NO155542B - Fremgangsmaate ved fremstilling av ikke-toksiske styren-, acryl- eller epoxyharpikser med kolesterolspeilnedsettende egenskaper. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye vasodilatorisk aktive pyrimidinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye vasodilatorisk

aktive pyrimidinderivater og deres addlsjons-salter med den generelle formel I

hvor Rj, Rg, R3 hver for seg eller i kombinasjon betegner et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer eller en alkylendioksygruppe, -0-(CH2)n-O-, hvor n kan være 1 eller 2, og R4 betegner et hydrogenatom eller en fenylgruppe, idet Rp R2, og R4 ikke samtidig betegner hydrogenatom, R' betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, X og Y betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer, en hydroksygruppe, en amino-NR"R"'gruppe, hvor R" og R'" betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med inntil 5 karbonatomer, og fremgangsmåten karakterise-res ved at man enten (a) kondenserer et halogenert derivat av pyrimidin med den generelle formel hvor X og Y er som foran definert, og Z betegner et klor- eller bromatom med et monosubstituert piperazin med den generelle formel hvor substituentene har den foran angitte be-tydning, eller (b) kondenserer et derivat av piperazin-pyrimidin med den generelle formel hvor R', X og Y har en av de foran angitte betydninger, med et halogenen derivat med den generelle formel hvor Rp R2, R3 og R4 er som definert i foranstå-ende avsnitt og Z er som foran definert, idet piperazinet med formlene III og IV er oppløst i et polart oppløsningsmiddel, slik som butan, pentanol, dimetylformamid, eller i et ikke polart oppløsningsmiddel, slik som toluen eller xylen ved en temperatur mellom 110 og 140°C i nærvær av et halogensyre-opptagende middel eller et overskudd av det valgte piperazin, og i tilfelle av at den ene og/eller den annen av substituentene X, Y, R, R.2 og Rg betegner et hydroksylradikal, utføres kondensasjonen med produkter, hvor X og/eller Y betegner et benzyloksyradikal. eller med produkter, hvor R, og/eller R2 og/eller R3 betegner et acetoksyradikal, hvoretter de oppnådde kondensasjonsprodukter underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse for fjerning av den beskyttende benzylgruppe eller hydrolyse for å fjerne den beskyttende acetylgruppe, eller (c) kondenserer et behzaldehyd men den generelle formel

hvor R' og R:i har foran angitte betydninger, med et piperazinpyrimidin med den generelle formel IV og utsetter samtidig det dannede mel-lomprodukt uten å isolere det for en reduksjon med hydrogen i nærvær av en passende katalysator, idet pyrimidylpiperazin er oppløst i en alkohol med lav molekylvekt, slik som metanol, etanol eller isopropanol, og hydreringen skjer under et hydrogentrykk mellom 1 og 20 atmosfærer og ved en temperatur mellom 20 og 70°C.

Fremgangsmåten utføres best ved å omsette en av de ovenfor nevnte halogenerte forbindelser med et passende N-monosubstituert piperazin i oppløsning i et polart oppløsningsmiddel valgt blant alkoholer med høyt kokepunkt, som butanol eller pentanol eller ennå bedre et ali-fatisk amid, som N-dimetylformamid eller N-di-metylacetamid, eller i et ikke polart oppløs-ningsmiddel valgt blant aromatiske hydrokar-boner, som toluen eller xylen. Det er fordelak-tig å arbeide ved en temperatur mellom 110°C og 140°C i nærvær av en mottager for den under reaksjonen dannede halogenhydrogensyre. Mot-tageren kan velges blant alkali- eller jordalkali-salter av karbonsyre, som bikarbonatet eller kar-bonatet av natrium eller kalium, kalsiumkarbo-nat, eller blant organiske tertiære baser, som dimetylanilin, pyridin, trietylamin. Hvis ønsket, kan disse tertiære baser erstattes med et overskudd av det valgte monosubstituerte piperazin.

