PL212237B1 - Pochodne sulfonamidowe, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne sulfonamidowe, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL212237B1
PL212237B1 PL354169A PL35416900A PL212237B1 PL 212237 B1 PL212237 B1 PL 212237B1 PL 354169 A PL354169 A PL 354169A PL 35416900 A PL35416900 A PL 35416900A PL 212237 B1 PL212237 B1 PL 212237B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
thien
methyl
sulfonyl
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
PL354169A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354169A1 (pl
Inventor
Stephen Arkinstall
Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Thomas Rueckle
Jean-Pierre Gotteland
Marco Biamonte
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of PL354169A1 publication Critical patent/PL354169A1/pl
Publication of PL212237B1 publication Critical patent/PL212237B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych sulfonamidowych, ich zastosowania jako związków farmaceutycznie aktywnych, jak również kompozycji farmaceutycznych je zawierających i sposobu wytwarzania tych związków. Konkretnie, pochodne sulfonamidowe według niniejszego wynalazku wykazują aktywność istotnie modulującą, a w szczególności aktywność hamującą, odpowiednio, w stosunku do funkcji JNK lub szlaków JNK (kinazy Jun). Tym samym, związki te są szczególnie użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom autoimmunizacyjnym i zaburzeniom układu nerwowego.
Podstawa wynalazku • Apoptoza oznacza kompleksowe pofałdowanie błon i organelli komórki, gdy podlega ona procesowi programowanej śmierci. Podczas tego procesu komórka aktywuje wewnętrzny program samobójczy i systematycznie sama się niszczy. Obserwuje się następujące serię zjawisk:
• Na powierzchni komórki zaczynają się tworzyć pęcherzyki i komórka wyraża sygnały profagocytarne. Następnie cała apop-totyczna komórka rozpada się na związane z błoną pęcherzyki, które są szybko i dokładnie usuwane na drodze fagocytozy, tak, że występuje‘minimalne uszkodzenie otaczającej tkanki.
• Komórka oddziela się od swojego sąsiedztwa.
Jądro również podlega charakterystycznemu wzorcowi zmian morfologicznych, ulegając genetycznemu samobójstwu, chromatyna ulega kondensacji i jest swoiście cięta na fragmenty DNA.
Śmierć komórek neuronalnych odgrywa ważną rolę w zagwarantowaniu normalnego rozwoju układu nerwowego. Jak się wydaje, śmierć rozwijających się neuronów zależy od wielkości obiektu, który unerwiają: jest większe prawdopodobieństwo śmierci komórek z mniejszą liczbą partnerów synaptycznych niż tych, które tworzą liczne synapsy. Może to odzwierciedlać proces, który równoważy względną liczbę pre- do postsynaptycznych neuronów w rozwijającym się układzie nerwowym. Aczkolwiek uważa się, że śmierć komórek neuronalnych jest apoptotyczna, dopiero ostatnio ostatecznie wykazano, że neurony w rozwijającym się mózgu gryzonia podlegają apoptozie, jak sklasyfikowano przez morfologię i fragmentację DNA. Ponieważ śmierć komórek podczas rozwoju jest wyraźnie procesem nie patologicznym, zatem sensowne jest, że komórki faktycznie przestają istnieć. Śmierć neuronów zachodzi poprzez procesy apoptozy lub martwicy po pourazowym uszkodzeniu nerwu lub podczas chorób neurodegeneracyjnych. Istnieje wiele czynników, których rolę uważa się za kluczową w powodowaniu programowanej śmierci komórek neuronalnych. Wśród czynników prowadzących do apoptozy neuronów są SAPK/JNK, będące podrodziną kinaz MAP (MAPK).
MAPK (aktywowane mitogenem kinazy białkowe) są kinazami serynowymi/treoninowymi, które są aktywowane przez podwójną fosforylację reszt treoniny i seryny. W komórkach ssaczych występują co najmniej trzy oddzielne ale równoległe szlaki, które przekazują informacje wytworzone przez bodźce pozakomórkowe do MAPK. Szlaki te obejmują kaskady kinaz prowadzące do aktywacji ERK (kinazy regulowane pozakomórkowo), JNK (N-końcowe kinazy c-JUN) oraz kinazy p38/CSBP. Aczkolwiek obydwa szlaki JNK i p38 biorą udział w przekazywaniu sygnałów pozakomórkowych typu wstrząsu, głównie szlak ERK jest odpowie dzialny za przekazywanie sygnałów mitogennych/różnicowania do jądra komórkowego.
Kaskady SAPK są podrodziną rodziny kinaz białkowych aktywujących mitogen, które są aktywowane przez różne zewnętrzne bodźce obejmujące uszkodzenia DNA po promieniowaniu UV, TNF-α,
IL-1 β, ceramid, wstrząs komórkowy i związki reaktywne wobec tlenu i mają różną swoistość wobec substratu. Przekazywanie sygnałów poprzez HKK4/JNK z MKK3/p38 powoduje fostorylację indukowalnych czynników transkrypcyjnych, c-Jun i ATF2, które następnie działają jąk homodimery lub heterodimery, inicjując transkrypcję poniżej efektorów.
c-Jun jest białkiem, które tworzy homodimery i heterodimery (np. z c-Fos), wytwarzając transaktywujący kompleks AP, który jest konieczny do aktywowania wielu genów (np. metaloproteinaz macierzy) biorących udział w odpowiedzi zapalnej. JNK odkryto, gdy stwierdzono, ze kilka rożnych bodzcow, takich jak światło UV i TNF-α, stymuluje fosforyloację c-Jun na swoistych resztach seryny przy
N-końcu białka.
W ostatniej publikacji X. Kie i in. (Structure (8); 983-991) sugerowano, że do apoptozy komórek neuronalnych wywołanej przez odstawienie NGF w szczurzych komórkach PC-12 i w neuronalnych komórkach współczulnych węzła szyjnego górnego (SCG) konieczna jest aktywacja szlaku przekazyPL 212 237 B1 wania sygnałów aktywowanych stresem. Zahamowanie konkretnych kinaz, mianowicie kinazy 3 kinazy MAP (MKK3) i kinazy 4 kinazy MAP (MKK4) lub c-Jun (część kaskady MKK-4) może być wystarczające do zablokowania apoptozy (patrz także Y. Kumagae i in., Brain Res. Mol. Res., 1999, 67 (1), 10-17 i D. D. Yang i in., Nature, 1997, 389 (6653); 865-870). Gdy neurony SCG pozbawi się NGF, w ciągu kilku godzin, c-Jun ulega wysokiej fosforylacji i wzrasta poziom białka. Podobnie, w pozbawionych NGF szczurzych komórkach PC-12, JNK i p38 ulegają przedłużonej aktywacji, zaś ERK są zahamowane. Zgodnie z powyższym JNK3 u myszy KO są oporne na apoptozę spowodowaną ekscytotoksycznoscią w hipokampie i co ważniejsze, w odpowiedzi na ekscytotoksyczność, wykazują one znacznie zmniejszone napady padaczkopodobne w porównaniu z normalnymi zwierzętami (Nature 1997, 389, 865-870). Całkiem niedawno doniesiono, że szlak sygnalizowania JNK uczestniczy w proliferacji komórek i może odgrywać ważną rolę w chorobach autoimmunizacyjnych (Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125), związanych z aktywacją i proliferacją limfocytów T.
Naiwne (prekursorowe) pomocnicze limfocyty T CD4+ rozpoznają swoiste kompleksy MHC-peptyd na komórkach prezentujących antygen (APC) poprzez kompleks receptora limfocytow T (TCR). Oprócz sygnału za pośrednictwem TCT przekazywany jest również kostymulujący sygnał, co najmniej częściowo poprzez połączenie się CD28 wyrażanego na limfocytach T z białkami B7 na APC. Połączenie tych dwóch sygnałów indukuje ekspresję klonalną limfocytów T.
Po 4-5 dniach proliferacji, prekursorowe limfocyty T CD4 różnicują się w uzbrojone efektorowe limfocyty Th, które uczestniczą w funkcjach układu odpornościowego. Podczas procesu różnicowania następuje zasadnicze przeprogramowanie ekspresji genu.
Zdefiniowano dwa podtypy efektorowych limfocytów Th na podstawie ich różnych profili wydzielania cytokin i działania immunomodulacyjnego: limfocyty Th1 wytwarzają IFNy i LT (TNF-β), które są konieczne do komórkowych reakcji zapalnych; limfocyty Th2 wydzielają IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 i IL-13, które pośredniczą w aktywacji i różnicowaniu limfocytów B. Odgrywają one centralną rolę w odpowiedzi immunologicznej. Szlak kinazy MAP JNK jest indukowany w limfocytach efektorowych Th1, ale nie w Th2, po stymulacji antygenem. Ponadto, różnicowanie prekursorowych limfocytów T CD4+ w efektorowe limfocyty Th1, ale nie Th2, jest zaburzone u myszy z niedoborem JNKl i JNK2. W ostatnich latach stwierdzono, że szlak kinazy JNK odgrywa ważną rolę w równowadze odpowiedzi immunologicznej Th1 i Th2 poprzez JNK1 i JNK2.
Mając na celu zahamownie szklaku kinazy JNK, w publikacji WO/9849188 ujawniono zastosowanie ludzkiego polipeptydu, tj. białka 1 oddziaływującego z JNK (JIP-1), produktu biologicznego, który badano również w kierunku oddziaływania na zaburzenia związane z apoptozą. Aczkolwiek potwierdzono, że takie ludzkie polipeptydy mają działanie hamujące na szlak kinazy JNK, z ich zastosowaniem wiąże się wiele wad:
• Biologiczne aktywne peptydy i białka otrzymuje się jedynie na drodze raczej złożonej i kosztownej biosyntezy, co często sprawia, że wytworzone produkty są nieopłacalne.
• Jak wiadomo, peptydy wykazują słabe przenikanie przez błony i mogą nie przekroczyć bariery krew mozg.
• Główną wadą związaną ze stosowaniem inhibitorów lub antagonistów peptydowych jest problem niskiej biodostępności przy podawaniu doustnym, co spowodowane jest rozkładem w przewodzie pokarmowym. A zatem, muszą one być podawane pozajelitowo i w końcu, • Inhibitory i związki będące antagonistami peptydowymi są często traktowane przez organizm biorcy jako ciało obce do wyeliminowania, a zatem wywołują reakcję ąutoimmunizacyjną.
Tak więc, celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie stosunkowo małych cząsteczek, które zasadniczo są pozbawione wszystkich wymienionych powyżej wad związanych ze stosowaniem peptydów lub białek, a przy tym są odpowiednie do leczenia różnych chorób, zwłaszcza zaburzeń układu odpornościowego i nerwowego.
Celem wynalazku jest zwłaszcza dostarczenie związków chemicznych o stosunkowo małych cząsteczkach, które są zdolne do modulowania, korzystnie do regulacji w dół lub do hamowania szlaku JNK (kinazy Jun), a zatem mogą korzystnie być stosowane w sposobach leczenia chorób spowodowanych głównie przez działanie JNK. Ponadto, celem wynalazku jest dostarczenie sposobów wytwarzania takich małccząsteczkowych związków chemicznych.
Celem wynalazku jest także dostarczenie nowej kategorii kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób spowodowanych głównie przez działanie JNK. W końcu, celem wynalazku jest również dostarczenie sposobu leczenia i/lub zapobiegania chorobom spowodowanym zaburzeniami układu odpornościowego i/lub układu nerwowego.
PL 212 237 B1
Opis wynalazku
Opisane powyżej cele wynalazku przedstawiono w zastrzeżeniach niezależnych. Korzystne wykonania przedstawiono w towarzyszących im zastrzeżeniach zależnych.
W następującym akapitach podano definicje różnych chemicznych reszt i terminów stosowanych w odniesieniu do związków według wynalazku i jeśli przy danym określeniu wyraźnie nie rozszerzono jego znaczenia, terminy te obowiązują w całym opisie wynalazku i zastrzeżeniach patentowych.
Określenie „C1-C6-alkil” odnosi się do jednowartościowych grup alkilowych zawierających 1 do 6 atomów węgla. Przykładami takich grup są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-heksyl, itp.
Określenie „aryl” oznacza fenyl lub naftyl.
Określenie „heteroaryl” oznacza grupę benzotriazolilową lub benzimidazolilową.
Określenie „acyl” odnosi się do grupy-C(O)R, w której R oznacza „C1-C6-alkil”, „aryl”, „heteroaryl”, „C1-C6-alkilo-aryl” lub „C1-C6-alkiloheteroaryl”.
Określenie „alkoksyl” odnosi się do grupy-O-R, w której R oznacza „C1-C6-alkil” lub „aryl” albo „heteroaryl” albo „C1-C6-alkiloaryl” albo „C1-C6-alkiloheteroaryl”. Korzystne grupy alkoksylowe obejmują, na przykład, metoksyl, etoksyl, fenoksyl, itp.
Określenie „alkoksykarbonyl” oznacza grupę-C(O)CR, w której R oznacza „C1-C6-alkil” lub „aryl” lub „heteroaryl” lub „C1-C6-alkiloaryl” lub „C1-C6-alkiloheteroaryl”.
Określenie „halogen” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „sulfonyl” oznacza grupę „-SO2-R”, w której R jest wybrany z grupy obejmującej H, „aryl”, „heteroaryl”, „C1-C6-alkil”, „C1-C6-alkil” podstawiony halogenami, np. oznacza grupę-SO2-CF3, „C1-C6-alkkiloaryl” lub „C1-C6-alkiloheteroaryl”.
Określenia „farmaceutycznie dopuszczalne sole” lub „kompleksy” odnoszą się do soli lub kompleksów związków o wzorze I przedstawionym poniżej, które zachowują żądana aktywność biologiczna. Przykłady takich soli obejmują, ale nie wyłącznie, sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi (np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, itp.) i sole utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwąs szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas garbnikowy, kwas pamoesowy, kwas alginowy, polikwas glutaminowy, kwas naftalenosulfonowy, kwąs naftalenodisulfonowy i polikwas galakturonowy. Związki takie możną również podawać jako farmaceutycznie dopuszczalne sole czwartorzędowe znane specjalistom w tej dziedzinie techniki, które obejmują zwłaszcza czwartorzędowe sole amoniowe o wzorze-NR, R', R''+-Z-, w którym R, R', R'' niezależnie oznaczają wodór, alkil lub benzyl, a Z oznacza przeciwjon, obejmujący jon chlorowy, bromowy, jodowy,- O-alkil, toluenosulfcnian, raetylosulfonian, sulfonian, fosforan lub karboksylan (taki jak benzoesan, bursztynian, octan, glikolan, maleinian, jabłczan, fumaran, cytrynian, winian, askorbinian, cynamonian, migdalan i difenylooctan).
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” odnosi się do każdego związku, który po podaniu pacjentowi, jest zdolny do wykazania, bezpośrednio lub pośrednio, ujawnionej tu aktywności.
Określenie „nadmiar enencjomeryczny” (ee) odnosi się do produktów, które otrzymane na drodze zasadniczo enanojomerycznej syntezy lub syntezy obejmującej etap enąncjoselektywny, w wyniku której otrzymano nadwyżkę jednego enancjomeru rzędu co najmniej około 52%. Gdy nie prowadzi się syntezy enancjomerycznej, na ogół otrzymuje się produkty racemiczne, które jednakże również mają aktywność jako inhibitory JunK2 i/lub 3.
Obecnie stwierdzono, całkiem nieoczekiwanie, że pochodne sulfonamidowe o poniższym wzorze I są odpowiednimi, farmaceutycznie aktywnymi środkami, skutecznie modulującymi, a zwłaszcza regulującymi w dół, zahamowanie funkcji JNK, a szczególnie JNK2 i/lub 3.
A zatem zgodnie z powyższym, przedmiotem wynalazku są pochodne sulfonamidowe o wzorze I:
Ar1--— Ν—(CH2)n—Ar S02 Y
Ν 11
X R wzór I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
PL 212 237 B1 1
Ar1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez C1-C6-alkoksyl, halogen, hydroksyl lub grupę nitrową,
Ar2 oznacza tienyl,
X oznacza O lub S, 1
R1 oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5,
Y oznacza oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnych wzorach:
2 3 3 3 w których L1 i L2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, heteroaryl,-C(O)-R3 i-NR3R3,
R1 i R3 oznaczają podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, aryl i heteroaryl,
R6 oznacza wodór, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, przy czym • „aryl” oznacza fenyl lub naftyl, a „heteroaryl” oznacza grupę benzimidazolilową lub benzotriazolilową oraz • grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, halogen, grupę nitrową lub sulfonyl, pod warunkiem, że:
gdy Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, X oznacza O, R1 oznacza H, wówczas Y nie może oznaczać grupy piperazynowej, która jest podstawiona w pozycji para przez 4-metoksyfenyl lub 4-chlorofenylometyl.
Powyższe związki są całkowicie nowymi pochodnymi sulfonamidowymi o wzorze I.
Przedmiotem wynalazku są również pochodne sulfonamidowe o wzorze I:
Ar1—ττ— N—(CH2)-—Ar—SO2 Y wzór I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
1
Ar1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez C1-C6-alkoksyl, halogen, hydroksyl lub grupę nitrową,
Ar2 oznacza tienyl,
X oznacza O lub S,
R1 oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5,
Y oznacza oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnych wzorach:
PL 212 237 B1
albo grupę 1,4-diazepanową o wzorze:
3' 3 w których i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, heteroaryl,-C(O)-R3 i NR3'R3,
3'
R3 i R3' oznaczają podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, aryl i heteroaryl,
R6 oznacza wodór, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, przy czym „aryl” oznacza fenyl lub naftyl, a „heteroaryl” oznacza grupę benzimidazolilową lub benzotriazolilową oraz grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, halogen, grupę nitrową lub sulfonyl, do stosowania jako lek.
Korzystnie, n we wzorze (I) oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a zwłaszcza 1.
Korzystnie, X oznacza O.
Korzystnie, Y oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnym wzorze:
1 2 w których R6, L1 i L2 mają znaczenia określone powyżej, a n' oznacza 1 albo 2. Korzystnie, Y oznacza grupę 1,4-diazepanową o ogólnym wzorze o wzorze:
1 2 w którym R6, L1 i L2 mają znaczenia określone powyżej, a n' oznacza 0.
1
Korzystnie, Ar1 jest wybrany z grupy obejmującej 4-chlorofenyl, nitrofenyl, hydroksyfenyl, alkok1 syfenyl i 3,4-dihydroksyfenyl, X oznacza O, R1 oznacza wodór, a n oznacza 1.
Korzystnie, Y określony jest poniższym wzorem:
w którym (R6)n, L1 i L2 mają znaczenia podane powyżej.
PL 212 237 B1
2 1 3 3 3 Korzystnie, R6 oznacza H, L2 oznacza H, L1 oznacza-C(O)-R3 lub-NHR3, R3 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej aryl i heteroaryl.
