TWI393710B - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Description

喹唑啉衍生物
本發明係關於用於治療特定疾病，尤其是增生疾病如癌症之特定喹唑啉衍生物，及用於治療增生疾病之醫藥之製備，及關於新穎喹唑啉化合物及其製法，以及含該化合物作為活性成分之醫藥組合物。
癌症(及其他過度增生疾病)之特徵為無法控制之細胞增生。細胞增生缺乏正常調節通常會導致損及經由細胞週期控制進度之細胞路徑。
於真核生物中，蛋白質磷醯化之有序級聯被認為可控制該細胞週期。在此級聯中扮演主要角色之許多群蛋白質激酶如今已經被確認。許多此等激酶之活性，相較於正常組織，其於人類腫瘤中活性增加。此可能因為增加蛋白質之表現量(例如基因放大之結果)或因改變共活化劑或抑制蛋白質之表現所致。
第一種被確認且最被最廣泛研究之此等細胞週期調節劑為細胞週期蛋白相關之激酶(或CDKs)。特定時間下之特定CDKs活性對於經細胞週期之起始及統合過程為必須。例如，CDK4蛋白質似乎可藉由使視網膜母細胞瘤基因產物pRb磷醯化而控制進入細胞週期(G0-G1-S轉變)。此可刺激轉錄因子E2F自pRb之釋出，其隨後可作用於增加進入S相所需基因之轉錄。CDK4之催化活性係藉由結合於共有蛋白質(細胞循環蛋白D)而被刺激。癌症與細胞週期間直接關聯之第一種證明之一為發現在許多人類腫瘤中，細胞週期蛋白D1基因被放大且細胞週期蛋白D蛋白質量增加(且因此使CDK4之活性增加)(Sherr,1996,科學(Science) 274: 1672-1677;Pines,1995,癌症生理研討會(Seminars in Cancer Biology) 6: 63-72之回顧)。其他研究(Loda等人,1997,Nature Medicine 3(2): 231-234;Gemma等人,1996,國際癌症期刊(International Journal of Cancer) 68(5): 605-11;Elledge等人,1996,細胞生理之趨勢(Trends in Cell Biology) 6;388-392)已經顯示CDK功能之負面調節劑在人類腫瘤中通常會向下調節或被刪除，因此再度導致此等激酶之不當活化。
更最近，結構上與CDK族不同之蛋白質激酶已經被確認，其在調節細胞週期上扮演重要角色且在致癌方面亦顯現其重要性。此等包含果蠅極光激酶(Drosophila aurora)及釀酒酵母(S. cerevisiae ) Ipll蛋白質之新確認人類同源物。此等基因之三種人類同源物Aurora-A,Aurora-B及Aurora-C(亦分別稱為aurora2、aurora1及aurora3)可對細胞週期調節之絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶編碼(在Adams等人，2001，細胞生物學趨勢(Trends in Cell Biology). 11(2): 49-54中彙總)。此等顯示經由G2及細胞有絲分裂之最高表現及激酶活性。許多發現暗示於癌症中人類極光激酶(aurora)蛋白質之涉及性。此證明對於Aurora-A特別強烈。Aurora-A基因繪出染色體20q13，其為在包含乳房及結腸腫瘤之人類腫瘤中經常被放大之區域。Aurora-A可能為該擴增子之主要目標基因，因為Aurora-A DNA被放大且mRNA以大於主要人類結腸癌之50%過度表現。此等腫瘤中Aurora-A蛋白質量相較於附近正常組織顯現大幅升高。另外，具有人類Aurora-A之齧齒動物組織纖維母細胞之轉染導致轉形，賦予在柔軟瓊脂中成長之能力且在無毛老鼠中形成腫瘤(Bischoff等人,1998,The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065)。其他團隊(Zhou等人,1998,Nature Genetics. 20(2): 189-93)已經顯示Aurora-A之人工過度表現會造成中心體數目增加且使非整倍體(aneuploidy)增加，其為癌症發展之已知主因。另一團隊已經顯示，與正常細胞比較，腫瘤細胞中Aurora-B(Adams等人, 2001,Chromsoma. 110(2):65-74)及Aurora-C(Kimura等人, 1999,生理化學期刊(Journal of Biological Chemistry),274(11): 7334-40)之表現增加。
重要的是，亦已經證明藉由反意寡核苷酸治療人類腫瘤細胞株廢除Aurora-A表現及功能(WO 97/22702及WO 99/37788)會造成細胞週期受阻，且於此等腫瘤細胞株產生抗增生作用。另外，Aurora-A及Aurora-B之小分子抑制劑已經證明於人類腫瘤細胞中具有抗增生作用(Keen等人,2001,Poster #2455,美國協會之癌症研究年會(American Association of Cancer research annual meeting))，因siRNA治療僅選擇性廢除Aurora-B表現(Ditchfield等人,2003,細胞生物學期刊(journal of Cell Biology),161(2): 267-280)。此顯示抑制Aurora-A及Aurora-B之功能將具有抗增生作用，其可用於治療人類腫瘤以及其他過度增生疾病。另外，抑制Aurora激酶作為此等疾病之療法具有明顯優於標靶細胞週期上游示訊路徑(例如藉由成長因子受體酪胺酸激酶如表皮成長因子受體(EGFR)或其他受體所活化者)之優點。因為細胞週期最終為所有此等多樣示訊項目之下游，因此細胞週期導向治療法如抑制Aurora激酶預期對所有增生腫瘤細胞具活性，但導向特定示訊分子(例如EGFR)之方法預期僅在可表現此等受體之腫瘤細胞之次族中具活性。其亦相信此等示訊路徑間出現明顯的"串訊"，意指抑制一成分可被其他成分補償。
迄今為止已經提出許多喹唑啉衍生物以抑制各種激酶。例如，WO 96/09294,WO 96/15118及WO 99/06378敘述使用特定之喹唑啉化合物作為受體酪胺酸激酶抑制劑，其可用於治療增生疾病，且WO 00/21955揭示特定之喹唑啉衍生物作為VEGF作用之抑制劑。
喹唑啉衍生物已經被揭示用於抑制Aurora-A激酶。WO 02/00649揭示帶有5-員雜芳系環之喹唑啉衍生物，其中該環尤其為經取代之噻唑或經取代之噻吩，且未審定之專利申請案WO 03/055491揭示帶有視情況取代之吡唑環之喹唑啉衍生物。然而，儘管有WO 02/00649及WO 03/055491之化合物，但仍需要具有Aurora激酶抑制性質之其他化合物。
本申請者已經成功的發現一系列新穎化合物，其可抑制Aurora激酶之作用，尤其是Aurora-A及/或Aurora-B激酶，且具有使其特別可用於調配用以治療疾病之醫藥之特定性質。尤其該等化合物可用於治療增生疾病如實心及液態腫瘤之癌症，尤其是結腸癌、乳房癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或膀胱癌及直腸癌以及其中已知Aurora激酶具活性之白血病及淋巴瘤之疾病。
本發明之一目的係提供一種式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽：
其中A為含氮原子及視情況含一或二個其他氮原子之5-員雜芳基；X為O、S、S(O)、S(O)2 或NR14 ；m為0、1、2或3；Z為選自下列之群組：-NR1 R2 、膦醯氧基、C3-6 環烷基(以膦醯氧基或C1-4 烷基(以膦醯氧基取代)取代)，及經碳原子鍵聯之含氮原子及視情況含其他氮原子之4-至7-員環，該環可為飽和、部分飽和或不飽和，其中該環係在碳或氮上以膦醯氧基或C1-4 烷基(以膦醯氧基取代)取代，且其中該環可進一步在碳或氮上以1、2或3個鹵基或C1-4 烷基取代；R1 為-COR8 、-CONR8 R9 或C1-6 烷基(視情況以膦醯氧基取代且視情況以1或2個鹵基或甲氧基進一步取代)；R2 為氫、-COR10 、-CONR10 R11 、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基或-S(O)p R11 (其中p為0、1或2)或膦醯氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；或R1 及R2 與其所附接之氮原子一起形成視情況含其他氮原子之可為飽和、部分飽和或不飽和之4-至7-員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及C1-4 烷基(以膦醯氧基或-NR8 R9 取代)之群組取代，且其中該環係視情況在碳或氮上以1、2或3個鹵基或C1-4 烷基進一步取代；R3 為氫、鹵基、氰基、硝基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-OR12 、-CHR12 R13 、-OC(O)R12 、-C(O)R12 、-NR12 C(O)R13 、-C(O)NR12 R13 、-NR12 SO2 R13 或-NR12 R13 ；R4 為氫或選自C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基C1-4 烷基、芳基及芳基C1-4 烷基之群組，該等基係視情況以1、2或3個選自鹵基、甲基、乙基、環丙基及乙炔基之取代基取代；R5 係選自氫、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；R6 及R7 係獨立為氫、鹵基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基及C1-4 烷氧基；R8 為以膦醯氧基取代且視情況以1或2個鹵基或甲氧基進一步取代之C1-4 烷基；R9 為氫或C1-4 烷基；R10 為氫或C1-4 烷基(視情況以鹵基、C1-4 烷氧基、S(O)q (其中q為0、1或2)或膦醯氧基取代)；R11 、R12 、R13 及R14 係獨立為氫、C1-4 烷基或雜環基。
本發明中，需了解本文中定義之特定式(I)化合物因一或多個非對稱碳或硫原子而可存在光學活化或消旋形式，本發明之定義中包含任一該光學活性或消旋形式，其具有極光激酶抑制活性且尤其是Aurora-A及/或Aurora-B激酶抑制活性。光學活性形式之合成可藉由本技藝中習知之有機化學標準技術進行，例如由光學活性起始物質合成，或藉由解析消旋形式。同樣的，上述活性可使用此後所稱之標準實驗技術評估。
本發明中需了解式(I)之化合物或其鹽可呈現互變現象，且說明書中圖示之結構式可僅以可能之互變形式之一呈現。需了解本發明包含任一種具有Aurora激酶抑制活性之互變形式，尤其是Aurora-A及/或Aurora-B激酶抑制活性，且不只限於圖示之結構式中所用之任一種互變形式。
亦需了解某些式(I)化合物及其鹽可以溶劑化以及非溶劑化形式存在，例如水合物形式。需了解本發明包含所有具有Aurora激酶抑制活性且尤其是Aurora-A及/或Aurora-B激酶抑制活性之該等溶劑化物形式。
本發明係關於前述定義之式(I)化合物以及其鹽。醫藥組合物中所用之鹽為醫藥可接受性鹽，但可其他鹽可用於製造式(I)之化合物及其醫藥可接受性鹽。本發明之醫藥可接受性鹽可包含例如前述定義之式(I)化合物(其係足夠鹼性以形成該鹽)之酸加成鹽。該酸加成鹽包含(但不限)富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽及馬來酸鹽及與磷酸及硫酸形成之鹽。另外，當式(I)之化合物之酸性足夠時，鹽為鹼鹽且實例包含(但不限)例如鹼金屬鹽例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機胺鹽例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺或胺基酸如離胺酸。
式(I)之化合物亦可以活體內可水解之酯提供。含羧基或羥基之式(I)化合物之活體內可水解之酯為例如在人類或動物體內可斷鏈產生母體酸或醇之醫藥可接受性酯。該酯可藉由例如靜脈內投藥於試驗用動物、試驗該化合物接著檢視試驗動物之體液確認。
羧基之適用醫藥可接受性酯包含C1-6 烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯、C1-6 烷醯基氧基甲酯例如特戊醯基氧基甲酯、苯二醯酯、C3-8 環烷氧基羰基氧基C1-6 烷基酯例如1-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環戊-2-醯基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-醯基甲基；及C1-6 烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基，且可在本發明化合物之任一羧基處形成。
羥基之適用醫藥可接受性酯包含無機酯，如磷酸酯(包含亞胺磷酸環狀酯)及α-醯基氧基烷基醚及在活體內酯水解斷鏈獲得母體羥基之相關化合物。α-醯基氧基烷基醚之實例包含乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯基氧基甲氧基。羥基之在活體內可水解形成酯之選擇包含C1-10 烷醯基，例如甲醯基、乙醯基、苄醯基、苯基乙醯基、經取代之苄醯基及苯基乙醯基；C1-10 烷氧基羰基(獲得碳酸烷酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4 烷基胺基甲醯基及N-(二-C1-4 烷基胺基乙基)-N-C1-4 烷基胺基甲醯基(獲得胺基甲酸酯)；二-C1-4 烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯基乙醯基及苄醯基上之環取代基實例包含胺基甲基、C1-4 烷基胺基甲基及二-(C1-4 烷基)胺基甲基，及由環氮原子經由伸甲基鍵聯基鍵聯至苄醯基環之3-或4-位置之嗎啉基或哌基。其他受矚目之活體內可水解酯包含例如RA C(O)OC1-6 烷基-CO-，其中RA 為例如苄基氧基-C1-4 烷基或苯基。該酯中之苯基上之適用取代基包含例如4-C1-4 哌基-C1-4 烷基、哌基-C1-4 烷基及嗎啉基-C1-4 烷基。
該說明書中，通用名詞"烷基"包含直鏈及支鏈烷基。然而關於獨立烷基如"丙基"係僅定為直鏈形式，且關於獨立支鏈烷基如"第三丁基"僅定為支鏈形式。同樣的用於其他通用名詞例如"烯基"及"炔基"。
"環烷基"為單環、飽和烷基環且"芳基"為單環或雙環。
除非另有說明，"雜芳基"為含有5至10個環原子，且其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧之單環或雙環芳系環，其中該環氮或硫可經氧化。
"雜環基"為含4至12個原子且其1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧之飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，其可經碳或氮鍵聯，其中-CH2 -基可視情況以-C(O)-置換；其中環氮或硫原子視情況經氧化，形成N-氧化物或S-氧化物；其中環-NH視情況以乙醯基、甲醯基、甲基或甲烷磺醯基取代；且其中環係視情況以一或多個鹵基取代。
"膦醯氧基"為式-OP(O)(OH)2 之另一表現。然而，"膦醯氧基"一詞亦包含鹽如以鹼金屬離子如鈉或鉀離子或鹼土金屬離子例如鈣或鎂形成者。
當視情況之取代基選自"1或2"、"1、2或3"或"1、2、3或4"基或取代基時，應了解該定義包含所有取代基均選自特定群組之一，亦即所有取代基均相同，或取代基選自二或多種特定之群組，亦即取代基不相同。
本發明之化合物已經藉助電腦軟體(ACD/Name第6.6版或ACD Name Batch第6.0版)命名。
任何R基(R1 至R14 )或此基之任一部份或取代基之適用值包含：C1-4 烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基及第三丁基；C1-6 烷基：C1-4 烷基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基；C2-4 烯基：乙烯基、烯丙基及1-丙烯基；C2-6 烯基：C2-4 烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基；C2-4 炔基：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及3-丁炔基；C2-6 炔基：C2-4 炔基、2-戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基；C3-6 環烷基：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；C3-6 環烷基C1-4 烷基：環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基；芳基：苯基及萘基；芳基C1-4 烷基：苄基、苯乙基、萘甲基及萘乙基；鹵基：氟、氯、溴及碘；C1-4 烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基；C1-6 烷氧基：C1-4 烷氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基及己氧基；雜芳基：吡啶基、咪唑基、喹啉基、噌啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、三唑基、唑基、異唑基及吡基，且較好為噻唑基、吡啶基、咪唑基及嘧啶基；雜芳基C1-4 烷基：吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、喹啉基丙基、1,3,4-三唑基丙基及唑基甲基；雜環基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、三基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、哌啶基、N-乙醯基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲醯基哌基、N-甲烷磺醯基哌基、均哌基、哌基、吖丁啶基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、2,5-二咪唑啶基、2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊基及3,4-二亞甲基二氧基苄基。
應了解敘述中所用名詞之實例並不受限。
較佳之A、X、m、Z、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 之值如下。該等值可用於之前或之後定義之任一定義、申請專利範圍或具體例。
依本發明之一目的，A為吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。依另一目的，A為式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之基：
其中*為與式(I)之X基之附接點，且**為與式(I)之(CR6 R7 )基之附接點。依較佳目的，A為吡唑基。依更佳之目的，A為以上定義之式(a)基。
依本發明之一目的，X為NR14 、O或S。依另一目的，X為NR14 。依又另一目的，X為NH。
依本發明之一目的，m為1、2或3。依一目的，m為1或2。依另一目的，m為0、2或3。依另一目的，m為0、1或2。依又另一目的，m為1。依另一目的，m為2。
依本發明之一目的，Z為-NR1 R2 或經碳原子鍵聯之含氮原子且視情況含其他氮原子之5-至6-員飽和環，該環在碳或氮上以膦醯氧基或C1-4 烷基(以膦醯氧基取代)取代。依另一目的，Z為-NR1 R2 。
依本發明之一目的，R1 為以膦醯氧基取代之C1-5 烷基。依另一目的，R1 為以膦醯氧基取代且以1或2個鹵基進一步取代之C1-5 烷基。依另一目的，R1 為2-膦醯氧基乙基、2-膦醯氧基-1,1-二甲基乙基、2-膦醯氧基-2-甲基乙基、3-膦醯氧基-1,1-二甲基丙基、3-膦醯氧基丙基及4-膦醯氧基丁基。依又另一目的，R1 為2-膦醯氧基乙基、2-膦醯氧基-1,1-二甲基乙基、3-膦醯氧基-1,1-二甲基丙基或3-膦醯氧基丙基。依又另一目的，R1 為2-膦醯氧基乙基。
依本發明之一目的，R2 為氫、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基。依另一目的，R2 為氫、烯丙基、2-丙炔基、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、丁基、2,2-二甲基丙基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、3,3,3-三氟丙基及2-甲氧基乙基。
依本發明之一目的，R1 及R2 與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之飽和5-至6-員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及C1-4 烷基(視情況以膦醯氧基或-NR8 R9 取代)之群組取代，且其中該環係在碳或氮上視情況以1或2個C1-4 烷基進一步取代。依本發明另一目的，R1 及R2 與其所附接之氮一起形成哌啶、吡咯啶或哌環，其係以選自膦醯氧基、膦醯氧基甲基、2-膦醯氧基乙基、N-乙基-N-(2-膦醯氧基乙基)胺基甲基及N-(2-膦醯氧基乙基)胺基甲基之群組取代，且其中該環係視情況以1或2個甲基進一步取代。依本發明另一目的，R1 及R2 與其所附接之氮一起形成4-(膦醯氧基甲基)哌啶基、2-(膦醯氧基甲基)吡咯啶基、4-(2-膦醯氧基乙基)哌基、3-(膦醯氧基)吡咯啶基、3-(膦醯氧基)哌啶基、2-[N-乙基-N-(2-膦醯氧基乙基)胺基甲基]吡咯啶基、4-(膦醯氧基)哌啶基、2-[N-(2-膦醯氧基乙基)胺基甲基]吡咯啶基、4-(2-膦醯氧基乙基)哌啶基、2-(2-膦醯氧基乙基)吡咯啶基及2-(2-膦醯氧基乙基)哌啶基。依又另一目的，R1 及R2 與其所附接之氮一起形成4-(膦醯氧基甲基)哌啶基、2-(膦醯氧基甲基)吡咯啶基、2-(2-膦醯氧基乙基)吡咯啶基及3-(膦醯氧基)哌啶基。依另一目的，R1 及R2 與其所附接之氮一起形成2-(膦醯氧基甲基)吡咯啶基。
依本發明之一目的，R3 為C1-4 烷氧基、鹵基或氫。依另一目的，R3 為C1-4 烷氧基或氫。依另一目的，R3 為甲氧基。依另一目的，R3 為氫。依又另一目的，R3 為氟。
依其一目的，R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基。依另一目的，R4 為3-氟苯基、3-氯苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基及2,5-二氟苯基。依另一目的，R4 為3-氟苯基、3,5-二氟苯基及2,3-二氟苯基。依其一目的，R4 為3-氟苯基。依另一目的，R4 為3,5-二氟苯基。依又另一目的，R4 為2,3-二氟苯基。
依本發明之一目的，R5 為氫或甲基。依另一目的，R5 為氫。
依本發明之一目的，R6 為氫、氟、氯或甲基。依另一目的，R6 為氫。
依本發明之一目的，R7 為氫、氟、氯或甲基。依另一目的，R7 為氫。
依其一目的，R8 為2-膦醯氧基乙基。
依本發明之一目的，R9 為氫、甲基或乙基。
依本發明之一目的，R10 為氫、甲基或乙基。
依本發明之一目的，R11 為氫、甲基或乙基。
依本發明之一目的，R12 為氫或甲基。
依本發明之一目的，R13 為氫或甲基。
依本發明之一目的，R14 為氫或甲基。
較佳類型之化合物為如下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之基；X為NH；m為0、1、2或3；Z為-NR1 R2 或經碳原子鍵聯之含氮原子且視情況含其他氮原子之5-至6-員飽和環，該環在碳或氮上以膦醯氧基或C1-4 烷基(以膦醯氧基取代)取代；R1 為以膦醯氧基取代之C1-5 烷基；R2 為氫、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；或R1 及R2 與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之飽和5-至6-員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及C1-4 烷基(視情況以膦醯氧基或-NR8 R9 取代)之群組取代，且其中該環係在碳或氮上視情況以1或2個C1-4 烷基進一步取代；R3 為C1-4 烷氧基、鹵基或氫；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫或甲基；且R6 及R7 係獨立為氫、氟、氯或甲基。
較佳類型之化合物為下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之基；X為NH；m為1、2或3；Z為-NR1 R2 ；R1 為以膦醯氧基取代之C1-5 烷基；R2 為氫、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；R3 為C1-4 烷氧基、鹵基或氫；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫或甲基；且R6 及R7 係獨立為氫、氟、氯或甲基。
另一較佳類型之化合物為下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)基；X為NH；m為1、2或3；Z為-NR1 R2 ；R1 為以膦醯氧基取代之C1-5 烷基；R2 為氫、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；R3 為C1-4 烷氧基、鹵基或氫；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫；且R6 及R7 各為氫。
又另一較佳類型之化合物為下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)基；X為NH；m為1或2；Z為-NR1 R2 ；R1 為以膦醯氧基取代之C1-5 烷基；R2 為氫、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；R3 為C1-4 烷氧基；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫；且R6 及R7 各為氫。
另一較佳類型之化合物為下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)基；X為NH；m為1、2或3；Z為-NR1 R2 ；R1 為以膦醯氧基取代之C1-5 烷基；R2 為氫、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；R3 為氫；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫；且R6 及R7 各為氫。
另一較佳類型之化合物為下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)基；X為NH；m為1或2；Z為-NR1 R2 ；R1 為以膦醯氧基取代之C1-5 烷基；R2 為氫、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；R3 為氟；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫；且R6 及R7 各為氫。
另一較佳類型之化合物為如下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之基；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1 R2 ；R1 及R2 與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之飽和5-至6-員環，該環係以選自膦醯氧基及C1-4 烷基(視情況以膦醯氧基或-NR8 R9 取代)之群組取代，且其中該環係在碳或氮上視情況以1或2個C1-4 烷基進一步取代；R3 為C1-4 烷氧基、鹵基或氫；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫或甲基；且R6 及R7 係獨立為氫、氟、氯或甲基；R8 為2-膦醯氧基乙基；且R9 為氫、甲基或乙基。
另一較佳類型之化合物為如下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)基；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1 R2 ；R1 及R2 與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之飽和5-至6-員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及C1-4 烷基(視情況以膦醯氧基或-NR8 R9 取代)之群組取代，且其中該環係在碳或氮上視情況以1或2個C1-4 烷基進一步取代；R3 為C1-4 烷氧基、鹵基或氫；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫或甲基；且R6 及R7 係獨立為氫、氟、氯或甲基；R8 為2-膦醯氧基乙基；且R9 為氫、甲基或乙基。
另一較佳類型之化合物為如下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)基；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1 R2 ；R1 及R2 與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之飽和5-至6-員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及C1-4 烷基(視情況以膦醯氧基或-NR8 R9 取代)之群組取代，且其中該環係在碳或氮上視情況以1或2個C1-4 烷基進一步取代；R3 為C1-4 烷氧基；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫；且R6 及R7 各為氫；R8 為2-膦醯氧基乙基；且R9 為氫、甲基或乙基。
另一較佳類型之化合物為如下述之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中：A為如上定義之式(a)基；X為NH；m為0、1或2；Z為-NR1 R2 ；R1 及R2 與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之飽和5-至6-員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及C1-4 烷基(視情況以膦醯氧基或-NR8 R9 取代)之群組取代，且其中該環係在碳或氮上視情況以1或2個C1-4 烷基進一步取代；R3 為氫；R4 為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基；R5 為氫；且R6 及R7 各為氫；R8 為2-膦醯氧基乙基；且R9 為氫、甲基或乙基。
依本發明另一目的，本發明較佳之化合物為選自下列之任一化合物：{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-((4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；((2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基)甲基二氫磷酸酯；((2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基)甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-((4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-((4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-((4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{(環丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；及2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯。
本發明更好之化合物為選自下列之任一化合物：2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；3-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基]-3-甲基丁基二氫磷酸酯；2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基}丙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基}乙基二氫磷酸酯；及{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯。
另外之較佳化合物為：2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯。
更好之化合物為選自下列之任一化合物：{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]派咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基二氫磷酸酯；3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基}丙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；及2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯。另一較佳化合物係選自以下之任一化合物：{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；及2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯。
其他較佳化合物為選自下列之任一化合物：2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；及2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺 基}乙基二氫磷酸酯。
特佳化合物為選自下列之任一化合物：{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基}丙基二氫磷酸酯；及2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基}乙基二氫磷酸酯。
本發明最佳化合物為選自以下之任一化合物：2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]丙基二氫磷酸酯；及2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯。
另一較佳化合物係選自以下之任一化合物：2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；及2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基二氫磷酸酯。
另一較佳化合物為選自以下之任一化合物：2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；及2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基二氫磷酸酯。