Når man ønsker å fremstille forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel, i hvilken minst en av substituentene X, Y eller R,, R2, R;! representerer et hydroksyradikal, fore-trekkes dessuten å utføre kondensasjonen ikke med den halogenerte fenoliske forbindelse som svarer til en av de ovenfor beskrevne varianter, men med et halogenert derivat, i hvilket en av gruppene X, Y betegner en benzyloksy-gruppe, og en av gruppene R,, R2, R., betegner en ace-toksy-gruppe, som angitt i den generelle formel.

Kondensasjonsproduktet bør deretter utsettes for hydrolyse ved hjelp av en base eller en sterk syre, eller for en hydrogenolyse i nærvær av en katalysator, som palladiumkull, i hen-hold til kjente metoder som vanligvis brukes for å frigjøre fenolgruppen fra sine «beskyttel-sesgrupper».

En fremgangsmåte som egner seg særlig for fremstilling av forbindelser, i hvilke gruppen R betegner en benzylrest hvor minst en av substituentene R,, R2 og R,( er et hydroksyradikal, består i å omsette et benzaldehyd med den generelle formel VI hvor R, og R., har de foran angitte betydninger, med et piperazin med den generelle formel VII

og samtidig å utsette det dannede mellompro-dukt, uten å isolere det, for en reduksjon ved hjelp av hydrogen i nærvær av en passende katalysator. Denne metode har den fordel at det er mulig å oppnå direkte pyrimidinderivater, som omfatter minst en fenolgruppe uten å behøve å bruke en av de tidligere nevnte beskyttelses-grupper (benzyl, acetyl).

Denne fremgangsmåte utføres ved å oppløse i en lavere alkanol, som metanol, etanol, isopropanol, et pyrimidylpiperazin substituert med et ovenfor nevnt benzaldehyd, i lett overskudd, og å utsette den erholdte blanding for en hydrering ved et trykk mellom 1 til 20 atmosfærer i nærvær av en katalysator, som platinaoksyd eller palladiumkull, ved en temperatur mellom 20 og 70°C.

De således erholdte nye pyrimidinderivater danner svake baser og kan med syrer omdannes til addisjonssalter, og disse utgjør derfor en del av oppfinnelsen. Disse addisjonssalter kan erholdes ved innvirkning av de nye derivater på syrer i passende oppløsningsmidler, som f. eks. i vann eller med vann blandbare alkoholer. Som syrer som kan brukes for dannelsen av disse addisjonssalter, kan nevnes blant de mineralske syrer saltsyre, bromhydrogensyre, metansulfon-syre, svovelsyre, fosforsyre, og blant de organiske syrer eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumar-syre, maursyre, sitronsyre, oksalsyre, benzoe-syre osv.

Disse nye derivater kan eventuelt renses ved hjelp av fysikalske metoder, som ved destil-lasjon, krystallisasjon, kromatografi eller kje-miske metoder, f. eks. ved å danne de ovenfor beskrevne addisjonssalter, krystallisasjon av disse salter og dekomponering med alkalier.

De nye pyrimidinderivater ifølge oppfinnelsen og deres addisjonssalter har viktige farmakologiske og terapeutiske egenskaper, som til-later å bruke dem som legemidler, spesielt som periferiske vasodilatorer.

Deres toksisitet er lav, og DL 50 varierer mellom 150 og 829 mg/kg ved intraperitonal administrering hos mus.

Den vasodilatoriske virkning ble studert hos hunder. Man har konstatert at de intra-venøst administrerte derivater er i stand til å øke lårvenegjennomstrømningen med opp til 100 pst. med en dose på 100 til 200 y/ kg. Denne økning er langvarig, og merkes ennå 30 til 60 minutter etter slutten av injeksjonen. Den samme virkning kan iakttas ved peroral administrering med doser fra 0,5 til 1 mg/kg.

De ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaper og den lave toksisitet av derivatene gjør disse egnet for terapeutisk behandling av men-nesker, særlig for behandling av periferiske kar-lidelser.

