ES2340200T3 - Benzamidas sustituidas con piridinaminosulfonil como inhibidores de citromo p450 3a4 (cyp3a4). - Google Patents

Benzamidas sustituidas con piridinaminosulfonil como inhibidores de citromo p450 3a4 (cyp3a4). Download PDF

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Sylvie Kim Sakata
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Leena Bharat Kumar Patel
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en la que: R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, (CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tCF3 y -(CR12aR12b)tarilo C8-C10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6,-(CR12aR12b)thalo, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a, -(CR12aR12b)tcicloalquilo C3-C11, (CR12aR12b)tarilo C6-C10, -(CR12aR12b)theterociclilo C2-C10, -(CR12aR12b)theteroarilo, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tcicloalquilo C3-C11, -O(CR12aR12b)tarilo C8-C10, -O(CR12aR12b)theterociclilo C2-C10, -O(CR12aR12b)theteroarilo, -O(CR12aR12b)tOR12a y-O(CR12aR12b)tN(R12aR12b), donde cada uno de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C-C11, arilo C6-C10, heterociclilo C2-C10 y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R14; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR12aR12b)talquilo C1-C6, -(CR12aR12b)tcicloalquilo C3-C11, -(CR12aR12b)tarilo C6-C10, -(CR12aR12b)theterociclilo C2-C10 y -(CR12aR12b)theteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6, cicloalquilo C-C11, arilo C8-C10, heterociclilo C2-C10 y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R13; o R10 y R11, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C10, opcionalmente sustituido con uno o más R13; cada R12a y R12b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o R12a y R12b, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C-C11 o heterociclilo C2-C10; cada R13 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C8, halógeno, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tcicloalquilo C3-C11, -(CR12aR12b)tarilo C6-C10, -(CR12aR12b)theterociclilo C2-C10, -(CR12aR12b)theteroarilo, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tarilo C6-C10, -O(CR12aR12b)theterociclilo C2-C10, -O(CR12aR12b)theteroarilo, -(CR12aR12b)tCO2(alquilo C1-C6), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, (CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)2R12a y -(CR12aR12b)tS(O)2R12a, donde cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6, cicloalquilo C-C11, arilo C8-C10, heterociclilo C2-C10 y heteroarilo está opcionalmente sustituidos con uno o más R14; cada R14 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, -CN, -CF3 y -OR12a; y cada t se selecciona independientemente entre 0,1,2,3,4,5 y 6; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

Description

Benzamidas sustituidas con piridinaminosulfonil como inhibidores de citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) es responsable de la biotransformación de fármacos de metabolitos activos a inactivos que se excretan fácilmente por el cuerpo. Además, el metabolismo rápido de ciertos fármacos por el sistema enzimático CYP450 puede alterar notablemente su perfil farmacocinético (PK) y puede dar como resultado niveles plasmáticos subterapéuticos de esos fármacos con el tiempo. En el área de la terapia antiinfecciosa, tal como el tratamiento de infecciones víricas tales como infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dichos niveles plasmáticos subterapéuticos de fármaco pueden conducir a un aumento en la resistencia del virus.
El ritonavir (RTV) es un inhibidor de la proteasa del VIH comercializado (PI) que, debido a su capacidad para inhibir la enzima 3A4 del citocromo P450, también se usa para "reforzar" la exposición farmacocinética de muchos antirretrovirales coadministrados. Sin embargo, el RTV se asocia con efectos secundarios gastrointestinales y metabólicos clínicamente significativos que incluyen náuseas, vómitos, diarrea y dislipidemia. La administración de bajas dosis de un compuesto con actividad antiviral potente también puede contribuir a la selección de cepas del VIH resistentes a fármacos. Dresser G. K. y col., Clin. Pharmacokinet. 2000, 38 (1), 41-57 analiza la importancia clínica de la inhibición de C4P3A4. Un nuevo inhibidor CYP34A4 capaz de reforzar antivirales tan eficazmente como el RTV pero desprovisto de actividad antiviral y efectos secundarios significativos ofrecería ventajas significativas y un valor terapéutico en el tratamiento de los que padecen una infección por el virus VIH. La presente invención describe compuestos que son útiles en la inhibición del sistema enzimático CYP450 y pueden usarse para reforzar la exposición farmacocinética de fármacos coadministrados, incluyendo antirretrovirales. También se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, procedimientos para prepararlos y procedimientos de uso de los mismos.
Sumario
En una realización se proporcionan compuestos de fórmula (I),
1
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3}, -(CR^{12}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo
C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}
heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y-O(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), donde cada uno de dicho alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; o
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo (C_{1}-C_{6})), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}) y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, (CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo
C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}
heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), donde cada uno de dicho alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo
C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}
heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), donde cada uno de dicho alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, (CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}-O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización más proporciona compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo
C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}
heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), donde cada uno de dicho alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} se selecciona entre -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C_{3}-C_{11} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En este documento se proporcionan adicionalmente compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} se selecciona entre -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6} alquilo; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización más produce compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} es -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11} o un heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0,1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización más proporciona compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} es -(CR^{12a}R^{12b})arilo C_{6}-C_{10} o -(CR^{12a}R^{12b})arilo C_{6}-C_{10}, donde cada uno de dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo un cicloalquilo C_{3}-C_{H} o un heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})tS(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{11}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización más proporciona compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
R^{12a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional proporciona compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} o -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
R^{12a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3} o -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es -CH_{3}, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3} o -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;
R^{3} es -CH_{3}, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;
R^{3} es -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -Cl y -F; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre C_{1}-C_{6} alquilo, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son hidrógeno;
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es CH_{3};
R^{11} es -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, donde dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12}aR^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF^{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}
heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), donde cada uno de dicho alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12}R^{12})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{R}^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización más proporciona compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{H} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O
(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R ^{3} R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
R^{12a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más se producen compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} o -CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
R^{12a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3} o-CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional produce compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3} o-CF_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre C_{1}-C_{6} alquilo, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I),
2
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b});
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b});
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un R^{13}; o
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con al menos un R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -C(O)NR^{12a}R^{12b} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b});
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b}),N(R^{12a}R^{12b});
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un R^{13}; o
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con al menos un R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{11};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}) y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{5} es hidrógeno.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{10} es hidrógeno y R^{11} es
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un R^{13}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:
R^{11} se selecciona entre -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un R^{13}; y
t es 1 ó 2.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6} y -(CH_{2})arilo C_{6}-C_{10}, donde dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10} están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y -OR^{12a}.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6}.
\newpage
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con al menos un R^{13}.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que dicho grupo heterociclilo C_{2}-C_{10} está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, -OH, -OCH_{3}, heteroarilo y-CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), donde dichos grupos arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con al menos un halógeno o grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que dicho grupo heterociclilo C_{2}-C_{10} se selecciona entre 2,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]non-2-ilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
En otras realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula (I), seleccionados entre N-[1,1-dimetil-2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(1,1-dimetil-2-piperidin-1-iletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(1-ciclopropil-1-metiletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-fluorobencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; 2-(2,7-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-ciclohexil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(4-ftuorobencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 7-{2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoil}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo; 2-{2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoil}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo; N-bencil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-(terc-butil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-metil-2-(piperidin-1-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)bencenosulfonamida; N-butil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)bencenosulfonamida; N-butil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-piridin-3-il-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)bencenosulfonamida; 2-(morfolin-4-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-(5-cianopiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)bencenosulfonamida; N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-butil-2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-[(3,5-dimetilpiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; 2-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; 2-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; 2-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; 2-[(3,3-dimetilpiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-(5-metilpiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)bencenosulfonamida; N-butil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-metil-2-morfolin-4-ilpropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[2-(benciloxi)-1,1-dimetiletil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; 4-{2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoil}piperazina-1-carboxilato de etilo; N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(1,1-dimetilpropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-etil-N-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-[(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-(3-metilbutil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(3-fluorobencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2,2-dimetilpropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2,6-dimetoxibencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(3-metoxibencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-metil-N-pentil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(ciclopropilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-isopropil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-propil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(3,5-dimetoxibencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(1H-indol-4-ilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino),sulfonil]benzamida; N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(ciclopropilmetil)-N-propil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-bencil-N-metil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-fenoxietil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(4-metoxibencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(3-butoxipropil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-pentil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-piridin-3-il-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]bencenosulfonamida; N-butil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(ciclopentilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-ciclobutil-2-[(piridin-3-ilamino) sulfonil]benzamida; 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida; 2-(piperidin-1-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-metil-N-(2-feniletil)2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]-N-(3-piridin-2-ilpropil)benzamida; N-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2-[(piridin-3-ilmetil)sulfinil]benzamida; N-[3-(difluorometoxi)bencil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-etoxibencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-fluorobencil)-N-metil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-metilbencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[2-(3-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-feniletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-bencil-N-etil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(4-metilbencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(3-metilbencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-{4-[(metilamino)carbonil]bencil}-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; N-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2,3-difluorobencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-N-piridin-3-ilbencenosulfonamida; 2-(anilinosulfonil)-N-(quinolin-6-ilmetil)benzamida; 2-(anilinosulfonil)-N-(2-metoxibencil)benzamida; y N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización proporciona un compuesto seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzamida; N-(4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(piperidin-4-iloxi)benzamida; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(4-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(3-clorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2,3-diclorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[1-(4-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-fluoro-4-metilbencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,5-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[1-(3,4-difluorofenil)-1-metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(3-cloro-4-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(4-cloro-3-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida; y N-(4-fluorobencil)-5-metoxi-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una