KR100377788B1 - 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 아릴, 치환된 아릴(이 때, 치환기로는 C1-3저급 알킬기, C1-3저급 알콕시기, 할로겐, 아릴, 또는 치환된 아릴이 가능하다), 아릴 옥시, 아릴 아미노, 아릴 치환된 저급 알킬, 피리딘, 알킬 치환된 피리딘, 할로겐 치환된 피리딘, C1-3저급 알킬 에스테르, 치환된 헤테로 사이클, 헤테로 사이클 옥시, 헤테로 사이클, 또는 아미노 헤테로 사이클 저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 메틸, C3-7저급 알킬 옥시, 페닐, 벤질, 또는 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 시아노, 할로겐, 카르복시 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화 메틸, 또는 알킬옥시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다)을 나타내고;
R3는 수소, 메틸, C3-7저급 알킬 옥시, 페닐, 벤질, 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 시아노, 할로겐, 카르복시 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화 메틸, 또는 알킬옥시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다), 알킬옥시, C3-7저급알킬 옥시 에틸, 벤질 옥시, 벤질 옥시 에틸, 페닐 옥시 에틸, 카르복시 알킬, 또는 시아노기를 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸기를 나타내고;
단, R2와 R3가 서로 같은 경우는 제외한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체는, 포스포디에스터라아제 IV의 활성을 억제할 뿐만 아니라 종양괴사인자(TNF) 생성을 억제하는 작용을 가짐과 동시에 그 부작용을 억제할 수 있다.

Description

신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel pyridopyrimidine derivatives, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 아릴, 치환된 아릴(이 때, 치환기로는 C1-3저급 알킬기, C1-3저급 알콕시기, 할로겐, 아릴, 또는 치환된 아릴이 가능하다), 아릴 옥시, 아릴 아미노, 아릴 치환된 저급 알킬, 피리딘, 알킬 치환된 피리딘, 할로겐 치환된 피리딘, C1-3저급 알킬 에스테르, 치환된 헤테로 사이클, 헤테로 사이클 옥시, 헤테로 사이클, 또는 아미노 헤테로 사이클 저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 메틸, C3-7저급 알킬 옥시, 페닐, 벤질, 또는 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 시아노, 할로겐, 카르복시 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화 메틸, 또는 알킬옥시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다)을 나타내고;
R3는 수소, 메틸, C3-7저급 알킬 옥시, 페닐, 벤질, 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 시아노, 할로겐, 카르복시 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화 메틸, 또는 알킬옥시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다), 알킬옥시, C3-7저급알킬 옥시 에틸, 벤질 옥시, 벤질 옥시 에틸, 페닐 옥시 에틸, 카르복시 알킬, 또는 시아노기를 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸기를 나타내고;
단, R2와 R3가 서로 같은 경우는 제외한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체는, 포스포디에스터라아제 IV(이하, PDE IV라 함)의 활성을 억제할 뿐만 아니라 종양괴사인자(이하, TNF(Tumor Necrosis Factor)라 함) 생성을 억제하는 작용을 가짐으로써 항천식, 항염증제 등으로 이용될 수 있다.
생체 내 반응의 2차 전달물질인 환상 AMP(cAMP)는 면역 세포와 염증 세포의 활성을 억제하는 것과 관련이 있는데, 이 때 대부분의 면역, 염증 세포에서 cAMP의 활성을 차단시키는 주요 효소가 바로 포스포디에스터라아제 IV이다. 따라서, PDEIV의 저해제는 염증 세포에서 발견되는 효소인 PDE IV의 활성을 억제함으로써, 탁월한 항염증 효과와 항천식 효과를 나타내고, 천식과 다른 호흡기계 질환의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 이유로, 천식치료에 있어서 PDE IV 저해제를 사용하는 약물을 개발하고자 하는 노력이 계속되고 있는 것이다.
PDE IV는 저해제에 대한 민감성의 차이가 있는 2가지 이성질체, 즉 HPDE IV(HARBS, High Affinity Rolipram-Binding Site)와 LDPE IV(Low Affinity Rolipram-Binding Site)가 존재한다. PDE IV 저해제의 주요 약리학적 작용은 LPDE IV를 억제함으로써 나타나며, 부작용을 제거하고 유용한 치료효과를 얻기 위하여는 LPDE IV에 선택적으로 작용하는 약물의 개발이 우선시되고 있다.