Konkretne przykłady związków o wzorze I obejmują następujące związki:
-4-chloro-N-[(5-{[4-(2,4-difiuorobenzoilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid,
-4-chloro-N-[(5-{[4-(fenyloacetylo)-1,4-diazepan-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid,
-N-({5-[(4-anilinopiperydyn-1-ylo)sulfonylotien-2-ylo}metylo)-4-chlorobenzamid,
-N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid,
-N-[(5{[4-(1H-benzimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid, -4-chloro-N-{[5-({4-[3-propyloanilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid, -4-chloro-N-[ (5-{ [4-(4-chloroanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylolbenzamid, -4-chloro-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroksyetylo)sulfonylo]anilino)piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}-metylo)benzamid,
-N-{[5-({4-[3-(aminosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}-4-chlorobenzamid,
-4-chloro-N-[(5-{[4-(1-naftoilo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid,
-4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid,
-3-{[1-({5-[{(4-nitrobenzoilo}amino)metylo]tien-2-ylo}sulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}benzoesan metylu,
-N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-2-hydroksybenzamid,
N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-metoksybenzamid. Zakresem wynalazku jest objęte również zastosowanie pochodnych sulfonamidowych o wzorze I:
Ar1.............,-i.......... N - (CH2)n Ar— SO—Y wzór I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym:
Ar1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez C1-C6-alkoksyl, halogen, hydroksyl lub grupę nitrową,
Ar2 oznacza tienyl,
X oznacza O lub S,
R1 oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5,
Y oznacza oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnych wzorach:
albo grupę 1,4-diazepanową o wzorze:
3' 3 w których i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, heteroaryl,-C(O)-R3 i NR3'R3,
3'
R3 i R3' oznaczają podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, aryl i heteroaryl,
PL 212 237 B1
R6 oznacza wodór, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, przy czym „aryl” oznacza fenyl lub naftyl, a „heteroaryl” oznacza grupę benzimidazolilową lub benzotriazolilową oraz grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, halogen, grupę nitrową lub sulfonyl, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia zaburzeń neuronalnych, obejmujących epilepsję, chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona, chorobę Parkinsona, choroby siatkówki, urazy rdzenia kręgowego i urazy głowy; chorób autoimmunizacyjnych, obejmujących stwardnienie rozsiane, chorobę zapalną jelita grubego (BD), reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, wstrząs septyczny i odrzucenie przeszczepu; raka, obejmującego raka sutka, raka odbytu i okrężnicy i raka trzustki oraz chorób sercowo-naczyniowych, obejmujących udar, miażdżycę tętnic, zawał mięśnia sercowego, reperfuzyjne uszkodzenia mięśnia sercowego. W zakres wynalazku wchodzą również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jedną pochodną sulfonamidową określoną powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub substancję pomocniczą.
Wreszcie, zakresem wynalazku objęty jest sposób wytwarzania pochodnych sulfonamidowych określonych powyżej, w którym chlorek sulfonylu o wzorze V:
Ar-NiCH,)^— S02CI o H wzór V poddaje się reakcji z aminą o wzorze VII lub VIII:
w których (R6)n, L1 i L2 mają znaczenia podane powyżej.
Chlorek sulfonylu o wzorze V można korzystnie wytworzyć przez: a) sprzęganie aminy o wzorze II:
w którym Ar2 i R1 mają wyżej podane znaczenia, z chlorkiem acylowym o wzorze III:
ΑΓ1-ηρ0|
O wzór III w którym Ar1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem amidu o wzorze IV:
PL 212 237 B1
b) sulfonowanie amidu o wzorze IV, z wytworzeniem chlorku sulfonylu o wzorze V:
Ar-NiCH,)^— S02CI o H wzór V
Związki według wynalazku mogą występować w postaci izomerów geometrycznych, form optycznie aktywnych, enancjomerów, diastereomerów, jak również racematów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych sulfonamidów o wzorze I.
Pochodne sulfonamidowe według wynalazku o wzorze I znajdują zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do modulowania-zwłaszcza do regulacji dół, np. aż do zahamowaniazaburzeń związanych z funkcją JNK lub ze szlakiem sygnalizacyjnym, a szczególnie zaburzeń układu nerwowego i/lub układu odpornościowego. Korzystnymi szlakami JNK są JNK 1 i/lub 2 i/lub JNK3.
Jak wskazano powyżej, związki o wzorze I są odpowiednie do stosowania jako lek. Niektóre spośród związków objętych powyższym ogólnym wzorem I ujawiono przed złożeniem niniejszego zgłoszenia, ale do tej pory nie opisano ich aktywności medycznej i biologicznej. A zatem, jak tu opisano, zarówno nowe, jak i kilka znanych związków o powyższym ogólnym wzorze I są faktycznie odpowiednie do stosowania do leczenia zaburzeń układu odpornościowego i układu nerwowego u ssaków, a zwłaszcza u ludzi. Bardziej konkretnie, związki o wzorze I, same lub w postaci kompozycji farmaceutycznej, są przydatne do modulowania szlaku JNK, a bardziej ściśle do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z nieprawidłowym wyrażaniem lub aktywnością JNK, a szczególnie JNK2 i 3. Modulacja taka korzystnie obejmuje na ogół hamowanie szlaków JNK, a zwłaszcza JNK2 i/lub 3. Takie nieprawidłowe wyrażanie lub aktywność JNK mogą być wyzwalane przez wiele bodźców (np. stres, wstrząs septyczny, stres tlenowy, cytokiny) i mogą prowadzić do niekontrolowanej apoptozy lub chorób autoimmunizacyjnych, które często towarzyszą wymienionym poniżej zaburzeniom i stanom chorobowym. Tak więc, związki o wzorze I można stosować do leczenia zaburzeń przez modulowanie funkcji lub szlaków sygnalizacji JNK. Takie modulowanie funkcji lub szlaków JNK może obejmować aktywację JNK, ale korzystnie obejmuje regulację w dół, aż do zahamowania szlaków JNK, zwłaszcza JNK 1 i/lub 2 i/lub JNK3. Związki o wzorze I można stosować same lub w kombinacji z innymi środkami farmaceutycznymi, np. z innym modulatorem JNK.
Związki objęte wzorem I są użyteczne zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania chorobom i stanom patologicznym układu odpornościowego i/lub nerwowego, w których krytyczną rolę odgrywa zahamowanie JNK2 lub JNK3, takim jak epilepsja; choroby neurodegeneracyjne obejmujące chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona, chorobę Parkinsona; chorobę siatkówki; urazy rdzenia kręgowego; urazy głowy; choroby autoimmunizacyjne obejmujące stwardnienie rozsiane, chorobę zapalną jelita grubego (IBD), reumatoidalne zapalenie stawów; astmę; wstrząs septyczny; odrzucenie przeszczepu; nowotwory obejmujące nowotwór sutka, okrężnicy i odbytu, trzustki oraz choroby sercowo-naczyniowe, obejmujące udar, niedokrwienie mózgu, miażdżycę tętnic, zawał mięśnia sercowego, urazy reperfuzyjne po zawale mięśnia sercowego.
Całkiem nieoczekiwanie okazało się, że związki według wynalazku o wzorze I mają znaczną aktywność jako inhibitory JNK2 i 3. Zgodnie z korzystnym wykonaniem, związki według wynalazku są zasadniczo nieaktywne wobec dwóch innych enzymów modulujących apoptozę, tj. wobec p38 i/lub ERK2, notabene należących do tej samej rodziny, co JNK2 i 3. A zatem, związki według wynalazku dają możliwość selektywnego modulowania szlaku JNK, a szczególnie leczenia chorób związanych ze szlakami JNK, pozostając zasadniczo nieskutecznymi wobec innych celów, takich jak p38 i ERK2, tak więc faktycznie mogą być one uważane za selektywne inhibitory. Fakt ten ma szczególne znaczenie, ponieważ omawiane enzymy są zasadniczo zaangażowane w różne zaburzenia, a zatem do leczenia konkretnego z tych zaburzeń pożądane jest stosowanie odpowiednio selektywnego leku.
Przed niniejszym ujawnieniem pochodnych sulfonamidowych o wzorze I o nieoczekiwanej aktywności farmaceutycznej, właściwie nie było znane stosowane małocząsteczkowych związków chemicznych jako inhibitorów szlaku kinazy JNK.
Pośród pochodnych sulfonamidowych ujawnionych w stanie techniki, które ujawniła firma CEREP Company (www.cerep.fr) łącznie 9 związków, które wymieniono również w katalogu firmowym, znajdują się związki o wzorze I, w których Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, X oznacza O, R1 oznacza H, Ar2 oznacza
PL 212 237 B1 grupę tienylową, zaś Y oznacza grupę piperazynową podstawioną w pozycji para przez 4-metoksyfenyl lub 4-chlorofenylometyl, aczkolwiek nie podano dla tych związków żadnych wskazań medycznych.
Ogólnie mówiąc, związkami o wzorze I ujawnionymi przez CEREP Company są jedynie takie związki, w których Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, X oznacza O, oznacza H, Ar2 oznacza grupę tienylową, zaś Y oznacza grupę piperazynową, 3-metylopiperazynową, a piperazyno-3,5-dion- lub grupę piperydynową, która jest podstawiona w następujący sposób:
• gdy Y oznacza grupę piperazynową, wówczas oznacza difenylometyl, benzo[1,3]dioksol-5-ilometyl, 4-metoksyfenyl, 2-hydroksyetyl, grupę metylową, 4-chlorofenylometyl, • gdy Y oznacza grupę 3-metopiperazynową, wówcza oznacza 4-chlorofenylometyl, • gdy Y oznacza grupę piperazyno-3,5-dionu, wówczas oznacza 2-fenyloetyl oraz • gdy Y oznacza grupę piperydynową, wówczas oznacza H, a oznacza 2-hydroksyetyl.
Związkami o wzorze I, które ujawniono w stanie techniki razem ze wskazaniem medycznym są związki, w których:
• Y oznacza grupę piperydynową lub pirolidynową, która jest podstawiona w pozycji β sulfonamidowego azotu przez jeden spośród podstawników R6: benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pirydynę lub benzo[5,6]cyklohept(3,4)eno[1,2b]pirydynę i wówczas Ar1 oznacza fenyl, Ar2 oznacza tienyl, X oznacza 12 tlen, R oznacza wodór; L1 i L2 oznaczają H, a n oznacza 1, do leczenia chorób proliferacyjnych (WO 96/30017);
1 • X oznacza tlen, R1 oznacza wodór, n oznacza 1, a Y oznacza grupę piperazynową i wówczas 1
L1 oznacza podstawnik, który obejmuje fenyl bezwarunkowo podstawiony grupą-C(=NH)-NH2 (benzamidynową) lub jego chronioną postać, do stosowania jako inhibitory czynnika XA (WO 99/16751);
• dwa inne związki ujawniono raczej przypadkowo, mianowicie w publikacji WO 97/45403 jako selektywny ligand D3-dopaminowy ujawniono 2-{[2-(benzoiloaminoinetylo)tiofeno]-5-sulfonylo}-1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopent[f]izoindolo-6-aminę, a w publikacji WO 97/30992 ujawniono N-[[5-[[7-cyjano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]sulfonylo]-2-tienylo]metylo]benzamid i jego chlorowodorek do stosowania do hamowania farnezylotransferazy;
• wreszcie, w publikacji WO 98/ 53814 ujawniono związki o wzorze I, w którym X oznacza tlen, a Y oznacza a 4-8-członowy nasycony cykliczny alkil, zawierający jeden lub dwa atomy azotu, który bezwarunkowo jest podstawiony grupą amidową (C=O)N(R,R') w pozycji alfa sulfonamidowego azotu. Związki te wymieniono jako użyteczne do hamowania adhezji komórkowej.
Wyżej wymienione związki nie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Pochodne sulfonamidowe według wynalazku można wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych, stosując następujące ogólne sposoby i procedury.
Należy rozumieć, że gdy podano typowe lub korzystne warunki (tj. temperatury reakcji, czas, ilości reagentów, rozpuszczalniki, itd.), jeśli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, można również stosować inne warunki prowadzenia reakcji. Optymalne warunki reakcji można zmieniać w zależności od konkretnych stosowanych reagentów i rozpuszczalników, a dobranie warunków najlepszych dla danego procesu leży w zakresie wiedzy specjalisty w tej dziedzinie techniki.
W korzystnym sposobie syntezy, pochodną sulfonamidową według wynalazku wytwarza się najpierw przez sprzęganie aminy o wzorze II:
R1HN—(CH2)“—Ar2 wzór II którym Ar2 i R1 mają wyżej podane znaczenia, z chlorkiem acylowym o wzorze III:
1 w którym Ar1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem amidu o wzorze IV:
PL 212 237 B1
R1 1 2
Ar^-fphHCHJ—Ar2
O wzór IV
Aminy o wzorze II są znanymi związkami lub można je wytworzyć ze znanych związków konwencjonalnymi sposobami. Aminy, korzystne jako substancje wyjściowe, obejmują tien-2-ylometyloaminę, furan-2-ylometyloaminę, pirydylo-2-ilometyloaminę, itp.
Chlorki acylowe o wzorze III są również dostępne na rynku lub opisane w literaturze. Korzystne chlorki acylowe obejmują chlorek 4-chlorobenzoilu, chlorek 4-fluorobenzoilu, chlorek 4-trifluorometylobenzoilu, itp. Halogenek acylowy, jesli nie jest znany, można wytworzyć przez reakcję odpowiedniego kwasu karboksylowego z halogenkiem kwasu nieorganicznego, takim jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu lub chlorek oksalilu w konwencjonalnych warunkach.
Reakcję na ogół prowadzi się stosując około 1 do 5 równoważników molowych halogenku nieorganicznego kwasu lub chlorku oksalilu, w czystej postaci lub w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrachlorek węgla, w temperaturze w zakresie około 0°C do około 80°C, w czasie około 1 godziny do około 48 godzin. W rekcji tej można również stosować katalizator, taki jak N,N-dimetyloformamid.
Gdy w reakcji sprzęgania stosuje się halogenek acylowy, wówczas na ogół poddaje się go reakcji z aminą o wzorze II w obecności odpowiedniej zasady jako zmiatacza kwasu, który wytwarza się podczas reakcji. Odpowiednie zasady obejmują, na przykład, trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, N-metylomorfolinę, itp. Alternatywnie, do zmiatania kwasu wytworzonego podczas reakcji można również stosować nadmiar aminy II.
Alternatywnie, do reakcji sprzęgania można stosować kwas karboksylowy III. Kwasy karboksylowe o wzorze III są na ogół reagentami dostępnymi na rynku lub można je wytworzyć konwencjonalnymi sposobami.
Reakcję sprzęgania kwasu karboksylowego III (tj. chlorku acylowego) prowadzi się stosując konwencjonalne reagenty sprzęgające, na przykład karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimid i inne środki aktywujące, takie jak N,N-karbonylodiimidazol lub PyBOP. Reakcję tę prowadzi się bez lub przy użyciu powszechnie znanych substancji dodatkowych, takich jak N-hydroksysukcynimid, 1-hydroksybenzotriazol, itd., które są znane jako środki ułatwiające reakcję sprzęgania kwasów karboksylowych i amin.
Reakcję sprzęgania halogenku kwasowego III lub odpowiadającego kwasu karboksylowego, korzystnie prowadzi się w temperaturze około 0°C do około 6°C przez około 1 do około 24 godzin. Reakcję na ogół prowadzi się w obojętnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, chloroform, acetonitryl, tetrahydrofuran, itp., stosując około 1 do około 5 równoważników molowych aminy w odniesieniu do kwasu karboksylowego lub jego halogenku. Po zakończeniu reakcji karboksamid IV odzyskuje się konwencjonalnymi sposobami, obejmującymi wytrącanie, chromatografię, sączenie, destylację, itp.
Chlorki sulfonylu o wzorze V, potrzebne do wytwarzania sulfonylopiperydyn lub sulfonylopiperazyn o wzorze I, wytwarza się konwencjonalnymi sposobami sulfonowania.
wzór V
W reakcji tej jako odczynnik sulfonujący korzystnie stosuje się kwas chlorosulfonowy. Reakcję sulfonowania prowadzi się na ogół przez działanie na karboksamid (IV) około 5 do około 10 równoważnikami molowymi odczynnika sulfonującego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze w zakresie od około-70°C do około 50°C. Korzystnie, kwas chlorosulfonowy dodaje się w temperaturze-70°C i uzyskuje się przejściowy kwas sulfonowy. Wzrost temperatury do 20°C prowadzi do wytworzenia chlorku sulfonylu o wzorze V.
PL 212 237 B1
Zgodnie z innym korzystnym sposobem wytwarzania, zwłaszcza w przypadku, gdy nie stosuje się sposobu, w którym najpierw prowadzi się syntezę chlorku sulfonylu o wzorze V, sulfonylopiperydyny i sulfonylopiperazyny według wynalazku wytwarza się w następujących etapach:
• zablokowanie aminowej grupy funkcyjnej w związkach o wzorze II;
• chlorosulfonylowanie grupy aromatycznej;
• wytworzenie sulfonamidowej grupy funkcyjnej;
• usunięcie grupy ochronnej;
• acylowanie wytworzonej wolnej aminy.
Aminy o wzorze II blokuje się grupą ochronną odpowiednią dla reszty aminowej, z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze VI, w którym P oznacza grupę ochronną.
ρ-N~_(CH2)__Ar2 wzór VI
Wiele grup ochronnych P dla aminowej grupy funkcyjnej, jak również ich wprowadzanie i usuwanie opisano dokładnie w publikacji T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, wydanie trzecie, Wiley, Nowy Jork, 1998 i w cytowanej tam literaturze. Korzystne są grupy ochronne, które są stabilne wobec kwasów i zasad i które można usunąć stosując kompleksy metali przejściowych, takie jak kompleksy palladowe, takie jak na przykład grupa allilokarbaminianowa (Alloc) lub grupa N,N'-bisallilowa. Inną korzystną grupą ochronną jest grupa maleimidowa, która jest stabilna w szerokich zakresach parametrów reakcji.
Opisane grupy ochronne można wprowadzić przez reakcję odpowiedniego bezwodnika kwasu bis-allilowęglowego lub bromku allilowego, lub bezwodnika maleinowego w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina itp., w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, chloroform, acetonitryl, tetrahydrofuran itp., w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 80°C.
Następnie, związki o wzorze VI sulfonuje się stosując konwencjonalną bardzo łagodną procedurę sulfonowania i uzyskuje się chlorek sulfonylu o wzorze VII.
p™N-(CH2)-Ar—SO2CI
I Λ wzór VII
Na chronioną aminę VI działa się następnie zasadą, taką jak n-butylolit lub tert-butylolit, w obojętnej atmosferze, w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter lub dioksan, w temperaturze w zakresie od-70°C do 0°C, w czasie od 15 do 4 godzin. Następnie na wytworzony anion działa się SO2CI2 lub najkorzystniej SO2, przez barbotowanie gazu przez mieszaninę reakcyjną w temperaturze w zakresie od-70°C do 20°C i w czasie od 5 minut do 1 godziny. Wytworzony sulfonian następnie przeprowadza się „in situ” w chlorek sulfonylu o wzorze VII przez kontaktowanie z N-chlorosukcynimidem w temperaturze w zakresie od 0°C do 70°C.
Następnie, z odpowiedniego opisanego powyżej chlorku sulfonylu V lub VII wytwarza się pochodne sulfonamidowe o wzorze I przez reakcję z odpowiednią cykliczną aminą, np. z pochodną piperazyny lub piperydyny o ogólnym wzorze VIII lub IX:
PL 212 237 B1 albo z pirolidyną, azepanem lub 1,4-diazepanem o poniższych wzorach:
1 2 w których R6, n, L1 i L2 mają wyżej podane znaczenia.
Powyższe cykliczne aminy, a zwłaszcza o wzorach VIII lub IX są dostępne na rynku lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Piperazyny typu VIII można na ogół wytworzyć konwencjonalnymi sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Gdy L1 i/lub L2 = aryl, odpowiednimi sposobami wytwarzania są sposoby opisane w Tetrahedron
Lett. 1996, 37, 8487-8488 i cytowanych tam publikacjach.
Gdy L1 i/lub L2 = arylo-C1-C6 alkil, innym korzystnym sposobem jest reakcja odpowiedniej piperazyny lub mono-N-chronionej piperazyny ze związkami o wzorze X:
Aryi-(CH2)n-χ wzór X w którym X oznacza Cl, Br, J, OTs, OMs.
Reakcję zwykle prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, węglan potasu itp., w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, N-metylopirolidon, etanol, acetonitryl, w temperaturze od około 0°C do około 100°C.
Gdy L1 i/lub L2 =-C(S)-, innym korzystnym sposobem jest konwersja związków typu XI, przy użyciu reagenta Lawessona, który umożliwia transformację amidu w grupę tioamidową, jak opisano w Bull. Soc. Chim. Belgium, 1978, 87, 229.
