KR20050088333A - 포스포노옥시 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

포스포노옥시 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 치료 용도를 공개한다:
[화학식 I]
상기 화학식에서, A는 질소 원자와 1 또는 2개의 추가적인 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다.

Description

포스포노옥시 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적 용도{PHOSPHONOOXY QUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICAL USE}
본 발명은 특정 질환, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료와 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 특정 퀴나졸린 유도체; 신규한 퀴나졸린 화합물; 이들의 제조 방법; 및 이들을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
암 (및 기타 과증식성 질환)은 통제되지 않는 세포 증식을 특징으로 한다. 세포 증식의 정상적인 조절의 실패는 종종 세포 주기 진행을 통제하는 세포 경로의 유전적 손상의 결과로 일어난다고 여겨진다.
진핵동물에서, 단백질 인산화의 순서적인 캐스캐이드가 세포 주기를 통제한다고 여겨진다. 이러한 캐스캐이드에서 중심적인 역할을 하는 여러 패밀리의 단백질 키나아제들이 확인되었다. 이들 키나아제의 대부분의 활성은 정상 조직과 비교하여 인간 종양에서 증가된다. 이는 이 단백질 발현 수치의 증가(예컨대, 유전자 증폭의 결과) 또는 보조-활성자(co activator)나 저해 단백질의 발현 변화에 의해 일어날 수 있다.
최초로 학인되고, 가장 광범위하게 연구된 세포 주기 조절자는 사이클린 의존성 키나아제(또는 CDK)이었다. 특이적 시기에 특이적 CDK의 활성은 세포 주기의 개시와 공동작용성 진행 모두에 필수적이다. 예컨대, CDK4 단백질은 망막아종 유전자 산물인 pRb의 인산화에 의해, 세포 주기로의 도입을 통제하는 것처럼 보인다(G0-G1-S 전이). 이는 pRb로부터 전사 인자 E2F의 방출을 자극하며, 전사 인자 E2F는 S 기로 도입되는 데 필요한 유전자의 전사를 증가시킨다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질인 사이클린 D에 결합함으로써 자극된다. 여러 종양에서, 사이클린 D1 유전자가 증폭되고 사이클린 D 단백질 수치가 증가한다는(이로서, CDK4의 활성이 증가함) 관찰은 암과 세포 주기간의 직접적 관련성을 최초로 밝힌 것 중 하나이다(Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72에 리뷰). 다른 연구들(Loda 등, 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma 등, 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge 등 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392)은 CDK 기능의 음성 조절자가 인간 종양에서 종종 하향 조절되거나 결실되어 이들 키나아제의 비적절한 활성을 초래한다는 사실을 밝혔다.
보다 최근에는, CDK 패밀리와 구조적으로 구별되는 단백질 키나아제가 세포 주기의 조절에 결정적인 역할을 하며, 종양형성에 중요한 것처럼 보인다는 것이 밝혀졌다. 또한, 초파리(Drosophila) 오로라와 사카로마이세스 세레비지애(S.cerevisiae) Ipl1 단백질의 인간 상동성을 새로이 확인했다. 이들 유전자인 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C(각각, 오로라2, 오로라1 및 오로라3으로도 알려짐)의 3가지 인간 상동체는 세포 주기를 조절하는 세린-트레오닌 단백질 키나아제를 암호화한다(Adams 등, 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54에 요약). 이들은 G2와 유사분열기를 통해, 발현 피크와 키나아제 활성을 보여준다. 여러 관찰 결과는 인간 오로라 단백질이 암에 관여한다는 것을 암시해준다. 오로라-A 유전자는 염색체 20q13에 위치하며, 이 위치는 종종 유방암과 결장암과 같은 인간 종양에서 증식하는 부분이다. 주요 인간 결장 암의 50% 이상으로, 오로라-A DNA는 증폭되고 mRNA가 과량발현되기 때문에, 오로라-A는 이러한 암플리콘의 주된 표적 유전자가 될 수 있다. 이러한 종양들에서, 오로라-A 단백질 수치는 인접한 정상 조직과 비교하여 상당히 상승하는 것처럼 보인다. 또한, 설치류 섬유아세포를 인간 오로라-A로 형질감염하면 암형성(transformation)을 초래하여, 소프트 아가에서 성장하며 누드 마우스에서 종양을 형성하는 능력을 부여받게 된다(Bischoff 등, 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). 다른 연구들(Zhou 등, 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93)은 오로라-A의 인위적인 과량발현이 중심체 수과 이수성을 증가시킨다는 것(암의 진행시 일어나는 현상)을 밝혔다. 추가적인 연구들은 정상 세포와 비교하여 종양 세포에서, 오로라-B(Adams 등, 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) 및 오로라-C(Kimura 등, 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40)의 발현이 증가된다는 점을 밝혔다.
중요하게도, 인간 종양 세포주를 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하여, 오로라-A 발현 및 기능을 없애주면 이들 종양 세포주에서 세포 주기가 중단되며 항증식성 효과를 나타낸다는 사실이 밝혀졌다(WO 97/22702 및 WO 99/37788). 또한, 오로라-A 및 오로라-B의 소분자 저해제가 인간 종양 세포에서 항증식성 효과를 가지며(Keen 등 2001, Poster #2455, American Association of Cancer research annual meeting), 이들 저해제가 siRNA 처리에 의해 오로라-B 발현만을 선택적으로 없애줄 수 있다는 사실이 밝혀졌다(Ditchfield 등 2003, journal of Cell Biology, 161(2): 267-280). 이러한 사실들은 오로라-A 및/또는 오로라-B의 기능 저해가 인간 종양과 기타 과증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 항증식성 효과를 가질 것이라는 점을 나타내준다. 또한, 이러한 질환들의 치료적 접근법으로서, 오로라 키나아제의 저해는 세포 주기의 신호절달 경로 상부에 걸쳐 주드러진 이점을 가질 수 있다(예컨대, 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 기타 수용체와 같은 성장 인자 티로신 키나아제에 의해 활성화되는 것들). 세포 주기는 궁극적으로 모든 다른 신호전달 현상의 하부이므로, 오로라 키나아제의 저해와 같은, 세포 주기와 직접 연관된 치료법은 증식하는 종양 세포 모두에 활성이 있으리라 예측되는 반면, 특이적 신호전달 분자(예, EGFR)에 대한 치료적 접근법은 이들 수용체를 발현하는 종양 세포 유형에서만 활성이 있으리라 예측된다. 또한, 이들 신호전달 경로간에는 한 성분의 저해가 다른 성분에 의해 보상될 수 있다는 것을 의미하는 중요한 "혼선(cross talk)"이 존재한다고 여겨진다.
다양한 키나아제 저해에 사용되는 여러 퀴나졸린 유도체들이 지금까지 알려져 왔다. 예컨대, WO 96/09294, WO 96/15118 및 WO 99/06378은 수용체 티로신 키나아제 저해제로서, 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 특정 퀴나졸린 화합물에 대해서, WO 00/21955는 VEGF의 효과 저해제로서 특정 퀴나졸린 유도체를 공개한다.
오로라-A 키나아제의 저해에 사용되는 퀴나졸린 유도체 또한 공개되었다. WO 02/00649는 5원 헤테로방향족 고리를 가지는 퀴나졸린 유도체를 공개하며, 이 고리는 특히, 티아졸이나 티오펜으로 치환되어 있으며, 동시에 계류중인 특허 출원 WO 03/055491은 임의 치환된 피라졸 고리를 가지는 퀴나졸린 유도체에 대해 공개하고 있다. 그러나, WO 02/00649 및 WO 03/055491의 화합물에도 불구하고, 오로라 키나아제 저해 성질을 가지는 화합물은 여전히 추가적으로 요구되고 있다.
본 출원인은 오로라 키나아제, 특히, 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제의 효과를 저해하며, 질환 치료제로 특히 유용한 특정 성질을 가지고 있는 신규한 일련의 화합물들을 발견하는 데 성공하였다. 특히, 이 화합물들은 암과 같은 증식성 질환, 오로라 키나아제가 활성이 있다고 알려진 고형 종양 및 혈액 종양, 및 특히, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 방광암 및 신장암, 및 백혈병 및 임파종과 같은 질환의 치료에 사용한다.
본 발명의 한 양태에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식에서,
A는 질소 원자를 함유하고 임의적으로 1 또는 2개의 추가적인 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
X는 O, S, S(O), S(O)2 또는 NR14이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Z는 -NR1R2, 포스포노옥시, C3-6시클로알킬, 및 탄소 원자로 연결된 4~7원 고리에서 선택된 기이며, 상기 C3-6시클로알킬은 포스포노옥시 또는 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬로 치환되고, 상기 고리는 질소 원자를 함유하며, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하고, 상기 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 또는 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
R 1 은 -COR8, -CONR8R9 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 포스포노옥시로 치환되며, 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환되고;
R 2 는 수소, -COR10, -CONR10R11 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기, -S(O)pR11 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포노옥시로 치환되며, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택된 기이거나;
또는 R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 4~7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되고, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
R 3 은 수소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, C1-6알킬, -OR12, -CHR12R13, -OC(O)R12, -C(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13 및 -NR12R13에서 선택된 기이며;
R 4 는 수소, 또는 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 아릴 및 아릴C1-4알킬에서 선택된 기이고, 상기 기는 임의적으로 할로, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 에티닐에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
R 5 는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택되고;
R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시 및 C1-4알콕시에서 선택되며;
R 8 은 포스포노옥시로 치환되고 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환된 C1-4알킬이고;
R 9 는 수소 및 C1-4알킬에서 선택되며;
R 10 은 수소, 및 할로, C1-4알콕시, S(O)q (여기서, q는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포녹시로 임의 치환된 C1-4알킬에서 선택되고;
R 11 , R 12 , R 13 및 R 14 는 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 헤테로시클릴에서 선택된다.
본 발명에서, 본 명세서에서 정의한 특정 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소 또는 황 원자에 의해, 광학적 활성 형태 또는 라세믹 형태로 존재할 수 있으므로, 본 발명은 이의 정의에 오로라 키나아제 저해 활성, 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제 저해 활성을 가지는, 이러한 광학적 활성 형태 또는 라세믹 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 광학적 활성 형태의 합성은 본 당업계에 잘 알려진 표준 기술들, 예컨대, 광학적 활성 시작 물질로부터의 합성 또는 라세믹 형태의 레졸루션에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 이하 언급하는 표준 실험 기술들을 사용하여 평가될 수도 있다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 호변체화 현상이 일어날 수 있으며, 본 명세서의 화학도들은 가능한 호변체 형태 중 단지 하나만을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 오로라 키나아제 저해 활성, 특히, 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제 저해 활성을 가지는 임의의 호변체 형태를 포함하며, 화학도들에 나타낸 임의의 하나의 호변체 형태만으로 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다.
또한, 특정 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 용해화 형태는 물론, 용해화 형태로, 예컨대, 수화 형태로, 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명이 오로라 키나아제 저해 활성, 특히, 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제 저해 활성을 가지는 이러한 모든 용해화 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 본 명세서에 정의한 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하기 위해 염은 약학적으로 허용되는 염일 것이나, 다른 염도 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 생산에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대, 충분히 염기성이여서 염을 형성하는, 본 명세서에 정의한 화학식 I의 화합물의 산 부가 염이다. 이러한 산 부가 염에는, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말리에이트 염, 및 인산 및 황산과 함께 형성되는 염이 포함되나, 이로 제한되지는 않느다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우, 염은 염기 염이며, 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민 염, 예컨대, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 라이신과 같은 아미노산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 생체내 가수분해 가능한 에스테르로 제공될 수도 있다. 카복시기나 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대, 인체나 동물체에서 절단되어 모 산이나 모 알콜을 생산하는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 이러한 에스테르는 예컨대, 시험 동물에게 시험하고자하는 화합물을 정맥내 투여하고, 시험 동물의 체액을 조사함으로서 확인할 수 있다.
카복시의 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르에는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대, 1-시클로헥실카보닐옥시에틸, 1,3-디옥소렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-오닐메틸, 및 C1-6알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대, 1-메톡시카보닐옥시에틸이 포함되며; 본 발명의 화합물에서 임의의 카복시기에 형성될 수 있다.
히드록시의 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대, 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 생체내 가수분해되어 에스테르가 절단되어 모 히드록시기를 내는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세트옥시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 히드록시의 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기의 선택에는 C1-10알카노일, 예컨대, 포밀, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸; C1-10알콕시카보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 냄), 예컨대, 에톡시카보닐; 디-C1-4알킬카바모일 및 N-(디-C1-4알킬아미노에틸)-N-C1-4알킬카바모일(카바메이트를 냄); 디-C1-4알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일상의 고리 치환기의 예에는 아미노메틸, C1-4알킬아미노메틸 및 디-(C1-4알킬)아미노메틸, 및 메틸렌 연결기를 통해 고리 질소 원자가 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노가 포함된다. 기타 흥미로운 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는 예컨대, RAC(O)OC1-6알킬-CO-(여기서, RA는 예컨대, 벤질옥시-C1-4알킬, 또는 페닐임)이 포함된다. 이러한 에스테르의 페닐기상의 적절한 치환기에는 예컨대, 4-C1-4피페라지노-C1-4알킬, 피페라지노-C1-4알킬 및 모르폴리노-C1-4알킬이 포함된다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기는 직쇄 형태에 대한 것이고, " tert-부틸"과 같은 개별적인 분지쇄 알킬은 분지쇄 형태만 나타낸다. 유사한 협약이 다른 일반 용어들, 예컨대, "알케닐" 및 "알키닐"에 대해서도 적용된다.
"시클로알킬"은 모노시클릭, 포화된 알킬 고리이고, "아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이다.
달리 설명한 바 없으면, "헤테로아릴"은 5~10개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이며, 이 때, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 질소, 황, 또는 산소 중에서 선택되고, 질소 또는 황 고리는 산화될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 4~12개의 원자를 함유하는 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이며, 이 때, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, -CH2- 기는 임의적으로 -C(O)-로 대체될 수 있고; 질소 또는 황 원자 고리는 임의적으로 산화되어, N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성하며; 고리 -NH는 임의적으로 아세틸, 포밀, 메틸 또는 메실로 치환되고; 고리는 임의적으로 하나 이상의 할로로 치환된다.
"포스포노옥시"는 화학식 -P(O)(OH)2 기의 한 양태이다. 그러나, 용어 "포스포노옥시"는 또한, 알칼리 금속 이온, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 이온, 또는 알칼리 토금속 이온, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 이온으로 형성되는 것과 같은 이러한 기의 염을 포함한다.
임의적 치환기가 "1 또는 2", "1, 2 또는 3", 또는 "1, 2, 3 또는 4"개의 기 또는 치환기에서 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환기가 특정 기 중 하나에서 선택된다는 것, 즉, 모든 치환기가 동일하거나, 치환기가 2개 이상의 특정 기에서 선택된다는 것, 즉, 치환기가 동일하지 않다는 것을 포함함을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물들은 컴퓨터 소프트웨어(ACD/Name 버젼 6.6 또는 ACD Name Batch 버젼 6.0)의 도움으로 명명되었다. .
임의의 R 기(R1 ~ R14) 또는 이러한 기의 임의의 부분 또는 치환기의 적절한 값에는 이하의 것들이 포함된다:
C1-4알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 tert-부틸;
C1-6알킬의 경우: C1-4알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;
C2-4알케닐의 경우: 비닐, 알릴 및 1-프로페닐;
C2-6알케닐의 경우: C2-4알케닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐;
C2-4알키닐의 경우: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 3-부티닐;
C2-6알키닐의 경우: C2-4알키닐, 2-펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐;
C3-6시클로알킬의 경우: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
C3-6시클로알킬C1-4알킬의 경우: 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸;
아릴의 경우: 페닐 및 나프틸;
아릴C1-4알킬의 경우: 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸;
할로의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-4알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시;
C1-6알콕시의 경우: : C1-4알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시;
헤테로아릴의 경우: 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피라지닐, 바람직하게는 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 피리미디닐;
헤테로아릴C1-4알킬의 경우: 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸;
헤테로시클릴의 경우: 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐 및 3,4-디메틸렌디옥시벤질.
본 명세서에서 사용된 용어에 대한 예들은 제한적인 것이 아님을 주의하기 바란다.
A, X, m, Z, R3, R4, R5, R6 및 R7의 바람직한 값들은 이하와 같다. 이러한 값들은 본 명세서의 정의, 청구범위 또는 구체예 중 임의의 것과 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이다. 추가적인 양태에서, A는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 기이다:
상기 화학식에서, *은 화학식 I의 X기에 대한 부착 지점이고, **은 화학식 I의 (CR6R7)기에 대한 부착 지점이다. 바람직한 양태에서, A는 피라졸릴이다. 보다 바람직한 양태에서, A는 상기 정의한 화학식 (a)의 기이다.
본 발명의 한 양태에서, X is NR14, O 또는 S이다. 다른 양태에서, X는 NR14이다. 본 발명의 또다른 양태에서, X는 NH이다.
본 발명의 한 양태에서, m은 1, 2 또는 3이다. 한 양태에서, m은 1 또는 2이다. 다른 양태에서, m은 0, 2 또는 3이다. 다른 양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 또다른 양태에서, m은 1이다. 추가적인 양태에서, m은 2이다.