따라서 본 발명은, 특히 LPDE IV에 선택적인 PDE IV 효소 저해제로서 천식 및 호흡기계 감염질환 치료제로 유용하고, 종양괴사인자(TNF)의 생성과 관련된 질병, 예를 들면 AIDS, 관절염, 만성 폐색성 폐질환, 건선, 알레르기성 비염 등의 치료제로 사용이 가능한 신규한 화합물을 얻고자 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규한 피리도피리미딘 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 아릴, 치환된 아릴(이 때, 치환기로는 C1-3저급 알킬기, C1-3저급 알콕시기, 할로겐, 아릴, 또는 치환된 아릴이 가능하다), 아릴 옥시, 아릴 아미노, 아릴 치환된 저급 알킬, 피리딘, 알킬 치환된 피리딘, 할로겐 치환된 피리딘, C1-3저급 알킬 에스테르, 치환된 헤테로 사이클, 헤테로 사이클 옥시, 헤테로 사이클, 또는 아미노 헤테로 사이클 저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 메틸, C3-7저급 알킬 옥시, 페닐, 벤질, 또는 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 시아노, 할로겐, 카르복시 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화 메틸, 또는 알킬옥시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다)을 나타내고;
R3는 수소, 메틸, C3-7저급 알킬 옥시, 페닐, 벤질, 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 시아노, 할로겐, 카르복시 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화 메틸, 또는 알킬옥시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다), 알킬옥시, C3-7저급알킬 옥시 에틸, 벤질 옥시, 벤질 옥시 에틸, 페닐 옥시 에틸, 카르복시 알킬, 또는 시아노기를 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸기를 나타내고;
단, R2와 R3가 서로 같은 경우는 제외한다.
상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체는, 3-벤질-5-부톡시-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴, 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르, 3-벤질-1-메틸-6-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(4-플루오로-페닐)-1-메틸--1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸--1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸--6-(3-니트로-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-프로폭시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1,5-디메틸-6-프로폭시-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-페녹시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-벤질옥시메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-벤질옥시-1,5-디메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 및 3,5-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온을 포함한다.
상기 화합물 중에서도, 3-벤질-1-메틸-5-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(4-플로오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(2-플로오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-(3-플로오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 화합물), 및 3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은, (a)하기 반응식 1의 6-아미노-1-메틸우라실(이하, 화합물 I이라 함)을, 극성 양자성 용매 내에서, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, N,N-디메틸포름아미드디에틸아세탈, N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈 또는 N,N-디메틸아세트아미드디에틸아세탈과 함께 환류 반응시켜서, 아세트아미딘 유도체(이하, 화합물 II라 함)을 얻는 단계; (b)얻어진 화합물 II를 해당 할로겐화 알킬 화합물과 염기 존재 하에 반응시켜 N-알킬화된 아세트아미딘 유도체(이하, 화합물 III이라 함)을 얻는 단계; (c)얻어진 화합물 III을 N-요오드숙신이미드와 반응시켜, 5-요오도 피리미딘의 아세트아미딘 유도체(이하, 화합물 IV라 함)을 얻는 단계; (d)얻어진 화합물 IV로부터, 팔라디늄 촉매를 이용한 C-C 결합형성과 이어지는N(CH3)2기의 이탈에 의한 피리딘 고리형성 반응에 의해 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체를 생성하는 단계;를 포함하는 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 PDE IV 활성 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 TNF 생성 억제제를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체를 유효 성분으로 포함하는 천식치료제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 PDE IV 활성 억제 및 TNF 생성 억제에 효과적인 화학식 1의 구조를 갖는 피리도피리미딘 유도체를 제공하는데, 이는 이전에 합성된 바 없는 신규한 화합물이며, 따라서 그 제조 방법 역시 신규하고, 항천식제 및 항염증제로서의 용도 또한 신규한 것이다.
이와 같은 피리도피리미딘 유도체 화합물은 화학식 1과 같은 구조를 가지며, 그 제조 방법은 구체적으로 다음과 같다.
[반응식 1]
먼저, 상기 반응식 1의 6-아미노-1-메틸우라실(화합물 I)을, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, N,N-디메틸포름아미드디에틸아세탈, N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈 또는 N,N-디메틸아세트아미드디에틸아세탈과 함께 극성 양자성 용매 내에서 환류 반응시킨다. 이 때, 바람직하게는, 화합물 I에 비하여 1 내지 2 당량을 메탄올 용매에서 12시간동안 환류 반응시킨다.
상기의 반응 혼합물을 재결정하거나, 혹은 실리카겔을 사용한 칼럼 정제법으로 정제하여 순수한 아세트아미딘 유도체(화합물 II)을 얻는다.
이렇게 제조된 화합물 II를 해당 할로겐화 알킬 화합물과 염기 존재 하에 반응시켜 N-알킬화된 아세트아미딘 유도체(화합물 III)을 얻는다. 이 때, 반응식 1의 R1은 상기한 화학식 1에서의 R1과 동일하다. 또한 상기 염기는 NaH, Na2CO3, K2CO3, CsCO3, NaOH, KOH 등의 무기염기와 유기반응에서 사용하는 일반적인 유기염기 모두가 사용가능하다. 그리고 반응 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 극성 비양자성 용매, 니트로메탄, 니트로벤젠 등의 니트로화 용매, 테트라히드로퓨란, 디글라임, 모노글라임, 디페닐에테르등의 에테르류가 바람직하게 사용될 수 있다. 반응 온도는 50 내지 100oC일 수 있으며, 바람직하기로는 80±5oC이다.
