung wurde verdampft und durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc 7:3 als Elutionsmittel. 326 wurde als ein Öl erhalten (54 mg, 37%): H1 NMR (CDCl3) δ 7.43–7.25 (m, 4H), 7.15–7.05 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (d, J = 6.6, 2H), 3.35–3.23 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.70–1.50 (m, 5H), 1.30–1.20 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8, 3H), M/Z APCI: 495.2 (M + 1).
  • Beispiel 327: Herstellung von N-({5-[(4-Heptanoylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid 327
  • Methyl 1-({5-[(diallylamino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-carboxylat 327a
  • 5-Diallylaminomethyl-thiophen-2-sulfonylchlorid 229b (270 mg, 1,88 mmol) und DIEA (0,88 ml, 5,13 mmol) wurden in 10 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methylisonipecotat (269 mg, 1,88 mmol) in 1 ml Chloroform zugegeben. Die Reaktion wurde für 3 h gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit HCl (0,1 N), gesättigtem NaHCO3 und Lauge extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc 1:1 als Elutionsmittel, man erhielt 440 mg (65%) 327a als farbloses Öl: H1 NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 1H), 5.78 (m, 2H), 5.18 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.07 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 2H). M/Z APCI: 399.2 (M + 1)
  • 1-({5-[(Diallylamino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)-N-methoxy-N-methylpiperidin-4-carboxamid 327b
  • 327a (390 mg, 1 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylamin (148 mg, 1,52 mmol) wurden bei –20°C in wasserfreiem THF gerührt, während langsam Isopropylmagnesiumchlorid in THF (2 M, 1,65 ml, 3,23 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich über einen Zeitraum von 30 min auf Raumtemperatur, gefolgt von einem weiteren Rühren bei Raumtemperatur für 30 min. Die Reaktion wird mit Ammoniumchloridlösung (20%) gequencht. Die wässrige Lösung wird mit t-Butylmethylether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft. Das rohe Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc 1:1 als Elutionsmittel. 327b (380 mg, 90%) wurde als farbloser Feststoff erhalten. H1 NMR (DMSO d6) δ 7.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 1H), 5.89 (m, 2H), 5.24 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.62 (m, 5H), 3.15 (m, 7H), 2.74 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). M/Z APCI: 428.1 (M + 1).
  • 1-[1-({5-[(Diallylamino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]heptan-1-one 327c
  • 327b (376 mg, 0,88 mmol) wurde in wasserfreiem THF gelöst und auf –20°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei –20°C Hexyllithium (2 M in Hexan) (2,46 ml, 6,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich über einen Zeitraum von 3 h auf Raumtemperatur und wurde auf 100 ml HCl/EtOH (5%) geschüttet. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaOH (2 N) und Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc 4:1 als Elutionsmittel, man erhielt 186 mg (47%) von (327c) als ein bräunliches Öl: H1 NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 1H), 5.95 (m, 2H), 5.50 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.70–3.50 (m, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.30–1.12 (m, 6H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 3H), M/Z APCI: 453.2 (M + 1).
  • N-({5-[(4-Heptanoylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamide 327
  • Eine Lösung von 327c (100 mg, 0,22 mmol), 1,3-Dimethylbaritursäure (69 mg, 0,44 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (12 mg, 0,01 mmol) wurde in 3 ml CH2Cl2 über Nacht gerührt. Nach dem Entschützen folgte eine TLC. Nach der kompletten Spaltung der Schutzgruppen wurde das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Das rohe Produkt wurde THF aufgenommen, es wurde DIEA (76 μl, 0,33 mmol) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von 3-Anisoylchlorid (38 mg, 0,22 mmol) in THF. Die Reaktion wurde für 3 h gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit NaHCO3 und Lauge extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene verdampft. Das rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Verwendung von Cyclohexan/EtOAc 1:1 als Elutionsmittel, man erhielt 30 mg (50%) von 327 als ein farbloses Öl. H1 NMR (CDCl3) δ 7.40–7.10 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.13 (m, 8H), 0.74 (t, J = 6.8 Hz, 3H), M/Z APCI: 506.3 (M + 1).
  • Beispiel 328: Herstellung von 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid 328
  • 4-Chlor-N-2-furylmethyl-benzamid 328a
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzoylchlorid (3,2 g, 18,5 mmol) in 50 ml trockenem CH2Cl2 wurde über 30 min zu einer gerührten Lösung von 2-Furfurylamin (2 g, 20,6 mmol) und iPr2NEt (7 ml, 41 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich über einen Zeitraum von 3 h auf Raumtemperatur. Das Gemisch wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, zweimal mit HCl aq. (1 N) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 4 g (83%) des Titel-Benzamids als einen weißen Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H). M/Z APCI: 236.6 (M + 1), 234.8 (M – 1).
  • 5-({[1-(4-Chlorphenyl)-methanoyl]-amino}-methyl)-furane-2-sulfonylchlorid 328b
  • Chlorsulfonsäure (494 mg, 4,24 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9a (500 mg, 2,12 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei –80°C zugegeben. Das Gemisch erreichte in einem Zeitraum von 5 h Raumtemperatur. Überschüssige Sulfonsäure wurde mit Eis und NaHCO3 gequencht. 1,62 ml (40% wässrige Lösung, 2,54 mmol) Tetrabutylammoniumhydroxid wurden zugegeben und das so gebildete Salz wurde mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft. Es konnte ein rotes farbloses Öl (1,11 g) in 94% Ausbeute isoliert werden, welches für den weiteren Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das intermediäre Sulfonsäuretetrabutylammoniumsalz (1,1 g, 1,97 mmol) wurde in 20 ml DCM gelöst und mit Argon gespült. Triphosgen (410 mg, 1,38 mmol) wurde als Feststoff zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 60 μl DMF in 2 ml DCM. Die Reaktion wurde unter Ar für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft unter Verwendung von verringertem Druck und der rohe ölige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von PE/EtOAc 2:1 als Elutionsmittel. Die Hauptfraktionen ergaben 450 mg (69%) des Titel-Sulfonylchlorids 328b. 1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.43 (t, b, 1H), 6.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
  • 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid 328
  • 328 wurde synthetisiert gemäß dem Protokoll für die Synthese von 2. Isolierte Ausbeute: 21 mg (82%). Anal. HPLC: R.t = 5,34 min (Verfahren a). M/Z APCI: 516,2 (M + 1), 514,1 (M – 1).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf parallele Art und Weise gemäß den oben beschriebenen Beispielen hergestellt.
