NO115800B - - Google Patents

Info

Publication number
NO115800B
NO115800B NO155542A NO15554264A NO115800B NO 115800 B NO115800 B NO 115800B NO 155542 A NO155542 A NO 155542A NO 15554264 A NO15554264 A NO 15554264A NO 115800 B NO115800 B NO 115800B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazine
pyrimidine
general formula
denotes
benzyl
Prior art date
Application number
NO155542A
Other languages
English (en)
Inventor
G Regnier
Original Assignee
Science Union & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union & Cie filed Critical Science Union & Cie
Publication of NO115800B publication Critical patent/NO115800B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye vasodilatorisk aktive pyrimidinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye vasodilatorisk
aktive pyrimidinderivater og deres addlsjons-salter med den generelle formel I
hvor Rj, Rg, R3hver for seg eller i kombinasjon betegner et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer eller en alkylendioksygruppe, -0-(CH2)n-O-, hvor n kan være 1 eller 2, og R4betegner et hydrogenatom eller en fenylgruppe, idet Rp R2, og R4ikke samtidig betegner hydrogenatom, R' betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, X og Y betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer, en hydroksygruppe, en amino-NR"R"'gruppe, hvor R" og R'" betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med inntil 5 karbonatomer, og fremgangsmåten karakterise-res ved at man enten (a) kondenserer et halogenert derivat av pyrimidin med den generelle formel hvor X og Y er som foran definert, og Z betegner et klor- eller bromatom med et monosubstituert piperazin med den generelle formel hvor substituentene har den foran angitte be-tydning, eller (b) kondenserer et derivat av piperazin-pyrimidin med den generelle formel hvor R', X og Y har en av de foran angitte betydninger, med et halogenen derivat med den generelle formel hvor Rp R2, R3og R4er som definert i foranstå-ende avsnitt og Z er som foran definert, idet piperazinet med formlene III og IV er oppløst i et polart oppløsningsmiddel, slik som butan, pentanol, dimetylformamid, eller i et ikke polart oppløsningsmiddel, slik som toluen eller xylen ved en temperatur mellom 110 og 140°C i nærvær av et halogensyre-opptagende middel eller et overskudd av det valgte piperazin, og i tilfelle av at den ene og/eller den annen av substituentene X, Y, R, R.2 og Rg betegner et hydroksylradikal, utføres kondensasjonen med produkter, hvor X og/eller Y betegner et benzyloksyradikal. eller med produkter, hvor R, og/eller R2og/eller R3betegner et acetoksyradikal, hvoretter de oppnådde kondensasjonsprodukter underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse for fjerning av den beskyttende benzylgruppe eller hydrolyse for å fjerne den beskyttende acetylgruppe, eller (c) kondenserer et behzaldehyd men den generelle formel
hvor R' og R:ihar foran angitte betydninger, med et piperazinpyrimidin med den generelle formel IV og utsetter samtidig det dannede mel-lomprodukt uten å isolere det for en reduksjon med hydrogen i nærvær av en passende katalysator, idet pyrimidylpiperazin er oppløst i en alkohol med lav molekylvekt, slik som metanol, etanol eller isopropanol, og hydreringen skjer under et hydrogentrykk mellom 1 og 20 atmosfærer og ved en temperatur mellom 20 og 70°C.
Fremgangsmåten utføres best ved å omsette en av de ovenfor nevnte halogenerte forbindelser med et passende N-monosubstituert piperazin i oppløsning i et polart oppløsningsmiddel valgt blant alkoholer med høyt kokepunkt, som butanol eller pentanol eller ennå bedre et ali-fatisk amid, som N-dimetylformamid eller N-di-metylacetamid, eller i et ikke polart oppløs-ningsmiddel valgt blant aromatiske hydrokar-boner, som toluen eller xylen. Det er fordelak-tig å arbeide ved en temperatur mellom 110°C og 140°C i nærvær av en mottager for den under reaksjonen dannede halogenhydrogensyre. Mot-tageren kan velges blant alkali- eller jordalkali-salter av karbonsyre, som bikarbonatet eller kar-bonatet av natrium eller kalium, kalsiumkarbo-nat, eller blant organiske tertiære baser, som dimetylanilin, pyridin, trietylamin. Hvis ønsket, kan disse tertiære baser erstattes med et overskudd av det valgte monosubstituerte piperazin.