另一較佳化合物為選自以下之任一化合物：2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]]]]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{(環丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-3-甲基丁基二氫磷酸酯；2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基]乙基二氫磷酸酯；及{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯。
另一較佳化合物為選自以下之任一化合物：2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；及2-{(2-環丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯。
又另一較佳化合物為選自以下之任一化合物：2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；及2-{(環丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯。
另一較佳化合物為選自以下之任一化合物：2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-3-甲基丁基二氫磷酸酯；2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基]乙基二氫磷酸酯；及{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯又另一較佳具體例為選自以下之任一化合物：2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-3-甲基丁基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯；及2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基]乙基二氫磷酸酯。
另一較佳化合物為選自以下之任一化合物：{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯；及{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯。
本發明另一具體例包括以下任一化合物：N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[3-(3-羥基-1,1-二甲基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；及2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺。
該具體例之較佳化合物為選自以下之任一化合物：N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)-乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；及2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺。
另一較佳化合物係選自以下之任一化合物：N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1,1-二甲基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；及N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺。
本發明另一目的係提供一種製備式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽之方法，該方法包括藉由適當羥基之膦醯化將式(II)化合物轉化成式(I)化合物：
其中A、X、m、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R9 之定義均如式(I)；且Z'係選自由下列組成之群組：-NR1' R2' 、羥基、C3-6 環烷基(以羥基或C1 -4 烷基(以羥基取代)取代)，及經碳原子鍵聯之含氮原子及視情況含其他氮原子之4-至7-員環，該環可為飽和、部分飽和或不飽和，其中該環係在碳或氮上以羥基或C1-4 烷基(以羥基取代)取代，且其中該環可視情況進一步在碳或氮上以1、2或3個鹵基或C1-4 烷基取代；R1' 為-COR8' 、-CONR8' R9 或C1-6 烷基(視情況以羥基取代，且視情況以1或2個鹵基或甲氧基進一步取代)；R2' 為氫、-COR10 、-CONR10 R11 、C1-6 烷基(視情況以1、2或3個鹵基或C1-4 烷氧基或-S(O)p R11 (其中p為0、1或2)或羥基取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基C1-4 烷基；或R1' 及R2' 與其所附接之氮原子一起形成視情況含其他氮原子之飽和、部分飽和或不飽和之4-至7-員環，其中該環係在碳或氮上以選自羥基及C1-4 烷基(以羥基或-NR8' R9 取代)之群組取代，且其中該環係視情況在碳或氮上以1、2或3個鹵基或C1-4 烷基進一步取代；且其中R8' 為以羥基取代且視情況以1或2個鹵基或甲氧基進一步取代之C1-4 烷基；且隨後若需要：i)　將式(I)化合物轉化成另一式(I)之化合物：ii)　移除任何保護基；iii)　形成醫藥可接受性鹽。
膦醯化可藉由以1H-四唑(或適當置換如S-乙基四唑或吡啶鎓鹽酸鹽)及二-第三丁基二乙基亞胺基磷酸酯或二苄基二乙基亞胺基磷酸酯，在5至35℃下及惰性氣體中處理30分鐘至4小時，接著在-10至25℃下以氧化劑如間-氯過苯甲酸(mCPBA)或30%過氧化氫水溶液處理2至18小時適當的進行。對於此等試劑需要之最終步驟為使第三丁基去保護獲得磷酸酯基，且可在1,4-二烷中，於10至35℃下輕易的藉由以4.0 N鹽酸處理12至18小時達成。
該方法另可包括製備其中Z'為-NR1' R2' 之式(II)化合物之方法，該方法包括使下式(III)之化合物(其中L為離去基如鹵基(例如氯))：
與下式(IV)之胺反應：
該方法之適當反應條件包含使式(III)之化合物與過量式(IV)化合物在惰性溶劑如二甲基乙醯胺中，及添加或未添加適當之觸媒(如四正丁基胺碘化物或碘化鉀)，在50至100℃之溫度下加熱12至72小時。依另一程序，式(III)中之離去基L可為羧醛，且與胺(IV)之反應可在還原條件下，使用還原劑如氰基硼氫化鈉進行。
式(IV)之胺為技藝中已知，或可由熟習者使用技藝中已知之方法製備。
該方法另可包括製備其中X為NR14 之式(III)化合物之方法，該方法包括使下式(V)之化合物(其中R'及R"為烷基，如甲基及乙基，且L之定義如式(III))：
與下式(VI)之化合物(其中R可為氫或如第三丁氧基羰基(Boc)或三甲烷磺醯基之基反應：
該反應可在文獻中所述之條件範圍下達成，如使式(V)之化合物與式(VI)之化合物在溶劑如乙酸中在100至130℃之溫度下加熱2至18小時。
或者，該方法尚可包括製備式(III)化合物(其中X為NR14 、O或S)之方法，該方法包括使下式(VII)之化合物(其中R*為離去基如鹵基(例如氯))：
與式(VI)之化合物(其中R為氫或第三丁氧基羰基(Boc)或三甲烷磺醯基)反應。該反應可在文獻中所述條件範圍中進行，如在溶劑如異丙醇或二甲基乙醯胺中，於酸性觸媒如鹽酸存在下，溫度為80至100℃下，使式(VII)之化合物與式(VI)之化合物加熱2至6小時達成。或者，反應可使用鹼如氫化鈉；在惰性溶劑如二甲基甲醯胺及50至80℃之溫度下進行2至6小時達成。
式(V)之化合物可由下式(VIII)之化合物(其中P為羥基保護基如苄基)：
藉由與下式(IX)之化合物(其中L'為離去基如鹵基(例如溴)且L之定義如式(III))反應製備：
該反應可在文獻所述之條件下，如在觸媒如碳酸銫存在下，於溶劑如乙腈中及80至100℃之溫度下使式(VIII)之化合物與式(IX)之化合物加熱1至4小時達成(隨後使用選自文獻中已經敘述之方法移除保護基)。
製備式(VIII)化合物之方法包括使下式(X)之化合物(其中P之定義如式(VIII))：
與適當之乙縮醛(如N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛)反應。該反應係在有機溶劑如甲苯或苯中，在高溫(一般在溶劑之回流溫度)下適當的進行。
式(X)之化合物為已知之化合物或可以慣用之方法製備。尤其，式(X)之化合物可藉由使式(XI)之相對應硝基化合物(其中P係如式(VIII)之敘述)還原製備：
適當之反應條件說明於下文中。
式(XI)之化合物可藉由使下式(XII)之化合物(其中P之定義如式(VIII))：
使用例如硝酸作為硝基化劑予以硝基化而製備。而且，適當之反應條件說明於下文中。
式(XII)之腈可如下文中之說明般，藉由使式(XIII)之相對應醛類與羥基胺反應而衍生：
該製程另可包括製備式(VII)化合物之方法，該方法包括使下式(XIV)之化合物：
(其中L*為羥基)，與適當之氯化劑如亞硫醯氯、磷醯氯或五氯化磷反應。而且，適用之反應條件說明於下文中。
式(XIV)之化合物為已知之化合物或可由熟習本技藝者使用慣用之方法製備。尤其，式(XIV)之化合物可藉由使式(XV)之化合物(其中L"為離去基如鹵基(氟))：
與下式(XVI)之化合物(其中L*為羥基)反應而製備：
適用之反應條件說明於下文中。
式(XV)之化合物為已知之化合物或可由熟習者使用慣用之方法製備。尤其，式(XV)之化合物可藉由使式(XVII)之化合物(其中L"為離去基如鹵基(氟)且L"'為烷氧基或羥基)在140至200℃之溫度下與純甲醯胺反應3至6小時而製備。
適用之反應條件說明於下文中。
式(XVII)之化合物為已知之化合物或可由熟習者使用慣用方法製備。尤其，式(XVII)之化合物可藉由使下式(XVIII)之化合物(其中L"為離去基如鹵基(氟)且L"'為烷氧基或羥基)，使用還原劑如連二亞硫酸鈉，在水：二氯甲烷溶劑系統中及周圍溫度下還原1至3小時製備。
式(XVIII)之化合物可藉由使式(XIX)(其中L"及L"'之定義均如式(XVIII))：
使用例如硝酸作為硝基化劑予以硝基化而製備。而且，適用之反應條件說明於下文中。
該製程尚可包括製備式(VI)化合物(其中X為NR14 、O或S)之方法，該方法包括使式(XX)之化合物(其中P為適宜之保護基)：
與式HNR4 R5 之胺在偶合劑(如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)及二異丙基乙胺存在下，於溶劑(如二甲基乙醯胺)及惰性與無水條件下反應。
式(XX)之化合物(其中X為NR14 且P為COOR)可由式(XXI)之化合物：
與式(XXII)之化合物(其中L為適當之離去基)反應製備：
該反應適用之試劑及反應條件包含在四氫呋喃中及0℃及氮氣中，使用二(第三丁基)二碳酸酯及三乙胺。
式(III)之化合物亦可由式(XX)之化合物，藉由使其與式(V)之化合物在文獻中所述條件下反應而製備(接著去保護)，如在溶劑如乙酸中及100至130℃之溫度下使反應混合物加熱2至18小時。該產物(式(XXIII)之化合物)：
可再與式HNR4 R5 之胺在偶合劑(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)及二異丙基乙胺存在下，於溶劑(如二甲基乙醯胺)及惰性與無水條件下反應。
另外式(XXIII)之化合物亦可藉由使去保護之式(XX)化合物與式(VII)之化合物在文獻中所述條件下，如在溶劑如異丙醇或二甲基乙醯胺中，於酸性觸媒如鹽酸存在下，於80至100℃之溫度下加熱2至6小時反應製備。或者，反應亦可使用鹼如氫化鈉進行，在惰性溶劑如二甲基甲醯胺及50至80℃之溫度下進行反應2至6小時。
包括雜芳系環之式(XXI)化合物係依據文獻製備。然而針對說明之目的，當A為吡唑環時，可依據以下反應圖製備式(XXI)之化合物：
需了解本發明化合物中之各種環取代基均可藉由標準芳系取代反應導入，或藉由一般之官能基改質，在上述製程之前或隨後立即進行而產生。該反應及改質包含例如以芳系取代反應、取代基還原、取代基烷化及取代基氧化導入取代基。該程序之試劑及反應條件為化學技藝習知。芳系取代反應之特殊實例包含使用濃硝酸導入硝基，使用例如醯基鹵化物及路易斯酸(如三氯鋁)，在Friedel Crafts條件下導入醯基，使用烷基鹵化物及路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下導入烷基；及導入鹵素基。改質之特殊實例包含以例如以鎳觸媒催化性氫化或在鹽酸存在下及加熱下以鐵處理，將硝基還原成胺基；將烷基硫氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。
亦應了解本文中提及之某些反應中，需要/期望保護化合物中之任何敏感基。需要或期望保護之例及保護之適用方法為熟習本技藝者已知。可依據標準實務(說明見T.W.Green,有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley及Sons,1991)使用慣用之保護基。因此，若反應物包含如胺基、羧基或羥基之基，則在本文中所述之部分反應中可能需要保護該基。
胺基及烷基胺基之適用保護基為例如醯基，例如烷醯基如乙醯基，烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基如苄基氧基羰基或芳醯基如苄醯基。上述保護基之去保護條件需要隨著選用之保護基而變。因此，例如醯基如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基可藉由例如以適用之鹼如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解移除。或者，醯基如第三丁氧基羰基可藉由例如以適用之酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理移除，及芳基甲氧基羰基如苄基氧基羰基可藉硫例如在觸媒如鈀/碳上氫化，或以路易斯酸如硼參(三氟乙酸酯)處理移除。一級胺基之適用另一種保護基為例如苯二醯基，其可藉由乙烷基胺例如二甲基胺基丙基胺處理或以聯胺處理而移除。
羥基之適用保護基為例如醯基如烷醯基如乙醯基，芳醯基如苄醯基或芳基甲基如苄基。上述保護基之去保護條件需要隨著選用之保護基而變。因此，例如醯基如烷醯基或芳醯基可藉由例如以適用之鹼如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解而移除。或者，芳基甲基如苄基可以例如在觸媒如鈀/碳上氫化移除。
羧基之適用保護基為例如酯化基如甲基或乙基，其可藉由例如以鹼如氫氧化鈉水解移除，或例如第三丁基，其可藉由以酸如有機酸如三氟乙酸處理而移除，或例如苄基，其可藉由以例如在觸媒鈀/碳上氫化而移除。
保護基可使用化學技藝中習知之慣用技術，在合成中之任何方便階段移除。
本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，該組合物包括之前定義之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽以及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。
本發明之組合物可為適用於口服用途(例如錠劑、藥片、硬質或軟質膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末或細粒、糖漿或甘草劑)、局部用途(例如乳霜、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)、吸入投藥(例如細微粉末或液態氣溶膠)、吹氣投藥(例如細微粉末)或非經腸胃投藥(例如靜脈內、皮下、肌肉內劑量或直腸劑量之無菌水溶液或油狀溶液)之形式。
本發明之組合物可藉由慣用程序，使用技藝中習知之慣用醫藥賦型劑製備。因此，口服使用之組合物可含例如一種或多種調色、增甜、加味及/或保存劑。
錠劑調配物之適用醫藥可接受性賦型劑包含例如惰性稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，細粒及崩解劑如玉米澱粉或藻膠酸；結合劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；保存劑如乙基或丙基對-羥基苯甲酸酯，及抗氧化劑如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣以改善其崩解以及後續活性成分在腸胃道中之吸收，或改善其安定性及/或外觀，各情況下均可使用技藝中習知之慣用包衣劑及程序。
口服用組合物可為硬質明膠膠囊之形式，其中之活性成分係與惰性固態稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或軟質明膠膠囊之形式，其中之活性成分係以水或油如花生油、液態鏈烷、大豆油、椰子油或較好為橄欖油或任何其他可接受之載劑混合。
水性懸浮液通常含有細微粉末形式之活性成份以及一或多種懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、木質酸鈉、聚乙烯基-吡咯啶酮、特加康斯膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸(例如聚氧基伸乙基硬脂酸酯)之縮合產物，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇例如十七伸乙基氧基十四烷醇之縮合產物，或環氧乙烷與由脂肪酸與己糖醇如聚氧伸乙基山梨醣醇單油酸酯衍生之部分酯之縮合產物，或環氧乙烷與由脂肪酸與己糖醇酸酐如聚氧伸乙基山梨醣醇酐單油酸酯衍生之部分酯之縮合產物。該水性懸浮液亦可含一或多種保存劑(如乙基或丙基對-羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、調色劑、加味劑、及/或增甜劑(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油狀懸浮液可藉由將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮在礦物油(如液態鏈烷)中調配。該油狀懸浮液亦可含增稠劑如蜜蠟、硬脂鏈烷或十四烷基醇。亦可添加如上述之增甜劑，及加味劑以獲得口感佳之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑如抗壞血酸而保存。
適用於藉由加水製備水性懸浮液或溶液之可分散或親水性粉末及細顆粒一般含有與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種保存劑一起之活性成分。適用之分散或潤濕劑及懸浮劑已經於上面列舉。亦可含有額外賦型劑如增甜劑、加味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可為水包油乳液之形式。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液態鏈烷或任何此等之混合物。適用之乳化劑可為例如天然膠如阿拉伯膠或特加康斯膠，天然磷脂醯酯如大豆油、卵磷脂，由脂肪酸與己糖醇酸酐(例如山梨醣醇酐單油酸酯)衍生之酯或部分酯類，及該部分酯與環氧乙烷如聚氧伸乙烷山梨醣醇酐單油酸酯之縮合產物。此等乳液亦可含增甜劑、加味劑及保存劑。
糖漿及甘草劑可與增甜劑如甘油、丙二醇、山梨醣醇、甜菜或蔗糖一起調配，且可含緩和劑、保存劑、加味劑及/或調色劑。
醫藥組合物亦可為消毒注射用水溶液或油狀懸浮液、溶液、乳液或特殊系統，其可依據已知程序，使用一或多種適當之分散或潤濕劑及懸浮劑調配(已經敘述於上)。消毒注射用製劑亦可為含在無毒非經腸胃可接受之稀釋劑或溶劑中之消毒注射用溶液或懸浮液，例如聚乙二醇中之溶液。
栓劑調配物可藉混合活性成分與適宜之非刺激性賦形劑而製備，該賦形劑在常溫為固體但在直腸溫度為液體，因此在直腸內可融化釋出該藥物。適宜之賦形劑包含例如可可奶油及聚乙二醇。
局部用調配物如乳霜、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液一般可使用技藝中習知之慣用程序，藉由將活性成分與慣用之局部可接受性載劑或稀釋劑一起調配製備。
吹氣投藥之組合物可為含平均粒徑為例如30微米或更小，較好5微米或更細，更好為5微米至1微米顆粒之細微粉末形式，該粉末本身包括單獨或以一或多種生理上可接受載劑如乳糖稀釋之活性成分。吹氣用粉末通常在一膠囊保存，例如含有1至50毫克之活性成分配合渦輪式吸氣裝置使用，如已知藥劑色甘酸鈉之吹氣用途。
吸氣投藥之組合物可為安裝以含細微固態或液態顆粒之氣溶膠分配活性成分之慣用之加壓氣溶膠形式。可使用慣用之氣溶膠推進劑如揮發性氟化烴或烴，且氣溶膠裝置一般係經安裝以分布計量之活性成分。
針對調配物之其他資料，讀者可參考補充醫藥化學(Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990之第5冊第25.2章。
因此本發明另一目的係提供治療用途之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽。另外提供醫藥用途之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽。式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽亦可用於治療對於抑制一或多種Aurora激酶有利之疾病。尤其對於Aurora -A激酶及/或Aurora -B激酶之抑制為有利。較好對Aurora -B激酶之抑制有利。式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽之另一用途為治療過度增生疾病如癌症，尤其是直腸癌、乳房癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或膀胱癌及腎臟癌或白血病或淋巴瘤。
另外，式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽係提供用於藉療法治療溫血動物如人類之方法中。依據該目的，係提供一種式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽用於對罹患其中藉抑制一或多種Aurora激酶具有效益之疾病之人類予以治療之方法，該方法包括之步驟為對需要者投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽。尤其，較好可有效抑制Aurora-A激酶及/或Aurora-B激酶。較好，可有效抑制Aurora-B激酶。另外提供一種治療罹患過度增生疾病，如癌症，尤其是結直腸、乳房、肺、前列腺、胰臟或膀胱及腎臟癌或白血病或淋巴癌之方法中之應用，包括之步驟為對需要者投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽。
本發明另一目的係提供式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽在製備供治療藉抑制一或多種Aurora激酶具有效益之疾病用之醫藥。尤其，較好可有效抑制Aurora-A激酶及/或Aurora-B激酶。較好，可有效抑制Aurora-B激酶。本發明另一目的係提供式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽在製備供治療過度增生疾病，如癌症，尤其是結直腸、乳房、肺、前列腺、胰臟或膀胱及腎臟癌或白血病或淋巴癌之醫藥中之應用。
針對上述治療用途，投藥之劑量會隨著所用化合物、投藥模式、所需之治療、顯示之疾病及動物或病患之年齡及性別而變。劑量之大小因此需依據醫藥習知之原理計算。
針對治療或預防目的使用式(I)化合物時，通常係經投藥使每日接受之劑量為0.05毫克/公斤至50毫克/公斤體重，且若需要可分開劑量。當使用非經腸胃路徑時通常使用較低劑量。因此，例如針對靜脈內投藥，所用之劑量範圍為例如0.05毫克/公斤至25毫克/公斤體重。同樣的，針對吸入投藥。所用之劑量範圍為例如0.05毫克至25毫克/公斤體重。
之前定義之治療可作為主要療法使用或除本發明化合物外可包含外科或放射療法或化學療法。該化學療法可包含一或多種下列抗腫瘤劑：(i)抗增生/抗腫瘤藥及其組合，如用於醫藥腫瘤學者，如烷化劑(例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、氯胺佈希(chlorambucil)、佈舒分(busulphan)及亞硝基尿素)；抗代謝劑(例如抗葉酸藥如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶及泰葛氟(tegafur)、雷替催得(raltitrexed)、氨甲喋苓(methotrexate)、細胞素阿拉伯糖苷及羥基料尿素)；抗腫瘤抗生素(例如嗯環素如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多索鹵辛(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、艾鹵辛(epirubicin)、艾朵鹵辛(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、達汀黴素(dactinomycin)及米扥黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼如長春新鹼、長春鹼、異長春鹼及長春花及紅豆杉素(taxoids)如紫松醇及克癌易(taxotere))；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼脂素如艾扥塞(etoposide)及天尼普塞(teniposide)、胺沙寧(amsacrine)、扥普坎(topotecan)及喜樹鹼)；(ii)制細胞劑如抗雌激素(例如扥莫分(tamoxifen)、扥米分(toremifene)、雷希分(raloxifene)、多羅希分(droloxifene)及碘希分(iodoxyfene))、抗雄激素(例如必卡盧塔脈(bicalutamide)、氟塔脈(flutamide)、尼魯塔脈(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如葛瑞林(goserelin)、利普林(leuprorelin)及佈瑟林(buserelin))、黃體內泌素(例如甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如氨納唑(anastrozole)、利扥唑(letrozole)、瓦拉唑(vorazole)及依美西坦(exemestane))及5α-還原酶之抑制劑例如非納特賴(finasteride)；(iii)抗侵入性劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬利脈斯特(marimastat)及尿激酶胞漿原活化劑受體功能之抑制劑)；(iv)生長因子功能之抑制劑例如抑制劑包含生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體退足碼(trastuzumab)[HerceptinTM ]及抗-erbb1抗體西徒碼(cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、蘇胺酸激酶抑制劑及絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑(例如EGFR蘇胺酸激酶抑制劑N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生長因子族群之抑制劑及肝細胞生長因子族群之抑制劑；(v)藉與本文定義者不同機制作用之抗血管形成劑，如可抑制血管內皮生長因子者，如揭示於國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354之化合物及藉其他機制作用者(例如啉諾脈(linomide)、整合素αv β3功能之抑制劑及癌細胞血管阻斷劑(angiostatin))；(vi)血管受損劑如Combretastatin A4及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中所述之化合物；(vii)反意療法，例如有關上述標的者，如ISIS 2503(一種抗-ras反意)；(viii)　基因療法包含例如置換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向之酵素前藥療法)如使用細胞素脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶酵素之方式及增加病患對化療法或放射療法之容忍度之方式如多藥物抗性基因療法；及(ix)免疫療法包含例如體外及體內方式增加病患腫瘤細胞之致免疫性如以細胞素如介白素2、介白素4或粒細胞-巨嗜菌選殖刺激因子轉染，降低T-細胞反應性之方式、使用轉染免疫細胞之方式例如細胞素-轉染之樹枝狀細胞、使用細胞素轉染之腫瘤細胞株之方式及使用抗-獨特型抗體。
另外，本發明之化合物可與細胞週期抑制劑結合。尤其與抑制bub1,bubR1或CDK之細胞週期抑制劑結合。該合併治療可同時、依序或分開投予治療之個別成分達成。該結合方法使用之前所述劑量範圍之本發明化合物及其他在其改善劑量範圍中之醫藥活性劑。
除其在治療醫藥上之應用外，式(I)化合物及其醫藥可接受性鹽亦可用於活體外及活體內試驗系統之發展及標準化中作為醫藥上之工具，以評估實驗用動物如貓、狗、兔、猴、鼠及老鼠之細胞週期活性抑制劑之影響，作為新治療劑研究之一部分。
上述中亦可使用其他醫藥組合物、製程、方法、用途及醫藥製造特性，本文中所述本發明化合物之特例及較佳具體例。
本發明化合物可抑制Aurora激酶尤其是Aurora-A及/或Aurora-B之絲胺酸-蘇胺酸激酶活性，且因此可抑制細胞循環及細胞增殖。該等性質可使用例如一或多種下述程序評估。
(a)體外Aurora-A激酶抑制試驗
此分析係測定試驗化合物抑制絲胺酸-蘇胺酸激酶活性之能力。編碼Aurora-A之DNA可藉基因總合成或藉選殖獲得。此DNA接著可於適當表現系統中表現以獲得具有絲胺酸-蘇胺酸激酶活性之多肽。在Aurora-A之例中，藉聚合蛋白酶鏈反應(PCR)自cDNA單離該編碼序列並選殖入桿病毒表現載體pFastBac HTc(GibcoBRL/生技公司)之BamH1及Not1限制核酸內切酶位置。該5'PCR引子含有使限制核酸內切酶BamH1 5'對Aurora-A編碼序列之辨識序列。此可使該Aurora-A基因插入含6個組胺酸殘基、間隔序列區域及由pFastBac HTc載體編碼之rTEV蛋白酶之框架中。該3'PCR引子以額外編碼序列置換該Aurora-A終止密碼子接著以終止密碼子及對核酸限制內切酶Not 1之辨識序列置換。此額外編碼序列(5'TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')對多肽序列YPYDVPDYAS編碼。衍生自流感血球凝集素蛋白質之此序列經常被使用作為標記(tag)抗原決定基序列，其可使用特定單株抗體鑑定。因此，此重組pFastBac載體對N-端之6個his標記之C端流感血球凝集素抗原決定基之標記Aurora-A蛋白質編碼。組合重組DNA分子之方法細節可見於標準參考書中，例如Sambrook等人，1989，分子選殖-實驗室手冊第2版，冷泉港實驗出版社，以及Ausubel等人，1999，分子生物學之現有方法，John Wiley and Sons公司出版。
重組病毒之製造可依循得自GibcoBRL之製造商方法進行。簡言之，帶有Aurora-A基因之pFastBac-1載體經由細胞中之轉位事件轉化至含桿病毒基因組(桿粒(bacmid)DNA)之大腸桿菌DH10Bac細胞中，含慶大黴素(gentamycin)抗性基因之該pFastBac載體以及含該桿病毒質粒多角體(polyhedrin)啟動子之Aurora-A基因之區域直接轉位至該桿粒DNA中。藉由對慶大黴素、卡納黴素(kanamycin)、四環素及X-gal之選擇，所得白色選殖物應含有編碼Aurora-A之重組桿粒DNA。自小規模之數個BH10Bac白色選殖物之培養基中抽出桿粒DNA並使用CellFECTIN試劑(GibcoBRL)依循製造商指示轉染至草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda) Sf21細胞中(生長於含10%血清之TC100培養基(Gibco BRL)中)。72小時轉染後，藉收集細胞培養物培養基收取病毒顆粒。使用0.5毫升培養基感染100毫升之含1x107 個細胞/毫升之Sf21s細胞之懸浮培養物。感染48小時後，收取細胞培養物培養基並使用標準噬菌斑分析程序測定病毒力價。使用病毒料液以3之感染複數(MOI)感染Sf9及"High 5"細胞以探究重組Aurora-A蛋白質之表現。
就大規模表現Aurora-A激酶活性而言，Sf21昆蟲細胞在補充有10%胎牛血清(Viralex)及0.2% F68 Pluronic(Sigma)之TC100培養基中以Wheaton滾筒環上以3 r.p.m.旋轉在28℃生長。當細胞密度達1.2×106 個細胞/毫升時，其以噬菌斑-純的Aurora-A重組體病毒在1之感染複數下感染並在48小時後收取。所有隨後之純化步驟在4℃進行。總數含2.0×108 個細胞之冷凍昆蟲細胞粒片予以解凍並以溶胞緩衝液(25 mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌-N'-[2-乙烷磺酸])在4℃ pH 7.4，100 mM KCl，25 mM NaF，1 mM Na3 VO4 ，1 mM PMSF(苯基甲基磺醯氟)，2 mM 2-氫硫基乙醇，2 mM咪唑，1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升胃蛋白酶抑制劑，1微克/毫升亮肽素)稀釋，每3×107 個細胞使用1.0毫升。使用剪刀細胞均質器達成溶胞，隨後溶胞物在41,000 g離心35分鐘。吸除之上澄液泵至5毫米直徑之含500微升Ni NTA(氮川-三乙酸)洋菜膠(Qiagen，產品編號30250)之層析管柱上，該管柱已於該溶胞緩衝液中平衡。以12毫升溶胞緩衝液洗滌後以7毫升洗滌緩衝液(25 mM HEPES在4℃pH7.4，100 mM KCl，20 mM咪唑，2 mM 2-氫硫基乙醇)洗滌後，達到溶離液之基準水平之UV吸收度。使用溶離緩衝液(25 mM HEPES在4℃ pH7.4，100 mM KCl，20 mM咪唑，2 mM 2-氫硫基乙醇)溶離而自管柱溶洗出結合之Aurora-A蛋白質。對應於UV吸收峰之溶洗部分(2.5毫升)予以收集。含活性Aurora-A激酶之溶洗部分對滲析緩衝液(25 mM HEPES在4℃ pH7.4，45%甘油(v/v)，100 mM KCl，0.25% Nonidet P40(v/v)，1 mM二硫蘇糖醇)徹底滲析。
各新批次之Aurora-A酵素於此分析中藉酵素稀釋液(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5 mM KCl，0.6 mM DTT)稀釋而滴定。就典型之批次而言，原料溶液酵素於酵素稀釋液中以1比666稀釋且對各分析洞使用20微升稀釋酵素。試驗化合物(10 mM在二甲基亞碸(DMSO)中)以水稀釋並將10微升之稀釋化合物移至此分析盤之洞中。"完整"及"空白"對照組含2.5% DMSO而無化合物。除了"空白組"洞以外，於所有洞中添加20微升新稀釋之酵素。於"空白組"洞中添加20微升酵素稀釋液。接著於所有試驗洞中添加含0.2μCi[γ33 P]ATP(Amersham醫藥公司，比活性≧2500 Ci/毫莫耳)之20微升反應混合物(25 mM Tris-HCl,78.4 mM KCl，2.5 mM NaF，0.6 mM二硫蘇糖醇，6.25 mM MnCl2 ，6.25 mM ATP，7.5 μM肽受質[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])以起始反應。該盤在室溫培育60分鐘。於所有洞中添加100微升20%v/v原磷酸以終止反應。該肽受質使用96-洞盤收取器(TomTek)捕捉在正電荷之硝基纖維素P30過濾墊(Whatman)上，接著以Beta盤讀取機分析33 P之併入。使用"空白組"(無酵素)及"完整"(無化合物)對照組值測定試驗化合物獲得酵素活性50%抑制作用之稀釋範圍。
此試驗中，本發明化合物在0.3 nM至1000 nM之濃度獲得酵素活性之50%抑制作用，且尤其是表1化合物5在0.5 nM之濃度獲得酵素活性之50%抑制作用。
(b)體外Aurora-B激酶抑制試驗
