DE9290039U1 - Pyrimidinderivate zur Verbesserung der Anti-Tumor-Aktivität - Google Patents

Pyrimidinderivate zur Verbesserung der Anti-Tumor-Aktivität

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Description

für die Eintragung des Gbm vorgesehene Unterlagen
LEDERER, KELLER & RIEDERER dr. a. van der werth
Patentanwälte - European Patent Attorneys (1334 -1974)
DR. FRANZ LEDERER
Dipl.-Chem. München
DR. GÜNTER KELLER
Dipl.-Biol. München
ANTON FREIHERR RIEDERERv. PAAR
Dipl.-Ing. Landshut
8000 MÜNCHEN 80
PFIZER INC. Lucile-Grahn-Straße 22
Telefon (089) 4 55 04 20
235 East 42nd Street Te,
New York, N.Y. 10017 Telefax(089)4705723
USA 14. Oktober 1993
PC 7913 AJDC
Pyrimidinderivate zur Verbesserung der Anti-Tumor-Aktivität
Die Erfindung betrifft 2,4-Diaminopyrimidine und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet sind zur Verwendung als Sensibilisatoren für Tumorzellen gegenüber Antikrebsmitteln.
Bei der Chemotherapie von Krebs wird die Wirksamkeit der Antikrebsmittel oft begrenzt durch die Resistenz der Tumorzellen. Manche Tumoren, wie z.B. die des Darms, der Bauchspeicheldrüse, der Niere und der Leber sind von Geburt an allgemein resistent und andere ansprechende Tumoren entwickeln oft im Verlauf der Chemotherapie eine Resistenz. Das Phänomen der Mehrfach-Arzneimittel-Resistenz (MDR) ist gekennzeichnet durch eine Kreuzresistenz der Tumorzellen gegenüber strukturell nicht verwandten Arzneimitteln. Die Arzneimittel, die das Ziel der Resistenz sind, schließen Adriamycin, Daunomycin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D und Etoposid ein. Die resistenten Zellen sind oft verbunden mit einer Überexpression des mdrl-Gens. Dieses Genprodukt ist eine Familie von 140 bis 220 kD Transmembran-Phosphoglycoproteinen (P-Glycoprotein), die als ATP-abhängige Effluxpumpe dient. Es wurde daher postuliert, daß dieser Efflux-Mechanismus den intrazellulären Pegel des Antikrebsmittels niedrig hält, damit die Tumorzellen überleben können.
In den letzten Jahren wurden verschiedene Substanzen wie Verapamil, Nifedipin und Diltiazem in in vitro Untersuchungs-Systemen verwendet, um das MDR-Phänomen umzukehren oder rückgängig zu machen. Kürzlich wurden einige dieser Mittel klinisch als MDR-umkehrende Mittel getestet. Es wurde wenig Wirksamkeit bei Verapamil oder Trifluorperazin beobachtet. Daher besteht ein Bedarf für ein wirksames die MDR umkehrendes Mittel.
Fukazawa et al. beschreiben eine Reihe von heterocyclischen Verbindungen (EP-A-Nr. 89310235.0), die als Anti-Krebs-Arzneimittel verstärkende Mittel geeignet sind. Derselbe Nutzen wird auch für eine Reihe von Pteridin-Derivaten beansprucht (EP-A-Nr. 89117610.9).