본 발명의 한 양태에서, Z는 -NR1R2 또는 질소 원자를 함유하고 임의적으로 추가적인 질소원자를 함유하는 탄소 원자를 통해 연결된 5~6원 포화된 고리이며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 또는 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬에 의해 치환된다. 다른 양태에서, Z는 -NR1R2이다
본 발명의 한 양태에서, R1은 포스포노옥시로 치환된 C1-5알킬이다. 다른 양태에서, R1 은 포스포노옥시 및 추가적으로 1 또는 2개의 할로로 치환된 C1-5알킬이다. 추가적인 양태에서, R1은 2-포스포노옥시에틸, 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸, 2-포스포노옥시-2-메틸에틸, 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 3-포스포노옥시프로필 및 4-포스포노옥시부틸이다. 본 발명의 또다른 양태에서, R1은 2-포스포노옥시에틸, 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸, 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필 또는 3-포스포노옥시프로필이다. 본 발명의 또다른 양태에서, R1은 2-포스포노옥시에틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R2는 수소 및 C1-6알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되며, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택된다. 다른 양태에서, R2는 수소, 알릴, 2-프로피닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2-메톡시에틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 포화된 5~6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되고, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1 또는 2개의 C1-4알킬기로 추가 치환된다. 본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하며, 상기 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸, 2-포스포노옥시에틸, N-에틸-N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸 및 N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸에서 선택된 기로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 메틸로 추가 치환된다. 본 발명의 추가적인 양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, 4-(포스포노옥시메틸)피페리디닐, 2-(포스포노옥시메틸)피롤리디닐, 4-(2-포스포노옥시에틸)피페라지닐, 3-(포스포노옥시)피롤리디닐, 3-(포스포노옥시)피페리디닐, 2-[N-에틸-N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸]피롤리디닐, 4-(포스포노옥시)피페리디닐, 2-[N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸]피롤리디닐, 4-(2-포스포노옥시에틸)피페리디닐, 2-(2-포스포노옥시에틸)피롤리디닐 및 2-(2-포스포노옥시에틸)피페리디닐을 형성한다. 본 발명의 또다른 양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, 4-(포스포노옥시메틸)피페리디닐, 2-(포스포노옥시메틸)피롤리디닐, 2-(2-포스포노옥시에틸)피롤리디닐 및 3-(포스포노옥시)피페리디닐을 형성한다. 추가적인 양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, 2-(포스포노옥시메틸)피롤리디닐을 형성한다.
본 발명의 한 양태에서, R3은 C1-4알콕시, 할로 또는 수소이다. 추가적인 양태에서, R3은 C1-4알콕시 또는 수소이다. 다른 양태에서, R3은 메톡시이다. 다른 양태에서, R3은 수소이다. 또다른 추가적인 양태에서, R3은 플루오로이다.
한 양태에서, R4는 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, R4는 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐이다. 추가적인 양태에서, R4는 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 및 2,3-디플루오로페닐이다. 한 양태에서, R4는 3-플루오로페닐이다. 추가적인 양태에서, R4는 3,5-디플루오로페닐이다. 본 발명의 또다른 양태에서, R4는 2,3-디플루오로페닐이다.
본 발명의 한 양태에서, R5는 수소 또는 메틸이다. 다른 양태에서, R5는 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 다른 양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R7은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 다른 양태에서, R7은 수소이다.
한 양태에서, R8은 2-포스포노옥시에틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R9는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R10은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R11은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R12는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R13은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 한 양태에서, R14는 수소 또는 메틸이다.
바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
Z가 -NR1R2 또는 질소 원자를 함유하고 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 탄소 원자를 통해 연결된 5~6원 포화된 고리이며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 또는 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬에 의해 치환되고;
R1이 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬이며;
R2가 수소 및 C1-6알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되며, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 포화된 5~6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되고, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1 또는 2개의 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
R3이 C1-4알콕시, 할로 또는 수소이며;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이고;
R5가 수소 또는 메틸이며;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 1, 2 또는 3이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1이 포스포노옥시로 치환된 C1-5알킬이고;
R2가 수소 및 C1-6알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되고, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬이며;
R3이 C1-4알콕시, 할로 또는 수소이고;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이며;
R5가 수소 또는 메틸이고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 1, 2 또는 3이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1이 포스포노옥시로 치환된 C1-5알킬이고;
R2가 수소 및 C1-6알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되고, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬이며;
R3이 C1-4알콕시, 할로 또는 수소이고;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이며;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또다른 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 1 또는 2이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1이 포스포노옥시로 치환된 C1-5알킬이고;
R2가 수소 및 C1-6알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되고, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬이며;
R3이 C1-4알콕시이고;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이며;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
추가적인 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 1, 2 또는 3이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1이 포스포노옥시로 치환된 C1-5알킬이고;
R2가 수소 및 C1-6알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되고, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬이며;
R3이 수소이고;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이며;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
추가적으로 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 1 또는 2이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1이 포스포노옥시로 치환된 C1-5알킬이고;
R2가 수소 및 C1-6알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되고, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬이며;
R3이 플루오로이고;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이며;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 0, 1 또는 2이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 포화된 5~6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되며, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1 또는 2개의 C1-4알킬기로 추가 치환되며;
R3이 C1-4알콕시, 할로 또는 수소이며;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이고;
R5가 수소 또는 메틸이며;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R8이 2-포스포노옥시에틸이며;
R9가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
추가적으로 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 0, 1 또는 2이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 포화된 5~6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되며, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1 또는 2개의 C1-4알킬기로 추가 치환되며;
R3이 C1-4알콕시, 할로 또는 수소이고;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이며;
R5가 수소 또는 메틸이고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
R8이 2-포스포노옥시에틸이고;
R9가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
추가적으로 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 0, 1 또는 2이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 포화된 5~6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되며, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1 또는 2개의 C1-4알킬기로 추가 치환되며;
R3이 C1-4알콕시이고;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이며;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 각각 수소이며;
R8이 2-포스포노옥시에틸이고;
R9가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
추가적으로 바람직한 분류의 화합물은:
A가 상기 정의한 화학식 (a)의 기이고;
X가 NH이며;
m이 0, 1 또는 2이고;
Z가 -NR1R2이며;
R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 포화된 5~6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되며, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1 또는 2개의 C1-4알킬기로 추가 치환되며;
R3이 수소이며;
R4가 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로로 임의 치환된 페닐이고;
R5가 수소이며;
R6 및 R7이 각각 수소이고;
R8이 2-포스포노옥시에틸이며;
R9가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-2-메틸프로필 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트.
추가적으로 바람직한 화합물은:
2-{에틸[3-({6-플루오로-4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
보다 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-2-메틸프로필 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-{에틸[3-({6-플루오로-4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트.
추가적으로 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트.
다른 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트.
특히 바람직한 화합물 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-2-메틸프로필 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 디히드로젠 포스페이트; 및
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-2-메틸프로필 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 디히드로젠 포스페이트; 및
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트.
추가적으로 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트.
추가적으로 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트.
다른 보다 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트.
특히 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트.
또다른 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트.
다른 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트.
또다른 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트; 및
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트.
추가적으로 특히 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트; 및
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트.
본 발명의 추가적인 구체예는 이하 중 임의의 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(부틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]부톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드; 및
2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드.
임의 화합물의 합성 경로는 실시예에서 찾을 수 있다.
이 구체예의 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드; 및
2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드.
다른 바람직한 화합물은 이하에서 선택된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(부틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]부톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드; 및
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드.
본 발명의 다른 양태에서, 적절한 히드록시기를 인산화하여 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및 이후 필요한 경우,
i) 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및/또는
ii) 임의의 보호기를 제거시키는 단계; 및/또는
iii) 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 화학식에서,
A, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
Z'는 -NR1' R2' , 히드록시, C3-6시클로알킬, 및 탄소 원자로 연결된 4~7원 고리에서 선택된 기이며, 상기 C3-6시클로알킬은 히드록시 또는 히드록시로 치환된 C1-4알킬로 치환되고, 상기 고리는 질소 원자를 함유하며, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하고, 상기 고리는 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 히드록시 또는 히드록시로 치환된 C1-4알킬로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
R 1' 는 -COR8', -CONR8'R9 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 히드록시로 치환되며, 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환되고;
R 2' 는 수소, -COR10, -CONR10R11 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기, 또는 -S(O)pR11 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 히드록시로 치환되며, 또는 R2'는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택된 기이거나;
또는 R 1' 및 R 2' 는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 4~7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 히드록시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되고, 상기 C1-4알킬은 히드록시 또는 -NR8'R9로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
R 8' 은 히드록시로 치환되고 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환된 C1-4알킬이다.
인산화는 5~35℃에서, 비활성 대기하에, 30분~4시간 동안, 1-H 테트라졸(또는 S-에틸 테트라졸 또는 피리디늄 염산염과 같은 적합한 대체물) 및 디-tert-부틸디에틸포스포르아미디트 또는 디벤질디에틸포스포르아미디트로 처리한 후, -10~25℃에서, 2~18시간 동안, 메타-클로로퍼벤조산(mCPBA) 또는 30% 수성 과산화수소과 같은 산화제로 처리하여, 적합하게 수행할 수 있다. tert-부틸기를 탈보호화하여 포스페이트기를 얻는 것은 마지막 단계로 이러한 시약의 사용이 요구되며, 1,4-디옥산내 4.0 N 염산으로, 10~35℃에서 12~18시간 동안 처리하여 용이하게 수행할 수 있다.
본 방법은 L이 할로(예, 클로로)와 같은 이탈기인 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, Z가 -NR1' R2'인 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함한다:
이 방법의 적절한 반응 조건은 디메틸아세트아미드와 같은 비활성 용매 중에서, 적절한 촉매(예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 또는 요오드화칼륨)의 첨가 또는 비첨가하에, 50~100℃에서, 12~72시간 동안, 화학식 III의 화합물을 과량의 화학식 IV의 아민과 가열하는 단계를 포함한다. 대안적인 과정으로, 화학식 III에서의 이탈기 L은 카복살데히드일 수 있으며, 아민 IV과의 반응은 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원제를 사용하여 환원성 조건하에 수행될 수 있다.
화학식 IV의 아민은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
본 방법은 R' 및 R"가 알킬기(예, 메틸 및 에틸)이고, L이 상기 화학식 III에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 V의 화합물을, R이 수소 또는 tert-부톡시카보닐 (Boc) 또는 트리틸인 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, X가 NR14인 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다:
이러한 반응은 문헌에 서술된 조건 범위하에서, 예컨대, 아세트산과 같은 용매 중에서, 100~130℃의 온도에서, 2~18시간 동안, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 가열하여 수행될 수 있다.
대안적으로, 본 방법은 R*가 할로(예, 클로로)와 같은 이탈기인 하기 화학식 VII의 화합물을, R이 수소 또는 tert-부톡시카보닐 (Boc) 또는 트리틸인 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, X가 NR14인 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 추가적으로 포함할 수 있다:
이러한 반응은 문헌에 서술된 조건 범위하에서, 예컨대, 이소프로판올 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에서, 염산과 같은 산 촉매의 존재하에, 80~100℃의 온도에서, 2~6시간 동안, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 가열하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 이 반응은 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서, 50~80℃의 온도에서 2~6시간 동안 반응을 수행하여 이루어질 수 있다.
화학식 V의 화합물은 P가 벤질과 같은 히드록시 보호기인 하기 화학식 VIII의 화합물을, L'가 할로(예, 브로모)와 같은 이탈기이고, L이 화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 IX와 반응시켜, 제조할 수 있다:
이러한 반응은 문헌에 서술된 조건 범위하에서, (문헌에 서술된 방법을 사용하여 보호기를 제거한 후) 예컨대, 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 탄산세슘과 같은 촉매의 존재하에, 80~100℃의 온도에서, 1~4시간 동안, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 가열하여 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 제조 방법은 P가 화합물 VIII에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 X의 화합물을, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 아세탈과 반응시키는 단계를 포함한다:
이 반응은 톨루엔 또는 벤젠과 같은 유기 용매중에서, 승온에서, 편리하게는 용매의 환류 온도에서, 적절히 수행된다.
화학식 X의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 X의 화합물은 P가 화학식 VIII에 대해 정의된 바와 같은 상응하는 하기 화학식 XI의 니트로 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다:
적절한 반응 조건은 이하 서술한다.
화학식 XI의 화합물은 P가 화학식 VIII에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 XII의 화합물을 예컨대, 질화제로 질산을 사용하여 질화하여 얻을 수 있다:
다시, 적절한 반응 조건은 이하 서술한다.
화학식 XII의 니트릴은 상응하는 하기 화학식 XIII의 알데히드를 이하 서술할 히드록실아민과 반응하여 유도할 수 있다:
본 방법은 L*이 히드록시기인 하기 화학식 XIV의 화합물을, 적절한 염화제(예컨대, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 또는 인 펜타클로라이드)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다:
다시, 적절한 반응 조건은 이하 서술한다.
화학식 XIV의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XIV의 화합물은 L"이 할로(플루오로)와 같은 이탈기인 하기 화학식 XV의 화합물을, L*이 히드록시기인 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
적절한 반응 조건은 이하 서술한다.
화학식 XV의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물(여기서, L"는 할로(플루오로)와 같은 이탈기이고, L"'는 알콕시 또는 히드록시기임)을 불활성 포름아미드와 140~200℃의 온도에서, 3~6시간 동안 반응시킴으로서, 제조될 수 있다.
적절한 반응 조건은 이하 서술한다.
화학식 XVII의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물(여기서, L"는 할로(플루오로)와 같은 이탈기이고, L"'는 알콕시 또는 히드록시기임)을 나트륨 디티오니트와 같은 환원제를 사용하여, 물:디클로로메탄 용매 시스템 중에서, 상온에서 1~3시간 동안 환원시켜, 제조될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 L" 및 L"'가 화학식 XVIII에 대해 정의된 바와 같은, 하기 화학식 XIX의 화합물을, 예컨대, 질화제로 질산을 사용하여 질화시켜 얻을 수 있다:
다시, 적절한 반응 조건은 이하 서술한다.
본 방법은 커플링제(예컨대, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 용매(예컨대, 디메틸아세트아미드) 중에서, 비활성 및 무수 조건하에서, P가 적절한 보호기인 하기 화학식 XX의 화합물을 화학식 HNR4R5의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, X가 NR14, O 또는 S인 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 추가적으로 포함할 수 있다:
X가 NR14이고 P가 COOR인 화학식 XX의 화합물은 화기 화학식 XXI의 화합물을 L이 적절한 이탈기인 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
이 반응의 적절한 시약 및 반응 조건에는 0℃, 질소 대기하에, 테트라히드로푸란내 디(tert-부틸)디카보네이트 및 트리에틸아민의 사용이 포함된다.
화학식 III의 화합물은 문헌에 서술된 조건하에서 (탈보호화 후) 화학식 XX의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있으며, 예컨대, 반응 혼합물을 아세트산과 같은 용매 중에서, 100~130℃의 온도에서, 2~18시간 동안 가열하여 제조될 수 있다. 그 후, 커플링제(예컨대, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 용매(예컨대, 디메틸아세트아미드) 중에서, 비활성 및 무수 조건하에서, 생성물인 하기 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 HNR4R5의 아민과 반응시킬 수 있다:
추가적으로 화학식 XXIII의 화합물은 문헌에 서술된 조건하에서 탈보호화된 화학식 XX의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있으며, 예컨대, 반응 혼합물을 이소프로판올 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에서, 염산과 같은 산 촉매의 존재하에, 80~100℃의 온도에서, 2~6시간 동안 가열하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이 반응은 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서, 50~80℃의 온도에서, 2~6시간 동안 반응을 수행하여 수행될 수 있다.
헤테르방향성 고리를 포함하는 화학식 XXI의 화합물은 문헌에 따라 제조한다. 그러나, 설명적 목적을 위해, A가 피라졸 고리인 경우, 화학식 XXI의 화합물은 이하 반응식에 따라 제조될 수 있다:
본 발명의 화합물의 다양한 특정 고리 치환기는 전술한 반응 이전에 또는 바로 직후에, 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 종래의 작용기 변형에 의해 생성될 수 있으며, 이들이 본 발명의 양태에 포함됨은 이해될 것이다. 이러한 반응 및 변형은 예컨대, 방향성 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 과정의 시약 및 반응 조건은 화학 당업계에 잘 알려져 있다. 방향성 치환 반응의 특정 예에는 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입; 프리에델 크래프트(Friedel Crafts) 조건하에 예컨대, 아실 할라이드와 루이스 산(예, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 아실기의 도입; 프리에델 크래프트 조건하에 아실 할라이드와 루이스 산(예, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로겐기의 도입이 포함된다. 변형의 특정 예에는 니트로기를 아미노기로 환원(예컨대, 니켈 촉매로 촉매적 수소화, 또는 염산의 존재하에 가열하면서 철로 처리함으로써); 및 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화가 포함된다.