此分析係測定試驗化合物抑制絲胺酸-蘇胺酸激酶活性之能力。編碼Aurora-B之DNA可藉基因總合成或藉選殖獲得。此DNA接著可於適當表現系統中表現以獲得具有絲胺酸-蘇胺酸激酶活性之多肽。在Aurora-B之例中，藉聚合蛋白酶鏈反應(PCR)自cDNA單離該編碼序列並以類似於上述對Aurora-A所述之方式(亦即直接表現6-組胺酸標記之Aurora-B蛋白質)選殖入pFastBac系統。
就大規模表現Aurora-B激酶活性而言，Sf21昆蟲細胞在補充有10%胎牛血清(Viralex)及0.2% F68 Pluronic(Sigma)之TC100培養基中以Wheaton滾筒環上以3 r.p.m.旋轉在28℃生長。當細胞密度達1.2×106 個細胞/毫升時，其以噬菌斑-純的Aurora-B重組體病毒在1之感染複數下感染並在48小時後收取。所有隨後之純化步驟在4℃進行。總數含2.0x108 個細胞之冷凍昆蟲細胞粒片予以解凍並以溶胞緩衝液(50 mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌-N'-[2-乙烷磺酸])在4℃ pH7.4，1 mM Na3 VO4 ，1 mM PMSF(苯基甲基磺醯氟)，1 mM二硫蘇糖醇，1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升胃蛋白酶抑制劑，1微克/毫升亮肽素)稀釋，每2x107 個細胞使用1.0毫升。使用聲振均質器達成溶胞，隨後溶胞物在41,000g離心35分鐘。吸除之上澄液泵至5毫米直徑之含1.0毫升CM瓊脂糖(sepharose) Fast Flow(Amersham醫藥生技)之層析管柱上，該管柱已於該溶胞緩衝液中平衡。以12毫升溶胞緩衝液洗滌後以7毫升洗滌緩衝液(50 mM HEPES在4℃ pH7.4，1 mM二硫蘇糖醇)洗滌後，達到溶離液之基準水平之UV吸收度。使用溶離緩衝液(50 mM HEPES在4℃ pH7.4，0.6 M NaCl，1 m M二硫蘇糖醇，自0%溶離緩衝液至100%溶離緩衝液以15分鐘內進行，流速0.5毫升/分鐘)溶離而自管柱溶洗出結合之Aurora-B蛋白質。對應於UV吸收峰之溶洗部分(1.0毫升)予以收集。溶洗部分對滲析緩衝液(25 mM HEPES在4℃ pH7.4，45%甘油(v/v)，100 mM KCl，0.05%(v/v) IGEPAL CA630(Sigma Aldrich)，1 mM二硫蘇糖醇)徹底滲析。對滲析之溶洗份分析Aurora-B激酶活性。
各新批次之Aurora-B酵素於此分析中藉酵素稀釋液(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5 mM KCl，0.6 mM DTT)稀釋而滴定。就典型之批次而言，原料溶液酵素於酵素稀釋液中以1比40稀釋且對各分析洞使用20微升稀釋酵素。試驗化合物(10 mM在二甲基亞碸(DMSO)中)以水稀釋並將10微升之稀釋化合物移至此分析盤之洞中。"完整"及"空白"對照組含2.5% DMSO而無化合物。除了"空白組"洞以外，於所有洞中添加20微升新稀釋之酵素。於"空白組"洞中添加20微升酵素稀釋液。接著於所有試驗洞中添加含0.2μCi[γ33 P]ATP(Amersham醫藥公司，比活性≧2500 Ci/毫莫耳)之20微升反應混合物(25 mM Tris-HCl,78.4 mM KCl，2.5 mM NaF，0.6 mM二硫蘇糖醇，6.25 mM MnCl2 ，37.5 mM ATP，25 μM肽受質[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])以起始反應。該盤在室溫培育60分鐘。於所有洞中添加100微升20%v/v原磷酸以終止反應。該肽受質使用96-洞盤收取器(TomTek)捕捉在正電荷之硝基纖維素P30過濾墊(Whatman)上，接著以Beta盤讀取機分析33 P之併入。使用"空白組"(無酵素)及"完整"(無化合物)對照組值測定試驗化合物獲得酵素活性50%抑制作用之稀釋範圍。
此試驗中，本發明化合物在0.3 nM至1000 nM之濃度獲得酵素活性之50%抑制作用，且尤其是表1化合物5在1.6 nM之濃度獲得酵素活性之50%抑制作用。
(c)體外細胞增殖分析
此分析及其他分析可用以測定試驗化合物抑制黏附哺乳類細胞株例如人類腫瘤細胞株SW620(ATCC CCL-227)生長之能力。此分析可決定試驗化合物抑制胸苷類似物5'-溴-2'-去氧-尿苷(BrdU)併入細胞DNA之能力。SW620或其他黏附細胞典型上以每洞1×105 個細胞接種於96洞組之培養基處理之96洞盤(Costar)中之L-15培養基(GIBCO)加上5%胎牛血清、1%L-麩胺酸(100微升/洞)並使黏附隔夜。隔天，細胞以化合物(使用L-15(含5% FCS，1%L-麩胺酸)自10 mM原料之DMSO中稀釋)處理。各盤中包含未處理之對照組洞及含有已知可100%抑制BrdU併入之化合物之洞。在試驗化合物存在/不存在下48小時後，使用Boehringer(Roche)細胞增殖BrdU ELISA套組(目錄編號1647229)依據製造商指示測定細胞在2小時標記期間併入BrdU之能力。簡言之，於各洞中添加15微升BrdU標記試劑(以1:100稀釋於介質中一L-15，5% FCS、1% L-麩胺酸)且該盤放回至濕化(+5% CO2 )之37℃培育箱中2小時。2小時後，藉傾析並使該盤放在面紙上吸取而移除標記試劑。添加FixDenat溶液(每洞50微升)且該盤在室溫搖晃培育45分鐘。藉傾析並使該盤倒放在面紙上吸取而移除該FixDenat溶液。該盤接著以磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)洗滌一次並添加100微升/洞之抗-BrdU-POD抗體溶液(以1:100稀釋於抗體稀釋緩衝液中)。該盤接著在室溫搖晃培育90分鐘。藉傾析移除未結合之抗-BrdU-POD抗體且該盤以PBS洗滌4次後，墨點乾燥。添加TMB受質溶液(100微升/洞)並在室溫搖晃培育約10分鐘直至出現顏色變化。接著使用Titertek多掃描盤讀取機在690 nm波長測定洞之光學密度。得自化合物處理、未處理及100%抑制之對照組所得之值用以測定獲得BrdU併入之50%抑制作用之試驗化合物之稀釋範圍。本發明化合物在0.3 nM至10000 nM具有活性且尤其是表1之化合物5在87 nM具有活性。
(d)體外細胞循環分析
此分析測定試驗化合物在細胞循環特定期中遏止細胞之能力。此分析中可使用許多不同哺乳類細胞株且本文中包含SW620細胞作為實例。SW620細胞以每T25瓶(Costar)7×105 個細胞接種於5毫升L-15(5% FCS，1%L-麩胺酸)中。該瓶接著在濕化之37℃培育箱中以5% CO2 培育隔夜。隔天，於該瓶中添加5微升帶有溶於DMSO之適當濃度試驗化合物之L-15(5% FCS，1%L-麩胺酸)。亦包含無化合物之對照處理組(0.5% DMSO)。接著該細胞以化合物培育既定時間(24小時)。隨後，自細胞吸出培養基並以5毫升預溫熱(37℃)之殺菌PBSA洗滌，接著藉胰蛋白酶簡單培育自該瓶脫除細胞且再懸浮於5毫升含1%胎牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich公司)之殺菌PBSA中。樣品接著在2200 rpm離心10分鐘。吸出上澄液留下200微升PBS/BSA溶液。粒片藉滴入10次而再懸浮於此200微升溶液中以產生單一細胞懸浮液。於各細胞懸浮液中緩慢添加1毫升冰冷卻之80%乙醇且樣品在-20℃儲存隔夜或直至需要著色。細胞藉離心粒片化、吸除乙醇且粒片再懸浮於200微升含100微克/毫升RNAse(Sigma Aldrich)及10微升/毫升碘丙錠(propidium Iodide)之PBS中。細胞懸浮液在37℃培育30分鐘，又添加200微升PBS且樣品在4℃暗處儲存隔夜。
各樣品使用21-規格針抽取10次。樣品接著移至LPS管中並使用FACScan流動細胞計(Becton Dickinson)藉螢光活化之細胞分級(FACS)分析每細胞之DNA含量。典型上計數30,000次並使用CellQuest v1.1軟體(真實軟體)記錄。使用Modfit軟體(真實軟體)計算菌群之細胞循環分布並以2N(G0/G1)、2N-4N(S期)及4N(G2/M)DNA含量之細胞百分比表示。
本發明化合物在使試驗中在0.3 nM 至10000 nM範圍內具活性。
本發明現在將於下列非限制實例加以說明，其中若適當可使用化學領域已知之標準技術及類似該等實例中所述之技術，且其中除非另有說明，否則：(i)蒸發藉旋轉蒸發器真空進行且終止程序在移除殘留固體如過濾乾燥劑後進行；(ii)在周圍溫度進行操作，典型尚在18-25℃且在空氣中(除非另有說明)或除非熟知本技藝者另可在惰性氣體如氬氣中操作；(iii)管柱層析(藉快速程序)及中壓液體層析(MPLC)在Merck Kieselgel矽膠(編號9385)上進行；(iv)產率僅用以說明且未必為可達到之最大值；(v)式(I)終產物結構一般藉核(一般為質子)磁共振(NMR)及質譜技術確認；質子磁共振化學位移值於氘化二甲基亞碸(DMSOd6)中(除非另有說明)以δ標準(自四甲基矽烷之向下磁場ppm計)使用下列四種儀器之一測量：
-Varian Gemini 2000分光計，在300 MHz磁場強度操作
-Bruker DPX 300分光計，在300 MHz磁場強度操作
-JEOL EX 400分光計，在400 MHz磁場強度操作
-Bruker Avance 500分光計，在500 MHz磁場強度操作
峰多重性顯示如下：s,單峰；d,雙峰；dd,雙峰之雙峰；t,三峰；q,四峰；qu,五峰；m,多峰；brs,寬單峰；(vi)使用Zymate XP robot進行自動合成，而溶液添加經由Zymate Master實驗站並經Stem RS5000 Reacto-站在25℃攪拌；(vii)自動合成之反應混合物之終止及純化如下進行：蒸發使用Genevac HT 4於真空進行；管柱層析使用Anachem Sympur MPLC系統在矽膠上使用27毫米直徑之填滿Merck矽膠(60微米，25克)之管柱進行；終產物藉LCMS在Waters 2890/ZMD微質量系統上，使用下列確認且括弧內以分鐘記錄滯留時間(RT)：
管柱：waters symmetry C18 3.5微米4.6×50毫米
溶劑A：H2 O
溶劑B：CH3 CN
溶劑C：甲醇+5%HCOOH
流速：2.5毫升/分鐘
操作時間：5分鐘，且0-100%C梯度為4.5分鐘
波長：254 nm，頻寬10 nm
質量偵測器：ZMD micromass
注入體積：0.005毫升
(viii)在Waters Alliance HT系統中使用下列進行未以自動合成製備之化合物用分析用LCMS，且引用駐留時間(RT)(分鐘)：
管柱：2.0毫米×5公分Phenomenex Max-RP 80A
溶劑A：水
溶劑B：乙腈
溶劑C：甲醇/1%甲酸或水/1%甲酸
流速：1.1毫升/分鐘
操作時間：5分鐘，且0-95%B+固定5%溶劑C梯度為4.5分鐘
波長：254 nm，頻寬10 nm
注入體積：0.005毫升
質量偵測器：Micromass ZMD
(ix)製備用高性能液態層析(HPLC)係以以下為準進行─Waters製備用LCMS儀器上，以分鐘測量駐留時間(RT)
管柱：β-鹼性Hypercil(21×100毫米)5微米
溶劑A：水/0.1%碳酸銨
溶劑B：乙腈
流速：25毫升/分鐘
操作時間：10分鐘，且0-100%B之梯度為7.5分鐘
波長：254nm，頻寬10nm
注入體積：1-1.5毫升
質量偵測：Micromass ZMD
--Gilson製備用HPLC儀器，以分鐘測量駐留時間(RT)
管柱：21毫米×15公分Phenomenex Luna2 C18
溶劑A：水+0.2%三氟乙酸
溶劑B：乙腈+0.2%三氟乙酸
流速：21毫升/分鐘
操作時間：20分鐘，5-100%B之梯度各10分鐘
波長：254 nm，頻寬10 nm
注入體積：0.1-4.0毫升
(x)　中間物通常並未充分特性化，且純度係以薄層層析(TLC)、HPLC、紅外線(IR)、MS或NMR分析檢測。
式(I)化合物之特殊實例列於表1中：
實例1-表1中化合物1之製備-1-{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基二氫磷酸酯
將{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(400毫克，0.53毫莫耳)懸浮在二烷(20毫升)中，且在周圍溫度下以含鹽酸(4.0N)之二烷(795微升，3.18毫莫耳)溶液處理15小時。以過濾移除固體，以二烷洗滌，在50℃下真空乾燥，獲得表1中之化合物1(360毫克，產率94%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOD)：8.88(s,1H),8.27(s,1H),7.61(m,1H),7.35(m,3H),6.84(m,1H),6.81(s,1H),4.28(m,2H),3.98(s,3H),3.83(s,2H),3.75(t,2H),3.58(d,2H),3.26(m,2H),3.26(m,2H),2.32(m,2H),1.85(m,3H),1.54(m,2H)：MS(+ve ESI)：644.5(M+H)+ 。
用作起始物質之{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)使4-苄基氧基-3-甲氧基苯醛(157克，649毫莫耳)、乙酸鈉(106克，1.29莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(90克，1.29莫耳)及乙酸(500毫升)之混合物回流21小時。蒸發溶劑且於殘留物中添加冰/水(1000毫升)，形成黏稠固體。混合物以氫氧化鈉水溶液中和，再以二氯甲烷(2×500毫升)萃取。有機溶液以1.0N氫氧化鈉(100毫升)、食鹽水(100毫升)洗滌，接著以硫酸鎂脫水。蒸發溶劑，殘留物以己烷：乙酸乙酯(3：1)分散，且真空過濾收集固體，獲得棕色固態4-苄基氧基-3-甲氧基苄腈(123克，產率80%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 7.38(m,7H),7.19(m,1H),5.18(s,2H),3.80(s,3H)：MS(-ve ESI):238(M-H)- 。
b)在5℃下將乙酸(17毫升)緩慢添加於硝酸(40毫升，440毫莫耳)中。添加粉末狀4-苄基氧基-3-甲氧基苄腈(10克，42毫莫耳)，且使混合物於10分鐘內升溫至23℃。發生放熱且使用冰浴將溫度控制在<30℃。混合物在23℃下攪拌20小時，再倒入冰/水(1000毫升)。攪拌2小時後，以吸氣過濾收集黃色固體，以水洗滌且乾燥，獲得黃色固態4-苄基氧基-3-甲氧基-6-硝基苄腈(10.1克，產率85%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):7.95(s,1H),7.70(s,1H),7,40(m,5H),5.30(s,2H),3.95(s,3H)：MS(-ve ESI):283(M-H)- 。
c)在20℃下快速攪拌4-苄基氧基-3-甲氧基-6-硝基苄腈(46克，162毫莫耳)、碳酸氫鈉(95克，1.13莫耳)、水(750毫升)、二氯甲烷(550毫升)及四丁基銨氯化物(30克，108毫莫耳)之混合物，且在2小時內以連二亞硫酸鈉(66克，379毫莫耳)逐步處理。混合物再攪拌1小時，接著使相分離。水相以二氯甲烷(2×200毫升)萃取，合併之有機溶液以水(300毫升)洗滌且以硫酸鎂脫水。溶液濃縮至250毫升，且添加含4.0 M鹽酸之1,4-二烷(150毫升，0.6莫耳)，接著以乙醚(1000毫升)稀釋且在冰上冷卻。真空過濾收集所得固體，且以乙醚洗滌。固體在甲醇(1000毫升)中攪拌且添加碳酸氫鈉溶液(800毫升)使pH為8，且攪拌1小時。真空過濾收集固體，以水洗滌再以甲醇洗滌且真空乾燥，獲得淡棕色固態2-胺基-4-(苄基氧基)-5-甲氧基苄腈(34克，產率82%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):7.40(m,5H),6.90(s,1H),6.50(s,1H),5.60(br s,2H),5.02(s,2H),3.65(s,3H)：MS(+ve ESI):254(M+H)+ 。
d)在回流下緩慢蒸餾溶劑使內溫維持在105℃下，以二甲基甲醯胺二甲基乙醛(100毫升，940毫莫耳)處理含2-胺基-4-(苄基氧基)-5-甲氧基苄腈(100克，394毫莫耳)之甲苯(1400毫升)。3小時後，使溶液冷卻且過濾移除小量固體。真空蒸發濾液，且將殘留物分散在乙醚中，真空過濾收集固體，且真空乾燥獲得棕色固態N'-(5-苄基氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基亞醯胺基甲醯胺(110克，產率90%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):7.90(s,1H),7.40(m,5H),7.10(s,1H),6.88(s,1H),5.15(s,2H),3.70(s,3H),3.02(s,3H),2.95(s,3H)：MS(+ve ESI):310(M+H)+ 。MS(-ve ESI):308(M-H)- 。
e)使N'-(5-苄基氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基亞醯胺基甲醯胺(110克，356毫莫耳)及三氟乙酸(600毫升)一起回流15分鐘。蒸發且與甲苯共蒸發，以乙醚分散且真空過濾收集固體，且真空乾燥獲得淡棕色N'-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基亞醯胺基甲醯胺之三氟乙酸鹽(112克，產率95%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.39(s,1H),7.38(s,1H),6.90(s,1H),3.80(s,3H),3.25(s,3H),3.17(s,3H): MS(+ve ESI):220(M+H)+ 。MS(-ve ESI):218(M-H)- 。
f)使含N'-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基亞醯胺基甲醯胺(21.9克，66毫莫耳)、碳酸銫(998克，300毫莫耳)及1-溴-3-氯丙烷(11毫升，110毫莫耳)之乙腈(300毫升)混合物回流1小時。使反應混合物冷卻且真空蒸發溶劑。含殘留物之水(200毫升)以二氯甲烷(2×150毫升)萃取。有機溶液以食鹽水(50毫升)洗滌且硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，且將殘留物分散於乙醚中。真空過濾收集固體且真空乾燥，獲得白色固態N'-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基亞醯胺基甲醯胺(17.7克，產率91%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.89(s,1H),7.07(s,1H),6.75(s,1H),4.15(t,2H),3.77(t,2H),3.70(s,3H),3.05(s,3H),2.95(s,3H),2.18(m,2H):MS(+ve ESI):296.4(M+H)+ 。
g)使含N'-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基亞醯胺基甲醯胺(230毫克，0.78毫莫耳)之乙酸(0.7毫升)與(5-胺基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(CAS 174891-10-2;WO 95/33724)(110毫克，0.74毫莫耳)在回流下反應1小時。使混合物冷卻，蒸發乙酸，殘留物在矽膠上以二氯甲烷/1%甲醇氨(90：10)溶離層析純化，獲得乳白色固態(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(219毫克，產率69%)：1 H-NMR(DMSO d6 ，TFA): 8.93(s,1H),8.28(s,1H),7.32(s,1H),6.80(s,1H),4.02(m,2H),4.00(s,3H),3.75-3.85(m,s,4H),3.65(s,3H),2.30(m,2H),1.90(s,3H):MS(+ve ESI):406.5(M+H)+ 。
h)在周圍溫度下使含(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100毫克，0.247毫莫耳)之四氫呋喃(1.2毫升)/水(0.6毫升)與氫氧化鋰(21毫克，0.493毫莫耳)反應隔夜。混合物以6.0 N鹽酸酸化至pH4，且以過濾回收固體，以水洗滌且乾燥，獲得米色固態(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(72毫克，產率75%)：1 H-NMR(DMSO d6 ，TFA): 8.95(s,1H),8.28(s,1H),7.32(s,1H),6.80(s,1H),4.33(m,2H),4.00(s,3H),3.85(m,2H),3.74(s,2H),2.40-2.50(m,2H): MS(+ve ESI):392.5(M+H)+ 。
i)在50℃及1-(3-二甲基胺基-丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(4.2克，22毫莫耳)、2-羥基吡啶-1-氧化物(2.22克，20毫莫耳)及二異丙基乙胺(2.8克，22毫莫耳)存在下，使含(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(7.83克，20毫莫耳)之二甲基甲醯胺(78毫升)與3-氟苯胺(2.44克，22毫莫耳)反應1.7小時。真空蒸發移除溶劑，殘留物以水分散(二次)，且以矽膠管柱層析純化(以二氯甲烷：甲醇(95：3至85：15)溶離)，獲得米色固態2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(4.5克，產率46%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.60-7.68(m,1H),7.30-7.41(m,2H),7.20(s,1H),6.88(m,1H),6.84(s,1H),4.27(m,2H),3.96(s,3H),3.84(m,2H),3.78(s,2H),2.26(m,2H): MS(+ve ESI):485.6(M+H)+ 。
j)將哌啶-4-基甲醇(115毫克，1毫莫耳)添加於含2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(121毫克，0.25毫莫耳)之二甲基乙醯胺(1毫升)溶液中，且使反應在90℃下加熱9小時。反應冷卻至周圍溫度且真空移除揮發性物質。以逆相HPLC純化，獲得灰白色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(80毫克，產率57%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA)：8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.63(m,1H),7.36(m,3H),6.90(m,1H),6.84(s,1H),4.30(t,2H),4.01(s,3H),3.85(s,2H),3.62(d,2H),3.32(d,2H),3.27(m,2H),2.98(t,2H),2.29(m,2H),1.90(d,2H),1.67(m,1H),1.42(m,2H)：MS(+ve ESI)：564.6(M+H)+ 。
k)將N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(450毫克，1毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(2毫升)中，且在周圍溫度下於混合物中添加四唑(224毫克，4毫莫耳)及二第三丁基-二乙基-亞胺磷酸酯(phosphoramidite)(479微升，2毫莫耳)，且於氬氣下持續攪拌3小時。反應再冷卻至-60℃，且於反應混合物中緩慢添加含單過氧基苯二酸鎂鹽(297毫克，0.6毫莫耳)之二甲基甲醯胺(1.5毫升)溶液。再使混合物在-60℃下攪拌1.5小時，接著添加含偏亞硫氫鈉(1.5克，10毫莫耳)之水(2毫升)溶液，且使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度，蒸發且殘留物以矽膠層析(以二氯甲烷：3.0 N甲醇氨(100：0至92：8)溶離)純化，獲得乳白色固態{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(420毫克，產率70%)：1 H-NMR(DMSOd6 ): 8.46(s,1H),7.99(s,1H),7.63(d,1H),7.36(m,2H),7.35(s,1H),7.15(s,1H),6.90(m,1H),6.88(s,1H),4.17(t,2H),3.95(s,3H),3.77(s,2H),3.72(t,2H),2.91(d,2H),2.46(t,2H),1.96(m,4H),1.65(m,2H),1.58(m,1H),1.41(s,18H),1.25(m,2H):MS(+ve ESI):756.6(M+H)+ 。
實例2─表1中化合物2之製備─2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸酯(320毫克，0.428毫莫耳)起始，獲得灰白色固態表1中之化合物2(260毫克，產率86%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,CD3 COOD): 8.92(s,1H),8.31(s,1H),7.41(m,3H),6.88(t,1H),6.84(s,1H),4.32(m,4H),3.97(s,3H),3.89(s,2H),3.42(m,6H),2.32(m,2H),1.31(t,3H):MS(+ve ESI):636.4(M+H)+ 。
用作起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)在60℃下，於1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.01克，10.5毫莫耳)及2-羥基吡啶-1-氧化物(1.11克，10毫莫耳)存在下，使含3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基)乙酸(3.91克，10毫莫耳)之二甲基甲醯胺(20毫升)懸浮液與3,5-二氟苯胺(1.42克，11毫莫耳)反應1.75小時。真空蒸發溶劑，殘留物以水分散二次。所得濕潤相溶於二氯甲烷：水(80：20)之混合物中，吸收於矽膠上，且在矽膠上以層析(以二氯甲烷：甲醇(95：5至85：15)溶離)純化，獲得米色固態2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺(2.45克，產率49%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.36(m,2H),7.20(s,1H),6.94(t,1H),6.84(s,1H),4.27(m,2H),3.96(s,3H),3.83(m,2H),3.79(s,2H),2.27(m,2H): MS(+ve ESI):503.5,505.5(M+H)+ 。
b)如實例1j中所述般反應，但以2-(乙基胺基)乙醇(89毫克，1毫莫耳)及2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺(130毫克，0.26毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(124毫克，產率86%)：1 H-NMR(DMSO d6, TFA): 8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.35(m,2H),7.33(s,1H),6.90(m,1H),6.84(s,1H),4.30(m,2H),4.01(s,3H),3.86(s,2H),3.78(t,2H),3.30(m,6H),2.29(m,2H),1.27(t,3H): MS(+ve ESI):556.5(M+H)+ 。
c)如實例1k中所述般反應，但以N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(400毫克，0.72毫莫耳)起始，獲得灰白色固態2-{[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基}乙基磷酸二(第三丁基)酯(320毫克，產率60%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):8.36(s,1H),7.88(s,1H),7.26(m,2H),7.04(s,1H),6.83(t,2H),6.73(s,1H),4.07(m,2H),3.85(s,3H),3.77(q,2H),2.68(s,2H),2.55(m,4H),2.43(m,2H),1.81(m,2H),0.88(t,3H): MS(+ve ESI):748.5(M+H)+ 。
實例3-表1中化合物3之製備-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(130毫克，0.171毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物3(91毫克，產率74%)：1 H-NMR(DMSO d6, CD3 COOD): 8.91(s,1H),8.29(s,1H),7.40(m,3H),6.89(t,1H),6.82(s,1H),4.31(m,2H),4.20(m,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.80(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.28(m,1H),3.23(m,1H),2.30(m,2H),2.20(m,1H),2.03(m,1H),1.95(m,1H),1.82(m,1H)：MS(+ve ESI):648.3(M+H)+ 。
作為起始物質之{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)如實例2b中所述般反應，但以L-脯胺醇(101毫克，1毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(85毫克，產率57%)：1 H-NMR(DMSO d6, TFA): 8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.30-7.40(m,3H),6.85-6.95(m,1H),6.84(s,1H),4.30(m,2H),4.01(s,3H),3.86(s,2H),3.72-3.82(m,1H),3.50-3.70(m,4H),3.15-3.30(m,2H),2.25-2.40(m,2H),1.95-2.20(m,2H),1.85-1.95(m,1H),1.70-1.85(m,1H): MS(+ve ESI):568.6(M+H)+ 。
b)將N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(650毫克，1.14毫莫耳)溶於二甲基乙醯胺(4毫升)中。於混合物中添加四唑(160毫克，2.3毫莫耳)及二第三丁基-二乙基亞胺磷酸酯(637微升，2.3毫莫耳)，且於氬氣中及周圍溫度下持續攪拌3小時。反應混合物再以二氯甲烷(50毫升)稀釋且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。回收有機相，以硫酸鎂脫水，經過濾且濃縮。在0℃下將粗產物溶於四氫呋喃(18毫升)中，且於溶液中添加過氧化氫(30%，335微升)，再於周圍溫度下攪拌15小時。混合物再冷卻至0℃且於0℃下添加含偏亞硫酸氫鈉(1.08克)之水(5毫升)，且使反應升溫至周圍溫度。混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。回收有機相，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。粗產物在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：3.0 N甲醇氨(95：5：0至95：0：5)溶離層析純化，獲得灰白色固態{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(133毫克，產率15%)：1 H-NMR(DMSO d6 )：8.44(s,1H),7.96(s,1H),7.35(m,2H),7.13(s,1H),6.92(m,1H),6.82(s,1H),4.18(m,2H),3.93(s,3H),3.75(m,3H),3.56(m,1H),3.08(m,1H),2.92(m,1H),2.67(m,1H),2.46(m,1H),2.20(q,1H),1.95(m,2H),1.83(m,1H),1.68(m,2H),1.59(m,1H),1.38(s,18H)：MS(+ve ESI)：706.5(M+H)+ 。
實例4-表1中化合物4之製備-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基 喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(350毫克，0.46毫莫耳)起始，獲得灰白色固態表1中之化合物4(305毫克，產率92%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):8.90(s,1H),8.29(s,1H),7.40(m,3H),6.87(t,1H),6.81(s,1H),4.31(m,2H),4.20(m,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.80(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.28(m,1H),3.23(m,1H),2.32(m,2H),2.20(m,1H),2.04(m,1H),1.95(m,1H),1.84(m,1H):MS(+ve ESI):648.4(M+H)+ 。
作為起始物質之{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)如實例2b中所述般反應，但以D-脯胺醇(101毫克，1毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(85毫克，產率57%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA)：8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.35(m,2H),7.33(s,1H),6.91(m,1H),6.84(s,1H),4.31(m,2H),4.01(s,3H),3.86(s,2H),3.78(m,1H),3.63(m,4H),3.22(m,2H),2.30(m,2H),2.13(m,1H),2.03(m,1H),1.80(m,1H),1.78(m,1H): MS(+ve ESI):568.5(M+H)+ 。
b)如實例3b中所述般反應，但以N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(600毫克，1.06毫莫耳)起始，獲得灰白色固態{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(361毫克，產率45%)：1 H-NMR(DMSO d6 ),8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.35(m,2H),7.13(s,1H),6.93(m,1H),6.82(s,1H),4.18(m,2H),3.95(s,3H),3.75(m,3H),3.58(m,1H),3.08(m,1H),2.93(m,1H),2.67(m,1H),2.46(m,1H),2.22(q,1H),1.96(m,2H),1.86(m,1H),1.69(m,2H),1.61(m,1H),1.38(s,18H): MS(+ve ESI):760.5(M+H)+ 。