Sulfonamidy o wzorze I wytwarza się łatwo przez kontaktowanie chlorków sulfonylu V z aminą o wzorze VIII w obecności odpowiedniej zasady, która jest zmiataczem dla kwasu wytworzonego podczas reakcji. Odpowiednie zasady obejmują, przykładowo, trietyloaminę, diizopropyloetylaminę, N-metylomorfolinę, itp. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, N-metylopirolidon, etanol, acetonitryl, w temperaturze od około 0°C do około 100°C.
Alternatywnie, pochodne sulfonamidowe o wzorze I wytwarza się łatwo z odpowiedniego chlorku sulfonylu V lub VII, przez reakcję z piperydyną o ogólnym wzorze IX. Piperydyny o wzorze IX są dostępne na rynku lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Piperidyny typu IX wytwarza się na ogół konwencjonalnymi metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, jak opisano na przykład w J. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297, w zgłoszeniach patentowych USA 5106983, WO/9113872 i WO/9606609.
Korzystne są następujące sposoby wytwarzania piperydyn o wzorze IX:
Dla L1 = H i L2 = (CH2)n-aryl, gdzie n = 0, 1, 2; addycja związków metaloorganicznych, takich jak Ar(CH2)nLi lub Ar(CH2)nMgBr przy monochronionym 4-piperydonie, a następnie redukcja tak uzyskanego wiązania podwójnego, z wytworzeniem związków typu IX.
PL 212 237 B1 2
Dla L2 =-NR-(CH2)n-aryl, w którym n = 0, 1, 2, korzystnym sposobem jest redukcyjne aminowanie 4-piperydonu aminami typu arylo-(CH2)n-NR-H.
Gdy n = 0, innym korzystnym sposobem jest sprzęganie „typu Mitsunobu” aktywowanej aniliny typu XII z mono-N-chronionym 4-piperydolem, jak opisano w Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374.
Następnie, grupę sulfaminową odblokowuje się, stosując tiofenol w obecności węglanu potasu. Gdy L2 =-NR3'C(O)R3,-NR3'C(O)R3,-NR3'C(O)NR3'R3, NR3'SO2-R3, korzystnym sposobem syntezy związków o wzorze IX jest reakcja dostępnej na rynku N-BOC-4-aminopiperydyny z odpowiednimi chlorkami acylowymi, izocyjanianami i chlorkiem sulfonylu w klasycznych warunkach, dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Gdy L2 =-CO-aryl, związki o wzorze IX wytwarza się łatwo przez kontaktowanie odpowiednio dobranych pierścieni aromatycznych lub heteroaromatycznych ze związkiem przejściowym typu XIII:
wzór XIII w obecności kwasu Lewisa, takiego jak trichlorek glinu lub tetrachlorek tytanu, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan. Związek przejściowy XIII można łatwo otrzymać, najpierw przez acetylowanie kwasu piperyd-4-ylokarboksylowego i wytworzenie chlorku acylowego przez działanie chlorkiem tionylu.
Sulfonamidy o wzorze I wytwarza się łatwo przez kontaktowanie chlorku sulfonylu V z aminą o wzorze IX w obecności odpowiedniej zasady, która jest zmiataczem dla kwasu wytworzonego podczas reakcji. Odpowiednie zasady obejmują, na przykład, trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, N-metylomorfolinę, itp. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, N-metylopirolidon, etanol, acetonitryl, w temperaturze od około 0°C do około 100°C.
Sulfonamidy o wzorze XIV wytwarza się łatwo przez kontaktowanie chlorku sulfonylu VII z aminą o wzorze VIII lub IX w obecności odpowiedniej zasady, która jest zmiataczem dla kwasu wytworzonego podczas reakcji. Odpowiednie zasady obejmują, na przykład, trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, N-metylomorfolinę, itp. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, N-metylopirolidon, etanol, acetonitryl, w temperaturze od około 0°C do około 100°C. Stosowanie chlorku sulfonylu typu VII prowadzi do amin, które trzeba odblokować sposobami dobrze znanymi specjaliście w tej dziedzinie techniki, uzyskując aminę o ogólnym wzorze XIV:
R1HN—(CH2)—Ar—SO2-Y wzór XIV w którym R1, Ar2, Y i n mają wyżej podane znaczenia.
PL 212 237 B1
Następnie, pochodne typu XIV acyluje się sposobami opisanymi dla wytwarzania amidów przez kondensację amin z chlorkami kwasowymi lub kwasami karboksylowymi, w opisanych powyżej korzystnych warunkach, uzyskując związki o ogólnym wzorze I. W konkretnym przypadku związków o ogólnym wzorze I, w którym Y oznacza pochodną piperazyny, można stosować alternatywny sposób wytwarzania, również uważany za część niniejszego wynalazku, który obejmuje kondensowanie pochodnej piperazyny o wzorze XV:
1 ze związkami elektrofilowymi L1, które dobiera się w zależności od charakteru (patrz powyższe defini12 cje L1, L2). Procedury i sposoby prowadzenia takich typów kondensacji są dobrze znane i zostały dokładnie opisane przy różnych syntezach N-podstawionych pochodnych piperazyny.
Jeśli opisanych powyżej ogólnych sposobów syntezy nie można zastosować do wytworzenia związków o wzorze I, wówczas można stosować inne odpowiednie sposoby wytwarzania, znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Przykładowo, gdy Ar2 oznacza fenyl, należy wyjść od dostępnego na rynku chlorku 4-cyjanofenylosulfonylu, a następnie konwencjonalnymi znanymi specjalistom sposobami można uzyskać pochodne sulfonamidowe o wzorze I.
Ostatni aspekt niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania związków o wzorze I do modulowania funkcji JNK lub szlaków sygnalizacji, zastosowania tych związków do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do modulowania szlaków JNK, jak również kompozycji zawierających związki aktywne o wzorze I. Uważa się, że modulowanie szlaku JNK jest odpowiednią drogą do leczenia różnych zaburzeń. Gdy pochodne sulfonamidowe według wynalazku stosuje się jako środki farmaceutyczne, na ogół podaje się je w postaci kompozycji farmaceutycznej. A zatem, w zakres wynalazku wchodzą kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub substancję pomocniczą. Specjaliście w tej dziedzinie znane będą różne nośniki, rozcieńczalniki lub substancje pomocnicze, które są odpowiednie do wytworzenia kompozycji farmaceutycznej. Wynalazek dostarcza związków o wzorze I do stosowania jako lek, a zwłaszcza jako inhibitor JNK, szczególnie JNK2 i JNK3, do leczenia zaburzeń układu odpornościowego i układu nerwowego u ssaków, zwłaszcza u ludzi, które to związki stosuje się same lub w kombinacji z innymi lekami.
Przy użyciu konwencjonalnie stosowanego nośnika, rozcieńczalnika lub substancji pomocniczej, związki według wynalazku można przeprowadzić w kompozycje farmaceutyczne i postaci użytkowe, i w takiej formie można je stosować w postaci stałej, takiej jak tabletki lub napełniane kapsułki, w postaci ciekłej, takiej jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub kapsułki wypełnione związkiem, z których wszystkie służą do podawania doustnego lub w postaci sterylnych roztworów do wstrzykiwania do podawania pozajelitowego (łącznie z podawaniem podskórnym). Takie kompozycje farmaceutyczne i postaci użytkowe mogą zawierać składniki w konwencjonalnych stosunkach, bez lub z dodatkowymi związkami lub czynnikami aktywnymi oraz każdą odpowiednią skuteczną ilość składnika aktywnego zgodnie z zamierzonym zakresem stosowanych dawek dziennych.
Gdy pochodne sulfonamidowe według wynalazku stosuje się jako środki farmaceutyczne, wówczas zazwyczaj podaje się je w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycje takie wytwarza się sposobami znanymi w dziedzinie farmacji i zawierają one co najmniej jeden składnik aktywny. Związki według wynalazku na ogół podaje się w farmaceutycznie skutecznej ilości. Konkretną ilość podawanego związku na ogół ustala lekarz prowadzący w oparciu o istniejące okoliczności, obejmujące leczony stan, wybraną drogę podawania, konkretny podawany związek, wiek, ciężar ciała, reakcję konkretnego pacjenta oraz zaawansowanie objawów u pacjenta, itp.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać różnymi drogami, obejmującymi podawanie doustne, doodbytnicze, przezskórne, podskórne, dożylne, domięśniowe i donosowe. W zależności od wybranej drogi dostarczania związki korzystnie formułuje się jako kompozycje do wstrzykiwania lub do podawania doustnego. Kompozycje do podawania doustnego mogą być w po16
PL 212 237 B1 staci ciekłych roztworów lub zawiesin albo proszków. Jednakże, bardziej powszechnie kompozycje stosuje się w postaciach użytkowych, które umożliwiają podawanie dokładnej dawki. Określenie „postać użytkowa” odnosi się do fizycznie odrębnych postaci odpowiednich do podawania ludziom lub innym ssakom jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka postać zawiera ustaloną około 40% wagowych, a pozostałą część stanowią różne rozcieńczalniki lub nośniki oraz substancje pomocnicze, które są odpowiednie do wytworzenia żądanej postaci użytkowej, wstępnie ilość substancji aktywnej obliczoną tak, aby uzyskać żądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną substancją pomocniczą. Typowe postaci użytkowe obejmują napełnione ustaloną uprzednio ilością ampułki lub strzykawki zawierające ciekłe kompozycje lub pigułki tabletki albo kapsułki, gdy podaje się kompozycje stałe. Związek sulfonamidowy w takich kompozycjach jest na ogół składnikiem nie przeważającym (stanowi od około 0,1 do około 50% wagowych lub korzystnie od około 1 do około 40% wagowych).
Ciekłe postaci odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać odpowiedni wodny lub niewodny rozcieńczalnik z substancjami buforującymi, zawieszającymi i dyspergującymi, barwnikami, substancjami smakowo-zapachowymi, itp. Stałe postaci mogą zawierać na przykład każdy z następujących składników lub związek o podobnym charakterze: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna; substancję pomocniczą, taką jak laktoza, substancję ułatwiającą rozpadanie, taką jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu; środek smarujący, taki jak koloidalny ditlenek krzemu; substancję słodzącą, taką jak sacharoza lub sacharyna; albo substancję smakowo-zapachową, taką jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy.
Kompozycje do wstrzykiwania na ogół są oparte na sterylnych nadających się do wstrzyknięć roztworach soli fizjologicznej lub innych odpowiednich do wstrzykiwania nośnikach, które są znane w technice. Jak wspomniano uprzednio, ilość związku sulfonamidowego o wzorze I stanowi zwykle mniejszą część takiej kompozycji i mieści się w zakresie 0,05 do 10% wagowych, zaś pozostałą część stanowi odpowiedni do wstrzyknięć nośnik, itp.
Opisane powyżej składniki kompozycji do podawania doustnego lub do wstrzykiwania są jedynie przykładowe. Inne substancje, jak również techniki wytwarzania, itp. opisano na przykład w części 8 publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 17, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, którą wprowadza się tu jako stan techniki. Związki według wynalazku można także podawać w układach do dostarczania leku o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu. Opis reprezentatywnych substancji do opóźnionego uwalniania można również znaleźć w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, których nie należy uważać za ograniczenie zakresu wynalazku.
Przykłady
Protokół #1
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 4-chloro-N-[5-(piperazyno-1-sulfonylo)tiofen-2-ylometylo]benzamid]-4-chloro-N-tiofen-2-ylometylobenzamidu 1a
Do roztworu 2-aminometylotiofenu (0,137 mol) i iPr2NEt (0,25 mola) in CH2CI2 (200 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut dodano roztworu chlorku 4-chlorobenzoilu (0,114 mola) w 50 ml suchego CH2CI2. Wytworzyła się biała substancja stała i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej na 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml CH2CI2, przemyto dwa razy wodnym roztworem HCl (0,1N) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 28 g (98%) tytułowego benzamidu w postaci białej substancji stałej: temp. topn. 153-54°C.
1H NMR (CDCI3) δ 7,9 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 3,77, 1,13 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,39, 5,27 Hz, 1H), 6,62 (br d, 1H), 4,98 (d, J = 5,65 Hz, 2H).
Chlorek 5-({[1-(4-Chlorofenylo)metanoilo]amino}metylo)tiofeno-2-sulfonylu 1b
Do roztworu związku 1a (10 g, 40 mmoli) w CH2CI2 (500 ml) w temperaturze-80°C wkroplono kwas chlorosulfonowy (20,1 ml, 198 mmol) w CH2CI2 (80 mL). Mieszaninę pozostawiono na 5 godzin, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano na lód i szybko ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano do suchości, uzyskując 8,8 g (63%) żądanego chlorku sulfonylu; temp. topn. 133-35°C.
PL 212 237 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,77 Hz, 2H).
4-chloro-N-[5-(piperazyno-1-sulfonylo)tiofen-2-ylometylo]benzamid 1
Do piperazyny (985 mg, 11,4 mmola) w CH2CI2 (11 ml) w temperaturze 0°C powoli dodano roztworu związku 1b (1 g, 2,9 mmola) w 0,5 ml DMF i 2 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i ogrzała się ona do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano nasyconym roztworem NaHCO3 i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika wyodrębniono 1,76 g (62%) związku 1c.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,38 (t, J = 5,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,56 (d, 8,67 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,03 Hz, 2H), 2,66-2,84 (m, 8H).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 4-chloro-N-{5-[4-(3-trifluoroetanosulfonylofenyloamino)piperydyno-1-sulfonylo]tiofen-2-ylometylo}benzamid 2
Do roztworu 4-((3-trifluorometanosulfonylo)fenyloamino)piperydyny (580 mg, 1,88 mmola) i iPr2NEt (1,46 ml, 8,6 mmol) w CH2CI2 (250 ml) dodano związku 1b (600 mg, 1,71 mmola) w układzie DMF/CH2CI2 (1:3, 15 ml). Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną przemyto HCl (0,1 N) i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy z układem cykloheksan/octan etylu 1:1 jako eluentem. Wyodrębniono związek w postaci białej substancji stałej (840 mg, 79%). temp. topn.: 198-199°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,33 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s, b, Hz, 1H), 3,71 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,32 (s, b, 1H), 2,62 (dd, J = 12,1 Hz, 2,26 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 13,56 Hz, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H).
M/Z APCI: 622,2 (M + 1), 620,1 (M-1).
C24H23CIF3N3O5S3:
Obliczono: C: 46,34%, H: 3,73%, N: 6,75%;
Znaleziono: C: 46,05%, H: 3,84%, N: 6,69%.
Alternatywnie, związek 2 można zsyntetyzować równoległym sposobem syntezy w roztworze.
®
W 4 ml probówce Alltech® 1 równoważnik aminy wytrząsano z NMM związanym z polimerem
NMM (4 równ.) w 1,2 ml układu CH2CI2/DMF. Po 15 minutach dodano 1 ml roztworu związku 1b w układzie CH2CI2/DMF (1,2 równoważnika) i zawiesinę wytrząsano. Po 3 godzinach dodano żywicy aminometylowej Merryfield (0,4 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc. Roztwór przesączono, żywice przemyto 3 ks CH2CI2 i rozpuszczalniki odparowano w średniej termperaturze ® w wirówce próżniowej Savant Speed Vac® Plus przez 1 godzinę.
Sposobem równoległym do opisanego w powyższych przykładach wytworzono następujące związki. W następującej tablicy zamieszczono dane HPLC i spektroskopii mas dla wymienionych przykładów1,2.
1 Warunki HPLC: symetria C8 a-MeCN, 0,09% TFA, 0 do 100% (10 minut). Warunki HPLC: C18 b-MeCN, 0,09% TFA, 0 do 100% (20 minut), 0,09% TFA, 0 do 100% (30 minut).
