NO168242B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indansulfonamider, samt forbindelse for anvendelse ved fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive indansulfonamider som er antiarytmiske midler, samt mellomprodukt derfor.

De antiarytmiske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen forlenger varigheten av virkningspotensialet i hjertemusklen og ledende vev og derved forøker motstandsdyktigheten mot premature stimuli. De er således klasse III antiarytmiske midler i henhold til klassifiseringen av Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). De er effektive i forkamre, ventrikler og

ledende vev, både in vitro og in vivo og er derfor anven-delige for å forebygge og behandle et bredt antall ventrikulære og supraventrikulære typer arytmia innbefattende hjertekammer- og ventrikulær fibrillering. Fordi de ikke endrer hastigheten med hvilken impulser overføres har de mindsre tilbøyelighet enn for tiden anvendte medisiner (hovedsakelig klasse I) til å fremskynne eller forverre arytmia, samt også gi mindre neurologiske sideeffekter. Noen av forbindelsene har også en positiv inotrop aktivitet og er derfor særlig gunstige i pasienter med svekket hjertepum-pefunksjon.

I henhold til oppfinnelsen er det således tilveiebragt forbindelser med formelen:

og deres salter,

hvori hver R, som er like, er -N02, -NH2 eller - UKS02( C1-

C4 alkyl),

X er 0 eller en direkte binding, og

n er 1 eller 2, med den forbehold at når X er 0 er n lik 2.

Forbindelsene med formel (A), hvor hver R er -NHS02(C1-C4 alkyl) er antiarytmiske virksomme forbindelser. Forbindelsene med formel (A), hvori hver R er -N02, eller hver R er

-NH2/ er mellomprodukter.

Oppfinnelsen tilveiebringer således antiarytmiske forbindelser med formelen:

og deres farmasøytisk akseptable salter,

hvori hver R<2>, som er like, er C-^- C^ alkyl;

X er 0 eller en direkte binding; og

n er 1 eller 2, med det forbehold at når X er 0 er n 2.

Den foretrukne alkylgruppe er metyl.

Den foretrukne antiarytmiske forbindelse med formelen (I) har strukturen:

Forbindelsene med formel (A) er optisk aktive og oppfinnelsen innbefatter således R, S, og R/S formene.

De farmsøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter dannet fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, benzoat, metansulfonat, besylat og p-toluensulfonatsalter. Også innbefattet er alkalimetallsal-ter, spesielt natrium- og kaliumsalter. Saltene fremstilles på konvensjonell måte.

For å bestemme effektene av forbindelsene på forkamrets umottakelighet, "refractoriness" ble marsvins høyre hemiatria montert i et bad inneholdende fysikalsk saltopp-løsning og én ende var forbundet med en krafttransducer. Vevene ble stimulert ved 1 Hz under anvendelse av felt-elektroder. Den effektive umottakelighetsperiode (ERP) måles ved å innføre premature stimuli (S2) etter hver 8. basis-stimulus ( Si). S1S2 koblingsintervallene ble gradvis forøket inntil S2 reproduserbart utløste en forplantet response. Dette er definert som ERP. Konsentrasjonen av forbindelsen som var nødvendig for å forøke ERP med 25% (ED25) blir deretter bestemt. ERP ble også bestemt i marsvins høyre papillare muskler inkubert i en fysikalsk saltoppløsning. Muskler stimuleres ved én ende under anvendelse av bipolare elektroder og det forplantede elektrogram ble nedtegnet ved den motsatte ende via en unipolar overflateelektrode. ERP bestemmes som ovenfor angitt under anvendelse av en ekstra stimulusteknikk. Overføringstiden erholdes fra et digitalt lagrende oscilloskop ved å måle intervallet mellom den kun-stig fremkalte stimulus og toppen av elektrogrammet (dvs. tiden som er nødvendig for at pulsen beveger seg langs hele musklens lengde).

Atriale og ventrikulære ERP-verdier ble også målt i bedøvete eller beviste hunder ved ekstra stimulusteknikk, mens forkamret eller høyre ventrikkel holdes ved konstant bankehastighet.