實例5-表1中化合物5之製備─1-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(282毫克，0.38毫莫耳)起始，獲得灰白色固態表1中之化合物5(265毫克，產率97%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.90(s,1H),8.30(s,1H),7.66(d,1H),7.46(s,1H),7.40(m,2H),6.90(m,1H),6.81(s,1H),4.31(m,2H),4.20(m,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.80(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.28(m,1H),3.22(m,1H),2.32(m,2H),2.20(m,1H),2.04(m,1H),1.95(m,1H),1.84(m,1H): MS(+ve ESI):630.6(M+H)+ 。
作為起始物質之{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)如實例1j中所述般反應，但以L-脯胺醇(121毫克，0.25毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(86毫克，產率62%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.60-7.70(m,1H),7.28-7.40(m,3H),6.85-6.92(m,1H),6.82(s,1H),4.31(m,2H),4.00(s,3H),3.84(s,2H),3.70-3.80(m,1H),3.50-3.70(m,4H),3.10-3.30(m,2H),2.20-2.40(m,2H),2.05-2.20(m,1H),1.95-2.10(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.70-7.85(m,1H): MS(+ve ESI):549.6(M+H)+ 。
b)如實例1k中所述般反應，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(275毫克，0.5毫莫耳)起始，獲得灰白色固態{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(255毫克，產率69%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):8.46(s,1H),7.98(s,1H),7.64(d,1H),7.36(m,2H),7.15(s,1H),6.89(m,1H),6.81(s,1H),4.18(m,2H),3.93(s,3H),3.75(m,3H),3.58(m,1H),3.11(m,1H),2.97(m,1H),2.67(m,1H),2.46(m,1H),2.22(m,1H),1.98(m,2H),1.82(m,1H),1.71(m,2H),1.62(m,1H),1.38(s,18H):MS(+ve ESI):742.7(M+H)+ 。
實例6-表1中化合物6之製備-2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基}乙基磷酸二(第三丁基)酯(316毫克，0.41毫莫耳)起始,獲得表1中之化合物6(300毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.96(s,1H),8.31(s,1H),7.75(m1H),7.36(s,1H),7.20(m,2H),6.84(s,1H),4.31(t,2H),4.24(m,2H),4.01(s,3H),3.94(s,2H),3.50(m,2H),3.38(m,2H),3.19(m,2H),2.32(m,2H),1.74(m,2H),0.95(t,3H):MS(+ve ESI):650.3(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基}乙基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)在0℃及氬氣中，於2,3-二氟苯胺(1.55克，12毫莫耳)存在下，將5-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基)乙酸(3.91克，10毫莫耳)懸浮在吡啶(20毫升)中。在0℃下緩慢添加含磷醯氯(1.53克，10毫莫耳)之乙酸乙酯(2毫升)，且使所得混合物於1.5小時內升溫至周圍溫度。反應混合物以乙酸乙酯(150毫升)及乙醚(50毫升)稀釋，形成紅色固態沉澱物。以抽氣過濾回收固體，經脫水且再懸浮於水(100毫升)中。混合物冷卻至0℃且添加1.5 N氫氧化銨水溶液將pH調整至7。攪拌15分鐘後，回收固體，經乾燥且在矽膠上以二氯甲烷：甲醇(95：5)及增加極性成二氯甲烷：甲醇氨(95：2)溶離層析純化，獲得粉紅色固態2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(2.55毫克，產率50%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.94(s,1H),8.28(s,1H),7.73(m,1H),7.33(s,1H),7.15-7.22(m,1H),6.84(s,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.84(m,2H),2.30(m,2H):MS(+ve ESI):503.9(M+H)+ 。
b)將2-(丙基胺基)乙醇(700毫克，68毫莫耳)及碘化鉀(564毫克，34毫莫耳)添加於含2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(855毫克，17毫莫耳)之二甲基乙醯胺(8毫升)溶液中，且使反應在85℃下攪拌5小時。真空蒸發溶劑，殘留物以乙醚分散且以抽氣過濾收集固體。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(90：10)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)溶離層析純化，獲得N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(650毫克，產率67%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.75(m,1H),7.33(s,1H),7.18-7.22(m,2H),6.84(s,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.78(m,2H),3.30-3.45(m,2H),3.28(m,2H),3.15-3.20(m,2H),2.28(m,2H),1.73(m,2H),0.95(t,3H): MS(+ve ESI): 570.3(M+H)+ 。
c)在周圍溫度及氬氣下，於四唑(210毫克，3毫莫耳)存在下，將二第三丁基二乙基亞胺磷酸酯(417 μm，1.5毫莫耳)緩慢添加於含N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(569毫克，1毫莫耳)之二甲基甲醯胺(2.5毫升)溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌1.5小時，冷卻至-10℃且緩慢添加過氧化氫(134μm之9.0 N溶液，1.2毫莫耳)。所得混合物在周圍溫度下攪拌2小時。接著在0℃下添加含偏亞硫酸氫鈉(570毫克，3毫莫耳)之水(2毫升)，且使混合物在周圍溫度下攪拌0.5小時。濃縮混合物，添加二氯甲烷/甲醇(8：2)接著過濾固體，且以二氯甲烷/甲醇洗滌。真空濃縮濾液，接著在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(90：10)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)(90：10：1)溶離層析，獲得灰白色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(319毫克，產率42%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.72(m,1H),7.33(s,1H),7.18(m,2H),6.84(s,1H),4.20-4.35(m,4H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.53(m,2H),3.39(m,2H),3.20(m,2H),2.30(m,2H),1.73(m,2H),1.44(s,18H),0.95(t,3H):MS(+ve ESI):762.5(M+H)+ 。
化合物6(上述合成之二鹽酸鹽)亦可依下列方法製備成游離鹼：
d)將2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯二鹽酸鹽(10克，13毫莫耳)溶於甲醇(300毫升)中，且於溶液中添加環己烷氧化物(12.7克，130毫莫耳)。溶液在周圍溫度下攪拌48小時，於其間沉澱出白色固體。混合物以乙醚(100毫升)稀釋且過濾回收固體，以乙醚洗滌且真空乾燥，獲得淡黃色粉末狀2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯(7.65克，產率88%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.74(m,1H),7.34(s,1H),7.19(m,2H),6.84(s,1H),4.31(m,2H),4.24(m,2H),4.01(s,3H),3.94(s,2H),3.51(m,2H),3.38(m,2H),3.18(m,2H),2.29(m,2H),1.73(m,2H),0.96(t,3H): MS(+ve ESI): 650(M+H)+ 。
C28 H34 F2 N7 O7 P+1.04H2 O+0.03Et2 O計算值C,50.37%;H,5.47%;N,14.62%；實測值C,50.02%;H,5.54%;N,14.48%。
實例7-表1中之化合物7之製備-2-{[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(465毫克，0.6毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物7(480毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.95(s,1H),8.34(s,1H),7.76(m,1H),7.43(s,1H),7.18(m,2H),6.86(s,1H),4.33(m,4H),4.02(s,3H),3.97(s,2H),3.54(m,2H),3.40(m,2H),3.12(d,2H),2.35(m,2H),2.17(m,1H),1.05(d,6H)。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在-65℃及氬氣中，於含環氧乙烷(5.28克，120毫莫耳)之甲醇(14毫升)冷卻溶液(-60℃)中緩慢添加含異丁基胺(30.7克，420毫莫耳)之甲醇(100毫升)溶液。使混合物於14小時內升溫至周圍溫度，真空濃縮且殘留之油狀物以蒸餾(b.p.130℃/0.5 mmHg)純化，獲得2-(異丁基胺基)乙醇(11克，產率78%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):4.40(m,1H),3.42(m,2H),2.50(m,2H),2.30(d,2H),1.63(m,1H),0.85(d,6H)。
b)如實例6b中所述般反應，但以2-(異丁基胺)乙醇(936毫克，80毫莫耳)起始且在90℃下加熱3.5小時。獲得灰白色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(810毫克，產率69%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.45(m 1H),7.34(s,1H),7.21(m,2H),6.84(s,1H),4.31(m,2H),4.00(s,3H),3.95(s,2H),3.81(m,2H),3.36(m,2H),3.30(m,2H),3.12(m,1H),3.06(m,1H),2.31(m,2H),2.13(m,1H),1.01(d,6H): MS(+ve ESI):584.3(M+H)+ 。
c)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基}-6..甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(4.96克，8.5毫莫耳)起始，獲得2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基}乙基磷酸二第三丁酯(4.7克，產率71%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.74(m,1H),7.34(s,1H),7.19(m,2H),6.84(s,1H),4.30(m,4H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.54(m,2H),3.39(m,2H),3.12(d,2H),2.32(m,2H),2.14(m,1H),1.45(s,18H),1.02(d,6H): MS(+ve ESI): 776.8(M+H)+ 。
實例8-表1中之化合物8之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(325毫克，0.42毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物8(315毫克，產率98%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.95(s,1H),8.32(s,1H),7.39(d,1H),7.38(s,1H),7.36(d,25 1H),6.91(t,1H),6.84(s,1H),4.30(m,2H),4.01(s,3H),3.87(s,2H),3.53(m,2H),3.39(in,2H),3.11(d,1H),2.32(m,2H),2.14(m,1H),1.02(d,6H):MS(+ve ESI):664.3(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]- 2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在氬氣及60℃下使含2-(3-{[7-(3-氯丙基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺(2.0克，4.0毫莫耳)之1-甲基-2-吡咯啶酮(20毫升)、碘化鉀(1.33克，8.0毫莫耳)與2-(異丁基胺基)乙醇(1.88克，16毫莫耳)反應8小時。真空蒸發溶液，殘留物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(95：5)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)(95：5：1)溶離層析純化，獲得N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(1.05克，產率45%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.35(d,2H),7.34(s,1H),6.92(t,1H),6.83(s,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),3.86(s,2H),3.82(t,2H),3.89(m,2H),3.29(m,2H),2.17-2.98(m,2H),2.30(m,2H),2.13(m,IH),1.01(d,6H):MS(+ve ESI): 584.3(M+H)+ 。
b)　在四唑(431毫克，6.16毫莫耳)存在下，將二第三丁基二乙基亞胺磷酸酯(1.25毫升，4.18毫莫耳)緩慢添加於含N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(1.03克，1.73毫莫耳)之二甲基甲醯胺(6毫升)溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著添加二氯甲烷(30毫升)。所得混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)洗滌，水相以二氯甲烷(3×25毫升)萃取，經脫水且真空濃縮。粗產物溶於四氫呋喃(25毫升)中，冷卻至0℃且於溶液中緩慢添加過氧化氫(30%w/w，0.40毫升，3.9毫莫耳)。反應在周圍溫度下攪拌2小時，冷卻至0℃且以含偏亞硫酸氫鈉(1.08克，5.7毫莫耳)之水(2毫升)溶液處理。混合物在周圍溫度下攪拌0.5小時，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，以碳酸氫鈉水溶液(15毫升)洗滌，且以乙酸乙酯(20毫升)萃取。真空蒸發溶劑，接著在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(98：2)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)(95：5：1)溶離層析純化，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(335毫克，產率25%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):12.35(s,1H),10.64(s,1H),10.16(s,1H),8.45(s,1H),7.99(s,1H),7.36(d,2H),7.13(s,1H),6.94(t,1H),6.84(s,1H),4.19(t,2H),3.95(s,3H),3.87(q,2H),3.79(s,2H),2.65(m,4H),2.21(d,2H),1.91(m,2H),1.70(m,1H),1.39(s,18H),0.83(d,6H): MS(+ve ESI):776.4(M+H)+ 。
實例9-表1中之化合物9之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟 苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(510毫克，0.67毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物9(503毫克，產率42%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.94(s,1H),8.31(s,1H),7.38(d,1H),7.37(s,2H),7.36(d,1H),6.92(t,1H),6.83(s,1H),4.30(t,2H),4.24(t,2H),4.00(s,3H),3.87(s,2H),3.49(t,2H),3.36(t,2H),3.18(t,2H),2.26-2.36(m,2H),1.68-1.79(m,2H),0.94(t,3H):MS(+ve ESI):649.9(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例8a中所述般反應，但以2-(丙基胺基)乙醇(1.83毫升，16毫莫耳)起始，獲得N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(900毫克，產率39%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):10.63(s,1H),10.17(s,1H),8.46(s,1H),8.00(s,1H),7.36(d,2H),7.14(s,1H),6.94(t,1H),6.85(s,1H),4.35(br s,1H),4.20(t,2H),3.95(s,3H),3.79(s,2H),3.46(m,2H),2.63(m,2H),2.52(m,2H),2.42(m,2H),1.92(m,2H),1.42(m,2H),0.83(t,3H): MS(+ve ESI): 570.3(M+H)+ 。
b)如實例8b中所述般反應,但以N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(880毫克，1.54毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(525毫克，產率45%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 12.35(s,1H),10.63(s,1H),10.16(s,1H),8.45(s,1H),7.99(s,1H),7.37(d,1H),7.34(d,1H),7.13(s,1H),6.94(t,1H),6.84(s,1H),4.17(t,2H),3.94(s,3H),3.87(q,2H),3.79(s,2H),2.67(t,2H),2.63(t,2H),2.43(t,2H),1.91(t,2H),1.39(s,18H),0.83(t,3H): MS(+ve ESI): 762.6(M+H)+ 。
實例10-表1中之化合物10之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(450毫克，0.59毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物10(420毫克，產率99%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.90(s,1H),8.30(s,1H),7.64(m,1H),7.36(m,3H),6.85(m,2H),4.30(m,4H),4.00(s,3H),3.86(s,2H),3.53(m,2H),3.37(m,2H),3.09(m,2H),2.34(m,2H),2.14(m,1H),1.05(m,6H):MS(+ve ESI):646.6(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例5a中所述般反應，但以2-(異丁基胺基)乙醇(181毫克，1.55毫莫耳)起始，獲得N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(101毫克，產率57%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.63(d,1H),7.32-7.41(m,2H),7.34(s,1H),6.90(t,1H),6.83(s,1H),4.30(t,2H),4.00(s,3H),3.84(s,2H),3.80(t,2H),3.37(t,2H),3.28(t,2H),3.15-3.00(m,2H),2.29(m,2H),2.12(m,2H),1.00(d,6H):MS(+ve ESI):566.3(M+H)+ 。
b)如實例5b中所述般反應，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(565毫克，1毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(420毫克，產率55%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.37(s,1H),7.88(s,1H),7.55(m,1H),7.26(m,2H),7.04(s,1H),6.81(m,2H),4.09(t,2H),3.82(s,3H),3.76(m,2H),3.67(m,2H),2.57(m,4H),2.11(m,2H),1.82(m,2H),1.60(m,1H),1.29(s,18H),0.74(d,6H):MS(+ve ESI):758.5(M+H)+ 。
實例11-表1中之化合物11之製備-2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應,但以2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(350毫克，0.45毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物11(325毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.94(s,1H),8.3(s,1H),7.63(d,1H),7.36(s,1H),7.34(m,2H),6.88(m,1H),6.82(s,1H),4.30(m,4H),3.99(s,3H),3.84(s,2H),3.54(m,2H),3.38(m,2H),3.19(m,2H),2.37(m,2H),1.09(s,9H):MS(+ve ESI): 660.4(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在-30℃及氬氣下，將冷卻至-20℃之環氧乙烷(2.5毫升，5.0毫莫耳)緩慢添加於含(2,2-二甲基丙基)胺(13克，150毫莫耳)之甲醇(15毫升)溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌16小時。真空蒸發溶劑，殘留物以蒸餾(b.p. 132℃/9 mmHg)純化，獲得2-((2,2-二甲基丙基)胺基)乙醇(6.4克，產率97%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 3.70(m,2H),3.02(m,2H),2.81(m,2H),0.98(s,9H)。
b)如實例5a中所述般反應，但以2-((2,2-二甲基丙基)胺基)乙醇(203毫克，1.55毫莫耳)起始,獲得2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)-乙醯胺(111毫克，產率61%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.64(d,1H),7.32-7.41(m,2H),7.34(s,1H),6.90(t,1H),6.83(s,1H),4.31(t,2H),3.99(s,3H),3.84(s,2H),3.83(t,2H),3.42(t,2H),3.32(t,2H),3.20(dd,2H),2.35(m,2H),1.07(s,9H): MS(+ve ESI): 580.3(M+H)+ 。
c)如實例5b中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)-乙醯胺(1.33克，2.3毫莫耳)起始，獲得2-{(2,2-二甲基丙基)[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(620毫克，產率40%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.95(s,1H),8.3(s,1H),7.64(d,1H),7.28-7.40(m,2H),7.34(s,1H),6.88(m,1H),6.84(s,1H),4.31(m,4H),4.00(s,3H),3.85(s,2H),3.56(m,2H),3.39(m,2H),3.21(m,2H),2.32(m,2H),1.43(s,9H),1.10(s,9H):MS(+ve ESI):716.4(M+H)+ 。
實例12-表1中之化合物12之製備-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二第三丁酯(540毫克，0.72毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物12(500毫克，產率98%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.92(s,1H),8.28(s,1H),7.62(d,1H),7.32(m,3H),6.82(m,2H),4.45-4.66(m,2H),4.27(m,2H),3.99(s,3H),3.84(s,2H),3.55(m,2H),3.30(m,2H),3.00(m,2H),2.30(m,2H),2.05(m,2H),1.65(m,2H):MS(+ve ESI):630.2(M+H)+ 。
作為起始物質之1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例5a中所述般反應，但以哌啶-3-醇(101毫克，1毫莫耳)起始，獲得N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}胺基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺(65毫克，產率47%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.96(s,1H),8.29(s,1H),7.62(d,1H),7.38(m,2H),7.34(m,2H),7.34(s,1H),6.90(m,1H),6.84(s,1H),4.28(m,2H),4.10(m,1H),4.00(s,3H),3.85(s,2H),2.80-3.50(m,6H),1.30-2.40(m,6H): MS(+ve ESI): 550.6(M+H)+ 。
b)如實例5b中所述般反應，但以N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}胺基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺(604毫克，1.1毫莫耳)起始，獲得1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌啶-3-基磷酸二第三丁酯(550毫克，產率67%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.55(d,1H),7.30(m,2H),7.06(s,1H),6.80(m,2H),4.09(m,3H),3.86(s,3H),3.68(s,2H),2.80(m,1H),2.55(m,1H),2.03(m,2H),1.87(m,3H),1.60(m,1H),1.35(m,22H): MS(+ve ESI): 742.5(M+H)+ 。
實例13-表1中之化合物13之製備-1-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯(445毫克，0.59毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物13(440毫克，產率94%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.94(s,1H),8.31(s,1H),7.73(m,1H),7.40(s,1H),7.19(m,2H),6.83(s,1H),4.31(t,2H),4.20(m,2H),4.01(s,3H),3.94(s,2H),3.82(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.31(m,1H),3.23(m,1H),2.32(m,2H),2.19(m,1H),2.04(m,1H),1.95(m,1H),1.85(m,1H):MS(+ve ESI):648.3(M+H)+ 。
作為起始物質之{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例6b中所述般反應，但以(2R)-吡咯啶-2-基甲醇(101毫克，1毫莫耳)起始，獲得N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(134毫克，產率79%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.75(m,1H),7.32(s,1H),7.16(m,2H),6.84(s,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.70-3.85(m,1H),3.52-3.70(m,4H),3.15-3.30(m,2H),2.25-2.35(m,2H),1.75-2.20(m,4H):MS ES+ : 568.2(M+H)+ MS(+ve ESI): 568.2(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(1.1克，1.9毫莫耳)起始，獲得{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯(453毫克，產率31%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 10.24(s,1H),10.15(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.72(t,1H),7.19(m,2H),7.13(s,1H),6.83(s,1H),4.17(br s,2H),3.93(s,3H),3.85(s,1H),3.77(in,1H),3.56(t,1H),3.54(t,1H),3.08(t,1H),2.94(m,1H),2.66(m,1H),2.47(m,1H),2.20(q,1H),1.94(m,2H),1.86(m,1H),1.69(m,2H),1.60(m,IH),1.37(s,9H),1.36(s,9H):MS(+ve ESI): 758.5(M+H)+ 。
化合物13(上述合成成為二鹽酸鹽)亦可依下列方法製備成游離鹼：
c)如實例6d中所述般反應，但以化合物13起始，獲得淡黃色固態化合物13之游離鹼：1 H-NMR(DMSO d6 )：10.30(s,1H),10.20(s,1H),8.50(s,1H),8.00(s,1H),7.70-7.80(m,1H),7.20-7.30(m,3H),6.70(s,1H),4.30-4.40(m,2H),4.10-4.20(m,1H),3.90(s,3H),3.80(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.20-3.25(m,1H),3.05-3.15(m,1H),2.90-3.00(m,1H),2.10-2.20(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.70-1.80(m,3H):MS(+ve ESI)：648(M+H)+ 。
C28 H32 F2 N7 O7 P+2.3H2 O計算值C,48.8%;H,5.35%;N,14.23%;實測值C,48.95%;H,5.03%;N,14.15%
實例14-表1中之化合物14之製備-2-{[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基}乙基磷酸二第三丁酯(400毫克，0.53毫莫耳)起始,獲得表1中之化合物14(290毫克，產率77%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA)：8.94(s,1H),8.34(s,1H),7.42(m,3H),6.89(m,2H),4.37(m,6H),4.04(s,3H),3.92(s,2H),3.87(s,1H),3.57(m,2H),3.47(m,2H),2.39(m,2H):MS(+ve ESI): 646.4(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在-65℃及氬氣中，將含環氧乙烷(3.3克，75毫莫耳)之甲醇(10毫升)冷卻溶液(-40℃)緩慢添加於含丙炔基胺(16.5克，300毫莫耳)之甲醇(60毫升)溶液中。使混合物於16小時內升溫至周圍溫度，真空蒸發溶劑且以蒸餾純化殘留物，獲得2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙醇(5.0克，產率67%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 3.91(m,2H),3.65(m,3H),3.06(m,2H)。