Når man ønsker å fremstille forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel, i hvilken minst en av substituentene X, Y eller R,, R2, R;! representerer et hydroksyradikal, fore-trekkes dessuten å utføre kondensasjonen ikke med den halogenerte fenoliske forbindelse som svarer til en av de ovenfor beskrevne varianter, men med et halogenert derivat, i hvilket en av gruppene X, Y betegner en benzyloksy-gruppe, og en av gruppene R,, R2, R., betegner en ace-toksy-gruppe, som angitt i den generelle formel.
Kondensasjonsproduktet bør deretter utsettes for hydrolyse ved hjelp av en base eller en sterk syre, eller for en hydrogenolyse i nærvær av en katalysator, som palladiumkull, i hen-hold til kjente metoder som vanligvis brukes for å frigjøre fenolgruppen fra sine «beskyttel-sesgrupper».
En fremgangsmåte som egner seg særlig for fremstilling av forbindelser, i hvilke gruppen R betegner en benzylrest hvor minst en av substituentene R,, R2og R,(er et hydroksyradikal, består i å omsette et benzaldehyd med den generelle formel VI hvor R, og R., har de foran angitte betydninger, med et piperazin med den generelle formel VII
og samtidig å utsette det dannede mellompro-dukt, uten å isolere det, for en reduksjon ved hjelp av hydrogen i nærvær av en passende katalysator. Denne metode har den fordel at det er mulig å oppnå direkte pyrimidinderivater, som omfatter minst en fenolgruppe uten å behøve å bruke en av de tidligere nevnte beskyttelses-grupper (benzyl, acetyl).
Denne fremgangsmåte utføres ved å oppløse i en lavere alkanol, som metanol, etanol, isopropanol, et pyrimidylpiperazin substituert med et ovenfor nevnt benzaldehyd, i lett overskudd, og å utsette den erholdte blanding for en hydrering ved et trykk mellom 1 til 20 atmosfærer i nærvær av en katalysator, som platinaoksyd eller palladiumkull, ved en temperatur mellom 20 og 70°C.
De således erholdte nye pyrimidinderivater danner svake baser og kan med syrer omdannes til addisjonssalter, og disse utgjør derfor en del av oppfinnelsen. Disse addisjonssalter kan erholdes ved innvirkning av de nye derivater på syrer i passende oppløsningsmidler, som f. eks. i vann eller med vann blandbare alkoholer. Som syrer som kan brukes for dannelsen av disse addisjonssalter, kan nevnes blant de mineralske syrer saltsyre, bromhydrogensyre, metansulfon-syre, svovelsyre, fosforsyre, og blant de organiske syrer eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumar-syre, maursyre, sitronsyre, oksalsyre, benzoe-syre osv.
Disse nye derivater kan eventuelt renses ved hjelp av fysikalske metoder, som ved destil-lasjon, krystallisasjon, kromatografi eller kje-miske metoder, f. eks. ved å danne de ovenfor beskrevne addisjonssalter, krystallisasjon av disse salter og dekomponering med alkalier.
De nye pyrimidinderivater ifølge oppfinnelsen og deres addisjonssalter har viktige farmakologiske og terapeutiske egenskaper, som til-later å bruke dem som legemidler, spesielt som periferiske vasodilatorer.
Deres toksisitet er lav, og DL 50 varierer mellom 150 og 829 mg/kg ved intraperitonal administrering hos mus.
