BRPI0616156A2 - compostos terapêuticos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso - Google Patents

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BRPI0616156A2
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cr12ar12b
alkyl
sulfonyl
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amino
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Brian Douglas Patterson
Sylvie Kim Sakata
Mitchell Daid Nambu
Leena Bharat Kumar Patel
John Howard Tatlock
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

COMPOSTOS TERAPEUTICOS, COMPOSIçãO FARMACEUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USO. A presente invenção refere-se ao composto de Fórmula ou solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos para sua preparação, métodos para seu uso, e formulações farmacêuticas compreendendo-os.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS TERAPÊUTICOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USO".
Este pedido reivindica a prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) parao Pedido dos Estados Unidos n° 60/720.151, depositado em 23 de setembrode 2005, n° 60/723.115, depositado em 13 de outubro de 2005, N060/725.469, depositado em 11 de outubro de 2005, n° 60/762.256, deposita-do em 25 de janeiro de 2006, e n° 60/821.664, depositado em 7 de agostode 2006, todos dos quais são pelo presente incorporados por referência emsua totalidade.
ANTECEDENTES
O sistema de enzima P450 (CYP450) de citocromo é responsá-vel pela biotransformação de fármacos de metabólitos ativo para inativosque são facilmente excretados pelo corpo. Além disso, o rápido metabolismode certos fármacos pelo sistema de enzima CYP450 pode acentuadamentealterar seu perfil farmacocinético (PK) e pode resultar em níveis de plasmasubterapêuticos daqueles fármacos em tempo prologado. Na área de terapiaantiinfecciosa, tal como tratamento de infecções virais tais como infecçõesde vírus de imunodeficiência humana (HIV), tais níveis de plasma de fárma-co subterapêutico podem induzir um aumento na resistência do vírus.
Ritonavir (RTV) é um inibidor de HIV protease comercializado(PI) que, devido a sua capacidade de inibir a enzima P450 3A4 de citocromo,é também usado para "reforçar" a exposição farmacocinética de muitos antir-retrovirais coadministrados. Entretanto, RTV é associado com efeitos colate-rais metabólicos e gastrointestinais clinicamente significantes incluindo náu-sea, êmese, diarréia, e dislipidemia. Administrar baixas doses de um com-posto com atividade antiviral potente pode também contribuir para a seleçãode linhagens de HIV resistentes a fármaco. Um novo inibidor de CYP3A4capaz de reforçar antivirais tão eficazmente quanto RTV, porém desprovidode atividade antiviral e efeitos colaterais significantes vantagens e valor tera-pêutico significantes no tratamento daqueles sofrendo de infecção com ovírus HIV. A presente invenção descreve compostos que são úteis nainibição do sistema de enzima CYP450 e podem ser usados para reforçar aexposição farmacocinética de fármacos coadministrados, incluindo antirre-trovirais. Ela também descreve formulações farmacêuticas compreendendotais compostos, métodos de fabricá-los, e métodos de usá-los.
SUMÁRIO
Em uma modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a,10 -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l -(CR12aR12b)tCF3, e -(CR12aR12b)tC6-C10 arila;
R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3,-(CR12aR12b)tOR12al -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12al-(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12>eteroarila, -O(CR12aR12b)tR12al -O(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tOR12al e -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b),onde cada um dos referidos grupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com umou mais R14;
R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,-(CR12aR12b)tC1-CeaIquiIa, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e -(CR12aR12b)theteroarila, onde cadaum dos referidos grupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com um ou maisR13; ou
R10 e R11, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-C10 heterociclila, opcionalmente substituído com um oumais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila ou um grupo C2-C10 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3,-(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila. -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a,-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(CrC6 alquila),-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tS(O)R12a, e -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, onde cada um dos referidosgrupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN, -CF3, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I),em que:
R1, R21 R3, R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), e -(CR12aR12b)tCF3;
R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3,-(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l -(CR12aR12b)tR12al-(CR12aR12b)tC3-Ci1 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-Ci0 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tOR12a, e -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b),onde cada uma das referidas C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila,C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com um oumais R14;
R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,-(CR12aR12b)tC1-CeaIquiIa, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e -(CR12aR12b)theteroarila, onde cadaum dos referidos grupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com um ou maisR13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila ou um grupo C2-C10 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3,-(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a,
-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(C1-C6 alquila),
-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tS(O)R12a, e -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, onde cada um dos referidosgrupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN, -CF3, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em ainda outra modalidade são fornecidos compostos de fórmu-la (I), em que:
R11 R21 R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, CrC6 alquila, halo, -CN1 -OR12a, e -CF3;R5 é hidrogênio;
R61 R71 R81 e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3,-(CR12aR12b)tOR12al -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l -(CR12aR12b)tR12al
-(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12al -O(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tOR12a, e -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b),onde cada uma das referidas C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-Ci0 arila,C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com um oumais R14;
R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,
-(CR12aR12b)tC1-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila,-(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e-(CR12aR12b)theteroarila, onde cada um dos referidos grupos C1-C6 alquila,C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcio-nalmente substituída com um ou mais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12bl juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila ou um grupo C2-C10 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3,-(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12>eteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a,
-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(C1-C6 alquila),
-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12bl -(CR12aR12b)tOR12al-(CR12aR12b)tS(O)R12al e -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, onde cada um dos referidosgrupos Ci-C6 alquila, C3-Cn cicloalquila, Ce-C1O arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN, -CF3, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Ainda outra modalidade fornece composto de Fórmula (I), emque:
R11 R2, R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, halo, -CN, -OR12a, e -CF3;
R5 é hidrogênio;
R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3,-(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a,-(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tOR12a, e -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b),onde cada uma das referidas C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila,C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com um oumais R14;
R10 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R11 é selecionado de -(CR12aR12b)tC1-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e-(CR12aR12b)theteroarila, onde cada um dos referidos grupos C1-C6 alquila,C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcio-nalmente substituído com um ou mais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila ou um grupo C2-C10 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCNl -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3,-(CR12aR12b)tC3-Ci1 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-Ci0 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a,-O(CR12aR12b)tC6-C10arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-O(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(C1-C6 alquila),-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tS(O)R12a, e -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, onde cada um dos referidosgrupos C1-Ce alquila, C3-C11 cicloalquila, Ce-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-Ce alquila, ha-logênio, -CN1 -CF3l e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Também são fornecidos aqui os compostos de Fórmula (I), em que:
R1, R21 R3, R são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, halo, -CN, -OR12a, e -CF3;
R5 é hidrogênio;
R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;
R10 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R11 é selecionado de -(CR12aR12b)tC1-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e-(CR12aR12b)theteroarila, onde cada um dos referidos grupos C1-C6 alquila,C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcio-nalmente substituído com um ou mais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo
C3-C11 cicloalquila ou a C2-C10 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3l -(CR12aR12b)tOCF3l-(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroahla, -O(CR12aR12b)tR12a,
-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(CrC6 alquila),
-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tS(O)R12a, e -(CR12aR12b)tS(O)2R12al onde cada um dos referidosgrupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN1-CF3, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O1 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Ainda outra modalidade fornece compostos de Fórmula (I), emque:
R11 R2, R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, halo, -CN1 -OR12a, e -CF3;
R5 é hidrogênio;
R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;
R10 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R11 é -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, em que a referida C6-C10 arila é
opcionalmente substituída com um ou mais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila ou um grupo C2-Ci0 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3l-(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12>eteroarila, -O(CR12aR12b)tR12al
-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(C1-C6 alquila),
-(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12bl -(CR12aR12b)tOR12al-(CR12aR12b)tS(O)R12al e -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, onde cada um dos referidosgrupos C1-C6 alquila, Ca-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-Cio heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de Ci-C6 alquila, ha-logênio, -CN1-CF3, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Ainda outra modalidade fornece composto de Fórmula (I), em
que:
R11 R21 R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, CrC6 alquila, halo, -CN, -OR12a, e -CF3;
R5 é hidrogênio;
R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;
R10 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R11 é -(CR12aR12b)C6-C10 arila ou -(CR12aR12b)2C6-Ci0 arila, em
que a referida C6-Cio arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-Cn cicloalquila ou um grupo C2-Cio heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de CrC6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3,-(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12>eteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a,
-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(CrC6 alquila),
-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tS(O)R12a, e -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, onde cada um dos referidosgrupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN, -CF3, e -OR12a; ecada t é independentemente selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Ainda outra modalidade fornece composto de Fórmula (I), emque:
R1, R21 R3, R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, Ci-C6 alquila, halo, -CN, -OR12a, e -CF3;
R5 é hidrogênio;R61 R71 R8, e R9 são hidrogênio;R10 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;R11 é-(CH2)C6-C io arila ou -(CH2)2C6-Cio arila, em que a referidaC6-Cio arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13;
R12a é hidrogênio ou Ci-C6 alquila; ecada R13 é independentemente selecionado de CrC6 alquila, ha-logênio, -CN1-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Uma outra modalidade fornece composto de Fórmula (I), emque:
R1, R3, e R4 são hidrogênio;R2 é C1-C6 alquila, halo, -CN, -OR12a, ou -CF3;R5 é hidrogênio;R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;R10 é hidrogênio ou Ci-C6 alquila;R11 é -(CH2)C6-C io arila ou -(CH2)2C6-Cio arila, em que a referidaC6-Ci0 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13;R12a é hidrogênio ou Ci-C6 alquila; e
cada R13 é independentemente selecionado de Ci-C6 alquila, ha-logênio, -CN1-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I),em que:
R1, R31 e R4 são hidrogênio;
R2 é CrC6 alquila, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3;R5 é hidrogênio;
R61 R71 R81 e R9 são hidrogênio;
R10 é hidrogênio ou -CH3;
R11 é -(CH2)C6-C 10 arila ou -(CH2)2Ce-Cio arila, em que as referi-das C6-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, -CI1-F1-CN1-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.Em ainda outra modalidade são fornecidos compostos de fórmu- la (I), em que:
R11 R3, e R4 são hidrogênio;
R2 é C1-C6 alquila, -OCH3, ou -OCH2CH3;
R5 é hidrogênio;
R6, R71 R81 e R9 são hidrogênio;
R10 é hidrogênio ou-CH3;
R11 é -(CH2)C6-C 10 arila ou -(CH2)2C6-Cio arila, em que a referidaC6-Cio arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de Ci-C6 alquila, -Cl,-F1-CN1-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em ainda outra modalidade são fornecidos compostos de fórmu-la (I), em que:
R1, R3, e R4 são hidrogênio;
R2 é -CH3, -OCH3, ou -OCH2CH3;
R5 é hidrogênio;
R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;R10 é hidrogênio ou -CH3;
R11 é -(CH2)C6-Cio arila ou -(CH2)2C6-Ci0 arila, em que a referidaC6-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de Ci-C6 alquila, -Cl,
-F, -CN1-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.Em uma outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula
(I), em que:
R11 R21 e R4 são hidrogênio;
R3 é C1-C6 alquila, -Cl, -F1-CN1-OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3;
R5 é hidrogênio;
R61 R7, R8, e R9 são hidrogênio;R10 é hidrogênio ou -CH3;
R11 é-(CH2)C6-C 10 arila ou -(CH2)2C6-C10 arila, em que a referidaC6-C1o arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, -Cl,
-F, -CN1-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula(I), em que:
R11 R21 e R4 são hidrogênio;
R3 é -CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3;
R5 é hidrogênio;
R61 R71 R8, e R9 são hidrogênio;
R10 é hidrogênio ou -CH3;
R11 é -(CH2)C6-C io arila ou -(CH2)2C6-Cio arila, em que a referida
C6-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, -Cl,-F, -CN, -CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em ainda outra modalidade são fornecidos compostos de fórmu-la (I), em que:
R11 R21 e R4 são hidrogênio;R3 é -OCH3 ou -OCH2CH3;R5 é hidrogênio;
R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;
R10 é hidrogênio ou -CH3;
R11 é -(CH2)C6-Ci0 arila ou -(CH2)2C6-Ci0 arila, em que a referidaC6-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de -CI e -F; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I),em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;R10 é hidrogênio ou -CH3;
R11 é -(CH2)C6-C 10 arila ou -(CH2)2Ce-Cio arila, em que a referidaC6-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila,halogênio, -CN,-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I),
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são hidrogênio;
R11 é-(CH2)C6-C10 arila ou -(CH2)2C6-C10 arila, em que a referidaC6-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila,halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em ainda outra modalidade são fornecidos compostos de fórmu-la (I), em que:
R11 R2, R3, R4, R51 R6, R7, R81 e R9 são hidrogênio;R10 -CH3;
R11 é -(CH2)C6-Ci0 arila ou -(CH2)2C6-C10 arila, em que a referidaC6-C10 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila,halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Também fornecidos são compostos de Fórmula (I), em que:
R1, R2, R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, halo, -CN, -OR12a, e -CF3;R5 é hidrogênio;
R61 R7, R8, e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, Ci-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCNl -(CR12aR12b)tCF3,-(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l -(CR12aR12b)tR12al-(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-Ci0 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tOR12a, e -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)londe cada uma das referidas C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila,C2-Ci0 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com um oumais R14;
R10 e R11, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-C10 heterociclila, opcionalmente substituído com um oumais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila ou um grupo C2-C10 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3l -(CR12aR12b)tOCF3l-(CR12aR12b)tC3-Ci1 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12al-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(C1-C6 alquila),-(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12bl -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tS(O)R12al e -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, onde cada um dos referidosgrupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN1 -CF3l e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O1 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Ainda outra modalidade fornece composto de Fórmula (I), em
que:
R11 R21 R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, CrC6 alquila, halo, -CN1 -OR12a, e -CF3;
R5 é hidrogênio;
R61 R71 R81 e R9 são hidrogênio;
R10 e R111 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-C10 heterociclila, opcionalmente substituído com um ou mais R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila ou um grupo C2-C10 heterociclila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -(CR12aR12b)tCNl -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3,-(CR12aR12b)tC3-Cn CicloalquiIal -(CR12aR12b)tC6-Cio arila, -(CR12aR12b)tC2-Cioheterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a,
-O(CR12aR12b)tC6-Cio arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-0(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(C1-C6 alquila),
-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12al-(CR12aR12b)tS(O)R12a, e -(CR12aR12b)tS(O)2R12al onde cada um dos referidosgrupos C1-C6 alquila, C3-Cn cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN1-CF3, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O1 1, 2, 3, 4, 5, e 6;
ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I)1em que:
R11 R2, R3, R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, CrC6 alquila, halo, -CN1 -OR12a, e -CF3;
R5 é hidrogênio;
R61 R7, R81 e R9 são hidrogênio;
R10 e R11, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-C 10 heterociclila, opcionalmente substituído com um oumais R13;
R12a é hidrogênio ou Ci-Ce alquila; e
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em ainda outra modalidade são fornecidos compostos de Fór-mula (I), em que:
R1, R3, e R4 são hidrogênio;
R2 é CrC6 alquila, halo, -CN, -OR12a, ou -CF3;
R5 é hidrogênio;
R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio;
R10 e R111 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-Cio heterociclila, opcionalmente substituído com um oumais R13;
R12a é hidrogênio ou Ci-C6 alquila; ecada R13 é independentemente selecionado de Ci-C6 alquila, ha-logênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula(I), em que:
R1, R3, e R4 são hidrogênio;
R2 é C1-C6 alquila, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3;
R5 é hidrogênio;
R6, R7, R81 e R9 são hidrogênio;
R10 e R11, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-Ci0 heterociclila, opcionalmente substituído com um oumais R13; ecada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -CN1-CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.Um outra modalidade fornece compostos de Fórmula (I), em
R11 R21 e R4 são hidrogênio;
R3 é C1-C6 alquila, -Cl, -F, -CN1-OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3;
R5 é hidrogênio;
R6, R71 R81 e R9 são hidrogênio;
R10 e R111 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,
formam um grupo C2-Ci0 heterociclila, opcionalmente substituído com um oumais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de Ci-C6 alquila, ha-logênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.Em ainda uma outra modalidade são fornecidos compostos de
R1, R21 R3, R4, R5, R61 R71 R81 e R9 são hidrogênio;
R10 e R111 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,
formam um grupo C2-Ci0 heterociclila, opcionalmente substituído com um oumais R13; e
cada R13 é independentemente selecionado de CrC6 alquila,halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.Em outra modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I),
que:
fórmula (I), em que:
(Dem que:
R11 R21 R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, Ci-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCNl -(CR12aR12b)tOR12al e-(CR12aR12b)tN(R12aR12b);
R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R61 R71 R81 e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, CrC6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a, e-(CR12aR12b)tN(R12aR12b);
R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,-(CR12aR12b)tCi-C6alquila, -(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-Ci0arila, -(CR12aR12b)tC2-Ci0 heterociclila, e -(CR12aR12b)theteroarila, onde cadaum dos referidos grupos Ci-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-Ci0 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com pelo menosum R13; ou
R10 e R111 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-Ci0 heterociclila, opcionalmente substituído com pelomenos um R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12bl juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila;