Forbindelsene med formel (I) kan administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt med hensyntagen til den påtenkte administra-sjonsrute og standard farmasøytisk praksis. De kan administreres både til pasienter som lider av arytmia og også profylaktisk til de som kan forventes å utvikle arytmia. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter inneholdende slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler, enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargebestanddeler. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon kan de best anvendes i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste bestanddeler, eksempelvis tilstrek-kelig salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoto-nisk.

For administrasjon til mennesker for helbredende eller profylaktisk behandling av hjertesykdommer, slik som ventrikkel- og supraventrikulær arytmia, innbefattende atrial og ventrikulær fibrillatering, er det forventet at orale doser av forbindelsene med formel (I) vil ligge i området 1 - 150 mg/døgn, inntatt i opp til 4 oppdelte doser pr. døgn for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Doser for intravenøs administrasjon vil forventes å ligge i området 1,0 - 2 0 mg pr. enkeltdose etter behov. En alvor hjertearytmia blir fortrinnsvis behandlet ved intravenøs administrasjon for å bevirke en rask omdannelse til normal rytme. Således for en typisk voksen pasient kan individuelle tabletter eller kapsler inneholde 2 - 50 mg av den aktive forbindelse, i en. passende farmasøytisk akseptabel bærer. Dette kan varieres- avhengig av vekt og tilstand hos pasienten som behandles, hvilket vil være kjent for en lege. Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved acylering av forbindelser med formel (A), hvori hver R er -NH2 under anvendelse av et C1-C4 alkansulfonylklorid eller -bromid, eller med et C1-C4 alkansulfonsyreanhydrid. Det er åpenbart at minst to ekvivalenter av acyleringsmidlet vil være nødvendig, og det er åpenbart at R-gruppene i sluttproduktet vil være de samme.

Reaksjonen utføres typisk ved romtemperatur, og eventuelt i nærvær av en syreakseptor slik som pyridin, trietylamin, kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat. Nærværet av en syreakseptor er spesielt nyttig når det anvendes alkansulfonylklorid eller -bromid. Det er i realiteten spesielt egnet å utføre omsetningen i et alkansulfonylklorid i pyridin, som da virker både som syreakseptor og som oppløsningsmiddél. Det erholdte produkt med formel (I) kan deretter isoleres og renses på konvensjonell måte.

Utgangsmaterialene med formel (A), hvori hver R er -NH2, kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser, hvori R er -N02 i henhold til konvensjonell teknikk, f.eks. ved anvendelse av H2/Pd/C i et egnet organisk oppløsnings-middél, eksempelvis etylacetat eller en blanding av etylacetat og metanol, ved ca. romtemperatur.

Utgangsforbindelsene med formel (A), hvori hver R er -N02 kan fremstilles som følger:

Forbindelser (A) hvori hver R er -N02.

Q er en avgangsgruppe, slik som Cl, Br, I, metansulfonylok-sy, benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy. Q er fortrinnsvis Br. Omsetningen kan typisk utføres i et organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis acetonitril eller acetonitril/etanol, under tilbakeløp i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat.

Indanutgangsmaterialet kan fremstilles ved fremgangsmåten vist mere detaljert i fremstillingene 1-3. De substituerte nitrobenzenutgangsmaterialer er generelt kjente forbindelser eller kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter, slik som de beskrevet i de etterfølgende fremstillinger.

Når n er 1 eller 2 og X er en direkte binding, kan de følgende ruter, som er illustrert mere detaljert i de etterfølgende fremstillinger, også anvendes for å fremstil-le utgangsmaterialene med formelen (A) hvori hver R er -N02:

(a) [n = 2] og (b) [n = 1]

De følgende eksempler, hvori alle temperaturer er i °C, illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I):

EKSEMPEL 1 5- metansulfonamido- 2-[ N- 12 -( 4- metansulfonamidofenoksy)-etyl)- N- metylamino] indan

Metansulfonylklorid (0,15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-amino-2-[N-(2-(4-aminofenoksy)etyl)-N-metylamino]indan (0,25 g) i pyridin og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved inndampning under vakuum og gir en gummi som ble renset ved kolonnekromatografi på silika eluert med metylenklorid inneholdende metanol (0% opp til 1%). De produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og inndampet under vakuum til å gi tittelforbindelsen i form av et skum, utbytte (0,06 g).