b)如實例8a中所述般反應，但以2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙醇(99毫克，1毫莫耳)起始且在105℃下加熱12小時，獲得N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(50毫克，產率31%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.34(m,2H),7.31(s,1H),6.91(m,1H),6.83(s,1H),4.29(m,4H),4.00(s,3H),3.89(m,1H),3.86(s,2H),3.80(m,2H),3.43(m,2H),3.36(m,2H),2.30(m,2H): MS(+ve ESI): 566.2(M+H)+ 。
c)如實例8b中所述般反應，但以N-(3,5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(734毫克，1.3毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(400毫克，產率41%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.51(s,1H),7.99(s,1H),7.35(m,2H),7.28(s,1H),6.93(m,1H),6.72(s,1H),4.21(m,2H),3.95(m,5H),3.75(m,2H),3.60(m,2H),3.28(s,1H),2.85(m,2H),2.79(m,2H),1.97(m,2H),1.37(s,9H)。
實例15-表1中之化合物15之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(450毫克，0.59毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物15(405毫克，產率95%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):8.90(s,1H),8.32(s,1H),7.69(m,1H),7.51(s,1H),7.21(m,2H),6.81(s,1H),4.33(m,2H),4.26(m,2H),4.00(s,3H),3.92(s,2H),3.72(m,1H),3.40(m,2H),3.29(m,2H),2.32(m,2H),1.31(m,6H):MS(+ve ESI):650.3(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例6b中所述般反應，但以2-(異丙基胺基)乙醇(103毫克，1毫莫耳)起始，獲得N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(84毫克，產率49%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.97(s,1H),8.33(s,1H),7.79(m,1H),7.35(s,1H),7.18(m,2H),6.88(s,1H),4.34(t,2H),4.03(s,3H),3.98(s,2H),3.81(m,3H),3.40(m,3H),3.20(m,1H),2.35(m,2H),1.33(m,6H): MS(+ve ESI): 570.2(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(異丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(650毫克，1.14毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(520毫克，產率60%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.73(m,1H),7.19(m,2H),7.12(s,1H),6.83(s,1H),4.16(t,2H),3.93(s,3H),3.85(s,2H),3.77(m,2H),2.90(m,1H),2.60(m,4H),1.86(m,2H),1.36(s,18H),0.94(m,6H): MS(+ve ESI): 762.7(M+H)+ 。
實例16-表1中之化合物16之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(630毫克，0.84毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物16(540毫克，產率86%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOD): 8.89(s,1H),8.29(m,1H),7.70(m,1H),7.37(m,1H),7.16(m,2H),6.81(m,1H),4.29(m,6H),3.99(m,3H),3.92(m,2H),3.82(m,1H),3.52(m,2H),3.43(m,2H),2.32(m,2H):MS(+ve ESI): 646.3(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例6b中所述般反應，但以2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙醇(99毫克，1毫莫耳)起始，獲得N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(128毫克，產率75%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.74(m,1H),7.31(s,1H),7.18(m,2H),6.83(s,1H),4.30(m,4H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.87(m,1H),3.80(m,2H),3.44(m,2H),3.35(m,2H),2.30(m,2H): MS(+ve ESI): 566.2(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(680毫克，1.2毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙-2-炔-1-基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(630毫克，產率70%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.72(m,1H),7.17(m,3H),6.83(s,1H),4.16(m,2H),3.85(m,7H),3.45(m,2H),3.13(m,1H),2.69(m,4H),1.90(m,2H),1.35(m,18H): MS(+ve ESI): 758.5(M+H)+ 。
實例17-表1中之化合物17之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(500毫克，0.64毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物17(450毫克，產率94%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOD):8.91(s,1H),8.33(s,1H),7.74(m,1H),7.43(s,1H),7.18(m,2H),6.85(s,1H),4.32(m,4H),4.02(s,3H),3.96(s,2H),3.77(m,2H),3.56(m,2H),3.49(m,2H),3.44(m,2H),3.34(s,3H),2.34(m,2H):MS(+ve ESI):666.2(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例6b中所述般反應，但以2-((2-甲氧基乙基)胺基)乙醇(119毫克，1毫莫耳-依據A.A. Santilli等人之雜環化學，1972,9,309-13製備)起始，獲得N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(124毫克，產率71%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.97(s,1H),8.31(s,1H),7.76(m,1H),7.33(s,1H),7.19(m,2H),6.85(s,1H),4.31(t,2H),4.02(s,3H),3.95(s,2H),3.80(t,2H),3.73(t,2H),3.45(m,4H),3.36(m,5H),2.31(m,2H):MS(+ve ESI):586.2(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(800毫克，1.4毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(560毫克，產率53%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.72(m,1H),7.20(m,2H),7.12(s,1H),6.84(s,1H),4.16(t,2H),3.93(t,3H),3.85(m,4H),3.38(m,2H),3.20(s,3H),2.74(m,2H),2.67(m,4H),1.90(m,2H),1.39(m,18H):MS(+ve ESI):778.6(M+H)+ 。
實例18-表1中之化合物18之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(729毫克，1.04毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物18(505毫克，產率72%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOD):8.85(s,1H),8.25(s,1H),7.60(d,1H),7.33(m,3H),6.83(m,1H),6.80(s,1H),4.27(m,2H),4.15(m,2H),3.97(s,3H),3.83(s,2H),3.26(m,2H),3.15(m,2H),2.24(m,2H):MS(+ve ESI):590.1(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例5a中所述般反應，但以2-(環丙基胺基)乙醇(156毫克，1.55毫莫耳)起始，獲得2-{3-[(7-{3-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(22毫克，產率13%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.97(s,1H),8.31(s,1H),7.65(d,1H),7.33-7.42(m,2H),7.37(s,1H),6.92(t,1H),6.85(s,1H),4.33(m,2H),4.02(s,3H),3.86(s,2H),3.79(t,2H),3.48(m,2H),3.42(t,2H),2.97(m,1H),2.36(m,2H),1.04(m,2H),0.94(m,2H): MS(+ve ESI): 550.2(M+H)+ 。
b)如實例5b中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(1.1克，2.0毫莫耳)起始，獲得2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(150毫克，產率10%)與2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(730毫克，產率52%)一起之混合物，該混合物用於下一步驟中：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.97(s,1H),8.32(s,1H),7.78(d,1H),7.36(m,2H),7.34(s,1H),6.87(m,2H),4.33(m,2H),4.16(m,2H),4.03(s,3H),3.88(s,2H),3.33(m,2H),3.24(m,2H),2.38(m,2H),1.47(s,18H):MS(+ve ESI): 702.5(M+H)+ 。
實例19-表1中之化合物19之製備-2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(400毫克，0.508毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物19(365毫克，產率96%)：1 H-NMR(DMSO d 6 ,AcOD): 8.92(s,1H),8.33(s,1H),7.71(m,1H),7.44(s,1H),7.19(m,2H),6.82(s,1H),4.30(m,4H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.42(m,2H),3.29(m,4H),2.82(m,1H),2.31(m,2H),2.13(m,2H),1.87(m,4H):MS(+ve ESI): 676.4(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在0℃下將環丁烷碳醯氯(5毫升，43.8毫莫耳)緩慢添加於含甘胺酸乙酯(5.86克，42毫莫耳)之二氯甲烷(100毫升)及三乙胺(14.6毫升，105毫莫耳)之溶液中。混合物於周圍溫度下攪拌14小時。反應混合物以稀鹽酸(1.0 N)洗滌，分離有機相，經脫水且真空蒸發，獲得黃色固體。自二氯甲烷/石油醚再結晶，獲得白色固態N-(環丁基羰基)甘胺酸乙酯(7.78克，產率100%)：1 H-NMR(DMSOd6 ): 8.08(t,1H),4.09(q,2H),3.79(s,2H),3.07(m,1H),2.00-2.18(m,4H),1.89(m,1H),1.78(m,1H),1.20(t,3H)。
b)將含N-(環丁基羰基)甘胺酸乙酯(7.6克，41毫莫耳)之四氫呋喃(40毫升)添加於二硼烷溶液(100毫升含1.0 N之四氫呋喃溶液，100毫莫耳)中，且在60℃下加熱24小時。混合物中添加額外之二硼烷(20毫升含1.0 N之四氫呋喃溶液，20毫莫耳)，且再加熱8小時。持續添加甲醇(20毫升)，且使反應在周圍溫度下攪拌30分鐘，接著緩慢添加鹽酸(6毫升之6.0 N溶液)。真空濃縮反應，添加二氯甲烷且以吸氣過濾回收固態物質。有機濾液經脫水，真空濃縮且在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(96：4)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)(94：5：1)溶離層析純化，獲得2-((環丁基甲基)胺基)乙醇(4.16克，產率78%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.38(br s,1H),3.65(t,2H),2.98(m,4H),2.62(m,2H),2.06(m,2H),1.72-1.94(m,4H)。
c)如實例6b中所述般反應，但以2-((環丁基甲基)胺基)乙醇(129毫克，1毫莫耳)起始，獲得2-{3-[(7-{3-[(環丁基甲基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(134毫克，產率75%)：1 H-NMR(DMSO d6 )：8.49(s,1H),8.00(s,1H),7.74(rn,1H),7.15-7.30(m,3H),6.75(m,1H),4.25(m,2H),3.96(s,3H),3.86(s,2H),3.60-3.80(m,2H),3.30-3.40(m,4H),2.50-2.80(m,4H),1.60-2.40(m,7H)：MS(+ve ESI)：596.2(M+H)+ 。
d)如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[(環丁基甲基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(773毫克，1.3毫莫耳)起始，獲得2-{(環丁基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(400毫克，產率40%)：1 H-NMR(DMSO d6 )：8.45(s,1H),7.99(s,IH),7.72(m,1H),7.20(m,3H),6.83(s,1H),4.15(s,2H),3.94(s,3H),3.85(m,4H),2.60(m,4H),2.47(m,3H),1.88(m,4H),1.75(m,2H),1.60(m,2H),1.36(s,18H)：MS(+ve ESI)：788.8(M+H)+ 。
實例20-表1中之化合物20之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(450毫克，0.56毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物20(405毫克，產率46%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.95(s,1H),8.32(s,1H),7.65(d,1H),7.39(s,1H),7.36(m,1H),6.89(m,1H),6.83(s,1H),4.31(t,2H),4.27(m,2H),4.01(s,2H),3.86(s,2H),3.57(br s,2H),3.54(m,2H),3.43(t,2H),2.97(m,2H),2.33(m,2H):MS(+ve ESI):686.4(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在60℃下，於碳酸鉀(14.2克，102毫莫耳)存在下，將含3-溴-1,1,1-三氟丙烷(5.5毫升，51.6毫莫耳)之二烷(50毫升)溶液與乙醇胺(3毫升，51.25毫莫耳)加熱36小時。真空蒸發溶劑，殘留物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(95：5)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)(95：5：1)溶離層析純化，獲得2-((3,3,3-三氟丙基)胺基)乙醇(4.47克，產率55%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):3.56(t,2H),2.97(t,2H),2.82(t,2H),2.57(m,2H)。
b)如實例5a中所述般反應，但以2-((3,3,3-三氟丙基)胺基)乙醇(221毫克，1.55毫莫耳)起始，獲得N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(3,3,3-三氟丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(77毫克，產率41%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.96(s,1H),8.29(s,1H),7.63(d,1H),7.31-7.40(m,2H),7.33(s,1H),6.89(t,1H),6.83(s,1H),4.29(t,2H),3.99(s,3H),3.84(s,2H),3.79(t,2H),3.51(m,2H),3.38(m,2H),2.91(m,2H),2.29(m,2H): MS(+ve ESI): 606.2(M+H)+ 。
c)如實例5b中所述般反應，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(3,3,3-三氟丙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(651毫克，1.07毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](3,3,3-三氟丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(455毫克，產率53%)：'H-NMR(DMSO d6 ): 10.45(s,1H),10.15(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.62(d,1H),7.35(m,1H),7.33(s,1H),7.13(s,1H),6.89(t,1H),6.82(s,1H),4.16(t,2H),3.93(s,3H),3.87(q,2H),3.76(s,2H),2.73(m,4H),2.66(t,2H),2.42(m,2H),1.90(m,2H),1.37(s,18H): MS(+ve ESI): 797.9(M+H)+ 。
實例21-表1中之化合物21之製備-2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(310毫克，0.408毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物21(293毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOD):8.92(s,1H),8.32(s,1H),7.70(m,1H),7.43(s,1H),7.19(m,2H),6.82(s,1H),6.05(m,1H),5.63(m,1H),5.56(m,1H),4.30(m,4H),4.00(s,3H),3.93(m,4H),3.45(m,2H),3.33(m,2H),2.33(m,2H):MS(+ve ESI):648.3(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在-20℃下將環氧乙烷(2.5毫升，50毫莫耳，冷卻至-20℃)添加於含烯丙基胺(14克，250毫莫耳)之甲醇(20毫升)溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌14小時，真空蒸發溶劑且殘留油狀物以蒸餾(b.p. 140℃/14 mmHg)純化，獲得2-(烯丙基胺基)乙醇(4.2克，產率84%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):5.83(m,1H),5.14(m,1H),5.02(m,1H),3.43(m,2H),3.14(m,2H),2.50(m,2H):
b)如實例6b中所述般反應，但以2-(烯基胺基)乙醇(101毫克，1毫莫耳)起始，獲得2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(99毫克，產率58%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.97(s,1H),8.32(s,1H),7.77(m,1H),7.33(s,1H),7.18(m,2H),6.87(s,1H),6.01(m,1H),5.60(m,2H),4.31(t,2H),4.02(s,3H),3.94(m,4H),3.82(t,2H),3.35(m,4H),2.34(m,2H):MS(+ve ESI):568.2(M+H)+ 。
c)如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(1.0克，1.76毫莫耳)起始，獲得2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二第三丁基磷酸酯(310毫克，產率23%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.97(s,1H),8.30(s,1H),7.75(m,1H),7.32(s,1H),7.20(m,2H),6.85(s,1H),6.00(m,1H),5.74(m,2H),4.30(m,4H),4.01(s,3H),3.95(m,4H),3.50(m,2H),3.37(m,2H),2.30(m,2H),1.45(s,18H):MS(+ve ESI):760.5(M+H)+ 。
實例22-表1中之化合物22之製備-2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3- 二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(450毫克，0.58毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物22(420毫克，產率98%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOD): 8.91(s,1H),8.31(s,1H),7.72(m,1H),7.42(s,1H),7.20(m,2H),6.82(s,1H),4.28(m,4H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.35(m,2H),3.25(m,2H),2.41(m,2H),2.25(rn,4H),1.70(m,2H): MS(+ve ESI): 662.5(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例6b中所述般反應，但以2-(環丁基胺基)乙醇(117毫克，1毫莫耳─依D.F. Morrow等人之醫藥化學期刊,1973,16,736-9製備)及碘酸鉀(103毫克，0.62毫莫耳)於二甲基乙醯胺(2毫升)中在95℃氬氣下起始反應4小時，獲得2-{3-[(7-{3-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(97毫克，產率56%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.92(s,1H),8.27(s,1H),7.74(m,1H),7.29(s,1H),7.15-7.20(m,2H),6.83(s,1H),4.30(m,2H),3.98(s,3H),3.98(m,3H),3.68-3.80(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.15(m,2H),2.30(m,2H),2.22(m,4H),1.65-1.82(m,2H): MS(+ve ESI):582.2(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(668毫克，1.15毫莫耳)起始，獲得2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(450毫克，產率51%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.70(m,1H),7.18(m,3H),6.83(s,1H),4.15(t,2H),3.90(s,3H),3.85(m,4H),3.15(m,1H),2.62(m,4H),1.90(m,4H),1.75(m,2H),1.53(m,2H),1.39(s,18H):MS(+ve ESI): 774.8(M+H)+ 。
實例23-表1中之化合物23之製備-2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基 二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(360毫克，0.46毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物23(330毫克，產率95%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOD): 8.91(s,1H),8.32(s,1H),7.70(m,1H),7.43(s,1H),7.20(m,2H),6.82(s,1H),4.31(m,4H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.80(m,1H),3.48(m,2H),3.36(m,2H),2.33(m,2H),2.08(m,2H),1.75(m,4H),1.58(m,2H): MS(+ve ESI): 676.5(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例6b中所述般反應，但以2-(環戊基胺基)乙醇(129毫克，1毫莫耳D.F. Monow等人之醫藥化學期刊，1973,16,736-9製備)起始，獲得2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(86毫克，產率48%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.93(s,1H),8.28(s,1H),7.73(m,1H),7.30(s,1H),7.14(m,2H),6.83(s,1H),4.29(m,2H),3.98(s,3H),3.93(s,2H),3.78(m,3H),3.37(m,2H),3.26(m,2H),2.30(m,2H),2.09(m,2H),1.74(m,4H),1.72(m,2H): MS(+ve ESI): 596.2(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(654毫克，1.1毫莫耳)起始，獲得2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(364毫克，產率42%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.70(m,1H),7.18(m,3H),6.83(s,1H),4.15(m,2H),3.90(s,3H),3.83(m,4H),3.07(m,1H),2.68(m,4H),1.90(m,2H),1.72(m,2H),1.55(m,2H),1.48(m,2H),1.35(m,20H):MS(+ve ESI):789.0(M+H)+ 。
實例24-表1中之化合物24之製備-2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
將鹽酸(1.05毫升含4.0 N之二烷溶液，4.2毫莫耳)添加於含2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(519毫克，0.7毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)及二烷(30毫升)攪拌懸浮液中，且使反應在45℃下攪拌7小時。以吸氣過濾回收沉澱物，將殘留物置於二氯甲烷/甲醇(8：2)中，且以過濾回收固態物質。真空蒸發有機濾液，且將殘留物分散於乙醚中，獲得表1中之化合物24(430毫克，產率88%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,AcOH):8.91(s,1H),8.32(s,1H),7.64(m,1H),7.39(m,3H),6.90(m,1H),6.80(s,1H),4.32(m,4H),4.00(s,3H),3.87(s,2H),3.57(m,2H),3.48(m,2H),2.95(m,1H),2.40(m,2H),1.18(m,2H),0.92(m,2H):MS(+ve ESI):630.4(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)　在周圍溫度及氬氣中及四唑(245毫克，3.5毫莫耳)存在下，於5分鐘內將二第三丁基二乙基亞胺磷酸酯(523微升，2.1毫莫耳)添加於含2-{3-[(7-{3-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(793毫克，1.4毫莫耳)之二甲基甲醯胺(8毫升)溶液中，且使混合物攪拌1.5小時。溶液冷卻至5℃，緩慢添加枯烯氫過氧化物(426毫克，2.8毫莫耳)，使混合物在50℃下攪拌1小時，再於周圍溫度下攪拌1小時。使混合物冷卻至5℃，且添加亞磷酸三乙酯(415毫克，2.5毫莫耳)，且使反應在周圍溫度下攪拌1小時。溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，且分離有機相，經脫水且濃縮。所得油狀物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(98：2)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)(95：5：1)溶離層析純化，獲得灰白色固態2-{環丙基[3-((4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(630毫克，產率59%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.97(s,1H),8.32(s,1H),7.65(d,1H),7.35(m,3H),6.86(m,2H),4.33(m,4H),4.03(s,3H),3.87(s,2H),3.66(m,2H),3.53(m,2H),3.00(m,1H),2.38(m,2H),1.45(s,18H),1.07(m,2H),0.96(m,2H): MS(+ve ESI): 759.7(M+H)+ 。
實例25-表1中之化合物25之製備-2-{(環丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{(環丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(725毫克，0.94毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物25(661毫克，產率90%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.95(s,1H),8.32(s,1H),7.74(m,1H),7.39(s,1H),7.21(m,2H),6.84(s,1H),4.32(t,2H),4.28(m,2H),4.01(s,3H),3.95(s,2H),3.56(br s,2H),3.46(t,2H),3.19(d,2H),2.32(m,2H),1.18(m,1H),0.68(in,2H),0.47(m,2H):MS(+ve ESI): 662.4(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{(環丙基甲基)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在0℃下，於30分鐘內將氯甲酸乙酯(4.2毫升，37毫莫耳)添加於含環丙基甲基胺(3.00毫升，34.6毫莫耳)及三乙胺(7毫升)之二氯甲烷(35毫升)攪拌溶液中。反應在周圍溫度下攪拌2小時，於混合物中添加水(20毫升)，且添加2.0 N鹽酸將pH調整為3。分離有機相，經脫水且真空濃縮，獲得乙基(環丙基甲基)胺基甲酸酯(5.9克，產率100%)：1 H-NMR(CDCl3 ):7.24(br s,1H),3.24(m,2H),1.43(t,3H),1.04(m,1H),0.59(m,2H),0.29(m,2H):MS(+ve ESI):172(M+H)+ 。
