EA011276B1 - Новые ингибиторы протеазы hiv - Google Patents
Новые ингибиторы протеазы hiv Download PDFInfo
- Publication number
- EA011276B1 EA011276B1 EA200601335A EA200601335A EA011276B1 EA 011276 B1 EA011276 B1 EA 011276B1 EA 200601335 A EA200601335 A EA 200601335A EA 200601335 A EA200601335 A EA 200601335A EA 011276 B1 EA011276 B1 EA 011276B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- substituted
- group
- alkyl
- och
- same
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims abstract description 21
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- XOTREVBPKJHQEX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-9-phenyl-4,5,7,9-tetrahydro-2h-acridin-10-yl)acetate Chemical compound [Na+].C1C(C)(C)CC(=O)C2=C1N(CC([O-])=O)C(CC(C)(C)CC1=O)=C1C2C1=CC=CC=C1 XOTREVBPKJHQEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CDLPUTDLLBHWRA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylpropan-2-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1CC(O)CC1=CC=CC=C1 CDLPUTDLLBHWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical class OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001120493 Arene Species 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 51
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 24
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 16
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 5
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 5
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 5
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 5
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 3
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 3
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 3
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 3
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 3
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPNHVQZZPXPQOS-UHFFFAOYSA-N 74568-07-3 Chemical compound OC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=CC=3)O)C=CC=2)O)C=CC=C1CC1=C(O)C4=CC=C1 YPNHVQZZPXPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 101100233255 Mus musculus Ipp gene Proteins 0.000 description 2
- 101100513472 Mus musculus Minpp1 gene Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIAKOEWBCMPCQR-YBXAARCKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-(4-aminophenoxy)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MIAKOEWBCMPCQR-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004607 11B NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091034120 Epstein–Barr virus-encoded small RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSLCTBXQMKCFE-UHFFFAOYSA-N dihydrogenborate Chemical compound OB(O)[O-] URSLCTBXQMKCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRXSXQEULWPJL-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene-1,3-diol Chemical group OC=C=CO AGRXSXQEULWPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/22—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/06—Cobalt compounds
- C07F15/065—Cobalt compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам протеазы HIV, содержащим замещенные кластеры борана, карборана или металкарборана с 6-12 атомами бора в каждом кластере, где заряд каждого кластера борана, карборана или металкарборана равен 0, -1 или -2; число кластеров борана, карборана или металкарборана в молекуле ингибитора составляет от 1 до 9 и карборановые кластеры в металкарборановых ингибиторах координированы с атомом переходного металла, выбранного из группы, содержащей кобальт, железо, никель и рутений. В кластере могут присутствовать гетероатомы, такие как азот, фосфор, кремний, германий, олово и сера. Фармацевтические композиции, содержащие эти ингибиторы, и их применение как in vitro, так и in vivo. Они характеризуются высокой эффективностью и стабильностью.
Description
Данное изобретение относится к новым ингибиторам протеазы Ηΐν и их применению как ίη νίίτο, так и ίη νίνο.
Уровень техники
Вирус иммунодефицита человека (Ηΐν) был назван этиологическим фактором СПИД независимо в Париже и в Вашингтоне (Вагге-8тои551, Р., Сйсгтапп. 1.С., Всу. Р., Иидеугс, М.Т., Сйатате!, 8., СгисД. ί.. ОаидиеЬ С. Ах1ег-В1ш, С., Vеζ^ηеΐ-Вшη, Р., Ροιιζίηοιιχ С., РохепЬаит Ш., Моп1адп1ег, Ь. (1983) 8с1епсе 220, 868-871; Ρορονκ, М., 8агпдабйагап, М.С., Веаб, Е., Са11о, В.С. (1984) 8с1спсс 224, 497-500). За последние 18 лет попытки, направленные на разработку активных виростатиков, приводят к изобретению большого количества лекарственных средств, которые вносят большой вклад в лечение данного заболевания. Несмотря на это, ученым все еще не удается контролировать и остановить распространение данного заболевания. СПИД остается серьезной мировой проблемой. Особенно в развивающихся странах и в центральной Африке эпидемия катастрофически распространяется, ставя под угрозу основные социальные и национальные принципы.
Вирус иммунодефицита человека (Ηΐν) принадлежит подсемейству Еепбуник семейства Вейоутбас. Вирусы, принадлежащие этому семейству, содержат диплоидный РНК геном и для репликации используют обратную транскриптазу. Ретровирусы дополнительно подразделяются на три подсемейства: онковирусы, лентивирусы и спумавирусы (Н.В. Се1бетЫот, Ρ.Α. Магх, М. Οζе1, Ό. Сйеукеп, В.1. Мипп, Κ.ΐ. 1оу, и С. Раий (1990). Могрйодепеык и Рше 81гис1иге οί Еепбуникек. В Реаг1, Ьа^гепсе (Еб.). Вс1гоуйа1 РгоЕсптсх: Соп1 го 1 οί МаЕнгабоп и МогрйодспебД. Подсемейство Йсп1|у|ги5 включает в себя вирусы, вызвающие медленнотекущие хронические заболевания. Наиболее важными представителями являются Ηΐν-1, Ηΐν-2 (оба далее обозначены общей аббревиатурой Ηΐν) и обезьяний лентивирус 8ΐν.