cada R13 é independentemente selecionado de CrC6 alquila, ha-logênio, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-Ci0heterociclila, -0(CR12aR12b)theteroarila, -C02(CrC6 alquila),-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -C(O)NR12aR12bl e -(CR12aR12b)tOR12a onde cadaum dos referidos grupos CrC6 alquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, eheteroarila é opcionalmente substituída com pelo menos um R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ou
um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),
em que:
R11 R21 R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, Ci-C6 alquila, -(CR12aR12>alo, -(CR12aR12b)tCNl -(CR12aR12b)tOR12a, e5 -(CR12aR12b)tN(R12aR12b);
R5 é hidrogênio ou Ci-C6 alquila;
R61 R71 R81 e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, Ci-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a, e-(CR12aR12b)tN(R12aR12b);10 R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,
-(CR12aR12b)tCi-C6alquila, -(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10arila, -(CR12aR12b)tC2-Ci0 heterociclila, e -(CR12aR12b)theteroarila, onde cadaum dos referidos grupos Ci-C6 alquila, C3-Cn cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída com pelo menos15 um R13; ou
R10 e R111 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C2-C10 heterociclila, opcionalmente substituído com pelomenos um R13;
cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-20 nio e C1-C6 alquila; ou
R12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados,formam um grupo C3-C11 cicloalquila;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-logênio, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C1025 heterociclila, -0(CR12aR12b)theteroarila, -C02(CrC6 alquila), e-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), onde cada um dos referidos grupos C1-C6 alquila,C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituídacom pelo menos um R14;
cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, ha-
30 logênio, e -OR12a; e
cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;
ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que R11 R21 R31 e R4 são hidrogênio.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que R61 R71 R8, e R9 são hidrogênio.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que R11 R21 R3, R41 R61 R71 R81 e R9 são hidrogênio.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que R5 é hidrogênio.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que R10 é hidrogênio e R11 é -(CR12aR12b)tCi-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-Ci0 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e-(CR12aR12b)theteroarila, onde cada um dos referidos grupos CrC6 alquila,C3-C11 cicloalquila, C6-Ci0 arila, C2-Ci0 heterociclila, e heteroarila é opcio-15 nalmente substituída com pelo menos um R13.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),
em que:
R11 é selecionado de -(CR12aR12b)tCi-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e20 -(CR12aR12b)theteroarila, onde cada um dos referidos grupos C1-C6 alquila,C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcio-nalmente substituída com pelo menos um R13; e
té 1 ou 2.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),25 em que R11 é C1-C6 alquila e -(CH2)C6-C10 arila, em que os referidos gruposC1-C6 e arila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituen-te independentemente selecionado de C1-C6 alquila, halogênio, e -OR12a.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que R11 é C1-C6 alquila.30 Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),
em que R10 e R111 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formamum grupo C2-C10 heterociclila, opcionalmente substituído com pelo menosum R13.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que o referido grupo C2-Cio heterociclila é opcionalmente substituídacom pelo menos um substituente independentemente selecionado de C1-C6alquila, C6-Ci0 arila, -OH1 -OCH3, heteroarila, e -C02(Ci-C6 alquila), em queos referidos grupos C6-C10 arila e heteroarila são opcionalmente substituídoscom pelo menos um grupo Ci-C6 alquila ou halogênio.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),em que o referido grupo C2-Ci0 heterociclila é selecionado de 2,7-diazaespiro [3.5]non-7-ila, 2,7-diazaespiro[3.5]non-2-ila, piperazinila, piperi-dinila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em outras modalidades são fornecidos compostos de fórmula (I),selecionados de
N-[1,1 -dimetil-2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(1,1-dimetil-2-piperidin-1-iletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(1 -ciclopropil-1 -metiletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2-fluorobenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
2-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
2-(2,7-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
N-ciclo-hexil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(4-fluorobenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
7-{2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoil}-2,7-30 diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila;
2-{2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoil}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila;N-benzil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
2-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
N-(terc-butil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-metil-2-(piperidin-1 -ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
N-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)benzenossulfonamida;
N-butil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-1 -ilcarbonil)benzenossulfonamida;
N-butil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-piridin-3-il-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)benzenossulfonamida;
2-(morfolin-4-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
N-(5-cianopiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)benzenossulfonamida;
N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-butil-2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-[(3,5-dimetilpiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
2-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
2-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
2-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
2-[(3,3-dimetilpiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
N-(5-metilpiridin-3-il)-2-(piperidin-1 -ilcarbonil)benzenossulfonamida;
N-butil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-metil-2-morfolin^-ilpropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-[2-(benzilóxi)-1,1 -dimetiletil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
4-{2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoil}piperazina-1-carboxilatode etila;
N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(1,1 -dimetilpropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-etil-N-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-2-[(piridin-3-15 ilamino)sulfonil]benzamida;
2-[(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
N-(3-metilbutil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(3-fluorobenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2,2-dimetilpropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2,6-dimetoxibenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(3-metoxibenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-metil-N-pentil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(ciclopropilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-isopropil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-propil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(3,5-dimetoxibenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(1H-indol-4-ilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(ciclopropilmetil)-N-propil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-benzil-N-metil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(2-fenoxietil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(4-metoxibenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(3-butoxipropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-pentil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-piridin-3-il-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]benzenossulfonamida;
N-butil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(ciclopentilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-ciclobutil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida;2-(piperidin-1-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;N-metil-N-(2-feniletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]-N-(3-piridin-2-ilpropil)benzamida;
N-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2-[(piridin-3-ilmetil)sulfinil]benzamida;
N-[3-(difluorometóxi)benzil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2-etoxibenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(2-fluorobenzil)-N-metil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(2-metilbenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-[2-(3-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(2-feniletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-benzil-N-etil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(4-metilbenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-(3-metilbenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;N-{4-[(metilamino)carbonil]benzil}-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
N-{4-[(dimetilamino)metil]benzil}-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)benzil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2,3-difluorobenzil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbenzenossulfonamida;
2-(anilinossulfonil)-N-(quinolin-6-ilmetil)benzamida; 2-(anilinossulfonil)-N-(2-metoxibenzil)benzamida; e
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade fornece um composto selecionado deN-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-(4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(2-morfolin-4-iletóxi)benzamida;
N-(4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(piperidin-4-ilóxi)benzamida;
N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N- metilbenzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]benzamida;
N-(4-cloro-2-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-cloro-2-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-(3-clorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-5 il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[1-(4-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;10 N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-
il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-flúor-4-metilbenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-15 il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,5-diclorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[1-(3,4-difluorofenil)-1-metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;20 N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-
(trifluorometil)benzil]benzamida;
N-(3-cloro-4-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(4-cloro-3-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-25 il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]benzamida; e
N-(4-fluorobenzil)-5-metóxi-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;30 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Uma outra modalidade fornece um composto selecionado de
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]benzamida;
N-(4-fluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(4-fluorobenzil)-N-metilbenzamida;
N-(2-fluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fluorobenzil)-N-metilbenzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]benzamida;
N-(3-fluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; e
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-fluorobenzil)-N-metilbenzamida;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Ainda outra modalidade fornece um composto selecionado de
N-butil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)benzenossulfonamida;N-butil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-isopropil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N- pentilbenzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-metilbutil)benzamida;
N-(1-ciclopropiletil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-10 metilfenil)etil]benzamida;
N-butil-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-pentilbenzamida;15 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-metilbutil)benzamida;
N-(1-ciclopropiletil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida;20 N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-
il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-25 il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(terc-butil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-30 metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]benzamida;N-(terc-butil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fenoxietil)benzamida;
N-(2-etoxietil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etil}benzamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fenoxietil)benzamida;
N-(2-etoxietil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metoxietil)benzamida;
N-(2-metoxietil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
15 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metoxietil)-N-
metilbenzamida;
N-(4-fluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(4-fluorobenzil)-N-20 metilbenzamida;
N-isopropil-N-(2-metoxietil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-isopropil-N-(2-metoxietil)benzamida;25 N-(2-fluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-
metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fluorobenzil)-N-metilbenzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-30 (trifluorometil)benzil]benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]benzamida;N-(sec-butil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(sec-butil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metilbutil)benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metilbutil)benzamida;
N-[(1 R)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[(1 R)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[(1 S)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-10 il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[(1 S)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(1,1 -dimetilpropil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;15 N-(1,1 -dimetilpropil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-
il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-fluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; e
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-fluorobenzil)-N-20 metilbenzamida;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Ainda uma outra modalidade fornece um composto selecionado
de:
2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-25 metilfenil)etil]benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-butil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-30 pentilbenzamida;
2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-(3-metilbutil)benzamida;N-(ciclopropilmetil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]sulfonil}-N-propilbenzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-metilbutil)benzamida;
2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-15 metilbenzamida;
2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
20 N-(4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(2-
morfolin-4-iletóxi)benzamida;
N-(4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(piperidin-4-ilóxi)benzamida;
N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-25 il)amino]sulfonil}benzamida;
N-isopropil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-5-(2-morfolin-4-iletóxi)benzamida;
N-isopropil-N-(2-metoxietil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;30 N-isopropil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-5-
(piperidin-4-ilóxi)benzamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[3-(2-metoxifenil)propil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(4-cloro-2-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(1-isopropil-2-metilpropil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2-ciclopentiletil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-cloro-2-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-2-adamantill-24[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(ciclo-hexilmetil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[1-(4-clorobenzil)-2-hidroxietil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-(1-etilpropil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-clorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[(1S)-2-ciclo-hexil-1-(hidroximetil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[(2-hidróxi-2-adamantill)metil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[1-(4-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[1 -(3,4-difluorofenil)-1 -metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-cloro-4-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(3,4-difluorofenil)-1-metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(4-cloro-3-fluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; e
N-(4-fluorobenzil)-5-metóxi-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade é fornecido um composto selecionado de:
N-metil-N-(3-metilbutil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(ciclopentilmetil)-N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-pentilbenzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;N-(3,4-difluorobenzil)-N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etil}benzamida;
N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-flúor-4-metilbenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,5-diclorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-metil-N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)benzil]benzamida; e
e N-(1 -isopropil-2-metilpropil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade é fornecido um composto selecionado de;
N-metil-N-(2-feniletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-(2-feniletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-[2-(3-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida;
2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida;
2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-(2-feniletil)benzamida;
N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-feniletil)benzamida;
N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[metil(piridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida;
N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etil}benzamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etil}benzamida;
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[i-(4-clorobenzil)-2-hidroxietil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2,5-difluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(4-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-metil-N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2,3-diflúor-4-metilfenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(3,4-difluorofenil)-1-metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; e
N-{2-[3-flúor-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade fornece um composto selecionado de:
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida;
N-(3,4-diclorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]benzamida;
2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-(4-cloro-2-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3-cloro-2-metilbenzil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
e N-(3,5-diclorobenzil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade é fornecido um composto selecionado de:
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida;
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; e
N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade é fornecido N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste.
Outra modalidade fornece N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-metoxipiri-din-3-il)amino]sulfonil}benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ousolvato deste.
Outra modalidade fornece N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipi-ridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitávelou solvato deste.
Outra modalidade fornece N-[4-flúor-3-(trifluorometil)benzil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável ou solvato deste.
Outra modalidade fornece N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipi-ridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitávelou solvato deste.
Outra modalidade fornece N-(3,4-difluorobenzil)-2-{[(4-etoxipiri-din-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável ou solvato deste.
Em outras modalidades são fornecidas composições farmacêuti-cas, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto deFórmula (I), e um portador farmaceuticamente aceitável. Em outras modali-dades são fornecidas composições farmacêuticas, também compreendendouma quantidade eficaz de pelo menos um composto que é metabolizado porenzima P4503A4 de citocromo. Em outras modalidades são fornecidas com-posições farmacêuticas, em que pelo menos um referido composto que émetabolizado por enzima P4503A4 de citocromo é um composto anti-HIV.
São também fornecidas aqui composições farmacêuticas, com-preendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto que é me-tabolizado por enzima de citocromo P450 e uma quantidade eficaz de qual-quer dos compostos de Fórmula (I). Em outras modalidades são fornecidascomposições farmacêuticas, em que o referido pelo menos um compostoanti-HIV composto é um inibidor de HIV protease. Em outras modalidadessão fornecidas tais composições farmacêuticas, em que o referido inibidor deHIV protease é selecionado de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, TMC-126, atazanavir,palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606,PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681,DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosam-prenavir. Em outras modalidades são fornecidas tais composições farmacêu-ticas, em que o referido inibidor de HIV protease é selecionado de amprena-vir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, atazanavir, palinavir,indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir. Uma outra modalidadefornece tais composições farmacêuticas, em que o referido pelo menos umcomposto adicional é (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metil-benzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
Outra modalidade fornece composições farmacêuticas, compre-endendo uma quantidade eficaz de:
(N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-1 -fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida),
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida), pelo menos um composto de Fórmula (I), e um portador farma-ceuticamente aceitável.
São também fornecidas aqui tais composições farmacêuticas,compreendendo uma quantidade eficaz de (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida), pelo menos composto de Fórmula (I), eum portador farmaceuticamente aceitável.Outra modalidade fornece composições farmacêuticas, compre-endendo pelo menos um composto de Fórmula (I), e um composto anti-HIVcomo uma preparação combinada para administração simultânea, separada,ou seqüencial a um mamífero infectado por HIV para o tratamento de HIV noreferido mamífero.
Em outras modalidades são fornecidos métodos de inibição dometabolismo de um primeiro composto que é metabolizado por enzimaP4503A4 de citocromo, compreendendo administrar o referido primeiro com-posto e uma quantidade eficaz de um segundo composto ao referido mamí-fero, em que o referido segundo composto é selecionado daqueles de Fór-mula (I).