  • Die folgende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopie-Daten der beschriebenen Beispiele bereit.
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Beispiel 351 Herstellung von 4-Chlor-N-({5-[(3-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl-anilino}pyrrolidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 351
  • 4-Chlor-N-({5-[(3-{[(R3)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 351a
  • Zu einer Suspension von R-3-Pyrrolidinolhydrochlorid (530 mg, 4,29 mmol) und DIEA (0,75 ml, 14,3 mmol) in CH2Cl2/DMF 1:1 wurde eine Lösung von 5-({[1-(4-Chlorphenyl)-methanoyl]-amino}-methyl)-thiophen-2-sulfonylchlorid 1b (1,0 g, 2,86 mmol) zugegeben. Am Ende der Zugabe verschwand die Suspension. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Es wurden 100 ml EtOAc zugegeben und der Überschuss an Amin wurde mit HCl (1 N) extrahiert, gefolgt von Waschungen mit Lauge. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft und ergaben 351a (1,14 g, 99,9%) als einen farblosen Schaum: H1 NMR (DMSO d6) δ 9.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.40–3.20 (m, 5H), 3.00 (m, 1H), 3.35–3.23 (m, 3H), 1.80–1.60 (m, 2H), M/Z APCI: 401.2 (M + 1), 398.9 (M – 1).
  • 4-Chlor-N-({5-[(3-oxopyrrolidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 351b
  • Bei –80°C wurde Oxalylchlorid (36 mg, 0,28 mmol) in trockenem CH2Cl2 gelöst, während langsam DMSO (50 μl, 0,6 mmol) zugegeben wurde. Die Lösung wurde für 15 min unter Ar gerührt. 351a (100 mg, 0,25 mmol) wurde in 2 ml CH2Cl2 gelöst und diese Lösung wurde tropfenweise zu dem obigen Reaktionsgemisch bei –80°C zugegeben. Die Reaktion wurde bei niedriger Temperatur für 15 min gerührt, ehe DIEA (0,21 ml, 1,25 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde bei –80°C für 30 min gerührt und erwärmte sich über 2 h auf Raumtemperatur. Es bildete sich ein weißer Feststoff, die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mehrere Male mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und zur Trockene verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Verwendung von EtOAc/Cyclohexan 2:1 als Elutionsmittel. 351b (80 mg, 80%) wurde als ein farbloses Öl erhalten. H1 NMR (CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.8, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.5, 2H), 3.35–3.23 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.70–1.50 (m, 5H), 1.30–1.20 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8, 3H), M/Z APCI 399.0 (M + 1), 397.2 (M – 1)
  • 4-Chloro-N-({5-[(3-{3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}pyrrolidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 351
  • 351b wurde hergestellt gemäß dem Protokoll #1, Beispiel 110, und wurde als farbloses Öl mit 84% Ausbeute (15 mg) isoliert. M/Z APCI: 609 (M + 1), 607 (M – 1).
  • Beispiel 352: Herstellung von 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}azepan-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 352
  • 352 wurde gemäß dem Protokoll #1, Beispiel 110, hergestellt und als farbloses Öl mit 47% Ausbeute (12 mg) isoliert. M/Z APCI: 637 (M + 1), 639 (M – 1).
  • Beispiel 353: Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele veranschaulichen charakteristische pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche nicht auf diese beschränkt ist.
  • Formulierung 1 – Tabletten
  • Eine Sulfonamid-Verbindung der Formel I wird als ein trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatinebindemittel ungefähr in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 vermischt. Als ein Schmiermittel wird eine kleinere Menge Magnesiumstearat zugegeben. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse in Tabletten von 240–270 mg geformt (80–90 mg wirksame Sulfonamid-Verbindung pro Tablette).
  • Formulierung 2 – Kapseln
  • Eine Sulfonamid-Verbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit einem Stärkeverdünnungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:1 gemischt. Das Gemisch wird in 250 mg Kapseln gefüllt (125 mg wirksame Sulfonamid-Verbindung pro Kapsel).
  • Formulierung 3 – Flüssigkeit
  • Eine Sulfonamid-Verbindung der Formel I (1250 mg), Saccharose (1,75 g) und Xanthangummi (4 mg) werden gemischt, durch ein Sieb mit einer US-Sieb-Nr. 10 geleitet, und dann mit einer zuvor hergestellten Lösung von mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (11:89, 50 mg) in Wasser gemischt. Natriumbenzoat (10 mg), Aroma und Farbstoff werden mit Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 5 ml zu erzeugen.
  • Formulierung 4 – Tabletten
  • Eine Sulfonamid-Verbindung der Formel I wird als ein trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatinebindemittel in einem ungefähren Gewichtsverhältnis von 1:2 gemischt. Als ein Schmiermittel wird eine kleinere Menge Magnesiumstearat zuge geben. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse in Tabletten von 450–900 mg geformt (150–300 mg wirksame Sulfonamid-Verbindung).
  • Formulierung 5 – Injektion
  • Eine Sulfonamid-Verbindung der Formel I wird in einem sterilen, injizierbaren, gepufferten wässrigen Salinemedium in einer Konzentration von ungefähr 5 mg/ml gelöst.
  • Beispiel 354: Biologische Untersuchungen
  • Biologische Ergebnisse
  • Die Wirksamkeiten der in der Formel I beanspruchten Sulfonamid-Derivate wurden unter Verwendung der oben beschriebenen biologischen Untersuchungen in vitro und in vivo beurteilt.