명세서에 언급된 일부 반응에서는 화합물내 임의의 감응성기를 보호하는 것이 필요한/바람직할 수 있음은 이해될 것이다. 보호가 필요하고 바람직한 경우, 적합한 보호 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 종래의 보호기들이 표준 관습에 따라 사용될 수 있다(이해를 위해, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참고). 따라서, 반응물에 아미노, 카복시 또는 히드록시와 같은 기가 포함되는 경우, 명세서에 언급한 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기에는 예컨대, 아실기, 예컨대, 알카노일기, 예컨대, 아세틸, 알콕시카보닐기, 예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 tert-부톡시카보닐기, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대, 벤질옥시카보닐, 또는 아로일기, 예컨대, 벤조일이 있다. 상기 보호기들의 탈보호 조건은 보호기에 따라 필수적으로 다양하다. 따라서, 예컨대, 알카노일 또는 알콕시카보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는 예컨대, 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기와 가수분해 반응시킴으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, tert-부톡시카보닐기와 같은 아실기는 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 벤질옥시카보닐기와 같은 아릴메톡시카보닐기는 예컨대, 팔라듐-온-카본과 같은 촉매하에 수소화시키거나, 또는 루이스 산, 예컨대, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써, 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 적합한 대안적 보호기는 예컨대, 알킬아민, 예컨대, 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 적합한 보호기에는 예컨대, 아실기, 예컨대, 알카노일기, 예컨대, 아세틸, 아로일기, 예컨대, 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대, 벤질이 있다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기에 따라 필수적으로 다를 것이다. 따라서, 예컨대, 알카노일 또는 아로일기와 같은 아릴기는 예컨대, 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기와 가수분해시킴으로써, 제거될 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 팔라듐-온-카본과 같은 촉매하에 수소화시킴으로써, 제거될 수 있다.
카복시기에 적합한 보호기에는 예컨대, 에스테르화기, 예컨대, 메틸 또는 에틸기(예컨대, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있음), 또는 예컨대, tert-부틸기(예컨대, 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있음), 또는 예컨대, 벤질기(팔라듐-온-카본과 같은 촉매하에 수소화시킴으로써, 제거될 수 있음)가 있다.
보호기는 화학 당업계에 잘 알려진 종래의 기술들을 사용하여 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 본 명세서에 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 타블렛, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능 분말 또는 그래뉼, 시럽 또는 엘리시르), 국부용(예컨대, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용(예컨대, 미세하게 분할된 분말 또는 액체 에어로졸), 통기법에 의한 투여용(예컨대, 미세하게 분할된 분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균된 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여를 위한 좌제)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 종래의 약학 부형제를 사용하여, 종래의 과정에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예컨대, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
타블렛 제제용으로 적합한 약학적으로 허용되는 부형제에는 예컨대, 비활성 희석제, 예컨대, 락토즈, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대, 전분; 윤할제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대, 아스코르브산이 있다. 타블렛 제제는 비코팅되거나, 또는 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 이후의 흡수를 돕기 위해서나, 또는 이들의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해 코팅될 수 있으며, 코팅되는 경우, 당업계에 잘 알려진 종래의 코팅제와 코팅 과정을 사용한다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태이거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일(예컨대, 땅콩유, 액체 파라핀, 대두유, 코코넛유, 또는 바람직하게는 올리브유), 또는 임의의 기타 허용되는 비히클과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미세하게 분말화된 형태의 활성 성분을, 하나 이상의 현탁제(예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸쓰 및 검 아카시아); 분산제 또는 습윤제(예컨대, 레시틴 또는 알킬렌 옥시드의 지방산과의 축합 산물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드의 장쇄 지방족 알콜과의 축합 산물(예, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 또는 에틸렌 옥시드의 부분적 에스테르(지방산과 헥시톨에서 유래됨)와의 축합 산물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 에틸렌 옥시드의 장쇄 지방족 알콜과의 축합 산물(예, 헵타데카에틸렌옥시세타놀) 또는 에틸렌 옥시드의 부분적 에스테르(지방산과 헥시톨에서 유래됨)와의 축합 산물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 에틸렌 옥시드의 부분적 에스테르(지방산과 헥시톨 무수물에서 유래됨)와의 축합 산물(예, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트))와 함께 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제(예, 수크로즈, 사카린 또는 아스파탐)를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 채소유(예컨대, 아라치스유, 올리브유, 참께유, 또는 코코넛유) 또는 미네랄유(예컨대, 액체 파라핀)에 현탁하여 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 농후제, 예컨대, 비이왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 서술한 감미제, 및 향미제도 맛좋은 경구 제제를 위해 첨가할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액이나 용액으로 제제화하기에 적합한 분산가능하거나 동결건조된 분말 및 그래뉼은 일반적으로 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와 함께 포함한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제에는 이미 전술한 것에 의해 예시화된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부가적인 부형제들이 존재할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 올리브유나 아라치스유와 같은 채소유, 또는 예컨대, 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들 임의의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 예컨대, 천연 발생 검, 예컨대, 검 아카시아 또는 검 트라가칸쓰, 천연 발생 포스파티드, 예컨대, 대두, 레시틴, 에스테르 또는 지방산과 헥시톨 무수물에서 유도된 부분적 에스테르(예, 소르비탄 모노올레이트) 및 상기 부분적 에스테르의 에틸렌 옥시드와의 축합 산물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)이 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘리시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로즈와 같은 감미제와 제제화될 수 있으며, 또한 자극완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 하나 이상의 전술한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 과정에 따라 제제화될 수 있는, 멸균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 특정 시스템의 형태일 수 있다. 또한, 멸균된 주입가능한 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜내 용액일 수 있다.
좌제는 통상적인 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인(이로써 직장에서 약물을 방출함), 적절한 비자극적인 부형제를 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 적절한 부형제에는 예컨대, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국부 제제는 일반적으로 활성 성분을 당업계에 잘 알려진 종래의 과정을 사용하여, 종래의 국부적으로 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 제제화함으로써 얻을 수 있다.
통기법에 의한 투여용 조성물은 예컨대, 30 ㎛ 이하, 바람직하게는 5 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 5 ㎛ ~ 1 ㎛의 평균 직경을 가지는 입자를 함유하는 미세하게 분할된 분말의 형태일 수 있으며, 이 때 분말 자체는 활성 성분을 단독으로 포함하거나, 락토즈와 같은 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 담체로 희석된 활성 성분을 포함한다. 통기용 분말은 예컨대, 1~50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐내에 존재하며, 공지된 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 것과 같은 터보-통기 장치로 흡입되어진다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 미세하게 분할된 고체를 함유하는 에어로졸 또는 액체 비말로서, 활성 성분을 분산하도록 배열된 종래의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 종래의 에어로졸 추진체가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 계량된 활성 성분을 분배하기 위해 배치된다.
제제에 대한 추가적인 정보는, Comprehensive Medicinal Chemistry의 Vol. 5, Chapter 25.2를 참고하길 바란다(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board, Pergamon Press, 1990).
따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 따라, 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또한, 약제로 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 오로라 키나아제의 저해가 유리한 질환의 치료에 사용되기 위해 제공된다. 특히, 오로라-A 키나아제 및/또는 오로라-B 키나아제의 저해가 유리할 수 있는 질환을 포함한다. 오로라-B 키나아제의 저해가 유리한 질환이 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 암과 같은 과증식성 질환, 및 특히, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 방광암 및 신장암 또는 백혈병 또는 임파종의 치료에 유용하다.
부가적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료법에 의해 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 사용하기 위해 제공된다. 이 양태에 따라, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 오로라 키나아제의 저해가 유리한 질환을 겪고 있는 인간의 치료 방법에 사용되기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 특히, 오로라-A 키나아제 및/또는 오로라-B 키나아제의 저해가 유리할 수 있는 질환을 포함한다. 오로라-B 키나아제의 저해가 유리한 질환이 바람직하다. 또한, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환 및 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 방광암 및 신장암 또는 백혈병 또는 임파종을 겪고 있는 인간의 치료 방법에 사용되기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 오로라 키나아제의 저해가 유리한 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특히, 오로라-A 키나아제 및/또는 오로라-B 키나아제의 저해가 유리할 수 있는 질환을 포함한다. 오로라-B 키나아제의 저해가 유리한 질환이 바람직하다. 본 발명의 다른 양태에 따라, 암과 같은 과증식성 질환 및 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 방광암 및 신장암 또는 백혈병 또는 임파종의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
전술한 치료 용도를 위해, 투여되는 양은 사용된 화합물, 투여 경로, 치료법, 치료될 장애, 및 동물이나 환자의 나이 및 성별에 따라 다양할 것이다. 따라서, 투여량의 크기는 잘 알려진 의학 원칙에 따라 계산될 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 예컨대, 0.05 mg/kg ~ 50 mg/kg 체중 범위의 하루 투여량으로 투여되는 것이 일반적일 것이다(분할하여 투여하는 것이 필요한 경우에는 분할하여 투여함). 일반적으로, 비경구 투여시 더 적은 투여량으로 투여될 것이다. 따라서, 예컨대, 정맥내 투여의 경우, 예컨대, 0.05 mg/kg ~ 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예컨대, 0.05 mg/kg ~ 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용될 것이다.
전술한 치료법은 단독 치료법으로 적용될 수도 있으며, 또는 본 발명의 화합물에 추가하여, 종래의 수술법 또는 방사요법 또는 화학요법을 포함할 수도 있다. 이러한 화학요법은 하나 이상의 하기 분류의 항종양제를 포함할 수 있다:
(i) 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 배합물, 의학 종양학 분야에 사용되는 예컨대, 알킬화제(예컨대, 시스-플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사제(예컨대, 항폴레이트, 예컨대, 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가퍼, 랄티트렉시드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예컨대, 안트라사이클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예컨대, 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소테레); 및 토포이소머라제 저해제(예컨대, 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대, 안티오에스트로겐(예컨대, 탐옥시펜, 토레미펜, 랄옥시펜, 드롤옥시펜 및 요오독시펜), 안티안드로겐(예컨대, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예컨대, 고세렐린. 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 저해제, 예컨대, 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침입의 저해제(예컨대, 메탈로프로테나아제 저해제 유사 마리마스탯 및 유로키나아제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능의 저해제);
(iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예컨대, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예컨대, 항-erbb2 항체 trastuzumab[HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 cetuximab[C225])를 포함하는 저해제, 파네실 트랜스퍼라제 저해제, 티로신 키나아제 저해제 및 세린-트레오닌 키나아제 저해제, 예컨대, 상피 성장 인자 패밀리의 저해제(예컨대, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예컨대, 혈소판-유도 성장 인자 패밀리의 저해제, 및 예컨대, 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 저해하는 것들(예컨대, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab[Avastin TM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 공개된 화합물들) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물들(예컨대, 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능의 저해제, 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대, 콤프레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO　00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 공개된 화합물들;
(vii) 안티센스 치료제, 예컨대, 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대, ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료 접근법, 예컨대, 변종 유전자, 예컨대, 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT를 대체하는 접근법(유전자-지시된 효소 프로드러그 치료), 시토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 접근법, 및 환자의 화학요법이나 방사요법에 대한 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대, 다중-약물 내성 유전자 치료법; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예컨대, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대, 인터루킨　2, 인터루킨 4 또는 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인으로 형질전환; T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법; 사이토카인-형질감염된 데드리틱 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용한 접근법; 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법; 및 항-이디오타입(anti-idiotypic) 항체를 사용한 접근법.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 세포 주기 저해제와 함께 사용될 수 있다. 특히, bub1, bubR1 또는 CDK를 저해하는 세포 주기 저해제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 연합 치료법은 치료법의 개별적인 성분과의 동시, 순차적 또는 분리된 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 배합 산물은 전술한 투여량 범위 이내의 본 발명의 화합물과 전술한 승인되는 범위 이내의 기타 약학적 활성제를 사용한다.
또한, 치료 약제에 사용하기 위해서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 새로운 치료제를 탐색하기 위한 일환으로서, 고양이, 개, 래빗, 멍키, 랫트 및 마우스와 같은 실험 동물에서 세포 주기 활성의 저해제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템을 개발하고 표준화하는 약리학적 수단으로 유용하다.
상기 다른 약학 조성물, 과정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에서, 본 명세서에 서술한 본 발명 화합물의 대체물 및 바람직한 구체예들 또한 적용된다.
본 발명의 화합물은 오로라 키나아제, 특히, 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제의 세린-트레오닌 키나아제 활성을 저해하므로, 세포 주기와 세포 증식을 저해한다. 이러한 성질은 예컨대, 하나 이상의 이하 서술한 과정을 사용하여 평가될 수 있다. 이론에 구속되려는 의도는 아니지만, 본 명세서에 서술된 화학식 I의 화합물은 프로드러그로서 작용할 수 있다. 이하 서술한 과정 (c) 및 (d)에서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 포스포노옥시기는 그 자리에서 절단되어 히드록시기를 내며, 이러한 절단은 이들 분석에서 필수적인 것이라고 여겨진다.
(a) 시험관내 오로라-A 키나아제 저해 시험
이 분석은 시험 화합물이 세린-트레오닌 키나아제 활성을 저해하는 능력을 결정해준다. 오로라-A를 암호화하는 DNA는 유전자 합성이나 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 그 후, 이 DNA를 적절한 발현계에서 발현시켜, 세린-트레오닌 키나아제 활성을 가지는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 오로라-A의 경우, 암호화 서열은 cDNA로부터 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)으로 분리해내고, 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies)의 BamH1 및 Not1 제한 엔도뉴클레아제 자리에 클로닝한다. 5' PCR 프라이머는 오로라-A 암호화 서열에 대한 제한 엔도뉴클라아제 효소 BamH1 5'에 대한 인식 서열을 함유한다. 이는 6 히스티딘 잔기, 스페이서 영역 및 rTEV 프로테아제 절단 자리(pFastBac HTc 벡터에 의해 암호화됨)를 가지는 프레임내에 오로라-A 유전자의 삽입을 가능하게 한다. 3' PCR 프라이머는 오로라-A 정지 코돈을 부가적인 암호화 서열과 이를 뒤따르는 정지 코돈 및 제한 엔도뉴클레아제 Not1에 대한 인식 서열로 대체해준다. 이러한 부가적인 암호화 서열(5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')은 폴리펩티드 서열 YPYDVPDYAS를 암호화한다. 인플렌자 헤마글루틴 단백질에서 유래된 이 서열은 특이적 모노클로날 항체를 사용하여 확인될 수 있는 태그 에피토프로 종종 사용된다. 따라서, 재조합 pFastBac 벡터는 N-말단은 6 히스티딘으로 태깅되고, C-말단은 인플렌자 헤마글루틴 에피토프로 태깅된 오로라-A 단백질을 암호화한다. 재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법은 표준 문헌들, 예컨대, [Sambrook 등 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press, 및 Ausubel 등 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.]에 서술되어 있다.
재조합 바이러스의 제조는 Gibco BRL사의 제조자 프로토콜에 따라 수행하였다. 간단하게, 오로라-A 유전자를 함유하는 pFastBac-1 벡터를 바큘로바이러스 게놈(백미드(bacmid) DNA)을 함유하는 대장균(E.coli) DH10Bac 세포로 형질전환시키고, 이는 세포내에서 트랜스포지션에 의해 일어나며, 젠타마이신 내성 유전자 및 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터를 비롯한 오로라-A 유전자를 함유하는 pFastBac 벡터의 영역이 백미드 DNA로 직접 이동된다. 젠타마이신, 카나마이신, 테트라사이클린 및 X-gal로 선별하여, 결과 화이트 콜로니는 오로라-A를 암호화하는 재조합 백미드 DNA를 함유해야 한다. 백미드 DNA를 여러 BH10Bac 화이트 콜로니를 소량 배양하여 추출하고, 10% 혈청을 함유하는 TC100 배지(GibcoBRL)에서 성장된 소포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) Sf21 세포로 CellFECTIN 시약(GibcoBRL)을 사용하여 제조자의 지시에 따라 형질전환하였다. 바이러스 입자를 형질감염 72시간 후에 세포 배양 배지를 회수하여 수집하였다. 0.5 ml의 배지를 1 x 107 세포/ml를 함유하는 Sf21의 100 ml 현탁 배양물을 감염하는데 사용하였다. 세포 배양 배지를 감염 48시간 후에 회수하고, 바이러스 타이터를 표준 플라크 분석 과정을 사용하여 결정하였다. 재조합 오로라-A 단백질의 발현을 확인하기 위해, 바이러스 스톡을 Sf9 및 "High 5" 세포를 감염시키는데 3의 감염 다중도(MOI)로 사용하였다.
오로라-A 키나아제 활성의 대규모 발현을 위해, Sf21 곤충 세포를 28℃에서, TC100 배지(10% 태아 소 혈청(Viralex) 및 0.2% F68 Pluronic(Sigma) 포함)중에서, Wheaton 롤러 리그 상에서, 3 r.p.m으로 배양하였다. 세포 밀도가 1.2 x 106 세포/ml에 도달한 경우, 이들을 플라크-순수 오로라-A 재조합 바이러스에 1의 감염 다중도로 감염시키고, 48시간 후에 회수하였다. 모든 이후 정제 단계는 4℃에서 수행하였다. 전체 2.0 x 108 세포를 함유하는 냉동 곤충 세포 펠렛을 해동시키고, 용해 완충액(25 mM HEPES(N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]), 4℃에서pH7.4, 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플로라이드), 2 mM 2-머캅토에탄올, 2 mM 이미다졸, 1 ㎍/ml 아프로티닌, 1 ㎍/ml 펩스타틴, 1 ㎍/ml 루펩틴)을 3 x 107 세포당 1.0 ml로 사용하여 희석하였다. 용해는 다운스 호모게나이저(dounce homogeniser)를 사용하여 수행하였으며, 용해물을 41,000 g에서 35분 동안 원심분리 하였다. 공기로 흡입된 상층액을 용해 완충액으로 평행화된, 5 mm 직경의 크로마토그래피 컬럼(500 ㎕ Ni NTA(니트릴로-트리-아세트산) 아가로즈(Qiagen, 제품 번호 30250) 포함)에 펌핑하였다. 용출액에 대한 UV 흡광성 베이스라인 값은 12 ml의 용해 완충액으로 컬럼을 세척하고, 7 ml의 세척 완충액(25 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 100 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)으로 컬럼을 세척한 후에 도달하였다. 결합된 오로라-A 단백질을 용출 완충액(25 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 100 mM KCl, 400 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)을 사용하여 컬럼에서 용출하였다. UV 흡광도의 피크에 상응하는 용출 분획(2.5 ml)을 회수하였다. 활성 오로라-A 키나아제를 함유하는 용출 분획을 투석 완충액(25 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 45% 글리세롤(v/v), 100 mM KCl, 0.25% Nonidet P40 (v/v), 1 mM 디티오트레이톨)에 대해 철저히 투석하였다.