2 Widmo mas APCI
Przy kład Nazwa Rt HPLC Czy- stość Gradient HPLC M + 1 M
1 2 3 4 5 6 7
3 4-chloro-N-({5-[(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)sulfonyIo]tien- 2-ylo}metylo)benzamid 17,87 97,0 c 477 475
4 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-fluorobenzoiIo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metyIo]benzamid 15,33 96,2 b
5 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}- sulfonylo)tien-2-yIo]metylo}benzamid 15,82 93,0 b 545 543
6 4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitrofenylo}piperazyn-1-yIo)sulfonylo]- tien-2-ylo}metylo)benzamid 14,43 99,0 b 521 519
7 4-chloro-N-({5-[(4-{4-nitrofenylo}piperazyn-1-ylo)sulfonylo]- tien-2-ylo}metylo)benzamid 13,99 93,3 b 522 520
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
8 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-furoilo)piperazyn-1-yIo]sulfonylo}tien-2- ylo)metylo]benzamid 11,76 82 b 494 492
9 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-hydroksyfenylo)piperazyn-1- ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 11,98 78 b 492 490
10 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-okso-2-pirolidyn-1-yloetylo)piperazyn-1- ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 11,05 90 b 511 509
11 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)piperazyn-1- ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 10,44 89 b 527 525
12 4-chloro-N-[(5-{[4-(pirydyn-4-ylometylo)piperazyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 11,62 89 b 491 489
13 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-tien-2-yloetylo)piperazyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,58 90 b 510 508
14 4-chloro-N-[(5-{[4-(3,5-dimetoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,04 93 b 536 534
15 4-chloro-N-[(5-{[4-(cykloheksylometylo)piperazyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 17,27 88 b 496 494
16 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,59 88 b 506 504
17 N-({5-[(4-benzylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)- -4-chlorobenzamid 14,75 82 b 490 488
18 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-fenyloetylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 10,27 93 b 504 502
19 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-fluorobenzylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,82 91 b 508 506
20 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-cyjanofenylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,14 87 b 501 499
21 4-chloro-N-{[5-({4-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]pipera- zyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 16,49 94 b 578,5 576,5
22 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-piperydyn-1-ylpropylo)piperazyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,87 95 b 525 523
23 4-chloro-N-({5-[(4-{4-chloro-2-nitrofenylo}piperazyn-1-ylo)sul- fonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 15,38 99 b 555,5 553,4
24 4-chloro-N-[(5-{[4-(6-metylpirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 9,30 91 b 491 489
25 4-chloro-N-({5-[(4-hydroksy-4-fenylpiperydyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 12,84 94 b 491 489
26 N-({5-[(4-benzoilpiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)- -4-chlorobenzamid 14,35 90 b 503 501
27 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1- ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 12,22 93 b 531 529
28 N-({5-[(4-benzylopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)- -4-chlorobenzamid 16,03 93 b 489 487
29 4-chloro-N-({5-[(4-okso-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8- -ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 13,14 89 b 545 543
30 4-chloro-N-{[5-({4-[2-(metyloanilino)-2-oksoetylo]piperazyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 9,86 97 b 547 545
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
31 4-chloro-N-{[5-({4-[hydroksy(difenylo)metylo]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 15,36 96 b 581 579
32 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-cyjanopirazyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]sul- fonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,06 86 b 503 501
33 4-chloro-N-({5-[(4-{5-nitropirydyn-2-ylo}piperazyn-1-ylo)sulfo- nylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 13,76 76 b 522 520
34 4-chloro-N-{[5-({4-[3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]pi- perazyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 16,32 90 b 579,5 577,6
35 4-chloro-N-{[5-({4-[5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]piperazyn- -1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 14,88 80 b 545 543
36 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]piperazyn- -1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 14,63 95 b 545 543
37 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoilo)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,72 95 b 539 537
38 5-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)ainino]metylo}tien-2-ylo)suIfonylo]piperazyn-1-ylo}-7-(trifluorometylotieno[3,2-b]pirydyno-3-karboksylan metylu -16,12 93 b 659 657
39 2-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperazyn-1-ylo}-5-cyjano-6-metylonikotynian etylu -14,97 89 b 588 586
40 4-chloro-N-{[5-({4-[5-cyjano-4,6-bis(dimetyloamino)pirydyn-2- -ylo]piperazyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 12,79 85 b 588 586
41 4-chloro-N-{[5-({4-[6-metylo-2-(trifluorometylo)chinolin-4-ylo]- piperazyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 15,88 96 b 609 607
42 4-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]-piperazyno-1 -karboksylan tertbutylu 14,04 94 b 500 498
43 kwas 2-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)-sulfonylo]piperazyn-1-ylo}-8-etylo-5-okso-5,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy 12,90 73 b 617 615
44 kwas 7-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sul- fonylo]piperazyn-1-ylo}-1-etylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro- -[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy 13,05 87 b 634 632
45 kwas 7-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sul- fonylo]piperazyn-1-ylo}-1-etylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro- chinolino-3-karboksylowv 13,10 96 b 633 631
46 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylokar- bonylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,50 95 b 562 560
47 4-chloro-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenyloprop-2-enylo]piperazyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 10,65 93 b 516 514
48 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-fenylopropylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 10,61 97 b 518 516
49 4-chloro-N-[(5-{[4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,16 90 b 566 564
50 N-[(5-{[4-(4-tertbutylobenzylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}tien- -2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 11,81 95 b 546 544
51 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-fluorofenylo)piperazyn-1-ilo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,93 90 b 494 492
52 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-hydroksyfenylo)piperazyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 12,10 93 b 492 490
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
53 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]piperazyn- -1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 14,42 91 b 545 543
54 4-chloro-N-[(5-{[4-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]sul- fonylo}tien-2-ylo)metylobenzamid 13,15 94 b 502 500
55 1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylokarbaminan tertbutylu 13,77 98 b 514 512
56 4-chloro-N-({5-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo-1-tien-2- -ylo}metylo)benzamid 14,18 94 b 476 474
57 4-chloro-N-{[5-(piperydyn-1-ylosulfonylotien-2-ylo]metylo}- -benzamid 13,13 96 b 399 397
58 4-chloro-N-[(5-{[4-(1-naftylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]benzamid 16,38 75 b 526 524
59 4-chloro-N-[(5-{[4-(3,4-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 16,48 81 b 545 543
60 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometylo)fenyIo]piperazyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 15,86 93 b 544 542
61 4-chloro-N-{[5-({3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)-fenylo]pipe- rydyn-1-ylo}suIfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 14,79 95 b 559 557
62 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 15,64 79 b 490 488
63 N-[(5-{[(1R,4R)-5-benzylo-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-chIorobenzamid 9,51 97 b 502 500
64 N-[(5-{[4-(benzyloksy)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)me- tylo]-4-chlorobenzamid 15,08 93 b 505 503
65 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-chlorodibenzo[b,f][1,4]oksazepin-11- -ylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 12,86 94 b 627,5 625,6
66 N-(4-chlorofenylo)-2-(5-{[4-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimi- dazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)acetamid 12,76 84 b 531 529
67 4-chloro-N-({5-[(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2- -ylo}metylo)benzamid 10,35 95 b 415 413
68 N-[(5-{[4-(4-acetylofenylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 13,15 96 b 518 516
69 4-chloro-N-[(5-{[4-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,89 92 b 546 544
70 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,24 89 b 506 504
71 N-({5-[(4-benzylo-4-hydroksypiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2- -ylo}metylo)-4-chlorobenzamid 13,72 92 b 505 503
72 N-{[5-({4-[(2-tertbutylo-1H-indol-5-ilo)anilno]piperydyn-1-ylo} sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}-4-chlorobenzamid 11,55 97 b 585 583
73 4-chloro-N-{[5-({4-[(fenyloacetylo)amino]piperydyn-1-ylo}sul- fonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 12,61 88 b 532 530
74 4-chloro-N-[(5-{[4-(tetrahydrofuran-2-ylkarbonylo)piperazyn- -1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 10,87 94 b 498 496
75 4-chloro-N-[(5-{[4-(6-chloropirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]sul- fonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 14,93 95 b 511 509
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
76 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-chIorofenylo)piperazyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 15,49 91 b 510 508
77 N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 6,57 89 a 516 514
78 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-chlorobenzoilo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,99 92,1 b 537 535
79 4-chloro-N-({5-[(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2- -ylo}metylo)Benzamid 6,81 72,0 a 491 489
80 N-{[5-({4-[benzylo(metylo)amino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)- -tien-2-ylo]metylo}-4-chlorobenzamid 4,93 93,3 a 518 516
81 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(2,4-dichlorofenylo)-1H-pirazol-5-ilo]- -piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,89 92,6 a 609 607
82 4-chloro-N-[(5-{[4-(5-tien-2-ylo-1H-pirazol-3-ilo)piperydyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,93 93,8 a 547 545
83 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentametylobenzoilo)piperydyn- -1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,48 90,6 a 573 571
84 4-chloro-N-[(5-{[4-(fenyloacetylo)-1,4-diazepan-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,83 94,5 a 532 530
85 4-chloro-N-{[5-({4-[5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-3-ilo]pipe- rydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,72 92,7 a 571 -499
86 N-({5-[(4-anilinopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)- -4-chlorobenzamid 4,84 91,0 a 490 488
87 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-fenylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)piperazyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,76 98,7 a 560 558
88 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-fenyloetylo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,62 99,0 a 503 501
89 4-chloro-N-({5-[(4-heptylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2- -ylo}metylo)benzamid 5,29 99,1 a 498 496
90 4-chloro-N-({5-[(4-oktylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}- -metylo)benzamid 5,39 97,8 a 512 510
P r z y k ł a d 91
Wytwarzanie N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamidu 91
Trifluorooctan 4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyniowy 91a
Do roztworu Boc-4-hydroksypiperydyny (201 mg, 1 mmol), benzotriazolu (238 mg, 2 mmole) trifenylofosfiny (523 mg, 2 mmol) w 15 ml THF dodano roztworu azodikarboksylanu dietylu (326 μ|, mmole) w 10 ml THF. Żółty roztwór mieszano przez noc, rozpuszczalnik odparowano do suchości i surową pozostałość eluowano na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 7:3). Wyodrębniono frakcje zawierające regioizomery 1 i 2.
Frakcja 1 zawierała izomer 2-benzotriazolopiperydyny (250 mg, 82%).
1H NMR (CDCI3) δ 7,84 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,90 (kwintet, J = 6,8 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 1,68 (s, 9H).
M/Z APCI: 303,2 (M + 1), 247 (M-tbutyl + 1), 203 (M-Boc + 1).
Frakcja 2 zawierała izomer 1-benzotriazolopiperydyny (50 mg, 16%).
1H NMR (CDCI3) δ 8,06 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,3 Hz.), 7,42 (t, J = 8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H), 1,66 (s, 9H).
M/Z APCI: 303,2 (M + 1), 247 (M-tbutyl + 1), 203 (M - Boc + 1).
PL 212 237 B1
Frakcję 1 (250 mg, 0,82 mmola) rozpuszczono w 5 ml CH2CI2. Wkroplono 1 ml TFA i roztwór mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalniki odparowano do suchości i oleistą pozostałość wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 240 mg (95%) związku 91a.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (b, m, 1H), 8,72 (b, m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,3 Hz), 7,40 (t, J = 8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H).
M/Z APCI: 203,2 (M + 1).
N-[(5-([4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 91
Związek 91 zsyntetyzowano zgodnie ze sposobem syntezy opisanym dla związku 2. Po szybkiej chromatografii z układu CH2Cl2/cykloheksan rekrystalizowano główne frakcje. Wydajność wyodrębnionego produktu: 3,1 g (71%). temp. topn.: 174-175°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,41 (t, J = 6,0Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,52 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,80-2,64 (m, 2H), 2,34-2,17 (m, 4H).
M/Z APCI: 516,2 (M + 1), 514,1 (M - 1).
C23H22CIN5O3S2:
Obliczono: C: 53, 53%, H: 4,30%, N: 13,57%;
Znaleziono: C: 52,74%, H: 4,29%, N: 13,26%.
Związek 91 można wytworzyć alternatywnym sposobem syntezy równoległej w roztworze, jak opisano dla związku 2.
Następujące związki wytworzono równoległym sposobem, jak opisany w powyższym przykładach.
W następującej tablicy zamieszczono dane HPLC i spektroskopii mas dla wymienionych przykładów.
Przy- kład Nazwa Rt HPLC Czy- stość Gradient HPLC M + 1 M
1 2 3 4 5 6 7
92 2-(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iIo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)-N-(4-chlorofenylo)acetamid 6,37 91 a 516 514
93 kwas 2-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}-2H-1,2,3-benzotriazoIo-5-karboksylowy 5,62 100 a
94 4-chloro-N-[(5-{[4-(5-chloro-1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)pipery- dyn-1-ylojsulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,46 99 a 550 548
95 1-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]-piperydyn-4-ylo}-1 H-1,2,3-benzotriazoIo-5-karboksylan metylu 6,19 83,7 a 574 572
96 1-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}-tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}-1H-1,2,3-benzotriazolo-6-karboksylan metylu 6,18 90,5 a 574 572
97 2-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-yIo}-2H-1,2,3-benzotriazolo-5-karboksylan metylu 6,51 94,5 a 574 572
98 4-chloro-N-[(5-{[4-(6-chloro-1H-1,2,3-benzotriazoI-1-ilo)pipery- dyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,53 96 a 550 548
99 4-chloro-N-{[5-({4-[5-(trifluorometylo)-1H-1,2,3-benzotriazol-1- -ilo]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,85 94,3 a 584 582
100 N-[(5 {[4-(7-aza-1 H-benzimidazol-1 -ilo)piperydyn-1 -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 4,5 97,6 a 0 514
101 kwas 1-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}-1H-1,2,3-benzotriazolo-5-karboksylowy 5,46 95,5 a 0 0
102 kwas 1-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}-1H-1,2,3-benzotriazolo-6-karboksyIowy 5,36 97,9 a 0 0
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
103 N-[(5-{[4-(2-amino-9H-puryn-9-ylo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 4,07 94,6 a 532 530
104 4-chloro-N-[(5-{[4-(9H-puryn-9-ylo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,67 98,4 a 517 515
105 N-[(5-{[4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 4,15 91,7 a 532 530
106 4-chloro-N-({5-[(4-{6-nitro-1H-benzimidazol-1-ilo}piperydyn-1- -ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 5,31 67,0 a 0 558
107 4-chloro-N-({5-[(4-{5-nitro-1H-benzimidazol-1-ilo}piperydyn-1- -ylo)sulfonylo]tien-2-yIo}metylo)benzamid 5,46 86,6 a 560 558
108 4-chloro-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,77 96,8 a 466 464
109 N-[(5-{[4-(1H-benzimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien- -2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 4,43 99,0 a 515 513
P r z y k ł a d 110
Wytwarzanie 4-chloro-N-{[5-({4-[3-propyloanilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}-benzamidu 110
Trifluorooctan 4-(3-propylanilino)piperydyny, sól, 110b
Boc-piperydyn-4-on (2,5 g, 12,5 mmola), chlorowodorek 3-propyloaniliny (2,15 g, 12,5 mmola) i 2,1 mi DIEA mieszano w 15 ml DCE przez 1 godzinę. Do roztworu dodano kwasu octowego (750 μ|, 12,5 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (3,72 g, 17,6 mmola) i roztwór mieszano przez noc pod Ar. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem diety|owym i dodano 12 m| (2N) (pH 9-10).
Fazę organiczną przemyto dwa razy solanką i wysuszono nad MgSO4. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ eter naftowy/EtOAc, 7:1, jako eluent. Wyodrębniono 3,7 g (94%) czystego związku 110a w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H NMR (DMS0-d6) δ 6,93 (t, J = 7,7, 1H), 6,31-6,39 (m, 3H), 5,31 (d, J = 8,2, 1H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,84 (d J = 11,3 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z ESI: 319,2 (M + 1).
Związek 110a (1,5 g, 4,71 mmo|a) rozpuszczono w 20 m| CH2CI2. Wkrop|ono 5 m| TFA i roztwór mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalniki odparowano do suchości i oleistą pozostałość wytrącono eterem diety|owym, uzyskując 1,45 g (92%) związku 110b.
1H NMR (DMS0-d6) δ 8,59 (m, 2H), 7,00 (t, J = 7,7, 1H), 6,44-6,50 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,57-1,47 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z ESI: 219,2 (M + 1).
4-ch|oro-N-{[5-({4-[3-propy|oani|ino]piperydyn-1-y|o}su|fony|o)tien-2-y|o]mety|o}benzamid 110
Związek 110 zsyntetyzowano zgodnie ze sposobem opisanym dla syntezy związku 2. Po szybkiej chromatografii główne frakcje rekrystalizowano z układu CH2CI2/cykloheksan. Wydajność wyodrębnionego produktu: 430 mg (56%). temp. topn.: 169-170°C.
1H NMR (DMS0-d6) δ 9,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49-6,42 (m, 3H), 5,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,55 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z APCI; 532,2 (M + 1), 530,1 (M-1).
C26H30CIN3O3S2:
Ob|iczono: C: 58,70%, H: 5,68%, N: 7,90%;
Zna|eziono: C: 58,55%, H: 5,67%, N: 7,93%.
A|ternatywnie, związek 110 można zsyntetyzować równoległym sposobem syntezy w roztworze.
PL 212 237 B1 ®
W 4 ml probówce Alltech® 1 równoważnik trifluorooctanu piperydyny, soli, wytrząsano ze związanym z polimerem NMM (4 równoważniki) w 1,2 ml układu CH2CI2/DMF. Po 15 minutach dodano 1 ml roztworu związku Ib w CH2CI2/DMF (1,2 równoważniki) i zawiesinę reakcyjną wytrząsano. Po 3 godzinach dodano żywicy aminometylowej Merryfield (0,4 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc. Pozostałą ilość aminy usunięto stosując związany z polimerem izocyjanian (0,2 równoważnika). Zawiesinę ponownie wytrząsano przez 1 godzinę.
Roztwór przesączono, żywicę przemyto 3 x CH2CI2 i rozpuszczalniki odparowano w umiarko® wanej temperaturze w wirówce próżniowej Savant Speed Vac® Plus przez 1 godzinę.
Następujące związki wytworzono równoległym sposobem, jak opisany w powyższym przykładach.
W następującej tablicy zamieszczono dane HPLC i spektroskopii mas dla wymienionych przykładów.
Przy- kład Nazwa Rt HPLC Czy- stość Gradient HPLC M + 1 M
1 2 3 4 5 6 7
111 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo]- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 7,40 96,0 a 558 556
112 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(dimetyloamino)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 4,86 94,8 a 533 531
113 3-({1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}amino)benzoesan metylu 6,33 96,6 a 548 546
114 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(metylosulfanylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,07 97,4 a 536 534
115 4-chloro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,93 88,3 a 535 533
116 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-metoksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,12 96,2 a 520 518
117 3-({1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfony- lo]piperydyn-4-ylo}amino)benzamid 4,52 69,0 a 533 531
118 4-chloro-N-{[5-({4-[2-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 7,70 97,5 a 558 556
119 4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}- -piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 7,55 84,8 a 667 665
120 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,60 86,2 a 524 522
121 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo)- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 7,45 96,8 a 558 556
122 4-chloro-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino)pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 7,30 95,5 a 622 620
123 4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 7,13 92,8 a 535 533
124 N-{[5-({4-[4-(aminokarbonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-4-chlorobenzamid 4,90 74,0 a 533 531
125 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ylo)anilino]piperydyn-1- -ylo}sulfonyIo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,20 94,2 a 594 0
126 N-[(5-{[4-(3-chloroamlino)piperydyn-1-ylo]sulfonyIo}tien-2-ylo)- -metyIo]-3-nitrobenzamid 6,68 97,8 a 535 533
127 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-chloroamlino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metyIo]benzamid 7,06 93,9 a 524 522
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
128 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-metoksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,40 92,0 a 519 517
129 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(metylosulfonylo)anlino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,06 91,7 a 568 566
130 N-({5-[(4-{3-[ammo(imino)metylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfo- nylo]tien-2-ylo}metylo)-4-chlorobenzamid 4,30 91,4 a 532 530
131 4-chloro-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroksyetylo)suIfonylo]anilino}pipe- rydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-yIo}metylo)benzamid 5,16 92,3 a 598 596
132 N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)- -metylo]-4-chlorobenzamid 4,63 78,0 a 506 504
133 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-hydroksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,47 94,3 a 506 504
134 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-hydroksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,30 86,8 a 506 504
135 4-chloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfanyIo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 7,10 89,1 a 590 588
136 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-toluidyno)piperydyn-1-ylo]sulfonylo)tien- -2-ylo)metylo]benzamid 4,73 85,3 a 504 502
137 4-chloro-N-({5-[(4-{[3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]- amino}piperydyn-1-ylo)suIfonyIo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 7,58 99,0 a 593 591
138 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oksazol-5-ilo)anilino]piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,68 86,5 a 557 555
139 N-[(5-{[4-(3-tertbutyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 5,11 98,0 a 546 544
140 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,42 96,1 a 532 530
141 4-chloro-N-{[5-({4-[(2,2-dioksydo-1,3-dihydro-2-benzotien-5- -ylo)amino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benza- mid 5,47 95,0 a 580 578
142 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yloamino)pipery- dyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,15 97,4 a 530 528
143 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,49 98,7 a 532 530
144 4-chloro-N-[(5-{[4-({3-nitropirydyn-2-ylo}anilno)piperydyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,62 99,3 a 537 535
145 N-{[5-({4-[(3-aminopirydyn-2-ylo)amino]piperydyn-1- ylo}sulfonyIo)tien-2-ylo]metylo}-4-chlorobenzamid 4,37 96,1 a 506 504
146 N-[(5-{[4-([1,1'-bifenylo]-3-iloamino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 6,25 92,4 a 566 564
147 N-[(5-{[4-(3-benzyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 7,29 96,1 a 589 587
148 4-chloro-N-[(5-{[4-(pirymidyn-2-yloamino)piperydyn-1-ylo]sul- fonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,55 97,7 a 492 490
149 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(morfolin-4-ylosulfonylo)anilino]pipery- dyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,20 96,2 a 639 637
150 4-chloro-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometylo)pirymidyn-2-ylo]amino]- piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,06 94,2 a 560 558
PL 212 237 B1 cd tabe|i
1 2 3 4 5 6 7
151 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-cykloheksylo-4-hydroksyamino)pipery- dyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,01 85,2 a 588 586
152 N-({5-[(4-{3-[(butyloamiiio)sulfonylo]amino)piperydyn-1-ylo)- -sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-4-chlorobenzamid 6,05 99,7 a 626 624
153 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-etyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,86 98,4 a 518 516
154 4-chloro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yloamino)pipe- rydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,36 86,9 a 544 542
155 N-{[5-({4-[3-(aminosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)- -tien-2-ylo]metylo}-4-chlorobenzamid 5,57 98,9 a 0 566
156 4-chloro-N-[(5-{[4-(chinolin-5-yloamino)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,57 95,8 a 541 539
157 4-chloro-N-[(5-{[4-(chinolin-8-yloamino)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,65 97,0 a 541 539
P r z y k ł a d 158
Wytwarzanie 4-ch|oro-N-[(5-{[4-(3-propy|ofenoksy)piperydyn-1-y|o]su|fony|o}tien-2-y|o)mety|o]-benzamidu 158
Trif|uorooctan 4-(3-propylofenoksy)piperydyniowy, sól, 158a
Do roztworu Boc-4-hydroksypiperydyny (1 g, 4,97 mmo|a), 3-propy|ofeno|u (677 mg, 4,97 mmo|) i trifeny|ofosfiny (1,304 g, 4,97 mmo|a) w 30 m| THF dodano roztworu azodikarboksy|anu diety|u (866 mg, 4,97 mmola) w 10 ml THF. Żółty roztwór mieszano przez noc, rozpuszczalnik odparowano do suchości i surową pozostałość eluowano na że|u krzemionkowym (AcO-Et/cyk|oheksan 1:9), uzyskując 880 mg (56%) czystego związku 158a.