  • JNK2- und -3-in vitro-Untersuchungen: JNK3- und/oder -2-Untersuchungen wurden in 96 Well MTT-Platten durchgeführt, durch Inkubation von 0,5 μg von rekombinantem, zuvor aktiviertem GST-JNK3 oder GST-JNK2 mit 1 μg rekombinantem, biotinyliertem GST-c-Jun und 2 μM 33γ-ATP (2 nCi/μl) in Anwesenheit oder Abwesenheit von Sulfonamidinhibitoren der Formel I und in einem Reaktionsvolumen von 50 μl, enthaltend 50 mmol Tris-HCl, pH 8,0; 10 mmol MgCl2; 1 mM Dithiothreitol und 100 μM NaVO4. Die Inkubation wird für 120 min bei Raumtemperatur durchgeführt und durch Zugabe von 200 μl einer Lösung gestoppt, welche 250 μg Streptavidin-beschichtete SPA-Beads (Amersham, Inc.)*, 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 und 50 μM ATP in Phosphatsalinepuffer enthält. Nach einer Inkubation für 60 min bei Raumtemperatur wurden die Beads durch Zentrifugation bei 1500 × g für 5 Minuten sedimentiert, in 200 μl PBS mit 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 und 50 μM ATP resuspendiert und die Radioaktivität wurde in einem Szintillations-β-Counter gemessen, nach einer Sedimentation der Beads wie oben beschrieben. Durch Austausch von GST-c Jun durch biotinyliertes GST-1ATF2 oder basisches Myelinprotein kann diese Untersuchung verwendet werden, um die Inhibition von zuvor aktivierten p38- bzw. ERK-MAP-Kinasen zu messen.
  • Figure 01020001
  • Die gezeigten Werte im Hinblick auf JNK2 und 3, p38 und ERK2 beziehen sich auf den IC50 (μM), d.h. die Menge, die notwendig ist, um eine Inhibition des Ziels (z.B. JNK2) von 50% zu erreichen. Aus der obigen Tabelle kann abgeleitet werden, dass die Testverbindungen gemäß Formel I eine signifikante Wirkung sowohl auf JNK2 als auch 3 besitzen, aber praktisch keine Wirkung auf p38 und ERK2, somit eine völlig selektive inhibitorische Wirkung liefern.
  • Kultur sympathischer Neuronen und Untersuchung des Überlebens
  • Sympathische Neuronen von oberen Halsganglien (SCG, „superior cervical ganglia") von neugeborenen Ratten (p4) werden in Dispase getrennt, mit einer Dichte von 104 Zellen/cm2 in 48 Well MTT-Platten ausplattiert, welche mit Rattenschwanzcollagen beschichtet sind, und in Leibowitz-Medium mit 5% Rattenserum, 0,75 μg/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) und 105 M Arabinosin kultiviert. 4 Tage nach dem Ausplattieren wird der Zelltod induziert durch Exposition der Kultur gegenüber einem Medium mit 10 μg/ml Anti-NGF-Antikörper (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) und ohne NGF oder Arabinosin, in Anwesenheit oder Abwesenheit der Sulfonamidinhibitoren. 24 Stunden nach Induktion des Zelltods wird eine Bestimmung der Lebensfähigkeit der Zellen durchgeführt durch Inkubation der Kultur für eine Stunde bei 37°C in 0,5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT). Nach der Inkubation in MTT werden die Zellen in DMSO resuspendiert, auf eine 96 MTT-Platte übertragen und die Lebensfähigkeit der Zellen wird durch Messung der optischen Dichte bei 590 nm ausgewertet.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchung mit verschiedenen Testverbindungen zeigen, dass die Verbindungen mit der Formel I Neuronen vor dem Zelltod retten (prozentualer Anteil der Lebenden zwischen 10 und 80).
  • IL-2 Freisetzungsassay:
  • Jurkat-Zellen, eine humane T-Zell-Leukämiezelllinie (American Type Culture Collection # TIB 152) wurden in RPMI 1640 Medium (Gibco, BRL) kultiviert, welches mit 10% hitzeinaktiviertem FCS, Glutamin und Penstrep ergänzt war. Die Zellsuspension in dem Medium wird verdünnt, um 2 × 106 Zellen/ml zu erhalten. Die Zellen wurden auf einer 96 Well-Platte mit unterschiedlicher Konzentration der Testverbindung (Endkonzentration der Verbindungen 10, 3, 1, 0,3, 0,1 μM) ausplattiert (2 × 105 Zellen/Well). Dieses Gemisch wird bei 37°C in einer befeuchteten CO2-Atmosphäre inkubiert. Dann werden die Zellen mit 10 μl PMA + Ionomycin (0,1 μM und 1 μM Endkonzentration) in allen Wells mit Ausnahme der Negativkontrolle behandelt. In den Wells ohne Verbindungen werden 10 μl RPMI 2% DMSO (= 0,1% Endkonzentration) zugegeben. Die Zellen werden für 24 Stunden bei 37°C inkubiert und dann wird der Überstand vor dem Durchführen eines IL-2 ELISA-Tests mit dem Überstand geerntet (bei –20°C eingefroren, falls er nicht am gleichen Tag verwendet wurde).
  • IL-2 ELISA-Assay:
  • Die IL-2-Freisetzung in das Medium durch mit PMA + Iono stimulierte Jurkat-Zellen in Anwesenheit oder Abwesenheit der Testverbindungen wird durch einen ELISA nach dem unten beschriebenen Verfahren untersucht:
  • Lösungen
    • Waschpuffer: PBS-Tween 0,05%
    • Verdünnungsmittel: PBS-Tween 0,05%
    • Substratlösung: Zitronensäure 0,1 M/Na2HPO4 0,1 M
    • Stopplösung: H2SO4 20%
  • Passende Antikörper/Standard-Paare:
    • Von R&D Systems
    • MonoklonalerAnti-Human-IL-2-Antikörper (MAB602) (Capture)
    • Biotinylierter Anti-Human-IL-2-Antikörper (BAF202) (Detektion)
    • Rekombinantes humanes IL-2 (202-IL-010) (Standard)
  • Plattenpräparation
  • Überführen von 100 μl Capture-Antikörper, verdünnt in PBS auf 5 μg/ml, in eine 96 Well-ELISA-Platte, und Inkubation über Nacht bei Raumtemperatur.