각각의 새로운 배치의 오로라-A 효소를 효소 희석액(25mM Tris-HCl pH7.5, 12.5mM KCl, 0.6mM DTT)으로 희석하여 분석에서 타이터하였다. 전형적인 배치의 경우, 스톡 효소는 효소 희석액 666 중 1로 희석되며, 20 ㎕의 희석 효소가 각각의 분석 웰에서 사용된다. 시험 화합물(디메틸설폭시드(DMSO)내 10mM )을 물로 희석하고, 10 ㎕의 희석된 화합물을 분석 플레이트의 웰로 옮겼다. "전체" 및 "블랭크" 대조군 웰은 화합물 대신 2.5% DMSO를 포함한다. 20 마이크로리터의 신선한 희석 효소를 "블랭크" 웰을 제외하고, 모든 웰에 첨가하였다. 20 마이크로리터의 효소 희석액을 "블랭크"를 웰에 첨가하였다. 0.2 μCi[γ33P] ATP(Amersham Pharmacia, 특이적 활성 ≥ 2500 Ci/mmol)를 함유하는, 20 마이크로리터의 반응 믹스(25 mM Tris-HCl, 78.4 mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6 mM 디티오트레이톨, 6.25 mM MnCl2, 6.25 mM ATP, 7.5 mM 펩티드 기질[바이오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])을 모든 테스트 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 배양하였다. 반응을 정지시키기 위해, 100 ㎕의 20% v/v 오르토인산을 모든 웰에 첨가하였다. 펩티드 기질은 96-웰 플레이트 회수기(TomTek)를 사용하여, 양전하를 띄는 니트로셀룰로즈 P3 필터맷(filtermat)(Watman)상에 포획하고, 베타 플레이트 계수기로 33P의 결합을 분석하였다. "블랭크"(효소 부존재) 및 "토탈"(화합물 부존재) 대조군 값을 효소 활성의 50%를 저해하는 데 요구되는 테스트 화합물의 희석 범위를 결정하는데 사용하였다.
이 테스트에서, 본 발명의 화합물은 0.3 nM ~ 1000 nM 농도에서 효소 활성의 50% 저해를 보였으며, 특히 표 1의 화합물 5는 5.5 nM 농도에서 효소 활성의 50% 저해를 보였다.
(b) 시험관내 오로라-B 키나아제 저해 테스트
이 분석은 테스트 화합물이 세린-트레오닌 키나아제 활성을 저해하는 능력을 결정해준다. 오로라-B를 암호화하는 DNA는 전체 유전자 합성이나 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 그 후, 이 DNA를 적절한 발현계에서 발현시켜, 세린-트레오닌 키나아제 활성을 가지는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 오로라-B의 경우, 암호화 서열은 cDNA로부터 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)으로 분리해내고, 오로라-A에 대해 전술한 바와 유사하게, pFastBac 시스템에 클로닝한다(즉, 6-히스티딘이 태깅된 오로라-B 단백질의 직접적인 발현).
오로라-B 키나아제 활성의 대규모 발현을 위해, Sf21 곤충 세포를 28℃에서, TC100 배지(10% 태아 소 혈청(Viralex) 및 0.2% F68 Pluronic(Sigma) 포함)중에서, Wheaton 롤러 리그 상에서 3 r.p.m으로 배양하였다. 세포 밀도가 1.2 x 106 세포/ ml에 도달한 경우, 이들을 플라크-순수 오로라-B 재조합 바이러스에 1의 감염 다중도로 감염시키고, 48시간 후에 회수하였다. 모든 이후 정제 단계는 4℃에서 수행하였다. 전체 2.0 x 108 세포를 함유하는 냉동 곤충 세포 펠렛을 해동시키고, 용해 완충액(50 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]) 4℃에서 pH7.5 , 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플로라이드), 1 mM 디티오트레이톨, 1 ㎍/ml 아프로티닌, 1 ㎍/ml 펩스타틴, 1 ㎍/ml 루펩틴)을 2 x 107 세포당 1.0 ml로 사용하여 희석하였다. 용해는 초음파 호모게나이저를 사용하여 수행하였으며, 용해물을 41,000g에서 35분 동안 원심분리 하였다. 공기로 흡입된 상층액을 용해 완충액으로 평행화된, 5 mm 직경의 크로마토그래피 컬럼(1.0 ml CM 세파로즈 Fast Flow(Amersham Pharmacia Biotech) 포함)에 펌핑하였다. 용출액에 대한 UV 흡광성 베이스라인 값은 12 ml의 용해 완충액으로 컬럼을 세척하고, 7 ml의 세척 완충액(50 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 1 mM 디티오트레이톨)으로 컬럼을 세척한 후에 도달하였다. 결합된 오로라-B 단백질을 용출 완충액 구배(50 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 0.6 M NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 15분에 걸쳐, 0.5 ml/분의 유속으로 0% 용출 완충액 ~ 100% 용출 완충액으로 러닝)를 사용하여 컬럼에서 용출하였다. UV 흡광도의 피크에 상응하는 용출 분획(1.0 ml)을 회수하였다. 용출 분획을 투석 완충액(25 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 45% 글리세롤(v/v), 100 mM KCl, 0.05% (v/v) IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM 디티오트레이톨)에 대해 철저히 투석하였다. 투석돈 분획을 오로라-B 키나아제 활성에 대해 분석하였다.
각각의 새로운 배치의 오로라-B 효소를 효소 희석액(25 mM Tris-HCl pH7.5, 12.5 mM KCl, 0.6 mM DTT)으로 희석하여 분석에서 타이터하였다. 전형적인 배치의 경우, 스톡 효소는 희석액 40 중 1로 희석되며, 20 ㎕의 희석 효소가 각각의 분석 웰에서 사용된다. 테스트 화합물(디메틸설폭시드(DMSO)내 10mM)을 물로 희석하고, 10 ㎕의 희석된 화합물을 분석 플레이트의 웰로 옮겼다. "토탈" 및 "블랭크" 대조군 웰은 화합물 대신 2.5% DMSO를 포함한다. 20 마이크로리터의 신선한 희석 효소를 "블랭크" 웰을 제외하고, 모든 웰에 첨가하였다. 20 마이크로리터의 효소 희석액을 "블랭크" 웰에 첨가하였다. 0.2 μCi [γ33P] ATP(Amersham Pharmacia, 특이적 활성 ≥ 2500 Ci/mmol)를 함유하는, 20 마이크로리터의 반응 믹스(25 mM Tris-HCl, 78.4 mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6 mM 디티오트레이톨, 6.25 mM MnCl2, 37.5 mM ATP, 25 mM 펩티드 기질[바이오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])을 모든 시험 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 배양하였다. 반응을 정지시키기 위해, 100 ㎕의 20% v/v 오르토인산을 모든 웰에 첨가하였다. 펩티드 기질은 96-웰 플레이트 회수기(TomTek)를 사용하여, 양전하를 띠는 니트로셀룰로즈 P30 필터맷(Whatman)상에 포획하고, 베타 플레이트 계수기로 33P의 결합을 분석하였다. "블랭크"(효소 부존재) 및 "토탈"(화합물 부존재) 대조군 값을 효소 활성의 50%를 저해하는 데 요구되는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하는 데 사용하였다.
이 테스트에서, 본 발명의 화합물은 0.3 nM ~ 1000 nM 농도에서 효소 활성의 50% 저해를 보였으며, 특히 표 1의 화합물 5는 1.6 nM 농도에서 효소 활성의 50% 저해를 보였다.
(c) 시험관내 세포 증식 분석
이 분석 또는 다른 분석은 테스트 화합물이 부착성 포유동물 세포주, 예컨대, 인간 종양 세포주 SW620(ATCC CCL-227)의 성장을 저해하는지를 결정하는 데 사용하였다. 이 분석은 테스트 화합물이 티미딘 유사체인, 5'-브로모-2'-데옥시-우리딘(BrdU)이 세포 DNA에 결합하는 것을 저해하는 능력을 결정해준다. SW620 또는 기타 부착성 세포는 전형적으로 96 웰 조직 배양용으로 처리된 96 웰 플레이트(Costar) 중에서, L-15 배지(GIBCO)(5% 소 태아 혈청, 1% L-글루타민(100 ml/ 웰) 포함)에서 웰당 1 x 105 세포로 접종되며, 밤새 부착시킨다. 다음날, 세포에 화합물(DMSO내 10 mM 스톡을 L-15(5% FCS, 1% L-글루타민 포함)를 사용하여 희석)을 투여한다. 비처린된 대조군 웰과 BrdU 결합에 대해 100% 저해를 가진다고 알려진 화합물을 포함하는 웰을 각 플레이트에 포함시킨다. 시험 화합물의 존재/부존재하에 48시간 후, 2시간의 표지 기간에 걸쳐 세포가 BrdU에 결합하는 능력을 제조자의 지시에 따라, Boehringer(Roche) 세포 증식 BrdU ELISA 키트(cat. No. 1 647 229)를 사용하여 측정하였다. 간단하게, 15 ㎕의 BrdU 표지 시약(배지 L-15내에 1:100으로 희석, 5% FCS, 1% L-글루타민)을 각강의 웰에 첨가하고, 플레이트를 습윤화된(+5% CO2) 37℃ 배양기에 2시간 동안 두었다. 2시간 후, 플레이트를 부어 종이 타월 상에서 두드려 표지 시약을 제거하였다. FixDenat 용액(웰당 50 ㎕)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 45분 동안 쉐이킹하면서 배양하였다. 플레이트를 부어 종이 타월 상에서 두드려 FixDenat 용액을 제거하였다. 그 후, 플레이트를 포스페이트 완충된 염수(PBS)로 한 번 세척하고, 100 ㎕/웰의 항-BrdU-POD 항체 용액(항체 l석 완충액으로 1:100으로 희석함)을 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 실온에서 쉐이킹하면서 90분 동안 배양하였다. 플레이트를 붓고, PBS로 4번 세척하여 비결합된 항-BrdU-POD 항체를 제거한 후, 건조 블롯하였다. TMB 기질 용액을 첨가하고(100 ㎕/웰), 약 10분 동안 실온에서 쉐이킹하면서 색깔 변화가 뚜렷해질 때까지 배양하였다. 그 후, 웰의 광학 밀도를 Titertek Multiscan 플레이트 리더를 사용하여, 690 nm 파장에서 측정하였다. BrdU 결합의 50%를 저해하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하기 위해, 처리된 화합물과, 비처리된 화합물, 및 100% 저해 대조군의 흡광도 값을 사용하였다. 본 발명의 화합물은 이 테스트에서 0.3 nM ~ 10000 nM에서 활성이 있으나, 특히 표 1의 화합물 5는 0.1 nM에서 활성이 있다.
(d) 시험관내 세포 주기 분석
이 분석은 테스트 화합물이 세포 주기의 특정 기를 정지시켜 주는 능력을 결정해준다. 여러 상이한 포유동물 세포를 이 분석에 사용하며, SW620 세포가 예로 포함된다. SW620 세포를 T25 플라스크(Costar)에서 5 ml L-15(5% FCS, 1% L-글루타민)당 7 x 105 세포로 접종하였다. 그 후, 플라스크를 습윤화된 37℃ 배양기(5% CO2)에서 밤새 배양하였다. 다음날, DMSO에 용해된 적절한 농도의 테스트 화합물을 포함하는, 5 ㎕의 L-15(5% FCS, 1% L-글루타민)를 플라스크에 첨가하였다. 화합물이 없는 대조군 처리도 포함시켰다(0.5% DMSO). 그 후, 세포를 지정된 시간(24시간) 동안 화합물과 함께 배양하였다. 이 시간이 지난 후, 배지를 세포로부터 빨아내고, 이들을 5 ml의 예비 가온(37℃) 멸균된 PBSA로 세척하고, 트립신으로 처리하여 플라스크로부터 탈착시키고, 5 ml의 멸균된 PBSA내 1% 소 혈청 알부민(BSA, Sigma-Aldrich Co.)에 재현탁하였다. 그 후, 샘플을 2200 rpm에서 10분 동안 원심분리 하였다. 상청액을 빨아들여 200 ㎕의 PBS/BSA 용액을 남겼다. 펠렛을 200 ㎕의 이 용액에서, 10번 피펫팅으로 재현탁하여 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 1 ml의 얼음으로 냉각된 80% 에탄올을 천천히 각 세포 현탁액에 첨가하고, 샘플을 -20℃에서 밤새 또는 염색이 요구될 때까지 보관하였다. 세포를 원심분리로 펠레화하고, 에탄올을 빨아들이고, 펠렛을 200 ㎕의 PBS(100 ㎍/ml RNAse(Sigma Aldrich) 및 10 ㎍/ml 요오드화 프로피듐(Sigma Aldrich) 포함)에 현탁하였다. 세포 현탁액을 37℃에서 30분 동안 배양하고, 추가적으로 200 ㎕의 PBS를 첨가하고, 샘플을 4℃ 암실에서 밤새 저장하였다.
그 후, 각각의 샘플을 210-게이지 주사침을 사용하여 10번 주사하였다. 그 후, 샘플을 LPS 튜브로 옮기고, 세포당 DNA 함량을 형광 활성화된 세포 분류법(FACS)으로 FACScan 유동 계수기(Becton Dickinson)를 사용하여 측정하였다. 전형적으로, 30,000 이벤트가 계수되며, CellQuest v1.1 소프트웨어(Verity Software)를 사용하여 기록된다. 집단의 세포 주기 분포는 Modfit 소프트웨어(Verity Software)를 사용하여 계산하고, 2N(G0/G1), 2N-4N(S 기) 및 4N(G2/M) DNA 함량을 가진 세포를 백분율로 표시하였다.
이 테스트에서 본 발명의 화합물은 0.3 nM ~ 10000 nM에서 활성을 가진다.
본 발명을 이제 비제한적인 실시예들로 설명할 것이며, 당업자인 화학자에게 알려진 표준 기술들 및 실시예에 서술된 것과 유사한 기술들은 달리 언급한 바 없다면 적절하게 사용될 수 있다:
(i) 증발은 회전식 진공 증발로 수행하며, 여과로 건조제와 같은 잔여 고체를 제거한 후에 후처리 과정을 수행하였다;
(ii) 조작은 달리 언급되거나, 당업자가 아르곤과 같은 비활성 기체 대기하에서 달리 수행하는 경우가 아니면, 상온에서, 전형적으로 18~25℃의 범위에서, 공기중에서 수행하였다;
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 과정에 의함) 및 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)를 Merck Kieselgel 실리카상에서 수행하였다(Art. 9385);
(iv) 수율은 단지 설명적인 것이며, 최대 가능한 수율을 얻을 필요는 없다;
(v) 화학식 I의 최종 산물의 구조는 일반적으로 핵(일반적으로 양자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술로 확인하며, 양자 자기 공명 화학적 쉬프트값은 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO d6)로(달리 언급된 바 없는 경우) 델타 스케일상에(테트라메틸실란의 ppm 다운필드), 이하 4가지 기기 중 하나를 사용하여 측정하였다:
- Varian Gemini 2000 분광계(300 MHz의 장세기에서 작동)
- Bruker DPX300 분광계(300 MHz의 장세기에서 작동)
- JEOL EX 400 분광계(400 MHz의 장세기에서 작동)
- Bruker Avance 500 분광계(500 MHz의 장세기에서 작동).
피크 다중도는 이하와 같이 나타낸다: s, 싱클렛; d, 더블렛; dd, 더블 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼텟; qu, 퀸텟; m, 멀티플렛; br s, 브로드 싱글렛.