Forbindelsene kan administreres i form av farmakologiske preparater i forbindelse med farmakologiske faste eller flytende bindemidler som anvendes for oral, rectal eller parenteral administrering.

De anvendte doser varierer mellom 5 og 50

mg pr. dag.

Syke som lider av arteritt i de nedre kropps-deler ble behandlet med 2-[l'-(3",4"-metylen-dioksy)-4'-piperazmyl]-pyrimidin med en dose på 3 x 5 til 10 mg pr. dag i 15 til 45 dager. Det ble konstatert en klar bedring av sirkulasjonen etter behandlingen, hvilket viste seg spesielt ved en økning av oscillasjoner og av strekningen over hvilken den syke kunne gå uten forbigå-ende haltning. Produktet kan godt tåles av den syke, og man har aldri konstatert noen klinisk eller biologisk skadelig bivirkning.

De følgende eksempler viser forskjellige metoder for å fremstille derivatene ifølge oppfinnelsen. Smeltepunktene ble bestemt med Kof-lers heteplate under mikroskopet.

Eksempel 1.

2- 11'-( 3", 4"- methylen- dioxy- l>enzyl) - 4-'-piperasinyl']- pyrimidin.

Til en oppløsning av 21 g l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin oppløst i 300 cm<3> vannfri xylen tilsettes 28 g vannfritt kaliumkarbonat og deretter 11,3 g 2-klor-pyrimidin. Deretter oppvarmes suspensjonen i 9 timer til kokepunk-tet (130°C). Ved slutten av denne tid kjøles og ekstraheres flere ganger blandingen med 10 pst. saltsyre.

Den erholdte sure oppløsning vaskes med ether og gjøres deretter alkalisk med kaliumkarbonat. Det oljeaktige produkt som skiller seg ut, ekstraheres med kloroform og etter at eks-traktet er tørket med kaliumkarbonat og for-dampet, gir det et oljeaktig residuum som veier 20 g. Ved oppløsning i kokende ethanol og krys-tallisering erholdes 15 g krystaller, som smelter ved 96°C.

Man kan også oppvarme til 130°C i 8y2 time en blanding av 12,5 g 2-klor-pyrimidin med 23,2 g l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl) -piperazin oppløst i 150 cm<3> dimethylformamid i nærvær av 31 g kaliumkarbonat. Ved slutten av denne tid destilleres formamidet under nedsatt trykk, og det flytende, ennå varme residuum helles i 100 cm<3> kokende vann. Det røres kraftig under kjøling og oljen krystalliserer ut. Etter tørknin-gen rekrystalliserer man i 56 cm<3> ethanol. Ved avkjøling erholdes 28 g hvite krystaller, som smelter ved 97—98°C.

Eksempel 2.

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1 med 16,4 g 2-(l'-piperazinyl)-pyrimidin oppløst i 300 cm<3> xylen, 28 g kaliumkarbonat og 18 g (3,4-methylen-dioxy)-benzyl-klorid oppnås endelig 16 g krystaller, som smelter ved 96°C.

Piperazinyl-pyrimidin som dannet utgangs-materiale, ble fremstilt etter Howard og medar-beidere, J. Org. chem. 18, 1484—1488, (1953).

Eksempel 3.

2-[ l'-( 3", 4"- ethylen- dioxy- benzyl)- 4'-piperazinyl]- pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 1 med l-(3',4'-ethylen-dioxy-benzyl)-piperazin og 2-klor-pyrimidin i xylen under tilbakeløp.

Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 220—226°C.

Eksempel 4.

2-\_ V- benzhydryl- 4'- piper azinyl~\ - pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 1 med 1-benzhydryl-piperazin og 2-klor-pyrimidin i xylen under til-' bakeløp.

Basen smelter ved 170°C.

Eksempel 5.

2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy- benzyl)- 3'-methyl- 4'- piper azinyl~\- pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 2 med 4-(2'-pyrimidyl)-3-methyl-piperazin som koker ved 150— 170°C under et trykk på 3 mm Hg og med 3',4'-methylen-dioxy-benzylklorid i dimethyl-form-amid ved 130°C.