Den vasodilatoriske virkning ble studert hos hunder. Man har konstatert at de intra-venøst administrerte derivater er i stand til å øke lårvenegjennomstrømningen med opp til 100 pst. med en dose på 100 til 200 y/ kg. Denne økning er langvarig, og merkes ennå 30 til 60 minutter etter slutten av injeksjonen. Den samme virkning kan iakttas ved peroral administrering med doser fra 0,5 til 1 mg/kg.
De ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaper og den lave toksisitet av derivatene gjør disse egnet for terapeutisk behandling av men-nesker, særlig for behandling av periferiske kar-lidelser.
Forbindelsene kan administreres i form av farmakologiske preparater i forbindelse med farmakologiske faste eller flytende bindemidler som anvendes for oral, rectal eller parenteral administrering.
De anvendte doser varierer mellom 5 og 50
mg pr. dag.
Syke som lider av arteritt i de nedre kropps-deler ble behandlet med 2-[l'-(3",4"-metylen-dioksy)-4'-piperazmyl]-pyrimidin med en dose på 3 x 5 til 10 mg pr. dag i 15 til 45 dager. Det ble konstatert en klar bedring av sirkulasjonen etter behandlingen, hvilket viste seg spesielt ved en økning av oscillasjoner og av strekningen over hvilken den syke kunne gå uten forbigå-ende haltning. Produktet kan godt tåles av den syke, og man har aldri konstatert noen klinisk eller biologisk skadelig bivirkning.
De følgende eksempler viser forskjellige metoder for å fremstille derivatene ifølge oppfinnelsen. Smeltepunktene ble bestemt med Kof-lers heteplate under mikroskopet.
Eksempel 1.
2- 11'-( 3", 4"- methylen- dioxy- l>enzyl) - 4-'-piperasinyl']- pyrimidin.
Til en oppløsning av 21 g l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin oppløst i 300 cm<3>vannfri xylen tilsettes 28 g vannfritt kaliumkarbonat og deretter 11,3 g 2-klor-pyrimidin. Deretter oppvarmes suspensjonen i 9 timer til kokepunk-tet (130°C). Ved slutten av denne tid kjøles og ekstraheres flere ganger blandingen med 10 pst. saltsyre.
Den erholdte sure oppløsning vaskes med ether og gjøres deretter alkalisk med kaliumkarbonat. Det oljeaktige produkt som skiller seg ut, ekstraheres med kloroform og etter at eks-traktet er tørket med kaliumkarbonat og for-dampet, gir det et oljeaktig residuum som veier 20 g. Ved oppløsning i kokende ethanol og krys-tallisering erholdes 15 g krystaller, som smelter ved 96°C.
Man kan også oppvarme til 130°C i 8y2time en blanding av 12,5 g 2-klor-pyrimidin med 23,2 g l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl) -piperazin oppløst i 150 cm<3>dimethylformamid i nærvær av 31 g kaliumkarbonat. Ved slutten av denne tid destilleres formamidet under nedsatt trykk, og det flytende, ennå varme residuum helles i 100 cm<3>kokende vann. Det røres kraftig under kjøling og oljen krystalliserer ut. Etter tørknin-gen rekrystalliserer man i 56 cm<3>ethanol. Ved avkjøling erholdes 28 g hvite krystaller, som smelter ved 97—98°C.
Eksempel 2.
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1 med 16,4 g 2-(l'-piperazinyl)-pyrimidin oppløst i 300 cm<3>xylen, 28 g kaliumkarbonat og 18 g (3,4-methylen-dioxy)-benzyl-klorid oppnås endelig 16 g krystaller, som smelter ved 96°C.
Piperazinyl-pyrimidin som dannet utgangs-materiale, ble fremstilt etter Howard og medar-beidere, J. Org. chem. 18, 1484—1488, (1953).
Eksempel 3.
2-[ l'-( 3", 4"- ethylen- dioxy- benzyl)- 4'-piperazinyl]- pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 1 med l-(3',4'-ethylen-dioxy-benzyl)-piperazin og 2-klor-pyrimidin i xylen under tilbakeløp.
Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 220—226°C.
Eksempel 4.
2-\_ V- benzhydryl- 4'- piper azinyl~\ - pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 1 med 1-benzhydryl-piperazin og 2-klor-pyrimidin i xylen under til-'bakeløp.
Basen smelter ved 170°C.
Eksempel 5.
2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy- benzyl)- 3'-methyl- 4'- piper azinyl~\- pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 2 med 4-(2'-pyrimidyl)-3-methyl-piperazin som koker ved 150— 170°C under et trykk på 3 mm Hg og med 3',4'-methylen-dioxy-benzylklorid i dimethyl-form-amid ved 130°C.
Det tilsvarende diklorhydrat smeltet ved 189—197°C.
Eksempel 6.
2-[ l'-( 3", 4"- methylen- dioxy- benzyl)- 2'-methyl- 4'- piperazinyl\- pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 1 med l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl) -2-methyl-piperazin som koker ved 150—160°C under 1 mm Hg, og 2-klor pyrimidin i dimethylformamid ved 130°C.
Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 225—228°C.
Eksempel 7.
4- methoxy- 2-[ V- ( 3" , 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyV\ - pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 1 med 2-klor-4-methoxy-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130"C.
Basen smelter ved 89—90°C.
Eksempel 8.
4, 5- dimethyl- 2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl)- 4'- piperazinyl]- pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 2 med 2-klor-4,5-dimethyl-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.
Det tilsvarende monoklorhydrat smelter ved 245°C.
Eksempel 9.
4- methyl- 2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyY\ - pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 1 med 2-klor-4-methyl-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.
Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 212—215°C.
Eksempel 10.
4- amino- 2-[ l'-( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyV\ - pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 1 med 2-klor-4-amino-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.
Basen smelter ved 169°C.
Eksempel 11.
4- methylamino- 2-[ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl)- 4'- piperazinyV\ - pyrimidin.
Det arbeides som i eks. 1 med 2-klor-4-methylamino-pyrimidin og l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i dimethylformamid ved 130°C.
Bimethansulfonatet smelter ved 245 °C.
Eksempel 12.
4- hydroxy- 2-\ l'- ( 3", 4"- methylen- dioxy-benzyl) - 4'- piperazinyV\- pyrimidin.
Det oppvarmes i 6 timer til 130° en blanding av 24,7 g 2-klor-4-benzyloxy-pyrimidin som smelter ved 80°C, og 22,9 g l-(3',4'-methylen-dioxy-benzyl)-piperazin i 200 cm<3>dimethylformamid i nærvær av 28,7 g kaliumkarbonat.
Når reaksjonen er avsluttet, destilleres dimethylformamid under nedsatt trykk, og det flytende residuum helles i 200 cm<3>kokende vann. Etter at produktet krystalliserer ut, rekrystalliseres i 75 cm<3>isopropanol. Det fåes 36,5 g 4-benzyloxy-2-[l'-(3",4"-methylen-dioxy-benzyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidin, som smelter ved 108°C.
Krystallene oppløses i 900 cm<3>vannfri ethanol og oppløsningen utsettes for en hydrering under et trykk på 15 atmosfærer ved van-lig temperatur i nærvær av 9 g palladiumkull med 10 pst. palladium.
Etter 5 timer absorberes den teoretiske mengde hydrogen og katalysatoren filtreres og ekstraheres med 100 cm3 10 pst. saltsyre. De sure og ethanoliske ekstrakter blandes og den erholdte oppløsning konsentreres under nedsatt trykk. Residuet opptas i 75 cm<3>vann og den erholdte vandige oppløsning nøytraliseres med kaliumkarbonat til en pH på 7. Den frigjorte kry-stalliserte og filtrerte base rekrystalliseres i 60 cm.3 dimethylformamid. Det erholdes endelig 9,85 g hvite krystaller, som smelter ved 214°C.