Tomino et al. (EP-A-Nr. 89313595.4) beanspruchen eine Reihe von Pyrimidinen, einschließlich 2,4-Diaminopyrimidinen, die geeignet sind zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Eine Reihe von 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxiden (US-A 4,945,093) werden als nützlich zur Förderung des Haarwachstums beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel
NR1R2
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin M Wasserstoff, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls mit ein oder zwei Alkoxysubstituenten mit
jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Aminoresten, Alkylaminoresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoresten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylresten substituierter Benzylrest ist; M1 Wasserstoff, ein Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor ist; R1 ein Aralkylrest der Formel
ist, worin &eegr; eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, WO, S oder eine chemische Bindung ist, A ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y und Y1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Y und Y1, wenn sie zusammengenommen sind, Ethylendioxy- oder Methylendioxyreste sind; R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; R1 und R2, wenn sie zusammengenommen sind mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden, worin R5 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Dialkoxyphenylalkylrest ist, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, Q und Q1 jeweils Was-
serstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Q und Q1, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste bilden; R3 ein Aralkylrest der Formel
(CH2).-Z-B-
ist, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, Z 0, S oder eine chemische Bindung ist, B ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X und X1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und X und X1, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste sind; R4 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R3 und R4, wenn sie zusammengenommen sind, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel:
bilden, worin R6 Wasserstoff oder ein Dialkoxybenzylrest ist, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, P und P1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
_ &Ggr;
Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, oder P und P1 zusammen Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste bilden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin M1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist, Q1 ein 7-Methoxyrest ist und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
bilden, worin P ein 6-Methoxyrest ist und P1 ein 7-Methoxyrest ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin M Wasserstoff ist, M1 Wasserstoff ist, R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und R6 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und worin M Wasserstoff ist, M1 Wasserstoff ist, R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und R6 Wasserstoff ist.
Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, worin M ein Dialkoxybenzylrest ist, M1 Wasserstoff ist, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q^- ein 7-Methoxyrest ist, R3 ein Aralkylrest der Formel:
(CH2)a-Z-B-
ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist und B ein Ethylenrest ist und R4 Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin M ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, R5 Wasserstoff ist, X ein 2-Chlorrest ist und X1 Wasserstoff ist, worin M ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, X ein 2-Chlorrest ist und X1 Wasserstoff ist.
b Eine dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, worin M Wasserstoff ist, M1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 ein Aralkylrest der Formel
(CH2).-Z-B-
ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist und B ein Ethylenrest ist, R4 Wasserstoff ist und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind
bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q1 ein 7-Methoxyrest ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin M1 ein Methylrest ist, X ein 3-Methoxyrest ist, X1 ein 4-Methoxyrest ist und R5 Wasserstoff ist, worin &Mgr;-*- Wasserstoff ist, X ein 2-Methoxyrest ist, X^ ein 3-Methoxyrest ist und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, worin M1 Wasserstoff ist, X ein 2-Chlorrest ist, X1 Wasserstoff ist und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, worin M-*- Wasserstoff ist, X und X-*- zusammen einen 3,4-Methylendioxyrest bilden und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und worin M1 ein Methylrest ist, X ein 2-Chlorrest ist, X1 Wasserstoff ist und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind geeignet für ein Verfahren zur Hemmung von P-Glycoproteinen bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, wobei man dem Säugetier eine P-Glycoprotein hemmende Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bevorzugt ist die Methode, bei der das Säugetier ein Mensch ist, der unter Krebs leidet und die Verbindung dem Menschen verabreicht wird vor, mit oder nach der Verabreichung einer gegen Krebs wirksamen Menge eines chemotherapeutischen Mittels.
Die vorliegende Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an ein Säugetier ein, die eine P-Glykoprotein hemmende Menge einer Verbindung der Formel I, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels umfaßt.
Wie vorher angegeben, bilden die Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze. Diese pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze schließen solche mit HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Im Fall dieser Verbindungen der Formel (I), die ein weiteres basisches Stickstoffatom enthalten, ist es natürlich möglich, Di-Säureadditionssalze zu bilden (z.B. das Dihydrochlorid) ebenso wie die üblichen Monosäureadditionssalze.
Wie der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, können die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten. Alle diese potentiellen Isomeren liegen im Bereich der Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Reaktion eines 2,4-Dichlorpyrimidins mit einem Äquivalent eines geeigneten Amins R1R2NH und anschließende Reaktion des Produktes, eines 2-Chlor-4-aminopyrimidin-Derivats, mit einem zweiten Äquivalent eines geeigneten Amins R3R4NH.
In einer detaillierteren Beschreibung des Vorgehens werden 1 Moläquivalent eines gegebenenfalls substituierten 2,4-Dichlorpyrimidins und 1 Moläquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diethylisopropylamin und 1 Moläquivalent eines Amins R1R2NH in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid, Dioxan, Methylenchlorid oder N-Methyl-2-pyrrolidon vereinigt und für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden auf 0 bis etwa 25°C gehalten.