상기와 같이 제조된 화합물 III을 N-요오드숙신이미드와 반응시켜, 5-요오도 피리미딘의 아세트아미딘 유도체(화합물 IV)을 정량적으로 얻는다. 상기 N-요오드숙신이미드 대신에 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등을 사용할 수도 있다. 반응용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등의 극성 양자성 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 극성 비양자성 용매, 그리고 아세톤류, 에테르류등 일반적인 유기반응에서 사용되는 용매가 사용가능하며, 바람직하기로는 극성양자성 용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 45 내지 80oC가 가능하고, 특히 55±5oC가 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물 IV로부터, 팔라디늄 촉매를 이용한 C-C 결합형성과 이어지는 N(CH3)2기의 이탈에 의한 피리딘 고리형성 반응에 의해 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체를 제조하는데, 이는Heterocycles(1998), 48(12), 2521-2528에 기재된 방법을 응용한 것이다. 이 반응에서, 화합물 IV 1당량에 대해 해당 알켄류 1 내지 3당량, 바람직하게는 2당량을 반응시킨다. 촉매제로서는, Pd(II) 혹은 Pd(0)화합물을, 화합물 IV의 5-10몰% 양으로 사용하되, 바람직하기로는 5몰%를 사용한다. 사용될 수 있는 Pd 화합물은 특히 한정되지는 않으나, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dba)3CHCl3, Pd(dba)2, 및 Pd(Cl)2등이 바람직하게 사용되며, Pd(OAc)2가 특히 바람직하다. 사용될 수 있는 염기는 특히 한정되지는 않으나, KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, n-부틸아민, 이소-부틸아민, t-부틸아민, 디이소부틸에틸아민, KOAc, NaOAc 등이 바람직하게 사용되며, K2CO3가 특히 바람직하다. 또한 상기 반응시에는 각종 포스핀 리간드 혹은 CuI를 사용하는 것이 바람직하며, 반응용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드등의 극성 비양자성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한 이들의 물과의 혼합용매를 사용해도 무방하나 그 경우에는 상 전이 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응생성물은 사용하는 알켄류와 화합물 IV의 R1의 종류에 따라 여러 가지 가능한 유도체의 혼합물이 생성될 수 있다. 이들 혼합물은 컬럼에 의한 정제 혹은 재결정으로 분리, 정제가 가능하다.
이하 실시예를 통해 본 발명 화합물의 제법에 대하여 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 본 발명이 실시예에 의해 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
먼저, 6-아미노-1-메틸우라실(화합물 I) 14g(98mmol)을 무수메탄올(30ml)에 녹인 후, 디메틸포름아미드디메틸아세탈(DMF-DMA) 28.8ml(197mmol)을 넣고 12시간 동안 환류반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하여 메탄올과 반응하지 않은 DMF-DMA을 제거한 후 CH2Cl2로 추출하고 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거시키고 여액을 농축한 후 에틸아세테이트로 결정화하여 미색 고체 형태의 N,N-디메틸-N'-(3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-포름아미딘(화합물 II)을 88%의 수율로 16.6g 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 3.08 ( s, 3H ), 3.13 (s, 3H ), 3.33 ( s, 3H ), 3.41 ( s, 3H ), 5.06 ( s, 1H ), 7.68 ( s, 1H ).;13C-NMR ( CDCl3) : 28.14, 30.48, 35.32, 41.28, 83.81, 153.18, 154.39, 159.83, 164.15.
상기와 같이 얻어진 N,N-디메틸-N'-(3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-포름아미딘(화합물 II) 2g(10.2mmol)을 DMF 10ml에 녹이고 K2CO3906mg (6.56mmol)을 가한 후 벤조일클로라이드 1.57g(12.24mmol)을 적가하여 넣고 1시간 동안 환류반응시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 여액을메틸렌클로라이드(30ml x 3)로 추출하고, 포화 소금물과 증류수로 세척하여 Na2SO4로 건조시켜 용액을 농축하였다. 이 갈색의 용액을 헥산과 에틸에테르 혼합용액으로 결정화하여 흰색 결정 형태의 N'-(1-벤질-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 III)를 86%의 수율로 2.5g 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.05 (s, 3H ), 3.10 (s, 3H ), 5.08 (s, 1H ), 5.11 ( s, 2H ) 7.23 7.27 (m, 3H ), 7.44 (d, J = 8.19 Hz, 2H ), 7.67 (s, 1H ) ;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.45, 36,30, 41.25, 44.48, 83.90, 127.54, 128.62, 129.05, 138.13, 152.52, 154.44, 160.00, 163.80.
상기에서 얻어진 N'-(1-벤질-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 III) 2.44g(8.52mmol)을 무수 메탄올 40ml에 녹여 N-요오도숙신이미드 2.6g(11.0mmol)을 가하여 4시간 동안 환류 반응시켰다. 반응용액을 감압으로 농축시키고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 증류수로 세척하여 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 여액을 농축하여 실리카겔 컬럼으로 정제시켜 미색 분말 형태의 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV)를 93%의 수율로 3.28g 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.06 ( s, 3H ), 3.13 ( s, 3H ), 3.38 ( s, 3H ), 5.17 ( s, 2H ). 7.26 7.28(m, 2H ), 7.50 ( d, J = 8.01Hz, 2H ), 7.69 (s, 1H ) ;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 32.70, 35.11, 41.11, 46.57, 57.06, 127.86, 128.68, 129.62, 137.66, 152.13, 156.99, 158.92, 161.22.