(vi) 로봇 합성은 Zymate Master Laboratory Station으로 용액을 첨가하고, Stem RS5000 Reacto-Station으로 교반하는 Zymate XP 로봇을 사용하여, 25℃에서 수행하였다;
(vii) 로봇 합성의 반응 혼합물의 후처리 및 정제는 이하와 같이 수행하였다: 증발은 진공에서 Genevac HT 4를 사용하여 수행하였다; 컬럼 크로마토그래피는 실리카상의 Anachem Sympur MPLC 시스템이나, Merck 실리카(60 ㎛, 25 g)로 충진된 27 mm 직경 컬럼을 사용하여 수행하였다; 최종 산물의 구조는 Waters 2890 / ZMD 마이크로매스 시스템상에서 하기한 바를 사용하여 LCMS에 의해 확인하고, 체류 시간(RT)을 분으로 나타내었다:
컬럼: Waters symmetry C18 3.5 ㎛ 4.6 x 50 mm
용매 A: H2O
용매 B: CH3CN
용매 C: 메탄올 + 5% HCOOH
유속: 2.5 ml/분
실행시간: 5분(0-100% C의 4.5분 구배를 가짐)
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
질량 검출기: ZMD 마이크로매스
주입 부피: 0.005 ml
(viii) 로봇 합성으로 제조되지 않은 화합물의 분석 LCMS은 Waters Alliance HT 시스템상에서 하기한 바를 사용하여 수행하고, 체류 시간(RT)을 분으로 나타내었다:
컬럼: 2.0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 메탄올 / 1% 포름산 또는 물 / 1% 포름산
유속: 1.1 ml/분
실행시간: 5분(0-95% B + 일정한 5% 용매 C의 4.5분 구배를 가짐)
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입 부피: 0.005 ml
질량 검출기: Micromass ZMD
(ix) 예비 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 이하 2가지 중 하나로 수행하였다:
- Waters 예비 LCMS 기기(체류 시간(RT)이 분으로 측정됨):
컬럼: β-염기성 Hypercil(21 x 100 mm) 5 ㎛
용매 A: 물 / 0.1% 탄산암모늄
용매 B: 아세토니트릴
유속: 25 ml/분
실행시간: 10분(0-100% B의 7.5분 구배를 가짐)
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입 부피: 1~1.5 ml
질량 검출기: Micromass ZMD
- Gilson 예비 HPLC 기기(체류 시간(RT)이 분으로 측정됨):
컬럼: 21 mm x 15 cm Phenomenex Luna2 C18
용매 A: 물 + 0.2% 트리플루오르아세트산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.2% 트리플루오르아세트산
유속: 21 ml/분
실행시간: 20분(5-100% B의 10분 구배를 가짐)
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입 부피: 0.1~4.0 ml
(x) 중간체는 일반적으로 완전히 분석하지는 않았으나, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
화학식 I의 화합물의 특정 예들을 이하 표에 나타내며, 표에서 *은 상기 화학식 I의 화합물에 대한 각각의 표의 기의 부착 지점을 나타낸다.
[표 1]
실시예 1 - 표 1의 화합물 1의 제조 - {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 포스페이트(400 mg, 0.53 mmol)를 디옥산(20 ml)에 현탁하고, 염산(4.0 N)의 디옥산(795 ㎕, 3.18 mmol)내 용액으로 상온에서 15시간 동안 처리하였다. 고체를 여과로 회수하고, 디옥산으로 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여, 표 1의 화합물 1을 얻었다(360 mg, 94% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (m, 1H),　7.35 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.26 (m, 2H),　2.32 (m, 2H),　1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 644.5 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드(157 g, 649 mmol), 아세트산나트륨(106 g, 1.29 mol), 히드록실아민 염산염(90 g, 1.29 mol) 및 아세트산(500 ml)의 혼합물을 21시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 얼음/물(1000 ml)을 잔여물에 첨가하여 점착성 고체를 형성시켰다. 이 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액으로 중화한 후, 디클로로메탄(2 x 500 ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 1.0 N 수산화나트륨(100 ml), 염수(100 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 연화(trituration)하고, 진공 여과에 의해 고체를 회수하여, 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴(123 g, 80% 수율)을 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 238 (M-H)-.
b) 아세트산(17 ml)을 질산(40 ml, 440 mmol)에 5℃에서 천천히 첨가하였다. 분말화된 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴(10 g, 42 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 23℃로 10분에 걸쳐 가온하였다. 발열반응이 일어나면, 온도를 얼음 욕조를 사용하여 < 30℃로 조정한다. 이 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반한 후, 얼음/물(1000 ml)에 부었다. 2시간 동안 교반한 후, 노란색 고체를 석션 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여, 4-벤질옥시-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴(10.1 g, 85% 수율)을 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 283 (M-H)-.
c) 4-벤질옥시-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴(46 g, 162 mmol), 중탄산나트륨(95 g, 1.13 mol), 물(750 ml), 디클로로메탄(550 ml) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(30 g, 108 mmol)를 20℃에서 빠르게 교반하고, 나트륨 디티오니트(66 g, 379 mmol)로 2시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 이 혼합물을 추가적인 시간 동안 교반하면, 상이 분리되었다. 수성상을 디클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출하고, 화합된 유기 용액을 물(300 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 250 ml로 농축시키고, 1,4-디옥산(150 ml, 0.6 mol)내 4.0 M 염산을 첨가한 후, 디에틸 에테르(1000 ml)로 희석하고, 얼음에서 냉각시켰다. 결과 고체를 진공 여과로 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 메탄올(1000 ml) 내에서 교반하고, 중탄산나트륨 용액(800 ml)을 첨가하여 pH 8로 하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과로 회수하고, 물 및 이후 메탄올로 세척한 후, 진공 건조하여, 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조니트릴(34 g, 82% 수율)을 밝은 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 254 (M+H)+.
d) 톨루엔(1400 ml)내 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조니트릴(100 g, 394 mmol)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(100 ml, 940 mmol)로 내부 온도가 105℃로 유지되도록 용매를 천천히 증류시키면서 환류 처리하였다. 3시간 후, 용액을 냉각시키고, 여과하여 소량의 고체를 제거하였다. 여과물을 진공 증발하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 연화하고, 고체를 진공 여과로 회수하고, 진공 건조하여. N'-(5-(벤질옥시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(110 g, 90% 수율)를 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 310 (M+H)+
MS (-ve ESI): 308 (M-H)-.
e) N'-(5-(벤질옥시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(110 g, 356 mmol) 및 트리플루오로아세트산(600 ml)을 함께 15분 동안 환류하였다. 증발 및 톨루엔과 공동-증발시키고, 디에틸 에테르로 연화하고, 고체를 진공 여과로 회수하고, 진공 건조하여, N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(112 g, 95% 수율)를 밝은 갈색 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 220 (M+H)+
MS (-ve ESI): 218 (M-H)-.
f) N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(21.9 g, 66 mmol), 탄산세슘(998 g, 300 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판(11 ml, 110 mmol)의 아세토니트릴(300 ml) 내 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 증발하였다. 물(200 ml)내 잔여물을 디클로로메탄(2 x 150 ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공 증발하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 연화하였다. 고체를 진공 여과로 회수하고, 진공 건조하여, N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(17.7 g, 91% 수율)를 백색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 296.4 (M+H)+.
g) 아세트산(0.7 ml) 내 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(230 mg, 0.78 mmol)를 메틸 (5-아미노-1H-피라졸-3-일)아세테이트(CAS 174891-10-2; WO 95/33724)(110 mg, 0.74 mmol)와 1시간 동안 환류 반응시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 아세트산을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/1% 메탄올성 암모니아(90:10)로 용출시켜, 메틸 (5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세테이트(219 mg, 69% 수율)를 크림색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 406.5 (M+H)+.
h) 테트라히드로푸란(1.2 ml)/물(0.6 ml)내 메틸 (5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세테이트(100 mg, 0.247 mmol)를 수산화리튬(21 mg, 0.493 mmol)과 상온에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 6.0 N 염산으로 pH 4로 산성화하고, 고체를 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여, (5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세트산(72 mg, 75% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 392.5, 394.5 (M+H)+.
i) 디메틸포름아미드(78 ml)내 (5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일) 아세트산(7.83 g, 20 mmol)을 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(4.2 g, 22 mmol), 2-히드록시피리딘-1-옥시드(2.22 g, 20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.8 g, 22 mmol)의 존재하에, 50℃에서 1.7시간 동안 3-플루오로아닐린(2.44 g, 22 mmol)과 반응시켰다. 용매를 진공 증발로 제거하고, 잔여물을 물로 연화하고(2번), 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄: 메탄올(95:3 ~ 85:15)로 용출시켜, 2-(5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)-N-(3-플루오로페닐) 아세트아미드(4.5 g, 46% 수율)를 베이지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 485.6 (M+H)+.
j) 피페리딘-4-일메탄올(115 mg, 1 mmol)을 2-(5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)-N-(3-플루오로페닐) 아세트아미드(121 mg, 0.25 mmol)의 디메틸아세트아미드(1 ml)내 용액에 첨가하고, 반응을 90℃에서 9시간 동안 가열하였다. 반응은 상온으로 냉각시키고, 휘발성 성분을 진공 제거하였다. 역상 HPLC로 정제하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(80 mg, 57% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564.6 (M+H)+.
k) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(450 mg, 1 mmol)를 디메틸포름아미드(2 ml)에 용해하고, 테트라졸(224 mg, 4 mmol) 및 디-tert-부틸-디에틸-포스포르아미디트(479 ml, 2 mmol)를 이 혼합물에 상온에서 첨가하고, 교반을 아르곤하에 3시간 동안 계속하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염(297 mg, 0.6　mmol)의 디메틸포름아미드(1.5 ml)내 용액을 이 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 1.5시간 동안 -60℃에서 교반한 후, 나트륨 메타설피트(1.5 g, 10 mmol)의 물(2 ml)내 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온으로 천천히 가온되도록 하고, 증발하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:3.0 N 메탄올성 암모니아(100:0 ~ 92:8)로 용출시켜, 디(tert-부틸) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 포스페이트(420 mg, 70% 수율)를 크림색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H),　6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 1H ), 1.41 (s, 18H), 1.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 756.6 (M+H)+.
실시예 2 - 표 1의 화합물 2의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트(320 mg, 0.428　mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표1의 화합물 2(260 mg, 86% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.88 (t, 1H),　6.84 (s, 1H),　4.32 (m, 4H),　3.97 (s, 3H),　3.89 (s, 2H),　3.42 (m, 6H),　2.32 (m, 2H),　1.31 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 636.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산(3.91 g, 10 mmol)의 디메틸포름아미드(20 ml)내 현탁액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디미드 염산염(2.01 g, 10.5 mmol) 및 2-히드록시피리딘-1-옥시드(1.11 g, 10 mmol)의 존재하에, 60℃에서 1.75시간 동안, 3,5-디플루오로아닐린(1.42 g, 11 mmol)과 반응시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 잔여물을 물과 2번 연화하였다. 결과 습윤 페이스트를 디클로로메탄:물(80:20) 혼합물에 용해하고,실리카 겔상에 흡착시키고, 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올(95:5 ~ 85:15)로 용출시켜, 2-(5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)-N-(3,5-디플루오로페닐) 아세트아미드(2.45 g, 49% 수율)를 베이지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 503.5, 505.5 (M+H)+.
b) 2-(에틸아미노)에탄올(89 mg, 1 mmol) 및 2-(5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)-N-(3,5-디플루오로페닐) 아세트아미드(130 mg, 0.26 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1j에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(124 mg, 86% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 556.5 (M+H)+.
c) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(400 mg, 0.72 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1k에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트(320 mg, 60% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),　7.26 (m, 2H),　7.04 (s, 1H),　6.83 (t, 2H),　6.73 (s, 1H),　4.07 (m, 2H),　3.85 (s, 3H),　3.77 (q, 2H),　2.68 (s, 2H),　2.55 (m, 4H),　2.43 (m, 2H),　 1.81 (m, 2H),　0.88 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 748.5 (M+H)+.
실시예 3 - 표 1의 화합물 3의 제조 - {(2 S )-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(130 mg, 0.171 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 3(91 mg, 74% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),　7.40 (m, 3H),　6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H),　4.31 (m, 2H),　4.20 (m, 2H),　4.00 (s, 3H),　3.88 (s, 2H),　3.80 (m, 1H),　3.70 (m, 1H),　3.60 (m, 1H),　3.28 (m, 1H),　3.23 (m, 1H),　2.30 (m, 2H),　2.20 (m, 1H),　2.03 (m, 1H),　1.95 (m, 1H),　1.82 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 648.3 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) L-프로리놀(101 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 2b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(85 mg, 57% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 568.6 (M+H)+.
b) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(650 mg, 1.14 mmol)를 디메틸아세트아미드(4 ml)에 용해하였다. 테트라졸(160 mg, 2.3 mmol) 및 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미디트(637 ㎕, 2.3 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고, 교반을 상온에서 아르곤하에 3시간 동안 계속하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ml)으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조산물을 테트라히드로푸란(18 ml)에 0℃에서 용해하고, 과산화수소(30%, 335 ㎕)를 이 용액에 첨가하고, 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (5 ml)내 나트륨 메타설피트(1.08 g)를 0℃에서 첨가하고, 반응이 상온으로 가온되도록 둔다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 조산물을 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올:3.0 N 메탄올성 암모니아(95:5:0 ~ 95:0:5)로 용출시켜, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(133 mg, 15% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),　7.35 (m, 2H),　7.13 (s, 1H),　6.92 (m, 1H),　6.82 (s, 1H),　4.18 (m, 2H),　3.93 (s, 3H),　3.75 (m, 3H),　3.56 (m, 1H),　3.08 (m, 1H),　2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H),　2.20 (q, 1H),　1.95 (m, 2H),　1.83 (m, 1H),　1.68 (m, 2H),　1.59 (m, 1H),　1.38 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 760.5 (M+H)+.
실시예 4 - 표 1의 화합물 4의 제조 - {(2 R )-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(350 mg, 0.46 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 4(305 mg, 92% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),　7.40 (m, 3H), 6.87 (t, 1H),　6.81 (s, 1H),　4.31 (m, 2H),　4.20 (m, 2H),　4.00 (s, 3H),　3.88 (s, 2H),　3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H),　3.60 (m, 1H),　3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H),　2.32 (m, 2H),　2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H),　1.95 (m, 1H),　1.84 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 648.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) D-프로리놀(101 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 2b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(85 mg, 57% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1　.78 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 568.5 (M+H)+.
b) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(600 mg, 1.06 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 3b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(361 mg, 45% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (m, 1H),　 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H),　3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H),　1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 760.5 (M+H)+.
실시예 5 - 표 1의 화합물 5의 제조 - {(2 S )-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (282 mg, 0.38 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 5(265 mg, 97% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H ), 7.66 (d, 1H),　7.46 (s, 1H),　7.40 (m, 2H),　6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H),　4.00 (s, 3H),　3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H),　3.22 (m, 1H), 2.32 (m, 2H),　2.20 (m, 1H),　2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H),　1.84 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 630.6 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) L-프로리놀(121 mg, 0.25 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1j에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(86 mg, 62% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-7.85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 549.6 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(275 mg, 0.5 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1k에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(255 mg, 69% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),　7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H),　7.15 (s, 1H),　6.89 (m, 1H),　6.81 (s, 1H),　4.18 (m, 2H),　3.93 (s, 3H),　3.75 (m, 3H),　3.58 (m, 1H),　3.11 (m, 1H),　2.97 (m, 1H),　2.67 (m, 1H),　2.46 (m, 1H),　2.22 (m, 1H),　1.98 (m, 2H),　1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H),　1.62 (m, 1H),　1.38 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 742.7 (M+H)+.
실시예 6 - 표 1의 화합물 6의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트(316 mg, 0.41 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 6(300 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 650.3 (M+H)+.
사작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 5-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-3-일)아세트산(3.91 g, 10 mmol)을 2,3-디플루오로아닐린(1.55 g, 12 mmol)의 존재하에, 아르곤하에 0℃에서 피리딘(20 ml)에 현탁하였다. 에틸 아세테이트(2 ml)내 인 옥시클로라이드(1.53 g, 10 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 결과 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 상온으로 가온되도록 두었다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml) 및 디에틸 에테르(50 ml)로 희석하면, 적색 고체가 침전되었다. 이 고체를 석션 여과로 회수하고, 건조한 후, 물(100 ml)에 재현탁하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.5 N 수성 수산화암모늄 용액을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 15분 교반한 후, 고체를 회수하고, 건조하고, 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올(95:5) 및 극성을 증가시켜 디클로로메탄:메탄올성 암모니아(95:2)로 용출시켜, 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드를 핑크색 고체(2.55 g, 50% 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 503.9 (M+H)+.
b) 2-(프로필아미노)에탄올(700 mg, 68 mmol) 및 요오드화칼륨(564 mg, 34 mmol)을 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(855 mg, 17 mmol)의 디메틸아세트아미드(8 ml)내 용액에 첨가하고, 반응을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르로 연화하고, 고체를 석션 여과로 회수하였다. 실라카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올(90:10) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0 N)로 용출시켜, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(650mg, 67% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 570.3 (M+H)+.
c) 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미디트(417 ㎛, 1.5 mmol)를 테트라졸 (210 mg, 3 mmol)의 존재하에 상온에서 아르곤하에, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(569 mg, 1 mmol)의 디메틸포름아미드(2.5 ml)내 용액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하고, -10℃로 냉각시키고, 과산화수소(134 ㎛ 9.0 N 용액, 1.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 결과 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(2 ml)내 나트륨 메타설피트(570 mg, 3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올(8:2)을 첨가한 후, 고체를 여과하고 디클로로메탄/메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 농축하고, 실리카 겔상에 크로마토그래피하고, 디클로로메탄/메탄올(90:10) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0 N)(90:10:1)로 용출시켜, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트를 회색이 도는 흰색 고체(319 mg, 42% 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 762.5 (M+H)+.
이염산염으로 상기 합성된 화합물 6은 이하 방법에 따라 유리 염기로도 제조될 수 있다:
d) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트 이염산염(10 g, 13 mmol)을 메탄올(300 ml)에 용해하고, 시클로헥산 옥시드(12,7 g, 130 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 48시간 동안 교반하는 동안, 백색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(100 ml)로 희석하고, 고체를 여과로 회수하고, 에테르로 세척한 후, 진공 건조하여, 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트(7.65 g, 88% 수율)를 밝은 노란색 분말로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.96 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 650 (M+H)+.