Związek 158a rozpuszczono w 10 m| CH2CI2 i dodano 2 ml TFA. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości i resztkowy olej wytrącono z eterem dietylowy, uzyskując 800 mg (92%) czystej so|i TFA 158a.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,42 (b, m, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,65 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 3,20 2,80 (b, m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
4-ch|oro-N-[(5-([4-(3-propy|ofenoksy)piperydyn-1-y|o]su|fony|o}tien-2-y|o)mety|o1-benzamid 158
Związek 158 zsyntetyzowano zgodnie ze sposobem opisanym dla syntezy związku 2. Po szybkiej chromatografii z układu CH2CI2/cykloheksan rekrystalizowano główne frakcje. Wydajność wyodrębnionego produktu: 24 mg (88%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 85-6,66 (m, 3H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,87 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
M/Z APCI: 533,2 (M + 1), 531,1 (M-1).
Protokół #2
P r z y k ł a d 159
Wytwarzanie 4-ch|oro-N-{[5-({4-[(2E)-3-feny|oprop-2-enoy|o]piperazyn-1-y|o}su|fony|o)tien-2-y|o]mety|o}benzamidu 159
Do roztworu związku 1 (36 mg, 0,09 mmola) i iPr2NEt (32 m|, 0,189 mmo|a) w CHCI3 (2 m|) podczas mieszania dodano ch|orku [(2E)-3-feny|oprop-2-enoi|u] (15 mg, 0,09 mmo|a). Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną przemyto HCl (1N) i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy, stosując układ AcOEt/1% MeOH jako eluent i otrzymano związek 159 w postaci białej substancji stałej (10 mg, 20%).
M/Z APCI: 531,2 (M + 1), 529,1 (M-1). Anal. HPLC: rt. = 6,18 min (sposób).
Następujące związki wytworzono równoległym sposobem, jak opisany w powyższym przykładach. W następującej tablicy zamieszczono dane HPLC i spektroskopii mas d|a wymienionych przykładów.
PL 212 237 B1
Przy- kład Nazwa Rt HPLC Czy- stość Gradient HPLC M + 1 M
160 4-chloro-N-({5-[(4-{4-nitrobenzoilo}piperazyn-1-ylo)sulfo- nylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 12,75 96,0 b 549 547
161 N-({5-[(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}me- tylo)-4-chlorobenzamid 85,0 b 504 502
162 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometylo)benzoilo]piperazyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 98,0 b 572 570
163 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(dimetyloamino)benzoilo]piperazyn-- 1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo)benzamid 93,0 b 547 545
164 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-fluorobenzoilo)piperazyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 98,0 b 522 520
165 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,6-difiuorobenzoilo)piperazyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 96,0 b 540 538
166 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-fluorobenzoilo)piperazyn-1-ylo]sul- fonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 93,0 b 522 520
167 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-naftoilo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,60 90,0 b 554 552
168 4-chloro-N-[(5-{[4-(1-naftoilo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,44 93,0 b 554 552
169 4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitrobenzoilo}piperazyn-1-ylo)sulfo- nylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 12,26 87,0 b 549 547
170 4-chloro-N-[(5-{[4-(pirydyn-3-ylokarbonylo)piperazyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 9,17 84,0 b 505 503
171 N-[(5-{[4-(2,1,3-benzoksadiazol-5-ilokarbonylo)piperazyn- -1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-chlorobenzamid 12,75 99,0 b 546 544
172 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoilo)piperazyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 12,84 90,0 b 540 538
173 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorobenzoilo)piperazyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,06 89,0 b 558 556
174 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,6-dichlorobenzoilo)piperazyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 13,19 95,0 b 574 572
175 4-chloro-N-({5-[(4-heptanoilopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,35 99,4 a 512 510
176 4-chloro-N-[(5-{[4-(chinolin-8-ylosulfonylo)piperazyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,86 93,6 a 591 589
Protokół #3
P r z y k ł a d 177
Wytwarzanie 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamidu 177
Chlorek {[(3-Nitrobenzoilo)amino]metylo}tiofeno-2-sulfonylu 177a
Do rzotworu 2-aminometylotiofenu (10,6 ml, 103 mmole) i pirydyny (9,1 ml, 104 mmole) w 100 ml chloroformu w temperaturze 0°C dodano roztworu chlorku 3-nitrobenzoilu (19,2 g, 103 mmol) w CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny i mieszano jeszcze przez 3 godziny. Po dodaniu wody wytrącił się 3-nitro-N-(tien-2-ylometylo)benzamid (10,1 g). Substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Pozostałą warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości, uzyskując jeszcze 3-nitro-N-(tien-2-ylometylo)benzamid (15,2 g). Łączna wydajność wynosiła 25,3 g (99,9%). Związek ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 212 237 B1
Kwas chlorosulfonowy (5,62 ml, 84 mmole) rozpuszczono w 20 ml CH2CI2 i podczas energicznego mieszania dodano do roztworu 3-nitro-N-(tien-2-ylometylo)benzamid (11,0 g, 42 mmole) w 100 ml CH2CI2.
Wytworzyła się żywicowata substancja stała i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem lodu i w celu doprowadzenia pH do wartości 8,5 dodano oziębionego lodem roztworu NaHCO3.
Warstwę wodną przemyto dwa razy CH2CI2. Do warstwy wodnej dodano wodorotlenku tetrabutyloamoniowego (40% w wodzie) (32 ml, 50 mmoli) i wytworzyła się substancja stała. Osad ekstrahowano do CH2CI2 i warstwę wodną przemyto 3 razy za pomocą CH2CI2.
Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości uzyskując 5-{[(3-nitrobenzoilo)amino]metylo}tiofeno-2-sulfonanian tetrabutyloamoniowy w postaci lekko zabarwionej piany (24 g, 97%). Widmo NMR wykazało czysty związek, który stosowano w następnym etapie chlorowania.
Do roztworu 5-{[(3-nitrobenzoiio)amino]metyio}tiofeno-2-sulfonaniu tetrabutyloamoniowego (2,0 g, 3,4 mmol) in 50 ml CH2CI2 dodano trifosgenu (800 mg, 2,7 mmola, 2,3 równoważnika), rozpuszczonego w 10 ml CH2CI2.
Do otrzymanej mieszaniny w ciągu 10 minut wkroplono DMF (0,1 ml, 1,4 mmola) i zaobserwowano wydzielanie się gazu.
Gazy wyłapano przy wylocie kolby reakcyjnej w 2N roztworze NaOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i surowy materiał przesączono bezpośrednio przez żel krzemionkowy, stosując układ EtOAc/heksan 1:2 jako eluent. Wyodrębnioną pomarańczowa substancję stałą rekrystalizowano z układu cykloheksan/CH2CI2. Otrzymano związek 177a (730 mg, 60%) w postaci bezbarwnych igieł.
1H NMR (CDCI3) δ 8,83 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,76 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J = 3,8 Hz, 1H).
3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 177
Zawiesinę chlorku sulfonylu 177a (573 mg, 1,58 mmola), 4-(3-trifluorometanosulfonylofenyloamino)piperydyny (490 mg, 1,58 mmola) i Et3N (330 μ!, 2,38 mmola) w CH2CI2 (30 ml) mieszano przez godziny w temperaturze 23°C, w wyniku czego zawiesina stała się klarownym roztworem.
Po standardowej obróbce (1N HCl; solanka; MgSO4) otrzymano surowy produkt w postaci żółtej piany.
Produkt ten rozpuszczono w DMSO (1 ml) i CH3CN (3 ml) i wprowadzono na kolumnę do HPLC z odwróconymi fazami (C8, gradient H2O:CH3CN 60:40 0:100 w ciągu 40 min, czas retencji = 20 min). Po liofizacji żądanych frakcji otrzymano 667 mg (67%) tytułowego sulfonamidu w postaci bladożółtego proszku.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 3H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57-3,42 (br. d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,52-3,33 (m, 1H), 2,62 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,00-1,90 (br. d, J = 10,6 Hz), 1,43 (qd, J = 10,2, 3 Hz, 2H).
13H NMR (DMSO-d6) δ 164,66 (s, C=O), 150,51 (s), 149,32 (s), 148,20 (s), 135,30 (s), 134,22 (s), 134,11 (d), 132,98 (d), 131,49 (d), 130,67 (d), 130,44 (s), 127,00 (d), 126,60 (d), 122,38 (d), 120,41 (d), 119,81 (q, J = 326 Hz, CF3), 116,72 (d), 112,79 (d), 47,43 (d), 45,15 (t), 38,58 (t), 30,66 (t).
M/ZAPCI: 633 (M + 1), 631 (M-1). Anal. HPLC: R.t = 6,41 min. (metoda a).
C24H23F3N4O7S3:
Obliczono: C: 45,56%, H: 3,66%, N: 8,86%;
Znaleziono: C: 45,30%, H: 3,73%, N: 8,85%.
Zgodnie z opisaną tu sekwencją stosowany na początku chlorek 3-nitrobenzoilu można zastąpić innymi czynnikami acylującymi, które obejmują (ale nie wyłącznie): chlorek 4-nitrobenzoilu, chlorek 4-chlorobenzoilu, chlorek 3-metoksybenzoilu, bezwodnik trifluorooctowy.
Następujące związki wytworzono równoległym sposobem, jak opisany w powyższych przykładach.
W następującej tablicy zamieszczono dane HPLC i spektroskopii mas dla wymienionych przykładów.
PL 212 237 B1
Przy- kład Nazwa Rt HPLC Czy- stość Gradient HPLC M + 1 M
1 2 3 4 5 6 7
178 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1ilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 5,62 63,1 a 527 525
179 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pipe- rydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metyIo)benzamid 6,77 87,3 a 633 631
180 N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]-4-nitrobenizamid 6,30 92,7 a 550 548
181 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]-4-nitrobenzamid 5,6 77,3 a 527 525
182 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 5,62 63,1 a 527 525
183 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pipe- rydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,77 87,3 a 633 631
184 N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoilo)piperydyn-1-ylo]-sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]-4-nitrobenzamid 6,30 92,7 a 550 548
185 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]-4-nitrobenzamid 5,60 77,3 a 527 525
186 3-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,86 88,3 a 533 531
187 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometyIo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 7,03 91,0 a 568 566
188 N-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-3-nitrobenzamid 4,20 97,5 a 544 542
189 3-nitro-N-{[5-((4-[3-(metylosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,71 91,4 a 579 0
190 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metylosulfanylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,64 92,2 a 547 0
191 N-{[5-({4-[3-(amiaosulfonylo)aniliao]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-3-nitrobenzamid 5,32 63,0 a 580 0
192 3-{[1-({5-[({3-nitrobenzoilo}amino)metylo]tien-2-ylo}sulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}benzoesan metylu 5,89 88,3 a 559 557
193 N-{[5-({4-[3-(aminokarbonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfo- nylo)tien-2-ylo]metylo}-3-nitrobenzamid 4,44 65,2 a 0 542
194 3-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,53 88,4 a 546 544
195 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,71 86,1 a 532 530
196 3-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 7,23 94,5 a 569 567
197 3-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,68 91,4 a 546 544
198 N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 6,12 94,7 a 535 533
199 3-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometylo)amlino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 7,09 91,3 a 569 567
200 3-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,92 92,4 a 633 631
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
201 N-{[5-({4-[4-(aininokarbonylo)anilino]piperydyn-1ylo}sulfony- lo)tien-2-ylolmetylo}-3-nitrobenzamid 4,91 61,1 a 544 542
202 N-[(5-{[4-(3-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylol-3-nitrobenzamid 5,44 81,3 a 543 541
203 N-[(5-{[4-(3-chIoroamlino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylol-4-nitrobenzamid 6,18 92,5 a 535 533
204 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoksyamlino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,01 97,0 a 531 529
205 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,98 97,1 a 569 567
206 N-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-4-nitrobenzamid 4,23 89,7 a 544 542
207 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propyloanilmo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,44 97,5 a 543 541
208 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metylosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo)benzamid 5,36 92,1 a 579 577
209 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metylosulfanylo)anilino]-piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,29 90,1 a 547 545
210 N-{[5-({4-[3-(aminosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- Io)tien-2-yIo}metylo}-4-nitrobenzamid 4,96 90,8 a 580 578
211 3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoilo}amino)metylo]tien-2-ylo}sulfony- lo)piperydyn-4-ylo]amino}benzoesanmetylu 5,50 99,0 a 559 557
212 3-{[1-((5-[({4-nitrobenzoilo}amino)metylo]tien-2-ylo}sulfony- lo)piperydyn-4-ylolamino}benzamid 4,40 87,0 a 544 542
213 4-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,13 86,3 a 546 544
214 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoksyamlino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,40 97,8 a 531 529
215 4-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,76 97,7 a 569 567
216 4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]- -tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,66 99,5 a 546 544
217 {[4-(4-cMoroanilino)piperydyn-1-ylo]-sulfonylo}tien-2-ylo)me- tylo]-4-nitrobenzamid 6,11 99,0 a 535 533
218 4-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometylo)anilino]perydyn-1-ylo}sul- fonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,62 94,7 a 569 567
219 4-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,48 96,8 a 633 631
220 {[5-({4-[4-(aminokarbonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-4-nitrobenzamid 4,92 96,7 a 543 541
221 {[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-4-nitrobenzamid 5,41 92,4 a 605 603
222 {5-[(4-{3-[amino(imino)metylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfo- nylo]tien-2-ylo}metylo)-3-nitrobenzamid 4,24 90,4 a 543 541
223 N-({5-[(4-{3-[(2-hydroksyetylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1- -ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-nitrobenzamid 5,22 94,7 a 610 608
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
224 N-({5-[(4-aminopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)- -3-nitrobenzamid 4,35 87,9 a 501 499
225 N-({5-[(4-{3-[(2-hydroksyetylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1- -ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-4-nitrobenzamid 4,91 94,0 a 610 608
226 N-({5-[(4-aminopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)- -4-nitrobenzamid 4,34 94,4 a 501 499
227 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sul- fonylo]tien-2-ylo}metylo)-4-nitrobenzamid 4,23 90,8 a 543 541
228 3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfanylo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metyIo)benzamid 7,23 88,0 a 601 599
229 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfanylo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-yIo}metylo)benzamid 7,28 90,4 a 601 599
230 3-nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropirydyn-2-yIo}amino)piperydyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,35 95,8 a 547 545
231 N-{[5-({4-[(2,2-dioksydo-1,3-dihydro-2-benzotien-5-ylo)ami- no]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}-3-nitroben- zamid 5,18 94,5 a 591 589
232 N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yloamino)-piperydyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 4,88 92,0 a 541 539
233 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,14 90,2 a 543 541
234 3-nitro-N-[(5-{[4-(4-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,23 93,2 a 543 541
235 N-[(5-{[4-(3-tert-butyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien- -2-ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 5,50 94,4 a 557 555
236 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oksazol-5-ilo)anilino]piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo)benzamid 5,44 91,1 a 568 566
237 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-fenyloetylo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,36 97,5 a 514 512
238 N-({5-[(4-{[3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]amino}- -piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-nitrobenzamid 7,27 90,3 a 604 602
239 N-[(5-{[4-([1,1 '-bifenylo]-3-iloamino)piperydyn-1 -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 5,97 82,3 a 577 575
240 N-[(5-{[4-(3-benzyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 5,86 69,0 a 591 589
241 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ylosulfonylo)anilino]pipery- dyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,92 96,4 a 650 648
242 3-nitro-N-[(5-{[4-(3-propylofenoksy)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,56 75,0 a 544 542
243 4-nitro-N-[(5-{[4-(pirymidyn-2-yloamino)piperydyn-1-ylo]sul- fonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,28 92,0 a 503 501
244 N-{[5-({4-[(3-aminopirydyn-2-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}sul- fonylo)tien-2-ylo]metylo}-4-nitrobenzamid 4,06 90,0 a 517 515
245 4-nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropirydyn-2-ylo}amino)piperydyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,31 94,3 a 547 545
246 N-[(5-{[4-(2,3-dihiydro-1H-inden-5-yloamino)piperydyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-4-nitrobenzamid 4,92 89,9 a 541 539
PL 212 237 B1 cd tabe|i
1 2 3 4 5 6 7
247 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 6,17 93,9 a 543 541
248 4-nitro-N-[(5-{[4-(4-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-yIo)metylo]benzamid 5,27 93,8 a 543 541
249 N-[(5-{[4-(3-tertbutyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien- -2-ylo)metylo]-4-nitrobenzamid 5,54 92,7 a 557 555
250 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(l,3-oksazol-5-ilo)amIino]piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,43 94,3 a 568 566
251 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-fenyloetylo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,32 97,9 a 514 512
252 N-({5-[(4-{[3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]amino}pi- perydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-4-nitrobenzamid 7,29 86,1 a 604 602
253 N-[(5-{[4-([1,1'-bifenylo]-3-iloamino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-4-nitrobenzamid 6,00 85,2 a 577 575
254 N-[(5-{[4-(3-benzyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-4-niitrobenzamid 5,9 90,4 a 591 589
255 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ylosulfonylo)anilino]pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,95 95,5 a 650 648
256 N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperydyn-1-ylo]-sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 4,37 75,6 a 516 514
257 3-nitro-N-[(5-{[4-(pirymidyn-2-yloamino)piperydyn-1-ylo]sul- fonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,24 89,1 a 503 501
258 N-{[5-({4-[(3-aminopirydyn-2-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}sul- fonylo)tien-2-ylo]metylo}-3-nitrobenzamid 4,03 80,0 a 517 515
259 N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-metoksybenzamid 6,66 96,8 a 690 988
259 5-{[(3-metoksybenzoilo)amino]metylo}-2-[(4-{3-[(trifluorome- tylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tiofene-3- -karboksylanetylu 6,66 96,8 a 690 988
260 3-nitro-N-[(5-{[4-(3-fenylopropylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,41 99,3 a 529 527
261 3-nitro-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometyio)pirymidyn-2-ylo]amino}- piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 5,78 99,3 a 571 569
262 N-[(5-{[4-(3-cykloheksylol-4-hydroksyanilino)piperydyn-1- -ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 4,78 81,0 a 599 597
263 N-({5-[(4-{3-[(butyloamino)sulfonylo]anilino}piperydyn-1-ylo)- -sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-nitrobenzamid 5,80 99,4 a 636 634
264 N-[(5-{[4-(3-etyloanilino)piperydyn-1-ylo]-sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 4,64 97,6 a 529 527
265 3-nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yloamino)pi- perydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,13 88,5 a 555 553
266 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propylofenoksy)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,57 75,8 a 544 542
267 [(5-{[4-(2,4-difluorobenzoilo)piperydyn-1-(ylo]sulfonylo}tien- -2-ylo)metylo]-3-nitrobenzamid 5,33 97,7 a 550 553
PL 212 237 B1
Protokół #4
P r z y k ł a d 268
Wytwarzanie N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoilo)-piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamidu 268
Chlorek {[(3-Metoksybenzoilo)amino]metylo}tiofeno-2-sulfonylu 268a
Tytułowy chlorek sulfonylu wytworzono zgodnie z protokołem syntezy #3 (przykład 177).
Po szybkiej chromatografii z układem cykloheksan/EtOAc 1:1 jako eluentem główne frakcje rekrystalizowano z układu CH2Cl2/cykloheksan i otrzymano 17,5 g 268a.
1H NMR (CDCI3) δ 7,79 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70-7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
N-[(5-{ [4-(2,4-difluorobenzoilo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamid,
268
Związek 268 wytworzono zgodnie z ogólnym protokołem stosowanym do wytwarzania związku 2 i wyodrębniono w postaci bezbarwnej substancji stałej z wydajnością 98% (62 mg).
M/Z APCI: 535 (M + 1), 533 (M - 1).
Anal. HPLC: Rt = 6,22 min (metoda a).
P r z y k ł a d 269
Wytwarzanie 2-hydroksy-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamidu 269
Diallilotiofen-2-ylometyloamina 269a
Roztwór 2-aminometylotiofenu (51,4 g, 956 mmoli) i i-Pr2NEt (140 g, 1081 mmoli) w CH2CI2 (1 l) umieszczono w 3-l kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną i odpowiednie mieszadło magnetyczne. Dodano bromku allilu (115,7 g, 454 mmole), w wyniku czego reakcja stała się umiarkowanie egzotermiczna i po 2 godzinach mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę wrzenia. Mieszaninę mieszano przez noc (16 godzin), przemyto (nasycony roztwór NaHCO3; solanka), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymany olej przesączono przez żel krzemionkowy (EtO-Ac:heksan 1:4). Przesącz zatężono i po ponownym przesączeniu otrzymano 70,3 g (80%) tytułowej dialliloaminy w postaci brązowożółtego oleju, oczyszczony metodą NMR.