Зрелый вирион Ηΐν представляет собой сферическую частицу с диаметром от 100 до 110 нм. Ядро вируса, инкапсулированное капсидным белком, состоит из двух копий геномной одноцепочечной РНК, нуклеокапсидных белков (ИС) и вирусных ферментов обратной транскриптазы (ВТ), интегразы (ΙΝ) и протеазы (РВ). Наружный капсид состоит из фосфолипидной мембраны, образуемой из клетки-хозяина. Структуры, имеющие форму гриба, состоящие из трех молекул гликозилированного повехностного белка 8и, свободно погружены в трансмембранный белок ТМ, выступающий из капсида (Н.В. Се1бетЫот, Р.А. Магх, М. Οζе1, Ό. Сйеукеп, В.1. Мипп, Κ.Ι. 1оу, и С. Раиб (1990). Могрйодепеык апб Рте 8бис1иге οί Еепбупикек. В Реаг1, Ьа^гепсе (Еб.). Кс1гоуба1 Ρ^οΐе^ηа8е8: СопЕгсИ οί Маΐи^абοη апб Мο^ρйοдеηе8^8). Геном Ηΐν образован двумя идентичными молекулами РНК размером примерно 9,2 тыс. н.п., кодирующими девять различных генов. Основная структура генома, характерная для всех ретровирусов, состоит из трех структурных генов дад, ρο1 и спу. Кроме структурных генов, в геноме Ηΐν было установлено шесть генов, кодирующих белки с регуляторными функциями, принимающими участие в репликации вируса. Репликативный цикл Ηΐν внутри клетки-хозяина можно разделить на несколько стадий (Саттар Ь., 8οηеηйе^д Ν., Шт-нттс, Е. (1993). Веди1аί^οη οί Сепе Ехргеккюп ш Ашта1 Убте^ еб. йу Ь. Са^^а8сο, еЕ а1., Р1епит Ргс88, Ис\г Υο6<): поверхностный гликопротеин вирусного капсида 8и распознает белковый рецептор СЭ4+, экспрессируемый на поверхности Т-лимфоцитов, и связывается с ним с высокой аффинностью. Для эффективного связывания необходим специфический корецептор, соответствующий типу клеткихозяина. Вирус проникает в клетку путем эндоцитоза или путем слияния вирусного капсида с поверхностью клетки, и содержимое капсида попадает в цитоплазму клетки. Обратная транскриптаза (ВТ) транскрибирует вирусную РНК в двухцепочечную ДНК, которая интегрируется в хромосому клетки-хозяина под действием фермента интегразы (ΐΝ). Так вирус продолжает существование в состоянии бездействия (латентная инфекция) до момента активации и транскрипции вирусных генов под действием РНК полимеразы ΐΐ организма-хозяина. Согласно провирусной мРНК на рибосомах синтезируются вирусные полибелковые предшественники Сад и Сад-Ρο1. Полибелки, прошедшие просттрансляционную модификацию, и геномная РНК собираются вблизи поверхности клетки, и во время процесса, называемого бадинг, вирусы выходят из клетки. В незрелой частице полибелковые предшественники Сад и Сад-Ρο1 расщепляются под действием кодируемой вирусом протеазы (РВ), давая функционально активные белки, образуя, тем самым, зрелую вирусную частицу. При повреждении РВ Ηΐν или подавлении ее активности вирион остается незрелым.
Наиболее тщательно изученной является Ηΐν-1 РВ. Она представляет собой димерную аспартатпротеазу, состоящую из двух идентичных нековалентно связанных субъединиц. Первичная структура мономерной субъединицы состоит из 99 аминокислот. Наиболее важный вклад в познание вторичный структуры ВИЧ-1 РВ внесли методы кристаллографического структурного анализа (ШЕбатет, А., М111ег, М., ^ΡοΠΕί, М., 8аЕйуапагауапа, В.К., Ва1бтап, Е., Шейег, ΐ.Τ., 8е1к, Ь.М., Оа^юп, Ь., 8сйпе1бег, 1., КепЕ, 8.В. (1989). 8с1епсе 245, 616-621), которые раскрыли двойную ротационную С2 симметрию и высокое содержание β-структур. Четыре цепи в сердцевине молекулы образуют лист в форме «буквы ψ», что характерно для всех аспартат-протеаз. Триплет активного сайта (А§р25-Тйт26-С1у27) расположен в изгибе белковой цепи, и его структура стабилизирована сетью водородных связей. Ηΐν РВ сначала должна расщепиться автокатализом из полибелкового предшественника, и впоследствии она расщепляет предшественник в девяти точно определенных сайтах. Ηΐν РВ специфически расщепляет вирусный полибелок, несмотря на тот факт, что аминокислотные последовательности расщепленных сайтов несколько различаются. В отличие от других эндопептидаз (пепсин, трипсин, ренин), которые гидролизуют пептидные связи, следующие за конкретными аминокислотами, в Ηΐν РВ аналоги в отношении первичный структу- 1 011276 ры не могут быть определены. Вместо этого, предполагают специфичность, возникающую вследствие кумулятивного эффекта автономных, в основном, слабых взаимодействий среди индивидуальных боковых цепей субстрата и соответствующего субсайта фермента. Важным является эффект гидрофобного взаимодействия, поверхности, полярности, возможной вторичной структуры и т.д. (Роогтап, Е.А., ТотаккеНг А.О., Нешйккоп, Е.Ь., Кехбу, Еб. (1991). 1. Вю1. Сйет. 266, 14554-14561).