' H- N. m. r. (CDC13): & = 7.25 (d, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.0

(d, 1H); 6.95 (d, 2H); 4.1 (t, 2H); 3.55 (t, 1H); 3.1 (m, 2H);

3.05 (s, 3H); 3.0 (s, 3H); 2.9 (m, 4H); 2.45 (s, 3H).

EKSEMPEL 2

5- metansulfonamido- 2-[ N-( 4- metansulfonamidofenetyl)-N-metylamino] indan

Metansulfonylklorid (0,155 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-amino-2-[N-(4-aminofenetyl)-N-metylamino]indan (0,28 g) i pyridin (30 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved inndampning under vakuum og gir en gummi som ble oppløst i metylenklorid, vasket med vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket (MgS04) <p>g inndampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved eluering med metylenklorid inneholdende metanol (0% opp til 2%) og de produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og inndampet til tørrhet under vakuum til å gi tittelforbindelsen som et skum, utbytte 0,27 g.

Analyse %:-

Funnet: C.54.5; H.6.2; N,9.35;

Beregnet for C^^O^: c,54.9; H.6.2; N.9.6.

'H-N-m-rv (CDC13): 5= 7.2 (q, AH); 7.15 (d, 1H) ; 7.1 (s, ].H);

7.0 (d, 1H); 3.45 (t, 1H); 3.05 (m, 2H); 3.0 (d, 6H); 2.95 (m,

2H); 2.90 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.4 (s, 3H).

EKSEMPEL 3

5- metansulfonamido- 2- TN-( 4- metansulfonamidobenzyl)- N-, metylaminolindan

Metansulfonylklorid (0,53 ml) ble tilsatt til 5-amino-2-[N-(4-aminobenzyl)-N-metylamino]indan (1,1 g) i pyridin og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved inndampning under vakuum, og resten tatt opp i metylenklorid, vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket (MgSC^) og inndampet under vakuum. Den resulterende gummi ble renset ved kolonnekromatografi på silika og eluert med metylenklorid inneholdende metanol (0% opp til 2%). De produktinnholdende fraksjoner ble forenet og inndampet til tørrhet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst skum. Dette skum ble oppløst i kloroform og oppløsningen ble inndampet til tørrhet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst skum, utbytte 0,2 g.

Analys e %<:>~

Funnet: C'54-°; H, 6.0; N.9.5;

Beregnet for C19H25N304-2/3 CHC13<*>: C.53.9; H.5.9; N.9.6.

*Faktummet at produktet var et solvat ble påvist og kvantifisert ved 'H-n.m.r..

' H- N. m. r. (TFAd): <6> = 7.72 (s, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.45 (d, 2H);

7.4 (t, 2H); 7.3 (s, 1H); 4.8 (d, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.35 (d, 1H);

3.6 (rn, 4H) ; 3.2 (d, 6H) : 2.9 fd, 3H) .

De følgende Fremstillinger, hvori alle temperaturer er angitt i °C, viser fremstillingen av utgangsmaterialer anvendt i eksemplene:

Fremstilling 1

2- formylaminoindan

Eddiksyreanhydrid (40 ml) og maursyre (20 ml) ble blandet og oppvarmet til 50°C i 15 min. under omrøring. 2-amilnoindan-hydroklorid (25 g;) (se J. Med. CHem. , 22, side 745)og natriumacetat (2Og) ble tilsatt til denne blanding som deretter ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reakjsonsblandingen ble helt i is/vann og ekstrahert tre ganger med metylanklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og vandig natriumkarbonat, tørket (MgS04) og inndampet

under vakuum til å gi tittelforbindelsen, utbytte 17,6 g smp.: 72-74°C.

Analyse

Funnet: C.74.25; H,7.0; N.8.6;

Beregnet for C10R11N0: C.74.5; H.6.9; N,8.7.

' H- N. m. r. (CDC13): S = 8.0 (s, 1H); 7.1 (s, 4H); 4.7 (m, 1H); 3.4

(dd, 2H); 2.8 (dd, 2H).