Também são fornecidos aqui tais métodos, em que o referidoprimeiro composto é 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidróxi-5,6-di-hidro-2H-piran-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em outra modalidade são fornecidos tais métodos em que o re-ferido primeiro composto é
(N-{(1 S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida),
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou
A/-{(1S)-3-[3-eA7do-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida).
Também são fornecidos aqui tais métodos, em que o referidoprimeiro composto é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxami-da).
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido primeiro composto é um composto anti-HIV.Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido composto anti-HIV é um inibidor de HIV protease.
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido inibidor de HIV protease é selecionado de amprenavir, CGP-73547,CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir,TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350,CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690,ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, daru-navir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir.
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido inibidor de HIV protease é selecionado de amprenavir, nelfinavir,ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipra-navir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamidae cálcio de fosamprenavir.
Em outra modalidade são fornecidos tais métodos em que o re-ferido primeiro composto é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida).
Em outras modalidades são fornecidos métodos para melhoraros farmacocinéticos em um mamífero de um primeiro composto, compreen-dendo administrar o referido primeiro composto e uma quantidade eficaz deum segundo composto ao referido mamífero, em que o referido segundocomposto é selecionado daqueles de Fórmula (I).
Outra modalidade fornece tais métodos, em que o referido pri-meiro composto é 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidróxi-5,6-di-hidro-2H-piran-2-ona,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Também são fornecidos aqui tais métodos, em que o referidoprimeiro composto é(N-{(1 S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida),
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-5-carboxilato de etila, ou
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6)7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).
Uma outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidoprimeiro composto é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida).
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido primeiro composto é um composto anti-HIV.
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido composto anti-HIV é um inibidor de HIV protease.
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido inibidor de HIV protease é selecionado de amprenavir, CGP-73547,CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir,TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350,CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690,ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, daru-navir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir.
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido inibidor de HIV protease é selecionado de amprenavir, nelfinavir,ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipra-navir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamidae cálcio de fosamprenavir.Em ainda outra modalidade são fornecidos tais métodos, em queo referido inibidor de HIV protease é (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
Outra modalidade fornece métodos de inibir Replicação de HIVem um mamífero infectado por HIV1 compreendendo administrar ao referidomamífero uma quantidade eficaz de um primeiro composto e uma quantida-de eficaz de um segundo composto, em que o referido primeiro composto éum composto de inibição de replicação de HIV e o referido segundo compos-to é selecionado daqueles de Fórmula (I).
Ainda outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidoprimeiro composto é
(N-{(1 S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-1 -fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida),
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida).
Ainda outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidoprimeiro composto é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida).
Ainda outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidocomposto anti-HIV é um inibidor de HIV protease.
Uma outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidoinibidor de HIV protease é selecionado de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir,brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir.
Ainda outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidoinibidor de HIV protease é selecionado de amprenavir, nelfinavir, ritonavir,saquinavir, invirase, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, da-runavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilben-zoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálciode fosamprenavir.
Uma outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidoprimeiro composto é (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metil-benzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
São também fornecidos aqui usos de um primeiro composto eum segundo composto na preparação de um medicamento para o tratamen-to de infecção por HIV em um mamífero infectado por HIV, em que o referidoprimeiro composto é selecionado daqueles de Fórmula (I), e o referido se-gundo composto é um composto anti-HIV.
São também fornecidos aqui tais usos, em que o referido segun-do composto é
(N-{(1 S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida),
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou
A/-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).
Uma outra modalidade fornece tais métodos, em que o referidosegundo composto é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxami-da).
Ainda outra modalidade fornece tais usos, em que o referido se-gundo composto é um inibidor de HIV protease. Uma outra modalidade for-nece tais usos, em que o referido segundo composto é selecionado de am-prenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,invirase, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indina-vir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir.
Outra modalidade fornece tais usos, em que o referido segundocomposto é selecionado de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invi-rase, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecana-vir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosam-prenavir.
Uma outra modalidade fornece tais usos, em que o referido se-gundo composto é (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilben-zoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
Outras modalidades fornecem tais usos, em que o referido me-dicamento é para administração simultânea, separada ou seqüencial ao refe-rido mamífero para o tratamento de HIV.
Uso de um primeiro composto e um segundo composto na pre-paração de um medicamento para melhorar os farmacocinéticos do referidosegundo composto em um mamífero, em que o referido primeiro composto éselecionado daqueles de Fórmula (I), e o referido segundo composto é me-tabolizado por citocromo P450.
São fornecidos também tais usos, em que o referido segundocomposto é
(N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida),
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).
São também fornecidos tais usos, em que o referido segundocomposto é (N-{(1 S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida).
São fornecidos também tais usos, em que o referido segundocomposto é um inibidor de HIV protease. Outra modalidade fornece tais u-sos, em que o referido segundo composto é selecionado de amprenavir,CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase,lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tiprana-vir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir.
São também incluídos aqui tais usos, em que o referido segundocomposto é selecionado de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invi-rase, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecana-vir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosam-prenavir.
Outra modalidade fornece tais usos, em que o referido segundocomposto é (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil) ami-no]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
São também incluídos aqui o uso de um primeiro composto napreparação de um medicamento para melhorar os farmacocinéticos em ummamífero de um segundo composto, em que o referido primeiro composto éselecionado daqueles de acordo com Fórmula (I), e o referido segundo com-posto é metabolizado por citocromo P450. São fornecidos também tais usos,em que o referido segundo composto é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluoro-ciciclo-hexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou A/-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).
São também fornecidos tais usos, em que o referido segundocomposto é (N-{(1 S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida). São fornecidos também tais usos, em que o referidosegundo composto é um inibidor de HIV protease.
Outra modalidade fornece tais usos, em que o referido segundocomposto é selecionado de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450,nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, TMC-126, atazanavir, pali-navir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776,MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosam-prenavir.
São também incluídos aqui tais usos, em que o referido segundocomposto é selecionado de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invi-rase, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecana-vir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosam-prenavir.
Outra modalidade fornece tais usos, em que o referido segundocomposto é (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil) ami-no]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
Em outras modalidades são fornecidos qualquer dos métodosdescritos aqui, em que a administração dos referidos primeiro e segundoscompostos ocorre seqüencialmente.
Em outras modalidades são fornecidos qualquer dos métodosdescritos aqui, em que a administração dos referidos primeiro e segundoscompostos ocorre ao mesmo tempo.
Em outras modalidades são fornecidos métodos de tratamentoHIV em um mamífero infectado por HIV1 compreendendo administrar ao refe-rido mamífero uma quantidade eficaz de um composto anti-HIV e uma quan-tidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido composto anti-HIV é um inibidor de HIV protease.
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oreferido inibidor de HIV protease é selecionado de amprenavir, CGP-73547,CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir,TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350,CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690,ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, daru-navir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir. Em outras modalidades são forne-cidos tais métodos, em que o referido inibidor de HIV protease é selecionadode amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, atazanavir,palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir. Em outras modalida-des são fornecidos tais métodos em que o inibidor de HIV protease é (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos em que ocomposto anti-HIV é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)^,4-difluorociciclo-hexanocarboxami-da), 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-metil-4,5,6J-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato deetila, ou N-{( 1 S)-3-[3-er7do-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida).
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos em que o compostoanti-HIV é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabici-clo[3.2.1 ]oct-8-il}-1 -fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida).
Em outras modalidades são fornecidos tais métodos, em que oprimeiro composto é 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidróxi-5,6-di-hidro-2H-piran-2-ona.
Como usado aqui, os termos "compreendendo" e "incluindo" sãousados em seu sentido amplo, não-limitante.
Como usado aqui, o termo "HIV" significa Vírus da Imunodefici-ência Humana. O termo "HIV integrase," como usado aqui, significa a enzi-ma integrase do Vírus da Imunodeficiência Humana.
O termo "C1-C6 alquila," como usado aqui, significa radicais dehidrocarboneto monovalentes saturados tendo radicais lineares ou ramifica-dos e contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos inclu-em, porém não-limitados a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila,e terc-butila.
O termo "C3-Cn cicloalquila" significa uma estrutura de anel sa-turado, monocíclico, fundido, ou espiro, policíclico tendo um total de 3 a 11átomos de anel de carbono. Exemplos de tais grupos incluem, porém não-limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila,cicloeptila, e adamantila.
O termo "C6-Cio arila", como usado aqui, significa um grupo deri-vado de um hidrocarboneto aromático contendo de 6 a 10 átomos de carbo-no. Exemplos de tais grupos incluem, porém não-limitados a, fenila ou nafti-Ia. Os termos "Ph" e "fenila," como usado aqui, significam um grupo -C6H5. Otermo "benzila," como usado aqui, significa um grupo -CH2C6H5.
O termo "C2-Ci0 heterociclila" como usado aqui, significa umgrupo não-aromático, monocíclico, bicíclico, tricíclico, ou tetracíclico tendoum total de 4 a 10 átomos em seu sistema de anel, e contendo de 2 a 10átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos cada independentemen-te selecionado de O, S e N1 e com a condição de que o anel do referido gru-po não contenha dois átomos de O adjacentes ou dois átomos de S adjacen-tes.
Além disso, tais grupos C2-Ci0 heterociclila podem compreendersistemas de anel de espiro, policíclicos. Também, tais grupos podem ser op-cionalmente benzofundidos.
Além disso, tais grupos C2-C10 heterociclila podem conter umsubstituinte oxo em qualquer átomo disponível que resultará em um compos-to estável. Por exemplo, um tal grupo pode conter um átomo de oxo em umátomo de carbono ou nitrogênio disponível. Um tal grupo pode conter maisdo que um substituinte oxo se quimicamente praticável. Além disso, deve serentendido que quando um tal grupo C2-C10 heterociclila contiver um átomode enxofre, o referido átomo de enxofre pode ser oxidado com um ou doisátomos de oxigênio para fornecer um sulfóxido ou sulfona. Um exemplo deum grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinila (derivada de azetidina).Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolila e um e-xemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinila. Outros e-xemplos de tais grupos C2-C10 heterociclila incluem, porém não-limitados a,pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tio-morfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperi-dinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila,dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0] heptanila, 3H-indolila e quinoli-zinila.
O termo "heteroarila," como usado aqui, significa um grupo hete-rocíclico aromático tendo um total de 5 a 10 átomos em seu anel, e contendode 2 a 9 átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos cada indepen-dentemente selecionado de O, S e N, e com a condição de que o anel doreferido grupo não contenha dois átomos de O adjacentes ou dois átomos deadjacentes.
Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzofundi-do. Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila,pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila,tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila,benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila,piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila,furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila,quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Os grupos heteroarilapodem ser ligados por C ou ligados por N em que tal é possível. Por exem-plo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (ligado por N) ou pirrol-3-ila (ligado por C). Também, um grupo derivado de imidazol pode ser imi-dazol-1-ila (ligado por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C).
Os termos "halogênio" e "halo," como usado aqui, significam flú-or, cloro, bromo ou iodo.
O termo "substituído," significa que a porção ou grupo específicotransporta um ou mais susbtituintes. O termo "não-substituído," significa queo grupo específico não transporta nenhum substituinte. O termo "opcional-mente substituído" significa que o grupo específico é não-substituído ousubstituído por um ou mais substituentes.
Deve ser entendido que nos compostos da presente invençãoquando um grupo for referido ser "não-substituído," ou é "substituído" commenos grupos do que seria suficiente para as valências de todos os átomosno composto, as valências restantes em um tal grupo são satisfeitas por hi-drogênio, por exemplo, se um grupo C6 arila, também chamado "fenila" aqui,for substituído com um substituinte adicional, alguém versado na técnica,entenderia que um tal grupo tem 4 posições abertas esquerdas nos átomosde carbono do anel de C6 arila (6 posições iniciais, menos uma ao qual orestante do composto da presente invenção está ligada, menos um substitu-inte adicional, para deixar 4). Em tais casos, os 4 átomos de carbono restan-tes são, cada um, ligados em um átomo de hidrogênio para satisfazer suasvalências. Similarmente, se um grupo C6 arila nos presentes compostos fordito ser "dissubstituído"," alguém versado na técnica, entenderá significarque a Οβ arila tem 3 átomos de carbono restantes que são não-substituídos.Aqueles três átomos de carbono não-substituídos são, cada um, ligados aum átomo de hidrogênio para satisfazer suas valências.
O termo "solvato," como usado aqui, significa uma forma de sol-vato farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invençãoque retém a eficácia biológica de tal composto. Exemplos de solvatos inclu-em, porém não estão limitados a, compostos da invenção em combinaçãocom água, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato deetila, ácido acético, etanolamina, ou misturas destes. É especificamente con-templado que na presente invenção uma molécula de solvente pode estarassociada com uma molécula dos compostos da presente invenção, tal co-mo um hidrato. Além disso, é especificamente contemplado que na presenteinvenção, mais do que uma molécula de solvente pode estar associada comuma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um diidrato.Adicionalmente, é especificamente contemplado que na presente invençãomenos do que uma molécula de solvente pode estar associada com umamolécula dos compostos da presente invenção, tal como um hemi-hidrato.Além disso, solvatos da presente invenção são contemplados como solvatosde compostos da presente invenção que retêm a eficácia biológica da formade não-hidrato dos compostos.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável," como usado aqui,significa um sal de um composto da presente invenção que retém a eficáciabiológica das bases e ácidos livres do derivado especifivado e que não ébiologicamente ou de outro modo indesejável.
Os termos "quantidade de inibição de citocromo P450" e "quan-tidade de inibição de atividade de enzima de citocromo P450," como usadoaqui, referem-se a uma quantidade de um composto requerido para diminuira atividade de enzimas de citocromo P450 ou uma particular isoforma deenzima de citocromo P450 na presença de tal composto. Se um compostoparticular diminui a atividade de enzima de citocromo P450, e a quantidadede um tal composto requerida para fazer isto, puder ser determinada por mé-todos conhecidos por aqueles versados na técnica, e os métodos descritosaqui.
O termo "inibir" ou "inibição," como usado aqui, refere-se à dimi-nuição da atividade de uma enzima ou enzimas de citocromo P450 usandoum agente que é capaz de diminuir tal atividade in vitro ou in vitro após ad-ministração a um mamífero, tal como um ser humano. Tal inibição pode o-correr ligando-se o composto diretamente à enzima ou a enzimas de cito-cromo P450. Além disso, a atividade de tal enzima de citocromo P450s podeser diminuída na presença de tal um composto quando tal Igação direta en-tre a enzima e o composto não ocorra. Além disso, tal inibição pode sercompetitiva, não-competitiva, ou incompetitiva, como descrito em T.F. Woolf,Handbook of Druq Metabolism, Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1999. Talinibição pode ser determinada usando sistemas in vitro ou in vivo, ou umacombinação de ambos, usando métodos conhecidos por aqueles versadosna técnica.