Ингибиторы протеазы Ηΐν
Некоторые стадии жизненного цикла Ηΐν выбраны в качестве мишеней для терапевтического лечения. Наиболее важными являются обратная транскриптаза (дидезоксинуклеозиды, их аналоги и ненуклеозидные ингибиторы), связывание и вход вириона в клетку-хозяина (растворимые СЭ4 рецепторы и их производные, полианионные соединения, ингибиторы слияния), интеграция провируса под действием интегразы в хромосому хозяина, регуляция транскрипции белковыми продуктами генов 1а1 и геу и т.д. (обзор: Эе С1егсд, Е. (1998). Со11ес1. Схес11. Сйет. Соттип. 63, 449-479). Созревание ретровируса и его приведенный выше наиболее важный фермент Ηΐν-протеаза, которая представляет собой объект данной патентной заявки, также является объектом интенсивного исследования и рационального создания лекарственных средств. В Чешской Республике семь ингибиторов были одобрены или должны быть одобрены для клинического применения: сакинавир, ритонавир, индинавир, нельфинавир, ампренавир, лопинавир и атазанавир. Все эти ингибиторы конкурентно ингибируют связывание природных субстратов с Ηΐν РЕ и снижают инфекционность вируса, блокируя созревание вириона.
Развитие устойчивости к ингибиторам Ηΐν РЕ
Внедрение ингибиторов протеазы в 1995-1996 годах и проведение ΗΆΆΚΤ - высокоактивной противоретровирусной терапии - привело к замедлению проявлений оппортунистических инфекций и снижению смертности. Это усилило надежду пациентов и лечащих врачей на разработку адекватного лечения СПИД. К сожалению, вскоре после выпуска новых лекарственных средств также было обнаружено, что их возможности ограничены.
При применении ингибитора РЕ происходит подавление репликации вируса. Если репликация не полностью подавлена, небольшая популяция вируса, устойчивая к данному ингибитору, может выжить под селекционным давлением. Это приводит к резистентности вируса (Ьагбег, В., Еюйтап, Ό., Vе11а, 8. (1998). Ηΐν ге8181апсе апб шрйсаНопк £ог Шегару, Меб1Сот 1пс., Л11ап1а, И8Л). К настоящему времени были обнаружены мутации по меньшей мере в 49 положениях в 99-аминокислотном мономере (Си1шк, 8., Епсккоп, !№., Х1е, Ό. (2000). ^1ат. ^гт. 58, 213-256).
Основными факторами, ответственными за быстрое развитие устойчивых вариантов, являются природная вариабельность генома Ηΐν (полиморфизм) и динамичная вирусная репликация во время латентной фазы и во время периода бездействия (Епсккоп. 1.№., Вий 8.К. (1996). Аппи. Ееу. Рйагшасо1. Тох1со1. 36, 545-571). Генетическая вариабельность Ηΐν, возможно, происходит вследствие объединения высокой ошибки скорости обратной транскриптазы, рекомбинации генома и селективного давления иммунной системы человека.
Существует несколько возможных стратегий, которые может использовать вирус для развития резистентности к ингибиторам протеазы. Среди наиболее важных находятся мутации в сайте связывания фермента, которые напрямую влияют на связывание; мутации вне сайта связывания фермента, которые опосредовано влияют на связывание; мутации расщепленных участков Ηΐν РЕ в полибелковых субстратах. Также мутации, которые снижают стабильность димера Ηΐν РЕ и, тем самым, его аффинность к ингибитору, могут способствовать резистентности; и, наконец, также мутации вне области действия протеазы, которые в результате могут приводить, например, к более эффективному сдвигу рамки считывания (Епсккоп, 1.№., Вий, 8.К. (1996). Аппи. Ееу. Рйагтасо1. Тохюо1. 36, 545-571; Вобеп, Ό., Магко^й/, М. (1998). Апйт1сгоЬ. Адеп1к СйетоШег. 42, 2775-2783).
Ингибиторы протеазы ВИЧ, известные к настоящему времени, могут быть разделены на три основные группы: (ί) соединения, созданные в виде изостер переходного состояния субстрата (статины, гидроксиэтиламиновый, гидроксиметиленовый, гидроксиэтиленовый тип, α,α'-дифторкетоны и т.д.); (ίί) соединения, представленные с помощью конструктивной разработки на основе геометрического сходства с субстратом (например, ингибиторы ИМР); (ш) соединения, имеющие случайное структурное сходство с субстратом, полученные скринингом природных веществ, выделенных, например, из биологического материала (ЬеЬоп Р., Ьебесд М. (2000). Сшт. Меб. Сйет. 7, 455-477). Создание ингибиторов вирусной протеазы является нетривиальной проблемой. В отличие от многих других ферментов, субстрат которых представляет собой простую органическую молекулу (например, природным субстратом синтазы оксида азота(П) является Ьаргинин, поэтому простые модификации, подобные Ν'-ΟΗ-Λγ§ или И“-Ме-Агд, являются эффективными ингибиторами), создание ингибиторов протеазы Ηΐν представляет собой гораздо более сложный вопрос. Их природным субстратом является полипептид, который распознается в специфическом сайте и расщепляется, давая функционально активные ферменты и структурные белки вириона. Теоретически, и с помощью методов молекулярного моделирования, и неэмпирических расчетов, а также практически создание специфического ингибитора протеазы Ηΐν представляет трудную проблему в тех случаях, когда низкомолекулярный субстрат должен проявлять более высокую аффинность к ферменту, чем природный полипептид.
Все ингибиторы протеазы ВИЧ, используемые в лечении (сакинавир, ритонавир, индинавир, нель
- 2 011276 финавир, ампренавир, лопинавир и атазанавир), могут быть отнесены к группе (ί). Они носят пептидомиметический характер и являются конкурентными ингибиторами активного сайта фермента. Такие соединения обычно проявляют неблагоприятные фармакодинамические свойства (для достижения уровня эффективной концентрации в инфицированных клетках необходимо вводить перорально достаточно высокие дозы лекарственных средств), и в последствии может развиваться резистентность. Для преодоления проблемы, связанной с резистентностью, предпринимается важная попытка открытия непептидных ингибиторов, которые можно было создать с помощью конструктивной разработки на основе структурной информации, полученной рентгеноструктурным анализом комплексов Ηΐν РЯ и известных ингибиторов, в конечном счете, скринингом комбинаторных или других библиотек химических соединений.