실시예 2
3-벤질-5-부톡시-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 n-부틸비닐에테르 93.17μl(0.72mmol), K2CO3(99.3mg, 0.72mmol), Pd(OAc2) 4mg(0.018mmol)와 함께 DMF 4ml에서 120℃로 5시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트에 통과시켜 여과하고 메틸렌클로라이드와 증류수로 추출한 후 Na2SO4로 건조하여 감압, 농축하였다. 크로마토트론으로 정제하여 흰색 고체 형태의 3-벤질-5-부톡시-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 80mg(74%)을 얻었다.
mp : 125-126℃
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.00(t, J=7.32Hz, 3H), 1.57(sx, J=7.37Hz, 2H), 1.89(qu, J=7.85Hz, 2H), 3.64(s,3H). 4.14(t, J=6.75Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 6.58(d, J=5.96Hz, 1H), 7.22(m, 3H), 7.51(d, J=6.87Hz, 2H), 8.33(d, J=5.95Hz,1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 14.20, 19.45, 30.55, 31.07, 44.90, 70.07, 100.82, 103.53, 127.87, 128.72, 129.40, 137.48, 151.61, 153.61, 154.18, 159.59, 167.83.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3455, 2976, 2867, 1715, 1671, 1586, 1501, 1476, 1431, 1401, 1347, 1322, 1262, 1197, 1072, 828, 758, 704.
실시예 3
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 아크릴로니트릴 47.3μl(0.72mmol)과 반응시켜, 흰색 고체의 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 76.3mg(수율:73 %)을 얻었다.
mp : 146-147℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.72(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.27(m,3H), 7.48(d,J=7.45Hz, 2H), 8.71(d, J=2.13Hz, 1H), 8.89(d, J=2.13Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.26, 45.68, 104.78, 110.98, 116.09, 127.94, 128.34, 129.37, 136.17, 141.76, 151.03,152.92, 156.90, 159.96, 163.41.; IR (KBr 펠렛,cm-1) ; 3455, 3106, 2947, 2368, 2249, 1720, 1671, 1616, 1491, 1461, 1391, 1347, 1277, 1112, 948, 788, 704, 614.
실시예 4
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 에틸아크릴레이트 78.6μl(0.72mmol)과 반응시켜, 흰색 고체 형태의 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 94.6mg(수율:78 %)을 얻었다.
mp : 139-140℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.42(t, J=7.14Hz, 3H), 3.73(s,3H), 4.43(q, J=7.14Hz,2H), 5.25(s, 2H), 7.24-7.32(m, 3H), 7.52(d, J=7.89Hz,2H), 9.02(d, J=2.23Hz, 1H), 9.22(d, J=2.20Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 14.69, 30.32, 45.57, 62.10, 110.48, 122.11, 128.31, 128.31, 129.65, 136.70, 139.58, 151.37, 153.61, 155.90, 160.98, 164.42.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3445, 2996, 2358, 1720, 1671,1616, 1586, 1506, 1451, 1376, 1352, 1312, 1277, 1242, 1147, 1117, 1028, 908, 798, 763, 699.
실시예 5
3-벤질-1-메틸-6-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온)의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 스티렌 83.7μl(0.72mmol)과 반응시켜, 3-벤질-1-메틸-6-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 69.1mg(수율:56%)과 3-벤질-1-메틸-5-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 27.5mg(수율:22%)의 흰색 고체를 얻었다.
3-벤질-1-메틸-6-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온);
mp : 182-183℃
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.72(s, 3H), 5.27(s, 2H), 7.25-7.60(m, 10H), 8.64(d,J=2.45Hz,1H), 8.86(d, J=2.45Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.05, 45.51, 111.05, 127.19, 128.22, 128.81, 128.91, 129.56, 129.72, 132.64, 135.90, 136.43, 137.06, 150.46, 151.56, 152.82, 161.75.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3445, 2947, 1725, 1671, 1616, 1596, 1516, 1481, 1441, 1381, 1347, 1262,799
3-벤질-1-메틸-5-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.74(s, 3H), 5.16(s,2H), 6.98(d, J=4.92Hz, 1H), 7.24-7.45(m, 10H0, 8.57(d, J=4.91Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) :30.11, 45.16, 108.62, 122.53, 127.22, 127.96, 128.28, 128.71, 128.74, 128.90, 129.39, 129.70, 137.23, 139.51, 151.52, 152.46, 155.06, 160.67.
실시예 6
3-벤질-6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 4-클로로스티렌 138.6μl(0.72mmol)과 반응시켜 3-벤질-6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 61.6mg (수율:45%)와 3-벤질-5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 50mg (수율:38%)를 얻었다.