C28H34F2N7O7P + 1.04 H2O + 0.03 Et2O 요구치 C, 50.37%; H, 5.47%; N, 14.62%; 실측치 C, 50.02%; H, 5.54%; N, 14.48%.
실시예 7 - 표 1의 화합물 7의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트(465 mg, 0.6 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 7(480 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.05 (d, 6H).
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 냉각된(-60℃) 에틸렌 옥시드(5.28 g, 120 mmol)의 메탄올(14 ml)내 용액을 이소부틸아민(30.7 g, 420 mmol)의 메탄올(100 ml)내 용액에 -65℃에서 아르곤하에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 14시간에 걸펴 상온으로 가온되도록 두고, 진공 농축하고, 잔여 오일을 증류로 정제하여(b.p. 130℃ / 0.5 mmHg), 2-(이소부틸아미노)에탄올(11 g, 78% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).
b) 2-(이소부틸아미노)에탄올(936 mg, 80 mmol)로 시작하고, 90℃에서 3.5시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 회색이 도는 흰색 고체 (810 mg, 69% 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 584.3 (M+H)+.
c) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(4.96 mg, 8.5 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트(4.7 g, 71% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.02 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 776.8 (M+H)+.
실시예 8 - 표 1의 화합물 8의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트(325 mg, 0.42 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 8(315 mg, 98% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.02 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 664.3 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 1-메틸-2-피롤리디논(20 ml)내 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드(2.0 g, 4.0 mmol), 요오드화칼륨(1.33 g, 8.0 mmol)을 아르곤하에, 60℃에서 8시간 동안 2-(이소부틸아미노)에탄올(1.88 g, 16 mmol)과 반응시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올(95:5) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0 N)(95:5:1)로 용출시켜, N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(1.05 g, 45% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 584.3 (M+H)+.
b) 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미디트(1.25 ml, 4.18 mmol)를 테트라졸(431 mg, 6.16 mmol)의 존재하에, N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(1.03 g, 1.73 mmol)의 디메틸포름아미드(6 ml)내 용액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(30 ml)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(15 ml)으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄(3 x 25 ml)으로 추출하고, 건조 및 진공 농축하고, 조산물을 테트라히드로푸란(25 ml)에 용해한 후, 0℃로 냉각시키고, 과산화수소(30% w/w, 0.40 ml, 3.9 mmol)를 이 용액에 천천히 첨가하였다. 이 반응을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 0℃로 냉각하고, 나트륨 메타설피트(1.08 g, 5.7 mmol)의 물(2 ml)내 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 상온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액(15 ml)으로 세척한 후, 에틸 아세테이트(20 ml)로 2번 추출하였다. 용매를 진공 증발하고, 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올(98:2) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0 N)(95:5:1)로 용출시켜, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트(335 mg, 25% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 12.35 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.21 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 776.4 (M+H)+.
실시예 9 - 표 1의 화합물 9의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트(510 mg, 0.67 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 9(503 mg, 42% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 0.94 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 649.9 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(프로필아미노)에탄올 (1.83 ml, 16 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 8a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(900 mg, 39% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 570.3 (M+H)+.
b) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(880 mg, 1.54 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 8b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트(525 mg, 45% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 12.35 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 762.6 (M+H)+.
실시예 10 - 표 1의 화합물 10의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트(450 mg, 0.59 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 10(420 mg, 99% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 646.6 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트를 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(이소부틸 아미노)에탄올 (181 mg, 1.55 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(101 mg, 57% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 566.3 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(565 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 포스페이트(420 mg, 55% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (s, 18H), 0.74 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 758.5 (M+H)+.
실시예 11 - 표 1의 화합물 11의 제조 - 2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(350 mg, 0.45 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 11(325 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 660.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트를 이하와 같이 얻었다:
a) 에틸렌 옥시드(2.5 ml, 5.0 mmol)를 -20℃로 냉각시키고, (2,2-디메틸프로필)아민(13 g, 150 mmol)의 메탄올(15 ml)내 용액에 -30℃에서 아르곤하에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔여물을 증류로 정제하여(b.p. 132℃, 9 mmHg), 2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올(6.4 g, 97% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
b) 2-(2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올(203 mg, 1.55 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(111 mg, 61% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 580.3 (M+H)+.
c) 2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.33 g, 2.3 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(620 mg, 40% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H ), 1.10 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 716.4 (M+H)+.
실시예 12 - 표 1의 화합물 12의 제조 - 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 포스페이트 (540 mg, 0.72 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 12(500 mg, 98% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.45-4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 630.2 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 피페리딘-3-올(101 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드(65 mg, 47% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 550.6 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드(604 mg, 1.1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 포스페이트(550 mg, 67% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 22H):
MS (+ve ESI): 742.5 (M+H)+.
실시예 13 - 표 1의 화합물 13의 제조 - {(2 R )-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(445 mg, 0.59 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 13(440 mg, 94% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 648.3 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) (2R)-피롤리딘-2-일메탄올(101 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(134 mg, 79% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H):
MS ES+: 568.2 (M+H)+
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(1.1 g, 1.9 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(453 mg, 31% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 10.24 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 758.5 (M+H)+.
이염산염으로 상기 합성된 화합물 13은 이하 방법에 따라 유리 염기로도 제조될 수 있다:
c) 화합물 13으로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6d에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 화합물 13의 유리 염기를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 648 (M+H)+.
C28H32F2N7O7P + 2.3H2O 요구치 C, 48.8%; H, 5.35%; N, 14.23%; 실측치 C, 48.95%; H, 5.03%; N, 14.15%
실시예 14 - 표 1의 화합물 14의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 포스페이트(400 mg, 0.53 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 14(290 mg, 77% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.37 (m, 6H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.39 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 646.4 (M+H)+.
시작물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 냉각된(-40℃) 에틸렌 옥시드(3.3 g, 75 mmol)의 메탄올(10 ml)내 용액을 아르곤하에 -65℃로 냉각된 프로파길아민(16.5 g, 300 mmol)의 메탄올(60 ml)내 용액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간에 걸쳐 상온으로 가온되도록 두고, 용매를 진공 증발시키고, 잔여물을 증류로 정제하여, 수율 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올(5.0 g, 67% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H).
b) 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올(99 mg, 1 mmol)로 시작하고, 105℃에서 12시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 8a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(50 mg, 31% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 566.2 (M+H)+.
c) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(734 mg, 1.3 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 8b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 포스페이트(400 mg, 41% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 15 - 표 1의 화합물 15의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 포스페이트(450 mg, 0.59 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 15(405 mg, 95% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 650.3 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(이소프로필아미노)에탄올(103 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(84 mg, 49% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 570.2 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(650 mg, 1.14 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 포스페이트(520 mg, 60% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.94 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 762.7 (M+H)+.
실시예 16 - 표 1의 화합물 16의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 포스페이트(630 mg, 0.84 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 16(540 mg, 86% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.89 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.29 (m, 6H), 3.99 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 646.3 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (99 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(128 mg, 75% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 566.2 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드 (680 mg, 1.2 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 포스페이트(630 mg, 70% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.85 (m, 7H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.35 (m, 18H):
MS (+ve ESI): 758.5 (M+H)+.
실시예 17 - 표 1의 화합물 17의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트(500 mg, 0.64 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 17(450 mg, 94% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 666.2 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올(119 mg, 1 mmol A.A. Santilli 등, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-13에 따라 제조)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(124 mg, 71% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 5H), 2.31 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 586.2 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(800 mg, 1.4 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트(560 mg, 53% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (t, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.39 (m, 18H):
MS (+ve ESI): 778.6 (M+H)+.
실시예 18 - 표 1의 화합물 18의 제조 - 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(729 mg, 1.04 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 18(505 mg, 72% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.24 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 590.1 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(시클로프로필아미노)에탄올(156 mg, 1.55 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(22 mg, 13% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 550.2 (M+H)+.
b) 2-{3-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(1.1 g, 2.0 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(150 mg, 10% 수율) 및 디-tert-부틸 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(730 mg, 52% 수율)의 혼합물을 얻어 다음 단계에 사용하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 702.5 (M+H)+.
실시예 19 - 표 1의 화합물 19의 제조 - 2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(400 mg, 0.508 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 19(365 mg, 96% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 676.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 시클로부탄 카보닐 클로라이드(5 ml, 43.8 mmol)를 에틸 글리시네이트(5.86 g, 42 mmol)의 디클로로메탄(100 ml) 및 트리에틸아민(14.6 ml, 105 mmol)내 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 희석 염산(1.0 N)으로 세척하고, 유기상을 분리하고, 건조 및 진공 증발하여, 노란색 고체를 얻었다. 디클로로메탄/석유 에테르로부터 재결정화하여, 에틸 N-(시클로부틸카보닐)글리시네이트를 백색 고체(7.78 g, 100% 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.08 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H).
b) 테트라히드로푸란(40 ml)내 에틸 N-(시클로부틸카보닐)글리시네이트(7.6 g, 41 mmol)를 디보란 용액(테트라히드로푸란내 1.0 N 용액 100 ml, 100 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가적인 디보란(테트라히드로푸란내 1.0 N 용액 20 ml, 20 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 가열을 추가 8시간 동안 수행하였다. 메탄올(20 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 반응을 30분 동안 상온에서 교반한 후, 염산(6 ml, 6.0 N 용액)을 천천히 첨가하였다. 이 반응을 진공 농축하고, 디클로로메탄을 첨가한 후, 고체 물질을 석션 여과로 제거하였다. 유기 여과물을 건조하고, 진공 농축하고, 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올(96:4) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0N)(94:5:1)로 용출시켜, 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄올(4.16 g, 78% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H).
c) 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄올 (129 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(134 mg, 75% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1.60-2.40 (m, 7H):
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
d) 2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (773 mg, 1.3 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(400 mg, 40% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 788.8 (M+H)+.
실시예 20 - 표 1의 화합물 20의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 포스페이트(450 mg, 0.56 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 20(405 mg, 46% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 686.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(5.5 ml, 51.6 mmol)의 디옥산(50 ml)내 용액을 탄산칼륨(14.2 g, 102 mmol)의 존재하에 60℃에서 36시간 동안 에탄올 아민(3 ml, 51.25 mmol)과 함께 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올(95:5) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0 N)(95:5:1)로 용출시켜, 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)에탄올(4.47 g, 55% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H).
b) 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)에탄올(221 mg, 1.55 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(77 mg, 41% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 606.2 (M+H)+.
c) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(651 mg, 1.07 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 포스페이트(455 mg, 53% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.37 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 797.9 (M+H)+.
실시예 21 - 표 1의 화합물 21의 제조 - 2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디-tert-부틸 포스페이트 (310 mg, 0.408 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 21(293 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 648.3 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디-tert-부틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 에틸렌 옥시드(2.5 ml, 50 mmol, -20℃로 냉각)를 알릴아민(14 g, 250 mmol)의 메탄올(20 ml)내 용액에 -20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔여 오일을 증류로 정제하여(b.p. 140℃ / 14 mmHg), 2-(알릴아미노)에탄올(4.2 g, 84% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 5.83 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).
b) 2-(알릴아미노)에탄올 (101 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(99 mg, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
c) 2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(1.0 g, 1.76 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디-tert-부틸 포스페이트(310 mg, 23% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.74 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 760.5 (M+H)+.
실시예 22 - 표 1의 화합물 22의 제조 - 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(450 mg, 0.58 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 22(420 mg, 98% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.70 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 662.5 (M+H)+.
출발 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 디메틸아세트아미드(2 ml)내 요오드화칼륨(103 mg, 0.62 mmol) 및 2-(시클로부틸아미노)에탄올(117 mg, 1 mmol, D.F. Morrow 등, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9에 따라 제조)로 95℃에서 4시간 동안 아르곤하에서 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(97 mg, 56% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+.
b) 2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (668 mg, 1.15 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(450 mg, 51% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 774.8 (M+H)+.
실시예 23 - 표 1의 화합물 23의 제조 - 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(360 mg, 0.46 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 23(330 mg, 95% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 676.5 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(시클로펜틸아미노)에탄올(129 mg, 1 mmol, D.F. Morrow 등 J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9에 따라 제조)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(86 mg, 48% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
b) 2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(654 mg, 1.1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(364 mg, 42% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H ), 6.83 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 20H):
MS (+ve ESI): 789.0 (M+H)+.
실시예 24 - 표 1의 화합물 24의 제조 - 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
염산(1.05 ml, 디옥산내 4.0 N 용액, 4.2 mmol)을 교반된 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(519 mg, 0.7 mmol)의 디클로로메탄(15 ml) 및 디옥산(30 ml)내 현탁액에 첨가하고, 반응을 7시간 동안 45℃에서 교반하였다. 침전물을 석션 여과로 회수하고, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(8:2)에 취해, 고체 물질을 여과로 제거하였다. 유기 여과물을 진공 증발하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 연화하여, 표 1의 화합물 24(430 mg, 88% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, ACOH): 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 630.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미디트(523 ㎕, 2.1 mmol)를 2-{3-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(793 mg, 1.4 mmol)의 디메틸포름아미드(8 ml)내 용액에, 테트라졸(245 mg, 3.5 mmol)의 존재하에 상온에서 아르곤하에 5분 이내에 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 5℃로 냉각시키고, 쿠멘 히드로퍼옥시드(426 mg, 2.8 mmol)를 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 트리에틸 포스피트(415 mg, 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리, 건조 및 농축하였다. 결과 오일을 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올(98:2) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0 N)(95:5:1)로 용출시켜, 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트를 회색이 도는 흰색 고체(630 mg, 59% 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.07 (m, 2H), 0.96 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 759.7 (M+H)+.
실시예 25 - 표 1의 화합물 25의 제조 - 2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(725 mg, 0.94 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 25(661 mg, 90% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.47 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 662.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필] 아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 에틸클로로포메이트(4.2 ml, 37 mmol)를 교반된 디클로로메탄(35 ml)내 시클로프로필메틸아민(3.00 ml, 34.6 mmol) 및 트리에틸아민(7 ml)의 디클로로메탄(35 ml)내 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 이 혼합물에 첨가하고, 2.0 N 염산을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 건조 및 진공 농축하여, 에틸 (시클로프로필메틸) 카바메이트(5.9 g, 100% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 172 (M+H)+.
b) 에틸 (시클로프로필메틸) 카바메이트(5.90 g, 34.6 mmol)의 테트라히드로푸란(30 ml)내 용액을 상온에서 디보란 용액(130 ml, 테트라히드로푸란내 1.0 N 용액, 130 mmol) 및 클로로트리메틸실란(34 ml, 268 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 메탄올(20 ml)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 디클로로메탄(25 ml)을 첨가한 후, 염산(4 ml, 6.0 N 용액, 24 mmol)을 첨가하고, 반응을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올성 암모니아(7.0 N)를 첨가하고, 백색 고체를 석션 여과로 회수하고, 유기 여과물을 진공 증발하였다. 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(95:5) ~ 디클로로메탄/메탄올/암모니아(7.0 N)(90:9:1)로 용출시켜, 2-((시클로프로필메틸)아미노)에탄올을 엷은 노란색 고체로 얻었다(2.99 g, 75% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
c) 2-(시클로프로필메틸)아미노)에탄올(115 mg, 1 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(6 mg, 3% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+.
d) 2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(673 mg, 1.16 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(110 mg, 12% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 0.83 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.09 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 774.7 (M+H)+.
실시예 26 - 표 1의 화합물 26의 제조 - 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(416 mg, 0.55 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 26(455 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 644.2 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(시클로부틸아미노)에탄올(178 mg, 1.55 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(42 mg, 24% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 564.2 (M+H)+.
b) 2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(474 mg, 0.84 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 5b에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(109 mg, 17% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 756.7 (M+H)+.