Описание изобретения
Вышеупомянутые недостатки устраняются ингибиторами протеазы Ηΐν по данному изобретению, которые содержат кластеры, выбранные из группы, состоящей из боранов, и/или карборанов, и/или металкарборанов, содержащих от 6 до 12 атомов бора в каждом кластере, где заряд каждого индивидуального кластера борана, карборана или металкарборана равен 0, -1 или -2; количество кластеров борана, карборана или металкарборана в молекуле ингибитора составляет от 1 до 9, а карборановые кластеры в металкарборановых ингибиторах координированы с атомом переходного металла, выбранного из группы, содержащей кобальт, железо, никель и рутений.
Другие соединения по данному изобретению представляют собой ингибиторы протеазы Ηΐν, содержащие вышеуказанные кластеры, где в кластерах могут присутствовать гетероатомы, выбранные из группы, содержащей азот, фосфор, кремний, германий, олово и серу.
Первый аспект данного изобретения представляет собой ингибиторы протеазы Ηΐν общей формулы (I) (Й.')ПА(—Х-Υ—ΖΚ (I) где А представляет собой анионный кластер θιοΗιο( \ Βι2Η·ι2' \ СВ5Н7' \
СВ7Нвн, СВаН10 н, СВюН,/-’. СВцН^-’, ΒίΒ^ΗηΜ ВпВцНц^,
СеВцНц12-’,
7,8-СгВ9Н12 н, 7,9-02Β9Ηι2(’),3Ϊ2ΒιοΗι2<-), [(1 .г-СгВдНиЬ-З-СоОП)]'-’, [(и-СгВдНЩг-З-СоОП)]*-’, [(^Β^,ΟΟοίΙΙΐχΟίΒ^ο^οίΙΙΐχ^ΒθΗ!,)]^ [(1,2-С2В9Н11)2-3-Ее{111)]н, [(1,7-С2В9Н11)2-3-Ее(Н[)]н, [(и-СгВдНЩг-З-ЫКИОМ [1-(СвН5)Ее(111ХСВюН11)]<->.
[(с5н5)Со(11 ιχι .г-свюНилЧ [(ο5η5)νϊ(ιιιχι .г-свщНп)]*-’, [(02ΒιοΗι2)2Μ(ΙΙΙ)]Η или нейтральный кластер 1,2-С2В8Ню, .б-СгВвНю, 1 ДО-СгВеНю, 1,2-02ΒιοΕΙΐ2> 1,7-02ΒιοΗι2, 1>12-02ΒιοΗΐ2»
РгВ10Н10, ЗВцНи, ЫВцНп, РВцНц, [[(Сян5)(1,г-СгвэНЩ-З-СоаН)], [<СэНз)(1 .У-СгВэНцХг-Со}!!!)], [(Ο5Η5χΐ .г-СгВдНц^-РеОН)], [(С5Н5Х117-С2ВдН11)-2-Ре(111)]1 [(Ο5Η5)(1,2-Ο2Β9Η11)Νί(ΙΙ1)], [(СвН^ПХСзВвНц)], [(С5Н5)Ки(11ХС3В8Н11)]. [(С3В8Нц)2-Ее(11)], [(С5Н5)Ее(!1ХСзВ7Н10)],[1-{С5Н5)Ее(11ХРС2В8Н10)], [(С2В9Н11 >Со(! II ХСзВаНий, [(С2В10Нι2)-Μ(111)(С5Н5)] где заместители общей формулы -Χ-Υ-Ζ и Я1 связаны с атомами углерода, бора или гетероатомами кластера А, где _) составляет от 1 до 3,
М представляет Ре, Со, Νί, Яи и где Я1 такой же или иной и выбран из группы, содержащей водород, галоген, метил, гидрокси, фенил, фенилен, тиол, метокси и трифторметоксигруппу, т равно 0, 1 или 2, η равно 0-12,
X такой же или иной и представляет -О-, -С(=О)-, -СН2-, -Ν^3)-, -Р(Я3)-, -8-, С1-С10алкандиил, -(С1РС1ΙΌ)-. -О(С1 РС1ΙΌ)-. -(ОС1РС1Ν-. -(СЩСЩОТСЩСЩ-, -(ОСЩСВДдМЯ3)-, -(ОС1РС11;)\(Ю(Я)-. -(ОСН2СН2)<^(Я3)(СН2СН2О)Ч-, -(ОСН2СН2)ЧЩ(Я3)(Я7)(СН2СН2О)Ч-, фенилен, независимо замещенный 0-3 Я14, в случае металкарборанов типа [(1,2-С2В9Нц)2-3-М(Ш)](-) X представляет одну из мостиковых групп >8, >Ν, >Ν^3)+, >Р, >О2Р, >О2Р(=О), фенилен, независимо замещенный 0-3 Я14, этандиил, независимо замещенный 0-3 Я14, заместитель Υ соединен с этой мостиковой группой, где М определено выше,