Eksempel 13. 2- 11'-( 3''- methoxy- 4''- hy droxy- benzyl) -
4'- piperazinyl~\- pyrimidin.
Det arbeides ifølge eks. 1 med l-(2'-pyrimidyl)-piperazin og 4-acetoxy-3-methoxy-benzyl-klorid. Det erholdte 2-[l'-(3"-methoxy-4"-ace-toxy-benzyl) -4'-piperazinyl] -pyrimidin utsettes for hydrolyse ved hjelp av en hydroalkoholisk oppløsning av kalium under koking og det erholdes en oljeaktig base.
Det tilsvarende diklorhydrat smelter ved 180—185°C og krystalliserer med 1 molekyl vann.
Eksempel 14. 2-[ l'-( 3"- methoxy- 4"- hydroxy- benzyl)-4'- piperazinyY\ - pyrimidin.
10 g vanillin og 7,19 g l-(2'-pyrimidyl)-piperazin oppløses i 200 cm<3>ethanol og den erholdte oppløsning utsettes for en hydrering ved 4 atmosfærer i nærvær av 2 g palladiumkull med 10 pst. palladium ved en temperatur på 70°C.
Etter 2y2time absorberes den teoretiske mengde hydrogen. Katalysatoren filtreres og filtratet konsentreres under nedsatt trykk. Det erholdte residuum oppløses i 50 cm<3>ether, og etheropp-løsningen ekstraheres flere ganger med 20 pst. saltsyre. De sure ekstrakter forenes og vaskes med ether, alkaliseres med kaliumkarbonat og ekstraheres flere ganger med kloroform. Etter tørking og fordamping av kloroformen erholdes 14 g gul olje.
Etter tilsetning av saltsur ether til ethenol-oppløsningen av denne forbindelse og rekrystal-lisering av de erholdte krystaller i methanol er holdes endelig 9 g hvite krystaller, som smelter ved 180—188°C og krystalliserer med 1 molekyl vann.
Eksempel 15. 2- [ ( 3", 4"- dihydroxy- r- benzyl) - 4'-piperazinyl] - pyrimidin.
hvor RJ( R2, R3 hver for seg eller i kombinasjon betegner et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer eller en alkylendioxygruppe, -0-(CH2)n--O-, hvor n kan være 1 eller 2, og R4betegner et hydrogenatom eller en fenylgruppe, idet Rp R2, R3og R4ikke samtidig betegner hydrogenatom, R' betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, X og Y betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe med inntil 5 karbonatomer, en hydroksygruppe, amino-NR"R"'-gruppe, hvor R" og R'" betegner alternativt eller samtidig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med inntil 5 karbonatomer,karakterisert vedat man enten (a) kondenserer et halogenert derivat av pyrimidin med den generelle formel hvor X og Y er som foran definert, og Z betegner et klor- eller bromatom med et monosubstituert piperazin med den generelle formel
hvor substituentene har den foran angitte be-tydning, eller
(b) kondenserer et derivat av piperazin-pyrimidin med den generelle formel
Det arbeides ifølge eks. 22 med protocate-chualdehyd og l-(2'-pyrimidyl)-piperazin.