3-벤질-6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 168-169℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.74, (s, 1H), 5.29(s,2H), 7.29(m,2H), 7.52-7.55(m,7H), 8.63(d,J=2.52Hz,1H), 8.84(d,J=2.52Hz,1H);13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.06,45.54, 111.0, 128.23, 128.44, 128.90, 129.53, 129.94, 131.50, 134.94, 135.11, 135.83, 136.98, 150.67, 151.52, 152.59, 161.6.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3435, 3026, 2907, 2368, 1875, 1790, 1715, 1661, 1616, 1476,1401, 1332, 1262, 1102, 1018, 838
3-벤질-5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 188-189℃
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.74 (s, 3H ), 5.16 (s, 2H), 6.95(d, J=4.92Hz, 1H), 7.217.27 (m, 5H ), 7.407.45( d, J=4.92Hz, 1H ).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.66, 45.25, 108.49, 122.35, 128.05, 128.58, 129.42, 129.74, 134.90, 137.07, 137.84, 151.43, 152.50, 152.80, 153.75, 160.70
실시예 7
3-벤질-6-(4-플루오로페닐)-1-메틸--1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 4-플루오로-스티렌 86.7μl(0.72mmol)과 반응시켜 3-벤질-6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 101mg(수율:78%)와 3-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 25mg(수율:19%)를 얻었다.
3-벤질-6-(4-플루오로페닐)-1-메틸--1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 139-140℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.72(s,3H), 5.26(s,2H), 7.13-7.19(t, J=8.51Hz, 2H), 7.24-7.32(m, 3H), 7.52-7.56(m, 4H), 8.57(d,J=2.43Hz,1H), 8.80(d, J=2.43Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.01, 45.49, 111.01, 116.59, 116.87, 128.21, 128.87, 128.97, 129.54, 131.66, 132.57, 132.61, 135.71, 137.02, 150.43, 152.57, 161.75, 165.04.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3445, 3046, 2947, 1716, 1666, 1611, 1491, 1347, 1262, 1232, 1172, 1117, 983, 843, 734.
3-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.74(S,3h), 5.16(S,2H), 6.97(d, J=4.94Hz, 1H), 7.10-7.45(m,9H), 8.57(d, J=4.93Hz, 1H) ;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.64, 45.21, 108.59, 115.26, 115.55, 122.54, 128.02, 128.77, 129.40, 130.28, 135.30, 137..12, 151.45, 152.52, 154.01, 160.72, 161.54, 164.83.
실시예 8
3-벤질-6-(4-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 4-에톡시스티렌 119.7μl(0.72mmol)과 반응시켜, 3-벤질-6-(4-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 53mg(수율:38%)과 3-벤질-5-(4-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 50mg(수율:36%)의 흰색 고체를 얻었다.
3-벤질-6-(4-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 158-159℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.45(t, J=6.96Hz, 3H), 3.76(s, 3H), 4.08(q,J=6.96Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 6.99(d,J=6.69Hz, 2H), 7.26-7.32(m,3H), 7.51-7.55(m, 4H), 8.60(d, J=2.43Hz,1H), 8.84(d, J=2.43Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 15.22, 30.01, 45.49, 64.03, 111.01, 115.67., 128.18, 128.31, 128.64, 128.89, 129.52, 132.47, 135.23, 137.10, 149.97, 151.58, 152.44, 159.74, 161.86.; IR (KBr 펠렛, cm-1);3455, 2976, 1715, 1671, 1611, 1501, 1456, 1347, 1267, 1182, 1107, 1048, 943, 833, 798, 753, 714.
3-벤질-5-(4-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 121-123℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.44(t, J=6.99Hz, 3H), 3.73(s, 3H), 4.08(q, J=6.99Hz, 2H), 6.93-6.98(m, 3H), 7.21-7.43(m, 5H), 7.45-7.52(m, 3H), 8.52(d,J=4.95Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 15.32, 30.63, 45.18, 63.82, 108.52, 114.19, 122.75, 127.95, 128.19, 128.30, 128.74, 129.42, 129.54, 130.15, 131.27, 135.20, 137.12, 151.52, 152.39, 154.96, 159.68, 160.80.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3455, 2986, 2917, 2877, 1710, 1666, 1606, 1556, 1496, 1461, 1401, 1337, 1247, 1177, 1048, 933, 753, 699.
실시예 9
3-벤질-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 2-플루오로-스티렌 87.5μl(0.72mmol)과 반응시켜, 3-벤질-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 53.8mg(수율:41 %)와 3-벤질-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 50mg(수율:38%)를 얻었다.
3-벤질-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 133-134℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.73(s, 3H), 5.27(d, 2H), 7.21-7.54(m,9H), 8.61(d, J=2.17Hz,1H), 8.83(d, J=2.17Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) :30.00, 45.50, 110.95, 116.69, 116.99, 124.36, 124.54, 125.28, 127.53, 128.19, 128.87, 129.54, `130.56, 130.59, 130.64, 130.76, 137.06, 137.82, 137.86, 150.58, 151.58, 154.34, 154.40, 161.55.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3435, 3056, 2957, 1855, 1785, 1720, 1666, 1611, 1491, 1456, 1386, 1347, 1262, 1227, 1152, 778, 743, 709.