- 3 011276 где с.| составляет от 0 до 12, где В3 такой же или иной и представляет водород, А, -(СН2СН2О)Ч-А, -8(=О)к(В7), -С(=О)(В5), -8(=Θ)2Ν(Β7)(Β8), С1-С8алкил, замещенный 0-3 В10, С2-С8алкенил, замещенный 0-3 В10, С2-С8алкинил, замещенный 0-3 В10, фенил, замещенный 0-5 В10, нафтил, замещенный 0-5 В10, адамантил, замещенный 0-5 В10, и С3-С14карбоциклический остаток, замещенный 0-5 В10 или 0-5 В11, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-4 В11, где с.| определено выше, где к равно 0, 1 или 2, где В10 такой же или иной и представляет водород, кетогруппу, галоген, цианогруппу, -СН^(В7)(В8), -Ы(В7)(В8), -С(=О)О(В7), -С(=О)(В5), -ОС(=О)(В7), -О(В7), С2-Сбалкоксиалкил, -8(=О)к(В7), -ΝΙ Κ'(ΝΙ 1)ΝΙ ЦК'). -С(=ХН)ХН(В7), -С(=О)^В7)(В8), -Ы(В8)С(=О)(В7), =№О(В8), -^В8)С(=О)О(В8), -ОС(=ОМВ7)(В8), -Ы(В7)С(=О)^В7)(В8), -Ы(В8)8(=О^(В7)(В8), -\(В8)8( ОиВ ), -8(=О^(В7)(В8), С^алкил, С2-С4алкенил, С3-С10циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, фенил, пентафторфенил, фенилметил, фенетил, фенокси, фенилметокси, нитро, С7-С10арилалкил, -С(=О)-Ж(ОН), -С(=О)-NΗ(NΗ2), -В(ОН)2, сульфонамид, формил, С3-С6циклоалкокси, С1-С4алкил, замещенный -Ы(В7)(В8), С1-С4гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилкарбониламино, -ОСН2С(=О)О(В7), 2-(1-морфолино)этокси, азидо, -С(В8)=№О(В8), С5-С14карбоциклический остаток, замещенный 0-5 В11, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-2 В11, где к определено выше, где В7 такой же или иной и представляет водород, фенил, замещенный 0-3 В14, фенилметил, замещенный 0-3 В14, С1-С6алкил, замещенный 0-3 В14, С2-С4алкенил, замещенный 0-3 В14, С1-С6алкилкарбонил, замещенный 0-3 В14, С1-С6алкоксикарбонил, замещенный 0-3 В14, С1-С6алкиламинокарбонил, замещенный 0-3 В14, С3-С6алкоксиалкил, замещенный 0-3 В14, любую группу, обычно используемую для защиты аминогруппы, если В7 связан с атомом азота, или любую группу, обычно используемую для защиты гидроксигруппы, если В7 связан с атомом кислорода, где В14 такой же или иной и представляет водород, кето, галоген, цианогруппу, -СН2ХН2, -Ν^, -С(=О)ОН, -ОС(=О)(С1-С3алкил), -ОН, С2-С6алкоксиалкил, -С(=О)1\1Н2, -ОС(=О)1Ж2, -Ν 1С( О)\1 Ч -8(=О)21Ж2, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С3-С10циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, фенил, бензил, фенетил, фенокси, бензилокси, нитро, С1-С10арилалкил, -С(=О)-ХН(ОН), -С(=О)-ХН(ХН2), -В(ОН)2, С3-С6циклоалкокси, С1С4алкил, замещенный -ХН2, С1-С4гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4галоалкил, С1-С4 галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилкарбониламино, -ОСН2С(=О)ОН, 2-(1-морфолино)этокси, азидо, арил(С1-С3алкил), С5-С14карбоциклический остаток, 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-3 В6, где В6, в том случае, когда он связан с атомом углерода, такой же или иной и представляет фенил, фенилметил, фенетил, фенокси, фенилметокси, галоген, гидрокси, нитро, цианогруппу, С1-С4алкил, С3-С6 циклоалкил, С3-С6цикпоалкилметил, С7-С10арилалкил, С1-С4алкокси, -С(=О)ОН, -С(=О)-ХН(ОН), -С(=О)МН(Ж2), -В(ОН)2, сульфонамид, формил, С3-С6 циклоалкокси, -О(В7), С1-С4алкил, замещенный -Ы(В7)(В8), -Ы(В7)(В8), С2-С6алкоксиалкил, С1-С4гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4галоалкил, С1С4галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилкарбониламино, -8(=О)к(В7), -8(=О^(В7)(В8), -Ν ^(ОнИЧ -ОСН2С(=О)ОН, 2-(1-морфолино)этокси, -С(В8)\О(В8), 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-3 В9, С3-С4углеродную цепь, которая связывается другим концом с соседним атомом углерода в кольце и, таким образом, образует 5или 6-членное кольцо, это 5- или 6-членное кольцо может быть замещено при любом из алифатических атомов углерода галогеновой