b)在周圍溫度下將含(環丙基甲基)胺基甲酸乙酯(5.90克，34.6毫莫耳)之四氫呋喃(30毫升)溶液添加於含二硼烷溶液(130毫升含1.0 N之四氫呋喃溶液，130毫莫耳)及氯三甲基矽烷(34毫升，268毫莫耳)中，且使混合物在周圍溫度下攪拌48小時。添加甲醇(20毫升)，且使反應在周圍溫度下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(25毫升)，接著添加鹽酸(4毫升6.0 N溶液，24毫莫耳)，且使反應在周圍溫度下攪拌30分鐘。添加甲醇氨(7.0 N)，以吸氣過濾收集白色固體，且真空蒸發有機濾液。在矽膠上以二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(95：5)至二氯甲烷/甲醇/氨(7.0 N)(90：9：1)溶離層析純化，獲得淡黃色液態2-((環丙基甲基)胺基)乙醇(2.99克，產率75%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):3.66(t,2H),3.02(t,2H),2.84(d,2H),1.06(m,1H),0.58(m,2H),0.35(m,2H)。
c)如實例6b中所述般反應，但以2-((環丙基甲基)胺基)乙醇(115毫克，1毫莫耳)起始，獲得2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(6毫克，產率3%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):10.23(s,1H),10.16(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.72(m,1H),7.18(m,2H),7.14(s,1H),6.84(s,1H),4.32(s,1H),4.18(t,2H),3.93(s,3H),3.85(s,2H),3.45(m,2H),2.69(t,2H),2.58(t,2H),2.35(d,2H),1.90(m,2H),0.83(m,1H),0.41(m,2H),0.08(m,2H): MS(+ve ESI):582.2(M+H)+ 。
d)如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(673毫克，1.16毫莫耳)起始，獲得2-((環丙基甲基)[3-((4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(110毫克，產率12%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.23(s,1H),10.15(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.72(t,1H),7.19(m,2H),7.13(s,1H),6.83(s,1H),4.17(t,2H),3.93(s,3H),3.88(q,2H),3.85(s,2H),2.76(t,2H),2.72(t,2H),2.38(d,2H),1.91(m,2H),1.37(s,18H),0.83(m,1H),0.42(m,2H),0.09(m,2H): MS(+ve ESI): 774.7(M+H)+ 。
實例26-表1中之化合物26之製備-2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(416毫克，0.55毫莫耳)起始，獲得表1中之化合物26(455毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.94(s,1H),8.31(s,1H),7.65(d,1H),7.38(m,2H),7.36(s,1H),6.90(m,1H),6.83(s,1H),4.30(t,2H),4.22(m,2H),4.01(s,3H),3.94(m,1H),3.86(s,2H),3.37(s,2H),3.27(br s,2H),2.35(t,2H),2.26(m,4H),1.77(m,1H),1.68(m,1H):MS(+ve ESI):644.2(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例5a中所述般反應，但以2-(環丁基胺基)乙醇(178毫克，1.55毫莫耳)起始，獲得2-{3-[(7-{3-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(42毫克，產率24%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA):8.96(s,1H),8.29(s,1H),7.64(d,1H),7.36(m,2H),7.34(s,1H),6.90(t,1H),6.83(s,1H),4.29(t,2H),4.00(s,3H),3.94(m,1H),3.85(s,2H),3.75(m,2H),3.25(m,2H),3.17(m,2H),2.08-2.39(m,6H),1.76(m,1H),1.69(m,1H):MS(+ve ESI):564.2(M+H)+ 。
b)如實例5b中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(474毫克，0.84毫莫耳)起始，獲得2-(環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(109毫克，產率17%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.46(s,1H),10.16(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.62(d,1H),7.34(m,1H),7.33(s,1H),7.13(s,1H),6.89(t,1H),6.82(s,1H),4.15(t,2H),3.93(s,3H),3.84(q,2H),3.76(s,2H),3.16(m,1H),2.64(t,2H),2.59(t,2H),1.96(m,2H),1.88(m,2H),1.77(m,2H),1.55(m,2H),1.38(s,18H): MS(+ve ESI): 756.7(M+H)+ 。
實 例27-表2中之化合物27之製備-2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二第三丁酯(230毫克，0.32毫莫耳)起始，獲得白色固態表2中之化合物27(230毫克，產率95%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.00(s,1H),10.40(s,1H),8.95(s,1H),8.80(d,1H),7.70-7.80(m,1H),7.40(d,1H),7.35(s,1H),7.15-7.25(m,2H),6.70(s,1H),4.20-4.30(m,2H),4.05-4.15(m,2H),3.90(s,2H),3.50-3.60(m,2H),3.10-3.25(m,2H),2.27(m,1H),2.10-2.20(m,2H),1.70-1.90(m,2H),1.20(t,2H):MS(+ve ESI): 618(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 616(M-H)- 。
作為起始物質之2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)將二甲基甲醯胺(0.1毫升)添加於含7-(苄基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.00克，15.9毫莫耳)之亞硫醯氯(25毫升)攪拌懸浮液中，且使反應在85℃下加熱1小時。反應經冷卻，真空蒸發過量之亞硫醯氯，且殘留物與甲苯(2×25毫升)共沸，接著置於二甲基乙醯胺(20毫升)中。添加5-胺基-1H-吡唑-3-基乙酸(2.27克，15.9毫莫耳)，且使反應在90℃下加熱2.5小時。反應冷卻至周圍溫度，倒入冰-水(200毫升)中，且以吸氣過濾收集沉澱之固體，獲得淡橘色固態(3-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.92克，產率60%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.70(br s,1H),8.75(s,1H),8.70(d,1H),7.57(m,2H),7.35-7.50(m,4H),7.30(s,1H),6.70(s,1H),5.35(s,2H),3.70(s,2H):MS(+ve ESI): 376(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 374(M-H)- 。
b)在0℃下將磷醯氯(1.00毫升，11.6毫莫耳)添加於含2,3-二氟苯胺(1.44克，11.6毫莫耳)、(3-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.82克，9.30毫莫耳)及吡啶(40毫升)之攪拌懸浮液中。反應在周圍溫度下攪拌1小時，接著冷卻至0℃，且以額外之磷醯氯(0.5毫升)處理，接著使之於1小時內升溫至周圍溫度。將反應倒入20%鹽酸水溶液中，且以吸氣過濾收集所得固體。真空延長乾燥，獲得含水之橘色固態2-(3-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(4.90克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):11.30(s,1H),10.30(s,1H),8.80(s,1H),8.70(d,1H),7.80-7.80(in,1H),7.50-7.60(m,2H),7.35-7.45(m,5H),7.30(s,1H),7.10-7.20(m,2H),6.80(s,1H),5.40(s,2H),3.90(s,2H):MS(+ve ESI):487(M+H)+ ,MS(-ve ESI):485(M-H)- 。
c)將2-(3-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(4.90克，9.30毫莫耳)添加於三氟乙酸(75毫升)中，且使反應在90℃下加熱4小時。反應經冷卻，真空移除過量三氟乙酸，且將殘留物置於甲醇(30毫升)中。將甲醇溶液滴加於碳酸氫鈉水溶液(100毫升)中，產生橘色固態沉澱。收集固體接著以水洗滌，真空乾燥後獲得淡棕色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-羥基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(3.60克，產率97%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.50(br s,1H),10.30(s,1H),8.70(s,1H),8.60(d,1H),7.70-7.80(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.10(d,1H),7.00(s,1H),6.80(br s,1H),3.80(s,2H): MS(+ve ESI): 397(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 395(M-H)- 。
d)在0℃下將甲烷磺醯氯(864毫克，7.58毫莫耳)滴加於含N-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲醇(1.63克，7.58毫莫耳)及三乙胺(1.40毫升，10.0毫莫耳)之無水四氫呋喃(15毫升)溶液中，且使反應在該溫度下攪拌1小時。反應經過濾，殘留物以乙醚洗滌，且真空蒸發合併之有機相，獲得油狀物。將該油狀物置於二甲基乙醯胺(10毫升)中，添加N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-羥基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(2.00克，5.07毫莫耳)及碳酸鉀(1.39克，10.0毫莫耳)，且使反應在70℃下加熱16小時。真空濃縮反應混合物，且在矽膠上以0-5%甲醇/二氯甲烷溶離層析純化，獲得黃色固態4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基羧酸二第三丁酯(1.11克，產率38%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.50(s,1H),10.30(d,2H),8.60-8.70(m,2H),7.70-7.80(m,1H),7.30-7.40(m,4H),6.90(s,1H),4.00-4.10(m,4H),3.90(s,2H),2.80-2.90(m,2H),2.00-2.10(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.50(s,9H),1.30-1.40(m,2H): MS(+ve ESI): 594(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 592(M-H)- 。
e)將三氟乙酸(5毫升)添加於含4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基羧酸二第三丁酯(1.11克，1.897毫莫耳)之二氯甲烷(25毫升)溶液中，且使反應在周圍溫度下攪拌30分鐘。真空移除揮發物，產物以逆相HPLC純化。真空濃縮HPLC之餾份至其原有體積之20%，且以碳酸鈉使其成為鹼性，產生橘色固態沉澱物。以吸氣過濾收集固體，溶於二氯甲烷：甲醇(1：9)中，且以水洗滌。真空蒸發溶劑，獲得橘色粉末狀N-(2,3-二氟苯基)-2-(3-{[7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(612毫克，產率66%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.40(s,1H),10.20(br s,2H),8.50-8.60(m,2H),7.70-7.80(m,1H),7.00-7.20(m,4H),6.70(br s,1H),4.20(br s,IH),4.00(d,2H),3.90(s,2H),3.10-3.20(m,2H),2.90-3.00(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.70-1.80(m,2H),1.20-1.30(m,2H):MS(+ve ESI):494(M+H)+ ,MS(-ve ESI)：492(M-H)- 。
f)將乙醯氧基硼氫化鈉(392毫克，1.86毫莫耳)添加於含第三丁基甲基矽烷基氧基乙醛(324毫克，1.86毫莫耳)、N-(2,3-二氟苯基)-2-(3-{[7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(612毫克，1.24毫莫耳)、乙酸(0.42毫升，7.4毫莫耳)之甲醇(10毫升)及四氫呋喃(30毫升)溶液中，且使反應在周圍溫度下攪拌18小時。添加額外乙醯氧基硼氫化鈉(392毫克，1.86毫莫耳)及第三丁基甲基矽烷基氧基乙醛(324毫克，1.86毫莫耳)，且使反應攪拌10分鐘，接著真空濃縮。殘留物在Biotage 40M匣上，以甲醇：二氯甲烷(7：93)溶離，接著以7.0 N胺：甲醇(1：99)溶離之快速層析純化，蒸發溶劑且真空乾燥後獲得淡橘色固態2-{3-[(7-{[1-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(410毫克，產率51%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.40(s,1H),10.15(s,1H),10.10(s,1H),8.50(s,1H),8.45(d,1H),7.60-7.70(m,1H),7.00-7.20(m,4H),6.70(s,1H),3.90(d,2H),3.70(s,2H),3.60(t,2H),2.80-2.90(m,2H),2.40(t,2H),1.90-2.00(m,2H),1.70-1.80(m,3H),1.20-1.30(m,2H),0.80(s,9H),0.00(s,6H):MS(+ve ESI):652(M+H)+ ,MS(-ve ESI):650(M-H)- 。
g)將四-正丁基銨氟化物(0.69毫升含1.0 N之四氫呋喃溶液，0.69毫莫耳)添加於含2-{3-[(7-{[1-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(410毫克，0.63毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液。反應在周圍溫度下攪拌18小時，其間添加2額外部分之四-正丁基銨氟化物(0.69毫莫耳)。真空濃縮反應，殘留物在Biotage 40S匣上，以甲醇：二氯甲烷(25：75)溶離,接著以7.0N胺：甲醇(1：99)溶離快速層析純化，獲得淡橘色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(258毫克，產率76%)：1 H-NMR(DMSOd6 ): 12.30(s,1H),10.30(br s,1H),8.50(br s,2H),7.76(m,1H),7.10-7.40(m,4H),6.90(br s,1H),4.40(br s,1H),4.10(d,2H),3.80(br s,2H),3.40-3.50(m,2H),2.90-3.00(m,2H),2.50(t,2H),2.00-2.10(m,2H),1.70-1.80(m,3H),1.30-1.40(m,2H): MS(+ve ESI): 538(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 536(M-H)- 。
h)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(235毫克，0.44毫莫耳)起始，獲得白色固態2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二第三丁酯(232毫克，產率73%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.30(s,1H),10.20(d,2H),8.40(br s,2H),7.60-7.70(m,1H),7.307.40(m,4H),6.80(br s,1H),4.05(d,2H),3.92(m,2H),3.80(br s,2H),2.80-2.90(m,2H),2.50(t,2H),2.00-2.10(m,2H),1.60-1.70(m,3H),1.40(s,18H),1.20-1.30(m,2H): MS(+ve ESI): 730(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 728(M-H)- 。
實例28-表3中之化合物28之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(302毫克，0.422毫莫耳)起始，獲得白色固態表3中之化合物28(300毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.00(s,1H),10.30(s,1H),8.90(d,1H),7.65-7.75(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.10-7.25(m,2H),6.70(s,1H),4.35(t,2H),4.20-4.30(m,2H),3.90(s,2H),3.40-3.50(m,2H),3.25-3.35(m,2H),3.10-3.20(m,2H),2.20-2.40(M,2H),1.30(t,3H): MS(+ve ESI): 606(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 604(M-H)- 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)將2-胺基-4-氟苯甲酸(15克，96毫莫耳)溶於2-甲氧基乙醇(97毫升)中。添加甲乙酸酯(20.13克，193.4毫莫耳)，且使混合物加熱至回流18小時。反應經冷卻，濃縮且使殘留物在氫氧化銨水溶液(0.01 N，250毫莫耳)中攪拌1小時。懸浮液經過濾，以水洗滌且以五氧化磷脫水，獲得灰白色固態7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10.35克，產率65%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.32(br s,1H),8.19(dd,1H),8.14(s,1H),7.45(dd,1H),7.39(m,1H):MS(-ve ESI):163(M-H)- ,MS(+ve ESI):165(M+H)+ 。
b)在0℃下將氫化鈉(14.6克，365毫莫耳)添加於含1,3-丙二醇(27.8克，365毫莫耳)之二甲基甲醯胺(70毫升)溶液中。逐步添加7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10克，60.9毫莫耳)，且使反應混合物在60℃下加熱，接著在110℃下加熱3小時。反應冷卻至0℃，以水(280毫升)終止反應且將pH調整至5.9。過濾所得懸浮液，以水洗滌接著以乙醚洗滌，以五氧化磷脫水，獲得白色粉末狀7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(12.41克，產率92%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):11.90(br s,1H),8.04(s,1H),8.00(d,1H),7.10(m,2H),4.17(t,2H),3.58(t,2H),1.92(m,2H):MS(+ve ESI):221(M+H)+ 。
c)合併7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(10.5克，47.7毫莫耳)及亞硫醯氯(100毫升，137毫莫耳)。添加二甲基甲醯胺(1毫升)，且使反應混合物加熱至85℃ 1小時。使混合物冷卻至室溫，以甲苯稀釋且蒸發至乾。重複該步驟直到移除亞硫醯氯為止。殘留物溶於二氯甲烷中，且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，經脫水(硫酸鎂)且濃縮留下黃色固體。以乙醚分散去除少量可溶雜質，濃縮乙醚濾液獲得灰白色固態4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(8.5克，產率70%)：1 H-NMR(DMSO d6): 13.25(br s,1H),8.34(s,1H),8.06(d,1H),7.17(m,2H),4.21(t,2H),3.83(t,2H),2.23(m,2H): MS(+ve ESI): 257,259(M+H)+ 。
d)將4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(2.5克，9.72毫莫耳)與(3-胺基-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.37克，9.72毫莫耳)與二甲基甲醯胺(25毫升)合併。添加4 M HCl之二烷溶液(1.25毫升，4.8毫莫耳)，且使反應加熱至90℃40分鐘。溶液冷卻至室溫，以水(250毫升)稀釋且經矽藻土過濾。酸性溶液經鹼性化成pH 4.9，且過濾黃色粉末。(在pH 3下，且分離沉澱之紅色固體，懸浮在水中且鹼化至pH 12，小心調整回至pH 4.8，獲得黃色粉末沈澱物，與第一次收量合併)。固體以乙醚洗滌，且以五氧化磷脫水，獲得淡橘色固態(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.88克，產率82%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.60(br s,2H),10.78(br s,1H),8.65(s,1H),8.60(d,1H),7.26(d,1H),7.22(s,1H),6.67(s,1H),4.28(t,2H),3.83(t,2H),3.67(s,2H),2.24(m,2H): MS(-ve ESI): 360,362(M-H)- ,MS(+ve ESI): 362,364(M+H)+ 。
e)將2,3-二氟苯胺(1.15克，8.95毫莫耳)添加於含(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.70克，74.6毫莫耳)之吡啶(30毫升)懸浮液中，且使反應冷卻至0℃。滴加磷醯氯(1.14克，7.46毫莫耳)，且使反應在0℃下攪拌1小時。反應升溫至周圍溫度，且添加更多磷醯氯(0.5毫升)。反應攪拌4.5小時。反應混合物以乙酸以酯：乙醚(100毫升：37毫升)稀釋，且攪拌18小時。沉澱物經過濾，懸浮於水中且以氫氧化銨(7%，15毫升)中和。所得黃色懸浮液經過濾，以水洗滌且脫水(五氧化磷)，獲得橘色粉末狀2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(3.15克，產率89%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):10.64(br s,1H),10.27(s,1H),8.60(s,1H),8.55(d,1H),7.70(m,1H),7.20(m,6H),6.68(s,1H),4.27(t,2H),3.83(m,4H),2.25(m,2H):MS(-ve ESI):471,473(M-H)- ,MS(+ve ESI):473,475(M+H)+ 。
f)合併2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(300毫克，0.634毫莫耳)、碘化鉀(210毫克，1.27毫莫耳)、二甲基胺(2毫升)及2-(乙基胺基)乙醇(226毫克，2.54毫莫耳)，且加熱至50℃ 72小時。反應以二氯甲烷(20毫升)稀釋，且加於40S矽膠Biotage管柱中。以二氯甲烷溶離，接著增加極性至二氯甲烷：甲醇(9：1)溶離，接著二氯甲烷：甲醇：氨(9：1：0.8)溶離，獲得淡粉黃色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(181毫克，產率54%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.35(s,1H),10.25(s,2H),8.52(s,2H),7.71(in,1H),7.16(m,4H),6.78(s,1H),4.33(t,1H),4.17(t,2H),3.84(s,2H),3.43(m,2H),2.60(t,2H),2.49(nn,4H),1.88(m,2H),0.96(t,3H): MS(-ve ESI): 524(M-H)- ,MS(+ve ESI): 526(M+H)+ 。
g)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(372毫克，0.71毫莫耳)起始，獲得2-[[3-({4-[{5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸二(第三丁基)酯：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.30(s,1H),10.20(d,2H),8.60-8.70(m,2H),7.70-7.80(m,1H),7.05-7.25(m,4H),6.80(br s,1H),4.20(t,2H),3.80-3.90(m,4H),2.60-2,70(m,4H),2.40-2.50(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.40(s,18H),0.95(t,3H): MS(+ve ESI): 718(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 716(M-H)- 。
實例29-表3中之化合物29之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-((4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基}乙基磷酸二第三丁酯(372毫克，0.51毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態表3中之化合物29(342毫克，產率92%)：'H-NMR(DMSO db):12.00(s,1H),10.30(s,1H),8.90(s,1H),8.80(d,1H),7.60-7.70(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.10-7.20(m,2H),6.70(s,1H),4.40(t,2H),4.20-4.30(m,2H),3.90(s,2H),3.70-3.80(m,1H),3.40-3.50(m,2H),3.20-3.30(m,2H),2.30-2.40(m,2H),1.35(d,6H):MS(+ve ESI):620(M+H)+ ,MS(-ve ESI):618(M-H)- 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)　如實例28f)中所述般製備，但以2-(異丙基胺基)乙醇(262毫克，2.54毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[異丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(182毫克，產率53%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.35(s,1H),10.20(s,1H),8.50(s,2H),7.71(m,1H),7.20(m,4H),6.78(s,1H),4.29(br s,1H),4.19(t,2H),3.85(s,2H),3.38(dt,2H),2.88(m,1H),2.55(t,2H),2.45(t,2H),1.82(m,2H),0.93(d,6H):MS(-ve ESI):538(M-H)- ,MS(+ve ESI):540(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[異丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(414毫克，0.77毫莫耳)起始，獲得白色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](異丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(374毫克，產率67%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.40(s,1H),10.20(d,2H),8.50-8.60(m,2H),7.60-7.80(m,1H),7.10-7.30(m,4H),6.80(br s,1H),4.15-4.25(m,2H),3.80-3.90(m,4H),2.85-3.00(m,1H),2.50-2.65(m,4H),1.80-1.90(m,2H),1.40(s,18H),1.00(s,3H),0.98(s,3H):MS(+ve ESI):732(M+H)+ ,MS(-ve ESI):730(M-H)- 。
實例30-表3中之化合物30之製備-3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-3-甲基丁基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-3-甲基丁基磷酸二第三丁酯(490毫克，0.67毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物30之二鹽酸鹽(480毫克，產率99%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.00(s,1H),10.35(s,1H),9.20(br s,1H),8.90(s,1H),8.80(d,1H),7.72(m,1H),7.50(d,2H),7.40(s,1H),7.20-7.30(m,2H),6.70(s,1H),4.30(t,2H),3.904.00(m,2H),3.85(s,2H),3.10-3.20(m,2H),2.20-2.30(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.40(d,6H): MS(+ve ESI): 620(M+H)+ .MS(-ve ESI): 618(M-H)- 。
作為起始物質之3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-3-甲基丁基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以3-胺基-3-甲基丁-1-醇(655毫克，6.36毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1,1-二甲基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(450毫克，產率39%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.40(s,1H),10.20(br s,2H),8.60-8.70(m,2H),7.70-7.80(m,1H),7.25-7.35(m,4H),6.80(br s,1H),4.20(t,2H),3.90(s,2H),3.60(t,2H),2.70(t,2H),1.90-2.00(m,2H),1.50(t,2H),1.00(s,6H): MS(+ve ESI): 540(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 538(M-H)- 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-1,1-二甲基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(212毫克，0.38毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-3-甲基丁基磷酸二第三丁酯(204毫克，產率72%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.40(s,1H),10.20(d,2H),8.50-8.60(m,2H),7.65-7.75(m,1H),7.20-7.30(m,4H),6.80(s,1H),4.30(t,2H),3.90-4.00(m,2H),3.85(s,2H),2.70-2.80(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.40(s,18H),1.10(s,6H):MS(+ve ESI): 732(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 730(M-H)- 。