3-벤질-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.73(s,3H), 5.19(dd,J=13.9Hz, 2H), 7.02(d, J=4.91Hz, 1H), 7.23-7.44(m, 9H), 8.62(d, J=4.91Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.52, 45.15, 109.47, 115.38, 115.66, 122.32, 124.32, 124.39, 124.44, 127.34, 127.55, 127.93, 128.93, 128.89, 129.27, 129.58, 129.62, 130.75, 130.86, 137.15, 148.33, 151.39, 152.21, 153.03, 157.98, 160.63, 161.26.
실시예 10
3-벤질-1-메틸-6-(2-트리풀로로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 2-트리플루오로메틸-스티렌 106μl(0.72mmol)과 반응시켜 3-벤질-1-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 44.2mg(수율:30%)를 얻었다.
mp : 179-181℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.75(s,3H), 5.27(s,2H), 7.25-7.34(m,5H), 7.53-7.62(m, 4H), 8.43(d, J=2.33Hz, 1H), 8.61(d, J=2.33Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.01, 45.52, 110.38, 126.93, 127.92, 128.19, 129.06, 131.31, 132.30, 332.30, 136.27, 137.01, 138.07.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3455, 3076, 2927, 2847, 1855, 1775, 1720, 1666, 1561, 1486, 1406, 1317, 1247, 1167, 1102, 1033, 986, 748, 649.
실시예 11
3-벤질-1-메틸-6-(3-니트로-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 3-니트로스티렌 119.7μl(0.72mmol)와 반응시켜, 흰색 고체 형태의 3-벤질-1-메틸-6-(3-니트로-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 98.1mg(수율:70%)을 얻었다.
mp : 197-198℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 5.30(s,m 2H0, 3.70(m,3H), 7.56(dd,J=7.52Hz, 1.10Hz), 7.70(t, J=8.03Hz, 1H), 7.93(d, J=8.69Hz, 1H), 8.30(d, J=8.25Hz, 1H), 8.49(t, J=1.74Hz, 1H), 8.72(d, J=2.56Hz,1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.17, 45.61, 111.21, 122.03, 123.52, 128.32, 128.94, 129.60, 130.18,, 130.84, 132.99, 136.27, 136.85, 138.26, 151.27, 151.45, 152.69, 161.45.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3475, 3066, 2967, 1710, 1671,1621, 15111481, 1436, 1362, 1312, 1257, 1117, 808,758, 704.
실시예 12
3-벤질-1-메틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 3-트리플루오로메틸-스티렌 107μl(0.72mmol)과 반응시켜 3-벤질-1-메틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 90mg(수율:61%)와 3-벤질-1-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 50mg(수율:34%)를 얻었다.
3-벤질-1-메틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 130-131℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.74(s, 3H), 5.27(s,2H), 7.24-7.33(m,3H), 7.52-7.68(m,3H),7.77(d, J=7.49Hz, 1H), 7.84(s,1H) 8.66(d, J=2.51Hz,1H), 8.83(d, J=2.51Hz,1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.08, 45.55, 112.12, 122.47, 123.96, 124.01, 125.45, 125.50, 126.08, 128.90, 129 59, 130.29, `30.44, 131.13, 131.99, 132.42, 136.10, 136.95, 137.35, 150.97, 151.47, 152.73, , 161.55.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3455, 3076, 3016, 2937, 1855, 1790, 1725, 1666, 1621, 1511, 1476, 1436, 1337, 1257, 1227, 1127, 1097, 883, 803, 753, 699,509.
3-벤질-1-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.75(s,3H), 5.15(s,2H), 6.98(d, J=4.89Hz, 1H), 7.24-7.29(m, 4H), 7.45-7.68(m, 6H), 8.62, (d, J=4.92Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.62, 45.21, 108.51, 122.17, 125.32, 125.36, 125.49, 126.20, 128.09, 128.67, 128.97, 128.79, 129.47, 131.74, 137.07, 140.12, 151.39, 152.55, 152.95, 153.19, 160.59.
실시예 13
3-벤질-1-메틸-6-프로폭시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 알릴프로필에테르 98.9μl(0.72mmol)과 반응시켜 3-벤질-1-메틸-6-프로폭시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 21.2mg(수율:17%)와 3-벤질-1,5-디메틸-6-프로폭시-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 12.8mg(수율:9%)를 얻었다.
3-벤질-1-메틸-6-프로폭시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 90-92℃
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 0.94(t, J=7.38Hz,3H), 1.64(t, J=6.93Hz, 2H), 3.46(t,J=6.63Hz, 2H), 3.70(s,3H), 4.55(s,2H), 5.26(s,2H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.512(d,J=6.42Hz, 2H), 8.44(d, J=2.25Hz, 1H), 8.63(d, J=2.25Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 11.00, 23.29, 29.99, 45.44, 69.86, 72.98, 110.81, 128.16, 129.49, 130.10, 137.07, 137.43, 150.89, 151.62, 154.05, 161.65.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3445, 3046, 2947, 2857, 1715, 1666, 1611, 1591, 1501, 1461, 1431, 1391, 1332, 1282, 1112, 803, 753, 699.