Die Reaktionsmischung kann filtriert werden und das Filtrat zur Trockene im Vakuum eingeengt werden oder die Reaktionsmischung kann in Wasser abgeschreckt werden und das Zwischenprodukt entweder filtriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ethylacetat extrahiert werden. Die Entfernung des Extraktions-Lösungsmittels liefert das gewünschte Produkt. Häufig kann eine Kristallisation des restlichen Produkts induziert werden durch Verreiben mit einem organischen Lösungsmittel und eine weitere Reinigung erfolgen durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie.
Die zweite Stufe der zu den Produkten der vorliegenden Erfindung führenden Sequenz besteht darin, 1 Moläquivalent eines geeigneten 2-Chlor-4-aminopyridins entweder mit 2 Moläquivalenten eines Amins R3R4NH oder mit l Äquivalent des Amins und 1 Äquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger, wie oben beschrieben, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Ethoxyethoxyethanol, Butanol, Amylalkohol oder Cyclohexanol über einen Zeitraum von 5 Minuten bis mehrere Stunden bei Reaktionstemperaturen von 100 bis 200°C umzusetzen.
Die Reaktionsmischung kann auf Raumtemperatur gekühlt werden und mit einer ln-Lösung einer geeigneten Säure, z.B. Salzsäure, versetzt werden, was einen Niederschlag des gewünschten Produkts in Form des Hydrochloridsalzes ergibt. Andere Säuren würden die entsprechenden Säureadditionssalze ergeben. In Fällen, bei denen das Säureadditionssalz nicht ausfällt, kann das Produkt in Form der freien Base isoliert werden, indem das Rohmaterial auf Silicagel chromatographiert wird unter Verwendung eines Elutionsmittels wie Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, Methanol, Methylenchlorid, Ethanol oder Mischungen davon und anschließend in das Säureadditionssalz-Produkt umgewandelt wird. Die
Produkte werden isoliert, indem das Elutions-Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Die Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisation erfolgen.
Die Erzeugung der freien Base aus einem Säure-Additionssalz kann leicht durchgeführt werden, indem eine wäßrige Lösung oder Suspension des Salzes mit mindestens einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Base versetzt wird und anschließend die freie Base mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Methylenchlorid extrahiert wird. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt die gewünschte Base.
Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Funktionen von P-Glycoprotein, insbesondere von menschlichem mdr-1-Protein oder von mit P-Glycoprotein verwandten und Membranassoziierten Proteinen, die an dem Transport von Xenobiotika oder Proteinen durch die Membranen, z.B. Zellmembranen eukaryontischen und proeukaryontischen Ursprungs, z.B. pmfdr, teilnehmen, sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Verbindungen, die in der allgemeinen Formel I enthalten sind, sind geeignet in Kombination mit einer Chemotherapie für Krebs, Malaria, Virusinfektionen wie AIDS, zur Therapie des septischen Schocksyndrons oder von Entzündungen und können geeignet sein zur Verbesserung des Eindringens von Arzneimitteln ins Gewebe, wo das Eindringen dieser Xenobiotika begrenzt wird durch die Gegenwart von P-Glycoprotein oder von mit P-Glycoprotein verwandten funktionellen Proteinen. Verbindungen der Formel I erhöhen die Aktivität/Wirksamkeit von Adriamycin, Daunomycin, Epipodophyllotoxin-Congoneren, Actinomycin D, Emetin, Vincristin, Vinblastin, Chloroquin, Anthracyclin-Antibiotika und von Arzneimitteln, die strukturell und funktionell mit den oben erwähnten Beispielen verwandt sind, insbesondere, wenn die
Aktivität dieser Arzneimittel sich als begrenzt erwiesen hat aufgrund der Gegenwart und Funktion von P-Glycoprotein, z.B. von menschlichem mdr-1-Protein oder von mit P-Glycoprotein verwandten Proteinen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden ausgewertet als Verstärker von chemotherapeutischen Mitteln unter Verwendung eines Zell-Arzneimittel-Retentionstests. Dieser Test wurde entworfen, um die Wirkung von Verbindungen auf die zelluläre Retention von radioaktiv markierten Arzneimitteln zu untersuchen. In diesem Fall wird die Retention von 14C-Adriamycin bei multiarzneimittelresistenten humanen Karzinomzellen, KBVl, gemessen.