Como usado aqui, o termo "biodisponibilidade" refere-se à dis-ponibilidade sitêmica de uma determinada quantidade de um composto quí-mico administrado a um mamífero. A biodisponibilidade pode ser estimadamedindo-se a área sob a curva (AUC) ou a concentração máxima de soro ouplasma (Cmax) da forma inalterada de um composto seguindo a administra-ção do composto a um mamífero. AUC é uma determinação da Área sob aCurva, plotando a concentração de um composto ao longo da ordinária (eixoY) contra o tempo ao longo da abscissa (eixo X). Geralmente, a AUC paraum particular composto pode ser calculada usando-se métodos conhecidospor aqueles versados na técnica, e como descrito em G.S. Banker, ModernPharmaceutics. Druqs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Mareei Dek-ker, Nova Iorque, Inc., 1996. O valor Cmax é definido como a concentraçãomáxima do composto obtida no soro ou plasma de um mamífero seguindo aadministração do composto ao mamífero. O valor Cmax de um particularcomposto pode ser avaliado usando-se métodos conhecidos por aquelesversados na técnica. As frases "aumentar a biodisponibilidade" ou "melhoraros farmacocinéticos," como usadas aqui significam que a disponibilidadesistêmica de um primeiro composto, avaliado como AUC1 Cmax, ou Cmin emum mamífero é maior quando coadministrado com um composto da presenteinvenção do que quando a coadministração não ocorre.
Os termos "administração", "administrando", "dosagem," e "do-sando," como usados aqui referem-se à liberação de um composto, ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composiçãofarmacêutica contendo o composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável destes, a um mamífero tal que o composto seja absorvido no soroou plasma do mamífero.
Os termos "coadministração" ou "coadministrando," como usa-dos aqui, referem-se à administração de uma combinação de um primeirocomposto e um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato far-maceuticamente aceitável destes. Tal coadministração pode ser realizada talque o primeiro composto e o composto da presente invenção são parte damesma composição ou parte masma forma de dosagem unitária. A coadmi-nistração também inclui administrar um primeiro composto e um compostoda presente invenção separadamente, porém como parte do mesmo regimeterapêutico. Os dois componentes, se administrados separadamente, nãonecessitam necesssariamente ser administrados essencialmente ao mesmotempo, embora eles podem ser se assim desejado. Desse modo, a coadmi-nistração inclui, por exemplo, administrar um primeiro composto e um com-posto da presente invenção como formas de dosagem ou dosagens separa-das, porém ao mesmo tempo. A coadministração também inclui administra-ção separada em diferentes tempos e em qualquer ordem.
Os termos "formulação farmaceuticamente aceitável" ou "com-posição farmacêutica," como usados aqui, significam uma combinação deum composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitá-vel deste, e um portador, diluente, e/ou excipientes que são compatíveis comum composto da presente invenção, e não é deletéria ao recipiente deste.Formulações farmacêuticas podem ser preparadas por procedimentos co-nhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, os compostos dapresente invenção podem ser formulados com portadores, diluentes ou exci-pientes comuns, e formados em comprimidos, cápsulas, e similares. Exem-pios de excipientes, diluentes, e portadores que são adequados para taisformulações incluem os seguintes: extensores e cargas tais como amido,açúcares, manitol, e derivados silícicos; agentes de ligação tais como carbo-ximetil celulose e outros derivados de celulose, alginatos, gelatina, e polivinilpirrolidona; agentes umectantes tal como glicerol; agentes desintegrantestais como povidona, glicolato de amido de sódio, carboximetilcelulose desódio, agar-ágar, carbonato de cálcio, e bicarbonato de sódio, agentes pararetardamento de dissolução tal como parafina; aceleradores de reabsorçãotais cornos compostos de amônio quartenários; agentes tensoativos tais co-mo álcool de cetila, monoestearato de glicerol; portadores absorventes taiscomo caulim e bentonita; e lubrificantes tais como talco, cálcio e estearatode magnésio e polietileno glicóis sólidos. Formas farmacêuticas finais podemser pílulas, comprimidos, pós, lozangos, sachês, selos ou pós embaladosestéreis, e similares, dependendo do tipo de excipiente usado. Adicional-mente, é especificamente contemplado que formulação farmaceuticamenteaceitável da presente invenção pode conter mais do que um ingrediente ati-vo. Por exemplo, tais formulações podem conter mais do que um compostode acordo com a presente invenção. Alternativamente, tais formulações po-dem conter um ou mais compostos da presente invenção e um ou mais a-gentes anti-HIV adicionais.
O termo "inibir a replicação de HIV" significa inibir a replicaçãode Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em uma célula. Uma tal célulapode estar presente in vitro, ou ela pode estar presente in vivo, tal como emum mamífero, tal como um ser humano. Tal inibição pode ser realizada ad-ministrando-se um ou mais compostos anti-HIV à célula, tal como em ummamífero, em uma quantidade de inibição de HIV. A quantificação de inibi-ção de replicação de HIV em uma célula, tal como em um mamífero, podeser medida usando-se métodos conhecidos por aqueles versados na técni-ca. Por exemplo, um composto anti-HIV pode ser administrado a um mamí-fero, sozinho ou parte da formulação farmaceuticamente aceitável. Amostrasde sangue podem então ser retiradas do mamífero e a quantidade de vírusHIV na amostra pode ser quantificada usando-se métodos conhecidos poraqueles versados na técnica. Uma redução na quantidade de vírus HIV naamostra comparada à quantidade encontrada no sangue antes da adminis-tração de um ou mais compostos anti-HIV representaria a inibição da repli-cação de vírus HIV no mamífero. A administração de um ou mais compostosanti-HIV à célula, tal como em um mamífero, pode ser na forma de dosesimples ou uma série de doses. No caso de mais do que uma dose, as do-ses podem ser administradas em um dia ou elas podem ser administradasdurante mais do que um dia.
Os termos "composto anti-HIV" e "agente de inibição de HIV,"como usados aqui, significam um composto ou combinação de compostoscapazes de inibir a replicação de HIV em uma célula, tal como uma célulaem um mamífero. Tais compostos podem inibir a replicação de HIV atravésde qualquer mecanismo conhecido por aqueles versados na técnica.
Os termos "quantidade de inibição de Vírus da ImunodeficiênciaHumana," "quantidade de inibição de HIV," e "quantidade de inibição de re-plicação de HIV" como usados aqui, referem-se à quantidade de um com-posto anti-HIV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, re-quirida para inibir a replicação do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) invivo, tal como em um mamífero, ou in vitro. A quantidade de tal compostosrequirida para causar tal inibição pode ser determinada sem experimentaçãoindevida usando-se métodos descritos aqui e aqueles conhecidos por aque-les versados na técnica.
Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidadeeficaz," como usados aqui, significam uma quantidade de um composto que,quando administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento, forsuficiente para executar o tratamento, como definido aqui. Desse modo, umaquantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz de um composto éuma quantidade suficiente para modular ou inibir a atividade de uma particu-lar enzima-alvo ou processo biológico tal qual uma doença ou condição queé mediada pela atividade de uma tal enzima-alvo ou processo biológico éreduzida ou aliviada. Exemplos da modulação ou inibição de uma particularenzima alvo ou processo biológico incluem, porém não são limitados a inibi-ção da enzima HIV protease e à inibição das enzimas CYP450, tal como aenzima CYP3A4.
Os termos "tratar", "tratando", e "tratamento" referem-se a qual-quer tratamento de qualquer doença ou condição em um mamífero, particu-larmente um ser humano, e incluem: (i) prevenir a doença ou condição deocorrer em um indivíduo que pode estar predisposto à condição, tal que otratamento constitui tratamento profilático para a condição patológica; (ii)modular ou inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desenvolvi-mento; (iii) acalmar a doença ou condição, isto é, causar regressão da doen-ça ou condição; ou (iv) acalmar e/ou aliviar a doença ou condição ou dossintomas resultantes da doença ou condição, por exemplo, acalmar umaresposta inflamatória sem tratar a doença ou condição subjacente.
Os termos "resistente," "resistência," e "HIV resistante," comousados aqui, referem-se ao vírus HIV demonstrando uma redução em sensi-bilidade a um fármaco particular. Um mamífero infectado com HIV que é re-sistente a um agente particular anti-HIV ou combinação de agentes geral-mente manifesta um aumento de carga viral de HIV a respeito de adminis-tração continuada do agente ou agentes. Resistência pode ser genotípica,significando que uma mutação na formação genética de HIV ocorreu, ou fe-notípica, significando que a resistência é descoberta por culturas de Iabora-tório em desenvolvimento bem-sucedido do vírus HIV na presença de umagente anti-HIV ou uma combinação de tais agentes.
Os termos "inibidor de protease" e "inibidor de HIV protease,"como usado aqui, referem-se aos compostos ou combinações de compostosque interferem com o funcionamento apropriado da enzima HIV proteaseque é responsável pela clivagem de filamentos longos de proteínas viraisnas proteínas separadas formando o núcleo viral.
Os termos "carga viral" e "carga viral de HIV," como usados aqui,significam a quantidade de HIV no sangue circulante de um mamífero, talcomo um ser humano. A quantidade de vírus HIV no sangue de mamíferopode ser determinada avaliando-se a quantidade de RNA de HIV no sangueusando-se métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
O termo, "composto da presente invenção" refere-se a qualquercomposto de Fórmula (I), incluindo aqueles nos Exemplos que seguem, etambém incluem aqueles genericamente descritos ou aqueles descritos co-mo espécies. O termo também refere-se a sais ou solvatos farmaceutica-mente aceitável destes compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os compostos da presente invenção podem ser administrados aum mamífero, tal como um ser humano, em combinação com um compostoadicional a fim de que exista um aumento da exposição, ou um aumento nabiodisponibilidade do composto adicional, ou um melhoramento nos farma-cocinéticos, do composto adicional no mamífero. O termo "exposição," comousado aqui, refere-se à concentração de um segundo composto ou adicionalno plasma de um mamífero como avaliada durante um período de tempo.
Um aumento da exposição de um mamífero a um segundo composto ou adi-cional pode ser avaliado primeiro administrando-se o segundo composto ouadicional a um mamífero em uma forma apropriada na ausência da adminis-tração de um composto da invenção, retirada de amostras de plasmas emmomentos predeterminados, e avaliando-se a quantidade do composto noplasma usando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografialíquida ou espectroscopia de massa tandem por cromatografia líquida. Omesmo estudo é então repetido, exceto que um composto da presente in-venção é coadministrado com o segundo composto ou adicional. A quanti-dade do segundo composto ou adicional presente no plasma em um certomomento é determinada e os dados de concentração e tempo de todas asamostras são plotados para fora uma curva. A área sob esta curva é calcu-Iada e provê a exposição do mamífero ao composto. A diferença nas áreassob a curva na presença e ausência dé um composto da presente invençãofornece a medida do aumento da exposição ao segundo composto ou adi-cional no plasma do mamífero. Os termos "exposição," "área sob a curva," e"área sob a concentração/curva de tempo" pretendem ter o mesmo significa-do e podem ser usados alternadamente por toda parte.
Tal coadministração a um mamífero de um composto da presen-te invenção e um segundo composto ou adicional, como descrito acima, po-de ocorrer tal que um composto ou compostos da presente invenção estejampresentes na mesma formulação como os agentes adicionais descritos aci-ma. Alternativamente, uma tal combinação pode ser administrada tal que ocomposto ou compostos da presente invenção estejam presentes em umaformulação que é separada da formulação em que o agente adicional é en-contrado. Se o composto ou compostos da presente invenção forem admi-nistrados separadamente do agente adicional, tal administração pode ocor-rer ao mesmo tempo ou seqüencialmente com um período de tempo apro-priado entre eles. A escolha de se incluir o composto ou compostos da pre-sente invenção na mesma formulação como o agente adicional ou agentesinclui-se no conhecimento de alguém versado na técnica.
De acordo com uma convenção usada na técnica, o símbolo<formula>formula see original document page 33</formula>é usado nas fórmulas estruturais aqui para descrever a ligação que éo ponto de ligação da porção ou substituinte à estrutura da cadeia principalou núcleo. De acordo com outra convenção, em algumas fórmulas estrutu-rais aqui os átomos de carbono e seus átomos de hidrogênio de ligação nãosão explicitamente descritos, por exemplo, <formula>formula see original document page 33</formula>representa um grupometila, ^ CH3 representa um grupo etila, ^CH3 representa um grupociclopentila, etc.
O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm cons-tituição química idêntica, porém diferem com respeito à disposição de seusátomos ou grupos no espaço. Em particular, o termo "enantiômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelhoque não se sobrepõem uma à outra. Os termos "racêmica" ou "mistura ra-cêmica" como usados aqui, referem-se a uma mistura 1:1 de enantiômerosde um particular composto. O termo "diastereômeros", por outro lado, refe-rem-se à relação entre um par de estereoisômeros que compreende dois oumais centros assimétricos e não são imagens de espelho uma da outra.
Os compostos da presente invenção podem ter átomos de car-bono assimétricos. As ligações dos compostos da presente invenção podemser descritas aqui usando-se uma linha sólida (-), uma cunha sólida(■), ou uma cunha pontilhada (.........m). O uso de uma linha sólida paradescrever ligações dos átomos de carbono assimétricos destina-se a indicartodos os estereoisômeros possíveis em que os átomos de carbono são inclu-idos. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para descrever ligações deátomos de carbono assimétricos destina-se a indicar que apenas o estereoi-sômero mostrado destina-se a ser incluído. É possível que os compostos dainvenção possam conter mais do que um átomo de carbono assimétrico.Naqueles compostos, o uso de uma linha sólida para descrever ligações deátomos de carbono assimétricos destina-se a indicar que todos estereoisô-meros possíveis destinam-se a ser incluídos. O uso de uma linha sólida paradescrever ligações de um ou mais átomos de carbono assimétricos em umcomposto da invenção e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para des-crever ligações de outros átomos de carbono assimétricos no mesmo com-posto destina-se a indicar que uma mistura de diastereômeros está presen-te.
Se um derivado usado no método da invenção for uma base, osal desejado pode ser preparado por qualquer método conhecido adequadona técnica, incluindo tratamento da base livre com um ácido inorgânico, talcomo ácido clorídrico; ácido bromídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácidofosfórico; e similares, ou com ácido orgânico, tal como ácido acético; ácidomaleico; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malônico;ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glícólico; ácido salicílico; ácido de pirano-sidila, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico; ácido alfa-hidróxido,tal como ácido cítrico ou ácido tartárico; aminoácido, tal como ácido aspárti-co ou ácido glutâmico; ácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácidocinâmico; ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido eta-nossulfônico; e similares.
Se um derivado usado no método da invenção for um ácido, umsal desejado pode ser preparado por qualquer método conhecido pela técni-ca, incluindo tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgâni-ca, tal como um amina (primária, secundária, ou terciária); um hidróxido demetal de álcali ou alcalino-terroso; ou similares. Exemplos de sais adequa-dos incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos tais como glicina earginina; amônia; aminas primárias, secundárias, e terciárias; e aminas cícli-cas, tais como piperidina, morfolina, e piperazina; bem como sais inorgâni-cos derivado de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre,zinco, alumínio, e lítio.