  • Absaugen von jedem Well und 3-maliges Waschen mit Waschpulver. Nach dem letzten Waschen Befeuchten der Platte.
    • 1. Sättigen mit 200 μl PBS-10% FCS. Inkubation 1 Stunde bei Raumtemperatur.
    • 2. Wiederholung des Waschschritts 2.
  • Untersuchungsverfahren
    • 1. Zugabe von 100 μl Probe oder Standard (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) und Inkubation für 2 Stunden bei Raumtemperatur.
    • 2. 3-maliges Waschen.
    • 3. Zugabe von 100 μl von biotinyliertem Anti-Human-IL-2 mit 12,5 ng/ml. Inkubation für 2 Stunden bei Raumtemperatur.
    • 4. 3-maliges Waschen.
    • 5. Zugabe von 100 μl Streptavidin-HRP (Zymed #43-4323) mit 1:10.000. Inkubation für 30 Minuten bei Raumtemperatur.
    • 6. 3-maliges Waschen.
    • 7. Zugabe von 100 μl Substratlösung (Zitronensäure/Na2HPO4 (1:1) + H2O2 1:2000 + OPD). Inkubation für 20–30 Minuten bei Raumtemperatur.
    • 8. Zugabe von 50 μl Stopplösung zu jedem Well.
    • 9. Bestimmung der optischen Dichte unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesegeräts, eingestellt auf 450 nm mit Korrektur bei 570 nm.
  • Das Ergebnis dieser Untersuchung mit verschiedenen Testverbindungen ist unten zusammengefasst:
  • Figure 01050001
  • C-Jun Reporterassay
  • Zellkultur
  • Hlr c-Jun HeLA-Zellen werden kultiviert in DMEM High Glc, ergänzt mit 10% FCS (Sigma), 2 mM Glutamin (Gibco), P/S, 100 μg/ml Hygromecin b und 250 μg/ml G418.
  • Zellkulturpräparation
  • Zellbanken
  • Die Zellen werden eingefroren in Cryoröhrchen unter flüssigem Stickstoff gelagert, als Zellsuspension von 1,8 ml Volumen in Kulturmedium mit 10% Dimethylsulfoxid. Die Zellen werden nicht länger als 20 Passagen in Kultur gehalten.
  • Auftauen der Zellkultur
  • Falls erforderlich, werden gefrorene Ampullen mit Zellen schnell bei 37°C in einem Wasserbad durch sanftes Bewegen aufgetaut, bis sie halb aufgetaut sind. Dann wird die Zellsuspension zu 10 ml Kulturmedium zugegeben.
  • Die Zellsuspension wird dann für 5 Minuten bei 1200 rpm zentrifugiert, der Überstand wird entfernt und das Zellpellet wird in dem Medium wieder hergestellt und in eine 175 cm2 Flasche mit 25 ml Medium gegeben. Die Flaschen werden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO2 inkubiert.
  • Zellpassage
  • Die Zellen werden nacheinander subkultiviert (passagiert), wenn Monlayer mit 80% Konfluenz erhalten worden sind.
  • Das Medium von jeder Flasche wird entfernt und der Monolayer wird mit 10–15 ml Phosphatpufferlösung (PBS) gewaschen.
  • Zu dem Zellmonolayer wird eine Trypsin-EDTA-Lösung zugegeben, bei 37°C inkubiert und von Zeit zu Zeit sanft angetippt, um die Zellen zu entfernen. Das vollständige Ablösen und der Aufschluss des Zellmonolayers wird durch eine Untersuchung mit dem Mikroskop bestätigt. Dann werden die Zellen in 10 ml Komplettmedium resuspendiert und für 5 Minuten bei 1200 rpm zentrifugiert.
  • Der Überstand wird verworfen, die Zellen werden in Kulturmedium resuspendiert und 1/5 in 175 cm2 Flaschen verdünnt.
  • Tag 0 Morgen
  • Herstellung von Zellen für Transfektionen
  • Die Zellen aus den Flaschen von nahezu konfluenten Kulturen werden abgelöst und durch Behandlung mit Trypsin, wie oben beschrieben, aufgeschlossen. Die Zellen werden in Kulturmedium resuspendiert und gezählt. Die Zellsuspension wird mit Medium verdünnt, um etwa 3,5 × 106 Zellen/ml zu erhalten, und 1 ml der Zellsuspension wird auf 2 10 cm-Kulturschalen mit 9 ml Kulturmedium gegeben. Die Platten werden bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 in Luft inkubiert. Tag 0 Abend Tranfektionen
    Kontrolle: 0,2 μg pTK Renilla, 5,8 μg pBluescript KS, 500 μl OPTIMEM (GIBCO), 18 μl Fugene 6
    Induktion: 0,1 μg pMEKK1, 0,2 μg pTK Renella, 5,7 μg pBluescript KS, 500 μl OPTIMEM (GIBCO), 18 μl Fugene 6 30' RT
  • Das Transfektionsgemisch wird zu den ausplattierten Zellen zugegeben. Die Platten werden über Nacht bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 in Luft inkubiert.
  • Tag 1
  • Eine 96 Well-Platte mit 100 μl Kulturmedium pro Well wird vorbereitet. Negativkontrolle (Vehikel): 2 μl DMSO wird zu den 100 μl (dreifach) zugegeben.
  • Verbindung: 2 μl der Stammlösung der Zielverbindung („hit compound") werden zu den 100 μl zugegeben (dreifach). Die transfizierten Zellen werden trypsiniert und in 12 ml Kulturmedium resuspendiert.