1H NMR (CDCI3) δ 7,25 (br. d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,98 (br. dd, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H), 6, 94-6, 92 (m, 1H), 5,99-5, 86 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 4H).
Chlorek 5-dialliloaminometylotiofeno-2-sulfonylu 269b
Roztwór allilo-chronionego tiofenu 269a (6,2 g, 32,1 mmola) w Et2O oziębiono do temperatury70°C w łaźni aceton/suchy lód. W ciągu 2 minut dodano roztworu t-BuLi w pentanie (21,38 ml, 1,5 M, 32,1 mmola) i temperatura wewnętrzna momentalnie wzrosła do-50°C i mieszanina stała się pomarańczowa. Po 10 minutach przez mieszaninę przez 2 minuty barbotowano SO2, w wyniku czego wytworzyła się gęsta zawiesina. Mieszaninę pozostawiono aby ogrzała się do temperatury 0°C, dodano zawiesiny NCS (4,63 g, 32,1 mmola) w THF (20 mL) i mieszanina zmieniła zabarwienie na purpurowe. Po 45 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez SiO2, eluując EtOAc. Po odparowniu, rozcieńczeniu układem EtOAc:heksan, 1:5 i przesączeniu przez SiO2 otrzymano 5,0 g (53%) tytułowego chlorku sulfonylu 269b w postaci bladobrązowego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
N,N-diallilo-N-{{5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}-metylo)amina 269c
Roztwór 4-(3-trifluorometanoesulfonylofenyloamino)piperydyny (731 mg, 2,37 mmola) i Et3N (0,5 ml, 3,58 mmola) w CH2CI2 (20 ml) w temperaturze 23°C potraktowano chlorkiem dialliloaminosulfonylu 269b. Po 5 minutach pojawił się gęsty osad i mieszaninę mieszano przez noc (nawet jeśli reakcja zakończyła się w ciągu kilku minut). Po rozcieńczeniu CH2CI2 (50 ml), przemyciu (H2O; solanka), wysuszeniu (MgSO4) i odparowaniu otrzymano surowy produkt, który przesączono przez żel krzemionkowy (AcOEt:cycloheksan 1:1) i otrzymano 1,15 g (86%) tytułowej bisalliloaminy, którą stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
2-hydroksy-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]-tien-2-ylo}-metylo)benzamid 269
Roztwór bisalliloaminy 269c (1,15 g, 2,04 mmola), kwasu N,N'-dimetylobarbiturowego (NDMBA, 637 mg, 4,08 mmola) i Pd(PPh3)4 (110 mg, 0,096 mmola) w CH2CI2 (20 mL) odgazowano przez barbotowanie argonu przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23°C przez weekend (3 dni), zatę34
PL 212 237 B1 żono, rozcieńczono DMF (12 ml) i przez 24 godziny w temperaturze 23°C traktowano kwasem salicylowym (290 mg, 2,10 mmola), 1-hydroksybenzotriazolem (HOBt, 283 mg, 2,10 mmola) i N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidem (EDC, 402 mg, 2,10 ramola). Po rozcieńczeniu EtOAc, przemyciu (H2O, nasycony roztwór NaHCOs, solanka), wysuszeniu (MgSO4) i odparowaniu otrzymano surowy 3-hydroksybenzamid. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (C8, H2O:CH3CN 60:40 0:100 w ciągu 40 min, R.t. = 23 min) i liofilizowaniu otrzymano 466 mg (38% w stosunku do 269c) tytułowego 3-hydroksybenzamidu w postaci białego proszku.
1H NMR (DMSO-d6) δ S 12,1 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, 7,9,1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (d, 5,8 Hz, 2H), 3, 57-3, 47 (br. d, J = 12,1, 2H), 3,52-3, 35 (br. m, 1H), 2,62 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,07 (s, 1,2H, resztkowy CH3CN), 2,02-1, 92 (br. d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,47 (qd, J = 11,2, 3,6 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 167,52 (s, C=O), 158,36 (s), 148,98 (s), 147,85 (s), 132,83 (d), 132,74 (s), 131,47 (d), 130,00 (d), 128,98 (s), 127,09 (d), 125,52 (d), 124,83 (s), 118,92 (q, residual CH3CN), 118,34 (q, J = 326 Hz, CF3), 117,75 (d), 116,24 (d), 115,23 (d), 114,19 (q), 111,33 (d), 45,93 (d), 43,66 (t), 36,66 (t), 29,18 (t), 0,00 (s, resztkowy CH3CN).
M/Z APCI: 604 (M + 1), 602 (M-1). Anal. HPLC: R.t = 6,60 min (metoda a).
C24H24F3NsO6S3 · 0,3 CH3CN · 1,0 H2O:
Obliczono: C: 47,53%, H: 4,36%, N: 7,44%;
Znaleziono: C: 47,41%, H: 4,09%, N: 7,49%.
W sposobie tym kwas salicylowy można zastąpić innymi kwasami karboksylowymi, które obejmują (ale nie wyłącznie): kwas 4-chlorobenzoesowy, kwas 4-nitrobenzoesowy, kwas 3-nitrobenzoesowy, 3-metoksybenzoesowy, kwas 5-nitro-1H-pirazolo-3-karboksylowy, kwas 2-hydroksynikotynowy, kwas 2-merkaptonikotynowy, kwas 3,4-dihydroksybenzoesowy, kwas 2-pikolinowy. Następujące związki wytworzono równoległym sposobem, jak opisany w powyższym przykładach. W następującej tablicy zamieszczono dane HPLC i spektroskopii mas dla wymienionych przykładów.
Przy- kład Nazwa Rt HPLC Czy- stość Gradient HPLC M + 1 M
1 2 3 4 5 6 7
270 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazoI-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo)tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 5,55 91,6 a 512 510
271 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-2-hydroksybenzamid 5,60 89,4 a 498 496
272 N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-3-nitrobenzamid 5,74 88,1 a 605 603
273 3-metoksy-N-[(5-{[4-(3-metoksyanilino)piperydyn-1-ylolsulfony- lo)tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,58 88,6 a 516 514
274 3-metoksy-N-{[5-({4-[3-(trifluorometylo)anlino]piperydyn-1-ylo}- -sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 6,50 97,5 a 554 552
275 N-{[5-({4-[3-(diinetyloanimo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)- -tien-2-ylo]metylo}-3-metoksybenzamid 4,40 83,1 a 530 528
276 3-metoksy-N-[(5-{[4-(3-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,29 93,3 a 528 526
277 3-metoksy-N-{[5-({4-[3-(metylosulfonylo)anilmo]piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,59 95,7 a 564 562
278 3-metoksy-N-{[5-({4-[3-(metylosulfanylo)anilino]piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,50 97,0 a 532 530
279 N-{[5-({4-[3-(aminosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)- -tien-2-ylo]metylo}-3-metoksybenzamid 5,20 93,8 a 565 563
280 3-({1-[(5-{[(3-metoksybenzoilo)amino]metylo}tien-2-ylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}amino)benzoesan metylu 5,76 96,8 a 544 542
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
281 N-{[5-({4-[3-(aminokarbonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-3-metoksybenzamid 4,08 95,4 a 529 527
282 3-metoksy-N-[(5-{[4-(2-metoksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,58 90,2 a 516 514
283 N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}- -metylo)-3-metoksybenzamid 6,44 89,3 a 531 529
284 3-metoksy-N-{[5-({4-[2-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 7,15 96,9 a 554 552
285 N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}- -metylo)-3-metoksybenzamid 6,59 95,2 a 531 529
286 N-{[5-({4-[4-(aminokarbonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-3-metoksybenzamid 4,57 95,2 a 529 0
287 N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfony- lo)tien-2-ylo]metylo}-3-metoksybenzamid 5,64 96,6 a 599 597
288 N-[(5-{[4-(3-chloroanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)- -metylo]-3-metoksybenzamid 6,57 97,7 a 520 518
289 N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonlylo}tien-2-ylo)- -metylo]-3-metoksybenzamid 6,86 100 a 520 518
290 3-metoksy-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pipe- rydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,88 98,0 a 618 616
291 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sul- fonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-metoksybenzamid 4,18 91,3 a 528 526
292 N-({5-[(4-{3-[(2-hydroksyetylo)sulfonylo]amIino}piperydyn-1- -ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metyIo)-3-metoksybenzamid 5,11 92,2 a 594 592
293 3-metoksy-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pipe- rydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,55 88,1 a 618 616
294 N-({5-[(4-anilmopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3- -metoksybenzamid 4,52 88,5 a 486 484
295 3-metoksy-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfanylo]amino}pipe- rydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 6,54 92,9 a 586 584
296 N-[(5-{[4-(4-hydroksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylol-3-metoksybenzamid 3,98 88,0 a 502 500
297 3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfanylo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 7,23 88,0 a 601 599
298 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfanylo]anilino}pipery- dyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 7,28 90,4 a 601 599
299 N-[(5-{[4-(2-hydroksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 4,12 89,8 a 502 500
300 3-metoksy-N-[(5-{[4-(pirymidyn-2-yloamino)piperydyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,15 92,7 a 488 486
301 N-{[5-({4-[(3-aminopirydynn-2-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}sul- fonylo)tien-2-ylo]metylo}-3-metoksybenzamid 3,96 93,1 a 502 500
302 N-[(5-{[4-({3-nitropirydyn-2-ylo}amino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 6,22 100 a 532 530
303 N-{[5-({4-[(2,2-dioksydo-1,3-dihydro-2-benzotien-5-ylo)amino]- -piperydyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}-3-metoksyben- zamid 5,04 98,5 a 576 574
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
304 N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yloamino)-piperydyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 4,81 97,1 a 526 524
305 3-metoksy-N-[(5-{[4-(2-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,99 99,0 a 528 526
306 3-metoksy-N-[(5-{[4-(4-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,15 97,9 a 528 526
307 N-[(5-{[4-(3-tertbutyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 5,41 98,9 a 542 540
308 N-({5-[(4-{[3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]amino}pi- perydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-metoksybenzamid 7,23 96,1 a 589 587
309 3-metoksy-N-{[5-({4-[3-(1,3-oksazol-5-ilo)anilino]piperydyn-1- -ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,25 94,9 a 553 551
310 N-[(5-{[4-([1,1'-bifenylo]-3-iloamino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 5,82 97,1 a 562 560
311 5-metoksy-N-[(5-{[4-(3-propylofenoksy)piperydyn-1-ylo]sulfo- nylo)tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,55 78,7 a 529 527
312 3-metoksy-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ylosulfonylo)anilino]pipery- dyn-1-ylo}sulfonylo)tien-2-ylo]metylo}benzamid 5,85 96,9 a 635 633
313 3-metoksy-N-[(5-{[4-(2-fenyloetylo)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 7,20 98,3 a 499 497
314 N-[(5-{[4-(3-benzyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2- -ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 5,77 97,6 a 576 574
315 3-metoksy-N-[(5-{[4-(3-fenylpropylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}- -tien-2-ylo)metylo]benzamid 4,33 99,7 a 514 512
316 3-metoksy-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometylo)pirymidyn-2-ylo]ami- no}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 5,69 100 a 556 554
317 N-[(5-{[4-(3-cykloheksylo-4-hydroksyanilino)piperydyn-1-ylo]- -sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 4,76 91,7 a 584 582
318 N-({5-[(4-{3-[(butyloamino)sulfonylo]amlino}piperydyn-1-ylo)- -sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-metoksybenzamid 5,77 99,3 a 621 619
319 N-[(5-{[4-(3-etyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)- -metylo]-3-metoksybenzamid 4,54 94,4 a 514 512
320 3-metoksy-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yolamino)pi- perydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]benzamid 5,02 88,2 a 540 538
321 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)pipeiydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-5-nitro-1H-pirazolo-3-karboksamid 5,12 96,2 a 517 515
322 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karboksa- mid 4,15 93,0 a 499 497
323 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo] sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3-karboksamid 4,43 85,8 a 515 513
324 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]-3,4-dihydroksybenzamid 4,62 89,1 a 514 512
325 N'[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]sulfony- lo}tien-2-ylo)metylo]pirydyno-2-karboksamid 5,22 98,9 a 483 481
PL 212 237 B1
P r z y k ł a d 326
Wytwarzanie N-[(5-{[4-(heksyloksy)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamidu 326
N,N-diallilo-N-[(5-{[4-(heksyloksy)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]amina 326a
Do roztworu 4-hydroksypiperydyny (190 mg, 1,88 mmola) i DIEA (0,87 ml, 5,13 mmola) w 10 ml CH2CI2 dodano roztworu chlorku 5-({[1-(4-Chlorofenylo)metanoilo]amino}metylo)tiofeno-2-sulfonylu 1b (500 mg, 1,71 mmol) w gorącym DCE. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Dodano 100 ml EtOAc i nadmiar amin usunięto przez ekstrakcję HCl (1N). Sulfonamidowy związek przejściowy stosowano bez dalszego oczyszczania. 300 mg (0,84 mmola) rozpuszczono w suchym DMF pod Ar i dodano NaH (60 mg, 50% w oleju parafinowym, 1,01 mmola) w postaci substancji stałej. Mieszanina reakcyjna zmieniła zabarwienie na pomarańczowe. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, aż zaobserwowano, że przestał wydzielać się gaz. Do roztworu dodano jodoheksanu (356 mg, 1,68 mmola) rozpuszczonego w 1 ml DMF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc. DMF odparowano do suchości i surowy produkt wprowadzono do CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ cykloheksan/EtOAc 3:1 jako eluent i otrzymano 210 mg (59%) czystego związku 326a w postaci bezbarwnego oleju.
N-[(5-{[4-(heksyloksy)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}tien-2-ylo)metylo]-3-metoksybenzamid 326
Roztwór związku 326a (134 mg, 0,3 mmol), kwasu 1,3-dimetylobarbiturowego (94 mg, 0,6 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (12 mg, 0,01 mmola) mieszano pod argonem w 3 ml CH2CI2. Reakcję śledzono metodą HPLC aż do zaniku całego materiału wyjściowego. Surowy produkt odparowano do suchości i wprowadzono do suchego THF. Do otrzymanego roztworu dodano DIEA (230 μ!, 1,5 mmola) i chlorku 3-anizoilu (51 mg, 0,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, dodano EtOAc i warstwę organiczną ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCO3, HCl (0,1N) i solanką. Suchy roztwór odparowano i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ cykloheksan/EtOAc 7:3 jako eluent. Otrzymano związek 326 w postaci oleju (54 mg, 37%).
1H NMR (CDCI3) δ 7, 43-7,25 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6,6, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8, 3H).
M/Z APCI: 495,2 (M + 1).
P r z y k ł a d 327
Wytwarzanie N-({5-[(4-heptanoilopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-metoksybenzamidu 327
1-({5-[(dialliloamino)metylo]tien-2-ylo}sulfonylo)piperydyno-4-karboksylan metylu 327a
Chlorek 5-dialliloaminometylo-tiofeno-2-sulfonylu 229b (270 mg, 1,88 mmola) DIEA (0,88 ml, 5,13 mmola) rozpuszczono w 10 ml chloroformu. Do roztworu tego dodano izonipekotynianu metylu (269 mg, 1,88 mmola) w 1 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, rozcieńczono CH2CI2 i ekstrahowano HCl (0,1N), nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ cykloheksan/EtOAc 1:1 jako eluent i otrzymano 440 mg (65%) związku 327a w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,6 1H), 5,78 (m, 2H), 5,18 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,07 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
M/Z APCI: 399,2 (M + 1).
1-({5-[(dialliloamino)metylo]tien-2-ylo}sulfonylo)-N-metoksy-N-metylopiperydyno-4-karboksamid
327b
Związek 327a (390 mg, 1 mmo]) i N,O-dimetylohydroksyloaminę (148 mg, 1,52 mmola) mieszano w temperaturze-20°C w bezwodnym THF, a następnie powoli dodano chlorku izopropylomagnezu w THF (2M, 1,65 ml, 3,23 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut i mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Reakcję przerwano dodatkiem roztworu chlorku amonu (20%). Warstwę organiczną ekstrahowano eterem t-butylowo-metylowym i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ cykloheksan/EtOAc 1:1 jako eluent i otrzymano związek 327b (380 mg, 90%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
PL 212 237 B1 1H NMR (DMSO d6) δ 7,53 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 1H), 5,89 (m, 2H), 5,24 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (m, 5H), 3,15 (m, 7H), 2,74 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
M/Z APCI: 428,1 (M + 1).
1-[1-({5-[(dialliloamino)metylo]tien-2-ylo}sulfonylo)piperydyn-4-ylo]heptan-1-on 327c
Związek 327b (37 6 mg, 0,88 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF i oziębiono do temperatury -20°C. Do roztworu tego w temperaturze -20 C wkroplono heksylolit (2M roztwór w heksanie) (2,46 ml, 6,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin i przelano do 100 ml układu HCl/EtOH (5%). Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 i połączone warstwy organiczne przemyto NaOH (2N) i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości. Surowy materiał oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ cykloheksan/EtOAc 1:1 jako eluent i otrzymano 186 mg (47%) związku (327c) w postaci brązowawego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ 7,40 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 1H), 5,95 (m, 2H), 5,50 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 6H), 0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
M/Z APCI: 453,2 (M + 1).
N-{{5-[(4-heptanoilopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)-3-metoksybenzamid 327
Roztwór związku 327c (100 mg, 0,22 mmola), kwasu 1,3-dimetylobarbiturowego (69 mg, 0,44 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (12 mg, 0,01 mmola) mieszano w 3 ml CH2CI2 przez noc.
Odblokowanie śledzono metodą TLC. Po zakończeniu odszczepiania grupy ochronnej rozpuszczalnik odparowano do suchości. Surowy produkt wprowadzono do THF, dodano DIEA (76 11, 0,33 mmola), a następnie powoli dodano chlorku 3-anizoilu (38 mg, 0,22 mmola) w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, rozcieńczono EtOAc i ekstrahowano NaHCO3 i solanką. Warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości. Surową mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ cykloheksan/EtOAc 1:1 jako eluent i otrzymano 30 mg (50%) związku 327 w postaci bezbarwnej.
1H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,10 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,13 (m, 8H), 0,74 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
M/Z APCI: 506,3 (M + 1).
P r z y k ł a d 328
Wytwarzanie 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}-2-furylo)metylo]benzamidu 328
4-Chloro-N-2-furylometylobenzamid 328a
Do roztworu 2-furfuryloaminy (2 g, 20,6 mmola) i 1Pr2NEt (7 ml, 41 mola) w CH2CI2 (200 ml) podczas mieszania w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut dodano roztwór chlorku 4-chlorobenzoilu (3,2 g, 18,5 mmola) w 50 ml suchego CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml CH2CI2, przemyto dwukrotnie wodnym HCl (1N) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4 g (83%) tytułowego benzamidu w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO d6) δ 9,05 (t, 5,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,40 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
M/Z APCI: 236,6 (M + 1), 234,8 (M - 1).
Chlorek 5-({[1-(4-Chlorofenylo)metanoilo]amino}metylo)furano-2-sulfonylu 328b
Do roztworu związku 9a (500 mg, 2,12 mmola) w CH2CI2 (20 ml) w temperaturze -80°C wkroplono roztwór kwasu chlorosulfonowego (494 mg, 4,24 mmola) w CH2CI2 (10 ml). Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej na 5 godzin. Nadmiar kwasu sulfonowego wygaszono lodem i NaHCO3. Dodano 1,62 ml (40% wodny roztwór, 2,54 mmola) wodorotlenku tetrabutyloamoniowego i wytworzoną sól ekstrahowano DCM.
Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do suchości. Wyodrębniono zabarwiony na czerwono olej (1,11 g) z wydajnością 94%, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przejściową sól tetrabutyloamoniową kwasu sulfonowego (1,1 g, 1,97 mmola) rozpuszczono w 20 ml DCM i przedmuchano argonem. Dodano trifosgenu w postaci substancji stałej (410 mg, 1,38
PL 212 237 B1 mmola), a następnie dodano roztworu 60 μ! DMF w 2 ml DCM. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod argonem przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową oleistą pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując układ PE/EtOAc 2:1 jako eluent. Główne frakcje zawierały 450 mg (69%) tytułowego chlorku sulfonylu 328b.
1H NMR (CDCI3) δ 7, 57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,43 (t, b, 1H), 6,40 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-propyloanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}-2-furylo)metylo]benzamid 328
Związek 328 zsyntetyzowano zgodnie ze sposobem opisanym dla syntezy związku 2. Produkt wyodrębniono z wydajnością 21 mg (82%).
Anal. HPLC: R.t = 5,34 min (metoda a).
M/Z APCI: 516,2 (M + 1), 514,1 (M - 1).
Następujące związki wytworzono równoległym sposobem, jak opisany w powyższym przykładach. W następującej tablicy zamieszczono dane HPLC i spektroskopii mas dla wymienionych przykładów.
Przy- kład Nazwa rt HPLC Czy- stość Gradient HPLC M + 1 M
1 2 3 4 5 6 7
329 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-chloroaniIino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}-2-fu- rylo)metylo]benzamid 6,41 97,8 a 508 506
330 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-metoksyanilino)piperydyn-1-ylolsulfonylo}-2- -furylo)metylo]benzamid 4,86 92,0 a 504 502
331 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfo- nylo)-2-furylo]metylo}benzamid 6,73 96,8 a 542 540
332 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(dimetyloamino)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfo- nylo)-2-furylo]metylo}benzamid 4,29 93,6 a 517 515
333 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(metylosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sul- fonylo)-2-furylo]metylo}benzamid 5,42 98,0 a 552 550
334 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(metylosulfanylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sul- fonylo)-2-furylo]metylo}benzamid 5,46 96,0 a 520 518
335 N-{[5-({4-[3-(aminosulfonylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)-2- -furylo]metylo}-4-chlorobenzamid 5,08 94,0 a 553 551
336 3-({1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}-2-furylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}amino)benzoesan metylu 5,64 98,0 a 532 530
337 3-({1-[(5-{[(4-chlorobenzoilo)amino]metylo}-2-furylo)sulfonylo]pi- perydyn-4-ylo}amino)benzamid 4,30 97,1 a 517 515
338 4-chloro-N-({5-[(4-(3-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]-2-fu- rylo}metylo)benzamid 6,22 87,4 a 519 517
339 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-metoksyanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}-2- -furylo)metylo]benzamid 4,56 98,4 a 504 502
340 4-chloro-N-{[5-({4-[2-(trifluorometyIo)anilino]pipeiydyn-1-ylo}sulfo- nylo)-2-furylo]metylo}benzamid 6,86 97,6 a 542 540
341 4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperydyn-1-ylo)sulfonylo]-2- furylo}metylo)benzamid 6,29 97,9 a 519 517
342 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperydyn-1-ylo]sulfonylo}-2-fu- rylo)metylo]benzamid 5,88 98,1 508 506
343 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifIuorometylo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfo- nylo)-2-furylo]metyIo}benzamid 6,73 96,9 542 540
344 4-chloro-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometyIo)sulfonylo]aniIino)piperydyn- -1-ylo)sulfonylo]-2-furylo}metylo)benzamid 6,57 99,1 606 604
PL 212 237 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7
345 N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyIo)anilino]piperydyn-1-ylo}sulfonylo)-2- -furylo]metylo}-4-chlorobenzamid 4,61 94,3 517 515
346 4-chloro-N-{[5-((4-[4-(1,3-ditiolan-2-ylo)anilino]piperydyn-1-yIo}sul- fonylo)-2-furyIo]metylo)benzamid 5,55 96,7 578 576
347 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metylo]anilino}piperydyn-1-ylo)sulfony- lo]-2-furylo}metylo)-4-chlorobenzamid 4,07 94,5 516 514
348 4-chloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]amino}piperydyn- -1-ylo)sulfonylo]-2-furylo}metylo)benzamid 6,77 94,7 a 606 604
349 N-({5-[(4-amlinopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]-2-furylo}metylo)-4-chlo- robenzenamid 4,52 93,8 474 472
350 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfanylo]anilino}piperydyn-1- -ylo)sulfonylo]-2-furylo}metylo)benzamid 7,12 97,0 a 574 572
P r z y k ł a d 351
Wytwarzanie 4-chloro-N-({5-[(3-(3-{(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pirolidyn-1-ylo)sulfonylo]-tien-2-ylo}metylo)benzamidu 351
4-chloro-N-[(5-([(3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]sulfonylo]tien-2-ylo)metylo]benzamid 351a
Do zawiesiny chlorowodorku R-3-plrydynolu (530 mg, 4,29 mriola) i DIEA (0,75 ml, 14,3 mmola) w układzie CH2CI2/DMF 1:1 dodano roztworu chlorku 5-(([1-(4-chlorofenylo)metanolio]amino)-metylo)tiofeno-2-sulfonylu 1b (1,0 g, 2,86 mmola). Pod koniec dodawania mieszanina przestała być zawiesiną. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano 100 ml EtOAc i nadmiar aminy ekstrahowano HCl (1N), a następnie przemywano solanką. Warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości, uzyskując związek 351a (1,14 g, 99,9%) w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (DMSO d6) δ 9,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 3,35-3,23 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 2H).
M/Z APCI: 401,2 (M + 1), 398,9 (M - 1).
4-chloro-N-({5-[(3-oksopirolidyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 351b
W temperaturze -80°C chlorek oksalilu (36 mg, 0,28 mmola) rozpuszczono w suchym CH2CI2, po czym powoli dodano DMSO (50 pi, 0,6 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano pod argonem przez 15 minut. Związek 351a (100 mg, 0,25 mmola) rozpuszczono w 2 ml CH2CI2 i otrzymany roztwór w temperaturze -80°C wkroplono do powyższej mieszaniny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w niskiej temperaturze, a następnie dodano DIEA (0,21 ml, 1,25 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -80°C przez 30 minut, po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej na 2 godziny.
Wytworzyła się substancja stała i reakcję przerwano dodatkiem wody i mieszaninę ekstrahowano kilka razy CH2CI2. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ EtOAc/cykloheksan, 2:1, jako eluent. Otrzymano związek 351b (80 mg, 80%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H NMR (CDCI3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 5,8, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,5, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
M/Z APCI 399,0 (M + 1), 397,2 (M - 1).
4-chloro-N-((5-[(3-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}pirolidyn-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamid 351
Związek 351b wytworzono zgodnie z protokołem #1 z przykładu 110 i wyodrębniono w postaci bezbarwnej substancji stałej z wydajnością 84% (15 mg).
M/Z APCI: 609 (M + 1), 607 (M - 1).
PL 212 237 B1
P r z y k ł a d 352
Wytwarzanie 4-chloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometylo)sulfonylo]anilino}azepan-1-ylo)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)benzamidu 352
Związek 352 wytworzono zgodnie z protokółem #1 z przykładu 110 i wyodrębniono w postaci bezbarwnej substancji stałej z wydajnością 47% (12 mg).
M/Z APCI: 637 (M + 1), 639 (M - 1).
P r z y k ł a d 353
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej
W następujących przykładach zilustrowano reprezentatywne kompozycje farmaceutyczne, które nie ograniczają zakresu wynalazku.
Kompozycja 1 - tabletki
Związek sulfonamidowy o wzorze I w postaci suchego proszku zmieszano z suchą żelatynową substancją wiążącą w stosunku wagowym około 1:2. Dodano małą ilość stearynianu magnezu jako środka poślizgowego. Mieszaninę uformowano w tabletki o ciężarze 240-270 mg (80-90 mg aktywnego związku sulfonamidowego na tabletkę) w tabletkarce.
Kompozycja 2 - kapsułki
Związek sulfonamidowy o wzorze I w postaci suchego proszku zmieszano ze skrobią jako rozcieńczalnikiem w stosunku wagowym około 1:1. Mieszaniną napełniono 250 mg kapsułki (125 mg aktywnego związku sulfamidowego na kapsułkę).
Kompozycja 3 - ciecz
Związek sulfonamidowy o wzorze I (1250 mg), sacharozę (1,75 g) i żywicę ksantanową (4 mg) zmieszano, przepuszczono przez sito N4 10 mesh U.S., a następnie zmieszano z przygotowanym uprzednio roztworem mikrokrystalicznej celulozy i soli sodowej karboksymetylocelulozy (11:89, 50 mg) w wodzie. Podczas mieszania dodano rozcieńczone w wodzie benzoesan sodu (10 mg), substancję smakowo-zapachową i barwnik. Do dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania łącznej objętości 5 ml.
Kompozycja 4 - tabletki
Związek sulfonamidowy o wzorze I w postaci suchego proszku zmieszano z suchą żelatynową substancją wiążącą w stosunku wagowym około 1:2. Dodano małą ilość stearynianu magnezu jako środka poślizgowego. Mieszaninę uformowano w tabletki o ciężarze 450-900 mg (150-300 mg aktywnego związku sulfonamidowego na tabletkę) w tabletkarce.
Kompozycja 5 - preparat do wstrzykiwania
Związek sulfonamidowy o wzorze I rozpuszczono w nadającym się do wstrzykiwania sterylnym buforowanym roztworze soli fizjologicznej jako ośrodku wodnym do stężenia około 5 mg/ml.
P r z y k ł a d 354
Testy biologiczne
Wyniki badań biologicznych
Aktywność opisanych powyżej pochodnych sulfonamidowych o wzorze I oceniano w następujących testach biologicznych in vitro i in vivo.
Badania JNK 2 i 3 in vitro
Badania JNK3 i/lub 2 prowadzono na 96-studzienkowych płytkach MTT przez inkubowanie 0,5 μg rekombinowanej, wstępnie aktywowanej GST-JNK3 lub GST-JNK2 z 1 μg rekombinowanej, biotyny13 lowanej GST-c-Jun i 2 μΜ γ-ATP (2 nCi/μΙ), w obecności lub pod nieobecność sulfonamidowych inhibitorów o wzorze I, w mieszaninie reakcyjnej o objętości 50 μl zawierającej 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2; 1 mM ditiotreitolu, and 100 μΜ NaVO4. Inkubację prowadzono przez 120 minut w temperaturze pokojowej i przerwano przez dodanie 200 μΐ roztworu zawierającego 250 μg perełek SPA pokrytych streptawidyną (Amersham, Inc.)*, 5 mM EDTA, 0,1% Triton Χ-100 i 50 μM ATP w buforowanej fosforanem soli fizjologicznej. Po 60 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej, perełki odwirowano przy 1500 x g przez 5 minut, ponownie zawieszono w 200 μΐ PBS zawierającej 5 mM EDTA, 0,1% Triton Χ-100 i 50 μM ATP i w liczniku scyntylacyjnym β zmierzono radioaktywność po odwirowaniu perełek, jak opisano powyżej. Zastępując GST-c Jun biotynylowaną GST-1ATF2 lub zasadowym białkiem mielinowym, badanie to można stosować do pomiaru hamowania preaktywowanego p38 oraz kinaz ERK MAP, odpowiednio.
PL 212 237 B1
Przykład JNK3 JNK2 p38 ERK2
37 0,68 1,19 > 30 > 30
84 0,86 1,30 > 30 > 30
86 0,80 1,05 > 30 > 30
91 0,15 0,64 > 30 > 30
109 0,23 0,59 > 30 > 30
110 0,11 0,31 > 30 > 30
120 0,40 0,56 > 30 > 30
131 0,71 2,23 > 30 > 30
155 0,53 0,50 > 30 > 30
168 0,89 1,20 > 30 > 30
204 0,17 0,22 > 30 > 30
211 0,27 0,39 > 30 > 30
271 0,36 0,22 > 30 > 30
285 0,19 0,23 > 30 > 30
Wartości wskazane dla JNK2 i 3, p38 i ERK2 odnoszą się do wartości IC50 (μΜ), tj. ilości koniecznej do uzyskania 50% zahamowania określonego celu (np. JNK2). Jak widać z powyższej tablicy, badane związki o wzorze I mają znaczne działanie wobec JNK2 i 3, ale nie mają widocznego wpływu na p38 i ERK2, a zatem mają selektywne działanie hamujące.
Hodowla neuronów współczulnych i test na przeżywalność
Neurony współczulne ze zwoju szyjnego górnego (SCG) noworodków szczurzych ([4) strawiono dyspazą i umieszczono w gęstości 104 komórek/cm2 w studzienkach 48-studzienkowych płytek MTT pokrytych kolagenem z ogona szczura i hodowano w pożywce Leibowitza zawierającej 5% surowicy szczurzej, 0,75 μg/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) i 105 M arabinozy. Śmierć komórek indukowano 4 dnia po umieszczeniu na płytkach przez eksponowanie hodowli na pożywkę zawierającą 10 μg/ml przeciwciała przeciwko NGF (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.), bez NGF lub arabinozy, w obecności lub pod nieobecność inhibitorów sulfonamidowych. W 24 godziny po indukowaniu śmierci komórek określono żywotność przez inkubowanie hodowli przez 1 godzinę w 37°C w 0,5 mg/ml bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5 difenylotetrazoliowego (MTT). Po inkubacji w MTT komórki zawieszono w DMSO, przeniesiono na 96-studzienkową płytkę MTT i określono żywotność przez pomiar gęstości optycznej przy 590 nm.
Wyniki tego testu dla różnych związków wykazują, że związki o wzorze I chronią neurony przed śmiercią komórkową (% żywych neuronów w zakresie 10-80).
Test na uwolnienie IL-2
Komórki Jurkat, linia komórkowa ludzkiej białaczki limfocytów T (American Type Culture Collection # TIB 152) hodowano w pożywce RPMI 1640 (Gibco, BRL) wzbogaconej 10% aktywowaną ciepłem FOS, glutaminą i Penstrep. Zawiesinę komórek w pożywce rozcieńczono do 2,106 komórek/ml.
5
Komórki umieszczono (2 · 10 komórek/studzienkę) na 96-studzienkowej płytce zawierającej różne stężenia badanego związku (końcowe stężenie związków; 10, 3, 1, 0,3, 0,1 μM). Mieszaninę tę inkubowano przez 30 minut w 37°C w nawilżonej atmosferze CO2. Następnie, komórki we wszystkich studzienkach, z wyjątkiem kontroli ujemnej, potraktowano 10 μl PMA + jonomycyna (stężenie końcowe 0,1 μM i 1 μM). Do studzienek bez związków dodano 10 μl RPMI 2% DMSO (końcowe = 0,1%). Komórki inkubowano przez 24 godziny w temperaturze 37°C, a następnie przed testem IL-2 ELISA supernatant zebrano (zamrożono w temperaturze-20°C, jeśli nie stosowano go tego samego dnia).
Test ELISA IL-2
Uwolnienie IL-2 do pożywki zawierającej komórki Jurkat stymulowanej przez PMA + Jono, w obecności lub w nieobecności badanych związków badano metodą ELISA. Poniżej opisano procedurę badawczą.
PL 212 237 B1
Roztwory
Bufor do przemywania: 0,05% PBS-Tween,
Rozcieńczalnik: 0,05% PBS-Tween,
Roztwór substratu: 0,1M kwas cytrynowy/0,1M Na2HPO4,
Roztwór hamujący: 20% H2SO4.
Dobrane pary przeciwciał/standard
Z układu R & D.
Monoklonalne przeciwciało przeciwko ludzkiej IL-2 (MAB602) (wychwyt).
Biotynylowane przeciwciało przeciwko ludzkiej IL-2 (BAF202) (detekcja).
Rekombinowana ludzka IL-2 (202-IL-010) (standard).
Przygotowanie płytki
100 μm przeciwciała wychwytującego rozcieńczonego w PBS przy 5 μg/ml przeniesiono do 96-studzienkowej płytki ELISA i inkubowano przez noc w temperaturze pokojowej. Każdą studzienkę odsysano i przemywano 3 razy buforem do przemywania. Po ostatnim przemyciu płytkę zwilżono.
1. Płytkę nasycono 200 μ! PBS-10% FCS. Inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.
2. Powtórzono drugi etap przemywania.
Procedura badań
1. Dodano 100 μΐ próbki lub wzorca (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/m!) i inkubowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.
2. Przemyto 3 razy.
3. Dodano 100 μ! biotyny!owanej przeciw!udzkiej IL-2 przy 12,5 ng/m!. Inkubowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.
4. Przemyto 3 razy.
5. Dodano 100 pi streptawidyny-HRP (Zymed #43-4323) w stężeniu 1:10000. Inkubowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej.
6. Przemyto 3 razy.
7. Dodano 100 pi roztworu substratu (kwas cytrynowy/Na2HPO4 (1:1) + H2O2 1:2000 + OPD). Inkubowano 20-30 minut w temperaturze pokojowej.
8. Do każdej studzienki dodano 50 μΐ roztworu hamującego.
9. Oznaczono gęstość optyczną stosując czytnik płytek do mikromianowania nastawiony na 450 nm z korekcją przy 570 nm.
Wyniki badania dla różnych badanych związków zestawiono poniżej:
Przykład % zahamowania wytwarzania IL2 przy 3 μΜ
37 > 30
84 > 30
86 > 30
91 > 30
109 > 30
110 > 30
120 > 30
131 > 30
155 > 30
168 > 30
204 > 30
211 > 30
271 > 30
285 > 30
PL 212 237 B1
Badanie reportera C-Jun
Hodowla komórek
Komórki Hlr c-Jun HeLa hodowano w pożywce DMEM z wysoką zawartością Glc wzbogaconej
10% FCS (Sigma), 2 mM glutaminy (Gibco), P/S, 100 μg/ml higromycyny b i 250 μg/ml G418.
Przygotowanie hodowli komórkowej
Banki komórek
Komórki przechowywano w stanie zamrożonym w krioprobówkach pod ciekłym azotem w postaci 1,8 ml zawiesiny komorek w pożywce hodowlanej zawierającej 10% sulfotlenku dimetylu. Komórki w hodowli utrzymywano nie więcej niż przez 20 pasaży.
Odmrożenie hodowli komórkowej
W razie potrzeby, zamrożone fiolki odmrażano szybko w temperaturze 37°C w łaźni wodnej przez łagodne wirowanie, aż do stanu prawie całkowitego odmrożenia. Następnie, zawiesinę komórek dodano do 10 ml pożywki hodowlanej.
Zawiesinę komórek odwirowano następnie przez 5 minut przy 1200 obr/min, supernatant usu2 nięto i osady komórek rekonstytuowano w pożywce i dodano do 175 cm2 kolby zawierającej 25 ml pożywki. Kolby inkubowano w 37°C w atmosferze 5% CO2.
Pasażowanie komórek
Komórki hodowano seryjnie (pasażowano) do osiągnięcia monowarstw zlewnych w 80%.
Z każdej kolby usunięto pożywkę i monowarstwę przemyto 10-15 ml roztworu buforu fosforanowego (PBS).
Do monowarstwy komórek dodano roztworu trypsyna-EDTA, inkubowano w 37°C i aby usunąć komórki delikatnie potrząsano z przerwami. Całkowite odłączenie i rozbicie monowarstwy komórek potwierdzono przez badanie pod mikroskopem. Następnie komórki ponownie zawieszono w 10 ml kompletnej pożywki i wirowano przez 5 minut przy 1200 obr/min. Supernatant odrzucono, komórki 2 zawieszono w pożywce hodowlanej i rozcieńczono 1/5 w 175 cm2 kolbach.
Dzień 0 rano
Przygotowanie komórek do transfekcji
Komórki z kolb z hodowli w stadium bliskim zlewności odłączono i rozbito przez działanie trypsyną, jak opisano powyżej.