группой, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, гидрокси, -Ы(В7)(В8), или, в том случае, если В6 связан с насыщенным атомом углерода, В6 может быть =О или =8, где к и В7 определены выше, где В8 такой же или иной и представляет водород, гидрокси, трифторметил, С1-С6алкокси, С2-С6алкенил, фенилметил, амино, С1-С6алкил, С1-С6алкил, замещенный 0-3 группами, выбранными независимо из группы, содержащей гидрокси, С1-С4алкокси, галоген, амино, любую группу, обычно используемую для защиты аминогруппы, если В8 связан с атомом азота, или любую группу, обычно используемую для защиты гидроксигруппы, если В8 связан с атомом кислорода, где В9 такой же или иной и представляет водород или метил, где В6, в том случае, когда связан с атомом азота, такой же или иной и представляет фенил, фенилметил, фенетил, гидрокси, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, -СН^В'ДВ8), -Ы(В7)(В8), С2-С6алкоксиалкил, С1-С4галоалкил, С1-С4алкоксикарбонил, -С(=О)ОН, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил С(В8)=№О(В8), где В7 и В8 определены выше,
В7 и В8 альтернативно могут быть связаны таким образом, что образуют группы -(СН2)4-, -(СН2)5-, -СН2СН2Ы(В9)СН2СН2- или -СН2СН2ОСН2СН2-, где В5 такой же или иной и представляет водород, галоген, фенилметил, фенетил, -С(=О)-ХН(ОН), -С(=О)-ХН(Ж2), -В(ОН)2, сульфонамид, азидо, формил, фенокси, фенилметокси, нитро, цианогруппу, -СН2Н(В7)(В8), -Ы(В7)(В8), -ОСН2С(=О)ОН, -С(=О)О(В7), -ОС(=О)(В7), -О(В7), С2-С6алкоксиалкил, -8(=О)к(В7),
- 4 011276
-ΝΗΟ(=ΝΗ)ΝΗ(Κ7), -Ο(=ΝΗ)ΝΗ(Κ7), -С(=О)Ы(К7)(К8), -Ы(К8)С(=О)(К7), =Ы-О(К8), -Ы(К8)С(=О)О(К8), ОС(=О)Ы(К7)(К8), -Х(К7)С(-О)Х(К7)(К8), -С(К8)=Ы-О(К8), -Ν(Κ8)§(=Θ)2Ν(Κ7)(Κ8), -Ы(К8)8(=О)2(К7), -8(=Θ)2Ν(Κ7)(Κ8), С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С3-Сюциклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, С7-С10арилалкил, С3-С6циклоалкокси, С1-С4алкил, замещенный -Ы(К7)(К8), С1-С4гидроксиалкил, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилкарбониламино, 2-(1-морфолино)этокси, -(С1-С3алкил)арил, замещенный 0-2 К6, С5-С14карбоциклический остаток, замещенный 0-3 К6, 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-3 К6, где к, К6, К7 и К8 определены выше, где К11, в том случае, когда связан с атомом углерода, такой же или иной и представляет фенетил, фенокси, С3-С10циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, С7-С10арилалкил, -^=Θ)-ΝΗ(ΝΗ2), С2-С6алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4алкилкарбонилокси, -МИ8(=О)-(К8), фенилметокси, галоген, 2-(1-морфолино)этокси, -С(=О)О(К7), -Ο(=Θ)-ΝΗ(ΌΗ), -С(=О^(К7^(К7)(К8), цианогруппу, -Β(ΘΗ)2, сульфонамид, формил, С3-С6циклоалкокси, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С2-С4галоалкенил, С2С4галоалкинил, -Ы(К7)(К8), -С(К8)=Ы-О(К8), -ΝΘ2, -О(К7), -Ы(К12)(К13), -8(=О)к(К7), -8( О)-..\(К )(1/4 -С(=О)Х(К7)(К8), -ОС(=О)Х(К7)(К8), -С(=О)(К5), -ОС(=О)(К5), -ОС(=О)О(К7), фенил, -С(=О)Ы(К7)-(С1С4алкил), Ы(К7)(К8), -С(=О)Ы(К12)(К13), -С( ОнС--Сщ1кил)-\(К )С( О)О(К ), С1-С4алкокси, замещенный 0-4 группами, выбранными независимо из группы, содержащей К5, С3-С6циклоалкил, -С(=О)О(К7), -С(=О)Х(К7)(К8), -Ы(К7)(К8) или гидроксил, С1-С4алкил, замещенный 0-4 группами, выбранными независимо из группы, содержащей К5, =Ν(Ρ.8). =МЫ(К7)С(=О)Х(К7)(К8) или -Ы(К7)(К8), С2-С4алкенил, замещенный 0-4 К5, С2-С4алкинил, замещенный 