실시예 27 - 표 2의 화합물 27의 제조 - 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 포스페이트(230 mg, 0.32 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 1의 화합물 27(230 mg, 95% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20 (t, 2H):
MS (+ve ESI): 618 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 616 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 디메틸포름아미드(0.1 ml)를 교반된 7-(벤질옥시)퀴나졸린-4(3H)-온(4.00 g, 15.9 mmol)의 티오닐 클로라이드(25 ml)내 현탁액에 첨가하고, 반응을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 증발하고, 잔여물을 톨루엔(2 x 25 ml)과 공비혼합한 후, 디메틸아세트아미드(20 ml)에 취하였다. 5-아미노-1H-피라졸-3-일아세트산(2.27 g, 15.9 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 얼음-물(200 ml)에 붓고, 침전된 고체를 석션 여과로 회수하여, (3-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산(3.92 g, 60% 수율)을 엷은 오랜지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.70 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 376 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 374 (M-H)-.
b) 인 옥시클로라이드(1.00 ml, 11.6 mmol)를 교반된 2,3-디플루오로아닐린(1.44 g, 11.6 mmol), (3-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산(3.82 g, 9.30 mmol) 및 피리딘(40 ml)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 부가적인 인 옥시클로라이드(0.5 ml)로 처리한 후, 1시간에 걸쳐 상온으로 가온되도록 두었다. 반응을 20% 수성 염산에 붓고, 결과 고체를 석션 여과로 회수하였다. 진공 건조하여, 2-(3-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(4.90 g, 100% 수율)를 약간의 물을 함유하는 오랜지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.30 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.80-7.80 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 487 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 485 (M-H)-.
c) 2-(3-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(4.90 g, 9.30 mmol)를 트리플루오로아세트산(75 ml)에 첨가하고, 반응을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 과량의 트리플루오로아세트산을 진공 제거하고, 잔여물을 메탄올(30 ml)에 취했다. 메탄올성 용액을 수성 탄산수소나트륨 용액(100 ml)에 적가하면, 오랜지색 고체가 침전되었다. 이 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 진공 건조하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(3.60 g, 97% 수율)를 엷은 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.50 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 397 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 395 (M-H)-.
d) 메탄설포닐 클로라이드(864 mg, 7.58 mmol)를 N-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메탄올(1.63 g, 7.58 mmol) 및 트리에틸아민(1.40 ml, 10.0 mmol)의 건조 테트라히드로푸란(15 ml)내 용액에 0℃에서 적가하고, 반응을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응을 여과하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 세척한 후, 화합된 유기상을 진공 증발하여, 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 디메틸아세트아미드(10 ml)에 취하고, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(2.00 g, 5.07 mmol) 및 탄산칼륨(1.39 g, 10.0 mmol)을 첨가한 후, 반응을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 농축하고, 실리카 겔상에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄내 0~5% 메탄올로 용출시켜, tert-부틸 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일카복실레이트(1.11 g, 38% 수율)를 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.50 (s, 1H), 10.30 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 594 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 592 (M-H)-.
e) 트리플루오로아세트산(5 ml)을 tert-부틸 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일카복실레이트(1.11 g, 1.897 mmol)의 디클로로메탄(25 ml)내 용액에 첨가하고, 반응을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 산물을 역상 HPLC로 정제하였다. HPLC 분획을 진공 농축하여, 최초 부피의 20% 부피로 하고, 탄산나트륨으로 염기성이 되게 하여, 오랜지색 고체를 침전시켰다. 이 고체를 석션 여과로 회수하고, 디클로로메탄:메탄올(1:9)에 용해하여, 물로 세척하였다. 용매를 진공 증발하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-{[7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(612 mg, 66% 수율)를 오랜지색 분말 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 494 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 492 (M-H)-.
f) 나트륨 아세트옥시보로히드리드(392 mg, 1.86 mmol)를 tert-부틸디메틸실릴옥시아세트알데히드(324 mg, 1.86 mmol), N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-{[7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(612 mg, 1.24 mmol), 메탄올(10 ml)내 아세트산(0.42 ml, 7.4 mmol), 및 테트라히드로푸란(30 ml)의 용액에 첨가하고, 반응을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 부가적인 나트륨 아세트옥시보로히드리드(392 mg, 1.86 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴옥시아세트알데히드(324 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 잔여물을 Biotage 40M 카트리지상에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올:디클로로메탄(7:93) 및 그 후 7.0 N 암모니아:메탄올(1:99)로 용출시킨 후, 용매를 증발 및 진공 건조시켜, 2-{3-[(7-{[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(410 mg, 51% 수율)를 엷은 오랜지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 652 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 650 (M-H)-.
g) 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드(0.69 ml, 테트라히드로푸란내 1.0N 용액, 0.69 mmol)를 2-{3-[(7-{[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(410 mg, 0.63 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)내 용액에 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 상온에서 교반하는 동안, 부가적인 2 부분의 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드(0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응을 진공 농축하고, 잔여물을 Biotage 40S 카트리지상에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올:디클로로메탄(25:75) 및 그 후, 7.0 N 암모니아:메탄올(1:99)로 용출시켜, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(258 mg, 76% 수율)를 엷은 오랜지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 4H), 6.90 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 536 (M-H)-.
h) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(235 mg, 0.44 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 포스페이트(232 mg, 73% 수율)를 백색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.40 (br s, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.20-1.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 730 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 728 (M-H)-.
실시예 28 - 표 3의 화합물 28의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트(302 mg, 0.422　mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 28(300 mg, 100% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.40 (M, 2H), 1.30 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 606 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 604 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-아미노-4-플루오로벤조산(15 g, 96 mmol)을 2-메톡시에탄올(97 ml)에 용해하였다. 포름아미딘 아세테이트(20.13 g, 193.4 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 농축하여, 잔여물을 수성 수산화암모늄(0.01 N, 250 ml)에서 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 후, 오산화인으로 건조하여, 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온을 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(10.35 g, 65% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H):
MS (-ve ESI): 163 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 165 (M+H)+.
b) 수소화나트륨(14.6 g, 365 mmol)을 0℃에서 1,3-프로판디올(27.8 g, 365 mmol)의 디메틸포름아미드(70 ml)내 용액에 첨가하였다. 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(10 g, 60.9 mmol)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 가열한 후, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물(280 ml)로 반응정지시키고, pH 5.9로 조정하였다. 결과 현탁액을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 오산화인으로 건조하여, 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 분말로 얻었다(12.41 g, 92% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 221 (M+H)+.
c) 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온(10.5 g, 47.7 mmol) 및 티오닐 클로라이드(100 ml, 137 mmol)를 화합하였다. 디메틸포름아미드(1 ml)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석한 후, 건조 증발하였다. 이를 모든 티오닐 클로라이드가 제거될 때까지 반복하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기상을 화합하고, 건조(황산마그네슘) 및 농축하여, 노란색 고체를 얻었다. 에테르로 연화하여, 덜 가용성인 불순물을 제거하고, 에테르 침전물을 농축하여, 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(8.5 g, 70% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)+.
d) 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린(2.5 g, 9.72 mmol) 및 (3-아미노-1H-피라졸-5-일)아세트산(1.37 g, 9.72 mmol)을 디메틸포름아미드(25 ml)에서 화합하였다. 디옥산(1.25 ml, 4.8 mmol)내 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응을 90℃로 40분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(250 ml)로 희석한 후, 셀리트로 여과하였다. 산성 용액을 pH 4.9로 염기성화하고, 노란색 분말을 여과하였다. (pH 3에서, 침전된 적색 고체를 분리하고, 물에 현탁한 후, pH 12로 염기성화하였다. 조심스럽게 pH 4.8로 다시 조정하면, 초기 산물과 화합된 노란색 분말이 침전되었다.) 이 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 오산화인으로 건조하여, (3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산을 엷은 오랜지색 고체로 얻었다(2.88 g, 82% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 360, 362 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 362, 364 (M+H)+.
e) 2,3-디플루오로아닐린(1.15 g, 8.95 mmol)을 (3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산(2.70 g, 7.46 mmol)의 피리딘(30 ml)내 현탁액에 첨가하고, 반응을 0℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드(1.14 g, 7.46 mmol)를 적가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 상온으로 가온하고, 더 많은 인 옥시클로라이드(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응을 4.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트:에테르(100 ml:37 ml)로 희석하고, 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물에 현탁한 후, 수산화암모늄(7%, 15 ml)으로 중화하였다. 결과 노란색 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여(오산화인), 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드를 오랜지색 분말로 얻었다(3.15 g, 89% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 471, 473 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 473, 475 (M+H)+.
f) 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(300 mg, 0.634 mmol), 요오드화칼륨(210 mg, 1.27 mmol), 디메틸아민(2 ml) 및 2-(에틸아미노)에탄올(226 mg, 2.54 mmol)을 화합하고, 50℃로 72시간 동안 가열하였다. 이 반응을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석하고, 40S 실리카 바이오티지 컬럼에 로딩하였다. 디클로로메탄 및 그 후, 극성을 증가시켜 디클로로메탄:메탄올(9:1), 그 후, 디클로로메탄:메탄올:암모니아(9:1:0.8)로 용출시켜, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 핑크색 고체로 얻었다(181 mg, 54% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 524 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
g) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(372 mg, 0.71 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트(304 mg, 60% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 718 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 716 (M-H)-.
실시예 29 - 표 3의 화합물 29의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 포스페이트(372 mg, 0.51 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 29(342 mg, 92% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.35 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 620 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 618 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(이소프로필아미노)에탄올 (262 mg, 2.54 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[이소프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(182 mg, 53% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H):
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[이소프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(414 mg, 0.77 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 포스페이트(374 mg, 67% 수율)를 백색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 732 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 730 (M-H)-.
실시예 30 - 표 3의 화합물 30의 제조 - 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 포스페이트(490 mg, 0.67 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 30(480 mg, 99% 수율)을 엷은 노락색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.40 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 620 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 618 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 3-아미노-3-메틸부탄-1-올(655 mg, 6.36 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(450 mg, 39% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.00 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드 (212 mg, 0.38 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 포스페이트(204 mg, 72% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.10 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 732 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 730 (M-H)-.
실시예 31 - 표 3의 화합물 31의 제조 2-{(2 S )-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 포스페이트(204 mg, 0.27 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 31(198 mg, 97% 수율)을 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 632 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 630 (M-H)-.
사작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) (2S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘(731 mg, 6.36 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 백색 고체로 얻었다(260 mg, 22% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.40-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m. 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 550 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(212 mg, 0.38 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 포스페이트(204 mg, 72% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, 373K): 12.00 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.90-1.00 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 742 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 740 (M-H)-.
실시예 32 - 표 3의 화합물 32의 제조 - {(2 R )-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(355 mg, 0.49 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 32(355 mg, 100% 수율)를 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다(이수화물임):
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 618 (M+H)+.
사작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) D-프로리놀(257 mg, 2.54 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 핑크색 고체로 얻었다(206 mg, 60% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H):
MS (-ve ESI): 536 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(437 mg, 0.81 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(355 mg, 60% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (br s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 18H):
MS (-ve ESI): 728 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 730 (M+H)+.
실시예 33 - 표 3의 화합물 33의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트(271 mg, 0.37 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 33(266 mg, 98% 수율)을 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6,): 12.02 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.23-4.37 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 618.4 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 620.4 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(프로필아미노)에탄올(262 mg, 2.54 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 핑크색 고체로 얻었다(168 mg, 49% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(690 mg, 1.28 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트(271 mg, 29% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
MS (-ve ESI): 730 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 732 (M+H)+.
실시예 34 - 표 3의 화합물 34의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 포스페이트(400 mg, 0.54 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 34(360 mg, 95% 수율)를 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.93 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 634 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(부틸아미노)에탄올(891 mg, 7.61 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(부틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 노란색 고체로 얻었다(625 mg, 45% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.65(s, 1H), 12.32 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.84 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(부틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(605 mg, 1.09 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 포스페이트(400 mg, 50% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 12.80 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 746 (M+H)+.
실시예 35 - 표 3의 화합물 35의 제조 - 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(405 mg, 0.53 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 35(388 mg, 100% 수율)를 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 646 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(시클로펜틸아미노)에탄올(1.00 g, 7.75 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 노란색 고체로 얻었다(533 mg, 37% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.66 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.16 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 566 (M+H)+.
b) 2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(482 mg, 0.85 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(411 mg, 64% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (br s), 1H), 9.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.17 (br s), 1H), 4.11 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 758 (M+H)+.
실시예 36 - 표 3의 화합물 36의 제조 - {(2 S )-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(425 mg, 0.58 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 36(400 mg, 99% 수율)을 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 618 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) L-프로리놀(770 mg, 7.62 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 노란색 고체로 얻었다(547 mg, 40% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.66 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 10.20 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.77 (br s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.90-3.42 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(485 mg, 0.90 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(430 mg, 65% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.55-1.85 (m, 3H), 1.45 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 730 (M+H)+.
실시예 37 - 표 3의 화합물 37의 제조 - {(2 S )-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(654 mg, 0.92 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 37(596 mg, 97% 수율)을 회색이 도는 흰색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.81 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 599.8 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) L-프로리놀(0.89 ml, 8.80 mmol) 및 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.00 g, 2.20 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 크림색 고체로 얻었다(795 mg, 70% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.35 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 520.1 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(730 mg, 1.41 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(654 mg, 65% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻어, 추가적인 특징 분석없이 다음 단계에서 사용하였다.
시작 물질로 사용한, 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드는 이하와 같이 얻었다:
c) 용액 온도를 < 23℃로 유지하기 위해 냉각하면서, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(23.25 g, 83 mmol)를 (3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산(15.0 g, 41 mmol) 및 피리딘(6.7 ml, 83 mmol)의 디메틸포름아미드(150 ml)내 용액에 적가하였다. 이 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 3-플루오로아닐린(9.22 g, 83 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2.5시간 동안 상온에서 교반한 후, 추가적인 부분의 3-플루오로아닐린(2 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 희석 염산(0.1 M) 및 얼음(ca. 500 ml)에 붓고, 결과 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(17.7 g, 94% 수율)를 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.50 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.27 (quintet, 2H).
MS (+ve ESI): 455 (M+H)+.
실시예 38 - 표 3의 화합물 38의 제조 - 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (572 mg, 0.77 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 38(568 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.56 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 628.4 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(시클로펜틸아미노)에탄올 (1.13 ml, 8.80 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 37a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 크림색 고체로 얻었다(620 mg, 51% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.16 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.54 (obs m, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 548.1 (M+H)+.
b) 2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(580 mg, 1.06 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(572 mg, 72% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었으며, 추가적인 특성 분석없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 39 - 표 3의 화합물 39의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트(539 mg, 0.77　mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 39(504 mg, 99% 수율)를 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (q, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 587.8 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) N-(에틸아미노)에탄올 (1.07 ml, 11.0 mmol) 로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 37a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 노란색 고체로 얻었다(660 mg, 59% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.15 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 1.89 (t, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 508.4 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(620 mg, 1.22 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트(539 mg, 63% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었으며, 추가적인 특성 분석없이 다음 단계에서 사용하였다.
이염산염으로 상기 합성된 화합물 39는 이하 방법에 따라 유리 염기로도 제조될 수 있다:
c) 화합물 39로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6d에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 화합물 39의 유리 염기를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.24 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 588 (M+H)+.
C26H31FN7O6P + 3.0 H2O 요구치 C, 48.7%; H, 5.8%; N, 15.3%; 실측치 C, 48.8%; H, 5.35%; N, 15.15%.
실시예 40 - 표 3의 화합물 40의 제조 - 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 포스페이트(247 mg, 0.35　mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 40(235 mg, 100% 수율)을 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.98 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.35 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 601.8 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 3-아미노-3-메틸부탄-1-올(1.15 ml, 11.0 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 37a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 노란색 고체로 얻었다(310 mg, 27% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.31 (m, 1H), 10.40 (m, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.52 (t, 2H), 1.04 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 522.5 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(310 mg, 0.59 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 포스페이트(247 mg, 58% 수율)를 엷은 노란색 고체를 얻었으며, 추가적인 특성 분석없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 41 - 표 3의 화합물 41의 제조 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트 (270 mg, 0.38 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 41(248 mg, 96% 수율)을 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6 ): 11.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 602 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 600 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(프로필아미노)에탄올 (0.89 g, 8.6 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 37a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 노란색 고체로 얻었다(480 mg, 32% 수율):
1H-NMR (DMSO-d6): 12.30 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (br s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.33-2.75 (m, 6H), 1.90 (t, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.80 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 520 (M-H)-.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(470 mg, 0.90 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 수율ed 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트(271 mg, 42% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6 ): 12.08 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (m, 20H), 0.89 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 714 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 712 (M-H)-.
실시예 42 - 표 3의 화합물 42의 제조 - {(2 R )-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(280 mg, 0.39 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 42(268 mg, 100% 수율)를 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6 ): 11.96 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 600 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 598 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) D-프로리놀(0.87 g, 8.6 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 37a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)-피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 노란색 고체로 얻었다(530 mg, 35% 수율):
1H-NMR (DMSO-d6): 12.33 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.49-1.73 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 518 (M-H)-.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(530 mg, 1.02 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(280 mg, 39% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI): 712 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 710 (M-H)-.
실시예 43 - 표 3의 화합물 43의 제조 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 포스페이트(45 mg, 0.06 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 3의 화합물 43(36 mg, 95% 수율)을 엷은 노란색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 8.78-9.10 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.65-6.79 (br m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.31 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 602 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 3-아미노프로판-1-올(247 mg, 3.3 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 37a에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 엷은 노란색 고체로 얻었다(295 mg, 54% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (br s, 1H), 8.43-8.54 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.56-6.78 (br m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 494 (M+H)+.
b) 트리(아세트옥시)보로히드리드(750 mg, 1.48 mmol)를 N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(290 mg, 0.59 mmol) 및 아세트알데히드(39 mg, 0.88 mmol)의 디메틸포름아미드(3 ml)내 용액에 상온에서 첨가하고, 반응을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, 실리카 겔상에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 3-12% 메탄올:디클로로메탄으로 용출하였다. 분획을 진공 증발하여, 2-{3-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(105 mg, 34% 수율)를 백색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.41 (br s, 1H), 10.13-10.30 (br s, 1H), 8.43-8.55 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.65-6.81 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.41-2.58 (m, 6H under DMSO), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+.
c) 2-{3-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(90 mg, 0.17 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 포스페이트(45 mg, 37% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI): 714 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 712 (M-H)-.