3-벤질-1,5-디메틸-6-프로폭시-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 90-92℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.07(t,J=7.33Hz, 3H0, 1.85(m,2H), 2.76(s,3H), 3.66(s, 3H0, 4.00(t,J=6.36Hz, 2H), 5.24(s,2H), 7.24-7.52(m, 5H), 8.20(s, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 10.93, 13.66, 23.15, 30.10, 30.29, 45.28, 72.23, 110.81, 127.94, 128.80, 129.29, 129.63,137.49, 137.87, 142.74, 150.70, 151.45, 163.3.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3465, 3036, 2976, 2897, 1710, 1666, 1616, 1505, 1471, 1386, 1337, 1272, 1107, 753, 704.
실시예 14
3-벤질-1-메틸-6-페녹시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 알릴페닐에테르 104μl(0.72mmol)과 반응시켜 3-벤질-1-메틸-6-페녹시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 34.3mg(수율:26%)을 얻었다.
mp : 137-138℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.69(s,3H), 5.08(s,2H), 5.25(s, 2H), 6.92-6.97(m, 3H), 7.25-7.31(m, 5H), 7.50-7.52(m, 2H), 8.52-8.53(d, J=2.22Hz, 1H), 8.69-8.70(d, J=2.22Hz).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.05, 45.50, 67.00,110.69, 115.19, 121.97, 128.22, 128.55, 128.90, 129.53, 130.06, 137.01, 137.49, 151.16, 1151.58, 153.88, 154.47, 161.25.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3455, 3056, 2937, 2821, 1720, 1661,1606, 1501, 1441, 1386, 1347, 1252, 1062, 908, 743, 699.
실시예 15
3-벤질-6-벤질옥시메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을실시예 2와 동일한 방법으로 알릴벤질에테르 112μl(0.72mmol)와 반응시켜 3-벤질-6-벤질옥시메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 21.5mg(수율:16%)와 3-벤질-6-벤질옥시-1,5-디메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(25) 17.3mg(수율:12%)를 얻었다.
3-벤질-6-벤질옥시메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
mp : 109-110℃.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.70(s, 3H), 4.58(s, 2H), 4.59(s, 2H), 5.26(s, 2H), 7.25-7.52(m, 10H), 8.44(d, J=2.21Hz, 1H) 8.63(d, J=2.21Hz, 1H).;13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.01, 45.46, 69.07, 73.01, 110.84, 127.37, 128.02, 128.22, 128.38, 128.97, 129.49, 129.69, 137.06, 137.06, 137.88,150.99, 151.61, 154.17, 161.60.; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3415, 3056, 2927, 2857, 1730, 1661, 1616, 1496, 1471, 1416, 1362, 1267, 1197, 1097, 1062, 928, 743,849.
3-벤질-6-벤질옥시-1,5-디메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 2.08(s,3H), 3.65(s,3H), 5.23(s,2H), 5.25(s,2H), 7.25-7.52(m,10H), 8.23(s,1H).; IR (KBr 펠렛, cm-1) ; 3425, 3066, 2927, 1755, 1725, 1671, 1616, 1586, 1501, 1461, 1396, 1322, 1272, 1237, 1107, 1018, 798, 748.
실시예 16
3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조.
실시예 1에서 얻어진 N'-(1-벤질-5-요오도-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(화합물 IV) 150mg(0.36mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 알릴벤젠 97.3μl(0.72mmol)과 반응하여 3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 23mg(수율:18%)과 3,5-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(27) 9.5mg(수율:7%) 을 얻었다.
3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.68(s,3H), 4.02(s,2H), 5.24(s, 2H), 7.15-7.51(m,10H), 8.26(d, J=2.43Hz, 1H), 8.51(d, J=2.43Hz, 1H).13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 29.90, 38.65, 45.43, 110.94, 127.20, 128.15, 128.86, 1229.14, 129.30, 129.48, 132.63, 137.09, 139.55, 149.99, 151.62, 154.81, 161.72.
3,5-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 3.67(s, 3H), 5.03(s,2H), 6.99(d, J=4.86Hz, 1H), 7.14-7.70(m, 12H), 8.66(d,J=4.86Hz, 1H).13C-NMR ( CDCl3, 75.3MHz ) : 30.34, 45.32, 108.55, 117.38, 128.19, 129.17, 129.54, 129.60, 134.26, 136.01, 136.64, 151.24, 151.74, 154.36, 160.47, 194.85
시험예
포스포디에스터라아제 IV 저해 효과 실험
본 발명의 화학식 1의 화합물에 의해 유도되는 약리효과를 평가하기 위해 아래의 실험을 실시하였다.