0-4 К5, 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, С3-С4углеродную цепь, другой конец которой связан со следующим атомом углерода кольца, тем самым, образуя 5- или 6-членное кольцо, это 5- или 6-членное кольцо может быть на любом алифатическом атоме углерода, замещенном галогеном, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, гидрокси, -Ы(К7)(К8), или, если К11 связан с насыщенным атомом углерода, К11 может быть =О или =8, где к, К5, К7 и К8 определены выше, где К12 такой же или иной и представляет водород или С1-С3алкил, где К13 такой же или иной и представляет -С(=О)Ы(К7)(К8), -С^О^К^НИСК8), -С(=О)С(К5)2Ы(К7)(К8), -С(=О)С(К5)2М(К7)1Ж(К8), -С( О)С(К');\(К )С( О)О(К ), -С(=О)Ы, -С(=О)(К5), -С(=О)-(С1-С4алкил)-Ы(К7)(К8), -С(=О)-(С1-С4алкил)-, Ы(К7)С(=О)О(К7) или 1-3 аминокислоты, связанные амидными связями с атомом азота через карбоксильные группы, где К5, К7 и К8 определены выше, где К11, в том случае, когда связан с атомом азота, такой же или иной и представляет фенил, фенилметил, фенетил, гидроксил, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, -ΟΗΝ^7)^8), -Ы(К7)(К8), С2-С6алкоксиалкил, С1-С4галоалкил, С1-С4алкоксикарбонил, -С(=О)ОН, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил или -С(К8)=Ы-О(К8), где К7 и К8 определены выше, где К11, в том случае, когда связан с атомом серы, представляет =О, где Υ такой же или иной и представляет С1-С10алкандиил, замещенный 0-4 заместителями, выбранными независимо из группы, содержащей К2 и К3, С1-С10циклоалкандиил, замещенный 0-4 К2, -X-, -С(=О)-, -^^ΗΘ),,-, -О(С114Ί1О) -, -(ОС114Ί М-, -(С11;С1 И))С114Ί 1.-, -8(=О)к-, -Р(=О)(ОК3)-Х-, -Р(=О)(Ы(К3)(К4))-Х-, -Р(=О)(Ы(К )(К4))-Х-, -С(=О)-Х-, - (СР2)Ч-, фенилен, замещенный независимо 0-3 К14, где к, μ, X, К3 и К14 определены выше, где К такой же или иной и представляет водород, -А, -Х-А, -О(К ), -8(К ), -Ы(К ), -С(=О)О(К ), кетогруппу, С1-С8алкил, замещенный 0-3 К5, С2-С8алкенил, замещенный 0-3 К5, фенил, бензил, фенил, замещенный независимо 0-5 К14, алкинил, замещенный 0-3 К5, С1-С8перфторалкил, С3-С14карбоцикл, замещенный 0-3 К5 или 0-3 К6, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-2 К11, олигоэтиленгликолем, К6, где А, Х, К5, К6, К7, К11 и К14 определены выше, где К4 такой же или иной и представляет водород, С1-С8алкил, замещенный 0-3 К10, С2-С8алкенил, замещенный 0-3 К10, С2-С8алкинил, замещенный 0-3 К10, С3-С14карбоциклический остаток, замещенный 0-5 К10 или 0-5 К11, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-2 К11, где К10 и К11 определены выше, где Ζ такой же или иной и представляет водород, А, -Х-А, (-Х-А)2, -С(=О)-Х-А, -СΗ(ОΗ)-X-Α, -04(^1¾)^^ -ΝΗ-Α, -ΝΗ-ΟΗ(ΘΗ^Η-ΝΗ-Α, - 8(=О)к-Х-А, -О-Р(=О)(ОК3)-Х-А, -О-Р(=О)(Ы(К3)(К4))-Х-А, К3, К7, К10, С1-С10алкил, замещенный 0-4 К2, -ОН, -О(К3), каликс[4]арен, замещенный 0-4 К3, где к, А, Х, К , К , К , К и К определены выше, и их фармацевтически приемлемые соли.
Другим аспектом данного изобретения являются ингибиторы протеазы Ηΐν общей формулы (II) (Ρ1ΧΑ(-Χ-Ζ^
О'), где А, Х, Ζ, К1 и т, η определены выше,
- 5 011276 и их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одним аспектом данного изобретения являются соединения, также представляющие собой ингибиторы протеазы Ηΐν.
Сокращение Соединение
СВ-1 [(8-НО-(СНг-СН2О)2-1 12-02Β9Ηιο)(1',2,-02ΒθΗ1ι)-3,3,-Οο]Ν3