  • 100 μl der Verdünnung werden zu jeder der 96 Well-Platten zugegeben.
  • Die Platte wird über Nacht bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 in Luft inkubiert.
  • Verdünnungen der Zielverbindungen
  • Stammkonzentrationen der Zielverbindung sind wie folgt: 3, 1 und 0,1 mM in 100% DMSO.
  • Tag 2
  • Testverfahren
  • Dual-LuciferaseTM Reporter Assay System (Promega)
  • Das Medium wird von der Platte entfernt und die Zellen werden zweimal mit 100 μl PBS gewaschen. Die Spüllösung wird vollständig entfernt, ehe das PLB Reagenz verwendet wird. In jedes Kulturwell werden 5 μl 1 × PLB verteilt. Die Kulturplatten werden auf einer Schüttelplattform oder einem Umlaufschüttler mit sanftem Rütteln/Schütteln platziert, um die vollständige und ebene Bedeckung des Zellmono layers mit 1 × PLB sicherzustellen. Die Kulturplatten werden bei Raumtemperatur 15 Minuten geschüttelt. 20 μl des Lysats werden in eine weiße opake 96 Well-Platte übertragen. Es wird in einem Luminometer gelesen.
    • – Injektion von 50 μl Luciferase Assay Reagenz II, 5 Sekunden Warten, 10 Sekunden Lesen
    • – Injektion von 50 μl Stop & Glo® Reagent, 5 Sekunden Warten, 10 Sekunden Lesen. Check RLU Luciferase/RLU Renilla* 1000
  • Das Ergebnis dieser Untersuchung mit verschiedenen Testverbindungen ist unten zusammengefasst:
  • Figure 01080001
  • LPS-induzierter Endotoxinschock in Mäusen
  • Die Fähigkeit der JNK-Inhibitoren, welche in Formel I beschrieben werden, den Spiegel von inflammatorischen Cytokinen, welche durch eine LPS-Anregung induziert werden, signifikant zu verringern, wurde unter Verwendung des folgenden Protokolls beurteilt:
    LPS (S. abortus-Galanos Lab.-) wurde in männliche C57BL/6 injiziert (200 μg/kg, i.v.), um einen Endotoxinschock zu induzieren, und die Verbindungen (0,1, 1, 10 mg/kg) oder NaCl (200 μM) wurden 15 min vor der LPS-Anregung intravenös injiziert (10 ml/kg). Heparinisiertes Blut wurde zu verschiedenen Zeiten nach der LPS-Anregung aus dem Orbitalsinus entnommen und das Blut wurde bei 9000 rpm für 10 min bei 4°C zentrifugiert, um den Überstand zu sammeln für die Messung der Cytokinproduktion durch einen Maus-ELISA-Kit, wie etwa IFNγ (Duoset R&D Ref. DY485). Die Testverbindungen zeigten eine beträchtliche Fähigkeit, die mit einer Entzündung verbundenen Cytokine zu reduzieren.
  • Globale Ischämie in Wüstenrennmäusen
  • Die Fähigkeit der in Formel I beschriebenen JNK-Inhibitoren, während eines Schlaganfalls vor dem Zelltod zu schützen, wurde unter Verwendung des folgenden Protokolls beurteilt:
  • -1- VERFAHREN
  • * Chirurgie
    • – Anästhesie: Halothan oder Isofluran (0,5–4%)
    • – Rasieren der Kehle und Einschnitt in die Haut
    • – Die gemeinsamen Halsschlagadern (links und rechts) werden von Gewebe befreit.
    • – Verschluss der Arterien unter Verwendung von Bulldog-Mikroklammern während 5 min.
    • – Desinfektion der Chirurgiefläche (Betadine®) und Zunähen der Haut (Autoclip® oder Michel-Haken).
    • – Haltung der Tiere unter einer Wärmelampe bis zum Aufwachen.
    • – Haltung der Tiere im Tierstall in Einzelkäfigen.
  • * Töten der Tiere
    • – 7 Tage nach der Ischämie (Dekapitation oder Überdosis Phenobarbital).
    • – Entnahme des Gehirns.
  • * Histologische Parameter
    • – Einfrieren des Gehirns in Isopentan (–20°C)
    • – Schneiden des Hippocampus unter Verwendung eines Cryomikrotoms (20 μm).
    • – Färben mit Cresylviolett und/oder TUNEL-Verfahren
    • – Bewertung der Läsionen (in den CA1/CA2-Unterfeldern des Hippocampus)
    • – Gerhard & Boast-Score modifiziert oder
    • – Zellzählung in CA1/CA2
  • * Biochemische Parameter
    • – Mikropräparation der Zerebralstrukturen
    • – Bestimmte Parameter: DNA-Fragmentierung, Lactat, Calcium-Penetration.
    • – Analytische Verfahren: ELISA, Colorimetrie, Enzymologie, Radiometrie.
  • -2- BEHANDLUNG
    • – Verabreichung des Testartikels oder des Vehikels: 15 min nach Reperfusion (5–10 min nach der Erholung von der Anästhesie).
    • – Standardprotokoll 50 Tiere: 5 Gruppen von 10 (Gruppe A: Kontrolle, Gruppen B–D: Testartikel mit 3 Dosierungen und Gruppe E: Referenzverbindung (Ketamin 3 × 120 mg/kg, ip oder Orotsäure 3 × 300 mg/kg, ip).
  • Die Testverbindungen zeigten eine beachtliche Fähigkeit, während einer induzierten globalen Ischämie vor einer neuronalen Apoptose zu schützen.