KBVl-ZeIlen werden routinemäßig in Gewebekultur als Monolayers in DMEM-Medium mit hohem Glucosegehalt, das 1 ug/ml Vinblastin, 10 % hitzeinaktiviertes foetales Kälberserum enthält und mit Glutamin, Pen-Strep und Garamycin ergänzt ist, gezüchtet.
Das Testprotokoll (unten beschrieben) sollte mit geringen Modifikationen für eine große Vielzahl von Zellinien, die in Gewebekultur gezüchtet werden, anwendbar sein.
Testprotokoll:
(1) Es werden parallel 6 Napf Gewebekulturplatten mit l,2xlO6-Zellen pro 2 ml pro Napf in Abwesenheit von Vinblastin angesät;
(2) es wird 24 Stunden bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator (5 % CO2) inkubiert;
(3) das verbrauchte Medium wird abgesaugt und die Monolayers werden mit 2 ml/Napf frischem Medium überschichtet, das 2 &mgr;&igr;&eegr; Adriamycin (2 &mgr;&idiagr;&eegr; unmarkiertes Adriamycin + 20.000 cpm 14C-Adriamycin) und das Testmittel in Konzentrationen von 0 bis 100 &mgr;&igr;&eegr; enthält;
(4) nach einer dreistündigen Inkubation bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator wird das Medium entfernt und die Monolayers werden zweimal mit 2 ml eiskalter gepufferter Kochsalzlösung gewaschen;
(5) die Monolayers werden unter Verwendung von 0,5 ml Trypsin/EDTA abgelöst, die abgelösten Zellen gesammelt und in ein Szintillations-Fläschchen überführt. Die Näpfe werden einmal mit 0,5 ml gepufferter Kochsalzlösung gespült und diese Lösung wird in die gleichen, die Zellen enthaltenden Fläschchen gegeben;
(6) Es werden 5 ml Beckman Ready-Safe™-Szintillations-Flüssigkeit zu jedem Fläschchen zugegeben, gevortext und die Radioaktivität pro Probe unter Verwendung eines Szintillations-Zählers (10 Minuten pro Probe) bestimmt;
(7) für die Hintergrundkontrolle: es werden Monolayers bei 4°C 15 Minuten lang vor inkubiert, dann wird das Medium entfernt und frisches eiskaltes Medium, das Adriamycin (siehe Stufe 3) enthält, zugegeben. Nach dreistündiger Inkubation bei 4° C wird das Medium entfernt und die Monolayers werden zweimal mit 2 ml eiskalter gepufferter Kochsalzlösung gewaschen, dann wird wie in Stufe 5 verfahren;
(8) die Ergebnisse werden ausgedrückt als T/C und ED3x-Werte, wie unten definiert:
T/C = pmol Adr pro 106-Zellen, behandelt mit Test-
mittel/pmol Adr pro 106 unbehandelte Zellen
ED3x = Konzentration des Testmittels, das einen dreifachen Anstieg der zellulären Akkumulation von radioaktiv markiertem Adr erzeugt, d.h. T/C = 3.
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Berechnungen:
spezifische cpm = [cpm Probe - cpm Hintergrund]
spezifische Aktivität = [cpm/Gesamtkonz. Adr]
pmol Adr = [spezifische cpm/spezifische Aktivität]
pmol Adr pro 106-Zellen = [(pmol Adr pro Napf/Anzahl der Zellen pro Napf) &khgr; &Igr;&Ogr;6 Zellen].