Fremstilling 2

2- formylamino- 5- nitroindan

2-formylaminoindan (15 g) ble tilsatt porsjonsvis til rykende salpetersyre (30 ml, densitet = 1,5 g/ml) mens temperaturen holdes mellom 0° og -5°C. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved 0°C før reaksjonsblandingen ble helt på is/vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silika og eluert med metylenklorid inneholdende heksan (20% ned til 0%) og deretter metylenklorid inneholdende metanol (0% opp til 2%). De produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi tittelforbindelsen, utbytte 7,7 g, smp. 91-92"C. Analyse % ;

Funnet: C 58,1; H 4,8; N 13,5;

Beregnet for C10H1<0>N2<o>3<:> c 58,25; H 4,9; N 13,6.

Fremstilling 3

2- metylamino- 5- nitroindanhvdroklorid

Eddiksyre (6,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt blanding av 2-formylamino-5-nitroindan (4,6 g) og natriumborhydrid (4,22 g) i tetrahydrofuran (65 ml) avkjølt til 0<0->5°C. Omrøringen ble fortsatt ved 0°-5°C i 15 minutter før reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet under vakuum, og resten ble fortynnet med 2M saltsyre og deretter gjort basisk (til en pH på ca. 12) med vandig natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble tørket (MgS04), inndampet under vakuum og resten ble rørt med eterisk hydrogenklorid til å gi en utfelling som ble filtrert og tørket til å gi tittelforbindelsen, utbytte 1,5 g, smp. 221-223°C.

Analyse %:

Funnet: C 52,75; H 5,6; N 12,15; Beregnet for C10H12<N>2<O>2.HC1 C 52,5; H 5,7; N 12,25.

Fremstilling 4

2-fN-metvl-N-( 4- nitrofenoksy) etvl) amino]- 5- nitroindan

2-metylamino-5-nitroindanhydroklorid (0,46 g), 2-brometoksy-4-nitrobenzen (0,49 g) [se C. A., (1960), 54, 11046a] og kaliumkarbonat (2 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i acetonitril (50 ml)/etanol (20 ml) i 20 timer. Oppløsnings-midlet ble deretter fjernet ved inndampning under vakuum, og resten fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og inndampet til å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silika eluert med metylenklorid inneholdende metanol (0% opp til

1%). De produktinneholdende fraksjoner ble forenet og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje, utbytte 0,28 g.

'H-N.m.r. (CDCl^: 5 = 8.0 (d, 2H); 7.9 (m, 2H); 7.2 (d, 1H); 6.8

(d, 2H); 4.1 (t, 2H); 3.4 (m, 1H); 2.9 (br d, 4H); 2.8 (t, 2H);

2.3 (s, 3H).

Fremstilling 5

5- amino- 2-[ N-( 2-( 4- aminofenoksy) etyl)- N- metylaminolindan

En oppløsning av 2-[N-metyl-N-(2-(4-nitrofenoksyl)etyl)-amino]-5-nitroindan (0,3 g) i etylacetat (30 ml) inneholdende 5% Pd/C (0,03 g) ble rørt under en hydrogenatmosfære (206,8 kPa) i 2 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under vakuum til å gi tittelforbindelsen som en gummi, utbytte 0,25 g, som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.

Fremstilling 6

2- fN- metvl- N-( 4- nitrofenetyl) aminol- 5- nitroindan

2-metylamino-5-nitroindanhydroklorid (0,45 g), 4-nitrofen-etylbromid (0,46 g) og kaliumkarbonat (2 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i acetonitril (30 ml) i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, filtratet inndampet under vakuum, og resten renset ved kolonnekromatografi på silika eluert med metylenklorid inneholdende metanol (0% opp til 1%). De produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og inndampet under vakuum til å gi en gummi som ble krystal-lisert fra etanol til å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,16 g, smp. 138-141°C.

Analyse

Funnet: C 62,8; H 5,5; N 12,1; Beregnet for C18<H>19N304: C 63,3; H 5,6; N 12,3.