實例31-表3中之化合物31之製備-2-{(2S)-1-[3-((4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基磷酸二(第三丁基)酯(204毫克，0.27毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物31之二鹽酸鹽(198毫克，產率97%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.00(s,1H),10.80(s,1H),10.50(s,1H),8.95(s,1H),8.80(d,1H),7.60-7.80(m,1H),7.50(d,1H),7.40(s,1H),7.20-7.30(m,2H),6.70(s,1H),4.35(t,2H),3.90-4.00(m,1H),3.85(s,2H),3.60-3.70(m,1H),3.30-3.50(m,2H),3.00-3.25(m,2H),2.20-2.40(m,4H),1.90-2.10(m,3H),1.70-1.80(m,1H):MS(+ve ESI): 632(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 630(M-H)- 。
作為起始物質之2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯啶(731毫克，6.36毫莫耳)起始，獲得白色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(260毫克，產率22%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.30(s,1H),10.20(s,2H),8.40-8.70(m,2H),7.70-7.80(m,1H),7.10-7.30(m,4H),6.80(br s,1H),4.30-4.50(m,1H),4.20(t,2H),3.80-3.90(m,2H),3.30-3.50(m,2H),3.10-3.20(m,1H),2.90-3.00(m.1H),2.30-2.40(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.75-1.85(m,3H),1.68(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.30-1.40(m,2H): MS(+ve ESI): 520(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 550(M-H)- 。
b)如實例6c中所述般製備,但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(212毫克，0.38毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}乙基磷酸二(第三丁基)酯(204毫克，產率72%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,373K):12.00(s,1H),9.90(s,2H),9.80(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,1H),7.70-7.80(m,1H),7.20-7.30(m,4H),6.70(br s,1H),4.30(t,2H),3.90-4.00(m,2H),3.80(s,2H),3.00-3.10(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.20-2.30(m,1H),1.80-2.00(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.62(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.40(s,18H),0.90-1.00(m,1H):MS(+ve ESI):742(M+H)+ ,MS(-ve ESI):740(M-H)- 。
實例32-表3中之化合物32之製備-2-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(355毫克，0.49毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物32之二鹽酸鹽(355毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.00(br s,1H),10.40(s,1H),8.93(s,1H),8.82(d,1H),7.68(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.15-7.25(m,2H),6.75(s,1H),4.35(t,2H),4.10-4.30(m,1H),3.92(s,2H),3.81(m,IH),3.55-3.70(m,2H),3.27(m,1H),3.18(m,1H),2.10-2.35(m,4H),1.85-2.10(m,3H),1.75-1.85(m,1H):MS(+ve ESI):618(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以D-脯胺醇(257毫克，2.54毫莫耳)起始，獲得粉紅色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(206毫克，產率60%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):11.60(br s,7H),10.25(s,1H),8.52(m,2H),7.75(m,1H),7.16(m,4H),6.67(s,1H),4.22(t,2H),3.84(s,2H),3.50(d,2H),3.35(m,1H),3.28(m,1H),3.07(m,1H),2.86(m,1H),2.72(m,1H),2.05(m,2H),1.95(m,1H),1.60-1.90(m,4H):MS(-ve ESI):536(M-H)- ,MS(+ve ESI):538(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(437毫克，0.81毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(355毫克，產率60%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.30(br s,1H),10.20(s,2H),8.50(s,2H),7.68(m,1H),7.10-7.20(m,4H),6.78(br s,1H),4.15(t,2H),3.80(m,3H),3.65(m,1H),3.10(m,1H),2.93(m,1H),2.64(m,1H),2.19(m,1H),1.80-1.95(m,3H),1.68(m,2H),1.60(m,1H),1.33(s,18H): MS(-ve ESI): 728(M-H)- ,MS(+ve ESI): 730(M+H)+ 。
實例33-表3中之化合物33之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(271毫克，0.37毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物33之二鹽酸鹽(266毫克，產率98%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,): 12.02(br s,1H),10.40(s,1H),9.95(s,1H),9.85(s,1H),7.70(s,1H),7.47(m,2H),7.20(m,2H),6.73(s,1H),4.23-4.37(m,4H),3.92(s,2H),3.43(m,2H),3.32(m,2H),3.13(m,2H),2.28(m,2H),1.76(m,2H),0.95(t,3H): MS(+ve ESI): 618.4(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 620.4(M-H)- 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以2-(正丙基胺基)乙醇(262毫克，2.54毫莫耳)起始，獲得粉紅色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(168毫克，產率49%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.35(s,1H),10.22(s,2H),8.51(s,2H),7.71(m,1H),7.20(m,4H),6.78(s,1H),4.30(t,1H),4.17(t,2H),3.85(s,2H),3.43(m,2H),2.59(t,2H),2.49(m,2H),2.39(t,2H),1.87(m,2H),1.39(m,2H),0.82(t,3H):MS(-ve ESI): 538(M-H)- ,MS(+ve ESI):540(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(690毫克，1.28毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(271毫克，產率29%)：MS(-ve ESI):730(M-H)- ,MS(+ve ESI): 732(M+H)+ 。
實例34-表3中之化合物34之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(400毫克，0.54毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物34之二鹽酸鹽(360毫克，產率95%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.00(s,1H),10.34(s,1H),8.93(s,1H),8.85(d,1H),7.68(m,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.20(m,2H),6.74(s,1H),4.33(t,2H),4.28(m,2H),3.93(s,2H),3.44(m,2H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),2.30(m,2H),1.71(m,2H),1.34(m,2H),0.93(t,3H): MS(+v eESI): 634(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以2-(正丁基胺基)乙醇(891毫克，7.61毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(625毫克，產率45%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.65(s,1H),12.32(s,1H),10.17(m,2H),8.52(m,2H),7.72(m,1H),7.05-7.30(nn,4H),6.78(br s,1H),4.30(m,1H),4.20(t,2H),3.85(br s,2H),3.44(m,2H),2.63(m,2H),2.54(m,2H),2.45(m,2H),1.90(m,2H),1.38(m,2H),1.26(m,2H),0.84(t,3H): MS(+ve ESI): 554(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丁基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(605毫克，1.09毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丁基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(400毫克，產率50%)：1 H-NMR(CDCl3 ):12.80(br s,1H),9.47(br s,1H),9.40(br s,1H),8.72(s,1H),8.13(d,1H),8.05(m,1H),7.22(s,1H),7.18(d,1H),7.03(m,1H),6.86(m,1H),6.15(br s,1H),4.15(t,2H),4.00(q,2H),3.83(s,2H),2.73(t,2H),2.64(t,2H),2.47(t,2H),1.93(m,2H),1.48(s,18H),1.44(m,2H),1.29(m,2H),0.89(t,3H):MS(+ve ESI):746(M+H)+ 。
實例35-表3中之化合物35之製備-2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(405毫克，0.53毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物35之二鹽酸鹽(388毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ):12.00(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,1H),8.83(d,1H),7.69(m,1H),7.49(d,1H),7.41(s,1H),7.20(m,2H),6.74(s,1H),4.32(t,2H),4.29(m,2H),3.93(s,2H),3.77(m,1H),3.46(m,2H),3.35(m,2H),2.31(m,2H),2.08(m,2H),1.83(m,2H),1.74(m,2H),1.57(m,2H): MS(+ve ESI): 646(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以2-(環戊基胺基)乙醇(1.00克，7.75毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺(533毫克，產率37%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.66(s,1H),12.30(s,1H),10.16(m,2H),8.52(m,2H),7.72(m,1H),7.06-7.40(m,4H),6.80(s,1H),4.32(m,1H),4.19(t,2H),3.85(br s,2H),3.43(m,2H),3.06(m,1H),2.66(m,2H),2.56(m,2H),1.90(m,2H),1.73(m,2H),1.58(m,2H),1.48(m,2H),1.32(m,2H): MS(+ve ESI): 566(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基)-乙醯胺(482毫克，0.85毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(411毫克，產率64%)：1 H-NMR(CDC13 ): 12.70(br s,1H),9.35(m,2H),8.71(s,1H),8.05(m,2H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),7.01(m,1H),6.86(m,1H),6.17(br s,1H),4.11(t,2H),3.98(q,2H),3.83(s,2H),3.08(m,1H),2.80(t,2H),2.72(t,2H),1.95(m,2H),1.78(m,2H),1.69(m,2H),1.62(m,2H),1.50(s,18H),1.35(m,2H):MS(+ve ESI): 758(M+H)+ 。
實例36-表3中之化合物36之製備-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(425毫克，0.58毫莫耳)起始，獲得灰白色固態表3中之化合物36(400毫克，產率99%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.00(s,1H),10.35(s,1H),8.94(s,1H),8.85(d,1H),7.67(m,1H),7.47(d,1H),7.43(s,1H),7.20(m,2H),6.74(s,1H),4.34(t,2H),4.15-4.32(m,2H),3.92(s,2H),3.78(m,1H),3.52-3.72(m,2H),3.30(m,1H),3.19(m,1H),2.24-2.42(m,2H),2.20(m,1H),2.02(m,1H),1.96(m,1H),1.82(m,1H):MS(+ve ESI): 618(M+H)+ 。
作為起始物質之{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以L-脯胺醇(770毫克，7.62毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(547毫克，產率40%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.66(s,1H),12.35(s,1H),10.20(m,2H),8.51(m,2H),7.72(m,1H),7.20(m,4H),6.77(br s,1H),4.21(t,2H),3.81(br s,2H),3.47(m,1H),2.90-3.42(m,6H),2.05(m,2H),1.90(m,1H),1.72(m,2H),1.62(m,1H):MS(+ve ESI): 538(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(485毫克，0.90毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(430毫克，產率65%)：1 H-NMR(CDCl3 ): 12.70(br s,1H),9.52(br s,1H),9.37(br s,1H),8.10(s,1H),8.06(m,1H),7.18(s,1H),7.11(d,1H),7.02(m,1H),6.85(m,1H),6.22(br s,1H),4.12(m,2H),3.92(m,1H),3.84(s,2H),3.68(m,1H),3.12(m,1H),2.97(m,1H),2.73(m,1H),2.48(m,1H),2.25(q,1H),1.85-2.05(m,3H),1.55-1.85(m,3H),1.45(s,18H):MS(+ve ESI): 730(M+H)+ 。
實例37-表3中之化合物37之製備-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(654毫克，0.92毫莫耳)起始，獲得灰白色表3中之化合物37之二鹽酸鹽(596毫克，產率97%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.95(s,1H),10.73(s,1H),8.94(s,1H),8.82(d,1H),7.65(d,1H),7.46(d,1H),7.38(m,3H),6.90(m,1H),6.74(s,1H),4.32(t,2H),4.21(m,2H),3.85(s,2H),3.78(m,1H),3.64(m,2H),3.29(m,1H),3.19(q,1H),2.31(m,3H),2.20(m,1H),2.00(m,3H),1.81(m,1H)：MS(+ve ESI): 599.8(M+H)+ 。
作為起始物質之{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯係如下列般製備：
a)如實例28f)中所述般製備，但以L-脯胺醇(0.89毫升，8.80毫莫耳)及1-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(1.00克，2.20毫莫耳)起始，獲得乳白色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(795毫克，產率70%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.35(m,1H),10.42(s,1H),10.19(m,1H),8.50(s,2H),7.63(d,1H),7.35(m,2H),7.16(m,2H),6.90(t,1H),6.73(m,1H),4.28(t,1H),4.18(t,2H),3.73(s,2H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.07(m,1H),2.97(m,1H),2.43(m,2H),2.15(q,1H),1.94(m,2H),1.81(m,1H),1.64(m,2H),1.55(m,1H):MS(+ve ESI): 520.1(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(730毫克，1.41毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(654毫克，產率65%)，其可未經特性化用於下一步驟中。
實例38-表3中之化合物38之製備-2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(572毫克，0.77毫莫耳)起始，獲得表3中之化合物38(568毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.95(s,1H),10.73(s,1H),8.94(s,1H),8.82(d,1H),7.65(d,1H),7.48(d,1H),7.38(m,3H),6.89(m,1H),6.75(s,1H),4.30(m,4H),3.85(s,2H),3.78(t,1H),3.47(m,2H),3.37(m,2H),2.60(m,2H),2.08(m,2H),1.78(m,4H),1.56(m,2H):MS(+ve ESI): 628.4(M+H)+
作為起始物質之2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例37a)中所述般製備，但以2-(環戊基胺基)乙醇(1.13毫升，8.80毫莫耳)起始，獲得乳白色固態2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(620毫克，產率51%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.31(m,1H),10.39(s,1H),10.16(m,1H),8.50(s,2H),7.62(d,1H),7.35(m,2H),7.16(m,2H),6.90(t,IH),6.78(m,1H),4.29(m,1H),4.16(t,2H),3.74(s,2H),3.40(m,2H),3.05(t,1H),2.66(t,2H),2.54(obs m,2H),1.86(t,2H),1.72(m,2H),1.54(m,2H),1.45(m,2H),1.31(m,2H):MS(+ve ESI): 548.1(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以2-{3-[(7-{3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(580毫克，1.06毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(572毫克，產率72%)，其可未經特性化用於下一步驟中。
實例39-表3中之化合物39之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(539毫克，0.77毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物39之二鹽酸鹽(504毫克，產率99%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.98(s,1H),10.79(s,1H),8.93(s,1H),8.83(d,1H),7.65(d,1H),7.47(d,1H),7.38(m,3H),6.89(t,1H),6.74(s,1H),4.32(t,2H),4.28(m,2H),3.85(s,2H),3.42(m,2H),3.34(m,2H),3.27(q,2H),2.29(m,2H),1.28(t,3H):MS(+ve ESI): 587.8(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例37a)中所述般製備，但以N-(乙基胺基)乙醇(1.07毫升，11.0毫莫耳)起始，獲得黃色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(660毫克，產率59%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.31(m,1H),10.39(s,1H),10.15(m,1H),8.51(s,2H),7.62(d,1H),7.35(m,2H),7.16(m,2H),6.90(t,1H),6.78(m,1H),4.29(m,1H),4.20(t,2H),3.76(s,2H),3.45(m,2H),3.30(m,4H),2.61(t,2H),1.89(t,2H),0.95(t,3H):MS(+ve ESI): 508.4(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(620毫克，1.22毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(539毫克，產率63%)，其可未經特性化用於下一步驟中。
化合物39(上述合成之二鹽酸鹽)亦可依據下列方法製備成游離鹼：
c)如實例6d中所述般反應，但以化合物39起始，獲得淡黃色固態化合物39之游離鹼：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.53(s,1H),8.57(s,1H),8.54(d,1H),7.62(d,1H),7.37(m,2H),7.27(s,1H),7.21(d,1H),6.88(m,1H),6.65(s,1H),4.27(t,2H),4.05(m,2H),3.75(s,2H),3.24(m,2H),3.21(t,2H),3.13(q,2H),2.18(m,2H),1.24(t,3H):MS(+ve ESI): 588(M+H)+ 。
C26 H31 FN7 O6 P+3.0 H2 O計算值C,48.7%;H,5.8%;N,15.3%；實測值C,48.8%;H,5.35%;N,15.15%。
實例40-表3中之化合物40之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基磷酸二第三丁酯(247毫克，0.35毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物40之二鹽酸鹽(235毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.98(s,1H),10.76(s,1H),8.94(s,1H),8.83(d,1H),7.65(d,1H),7.48(d,1H),7.37(m,3H),6.89(t,1H),6.75(s,1H),4.35(t,2H),4.00(q,2H),3.85(s,2H),3.11(m,2H),2.26(m,2H),2.05(t,2H),1.35(s,6H)：MS(+ve ESI): 601.8(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例37a)中所述般製備，但以3-胺基-3-甲基丁-1-醇(1.15毫升，11.0毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(310毫克，產率27%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.31(m,1H),10.40(m,1H),8.50(m,2H),7.62(d,1H),7.35(m,2H),7.11(m,2H),6.89(t,1H),6.56(m,1H),4.18(t,2H),3.71(s,2H),3.52(t,2H),2.65(t,2H),1.86(m,2H),1.52(t,2H),1.04(s,6H):MS(+ve ESI): 522.5(M+H)+ 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(310毫克，0.59毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}-2-甲基丙基磷酸二第三丁酯(247毫克，產率58%)，其可未經特性化用於下一步驟中。
實例41-表3中之化合物41之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(270毫克，0.38毫莫耳)起始，獲得表3中之化合物41之二鹽酸鹽(248毫克，產率96%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.98(s,1H),10.77(s,1H),8.96(s,1H),8.84(d,1H),7.65(d,1H),7.46(d,1H),7.32-7.41(m,3H),6.88(m,1H),6.73(s,1H),6.73(s,1H),4.32(t,2H),4.27(t,2H),3.87(s,2H),3.43(t,2H),3.14(m,2H),2.28(m,2H),1.75(m,2H),0.94(t,3H):MS(+ve ESI): 602(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 600(M-H)- 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例37a)中所述般製備，但以N-(胺基丙基)乙醇(0.89克，8.6毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(480毫克，產率32%)：1 H-NMR(DMSO-d6 ): 12.30(br s,1H),10.38(s,1H),10.15(br s,1H),8.50(s,2H),7.60(d,1H),7.34(m,2H),7.15(br s,2H),6.90(dd,1H),6.78(br s,1H),4.30(br s,1H),4.18(t,2H),3.75(s,2H),3.45(s,2H),2.33-2.75(m,6H),1.90(t,2H),1.40(m,2H),0.80(m,3H):MS(+ve ESI): 522(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 520(M-H)- 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(470毫克，0.90毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(271毫克，產率42%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.08(br s,1H),10.00(s,1H),9.89(br s,1H),8.53(s,1H),8.42(d,1H),7.59(d,1H),7.34(m,2H),7.17(m,2H),6.84(m,1H),6.56(br s,1H),4.25(t,2H),3.94(m,2H),3.76(s,2H),2.79(t,2H),2.71(t,2H),2.50(t,2H),1.93(m,2H),1.48(m,20H),0.89(t,3H):MS(+ve ESI): 714(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 712(M-H)- 。
實例42-表3中之化合物42之製備-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯(280毫克，0.39毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物42之二鹽酸鹽(268毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.96(s,1H),10.75(s,1H),8.94(s,1H),8.82(d,1H),7.65(d,1H),7.43(d,1H),7.28-7.41(m,3H),6.91(m,1H),6.71(s,1H),4.31(t,2H),4.20(m,2H),3.86(s,2H),3.77(m,1H),3.55-3.69(m,2H),3.29(m,1H),3.17(m,1H),2.22-2.37(m,2H),2.17(m,1H),2.04(m,1H),1.90(m,1H),1.79(m,1H):MS(+ve ESI): 600(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 598(M-H)- 。
作為起始物質之{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例37a)中所述般製備，但以D-脯胺醇(0.87克，8.6毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(530毫克，產率35%)：1 H-NMR(DMSO-d6 ): 12.33(br s,1H),10.38(s,1H),10.20(br s,1H),8.50(s,2H),7.60(d,1H),7.35(m,2H),7.15(s,2H),6.89(dd,1H),6.75(br s,1H),4.30(br s,1H),4.16(t,2H),3.73(s,2H),3.39(m,1H),3.19(m,1H),3.08(m,1H),2.98(m,1H),2.17(m,1H),1.95(m,2H),1.80(m,1H),1.49-1.73(m,4H):MS(+ve ESI): 520(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 518(M-H)- 。
b)如實例6c中所述般製備，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(530毫克，1.02毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(280毫克，產率39%)：MS(+ve ESI): 712(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 710(M-H)- 。
實例43-表3中之化合物43之製備-3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧 基)丙基](乙基)胺基]丙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]丙基磷酸二第三丁酯(45毫克，0.06毫莫耳)起始，獲得淡黃色表3中之化合物43之二鹽酸鹽(36毫克，產率95%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.35(br s,1H),8.78-9.10(m,2H),7.55-7.62(m,1H),7.42-7.50(m,2H),7.28-7.40(m,2H),6.80-6.87(m,1H),6.65-6.79(br m,1H),4.35(t,2H),3.95-4.02(m,2H),3.85(s,2H),3.28(t,2H),3.15-3.25(m,4H),2.25-2.35(m,2H),2.05-2.15(m,2H),1.31(t,3H):MS(+ve ESI): 602(M+H)+ 。