Det tilsvarende diklorhydrat smeltet ved 189—197°C.

Eksempel 6.

2-[ l'-( 3", 4"- methylen- dioxy- benzyl)- 2'-methyl- 4'- piperazinyl\- pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 1 med l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl) -2-methyl-piperazin som koker ved 150—160°C under 1 mm Hg, og 2-klor pyrimidin i dimethylformamid ved 130°C.

Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 225—228°C.

Eksempel 7.

4- methoxy- 2-[ V- ( 3" , 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyV\ - pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 1 med 2-klor-4-methoxy-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130"C.

Basen smelter ved 89—90°C.

Eksempel 8.

4, 5- dimethyl- 2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl)- 4'- piperazinyl]- pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 2 med 2-klor-4,5-dimethyl-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.

Det tilsvarende monoklorhydrat smelter ved 245°C.

Eksempel 9.

4- methyl- 2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyY\ - pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 1 med 2-klor-4-methyl-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.

Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 212—215°C.

Eksempel 10.

4- amino- 2-[ l'-( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyV\ - pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 1 med 2-klor-4-amino-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.

Basen smelter ved 169°C.

Eksempel 11.

4- methylamino- 2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl)- 4'- piperazinyV\ - pyrimidin.

Det arbeides som i eks. 1 med 2-klor-4-methylamino-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.

Bimethansulfonatet smelter ved 245 °C.

Eksempel 12.

4- hydroxy- 2-\ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyV\- pyrimidin.

Det oppvarmes i 6 timer til 130° en blanding av 24,7 g 2-klor-4-benzyloxy-pyrimidin som smelter ved 80°C, og 22,9 g l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i 200 cm<3> dimethylformamid i nærvær av 28,7 g kaliumkarbonat.

Når reaksjonen er avsluttet, destilleres dimethylformamid under nedsatt trykk, og det flytende residuum helles i 200 cm<3> kokende vann. Etter at produktet krystalliserer ut, rekrystalliseres i 75 cm<3> isopropanol. Det fåes 36,5 g 4-benzyloxy-2-[l'-(3",4"-methylen-dioxy-benzyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidin, som smelter ved 108°C.

Krystallene oppløses i 900 cm<3> vannfri ethanol og oppløsningen utsettes for en hydrering under et trykk på 15 atmosfærer ved van-lig temperatur i nærvær av 9 g palladiumkull med 10 pst. palladium.

Etter 5 timer absorberes den teoretiske mengde hydrogen og katalysatoren filtreres og ekstraheres med 100 cm3 10 pst. saltsyre. De sure og ethanoliske ekstrakter blandes og den erholdte oppløsning konsentreres under nedsatt trykk. Residuet opptas i 75 cm<3> vann og den erholdte vandige oppløsning nøytraliseres med kaliumkarbonat til en pH på 7. Den frigjorte kry-stalliserte og filtrerte base rekrystalliseres i 60 cm.3 dimethylformamid. Det erholdes endelig 9,85 g hvite krystaller, som smelter ved 214°C.

Eksempel 13. 2- 11'-( 3''- methoxy- 4''- hy droxy- benzyl) -

4'- piperazinyl~\- pyrimidin.

Det arbeides ifølge eks. 1 med l-(2'-pyrimidyl)-piperazin og 4-acetoxy-3-methoxy-benzyl-klorid. Det erholdte 2-[l'-(3"-methoxy-4"-ace-toxy-benzyl) -4'-piperazinyl] -pyrimidin utsettes for hydrolyse ved hjelp av en hydroalkoholisk oppløsning av kalium under koking og det erholdes en oljeaktig base.

Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 180—185°C og krystalliserer med 1 molekyl vann.

Eksempel 14. 2-[ l'-( 3"- methoxy- 4"- hydroxy- benzyl)-4'- piperazinyY\ - pyrimidin.