Claims (24)

  1. Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I
    Figure 01110001
    mit ihren geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy, Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist, X O oder S ist, R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden, mit der Maßgabe, dass Y keine Piperazingruppe ist, welche mit Diphenylmethyl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyethyl, Methyl, 4-Chlorphenylmethyl para-substituiert ist, und dass Y keine Piperazingruppe ist, welche mit 4-Chlorphenylmethyl para-substituiert ist, und dass Y keine Piperazin-3,5-diongruppe ist, welche mit 2-Phenylethyl para-substituiert ist, wenn Ar1 4-Chlorphenyl ist, X O ist, R1 H ist, Ar2 Thienyl ist, mit der weiteren Maßgabe, dass Y keine Piperazingruppe ist, welche mit 2-Hydroxyethyl para-substituiert ist, wenn Ar1 4-Chlorphenyl ist, X O ist, R1 H ist, Ar2 Thienyl ist, mit der weiteren Maßgabe, dass Ar1 keine Phenylgruppe ist, wenn Y eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe ist, welche an der β-Position des Piperidino- oder eines Pyrrolidinostickstoffs mit einem Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin, oder einem Benzo[5,6]cyclohept(3,4)en[1,2b]pyridin substituiert ist, während Ar2 Thienyl ist, X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, mit der weiteren Maßgabe, dass das Piperazin an dem para-Stickstoff nicht mit einer Gruppe substituiert ist, welche ein Benzamidin oder eine geschützte Form davon enthält, wenn X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, während Y ein Piperazin ist, mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindungen 2-{[2-(Benzoylaminomethyl)thiophen]5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyclopent[f]-isoindol-6-amin und N-[[5-[[7-Cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-yl-methyl)-3-(phenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid und das Hydrochlorid davon ausgeschlossen sind, mit der letzten Maßgabe, dass Y an der α-Position des Sulfonamidstickstoffs nicht mit einer Gruppe (C=O)N(R,R') substituiert ist, wenn X Sauerstoff ist, Y ein 4–8-gliedriges, gesättigtes, zyklisches Alkyl mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist.
  2. Sulfonamid-Derivate gemäß Formel I,
    Figure 01130001
    mit ihren geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy, Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist, X O oder S ist, R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges, gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden, mit der Maßgabe, Ar1 keine Phenylgruppe ist, wenn Y eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe ist, welche an der β-Position des Piperidino- oder eines Pyrrolidinostickstoffs mit einem Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin, oder einem Benzo[5,6]cyclohept(3,4)en[1,2b]pyridin substituiert ist, während Ar2 Thienyl ist, X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, mit der weiteren Maßgabe, dass das Piperazin an dem para-Stickstoff nicht mit einer Gruppe substituiert ist, welche ein Benzamidin oder eine geschützte Form davon enthält, wenn X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, während Y ein Piperazin ist, mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindungen 2-{[2-(Benzoylaminomethyl)thiophen]5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyclopent[f]-isoindol-6-amin und N-[[5-[(7-Cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-yl-methyl)-3-(phenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid und das Hydrochlorid davon ausgeschlossen sind, mit der letzten Maßgabe, dass Y an der α-Position des Sulfonamidstickstoffs nicht mit einer Gruppe (C=O)N(R,R') substituiert ist, wenn X Sauerstoff ist, Y ein 4–8-gliedriges gesättigtes zyklisches Alkyl mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist, zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  3. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  4. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 3, worin n 1 ist.
  5. Sulfonamid-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X O ist.
  6. Sulfonamid-Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y eine Piperazin- oder Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
    Figure 01150001
    ist, worin L1 und L2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, aliphatischem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, zyklischem C4-C8-Alkyl, welches optional 1–3 Heteroatome enthält und welches optional mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert ist; oder worin L1 und L2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3, wobei R3 und R3' Substituenten sind, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, C1-C6-Thioalkoxy, oder worin L1 und L2 zusammen eine 4–8-gliedrige substituierte oder nicht substituierte, gesättigte zyklische Alkyl- oder Heteroalkylgruppe bilden, und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, OH, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Oxo (=O), und n' eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  7. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 6, worin n' 1 oder 2 ist.
  8. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, worin Y ein Pyrrolidino-, ein Azepan- oder ein 1,4-Diazepananteil mit den unten stehenden Formeln
    Figure 01160001
    ist, worin L1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, zyklischem C4-C8-Alkyl, welches optional 1–3 Heteroatome enthält und welches optional mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert ist; oder worin L1 und L2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3, R3 und R3' Substituenten sind, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, OH, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Oxo (=O), Sulfoxy, Acyloxy, Thioalkoxy, und n' eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  9. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 8, worin n' 0 ist.
  10. Sulfonamid-Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar1 Phenyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, C1-C6-Thioalkoxy.
  11. Sulfonamid-Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar1 ausgewählt ist aus 4-Chlorphenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, Alkoxyphenyl, Pyridyl, 3,4-Dihxdroxyphenyl, Thioxodihydropyridin oder dessen Tautomer, Pyrazol, und X O ist, R1 Wasserstoff ist, n 1 ist.
  12. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 11, worin Y
    Figure 01170001
    ist, wobei (R6)n, L1 und L2 wie oben definiert sind.
  13. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 12, worin R6 H ist, L2 H ist, L1 eine 5-gliedrige zyklische Gruppe mit 3 Heteroatomen ist, oder L1-C(O)-R3 oder -NHR3 ist, wobei R3 ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C12-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-C6-Alkyl, Heteroaryl-C1-C6-Alkyl, wobei die Aryl- oder Hetroarylgruppen optional substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl.
  14. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 13, worin L1 eine 5-gliedrige zyklische Gruppe mit 3 Heteroatomen ist.
  15. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 14, worin die 5-gliedrige zyklische Gruppe mit 3 Heteroatomen ein Triazolring ist, welcher mit einem Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein kann.