Um "solvato" destina-se a significar uma forma de solvato farma-ceuticamente aceitável de um composto especificado que retém a eficáciabiológica de tal composto. Exemplos de solvatos incluem, porém não estãolimitados a, compostos da invenção em combinação com água, isopropanol,etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), ace-tato de etila, ácido acético, etanolamina, ou misturas destes.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a significar umsal que retém a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do derivado es-pecificado, contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, e não é biologi-camente ou de outro modo indesejável. Exemplos de sais farmaceuticamen-te aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de cetato, acrilato,benzenossulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dini-trobenzoato, hidroxibenzoato, e metoxibenzoato), bicarbonato, bissulfato,bissulfito, bitartrato, borato, brometo, butina-1,4-dioato, edetato de cálcio,camsilato, carbonato, cloreto, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, deca-noato, dicloridrato, di-hidrogenofosfato, edetato, edisliato, estolato, esilato,etilsuccinato, formiato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolato,glicolilarsanilato, heptanoato, hexino-1,6-dioato, resorcinato de hexila, hidra-bamina, hidrobrometo, cloridrato, γ-hidroxibutirato, iodeto, isobutirato, isotio-nato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato,mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, mono-hidrogenofos-fato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato,oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos,fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, pro-panossulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirossulfato, salicilato,estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato,tartarato, teoclato, tosilato, trietiododa, e valerato.
Os compostos da presente invenção que são de natureza básicasão capazes de formar uma ampla variedade de diferentes sais com váriosácidos inorgânicos ou orgânicos. Contudo, tais sais devem ser farmaceuti-camente aceitáveis para administração a animais, é freqüentemente desejá-vel na prática inicialmente isolar o composto da presente invenção de umamistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguidasimplesmente converter o último novamente no composto de base livre portratamento com um reagente alcalino e subseqüentemente converter a últi-ma base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.Os sais de adição de ácido dos compostos de base desta invenção podemser preparados por tratamento do composto de base com uma quantidadesubstancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral selecionado emum meio de solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal co-mo metanol ou etanol. Sob evaporação do solvente, o sal sólido desejado éobtido. O sal de ácido desejado pode também ser precipitado de uma solu-ção da base livre em um solvente orgânico adicionando-se um ácido mineralou orgânico apropriado à solução.
Aqueles compostos da presente invenção que são de naturezaacídica são capazes de formar sais de base com vários de cátions farmaco-logicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal de álcaliou alcalino-terroso e particularmente, os sais de sódio e potássio. Estes saissão todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas quesão usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceutica-mente aceitáveis desta invenção são aqueles que formam sais de basesnão-tóxicos com os compostos acídicos da presente invenção. Tais sais debase não-tóxicos incluem aqueles derivados de tais cátions farmacologica-mente aceitáveis como sódio, potássio cálcio e magnésio, etc. Estes saispodem ser preparados por tratamento de compostos acídicos corresponden-tes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente acei-táveis desejáveis, e em seguida evaporando-se a solução resultante até se-cura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podemtambém ser preparados misturando-se soluções alcanólicas inferiores doscompostos acídicos e o alcóxido de metal de álcali desejado juntamente, eem seguida evaporando-se a solução resultante até secura da mesma ma-neira como antes. Em qualquer caso, quantidades estequiométricas de rea-gentes são preferivelmente a fim de garantir integridade de reação e produ-ções máximas do produto final desejado.
Se o composto inventivo for uma base, o sal farmaceuticamenteaceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado dis-ponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido i-norgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidonítrico, ácido fosfórico e similares, ou com ácido orgânico, tal como ácidoacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico,ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico,um ácido de piranosidila, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico,um ácido alfa-hidróxido, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoá-cido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, talcomo ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácidop-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
Se o composto inventivo for um ácido, o sal farmaceuticamenteaceitável desejado pode ser preparado de qualquer método adequado, porexemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, talcomo uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metalde álcali hidróxido ou hidróxido de metal alcalino-terroso, ou similares. E-xemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivado deaminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secun-dárias, e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e pipe-razina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio,manganês, ferro, cobre, zinco alumínio e lítio.
No caso de agentes que são sólidos, é entendido por aquelesversados na técnica que os agentes, sais e compostos inventivos podemexistir de diferentes formas cristais ou polimórficas, todas as quais devemincluir-se no escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emcomposições farmacêuticas como descrito abaixo em qualquer forma farma-cêutica reconhecível pelo técnico versado como sendo adequada. Composi-ções farmacêuticas da invenção compreendem uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção e um por-tador ou diluente, farmaceuticamente aceitável.
Os portadores farmacêuticos empregados podem ser sólidos oulíquidos. Portadores sólidos exemplares são lactose, sacarose, talco, gelati-na, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares.
Portadores líquidos exemplares são xarope, óleo de amendoim, óleo de oli-va, água e similares. Similarmente, as composições inventivas podem incluirmaterial de liberação retardada conhecido na técnica, tal como monoestea-rato de glicerila ou distearato de glicerila sozinho ou com uma cera, etilcelu-lose, hidroxipropilmetilcelulose, metilmetacrilato ou similares. Outros aditivosou excipientes podem ser adicionados para obter as propriedades de formu-lação desejadas, por exemplo, um intensificador de biodisponibilidade, talcomo Labrasol®, Gelucire® ou similares, ou formulador, tal como CMC (car-bóxi-metilcelulose), PG (propileneglicol), ou PEG (polietilenoglicol), pode seradicionado. Gelucire®, um veículo semissólido que protege os ingredientesativos da luz, umidade e oxidação, pode ser adicionado, por exemplo, quan-do preparar uma formulação de cápsula.
Se um portador sólido é usado, a preparação pode ser prensadaem comprimido, colocada em uma cápsula de gelatina dura em forma de póou pélete, ou formada em um trocisco ou uma pastilha ou lozango. A quanti-dade de portador sólido pode variar, porém geralmente será de cerca de 25mg a cerca de 1 g. Se um portador líquido for usado, a preparação pode serna forma de xarope, emulsão, cápsula de gelativa macia, suspensão ou so-lução injetável estéril em uma ampola ou frasconete ou suspensão líquidanão-aquosa. Se um portador semissólido é usado, a preparação pode ser naforma de formulaçãoes de cápsula de gelatina dura e macia. As composi-ções inventivas são preparadas em forma de dosagem unitária apropriadapara o modo de administração, por exemplo, administração parenteral ouoral.
Para obter uma forma de dose solúvel á água estável, um salfarmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção podeser dissolvido em uma solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico,tal como de solução a 0,3 M de ácido succínico ou ácido cítrico. Se umaforma de sal solúvel não estiver disponível, o agente poderá ser dissolvidoem um cossolvente adequado ou combinações de cossolventes. Exemplosde cossolventes adequados incluem álcool, propileno glicol, polietileno glicol300, polissorbato 80, glicerina e similares em concentrações variando de Ο-60% do volume total. Em uma modalidade exemplar, um composto de Fór-mula I é dissolvido em DMSO e diluído com água. A composição pode tam-bém ser na forma de uma solução de uma forma de sal do ingrediente ativoem um veículo aquoso apropriado tal como água ou solução salina isotônicaou solução de dextrose.
Uma formulação apropriada é dependente da rotina de adminis-tração selecionada. Para injeção, os agentes dos compostos da presenteinvenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente emtampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, soluçãode Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Para administraçãotransmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada sãousados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na téc-nica.
Para administração oral, os compostos podem ser formuladoscombinando-se os compostos ativos com portadores farmaceuticamente a-ceitável na técnica. Tais portadores posibilitam os compostos da invençãoserem formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos,géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral porum indivíduo a ser tratado. Preparações farmacêuticas para uso oral podemser obtidas usando-se um excipente sólido em mistura com o ingredienteativo (agente), opcionalmente moendo-se a mistura resultante, e processan-do-se a mistura de grânulos após adicionar os auxiliares adequados, se de-sejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágea. Excipientes adequa-dos incluem: cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, mani-tol, ou sorbitol; e preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, a-mido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma, metil celulo-se, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, ou polivinilpir-rolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adiciona-dos, tal como polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou umsal destes tal como alginato de sódio.
Núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos adequa-dos. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usa-das, que podem opcionalmente conter goma arábica, polivinil pirrolidona, gelde Carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, esolventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pig-mentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drá-gea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de agen-tes ativos.
Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmenteincluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina, bem como cáp-sulas macias, seladas feitas de galetina e um plastificante, tal como glicerolou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredien-tes ativos em mistura com cargas tal como lactose, aglutinantes tal comoamidos e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio, e, opcio-nalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os agentes ativos podem serdissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos,parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes po-dem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devemser em dosagens adequadas para tal administração. Para administração bu-cal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou Iozangos for-mulados de maneira convencional.
Para administração intranasal ou por inalação, os compostospara uso de acordo com a presente invenção podem ser convenientementeliberados na forma de uma apresentação de spray de aerossol de embala-gens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente ade-quado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um ae-rossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada fornecen-do-se uma válvula para liberar uma quantidade dosada. Cápsulas e cartu-chos de gelatina para uso como um inalador ou insulfador e similares podeser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de póadequada tal como Iactose ou amido.
Os compostos podem ser formulados para administração paren-teral por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua.Formulações para injeção podem ser representadas em forma de dosagemunitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes de multidoses, com umconservante adicionado. As composições podem tomar tais formas comosuspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e po-dem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabili-zantes e/ou dispersantes.
Formulações farmacêuticas para administração parenteral inclu-em soluções aquosas dos compostos ativos em forma sóluvel em água. Adi-cionalmente, suspensões dos agentes ativos podem ser preparadas comosuspensões de injeção oleosas apropriadas. Veículos ou solventes lipofílicosadequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim, ou ésteres deácidos graxos sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerídeos, ou Iipos-somas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que au-mentam a viscosidade da suspensão, tal como sódio carboximetil celulose,sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter es-tabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos com-postos para prover uma preparação de soluções altamente concentradas.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pópara cosntituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pi-rogênio estéril, antes do uso.
Além das formulações descritas acima, os compostos da presen-te invenção podem também formulados como uma preparação de depósito.
Tais formulações de longa ação podem ser administradas por implantação(por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção in-tramuscular. Desse modo, por exemplo, os compostos podem ser formula-dos com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo,como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de íon, oucomo derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal mode-radamente solúvel. Um portador farmacêutico para compostos hidrofóbicos éum sistema de cossolvente compreendendo álcool de benzila, um tensoativonão-polar, um polímero orgânico miscível em água, e uma fase aquosa. Osistema cossolvente pode ser um sistema cossolvente VPD. VPD é uma so-lução de 3% em peso/volume de ácool de benzila, 8% em peso/volume detensoativo polissorbato não-polar 80, e 65% em peso/volume de polietilenoglicol 300, preparado para volume em etanol absoluto. O sistema cossolven-te VPD (VPD: 5W) contém VPD diluído 1:1 com um dextrose a 5% em solu-ção de água. Este sistema cossolvente dissolve os compostos hidrofóbicosbem, e sozinho produz baixa toxicidade em administração sistêmica. As pro-porções de um sistema cossolvente podem ser adequadamente variadassem destruir suas características de solubilidade e toxicidade. Além disso, aidentidade dos componentes de cossolvente pode ser variada: por exemplo,outros tensoativos não-polares de baixa toxicidade podem ser usados emvez de polissorbato 80; o tamanho da fração de polietileno glicol pode servariado; outros polímeros biocompatíveis podem substituir polietileno glicol,por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissaccarídeos po-dem ser substituídos por dextrose.
Alternativamente, outros sistemas de liberação para compostosfarmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emulsõessão exemplos conhecidos de veículos ou portadores de liberação para fár-macos hidrofóbicos. Certos solventes orgânicos tal como dimetilsulfóxidotambém podem ser empregados, embora usualmente no custo de maior to-xicidade devido à natureza DMSO. Adicionalmente, os compostos podemser liberados usando-se um sistema de liberação sustentada, tal como ma-trizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agenteterapêutico. Vários materiais de liberação sustenatada foram estabelecidos esão conhecidos por aqueles versados na técnica. Cápsulas de liberação sus-tentada podem, dependendo da sua natureza química, liberar os compostosdurante algumas semanas até durante 100 dias. Dependendo da naturezaquímica e a estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adi-cionais para estabilização de proteína podem ser empregadas.
As composições farmacêuticas também podem compreenderportadores ou excipientes de fase sólida ou gel adequados. Estes portadorese excipientes podem fornecer melhoramento marcado na biodisponibilidadede fármacos fracamente solúvel. Exemplos de tais portadores ou excipientesincluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares, amidos, derivadosde celulose, gelatina, e polímeros tais como polietileno glicóis. Além disso,aditivos ou excipientes tais como Gelucire®, Capryol®, Labrafil®, Labrasol®,Lauroglicol®, Plurol®, Peceol® Transcutol® e similares podem ser usados.Também, a composição farmacêutica pode ser incorporada em um emplas-tro de pele para a liberação do fármaco diretamente na pele.
Será apreciado que as dosagens reais dos agentes desta inven-ção variarão de acordo com um particular agente sendo usado, a particularcomposição formulada e o particular sítio, hospedeiro, e doença que estásendo tratada. Aqueles versados na técnica usando testes de determinaçãode dosagem convencionais em vista dos dados exeperimentais para um de-terminado composto podem verificar dosagens ideais para uma determinadasérie de condições. Para administração oral, uma dosagem diária exemplargeralmente empregada será de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg decorpo corporal, com cursos de tratamento repetidos em intervalos apropriados.
Além disso, as formulações farmaceuticamente aceitáveis dapresente invenção podem conter um composto da presente invenção, ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em uma quantidade decerca de 10 mg a cerca de 2000 mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 1500mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, ou de cerca de 10 mg a cer-ca de 750 mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 25mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 500 mg, ou de cerca de100 mg a cerca de 500mg.
Além disso, as formulações farmaceuticamente aceitáveis dapresente invenção podem conter um composto da presente invenção, ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em uma quantidade decerca de 0,5% em peso/peso a cerca de 95% em peso/peso, ou de cerca de1% em peso/peso a cerca de 95% em peso/peso, ou de cerca de 1% empeso/peso a cerca de 75% em peso/peso, ou de cerca de 5% em peso/pesoa cerca de 75% em peso/peso, ou de cerca de 10% em peso/peso a cercade 75% em peso/peso, ou de cerca de 10% em peso/peso a cerca de 50%em peso/peso.
Para tratar ou prevenir doenças ou condições mediadas por HIV1uma composição farmacêutica da invenção em uma formulação adequada éadministrada em combinação com pelo menos um agente anti-HIV. Umaformulação combinada de um composto da presente invenção e pelo menosum agente anti-HIV podem ser preparados combinando-se uma quantidadeterapeuticamente eficaz (isto é, uma quantidade de inibição de citocromoP450) de pelo menos um composto da presente invenção (como um ingredi-ente ativo) com um ou mais agentes anti-HIV e pelo menos um portador far-maceuticamente aceitável, que pode ser selecionado, por exemplo, de dilu-entes, excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostosativos nas preparações farmacêuticas finais.
Alternativamente, para tratar ou prevenir doenças ou condiçõesmediadas por HIV, uma composição farmacêutica da invenção em uma for-mulação adequada é administrada ao mesmo tempo como pelo menos umagente anti-HIV que é em uma formulação farmaceuticamente aceitável, se-parada. Um tal regime de dosagem pode ser designado tal que um compos-to da presente invenção seja administrado a um mamífero infectado por HIVantes de, ao mesmo tempo como, ou após a administração da formulaçãofarmacêutica contendo pelo menos um agente anti-HIV. A formulação farma-ceuticamente aceitável do composto da presente invenção pode ser prepa-rada combinando-se o composto e pelo menos um portador farmaceutica-mente adequado, que pode ser selecionado, por exemplo, de diluentes, ex-cipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativosnas preparações farmacêuticas finais.