Wie vorher erwähnt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Salze davon geeignet, um die Antikrebswirkung von chemotherapeutischen Mitteln zu verstärken. Solche Mittel können Adriamycin, Daunomycin, Aclacinomycin A, Actinomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Tomaymycin, Vinblastin, Maytansin, Bruceantin, Homoharrintonin, Anguindin, Neocarzinostatin, Mitomycin C und Anthramycin einschließen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit, 24 Stunden vor oder bis zu 72 Stunden nach der Verabreichung der chemotherapeutischen Mittel verabreicht werden. Wenn sie mit den Mitteln verabreicht werden, können sie entweder getrennt genommen werden oder in der gleichen Formulierung zusammen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, ob sie nun getrennt genommen werden oder in Kombination mit einem Antikrebsmittel, allgemein in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ein chemotherapeutisches Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Solche Zusammensetzungen werden allgemein in üblicher Weise formuliert unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, je nach der gewünschten Verabreichungsart: für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Hart- oder Weichchelatinekapseln, Suspensionen,
- 24 -
Körnchen, Pulvern und dergleichen und für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dergleichen.
Zur Verwendung zur Verstärkung von Antikrebsmitteln bei Säugetieren einschließlich Menschen wird eine Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0,5 bis 100 mg/kg/Tag in einer einzelnen Dosis oder in verteilten Dosen gegeben. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich ist 2 bis 50 mg/kg/Tag, obwohl in bestimmten Fällen je nach den Überlegungen des zugezogenen Arztes Dosierungen außerhalb des breiten Bereiches erforderlich sein können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist allgemein der orale Weg, aber eine parenterale Verabreichung kann in bestimmten Fällen bevorzugt sein (z.B. intramuskulär, intravenös, intradermal, z.B., wenn die orale Absorption durch eine Erkrankung gestört ist oder wenn der Patient nicht schlucken kann.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht auf die Details beschränkt.
Beispiel 1
2-(2-Chlorphenethylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)-5-(3,4-dimethoxybenzy1)pyrimidin
(M = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; M1 = H; R1R2N = 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-(CH30)2-isochinol-2-yl; R3 = 2-ClC6H4(CH2)2- und R4 = H)
A. 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)uracil
Eine Lösung von 5,0 g 5-Hydroxymethyluracil, 150 ml Veratrol und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Stunde auf 140°C erhitzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol umkristallisiert, 6,85 g, M+ 263,20.
B. 2,4-Dichlor-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin
Eine Mischung von 4,7 g des Produktes von Beispiel IA und 125 ml Phosphoroxychlorid wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Methylenchlorids auf Silicagel chromatographiert (Methylenchlorid), was 4,92 g des gewünschten Zwischenproduktes ergab, M+ 299,0.
C. 2-Chlor-4-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-y1)-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin
Eine Lösung von 2,0 g der Verbindung von Beispiel IB, 1,54 g e^-Dimethoxy-l^^^-tetrahydroisochinolinhydrochlorid und 1,73 g Diisopropylethylamin in 125 ml Dioxan wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (4 % Ethylacetat-Methylenchlorid), was 2,27 g des Produktes ergab, M+ 456,10.
D. 2-(2-Chlorphenethylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin
Eine Mischung von 300 mg des Produktes von Beispiel IC, 102 mg 2-Chlorphenethylamin und 85 mg Diisopropylethylamin in 1 ml 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol wurden 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (2 % Methanol-Methylenchlorid), was 230 mg Produkt ergab, Schmelzpunkt 140 bis 141°C, M+ 575,30.
Beispiele 2 bis 16
Ausgehend von den geeigneten Reagenzien und unter Anwendung der Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Q Q1
Beispiel 2
M = H; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 R3 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)- und R4 = H; Schmelzpunkt 224 bis 226,5°C, M+ 465,00.
= 7-CH3O;
= 6-CH-.0; Q2 = 7-CHoO;
Beispiel 3
1 — u. r> — u· i~\l
M, M1 = H; R5 = H; Q
OCH-OCH-
Schmelzpunkt 151 bis 153°C, M+ 613,20.
M, M1 = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O;
Beispiel 4
M, M1 = H
Q2 = 7-CH3O;
s0CH3
Schmelzpunkt 138 bis 142°C, M+ 763,40.
Beispiel 5
M, M1 = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O: R3 = 3 , 4-(CH3O) 2C6H3 (CH2) 2- und R4 = H; Schmelzpunkt 174 bis 175°C, M+ 601,50.