Det tilsvarende klorhydrat smelter ved 207 —212°C og krystalliserer med 1 molekyl vann.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye vasodilatorisk aktive pyrimidinderivater og deres addisjonssalter med den generelle formel
    hvor R', X og Y har en av de foran angitte betydninger, med et halogenert derivat med den generelle formel hvor R1;R2, R:jog R4er som definert i foran-stående avsnitt og Z er som foran definert, idet piperazinet med formlene (III og IV) er oppløst i et polart oppløsningsmiddel, slik som butan, pentanol, dimetylformamid, eller i et ikke polart oppløsningsmiddel, slik som toluen eller xylen, ved en temperatur mellom 110 og 140°C i nærvær av et halogensyre-opptagende middel eller et overskudd av det valgte piperazin, og i tilfelle av at den ene og/eller den annen av substituentene X, Y, R,, R2og R3 betegner et hydroksylradikal, utføres kondensasjonen med produkter, hvor X og /eller Y betegner et benzyloksyradikal, eller med produkter, hvor R1og/ eller R2og/eller R3betegner et acetoksyradikal, hvoretter de oppnådde kondensasj onsprodukter underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse for fjerning av den beskyttende benzylgruppe eller hydrolyse for å fjerne den beskyttende acetyl - gruppe, eller (c) kondenserer et benzaldehyd med den generelle formel
    hvor R' og R3har foran angitte betydninger, med et piperazinpyrimidin med den generelle formel (IV) og utsetter samtidig det dannede mellom-produkt uten å isolere det for en reduksjon med hydrogen i nærvær av en passende katalysator, idet pyrimidyl-piperazin er oppløst i en alkohol med lav molekylvekt, slik som metanol, etanol eller isopropanol, og hydreringen skjer under et hydrogentrykk mellom 1 og 20 atmosfærer og ved en temperatur mellom 20 og 70°C.
NO155542A 1963-11-19 1964-11-12 NO115800B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB45685/63A GB1101425A (en) 1963-11-19 1963-11-19 New pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO115800B true NO115800B (no) 1968-12-09

Family

ID=10438157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO155542A NO115800B (no) 1963-11-19 1964-11-12

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3299067A (no)
AT (1) AT255421B (no)
BE (1) BE655431A (no)
BR (1) BR6464358D0 (no)
CH (1) CH437310A (no)
DE (1) DE1297610B (no)
DK (1) DK115995B (no)
ES (1) ES306226A1 (no)
FI (1) FI46163C (no)
FR (1) FR4770M (no)
GB (1) GB1101425A (no)
NL (2) NL6413349A (no)
NO (1) NO115800B (no)
SE (1) SE322521B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1143167A (en) * 1967-01-25 1969-02-19 Ucb Sa Derivatives of pyrimidine
GB1369379A (en) * 1972-04-07 1974-10-09 Science Union & Cie Benzodioxole derivatives and processes for preparing them
US3919230A (en) * 1974-02-07 1975-11-11 Smithkline Corp {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives
US3988457A (en) * 1974-02-07 1976-10-26 Smithkline Corporation Novel compounds and compositions for treating Parkinson's disease
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
US4166852A (en) * 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
OA06083A (fr) * 1977-11-09 1981-06-30 Science Union & Cie Ste Franca Nouvelles pipérazines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2519986A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Adir Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2539990A1 (fr) * 1983-01-28 1984-08-03 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a action psychotrope dopaminergique contenant une 2-piperazinopyrimidine
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
EP0330263A1 (en) * 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US4980350A (en) * 1988-02-25 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US4994460A (en) * 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
BR9812694A (pt) * 1997-09-29 2000-08-22 Aventis Pharma Inc Derivados de aminoalquilfenol e compostos relacionados
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
RS20050106A (en) 2002-08-19 2007-11-15 Pfizer Products Inc., Combination therapy for hyperproliferative diseases
EP1727806A1 (en) * 2004-01-16 2006-12-06 Novartis AG 2,4-diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
US7241891B2 (en) * 2004-03-29 2007-07-10 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Method for the purification of Piribedil