realización adicional proporciona un compuesto seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(4-fluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(4-fluorobencil)-N-metilbenzamida; N-(2-fluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fluorobencil)-N-metilbenzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(3-fluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-benzamida; y 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-fluorobencil)-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización más proporciona un compuesto seleccionado entre N-butil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)bencenosulfonamida; N-butil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-isopropil-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-pentilbenzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-metilbutil)benzamida; N-(1-ciclopropiletil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-butil-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-isopropil-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-pentilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-metilbutil)benzamida; N-(1-ciclopropiletil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(terc-butil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(terc-butil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fenoxietil)benzamida; N-(2-etoxietil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fenoxietil)benzamida; N-(2-etoxietil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metoxietil)benzamida; N-(2-metoxietil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metoxietil)-N-metilbenzamida; N-(4-fluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(4-fluorobencil)-N-metilbenzamida; N-isopropil-N-(2-metoxietil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-isopropil-N-(2-metoxietil)benzamida; N-(2-fluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-fluorobencil)-N-metilbenzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(sec-butil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(sec-butil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metilbutil)benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-metilbutil)benzamida; N-[(1 R)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[(1S)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[(1S)-1,2-dimetilpropil]-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(1,1-dimetilpropil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(1,1-dimetilpropil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-fluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; y 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-fluorobencil)-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una realización más proporciona un compuesto seleccionado entre 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-butil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-pentilbenzamida; 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-(3-metilbutil)benzamida; N-(ciclopropilmetil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]sulfonil}-N-propilbenzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(3-metilbutil)benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzamida; N-(4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-5-(piperidin-4-iloxi)benzamida; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-isopropil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzamida; N-isopropil-N-(2-metoxietil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-isopropil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-5-(piperidin-4-iloxi)benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[3-(2-metoxifenil)propil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(4-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(1-isopropil-2-metilpropil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-ciclopentiletil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-2-adamantil-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(ciclohexilmetil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[1-(4-clorobencil)-2-hidroxietil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(1-etilpropil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-clorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[(1S)-2-ciclohexil-1-(hidroximetil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[(2-hidroxi-2-adamantil)metil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2,3-diclorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[1-(4-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[1-(3,4-difluorofenil)-1-metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-4-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(3,4-difluorofenil)-1-metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(4-cloro-3-fluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-(4-fluorobencil)-5-metoxi-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización se proporciona un compuesto seleccionado entre N-metil-N-(3-metilbutil)2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(ciclopentilmetil)-N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-pentilbenzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}benzamida; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-fluoro-4-metilbencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,5-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-metil-N-[2-(2-metilfenil)etil]-2{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida; y N-(1-isopropil-2-metilpropil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización se proporciona un compuesto seleccionado entre N-metil-N-(2-feniletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-(2-feniletil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[2-(3-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida; 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metil-N-(2-feniletil)benzamida; N-metil-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-(2-feniletil)benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[metil(piridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}benzamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-{2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[1-(4-clorobencil)-2-hidroxietil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2,5-difluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(4-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-metil-N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(3,4-difluorofenil)-1-metiletil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-{2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización proporciona un compuesto seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(4-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-(3,5-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización se proporciona un compuesto seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización se proporciona N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden además una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se metaboliza por la enzima 3A4 del citocromo P450. En otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas en las que dicho al menos un compuesto que se metaboliza por la enzima 3A4 del citocromo P450 es un compuesto anti-VIH.
Se proporcionan además en este documento composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se metaboliza por una enzima del citocromo P450 y una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de fórmula (I). En otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas en las que dicho al menos un compuesto anti-VIH es un inhibidor de la proteasa del VIH. En otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas tales en las que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. En otras realizaciones se proporcionan composiciones farmacéuticas tales en las que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. Una realización adicional proporciona composiciones farmacéuticas tales en las que dicho al menos un compuesto adicional es (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida.
Otra realización proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-((3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida), al menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además en este documento composiciones farmacéuticas tales que comprenden una cantidad eficaz de (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), al menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y un compuesto anti-VIH como una preparación combinada para administración simultánea, separada o secuencial a un mamífero infectado por VIH para el tratamiento del VIH en dicho mamífero.
En otras realizaciones se proporcionan procedimientos de inhibición del metabolismo de un primer compuesto que se metaboliza por la enzima 3A4 del citocromo P450, que comprenden administrar dicho primer compuesto y una cantidad eficaz de un segundo compuesto a dicho mamífero, en los que dicho segundo compuesto se selecciona de los de fórmula (I). Se proporcionan en este documento procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización se proporcionan procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida). Se proporcionan además en este documento procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida). En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es un compuesto anti-VIH. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho compuesto anti-VIH es un inhibidor de la proteasa del VIH. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. En otra realización se proporcionan procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida).
En otras realizaciones se proporcionan procedimientos de mejora de la farmacocinética en un mamífero de un primer compuesto que comprende administrar dicho primer compuesto y una cantidad eficaz de un segundo compuesto a dicho mamífero, en los que dicho segundo compuesto se selecciona de los de fórmula (I). Otra realización proporciona procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se proporcionan además en este documento procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida). Una realización adicional proporciona procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida). En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es un compuesto anti-VIH. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho compuesto anti-VIH es un inhibidor de la proteasa del VIH. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684; (4R-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. En otra realización más se proporcionan procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH es (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida.
Otra realización proporciona procedimientos de inhibición de la replicación del VIH en un mamífero infectado por VIH, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un primer compuesto y una cantidad eficaz de un segundo compuesto, en los que dicho primer compuesto es un compuesto que inhibe la replicación del VIH y dicho segundo compuesto se selecciona de los de fórmula (I). Otra realización más proporciona procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida). Otra realización más proporciona procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida). Otra realización más proporciona procedimientos tales en los que dicho compuesto anti-VIH es un inhibidor de la proteasa del VIH. Una realización adicional proporciona procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. Otra realización más proporciona procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. Una realización adicional proporciona procedimientos tales en los que dicho primer compuesto es (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida.
También se proporcionan en este documento usos de un primer compuesto y un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH en un mamífero infectado por VIH, en los que dicho primer compuesto se selecciona de los de fórmula (I) y dicho segundo compuesto es un compuesto anti-VIH. Se proporcionan además en este documento usos tales en los que dicho segundo compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenil-propil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida). Una realización adicional proporciona procedimientos tales en los que dicho segundo compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida). Otra realización más proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la proteasa del VIH. Una realización adicional proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. Otra realización proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. Una realización adicional proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto es (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida. Realizaciones adicionales proporcionan usos tales en los que dicho medicamento es para administración simultánea, separada o secuencial a dicho mamífero para el tratamiento del VIH.
El uso de un primer compuesto y un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para mejorar la farmacocinética de dicho segundo compuesto en un mamífero, en el que dicho primer compuesto se selecciona de los de fórmula (I) y dicho segundo compuesto se metaboliza por el citocromo P450. Se proporcionan además usos tales en los que dicho segundo compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida). También se proporcionan usos tales en los que dicho segundo compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida). Se proporcionan además usos tales en los que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la proteasa del VIH. Otra realización proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. También se incluyen en este documento usos tales en los que dicho segundo compuesto se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. Otra realización proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto es (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida.
También se incluye en este documento el uso de un primer compuesto en la preparación de un medicamento para mejorar la farmacocinética en un mamífero de un segundo compuesto, en el que dicho primer compuesto se selecciona de los de acuerdo con la fórmula (I) y dicho segundo compuesto se metaboliza por el citocromo P450. Se proporcionan además usos tales en los que dicho segundo compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida). También se proporcionan usos tales en los que dicho segundo compuesto es (N-{(1S}-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida). Se proporcionan además usos tales en los que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la proteasa del VIH. Otra realización proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. También se incluyen en este documento usos tales en los que dicho segundo compuesto se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. Otra realización proporciona usos tales en los que dicho segundo compuesto es (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida.
En otras realizaciones se proporciona cualquiera de los procedimientos descritos en este documento, en los que la administración de dichos primer y segundo compuestos se produce de forma secuencial.
En otras realizaciones se proporciona cualquiera de los procedimientos descritos en este documento, en los que la administración de dichos primer y segundo compuestos se produce al mismo tiempo.
En otras realizaciones se proporcionan procedimientos de tratamiento del VIH en un mamífero infectado por VIH que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto anti-VIH y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I). En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho compuesto anti-VIH es un inhibidor de la proteasa del VIH. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que dicho inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona de amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida y fosamprenavir calcio. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que el inhibidor de la proteasa del VIH es (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida. En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que el compuesto anti-VIH es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida). En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que el compuesto anti-VIH es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida).
En otras realizaciones se proporcionan procedimientos tales en los que el primer compuesto es 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Como se usan en este documento, las expresiones "que comprende" y "que incluye" se usan en su sentido abierto no limitante.
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Como se usa en este documento, el término "VIH" significa virus de la inmunodeficiencia humana. La expresión "integrasa del VIH", como se usa en este documento, se refiere a la enzima integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}", como se usa en este documento, significa radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados y que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y terc-butilo.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{11}" significa una estructura de anillo monocíclica, policíclica saturada condensada o espiro que tiene un total de 3 a 11 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
El término "arilo C_{6}-C_{10}", como se usa en este documento, significa un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, fenilo o naftilo. Las expresiones "Ph" y "fenilo", como se usan en este documento, significan un grupo -C_{6}H_{5}. El término "bencilo", como se usa en este documento, significa un grupo -CH_{2}C_{6}H_{5}.
El término "heterociclilo C_{2}-C_{10}" como se usa en este documento, significa un grupo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico no aromático que tiene un total de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo y que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre O, S y N, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Además, dichos grupos C_{2}-C_{10} pueden comprender sistemas de anillos policíclicos o espiro. Además, dichos grupos pueden estar opcionalmente benzocondensados. Además, dichos grupos heterociclilo C_{2}-C_{10} pueden contener un sustituyente oxo en cualquier átomo disponible que dará como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, un grupo de este tipo puede contener un átomo oxo en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible. Un grupo de este tipo puede contener más de un sustituyente oxo si es químicamente posible. Además, se apreciará que cuando un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10} de este tipo contiene un átomo de azufre, dicho átomo de azufre puede oxidarse con uno o dos átomos de oxígeno para producir un sulfóxido o una sulfona. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (obtenido a partir de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterociclilo de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos adicionales de dichos grupos heterociclilo C_{2}-C_{10} incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento, significa un grupo heterocíclico aromático que tiene un total de 5 a 10 átomos en su anillo y que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S y N, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo pueden estar unidos a C o unidos a N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido a partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-il (unido a C). Además, un grupo obtenido a partir de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C).
Las expresiones "halógeno" y "halo", como se usan en este documento, significan flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "sustituido", significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. La expresión "sin sustituir", significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Debe apreciarse que en los compuestos de la presente invención cuando se dice que un grupo está "sin sustituir", o está "sustituido" con menos grupos de los que completan las valencias de todos los átomos en el compuesto, las valencias restantes en un grupo de este tipo se completarán con hidrógeno. Por ejemplo, si un grupo arilo C_{6}, también denominado "fenilo" en este documento, está sustituido con un sustituyente más, un experto en la materia apreciará que un grupo de este tipo tiene 4 posiciones abiertas en los átomos de carbono del anillo arilo C_{6} (6 posiciones iniciales, menos una a la que el resto del compuesto de la presente invención esta unido, menos un sustituyente adicional, para dar 4). En dichos casos, cada uno de los 4 átomos de carbono restantes está unido a un átomo de hidrógeno para completar sus valencias. De forma análoga, si se dice que un grupo arilo C_{6} en los presentes compuestos esta "disustituido", un experto en la materia entenderá que el arilo C_{6} tiene 3 átomos de carbono restantes que están sin sustituir. Cada uno de los tres átomos de carbono sin sustituir está unido a un átomo de hidrógeno para completar sus valencias.
El término "solvato", como se usa en este documento, significa una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que conserva la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero sin limitación, compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina o mezclas de los mismos. Se contempla específicamente que en la presente invención una molécula de disolvente puede asociarse con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un hidrato. Además, se contempla especialmente que en la presente invención, puede asociarse más de una molécula de disolvente con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un dihidrato. Además, se contempla especialmente que en la presente invención puede asociarse menos de una molécula de disolvente con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un hemihidrato. Además, los solvatos de la presente invención se contemplan como solvatos de compuestos de la presente invención que conservan la eficacia biológica de la forma no-hidrato de los compuestos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa una sal de un compuesto de la presente invención que conserva la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del derivado especificado y que no es biológicamente o de otro modo indeseable.
Las expresiones "cantidad inhibidora del citocromo P450" y "cantidad inhibidora de la actividad enzimática del citocromo P450", como se usan en este documento, se refieren a una cantidad de un compuesto necesaria para disminuir la actividad de las enzimas del citocromo P450 o de una isoforma enzimática particular del citocromo P450 en presencia de dicho compuesto. Puede determinarse si un compuesto particular disminuye la actividad enzimática del citocromo P450 y la cantidad de dicho compuesto necesaria para hacerlo por procedimientos conocidos por los expertos en la materia y los procedimientos descritos en este documento.
Las expresiones "que inhibe" o "inhibición", como se usan en este documento, se refieren a disminuir la actividad de una enzima o enzimas del citocromo P450 usando un agente que es capaz de disminuir dicha actividad in vitro o in vivo después de la administración a un mamífero, tal como un ser humano. Dicha inhibición puede tener lugar por la unión del compuesto directamente a la enzima o enzimas del citocromo P450. Además, la actividad de dichas enzimas del citocromo P450 puede disminuirse en presencia de dicho compuesto cuando dicha unión directa entre la enzima y el compuesto no tiene lugar. Además, dicha inhibición puede ser competitiva, no competitiva o incompetitiva, como se describe en T. F. Woolf, Handbook of Drug Metabolism, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. Dicha inhibición puede determinarse usando sistemas in vitro o in vivo o una combinación de ambos, usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Como se usa en este documento, el término "biodisponibilidad" se refiere a la disponibilidad sistémica de una cantidad dada de un compuesto químico administrado a un mamífero. La biodisponibilidad puede evaluarse por medición del área bajo la curva (AUC) o de la concentración sérica o plasmática máxima (C_{máx}) de la forma sin cambios de un compuesto después de la administración del compuesto a un mamífero. La AUC es una determinación del área bajo la curva que representa la concentración sérica o plasmática de un compuesto a lo largo de las ordenadas (eje Y) frente al tiempo a lo largo de las abcisas (eje X). Generalmente, la AUC para un compuesto particular puede calcularse usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia y como se describe en G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, Nueva York, Inc., 1996. El valor de la C_{máx} se define como la concentración máxima del compuesto alcanzada en el suero o plasma de un mamífero después de la administración del compuesto al mamífero. El valor de la C_{máx} de un compuesto particular puede medirse usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Las expresiones "biodisponibilidad creciente" o "mejora la farmacocinética", como se usan en este documento, se refieren a que la disponibilidad sistémica de un primer compuesto, medida como AUC, C_{máx} o C_{m\text{í}n} en un mamífero es superior cuando se coadministra con un compuesto en la presente invención que cuando dicha coadministración no tiene lugar.
Las expresiones "administración", "administrar", "dosificación" y "dosificar", como se usan en este documento, se refieren al suministro de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mimo, a un mamífero de modo que el compuesto se absorbe en el suero o plasma del mamífero.
Las expresiones "coadministración" o "coadministrar", como se usan en este documento, se refieren a la administración de una combinación de un primer compuesto y un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Dicha coadministración puede realizarse de modo que el primer compuesto y el compuesto de la presente invención sean parte de la misma composición o parte de la misma forma farmacéutica unitaria. La coadministración también incluye administrar un primer compuesto y un compuesto de la presente invención por separado, pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los dos componentes, si se administran por separado, no tienen que administrarse necesariamente a esencialmente el mismo tiempo, aunque puede hacerse si se desea. Por lo tanto, la coadministración incluye, por ejemplo, administrar un primer compuesto y un compuesto de la presente invención como dosificaciones o formas farmacéuticas separadas pero al mismo tiempo. La coadministración también incluye la administración separada en momentos diferentes y en cualquier orden.
Las expresiones "formulación farmacéuticamente aceptable" o "composición farmacéutica", como se usan en este documento, se refieren a una combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipientes que sean compatibles con un compuesto de la presente invención, y que no sea perjudicial para el destinatario de la misma. Pueden prepararse formulaciones farmacéuticas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y formarse en comprimidos, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y prolongadores de cadena tales como almidón, azúcares, manitol y derivados de silícico; agentes de unión tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como povidona, almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, agar agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo; vehículos adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser píldoras, comprimidos, polvos, grageas, sellos, obleas o polvos envasados estériles y similares, dependiendo del tipo de excipiente usado. Además, se contempla específicamente que las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden contener más de un ingrediente activo. Por ejemplo, dichas formulaciones pueden contener más de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Como alternativa, dichas formulaciones pueden contener uno o más compuestos de la presente invención y uno o más agentes anti-VIH adicionales.
La expresión "que inhibe la replicación del VIH" se refiere a que inhibe la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en una célula. Dicha célula puede estar presente in vitro o puede estar presente in vivo, tal como en un mamífero, tal como un ser humano. Dicha inhibición puede lograrse por administración de uno o más compuestos anti-VIH en la célula, tal como en un mamífero, en una cantidad inhibidora del VIH. La cuantificación de la inhibición de la replicación del VIH en una célula, tal como en un mamífero, puede medirse usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto anti-VIH a un mamífero, en solitario o como parte de una formulación farmacéuticamente aceptable. Después, pueden extraerse muestras de sangre del mamífero y la cantidad de virus VIH en la muestra puede cuantificarse usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Una reducción en la cantidad de virus VIH en la muestra en comparación con la cantidad encontrada en la sangre antes de la administración de uno o más compuestos anti-VIH representaría la inhibición de la replicación del virus VIH en el mamífero. La administración de uno o más compuestos de anti-VIH a la célula, tal como en un mamífero, puede ser en forma de una dosis individual o de una serie de dosis. En el caso de más de una dosis, las dosis pueden administrarse en un día o pueden administrarse a lo largo de más de un
día.
Las expresiones "compuesto anti-VIH" y "agente inhibidor del VIH", como se usan en este documento, se refieren a un compuesto o combinación de compuestos capaz de inhibir la replicación del VIH en una célula, tal como una célula en un mamífero. Dichos compuestos pueden inhibir la replicación del VIH por medio de cualquier mecanismo conocido por los expertos en la materia.
Las expresiones "cantidad inhibidora del virus de la inmunodeficiencia humana", "cantidad inhibidora del VIH" y "cantidad inhibidora de la replicación del VIH", como se usan en este documento, se refieren a la cantidad de un compuesto anti-VIH o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, necesaria para inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) in vivo, tal como en un mamífero o in vitro. La cantidad de dichos compuestos necesarios para causar dicha inhibición puede determinarse sin una experimentación excesiva usando procedimientos descritos en este documento y los conocidos por los expertos en la materia.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", como se usan en este documento, se refieren a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en este documento. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz o cantidad eficaz de un compuesto es una cantidad suficiente para modular o inhibir la actividad de un proceso biológico o diana enzimática particular, de modo que se reduzca o mitigue una afección patológica que esté mediada por la actividad de dicho proceso biológico o diana enzimática. Los ejemplos de la modulación o inhibición de un proceso biológico o diana enzimática particular incluyen, pero sin limitación, la inhibición de la enzima proteasa del VIH y la inhibición de las enzimas del CYP450, tal como la enzima CYP3A4.
Las expresiones "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a cualquier tratamiento de cualquier enfermedad o afección en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluyen: (i) evitar la aparición de la enfermedad o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la afección, de modo que el tratamiento constituye el tratamiento profiláctico para la afección patológica; (ii) modular o inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su evolución; (iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección; o (iv) aliviar y/o mitigar la enfermedad o afección o los síntomas resultantes de la enfermedad o afección, por ejemplo, aliviar una respuesta inflamatoria sin abordar la enfermedad o afección subyacente.
Las expresiones "resistente", "resistencia" y "VIH resistente", como se usan en este documento, se refieren a virus VIH que demuestran una reducción en la sensibilidad a un fármaco particular. Un mamífero infectado con un VIH que es resistente a un agente o combinación de agentes anti-VIH particular manifiesta habitualmente un aumento en la carga viral de VIH a pesar de la administración continuada del agente o agentes. La resistencia puede ser genotípica, que significa que se ha producido una mutación en la composición genética del VIH, o fenotípica, que significa que la resistencia se descubre por cultivos de laboratorio de virus VIH que crecen con éxito en presencia de un agente anti-VIH o una combinación de dichos agentes.
Las expresiones "inhibidor de proteasas" e "inhibidor de la proteasa del VIH", como se usan en este documento, se refieren a compuestos o combinaciones de compuestos que interfieren con el funcionamiento apropiado de la enzima proteasa del VIH, que es responsable de la escisión de cadenas largas de proteína viral en las distintas proteínas que componen en núcleo viral.
Las expresiones "carga viral" y "carga viral de VIH", como se usan en este documento, se refieren a la cantidad de VIH en la sangre circulante de un mamífero, tal como un ser humano. La cantidad de virus VIH en la sangre de un mamífero puede determinarse por medición de la cantidad de ARN de VIH en la sangre usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
La expresión "compuesto de la presente invención" se refiere a cualquier compuesto de fórmula (I), incluyendo los de los Ejemplos siguientes, y también incluye los descritos de forma genérica o los descritos como especies. La expresión también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de estos compuestos.
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Descripción detallada
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero, tal como un ser humano, junto con un compuesto adicional para que haya un aumento de la exposición o un aumento en la biodisponibilidad del compuesto adicional, o una mejora en la farmacocinética del compuesto adicional en el mamífero. El término "exposición", como se usa en este documento, se refiere a la concentración de un compuesto adicional o un segundo compuesto en el plasma de un mamífero como se mide durante un periodo de tiempo. Un aumento de la exposición de un mamífero a un compuesto adicional o un segundo compuesto puede medirse administrando el primer lugar el compuesto adicional o el segundo compuesto a un mamífero en una forma apropiada en ausencia de la administración de un compuesto de la invención, extrayendo muestras de plasma en tiempos predeterminados y midiendo la cantidad del compuesto en el plasma usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía líquida o cromatografía líquida-espectroscopía de masas en tándem. Después, el mismo estudio se repitió, con la excepción de que se co-administró un compuesto de la presente invención con el compuesto adicional o el segundo compuesto. La cantidad del compuesto adicional o el segundo compuesto presente en el plasma en un determinado tiempo se determina y la concentración y los datos de tiempo de todas las muestras se representan para dar una curva. El área bajo esta curva se calcula y proporciona la exposición del mamífero al compuesto. La diferencia en las áreas bajo la curva en presencia y ausencia de un compuesto de la presente invención produce una medida del incremento de la exposición al compuesto adicional o al segundo compuesto en el plasma del mamífero. Las expresiones "exposición", "área bajo la curva" y "área bajo la curva de concentración/tiempo" pretenden tener el mismo significado y pueden usarse de forma intercambiable a lo largo de la invención.
Dicha co-administración a un mamífero de un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto o compuesto adicional, como se ha descrito anteriormente, puede darse de tal forma que un compuesto o compuestos de la presente invención estén presentes en la misma formulación como los agentes adicionales que se han descrito anteriormente. Como alternativa, una combinación de este tipo puede administrarse de forma que el compuesto o compuestos de la presente invención estén presentes en una formulación que está separada de la formulación en la que se encuentra el agente adicional. Si el compuesto o compuestos de la presente invención se administran por separado del agente adicional, dicha administración puede tener lugar al mismo tiempo o secuencialmente con un periodo de tiempo apropiado entre sí. La elección se si incluir el compuesto o compuestos de la presente invención en la misma formación como agente o agentes adicionales está dentro del conocimiento de un experto en la materia.
De acuerdo con un convenio usado en la técnica, el símbolo
3
se usa en fórmulas estructurales en este documento para representar el enlace, es decir, es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal. De acuerdo con otro convenio, en algunas fórmulas estructurales en este documento los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no se representan de forma explícita, por ejemplo,
4
representa un grupo metilo,
5
representa un grupo etilo,
6
representa un grupo ciclopentilo, etc.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de sus átomos o grupos en el espacio. En particular, el término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares que no pueden superponerse entre sí. Las expresiones "racémico" o "mezcla racémica", como se usan en este documento, se refieren a una mezcla 1:1 de enantiómeros de un compuesto particular. El término "diastereómeros", por otro lado, se refiere a la relación entre un par de estereoisómeros que comprenden dos o más centros asimétricos y no son imágenes especulares entre sí.
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces de los compuestos de la presente invención pueden representarse en este documento usando una línea continua 1000, una cuña continua 1001 o una cuña discontinua 1002. El uso de una línea continua para representar enlaces de átomos de carbono asimétricos pretende indicar que están incluidos todos los estereoisómeros posibles en el átomo de carbono. El uso de una cuña continua o discontinua para representar enlaces de átomos de carbono asimétricos pretende indicar que sólo se refiere a que están incluidos los estereoisómeros que se muestran. Es posible que los compuestos de la invención puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En estos compuestos, el uso de una línea continua para representar enlaces de átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se refiere a que están incluidos todos los estereoisómeros posibles. El uso de una línea continua para representar enlaces de uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña continua o discontinua para representar enlaces de otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende indicar que está presente una mezcla de diastereómeros.
Si un derivado usado en el método de la invención es una base, puede prepararse una sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la materia, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético; ácido maleico; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malónico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico; ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico; ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico; aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico; ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico; ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico; y similares.
Si un derivado usado en el método de la invención es un ácido, puede prepararse una sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la materia, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria); un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo; o similares. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina; amoniaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina; así como sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Un "solvato" pretende indicar una forma solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que conserva la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero sin limitación, compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina o mezclas de los mismos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar una sal que conserva la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del derivado especificado, que contiene aniones farmacéuticamente aceptables y no es biológicamente o de otro modo indeseable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales acetato, acrilato, bencenosulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato y metoxibenzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, butina-1,4-dioato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, diclorhidrato, dihidrogenofosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexina-1,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, \gamma-hidroxibutirato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, monohidrogenofosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanosulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirosulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, en la práctica normalmente es deseable aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención pueden prepararse por tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal del ácido deseada también puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales sódicas y potásicas. Estas sales están todas preparadas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de bases de esta invención son las que forman sales no tóxicas de bases con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales no tóxicas de bases incluyen las que se obtienen a partir de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse por tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de garantizar que se completa la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.
Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, por tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
En el caso de agentes que son sólidos, se apreciará por los expertos en la materia que los compuestos inventivos, agentes y sales pueden existir en diferentes cristales o formas polimórficas, pretendiendo todos estos estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas como se describe a continuación en cualquier fórmula farmacéutica reconocible por el experto en la materia como útil. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención y un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos ejemplares son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los vehículos líquidos ejemplares son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma análoga, las composiciones inventivas pueden incluir materiales de acción retardada o de liberación prolongada conocidos en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato o similares. Pueden añadirse más aditivos o excipientes para conseguir las propiedades de formulación deseadas. Por ejemplo, puede añadirse un potenciador de la biodisponibilidad, tal como Labrasol®, Gelucire® o similares, o un formulador, tal como CMC (carboximetilcelulosa), PG (propilenglicol) o PEG (polietilenglicol). Puede añadirse Gelucire®, un vehículo semisólido que protege los ingredientes activos de la luz, humedad y oxidación, por ejemplo, cuando se prepara una formulación de cápsula.
Si se usa un vehículo sólido, la preparación puede conformarse en comprimidos, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o conformase en un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero será generalmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Si se usa un vehículo semisólido, la preparación puede estar en forma de formulaciones de cápsulas de gelatina blanda y dura. Las composiciones de la invención se preparan en forma farmacéutica unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración por vía parenteral u oral.
Para obtener una forma farmacéutica soluble en agua estable, puede disolverse una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el agente puede disolverse en un codisolvente o combinaciones de codisolventes adecuados. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían del 0-60% del volumen total. En una realización ejemplar, un compuesto de Fórmula I se disuelve en DMSO y se diluye con agua. La composición también puede estar en forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado, tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa.
La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Para inyección, los agentes de los compuestos de la presente invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como tampón de solución de Hanks, solución de Ringer o solución salina fisiológica. Para la administración por vía transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes se conocen en general en la técnica.
Para la administración por vía oral, los compuestos pueden formularse por combinación de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares para su ingestión oral por un sujeto a tratar. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral usando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente (agente) activo, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de la adición de adyuvantes adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal del mismo tal como alginato sódico.
Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este fin pueden usarse soluciones concentradas de azúcares que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de dos piezas hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de dos piezas pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas los agentes activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados tales como ácidos grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deberían estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una forma convencional.
Para la administración por vía intranasal o por inhalación, los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención pueden suministrarse convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de envases presurizados o de un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxidos de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador y similares que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse por administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración por vía parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, pueden prepararse suspensiones de los agentes activos como suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Dichos disolventes o vehículos lipófilos incluyen ácidos grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes del uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de la presente invención también pueden formularse con una preparación de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Un vehículo farmacéutico para compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente de VPD. El VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% p/v del tensioactivo no polar polisorbato 80 y polietilenglicol 300 al 65% p/v, completada hasta el volumen en etanol absoluto. El sistema codisolvente de VPD (VPD: 5W) contiene VPD diluido 1:1 con dextrosa al 5% en solución de agua. Este sistema codisolvente disuelve bien compuestos hidrófobos y produce por sí mismo una baja toxicidad tras su administración sistémica. Las proporciones de un sistema codisolvente pueden variarse convenientemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes codisolventes puede variarse: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar del polisorbato 80; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variarse; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.
Como alternativa, pueden ampliarse otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o excipientes de suministro para fármacos hidrófobos. También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque habitualmente a costa de una mayor toxicidad debido a la naturaleza tóxica del DMSO. Además, los compuestos pueden suministrarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son conocidos por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante de unas pocas semanas a más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del agente terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de
proteínas.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Estos vehículos y excipientes pueden proporcionar una mejora notable en la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Además, pueden usarse aditivos o excipientes tales como Gelucire®, Capryol®, Labrafil®, Labrasol®, Lauroglicol®, Plural®, Peceol®, Transcutol® y similares. Además, la composición farmacéutica puede incorporarse en un parche cutáneo para el suministro del fármaco directamente sobre la piel.
Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes de esta invención variarán de acuerdo con el agente particular que se use, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio, huésped y enfermedad particular que se trate. Los expertos en la materia del uso de ensayos de determinación de la dosificación convencionales, en vista de los datos experimentales para un compuesto dado, pueden determinar las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de condiciones. Para la administración por vía oral, una dosis diaria ejemplar empleada generalmente será de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con ciclos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados.
Además, las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden contener un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg.
Además, las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden contener un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en una cantidad de aproximadamente el 0,5% p/p a aproximadamente el 95% p/p, o de aproximadamente el 1% p/p a aproximadamente el 95% p/p, o de aproximadamente el 1% p/p a aproximadamente el 75% p/p, o de aproximadamente el 5% p/p a aproximadamente el 75% p/p, o de aproximadamente el 10% p/p a aproximadamente el 75% p/p, o de aproximadamente el 10% p/p a aproximadamente el 50% p/p.
Para tratar o prevenir enfermedades o afecciones mediadas por VIH, se administra una composición farmacéutica de la invención en una formulación adecuada en combinación con al menos un agente anti-VIH. Una formulación combinada de un compuesto de la presente invención y al menos un agente anti-VIH pueden prepararse por combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir, una cantidad inhibidora del citocromo P450) de al menos un compuesto de la presente invención (como un ingrediente activo) con uno o más agentes anti-VIH y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede seleccionarse, por ejemplo, de diluyentes, excipientes y adyuvantes que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones farmacéuticas finales.
Como alternativa, para tratar o prevenir enfermedades o afecciones mediadas por VIH, se administra una composición farmacéutica de la invención en una formulación adecuada al mismo tiempo que al menos un agente anti-VIH que está en una formulación farmacéutica aceptable separada. Dicho régimen de dosificación puede diseñarse de modo que se administra un compuesto de la presente invención a un mamífero infectado por VIH antes de, al mismo tiempo que o después de la administración de la formulación farmacéutica que contiene al menos un agente anti-VIH. La formulación farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención puede prepararse por combinación del compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede seleccionarse, por ejemplo, de diluyentes, excipientes y adyuvantes que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones farmacéuticas finales.
Los compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, pueden administrarse a un mamífero que padezca una infección por VIH, tal como un ser humano, en solitario o como parte de una formulación farmacéuticamente aceptable; una vez al día, dos veces al día, tres veces al día en combinación con un gante anti-VIH.
Los expertos en la materia entenderán que respecto a los compuestos de la presente invención, la formulación farmacéutica particular, la dosificación y el número de dosis administradas por día a un mamífero que requiera dicho tratamiento y la elección de un agente o agentes anti-VIH particulares son todas elecciones dentro de los conocimientos de un experto en la materia y pueden determinarse sin una experimentación excesiva. Por ejemplo, véase "Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents", United States Department of Health and Human Services, disponible en http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/ a partir del 16 de abril de 2004.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un agente o agentes adicionales para el tratamiento de un mamífero, tal como un ser humano, que padezca una infección por el virus VIH, SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC) o cualquier otra enfermedad o afección que esté relacionada con la infección por el virus VIH. Los agentes que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los útiles como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de la fusión del VIH, compuestos útiles como inmunomoduladores, compuestos que inhiben el virus VIH por un mecanismo desconocido, compuestos útiles para el tratamiento de herpesvirus, compuestos útiles como antiinfecciosos, y otros como se describen a continuación.
Los compuestos útiles como inhibidores de la proteasa del VIH que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, 141 W94 (amprenavir), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir (invirasa), lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, fosamprenavir calcio (Lexiva), derivados de bencenosulfonamida descritos en el documento WO 03053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005 y (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida.
Los compuestos útiles como inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del VIH que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, abacavir, FTC, GS-840, lamivudina, adefovir dipivoxilo, beta-fluoro-ddA, zalcitabina, didanosina, stavudina, zidovudina, tenofovir, amdoxovir, SPD-754, SPD-756, racivir, reverset (DPC-817), MIV-210 (FLG), beta-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (alovudina, FLT), dOTC, DAPD, entecavir, GS-7340, emtricitabina y alovudina.
Los compuestos útiles como inhibidores no nucleosídicos de la enzima transcriptasa inversa del VIH que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, efavirenz, HBY-097, nevirapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961, TMC-120, capravirina, GW-678248, GW-695634, calanolida y derivados tricíclicos de pirimidinona como se describen en el documento WO 03062238.
Los compuestos útiles como inhibidores de CCR5 que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, TAK-779, SC-351125, SCH-D, (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de etilo, N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida), PRO-140 y GW-873140 (Ono-4128, AK-602).
Los compuestos útiles como inhibidores de la enzima integrasa del VIH que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, GW-810781, derivados de 1,5-naftiridin-3-carboxamida descritos en el documento WO 03062204, compuestos descritos en el documento WO 03047564, compuestos descritos en el documento WO 03049690 y derivados de 5-hidroxipirimidin-4-carboxamida descritos en el documento WO 03035076.
Los inhibidores de la fusión para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, enfuvirtida (T-20), T-1249, AMD-3100 y compuestos tricíclicos condensados descritos en el documento JP 2003171381.
Otros compuestos que son inhibidores útiles del VIH que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, CD4 soluble, TNX-355, PRO-542, BMS-806, tenofovir disoproxil fumarato y compuestos descritos en el documento JP 2003119137.
Los compuestos útiles en el tratamiento o manejo de la infección por virus distintos del VIH que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aciclovir, fomivirseno, penciclovir, HPMPC, oxetanocina G, AL-721, cidofovir, inmunoglobulina de citomegalovirus, citoveno, fomivganciclovir, famciclovir, foscarnet sódico, Isis 2922, KNI-272, valaciclovir, virazol ribavirina, valganciclovir, ME-609, PCL-016.
Los compuestos que actúan como inmunomoduladores y pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, AD-439, AD-519, Interferón Alfa, AS-101, bropirimina, acemanán, CL246,738, EL10, FP-21399, interferón gama, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, IL-2, inmunoglobulina intravenosa, IMREG-1, IMREG-2, imutiol dietil ditio carbamato, interferón alfa-2, metionina-enquefalina, MTP-PE, factor estimulante de colonias de granulocitos, remune, rCD4, CD4 humano soluble recombinante, interferón alfa-2, SK&F106528, T4 timopentina soluble, factor de necrosis tumoral (TNF), tucaresol, interferón beta humano recombinante e interferón alfa n-3.
Los antiinfecciosos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, atovaquona, azitromicina, claritromicina, trimetoprim, trovafloxacina, pirimetamina, daunorubicina, clindamicina con primaquina, fluconazol, pastill, omidilo, eflornitina pentamidina, rifabutina, espiramicina, intraconazol-R51211, trimetrexato, daunorubicina, eritropoyetina humana recombinante, hormona del crecimiento humana recombinante, acetato de megestrol, testosterona y nutrición enteral total.
Los antifúngicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, anidulafungina, C31G, caspofungina, DB-289, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, posaconazol y voriconazol.
Otros compuestos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, acemanán, ansamicina, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, curdlán sulfato, sulfato de dextrano, STOCRINE EL10, hipericina, lobucavir, novapreno, secuencia octapeptídica de péptido T, fosfonoformato trisódico, probucol, y RBC-CD4,
Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con agentes antiproliferativos para el tratamiento de afecciones tales como el sarcoma de Kaposi. Dichos agentes incluyen, pero sin limitación, inhibidores de metaloproteasas de la matriz, A-007, bevacizumab, BMS-275291, halofuginona, interleucina-12, rituximab, paclitaxel, porfímero sódico o rebimastat y COL-3.
La elección particular de un agente o agentes adicionales dependerá de varios factores que incluyen, pero sin limitación, el estado del mamífero a tratar, la afección o afecciones particulares que se traten, la identidad del compuesto o compuestos de la presente invención y el agente o agentes adicionales, y la identidad de cualquier compuesto adicional que se esté usando para tratar al mamífero. La elección particular del compuesto o compuestos de la invención y del agente o agentes adicionales está dentro de los conocimientos de un experto en la materia y puede realizarse sin una experimentación excesiva.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con cualquiera de los agentes adicionales anteriores para el tratamiento de un mamífero, tal como un ser humano, que padezca una infección por el virus VIH, SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC) o cualquier otra enfermedad o afección que esté relacionada con la infección por el virus VIH. Dicha combinación puede administrarse a un mamífero de modo que un compuesto o compuestos de la presente invención estén presentes en la misma formulación que los agentes adicionales descritos anteriormente. Como alternativa, dicha combinación puede administrarse a un mamífero que padezca una infección por el virus VIH de modo que el compuesto o compuestos de la presente invención estén presentes en una formulación que sea distinta la formulación en la que se encuentra el agente adicional. Si el compuesto o compuestos de la presente invención se administran por separado del agente adicional, dicha administración puede tener lugar simultáneamente o de forma secuencial con un periodo de tiempo apropiado entre medias. La elección de si incluir el compuesto o compuestos de la presente invención en la misma formulación que el agente o agentes adicionales está dentro de los conocimientos de un experto en la materia.
Los agentes de la invención pueden prepararse usando las vías de reacción y los esquemas de síntesis que se describen a continuación, empleando los procedimientos disponibles en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de ciertas realizaciones de la presente invención se describe en detalle en los ejemplos siguientes, pero los expertos en la materia reconocerán que las preparaciones descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede realizarse mediante modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, protegiendo de forma apropiada grupos interferentes, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o realizando modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Como alternativa, se reconocerá que otras reacciones descritas en este documento o conocidas en la técnica tienen capacidad de adaptación para preparar otros compuestos de la invención.
Los compuestos de Fórmula (1) pueden prepararse a partir de compuestos de las fórmulas 3 y 4, como se muestra a continuación en el Esquema 1. En general, los compuestos de fórmula 3, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{15} es alquilo C_{1}-C_{10}, pueden dejarse reaccionar con compuestos de fórmula 4, en la que R^{10} y R^{11} son como se han definido anteriormente en este documento. Dichas reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente 110ºC y opcionalmente en presencia de energía de microondas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo preparando una mezcla de 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo (1 equiv.) y un compuesto de la fórmula 4 apropiado (1,5 equiv.) en CH_{3}CN (0,35 M) y calentando la mezcla resultante a aproximadamente 110ºC durante 30 minutos en un microondas. Después, las mezclas de reacción se dejan enfriar a aproximadamente temperatura ambiente y los disolventes se retiran por evaporación. Los productos en bruto resultantes pueden purificarse adicionalmente mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como el uso de cromatografía sobre gel de sílice usando un disolvente apropiado o mezcla de disolventes como eluyente.
Esquema 1
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Los compuestos de la fórmula 3 pueden prepararse a partir de compuestos de las fórmulas 1 y 2, en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{15} es alquilo C_{1}-C_{10}, como se muestra a continuación en el Esquema 2. Generalmente, estas reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC, por ejemplo de aproximadamente 25ºC y en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, carbonato potásico o carbonato sódico, o bases orgánicas, tales como, por ejemplo, trietil amina o N,N-4,4-dimetilaminopiridina. Como alternativa, puede usarse un segundo equivalente del compuesto de fórmula 2 como una base adecuada. La elección de si se usa una base adicional o un equivalente adicional del compuesto 2 como base está dentro de conocimiento de un experto en la materia sin excesiva experimentación.
Esquema 2
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Los compuestos de la fórmula 1 están disponibles en el mercado o pueden prepararse por los expertos en la materia sin excesiva experimentación usando procedimientos encontrados en la bibliografía, tales como los encontrados en Kim y col., Synthesis (1992), (12), 1203-4; Bastide y col., Pesticide Science (1994), 40(4), 293-7; y Diehretal., Patente de Estados Unidos Nº 4.743.294.
Los compuestos de la fórmula 2 están disponibles en el mercado, pueden prepararse por los expertos en la materia sin excesiva experimentación usando procedimientos encontrados en la bibliografía o pueden prepararse usando los procedimientos que se describen en este documento.
La inhibición del sistema enzimático del citocromo P450 por un compuesto de la presente invención puede determinarse de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en la materia y los procedimientos que se describen en este documento. Por ejemplo, véanse Morrison, J.F., Biochim Biophys Acta., 1969, 185: 269-86; y Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M., y Vlad, M.O., Biochem. J., 1988, 254: 311-312.
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Ejemplos
Los ejemplos que se indican a continuación únicamente pretenden ilustrar realizaciones particulares de la presente invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención de ningún modo.
En los ejemplos que se describen a continuación, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas en la siguiente descripción están en grados centígrados (ºC) y todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique otra cosa.
Diversos materiales de partida y otros reactivos se adquirieron en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se usaron sin purificación adicional, a menos que se indique otra cosa.
Las reacciones que se exponen a continuación se realizaron en una presión positiva de nitrógeno, argón con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolventes anhidros. La cromatografía analítica de capa fina se realizó sobre 254 placas de gel de sílice de vidrio reforzado a 60ºF (Analtech (0,25 mm)) y se eluyó con las proporciones de disolvente apropiado (v/v). Las reacciones se ensayaron por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o cromatografía de capa fina (TLC) y concluyeron como se determinó por el consumo del material de partida. Las placas de TLC se visualizaron por UV, tinción de ácido fosfomolíbdico o tinción de yodo.
A menos que se indique otra cosa, los espectros de ^{1}H RMN se registraron en un instrumento Bruker funcionando a 300 MHz y los espectros de ^{13}C RMN se registraron a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron en forma de soluciones de DMSO-d6 o CDCl_{3} (indicados en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o DMSO-d6 ((2,50 ppm y 39,52 ppm)). Se usaron otros disolventes de RMN según se necesitó. Cuando se indican multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete,
m = multiplete, a = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se indican en Hercios.
Los espectros de infrarrojos se registraron en un Espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR en forma de aceites puros, en forma de gránulos de KBr o en forma de soluciones de CDCl_{3}, y cuando se indican son en números de onda (cm^{-1}). Los espectros de masas se obtuvieron usando CL/EM o IQPA. Todos los puntos de fusión están sin corregir.
Todos los productos finales tenían una pureza mayor del 95% (por HPLC a longitudes de onda de 220 nm y 254 nm).
Todos los análisis elementales para compuestos que se describen en este documento, a menos que se indique otra cosa, proporcionaron valores para los análisis de C, H y N que estaban dentro del 0,4% del valor teórico y se indican como "C, H, N".
En los siguientes ejemplos y preparaciones, "LDA" significa diisopropil amida de litio, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "Ph" significa fenilo, (PhO)_{2}POCl significa fosfato de clorodifenilo, "HCl" significa ácido clorhídrico, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Na_{2}CO_{3}" significa carbonato sódico, "NaOH" significa hidróxido sódico, "NaCl" significa cloruro sódico, "NEt_{3}" significa trietilamina, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida, "HOBt" significa hidroxi benzotriazol, "H_{2}O" significa agua, "NaHCO_{3}" significa carbonato ácido sódico, "K_{2}CO_{3}" significa carbonato potásico, "MeOH" significa metanol, "i-PrOAc" significa acetato de isopropilo, "MgSO_{4}" significa sulfato de magnesio, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "AcCl" significa cloruro de acetilo, "CH_{2}Cl_{2}" significa cloruro de metileno, "MTBE" significa metil t-butil éter, "DMF" significa dimetil formamida, "SOCl_{2}" significa cloruro de tionilo, "H_{3}PO_{4}" significa ácido fosfórico, "CH_{3}SO_{3}H" significa ácido metanosulfónico, "Ac_{2}O" significa anhídrido acético, "CH_{3}CN" significa acetonitrilo y "KOH" significa hidróxido potásico.
Ejemplo A 2-1(Piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo 
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Se añadió 2-(clorosulfonil)benzoato de metilo (14,1 g, 60,0 mmol) a una solución en agitación de 3-piridinamina (15,0 g, 159,4 mmol) en CH_{3}CN (0,4 M). La temperatura se elevó a 25ºC y una pequeña cantidad de aceite rojizo se retiró por separación. Se añadió CHCl_{3} (2,0 M, protegido con amilenos) para devolver todos los materiales a la solución. Después de 1 h, los disolventes se evaporaron y el aceite residual se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y se evaporó, dando el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc caliente y se diluyó con éter. El producto se retiró por cristalización rápidamente, después de 1 hora se retiró por filtración y se lavó con éter, proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38 (d, 1 H) 8,31 (d, 2 H) 7,93 (d, 2 H) 7,80 (d, 2 H) 7,76 (t, 1 H) 7,64 (t, 1 H) 7,53 (t, 1 H) 7,25 (m, 1 H) 4,12 (s, 3H).
Los compuestos de fórmula (I) se prepararon usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo preparando una mezcla de 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo (1 equiv.) y una amina apropiada (1,5 equiv.) en CH_{3}CN (0,35 M) y calentando a aproximadamente 110ºC durante 30 minutos en un microondas. Las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. Los productos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre SiO_{2}.
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Ejemplo B 2-{[(5-Metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo 
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A una solución de 5-metilpiridin-3-amina (0,5 g, 4,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadieron trietilamina
(0,64 ml, 4,62 mmol) y 2-(clorosulfonil)benzoato de metilo (1,08 g, 4,62 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-8%/CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título (0,476 g, al 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 10,25-10,62 (m, 1 H) 8,6 (s, 2 H) 7,81-7,93 (m, 1 H) 7,64-7,76 (m, 2 H) 7,54-7,64 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H).
Los compuestos de fórmula (I) se prepararon usando 2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo preparando una mezcla de 2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (1 equiv.) y una amina apropiada (1,5 equiv.) en CH_{3}CN (0,35 M) y calentando a aproximadamente 110ºC durante 30 minutos en un microondas. Las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. Los productos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre SiO_{2}.
Ejemplo C Preparación de 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo
Etapa 1
3-bromo-5-metoxipiridina
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A una solución de 3,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2 mmol) en DMF (10 ml) en un matraz con una cabeza de destilación se le añadió una solución al 25% p/p de NaOMe (10 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de 3 horas, se recogieron \sim8 ml de MeOH. La solución de DMF se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (25 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 25 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. Después, el residuo se secó a alto vacío durante 10 horas, dando el compuesto del título (5,2 g, al 66%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta 8,26-8,31 (m, 2 H) 7,69-7,72 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H).
Etapa 2
5-metoxipiridin-3-amina
12
Una solución de 3-bromo-5-metoxipiridina (5,2 g, 27,5 mmol) y CuSO_{4} H_{2}O (1,37 g, 5,5 mmol) en NH_{4}OH
(5 ml) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 120ºC durante 10 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo
13
A una solución de 5-metoxipiridin-3-amina (1 equiv.) en piridina (0,4 M) se le añadió 2-(clorosulfonil)benzoato de metilo (1 equiv.) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-8%/CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 10,56-10,66 (m, 1 H) 8,55-8,61 (m, 1 H) 7,95-8,01 (m, 1 H) 7,86-7,94 (m, 1 H) 7,67-7,73 (m, 2 H) 7,34-7,40 (m, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H).
Los compuestos de fórmula (I) se prepararon usando 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo preparando una mezcla de 2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (1 equiv.) y una amina apropiada (1,5 equiv.) en CH_{3}CN (0,35 M) y calentando a aproximadamente 110ºC durante 30 minutos en un microondas. Las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. Los productos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre SiO_{2}.
Ejemplo D Preparación de 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo
Etapa 1
4-metoxipiridin-3-amina
14
A una solución de 4-metoxi-3-nitropiridina (2,5 g, 16,2 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd/C al 10% p/p (0,5 g) y la mezcla se agitó en 1 atm de H_{2} durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto 16 (0,875 g, al 44%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta 7,83 (s, 1 H) 7,70 (d, 1 H) 6,79 (d, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 3,79 (s, 3 H).
Etapa 2
2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo
15
A una solución de 5-metoxipiridin-3-amina (1 equiv.) en piridina (0,4 M) se le añadió 2-(clorosulfonil)benzoato de metilo (1 equiv.) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta 9,35-9,57 (m, 1 H) 8,54-8,61 (m, 1 H) 8,17-8,23 (m, 1 H) 7,74-7,85 (m, 2 H) 7,61-7,73 (m, 1 H) 7,32-7,42 (m, 1 H) 6,91-7,00 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,51 (s, 3 H).
Los compuestos de fórmula (I) se prepararon usando 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo preparando una mezcla de 2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (1 equiv.) y una amina apropiada (1,5 equiv.) en CH_{3}CN (0,35 M) y calentando a aproximadamente 110ºC durante 30 minutos en un microondas. Las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. Los productos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre SiO_{2}.
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Ejemplo E Preparación de 2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo
Se preparó 2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo siguiendo el procedimiento publicado en Schareina, T. y col., J. Organometallic Chemistry 2004, 689, 4576.
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Los compuestos de fórmula (I) se prepararon usando 2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo preparando una mezcla de 2-{[(5-cianopiridin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de metilo (1 equiv.) y una amina apropiada (1,5 equiv.) en CH_{3}CN (0,35 M) y calentando a aproximadamente 110ºC durante 30 minutos en un microondas. Las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. Los productos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre SiO_{2}.
Ejemplo F Síntesis de N-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-2-[(piridin-3-ilmetil)sulfinil]benzamida
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Etapa 1
2-Mercaptobenzoato de metilo (2)
Se calentaron a reflujo el ácido 1 (170,0 g, 1,1 mol), H_{2}SO_{4} (20 ml, 0,37 mol) y MeOH anhidro (300 ml) durante 2 días. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 1000 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO_{3} ac. (2 x 300 ml), agua (2 x 250 ml) y salmuera (500 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, produciendo el compuesto 2 en bruto (165,0 g, al 89,6%). Éste se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
2-(Piridin-3-ilmetiltio)benzoato de metilo (3)
Una mezcla del compuesto 2 (70,0 g, 0,4167 mol), 1-(bromometil)benceno (82,8 g, 0,5 mol), K_{2}CO_{3} (350 g, 2,49 mol) y CH_{3}CN (500 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con Na_{2}CO_{3} ac. (2 x 200 ml), agua (2 x 300 ml) y salmuera (300 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación, se obtuvo el compuesto 3 en bruto (64,0 g, al 59,4%). Éste se usó sin purificación adicional.
Etapa 3
Ácido 2-(piridin-3-ilmetiltio)benzoico (4)
A una solución del compuesto 3 (55,0 g, 0,212 mol) en MeOH/H_{2}O (300 ml/50 ml) se le añadió en porciones LiOH.H_{2}O (17,8 g, 0,425 mol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el análisis por TLC mostró que el material de partida se había consumido. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O (2 x 1 l) para retirar las impurezas neutras. La fase acuosa se ajustó a pH 3-4 con HCl ac. 1 N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, produciendo el compuesto 4 (35,0 g, al 67%). Éste se usó sin purificación adicional.
Etapa 4
N-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)-2-(piridin-3-ilmetiltio)benzamida (5)
A una solución del ácido 4 (2,75 g, 11,2 mmol) y 2-metil-1-morfolinopropan-2-amina (1,12 ml, 7,4 mmol)) en DMF anhidra/DMSO se le añadieron EDCl (2,58 g, 13,32 mmol) HOBt (0,182 g, 13,32 mmol) y NMM (3,35 ml, 29,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. Después de la adición de agua (10 ml), la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaOH ac. 1 N (15 ml), agua (3 x 10 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 1:5 de EtOAc/petróleo), produciendo el producto 5 (2,0 g, al 50%). ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 8,46 (d, 1 H) 8,43 (dd, 1 H) 7,52-7,56 (m, 1 H) 7,45-7,50 (m, 1 H) 7,20-7,24 (m, 2 H) 7,13-7,19 (m, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 4,08 (s, 2 H) 3,63 (t, 4 H) 2,57-2,62 (m, 6 H) 1,44 (s, 6 H).
Etapa 5
N-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)-2-(piridin-3-ilmetilsulfinil)benzamida (6)
A una solución del intermedio 5 (0,143, 0,370 mmol) en CHCl_{3} (6 ml) se le añadieron Et_{4}NBr (0,004 g, 0,018 mmol) e IBX (0,142 g, 0,507 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto 17 (0,026 g, al 18%). ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 8,45 (d, 1 H) 8,07-8,11 (m, 1 H) 7,39-7,53 (m, 5 H) 7,13-7,20 (m, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 4,40 (d, 1 H) 4,19 (d, 1 H) 3,61-3,70 (m, 4 H) 2,48-2,65 (m, 6 H) 1,46 (d, 6 H).
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Ejemplo G Procedimiento general para la desprotección de BOC
A una solución de una amina protegida con BOC apropiada (1 equiv.) en MeOH (0,1 M) se le añadió la resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-400 (10 equiv.) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 3 horas. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La resina se lavó con 3 porciones de MeOH. Después, el producto se liberó de la resina por tratamiento con una solución de NH_{4}OH al 20%/MeOH que se empleó en 3 porciones. Los lavados de alcohol básico se concentraron al vacío, proporcionando la amina desprotegida deseada.
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Ejemplo 42 N-(3-metilbutil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos que se han descrito anteriormente, usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo y 3-metilbutilamina. El compuesto del título se purificó adicionalmente disolviendo 2,0 g en acetato de etilo (20 ml) y calentando a reflujo. Cuando el compuesto se disolvió por completo, la solución resultante se dejó enfriar muy lentamente a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se dejaron en reposo a TA durante 30 min, después de lo cual se filtraron usando un embudo, se lavaron con acetato de etilo frío (20 ml) y se secaron a alto vacío durante 16 h, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (1,67 g, al 84%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (s, 1 H) 8,26-8,43 (m, 2 H) 7,60-7,68 (m, 2 H) 7,45-7,59 (m, 2 H) 7,39 (t, 1 H) 7,12-7,21 (m, 1 H) 6,08-6,17 (m, 1 H) 3,52 (c, 2 H) 1,67-1,79 (m, 1 H) 1,57 (c, 2 H) 0,98 (d, 6 H).
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Ejemplo 43 N-(3-fluorobencil)-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos que se han descrito anteriormente, usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo y 3-fluorobencilamina. El compuesto del título se purificó adicionalmente disolviendo 25 g en EtOH (300 ml) y calentando suavemente usando un baño de agua a 80ºC. Después, los materiales sólidos resultantes se disolvieron lentamente y se añadió más cantidad de EtOH (50 ml) para disolver por completo todos los sólidos. La solución se dejó a temperatura ambiente para cristalizar durante 1 h. Los cristales resultantes se recogieron y se secaron a alto vacío durante 16 h, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (21 g, al 84%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta 9,76 (s, 1 H) 9,32 (t, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 8,25 (d, 1 H) 7,66-7,78 (m, 2 H) 7,50-7,65 (m, 3 H) 7,39 (c, 1 H) 7,23-7,29 (m, 3 H) 7,09 (t, 1 H) 4,54 (d, 2 H).