' H- N. m. r. (CDC1 ) : £> = 8.2 (d, 2H); 8.1 (d, 1H) ; 8.05 (s, 1H); 7.A

(d, 2H); 7.3 (d, 1H); 3.5 (t, 1H); 3.15 (q, 2H); 2.9 (m, AH); 2.8

(t, 2H); 2.4 (s, 3H) .

Fremstilling 7

2- TN- metvl- N-( 4- nitrofenetyl) aminoindanhvdroklorid

2-indanon (2,8 g), N-metyl-4-nitrofenetylamin (3,83 g) [se J.O.C., (1956), 21, 45] og toluen-4-sulfonsyre (0,1 g) i toluen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i et "Dean and Stark" apparat i 1 time, på hvilket tidpunkt alt fremstilt vann (ca. 0,4 ml) var blitt samlet opp ved azeotropisk avdampning. Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og resten oppløst i etanol (100 ml) hvortil var tilsatt natriumborhydrid (0,8 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 10 minutter, avkjølt og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tilsatt til 2 M saltsyre (150 ml) under omrøring, og etter 30 minutter ble en halvfast utfelling filtrert fra, og filtratet vasket med eter og tørket til å gi tittelforbindelsen, utbytte 1,2 g, smp. 201-203"C.

Analyse % :

Funnet: C 64,95; H 6,4; N 8,4; Beegnet for C18H20<N>2O2.HCl: C 64,85; H 6,45; N 8,3.

' H- N. m. r. (DMS0 dg): 5= 8.3 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.2 (q, 4H);

4.2 (quintet, 1H); 3.4 (m, 8H); 2.8 (d, 3H).

Fremstilling 8 (Alternativ til Fremstilling 6) 2-fN-metyl-N-( 4- nitrofenetvl) amino]- 5- nitroindan

2-[N-metyl-N-(4-nitrofenetyl)amino]indanhydroklorid (1,2 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter til rykende salpetersyre (20 ml, densitet = 1,5 g/ml) avkjølt til -5°C. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 minutter før reaksjonsblandingen ble helt på is/vann. Den vanninneholdende blanding ble ekstrahert med metylenklorid og det organiske ekstrakt ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etanol til å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,78 g, smp. 138-140°C.

Fremstilling 9

5- amino- 2- rN-( 4- aminofenetyl)- N- metylamino] indan

En oppløsning av 2-[N-metyl-N-(4-nitrofenetyl)amino]-5-nitroindan (0,5 g) i etylacetat/metanol (40 ml/10 ml) inneholdende 5% Pd/C (0,05 g) ble omrørt under en hydrogenatmosfære [206,8 kPa] i 4 timer ved romtemperatur.

Katalysatoren ble deretter fjernet vil filtrering og filtratet inndampet under vakuum til å gi en gummi som ble triturert med eter. Eteren ble dekantert og inndampet til tørrhet under vakuum til å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,33 g. En liten prøve ble tatt ut og omkrystallisert fra diisopropyleter, smp. 112-114°C.

Analyse % :

Funnet: C 76,6; H 8,3; N 14,6;

Beregnet for C18H23<N>3<:> C 76,8; H 8,2; N 14,9.

' H- N. m. r. (CDC13): & = 7.05 (d, 2H); 7.0 (d, 1H); 6.7 (d, 2H);

6.55 (s, 1H); 6.5 (d, 1H); 3.6 (br s, 4H); 3.4 (quintet, 1H); 3.0

(m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.7 (d, 4H); 2.4 (s, 3H).

Fremstilling 10

2-( N- benzyl- N- metylamino) indanhydroklorid

En oppløsning av 2-indanon (5,28 g), N-benzylmetylamin (4,84 g) og 4-toluensulfonsyre (0,15 g) i toluen (120 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i et "Dean and Stark" apparat i 1 1/2 time i løpet av hvilket tidsrom alt dannet vann (ca.

0,8 ml) var oppsamlet ved azeotrop avkoking. Oppløsningsmid-let ble deretter inndampet under vakuum og resten oppløst i etanol (150 ml) hvortil ble tilsatt natriumborhydrid (1,6 g

g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet under vakuum, og

resten forsiktig fortynnet med 2M saltsyre (2 00 ml). Den sure oppløsning ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (2 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble inndampet under vakuum til å gi en rest som ble triturert med isopropanol og den resulterende utfelling filtrert fra og tørket til å gi tittelforbindelsen, utbytte 2,5 g, smp. 204-206°C.