사람 U937세포로부터 부분 정제한 PDE IV를 실시예 1 내지 실시예 16에서 제조된 본 발명의 화합물과 0.01M[3H] cAMP를 함유한 10, 1, 0.3, 0.1M cAMP에서 각각 30℃이하에서 20분간 배양하였다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE반응은 2분간 끓여 완결하였다. 사독뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase)를 넣고 30℃하에서 10분 동안 배양하여 AMP를 아데노신으로 전환시켰다. 미 가수분해된 cAMP는 AG1-X2수지와 결합되고 수용액상태의 남아있는 [3H]아데노신은 선광계수에 의해 정량하였다, 그 결과로부터 유효 억제농도를 결정하였으며 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 R1 R2 R3 R4 IC50(μM)
실시예 2 -Ph -OBu H H 3.6
실시예 3 -Ph H -CN H 10
실시예 4 -Ph H -CO2Et H 10
실시예 5 -Ph H -Ph H 10
실시예 5 -Ph -Ph H H 0.43
실시예 6 -Ph H -Ph(4-Cl) H 10
실시예 6 -Ph -Ph(4-Cl) H H nd
실시예 7 -Ph H -Ph(4-F) H 5.8
실시에 7 -Ph -Ph(4-F) H H 0.07
실시예 8 -Ph H -Ph(4-OEt) H 10
실시예 8 -Ph -Ph(4-OEt) H 10
실시예 9 -Ph H -Ph(2-F) H 10
실시예 9 -Ph -Ph(2-F) H H 0.24
실시예 10 -Ph H -Ph(2-CF3) H 2.3
실시예 11 -Ph H -Ph(3-NO2) H 10
실시예 12 -Ph H -Ph(3-CF3) H 10
실시예 12 -Ph -Ph(3-CF3) H H 0.95
실시예 13 -Ph H -CH2OPr H 4.5
실시예 13 -Ph -CH3 -OPr H 5.2
실시예 14 -Ph H -CH2OPh H 6.1
실시예 15 -Ph H -CH2OCH2Ph H 3.1
실시예 15 -Ph -CH3 -OPr H 4.8
실시예 16 -Ph -CH2Ph H H 3.34
실시예 16 -Ph H -CH2Ph H 0.11
롤리프람 1.8
상기 실험 결과로부터 본 발명의 신규한 피리도피리미딘 화합물들이 PDE IV 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 특히 유효 억제농도가 롤리프람에 비해 낮은 몇 개의 해당 화합물에 대하여, 다시 LARBS(Low Affinity Rolipram-Binding Site)에 대한 선택성의 정도를 더 조사하여 하기하는 표 2에 나타내었다.
화합물 R1 R2 R3 R4 IC50(μM)(LARBS)
실시예 5 Ph -Ph H H 0.43 (1.01)
실시예 7 Ph -Ph(4-F) H H 0.07 (0.75)
실시예 9 Ph -Ph(2-F) H H 0.24 (0.49)
실시예 12 Ph -Ph(3-CF3) H H 0.95 (4.31)
실시예 16 Ph -CH2Ph H H 0.11 (23.4)
롤리프람 1.9
상기표에서 알 수 있는 바와 같이, 3-벤질-1-메틸-5-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(실시예 5의 화합물), 3-벤질-5-(4-플로오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(실시예 7의 화합물), 3-벤질-5-(2-플로오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(실시예 9의 화합물), 3-벤질-1-메틸-5-(3-플로오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(실시예 12의 화합물), 그리고 3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(실시예 16의 화합물)의 화합물들은 기존의 롤리프람에 비해 LARBS(Low Affinity Rolipram-Binding Site)에 특히 선택적으로 작용한다.
상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체는 포스포디에스터라제 IV, 특히 LPDE IV의 활성을 선택적으로 억제하고, 종양괴사인자(TNF) 생성에 대해 억제작용을 가져서, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 AIDS, HIV, 크론 질병(Crohn's disease), 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증 및 TNF의 생성과 관련된 질병에 매우 유용하며, PDE IV 저해제의 부작용 또한 현저히 줄일 수 있다.

Claims (7)

  1. 화학식 1의 신규한 피리도피리미딘 유도체.
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    R1은 페닐을 나타내고;
    R2는 수소, 메틸, 페닐, 벤질, 또는 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 할로겐, 트리할로겐화메틸, C1-3저급 알콕시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다)을 나타내고;
    R3는 수소, C3-7저급 알콕시, 페닐, 벤질, 치환된 페닐(이 때, 치환기로는 할로겐, 니트로, 트리할로겐화메틸, C1-3알콕시가 가능하며, 치환위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하다), C3-7저급 알콕시메틸, 벤질옥시에틸, 페녹시에틸, C1-3알콕시카르보닐, 또는 시아노를 나타내고;
    R4는 수소를 나타내고;
    단, R2와 R3가 서로 같은 경우는 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체는, 3-벤질-5-부톡시-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴, 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르, 3-벤질-1-메틸-6-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(4-플루오로-페닐)-1-메틸--1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸--1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질 -5-(4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸--6-(3-니트로-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-프로폭시메틸-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1,5-디메틸-6-프로폭시-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-페녹시메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-벤질옥시메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-벤질옥시-1,5-디메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 및 3,5-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피리도피리미딘 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체는, 3-벤질-1-메틸-5-페닐-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(4-플로오로페닐)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-(2-플로오로페닐)-1-메틸-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-(3-플로오로메틸페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 화합물), 및 3,6-디벤질-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피리도피리미딘 유도체.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 피리도피리미딘 유도체를 유효 성분으로 포함하는 천식치료제.
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