Beispiel 6
M = H; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 72 bis 76°C, M+ 465,0.
Beispiel 7
M, M1 = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 69 bis 72°C, M+ 601,40.
Beispiel 8
M, M1 = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2-ClC6H4(CH2) 2~ und R4 = H; Schmelzpunkt 73 bis 75°C, M+ 575,30.
Beispiel 9
M, M1 = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 3 , 4-(CH2O) 2 C6H3 (CH2 ) 2" und R4 = H? Schmelzpunkt 118 bis 122°C, M+ 585,3.
Beispiel 10
M, M1 = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 4-CH3OC6H4O(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 160 bis 162°C, M+ 587,3.
Beispiel 11
M = H; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH-,0 und
OCH-
OCH-
Schmelzpunkt 190 bis 192°C, M+ 777,3.
Beispiel 12
M = H; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2-ClC6H4(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 174 bis 177°C, M+ 439,0.
Beispiel 13
M = H; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 170 bis 171°C, M+ 615,3.
= 7-CH3O; R3 =
Beispiel 14
M = H; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 110 bis 112°C, M+ 615,3.
Beispiel 15
M = H; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2-ClC6H4(CH2) 2~ und R4 = H; Schmelzpunkt 100 bis 102°C, M+ 589,3.
Beispiel 16
M = 5-CH3; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 117 bis 118°C, M+ 478,3.
Beispiele 17 bis 20
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und ausgehend von den erforderlichen Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Q Q3
Beispiel 17
M = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; M1 = H; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; q2 = 7-CH3O; R3 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 89 bis 91°C, M+ 601,40.
Beispiel 18
M = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; M1 = H; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 89 bis 91°C, M+ 601,4.
- 20 -
Beispiel 19
M = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; M1 = H; R5 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2-ClC6H4(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 90 bis 95°C (freie Base), M+ 725,50.
Beispiel 20
M = H; M1 = 6-Cl; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R3 = 2-ClC6H4(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt (HCl-SaIz) 129 bis 131°C, M+ 459,10.
Beispiel 21
2-(1-[3,4-Dimethoxybenzyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra-
hydroisochinol-2-y1)-4-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-
pyrimidinhydrochlorid
(M und M1 = H; R1R2N = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NH und R3R4N = 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-
isochinol-2-yl)
Eine Mischung von 149 mg 2,4-Dichlorpyrimidin, 181 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin und Triethylamin (111 mg)
in 2 ml 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden Tetrahydropapaverin-hydrochlorid (300 mg) und Triethylamin (222 mg) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden unter Stickstoff auf 170°C erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Methylenchlorid (V:V), was 45 mg (7,5 %) Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde mit In methanolischer Salzsäure versetzt, was die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs ergab: Schmelzpunkt 48 bis 51°C, M+ 601.
Beispiele 22 bis
Ausgehend von den geeigneten Reagenzien und unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden die folgenden Produkte hergestellt:
NR1R2
Beispiel 22 M und M1 = H; R1 = C6H5CH2; R2 = CH3; R3 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt bis 111°C, M+ 379.
Beispiel 23 M und M1 = H; R1 = C6H5CH2; R2 = CH3; R3 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2- und R4 = H; Schmelzpunkt 128 bis 129°C, M+ 379.
Beispiel 24 M und M1 = H; R1 = 3,4-(CH3O)3C6H3(CH2)2-; R2 = H; R3 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2 und R4 = H; Schmelzpunkt 100 bis 102°C, M+ 439,2.
Herstellungsbeispiel A
Ausgehend von den geeigneten Reagenzien und mit dem Vorgehen von Beispiel IC wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
M_
M1
CH3
R1R2N
CH-, O
CH,O
Schmp. °C 138-141
149-151
146-148
CH3
125-126
OCH-
OCH,
125-127
Cl
129-131
CH3
CH3
CH3O
134-136
- 23 -
M -CH2- M1 CH r R1R2N Schmp. ° c
CH3O^
CH3O-/		 H C 145-147
H H ,H5CH2-N-
CH3 		Öl

Claims (1)

  1. - 1 - PC 7913 AJDC
    SCHUTZANSPRÜCHE
    1. Verbindung der Formel
    NR1R2
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, worin M Wasserstoff, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkoxy-Substituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, Aminoresten, Alkylaminoresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoresten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethylresten substituiert ist; M1 Wasserstoff, ein Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor ist, R1 ein Aralkylrest der Formel
    /V(CH2)n-U-R-
    ist, worin &eegr; eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, WO, S oder eine chemische Bindung ist, A ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y und Y1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2
    bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Y und Y1, wenn sie zusammengenommen werden, Ethylendioxy- oder Methylendioxyreste sind; R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R1 und R2, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen Rest der Formel
    bilden, worin R5 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Dialkoxyphenylalkylrest ist, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome hat, Q und Q1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylreste oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Q und Q1, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste sind; R3 ein Aralkylrest der Formel
    ist, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, ZO, S oder eine chemische Bindung ist, B ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X und X1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2
    bis 6 Kohlenstoffatomen sind und X und X1, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste sind; R4 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R3 und R4, wenn sie zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    bilden, worin P und P^ jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, P und P1, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste sind und R6 Wasserstoff oder ein Dialkoxybenzylrest ist, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet , daß M1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist, Q1 ein 7-Methoxyrest ist und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    bilden, worin P ein 6-Methoxyrest ist und
    7-Methoxyrest ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch
    gekennzeichnet , daß M Wasserstoff ist, M1 Wasserstoff ist, R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und R6 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
    4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch
    gekennzeichnet , daß M Wasserstoff ist, M1 Wasserstoff ist, R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und R6 Wasserstoff ist.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet , daß M ein Dialkoxybenzylrest ist, M1 Wasserstoff ist, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q1 ein 7-Methoxyrest ist, R3 ein Aralkylrest der Formel
    (CHg)--Z-B-
    ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist und B ein Ethylenrest ist und R4 Wasserstoff ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 5,
    gekennzeichnet
    methoxybenzylrest ist, R5
    2-Chlorrest ist und X1 Wasserstoff ist.
    dadurch daß M ein 3,4-Di-Wasserstoff ist, X ein
    7. Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet
    dadurch
    daß M ein 3,4-Di-
    methoxybenzylrest ist, R5 Wasserstoff ist, 3-Methoxyrest ist und X1 ein 4-Methoxyrest ist.
    Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet
    dadurch
    daß M ein 3,4-Di-
    methoxybenzylrest ist, R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, X ein 2-Chlorrest ist und X1 Wasserstoff ist.
    Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet
    dadurch
    daß M Wasserstoff
    ist, M1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 ein Aralkylrest der Formel
    (CHg)--Z-B-
    ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist, B ein Ethylenrest ist, R4 Wasserstoff ist und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    Q
    Q1
    bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q1 ein 7-Methoxyrest ist.
    10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch
    gekennzeichnet , daß M1 ein Methylrest ist, X ein 3-Methoxyrest ist, X1 ein 4-Methoxyrest ist und R5 Wasserstoff ist.
    11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch
    gekennzeichnet , daß M^- Wasserstoff ist, X ein 2-Methoxyrest ist, X1 ein 3-Methoxyrest ist und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
    12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch
    gekennzeichnet , daß M1 Wasserstoff ist, X ein 2-Chlorrest ist, X1 Wasserstoff ist und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
    13. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch
    gekennzeichnet , daß M1 Wasserstoff ist, X und X1 zusammen einen 3,4-Methylendioxyrest bilden und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
    14. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch
    gekennzeichnet , daß M1 ein Methylrest ist, X ein 2-Chlorrest ist, X1 Wasserstoff ist und R5 ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
    15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an ein Säugetier, umfassend eine P-Glycoprotein hemmende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels.
    16. Verbindung nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet, daß sie erhalten wurde, indem man eine Verbindung der Formel
    NR1R2
    entweder mit zwei Moläquivalenten des Amins HNR3R4 oder mit einem Moläquivalent des Amins NHR3R4 und einem Moläquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 100 bis 200° C umsetzt, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist und gegebenenfalls das pharmazeutisch annehmbare Salz davon herstellt.
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