Os compostos da presente invenção, ou um sal ou solvato far-maceuticamente aceitável destes, podem ser administrados a um mamíferosofrendo de infecção com HIV, tal como um ser humano, sozinhos ou comopartes de uma formulação farmaceuticamente aceitável, uma vez ao dia, du-as vezes ao dia, ou três vezes ao dia em combinação com um agente anti-HIV.
Aqueles versados na técnica, entenderão que com respeito aoscompostos da presente invenção, a particular formulação farmacêutica, adosagem, e diversas doses dadas por dia a um mamífero requerendo taltratamento, e a escolha de um particular agente ou agentes anti-HIV sãotodos escolhas dentro do conhecimento de alguém versado na técnica, epodem ser determinados sem experimentação indevida. Por exemplo, veja"Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults andAdolescents," United States Department of Health and Human Services, dis-ponível em http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/ como de 16 de Abril de2004.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosem combinação com um agente ou agentes adicionais para o tratamento deum mamífero, tal como um ser humano, que está sofrendo de uma infecçãocom o vírus HIV, AIDS, Complexo relacionado com AIDS (ARC), ou qualqueroutra doença ou condição que está relacionada à infecção com o vírus HIV.Os agentes que podem ser usados em combinação com os compostos dapresente invenção incluem, porém não estão limitados a, aqueles úteis comoinibidores de HIV protease, inibidores transcriptase reversa de HIV, inibido-res de transcriptase reversa de HIV de não-nucleosídeo, inibidores de HIVintegrase, inibidores de CCR5, inibidores de fusão de HIV1 compostos úteiscomo imunomoduladores, compostos que inibem o vírus HIV por um meca-nismo desconhecido, compostos úteis para o tratamento de viroses de her-pes, compostos úteis como antiinfectivos, e outros como descrito abaixo.
Compostos úteis como inibidores de HIV protease que podemser usados em combinação com os compostos da presente invenção inclu-de, porém não estão limitados a, 141 W94 (amprenavir), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir (invirase), lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir,brecanavir, DPC-681, DPC-684, cálcio de fosamprenavir (Lexiva), derivadosde benzenossulfonamida descritos em WO 03053435, R-944, Ro-03-34649,VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII,DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005, e (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida.
Compostos úteis como inibidores da enzima transcriptase rever-sa de HIV que podem ser usados em combinação com os compostos dapresente invenção incluem, porém não estão limitados a, abacavir, FTC, GS-840, lamivudina, adefovir dipivoxila, beta-flúor-ddA, zalcitabina, didanosina,estavudina, zidovudina, tenofovir, amdoxovir, SPD-754, SPD-756, racivir,reverset (DPC-817), MIV-210 (FLG)1 beta-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310(alovudina, FLT), dOTC, DAPD, entecavir, GS-7340, entricitabina, e alovudi-na.
Compostos úteis como inibidores da enzima transcriptase rever-sa de HIV de não-nucleosídeo que podem ser usados em combinação comos compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a,efavirenz, HBY-097, nevirapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, etravirina,delavirdina, DPC-083, DPC-961, TMC-120, capravirina, GW-678248, GW-695634, calanolida, e derivados de pirimidinona tricíclica como descrito emWO 03062238.
Compostos úteis como inibidores CCR5 que podem ser usadosem combinação com os compostos da presente invenção incluem, porémnão estão limitados a, TAK-779, SC-351125, SCH-D1 (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociciclo-hexanocarboxamida), 1-e/?do-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofeniOpropill-e-azabiciclotS^.^oct-S-ilJ^-metiM.S.ey-tetra-hidro-IH-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, A/-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metiW.S.e.T-tetra-hidro-IH-imidazo^.S-clpiridin-l-iO-e-azabicicloIS^.IJoct-e-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida), PRO-140, e GW-873140 (Ono-4128,AK-602).
Compostos úteis como inibidores de enzima HIV integrase quepodem ser usados em combinação com os compostos da presente invençãoincluem, porém não estão limitados a, GW-810781, derivados de 1,5-naftiridina-3-carboxamida descritos em WO 03062204, compostos descritosem WO 03047564, compostos descritos em WO 03049690, e derivados de5-hidroxipirimidina-4-carboxamida descritos em WO 03035076.
Inibidores de fusão para o tratamento de HIV que podem ser u-sados em combinação com os compostos da presente invenção incluem,porém não-limitados a enfuvirtida (T-20), T-1249, AMD-3100, e compostostricíclicos fundidos em JP 2003171381.
Outros compostos que são úteis como inibidores de HIV que po-dem ser usados em combinação com os compostos da presente invençãoincluem, porém não estão limitados a, CD4 Solúvel, TNX-355, PRO-542,BMS-806, fumarato de di-isoproxila tenofovir, e compostos descritos em JP2003119137.
Compostos úteis no tratamento ou controle de infecção de viro-ses diferentes de HIV que podem ser usados em combinação com os com-postos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, aciclovir,fomivirsen, penciclovir, HPMPC, oxetanocin G, AL-721, cidofovir, globinaimune a citomegalovírus, citoveno, fomivganciclovir, fanciclovir, sódio de fos-carnet, Isis 2922, KNI-272, valaciclovir, virazol ribavirin, valganciclovir, ME-609, PCL-016
Compostos que agem como imunomoduladores e podem serusados em combinação com os compostos da presente invenção incluem,porém não estão limitados a, AD-439, AD-519, Alfa Interferon, AS-101, bro-pirimina, acemanan, CL246.738, EL10, FP-21399, gama interferon, fator deestimulação de colônia de macrófago granulócito, IL-2, globulina intravenosaimune, IMREG-1, IMREG-2, carbamato de dietil ditio de imutiol, alfa-2 inter-feron, metionina-enquefalina, MTP-PE, fator estimulante de colônia de gra-nulócito, remune, rCD4, CD4 humano solúvel recombinante, interferon alfa-2, SK&F106528, T4 ihimopentina solúvel, fator de necrose de tumor (TNF),tucaresol, interferon beta humano recombinante, e interferon alfa n-3.
Antiinfecciosos que podem ser usados em combinação com oscompostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, ato-vaquona, azitromicina, claritromicina, trimetoprim, trovafIoxaciη, pirimetami-na, daunorrubicina, clindamicina com primaquina, fluconazol, pastila, ornidi-la, eflornitina pentamidina, rifabutin, espiramicin, intraconazol-R51211, trime-trexato, daunorubicin, eritropoietina humano recombinante, hormônio decrescimento humano, megestrol acetato, testerona, e nutrição entérica total.
Antiffúngicos que podem ser usados em combinação com oscompostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, ani-dulafungin, C31G, caspofungin, DB-289, fluconzaol, itraconazol, cetocona-zol, micafungin, posaconazol, e voriconazol.
Outros compostos que podem ser usados em combinação comos compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a,acmanan, ansamicin, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012,sulfato de curdlano, sulfato de dextrano, STOCRINE EL10, hipericin, Iobuca-vir, novapren, seqüência de octapeptídeo de peptídeo T, fosfonoformiato detrissódio, probucol, e RBC-CD4.
Além disso, os compostos da presente invenção pode ser usa-dos em combinação com agentes antiproliferativos para o tratamento decondições tal como sacorma de Kaposi. Tais agentes incluem, porém nãoestão limitados a, inibidores de proteases metalo-matriz, A-007, bevacizu-mab, BMS-275291, halofuginona, interleucin-12, rituximab, paclitaxel, polí-mero de sódio, rebimastat, e COL-3.
A particular escolha de um agente ou agentes adicionais depen-derá de diversos factores que incluem, porém não estão limitados a, a con-dição do mamífero que está sendo tratada, a particular condição ou condi-ções que estão sendo tratadas, a identidade do composto ou compostos dapresente invenção e o agente ou agentes adicionais, e a identidade de qual-quer composto adicional que estão sendo usados para tratar o mamífero. Aparticular escolha do composto ou compostos da invenção e o agente ouagentes adicionais inclui-se no conhecimento de alguém versado na técnica,e pode ser feita sem experimentação indevida.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosem combinação com qualquer dos acima agentes adicionais para o trata-mento de um mamífero, tal como um ser humano, que está sofrendo de umainfecção com o vírus HIV1 AIDS, complexo relacionado com AIDS (ARC), ouqualquer outra doença ou condição que está relacionada à infecção com ovírus HIV. Uma tal uma combinação pode ser administrada a um mamíferotal que um composto ou compostos da presente invenção estão presentesna mesma formulação como os agentes adicionais descritos acima. Alterna-tivamente, uma tal combinação pode ser administrada a um mamífero so-frendo de infecção com o vírus HIV tal que o composto ou compostos dapresente invenção estão presentes em uma formulação que é separada daformulação em que o agente adicional é encontrado. Se o composto oucompostos da presente invenção forem administrados separadamente doagente adicional, tal administração pode ocorrer concomitantemante ou se-qüencialmente com um período apropriado de tempo entre eles. A escolhade se incluir o composto ou compostos da presente invenção na mesmaformulação como o agente ou agentes adicionais inclui-se no conhecimentode alguém versado na técnica.
Os agentes inventivos podem ser preparados usando-se as roti-nas de reação e esquemas de síntese como descrito abaixo, empregando astécnicas disponíveis na técnica usando-se materiais de partida que são fa-cilmente disponíveis. A preparação de certas modalidades da presente in-venção são descritas em detalhes nos seguintes exemplos, porém aquelesversados na técnica, reconhecerão que as preparações descritas podem serfacilmente adaptadas para preparar outras modalidades da presente inven-ção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordocom a invenção pode ser realizada por modificações visíveis por aqueles natécnica, por exemplo, apropriadamente protegendo grupo de interferência,mudando-se para outros reagentes adequados conhecidos na técnica, oupor modificações de rotina de fabricação de condições de reação. Alternati-vãmente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão re-conhecidas como tendo adaptabilidade para preparar outros compostos dainvenção.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir doscompostos de fórmulas 3 e 4, como mostrado abaixo nos Esquemas 1. Emgeral, compostos de Fórmula 3, em que R1, R2, R31 R4, R5, R6, R7, R8, e R9são como definidos anteriormente, e R15 é C1-C10 alquila, podem ser deixa-dos reagir com compostos de Fórmula 4, em que R10 e R11 são como anteri-ormente definidos. Tais reações podem ser realizadas em um solvente apró-tico, tal como acetonitrila, por exemplo, em uma temperatura na faixa de cer-ca de 50°C a cerca de 150°C, por exemplo, cerca de 110°C, e opcionalmen-te na presença de uma energia de micro-ondas. Por exemplo, compostos deFórmula (I) podem ser preparados usando-se 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metila preparando-se uma mistura de 2-[(piridin-3-ilamino) sul-fonil]benzoato de metila (1 eq) e um composto apropriado de Fórmula 4 (1,5eq) em CH3CN (0,35 M) e aquecendo-se a mistura resultante a cerca de110°C durante 30 minutos em um micro-ondas. As misturas de reação sãoem seguida deixadas resfriar a cerca de temperatura ambiente e os solven-tes são removidos por evaporação. Os produtos brutos resultantes podemser também purificados por métodos conhecidos por aqueles versados natécnica, tal como o uso de cromatografia de sílica-gel usando-se um solventeapropriado ou mistura de solventes como um eluente.Esquema 1
<formula>formula see original document page 79</formula>
Os compostos de Fórmula 3 podem ser preparados a partir doscompostos de Fórmulas 1 e 2, em que R11 R2, R3, R4, R51 R61 R71 R81 e R9são como anteriormente definidos, e R15 é C1-Cio alquila, como mostradoabaixo no Esquema 2. Geralmente, estas reações podem ser realizadas emum solvente aprótico, tal como acetonitrila, por exemplo, em uma temperatu-ra na faixa de cerca de O0C a cerca de 75°C, por exemplo, cerca de 25°C, ena presença de uma base. As bases adequadas incluem, porém não estãolimitadas à bases inorgânicas, tal como carbonato de potássio ou carbonatode sódio, por exemplo, ou bases orgânicas, tal como trietilamina ou N,N-4,4-dimetilaminopiridina, por exemplo. Alternativamente, um segundo equivalen-te do composto de Fórmula 2 pode ser usado como uma base adequada. Aescolha de ser usar uma base adicional ou um equivalente adicional docomposto 2 como uma base está no conhecimento de alguém versado natécnica e pode ser determinada sem experimentação indevida.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 79</formula>
Os compostos de Fórmula 1 são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados por aqueles versados na técnica sem experimenta-ção indevida usando métodos com base na literatura, tal como aqueles combase em Kim e outros, Synthesis (1992), (12), 1203-4; Bastide e outros, Pes-ticide Science (1994), 40(4), 293-7; e Diehr e outros, United States Patent N04,743,294.
Os compostos de Fórmula 2 são comercialmente disponíveis,podem ser preparados por aqueles versados na técnica sem experimenta-ção indevida usando métodos com base na literatura, ou podem ser prepa-rados usando métodos descritos aqui.
A inibição da enzima de P450 de sistema de citocromo por umcomposto da presente invenção pode ser determinada de acordo com osmétodos conhecidos por aqueles de versalidade na técnica e os métodosdescritos aqui, por exemplo, veja Morrison, J.F., Biochim Biophys Acta.,1969,185: 269-86; e Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M., e Vlad, M.O.,Biochem. J., 1988, 254:311-312.
EXEMPLOS
Os exemplos abaixo destinam-se unicamente para ilustrar parti-culares modalidades da presente invenção e não destinam-se a limitar o es-copo da invenção de modo algum.
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outra maneira indi-cado, toda temperatura na descrição seguinte é em graus Celsius (0C) e todaparte e porcentagem são em peso, a menos que de outra maneira indicado.
Vários materiais de partida e outros reagentes foram compradosde fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company ou Lan-caster Synthesis Ltd., e usados sem outra purificação, a menos que de outramaneira indicado.
As reações descritas abaixo foram realizadas sob uma pressãopositiva de nitrogênio, argônio ou com um tubo de secagem, em temperaturaambiente (a menos que de outra maneira estabelecido), em solventes ani-drosos. Cromatografia analítica de camada fina foi realizada em placas de15,55°C (60°F) 254 de sílica-gel reforçadas por vidro (Analtech (0,25 mm)) eeluída com as taxas de solvente apropriadas (v/v). As reações foram associ-adas por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) ou cromatografia decamada fina (TLC) e terminada como avaliada pela concepção de materialde partida. As placas TLC foram visualizadas por UV1 corante de ácido fos-fomolíbdico, ou corante de iodo.
A menos que de outra maneira indicado, espectros de 1H-RMNforam registrados em um instrumento Bruker operando em 300 MHz e es-pectros de 13C-RMN foram registrados em 75 MHz. Espectros RMN foramobtidos como soluções de DMSO-d6 ou CDCb (reportadas em ppm), usandoclorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm e 77,00 ppm) ou DMSO-d6 ((2,50 ppm e 39,52 ppm)). Outros solventes de RMN foram usados comonecessidades. Quando multiplicidades máximas são reportadas, as seguin-tes abreviações são usadas: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, m = multi-pleto, br = amplo, dd = dupleto de dupletos, dt = dupleto de tripletos. Aco-plamentos constantes, quando fornecidos, são reportados em Hertz.