Analyse % :

Funnet: C 74,1; H 7,4; N 5,0; Beregnet for <C>17H19N.HC1: C 74,6; H 7,4; N 5,1. ' H- N. m.r. (CDC13): S = 7.7 (dd, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.15 (q, 4H) ; 4.4 (q, 1H); 4.15 (q, 1H); 4.05 (quintet, 1H); 3.8 (q, 1H) ; 3.6 (q, 1H); 3.5 (q, 1H); 3.25 (q, 1H); 2.6 (d, 3H). Fremstilling 11 (Alternativ til Fremstilling 10)

2-metylaminoindan (0,65 g) (se J. Med. Chem., 1980, 23, side 745), benzylbromid (0,6 g) og kaliumkarbonat (1,0 g) ble opparmet under tilbakeløp i acetonitril i 8 timer. Reak-

sjonsblandingen ble deretter filtrert og inndampet til tørrhet under vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i etylacetat, fortynnet med eterisk hydroklorid og utfellingen samlet opp ved filtering og omkrystallisert fra isopropanol til å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,5 g, smp. 204-206°C.

Fremstilling 12

2-[ N- metyl- N-( 4- nitrobenzyl) amino]- 5- nitroindan

2-[N-benzyl-N-metylamino]indanhydroklorid (2,6 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter til rykende salpetersyre (25 ml) avkjølt til -5°C. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 minutter før reakjsonsblandingen ble helt på is/vann. Vannet ble dekantert fra til å gi en gummi som ble tatt opp i metylenklorid, vasket med vann og mettet vandig natrimbikarbonat, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til å gi tittelforbindelsen, utbytte 2,4 g. En prøve (0,1 g) ble oppløst i eter og behandlet med eterisk hydrogenklorid. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering og tørket til å gi hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 210-212°C.

Analyse % :

Funnet: C 55,2; H 5,0; N 11,2; Beregnet for C17<H>17<N>3<0>4.HC1.1/2H20: C 54,8; H 5,1; N 11,3.

'H'N-1"-r-- (TFAd): 8 = 8'8 (* > 1H); 8-7 ft, 1H); 8.35 (d, 2H); 8.1

(d. 1H); 7.9 (m, 1H); 7.6 (d, 1H); 5.0 (d, 1H); 4.7 (m, 1H); 4.6

(d, 1H); 3.8 (m, 4H); 3.0 (s, 3H).

Fremstilling 13

5- amino- 2- fN-( 4- aminobenzyl)- N- metylaminolindan

2-[N-metyl-N-(4-nitrobenzyl)amino]-5-nitroindan (2,3 g) i etylacetat (60 ml) inneholdende 5% Pd/C (0,25 g) ble omrørt under en hydrogenatmosfære [206,8 kPa] i 1 time ved romtemperatur. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika eluert med metylenklorid inneholdende metanol (0% opp til 1%). De produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi tittelforbindelsen (1,1 g) som en olje, som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori hver R<2>, som er like, er C1-C4 alkyl; X er 0 eller en direkte binding, og n er 1 eller 2, med det forbehold at når X er 0 er n lik 2. karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen hvori X og n er som definert foran, med et C]_-C4 alkansulfonylklorid eller -bromid eller et C1-C4 alkansulfonsyreanhydrid; hvilken omsetning eventuelt etterfølges av omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 5-metansulfonamido-2-[N-(4-metansulfonamidofenetyl)-N-metylamino]indan, karakterisert ved å omsette 5-amino-2-[N-(4-aminofenetyl)-N-metylamino]indan med metansulfonylklorid i nærvær av en syreakseptor.

3. Forbindelse for anvendelse ved fremstilling av forbindelsen med formel (I), karakterisert ved at den omfattes av den generelle formel hvori X og n er som definert i krav 1, og hver Ra, som er like, er -NH2 eller -NO2.