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
CN101735201B (zh) * 2009-12-17 2012-05-30 宁夏康亚药业有限公司 一种吡贝地尔的制备方法
CN101830891A (zh) * 2010-05-18 2010-09-15 沈阳药科大学 一种吡贝地尔的制备方法
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN107108601B (zh) 2014-08-28 2021-08-20 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
EP3419976B1 (en) 2016-02-25 2021-04-07 Asceneuron SA Acid addition salts of piperazine derivatives
WO2018153508A2 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Asceneuron S.A. Sulfoximine glycosidase inhibitors
AU2017222958B2 (en) 2016-02-25 2019-07-18 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
CN106432212B (zh) * 2016-09-21 2019-01-11 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成吡贝地尔的方法
CN107163032A (zh) * 2017-06-19 2017-09-15 太仓卡斯特姆新材料有限公司 一种高收率的吡贝地尔制备方法
CN107216318A (zh) * 2017-06-19 2017-09-29 太仓弘杉环保科技有限公司 一种吡贝地尔制备方法
CN107266429A (zh) * 2017-06-19 2017-10-20 太仓大唐化纤厂 一种高品质的吡贝地尔制备方法
CN107417674B (zh) * 2017-06-26 2020-12-29 苏州弘森药业股份有限公司 一种吡贝地尔的提纯方法
US11458140B2 (en) 2017-08-24 2022-10-04 Asceneuron Sa Annulated glycosidase inhibitors
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
RU2737721C2 (ru) * 2017-12-15 2020-12-02 Алексей Георгиевич Александров Способ получения фармацевтической субстанции на основе пирибедила
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها
WO2020169804A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Asceneuron Sa Fused glycosidase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72956C (no) * 1947-11-12
DE942029C (de) * 1951-06-22 1956-04-26 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinderivaten
US3078214A (en) * 1958-09-12 1963-02-19 Sandoz Ag Treatment of mental disturbances with esters of indoles
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
US3141820A (en) * 1960-10-31 1964-07-21 Merck & Co Inc Coccidiosis control composition
BE618035A (no) * 1961-05-26
US3144387A (en) * 1961-06-30 1964-08-11 Parke Davis & Co Anti-inflammatory compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES306226A1 (es) 1965-03-01
BR6464358D0 (pt) 1973-07-26
FR4770M (no) 1967-01-23
NL127996C (no)
DE1297610B (de) 1969-06-19
GB1101425A (en) 1968-01-31
SE322521B (no) 1970-04-13
DK115995B (da) 1969-12-01
FI46163C (fi) 1973-01-10
US3299067A (en) 1967-01-17
BE655431A (no) 1965-05-06
CH437310A (fr) 1967-06-15
NL6413349A (no) 1965-05-20
FI46163B (no) 1972-10-02
AT255421B (de) 1967-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO115800B (no)
US4323570A (en) Substituted aminopyrimidines
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
CA1165318A (en) Antihypertensive quinazolines
Zanatta et al. Haloacetylated enol ethers. 9. Synthesis of 4‐trifluoromethyl‐2‐methyl [phenyl] pyrimidines and tetrahydro derivatives
JP3247769B2 (ja) 新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法
GB2087881A (en) 5-substituted methyl-pyrimidine-2,4-diamines
DD216934A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von xanthinen
US6469168B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
US4010267A (en) Benzodioxole compounds
DE2849537A1 (de) Substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)- aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung
US4535080A (en) Derivatives of 2-piperazino-pyrimidine, methods for their preparation and their utilization as drugs or intermediates for drugs
Boissier et al. Synthesis and pharmacological study of new piperazine derivatives. I. Benzylpiperazines
EP0044704B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US3830811A (en) 2,6-bis-allylaminopyrimidinyl piperazines
NZ206906A (en) Substituted pyridazines and pyrimidines and pharmaceutical compositions
DE3027106C2 (no)
US3757017A (en) 4,5 polymethylene pyrimidine derivatives
NO155542B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av ikke-toksiske styren-, acryl- eller epoxyharpikser med kolesterolspeilnedsettende egenskaper.
US4775673A (en) Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same
EP1003728B1 (de) 2-(3-(4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmercapto)pyrimidin-4-ol-fumarat
CA1071627A (en) Pyrimidine derivatives
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
US3290306A (en) Certain 2-oxyalkyl-4-halogenopyrimidines and intermediates therefor
DE2937023A1 (de) Neue substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung