JP3814631B2 - 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents
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Description
HIVは、ヘルパーT細胞、マクロファージ、樹状細胞といったCD4陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内のHIVを根絶する或いは増殖を抑制する薬剤が有効である。
HIVは、2分子のRNA遺伝子を殻内に有し、更にその殻を外皮蛋白質で覆っている。RNAにはウイルス特有の複数の酵素(プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ等)等がコードされ、核内には翻訳された逆転写酵素及びインテグラーゼが、核内外にはプロテアーゼが存在する。
HIVは宿主細胞内に接触・侵入後、脱殻を起こし、細胞質内にRNAとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該RNAからは逆転写酵素によりDNAが転写され、完全長の二本鎖DNAが生成される。該DNAは宿主細胞核内に移行し、インテグラーゼにより宿主細胞DNAに組み込まれる。組み込まれたDNAは宿主細胞のポリメラーゼによってmRNAに変換され、該mRNAからはHIVプロテアーゼ等により、ウイルス形成に必要な種々蛋白質が合成され、最終的にウイルス粒子が形成され、出芽・遊離する。
HIVの増殖にはこれらウイルス特異的酵素が必須とされており、抗ウイルス剤開発のターゲットとして注目され、既に、いくつかの抗HIV剤が開発されている。
例えば、逆転写酵素阻害剤として、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン等が、プロテアーゼ阻害剤として、インジナビル、ネルフィナビル等が既に市販されている。
また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法も用いられ、例えば、逆転写酵素阻害剤(ジドブジンとジダノシン)の2剤併用、逆転写酵素阻害剤(ジドブジンとラミブジン)とプロテアーゼ阻害剤(ネルフィナビル)との3剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている(Folia Pharmacologica Japonica,118,131−134,2001)。
しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示すHIVの出現も知られている。
この様な状況下、更なる新規の薬剤の開発、特に新しいメカニズムによる抗HIV剤の開発が望まれており、レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼがHIVの増殖に必須の酵素であることから、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤の開発が期待されている。
しかしながら、未だ有効なインテグラーゼ阻害剤は見出されていない。
次に本発明の抗HIV剤に比較的類似の既知化合物について述べる。
WO01/96283号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、下記化合物[A]等が記載されている(WO01/96283号、176頁、化合物70参照)。
また、WO03/016266号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、下記化合物[B]等が記載されている(WO03/016266号、159頁、実施例番号3−17参照)。
また、WO01/95905号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、下記化合物[C]等が記載されている(WO01/95905号、109頁、実施例E−2参照)。
また、WO03/047564号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、下記化合物[D]等が記載されている(WO03/047564号、73頁、実施例11参照)。
また、WO02/30930号及びWO02/55079号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、それぞれ下記化合物[E]、[F]等が記載されている(WO02/30930号、171頁、実施例1;WO02/55079号、79頁、実施例1参照)。WO02/30426号、WO02/30931号及びWO02/36734号にもまた、類似化合物が開示されている。
また、WO03/031413号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、下記化合物[G]等が記載されている(WO03/031413号、21頁、化合物8参照)。
また、WO03/035076号及びWO03/035077号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、それぞれ下記化合物[H]、[i]等が記載されている(WO03/035076号、188頁、実施例1;WO03/035077号、146頁、実施例22参照)。
しかし、これら公報には、本発明に包含される含窒素縮合環化合物は開示されておらず、それを示唆する記載も見られない。
また、WO2004/24078号には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、下記化合物[J]等が記載されている。
該公報には、請求項1の一般式(I)及びその互変異性体として、下記式が記載されている。しかし、該公報記載の化合物は、本発明の含窒素縮合環化合物の一般式[I]におけるY2のRy1に相当する位置に、水酸基或いはオキソ基を必須とする点で、明らかに本発明の化合物と異なる。また、該公報には、当該位置に水酸基或いはオキソ基のない化合物について、なんら示唆されていない。
更に、当該公報の46頁から113頁には、一般式(I)の化合物の製造方法の開示が見られるが、ここに開示される具体的な製造方法によっては、本発明に包含される含窒素縮合環化合物を製造することはできず、当該化合物の具体的な製造方法については、なんら言及されていない。
従って、本発明は、抗HIV作用を有する薬剤、特にインテグラーゼ阻害作用を有する薬剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、抗HIV作用、特にインテグラーゼ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
より詳しくは下記[1]乃至[38]に示す通りである。
[1] 下記一般式[I]で表される含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[式中、
R1は、
(1)下記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(2)下記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル基、又は、
(3)式
(式中、Zは、
(1’)結合、
(2’)C1−6アルキレン、
(3’)C2−6アルケニレン、又は、
(4’)*−(CH2)m−Q−(CH2)n−
{ここで、Qは、
(1’’)−O−、
(2’’)−NR5−
(ここで、R5は、水素原子又はC1−6アルキル基である。)、
(3’’)−CO−、
(4’’)−SO−、
(5’’)−SO2−、又は、
(6’’)**−CO−NR6−
(ここで、R6は、水素原子又はC1−6アルキル基であり、**は(CH2)mと結合する側を示す。)であり、
mは、0又は1乃至4の整数を示し、
nは、0又は1乃至4の整数を示し、
*は、環Aの窒素原子と結合する側を示す。}であり、
環Dは、
(1’)下記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC3−10炭素環基、又は、
(2’)下記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい複素環基
(ここで、該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含有する。)である。)で表される基であり、
Xは、
(1)−C(Rx1)(Rx2)−#、
(2)−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、
(3)−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−C(Rx5)(Rx6)−#、
(4)−C(Rx7)=C(Rx8)−#、
(5)−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx7)=C(Rx8)−#、
(6)−C(Rx7)=C(Rx8)−C(Rx1)(Rx2)−#、
(7)−N=C(Rx9)−#、又は、
(8)−C(Rx10)=N−#
(ここで、#は環BのY1と結合する側を示し、Rx1からRx10は、それぞれ独立して、下記グループCから選ばれ、Rx1とRx2、Rx3とRx4、Rx5とRx6は、それぞれ独立して、隣接する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキルを形成してもよい。)であり、
環Bの
は、
(1)C=C(Ry1)−N(Ry2)、
(2)N−C(Ry1)=N、
(3)N−C(Ry1)=C(Ry2)、
(4)C=N−N(Ry2)、又は、
(5)N−N=C(Ry3)
(ここで、Ry1からRy3は、それぞれ独立して、下記グループCから選ばれる。)であり、
がN−C(Ry1)=C(Ry2)のとき、環Bがベンゼン環と縮合して
(式中、R4は下記グループCから選ばれる。)で表される縮合環を形成してもよい。
R2は、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、
(3)C6−14アリールC1−6アルキル基、又は、
(4)−SO2Rd1
(ここで、Rd1は、水素原子、下記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−7アルキル基、又は、C6−14アリール基である。)である。
グループA:
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)−ORa1、
(4)−SRa1、
(5)−CO2Ra1、
(6)−CONRa2Ra3、
(7)−CORa4、
(8)−SO2NRa2Ra3、
(9)−SO2Ra4、
(10)C6−14アリールオキシ基、
(11)C6−14アリールC1−6アルキルオキシカルボニル基、
(12)ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキルカルボニルオキシ基、
(13)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、及び、C1−6アルキルカルボニルアミノ基からなる群より選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、及び、
(14)C1−6アルキルオキシ基で置換されてもよい複素環基。
ここで、Ra1、Ra2、Ra3及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキル基である。
グループB:
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1−6アルキル基、
(4)ハロC1−6アルキル基、
(5)−ORb1、
(6)−SRb1、
(7)−CO2Rb1、
(8)−CONRb2Rb3、
(9)−CORb4、
(10)−SO2NRb2Rb3、
(11)−SO2Rb4、
(12)C6−14アリールオキシ基、
(13)C6−14アリールC1−6アルキルオキシカルボニル基、
(14)C6−14アリールC1−6アルキルオキシ基、及び、
(15)−NRb5CORb6。
ここで、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキル基である。
グループC:
(1)水素原子、
(2)C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5)C1−7アルキル基、
(6)C2−6アルケニル基、
(7)C2−6アルキニル基、
(8)C6−14アリール基、
(9)複素環基
(ここで、該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和の単環の5員若しくは6員の複素環、又はそれら複素環同士の縮合環、或いは、ベンゼン、シクロペンタン又はシクロヘキサンから選ばれる炭素環と前記複素環との縮合環である。)、
(10)C1−6アルキルオキシ基、
(11)C6−14アリールC1−6アルキル基、
(12)C6−14アリールC1−6アルキルオキシ基、
(13)−CO2Rc1、
(14)−CONRc2Rc3、
(15)−CORc4、
(16)−SO2NRc2Rc3、
(17)C6−14アリールカルボニル基、
(18)−NRc4Rc5、
(19)−NRc6CORc7、
(20)−NRc8SO2Rc9、
(21)−SRc10、
(22)−SORc11、
(23)−SO2Rc12、
(24)−NRc13CONRc14Rc15、
(25)−NRc16CO2Rc17、及び、
(26)−NRc18COCORc19。
ここで、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc1 0、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18及びRc19は、それぞれ独立して、
(1’)水素原子、
(2’)上記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−7アルキル基、
(3’)上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(4’)上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい複素環基、又は、
(5’)C3−8シクロアルキル基であり、
Rc2とRc3は、隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環は上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい。
上記グループCのC1−7アルキル基、C1−6アルキル部分、C2−6アルケニル基及びC2−6アルキニル基は上記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、
上記グループCのC6−14アリール基、C6−14アリール部分及び複素環基は、上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい。]
[2] 環Bの
が、C=C(Ry1)−N(Ry2)、N−C(Ry1)=N、N−C(Ry1)=C(Ry2)、又は、C=N−N(Ry2)(ここで、各記号は[1]記載の通り。)である[1]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[3] 下記一般式[I]−1で表される[2]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
(式中、各記号は[1]記載の通りである。)
[4] 下記一般式[I]−2で表される[2]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
(式中、各記号は[1]記載の通りである。)
[5] 下記一般式[I]−3で表される[2]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
(式中、各記号は[1]記載の通りである。)
[6] 下記一般式[I]−4で表される[2]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
(式中、各記号は[1]記載の通りである。)
[7] Xが、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、−C(Rx 1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−C(Rx5)(Rx6)−#、−C(Rx7)=C(Rx8)−#、−N=C(Rx9)−#、又は、−C(Rx10)=N−#(ここで、各記号は[1]記載の通り。)である[1]乃至[6]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[8] Xが、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、又は、−C(Rx7)=C(Rx8)−#(ここで、各記号は[1]記載の通り。)である[7]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[9] Xが、−(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#(ここで、各記号は[1]記載の通り。)である[8]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[10] Xが、−C(Rx7)=C(Rx8)−#(ここで、各記号は[1]記載の通り。)である[8]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[11] R1が、式
(ここで、Zは、C1−6アルキレン、又は、*−(CH2)m−Q−(CH2)n−であり、その他各記号は[1]記載の通り。)で表される基である[1]乃至[6]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[12] Zが、C1−6アルキレンである[11]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[13] 環Dが、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC3−10炭素環基である[11]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[14] Rx1乃至Rx10が、それぞれ独立して、下記グループから選ばれ、Rx1とRx2、Rx3とRx4、Rx5とRx6が、それぞれ独立して、隣接する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキルを形成してもよい、[1]乃至[6]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
シアノ基、
C1−7アルキル基、
C6−14アリール基、
C6−14アリールC1−6アルキル基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、及び、
−CORc4
(ここで、上記C1−7アルキル基及びC1−6アルキル部分はグループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、その他各記号は[1]記載の通り。)
[15] Rx1乃至Rx10が、水素原子である[14]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[16] Ry1が、下記グループから選ばれる「1]乃至[6]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C1−7アルキル基、
C6−14アリール基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3
−CORc4、及び、
C6−14アリールカルボニル基
(ここで、上記C1−7アルキル基はグループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、上記C6−14アリール基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよく、その他各記号は[1]記載の通り。)
[17] Ry1が、水素原子である[16]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[18] Ry2が、下記グループから選ばれる[1]乃至[6]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
ハロゲン原子、
C1−7アルキル基
C6−14アリール基、
複素環基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、
−CORc4、
−NRc4Rc5、
−NRc6CORc7、
−NRc8SO2Rc9、
−SRc10、
−SO2Rc12、
−NRc13CONRc14Rc15、
−NRc16CO2Rc17、及び、
−NRc18COCORc19
(ここで、上記C1−7アルキル基はグループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、上記C6−14アリール基及び複素環基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよく、その他各記号は[1]記載の通り。)
[19] Ry2が、複素環基(ここで、該複素環基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい。)である[18]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[20] Ry2が、炭素原子でY3と結合する複素環基であって、該複素環基において、該炭素原子のα位の少なくとも1つが、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、該複素環基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい、[19]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[21] Ry2が、−CO2Rc1、−CONRc2Rc3、及び、−CORc4(ここで、各記号は[1]記載の通り。)から選ばれる[18]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[22] Ry2が、−NRc4Rc5、−NRc6CORc7、−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、及び、−NRc18COCORc19(ここで、各記号は[1]記載の通り。)から選ばれる[18]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[23] Ry2が、−NRc6CORc7、−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、及び、−NRc18COCORc19(ここで、各記号は[1]記載の通り。)から選ばれる[22]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[24] R2が水素原子である[1]乃至[6]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[25] 2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例1)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,9−ジオン(実施例2)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例3)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例4)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例5)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸(実施例6)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例7)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例8)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例9)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例10)、
2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例11)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例12)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例13)、
4−ベンジル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例14)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例15)、
4−ブチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例16)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例17)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例18)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−スピロ−1’−シクロペンタン−1,8−ジオン(実施例19)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−スピロ−1’−シクロヘキサン−1,8−ジオン(実施例20)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸 メチルエステル(実施例21)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸(実施例22)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例23)、
N,N−ジメチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド(実施例24)、
3−ベンジル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例25)、
3−ブチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例26)、
N,N−ジメチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボキサミド(実施例27)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例28)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例29)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メチルスルファニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例30)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例31)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(2−メタンスルホニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例32)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(2−メチルスルファニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例33)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸 メチルエステル(実施例34)、
6−アセチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例35)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピルスルファニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例36)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピルスルホニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例37)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロポキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例38)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソブトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例39)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例40)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−フェノキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例41)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例42)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例43)、
2−ベンジル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例44)、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例45)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例46)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例47)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルバルデヒド(実施例48)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例49)、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例50)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例51)、
9−ヒドロキシ−2−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例52)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例53)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例54)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド(実施例55)、
N−メチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド(実施例56)、
2−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例57)、
6−ベンゾイル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例58)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−プロピオニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例59)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例60)、
N,N−ジエチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド(実施例61)、
N−イソプロピル−N−メチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド(実施例62)、
N−エチル−N−メチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド(実施例63)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例64)、
2−(2−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例65)、
2−(3,5−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例66)、
6−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例67)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例68)、
3−ベンジル−9−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例69)、
2−[3−(4−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例70)、
2−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例71)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例72)、
2−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例73)、
9−ヒドロキシ−2−メチル−3−フェネチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例74)、
[2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−イル]アセトニトリル(実施例75)、
2−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例76)、
9−ヒドロキシ−2−メチル−3−(3−フェニルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例77)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例78)、
2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例79)、
2−[3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例80)、
[2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−イル]酢酸 ベンジルエステル(実施例81)、
2−[2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−イル]−3−フェニルプロピオン酸 ベンジルエステル(実施例82)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例83)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−プロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例84)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−エチル−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例85)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例86)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソブチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例87)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例88)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸 メチルエステル(実施例89)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例90)、
2−[3−(2,3−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例91)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例92)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸 メチルエステル(実施例93)、
7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例94)、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例95)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例96)、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボキサミド(実施例97)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸(実施例98)、
3−(3−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−ピラジノ[1,2−a]キノリン−4,6−ジオン 塩酸塩(実施例99)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例100)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルバルデヒド(実施例101)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例102)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例103)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例104)、
4−アセチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例105)、
2−(3−クロロベンジル)−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例106)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボニトリル(実施例107)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(実施例108)、
メタンスルホン酸 7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−9−イルエステル(実施例109)、
7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−3,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例110)、
3−(3−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノリン−4,6−ジオン(実施例111)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(3−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例112)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(4−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例113)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例114)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例115)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例116)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例117)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン塩酸塩(実施例118)、
2−(3−クロロベンジル)−4−シクロヘキシルメチル−9−ヒドロキシ−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例119)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(フラン−2−イル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例120)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例121)、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例122)、
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−2,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−c]ピリダジン−3,5−ジオン(実施例123)、
7−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(9−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例124)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例125)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例126)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例127)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メトキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例128)、
7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例129)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2−フルオロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例130)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例131)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メトキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例132)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例133)、
2−(3−クロロベンジル)−7−エチル−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例134)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,6−ジメチルフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例135)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例136)、
7−ベンゾイル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例137)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2−エチルフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例138)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(3−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例139)、
7−ベンジル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例140)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例141)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例142)、
8−ヒドロキシ−6−メチル−2−(3−トリフルオロメチルベンジル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例143)、
8−ヒドロキシ−2−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン(実施例144)、
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−2,6−ジヒドロピリド[4,3−c]ピリダジン−3,5−ジオン(実施例145)、
3−(3−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4,6−ジオン(実施例146)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩(実施例147)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例148)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例149)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 イソプロピルエステル(実施例150)、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例151)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 塩酸塩(実施例152)、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例153)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 イソプロピルアミド(実施例154)、
N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例155)、
N,N−ジエチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例156)、
2−(4−ブロモベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例157)、
2−(3−ブロモベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例158)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 2,2−ジメチルプロピルエステル(実施例159)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 シクロヘキシルエステル(実施例160)、
7−アミノ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例161)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例162)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例163)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例164)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド(実施例165)、
2−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例166)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例167)、
2−(3−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例168)、
2−[2−(2−クロロフェノキシ)エチル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例169)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例170)、
N−プロピル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例171)、
N−ブチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例172)、
N−イソブチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例173)、
{[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル]アミノ}酢酸 メチルエステル(実施例174)、
N−エチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例175)、
N−(2−メトキシエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例176)、
トリフルオロ酢酸 2−{[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル]アミノ}エチルエステル(実施例177)、
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例178)、
2−(3−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例179)、
N−ベンジル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例180)、
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例181)、
N−ブチル−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例182)、
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例183)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例184)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例185)、
2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例186)、
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸 メチルエステル(実施例187)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例188)、
2−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルアセトアミド(実施例189)、
2−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド(実施例190)、
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸(実施例191)、
N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例192)、
{[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル]アミノ}酢酸(実施例193)、
N−ジメチルカルバモイルメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例194)、
N−メチルカルバモイルメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例195)、
N−フェニル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例196)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(オキサゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例197)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例198)、
N−(2−オキソプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例199)、
2−(9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−フェニルアセトアミド 塩酸塩(実施例200)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−オキソピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例201)、
2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例202)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例203)、
7−アセチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例204)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−プロピオニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例205)、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルアリル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例206)、
N−メチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例207)、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例208)、
N−(2−メタンスルホニルエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例209)、
N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例210)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド(実施例211)、
2−(3−クロロ−5−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例212)、
N−(ピリジン−4−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例213)、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例214)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例215)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例216)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例217)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−5−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例218)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミド(実施例219)、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例220)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例221)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミド 塩酸塩(実施例222)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例223)、
2−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例224)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例225)、
2−(9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−メチル−N−フェニルアセトアミド 塩酸塩(実施例226)、
N−メチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例227)、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例228)、
酢酸 3−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソプロピルエステル 塩酸塩(実施例229)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例230)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例231)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例232)、
N−(2−フルオロエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、(実施例233)、
N−ベンジル−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例234)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例235)、
7−ベンゼンスルフィニル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例236)、
7−ベンゼンスルホニル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例237)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例238)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド(実施例239)、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド(実施例240)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例241)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]プロピオンアミド(実施例242)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−フェニルアセトアミド(実施例243)、
7−アセチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例244)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−メチルスルファニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例245)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−メタンスルホニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例246)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−メタンスルフィニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例247)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(5−メチルチアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例248)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例249)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例250)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例251)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例252)、
N−メチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例253)、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例254)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例255)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ブチルアミド(実施例256)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンズアミド(実施例257)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−3−フェニルプロピオンアミド(実施例258)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルアセトアミド(実施例259)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド(実施例260)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル(実施例261)、
3−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−1,1−ジメチル尿素(実施例262)、
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]カルバミン酸 メチルエステル(実施例263)、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例264)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソプロピオンアミド(実施例265)、
N−ベンジル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例266)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例267)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例268)、
N−(ナフタレン−1−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例269)、
N−ベンズヒドリル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例270)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例271)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2−フェニルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例272)、
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例273)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]シクロペンタンカルボキサミド(実施例274)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド(実施例275)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド(実施例276)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−フェニルイソブチルアミド(実施例277)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−4−フルオロベンズアミド(実施例278)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩(実施例279)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソプロピルアミノ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例280)、
2−(3−クロロベンジル)−7−ジエチルアミノ−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例281)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例282)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチルアミノ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例283)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−イソプロピル−3−メチルブチルアミド(実施例284)、
2−(3−クロロベンジル)−7−エチルアミノ−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例285)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ニコチンアミド トリフルオロ酢酸塩(実施例286)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソニコチンアミド トリフルオロ酢酸塩(実施例287)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]フラン−2−カルボキサミド(実施例288)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]チオフェン−2−カルボキサミド(実施例289)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例290)、
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例291)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例292)、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例293)、
2−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例294)、
2−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例295)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(実施例296)、
2−[3−(4−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例297)、
2−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例298)、
2−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例299)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例300)、
5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]−N−メチルベンズアミド(実施例301)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−イソブチルアセトアミド(実施例302)、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド(実施例303)、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンズアミド(実施例304)、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例305)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン トリフルオロ酢酸塩(実施例306)、
2−(2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例307)、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例308)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例309)、
2−(2−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例310)、
9−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−2−イルメチル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例311)、
2−[3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例312)、
2−[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例313)、
2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例314)、
2−[3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例315)、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロピル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例316)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例317)、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド(実施例318)、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−プロパンスルホンアミド(実施例319)、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ニコチンアミド トリフルオロ酢酸塩(実施例320)、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド(実施例321)、
N−(2−メトキシエチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例322)、
N−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例323)、
N−{2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル}アセトアミド(実施例324)、
N−[2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド 塩酸塩(実施例325)、
5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]安息香酸 メチルエステル(実施例326)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例327)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例328)、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例329)、
2−(ベンゾフラン−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例330)、
N−(1,2−ジフェニルエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例331)、
N−[2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド(実施例332)、
2−[3−(2−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例333)、
N−(1,3−ジフェニルプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例334)、
5−フルオロ−2−{3−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]プロピル}−N−メチルベンズアミド(実施例335)、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例336)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例337)、
9−ヒドロキシ−2−(4−フェニルブチル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例338)、
9−ヒドロキシ−2−ペンチル−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例339)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例340)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例341)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン トリフルオロ酢酸塩(実施例342)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例343)、
7−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例344)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例345)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソニコチンアミド 塩酸塩(実施例346)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例347)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例348)、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド(実施例349)、
2−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例350)、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルブチル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例351)、
N−[2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ニコチンアミド 塩酸塩(実施例352)、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例353)、
2−(3−クロロ−4−プロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例354)、
2−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例355)、
2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例356)、
2−(4−クロロ−2−プロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例357)、
2−(4−クロロ−2−イソプロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例358)、
2−(2−ベンジルオキシ−4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例359)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例360)、
N−メチル−2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例361)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルブチリル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例362)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例363)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例364)、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例365)、
N−{5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]フェニル}アセトアミド 塩酸塩(実施例366)、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例367)、
5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]安息香酸 塩酸塩(実施例368)、
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例369)、
N−ベンジル−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例370)、
N−(ピリジン−3−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例371)、
N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例372)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン トリフルオロ酢酸塩(実施例373)、
N−(2−オキソプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例374)、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例375)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例376)、
N−(2−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例377)、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例378)、
N−メチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例379)、
N−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例380)、
N−メチル−2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例381)、
7−(2,2−ジメチルブチリル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例382)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例383)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例384)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例385)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例386)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メチルブチリル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例387)、
N−メチル−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例388)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例389)、
9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例390)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例391)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例392)、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例393)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例394)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例395)、
2−(3−クロロ−5−プロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例396)、
2−(3−クロロ−5−イソプロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例397)、
2−(3−ベンジルオキシ−5−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例398)、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例399)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド 塩酸塩(実施例400)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド 塩酸塩(実施例401)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド 塩酸塩(実施例402)、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例403)、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例404)、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例405)、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−3,3−ジメチルブチルアミド(実施例406)、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例407)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例408)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例409)、
N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例410)、
N−(フラン−2−イルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例411)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例412)、
7−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例413)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例414)、
N−(4−ジメチルアミノベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例415)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例416)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例417)、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド(実施例418)、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンジルスルホンアミド(実施例419)、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−チオフェンスルホンアミド(実施例420)、
N−(4−メタンスルホニルベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例421)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例422)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド(実施例423)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メトキシメチル−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例424)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例425)、
N−(4−メトキシピリミジン−2−イルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩(実施例426)、
6−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例427)、
N−(4−アセチルアミノベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例428)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例429)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例430)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例431)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例432)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−フェネチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例433)、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例434)、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(実施例435)、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1,8−ジオン(実施例436)、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例437)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(実施例438)、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン ナトリウム塩(実施例439)、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミドナトリウム塩(実施例440)、及び
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン ナトリウム塩(実施例441)
からなる群より選ばれる[1]記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[26] [1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[27] [1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗HIV剤。
[28] [1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤。
[29] [1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
[30] [1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び他の一種類以上の抗HIV活性物質を有効成分として含有する抗HIV組成物。
[31] 他の抗HIV剤との多剤併用療法のための、[1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗HIV剤。
[32] 抗HIV剤を製造するための、[1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[33] インテグラーゼ阻害剤を製造するための、[1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[34] 抗ウイルス剤を製造するための、[1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[35] 有効量の[1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、HIV感染症の予防又は治療方法。
[36] 有効量の少なくとも一種の他の抗HIV活性物質を該哺乳動物に投与することをさらに含む、[35]記載のHIV感染症の予防又は治療方法。
[37] 有効量の[1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、インテグラーゼの阻害方法。
[38] 有効量の[1]乃至[25]のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、ウイルス感染症の予防又は治療方法。
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗HIV剤との併用により、更に有効な抗HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
グループAにおいて、更に好ましくはフッ素原子であり、グループBにおいて、更に好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、グループCにおいて、更に好ましくは臭素原子である。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、好ましくは炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
R6、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6において好ましくは、メチル基である。Rb1において好ましくは、メチル基、プロピル基、イソプロピル基である。グループBにおいて好ましくは、メチル基、エチル基及びtert−ブチル基である。
「C1−7アルキル基」とは、炭素数1乃至7の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、好ましくは炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、1−イソプロピル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」とは、炭素数2乃至6の直鎖又は分岐鎖アルケニル基であり、具体的には、ビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−メチル−2−ペンテニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、1−メチル−2−ブテニル基等が挙げられる。
「C2−6アルキニル基」とは、炭素数2乃至6の直鎖又は分岐鎖アルキニル基であり、具体的には、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、3−ブチニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキレン」とは、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐鎖アルキレンを表し、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、−CH(CH3)−、C(CH3)2−、−CH(CH3)−(CH2)2−等が挙げられる。
好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン及びテトラメチレンであり、より好ましくはメチレンである。
「C2−6アルケニレン」とは、炭素数2乃至6の直鎖又は分岐鎖アルケニレンを表し、ビニレン、プロペニレン、1−ブテニレン、1,3−ブタジエニレン、−CH(CH3)−CH=CH−等が挙げられる。好ましくは、プロペニレンである。
「ハロC1−6アルキル基」とは、上記定義の「C1−6アルキル基」が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたものであり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロアルキル基である。具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、1,2−ジクロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基である。
「C1−6アルキルオキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であるアルキル−オキシ基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル−オキシ基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C6−14アリール基」とは、炭素数6乃至14の芳香族炭化水素基であり、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
「C6−14アリールオキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「C6−14アリール基」であるアリール−オキシ基であり、具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナントリルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基である。
「C6−14アリールC1−6アルキル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であり、アリール部位が上記定義の「C6−14アリール基」であるアリール−アルキル基である。好ましくはそのアルキル部位が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、アリール部位がフェニル基であるアリール−アルキル基であり、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基等が挙げられる。
R2において特に好ましくはベンジル基である。
「C6−14アリールC1−6アルキルオキシ基」とは、そのC6−14アリールC1−6アルキル部位が上記定義の「C6−14アリールC1−6アルキル基」であるアリール−アルキル−オキシ基である。好ましくはそのアルキル部位が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、アリール部位がフェニル基であるアリール−アルキル−オキシ基であり、具体的には、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、2−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基等が挙げられる。
「C6−14アリールC1−6アルキルオキシカルボニル基」とは、そのC6−14アリールC1−6アルキル部位が上記定義の「C6−14アリールC1−6アルキル基」であるアリール−アルキル−オキシ−カルボニル基である。好ましくはそのアルキル部位が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、アリール部位がフェニル基であるアリール−アルキル−オキシ−カルボニル基であり、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、3−フェニルプロピルオキシカルボニル基、2−フェニルプロピルオキシカルボニル基、4−フェニルブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
「C6−14アリールカルボニル基」とは、そのアリール部位が上記定義の「C6−14アリール基」であるアリール−カルボニル基である。具体的には、ベンゾイル基、1−ナフトイル基、2−ナフトイル基、アントリルカルボニル基、インデニルカルボニル基、アズレニルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはベンゾイル基である。
「C3−10炭素環基」とは、炭素数3乃至10の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの縮合環を意味する。
「アリール基」として具体的には、フェニル基、ナフチル基、ペンタレニル基、アズレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及びナフチル基であり、更に好ましくはフェニル基である。
「シクロアルキル基」として具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基、ノルボルナニル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
「シクロアルケニル基」とは、少なくとも1個、好ましくは1又は2個の二重結合を含み、具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基(2,4−シクロヘキサジエン−1−イル基、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル基等)、シクロヘプテニル基及びシクロオクテニル基等が挙げられる。
これら「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した環として具体的には、インデニル基、インダニル基、1,4−ジヒドロナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル基等)、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基とその他の環の縮合環であり、インデニル基、インダニル基、1,4−ジヒドロナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基等である。
「ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子として、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含有する5又は6員環ヘテロアリール基である。
具体的には、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,3,5−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基(1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基)、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基(1,2,4−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基)、チアジアゾリル基(1,2,4−チアジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,5−チアジアゾリル基)等が挙げられる。
「複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは1乃至4個のヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和(部分的不飽和及び完全不飽和を含む)の単環の5員若しくは6員の複素環、又はそれら複素環同士の縮合環、或いは、ベンゼン、シクロペンタン又はシクロヘキサンから選ばれる炭素環と複素環との縮合環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、1,3−ジオキソラニル基、1,3−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、3−ヒドロキシピロリジニル基、2−オキソピロリジニル基、3−オキソピロリジニル基、2−オキソピペリジニル基、4−オキソピペリジニル基、2,6−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基及びモルホリニル基である。
「不飽和の単環である複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、1,2−ジヒドロ−2−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、3,4−ジヒドロ−4−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、1,3,5−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基(2−オキサゾリニル基、3−オキサゾリニル基、4−オキサゾリニル基)、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、2−オキソピラニル基等が挙げられる。好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、オキサゾリニル基である。
「縮合環である複素環基」としては、インドリル基、イソインドリル基、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソイソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、1,3−ベンゾジオキソリル基、3,4−メチレンジオキシピリジル基、4,5−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、1,2,4−ベンゾトリアジニル基等が挙げられる。好ましくはインドリル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、1,3−ベンゾジオキソリル基及び1,2,4−ベンゾトリアジニル基である。
グループCのC1−7アルキル基、C1−6アルキル部分、C2−6アルケニル基及びC2−6アルキニル基が置換される「複素環基」として好ましくは、2−オキソピロリジン−1−イル基である。
「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至8個のシクロアルキル基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基である。
グループCのRc7として好ましくは、シクロペンチル基である。
「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基」とは、上記定義の「C1−6アルキル基」が、上記定義の「C3−8シクロアルキル基」で置換されたシクロアルキル−アルキル基である。C1−6アルキル部分として好ましくは炭素数1乃至4個の直鎖状のアルキル基であり、C3−8シクロアルキルとして好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基」として具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、2−シクロヘキシルエチル基、3−シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。
グループCとして好ましくは、シクロヘキシルメチル基である。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、そのC1−6アルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であり、好ましくは炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であるアルキル−スルホニル基である。
具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、tert−ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
グループAにおいて好ましくは、メチルスルホニル基である。
「ジ(C1−6アルキル)アミノ基」とは、そのC1−6アルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であり、好ましくは炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であるジ(アルキル)−アミノ基である。
具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−イソプロピル−N−メチルアミノ基等が挙げられる。
グループAにおいて好ましくは、ジメチルアミノ基である。
「C1−6アルキルカルボニルアミノ基」とは、そのC1−6アルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であり、好ましくは炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であるアルキル−カルボニル−アミノ基である。
具体的にはアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
グループAにおいて好ましくは、アセチルアミノ基である。
「ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキルカルボニルオキシ基」とは、そのC1−6アルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であって、上記定義の「ハロゲン原子」によって置換されてもよいアルキル−カルボニル−オキシ基である。無置換のC1−6アルキルカルボニルオキシ基を含み、好ましくはそのアルキル部位が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基のものである。ここで、ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子である。
具体的にはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、フルオロメチルカルボニルオキシ基、トリフルオロメチルカルボニルオキシ基、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニルオキシ基が挙げられる。
グループAとして好ましくは、アセチルオキシ基及びトリフルオロメチルカルボニルオキシ基である。
「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、及び、C1−6アルキルカルボニルアミノ基からなる群より選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」とは、上記定義の「C6−14アリール基」が、好ましくはフェニル基が、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「C1−6アルキル基」、上記定義の「C1−6アルキルスルホニル基」、上記定義の「ジ(C1−6アルキル)アミノ基」、及び、上記定義の「C1−6アルキルカルボニルアミノ基」からなる群より選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであって、無置換のアリール基を含む。
「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、及び、C1−6アルキルカルボニルアミノ基からなる群より選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」として具体的には、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、4−メチルスルホニルフェニル基、4−アセチルアミノフェニル基等が挙げられる。
グループAとして好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、4−メチルスルホニルフェニル基及び4−アセチルアミノフェニル基である。
「C1−6アルキルオキシ基で置換されてもよい複素環基」とは、上記定義の「複素環基」が、上記定義の「C1−6アルキルオキシ基」で置換されてもよいものであり、無置換の複素環基も含む。
好ましくは単環の5員若しくは6員の複素環基である。
「C1−6アルキルオキシ基で置換されてもよい複素環基」として具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、3−メトキシピリジン−2−イル基、6−メトキシピリジン−2−イル基、5−イソプロピルオキシピリジン−3−イル基及び4−メトキシピリミジン−2−イル基等が挙げられる。
グループAとして好ましくは、2−ピリジル基、3−ピリジル基、2−フリル基、6−メトキシピリジン−2−イル基及び4−メトキシピリミジン−2−イル基である。
「グループA」とは、下記置換基群である。
(ここで、Ra1、Ra2、Ra3及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子又は上記定義の「C1−6アルキル基」である。)
上記定義の「ハロゲン原子」、
シアノ基、
−ORa1(例えば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等)、
−SRa1(例えば、メルカプト基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基等)、
−CO2Ra1(例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等)、
−CONRa2Ra3(例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−tert−ブチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基等)、
−CORa4(例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等)、
−SO2NRa2Ra3(例えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ−tert−ブチルスルファモイル基、N−エチル−N−メチルスルファモイル基、N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル基等)、
−SO2Ra4(例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等)、
上記定義の「C6−14アリールオキシ基」、
上記定義の「C6−14アリールC1−6アルキルオキシカルボニル基」、
上記定義の「ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキルカルボニルオキシ基」、
上記定義の「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、及び、C1−6アルキルカルボニルアミノ基からなる群より選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」、及び、
上記定義の「C1−6アルキルオキシ基で置換されてもよい複素環基」。
「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基」とは、上記定義の「C1−6アルキル基」が、上記定義の「グループA」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基、シアノメチル基、2−シアノエチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、4−ヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、1−ヒドロキシプロパン−2−イル基、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル基、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル基、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル基、メトキシメチル基、2−メトキシエチル基、イソプロピルオキシメチル基、イソブチルオキシメチル基、メルカプトメチル基、メチルスルファニルメチル基、イソプロピルスルファニルメチル基、2−メチルスルファニルエチル基、カルボキシメチル基、エトキシカルボニルメチル基、2−カルボキシエチル基、2−エトキシカルボニルエチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ホルミルメチル基、アセチルメチル基、イソブチリルメチル基、ピバロイルメチル基、スルファモイルメチル基、2−スルファモイルエチル基、メチルスルファモイルメチル基、メチルスルホニルメチル基、イソプロピルスルホニルメチル基、2−メチルスルホニルエチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシカルボニルメチル基等が挙げられる。
R1として好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基及びペンチル基であり、特に好ましくはメチル基及びペンチル基である。
「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−7アルキル基」とは、上記定義の「C1−7アルキル基」が、上記定義の「グループA」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。
具体的には「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基」で挙げられた置換基が挙げられる。
R2として好ましくは、メチル基である。グループCとして好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、シアノメチル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、メトキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、イソブチルオキシメチル基、2,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシプロピル基、3,3−ジメチル−2−ヒドロキシブチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メチルスルファニルメチル基、2−(メチルスルファニル)エチル基、メチルスルホニルメチル基、イソプロピルスルホニルメチル基、2−(メチルスルホニル)エチル基、イソプロピルスルファニルメチル基、ピバロイルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、フェノキシメチル基、及び、ベンジルオキシカルボニルメチル基が挙げられる。
「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル基」とは、上記定義の「C2−6アルケニル基」が、上記定義の「グループA」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルケニル基を含む。
具体的にはビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−メチル−2−ペンテニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、カルボキシビニル基、カルバモイルビニル基等が挙げられる。
「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル基」とは、上記定義の「C2−6アルキニル基」が、上記定義の「グループA」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のアルキニル基を含む。
具体的にはエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、3−ブチニル基、カルボキシエチニル基、カルバモイルエチニル基等が挙げられる。
「グループB」とは、下記置換基群から選ばれる基である。
(ここで、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6は、それぞれ独立して、水素原子又は上記定義の「C1−6アルキル基」である。)
上記定義の「ハロゲン原子」、
シアノ基、
上記定義の「C1−6アルキル基」、
上記定義の「ハロC1−6アルキル基」、
−ORb1(例えば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等)、
−SRb1(例えば、メルカプト基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基等)、
−CO2Rb1(例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等)、
−CONRb2Rb3(例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−tert−ブチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基等)、
−CORb4(例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等)、
−SO2NRb2Rb3(例えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ−tert−ブチルスルファモイル基、N−エチル−N−メチルスルファモイル基、N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル基等)、
−SO2Rb4(例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等)、
上記定義の「C6−14アリールオキシ基」、及び、
上記定義の「C6−14アリールC1−6アルキルオキシカルボニル基」
−NRb5CORb6(例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等)。
「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC3−10炭素環基」とは、上記定義の「C3−10炭素環基」が、好ましくはフェニル基が、上記定義の「グループB」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のC3−10炭素環基を含む。
具体的には、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、3−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、2−クロロ−6−フルオロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−イソブチルフェニル基、4−イソブチルフェニル基、3−(2−メチル−1−プロペニル)フェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−エトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、2−イソプロピルオキシフェニル基、3−イソプロピルオキシフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、3−フェノキシフェニル基、4−フェノキシフェニル基、3−メチルチオフェニル基、4−メチルチオフェニル基、3−カルボキシフェニル基、4−カルボキシフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、3−アセチルフェニル基、4−アセチルフェニル基、3−イソブチリルフェニル基、4−イソブチリルフェニル基、3−カルバモイルフェニル基、4−カルバモイルフェニル基、3−(メチルカルバモイル)フェニル基、4−(メチルカルバモイル)フェニル基、3−(イソプロピルカルバモイル)フェニル基、4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル基、3−(ブチルカルバモイル)フェニル基、3−(N−エチル−N−メチルカルバモイル)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、3−(ジエチルカルバモイル)フェニル基、4−(ジエチルカルバモイル)フェニル基、3−{N−メチル−N−(3−メチルブチル)カルバモイル}フェニル基、4−{N−メチル−N−(3−メチルブチル)カルバモイル}フェニル基、3−スルファモイルフェニル基、4−スルファモイルフェニル基、3−(メチルスルファモイル)フェニル基、4−(メチルスルファモイル)フェニル基、3−(エチルスルファモイル)フェニル基、4−(エチルスルファモイル)フェニル基、3−(イソプロピルスルファモイル)フェニル基、3−(ブチルスルファモイル)フェニル基、3−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、4−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、3−(ジエチルスルファモイル)フェニル基、4−(ジエチルスルファモイル)フェニル基、3−(N−エチル−N−メチルスルファモイル)フェニル基、3−(メチルスルホニル)フェニル基、4−(メチルスルホニル)フェニル基、3−(エチルスルホニル)フェニル基、4−(エチルスルホニル)フェニル基、3−(イソプロピルスルホニル)フェニル基、4−(イソプロピルスルホニル)フェニル基、4−クロロ−3−カルボキシフェニル基、4−クロロ−3−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−クロロ−4−メチルフェニル基、3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル基、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル基、3−クロロ−2−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−プロピルオキシフェニル基、3−クロロ−4−イソプロピルオキシフェニル基、3−クロロ−4−ベンジルオキシフェニル基、3−クロロ−5−メトキシフェニル基、3−クロロ−6−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−エトキシフェニル基、3−クロロ−4−イソプロピルオキシフェニル基、4−クロロ−2−メトキシフェニル基、4−クロロ−3−メトキシフェニル基、4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル基、4−クロロ−2−イソプロピルオキシフェニル基、4−クロロ−2−プロピルオキシフェニル基、4−クロロ−2−ベンジルオキシフェニル基、3−カルボキシ−5−トリフルオロメチルフェニル基、3−ジメチルカルバモイル−5−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジメチルカルバモイル−2−フルオロフェニル基、4−カルボキシ−3−クロロフェニル基、3−クロロ−4−メチルカルバモイルフェニル基、3−クロロ−4−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−クロロ−4−ジエチルカルバモイルフェニル基、4−カルバモイル−3−クロロフェニル基、3−クロロ−4−アセチルフェニル基、3−クロロ−4−ピバロイルフェニル基、3−クロロ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−ヒドロキシ−4−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−ヒドロキシ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−シアノ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−カルボキシ−5−メトキシフェニル基、3−カルボキシ−5−エトキシフェニル基、3−カルボキシ−5−イソプロピルオキシフェニル基、3−カルボキシ−5−シアノフェニル基、3,5−ジカルボキシフェニル基、3,4−ジカルボキシフェニル基、3−カルボキシ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−カルボキシ−4−メトキシフェニル基、3−カルボキシ−4−エトキシフェニル基、3−カルボキシ−4−イソプロピルオキシフェニル基、3−カルボキシ−4−シアノフェニル基、3−カルバモイル−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−ジメチルカルバモイル−5−メチルカルバモイルフェニル基、4−カルボキシ−3−メトキシフェニル基、4−カルボキシ−2−メトキシフェニル基、4−カルボキシ−3−エトキシフェニル基、4−カルボキシ−3−イソプロピルオキシフェニル基、4−カルボキシ−3−シアノフェニル基、4−カルバモイル−2−メトキシフェニル基、4−メチルカルバモイル−3−メトキシフェニル基、4−ジメチルカルバモイル−3−メトキシフェニル基、3,5−ビス(ジメチルカルバモイル)フェニル基、3−カルバモイル−5−シアノフェニル基、3−カルボキシ−4−メチルフェニル基、3−ジメチルカルバモイル−4−メチルフェニル基、4−メチル−3−メチルカルバモイルフェニル基、3−ジメチルスルファモイル−4−メチルフェニル基、4−フルオロ−3−クロロフェニル基、4−フルオロ−2−カルボキシフェニル基、4−フルオロ−2−メトキシカルボニルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルカルバモイルフェニル基、4−フルオロ−2−アセチルアミノフェニル基、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル基、3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、1−ブロモナフタレン−2−イル基、6−ブロモナフタレン−2−イル基、7−シアノナフタレン−2−イル基、7−メトキシナフタレン−2−イル基、5−ブロモ−6−メトキシナフタレン−2−イル基、シクロペンチル基、1−メチルシクロペンチル基、1−エチルシクロペンチル基、1−イソプロピルシクロペンチル基、2,5−ジメチルシクロペンチル基、2,2−ジメチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−メチルシクロヘキシル基、1−エチルシクロヘキシル基、1−イソプロピルシクロヘキシル基、2,6−ジメチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、1−メチルシクロヘプチル基、1−エチルシクロヘプチル基、1−イソプロピルシクロヘプチル基等が挙げられる。
R1の環Dとして好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3−クロロ−2−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、2−クロロ−6−フルオロフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−クロロ−2−ヒドロキシフェニル基、3−クロロ−2−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−プロピルオキシフェニル基、3−クロロ−4−イソプロピルオキシフェニル基、3−クロロ−4−ベンジルオキシフェニル基、3−クロロ−5−メトキシフェニル基、3−クロロ−6−メトキシフェニル基、4−クロロ−2−メトキシフェニル基、4−クロロ−3−メトキシフェニル基、4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル基、4−クロロ−2−イソプロピルオキシフェニル基、4−クロロ−2−プロピルオキシフェニル基、4−クロロ−2−ベンジルオキシフェニル基、4−フルオロ−3−クロロフェニル基、4−フルオロ−2−カルボキシフェニル基、4−フルオロ−2−メトキシカルボニルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルカルバモイルフェニル基、4−フルオロ−2−アセチルアミノフェニル基及び2−ナフチル基である。
「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい複素環基」とは、上記定義の「複素環基」が、上記定義の「グループB」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換の複素環基を含む。
具体的には、2−イミダゾリル基、5−メチルピラゾール−3−イル基、5−メチルイソオキサゾール−3−イル基、2−フリル基、2−チアゾリル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、5−チアゾリル基、2−オキサゾリル基、1−メチルイミダゾール−2−イル基、3−ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、1−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、1,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、4−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−テトラゾリル基、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、4−エチルピリミジン−2−イル基、4−イソプロピルピリミジン−2−イル基、4−ブチルピリミジン−2−イル基、4−sec−ブチルピリミジン−2−イル基、4−カルボキシピリミジン−2−イル基、4−メトキシピリミジン−2−イル基、4−エトキシピリミジン−2−イル基、4−イソプロピルオキシピリミジン−2−イル基、4−tert−ブチルオキシピリミジン−2−イル基、5−メチルピリミジン−2−イル基、5−エチルピリミジン−2−イル基、5−イソプロピルピリミジン−2−イル基、5−ブチルピリミジン−2−イル基、5−sec−ブチルピリミジン−2−イル基、5−カルボキシピリミジン−2−イル基、5−メトキシピリミジン−2−イル基、5−エトキシピリミジン−2−イル基、5−イソプロピルオキシピリミジン−2−イル基、5−tert−ブチルオキシピリミジン−2−イル基、3−ピリダジニル基、2−ピラジニル基、2−キナゾリニル基、2−オキサゾリン−2−イル基、5−エチル−2−オキサゾリン−2−イル基、4,4−ジメチルオキサゾリン−2−イル基、2−キノリル基、6−キノリル基、2−ベンゾチアゾリル基、1,2,4−トリアジン−3−イル基、1,3,5−トリアジン−2−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル基、5−インドリル基、1−メチルインドール−2−イル基、2−ベンズイミダゾリル基、2−ベンゾフラニル基、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、1,2,4−ベンゾトリアジン−3−イル基、4−ピペリジル基、4−メチルピペリジン−4−イル基、4−エチルピペリジン−4−イル基、4−イソプロピルピペリジン−4−イル基、4−テトラヒドロピラニル基、4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル基、4−エチルテトラヒドロピラン−4−イル基、4−イソプロピルテトラヒドロピラン−4−イル基、3,5−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル基、4−テトラヒドロチオピラニル基、4−メチルテトラヒドロチオピラン−4−イル基、4−エチルテトラヒドロチオピラン−4−イル基、4−イソプロピルテトラヒドロチオピラン−4−イル基等が挙げられる。
R1の環Dとして好ましくは、2−ベンゾフラニル基である。
グループCとして好ましくは、2−フリル基、2−チアゾリル基、4−メチルチアゾール−2−イル基、5−メチルチアゾール−2−イル基、5−チアゾリル基、2−オキサゾリル基、1−メチルイミダゾール−2−イル基、3−ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−テトラゾリル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、2−ピラジニル基、3−ピリダジニル基、及び、2−ベンゾフラニル基である。
「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」とは、上記定義の「C6−14アリール基」が、上記定義の「グループB」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のC6−14アリール基を含む。
具体的には、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、3−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2,6−ジメチルフェニル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−イソブチルフェニル基、4−イソブチルフェニル基、3−(2−メチル−1−プロペニル)フェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−エトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、2−イソプロピルオキシフェニル基、3−イソプロピルオキシフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、3−フェノキシフェニル基、4−フェノキシフェニル基、3−メチルチオフェニル基、4−メチルチオフェニル基、3−カルボキシフェニル基、4−カルボキシフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、3−アセチルフェニル基、4−アセチルフェニル基、3−イソブチリルフェニル基、4−イソブチリルフェニル基、3−カルバモイルフェニル基、4−カルバモイルフェニル基、3−(メチルカルバモイル)フェニル基、4−(メチルカルバモイル)フェニル基、3−(イソプロピルカルバモイル)フェニル基、4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル基、3−(ブチルカルバモイル)フェニル基、3−(N−エチル−N−メチルカルバモイル)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、3−(ジエチルカルバモイル)フェニル基、4−(ジエチルカルバモイル)フェニル基、3−{N−メチル−N−(3−メチルブチル)カルバモイル}フェニル基、4−{N−メチル−N−(3−メチルブチル)カルバモイル}フェニル基、3−スルファモイルフェニル基、4−スルファモイルフェニル基、3−(メチルスルファモイル)フェニル基、4−(メチルスルファモイル)フェニル基、3−(エチルスルファモイル)フェニル基、4−(エチルスルファモイル)フェニル基、3−(イソプロピルスルファモイル)フェニル基、3−(ブチルスルファモイル)フェニル基、3−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、4−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、3−(ジエチルスルファモイル)フェニル基、4−(ジエチルスルファモイル)フェニル基、3−(N−エチル−N−メチルスルファモイル)フェニル基、3−(メチルスルホニル)フェニル基、4−(メチルスルホニル)フェニル基、3−(エチルスルホニル)フェニル基、4−(エチルスルホニル)フェニル基、3−(イソプロピルスルホニル)フェニル基、4−(イソプロピルスルホニル)フェニル基、4−クロロ−3−カルボキシフェニル基、4−クロロ−3−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−クロロ−4−メチルフェニル基、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−エトキシフェニル基、3−クロロ−4−イソプロピルオキシフェニル基、3−カルボキシ−5−トリフルオロメチルフェニル基、3−ジメチルカルバモイル−5−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジメチルカルバモイル−2−フルオロフェニル基、4−カルボキシ−3−クロロフェニル基、3−クロロ−4−メチルカルバモイルフェニル基、3−クロロ−4−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−クロロ−4−ジエチルカルバモイルフェニル基、4−カルバモイル−3−クロロフェニル基、3−クロロ−4−アセチルフェニル基、3−クロロ−4−ピバロイルフェニル基、3−クロロ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−ヒドロキシ−4−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−ヒドロキシ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−シアノ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−カルボキシ−5−メトキシフェニル基、3−カルボキシ−5−エトキシフェニル基、3−カルボキシ−5−イソプロピルオキシフェニル基、3−カルボキシ−5−シアノフェニル基、3,5−ジカルボキシフェニル基、3,4−ジカルボキシフェニル基、3−カルボキシ−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−カルボキシ−4−メトキシフェニル基、3−カルボキシ−4−エトキシフェニル基、3−カルボキシ−4−イソプロピルオキシフェニル基、3−カルボキシ−4−シアノフェニル基、3−カルバモイル−5−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−ジメチルカルバモイル−5−メチルカルバモイルフェニル基、4−カルボキシ−3−メトキシフェニル基、4−カルボキシ−2−メトキシフェニル基、4−カルボキシ−3−エトキシフェニル基、4−カルボキシ−3−イソプロピルオキシフェニル基、4−カルボキシ−3−シアノフェニル基、4−カルバモイル−2−メトキシフェニル基、4−メチルカルバモイル−3−メトキシフェニル基、4−ジメチルカルバモイル−3−メトキシフェニル基、3,5−ビス(ジメチルカルバモイル)フェニル基、3−カルバモイル−5−シアノフェニル基、3−カルボキシ−4−メチルフェニル基、3−ジメチルカルバモイル−4−メチルフェニル基、4−メチル−3−メチルカルバモイルフェニル基、3−ジメチルスルファモイル−4−メチルフェニル基、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル基、3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、1−ブロモナフタレン−2−イル基、6−ブロモナフタレン−2−イル基、7−シアノナフタレン−2−イル基、7−メトキシナフタレン−2−イル基、5−ブロモ−6−メトキシナフタレン−2−イル基等が挙げられる。
グループCとして好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、2−エチルフェニル基、2,6−ジメチルフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、及び、2−トリフルオロメチルフェニル基である。
「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基」とは、上記定義の「ヘテロアリール基」が、上記定義の「グループB」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のヘテロアリール基を含む。
具体的には、2−イミダゾリル基、5−メチルピラゾール−3−イル基、5−メチルイソオキサゾール−3−イル基、2−チアゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、1−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、1,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、4−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−テトラゾリル基、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、2−ピリジル基、4−メトキシピリジン−2−イル基、6−メチルピリジン−2−イル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、4−メチルピリミジン−2−イル基、4−エチルピリミジン−2−イル基、4−イソプロピルピリミジン−2−イル基、4−ブチルピリミジン−2−イル基、4−sec−ブチルピリミジン−2−イル基、4−カルボキシピリミジン−2−イル基、4−メトキシピリミジン−2−イル基、4−エトキシピリミジン−2−イル基、4−イソプロピルオキシピリミジン−2−イル基、4−tert−ブチルオキシピリミジン−2−イル基、5−メチルピリミジン−2−イル基、5−エチルピリミジン−2−イル基、5−イソプロピルピリミジン−2−イル基、5−ブチルピリミジン−2−イル基、5−sec−ブチルピリミジン−2−イル基、5−カルボキシピリミジン−2−イル基、5−メトキシピリミジン−2−イル基、5−エトキシピリミジン−2−イル基、5−イソプロピルオキシピリミジン−2−イル基、5−tert−ブチルオキシピリミジン−2−イル基、3−ピリダジニル基、2−ピラジニル基等が挙げられる。
「グループC」とは、下記置換基群から選ばれる基である。
(1)水素原子、
(2)上記定義の「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基」、
(3)シアノ基、
(4)上記定義の「ハロゲン原子」、
(5)上記定義の「C1−6アルキル基」、
(6)上記定義の「C2−6アルケニル基」、
(7)上記定義の「C2−6アルキニル基」、
(8)上記定義の「C6−14アリール基」、
(9)複素環基(ここで、該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和の単環の5員若しくは6員の複素環、又はそれら複素環同士の縮合環、或いは、ベンゼン、シクロペンタン又はシクロヘキサンから選ばれる炭素環と前記複素環との縮合環である。)、
(10)上記定義の「C1−6アルキルオキシ基」、
(11)上記定義の「C6−14アリールC1−6アルキル基」、
(12)上記定義の[C6−14アリールC1−6アルキルオキシ基」、
(13)−CO2Rc1(例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、2,2−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル等)、
(14)−CONRc2Rc3(例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−tert−ブチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基、N−ブチル−N−メチルカルバモイル基、2−フルオロエチルカルバモイル基、2−ヒドロキシエチルカルバモイル基、2−メトキシエチルカルバモイル基、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)カルバモイル基、2−オキソプロピルカルバモイル基、2−ヒドロキシプロピルカルバモイル基、カルボキシメチルカルバモイル基、メトキシカルボニルメチルカルバモイル基、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル基、2−(トリフルオロアセチルオキシ)エチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチルカルバモイル基、2−(メチルスルホニル)エチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、N−ベンジル−N−メチルカルバモイル基、2−フルオロベンジルカルバモイル基、4−フルオロベンジルカルバモイル基、4−tert−ブチルベンジルカルバモイル基、4−(ジメチルアミノ)ベンジルカルバモイル基、4−(メチルスルホニル)ベンジルカルバモイル基、4−(アセチルアミノ)ベンジルカルバモイル基、1−ナフチルメチルカルバモイル基、ジフェニルメチルカルバモイル基、1,2−ジフェニルエチルカルバモイル基、1,3−ジフェニルプロピルカルバモイル基、2−ピリジルメチルカルバモイル基、3−ピリジルメチルカルバモイル基、4−ピリジルメチルカルバモイル基、2−フリルメチルカルバモイル基、4−メトキシピリミジン−2−イルメチルカルバモイル基、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル基、1−ピロリジニルカルボニル基、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニル基、3−オキソピロリジン−1−イルカルボニル基、モルホリノカルボニル基等)、
(15)−CORc4(例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、3−メチルブチリル基、2,2−ジメチルブチリル基、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシプロピオニル基、2,2−ジメチル−1−メトキシプロピオニル基、1−アセチルオキシ−2,2−ジメチルプロピオニル基、2−メチル−2−フェニルプロピオニル基等)、
(16)−SO2NRc2Rc3(例えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ−tert−ブチルスルファモイル基、N−エチル−N−メチルスルファモイル基、N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル基等)、
(17)上記定義の「C6−14アリールカルボニル基」、
(18)−NRc4Rc5(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−tert−ブチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−イソプロピル−N−メチルアミノ基等)、
(19)−NRc6CORc7(例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、4−フルオロベンゾイルアミノ基、3−メチルブチリルアミノ基、3,3−ジメチルブチリルアミノ基、(メトキシアセチル)アミノ基、2−イソプロピル−3−メチルブチリルアミノ基、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシプロピオニルアミノ基、2,2−ジメチル−1−メトキシプロピオニルアミノ基、1−アセチルオキシ−2,2−ジメチルプロピオニルアミノ基、2−メチル−2−フェニルプロピオニルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基、N−アセチル−N−イソブチルアミノ基、ベンジルカルボニルアミノ基、4−フルオロベンジルカルボニルアミノ基、3−フェニルプロピオニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、2−ピリジルカルボニルアミノ基、3−ピリジルカルボニルアミノ基、4−ピリジルカルボニルアミノ基、2−フリルカルボニルアミノ基、2−チエニルカルボニルアミノ基、1−メチルピロール−2−イルカルボニルアミノ基等)
(20)−NRc8SO2Rc9(例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ基、N−メチル−N−(エチルスルホニル)アミノ基、N−メチル−N−(イソプロピルスルホニル)アミノ基、4−ピリジルスルホニルアミノ基、2−フリルスルホニルアミノ基、2−チエニルスルホニルアミノ基、1−メチルピロール−2−イルスルホニルアミノ基等)、
(21)−SRc10(例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、フェニルスルファニル基等)、
(22)−SORc11(例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基等)、
(23)−SO2Rc12(例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、フェニルスルホニル基等)、
(24)−NRc13CONRc14Rc15(例えば、メチルカルバモイルアミノ基、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、N−エチル−N−メチルカルバモイルアミノ基等)、
(25)−NRc16CO2Rc17(例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、フェノキシカルボニルアミノ基等)、及び、
(26)−NRc18COCORc19(例えば、2−オキソプロピオニルアミノ基、2−オキソブチリルアミノ基、3−メチル−2−オキソブチリルアミノ基、2−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)アセチルアミノ基等)。
ここで、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18及びRc19は、それぞれ独立して、
(1’)水素原子、
(2’)上記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−7アルキル基、
(3’)上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基、
(4’)上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい複素環基、又は、
(5’)C3−8シクロアルキル基であり、
Rc2とRc3は、隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成してもよく、さらに該含窒素複素環は、エーテル部分またはカルボニル部分を含んでいてもよく、上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい。
上記グループCのC1−7アルキル基、C1−6アルキル部分、C2−6アルケニル基及びC2−6アルキニル基は上記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又はカルボニル部分を含んでもよい含窒素複素環基で置換されてもよく、具体的には、上記定義の「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−7アルキル基」、上記定義の「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル基」、上記定義の「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル基」、及び、上記定義の「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基」によって置換されたオキシ基を含む。
上記グループCのC6−14アリール基、C6−14アリール部分及び複素環基は、上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよく、具体的には、上記定義の「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」、上記定義の「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい複素環基」、上記定義の「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」によって置換された上記定義の「C1−6アルキル基」、上記定義の「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」によって置換された上記定義の「C1−6アルキルオキシ基」、及び、「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」によって置換されたカルボニル基を含む。
また、上記グループCの「C6−14アリールC1−6アルキル基」には、上記定義の「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」によって置換された「C1−6アルキル基」のアルキル基部分が上記定義の「グループA」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されたものも含まれ、具体的には、カルバモイルフェニルメチル基、1−カルボキシ−2−フェニルエチル基、1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル基、1−カルボキシメチル−2−フェニルエチル基、1−ベンジルオキシカルボニル−2−フェニルエチル基等が挙げられる。
また、上記グループCの「C6−14アリールC1−6アルキルオキシ基」には、上記定義の「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6−14アリール基」によって置換された「C1−6アルキルオキシ基」のアルキル基部分が上記定義の「グループA」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されたものも含まれ、具体的には、カルバモイルフェニルメチルオキシ基、1−カルボキシ−2−フェニルエチルオキシ基、1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチルオキシ基、1−カルボキシメチル−2−フェニルエチルオキシ基、1−ベンジルオキシカルボニル−2−フェニルエチルオキシ基等が挙げられる。)
Rc2とRc3は「隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環」を形成してもよく、当該「含窒素複素環」は、上記「複素環基」のうち少なくとも1つの窒素原子を含有するものであり、窒素原子から結合手が伸びるものである。当該「含窒素複素環」は、窒素原子の他に、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに含有してもよい。
好ましくは、1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル基、3−オキソピロリジン−1−イル基、及び、モルホリノ基である。
Xが、−C(Rx1)(Rx2)−#、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−C(Rx5)(Rx6)−#、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx7)=C(Rx8)−#、又は、−C(Rx7)=C(Rx8)−C(Rx1)(Rx2)−#のときにおける、Rx1とRx2、Rx3とRx4、或いは、Rx5とRx6が隣接する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキルを形成する場合のXとしては、例えば、
が挙げられ、シクロアルキル部位として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
シクロアルキル部位として好ましくは、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
R1として好ましくは、
であり、
Zとして好ましくは、上記定義の「C1−6アルキレン」、又は、*−(CH2)m−Q−(CH2)n−であり、より好ましくは、上記定義の「C1−6アルキレン」である。
環Dとして好ましくは、上記定義の「グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC3−10炭素環基」であり、より好ましくは、上記定義の「グループB」から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、更に好ましくは、ハロゲン原子及び−ORb1(式中、Rb1は水素原子又はC1−6アルキル基である。)から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいフェニル基である。
またR1として好ましくは、上記定義の「グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基」であり、より好ましくは、上記定義の「C1−6アルキル基」である。
R2として好ましくは、水素原子、C6−14アリールC1−6アルキル基、又は、−SO2Rd1であり、より好ましくは水素原子である。
Xとして好ましくは、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−C(Rx5)(Rx6)−#、−C(Rx7)=C(Rx8)−#、−N=C(Rx9)−#、又は、−C(Rx10)=N−#であり、より好ましくは−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、又は、−C(Rx7)=C(Rx8)−#である。
更に好ましい態様の一つは−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#であり、もう一つは−C(Rx7)=C(Rx8)−#である。
環Bの
として好ましくは、C=C(Ry1)−N(Ry2)、N−C(Ry1)=N、N−C(Ry1)=C(Ry2)、又は、C=N−N(Ry2)であり、より好ましくはN−C(Ry1)=C(Ry2)である。
一般式[I]の好ましい態様として、以下の一般式[I]−1、[I]−2、[I]−3、[I]−4が挙げられる。
(式中、各記号は前記の通りである。)
Rx1乃至Rx10として、好ましくは、
水素原子、
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
シアノ基、
C1−7アルキル基、
C6−14アリール基、
C6−14アリールC1−6アルキル基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、及び、
−CORc4
(各記号、置換基の意味は前記の通り。)から選ばれる。
Rx3とRx4が隣接する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキルを形成する場合も好ましい。
Rx1乃至Rx10として具体的には、水素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、メトキシメチル基、2−メチルスルファニルエチル基、2−メチルスルホニルエチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ジメチルカルバモイル基等が挙げられ、又は、Rx3とRx4が、隣接する炭素原子と一緒になってシクロペンチル基若しくはシクロヘキシル基を形成するものが挙げられる。
Rx1乃至Rx10として、より好ましくは水素原子である。
Ry1として好ましくは、
水素原子、
C1−7アルキル基、
C6−14アリール基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、
−CORc4、及び、
C6−14アリールカルボニル基
(各記号、置換基の意味は前記の通り。)から選ばれる。
Ry1として具体的には、水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、シアノメチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル基、メトキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、イソブチルオキシメチル基、2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル基、メチルスルファニルメチル基、イソプロピルスルファニルメチル基、メチルスルホニルメチル基、イソプロピルスルホニルメチル基、ピバロイルメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシカルボニルメチル基、フェニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、1−(ベンジルオキシカルボニル)−2−フェニルエチル基等が挙げられる。
これら置換基は、Xが−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#の時、特に好ましい。
Ry1として特に好ましくは水素原子である。
Ry2として好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
C1−7アルキル基、
C6−14アリール基、
複素環基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、
−CORc4、
−NRc4Rc5、
−NRc6CORc7、
−NRc8SO2Rc9、
−SRc10、
−SO2Rc12、
−NRc13CONRc14Rc15、
−NRc16CO2Rc17、及び、
−NRc18COCORc19
(各記号、置換基の意味は前記の通り。)から選ばれる。
Ry2の好ましい態様の一つとして、複素環基が挙げられる。
より好ましくは、Ry2は、炭素原子でY3と結合する複素環基であって、該複素環基において、該炭素原子のα位の少なくとも1つが、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、該複素環基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい複素環基であって、具体的には、2−チアゾリル基、4−メチル−チアゾール−2−イル基、5−メチル−チアゾール−2−イル基、5−チアゾリル基、2−オキサゾリル基、1−メチル−イミダゾール−2−イル基、3−ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−テトラゾリル基、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル基、2−ピリジル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、2−ピラジニル基、3−ピリダジニル基、及び、2−ベンゾフラニル基等が挙げられる。
Ry2の別の好ましい態様として、
−CO2Rc1(具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、2,2−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、及び、シクロヘキシルオキシカルボニル基が挙げられる。)、
−CONRc2Rc3(具体的には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、N−ブチル−N−メチルカルバモイル基、2−フルオロエチルカルバモイル基、2−ヒドロキシエチルカルバモイル基、2−メトキシエチルカルバモイル基、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)カルバモイル基、2−オキソプロピルカルバモイル基、2−ヒドロキシプロピルカルバモイル基、カルボキシメチルカルバモイル基、メトキシカルボニルメチルカルバモイル基、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル基、2−(トリフルオロアセチルオキシ)エチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチルカルバモイル基、2−(メチルスルホニル)エチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、N−ベンジル−N−メチルカルバモイル基、2−フルオロベンジルカルバモイル基、4−フルオロベンジルカルバモイル基、4−tert−ブチルベンジルカルバモイル基、4−(ジメチルアミノ)ベンジルカルバモイル基、4−(メチルスルホニル)ベンジルカルバモイル基、4−(アセチルアミノ)ベンジルカルバモイル基、1−ナフチルメチルカルバモイル基、ジフェニルメチルカルバモイル基、1,2−ジフェニルエチルカルバモイル基、1,3−ジフェニルプロピルカルバモイル基、2−ピリジルメチルカルバモイル基、3−ピリジルメチルカルバモイル基、4−ピリジルメチルカルバモイル基、2−フリルメチルカルバモイル基、4−メトキシピリミジン−2−イルメチルカルバモイル基、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル基、1−ピロリジニルカルボニル基、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニル基、3−オキソピロリジン−1−イルカルボニル基、及び、モルホリノカルボニル基が挙げられる。)、及び、
−CORc4(具体的には、アセチル基、プロピオニル基、2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオニル基、2−メチル−2−フェニルプロピオニル基、2,2−ジメチル−3−メトキシプロピオニル基、3−アセチルオキシ−2,2−ジメチルプロピオニル基、イソブチリル基、2,2−ジメチルブチリル基、ピバロイル基、3−メチルブチリル基、2,2−ジメチルブチリル基、及び、ベンゾイル基が挙げられる。)が挙げられる。
より好ましくは、−CORc4(ここでRc4としてより好ましくは、無置換のC1−6アルキル基である。)である。
Ry2の更に別の好ましい態様として、
−NRc4Rc5(例えば、アミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、及び、ジエチルアミノ基が挙げられる。)、
−NRc6CORc7(例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、4−フルオロベンゾイルアミノ基、3,3−ジメチルブチリルアミノ基、(メトキシアセチル)アミノ基、2−イソプロピル−3−メチルブチリルアミノ基、2−メチル−2−フェニルプロピオニルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基、N−アセチル−N−イソブチルアミノ基、ベンジルカルボニルアミノ基、4−フルオロベンジルカルボニルアミノ基、3−フェニルプロピオニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、2−ピリジルカルボニルアミノ基、3−ピリジルカルボニルアミノ基、4−ピリジルカルボニルアミノ基が挙げられる。)、
−NRc8SO2Rc9(例えば、メチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、2−チエニルスルホニルアミノ基、及び、N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ基が挙げられる。)、
−NRc13CONRc14Rc15(例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基が挙げられる。)、
−NRc16CO2Rc17(例えば、メトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。)、及び、
−NRc18COCORc19(例えば、2−オキソプロピオニルアミノ基が挙げられる。)が挙げられる。
Ry2として更に好ましくは、−NRc6CORc7、−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、及び、−NRc18COCORc19であり、特に好ましくは−NRc6CORc7(ここでRc6としてより好ましくは、水素原子であり、Rc7としてより好ましくは、無置換のC1−6アルキル基である。)である。
また、「製薬上許容されるその塩」とは、上記一般式[I]、[I]−1、[I]−2、[I]−3及び[I]−4で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸;又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基;又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基;又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
なお、本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
水酸基の修飾基として具体的には、メチル基、ベンジル基、トリメチルシリルオキシメチル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、4−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、スルホ基等が挙げられる。カルボキシル基の修飾基として具体的には、エチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、カルボキシルメチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、フェニル基、o−トリル基等が挙げられる。アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1−スルホ−1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基等が挙げられる。
好ましくは、一般式[I]、[I]−1、[I]−2、[I]−3及び[I]−4において、環B上の水酸基が、メチル基、ベンジル基、又は、トリメチルシリルオキシメチル基で修飾されたプロドラッグが挙げられる。
本発明化合物は、抗HIV剤、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤等として、哺乳動物(ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等)に投与することができる。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或るいは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、1回に0.01mg乃至1gの範囲で、1日1回乃至数回、経口剤或いは静脈注射等の注射剤等の剤形で投与される。
本発明化合物の好ましい態様として、薬理活性の強い化合物(例えば、HIVインテグラーゼへの阻害活性が強い化合物、抗HIV(例えば、HIV−1IIIB株)活性が強い化合物、薬剤耐性ウイルスが発生しにくい化合物、多剤耐性ウイルスに効果のある化合物)、バイオアベイラビリティの良い化合物(例えば、経口吸収性の高い化合物、細胞膜(例えば、Caco2)透過性の高い化合物、代謝酵素(例えば、S9)に対し安定である化合物、血中濃度が長時間維持される(例えば、投与8時間後の血中濃度が高い)化合物、蛋白(例えば、ヒト血漿蛋白、ヒト血清アルブミン、α1−酸性糖蛋白)への結合率が低い化合物等)、安全性の高い化合物(例えば、P450(CYP)への阻害活性が低い化合物等)等が挙げられる。
抗HIV剤は、一般に、一時的なウイルス増殖の抑制のみでなく、再びウイルスが増殖しない様にその効果を持続させることが必要である。従って、長期投与が必要とされ、また、夜間等の長時間に渡り効果を持続させるためには一回の投与量を多くせざるを得なくなる場合も多い。これらの長期・大量投与は、副作用が生じる危険性を増加させる。
従って、本発明の含窒素縮合環化合物の特に好ましい態様の一つとしては、経口投与による吸収性が高いものが挙げられ、また、投与された化合物の血中濃度が長時間維持されるものが挙げられる。
更に、強い抗HIV活性、かつ、経口投与による高い吸収性、かつ、血中濃度の長時間維持を満たす化合物が望ましい。
in vitro試験において、血清(例えば、ヒト血清、ウシ胎児血清、ウマ血清)添加時の影響が少なく、強いインテグラーゼ阻害活性、強い抗HIV活性を維持する化合物も好ましい態様の一つである。
「エイズの予防」とは、例えば検査等によりHIVが検出された人であってエイズの症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、或はエイズの治療後、その症状が改善された人であってHIVが根絶されておらずエイズの再発が懸念される人に対し薬剤を投与すること、感染の危険性を危惧してHIV感染前に薬剤を投与することが挙げられる。
多剤併用療法に用いられる「他の抗HIV剤」としては、抗HIV抗体、HIVワクチン、インターフェロン等の免疫増強剤、HIVリボザイム、HIVアンチセンス薬、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスの認識する宿主細胞の結合レセプター(CD4、CXCR4、CCR5等)とウイルスとの結合阻害剤等が挙げられる。
HIV逆転写酵素阻害剤として具体的には、レトロビル(R)(ジドブジン)、エピビル(R)(ラミブジン)、ゼリット(R)(サニルブジン)、ヴァイデックス(R)(ジダノシン)、ハイビッド(R)(ザルシタビン)、ザイアジェン(R)(硫酸アバカビル)、ビラミューン(R)(ネビラピン)、ストックリン(R)(エファビレンツ)、レスクリプター(R)(メシル酸デラビルジン)、コンビビル(R)(ジドブジン+ラミブジン)、Trizivir(R)(硫酸アバカビル+ラミブジン+ジドブジン)、また、Coactinon(R)(エミビリン)、Phosphonovir(R)、Coviracil(R)、alovudine(3’−フルオロ−3’−デオキシチミジン)、Thiovir(チオホスホノぎ酸)、カプラビリン(5−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]−4−イソプロピル−1−(4−ピリジルメチル)イミダゾール−2−メタノール カルバミン酸)、Tenofovir disoproxilフマル酸塩((R)−[[2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1−メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 ビス(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル フマル酸塩)、DPC−083((4S)−6−クロロ−4−[(1E)−シクロプロピルエテニル]−3,4−ジヒドロ−4−トリフルオロメチル−2(1H)−キナゾリノン)、DPC−961((4S)−6−クロロ−4−(シクロプロピルエチニル)−3,4−ジヒドロ−4−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キナゾリノン)、DAPD((−)−β−D−2,6−ジアミノプリン ジオキソラン)、Immunocal、MSK−055、MSA−254、MSH−143、NV−01、TMC−120、DPC−817等が挙げられる。ここで、(R)は登録商標を示し(以下同様)、その他薬剤名称は一般名を示す。
また、HIVプロテアーゼ阻害剤として具体的には、クリキシバン(R)(硫酸インジナビルエタノール付加物)、サキナビル、インビラーゼ(R)(メシル酸サキナビル)、ノービア(R)(リトナビル)、ビラセプト(R)(メシル酸ネルフィナビル)、ロピナビル、プローゼ(R)(アンプレナビル)、カレトラ(R)(リトナビル+ロピナビル)、また、mozenavir dimesylate([4R−(4α,5α,6β)]−1,3−ビス[(3−アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−4,7−ビス(フェニルメチル)−2H−1,3−ジアゼピン−2−オン 二メタンスルホン酸塩)、tipranavir(3’−[(1R)−1−[(6R)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−フェニルエチル−6−プロピル−2H−ピラン−3−イル]プロピル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンスルホン酸アミド)、lasinavir(N−[5(S)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ヘキサノイル]−L−バリン 2−メトキシエチレンアミド)、KNI−272((R)−N−tert−ブチル−3−[(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−N−[(R)−2−N−(イソキノリン−5−イルオキシアセチル)アミノ−3−メチルチオプロパノイル]アミノ−4−フェニルブタノイル]−5,5−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド)、GW−433908、TMC−126、DPC−681、buckminsterfullerene、MK−944A(MK944(N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−[4−(2−ベンゾ[b]フラニルメチル)−2(S)−(tert−ブチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]ペンタナミド)+硫酸インジナビル)、JE−2147([2(S)−オキソ−4−フェニルメチル−3(S)−[(2−メチル−3−オキシ)フェニルカルボニルアミノ]−1−オキサブチル]−4−[(2−メチルフェニル)メチルアミノ]カルボニル−4(R)−5,5−ジメチル−1,3−チアゾール)、BMS−232632((3S,8S,9S,12S)−3,12−ビス(1,1−ジメチルエチル)−8−ヒドロキシ−4,11−ジオキソ−9−(フェニルメチル)−6−[[4−(2−ピリジニル)フェニル]メチル]−2,5,6,10,13−ペンタアザテトラデカンジカルボン酸 ジメチルエステル)、DMP−850((4R,5S,6S,7R)−1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−4,7−ジベンジル−3−ブチル−5,6−ジヒドロキシペルヒドロ−1,3−ジアゼピン−2−オン)、DMP−851等が挙げられる。
また、HIVインテグラーゼ阻害剤として、S−1360等、DNAポリメラーゼ阻害剤或いはDNA合成阻害剤として、ホスカビル(R)、ACH−126443(L−2’,3’−ジデヒドロ−ジデオキシ−5−フルオロシチジン)、エンテカビル((1S,3S,4S)−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]グアニン)、calanolideA([10R−(10α,11β,12α)]−11,12−ジヒドロ−12−ヒドロキシ−6,6,10,11−テトラメチル−4−プロピル−2H,6H,10H−ベンゾ[1,2−b:3,4−b’:5,6−b’’]トリピラン−2−オン)、calanolideB、NSC−674447(1,1’−アゾビスホルムアミド)、Iscador(viscum album抽出物)等、HIVアンチセンス薬として、HGTV−43、GEM−92等、抗HIV抗体或いはその他の抗体として、NM−01、PRO−367、KD−247、Cytolin(R)、TNX−355(CD4抗体)、AGT−1、PRO−140(CCR5抗体)等、HIVワクチン或いはその他のワクチンとして、ALVAC(R)、AIDSVAX(R)、Remune(R)、HIVgp41ワクチン、HIV gp120ワクチン、HIV gp140ワクチン、HIV gp160ワクチン、HIV p17ワクチン、HIV p24ワクチン、HIVp55ワクチン、AlphaVax Vector System、canarypox gp160ワクチン、AntiTat、MVA−F6 Nefワクチン、HIVrevワクチン、C4−V3ペプチド、p2249f、VIR−201、HGP−30W、TBC−3B、PARTICLE−3B等、Antiferon(インターフェロン−αワクチン)等、インターフェロン或いはインターフェロンアゴニストとして、スミフェロン(R)、MultiFeron(R)、インターフェロン−τ、Reticulose等、CCR5アンタゴニストとしてSCH−351125等、HIVp24に作用する薬剤として、GPG−NH2(グリシル−プロリル−グリシンアミド)等、HIV融合阻害剤として、FP−21399(1,4−ビス[3−[(2,4−ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]−2−オキソ−5,8−ジナトリウムスルホニル]ナフチル−2,5−ジメトキシフェニル−1,4−ジヒドラゾン)、T−1249、SyntheticPolymeric Construction No3、pentafuside等、IL−2アゴニスト或いはアンタゴニストとして、インターロイキン−2、イムネース(R)、Proleukin(R)、Multikine(R)、Ontak(R)等、TNF−αアンタゴニストとして、Thalomid(R)(サリドマイド)、レミケード(R)(インフリキシマブ)、硫酸化カードラン等、α−グルコシダーゼ阻害剤として、Bucast(R)等、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤として、ペルデシン(2−アミノ−4−オキソ−3H,5H−7−[(3−ピリジル)メチル]ピロロ[3,2−d]ピリミジン)等、アポトーシスアゴニスト或いは阻害剤として、アーキンZ(R)、Panavir(R)、Coenzyme Q10(2−デカ(3−メチル−2−ブテニレン)−5,6−ジメトキシ−3−メチル−p−ベンゾキノン)等、コリンエステラーゼ阻害剤として、Cognex(R)等、免疫調節薬として、Imunox(R)、Prokine(R)、Met−enkephalin(6−de−L−アルギニン−7−de−L−アルギニン−8−de−L−バリンアミド−アドレノルフィン)、WF−10(テトラクロロデカオキシドの10倍希釈液)、Perthon、PRO−542等が挙げられる。
その他、ノイロトロピン(R)、ライダコール(R)、アンサー20(R)、Ampligen(R)、Anticort(R)、Inactivin(R)等、PRO−2000、RevM10遺伝子、HIV特異的細胞障害性T細胞(CTL免疫治療、ACTGプロトコール080治療、CD4−ζ遺伝子治療)、SCA結合蛋白、RBC−CD4複合体等が挙げられる。
本発明化合物との多剤併用療法に用いられる「他の抗HIV剤」として好ましくは、逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤である。2剤若しくは3剤、或いはそれ以上の薬剤を併用することができるが、この時、作用メカニズムの異なる薬剤の組合せは好ましい態様の一つである。また、副作用の重複しない薬剤の選択が好ましい。具体的な薬剤の組合せとしては、エファビレンツ、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル+インジナビル、リトナビル+ロピナビル、リトナビル+サキナビルからなる群と、ジダノシン+ラミブジン、ジドブジン+ジダノシン、スタブジン+ジダノシン、ジドブジン+ラミブジン、スタブジン+ラミブジンからなる群との組み合わせが挙げられる(Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV−Infected Adults and Adolescents.August 13,2001)。特に好ましくは、インビラーゼ(R)(メシル酸サキナビル)である。
次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う、官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する、各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施すればよい。
また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
本明細書において使用する略語の意味は次の通りである。Meはメチル基、Etはエチル基、Bnはベンジル基、n−Bu(又はBu)はブチル基、t−Buはtert−ブチル基、Acはアセチル基、Bocはtert−ブトキシカルボニル基、MOMはメトキシメチル基、Msはメタンスルホニル基を示す。
製法1
製法1−1
(式中、L1は、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、W1はアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の保護基、又は、水素原子であり、その他各記号は前記の通り。)
化合物[1]を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、tert−ブタノール、イソプロパノール等の有機溶媒中、水素化ナトリウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、室温乃至冷却下に反応させることにより、化合物[I]を合成することができる。
R2が水素原子である化合物を所望の際は、常法により、W1が脱離する条件で反応を行えばよい。また、R2がC1−6アルキル基、C6−14アリールC1−6アルキル基、又は、−SO2Rd1である化合物を所望の際は、これら置換基が脱離しない緩和な条件で反応を行えば良い(以下の製法においても同様である。)。
製法1−2
(式中、L2−X1−は、C(Rx7)(OMe)2−CH(Rx8)−、又は、C(Rx7)(OMe)2−CH(Rx8)−C(Rx1)(Rx2)−(ここで、各記号は前記の通り。)であり、
ここで、L2−X1−がC(Rx7)(OMe)2−C(Rx8)−のとき、−X2−は−C(Rx7)=C(Rx8)−#であり、L2−X1−がC(Rx7)(OMe)2−CH(Rx8)−C(Rx1)(Rx2)−のとき、−X2−は−C(Rx7)=C(Rx8)−C(Rx1)(Rx2)−#であり、
その他各記号は前記の通り。)
化合物[2]を、酸性条件下、溶媒中又は無溶媒下、室温乃至加熱下、閉環させることにより一般式[I−1]で表される化合物を合成することができる。
用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、ピリジニウム p−トルエンスルホネート等の酸性塩等が挙げられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられるが、有機酸とベンゼン系溶媒の組み合わせが良好な結果を与える場合が多い。また、リン酸、ポリリン酸、硫酸等の酸を用い溶媒を使用せずに反応を実施するという条件や、酢酸、トリフルオロ酢酸を溶媒として用い、これに塩酸水を添加するという条件も、好ましい選択肢の一つとして例示される。
製法2
(式中、W2はメチル基、エチル基等のアルキル基、又は、水素原子であり、その他各記号は前記の通り。)
化合物[3]を、酸性又は塩基性の条件下、室温乃至加熱下で閉環させることにより、化合物[1]を合成することができる。
W2が水素原子である場合、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用い、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド等の縮合添加剤の存在下もしくは非存在下にテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等のベンゼン系溶媒、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトン、2−ブタノン等のケトン系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒中で反応させることにより、閉環反応が達成される。
また、W2がアルキル基である場合、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の酸触媒もしくはジメチルアミノピリジン等の塩基触媒の存在下にベンゼン、トルエン等の溶媒中、室温乃至加熱下、特に好ましくは加熱下に反応を行うことにより、閉環反応を達成することができる。
製法3
製法3−1
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[4]を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、tert−ブタノール、イソプロパノール、エタノール等の有機溶媒中、もしくはこれらと水の混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩基の存在下もしくは非存在下に、室温乃至加熱下に反応させることにより、化合物[I−2]を合成することができる。
製法3−2
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[5]を、製法1−1と同様の反応操作に処すことにより化合物[I−2]を合成することができる。
製法3−3
(式中、−X3−L3は、−CH(Rx7)−C(Rx8)(OMe)2又は−C(Rx1)(Rx2)−CH(Rx7)−C(Rx8)(OMe)2(ここで、各記号は前記の通り。)であり、
ここで、−X3−L3が−CH(Rx7)−C(Rx8)(OMe)2のとき、−X2−は−C(Rx7)=C(Rx8)−#であり、
−X3−L3が−C(Rx1)(Rx2)−CH(Rx7)−C(Rx8)(OMe)2のとき−X2−は−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx7)=C(Rx8)−#であり、
その他各記号は前記の通り。)
化合物[6]を、製法1−2と同様の反応操作に処すことにより化合物[I−2]を合成することができる。
製法3−4
(式中、−X4−L4は、−CH(Rx7)−C(=O)(Rx8)、又は、−C(Rx1)(Rx2)−CH(Rx7)−C(=O)(Rx8)(ここで、各記号は前記の通り。)であり、
ここで、−X4−L4が−CH(Rx7)−C(=O)(Rx8)のとき、−X2−は−C(Rx7)=C(Rx8)−#であり、
−X4−L4が−C(Rx1)(Rx2)−CH(Rx7)−C(=O)(Rx8)のとき、−X2−は−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx7)=C(Rx8)−#であり、
その他各記号は前記の通り。)
化合物[7]を、製法3−3と同様にして閉環させることにより、化合物[I−−3]を得ることができる。
製法4
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[4]、化合物[5]、化合物[6]及び化合物[7]は、それぞれ上記の要領で、製法2と同様にして縮合アミド化反応を行うことにより、得ることができる。
また、カルボキシル基を酸ハライドに変換し、その後、縮合させる方法も汎用性が高く、良好な結果を与える場合が多い。具体的には、出発化合物を塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒中もしくはベンゼン、トルエン等のベンゼン系溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下もしくは非存在下に塩化チオニル、オキサリルクロリド等と反応させ、その後、塩基の存在下に反応させることにより縮合反応が達成される。用いる塩基の例としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いた場合に良好な結果を与える場合が多い。
これらの反応を実施するに当たって、他に反応性部位がある場合、これらを事前に保護しておき反応後に脱保護する、もしくは安定な前駆体として縮合反応を行いその後に所望の形に変換する等、通常の有機反応で常用される方法を用いた方が良好な結果を与える場合が多い。具体的には、2つの窒素原子が有る場合、反応を所望でない方は保護しておく方法や、脱離基L1からL3と窒素原子の反応を避けるため、脱離基部位が水酸基である化合物を用いて縮合反応を行い、その後に水酸基を脱離基に変換する方法等が例示される。
化合物[8]、化合物[10]及び化合物[13]は、特開平2−502281号(WO88/06588号)、WO03/016275号、J.Med.Chem.,42,4814−4823,1999等に記載された方法、もしくはそれらに準拠した方法によって調製することができる。
また、化合物[9]、化合物[11]、化合物[12]及び化合物[14]は2級アミンとして通常の方法により調製される。
製法5
(式中、L5は、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、その他各記号は前記の通り。)
化合物[15]又は化合物[18]を、それぞれ上記の要領で、製法3と同様にして反応を行うことにより、化合物[17]を得ることができる。これらの反応を実施するにあたって、製法4に記載した如く、他に反応性部位がある場合、これらを事前に保護しておき反応後に脱保護する、もしくは安定な前駆体として縮合反応を行いその後に所望の形に変換する等、通常の有機反応で常用される方法を用いた方が良好な結果を与える場合が多い。
化合物[15]、化合物[18]のアミド部位(R1−HNCO−)が、カルボン酸又はカルボン酸エステル(W2−OCO−)のとき、L5は、R1−NH−であっても良い。
また、L5−X−は、C(Rx7)(OMe)2−CH(Rx8)−、又は、C(Rx7)(OMe)2−CH(Rx8)−C(Rx1)(Rx2)−(ここで、各記号は前記の通り。)であっても良い。
製法6
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[15]及び化合物[18]は、それぞれ上記の要領で、製法2と同様にして縮合アミド化反応を行うことにより、得ることができる。
製法7
一般式[I]において、
が、N−C(Ry1)=C(Ry2)である化合物[I]−1は、前述した製法(但し、製法3−4を除く)によって合成できる。
(式中、L6はL1又はL2であり、L7はL1又はL3であり、その他各記号は前記の通り。各工程の製法は、式中に記載された前述の製法と同様にして行えばよい。)
化合物[10’]は、化合物[8’]をNH3と反応させることにより得ることができる。
化合物[I]−1の製造に際し、上記工程の何れかの工程で、Ry2が水素原子である化合物を用い、Ry2若しくはその前駆体を導入することにより良好な結果を与える場合がある。
以下にその具体例を挙げる。
製法7−1
(式中、各記号は前記の通り。)
Ry2が臭素原子である化合物の製造
化合物[8’−1]に臭素、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド等の臭素化試薬を反応させることにより化合物[8’−2]を得ることができる。
溶媒としては、クロロホルムが汎用性が高いが、酢酸、トルエン、クロロベンゼン等を用いてもよい。さらにこれらの溶媒にメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒を組み合わせて使用してもよい。
Ry2がC1−7アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、C6−14アリールC1−6アルキル基、C1−6アルキルオキシ基、C6−14アリールC1−6アルキルオキシ基、C6−14アリール基、複素環基、シアノ基、−CO2Rc1、−CONRc2Rc3、−SO2NRc2Rc3、C6−14アリールカルボニル基、−NRc4Rc5、−NRc6CORc7、−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、又は、−NRc18COCORc19である化合物[8’−3](式中、各記号は前記の通り。)である化合物の製造
化合物[8’−2]を用い、
a) Handbook of Palladium−Catalysed Organic Reactions:Synthetic Aspects and Catalytic Cycles.Jean−Luc Malleron等(1997)Academic Pr.
b) Palladium in Heterocyclic Chemistry:A Guide for the Synthetic Chemist(Tetrahedron Organic Chemistry Series,V.20).Jie Jack Li等(2000)Elsevier Science Ltd.
c) Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis.Ei−Ichi Negishi等(2002)John Wiley & Sons Inc.
等に記載された方法に準じてパラジウムを触媒としたカップリング反応に処することにより合成される。
より具体的には、以下の方法が挙げられる。
Ry2がC6−14アリール基、又は、複素環基である化合物の製造
例えば、化合物[8’−2]とRy2−SnBu3とを触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にジオキサン中で加熱することで、対応する化合物[8’−3]を得ることができる。
本反応を実施するにあたり、Ry2−SnBu3の代わりにRy2−B(OH)2を用いても良好な結果が得られる場合が多い。また、有用なパラジウム触媒の選択肢は上記参考文献に多く記載されているが、その選択肢の一例として、酢酸パラジウム(II)と1,3−ビス(ジフェニルホスフィン)プロパンの組み合わせが挙げられる。使用できる溶媒も上記のものに制限されるものではなく、特に反応を阻害しない限り、テトラヒドロフラン、トルエン等、比較的広範なものが使用される。更に本反応を実施するにあたり、酸素および水分による妨害を避けるために、不活性ガス下に反応を実施すると良好な結果が得られる場合が多い。
Ry2がC1−7アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、又は、C6−14アリールC1−6アルキル基である化合物の製造
例えば、化合物[8’−2]とRy2−SnBu3を上記と同様にして反応させることにより所望の化合物[8’−3]を得ることができる。
ここで、Ry2がRy2’−CX5H−CY5H−(ここでX5、Y5は、メチル基、エチル基等の低級アルキル基であり、Ry2’はC1−7アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、C6−14アリールC1−6アルキル基のアルキル部位から、CX5H−CY5H部を除いた基である。)である化合物の場合、Ry2’−CX5=CY5−SnBu3を用い、Ry2がRy2’−CX5=CY5−である化合物[8’−3]を得た後に、これを接触水素還元に処し、Ry2がRy2’−CX5H−CY5H−である化合物[8’−3]を得た方が良好な結果が得られる場合が多い。
Ry2 がC1−6アルキルオキシ基、又は、C6−14アリールC1−6アルキルオキシ基である化合物の製造
例えば、化合物[8’−2]とRy2’ONa(ここでRy2’は、C1−6アルキル基、又は、C6−14アリールC1−6アルキル基である。)とをトルエン中、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン存在下に反応させることにより、所望の化合物[8’−3]を得ることができる。
Ry2がシアノ基である化合物の製造
例えば、化合物[8’−2]とジシアノ亜鉛とを触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にジメチルホルムアミド中で加熱することで対応する化合物[8’−3]を得ることができる。
Ry2が−CO2Rc1、又は、−CONRc2Rc3である化合物の製造
例えば、化合物[8’−2]を一酸化炭素雰囲気下、ジメチルスルホキシド中、Rc1OH、トリエチルアミン、酢酸パラジウム(II)、及び、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン存在下に加熱することにより、Ry2が−CO2Rc1である化合物[8’−3]を得ることができる。
Rc1OHとしてメタノールを用い、Ry2が−CO2CH3である化合物[8’−3]を得た後に、これを水酸化ナトリウム水溶液/テトラヒドロフラン等の通常用いられる方法で加水分解することによりRy2が−CO2Hである化合物[8’−3]を得ることができる。
更にこの化合物とNHRc2Rc3とを縮合させることによりRy2が−CONRc2Rc3である化合物[8’−3]を得ることができる。ここで縮合反応は、前述した製法2および製法4に準じて実施することができる。
Ry2が−NRc4Rc5である化合物の製造
例えば、化合物[8’−2]とHNRc4Rc5とを炭酸セシウム、触媒量の酢酸パラジウム(II)、及び、2,2’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの存在下にベンゼン中で加熱することにより所望の化合物[8’−3]を得ることができる。
Ry2が−NRc6CORc7、−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、又は、−NRc18COCORc19である化合物の製造
例えば、化合物[8’−2]とHNRc6CORc7とを、トルエン中、ナトリウム tert−ブトキシド、触媒量の酢酸パラジウム(II)、及び、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン存在下に加熱することにより、Ry 2が−NRc6CORc7である化合物[8’−3]を得ることができる。
同様にしてRy2が−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、又は、−NRc18COCORc19である化合物[8’−3]も合成することができるが、段階的に反応を実施した場合に良好な結果が得られる場合がある。すなわち、まずNH2CO2t−Buと化合物[8’−2]とを上記と同様の反応に処することにより、Ry2が−NHCO2t−Buである化合物[8’−3]を得ることができる。これを常法に従い、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸−ジオキサン等で処理することによりRy2が−NH2である化合物[8’−5]を得ることができる。
得られた化合物[8’−5]を上記製法2および製法4に記載した如く、対応するカルボン酸(例えば、Rc7CO2H)、カルボン酸無水物(例えば、Rc7CO2CORc7)もしくは酸クロリド(例えば、Rc7COCl)、クロロ炭酸エステル(Rc17OCOCl)、イソシアネート(Rc14−NCO)、クロロ炭酸アミド(Rc14Rc15NCOCl)、スルホニルクロリド(Rc9SO2Cl)等と反応させることにより、対応する化合物[8’−3]を合成することができる。
上記反応を実施するに先立ち、常法により−NH2にRc6、Rc8、Rc13、Rc16、Rc18を導入しても良いし、反応後に導入しても良い。
Ry2がアミノ基である化合物の製造
化合物[8’−1]に硝酸、発煙硝酸、ニトロニウム テトラフルオロボレート等を作用させることにより、化合物[8’−4]を得ることができる。
用いる溶媒としては、酢酸、クロロホルム等が一般的であるが、芳香環ニトロ化条件として広く知られた種々の条件を用いればよい。
[8’−4]を、接触水素還元、鉄、亜鉛等の金属末による還元、若しくは塩化スズ等の金属イオンで還元することによって、化合物[8’−5]を得ることができる。
金属末による還元の場合、溶媒としては、酢酸、塩酸−アルコール、塩酸−テトラヒドロフラン等の溶媒が一般的であり、塩化スズを用いる還元の場合、メタノール、エタノールが一般的である。
上記のBrの導入とRy2への変換は、化合物[8]に限定されるものではなく、既に記述した製法において、全工程中の所望かつ適切なタイミングで実施することができ、Brの導入とRy2への変換を別の工程で実施しても良い。特にBrの導入は、化合物[5]、[6]、[10]、[17]、[18]、[10]若しくは[I−1]で実施すると良好な結果が得られることがある。
製法7−2
(式中、Eは−CORc4、−COOH、−SRc10等のRy2に対応する求電子体由来の官能基であり、その他各記号は前記の通り。)
官能基導入の別法として化合物[15’−1]を塩基と作用させ、その後に求電子体と反応させる方法が挙げられる。
求電子体の具体例としては、エステル類、アルデヒド類、ケトン類、ジスルフィド類および二酸化炭素等が挙げられる。
用いる塩基としてはリチウム ジイソプロピルアミド、ポタシウム ヘキサメチルジシラミド、n−ブチルリチウム等が挙げられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられるが、リチウム ジイソプロピルアミドをテトラヒドロフラン中で用いる場合に良好な結果を与える場合が多い。反応温度としては、室温乃至冷却下に反応を実施した場合に良好な結果を与える場合が多い。このようにして導入した官能基は、公知の様々な反応によって所望かつ適切なRy2に変換することもできる。
具体的な例としては、下記の製法が挙げられる。
Ry2が−CORc4である化合物の製造
テトラヒドロフラン中、−78℃でリチウム ジイソプロピルアミドと処理した化合物[15’−1]に求電子体としてRc4−CHOを加えることでRy2が−CH(OH)Rc4である化合物[15’−2]を得ることができる。
得られたRy2が−CH(OH)Rc4である化合物[15’−2]は、トリエチルアミン、及び、ジメチルスルホキシドの存在下、それ自体反応を阻害しない溶媒中、例えばクロロホルム中で三酸化イオウ−ピリジン錯体と処理することにより、Ry2が−CORc4である化合物[15’−2]に変換することができる。この酸化反応は、上記条件に制限されるものではなく、クロロホルム中、1,1,1−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)を酸化剤として用いる条件も良好な結果を与える場合が多い。いずれの条件でも、反応は室温乃至冷却下に実施されるが、0℃から室温の範囲がより好ましい。
Ry2が−COOH、−SRc10、−SORc11、又は、−SO2Rc12である化合物の製造
求電子体として二酸化炭素、ジスルフィド(Rc10SSRc10等)を用いることで、それぞれRy2が−COOH、−SRc10である化合物[15’−2]を得ることができる。ここでRy2が−SRc10である化合物[15’−2]をクロロホルム中、m−クロロ過安息香酸等の過酸で処理することにより、Ry2が−SORc11又は−SO2Rc12である化合物[15’−2]を得ることができる。
求電子体によるEの導入とRy2への変換は、化合物[15]に限定されるものではなく、既に記述した製法において、全工程中の所望かつ適切なタイミングで実施することができ、Eの導入とRy2への変換を別の工程で実施しても良い。
但し、塩基存在下での求電子体によるEの導入は、副反応を制御するために化合物[3]、[8]、[10]での実施は避けたほうが良い場合が多い。
製法8
製法8−1
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[10’]を化合物[19]へ変換し、引き続きRx9−CH(OMe)2で表される化合物と縮合させることにより化合物[I−5]を得ることができる。
ここで、化合物[10’]から化合物[19]への変換は、R1−NH2の代わりにR1−NHNH−W(Wはアミノ保護基)を用い、製法6に記載した方法に従って実施される。
化合物[19]から化合物[I−5]への縮合反応は、塩酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジニウム p−トルエンスルホネート等の酸触媒の存在下、ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン等のベンゼン系溶媒中、若しくはメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、室温乃至加熱下に実施される。
製法8−2
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[8’]を化合物[20]へ変換し、引き続きRx10−CH(OMe)2で表される化合物と縮合させることにより、化合物[I−6]を得ることができる。
ここで、化合物[8’]から化合物[20]への変換は、L5−X−NH2の代わりにW−NH−NH2(Wはアミノ保護基)を用い、製法5に記載した反応に従って実施される。化合物[20]から化合物[I−6]への縮合反応は、製法8−1と同様に、酸性条件下に達成される。
製法3−5
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[I]−2は、一般式[I]で表される化合物の一部であり、前述した方法によって製造されるが、その中でも本製法に従った場合に好ましい結果を与える場合が多い。
すなわち、化合物[22]は、文献(Breslow,D.S.等,J.Am.Chem.Soc.,1946,68,1232)に記載された方法、若しくはそれに準拠した方法により調製された化合物[21]とRy1−C(NH2)=NHとを、酸性条件下又は塩基性条件下に反応させることにより合成される。用いる酸としては、塩酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられ、通常アミジンの塩として供されるが、必要に応じてさらに添加しても良い。また、塩基としてはナトリウム メトキシド、炭酸カリウム等が挙げられ、溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。本反応は、このような特に反応を阻害しない溶媒中で、比較的広いpH条件下に達成することができるが、好ましい方法として、メタノール中、塩基としてナトリウム メトキシドを用い、加熱下に行う条件が例示される。
続く化合物[22]から化合物[23]を経て化合物[I]−2を製造する工程は、それぞれ前述の製法4および製法3に従って実施される。なお、この変換に先立ち、化合物[22]を、アルコール若しくはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、水酸化ナトリウム等を用いてカルボン酸に加水分解しておく必要がある。
製法3−6
(式中、各記号は前記の通り。)
化合物[I]−3の製造は、本製法に従った場合に好ましい結果を与える場合が多い。
すなわち、アミノ酸から誘導した化合物[24]を、メタノール中もしくは無溶媒で、塩酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジニウム p−トルエンスルホネート等の酸触媒の存在下、オルトギ酸メチルと反応させ、その後に脱保護することにより化合物[25]を得ることができる。
化合物[25]とクロログリオキシル酸メチルとを、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン等の溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより、化合物[26]を得ることができる。本反応は、冷却下に実施した場合に良好な結果を与えることが多い。
化合物[26]とW2−OAcを反応させることにより化合物[27]を得ることができる。本反応を実施するにあたり、まずW2−OAcをテトラヒドロフラン等の溶媒中、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラミド等の塩基で処理してエノレートとした後に化合物[26]と反応させると良好な結果を与える場合が多い。反応は、室温乃至冷却下に実施されるが、特に0℃以下で実施した場合に好ましい結果を与える場合が多い。
化合物[27]を酸性条件下に加水分解することによって化合物[28]を得ることができる。用いる酸としては4N以下の塩酸が好ましく、テトラヒドロフラン、ジオキサン中で実施される。
化合物[28]を塩基で処理することにより化合物[29]を得ることができる。用いる塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の金属塩、リチウム ジイソプロピルアミド、ポタシウム ヘキサメチルジシラミド等の金属アミド、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられるが、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等を用いた場合に良好な結果を与える場合が多い。溶媒の選択肢は広く、例としてはクロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、トルエン等が挙げられるが、用いる塩基の種類によっては制限があることは自明である。
化合物[29]から化合物[30]を経て化合物[I]−3を製造する工程は、前述した製法5、及び、製法1−1又は1−2に従って実施することができる。
製法3−7
(式中、各記号は前記の通り。)
文献(Micovic,I.V.等,J.Chem.Soc.,Perk in Trans.1(1996)16,2041)に記載された方法に従い、もしくはそれに準拠して調製された化合物[31]と化合物H2N−NH−Ry2を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中、室温乃至加熱下に反応させることにより化合物[32]を合成することができる。
化合物[32]とオキサリルクロリドとをトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下に、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中で反応させることにより化合物[I]−4を得ることができる。反応温度に制限はないが、冷却下乃至室温で実施した場合に良好な結果を与える場合が多い。
[実施例1]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
文献(特表平2−502281号公報(WO88/06588)、J.Med.Chem.,1999,42,4814−4823)に記載の方法に準じて調製した3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(0.4g)のクロロホルム(30ml)溶液にオキサリルクロライド(0.21ml)、ジメチルホルムアミド(0.01ml)を加え、室温にて30分撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を行い、クロロホルム(5ml)に溶解した。氷冷下、3,4−ジクロロベンジルアミン(0.23ml)、トリエチルアミン(0.34ml)を順次加え、氷冷下にて20分攪拌した。得られた反応液に、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:8)にて精製し、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミド(0.43g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 9.15(t,1H,J=6.0Hz),8.19(d,1H,J=5.8Hz),7.54(s,1H),7.53(d,1H,J=8.4Hz),7.31−7.20(m,5H),6.51(d,1H,J=5.8Hz),5.17(s,2H),4.46(d,1H,J=6.0Hz).
工程2
前工程で得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミドのテトラヒドロフラン(1ml)、エタノール(1ml)、水(0.2ml)溶液にエタノールアミン(0.05ml)、2N炭酸ナトリウム水溶液(0.06ml)を順次加え、室温にて1時間撹拌後、35℃にて4時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル、水にて順次洗浄後、乾燥し、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(0.142g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.46(t,1H,J=5.8Hz),7.60(d,1H,J=7.7Hz),7.56(d,1H,J=2.1Hz),7.32(d,1H,J=8.3Hz),7.30−7.27(m,5H),7.25(dd,1H,J=2.1,8.3Hz),6.24(d,1H,J=7.7Hz),5.05(s,2H),5.06−5.01(m,1H),4.41(d,1H,J=5.8Hz),3.88−3.81(m,2H),3.65−3.57(m,2H).
工程3
前工程で得られた、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(0.142g)に乾燥テトラヒドロフラン(2ml)を加え、アルゴン雰囲気下にて0℃に冷却した。同温度にてジイソプロピルエチルアミン(0.026ml)、メタンスルホニルクロライド(0.009ml)を順次滴下し、室温にて1時間撹拌した後、再度0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.053ml)、メタンスルホニルクロライド(0.019ml)を順次滴下し、室温にて1時間撹拌した。得られた反応液に、氷冷下、1N塩酸水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物を乾燥テトラヒドロフラン(4ml)に溶かし、水素化ナトリウム(60%)(8mg)を加え、80℃にて加熱した。30分おきに水素化ナトリウム(60%)(8mg)を加え、計5回加えた後、氷冷下、1N塩酸水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:2)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(22mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.64(d,1H,J=7.4Hz),7.62−7.56(m,2H),7.51−7.46(m,2H),7.34−7.22(m,4H),6.26(d,1H,J=7.4Hz),5.08(s,2H),4.67(s,2H),4.17−4.08(m,2H),3.63−3.55(m,2H).
工程4
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(12mg)に酢酸(0.75ml)、濃塩酸(0.15ml)を加え、90℃にて20分攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=1:2から結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(8mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.96(d,1H,J=7.2Hz),7.67(d,1H,J=1.9Hz),7.62(d,1H,J=8.4Hz),7.36(dd,1H,J=1.9,8.4Hz),6.73(d,1H,J=7.2Hz),4.74(s,2H),4.42−4.36(m,2H),3.79−3.74(m,2H).
[実施例2]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,9−ジオンの合成
工程1
実施例1の工程1と同様にして得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミド(60mg)をテトラヒドロフラン(0.5ml)、エタノール(0.5ml)、水(0.1ml)に溶かし、3−アミノ−1−プロパノール(0.0226ml)、炭酸ナトリウム(8mg)を順次加え、室温にて7時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜4:1)にて精製し、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(43mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.47(t,1H,J=6.0Hz),7.65(d,1H,J=7.4Hz),7.57(d,1H,J=1.9Hz),7.34−7.25(m,7H),6.26(d,1H,J=7.4Hz),5.05(s,2H),4.65(t,1H,J=4.9Hz),4.42(d,2H,J=6.0Hz),3.86(dd,2H,J=7.2,7.2Hz),3.35(dd,2H,J=6.3,10.9Hz),1.84−1.77(m,2H).
工程2
前工程で得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(30mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下にて0℃に冷却した。同温度にてジイソプロピルエチルアミン(0.034ml)、メタンスルホニルクロライド(0.0065ml)を順次滴下し、室温にて2時間撹拌した後、再度0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.017ml)、メタンスルホニルクロライド(0.005ml)を順次滴下し、室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応液に、氷冷下、1N塩酸水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶かし、室温下水素化ナトリウム(60%)(5mg)を加え、30分おきに水素化ナトリウム(60%)(8mg)を加え、計3回加えた後、氷冷下、1N塩酸水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=2:1)にて精製し、10−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,9−ジオン(23mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.49−7.46(m,3H),7.39(d,1H,J=8.3Hz),7.30−7.26(m,3H),7.22(dd,1H,J=2.3,8.3Hz),7.09(d,1H,J=7.5Hz),6.46(d,1H,J=7.5Hz),5.69(d,1H,J=10.9Hz),5.06(d,1H,J=10.9Hz),4.71(d,1H,J=14.7Hz),4,48(d,1H,J=14.7Hz),3.82−3.77(m,2H),3.07(dd,1H,J=6.8,15.5Hz),2.96−2.85(m,1H),1.92−1.79(m,1H),1.74−1.61(m,1H).
工程3
前工程で得られた10−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,9−ジオン(15mg)をトリフルオロ酢酸(1.0ml)に溶かし、室温にて30分間撹拌した後、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を3回、酢酸エチルを加えこれを濃縮する操作を2回行い、得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,9−ジオン(11mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(brs,1H),7.66(d,1H,J=8.3Hz),7.65(d,1H,J=2.3Hz),7.38(dd,1H,J=2.3,8.3Hz),6.50(brs,1H),4.68(brs,2H),4.10(brs,2H),3.33(bt,2H,J=6.4Hz),1.94(bt,2H,J=6.4Hz).
[実施例3]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例1の工程1と同様にして得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミド(50mg)をテトラヒドロフラン(0.5ml)、エタノール(0.5ml)、水(0.1ml)に溶かし、DL−1−アミノ−2−プロパノール(0.0191ml)、炭酸ナトリウム(7mg)を順次加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜4:1)にて精製し、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(34mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.43(t,1H,J=6.3Hz),7.57(s,1H),7.57(d,1H,J=7.4Hz),7.36(d,1H,J=8.1Hz),7.31−7.26(m,6H),6.23(d,1H,J=7.4Hz),5.08(d,1H,J=10.9Hz),5.04(d,1H,J=10.9Hz),5.02(d,1H,J=6.3Hz),4.44(dd,1H,J=6.3,14.8Hz),4.37(dd,1H,J=6.3,14.8Hz),3.81(brs,1H),3.69(dd,1H,J=3.7,14.4Hz),3.60(dd,1H,J=8.8,14.4Hz),0.94(d,3H,J=6.3Hz).
工程2
前工程で得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(34mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下にて0℃に冷却した。同温度にてジイソプロピルエチルアミン(0.0385ml)、メタンスルホニルクロライド(0.0074ml)を順次滴下し、室温にて1時間撹拌した後、再度0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.0385ml)、メタンスルホニルクロライド(0.0074ml)を順次滴下し、室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応液に、氷冷下、1N塩酸水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶かし、室温下、水素化ナトリウム(60%)(5mg)を加え、30分おきに水素化ナトリウム(60%)(8mg)を加え、計3回加えた後、氷冷下、1N塩酸水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=2:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(8mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.62−7.59(m,2H),7.45−7.42(m,2H),7.35−7.27(m,3H),7.20(dd,1H,J=2.3,8.3Hz),7.13(d,1H,J=7.5Hz),6.52(d,1H,J=7.5Hz),5.58(d,1H,J=10.2Hz),5.25(d,1H,J=14.7Hz),5.24(d,1H,J=10.2Hz),4.09(dd,1H,J=3.8,12.8Hz),3.97(d,1H,J=14.7Hz),3.62−3.58(m,2H),1.04(d,3H,J=6.8Hz).
工程3
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(8mg)をトリフルオロ酢酸(1.0ml)に溶かし、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を3回、酢酸エチルを加えこれを濃縮する操作を2回行い、得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(6mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.84(brs,1H),7.70(d,1H,J=1.9Hz),7.63(d,1H,J=8.4Hz),7.40(dd,1H,J=1.9,8.4Hz),6.57(brs,1H),5.03(d,1H,J=15.3Hz),4.45(d,1H,J=15.3Hz),4.42−4.39(m,1H),4.22−4.19(m,1H),4.00(m,1H),1.18(d,3H,J=6.5Hz).
[実施例4]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオン酸(2g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、3,4−ジクロロベンジルアミン(1.2ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.81g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.26g)を加え、室温下1時間撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄後、濾取し、[1−(3,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1−メチルエチル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの粗結晶(2.98g)を得た。
工程2
前工程で得られた[1−(3,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1−メチルエチル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの粗結晶(1.0g)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下にて0℃に冷却した。同温度にてボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.0M/テトラヒドロフラン溶液)(15ml)を滴下し、氷浴をはずし室温下2時間撹拌した後、30分おきにボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.0M/テトラヒドロフラン溶液)(5ml)を計2回加えた。得られた反応液に氷冷下、メタノール(10ml)を加えた後、溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4ml)に溶かし、90℃にて1時間撹拌した。得られた反応液をトルエンで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、[2−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(290mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.59(d,1H,J=1.9Hz),7.56(d,1H,J=8.3Hz),7.31(dd,1H,J=1.9,8.3Hz),6.20(brs,1H),3.69(brs,2H),2.48(brs,2H),2.17(brs,1H),1.35(s,9H),1.16(s,6H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして得られた3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(150mg)のクロロホルム(3ml)溶液にオキサリルクロライド(0.069ml)、ジメチルホルムアミド(0.005ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を2回行い、クロロホルム(2ml)に溶解した。この溶液を、氷冷下、工程2で得られた[2−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(192mg)、トリエチルアミン(0.11ml)のクロロホルム溶液(3ml)に滴下し、氷冷下にて1時間撹拌した。得られた反応液に、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、粗{2−[N−(3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(270mg)を得た。
工程4
前工程で得られた粗{2−[N−(3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(90mg)を4N 塩酸/ジオキサン溶液(2ml)に溶かし、室温下30分間撹拌した。溶媒を留去後、クロロホルム共沸を3回行い、得られた残渣をエタノール(3ml)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)に溶かし50℃で30分間撹拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=3:2)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(50mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.65(dd,2H,J=1.5,7.9Hz),7.46(d,1H,J=1.9Hz),7.45(d,1H,J=8.3Hz),7.37−7.29(m,4H),7.22(dd,1H,J=1.9,8.3Hz),6.50(d,1H,J=7.5Hz),5.37(s,2H),4.65(s,2H),3.26(s,2H),1.39(s,6H).
工程5
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(30mg)をトリフルオロ酢酸(2.0ml)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を3回、酢酸エチルを加えこれを濃縮する操作を2回行い、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(22mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.96(bd,1H,J=7.9Hz),7.68(d,1H,J=1.9Hz),7.65(d,1H,J=8.1Hz),7.40(dd,1H,J=1.9,8.1Hz),6.49(brs,1H),4.74(s,2H),3.67(s,2H),1.44(s,6H).
[実施例5]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
N−(2−アミノエチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.51g)をクロロホルム(20ml)に溶かし、室温下、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(1.65g)、酢酸(0.54ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g)を加え一晩撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌後、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、[2−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.1g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.59(d,1H,J=1.9Hz),7.56(d,1H,J=8.3Hz),7.31(dd,1H,J=1.9,8.3Hz),6.73(brs,1H),3.67(brs,2H),3.00(bdd,2H,J=6.0,12.4Hz),2.47(m,2H),2.27(brs,1H),1.37(s,9H).
工程2
コウジ酸(5g)をクロロホルム(50ml)に溶かし、トリエチルアミン(7.4ml)、ジメチルアミノピリジン(5mg)を加えた後、氷冷下、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(5.3g)を加え、同温度にて1時間撹拌した。得られた反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(50ml)に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン(8.0ml)を加えた後、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(3.2ml)を加え30分間撹拌後、氷浴をはずし、室温下一晩撹拌した。得られた反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)にて精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メトキシメトキシメチル−4H−ピラン−4−オン(5.5g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.19(s,1H),6.41(s,1H),4.66(s,2H),4.39(s,2H),3.28(s,3H),0.92(s,9H),0.16(s,6H).
工程3
前工程で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メトキシメトキシメチル−4H−ピラン−4−オン(5.5g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、氷冷下、テトラ(n−ブチル)アンモニウムフルオライド(1.0M/テトラヒドロフラン溶液)(19.2ml)を加え30分間撹拌した。得られた反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えpH=3とし、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。得られた固体(2.3g)を水(20ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(12.7ml)に溶かし、室温下36%ホルムアルデヒド水溶液を加え6時間撹拌した。得られた反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えpH=3とし、塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルホルムアミド(10ml)に溶かし、炭酸カリウム(1.97g)を加えた後、室温下ベンジルクロライド(0.82ml)を加え一晩撹拌した。得られた反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えpH=3とし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:4)にて精製し、3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−6−メトキシメトキシメチル−4H−ピラン−4−オン(783mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.47−7.32(m,5H),6.43(s,1H),5.48(t,1H,J=6.0Hz),5.03(s,2H),4.68(s,2H),4.40(s,2H),4.28(d,2H,J=6.0Hz),3.29(s,3H).
工程4
前工程で得られた3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−6−メトキシメトキシメチル−4H−ピラン−4−オン(783mg)をアセトン(8.0ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8.0ml)に溶かし、臭化カリウム(30mg)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル,フリーラジカル(39mg)を加え、氷冷下6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(3.4ml)を滴下し、30分間撹拌した後にさらに6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(3.3ml)を滴下し,さらに30分間撹拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えpH=3とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、3−ベンジルオキシ−6−メトキシメトキシメチル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(710mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.44−7.30(m,5H),6.54(s,1H),5.11(s,2H),4.65(s,2H),4.43(s,2H),3.27(s,3H).
工程5
工程4で得られた3−ベンジルオキシ−6−メトキシメトキシメチル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(658mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶かし、室温下、工程1で得られた[2−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(596mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(429mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(343mg)を加え1時間撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、粗{2−[N−(3−ベンジルオキシ−6−メトキシメトキシメチル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.12g)を得た。
工程6
前工程で得られた粗{2−[N−(3−ベンジルオキシ−6−メトキシメトキシメチル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.12g)を4N 塩酸/ジオキサン溶液(10ml)に溶かし、室温下30分間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を3回行い、得られた残渣をエタノール(40ml)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10ml)に溶かし、50℃で30分間撹拌した。溶媒を留去し、生じた結晶を5%硫酸水素カリウム水溶液、少量の酢酸エチルで洗浄後、濾取し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(433mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.64(d,1H,J=1.5Hz),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.51(dd,2H,J=1.5,8.3Hz),7.37−7.29(m,4H),6.40(s,1H),5.67(t,1H,J=5.7Hz),5.08(s,2H),4.68(s,2H),4.43(d,2H,J=5.7Hz),4.10−4.04(m,2H),3.63−3.57(m,2H).
工程7
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(15mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶かし、室温にて1時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を3回、酢酸エチルを加えこれを濃縮する操作を2回行い、得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(12mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.20(brs,1H),7.66(d,1H,J=1.9Hz),7.62(d,1H,J=8.1Hz),7.36(dd,2H,J=1.9,8.1Hz),6.25(s,1H),5.65(t,1H,J=5.6Hz),4.71(s,2H),4.41(d,2H,J=5.6Hz),4.15−4.13(m,2H),3.68−3.65(m,2H).
[実施例6]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸の合成
工程1
実施例5の工程6で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(100mg)をアセトン(1.6ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0ml)に溶かし、臭化カリウム(3mg)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル,フリーラジカル(3mg)を加え、氷冷下6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(3.4ml)を滴下し15分間撹拌した後に、氷浴をはずし室温にて4時間撹拌した。さらに6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.1ml)を滴下し1.5時間撹拌した。得られた反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液にあけ30分間撹拌し、結晶を濾取し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸(94mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.64(d,1H,J=1.9Hz),7.62(d,1H,J=8.4Hz),7.49(dd,2H,J=1.9,8.4Hz),7.36−7.29(m,4H),6.70(s,1H),5.11(s,2H),4.67(s,2H),4.26−4.24(m,2H),3.59−3.56(m,2H).
工程2
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸(25mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶かし、室温にて1時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を3回、メタノール、酢酸エチルを加えこれを濃縮する操作を各1回行い、得られた残渣をメタノール/酢酸エチルから結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸(20mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.69(d,1H,J=2.2Hz),7.64(d,1H,J=8.4Hz),7.39(dd,2H,J=2.2,8.4Hz),6.58(s,1H),4.73(s,2H),4.44−4.41(m,2H),3.71−3.68(m,2H).
[実施例7]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例5の工程6で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(860mg)のクロロホルム(80ml)溶液にデスマーチン(Dess−Martin)試薬(843mg)を加えた。室温にて1時間撹拌後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム(50ml)を加え、固形物を濾別した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:2)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルバルデヒド(621mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 9.58(s,1H),7.62−7.55(m,2H),7.46−7.40(m,2H),7.37−7.26(m,3H),7.16(dd,1H,J=2.0,8.1Hz),6.97(s,1H),5.39(s,2H),4.65(s,2H),4.43−4.37(m,2H),3.43−3.36(m,2H).
工程2
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルバルデヒド(205mg)の乾燥テトラヒドロフラン(40ml)溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却した。同温度にてtert−ブチルマグネシウムクロライド(2.0M/ジエチルエーテル溶液)(0.448ml)を滴下し、30分撹拌した後に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えpH=2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=12:1)にて精製し、粗9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(220mg)を得た。
上記の粗9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(132mg)のクロロホルム(4ml)溶液にデスマーチン試薬(65mg)を加えた。室温にて20分間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=4:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(38mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.63−7.57(m,2H),7.46−7.38(m,2H),7.37−7.26(m,3H),7.15(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),6.42(s,1H),5.38(s,2H),4.63(s,2H),3.69−3.61(m,2H),3.43−3.36(m,2H),1.27(s,9H).
工程3
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(36mg)にトリフルオロ酢酸(4ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を2回行い、得られた残渣を酢酸エチル:ジイソプロピルエーテル=1:4から結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(26mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.40(brs,1H),7.68(d,1H,J=2.1Hz),7.62(d,1H,J=8.4Hz),7.38(dd,1H,J=2.1,8.4Hz),6.15(s,1H),4.71(s,2H),3.92−3.85(m,2H),3.67−3.59(m,2H),1.22(s,9H).
[実施例8]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例1の工程1と同様にして得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミド(49mg)のテトラヒドロフラン(0.5ml)、エタノール(0.5ml)、水(0.1ml)溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.026ml)、炭酸ナトリウム(6.4mg)を順次加え、室温にて1時間撹拌後、45℃にて4時間、60℃にて20時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜5:1)にて精製し、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(30mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.35(d,1H,J=2.0Hz),7.30−7.20(m,7H),7.09(t,1H,J=6.3Hz),7.05(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),6.33(d,1H,J=7.4Hz),5.20(s,2H),4.51(t,1H,J=5.1Hz),4.32(d,2H,J=6.3Hz),3.86(d,1H,J=5.1Hz),3.31(s,6H).
工程2
前工程で得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(30mg)のトルエン(3ml)溶液にカンファースルホン酸(15mg)を加え、110℃にて30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1〜4:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(17mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.63(d,1H,J=7.4Hz),7.43(d,1H,J=8.4Hz),7.39(d,1H,J=2.0Hz),7.38−7.25(m,5H),7.15(dd,1H,J=2.0,8.4Hz),6.70(d,1H,J=7.4Hz),6.41(d,1H,J=6.3Hz),6.20(d,1H,J=6.3Hz),5.39(s,2H),4.89(s,2H).
工程3
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(16mg)にトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を2回行い、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(9mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.11(d,1H,J=7.3Hz),7.71(d,1H,J=1.8Hz),7.66(d,1H,J=8.4Hz),7.40(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.35(d,1H,J=6.2Hz),7.03(d,1H,J=6.2Hz),6.76(d,1H,J=7.3Hz),4.99(s,2H).
[実施例9]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例1の工程1と同様にして得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミド(0.04g)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に1−アミノ−2−プロパノール(0.224g)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)を加え、60℃にて4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(0.334g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.45(t,1H),7.58−7.56(m,2H),7.37−7.23(m,7H),6.62(d,1H,J=5.7Hz),5.09−5.05(m,3H),4.50−4.31(m,4H),3.81−3.42(m,4H),0.92(d,3H,J=5.7Hz).
工程2
前工程で得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(0.250g)をクロロホルム(10ml)に溶かし、デスマーチン試薬(0.5g)を加え、室温にて終夜撹拌した。得られた反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミドの粗結晶(0.304g)を得た。この粗結晶をテトラヒドロフラン−トルエン(5:2,7ml)に溶かし、p−トルエンスルホン酸(0.03g)を加え、80℃にて10時間撹拌した。得られた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(0.063g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.93(d,1H,J=5.7Hz),7.84−7.69(m,4H),7.32−7.20(m,4H),7.03(s,1H),6.62(d,1H,J=5.7Hz),5.12(s,2H),5.07(s,2H),2.01(s,3H).
工程3
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(0.063g)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶かし、室温にて3時間撹拌した。その後、反応液をトルエンにて3回共沸した。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルにて結晶化し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(0.05g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.19(d,1H,J=10Hz),7.64−7.61(m,2H),7.44(s,1H),7.33(dd,1H,J=7.3,11.2Hz),7.05(d,1H,J=9.6Hz),5.21(s,2H),2.12(s,3H).
[実施例10]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(3.00g)のクロロホルム(30ml)溶液にオキサリルクロリド(2.00g)とジメチルホルムアミド(50μl)を加えて室温にて30分間攪拌した。反応溶液から溶媒を留去した後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を行い、酸クロリドを得た。3−クロロベンジルアミン(1.90g)のクロロホルム(30ml)溶液にトリエチルアミン(1.85g)を加え、0℃にて攪拌下、上記の酸クロリドのクロロホルム(30ml)溶液を滴下した。0℃にて30分間攪拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)を加えて、室温に戻し、有機層を分離した。水層をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:2)にて精製して、3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(3.90g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.08(brs,1H),7.84(d,1H,J=5.5Hz),7.37−7.20(m,7H),7.15(m,1H),7.05(m,1H),5.38(s,2H),4.37(d,2H,J=5.8Hz).
工程2
前工程で得られた3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(1.20g)のトルエン(120ml)溶液にピリジニウム p−トルエンスルホナート(815mg)と2−アミノ−3−メチルブタノール(702mg)を加えて110℃にて15時間攪拌した。2−アミノ−3−メチルブタノール(833mg)を加えて、さらに110℃にて30時間攪拌した。反応溶液から溶媒を留去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(30ml)を加えてクロロホルムにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製してN−(3−クロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミドを主成分とする粗生成物を得た。この粗生成物をさらに精製することなく、全量を次工程に使用した。
工程3
前工程で得られたN−(3−クロロベンジル)−3−ベンジルオキシ−1−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミドの粗生成物のジメチルスルホキシド(8.5ml)溶液にトリエチルアミン(1.60g)と三酸化硫黄ピリジン錯体(900mg)を順次加えて室温にて20分間攪拌した。反応溶液に1M塩酸(50ml)を加えて酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1〜20:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(202mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.70(d,1H,J=7.4Hz),7.53−7.46(m,3H),7.40−7.27(m,5H),6.83(d,1H,J=5.6Hz),29(d,1H,J=7.4Hz),5.12−5.02(m,4H),4.31(d,1H,J=14.6Hz),3.83(dd,1H,J=10.0,1.5Hz),1.41(m,1H),0.66(d,3H,J=6.7Hz),0.55(d,3H,J=6.5Hz).
工程4
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(200mg)に酢酸(5ml)と濃塩酸(5ml)を順次加えて90℃にて15時間攪拌した。反応溶液から溶媒を留去した後、トルエンを加えこれを濃縮する操作をした。ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルにて結晶化して、2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(164mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 13.0(brs,1H),8.52(d,1H,J=7.4Hz),7.50(s,1H),7.43−7.35(m,3H),7.25(m,1H),7.22(s,1H),5.13(s,2H),3.25(Hept,1H,J=6.7Hz),1.25(d,6H,J=6.7Hz).
[実施例11]
2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
水素化リチウムアルミニウム(1.31g)をテトラヒドロフラン(30ml)に懸濁し、氷冷下、3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリル酸(4.62g)を約20分間かけて滴下した。滴下中、テトラヒドロフラン(20ml)を追加した。0℃で3.5時間攪拌した後、室温で18時間攪拌した。反応液に4Nの水酸化カリウム水溶液を加え、固体成分を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣に1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オールの粗生成物(5.40g)を得た。
工程2
トリフェニルホスフィン(6.14g)、フタルイミド(3.44g)、前工程で得られた3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール(粗生成物:5.40g)のテトラヒドロフラン(90ml)溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(10.19g)を滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体成分を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣に再度ジエチルエーテルを加え、固体成分を濾別し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製を行い、2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]イソインドール−1,3−ジオンの粗生成物(4.28g)を得た。
工程3
前工程で得られた2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]イソインドール−1,3−ジオン(粗生成物:4.28g)のエタノール(50ml)溶液に、ヒドラジン1水和物(2.79ml)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、10%炭酸ナトリウム水溶液(90ml)を加え、クロロホルムで抽出した(100ml×2)。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピルアミンの粗生成物(3.20g)を得た。
工程4
3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(0.30g)のクロロホルム(10ml)懸濁液にオキサリルクロライド(0.13ml)、ジメチルホルムアミド(0.01ml)を加え、室温にて30分撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を行い、クロロホルム(5ml)を加えた。氷冷下、前工程で得られた3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピルアミン(0.31g)のクロロホルム(1ml)溶液と、トリエチルアミン(0.21ml)を順次加え、氷冷下にて10分攪拌した。得られた反応液に、1N塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:2)にて精製し、N−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミド(0.24g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.81(d,1H,J=5.6Hz),7.79(br,1H),7.39−7.26(m,7H),7.08(dd,1H,J=7.6,8.6Hz),6.49(d,1H,J=5.6Hz),5.40(s,2H),3.31(dt,2H,J=5.2,7.2Hz),2.82(dd,2H,J=7.9,8.1Hz),1.62−1.57(m,2H).
工程5
前工程で得られたN−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボキサミド(0.24g)にテトラヒドロフラン(1.8ml)、エタノール(1.8ml)、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.012ml)を加え、60℃にて46時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜10:1)にて精製し、N−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(0.24g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.35−7.24(m,8H),7.07(dd,1H,J=7.6,8.1Hz),6.42(d,1H,J=7.5Hz),6.25(br,1H),5.28(s,2H),4.57(dd,1H,J=3.1,5.1Hz),3.89(d,2H,J=4.8Hz),3.41−3.36(m,6H),3.29(m,2H),2.85(dd,2H,J=7.2,8.6Hz),1.71−1.62(m,2H).
工程6
前工程で得られたN−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(237mg)のトルエン(20ml)溶液に、カンファースルホン酸(106mg)を加え、110℃にて5時間攪拌した。室温にて15時間攪拌した後、カンファースルホン酸(21mg)を追加し、110℃にて3時間攪拌した。室温にてトリエチルアミン(1ml)を反応液に加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1〜5:1)、薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(120mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.64(d,2H,J=7.9Hz),7.38(d,1H,J=7.4Hz),7.38−7.23(m,5H),7.08(dd,1H,J=7.7,8.4Hz),6.71(d,1H,J=7.4Hz),6.43(d,1H,5.8Hz),6.28(d,1H,J=6.0Hz),5.35(s,2H),3.89(t,2H,J=7.4Hz),2.98(dd,2H,J=7.2,8.4Hz),1.99(m,2H).
工程7
前工程で得られた9−ベンジルオキシ−2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(120mg)にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて1時間放置した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を2回行い、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(92mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.16(d,1H,J=7.3Hz),7.46(d,2H,J=7.7Hz),7.41(d,1H,J=6.2Hz),7.28(m,1H),7.11(d,1H,J=5.9Hz),6.85(d,1H,J=7.7Hz),4.43(br,1H),3.92(t,2H,J=7.0Hz),2.93(dd,2H,J=7.7,8.4Hz),1.92(m,2H).
[実施例12]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−2−ブテンジカルボン酸 ジメチルエステル(3.0g)のメタノール(60ml)溶液に、氷冷下、ナトリウムメトキシド(1.28g)、ホルムアミジン塩酸塩(953mg)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え溶かした。5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、水洗、乾燥して5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸 メチルエステル(1.1g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 13.1(brs,1H),8.01(s,1H),7.2−7.5(m,5H),5.12(s,2H),3.75(s,3H).
工程2
前工程で得られた5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸 メチルエステル(530mg)にメタノール(6ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2N塩酸(2.5ml)を加えた後、メタノールを減圧留去した。析出物を濾取し、水洗、乾燥して5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(253mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 13.5(brs,1H),13.0(brs,1H),8.00(s,2H),7.2−7.5(s,2H).
工程3
前工程で得られた5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(103mg)をアセトニトリル/テトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、カルボニルジイミダゾール(88mg)を加え、室温で30分攪拌した。これを実施例5の工程1と同様にして得られたN−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)アミンのアセトニトリル(2ml)溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2〜酢酸エチル)にて精製し、油状物(210mg)を得た。これをジオキサン(5ml)に溶かし、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸(22mg)を加え、終夜加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=9:1)にて精製し、油状物(40mg)を得た。これを酢酸(600μl)、濃塩酸(200μl)に溶かし、100℃で1.5日攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣についてトルエンを加えこれを濃縮する操作を2回行った後、メタノールより結晶化した。結晶を濾取し、乾燥して2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩(12mg)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 1.08(brs,1H),8.48(s,1H),7.68(d,1H,J=4Hz),7.63(d,1H、J=8Hz),7.3−7.4(m、2H),7.16(d,1H,J=8Hz),6.80(d,1H,J=8Hz),4.90(s,2H).
[実施例13〜92]
実施例1〜12と同様もしくは類似の方法及び常法により後記の表に示す実施例13〜92の化合物を得た。
[実施例118]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例10の工程1で得られた、3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(300mg)および2,2−ジメチルプロピオンアルデヒド(9ml)のテトラヒドロフラン(9ml)溶液に、窒素下、−78℃にて、1.5Mリチウムジイソプロピルアミド−テトラヒドロフラン/シクロヘキサン溶液(4.5ml)を滴下した。同温度にて2時間撹拌した後に、冷却浴をはずし、直ちに1N塩酸水(15ml)および酢酸エチル(25ml)を加え、室温まで昇温した。有機層を分離し、水層から酢酸エチル(25ml)にて抽出した。併せた有機層を乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、3−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(0.22g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.07(brt,1H,J=5.8Hz),7.82(s,1H),7.35−7.18(m,7H),7.15(s,1H),7.05(d,1H,J=7.0Hz),5.33(s,2H),4.43(d,1H,J=7.2Hz),4.39(d,2H,J=5.8Hz),3.61(d,1H,J=7.2Hz),0.96(s,9H).
工程2
3−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(0.22g)のテトラヒドロフラン(1.5ml)−エタノール(1.5ml)溶液に、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(0.16ml)を加え、60℃にて24時間撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1〜酢酸エチル)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(198mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.73(brdd,1H,J=6.2,5.8Hz),7.33−7.10(m,10H),5.76(brd,1H,J=7.4Hz),5.17(d,1H,J=11.0Hz),5.01(d,1H,J=11.0Hz),4.50(t,1H,J=5.0Hz),4.39(dd,1H,J=6.2,15.1Hz),4.23(dd,1H,J=5.8,15.1Hz),4.14(d,1H,J=7.4Hz),3.29(s,3H),3.27(s,3H),0.89(s,9H).
工程3
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(60mg)のジオキサン(0.55ml)溶液に、濃塩酸(0.55ml)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を2度行い、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(44mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.30(s,1H),7.70(d,1H,J=6.2Hz),7.50(s),7.44−7.34(m,3H),7.26(d,1H,J=6.2Hz),5.09(d,1H,J=14.9Hz),4.99(d,1H,J=14.9Hz),4.76(s,1H),0.87(s,9H).
[実施例125]
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例118の工程2で得られた3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(120mg)のジメチルスルホキシド(5ml)溶液にトリエチルアミン(1.1ml)、三酸化イオウ・ピリジン錯体(450mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチル(30ml)にて2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水洗し、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸3−クロロベンジルアミド(104mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.27(brt,1H,J=6.0Hz),7.26−7.14(m,8H),7.06(t,1H,J=7.7Hz),5.08(s,2H),4.54(t,1H,J=5.1Hz),4.34(d,2H,J=6.0Hz),3.81(d,2H,J=5.1Hz),3.28(s,6H),1.20(s,9H).
工程2
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(100mg)のジオキサン(1ml)溶液に、濃塩酸(1ml)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を2度行い、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(71mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.09(s,1H),7.48(s,1H),7.43−7.32(m,3H),7.22(d,1H,J=6.2Hz),6.94(d,1H,J=6.2Hz),4.98(s,2H),1.19(s,9H).
[実施例161]
7−アミノ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例10の工程1で得られた、3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(5.13g)のクロロホルム(100ml)溶液に臭素(1.5ml)のクロロホルム(50ml)溶液を加え、還流下に2時間、加熱撹拌した。更に臭素のクロロホルム(1.0ml)溶液を加えて16時間加熱撹拌した後に、溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え、これを濃縮する操作を2度行い、粗生成物として5−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミドを得た。得られた粗生成物をジメチルホルムアミド(50ml)に溶かし、ここへ炭酸カリウム(3.87g)、臭化ベンジル(2.75ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に、水(100ml)、1N塩酸水(50ml)を加え、酢酸エチル(各200ml)にて2回抽出した。酢酸エチル層を洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(3.31g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.21(s,1H),8.01(brt,1H,J=5.9Hz),7.41−7.20(m,7H),7.15(s,1H),7.05(d,1H,J=7.3Hz),5.38(s,2H),4.39(d,2H,J=5.9Hz).
工程2
3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(1.50g)のテトラヒドロフラン(10ml)−エタノール(10ml)溶液に、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(0.73ml)を加え、60℃にて1時間撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3〜1:2)にて精製し、3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(1.35g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.03(brt,1H,J=6.2Hz),7.65(s,1H),7.33−7.11(m,9H),5.04(s,2H),4.53(t,1H,J=5.1Hz),4.34(d,2H,J=6.2Hz),3.83(d,2H,J=5.1Hz),3.30(s,6H).
工程3
3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(3.89g)のジメチルスルホキシド(26ml)−メタノール(13ml)溶液に酢酸パラジウム(II)(0.16g)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.3g)、トリエチルアミン(2ml)を加え、一酸化炭素下に70℃にて24時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチル(各200ml)にて2回抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥、濃縮し、粗生成物として、5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(4.12g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.50(brs,1H),7.95(s,1H),7.29−7.12(m,9H),4.97(s,2H),4.56(t,1H,J=5.1Hz),4.46(d,2H,J=6.3Hz),3.83(d,2H,J=5.1Hz),3.73(s,3H),3.27(s,6H).
工程4
5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(2.0g)のテトラヒドロフラン(20ml)−メタノール(10ml)溶液に、4N水酸化リチウム水溶液(1.5ml)を加え、70℃にて1時間撹拌した。析出した固体を薄層のセライトによって除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を留去後、1N塩酸水(6.5ml)、水(50ml)を加え、酢酸エチル(各75ml)にて2回抽出した。酢酸エチル層を乾燥、濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(1.2g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.42−7.09(m,9H),6.55(brs,1H),5.34(s,2H),4.50(t,1H,J=4.4Hz),4.40(d,2H,J=5.9Hz),4.10(d,2H,J=4.4Hz),3.31(s,6H).
工程5
5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(50mg)のジメチルホルムアミド(0.3ml)溶液に、トリエチルアミン(0.07ml)、ジフェニルホスホリルアジド(0.054ml)を加えた。室温で1時間撹拌した後に、tert−ブタノール(0.3ml)を加え、100℃に加熱して1時間撹拌した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)、水(5ml)を加え、酢酸エチル(各15ml)にて2回抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて精製し、[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(40mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.70(s,1H),7.36−7.08(m,9H),6.43(brt,1H,J=6.2Hz),5.27(s,2H),4.52(t,1H,J=5.1Hz),4.37(d,2H,J=6.2Hz),4.06(d,2H,J=5.1Hz),3.28(s,6H),1.55(s,9H).
工程6
[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(40mg)を酢酸(0.4ml)に溶かし、ここへ濃塩酸(0.4ml)を加えて、90℃にて5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え、これを濃縮する操作を2度行い、更にメタノールを加え、これを濃縮する操作を2度行い、酢酸エチル−メタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、7−アミノ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(23mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.29(brs,1H),7.99(s,1H),7.78(d,1H,J=6.0Hz),7.58(d,1H,J=6.0Hz),7.49(s,1H),7.43−7.33(m,3H),5.10(s,2H).
[実施例165]
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミドの合成
実施例161で得られた7−アミノ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(23mg)をピリジン(0.1ml)に溶かし、無水酢酸(0.0123ml)を加えた。室温にて1時間撹拌した後に、反応液に水(3ml)を加え、クロロホルム(各6ml)にて2回抽出した。クロロホルム層を乾燥、濃縮後、クロロホルム−メタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、22mgの固体を得た。この固体をテトラヒドロフラン(0.4ml)−メタノール(1ml)−クロロホルム(1ml)に懸濁させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.043ml)を加えて室温にて30分撹拌した。反応液を濃縮後、1N塩酸水(6ml)を加え、クロロホルム(各8ml)にて3回抽出した。クロロホルム層を乾燥、濃縮後、クロロホルム−メタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめN−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド(18mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 11.59(bs,1H),9.44(s,1H),9.08(s,1H),7.49(s,1H),7.47(d,1H,J=6.0Hz),7.42−7.32(m,3H),6.95(d,1H,J=6.0Hz),4.97(s,2H),2.17(s,3H).
[実施例94]
7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
実施例161の工程2で得られた3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(50mg)を用い、実施例161の工程6と同様の反応操作に処し、酢酸エチル−メタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(30mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.63(s,1H),7.48(s,1H),7.44−7.33(m,3H),7.21(d,1H,J=6.2Hz),6.95(d,1H,J=6.2Hz),4.98(s,2H).
[実施例96]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例161の工程2で得られた3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(70mg)のジメトキシエタン(1.4ml)−水(0.7ml)溶液に、フェニルボロン酸(32mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31mg)、炭酸ナトリウム(42mg)を順次加え、80℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3〜1:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−5−フェニル−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(56mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.27(brs,1H),7.50(s,1H),7.40−7.09(m,14H),5.15(s,2H),4.55(t,1H,J=5.1Hz),4.16(d,2H,J=6.0Hz),3.85(d,2H,J=5.1Hz),3.28(s,6H).
工程2
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−5−フェニル−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(52mg)を酢酸(0.5ml)に溶かし、ここへ濃塩酸(0.5ml)を加えて、90℃にて2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加えこれを濃縮する操作を2度行い、更にメタノールを加えこれを濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(39mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.50(s,1H),7.73(d,2H,J=7.0Hz),7.53−7.96(m,8H),7.10(d,1H,J=6.2Hz),5.04(s,2H).
[実施例104]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例161の工程2で得られた3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(138mg)のジオキサン(2.5ml)溶液にトリブチル−2−プロペニルスズ(245mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg)を加え、100℃にて4時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え、これを再度濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−イソプロペニル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(89mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.75(brt,1H,J=6.0Hz),7.31−7.09(m,10H),5.80(d,2H,J=2.3Hz),5.19(dq,1H,J=2.3,1.4Hz),5.09(s,2H),4.52(t,1H,J=5.1Hz),4.31(d,2H,J=6.0Hz),3.82(d,2H,J=5.1Hz),3.29(s,6H),2.05(brs,3H).
工程2
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−イソプロペニル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(60mg)のメタノール(1ml)溶液に5%パラジウム炭素(20mg)を加え、常圧の水素下に16時間撹拌した。固体を濾別後、濾液を濃縮し、1−(2,2−ジメトキシエチル)−3−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(43mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.89(brt,1H,J=5.8Hz),7.38−7.24(m,5H),4.63(d,2H,J=5.8Hz),4.60(d,1H,J=4.9Hz),4.51(d,2H,J=4.9Hz),3.23(sep,1H,J=6.8Hz),1.23(d,6H,J=6.8Hz).
工程3
1−(2,2−ジメトキシエチル)−3−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(42mg)を用い、実施例161の工程6と同様の反応操作に処し、酢酸エチル−メタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、更に酢酸エチル−メタノールから再結晶せしめ、2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(18mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.27(s,1H),7.51−7.45(m,2H),7.42−7.31(m,3H),7.17(brd,1H,J=6.2Hz),5.04(s,2H),3.23(sep,1H,J=7.0Hz),1.19(d,6H,J=7.0Hz).
[実施例187]
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸 メチルエステルの合成
工程1
実施例161の工程2で得られた3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(300mg)のトルエン溶液に、アルゴン気流下にフッ化トリブチルスズ(518mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム和物(58mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(64mg)、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエタン(525mg)を加え、100℃にて15時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に重曹水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]酢酸 メチルエステル(184mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.38(s,1H),7.32−7.07(m,9H),6.76(brt,1H,J=6.0Hz),5.24(s,2H),4.52(t,1H,J=5.1Hz),4.37(d,2H,J=6.0Hz),3.90(d,2H,J=5.1Hz),3.72(s,3H),3.48(s,2H),3.31(s,6H).
工程2
[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]酢酸 メチルエステル(30mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶かし、70℃にて4時間撹拌した。冷却して濃縮後、残渣にトルエンを加えこれを再度濃縮する操作を2度行い、更に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸 メチルエステル(17mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 11.50(brs,1H),8.05(s,1H),7.48(s,1H),7.42−7.31(m,3H),7.18(d,1H,J=6.1Hz),6.86(d,1H,J=6.1Hz),4.96(s,2H),3.59(s,3H),3.47(s,2H).
[実施例191]
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸の合成
工程1
実施例187の工程1で得られた[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]酢酸 メチルエステル(150mg)のテトラヒドロフラン(1.5ml)−メタノール(1.5ml)溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(0.11ml)を加え、70℃にて30分間撹拌した。室温に戻した後に1N塩酸水(0.5ml)、水(15ml)を加え、酢酸エチル(各30ml)にて2回抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥、濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]酢酸(116mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.42(s,1H),7.43−7.08(m,9H),6.81(brt,1H,J=5.8Hz),5.27(s,2H),4.51(t,1H,J=4.6Hz),4.39(d,2H,J=5.8Hz),4.01(d,2H,J=4.6Hz),3.55(s,2H),3.30(s,6H).
工程2
[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]酢酸(20mg)を実施例187の工程2と同様の反応操作に処し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸(13mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.40(brs,1H),11.52(brs,1H),8.05(s,1H),7.48(s,1H),7.42−7.31(m,3H),7.19(d,1H,J=6.3Hz),6.87(d,1H,J=6.3Hz),4.96(s,2H),3.40(s,2H).
[実施例189]
2−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルアセトアミドの合成
工程1
実施例191の工程1で得られた[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]酢酸(25mg)のジメチルホルムアミド(0.2ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(19mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(15mg)、メチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液)(0.073ml)を順次加え、室温にて2時間撹拌した。得られた反応液をそのままシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)に付し、更に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−メチルカルバモイルメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(22mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.45(brd,1H,J=4.8Hz),7.34−7.05(m,9H),6.38(brt,1H,J=6.0Hz),5.27(s,2H),4.49(t,1H,J=4.8Hz),4.36(d,2H,J=6.0Hz),3.95(d,2H,J=4.8Hz),3.40(s,2H),3.30(s,6H),2.73(d,3H,J=4.8Hz).
工程2
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−メチルカルバモイルメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(21mg)を実施例187の工程2と同様の反応操作に処し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、2−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルアセトアミド(11mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 11.44(brs,1H),8.01(s,1H),7.77(s,1H),7.47(s,1H),7.43−7.31(m,3H),7.23(d,1H,J=6.0Hz),6.87(d,1H,J=6.0Hz),4.96(s,2H),3.27(s,2H),2.55(d,3H,J=4.6Hz).
[実施例390]
9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例161の工程1で得られた3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(2.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)−エタノール(10ml)溶液に2−アミノエタノール(0.33ml)を加え、室温および50℃にてそれぞれ30分間撹拌した。溶媒を留去した後に、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(1.95g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.44(brt,1H,J=5.8Hz),8.19(s,1H),7.39−7.16(m,9H),5.08(t,1H,J=5.1Hz),5.05(s,2H),4.43(d,2H,J=5.8Hz),3.92(t,2H,J=5.1Hz),3.62(q,2H,J=5.1Hz).
工程2
3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(1.75g)をテトラヒドロフラン(50ml)に懸濁させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.72ml)、メタンスルホニルクロリド(1.38ml)を加えた。室温にて1時間撹拌した後に、0.5N塩酸水(40ml)を加え、酢酸エチル(各100ml)にて2回抽出し、酢酸エチル層を重曹水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(50ml)に溶解させ、撹拌下、室温にて60%水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。薄層クロマトグラフィー(TLC)にて反応の終結を確認した後に、反応液を氷冷し、0.33N塩酸水(300ml)を加え、酢酸エチル(各250ml)にて2回抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥、濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化せしめ、9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(1.58g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.66(d,2H,J=6.7Hz),7.56(s,1H),7.37−7.25(m,6H),7.16(m,1H),5.32(s,2H),4.62(s,2H),3.94−3.88(m,2H),3.52−3.45(m,2H).
[実施例244]
7−アセチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例161の工程2に記載した化合物と同様の方法で製造した3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド(150mg)のトルエン(2ml)溶液に、アルゴン気流下にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム和物(14mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(15mg)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(189mg)を加え、90℃にて4時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮し、2度のシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)(トルエン:アセトン=3:1)にて精製し、5−アセチル−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド(60mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.34−7.25(m,6H),7.09−6.96(m,2H),6.67(brt,1H,J=6.0Hz),5.25(s,2H),4.48(t,1H,J=4.7Hz),4.31(d,2H,J=6.0Hz),4.03(d,2H,J=4.7Hz),3.31(s,6H),2.73(s,3H).
工程2
5−アセチル−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド(59mg)を実施例96の工程2と同様の反応操作に処し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、7−アセチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(35mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.48(s,1H),7.65(m,1H),7.43−7.40(m,2H),7.38(d,1H,J=6.3Hz),6.93(d,1H,J=6.3Hz),4.92(s,2H),2.61(s,3H).
[実施例251]
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例10の工程1に記載した化合物と同様の方法によって製造した3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(0.6g)および2,2−ジメチルプロピオンアルデヒド(1.88ml)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に、窒素下、−78℃にて、1.5Mリチウムジイソプロピルアミド−テトラヒドロフラン/シクロヘキサン溶液(14.9ml)を滴下した。同温度にて2時間撹拌した後に、冷却浴をはずし、直ちに2N塩酸水(15ml)および酢酸エチルを加え、室温まで昇温した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した。併せた有機層を乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜酢酸エチル)にて精製し、3−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(0.27g)を得た。この全量をクロロホルム(3ml)に溶かし、室温にて1,1,1−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)(291mg)を加えて2.5時間撹拌した。2−プロパノールを加えて30分間撹拌した後に、重曹水、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(0.13g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.00(m,1H),7.80(s,1H),7.40−6.93(m,9H),5.34(s,2H),4.39(d,2H,J=5.76Hz),1.24(s,9H).
工程2
3−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(0.13g)のテトラヒドロフラン(0.5ml)−エタノール(0.5ml)溶液に、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(0.033ml)を加え、70℃にて3日間撹拌した。室温まで冷却した後に溶媒を留去し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(157mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.08(m,1H),7.31−7.15(m,8H),6.84−6.78(m,2H),5.06(s,2H),4.55(t,1H,J=5.1Hz),4.35(d,2H,J=6.0Hz),3.82(d,2H,J=5.1Hz),3.30(s,6H),1.21(s,9H).
工程3
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(157mg)を酢酸(1.5ml)に溶かし、ここへ濃塩酸(0.5ml)を加えて、90℃にて3時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルから結晶化せしめ、7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(92mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.07(s,1H),7.46−7.41(m,2H),7.22−7.16(m,3H),6.91(d,1H,J=6.0Hz),4.93(s,2H),1.18(s,9H).
[実施例223]
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例118の工程1と同様にして得られた3−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(0.22g)のクロロホルム(2ml)溶液に1,1,1−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン(0.23g)を加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応液に重曹水、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、3−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(225mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.02(1H,t,J=6.0Hz),7.81(1H,s),7.36−7.16(7H,m),7.14(1H,s),7.04(1H,d,J=7.0Hz),5.36(2H,s),4.39(2H,d,J=6.0Hz),1.26(9H,s).
工程2
3−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(113mg)のテトラヒドロフラン(0.7ml)−エタノール(0.7ml)溶液に、2−アミノエタノール(0.015ml)を加え、60℃にて11時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(91mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.37(1H,t,J=6.0Hz),7.36(1H,s),7.30(1H,s),7.28−7.07(8H,m),4.94(2H,s),4.76(1H,br s),4.28(2H,d,J=6.0Hz),4.03−3.95(2H,m),3.84−3.76(2H,m),1.15(9H,s).
工程3
3−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(91mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.187ml)を加え氷冷した。撹拌下に、同温にてメタンスルホニルクロリド(0.07ml)を30分間かけて加えた。反応の完結を薄層クロマトグラフィーで確認した後に、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を食塩水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解させ、撹拌下、室温にて60%水素化ナトリウム(50mg)を少量ずつ加えた。30分間撹拌した後に、反応液を氷冷し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(44mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.61−7.59(2H,m),7.29−7.22(8H,m),5.39(2H,s),4.68(2H,s),3.96−3.92(2H,m),3.52−3.46(2H,m),1.32(9H,s).
工程4
9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(43mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解させ、室温にて1時間撹拌した。溶媒を留去した後にトルエンを加え、これを再度濃縮し、続いて適量の塩酸/酢酸エチル溶液を加え、再び濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(0.6ml)−ジイソプロピルエーテル(1ml)を加え、得られた固体を濾取し、2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(25.6mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.73(1H,s),7.45−7.30(4H,m),4.71(2H,s),4.25(2H,t,J=5.6Hz),3.72(2H,t,J=5.6Hz),1.20(9H,s).
[実施例154]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 イソプロピルアミドの合成
実施例161の工程4で得られた5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(25.4mg)のテトラヒドロフラン(0.3ml)溶液に、撹拌下0℃にてトリエチルアミン(0.021ml)、塩化チオニル(0.0056ml)を順次加え、室温で10分間撹拌した後に、再度氷冷してイソプロピルアミン(0.0086ml)を加えた。室温で30分間撹拌した後に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸を加え70℃にて5.5時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、トルエンを加え、これを濃縮する操作を2度行い、酢酸エチル(2ml)から結晶化せしめ2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 イソプロピルアミド(13.6mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 11.79(1H,s),10.10(1H,d,J=7.9Hz),8.74(1H,s),7.51−7.49(2H,m),7.40−7.34(3H,m),7.01(1H,d,J=6.5Hz),4.96(2H,s),4.05(1H,sept,J=6.5Hz),1.18(6H,d,J=6.5Hz).
[実施例249]
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例1の工程3で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(3.8g)のクロロホルム(90ml)−メタノール(60ml)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド(5.0g)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=19:1〜10:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(2.44g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.36(s,1H),7.6−7.7(m,2H),7.5−7.6(m,2H),7.2−7.4(m,4H),5.08(s,2H),4.68(s,2H),4.1−4.3(m,2H),3.6−3.8(m,2H).
工程2
9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(150mg)のジオキサン(5ml)溶液に、アルゴン気流下にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム和物(63mg)、トリ−2−フリルホスフィン(57mg)および(2−チアゾリル)トリブチルスズ(0.285ml)を加え、密閉下に1時間、80Wでマクロウエーブを照射した。得られた反応液を濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(95mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.49(s,1H),7.85(d,1H,J=3.3Hz),7.6−7.8(m,2H),7.1−7.5(m,7H),5.47(s,2H),4.64(s,2H),4.11(t,2H,J=5.4Hz),3.56(t,2H,J=5.4Hz).
工程3
9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(93mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶かし、室温にて1.5時間放置した後に濃縮した。残渣にトルエンを加えこれを再度濃縮する操作を2度行った後に、酢酸エチルを加え固体を濾取し、2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(53mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.25(brs,1H),8.71(s,1H),7.89(d,1H,J=3.2Hz),7.69(d,1H,J=2Hz),7.6−7.65(m,2H),7.39(dd,1H,J=8.4Hz,2Hz),4.74(s,2H),4.4−4.5(m,2H),3.75−3.85(m,2H).
[実施例219]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミドの合成
工程1
実施例249の工程1と同様の方法によって製造した9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(600mg)を実施例161の工程3と同様の反応操作に処し、9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステルと2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−9−ヒドロキシ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステルの混合物を得た。この混合物をジメチルホルムアミド(17ml)に溶かし、ベンジルブロミド(1.36g)、炭酸カリウム(1.75g)で処理した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル(480mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.66(d,2H,J=6Hz),7.2−7.4(m,6H),7.1−7.2(m,1H),5.33(s,2H),4.62(s,2H),3.94(t,2H,J=5.3Hz),3.91(s,3H),3.50(t,2H,J=5.3Hz).
工程2
9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル(420mg)をテトラヒドロフラン(8ml)−水(2ml)に溶かし、撹拌下に4N水酸化リチウム水溶液(0.58ml)を加えた。70℃にて1時間撹拌した後に、濃縮し、撹拌下に、水(5ml)、続いて5%硫酸水素カリウム水溶液(15ml)を加えた。析出した結晶を濾取し、9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(352mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.70(brs,1H),7.2−7.6(m,9H),5.16(s,2H),4.72(s,2H),4.3−4.6(m,2H),3.6−3.8(m,2H).
工程3
9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(350mg)を実施例154と同様の反応操作に処し、2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミド(182mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.28(s,1H),9.8−10.0(m,1H),8.38(s,1H),7.46(s,1H),7.25−7.4(m,3H),4.72(s,2H),4.40(t,2H,J=5.5Hz),3.75(t,2H,J=5.5Hz),2.83(d,3H,J=4.9Hz).
[実施例362]
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルブチリル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例219の工程2で得られた9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(200mg)をテトラヒドロフラン(6ml)に懸濁させ、室温撹拌下にトリエチルアミン(0.07ml)、塩化チオニル(0.037ml)を加えた。室温で10分間撹拌した後に−78℃に冷却し、1.0M 1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロリド/エーテル溶液を滴下した。同温度でさらに20分間撹拌した後に、5%硫酸水素カリウム水溶液(5ml)、酢酸エチル(6ml)を加え、さらに水(5ml)を加えた後に酢酸エチル−テトラヒドロフラン(1:1、各30ml)で2回抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、得られた固体を濾取し、9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルブチリル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(59mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.63−7.59(m,2H),7.36−7.17(m,8H),5.89(s,2H),4.68(s,2H),3.97−3.91(m,2H),3.51−3.46(m,2H),1.78(q,2H,J=7.6Hz),1.28(s,6H),0.83(t,3H,J=7.6Hz).
工程2
9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルブチリル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(55mg)をトリフルオロ酢酸(0.5ml)に溶解させ、室温にて30分間撹拌した。溶媒を留去した後にトルエンを加え、これを濃縮する操作を2回行い、クロロホルム−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルブチリル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(32mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.08(bs,1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),7.44−7.32(m,3H),4.72(s,2H),4.30−4.22(m,2H),3.76−3.69(m,2H),1.65(q,2H,J=7.4Hz),1.16(s,6H),0.77(t,3H,J=7.4Hz).
[実施例205]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−プロピオニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
テトラヒドロフラン(7ml)に実施例161の工程4で得られた5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(517mg)およびトリエチルアミン(0.43ml)を加え、続いて0℃にて塩化チオニル(0.098ml)を加えた。室温にて3分間撹拌した後、反応液を−78℃に冷却し、1M 水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液(1.55ml)を滴下した。同温度で3分間撹拌した後に、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=20:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ヒドロキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(240mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.33−7.15(8H,m),7.11(1H,d,J=7.4Hz),6.88(1H,t,J=6.0Hz),5.23(2H,s),4.54−4.35(3H,m),4.34(2H,d,J=6.0Hz),3.93(2H,d,J=5.1Hz),3.32(6H,s).
工程2
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ヒドロキシメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(235mg)を実施例223の工程1と同様の反応操作に処し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(197mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 10.28(1H,s),7.89(1H,s),7.31−7.19(8H,m),7.11(1H,d,J=7.9Hz),6.72(1H,t,J=6.0Hz),5.29(2H,s),4.49(1H,t,J=4.9Hz),4.37(2H,d,J=6.0Hz),3.99(2H,d,J=4.9Hz),3.30(6H,s).
工程3
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(168mg)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に、撹拌下−78℃にて0.89M エチルマグネシウムブロミド(1.09ml)を滴下した。同温度にて10分間撹拌した後に、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1〜4:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(137mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.30−7.16(8H,m),7.10(1H,d,J=7.4Hz),6.78(1H,t,J=5.1Hz),5.23(2H,s),4.56(1H,d,J=7.4Hz),4.49(1H,t,J=4.9Hz),4.46(1H,dd,J=7.4,10.2Hz),4.35(2H,d,J=5.1Hz),3.92(2H,d,J=4.9Hz),3.30(3H,s),3.29(3H,s),1.83(2H,dq,J=7.2,10.2Hz),0.94(3H,t,J=7.2Hz).
工程4
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(102mg)を実施例223の工程1と同様の反応操作に処し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−5−プロピオニル−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(92mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.09(1H,s),7.28−7.21(8H,m),7.08(1H,d,J=7.4Hz),6.54(1H,d,J=6.0Hz),5.27(2H,s),4.47(1H,t,J=5.1Hz),4.34(2H,d,J=6.0Hz),4.04(2H,d,J=5.1Hz),3.29(6H,s),3.21(2H,q,J=7.1Hz),1.16(3H,t,J=7.1Hz).
工程5
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−5−プロピオニル−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(89mg)を実施例96の工程2と同様の反応操作に処し、2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−プロピオニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(56mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.48(1H,s),7.47(1H,s),7.44−7.29(4H,m),6.93(1H,d,J=6.0Hz),4.94(2H,s),3.10(3H,q,J=7.2Hz),1.03(3H,t,J=7.2Hz).
[実施例242]
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]プロピオンアミドの合成
工程1
実施例161の工程4で得られた5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(1g)のテトラヒドロフラン(15ml)−トルエン(15ml)溶液にトリエチルアミン(0.61ml)およびジフェニルホスホリルアジド(0.47ml)を加えて、室温にて30分間撹拌した。溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロフラン(8ml)に溶かし、再びトリエチルアミン(0.61ml)およびジフェニルホスホリルアジド(0.47ml)を加えた。更に2時間後、および3時間後にトリエチルアミン(1.22ml、0.61ml)およびジフェニルホスホリルアジド(0.94ml、0.47ml)をそれぞれ加え、撹拌を継続した。原料の消失を確認した後に、9−フルオレニルメタノール(7.7g)およびトルエン(10ml)を加え、還流下に加熱撹拌した。20分後にトリエチルアミン(2.5ml)を加え、1.5時間加熱撹拌を継続した。濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1〜クロロホルム:メタノール=15:1)に付し、5−アミノ−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(886mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.41−7.18(m,8H),7.15−7.12(m,2H),6.96(s,1H),5.15(s,2H),4.53(t,1H,J=5.0Hz),4.32(d,2H,J=5.8Hz),3.93(brs,2H),3.86(d,2H,J=5.0Hz),3.29(s,6H).
工程2
5−アミノ−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(55mg)のクロロホルム(1ml)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(0.033ml)、塩化プロパノイル(0.012ml)を加えた。同温度で20分間撹拌した後に、反応液に重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、N−[5−ベンジルオキシ−6−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル]プロピオンアミド(55mg)を得た。得られた化合物のうち51mgを実施例187の工程2と同様の反応操作に処し、N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]プロピオンアミド(27mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 11.59(s,1H),9.34(s,1H),9.12(s,1H),7.50−7.45(m,2H),7.41−7.33(m,3H),6.96(d,1H,J=6.0Hz),4.98(s,1H),2.50(q,2H,J=7.5Hz),1.06(t,3H,J=7.5Hz).
[実施例382]
7−(2,2−ジメチルブチリル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例161の工程4と同様の製法で得られた5−ベンジルオキシ−6−(4−フルオロベンジルカルバモイル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(100mg)を実施例362の工程1と同様の反応操作に処し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=3:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(2,2−ジメチルブチリル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(40mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.86(br,1H),7.29−7.18(m,8H),6.84(dd,2H,J=8.7Hz,8.7Hz),5.10(s,2H),4.54(t,1H,J=5.0Hz),4.35(d,2H,J=5.8Hz),3.83(d,2H,J=5.0Hz),3.30(s,6H),1.65(q,2H,J=7.5Hz),1.19(s,6H),0.83(t,3H,J=7.5Hz).
工程2
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−(2,2−ジメチルブチリル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド(40mg)を実施例161の工程6と同様の反応操作に付し、7−(2,2−ジメチルブチリル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン塩酸塩(25mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.01(s,1H),7.43(dd,2H,J=9.0Hz,5.5Hz),7.22(d,1H,J=6.3Hz),7.19(dd,2H,J=9.0Hz,9.0Hz),6.90(d,1H,J=6.3Hz),1.60(q,2H,J=7.5Hz),1.13(s,6H),0.77(t,3H,J=7.5Hz).
[実施例283]
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチルアミノ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
実施例242の工程1で得られた5−アミノ−3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(65mg)のクロロホルム(1ml)溶液に、イソブチルアルデヒド(0.025ml)、酢酸(0.016ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを順次加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水(10ml)を加え、クロロホルム(各10ml)で2回抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−イソブチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(68mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.26−7.20(8H,m),7.10(1H,d,J=7.4Hz),6.80(1H,t,J=6.0Hz),6.63(1H,s),5.22(2H,s),4.55(1H,t,J=5.1Hz),4.34(2H,d,J=6.0Hz),3.99(2H,d,J=5.1Hz),3.31(6H,s),2.82(2H,d,J=7.0Hz),1.93(1H,dt,J=6.5,7.0Hz),1.01(6H,d,J=6.5Hz).
工程2
3−ベンジルオキシ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−イソブチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロベンジルアミド(66mg)を実施例161の工程6と同様の反応操作に処し、2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチルアミノ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(43.5mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.07(1H,s),7.64(1H,d,J=6.0Hz),7.50−7.30(5H,m),5.09(2H,s),2.99(2H,d,J=7.0Hz),1.95(1H,dt,J=6.0,7.0Hz),0.91(6H,d,J=7.0Hz).
[実施例302]
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−イソブチルアセトアミドの合成
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチルアミノ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(23mg)をクロロホルム(2ml)に加え、0℃にてピリジン(0.062ml)、塩化アセチル(0.024ml)を順次加え、室温で2時間撹拌した。得られた反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(0.5ml)−メタノール(0.1ml)に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.084ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に2N塩酸水(0.056ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、続いて酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−イソブチルアセトアミド(18.2mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.27(1H,s),7.49(1H,s),7.39−7.32(3H,m),7.18(1H,d,J=6.0Hz),6.92(1H,d,J=6.0Hz),4.97(2H,s),3.53(1H,dd,J=13.7,8.6Hz),3.12(1H,dd,J=13.7,7.2Hz),1.76(3H,s),1.62(1H,ddt,J=7.2,8.6,6.5Hz),0.82(6H,d,J=6.5Hz).
[実施例349]
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミドの合成
工程1
実施例249の工程1と同様の方法によって製造した9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(170mg)のジオキサン(1.7ml)溶液に、アルゴン気流下にカルバミン酸 tert−ブチルエステル(49mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム和物(1.8mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(3mg)および炭酸セシウム(158mg)を加え、100℃にて撹拌した。10時間後にカルバミン酸 tert−ブチルエステル(49mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム和物(18mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(30mg)を加え,引き続き18時間,加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、不溶物をセライト濾過によって除き、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=2:1)にて精製し、[9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(156mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.31(s,1H),7.80(s,1H),7.62(m,2H),7.38−7.10(m,5H),7.12(dd,1H,J=8.3,8.3Hz),5.33(s,2H),4.65(s,2H),4.38(br,1H),4.02−3.98(m,2H),3.50−3.47(m,2H),1.50(s,9H).
工程2
[9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(179mg)のジオキサン(2ml)溶液に4N塩酸/ジオキサン溶液(2ml)を加え、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1)にて精製し、7−アミノ−9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(88mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.66−7.64(m,2H),7.35−7.24(m,4H),7.19−7.15(ddd,1H,J=1.9,4.4,8.6Hz),7.10(dd,1H,J=8.3,8.6Hz),6.96(s,1H),5.27(s,2H),4.59(s,2H),3.91−3.88(m,2H),3.45−3.42(m,2H),2.42(br,2H).
工程3
7−アミノ−9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(29mg)のクロロホルム(0.6ml)溶液に、0℃にてピリジン(0.0082ml)、塩化イソブチリル(0.01ml)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル層を乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、N−[9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド(29mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.80(s,1H),8.62(s,1H),7.66−7.64(m,2H),7.39(dd,1H,J=2.3,6.7Hz),7.36−7.30(m,3H),7.21(ddd,1H,J=2.3,4.6,8.4Hz),7.14(dd,1H,J=8.3,8.8Hz),5.35(s,2H),4.66(s,2H),4.03−4.00(m,2H),3.52−3.50(m,2H),2.63(sept,1H,J=7.0Hz),1.25(d,6H,J=7.0Hz).
工程4
N−[9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド(27mg)を実施例223の工程4と同様の反応操作に処し、N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド(17mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 11.91(br,1H),9.13(s,1H),8.71(s,1H),7.64(dd,1H,J=1.6,7.9Hz),7.43−7.39(m,2H),4.70(s,2H),4.30−4.26(m,2H),3.74−3.71(m,2H),2.88(sept,1H,J=6.7Hz),1.07(d,6H,J=6.7Hz).
[実施例353]
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミドの合成
実施例349の工程2で得られた7−アミノ−9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(29mg)を、塩化イソブチリルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いること以外は、実施例349の工程3および4に記載した方法に準じた反応操作に処し、N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミド(4.7mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.08(br,1H),8.83(br,1H),7.78(s,1H),7.63(dd,1H,J=1.7,7.7Hz),7.42−7.40(m,2H),4.71(s,2H),4.30−4.27(m,2H),3.74−3.72(m,2H),2.97(s,3H).
[実施例222]
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミド 塩酸塩の合成
工程1
実施例161の工程1と同様の方法によって得られた3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド(380mg)および2−アミノ−3−メトキシメトキシ−1−プロパノール(275mg)をテトラヒドロフラン(2ml)−エタノール(2ml)に溶かし、60℃にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(1−ヒドロキシ−3−メトキシメトキシ−2−プロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド(410mg)を得た。
工程2
塩化オキサリル(0.245ml)の塩化メチレン(1ml)溶液に、窒素気流下に−78℃にてジメチルスルホキシド(0.269ml)の塩化メチレン(1ml)溶液を滴下し、10分間撹拌した。同温度で3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−(1−ヒドロキシ−3−メトキシメトキシ−2−プロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸 3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド(410mg)の塩化メチレン(16ml)溶液を5分間で加えた。滴下終了から更に10分間撹拌した後にトリエチルアミン(1.37ml)を加え、室温まで昇温した。室温で1時間撹拌後、濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム(8ml)に溶かし、氷冷下にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.734ml)、塩化メタンスルホニル(0.101ml)を順次加えた。1室温で2時間撹拌した後に塩化メタンスルホニル(0.05ml)を加え、更に1時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に重曹水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜酢酸エチル)にて精製し、9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−(メトキシメトキシ)メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(163mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.69−7.65(m,2H),7.37−7.16(m,5H),7.13(dd,1H,J=8.7Hz,8.7Hz),6.32(s,1H),5.37(s,2H),4.88(s,2H),4.68(s,2H),4.46(s,2H),3.42(s,3H).
工程3
9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−(メトキシメトキシ)メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(125mg)を実施例161の工程3と同様の反応操作に処し、9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−(メトキシメトキシ)メチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル(28mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.68(s,1H),7.69−7.65(m,2H),7.38−7.18(m,5H),7.13(dd,1H,J=8.5Hz,8.5Hz),6.32(s,1H),5.39(s,2H),4.87(s,2H),4.69(s,2H),4.46(s,2H),3.96(s,3H),3.41(s,3H).
工程4
9−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−(メトキシメトキシ)メチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル(27mg)を実施例161の工程4と同様の方法で加水分解し、引き続き実施例154に準じた方法に処することにより、2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミド 塩酸塩(2.2mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.22(s,1H),9.97(s,1H),8.83(s,1H),7.69−7.66(m,1H),7.44−7.41(m,2H),7.16(s,1H),5.68(t,1H,J=5.3Hz),4.96(s,2H),4.50(d,2H,J=5.3Hz),2.85(d,3H,J=4.6Hz).
[実施例316]
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロピル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩の合成
工程1
3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(6.82g)をメタノール(20ml)−テトラヒドロフラン(50ml)に懸濁させ、氷冷下に2M(トリメチルシリル)ジアゾメタン/ヘキサン溶液(25.8ml)を滴下し、引き続き室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム(50ml)に溶かし、ここへ臭素(14.2ml)を加えて、2日間75℃にて撹拌した。室温に戻した後に、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて析出した固体を濾取した。得られた固体をジメチルホルムアミド(40ml)に溶かし、炭酸カリウム(4.59g)および臭化ベンジル(3.62ml)を加え、80℃にて40分間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣に1N塩酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:1)にて精製し、溶出液を濃縮することで析出した結晶を濾取し、3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 メチルエステル(4.69g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.47−7.44(m,2H),7.38−7.32(m,3H),5.32(s,2H),3.88(s,3H).
工程2
3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 メチルエステル(2.3g)のジオキサン(25ml)溶液に、アルゴン気流下にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.57g)、および(2−チアゾリル)トリブチルスズ(5.08g)を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:2)にて精製し、3−ベンジルオキシ−4−オキソ−5−(チアゾール−2−イル)−4H−ピラン−2−カルボン酸 メチルエステル(1.47g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.98(s,1H),7.92(d,1H,J=3.2Hz),7.53−7.48(m,3H),7.48−7.25(m,3H),5.41(s,2H),3.91(s,3H).
工程3
3−ベンジルオキシ−4−オキソ−5−(チアゾール−2−イル)−4H−ピラン−2−カルボン酸 メチルエステル(1.47g)をエタノール(15ml)−ジオキサン(15ml)に懸濁させ、(2−アミノエチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.816ml)を加えた。70℃にて1.5時間撹拌した後に溶媒を留去し、残渣に4N塩酸/ジオキサン溶液(70ml)とクロロホルム(10ml)を加えた。室温で2時間撹拌した後に減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水(20ml)とメタノール(50ml)を加え2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた固体を濾取し、よく水洗して9−ベンジルオキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(1.07g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),8.66(brt,1H,J=3.7Hz),7.93(d,1H,J=3.2Hz),7.68(d,1H,J=3.2Hz),7.59(d,2H,J=6.8Hz),7.40−7.30(m,3H),5.17(s,2H),4.41−4.36(m,2H),3.54−3.48(m,2H).
工程4
9−ベンジルオキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(30mg)および臭化3−フェニルプロピル(0.02ml)をジメチルスルホキシド(1ml)に加え、撹拌下に水素化ナトリウム(7mg)を加えた。20分間撹拌した後に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=15:1)にて精製し、9−ベンジルオキシ−2−(3−フェニルプロピル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(27mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.86(d,1H,J=3.2Hz),7.69−7.65(m,2H),7.42(d,1H,J=3.2Hz),7.36−7.16(m,8H),5.45(s,2H),4.11−4.07(m,2H),3.62−3.53(m,4H),2.70(t,2H,J=7.5Hz),1.96(tt,2H,J=7.5Hz,7.5Hz).
工程5
9−ベンジルオキシ−2−(3−フェニルプロピル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(27mg)の酢酸(1ml)溶液に濃塩酸水(0.5ml)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて得られた固体を濾取し、9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロピル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(25mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.72(s,1H),7.89(d,1H,J=3.1Hz),7.63(d,1H,J=3.1Hz),7.30−7.14(m,5H),4.45−4.40(m,2H),3.82−3.77(m,2H),3.55(t,2H,J=7.1Hz),2.64(t,2H,J=7.7Hz),1.91(tt,2H,J=7.1Hz,7.7Hz).
[実施例291]
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオンの合成
工程1
実施例316の工程1で得られた3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸 メチルエステル(1.2g)から、実施例316の工程3に記載した方法に準じて9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(1.05g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.61(brt,1H,J=4.0Hz),8.37(s,1H),7.53(dd,2H,J=8.4Hz,1.7Hz),7.37−7.26(m,3H),5.05(s,2H),4.20−4.15(m,2H),3.46−3.41(m,2H).
工程2
9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(50mg)から、実施例316の工程4に記載した方法に準じて9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(60mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.67−7.64(m,2H),7.57(s,1H),7.37−7.29(m,3H),7.18−7.10(m,2H),7.04−6.99(m,1H),5.33(s,2H),4.61(s,2H),3.96−3.92(m,2H),3.53−3.48(m,2H).
工程3
9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(60mg)から、実施例249の工程2に準拠した方法により9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(35mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.85(d,1H,J=3.3Hz),7.69−7.65(m,2H),7.42(d,1H,J=3.3Hz),7.38−7.30(m,3H),7.20−7.12(m,2H),7.07−7.02(m,1H),5.47(s,2H),4.66(s,2H),4.14−4.09(m,2H),3.59−3.54(m,2H).
工程4
9−ベンジルオキシ−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(35mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶かし、室温にて3時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去して得られる残渣にトルエンを加え、これを濃縮する操作を2度行い、更に酢酸エチルを加えて得られる固体を濾取し、2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(14mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.30(s,1H),8.71(s,1H),7.89(d,1H,J=3.2Hz),7.63(d,1H,J=3.2Hz),7.52−7.40(m,2H),7.28−7.22(m,1H),4.72(s,2H),4.49−4.43(m,2H),3.81−3.76(m,2H).
[実施例106]
2−(3−クロロベンジル)−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオンの合成
工程1
(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)酢酸(15g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、氷冷下、カルボニルジイミダゾール(16.3g)を加え、室温で2時間攪拌した。別にマグネシウムクロリド(6.21g)、マロン酸エチルカリウム(17.2g)のテトラヒドロフラン(250ml)懸濁液を50℃で7時間攪拌したものを氷冷し、ここへ上記溶液を30分間かけて攪拌下に滴下した。12時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して油状物(16.8g)を得た。これをテトラヒドロフラン(120ml)/エタノール(180ml)に溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(6.5g)を加えた。20分後、塩化カルシウム(9.54g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1N塩酸水、酢酸エチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物(12.48g)を得た。これをジメチルホルムアミド(100ml)に溶かし、氷冷下、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(12.81ml)、イミダゾール(6.71g)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、N−[4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−ヒドロキシブチル]−N−メチルカルバミン酸 ベンジルエステル(12.84g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.67(4H,d,J=7.0Hz),7.48−7.28(11H,m),5.14(2H,s),4.14(1H,br s),3.89(2H,br s),3.47−3.27(2H,m),3.04(3H,s),1.79−1.60(2H,m),1.07(9H,s).
工程2
N−[4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−ヒドロキシブチル]−N−メチルカルバミン酸 ベンジルエステル(12.84g)のクロロホルム(150ml)溶液に氷冷下に1,1,1−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)(15.50g)を加え、1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)にて精製し、N−[4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−オキソブチル]−N−メチルカルバミン酸 ベンジルエステル(10.92g)を得た。得られた化合物(7.95g)のメタノール(70ml)溶液にオルトギ酸メチル(70ml)、ピリジニウム p−トルエンスルホネート(4.08g)を加え、60℃で18時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)にて精製し、N−[4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−2,2−ジメトキシブチル]−N−メチルカルバミン酸 ベンジルエステル(2.25g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.74−7.62(4H,m),7.45−7.22(11H,m),5.07(1H,br s),4.96(1H,d,J=10.0Hz),3.79(2H,br s),3.41(2H,br s),3.12(6H,br s),2.95(3H,s),1.99(2H,s),1.06(9H,s).
工程3
N−[4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−2,2−ジメトキシブチル]−N−メチルカルバミン酸 ベンジルエステル(3.22g)のメタノール(60ml)溶液に10%パラジウム炭素を加え水素雰囲気下(3気圧)、2.5時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別し、濾液を濃縮し、油状物(2.44g)を得た。これをピリジン(30ml)に溶かし、氷冷下、クロログリオキシル酸メチル(0.839ml)を加え、同温度にて30分間、室温にて30分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して油状物(2.968g)を得た。別途、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1M テトラヒドロフラン溶液、12.14ml)と酢酸ベンジル(1.753ml)から−78℃で調製したリチウムエノレートのテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、上記油状物を−78℃にて加え同温度で20分間攪拌した。反応液に酢酸(1.04ml)、水、酢酸エチルを順次加え、室温まで昇温した後に分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジオキサン(50ml)、2N塩酸水溶液(5ml)を加え、室温で1時間攪拌した後に溶媒を留去し、続いてトルエンを加え再び濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(40ml)、トリエチルアミン(20ml)に溶かし、1時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣をピリジン(60ml)に溶かし、氷冷下、塩化ベンゾイル(1.41ml)を加え、1時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて精製し、3−ベンゾイルオキシ−5−[2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)エチル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸 ベンジルエステル(2.519g)を得た。これをメタノール(75ml)に溶解し、7.5%パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下(1気圧)、1時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化せしめ、3−ベンゾイルオキシ−5−[2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)エチル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(1.32g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.15(2H,d,J=8.3Hz),7.62−7.56(5H,m),7.49−7.36(8H,m),7.07(1H,s),3.83(2H,t,J=6.0Hz),3.52(3H,s),2.70(2H,t,J=6.0Hz),1.06(9H,s).
工程4
3−ベンゾイルオキシ−5−[2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)エチル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(0.956g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(0.395g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC)(0.495g)、3−クロロベンジルアミン(0.274ml)を加え室温で2時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、安息香酸 5−[2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)エチル]−4−(3−クロロベンジルカルバモイル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル エステル(0.615g)を得た。これをテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、酢酸(0.259ml)、テトラブチルアンモニウム フルオリド(0.474g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、安息香酸 4−(3−クロロベンジルカルバモイル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル エステル(0.213g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.04(2H,d,J=7.4Hz),7.64(1H,t,J=7.4Hz),7.46(2H,t,J=7.9Hz),7.22(1H,s),7.15(1H,s),6.99(2H,d,J=7.9Hz),6.86(1H,t,J=7.9Hz),6.67(1H,t,J=6.5Hz),4.43(2H,d,J=6.0Hz),3.86−3.78(2H,m),2.69(2H,t,J=6.0Hz),2.67(1H,br s).
工程5
安息香酸 4−(3−クロロベンジルカルバモイル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル エステル(0.1g)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(0.119ml)、メタンスルホニルクロリド(0.035ml)を順次加えた。20分後、さらにジイソプロピルエチルアミン(0.119ml)、メタンスルホニルクロリド(0.035ml)を追加し、氷冷下、20分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、濾取して結晶(0.15g)を得た。これをジメチルホルムアミド(3ml)に溶かし、氷冷下、水素化ナトリウム(0.09g、60%)を加え室温で30分間撹拌した。酢酸エチルと2N塩酸水溶液を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル〜クロロホルム:メタノール=6:1)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、結晶を濾取して、2−(3−クロロベンジル)−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン(0.029g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 12.75(1H,s),7.33−7.29(3H,m),7.24−7.19(1H,m),6.61(1H,s),4.71(2H,s),3.57(3H,s),3.46(2H,t,J=6.4Hz),2.73(2H,t,J=6.4Hz).
[実施例123]
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−2,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−c]ピリダジン−3,5−ジオンの合成
工程1
3−クロロベンジルアミン(15g)のエタノール(150ml)溶液にアクリル酸エチル(11.5ml)のエタノール溶液を室温で滴下し、終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した残渣にクロロホルム(500ml)、ピリジン(50ml)、4−ジメチルアミノピリジン(3.9g)を加えた。氷冷下、この混合物にエチルマロニルクロリド(13.6ml)を滴下した。氷冷下で1時間、さらに室温で1時間撹拌した後、反応液を2N塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜3:2)にて精製し、油状物(25.6g)を得た。この油状物(25.6g)のトルエン(50ml)溶液を、加熱還流下、炭酸カリウム(50g)、18−クラウン−6(1.9g)のトルエン(250ml)懸濁液に滴下し、同温度にて12時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を氷水にあけ、6N塩酸水を加えて反応液のpHを1以下とし、クロロホルムにて3回抽出した。クロロホルム層を乾燥、濃縮して得られた残渣に、10%シュウ酸水溶液(200ml)を加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却後、クロロホルムで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3〜1:2)にて精製し、1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−2,4−ジオン(6.2g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.1−7.4(4H,m),4.67(2H,s),3.51(2H,t,J=6.3Hz),3.44(2H,s),2.58(2H,t,J=6.3Hz).
工程2
1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−2,4−ジオン(1.2g)をエタノール(25ml)に溶解し、これにメチルヒドラジン(0.5ml)を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:1)にて精製し、1−(3−クロロベンジル)−4−(メチルヒドラゾノ)ピペリジン−2−オン(1.05g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.1−7.4(4H,m),4.2−4.8(3H,m),3.2−3.5(4H,m),2.95(3H,s),2.3−2.7(2H,m).
工程3
1−(3−クロロベンジル)−4−(メチルヒドラゾノ)ピペリジン−2−オン(1.05g)をクロロホルム(20ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(1.2ml)、メチルオキサリルクロリド(0.735ml)を順次加えた。室温で2時間撹拌した後に、反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3〜酢酸エチル〜クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製し、油状物(200mg)を得た。これをテトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷冷下に水素化ナトリウム(27mg)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製し、6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−2,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−c]ピリダジン−3,5−ジオン(92mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 13.41(1H,s),7.39−7.33(4H,m),4.70(2H,s),3.64−3.56(5H,m),2.85(2H,t,J=6.5Hz).
[実施例438]
実施例251と同様にして得られた7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩(7.5g)を酢酸エチル(1.5L)に懸濁させ、撹拌下に飽和重曹水(500ml)を加えた。懸濁物が溶解した後に、水層を分離し、少量の酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にアセトン−酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾取し、7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(6.38g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 11.65(1H,br),8.04(1H,s),7.44(2H,dd,J=8.8,5.1Hz),7.19(2H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.18(1H,d,J=6.0Hz),6.88(1H,d,J=6.0Hz),4.92(2H,s),1.17(9H,s).
[実施例439]
実施例438で得られた、7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン(100mg)をテトラヒドロフラン−メタノール(3:1)(4ml)に懸濁した。1M水酸化ナトリウム水溶液(270μl)を加え、24.5時間攪拌した。析出物を濾取し、テトラヒドロフランにて洗浄後、50℃にて、減圧乾燥して、7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン ナトリウム塩(94mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.48(1H,s),7.37(2H,dd,J=8.8,5.6Hz),7.12(2H,t,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=6.3Hz),6.57(1H,d,J=6.3Hz),4.78(2H,s),1.21(9H,s).
実施例165の化合物から常法により、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び、トルエンスルホン酸塩を得た。
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミドナトリウム塩(実施例440)
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.92(1H,brs),8.54(1H,s),7.41−7.26(4H,m),6.97(1H,brs),6.60(1H,brs),4.83(2H,s),2.08(3H,s).
実施例223の化合物から常法により、フリー体、及び、ナトリウム塩を得た。
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン ナトリウム塩(実施例441)
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.39−7.24(5H,m),4.65(2H,s),4.17−4.05(2H,m),3.54−3.47(2H,m),1.23(9H,s).
実施例251の化合物から常法により、フリー体、ナトリウム塩、カリウム塩、及び、ベンゼンスルホン酸塩を得た。
[実施例93〜437]
実施例1〜12、118、125、161、165、94、96、104、187、191、189、390、244、251、223、154、249、219、362、205、242、382、283、302、349、353、222、316、291、106、123、438、439と同様もしくは類似の方法及び常法により上記以外の実施例93〜437の化合物を得た。
実施例化合物の化学構造式及び物性データを表1〜37に示す。
試験例1
次に、本発明化合物のHIVインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。
(i)組換え体インテグラーゼ遺伝子発現系の構築
HIVインテグラーゼ全長遺伝子(J.Virol.,67,425−437(1993))の185番目のフェニルアラニンをヒスチジンに置き換え、プラスミドpET21a(+)(ノバゲン製)の制限酵素NdeIとXhoI部位に挿入し、インテグラーゼ発現ベクターpET21a−INHを構築した。
(ii)インテグラーゼ蛋白質の生産と精製
(i)で得られたプラスミドpET21a−INHで形質転換した大腸菌組換え体BL21(DE3)を、アンピシリンを含む液体培地で、37℃、振盪培養し、対数増殖期になった時点で、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(isopropyl−β−D−thiogalactopyranoside)の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。続けて3時間培養し、インテグラーゼ蛋白質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体大腸菌をペレットとして集め、−80℃にて保存した。
この大腸菌を、1M塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液(20mM HEPES(pH 7.5)、5mM DTT、10mM CHAPS、10%グリセロール)に懸濁、加圧・減圧処理を繰り返し破砕、4℃、40,000×g、60分の遠心分離により水溶性画分(上清)を回収した。これを、塩化ナトリウムを含まないLysis緩衝液で10倍希釈した後、SP−Sepharose(ファルマシア製)と混合、4℃にて30分撹拌し、インテグラーゼ蛋白質をレジンに吸着させた。レジンを、100mM塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液で洗浄後、1M塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液でインテグラーゼ蛋白質を溶出した。
溶出したインテグラーゼ蛋白質溶液をSuperdex75(ファルマシア製)カラムに供し、ゲル濾過を行った。1M塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液で蛋白質を溶出した。
得られたインテグラーゼ蛋白質の画分を集め、−80℃にて保存した。
(iii)DNA溶液の調製
グライナーにて合成された以下に示すDNAをTE緩衝液(10mM Tris−塩酸(pH8.0),1mM EDTA)に溶解、ドナーDNA、ターゲットDNA、それぞれの相補鎖(+と−鎖)を1μMとなるよう混合、95℃で5分、80℃で10分、70℃で10分、60℃で10分、50℃で10分、40℃で10分加温した後、25℃で保温することにより二本鎖DNAとし、これを用いた。
ドナーDNA(−鎖は5’末端にビオチン付加)
ターゲットDNA(+、−鎖共に3’末端にジゴキシゲニン付加)
(iv)酵素(HIVインテグラーゼ)阻害活性の測定
ドナーDNAをTE緩衝液で10nMとなるように希釈し、50μlを、ストレプトアビジンをコートしたマイクロタイタープレート(ロシュ製)の各ウェルに加え、37℃で60分吸着させた。次いで、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液(ダルベッコPBS、三光純薬製)及びリン酸緩衝液で洗浄した後、下記組成の反応液(70μl)、反応液で希釈した被験物質(10μl)及び100μg/mlインテグラーゼ蛋白質(10μl)を各ウェルに加え、37℃で60分間反応させた。
反応液の組成:30mM MOPS(3−モルホリノプロパンスルホン酸)、5mM 塩化マグネシウム、3mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mg/ml BSA(ウシ血清アルブミン)、5%グリセロール、10%DMSO(ジメチルスルホキシド)、0.01%ツイーン20。
次いで、50nMターゲットDNA(10μl)を加え、37℃、10分間反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させた。
次いで、100mU/mlパーオキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液(ロシュ製、100μl)を加え、37℃で60分反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄した。
次いで、パーオキシダーゼ呈色溶液(バイオラッド、100μl)を加え、室温で4分間反応させた後、1N硫酸(100μl)を加え発色を停止させた後、450nmにおける吸光度を測定した。
本発明化合物のHIVインテグラーゼ阻害活性(IC50)は、以下に示す計算式から求めた阻害率より算出した。
阻害率(%)=[1−(Object−Blank)/(Control−Blank)]×100
Object;被検化合物存在下ウェルの吸光度
Control;被検化合物非存在下ウェルの吸光度
Blank;被検化合物非存在下、インテグラーゼ蛋白質非存在下ウェルの吸光度
結果を表38〜表46に示す。IC50は以下の範囲を示す。
+ :1μM以上10μM未満
++ :0.1μM以上1μM未満
+++ :0.01μM以上0.1μM未満
++++:0.01μM未満
試験例2 抗ウイルス活性の評価
本発明化合物と既知の抗HIV剤の併用効果は、以下の要領で測定することができる。
例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(ジドブジン、ラミブジン、テノフォビル)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ)あるいはプロテアーゼ阻害剤(インジナビル、ネルフィナビル)と被験物質Aとの2剤併用効果等を、HIV−1 IIIBに感染したCEM−SS細胞を用いてXTT法により評価する。
また、被験物質A、ジドブジン、ラミブジンとの3剤併用、又は、被験物質A、テノフォビル、ラミブジンとの3剤併用効果等を評価する。
併用試験の前に、各薬剤単独のIC50およびCC50を測定する。この結果から決定された、5濃度の薬剤Aと9濃度の薬剤Bを組み合わせ、2剤併用効果を評価する。また、3剤併用では、高濃度の薬剤Bおよび薬剤Cを混合し、薬剤Aと濃度を組み合わせ評価する。
被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01およびDeltagraph version 1.5dのプログラムにより、解析する。3回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より95%(もしくは68%、99%)信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出されるμM2%の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。
相互作用の定義 μM2%
強い相乗作用 〉100
わずかな相乗作用 +51〜+100
相加作用 +50〜−50
わずかな拮抗作用 −51〜−100
強い拮抗作用 〈−100
上記結果から明らかな様に、本発明の化合物はHIVインテグラーゼに対し高い阻害活性を示す。
よって、これら化合物は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗HIV剤との併用により、更に有効な抗HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
以下に製剤例を挙げるが、これに限定されるものではない。
製剤例
(a)実施例1の化合物 10g
(b)乳糖 50g
(c)トウモロコシデンプン 15g
(d)カルボキシメチルセルロースナトリウム 44g
(e)ステアリン酸マグネシウム 1g
(a)、(b)、(c)の全量及び(d)の30gを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に14gの(d)及び1gの(e)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、1錠あたり10mgの(a)を含有する錠剤1000個を製造する。
配列番号:2 HIVインテグラーゼ活性測定用Donor−鎖
配列番号:3 HIVインテグラーゼ活性測定用Target+鎖
配列番号:4 HIVインテグラーゼ活性測定用Target−鎖
本出願は、日本で出願された特願2003−293117及び特願2004−134896を基礎としており、それらの内容は本明細書に包含されるものである。
Claims (29)
- 下記一般式[I]で表される含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
R1は、
(1)下記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、
(2)下記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル基、又は、
(3)式
(1')C1-6アルキレン、
(2')C2-6アルケニレン、又は、
(3')*−(CH2)m−Q−(CH2)n−
{ここで、Qは、
(1'')−O−、又は、
(2'')**−CO−NR6−
(ここで、R6は、水素原子又はC1-6アルキル基であり、**は(CH2)mと結合する側を示す。)であり、
mは、0又は1乃至4の整数を示し、
nは、0又は1乃至4の整数を示し、
*は、環Aの窒素原子と結合する側を示す。}であり、
環Dは、
(1')下記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基でそれぞれ置換されてもよいフェニル基又はナフチル基、又は、
(2')下記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいベンゾフラニル基である。)で表される基であり、
Xは、
(1)−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、
(2)−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−C(Rx5)(Rx6)−#、
(3)−C(Rx7)=C(Rx8)−#、
(4)−N=C(Rx9)−#、又は、
(5)−C(Rx10)=N−#
(ここで、#は環BのY1と結合する側を示し、Rx1からRx10は、それぞれ独立して、下記グループCから選ばれ、Rx1とRx2、Rx3とRx4、Rx5とRx6は、それぞれ独立して、隣接する炭素原子と一緒になってC3-8シクロアルキルを形成してもよい。)であり、
環Bの
(1)C=C(Ry1)−N(Ry2)、
(2)N−C(Ry1)=N、
(3)N−C(Ry1)=C(Ry2)、又は、
(4)C=N−N(Ry2 )
(ここで、Ry1 及びR y2 は、それぞれ独立して、下記グループCから選ばれる。)であり、
R2は、
(1)水素原子、
(2)C1-6アルキル基、
(3)C6-14アリールC1-6アルキル基、又は、
(4)−SO2Rd1
(ここで、Rd1は、C1-7アルキル基である。)である。
グループA:
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)−ORa1、
(4)−SRa1、
(5)−CO2Ra1、
(6)−CONRa2Ra3、
(7)−CORa4、
(8)−SO2NRa2Ra3、
(9)−SO2Ra4、
(10)C6-14アリールオキシ基、
(11)C6-14アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、
(12)ハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ基、
(13)ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、及び、C1-6アルキルカルボニルアミノ基からなる群より選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6-14アリール基、及び、
(14)C1-6アルキルオキシ基で置換されてもよい複素環基。
ここで、Ra1、Ra2、Ra3及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基である。
グループB:
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1-6アルキル基、
(4)ハロC1-6アルキル基、
(5)−ORb1、
(6)−SRb1、
(7)−CO2Rb1、
(8)−CONRb2Rb3、
(9)−CORb4、
(10)−SO2NRb2Rb3、
(11)−SO2Rb4、
(12)C6-14アリールオキシ基、
(13)C6-14アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、
(14)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基、及び、
(15)−NRb5CORb6。
ここで、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5及びRb6は、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基である。
グループC:
(1)水素原子、
(2)C3-8シクロアルキルC1-6アルキル基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5)C1-7アルキル基、
(6)C2-6アルケニル基、
(7)C2-6アルキニル基、
(8)C6-14アリール基、
(9)複素環基
(ここで、該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和の単環の5員若しくは6員の複素環、又はそれら複素環同士の縮合環、或いは、ベンゼン、シクロペンタン又はシクロヘキサンから選ばれる炭素環と前記複素環との縮合環である。)、
(10)C1-6アルキルオキシ基、
(11)C6-14アリールC1-6アルキル基、
(12)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基、
(13)−CO2Rc1、
(14)−CONRc2Rc3、
(15)−CORc4、
(16)−SO2NRc2Rc3、
(17)C6-14アリールカルボニル基、
(18)−NRc4Rc5、
(19)−NRc6CORc7、
(20)−NRc8SO2Rc9、
(21)−SRc10、
(22)−SORc11、
(23)−SO2Rc12、
(24)−NRc13CONRc14Rc15、
(25)−NRc16CO2Rc17、及び、
(26)−NRc18COCORc19。
ここで、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18及びRc19は、それぞれ独立して、
(1')水素原子、
(2')上記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1-7アルキル基、
(3')上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよいC6-14アリール基、
(4')上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい複素環基、又は、
(5')C3-8シクロアルキル基であり、
Rc2とRc3は、隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環は上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい。
上記グループCのC1-7アルキル基、C1-6アルキル部分、C2-6アルケニル基及びC2-6アルキニル基は上記グループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、
上記グループCのC6-14アリール基、C6-14アリール部分及び複素環基は、上記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい。] - Xが、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#、又は、−C(Rx7)=C(Rx8)−#(ここで、各記号は請求項1記載の通り。)である請求項1乃至5のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Xが、−C(Rx1)(Rx2)−C(Rx3)(Rx4)−#(ここで、各記号は請求項1記載の通り。)である請求項6記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Xが、−C(Rx7)=C(Rx8)−#(ここで、各記号は請求項1記載の通り。)である請求項6記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Zが、C1-6アルキレンである請求項9記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- 環Dが、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基でそれぞれ置換されてもよいフェニル基又はナフチル基である請求項9記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Rx1乃至Rx10が、それぞれ独立して、下記グループから選ばれ、Rx1とRx2、Rx3とRx4、Rx5とRx6が、それぞれ独立して、隣接する炭素原子と一緒になってC3-8シクロアルキルを形成してもよい、請求項1乃至5のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C3-8シクロアルキルC1-6アルキル基、
シアノ基、
C1-7アルキル基、
C6-14アリール基、
C6-14アリールC1-6アルキル基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、及び、
−CORc4
(ここで、上記C1-7アルキル基及びC1-6アルキル部分はグループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、その他各記号は請求項1記載の通り。) - Rx1乃至Rx10が、水素原子である請求項12記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Ry1が、下記グループから選ばれる請求項1乃至4のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C1-7アルキル基、
C6-14アリール基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、
−CORc4、及び、
C6-14アリールカルボニル基
(ここで、上記C1-7アルキル基はグループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、上記C6-14アリール基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよく、その他各記号は請求項1記載の通り。) - Ry1が、水素原子である請求項14記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Ry2が、下記グループから選ばれる請求項1、2、4又は5に記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
ハロゲン原子、
C1-7アルキル基
C6-14アリール基、
複素環基、
−CO2Rc1、
−CONRc2Rc3、
−CORc4、
−NRc4Rc5、
−NRc6CORc7、
−NRc8SO2Rc9、
−SRc10、
−SO2Rc12、
−NRc13CONRc14Rc15、
−NRc16CO2Rc17、及び、
−NRc18COCORc19
(ここで、上記C1-7アルキル基はグループAから選ばれる1乃至3個の置換基、又は、複素環基で置換されてもよく、上記C6-14アリール基及び複素環基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよく、その他各記号は請求項1記載の通り。) - Ry2が、複素環基(ここで、該複素環基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい。)である請求項16記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Ry2が、炭素原子でY3と結合する複素環基であって、該複素環基において、該炭素原子のα位の少なくとも1つが、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、該複素環基は、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基で置換されてもよい、請求項17記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Ry2が、−CO2Rc1、−CONRc2Rc3、及び、−CORc4(ここで、各記号は請求項1記載の通り。)から選ばれる請求項16記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Ry2が、−NRc4Rc5、−NRc6CORc7、−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、及び、−NRc18COCORc19(ここで、各記号は請求項1記載の通り。)から選ばれる請求項16記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- Ry2が、−NRc6CORc7、−NRc8SO2Rc9、−NRc13CONRc14Rc15、−NRc16CO2Rc17、及び、−NRc18COCORc19(ここで、各記号は請求項1記載の通り。)から選ばれる請求項20記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- R2が水素原子である請求項1乃至5のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
- 2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,9−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
4−ベンジル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
4−ブチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−スピロ−1’−シクロペンタン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−スピロ−1’−シクロヘキサン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸 メチルエステル、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N,N−ジメチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
3−ベンジル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
3−ブチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N,N−ジメチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボキサミド、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メチルスルファニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(2−メタンスルホニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(2−メチルスルファニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボン酸 メチルエステル、
6−アセチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピルスルファニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピルスルホニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロポキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソブトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−フェノキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−ベンジル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルバルデヒド、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ヒドロキシ−2−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−イソブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
N−メチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
2−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
6−ベンゾイル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−プロピオニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N,N−ジエチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
N−イソプロピル−N−メチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
N−エチル−N−メチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(2−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,5−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
6−tert−ブチル−2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
3−ベンジル−9−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(4−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ヒドロキシ−2−メチル−3−フェネチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
[2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−イル]アセトニトリル、
2−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ヒドロキシ−2−メチル−3−(3−フェニルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
[2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−イル]酢酸 ベンジルエステル、
2−[2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−イル]−3−フェニルプロピオン酸 ベンジルエステル、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−プロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−エチル−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソブチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸 メチルエステル、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[3−(2,3−ジクロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸 メチルエステル、
7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸、
3−(3−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−ピラジノ[1,2−a]キノリン−4,6−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルバルデヒド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
4−アセチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−カルボニトリル、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン、
メタンスルホン酸 7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−9−イルエステル、
7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−3,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
3−(3−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノリン−4,6−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−7−(3−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(4−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−4−シクロヘキシルメチル−9−ヒドロキシ−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(フラン−2−イル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−8−ヒドロキシ−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン、
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−2,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−c]ピリダジン−3,5−ジオン、
7−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メトキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2−フルオロフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−7−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メトキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−エチル−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,6−ジメチルフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−ベンゾイル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2−エチルフェニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(3−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−ベンジル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
8−ヒドロキシ−6−メチル−2−(3−トリフルオロメチルベンジル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン、
8−ヒドロキシ−2−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1,7−ジオン、
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−2,6−ジヒドロピリド[4,3−c]ピリダジン−3,5−ジオン、
3−(3−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4,6−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 イソプロピルエステル、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 塩酸塩、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 イソプロピルアミド、
N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(4−ブロモベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−ブロモベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 2,2−ジメチルプロピルエステル、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 シクロヘキシルエステル、
7−アミノ−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド、
2−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[2−(2−クロロフェノキシ)エチル]−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−プロピル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−ブチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−イソブチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
{[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル]アミノ}酢酸 メチルエステル、
N−エチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−(2−メトキシエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
トリフルオロ酢酸 2−{[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル]アミノ}エチルエステル、
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−ベンジル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−ブチル−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸 メチルエステル、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]酢酸、
N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
{[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル]アミノ}酢酸、
N−ジメチルカルバモイルメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−メチルカルバモイルメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−フェニル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(オキサゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(2−オキソプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−フェニルアセトアミド 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−オキソピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミド、
7−アセチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−プロピオニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルアリル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−メチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−(2−メタンスルホニルエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド、
2−(3−クロロ−5−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(ピリジン−4−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−5−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミド、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルアミド 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−メチル−N−フェニルアセトアミド 塩酸塩、
N−メチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
酢酸 3−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソプロピルエステル 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(2−フルオロエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−ベンジル−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−ベンゼンスルフィニル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−ベンゼンスルホニル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]プロピオンアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−フェニルアセトアミド、
7−アセチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−メチルスルファニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−メタンスルホニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−メタンスルフィニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(5−メチルチアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−メチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ブチルアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンズアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−3−フェニルプロピオンアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−メチルアセトアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸 メチルエステル、
3−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−1,1−ジメチル尿素、
[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]カルバミン酸 メチルエステル、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソプロピオンアミド、
N−ベンジル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−(ナフタレン−1−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−ベンズヒドリル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2−フェニルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]シクロペンタンカルボキサミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−フェニルイソブチルアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−4−フルオロベンズアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ピリジン−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソプロピルアミノ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−7−ジエチルアミノ−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチルアミノ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−イソプロピル−3−メチルブチルアミド、
2−(3−クロロベンジル)−7−エチルアミノ−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ニコチンアミド トリフルオロ酢酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソニコチンアミド トリフルオロ酢酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]フラン−2−カルボキサミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]チオフェン−2−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]−N−メチルベンズアミド、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−N−イソブチルアセトアミド、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンズアミド、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミド、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン トリフルオロ酢酸塩、
2−(2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(2−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−2−イルメチル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−[3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロピル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ニコチンアミド トリフルオロ酢酸塩、
N−[2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド、
N−(2−メトキシエチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−{2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル}アセトアミド、
N−[2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド 塩酸塩、
5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]安息香酸 メチルエステル、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(ベンゾフラン−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−(1,2−ジフェニルエチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−[2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド、
2−[3−(2−フルオロフェニル)プロピル]−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−(1,3−ジフェニルプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
5−フルオロ−2−{3−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]プロピル}−N−メチルベンズアミド、
2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロピル]−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ヒドロキシ−2−(4−フェニルブチル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
9−ヒドロキシ−2−ペンチル−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン トリフルオロ酢酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソニコチンアミド 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]イソブチルアミド、
2−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
9−ヒドロキシ−2−(3−フェニルブチル)−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ニコチンアミド 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メタンスルホンアミド、
2−(3−クロロ−4−プロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−クロロ−2−プロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−クロロ−2−イソプロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(2−ベンジルオキシ−4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−メチル−2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルブチリル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−{5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]フェニル}アセトアミド 塩酸塩、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
5−フルオロ−2−[9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−7−(チアゾール−2−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル]安息香酸 塩酸塩、
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−ベンジル−N−メチル−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
N−(ピリジン−3−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン トリフルオロ酢酸塩、
N−(2−オキソプロピル)−2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(2−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−メチル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
N−メチル−2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
7−(2,2−ジメチルブチリル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−イソブチリル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メチルブチリル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−メチル−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
9−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−(3−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−5−プロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−5−イソプロポキシベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−ベンジルオキシ−5−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド 塩酸塩、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピリミジン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−3,3−ジメチルブチルアミド、
2−(3−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
N−(フラン−2−イルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
7−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(4−ジメチルアミノベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]ベンジルスルホンアミド、
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]−2−チオフェンスルホンアミド、
N−(4−メタンスルホニルベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−メトキシメチル−7−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(4−メトキシピリミジン−2−イルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド 塩酸塩、
6−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
N−(4−アセチルアミノベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−フェネチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン 塩酸塩、
2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−4−メチル−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1,8−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン、
7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン ナトリウム塩、
N−[2−(3−クロロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8−ジオキソ−1,8−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド ナトリウム塩、及び
2−(3−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルプロピオニル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,8−ジオン ナトリウム塩
からなる群より選ばれる請求項1記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 - 請求項1乃至23のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至23のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗HIV剤。
- 請求項1乃至23のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至23のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
- 請求項1乃至23のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、及び他の一種類以上の抗HIV活性物質を有効成分として含有する抗HIV組成物。
- 他の抗HIV剤との多剤併用療法のための、請求項1乃至23のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有する抗HIV剤。
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