Komórki zawieszono w pożywce hodowlanej i policzono. Zawiesinę komórek rozcieńczono pożywką, uzyskując około 3,5 x 106 komórek/ml i 1 μl zawiesiny komórek wprowadzono na dwie 10 cm szalki hodowlane zawierające 9 ml pożywki hodowlanej.
Płytki inkubowano w 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 na powietrzu.
Dzień 0 wieczór
Transfekowanie
Kontrola: 0,2 μg pTK Renilla, 5,8 μg pBluescript KS, 500 μl OPTIMEM (GIBCO), 18 μl Fugene 6.
Indukowanie: 0,1 μg pMEKK1, 0,2 μg pTK Renilla, 5,7 μg pBluescript KS, 500 μl OPTIMEM (GIBCO), 18 μl Fugene 6 30' RT.
Do komórek na płytkach dodano mieszaniny transfekcyjnej. Płytki inkubowano przez noc w 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 na powietrzu.
Dzień 1
Przygotowano 96-studzienkową płytkę zawierającą 100 μl pożywki hodowlanej.
Kontrola ujemna (nośnik): Do 100 μl dodano 2 μl DMSO (trzykrotnie).
Związek: Do 100 μl dodano 2 μl podstawowego rozcieńczenia związku (trzykrotnie).
Transfekowane komórki trypsynizowano i zawieszono ponownie w 12 ml pożywki hodowlanej.
Do każdej z 96 studzienek płytki dodano 100 μl rozcieńczenia.
Płytkę inkubowano przez noc w 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 na powietrzu.
Rozcieńczenia związków
Stężenia badanych związków były następujące:
3, 1 i 0,1 mM w 100% DMSO.
Dzień 2
Procedura badawcza
Dual-Luciferase™ Reporter Assay System (Promega). Pożywkę usunięto z płytki i komórki przemyto dwa razy 100 μl PBS.
PL 212 237 B1
Przed naniesieniem reagenta PLB roztwór do płukania całkowicie usunięto. Do każdej studzienki do hodowli wprowadzono 5 μΐ IX PLB. W celu uzyskania całkowitego i równego pokrycia monowarstwy komórkowej IX PLB, płytki do hodowli umieszczono na obrotowej platformie lub w obrotowej mieszarce z łagodnym obracaniem/wytrząsaniem. Płytki do hodowli obracano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. 20 μΐ lizatu przeniesiono na białą nieprzezroczystą 96-studzienkową płytkę. Odczytano w luminometrze.
- Wstrzyknięto 50 μl reagenta II do testu lucyferazy, odczekano 5 sekund i odczytano po 10 sekundach.
®
- Wstrzyknięto 50 μl reagenta Stop & Glo , odczekano 5 sekund i odczytano po 10 sekundach.
Sprawdzono RLU lucyferaza/RLU Renilla*1000
Przykład % zahamowania, przy 10 μιτι
37 > 30
84 > 30
86 > 30
91 > 30
109 > 30
110 > 30
120 > 30
131 > 30
155 > 30
168 > 30
204 > 30
211 > 30
271 > 30
285 > 30
Wstrząs endotoksyczny wywołany LPS u myszy
Zdolność inhibitorów JNK o wzorze I do znacznego zmniejszenia poziomu zapalnych cytokin indukowanego przez prowokację LPS badano zgodnie z następującym protokołem.
W celu wywołania wstrząsu endotoksycznego samcom C57BL/6 wstrzyknięto LPS (S. abortus Galanos Lab.) (200 mg/kg, i.v.) i na 15 minut przed prowokacją LPS dożylnie (10 mL/kg) podano związki (0,1, 1, 10 mg/kg) lub NaCl (200 uM). W różnym czasie po prowokacji LPS ze splotu zagałkowego pobierano heparynizowaną krew, którą odwirowano przy 9000 obr/min w temperaturze 4°C przez 10 minut i pobrano supernatant do pomiaru produkcji cytokin przez myszy, takich jak IFNy przy użyciu zestawu ELISA (Duoset R & D Ref. DY485). Badane związki wykazały znaczną zdolność do zmniejszenia poziomu zaangażowanych w zapalenia cytokin.
Niedokrwienie ogólne u gerbili
Zdolność inhibitorów JNK o wzorze I do ochrony komórek przed śmiercią podczas udaru oceniano stosując następujący protokół:
- 1 - METODA * Chirurgia
- Znieczulenie: halotan lub izofluran (0,5-4%).
- Ogolono gardło i nacięto skórę
- Tętnice szyjne wspólne (lewą i prawą) uwolniono z tkanek.
- Tętnice zamknięto stosując mikrokleszcze Bulldog przez 5 minut.
- Zdezynfekowano pole operacyjne (Betadine®) i zeszyto skórę (haki Michela albo Autoclip®).
- Zwierzęta pozostawiono pod lampą ogrzewającą aż do przebudzenia.
- Zwierzęta przetrzymywano w zwierzętarni w oddzielnych klatkach.
PL 212 237 B1 * Zabicie zwierząt
- 7 dni po niedokrwieniu (dekapitacja lub przedawkowanie pentobarbitalu).
- Pobranie mózgu.
* Parametry histologiczne
- Zamrożenie mózgu w izopentanie (-20°C)
- Pocięcie hipokampa przy użyciu kriomikrotomu (20 μm).
- Wybarwienie fioletem krezylowym i/lub metodą TUNEL.
- Ocena zmian (w polach CA1/CA2 hipokampa).
- Zmodyfikowana skala Gerhard & Boast lub
- Zliczenie komórek w CA1/CA2.
* Parametry biochemiczne
- Mikrosekcja struktur mózgowych.
- Oznaczone parametry: Fragmentacja DNA, przenikanie mleczanu, wapnia.
- Metody analityczne: ELISA, kolorymetria, enzymologia, radiometria.
- 2 - LECZENIE
- Podawanie badanego związku lub nośnika: 15 minut po reperfuzji (5-10 min. po wybudzeniu ze znieczulenia).
- Standardowy protokół: 50 zwierząt: 5 grup po 10 (grupa A: kontrolna, grupy B-D: badany związek w 3 dawkach i grupa E: związek porównawczy (ketamina 3 x 120 mg/kg, ip lub kwas orotowy 3 x 300 mg/kg, ip).
Badane związki wykazały znaczną zdolność do ochrony komórek nerwowych przed apoptozą spowodowaną ogólnym niedokrwieniem.

Claims (15)

1. Pochodne sulfonamidowe o wzorze I:
Ar1—— N—(CH2)---Ar2 SO2“ Y ll I,
X R wzór I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
1
Ar1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez C1-C6-alkoksyl, halogen, hydroksyl lub grupę nitrową,
Ar2 oznacza tienyl,
X oznacza O lub S, 1
R1 oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5,
Y oznacza oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnych wzorach:
albo grupę 1,4-diazepanową o wzorze:
PL 212 237 B1
1 2 3 3' 3 w których L1 i L2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, heteroaryl, -C(O)-R3 i -NR3'R3 *,
1 3'
R1 i R3' oznaczają podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, aryl i heteroaryl,
R6 oznacza wodór, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, przy czym • „aryl” oznacza fenyl lub naftyl, a „heteroaryl” oznacza grupę benzimidazolilową lub benzotriazolilową oraz • grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, halogen, grupę nitrową lub sulfonyl, pod warunkiem, że:
gdy Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, X oznacza O, R1 oznacza H, wówczas Y nie może oznaczać grupy piperazynowej, która jest podstawiona w pozycji para przez 4-metoksyfenyl lub 4-chlorofenylometyl.
2. Pochodne sulfonamidowe o wzorze I:
Ar 1!—„Μ—(CH2)— Ar2 SO2 Y wzór I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
1
Ar1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez C1-C6-alkoksyl, halogen, hydroksyl lub grupę nitrową,
Ar2 oznacza tienyl,
X oznacza O lub S, 1
R1 oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5,
Y oznacza oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnych wzorach:
albo grupę 1,4-diazepanową o wzorze:
1 2 3 3' 3 w których L1 i L2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, heteroaryl, -C(O)-R3 i NR3'R3,
3 3'
R3 i R3' oznaczają podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, aryl i heteroaryl,
R6 oznacza wodór, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, przy czym:
• „aryl” oznacza fenyl lub naftyl, a „heteroaryl” oznacza grupę benzimidazolilową lub benzotriazolilową, a • grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, halogen, grupę nitrową lub sulfonyl, do stosowania jako lek.
3. Pochodne sulfonamidowe według zastrz. 1, w których n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
4. Pochodne sulfonamidowe według zastrz. 3, w których n oznacza 1.
5. Pochodne sulfonamidowe według dowolnego z zastrz. 1 do 4, w których X oznacza O.
PL 212 237 B1
6. Pochodne sulfonamidowe według zastrz. 1 albo 2, w których Y oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnym wzorze:
6 1 2 w których R6, L1 i L2 mają znaczenia określone w zastrz. 1, a n' oznacza 1 albo 2.
7. Pochodne sulfonamidowe według zastrz. 1 albo 2, w których Y oznacza resztę 1,4-diazepanową o wzorze:
w którym R6, L1 i L2 mają znaczenia określone w zastrz. 1, a n' oznacza 0.
8. Pochodne sulfonamidowe według zastrz. 1-7, w których Ar jest wybrany z grupy obejmującej 4-ch!orofeny!, nitrofeny!, hydroksyfeny!, a!koksyfeny! i 3,4,-dihydroksyfeny!, X oznacza O, R oznacza wodór, a n oznacza 1.
9. Pochodne sulfonamidowe według zastrz. 8, w których Y oznacza grupę o wzorze:
6 1 2 w którym (R6)n, L1 i L2 mają wyżej podane znaczenia.
621
10. Pochodne sulfonamidowe według zastrz. 9, w których R6 oznacza H, L2 oznacza H, L1
3 3 3 oznacza -C(O)-R lub -NHR , R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej ary! i heteroary!.
11. Pochodna sulfonamidowa według zastrz. 1-10, wybrana z grupy obejmujące następujące związki:
- 4-ch!oro-N-[(5-{[4-(2,4-difiuorobenzoi!o)piperydyn-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o]benzamid,
- 4-ch!oro-N-[(5-{[4-(feny!oacety!o)-1,4-diazepan-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o]benzamid,
- N-({5-[(4-ani!inopiperydyn-1-y!o)su!fony!otien-2-y!o}mety!o)-4-ch!orobenzamid,
- N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazo!-1-i!o)piperydyn-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o]-4-ch!orobenzamid,
- N-[(5{[4-(1H-benzimidazo!-1-i!o)piperydyn-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o]-4-ch!orobenzamid,
- 4-ch!oro-N-{[5-({4-[3-propy!oani!ino]piperydyn-1-y!o}su!fony!o)tien-2-y!o]mety!o}benzamid,
- 4-ch!oro-N-[ (5-{ [4-(4-ch!oroani!ino)piperydyn-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o!benzamid,
- 4-ch!oro-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroksyety!o)su!fony!o]ani!ino)piperydyn-1-y!o)su!fony!o]tien-2-y!o}-mety!o)benzamid,
- N-{[5-({4-[3-(aminosu!fony!o)ani!ino]piperydyn-1-y!o}su!fony!o)tien-2-y!o]mety!o}-4-ch!orobenzamid,
- 4-ch!oro-N-[(5-{[4-(1-naftoi!o)piperazyn-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o]benzamid,
- 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoksyani!ino)piperydyn-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o]benzamid,
- 3-{[1-({5-[{(4-nitrobenzoi!o}amino)mety!o]tien-2-y!o}su!fony!o)piperydyn-4-y!o]amino}benzoesan mety!u,
- N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazo!-1-i!o)piperydyn-1-y!o]su!fony!o}tien-2-y!o)mety!o]-2-hydroksybenzamid,
- N-({5-[(4-{2-nitroani!ino}piperydyn-1-y!o)su!fony!o]tien-2-y!o}mety!o)-3-metoksybenzamid.
PL 212 237 B1
12. Zastosowanie pochodnych sulfonamidowych o wzorze I:
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
ή
Ar1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez C1-C6-alkoksyl, halogen, hydroksyl lub grupę nitrową,
Ar2 oznacza tienyl,
X oznacza O lub S, ή
R1 oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5,
Y oznacza oznacza grupę piperazynową lub piperydynową o ogólnych wzorach:
albo grupę 1,4-diazepanową o wzorze:
1 2 3 3' 3 w których L1 i L2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, heteroaryl, -C(O)-R3 i -NR3'R3,
1 3'
R1 i R3' oznaczają podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, aryl i heteroaryl,
R6 oznacza wodór, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, przy czym • „aryl” oznacza fenyl lub naftyl, a „heteroaryl” oznacza grupę benzimidazolilową lub benzotriazolilową oraz • grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, halogen, grupę nitrową lub sulfonyl, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń neuronalnych, obejmujących epilepsję, chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona, chorobę Parkinsona, choroby siatkówki, urazy rdzenia kręgowego i urazy głowy; chorób autoimmunizacyjnych, obejmujących stwardnienie rozsiane, chorobę zapalną jelita grubego (BD), reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, wstrząs septyczny i odrzucenie przeszczepu; raka, obejmującego raka sutka, raka odbytu i okrężnicy i raka trzustki oraz chorób sercowo-naczyniowych, obejmujących udar, miażdżycę tętnic, zawał mięśnia sercowego, reperfuzyjne uszkodzenia mięśnia sercowego.
13. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają co najmniej jedną pochodną sulfonamidową określoną w zastrz. 2-11 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub substancję pomocniczą.
14. Sposób wytwarzania pochodnych sulfonamidowych określonych w zastrz. 1-11, znamienny tym, że chlorek sulfonylu o wzorze V:
Ar~yN(CH2)nAr2 SO2CI Ο Η wzór V poddaje się reakcji z aminą o wzorze VII lub VIII:
PL 212 237 B1 w których (R6)n, L1 i L2 mają wyżej podane znaczenia.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że chlorek sulfonylu V wytwarza się przez a) sprzęganie aminy o wzorze II:
którym Ar2 i R1 mają wyżej podane znaczenia, z chlorkiem acylowym o wzorze w którym Ar1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem amidu o wzorze IV:
b) sulfonowanie amidu o wzorze IV, z wytworzeniem chlorku sulfonylu o wzorze V:
PL354169A 1999-09-28 2000-09-28 Pochodne sulfonamidowe, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i sposób ich wytwarzania PL212237B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99810869A EP1088821A1 (en) 1999-09-28 1999-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
PCT/IB2000/001380 WO2001023378A1 (en) 1999-09-28 2000-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354169A1 PL354169A1 (pl) 2003-12-29
PL212237B1 true PL212237B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=8243049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354169A PL212237B1 (pl) 1999-09-28 2000-09-28 Pochodne sulfonamidowe, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i sposób ich wytwarzania

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8012995B1 (pl)
EP (2) EP1088821A1 (pl)
JP (2) JP5015397B2 (pl)
KR (1) KR100827533B1 (pl)
CN (1) CN1189467C (pl)
AR (1) AR031531A1 (pl)
AT (1) ATE309998T1 (pl)
AU (1) AU777708B2 (pl)
BG (1) BG65797B1 (pl)
BR (1) BR0014641A (pl)
CA (1) CA2379575C (pl)
CZ (1) CZ2002880A3 (pl)
DE (1) DE60024115T2 (pl)
DK (1) DK1218374T3 (pl)
EA (1) EA005368B1 (pl)
EE (1) EE05109B1 (pl)
ES (1) ES2248114T3 (pl)
HK (1) HK1048306B (pl)
HU (1) HUP0203312A3 (pl)
IL (2) IL148876A0 (pl)
MX (1) MXPA02003199A (pl)
NO (1) NO324792B1 (pl)
NZ (1) NZ517424A (pl)
PL (1) PL212237B1 (pl)
SI (1) SI1218374T1 (pl)
SK (1) SK287058B6 (pl)
TR (1) TR200200789T2 (pl)
UA (1) UA74796C2 (pl)
WO (1) WO2001023378A1 (pl)
ZA (1) ZA200201509B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
ATE330950T1 (de) 2000-12-13 2006-07-15 Wyeth Corp Heterocyclische sulfonamide als inhibitoren der beta-amyloid-produktion
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
CA2452259A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
AU2003241925A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
PL374501A1 (pl) 2002-06-11 2005-10-31 Wyeth Podstawione fenylosulfonoamidowe inhibitory produkcji beta amyloidu
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1608373A4 (en) 2003-03-19 2010-09-29 Exelixis Inc TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD
MXPA05010368A (es) 2003-03-31 2005-11-17 Wyeth Corp Sulfonamidas heterociclicas que contienen fluor- y trifluoroalquilo como inhibidores de la produccion beta amiloide y derivados de las mismas.
EP1663193B1 (en) * 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
ATE443701T1 (de) 2004-01-16 2009-10-15 Wyeth Corp Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
JP2008504360A (ja) 2004-06-29 2008-02-14 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロキシル保護された前駆体を脱保護することによる５−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−ベンズアミド誘導体の製造方法
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
AU2011265521B8 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
CN101374941A (zh) 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
US20090176762A1 (en) * 2006-06-02 2009-07-09 Laboratoires Serono Sa JNK Inhibitors for Treatment of Skin Diseases
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
EP0594593A1 (en) 1990-03-15 1994-05-04 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
ATE203515T1 (de) * 1996-03-29 2001-08-15 Searle & Co Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate
DE69724259T2 (de) * 1996-05-31 2004-06-09 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Arylsubstituierte cyclische amine als selektive dopamin-d3-liganden
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
HUP0104520A3 (en) * 1998-11-25 2002-10-28 Merck Patent Gmbh Substituted benzo[de]isoquinoline-1,3-diones process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU7031500A (en) * 1999-09-23 2001-04-24 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1377347A (zh) 2002-10-30
SK5802002A3 (en) 2002-08-06
EP1218374A1 (en) 2002-07-03
JP2012121904A (ja) 2012-06-28
SK287058B6 (sk) 2009-10-07
EE200200165A (et) 2003-04-15
AR031531A1 (es) 2003-09-24
EA005368B1 (ru) 2005-02-24
AU7307400A (en) 2001-04-30
BG65797B1 (bg) 2009-12-31
CZ2002880A3 (cs) 2002-06-12
EP1088821A1 (en) 2001-04-04
DE60024115T2 (de) 2006-07-27
NO324792B1 (no) 2007-12-10
EA200200417A1 (ru) 2002-10-31
ATE309998T1 (de) 2005-12-15
JP5015397B2 (ja) 2012-08-29
IL148876A0 (en) 2002-09-12
HUP0203312A2 (hu) 2003-01-28
AU777708B2 (en) 2004-10-28
HUP0203312A3 (en) 2003-02-28
DK1218374T3 (da) 2005-12-27
NO20021530D0 (no) 2002-03-26
BG106527A (en) 2003-02-28
EP1218374B1 (en) 2005-11-16
KR20020062282A (ko) 2002-07-25
PL354169A1 (pl) 2003-12-29
DE60024115D1 (de) 2005-12-22
CA2379575C (en) 2011-03-15
BR0014641A (pt) 2002-06-11
SI1218374T1 (sl) 2006-02-28
NZ517424A (en) 2004-01-30
HK1048306A1 (en) 2003-03-28
ES2248114T3 (es) 2006-03-16
ZA200201509B (en) 2003-04-30
NO20021530L (no) 2002-03-26
UA74796C2 (en) 2006-02-15
CN1189467C (zh) 2005-02-16
EE05109B1 (et) 2008-12-15
WO2001023378A1 (en) 2001-04-05
IL148876A (en) 2010-11-30
KR100827533B1 (ko) 2008-05-06
US8012995B1 (en) 2011-09-06
JP2003510319A (ja) 2003-03-18
TR200200789T2 (tr) 2002-08-21
CA2379575A1 (en) 2001-04-05
HK1048306B (zh) 2005-06-10
MXPA02003199A (es) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212237B1 (pl) Pochodne sulfonamidowe, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i sposób ich wytwarzania
ES2438185T3 (es) Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun
US20080255222A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
JP2012111777A (ja) 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体
AU2001287992A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
EP1322641B1 (en) Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130928