  16. Sulfonamid-Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: 4-Chlor-N-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-yl-methyl]-benzamid, 4-Chlor-N-{5-[4-(3-trifluormethansulfonyl-phenylamino)-piperidin-1-sulfonyl]thiophen-2-ylmethyl}-benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitrophenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{4-nitrophenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-thien-2-ylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{4-chlor-2-nitrophenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-({5-[(4-Benzoylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-Benzylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[2-(methylanilino)-2-oxoethyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[hydroxyldiphenyl)methyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-cyanopyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{5-nitropyridin-2-yl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl] methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, Methyl-5-{4-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-7-(trifluormethyl)thieno[3,2-b]pyridin-3-carboxylat, Ethyl-2-{4-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-5-cyano-6-methylnicotinat, 4-Chlor-N-{[5-({4-[5-cyano-4,6-bis(dimethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[6-methyl-2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, Tert-butyl 4-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-carboxylat, 2-{4-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure, 7-{4-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure, 7-{4-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[(2E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(4-Tert-butylbenzyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, Tert-butyl-1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-ylcarbamat, 4-Chlor-N-({5-[(4-phenylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-{[5-(piperidin-1-ylsulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(1-naphthyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,4-dichlorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl} benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({3-hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[(1R,4R)-5-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, N-[(5-{[4-(Benzyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-chlordibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-yl)piperazin-1-yl)sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-(4-Chlorphenyl)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)acetamide, 4-Chlor-N-({5-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(4-Acetylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, N-{[5-({4-[(2-Tert-butyl-1H-indol-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[(phenylacetyl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-Benzotriazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-phenoxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-{[5-({4-[Benzyl(methyl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(2,4-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(5-thien-2-yl-1H-pyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentamethylbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(phenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-heptylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-octylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 2-(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)-N-(4-chlorphenyl)acetamide, 2-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonsäure, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(5-chlor-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, Methyl-1-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxylat, Methyl-1-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxylat, Methyl-2-{1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxylat, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(6-chlor-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[5-(trifluormethyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-[(5-{[4-(7-Aza-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 1-{1-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonsäure, 1-{1-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carbonsäure, N-[(5-{[4-(2-Amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{6-nitro-1H-benzimidazol-1-yl}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, Methyl-3-({1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]-methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)-benzoat, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-({1-((5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl}amino)benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-[(5-{[4-(3-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(2-Aminoanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzothien-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid, N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{[4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-cyclohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-{3-[(Butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(chinolin-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-((5-{[4-(chinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{4-nitrobenzoyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-({5-[(4-Benzoylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)benzoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(dimethylamino)benzoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-fluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-fluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-naphthoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(1-naphthoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitrobenzoyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(pyridin-3-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,6-dichlorbenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-heptanoylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(chinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-{[5-({4-[3-(Dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl} benzamid, N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl)methyl}-3-nitrobenzamid, Methyl-3-{[1-({5-[({3-nitrobenzoyl}amino)methyl]-thien-2-yl}sulfonyl)-piperidin-4-yl] amino}benzoat, N-{[5-({4-[3-(aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 3-Nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(4-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 3-Nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(3-Propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(3-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-{[5-({4-[3-(Dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid, Methyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]-thien-2-yl}sulfonyl)-piperidin-4-yl]amino}benzoat, 3-{[1-({5-[({4-Nitrobenzoyl}amino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(4-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid, N-{[5-({4-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid, N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid, N-({5-[(4-{3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid, N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid, N-({5-[(4-{3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid, N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid, N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-{[5-({4-[(2,2-Dioxido-1,3-dihydro-2-benzothien-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-{[5-({4-[3-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid, 4-Nitro-N-{[5-({4-[3-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-[(5-{[4-(2-Aminoanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid, N-({5-[(4-{2-Nitro-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Nitro-N-({5-[(4-{[4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, N-({5-[(4-{3-[(Butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(3-Ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, 3-Nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid, N-[(5-{[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 2-Hydroxy-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid, N-{[5-({4-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid, Methyl-3-{[1-({5-[({3-methoxybenzoyl}amino)methyl]-thien-2-yl}sulfonyl)-piperidin-4-yl]amino}benzoat, N-{[5-({4-[3-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-{3-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-({5-[(4-{2-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid, N-{[5-({4-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid, N-[(5-{[4-(3-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, N-[(5-{[4-(4-Chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, N-({5-[(4-{3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(4-Hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 3-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(2-Hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-{[5-({4-[(3-Aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid, N-[(5-{[4-({3-Nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, N-{[5-({4-[(2,2-Dioxido-1,3-dihydro-2-benzothien-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxybenzamid, N-[(5-{[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(3-Tert-butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, N-({5-[(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, N-[(5-{[4-([1,1'-Biphenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-propylphenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Methoxy-N-{[5-({4-[3-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(3-Benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 3-Methoxy-N-({5-[(4-{[4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-[(5-{[4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, N-({5-[(4-{3-((Butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, N-[(5-{[4-(3-Ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, 3-Methoxy-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5-nitro-1 H-pyrazol-3-carboxamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,4-dihydroxybenzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]pyridin-2-carboxamid, N-[(5-{[4-(Hexyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid, N-({5-[(4-Heptanoylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid, N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}-4-chlorbenzamid, Methyl-3-({1-[(5-{[(4-chlorbenzoyl)amino]methyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzoat, 3-({1-[(5-{[(4-Chlorbenzoyl)amino]methyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[2-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(trifluormethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid, N-{[5-({4-[4-(Aminocarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid, N-({5-[(4-{3-[Amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)benzamid, N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)-4-chlorbenzamid, 4-Nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]2-furyl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(3-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}pyrrolidin-1-yl)suifonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}azepan-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid.
  17. Sulfonamid-Derivat nach Anspruch 16, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Chlor-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(phenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-({5-[(4-Anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorbenzamid, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, N-[(5-{[4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(4-chloranilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Chlor-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, N-{[5-({4-[3-(Aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorbenzamid, 4-Chlor-N-[(5-{[4-(1-naphthoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, 4-Nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, Methyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}benzoat, N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid, N -({5-[(4-{2-Nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid.
  18. Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 01380001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy, Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist, X O oder S ist, R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden, mit Ausnahme von 2-{[2-(Benzoylaminomethyl)-thiophen]5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyclopent[f]-isoindol-6-amin, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von neuronalen Erkrankungen einschließlich Epilepsie, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Retinaerkrankungen, Rückenmarksverletzung, Schädeltrauma.