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Ejemplo 63 N-butil-2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzamida 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos que se han descrito anteriormente, usando 2-[(piridin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de metilo y n-butilamina. El compuesto del título se purificó adicionalmente disolviendo 2,0 g en acetato de etilo (10 ml). Después, a la solución se le añadió gota a gota hexano hasta que se volvió turbia. Después, se añadieron unas pocas gotas de acetato de etilo, obteniendo una solución transparente. La solución resultante se dejó a ta durante aproximadamente 48 h. Los sólidos resultantes se recogieron, se lavaron con acetato de etilo al 20%/hexano (3 x 150 ml) y se secaron a alto vacío durante una noche a ta, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (1,64 g, al 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta 9,90-10,00 (m, 1 H) 8,73 (t, 1 H) 8,28-8,37 (m, 2 H) 7,71-7,76 (m, 1 H) 7,61-7,70 (m, 2 H) 7,49-7,57 (m, 2 H) 7,35-7,44 (m, 1 H) 3,25 (c, 2 H) 1,51-1,54 (m, 2 H) 1,29-1,40 (m, 2 H) 0,90 (t, 3 H).
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Ejemplos 1 a 393
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con Ejemplo 2, usando el compuesto apropiado de las fórmulas 3 y 4 (como se ha descrito en los Esquemas 1 y 2). Los compuestos de la fórmula 3 se prepararon como se ha descrito anteriormente y los compuestos de fórmula 4 están disponibles en el mercado o se prepararon usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
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Ejemplo G Datos de actividad in vitro para los Ejemplos 1. Determinación de la K_{iapp} del compuesto
Una determinación de la K_{iapp} de los compuestos de la invención frente a la enzima CYP3A4 recombinante se realizó de la forma siguiente. El ensayo se realizó en un tampón fosfato sódico 100 mM a pH 7,0, TCEP 5 mM y que contenía dimetilformamida al 2% (concentración final) tras la adición de sustrato e inhibidor. Se llevó a cabo una reacción típica a temperatura ambiente para la determinación de los valores de K_{iapp} en una placa de polipropileno de 96 pocillos de fondo en U Costar negra integral. En cada pocillo, se preincubó enzima CYP3A4 recombinante (5,5 nM u 8 nM, concentración final dependiendo de la fuente comercial de la enzima) en presencia del inhibidor durante al menos 30 minutos en el tampón de ensayo. Cuando finalizó la preincubación (\sim30 min), se inició la reacción por adición de NADPH (200 \muM, concentración final) y 7-benciloxi-4-(trifluorometil)cumarina (BFC) (5 \muM, concentración final). La oxidación del sustrato de cumarina se registró mediante un lector de placas de 96 pocillos POLARstar (BMG LABTECH, Offenburg, Alemania).
Las velocidades de reacción iniciales se midieron durante los primeros 5 min de la reacción, cuando la liberación del producto fluorescente es lineal con el tiempo, en ausencia y en presencia de diversas concentraciones de inhibidores. Para inhibidores parciales y no parciales, se determinaron los valores de K_{iapp} mediante el uso de la ecuación para un inhibidor de unión fuerte desarrollada por Morrison, JF (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969, 185: 69-86) y por Szedlaseck SE y col. (Szedlascek, S. E., Ostafe, V., Serban, M. y Vlad, M. O. Biochem. J. 1988, 254: 311-312), respectivamente.
El sustrato fluorescente BFC se adquirió en Sigma (St Louis, MO). Se usaron dos fuentes comerciales de enzimas recombinantes en este estudio: la enzima CYP3A4 - b5 recombinante (Baculosomes®) se adquirió en Invitrogen (Carlsbad, CA) y la enzima CYP3A4 + b5 recombinante (Supersome®) se adquirió en BDBiosciences (Woburn, MA).
2. Determinación de la CI_{50} frente a CYP3A4 por medición de la inhibición del metabolismo de la testosterona
Este ensayo se realizó usando un diseño de placa de 96 pocillos convencional. Se calcularon los valores de CI50 a partir del porcentaje de inhibición determinado para cada compuesto de ensayo a 6 concentraciones (por ejemplo: 750, 250, 83,3, 27,8, 9,3 y 3,1 nM). La mezcla de sustrato de incubación contiene testosterona 25 \muM, microsomas de hígado humano 0,1 mg/ml, NADPH 1 mM y tampón fosfato potásico (100 mM, pH 7,4). La cuantificación de la proporción del área del pico de metabolito frente a un patrón interno se determina por análisis de CL-EM/EM. La producción de 6-\beta-OH-testosterona a partir del metabolismo de la testosterona se determina después de la incubación durante ocho minutos por comparación con una curva patrón generada para el metabolito.
Se analizaron muestras en el modo MRM usando un espectrómetro de masas Sciex API 3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) con una bomba binaria Paradigm MS4 (Michrom BioResources Inc., Auburn, CA) y un aparato de muestreo automático LEAP CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC). Se usó una columna Phenomenex Synergi, 4 \mum, Polar-RP, 10 X 2,0 mm (Phenomenex, Torrance, CA) para la separación con una composición de fase móvil de: ácido fórmico al 0,1% en agua (A) y: ácido fórmico al 0,1% en metanol (B). Se usó el gradiente siguiente:
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El volumen de inyección de muestra era de 10 \mul y el flujo se dividió después de la columna, yendo 0,4 ml/min al espectrómetro de masas. El análisis se realizó usando los siguientes ajustes del espectrómetro de masas API 3000:
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Ajustes del instrumento
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3. Determinación de la CI_{50} frente a CYP3A4 por medición de la inhibición del metabolismo del midazolam
Este ensayo se realizó usando un diseño de placa de 96 pocillos convencional. Se calcularon las CI50 a partir del porcentaje de inhibición determinado para cada compuesto de ensayo a 6 concentraciones (por ejemplo: 750, 250, 83,3, 27,8, 9,3 y 3,1 nM). La mezcla de sustrato de incubación contiene midazolam 2 \muM, microsomas de hígado humano 0,1 mg/ml, NADPH 1 mM y tampón fosfato potásico (100 mM, pH 7,4). La cuantificación de la proporción del área del pico de metabolito frente a un patrón interno se determina por CL-EM/EM. La producción de 1-hidroximidazolam a partir del metabolismo del midazolam se determina después de la incubación durante ocho minutos por comparación con una curva patrón generada para el metabolito.
Se analizaron muestras en el modo MRM usando un espectrómetro de masas Sciex API 3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) con una bomba binaria Paradigm MS4 (Michrom BioResources Inc., Auburn, CA) y un aparato de muestreo automático LEAP CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC). Se usó una columna Phenomenex Synergi, 4 \mum, Polar-RP, 10 X 2,0 mm (Phenomenex, Torrance, CA) para la separación con una composición de fase móvil de: ácido fórmico al 0,1% en agua (A) y: ácido fórmico al 0,1% en metanol (B). Se usó el gradiente siguiente:
254
El volumen de inyección de muestra era de 10 \mul y el flujo se dividió después de la columna, yendo 0,4 ml/min al espectrómetro de masas. Se realizó un análisis usando los siguientes ajustes del espectrómetro de masas API 3000:
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Ajustes del instrumento
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Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I),
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en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, (CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{8}-C_{10};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},-(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}
cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{8}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a} y-O(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), donde cada uno de dichos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{14};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C-C_{11}, arilo C_{8}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; o
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
cada R^{12a} y R^{12b} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{12a} y R^{12b}, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C-C_{11} o heterociclilo C_{2}-C_{10};
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OCF_{3}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}R^{12a}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10}, -O(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}), -(CR^{12a}R^{12b})_{t}C(O)NR^{12a}R^{12b}, (CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}S(O)_{2}R^{12a}, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C-C_{11}, arilo C_{8}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituidos con uno o más R^{14};
cada R^{14} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OR^{12a}; y
cada t se selecciona independientemente entre 0,1,2,3,4,5 y 6; o
su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}halo, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}
CN, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}OR^{12a}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}N(R^{12a}R^{12b}) y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}CF_{3}; y
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, en los que cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo, -CN, -OR^{12a} y -CF_{3}; y
R^{5} es hidrógeno; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{11} se selecciona entre -(CR^{12a}R^{12b})_{t}alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}cicloalquilo C_{3}-C_{11}, -(CR^{12a}R^{12b})_{t}arilo C_{6}-C_{10},
-(CR^{12a}R^{12b})_{t}heterociclilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{12a}R^{12b})_{t}heteroarilo, en los que cada uno de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo C_{2}-C_{10} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
R^{11} es -(CH_{2}), arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C-C_{10}, en los que dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13};
R^{12a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:
R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3} o -CF_{3}; o
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;
R^{3} es -CH_{3}, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3}; y
R^{11} es -(CH_{2}), arilo C_{8}-C_{10} o -(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, en los que dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más R^{13}; y
cada R^{13} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -F, -CN, -CF_{3} y -OCF_{3}; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;
R^{3} es -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno o -CH_{3}; y
R^{11} es -(CH_{2}), arilo C_{6}-C_{10} o-(CH_{2})_{2}arilo C_{6}-C_{10}, en los que dicho arilo C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -Cl y -F; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metil-piridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(4-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,5-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-(3,4-difluorobencil)2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un inhibidor de proteasa de VIH seleccionado entre amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida y fosamprenavir de calcio.
14. Uso de un primer compuesto y un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH en un mamífero infectado por VIH, en el que dicho primer compuesto se selecciona entre aquellos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y dicho segundo compuesto es un compuesto anti-VIH.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho segundo compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etilo, o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho segundo compuesto se selecciona entre amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, sequinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN I-413, KN I-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida y fosamprenavir de calcio.
17. Uso de un primer compuesto y un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para mejorar la farmacocinética en un mamífero, en el que dicho primer compuesto es un compuesto anti-VIH y dicho segundo compuesto se selecciona entre aquellos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho compuesto anti-VIH es amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN I-413, KN I-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, Indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida y fosamprenavir de calcio.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el tratamiento de la infección por VIH en un mamífero infectado por VIH.
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