作為起始物質之3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]丙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例37a)中所述般製備，但以3-胺基丙-1-醇(247毫克，3.3毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(295毫克，產率54%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.42(br s,1H),8.43-8.54(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.11-7.18(m,2H),6.84-6.91(m,1H),6.56-6.78(br m,1H),4.18(t,2H),3.72(s,2H),3.45(t,2H),2.67(t,2H),2.58(t,2H),1.84-1.95(m,2H),1.51-1.61(m,2H):MS(+ve ESI): 494(M+H)+ 。
b)在周圍溫度下將三(乙醯氧基)硼氫化物(750毫克，1.48毫莫耳)添加於含N-(3-氟苯基)-2-(3-[(7-{3-[(3-羥基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(290毫克，0.59毫莫耳)及乙醛(39毫克，0.88毫莫耳)之二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中，且使反應攪拌2小時。反應混合物經過濾，以二氯甲烷(10毫升)稀釋，且在矽膠上以3-12%甲醇：二氯甲烷溶離快速層析純化。真空蒸發餾份，獲得白色固態2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(105毫克，產率34%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.41(br s,1H),10.13-10.30(br s,1H),8.43-8.55(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.28-7.39(m,2H),7.09-7.21(m,2H),6.83-6.92(m,1H),6.65-6.81(m,1H),4.15(t,2H),3.73(s,2H),3.41(t,2H),2.41-2.58(m,6H under DMSO),1.82-1.93(m,2H),1.48-1.58(m,2H),0.94(t,3H):MS(+ve ESI): 522(M+H)+ 。
c)如實例6c中所述般製備，但以2-{3-[(7-{3-[乙基(3-羥基丙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(90毫克，0.17毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)胺基]丙基磷酸二第三丁酯(45毫克，產率37%)：MS(+ve ESI): 714(M+H)+ ,MS(-ve ESI):712(M-H)- 。
實 例44-表3中之化合物44之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
將2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(200毫克，0.3毫莫耳)溶於二烷(7毫升)中，且在20℃下以二烷/鹽酸混合物(4.0 N，0.5毫升)處理隔夜。以過濾回收淡黃色固體，且真空乾燥(55℃，12小時)，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯(200毫克，產率85%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,CH3 COOD): 8.95(s,1H),8.82(d,1H),7.65(d,1H),7.46(d,1H),7.37(m,3H),6.88(m,1H),6.78(s,1H),4.33(m,2H),4.28(m,2H),3.86(s,2H),3.76(m,2H),3.53(m,2H),3.45(m,4H),3.34(s,3H),2.30(m,2H):MS(+ve ESI): 618(M+H)+ 。
作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)將2-((2-甲氧基乙基)乙醇(750毫克，6.29毫莫耳)添加於含2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(960毫克，2.11毫莫耳)及碘化鉀(700毫克，4.22毫莫耳)之1-甲基-2-吡咯啶酮(8毫升)溶液中。混合物在80℃下攪拌1.5小時，經冷卻，添加於矽膠管柱上，且以依序以二氯甲烷，二氯甲烷：甲醇96：4至92：8溶離之層析純化，獲得灰白色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(600毫克，產率53%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 9.0(s,1H),8.83(d,1H),7.65(d,1H),7.48(d,1H),7.36(m,2H),7.28(s,1H),6.88(m,1H),6.80(s,1H),4.32(m,2H),3.86(s,2H),3.80(m,2H),3.73(m,2H),3.48(m,4H),3.37(m,2H),3.34(s,3H),2.28(m,2H):MS(+ve ESI): 538(M+H)+ 。
b)在20℃下於2小時內將二第三丁基二乙基亞胺磷酸酯(0.56毫升，2毫莫耳)緩慢添加於含N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(540毫克，1毫莫耳)及四唑(200毫克，3毫莫耳)之二甲基甲醯胺(5毫升)混合物中。混合物再冷卻至0℃，緩慢添加過氧化氫(9.0 N，0.33毫升，2.93毫莫耳)，且在周圍溫度下持續攪拌12小時。在於0℃下將含偏亞硫酸氫鈉(1.14克，6毫莫耳)之水(12毫升)溶液添加於反應混合物中，且緩慢使之升溫至周圍溫度。蒸發溶劑，殘留物以矽膠層析(以二氯甲烷：甲醇氨(3.0 N)96：4至94：6)純化，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(220毫克，產率30%)：1 H-NMR(DMSO d6 ,TFA): 8.98(s,1H),8.81(d,1H),7.63(d,1H),7.48(d,1H),7.36(m,2H),7.27(s,1H),6.90(t,1H),6.77(s,1H),4.30(m,2H),4.26(m,2H),3.84(s,2H),3.72(m,2H),3.55(m,2H),3.48(m,2H),3.42(m,2H),3.34(s,3H),2.26(m,2H),1.44(s,18H):MS(+ve ESI): 730(M+H)+ 。
實例45-表4中之化合物45之製備-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(550毫克，0.74毫莫耳)起始，獲得表4中之化合物45之二鹽酸鹽(504毫克,產率96%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.95(s,1H),10.34(s,1H),8.90(s,1H),8.83(d,1H),7.68(m,1H),7.45(m,2H),7.22(m,2H),6.72(s,1H),4.23(in,4H),3.91(s,2H),3.40(m,2H),3.20(m,2H),3.08(m,2H),1.88(m,4H),1.71(in,2H),0.90(t,3H):MS(+ve ESI): 634(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 632(M-H)- 。
作為起始物質之2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在0℃下於10分鐘內將1,4-二羥基丁烷(33.0毫升，366毫莫耳)添加於含氫化鈉(14.6克之60%油分散液，366毫莫耳)之二甲基乙醯胺(200毫升)攪拌懸浮液中，且使反應混合物攪拌15分鐘，接著加熱至60℃。於5分鐘內添加含7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10.0克，61.0毫莫耳)之二甲基乙醯胺(60毫升)溶液，且使反應在110℃下再攪拌5小時。反應經冷卻，倒入冰(500克)中，且以食鹽水(500毫升)及5.0 N鹽酸(直到pH<6)處理。所得固體以吸氣過濾收集，以水及乙醚洗滌，再置於二甲基乙醯胺(100毫升)中。反應經過濾且真空蒸發濾液，真空乾燥後獲得白色固態7-(4-羥基-丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.88克，產率41%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 8.15(s,1H),8.10(m,1H),7.18(m,2H),4.22(m,2H),3.58(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H):MS(+ve ESI): 235(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 233(M-H)- 。
b)將二甲基甲醯胺(0.5毫升)添加於含7-(4-羥基-丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.86克，20.0毫莫耳)之亞硫醯氯(50毫升)攪拌懸浮液中，且使反應在回流下加熱1小時。反應經冷卻，真空蒸發過量亞硫醯氯，且殘留物與甲苯(2×50毫升)共沸，接著置於二甲基乙醯胺(50毫升)中。添加5-胺基-1H-吡唑-3-基乙酸(2.82克，20毫莫耳)及含4.0 N鹽酸之二烷(5.0毫升，20毫莫耳)，且使反應在90℃下加熱40分鐘。反應冷卻至周圍溫度，倒入冰-水(500毫升)中，且以40%氫氧化鈉水溶液酸化至pH>12。反應經過濾，濾液酸化至pH<4.8，且以吸氣過濾收集沉澱之固體，獲得淡橘色固態(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(7.07克，產率91%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.45(br s,2H),8.57(s,1H),8.50(d,1H),7.17(m,2H),6.60(s,1H),4.18(m,2H),3.75(m,2H),3.65(s,2H),1.90(m,4H):MS(+ve ESI): 376(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 374(M-H)- 。
c)在0℃下將磷醯氯(1.8毫升，19.5毫莫耳)添加於含2,3-二氟苯胺(2.88克，22.3毫莫耳)、(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(6.97克，18.6毫莫耳)及吡啶(100毫升)之攪拌懸浮液中。反應在0℃下攪拌2.5小時，添加額外之磷醯氯(0.3毫升)，接著使之於18小時內升溫至周圍溫度。添加乙酸乙酯(200毫升)及乙醚(100毫升)，使反應攪拌且以過濾收集黏稠固體，接著懸浮於水(300毫升)中。添加稀氨水直到pH>7，且以吸氣過濾收集所得固體。以水洗滌所得固體再以乙腈洗滌，接著真空延長乾燥，獲得淡棕色固態2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(7.6克，產率84%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.20(s,1H),8.63(s,1H),8.58(d,1H),7.69(m,1H),7.23(m,1H),7.15(m,3H),6.68(s,1H),4.14(m,2H),3.81(s,2H),3.70(m,2H),1.88(m,4H):MS(+ve ESI): 487(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 485(M-H)- 。
d)如28f)中所述般反應，但以2-(正丙基胺基)乙醇(765毫克，7.40毫莫耳)及2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺(1.20克，2.47毫莫耳)起始，獲得棕色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(625毫克，產率46%)：'H-NMR(DMSO d6 ): 10.3(br s,1H),8.49(s,1H),8.45(m,1H),7.70(m,1H),7.15(m,3H),5 7.1(s,1H),6.58(br,s,1H),4.1(m,2H),3.80(s,2H),3.42(m,2H),2.45(m,4H),2.33(m,2H),1.77(m,2H),1.55(m,2H),1.35(m,2H),0.81(t,3H):MS(+ve ESI): 554(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 552(M-H)- 。
e)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(540毫克，0.98毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](丙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(566毫克，產率78%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.3(s,1H),10.18(m,2H),8.51(m,2H),7.72(m,1H),7.15(m,4H),6.77(s,1H),4.15(m,2H),3.85(m,4H),2.65(m,2H),2.40(m,2H),1.78(m,2H),1.56(m,2H),1.4(m,2H),1.39(s,18H),0.85(t,3H):MS(+ve ESI): 746(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 744(M-H)- 。
實例46-表4中之化合物46之製備-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(386毫克，0.53毫莫耳)起始，獲得表4中之化合物46之白色二鹽酸鹽(340毫克，產率93%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.97(s,1H),10.35(s,1H),8.92(s,1H),8.85(d,1H),7.67(m,1H),7.45(m,2H),7.18(m,2H),6.75(s,1H),4.23(m,4H),3.90(s,2H),3.39(m,2H),3.20(m,4H),1.87(m,4H),1.25(t,3H):MS(+ve ESI): 619(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 617(M-H)- 。
作為起始物質之2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例45d)中所述般反應，但以2-(乙基胺基)乙醇(468毫克，5.25毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(443毫克，產率47%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.25(br s,1H),8.45(m,2H),7.70(m,1H),7.12(m,4H),6.58(br s,1H),4.25(br s,IH),4.13(m,2H),3.80(s,2H),3.42(m,2H),1.76(m,2H),1.55(m,2H),0.95(t,3H):MS(+ve ESI): 540(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 538(M-H)- 。
b)如實例6c中所述般反應，但以N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(385毫克，0.71毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](乙基)胺基]乙基磷酸二(第三丁基)酯(393毫克,產率75%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.30(s,1H),10.18(br s,1H),8.50(m,2H),7.71(m,1H),7.15(m,4H),6.78(s,1H),4.3(m,2H),3.85(m,4H),2.68(m,2H),1.78(m,2H),1.58(m,2H),1.40(s,18H),0.97(t,3H):MS(+ve ESI): 732(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 730(M-H)- 。
實例47-表4中之化合物47之製備-{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯(464毫克，0.62毫莫耳)起始，獲得表4中之化合物47之灰白色二鹽酸鹽(400毫克，產率91%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.95(s,1H),10.35(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,IH),7.68(m,1H),7.45(m,2H),7.18(m,2H),6.71(s,1H),4.2(m,4H),3.92(s,2H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),3.45(m,1H),3.15(m,2H),2.15(m,1H),1.7-2.1(m,7H):MS(+ve ESI): 631(M+H)+ ,MS(-ve ESI):630(M-H)- 。
作為起始物質之{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例45d)中所述般反應，但以D-脯胺醇(530毫克，5.25毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(516毫克，產率54%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 10.25(br s,1H),8.45(m,2H),7.7(m,1H),7.15(m,4H),6.6(br s,1H),4.30(br s,1H),4.21(m,2H),3.80(s,2H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.40(m,1H),2.30(m,1H),2.10(m,1H),1.77(m,3H),1.6(m,5H):MS(+ve ESI): 552(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 550(M-H)- 。
b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(450毫克，0.82毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(470毫克，產率77%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.3(s,1H),10.18(s,1H),8.50(m,2H),7.71(m,1H),7.18(m,4H),6.77(s,1H),4.15(m,2H),3.80(m,3H),3.62(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.65(m,1H),2.37(m,1H),2.18(m,1H),1.80(m,3H),1.62(m,5H),1.38(s,18H):MS(+ve ESI): 744(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 742(M-H)- 。
實例48-表4中之化合物48之製備-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基]乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(250毫克，0.35毫莫耳)起始，獲得表4中之化合物48之灰白色二鹽酸鹽(263毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.95(s,1H),10.35(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,1H),7.69(m,1H),7.45(m,2H),7.29(m,2H),6.75(s,1H),4.22(m,4H),3.81(s,2H),3.39(m,2H),3.20(m,2H),2.80(s,3H),1.85(m,4H):MS(+ve ESI): 605(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 603(M-H)- 。
作為起始物質之2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如實例45d)中所述般反應，但以2-(甲基胺基)乙醇(394毫克，5.25毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(536毫克，產率58%)：' H-NMR(DMSO d6 ): 10.25(br s,1H),8.45(m,2H),7.71(m,1H),7.15(m,4H),6.58(br s,1H),4.3(br s,1H),4.12(m,2H),3.80(s,2H),3.45(m,2H),2.39(m,4H),2.15(s,3H),1.79(m,2H),1.58(m,2H):MS(+ve ESI): 526(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 524(M-H)- 。 b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(460毫克，0.88毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基](甲基)胺基]乙基磷酸二第三丁酯(368毫克，產率59%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.30(s,1H),10.17(m,2H),8.50(m,2H),7.70(m,1H),7.18(m,4H),6.77(s,1H),4.15(m,2H),3.9(m,2H),3.85(s,2H),2.60(m,2H),2.43(m,2H),2.20(s,3H),1.8(m,2H),1.58(m,2H),1.40(s,18H):MS(+ve ESI): 718(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 716(M-H)- 。 實例49-表4中之化合物49之製備-{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(386毫克，0.53毫莫耳)起始，獲得表4中之化合物49之灰白色二鹽酸鹽(340毫克，產率93%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.7(br s,1H),10.30(s,1H),8.87(s,1H),8.75(d,1H),7.68(m,1H),7.40(m,2H),7.19(m,2H),6.71(s,1H),4.20(m,2H),4.18(m,2H),3.90(s,2H),3.7(m,1H),3.58(m,1H),3.42(m,1H),3.1(m,2H),2.15(m,1H),1.75-2.1(m,7H):MS(+ve ESI): 630(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 632(M-H)- 。
作為起始物質之{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)如實例45d)中所述般反應，但以L-脯胺醇(530毫克，5.25毫莫耳)起始，獲得灰白色固態N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(550毫克，產率57%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.38(br s,1H),10.20(br s,1H),8.47(m,2H),7.70(m,1H),7.15(m,4H),6.62(br s,1H),4.28(br s,1H),4.15(m,2H),3.81(s,2H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.02(m,1H),2.81(m,1H),2.38(m,1H),2.30(m,1H),2.10(m,1H),1.78(m,3H),1.58(m,5H): MS(+ve ESI): 552(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 550(M-H)- 。
b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺(340毫克，0.62毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丁基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二(第三丁基)酯(328毫克，產率71%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.30(br s,1H),10.15(s,2H),8.48(m,2H),7.68(m,1H),7.15(m,4H),6.75(br s,1H),4.12(m,2H),3.80(m,2H),3.61(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.62(m,1H),2.35(m,1H),2.15(m,1H),1.81(m,3H),1.60(m,5H),1.38(s,18H):MS(+ve ESI): 744(M+H)+ ,MS(-ve ESI): 742(M-H)- 。
實例50-表5中之化合物50之製備-2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯
如實例1中所述般反應，但以2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(275毫克，0.38毫莫耳)起始，獲得表5中之化合物50之灰白色二鹽酸鹽(260毫克，產率100%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.0(br s,1H),10.87(s,1H),8.96(s,1H),8.87(d,1H),7.65(m,2H),7.38(m,2H),6.89(m,2H),6.77(s,1H),4.42(t,2H),4.26(m,2H),3.86(s,2H),3.44(t,2H),3.35(m,2H),3.28(m,2H),2.33(m,2H),1.31(t,3H):MS(+ve ESI): 606(M+H)+ 。
作為起始物質之2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在0℃下，將苄基醇(4.27克，39.5毫莫耳)滴加於含氫化鈉(1.6克之60%之礦物油分散液，40.0毫莫耳)之二甲基甲醯胺(50毫升)攪拌懸浮液中。反應在0℃下攪拌1小時，接著添加6,7-二氟喹唑啉-4(1H)-酮(3.60克，19.8毫莫耳)，此時將反應加熱至60℃ 2小時。反應冷卻至周圍溫度，倒入水(200毫升)中，且以吸氣過濾收集所得固體。真空乾燥固體，獲得淡棕色固態7-(苄基氧基)-6-氟喹唑啉-4(1H)-酮(4.45克，產率83%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.24(br s,1H),8.05(s,1H),7.80(d,1H),7.52(m,2H),7.44(m,3H),7.38(t,1H),5.35(s,2H)。
b)將7-(苄基氧基)-6-氟喹唑啉-4(1H)-酮(2.00克，7.41毫莫耳)置於磷醯氯(20毫升)中，且使反應在回流下加熱90分鐘。反應經冷卻，與甲苯(2×50毫升)共沸，且置於二氯甲烷(5毫升)中。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，接著真空烘乾固體，獲得淡黃色固態7-(苄基氧基)-4-氯-6-氟喹唑啉(1.50克，產率71%)：1 H-NMR(CDCl3 ): 8.93(s,1H),7.89(d,1H),7.51(m,3H),7.35-7.46(m,3H),5.32(s,2H)。
c)在回流下於2-丙醇(20毫升)中加熱含7-(苄基氧基)-4-氯-6-氟喹唑啉(1.20克，4.16毫莫耳)及2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(0.97克，4.15毫莫耳)之混合物2小時。反應冷卻至周圍溫度，以乙醚稀釋且以吸氣過濾收集所得固體。在真空中延長乾燥，獲得淡黃色固態2-(3-{[7-(苄基氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(2.00克，產率92%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.72(br s,1H),10.71(s,1H),8.90(s,1H),8.82(d,1H),7.65(m,2H),7.55(m,2H),7.32-7.50(m,5H),6.89(m,1H),6.76(s,1H),5.42(s,2H),3.84(s,2H):MS(+ve ESI): 487(M+H)+ 。
d)在回流下加熱含2-(3-{[7-(苄基氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(1.95克，3.74毫莫耳)之三氟乙酸(20毫升)溶液7小時。反應冷卻至周圍溫度，且真空移除三氟乙酸。殘留物以乙醚(2×25毫升)分散，獲得淡黃色固態2-{3-[(6-氟-7-羥基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(2.00克，產率100%)：MS(+ve ESI): 397(M+H)+ 。
e)將碳酸銫(2.67克，8.2毫莫耳)添加於含2-{3-[(6-氟-7-羥基喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(2.09克，4.10毫莫耳)及3-溴-1-氯丙烷(0.44毫升，4.5毫莫耳)之二甲基甲醯胺(20毫升)攪拌溶液中，且使反應在70℃下加熱1小時。反應冷卻至周圍溫度，倒入水(150毫升)中，且以吸氣過濾收集所得固體。在矽膠上以3-8%甲醇：二氯甲烷溶離快速層析純化，獲得淡黃色固態2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(1.10克，產率57%)，接著真空蒸發溶劑：MS(+ve ESI): 473(M+H)+ 。
f)如實例45d)中所述般反應，但以2-胺基乙醇(282毫克，3.17毫莫耳)及2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-氟喹唑啉-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)-乙醯胺(500毫克，1.06毫莫耳)起始，獲得灰白色固態2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(408毫克，產率73%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 12.40(s,1H),10.40(s,1H),10.15(s,1H),8.53(s,1H),8.50(br s,1H),7.62(d,1H),7.35(m,3H),6.89(m,1H),6.78(br s,1H),4.28(m,3H),3.75(br s,2H),3.45(m,2H),2.62(t,2H),2.50(m,4H under DMSO),1.91(m,2H),0.98(t,3H):MS(+ve ESI): 526(M+H)+ 。
g)如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}-6-氟喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺(266毫克，0.51毫莫耳)起始，獲得淡黃色固態2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)胺基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯(288毫克，產率79%)：1 H-NMR(CDCl3 ): 12.70(br s,1H),9.90(br s,1H),9.40(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.15-7.30(m,3H),6.76(m,1H),6.24(br s,1H),4.14(t,2H),4.03(q,2H),3.83(s,2H),2.79(t,2H),2.70(t,2H),2.61(m,2H),1.95(m,2H),1.48(s,18H),1.05(t,3H):MS(+ve ESI): 718(M+H)+ 。
h)在0℃下，將三氟乙酸五氟苯酯(11.9克，42.5毫莫耳)滴加於含(3-胺基-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.00克，21.3毫莫耳)及吡啶(3.80毫升，46.7毫莫耳)之二甲基甲醯胺(25毫升)溶液中。使反應於90分鐘內升溫至周圍溫度，接著添加3-氟苯胺(4.10毫升，42.5毫莫耳)。反應在周圍溫度下攪拌2.5小時，接著倒入0.2 N鹽酸中，且以二氯甲烷(3×50毫升)萃取。添加過量乙醚，形成2,2,2-三氟-N-(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(2.08克，產率30%)之沉澱，且分離出橘色固體：MS(+ve ESI): 331(M+H)+ 。
i)在50℃下加熱含2,2,2-三氰-N-(5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(3.10克，9.4毫莫耳)之甲醇(25毫升)溶液及2.0 N鹽酸水溶液(20毫升，40毫莫耳)2.5小時。反應冷卻至周圍溫度，以固態碳酸氫鈉鹼性化，接著真空濃縮直到固體開始沉澱為止。以吸氣過濾收集所得固體，接著延長真空乾燥，獲得淡棕色固態2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(1.05克，產率48%)：1 H-NMR(DMSO d6 ): 11.25(br s,1H),10.30(br s 1H),7.60(d,1H),7.32(m,2H),6.86(m,1H),5.31(s,1H),4.62(br s,2H),3.48(s,2H)。

Claims (4)

  1. 一種化合物，其為N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  3. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療過度增生疾病之藥劑。
  4. 如請求項3之用途，其中該過度增生疾病係癌症。
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