  19. Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 01390001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy, Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist, X O oder S ist, R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden, mit der Maßgabe, dass Y an der α-Position des Sulfonamidstickstoffs nicht mit einer Gruppe (C=O)N(R,R') substituiert ist, wenn X Sauerstoff ist und Y ein 4–8-gliedriges gesättigtes zyklisches Alkyl mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, einschließlich Multipler Sklerose, entzündlicher Darmerkrankung (IBD, „inflammatory bowel disease"), rheumatoider Arthritis, Asthma, septischem Schock, Transplantatabstoßung.
  20. Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 01400001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1- C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy, Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist, X O oder S ist, R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden, mit der Maßgabe, dass Ar1 keine Phenylgruppe ist, wenn Y eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe ist, welche an der β-Position des Piperidino- oder eines Pyrrolidinostickstoffs mit einem Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin, oder einem Benzo[5,6]cyclohept(3,4)en[1,2b]pyridin substituiert ist, während Ar2 Thienyl ist, X Sauerstoff ist, R1 Wasserstoff ist und n 1 ist, mit der weiteren Maßgabe, dass N-[[5-[(7-Cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-yl-methyl)-3-(phenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid und das Hydrochlorid davon ausgenommen sind, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, einschließlich Brustkrebs, kolorektalem Karzinom, Pankreaskrebs.
  21. Verwendung eines Sulfonamid-Derivats gemäß Formel I
    Figure 01420001
    mit seinen geometrischen Isomeren, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, ebenso wie in der Form von Racematen, ebenso wie als pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin Ar1 Phenyl, Pyridyl, Pyrazol, Thienyl, Furyl ist, optional substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfonyl, Sulfoxy, Acyloxy, C1-C6-Thioalkoxy, Ar2 eine Thienyl- oder eine Furylgruppe ist, X O oder S ist, R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder R1 mit Ar1 einen 5–6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bildet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, Y in der Formel I ein nicht substituiertes oder ein substituiertes 4–12-gliedriges gesättigtes zyklisches oder bizyklisches Alkyl mit mindestens einem Stickstoffatom ist, wobei ein Stickstoffatom in dem Ring mit der Sulfonylgruppe der Formel I eine Bindung bildet, wobei ein Sulfonamid bereitgestellt wird, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumanteilen, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, worin die Substitution auch Situationen umfasst, in welchen benachbarte Substituenten einen Ringschluss durchlaufen haben, wobei insbesondere Lactame, Lactone, zyklische Anhydride, Acetale, Thioacetale oder Aminale gebildet wurden, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall, Atherosklerose, Myokardinfarkt, Myokardreperfusionsschaden.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Sulfonamid-Derivat nach einem der Ansprüche 2 bis 17 und eine pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanz, ein Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon.
  23. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamid-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin ein Sulfonylchlorid V
    Figure 01430001
    mit einem Amin VII oder VIII
    Figure 01430002
    umgesetzt wird, wobei (R6)n, L1 und L2 wie oben definiert sind.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, worin ein Sulfonylchlorid V erhältlich ist durch a) Kopplung eines Amins mit der Formel II: R1HN-(CH2)n-Ar2 IIworin Ar2 und R1 wie oben definiert sind, mit einem Acylchlorid mit der Formel III:
    Figure 01440001
    wobei Ar1 wie oben definiert ist, um ein Amid mit der Formel IV bereitzustellen:
    Figure 01440002
    b) Sulfonierung des Amids mit der Formel IV, um ein Sulfonylchlorid V bereitzustellen
    Figure 01440003
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP1088821A1 (de) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksamer Sulfonamid Derivate
EP1193256A1 (de) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch aktive Benzolsulfonamidderivate als JNK-Proteininhibitoren
EP1193267A1 (de) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksame hydrophile Sulfonamidderivate zur Verwendung als Proteinjunkinasehemmer
EP1193268A1 (de) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch aktive Sulfonamidderivate mit sowohl lipophilen als auch ionisierbaren Gruppen als Inhibitoren von Protein-JunKinasen
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
MXPA03005255A (es) 2000-12-13 2004-10-14 Wyeth Corp Inhibidores de produccion de beta-amiloide de sulfonamida heterociclica.
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
ES2318041T3 (es) 2001-07-23 2009-05-01 Laboratoires Serono Sa Derivados de arilsulfonamida como inhibidores de c-jun quinasas (jnk) n-terminales.
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
BR0311767A (pt) 2002-06-11 2005-03-08 Wyeth Corp Compostos inibidores de sulfonamida substituìda da produção de beta amilóide, suas composições e usos
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
JP4960085B2 (ja) * 2003-03-19 2012-06-27 エクセリクシス， インク． Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法
NZ542468A (en) 2003-03-31 2009-01-31 Wyeth Corp Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
WO2005025558A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Reserach Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
WO2005073198A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
CN1980902A (zh) 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
AU2011265521B9 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
CN101374941A (zh) 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
US8946197B2 (en) 2009-11-16 2015-02-03 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
JPH05505599A (ja) 1990-03-15 1993-08-19 ジ・アップジョン・カンパニー 治療上有用な複素環インドール化合物類
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2000507952A (ja) * 1996-03-29 2000-06-27 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｍｅｔａ―置換フェニレンスルホンアミド誘導体
EP0923542B1 (de) * 1996-05-31 2003-08-20 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Arylsubstituierte cyclische amine als selektive dopamin-d3-liganden
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
CA2291778A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
AU760136B2 (en) * 1998-11-25 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Substituted benzo(DE)isoquinoline-1,3-diones
ATE339406T1 (de) * 1999-09-23 2006-10-15 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
EP1088822A1 (de) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksame Sulfonyl Hydrazid-Derivate
EP1088815A1 (de) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutisch Aktive Sulfonyl-Aminosäurederivate
EP1088821A1 (de) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksamer Sulfonamid Derivate
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

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