10 g vanillin og 7,19 g l-(2'-pyrimidyl)-piperazin oppløses i 200 cm<3> ethanol og den erholdte oppløsning utsettes for en hydrering ved 4 atmosfærer i nærvær av 2 g palladiumkull med 10 pst. palladium ved en temperatur på 70°C.

Etter 2y2 time absorberes den teoretiske mengde hydrogen. Katalysatoren filtreres og filtratet konsentreres under nedsatt trykk. Det erholdte residuum oppløses i 50 cm<3> ether, og etheropp-løsningen ekstraheres flere ganger med 20 pst. saltsyre. De sure ekstrakter forenes og vaskes med ether, alkaliseres med kaliumkarbonat og ekstraheres flere ganger med kloroform. Etter tørking og fordamping av kloroformen erholdes 14 g gul olje.

Etter tilsetning av saltsur ether til ethenol-oppløsningen av denne forbindelse og rekrystal-lisering av de erholdte krystaller i methanol erholdes endelig 9 g hvite krystaller, som smelter ved 180—188°C og krystalliserer med 1 molekyl vann.

Eksempel 15. 2- [ ( 3", 4"- dihydroxy- r- benzyl) - 4'-piperazinyl] - pyrimidin.

hvor RJ( R2, R3 hver for seg eller i kombinasjon betegner et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer eller en alkylendioxygruppe, -0-(CH2)n--O-, hvor n kan være 1 eller 2, og R4 betegner et hydrogenatom eller en fenylgruppe, idet Rp R2, R3 og R4 ikke samtidig betegner hydrogenatom, R' betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, X og Y betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer, en hydroksygruppe, amino-NR"R"'-gruppe, hvor R" og R'" betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med inntil 5 karbonatomer, karakterisert ved at man enten (a) kondenserer et halogenert derivat av pyrimidin med den generelle formel hvor X og Y er som foran definert, og Z betegner et klor- eller bromatom med et monosubstituert piperazin med den generelle formel

hvor substituentene har den foran angitte be-tydning, eller

(b) kondenserer et derivat av piperazin-pyrimidin med den generelle formel

Det arbeides ifølge eks. 22 med protocate-chualdehyd og l-(2'-pyrimidyl)-piperazin.

Det tilsvarende klorhydrat smelter ved 207 —212°C og krystalliserer med 1 molekyl vann.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye vasodilatorisk aktive pyrimidinderivater og deres addisjonssalter med den generelle formel

   hvor R', X og Y har en av de foran angitte betydninger, med et halogenert derivat med den generelle formel hvor R1; R2, R:j og R4 er som definert i foran-stående avsnitt og Z er som foran definert, idet piperazinet med formlene (III og IV) er oppløst i et polart oppløsningsmiddel, slik som butan, pentanol, dimetylformamid, eller i et ikke polart oppløsningsmiddel, slik som toluen eller xylen, ved en temperatur mellom 110 og 140°C i nærvær av et halogensyre-opptagende middel eller et overskudd av det valgte piperazin, og i tilfelle av at den ene og/eller den annen av substituentene X, Y, R,, R2 og R3 betegner et hydroksylradikal, utføres kondensasjonen med produkter, hvor X og /eller Y betegner et benzyloksyradikal, eller med produkter, hvor R1 og/ eller R2 og/eller R3 betegner et acetoksyradikal, hvoretter de oppnådde kondensasj onsprodukter underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse for fjerning av den beskyttende benzylgruppe eller hydrolyse for å fjerne den beskyttende acetyl - gruppe, eller (c) kondenserer et benzaldehyd med den generelle formel hvor R' og R3 har foran angitte betydninger, med et piperazinpyrimidin med den generelle formel (IV) og utsetter samtidig det dannede mellom-produkt uten å isolere det for en reduksjon med hydrogen i nærvær av en passende katalysator, idet pyrimidyl-piperazin er oppløst i en alkohol med lav molekylvekt, slik som metanol, etanol eller isopropanol, og hydreringen skjer under et hydrogentrykk mellom 1 og 20 atmosfærer og ved en temperatur mellom 20 og 70°C.