실시예 44 - 표 3의 화합물 44의 제조 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트(200 mg, 0.3 mmol)를 디옥산(7 ml)에 용해하고, 디옥산/염산 혼합물(4.0 N, 0.5 ml)로 20℃에서 밤새 처리하였다. 밝은 노란색 고체를 여과로 회수하고, 진공 건조하여(55℃, 12 h), 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트(200 mg, 85% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CH3COOD): 8.95 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 618 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올(750 mg, 6.29 mmol)을 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(960 mg, 2.11 mmol) 및 요오드화칼륨(700 mg, 4.22 mmol)의 1-메틸-2-피롤리디논(8 ml)내 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 냉각하고, 실리카 겔 컬럼상에 첨가하고, 크로마토그래피로 정제하여, 연속적으로 디클로로메탄, 디클로로메탄:메탄올 96:4 ~ 92:8로 용출시켜, N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(600 mg, 53% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.0 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.28 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
b) 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미디트(0.56 ml, 2 mmol)를 N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(540 mg, 1 mmol) 및 테트라졸(200 mg, 3 mmol)의 디메틸포름아미드(5 ml)내 용액에 20℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 과산화수소(9.0 N, 0.33 ml, 2.93 mmol)를 천천히 첨가하고, 상온에서의 교반을 12시간 동안 계속하였다. 그 후, 나트륨 메타설피트(1.14 g, 6 mmol)의 물(12 ml)내 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 이를 서서히 상온으로 가온되도록 두었다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올성 암모니아(3.0 N) 96:4 ~ 94:6로 용출시켜, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트(220 mg, 30% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.44 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 730 (M+H)+.
실시예 45 - 표 4의 화합물 45의 제조 - 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 포스페이트(550 mg, 0.74 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 4의 화합물 45(504 mg, 96% 수율)를 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.95 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 634 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 632 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 1,4-디히드록시부탄(33.0 ml, 366 mmol)을 10분에 걸쳐 교반된 수소화나트륨(14.6 g, 오일내 60% 분산액, 366 mmol)의 디메틸아세트아미드(200 ml)내 현탁액에, 0℃에서 첨가하고, 반응을 15분 동안 교반한 후, 60℃로 가열하였다. 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(10.0 g, 61.0 mmol)의 디메틸아세트아미드(60 ml)내 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응을 110℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 얼음(500 g)에 붓고, 염수(500 ml) 및 5.0 N 염산(pH < 6 까지)으로 처리하였다. 결과 고체를 석션 여과로 회수하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 디메틸아세트아미드(100 ml)에 취하였다. 반응을 여과하고, 여과물을 진공 증발하고, 진공 건조한 후, 7-(4-히드록시-부톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(5.88 g, 41% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.15 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 235 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 233 (M-H)-.
b) 디메틸포름아미드(0.5 ml)를 교반된 7-(4-히드록시-부톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(4.86 g, 20.0 mmol)의 티오닐 클로라이드(50 ml)내 현탁액에 첨가하고, 반응을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 증발하고, 잔여물을 톨루엔(2 x 50 ml)과 공비혼합한 후, 디메틸아세트아미드(50 ml)에 취하였다. 5-아미노-1H-피라졸-3-아세트산(2.82 g, 20 mmol) 및 디옥산(5.0 ml, 20 mmol)내 4.0 N 염산을 첨가하고, 반응을 90℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 얼음-물(500 ml)에 붓고, 40% 수성 수산화나트륨 용액으로 pH >12로 산성화 하였다. 반응을 여과하고, 여과물을 pH < 4.8로 산성화 하고, 침전된 고체를 석션 여과로 회수하여, (3-{[7-(4-클로로부톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산(7.07 g, 91% 수율)을 엷은 오랜지색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.45 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.90 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 376 (M+H)+,
MS (-ve ESI): 374 (M-H)-.
c) 인 옥시클로라이드(1.8 ml, 19.5 mmol)를 교반된 2,3-디플루오로아닐린(2.88 g, 22.3 mmol), (3-{[7-(4-클로로부톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산(6.97 g, 18.6 mmol) 및 피리딘(100 ml)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 2.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 부가적인 인 옥시클로라이드(0.3 ml)를 첨가하고, 반응을 18시간에 걸쳐 상온으로 가온되도록 두었다. 에틸 아세테이트(200 ml) 및 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가하고, 반응을 교반하고, 여과로 점착성 고체를 회수한 후, 물(300 ml)에 현탁하였다. 희석 수성 암모니아를 pH > 7이 될 때까지 첨가하고, 결과 고체를 석션 여과로 회수하였다. 결과 고체를 물과 그 이후 아세토니트릴로 세척한 후, 진공 건조하여, 2-(3-{[7-(4-클로로부톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(7.6 g, 84% 수율)를 엷은 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.88 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 487 (M+H)+
MS (-ve ESI): 485 (M-H)-.
d) 2-(프로필아미노)에탄올(765 mg, 7.40 mmol) 및 2-(3-{[7-(4-클로로부톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드(1.20 g, 2.47 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 28f에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[프로필(2-히드록시에틸)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 갈색 고체로 얻었다(625 mg, 46% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.3 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 6.58 (br, s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.81 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+
MS (-ve ESI): 552 (M-H)-.
e) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(540 mg, 0.98 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 포스페이트(566 mg, 78% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.3 (s, 1H), 10.18 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.85 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 746 (M+H)+
MS (-ve ESI): 744 (M-H)-.
실시예 46 - 표 4의 화합물 46의 제조 - 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 포스페이트(386 mg, 0.53　mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 4의 화합물 46(340 mg, 93% 수율)을 백색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.97 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.25 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 619 (M+H)+
MS (-ve ESI): 617 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(에틸아미노)에탄올(468 mg, 5.25 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 45d에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(443 mg, 47% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(385 mg, 0.71 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 포스페이트(393 mg, 75% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.97 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 732 (M+H)+
MS (-ve ESI): 730 (M-H)-.
실시예 47 - 표 4의 화합물 47의 제조 - {(2 R )-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(464 mg, 0.62 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 4의 화합물 47(400 mg, 91% 수율)을 회색이 도는 흰색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.7 2.1 (m, 7H):
MS (+ve ESI): 631 (M+H)+
MS (-ve ESI):630 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) D-프로리놀(530 mg, 5.25 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 45d에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(516 mg, 54% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.6 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.6 (m, 5H):
MS (+ve ESI): 552 (M+H)+
MS (-ve ESI): 550 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드 (450 mg, 0.82 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(470 mg, 77% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.3 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m, 5H), 1.38 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 744 (M+H)+
MS (-ve ESI): 742 (M-H)-.
실시예 48 - 표 4의 화합물 48의 제조 - 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 포스페이트 (250 mg, 0.35 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 4의 화합물 48(263 mg, 100% 수율)을 회색이 도는 흰색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 605 (M+H)+
MS (-ve ESI): 603 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 2-(메틸아미노)에탄올(394 mg, 5.25 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 45d에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]부톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(536 mg, 58% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+
MS (-ve ESI): 524 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]부톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(460 mg, 0.88 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 포스페이트(368 mg, 59% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 718 (M+H)+
MS (-ve ESI): 716 (M-H)-.
실시예 49 - 표 4의 화합물 49의 제조 - {(2 S )-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트
디(tert-부틸) {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(386 mg, 0.53 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 4의 화합물 49(340 mg, 93% 수율)를 회색이 도는 흰색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.7 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.75 - 2.1 (m, 7H):
MS (+ve ESI): 630 (M+H)+
MS (-ve ESI): 632 (M-H)-.
시작 물질로 사용한, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) L-프로리놀(530 mg, 5.25 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 45d에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(550 mg, 57% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.38 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.62 (br s, 1H), 4.28 ( br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (m, 5H):
MS (+ve ESI): 552 (M+H)+
MS (-ve ESI): 550 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드(340 mg, 0.62 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디(tert-부틸) {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트(328 mg, 71% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (br s, 1H), 10.15 (s, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.60 (m, 5H), 1.38 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 744 (M+H)+
MS (-ve ESI): 742 (M-H)-.
실시예 50 - 표 5의 화합물 50의 제조 - 2-{에틸[3-({6-플루오로-4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1 H -피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트
디-tert-부틸 2-{에틸[3-({6-플루오로-4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(275 mg, 0.38 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 1에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 표 5의 화합물 50(260 mg, 100% 수율)을 회색이 도는 흰색 이염산염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.0 (br s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 606 (M+H)+.
시작 물질로 사용한, 디-tert-부틸 2-{에틸[3-({6-플루오로-4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 포스페이트는 이하와 같이 얻었다:
a) 벤질 알콜(4.27 g, 39.5 mmol)을 교반된 수소화나트륨(1.6 g, 미네랄 오일내 60% 분산액, 40.0 mmol)의 디메틸포름아미드(50 ml)내 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 6,7-디플루오로퀴나졸린-4(1H)-온(3.60 g, 19.8 mmol)을 첨가하도, 동시에 반응을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각하고, 물(200 ml)에 붓고, 결과 고체를 석션 여과로 회수하였다. 이 고체를 진공 건조하여, 7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4(1H)-온(4.45 g, 83% 수율)을 엷은 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.24 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.35 (s, 2H).
b) 7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4(1H)-온(2.00 g, 7.41 mmol)을 인 옥시클로라이드(20 ml)에 취하고, 반응을 90분 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 톨루엔(2 x 50 ml)과 공비혼합한 후, 디클로로메탄(5 ml)에 취하였다. 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공 증발시키고, 이 고체를 진공 건조하여, 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-플루오로퀴나졸린(1.50 g, 71% 수율)을 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.32 (s, 2H).
c) 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-플루오로퀴나졸린(1.20 g, 4.16 mmol) 및 2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(0.97 g, 4.15 mmol)의 혼합물을 2-프로판올(20 ml)에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 결과 고체를 석션 여과로 회수하였다. 진공 건조하여, 2-(3-{[7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(2.00 g, 92% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.72 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, 5H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 487 (M+H)+.
d) 2-(3-{[7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(염산염)(1.95 g, 3.74 mmol)의 트리플루오로아세트산(20 ml)내 용액을 7시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산을 진공 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(2 x 25 ml)로 연화하여, 2-{3-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(2.00 g, 100% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI): 397 (M+H)+.
e) 탄산세슘(2.67 g, 8.2 mmol)을 교반된 2-{3-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(2.09 g, 4.10 mmol) 및 3-브로모-1-클로로프로판(0.44 ml, 4.5 mmol)의 디메틸포름아미드(20 ml)내 용액에 첨가하고, 반응을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 물(150 ml)에 붓고, 결과 고체를 석션 여과로 회수하였다. 실리카 겔 상에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 3-8% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시킨 후, 용매를 진공 증발하여, 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(1.10 g, 57% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI): 473 (M+H)+.
f) 2-(에틸아미노)에탄올(282 mg, 3.17 mmol) 및 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(500 mg, 1.06 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 45d에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(408 mg, 73% 수율)를 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.40 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (m, 4H under DMSO), 1.91 (m, 2H), 0.98 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
g) 2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(266 mg, 0.51 mmol)로 시작한 것을 제외하고는, 실시예 6c에 서술한 것과 유사한 반응을 수행하여, 디-tert-부틸 2-{에틸[3-({6-플루오로-4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트(288 mg, 79% 수율)를 엷은 노란색 고체로 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.05 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 718 (M+H)+.
단계 50c에서 사용한, 2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드는 이하와 같이 제조하였다:
h) 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(11.9 g, 42.5 mmol)를 (3-아미노-1H-피라졸-5-일)아세트산(3.00 g, 21.3 mmol) 및 피리딘(3.80 ml, 46.7 mmol)의 디메틸포름아미드(25 ml)내 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응을 90분에 걸쳐 상온으로 가온되도록 둔 후, 3-플루오로아닐린(4.10 ml, 42.5 mml)을 첨가하였다. 반응을 2.5시간 동안 상온에서 교반한 후, 0.2 N 염산에 붓고, 디클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 과량의 디에틸 에테르를 첨가하면, 2,2,2-트리플루오로-N-(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아세트아미드(2.08 g, 30% 수율)가 침전되고, 엷은 오랜지색 고체로 얻었다:
MS (+ve ESI): 331 (M+H)+.
i) 2,2,2-트리플루오로-N-(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아세트아미드(3.10 g, 9.4 mmol)의 메탄올(25 ml) 및 2.0N 수성 염산(20 ml, 40 mml)내 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 고체 탄산수소나트륨으로 염기화한 후, 침전이 시작될 때까지 진공 농축하였다. 결과 고체를 석션 여과로 회수한 후, 진공 건조하여, 2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(1.05 g, 48% 수율)를 엷은 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.25 (br s, 1H), 10.30 (br s 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.48 (s, 2H).

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    A는 질소 원자를 함유하고 임의적으로 1 또는 2개의 추가적인 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
    X는 O, S, S(O), S(O)2 또는 NR14이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 -NR1R2, 포스포노옥시, C3-6시클로알킬, 및 탄소 원자로 연결된 4~7원 고리에서 선택된 기이며, 상기 C3-6시클로알킬은 포스포노옥시 또는 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬로 치환되고, 상기 고리는 질소 원자를 함유하며, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하고, 상기 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 또는 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
    R 1 은 -COR8, -CONR8R9 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 포스포노옥시로 치환되며, 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환되고;
    R 2 는 수소, -COR10, -CONR10R11 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기, -S(O)pR11 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포노옥시로 치환되며, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택된 기이거나;
    또는 R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 4~7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되고, 상기 C1-4알킬은 포스포노옥시 또는 -NR8R9로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
    R 3 은 수소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, C1-6알킬, -OR12, -CHR12R13, -OC(O)R12, -C(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13 및 -NR12R13에서 선택된 기이며;
    R 4 는 수소, 또는 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 아릴 및 아릴C1-4알킬에서 선택된 기이고, 상기 기는 임의적으로 할로, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 에티닐에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    R 5 는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택되고;
    R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시 및 C1-4알콕시에서 선택되며;
    R 8 은 포스포노옥시로 치환되고 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환된 C1-4알킬이고;
    R 9 는 수소 및 C1-4알킬에서 선택되며;
    R 10 은 수소, 및 (할로, C1-4알콕시, S(O)q (여기서, q는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포녹시로 임의 치환된) C1-4알킬에서 선택되고;
    R 11 , R 12 , R 13 및 R 14 는 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 헤테로시클릴에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 화학식에서, *은 화학식 I의 X기에 대한 부착 지점이고, **은 화학식 I의 (CR6R7)기에 대한 부착 지점이다.
  3. 제2항에 있어서, A가 제2항에서 정의한 화학식 (a)의 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 NH인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z가 -NR1R2 또는 탄소 원자로 연결된 5~6원 포화 고리이고, 상기 고리는 질소 원자를 함유하며, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하고, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 포스포노옥시 또는 포스포노옥시로 치환된 C1-4알킬로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 포스포노옥시로 치환된 C1-5알킬이고, R2가 수소 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기로 치환되고, 또는 R2가 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택된 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 2-포스포노옥시에틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z가 -NR1R2 이고, R1 및 R2 가 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하며, 상기 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸, 2-포스포노옥시에틸, N-에틸-N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸 및 N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸에서 선택된 기로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 메틸로 추가 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 2-(포스포노옥시메틸)피롤리디닐을 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 또는 2,3-디플루오로페닐인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 C1-4알콕시, 할로 또는 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-4-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{(2,2-디메틸프로필)[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페리딘-3-일 디히드로젠 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{(시클로부틸메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{알릴[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{(시클로프로필메틸)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{시클로부틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](이소프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](부틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{시클로펜틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-2-메틸프로필 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](프로필)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](에틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트;
    2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)부틸](메틸)아미노]에틸 디히드로젠 포스페이트;
    {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)부틸]피롤리딘-2-일}메틸 디히드로젠 포스페이트; 및
    2-{에틸[3-({6-플루오로-4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디히드로젠 포스페이트에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료 용도.
  15. 하나 이상의 오로라 키나아제의 저해가 유익한 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 오로라 키나아제가 오로라-A 키나아제 또는 오로라-B 키나아제인 것인 용도.
  17. 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 방광암 및 신장암 또는 백혈병 또는 임파종의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제1항에서 정의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 오로라 키나아제의 저해가 유익한 질환을 겪고 있는 인간의 치료 방법.
  19. 제1항에서 정의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 방광암 및 신장암 또는 백혈병 또는 임파종을 겪고 있는 인간의 치료 방법.
  20. 적절한 히드록시기를 인산화하여 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및 이후 필요한 경우,
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계; 및/또는
    ii) 임의의 보호기를 제거시키는 단계; 및/또는
    iii) 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    [화학식 II]
    상기 화학식에서,
    A, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    Z'는 -NR1' R2' , 히드록시, C3-6시클로알킬, 및 탄소 원자로 연결된 4~7원 고리에서 선택된 기이며, 상기 C3-6시클로알킬은 히드록시 또는 히드록시로 치환된 C1-4알킬로 치환되고, 상기 탄소 원자로 연결된 4~7원 고리는 질소 원자를 함유하며, 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하고, 상기 고리는 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 히드록시 또는 히드록시로 치환된 C1-4알킬로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
    R 1' 는 -COR8', -CONR8'R9 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 히드록시로 치환되며, 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환되고;
    R 2' 는 수소, -COR10, -CONR10R11 및 C1-6알킬에서 선택된 기이며, 상기 C1-6알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알콕시기, -S(O)pR11 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 히드록시로 치환되며, 또는 R2'는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬에서 선택된 기이거나;
    또는 R 1' 및 R 2' 는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 추가적인 질소 원자를 함유하는 4~7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 상기 고리는 탄소 또는 질소상에 히드록시 및 C1-4알킬에서 선택된 기로 치환되고, 상기 C1-4알킬은 히드록시 또는 -NR8'R9로 치환되며, 상기 고리는 임의적으로 탄소 또는 질소상에 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4알킬기로 추가 치환되고;
    R 8' 은 히드록시로 치환되고 임의적으로 1 또는 2개의 할로 또는 메톡시기로 추가 치환된 C1-4알킬이다.
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