Espectros infravermelhos foram registrados em um Espectrôme-tro Perkin-Elmer FT-IR como óleos puros, como péletes de KBr, ou comosoluções CDCI3, e quando registrados são em números de onda (cm1). Osespectros de massa foram obtidos usando LC/MS ou APCI. Todos os pontosde fusão não são corrigidos.
Todos os produtos finais têm pureza maior do que 95% (por H-PLC em comprimentos de onda de 220 nm e 254 nm).
Todas as análises para compostos aqui, a menos que de outramaneira especificado, fornecem valores para análise de C, H, e N que esta-vam dentro de 0,4% do valor teórico, e são registradas como "C, Η, N."
Nos seguintes exemplos e preparações, "LDA" significa di-isopropilamida de lítio, "Et" significa etila, "Ac" significa acetila, "Me" significametila, "Ph" significa fenila, (PhO)2POCI significa clorodifenilfosfato, "HCI"significa ácido clorídrico, "EtOAc" significa acetato de etila, "Na2CO3" signifi-ca carbonato de sódio, "NaOH" significa hidróxido de sódio, "NaCI" significacloreto de sódio, "NEt3" significa trietilamina, "THF" significa tetra-hidrofurano, "DIC" significa diisopropilcarbodi-imida, "HOBt" significa benzo-triazol de hidróxi, "H2O" significa água, "NaHCO3" significa hidrogenocarbo-nato de sódio, "K2CO3" significa carbonato de potássio, "MeOH" significa me-tanol, "i-PrOAc" significa acetato de isopropila, "MgSO4" significa sulfato demagnésio, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "AcCI" significa cloreto de aceti-la, "CH2Cb" significa cloreto de metileno, "MTBE" significa t-butil éter de me-tila, "DMF" significa dimetilformamida, "SOCI2" significa cloreto de tionila,"H3PO4" significa ácido fosfórico, "CH3SO3H" significa ácido metanossulfôni-co, " Ac2O" significa anidrido acético, "CH3CN" significa acetonitrila, e "KOH"significa hidróxido de potássio.Exemplo A:
2-f(piridin-3-ilamino)sulfoninbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-(clorossulfonil)benzoato de metila (14,1 g, 60,0 mmols) foi adi-cionado a uma solução agitada de 3-piridinamina (15,0 g, 159,4 mmols) emCH3CN (0,4 Μ). A temperatura elevou-se para 25°C e uma pequena quanti-dade de óleo avermelhado separou-se. CHCI3 (2,0 M, protegido com amile-nos) foi adicionado para retornar todo o material à solução. Após 1 h, os sol-ventes foram evaporados e o óleo rsidual foi dividido entre EtOAc e água. Acamada orgânica foi lavada com água e foi evaporada para fornecer o pro-duto bruto. O produto bruto foi dissolvido na quantidade mínima de EtOAcquente e foi diluído com éter. O produto rapidamente cristalizado e após 1hora filtrado e lavado com éter para fornecer o composto do título. 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (d, 1 H) 8,31 (d, 2 H) 7,93 (d, 2 H) 7,80 (d, 2 H)7,76 (t, 1 H) 7,64 (t, 1 H) 7,53 (t, 1 H) 7,25 (m, 1H) 4,12 (s, 3H).
Os compostos de Fórmula (I) foram preparados usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metila preparando uma mistura de 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metila (1 eq) e uma amina apropriada(1,5 eq) em CH3CN (0,35 M) e aquecendo a cerca de 1100C durante 30 mi-nutos em um micro-ondas. As soluções foram deixadas esfriar para tempera-tura ambiente e o solvente foi evaporado. Os produtos brutos foram purifica-dos por cromatografia de coluna de SiO2.Exemplo B:
2-(r(5-metilpiridin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de metila.
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de 5-metilpiridin-3-amina (0,5 g, 4,62 mmols) emCH2CI2 (50 ml) foram adicionados trietilamina (0,64 mL, 4,62 mmols) e 2-(clorossulfonil)benzoato de metila (1,08 g, 4,62 mmols). A mistura resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em segui-da diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2. A camadaorgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foipurificado por cromatografia instantânea (0-8% MeOH/CH2CI2) para fornecero composto do título (0,476 g, 34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm10,25 - 10,62 (m, 1 H) 8,6 (s, 2 H) 7,81 - 7,93 (m, 1 H) 7,64 - 7,76 (m, 2 H)7,54 - 7,64 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H).
Os compostos de Fórmula (I) foram preparados usando 2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila preparando uma mistura de2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila (1 eq) e uma aminaapropriada (1,5 eq) em CH3CN (0,35 M) e aquecendo a cerca de 110°C du-rante 30 minutos em um micro-ondas. As soluções foram deixadas esfriarpara temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. Os produtos brutosforam purificados por cromatografia de coluna de SiO2.
Exemplo C:
Preparação de 2-(í(5-metoxipiridin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de metilaEtapa 1: 3-bromo-5-metoxipiridina
<formula>formula see original document page 83</formula>A uma solução de 3,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2 mmols)em DMF (10 mL) em um frasco com uma cabeça de destilação foram adi-cionados 25% em peso/peso de solução de NaOMe (10 mL) e a misturafoi aquecida para 100°C durante 3 horas. No final de 3 horas ~ 8 mL deMeOH foram coletados. A solução de DMF foi resfriada para temperaturaambiente e diluída com H2O (25 mL) e extraída com MTBE (2 χ 25 mL).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 χ 25 mL),secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi em segui-da secado sob alto vácuo durante 10 horas para fornecer o composto dotítulo (5,2 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,26 - 8,31 (m, 2 H)7,69 - 7,72 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H).
Etapa 2: 5-metoxipiridin-3-amina
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de 3-bromo-5-metoxipiridina (5,2 g, 27,5 mmols)e CuS04 H20 (1,37 g, 5,5 mmols) em NH4OH (5 mL) foi colocada em umtubo selado e aquecida a 120°C durante 10 horas. A mistura de reação foiem seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com H2O (40mL), e extraída com EtOAc (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combina-das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecero composto do título que foi usado na seguinte etapa sem nenhuma outrapurificação.
Etapa 3: 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila.
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de 5-metoxipiridin-3-amina (1 eq) em piridina (0,4M) foi adicionado 2-(clorossulfonil)benzoato de metila (1 eq) e a mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída comNaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foisecada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificadopor cromatografia instantânea (0-8% MeOH/CH2CI2) para fornecer o com-posto do título. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 10,56 - 10,66 (m, 1 H)8,55 - 8,61 (m, 1 H) 7,95 - 8,01 (m, 1 H) 7,86 - 7,94 (m, 1 H) 7,67 - 7,73 (m, 2H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H).
metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila preparando uma misturade 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila (1 eq) e umaamina apropriada (1,5 eq) em CH3CN (0,35 M) e aquecendo a cerca de110°C durante 30 minutos em um micro-ondas. As soluções foram deixadasesfriar para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. Os produtosbrutos foram purificados por cromatografia de coluna de SiO2.Exemplo D:
Preparação de 2-([(4-metoxipiridin-3-il)amino1sulfonil}benzoato de metila.Etapa 1: 4-metoxipiridin-3-amina
em MeOH (50 mL) foi adicionado 10% em peso/peso de Pd/C (0,5 g) e amistura foi agitada sob 1 atm H2 durante 10 horas em temperatura ambiente.A mistura de reação foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado.O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0-10% Me-OH/CH2CI2) para fornecer composto 16 (0,875 g, 44%). 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) δ 7,83 (s, 1 H) 7,70 (d, 1 H) 6,79 (d, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 3,79 (s, 3 H).
Os compostos de Fórmula (I) foram preparados usando 2-{[(5-
A uma solução de 4-metóxi-3-nitropiridina (2,5 g, 16,2 mmols)
Etapa 2: 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila.
<formula>formula see original document page 85</formula>A uma solução de 5-metoxipiridin-3-amina (1 eq) em piridina (0,4M) foi adicionado 2-(clorossulfonil)benzoato de metila (1 eq) e a mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída comNaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foisecada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificadopor cromatografia instantânea para fornecer o composto do título. 1H RMN(400 MHz1 DMSO-D6) δ 9,35 - 9,57 (m, 1 H) 8,54 - 8,61 (m, 1 H) 8,17 - 8,23(m, 1 H) 7,74 - 7,85 (m, 2 H) 7,61 - 7,73 (m, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 1 H) 6,91 -7,00 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,51 (s, 3 H)
Os compostos de Fórmula (I) foram preparados usando 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila preparando uma misturade 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila (1 eq) e umaamina apropriada (1,5 eq) em CH3CN (0,35 M) e aquecendo a cerca de110°C durante 30 minutos em um micro-ondas. As soluções foram deixadasesfriar para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. Os produtosbrutos foram purificados por cromatografia de coluna SiO2.
Exemplo E:
Preparação de 2-(f(5-cianopiridin-3-il)amino1sulfonil)benzoato de metila.
2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila foi pre-parado seguindo o procedimento publicado em Schareina, T. e outros, J.Organometallic Chemistry 2004, 689, 4576.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Os compostos de Fórmula (I) foram preparados usando 2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila preparando uma misturade 2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metila (1 eq) e uma a-mina apropriada (1,5 eq) em CH3CN (0,35 M) e aquecendo a cerca de 1100Cdurante 30 minutos em um micro-ondas. As soluções foram deixadas esfriarpara temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. Os produtos brutosforam purificados por cromatografia de coluna de SiO2.Exemplo F:
Síntese de Λ/-(1 J-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2-í(piridin-3-ilmetil)sulfinin ben-zamida.
Etapa 1: 2-mercaptobenzoato de metila (2):
Ácido 1 (170,0 g, 1,1 mol), H2SO4 (20 mL, 0,37 mol) e MeCH a-nidroso (300 mL) foram refluxados durante 2 dias. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida. Água foi adicionada e a mistura foi extraída comCH2CI2 (3><1000 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom NaHCO3 aquoso (2x300 mL), água (2^250 mL), salmoura (500 mL) esecadas sobre Na2SO4 para fornecer composto 2 bruto (165,0 g, 89,6%).Este foi usado sem outra purificação.
Etapa 2: 2-(piridin-3-ilmetiltio)benzoato de metila (3):Uma mistura de composto 2 (70,0 g, 0,4167 mol), l-(bromometil)benzeno (82,8 g, 0,5 mol), K2CO3 (350 g, 2,49 mols) e CH3CN (500 mL) foirefluxada durante a noite. A mistura foi deixada esfriar para temperatura am-biente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Após adi-ção de água, a mistura foi extraída com CH2CI2 (3x500 mL). As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com Na2CO3 aquoso (2x200 mL), á-gua (2x300 mL), salmoura (300 mL) e secadas sobre Na2SO4. Após evapo-ração, composto 3 bruto foi obtido (64,0 g, 59,4%). Este foi usado sem outrapurificação.
Etapa 3:
Ácido 2-(piridin-3-ilmetiltio)benzoico (4): A uma solução de com-posto 3 (55,0 g, 0,212 mol) em Me0H/H20 (300 ml_/50 mL) foi adicionadoLiOH- H2O (17,8 g, 0,425 mol) em porções a O0C. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite e TLC mostrou o materialde partida ser consumado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água, e extraído com Et2O (2x1 L) para remove impu-rezas neutras. A camada aquosa foi ajustada ao pH 3-4 com 1 N de HCI a-quoso (50 mL) e extraída com EtOAc (2x1 L). As fases orgânicas combina-das foram lavadas com água (2x200 mL), salmoura (300 mL), secadas so-bre Na2SO4 e concentradas para fornecer composto 4 (35,0 g, 67%). Este foiusado sem outra purificação.
Etapa 4: N-(2-metil-1 -morfolinopropan-2-il)-2-(piridin-3-ilmetiltio)benzamida(5):
A uma solução de ácido 4 (2,75 g, 11,2 mmols) e 2-metil-1-morfolinopropan-2-ámina (1,12 mL, 7,4 mmols)) em DMF/DMSO anidrosoforam adicionados EDCI (2,58 g, 13,32 mmols), HOBt (0,182 g, 13,32mmols) e NMM (3,35 mL, 29,6 mmols) e a mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo. Após adiçãode água (10 mL), a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com NaOH a 1 N aquoso (15 mL), água (3x10mL), salmoura (50 mL) e secadas sobre MgSO4. O solvente foi removido sobpressão reduzida; o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de co-luna (sílica-gel, EtOAc/petróleo 1:5) para fornecer 5 (2,0 g, 50%). 1H RMN(400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,46 (d, 1 H) 8,43 (dd, 1 H) 7,52 - 7,56(m, 1 H) 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,20 - 7,24 (m, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 6,66 (s,1 H) 4,08 (s, 2 H) 3,63 (t, 4 H) 2,57 - 2,62 (m, 6 H) 1,44 (s, 6 H).
Etapa 5: N-(2-metil-1 -morfolinopropan-2-il)-2-(piridin-3-ilmetilsul-finil)benzamida (6):A uma solução de intermediário 5 (0,143, 0,370 mmol) em CHCb
(6 ml) foram adicionados Et4NBr (0,004 g, 0,018 mmol) e IBX (0,142 g, 0,507mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. A mistura foi diluída com NaHCOs aquoso saturado e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada.O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (0-5% Me-OH/CH2CI2) para fornecer composto 17 (0,026 g, 18%). 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) d ppm 8,45 (d, 1 H) 8,07 - 8,11 (m, 1 H) 7,39 - 7,53 (m,5 H) 7,13 - 7,20 (m, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 4,40 (d, 1 H) 4,19 (d, 1 H) 3,61 - 3,70(m, 4 H) 2,48 - 2,65 (m, 6 H) 1,46 (d, 6 H)
Exemplo G:
Método geral para desprotecão de BOCeq) em MeOH (0,1 M) é adicionado resina de permuta de íon DOWEX50WX2-400 (10 eq) e a mistura é aquecida para 40°C durante 3 horas. Amistura é em seguida deixada esfriar para temperatura ambiente e filtrada. Aresina é lavada com 3 porções de MeOH. O produto é em seguida liberadoda resina por tratamento com uma solução de 20% de NH4OH/MeOH que éaplicada em 3 porções. As lavagens de álcool básicas são concentradas avácuo para fornecer a amina desejada, desprotegida.
A uma solução de uma amina protegida por BOC apropriada (1Exemplo 42:
N-(3-metilbutil)-2-r(piridin-3-ilamino)sulfonil1benzamida.
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com os procedi-mentos descritos acima, usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato demetila e 3-metilbutilamina. O composto do título foi também purificado dis-solvendo 2,0 g em acetato de etila (20 ml_) e aquecendo ao refluxo. Quandoo composto dissolveu completamente, a solução resultante foi deixada esfri-ar bem lentamente para temperatura ambiente. Os cristais resultantes foramdeixados repousar em temperatura ambiente durante 30 minutos, tempo noqual após eles foram filtrados usando um funil, lavados com acetato de etilafrio (20 mL), e secados sob alto vácuo durante 16 h para fornecer o compos-to do título como um sólido cristalino branco (1,67g, 84%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,64 (s, 1 H) 8,26 - 8,43 (m, 2 H) 7,60 - 7,68 (m, 2 H) 7,45 -7,59 (m, 2 H) 7,39 (t, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 1 H) 6,08 - 6,17 (m, 1 H) 3,52 (q, 215 H) 1,67 -1,79 (m, 1 H) 1,57 (q, 2 H) 0,98 (d, 6 H).
Exemplo 43:
N-(3-fluorobenzil)-2-r(piridin-3-ilamino)sulfonil1benzamida.
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com os procedi-mentos descritos acima, usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato demetila e 3-fluorobenzilamina. O composto do título foi também purificado dis-solvendo 25 g em EtOH (300 mL) e suavemente aquecendo usando banhode água para 80°C. Os materiais sólidos resultantes foram em seguida len-tamente dissolvidos e mais EtOH (50 mL) foi adicionado para dissolver com-pletamente todos os sólidos. A solução foi deixada em temperatura ambientepara cristalizar durante 1 h. Os cristais resultantes foram coletados e seca-dos sob alto vácuo durante 16 h para fornecer o composto do título comosólido cristalino (21 g, 84%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ 9,76 (s, 1 H)9,32 (t, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 8,25 (d, 1 H) 7,66 - 7,78 (m, 2 H) 7,50 - 7,65 (m, 3H) 7,39 (q, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 3 H) 7,09 (t, 1 H) 4,54 (d, 2 H).
Exemplo 63:
N-butil-2-f(piridin-3-ilamino)sulfoninbenzamida.
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com os procedi-mentos descritos acima, usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato demetila e n-butilamina. O composto do título foi também purificado dissolven-do 2,0 g em acetato de etila (10 mL). Hexano foi em seguida adicionado emgotas à solução até ela tornar-se obscura. Umas poucas gotas de acetato deetila foram em seguida adicionadas para obter uma solução clara. A soluçãoresultante foi deixada em temperatura ambiente durante aproximadamente48 h. Os sólidos resultantes foram coletados, lavados com 20% de acetatede etila/hexano (3x150 mL), e secados sob alto vácuo durante a noite emtemperatura ambiente para fornecer o composto do título como um sólidocristalino (1,64 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,90 - 10,00 (m, 1H) 8,73 (t, 1 H) 8,28 - 8,37 (m, 2 H) 7,71 - 7,76 (m, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 2 H)- 7,49 - 7,57 (m, 2 H) 7,35 - 7,44 (m, 1 H) 3,25 (q, 2 H) 1,51-1,54 (m, 2 H) 1,29-1,40 (m, 2H) 0,90 (t, 3 H).
Exemplos 1 a 393:
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o Exem-plo 2, usando o composto apropriado das fórmulas 3 e 4 (como descrito nosEsquemas 1 e 2). Os compostos de fórmula 3 foram preparados como descri-tos acima e os compostos de fórmula 4 são comercialmente disponíveis ou fo-ram preparados usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><formula>formula see original document page 98</formula><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 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209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table>Exemplo G: dados de atividade in vitro, por exemplo
1. Determinação de composto Klapp
Uma determinação do Kiapp dos compostos da invenção contraenzima CYP3A4 recombinante foi realizada como segue. O ensaio foi reali-zado em um tampão de fosfato de sódio a 100 mM pH 7,0, TCEP a 5 mM econtendo 2% de dimetilformamida (concentração final) sob adição de subs-trato e inibidor. Uma reação típica para a determinação de valores Kiapp foirealizada em temperatura ambiente em uma placa de polipropileno de 96poços de base em U Costar preta sólida. Em cada poço, enzima CYP3A4recombinante (5,5 nM ou 8 nM, concentração final dependendo da fonte co-mercial da enzima) foi pré-incubada na presença do inibidor durante pelomenos 30 minutos no tampão de ensaio. Quando a pré-incubação foi com-pletada (~ 30 min), a reação foi iniciada adicionando-se NADPH (200 uM,concentração final), e 7-benzilóxi-4-(trifluorometil)-cumarina (BFC) (5 uM,concentração final). A oxidação do substrato de cumarina foi registrada poruma leitora de placa de 96 poços POLARstar (BMG LABTECH, Offenburg,Alemanha).
As velocidades de reação iniciais foram medidas durante os pri-meiros 15 minutos da reação quando a liberação do fluorescente é linearcom o tempo, na ausência e na presença de várias concentrações de inibi-dores. Para inibidores não parciais e parciais, os valores Kiapp foram deter-minados usando-se a equação para inibidor de ligação estreita desenvolvidapor Morrison, JF (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969, 185: 269-86) epor Szedlaseck SE e outros (Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M., eVlad, M.O. Biochem. J. 1988, 254:311-312), respectivamente.
O substrato fluorescente BFC foi adquirido de Sigma (St Louis,MO). Duas fontes comerciais de enzimas recombinantes foram usadas nesteestudo: enzima CYP3A4 - b5 recombinate (Baculosomes®) foi adquirida deInvitrogen (Carlsbad, CA) e a enzima CYP3A4 + b5 recombinate (Superso-mes®) foi adquirida de BD Biosciences (Woburn, MA).
2. Determinação de ICsn contra CYP3A4 por avaliação de inibicão de meta-bolismo de testosteronaEste ensaio foi realizado usando-se um projeto de placa de 96poços padrão. Os valores IC50 são calculados a partir do percentual de inibi-ção determinado para cada composto de teste em 6 concentrações (por e-xemplo: 750, 250, 83,3, 27,8, 9,3 e 3,1 nM). A mistura de substrato de incu-bação contém 25 μΜ de testosterona, 0,1 mg/mL de microssomas de fígadohumano, NADPH a 1 mM, e tampão de fosfato de potássio (100 mM, pH7,4). Quantificação de taxa de área de pico de metabólito contra um padrãointerno é determinada por análise de LC-MS/MS. A produção de 6-β-ΟΗ-testosterona de metabolismo de testosterona é determinada após a incuba-ção por oito minutos por comparação com uma curva padrão gerada para ometabólito.
As amostras foram analisadas no modo MRM usando-se um es-pectrometrômetro de massa Sciex API 3000 (Applied Biosystems, FosterCity, CA) com uma bomba binária Paradigm MS4 (Michrom BioResourcesInc., Auburn, CA) e um autoamostrador LEAP CTC PAL (LEAP Technologi-es, Carrboro, NC). Uma coluna Phenomenex Synergi, 4 μ, Polar-RP, 10 X2,0 (Phenomenex, Torrance, CA) foi usada para a separação com uma com-posição de fase móvel de: 0,1% de ácido fórmico em água (A) e: 0,1% deácido fórmico em metanol (Β). O seguinte agente foi usado:
<table>table see original document page 228</column></row><table>
O volume de injeção de amostra foi de 10 μί e o fluxo foi dividi-do pós-coluna com 0,4 mL/min. Indo para o espectrômetro de massa. Análi-se foi realizada usando-se as seguintes fixações de espectrômetro de massaAPI 3000:Fixações de instrumento
<table>table see original document page 229</column></row><table>
3. Determinação de ICsn contra CYP3A4 por avaliação de inibicão de meta-bolismo de midazolam
Este ensaio foi realizado usando-se um projeto de placa de 96poços padrão. IC50S são calculadas do percentual de inibição determinadopara cada composto de teste em 6 concentrações (por exemplo: 750, 250,83,3, 27,8, 9,3 e 3,1 nM). A mistura de substrato de incubação contém mida-zolam a 2 μΜ, 0,1 mg/mL de microssomos de fígado humano, NADPH a 1mM, e tampão de fosfato de potássio (100 mM, pH 7,4). A quantificação dataxa de área de pico de metabólito contra o padrão interno é determinadapor análise de LC-MS/MS. A produção de 1-hidroximidazolam de metabolis-mo de midazolam é determinada após incubação durante oito minutos porcomparação a uma curva padrão gerada pelo metabólito.
As amostras foram analisadas no modo MRM usando-se um es-pectrômetro de massa Sciex API 3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA)com uma bomba binária Paradigm MS4 (Michrom BioResources Inc., Au-burn, CA) e um autoamostrador LEAP CTC PAL (LEAP Technologies, Carr-boro, NC). Uma coluna Phenomenex Synergi, 4 μ, Polar-RP, 10 X 2,0 mm(Phenomenex, Torrance, CA) foi usada para a separação com uma compo-sição de fase móvel de: 0,1% de ácido fórmico em água (A) e: 0,1% de ácidofórmico em metanol (Β). O seguinte gradiente foi usado:
<table>table see original document page 230</column></row><table>
O volume de injeção de amostra foi de 10 μΙ_ e o fluxo foi dividi-do pós-coluna 0,4 mL/min. Indo para o espectrômetro de massa. Análise foirealizada usando-se as seguintes fixações de espectrômetro de massa API3000:
Fixações de instrumento
<table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table>

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-R11 R21 R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a,-(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tCF3l e -(CR12aR12b)tC6-C10 arila;R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;R61 R7, R81 e R9 são independentemente selecionados de hidro-gênio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3,-(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila,-(CR12aR12>eteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila,-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, -O(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tOR12a, e -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l em que cadaum dos referidos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 hete-rociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R14;R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,-(CR12aR12b)tC1-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e -(CR12aR12b)theteroarila, em que ca-da um dos referidos grupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila,C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída por um oumais R13; ouR10 e R11, juntamente com o átomo ao qual são ligados, formamum grupo C2-C10 heterociclila, opcionalmente substituído por um ou mais R13;la (I),<table>table see original document page 244</column></row><table>na qual:cada R12a e R12b é independentemente selecionado de hidrogê-nio e C1-C6 alquila; ouR12a e R12b, juntamente com o átomo ao qual são ligados, for-mam um grupo C3-Cn cicloalquila ou C2-C10 heterociclila;cada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila,halogênio, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3,-(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-Ci0 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10heterociclila, -(CR12aR12b)theteroarila, -O(CR12aR12b)tR12a,-O(CR12aR12b)tC6-C10 arila, -O(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, -O(CR12aR12b)theteroarila, -(CR12aR12b)tC02(C1-C6 alquila), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l-(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12bl -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a, e-(CR12aR12b)tS(O)2R12a, em que cada um dos referidos grupos C1-C6 alquila,C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila, C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcio-nalmente substituída por um ou mais R14;cada R14 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila,halogênio, -CN1-CF3, e -OR12a; ecada t é independentemente selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que:R1, R2, R3, R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCNl -(CR12aR12b)tOR12al-(CR12aR12b)tN(R12aR12b)l e -(CR12aR12b)tCF3; eR10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,-(CR12aR12b)tC1-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-C11 cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-C10arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e -(CR12aR12b)theteroarila, em que ca-da um dos referidos grupos C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, C6-C10 arila,C2-C10 heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituída por um oumais R13; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que:R11 R21 R31 R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, halo, -CN1 -OR12a, e -CF3; eR5 é hidrogênio; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe-lo fato de que:R10 é hidrogênio ou Ci-C6 alquila; eR11 é selecionado de -(CR12aR12b)tCi-C6 alquila, -(CR12aR12b)tC3-Cn cicloalquila, -(CR12aR12b)tC6-Ci0 arila, -(CR12aR12b)tC2-C10 heterociclila, e-(CR12aR12b)theteroarila, em que cada um dos referidos grupos CrC6 alquila,C3-Cn cicloalquila, C6-Ci0 arila, C2-Ci0 heterociclila, e heteroarila é opcio-nalmente substituída por um ou mais R13; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-lo fato de que R6, R7, R81 e R9 são hidrogênio, ou um sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de que:R11 é -(CH2)C6-C io arila ou -(CH2)2C6-Ci0 arila, em que a referidaC6-Ci0 arila é opcionalmente substituída com um ou mais R13;R12a é hidrogênio ou Ci-C6 alquila; ecada R13 é independentemente selecionado de Ci-C6 alquila,halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que:R1, R3, e R4 são hidrogênio; eR2 é C1-C6 alquila, halo, -CN, -OR12a, ou -CF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe-lo fato de que:R2 é C1-C6 alquila, -Cl, -F1-CN1-OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3;R10 é hidrogênio ou -CH3; ecada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, -CI1-F1-CN1-CF3, e -OCF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que:R11 R21 e R são hidrogênio;R3 é C1-C6 alquila, -Cl, -F1-CN1-OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3;R10 é hidrogênio ou-CH3; ecada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, -Cl,-F, -CN1-CF3, e -OCF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1, R2, R3, R4 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, halo, -CN, -OR12a, e -CF3;R5 é hidrogênio; eR10 e R11, juntamente com o átomo ao qual são ligados, formamum grupo C2-C1O heterociclila, opcionalmente substituído por um ou maisR13; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio, ou um sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável dos mesmos.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que:R12a é hidrogênio ou C1-C6 alquila; ecada R13 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila,halogênio, -CN1-CF3, e -OCF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que:R1, R31 e R4 são hidrogênio; eR2 é C1-C6 alquila, halo, -CN1 -OR12a, ou -CF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que:R2 é CrC6 alquila, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3; ecada R13 é independentemente selecionado de CrC6 alquila,halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que:R1, R21 e R4 são hidrogênio; eR3 é C1-C6 alquila, -Cl, -F, -CN1-OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um veículo farmaceuti-camente aceitável.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de(N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1 -fenilpropil)-4,4-difluorociclo-hexanocarboxamida), 1 -endo-{ 8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou A/-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que compreende ainda um inibidor de HIV protea-se selecionado de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirase, Iopi-navir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}--5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida, e cálcio de fosamprenavir.
19. Uso de um primeiro composto e um segundo composto, ca-racterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para otratamento de Infecção por HIV em um mamífero infectado por HIV1 em queo referido primeiro composto é selecionado daqueles compostos como defi-nidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e o referido segundo com-posto é um composto anti-HIV.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de que o referido segundo composto é (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil--4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluoro-ciclo-hexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ] oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, ou A/-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil--4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de que o referido segundo composto é selecionado de amprenavir, nel-finavir, ritonavir, saquinavir, invirase, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir,tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidróxi-3-[(3-hidró-xi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxa-mida, e cálcio de fosamprenavir.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009000482A (es) * 2006-07-05 2009-01-27 Pfizer Prod Inc Compuestos terapeuticos.
AU2007343726A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-24 Amgen Inc. N-cyclohexyl benzamides and benzeneacetamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases
AU2008226947B2 (en) 2007-03-08 2014-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
ES2460897T3 (es) * 2007-10-04 2014-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos
CN102209541B (zh) 2008-09-08 2016-05-18 小利兰·斯坦福大学托管委员会 醛脱氢酶活性调节剂和其使用方法
US8389522B2 (en) 2008-10-28 2013-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
GEP20135992B (en) 2009-01-12 2013-12-25 Icagen Inc Sulfonamide derivatives
CN102427810A (zh) * 2009-05-01 2012-04-25 拉夸里亚创药株式会社 作为trpm8拮抗剂的氨磺酰基苯甲酸衍生物
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
WO2014000178A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CN104540813A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 默沙东公司 磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug
WO2015070366A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2015070367A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine or piperazine linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
MA39792B1 (fr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa)
WO2016101118A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidoethyl azole orexin receptor antagonists
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7169763B2 (en) * 2002-02-22 2007-01-30 Oliver Yoa-Pu Hu Cytochrome P450 3A inhibitors and enhancers

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