СВ-8 [8-(ΟΗ-1,2-02Β9Η1ο)(Τ,2’-02Β9Ηι1)-3,3,-Οο]Ν3.ηΗ20
СВ-12 [8,8’-μ-Ο-(1,2-С2В9Н10)(1 '.г’-СгВдНюЭ-З.З-Со^а
СВ-16 [8-(О-Р(=О)(ОН)2)-(1 ,2-С2В9Ню)(1 ,,2'-С2ВвН11)-3,3‘-Со]Ма.пН2О
СВ-19 [(1,2-С2В9Н11)-313‘-Со-8,,10,-(ОН)2-(1,2-С2В8Н10)-3“Со-(1“,2‘<СгВэНпЯйаг
СВ-21 [(8-((СеН5)(ОН)СН-СН-0-(СН2-СН20)2)-1,2-С2В9Н1о)(1,,2,-С2В9Н11)3,3’-Со]№
СВ-22 [(1,2-С2В9Н10)-3,3'-Со(1 ',2’-С2В94ц)-8-(ОС42С42)2ОСН(Сб45)С4(СбН5)(ОС42С42)2-8”-0-(Г,2”-С2В9Н1о)-3”,3’”-Со(Г”,2’”С2В9Нц)]№2
СВ-23 [(С2ВдН10)2-3-Ее]№.4Н2О
СВ-24 [(1,2-С2ВдНю)-3,3'-Со(1 ’,2’-С2В9Н1о)-8,8’-и-МН-С4г-СН(ОН)-СН28’’,8’-μ-ΝΗ-(1 ”,2”-С2В9Ню)-3”,3’-Со(1 ”’,2”’-С2В9Н10)]
СВ-25 [(1,2-С2В9Н1о)-3,3'-Со(1,,2’-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)4-8,'-0-(1”,2”С2ВдН10)-3”,3”'-Со(1 '^’-СгВвНцИМаг
СВ-26 [8,8’-μ-(1,2-С644)-(1,2-Ο2Β9Η10)(1,.2,-Ο2ΒβΗι0)-3,3,·Οο1Ν3
СВ-27 [4,8'-8,4'-р-(1,2-С644)2(1,2-02Β9Ηβ)(1\2·-θ2Β9Ηβ)-3,3·-εο]№
СВ-28 [8,8’-р-((4-СбН3)-1,2-С6Нз)-(1,2-С2В9Н10Х1',2'-С2В9Н1о)-3,3‘-Со]Ма
СВ-29 [4,8'-μ-((4-Ο43)-1,2-Ο644)-8,4’-μ-((5-Ο43)-1,2-С6Н4)-(1,2-С2В9Н9)(1 ’,2'С2ВэНэ)-3,3'-Со]№
СВ-30 [8,8’-р-((4-СНз)(5-СН3)-1,2-С644)-(1,2-С2В9Н10)(1',2’-СгВ9Н10)-3,3·Со]Ма
СВ-31 [(1,2-С2В9Н11)-3,3‘-Со-(1,2-СгВ8Н1о)-3“Со-(1“,2-С2В9Н,1)]Ма2
СВ-35 [(1,2-С2В9Н1о)-3,3’-Со(1',2’-С2ВэН11)-8-(ОСН2СН2)20-0,1СН(С6Н5)СН(СеН5)(ОСН2СН2)2-8”-О-(1”,2-С2В9Ню)-3”,3’-Со(Г,2”'С2В9Нц)]Ма2
СВ-40 [(8-(06450-(042-0420)2)-1,2-02894,0)(1-,^-0269411)-3,3'-Со]Ма
СВ-41 [(8-((3-СЕз)-СбН4О-(С42-СН2О)2)-1,2-С2В9410)(1’,2--С2В9411)-3,3’Οο]Νβ
СВ-42 [(8-((2-0Η2-0645)-0644Ο-(042-Ο42Ο)2)-1,2-С2В94ю)(1 ',2'-С2В94ц)3,3'-Со]Ма
СВ-43 [(8-((4-0(0645)3)-06440-(042-0420)2)-1.2-0269440)(1-,2--0269411)-3,3-Со]Ма
СВ-44 [(8-((4-0645)-06440-(042-0420)2)-1,2-С2ВэНю)(1 ’.г’-СгВвН^-З.З'Со]Ыа
СВ-45 [(8-(С6Р50-(СН2-СН20)2)-1,2-С2В941о)(Г,2'-С2Вэ4ц)-3,3’-Со]№
- 6 011276
СВ-46 [(1,2-С2В9Н10)-3,3^00(^,2,-θ2Β9Ηι1)-8-(ΟΟΗ2ΟΗ2)2ΝΗ(ΟΒ1οΗ1ο)СН2СН2ОСН2СН2-8”-О-(1”,2”-С2В9Н10)-3”,3’”-Со(1'”,2’-С2В9Н11)]Ыа2
СВ-47 [(8-((2-ОСНз)-СбН4О-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Ню)(1,,2,-С2В9Н11)-3,3'Со]Ма
СВ-48 [(1,2-θ2Β9Ηιο)-3,3’-Οο(Τ,2’-θ2Β94ιι)-8(ОСНгСНгЭгМНЩНгСНгСНгСНз)СН2СН20СН2СН2-8”-0-(1”,2-С2В9Н1о)-3”,3”'-Со(1’12”'-С2В9Н11)]Ма
СВ-49 [(8-((6ΒιοΗ1ο)ΝΗ-(ΟΗ2-ΟΗ2θ)2)-1,2-С2В9Н1о)(Г,2'-С2В9Нц)-3,3'-Со]К
СВ-50 [(1,2-СгВ9Ню)-3,3’-Со(1,,2,-С2В9Н11)-8-(ОСНгСН2)2М(СН2СН3)2СН2СН2ОСН2СН2-8”-0-{1”,2,’-С2В9Н1о)-3”,3”’-Со(1”,,2’”-С2В9Н11)]Ма
СВ-51 [(8-((4-СН3)-СбН4-502МН-(СН2-СНгО)2)-1,2-С2В9Н1о)(1',2,-С2В9Н11)3,3'-Со]№
СВ-52 [(8-((4-СНз)-С6Н4-8О2М(СН2СН2СН2СН3)-(СН2-СН2О)2)-1,2С2В9Н10)(1,,2’-С2В9Н11)-3,3,-Со]Ма
СВ-53 [(8-((042)6(04)30042-0-(042-0420)2)-1,2-0269410)(1^^-02894^)3,3'-0ο]Ν3
СВ-54 [(8-{СбЕ5О-(С42)5О>1,2-02Β94ιο)(1',2,-02Β541ι)-3,3,-Οο]Ν3
СВ-55 [(8-((06450420042)2(40042)0-0420-(042-0420)2)-1,2Ο2Β9Η10)(1·12,-Ο2Β9Ηι1)-3,3'-Со]№
СВ-56 [(и-СгВэН^-З.З’-Соа’.г’-СгВЩЩ-в(ОСН2СН2)2ОСН2С(СеН5СН2ОСН2)СН2(ОСН2СН2)2-8’’-О-(1”12”02Β9Η1ο)-3”,3”’-θο(Γ,,,2'-θ2Β9Ηιι)]Ν32
СВ-57 [(1,2-θ2Β9Ηι0)-3,3’-Οο(1’,2,-θ2Β9Η1ι)-8-(ΟΟΗ2Ο42)2Ν(8θ2((4-ΟΗ3)С645))-С42С42ОС42СН2-8”-О-(Г’,2”-С2В9410)-3”>3’”-Со(1”',2”’02Β94ιι)]Ν32
СВ-58 [(8-((0645042)204-0-(04^0^0)2)-1,2-026^0)(1^-02694^)-3,3^ Со]Ыа
ΘΒ-59 [(8-((Ο645θΗ2)2θΗ-(ΟΗ2)5θ)-1,2-θ2Β9Ηι0){1',2'-Ο2Β9411)-3,3·-Οο]Κ
СВ-60 [(8-((5-(ΟΗ3)2Ν)-1-Ο10Η6-3Ο2Ν4-(Ο42-Ο42Ο)2)-1,2-Ο2Β94ΐ0)(Τ,2·С^Щ-З.З'-Со^а
СВ-61 [(8-((026,04,1)-0-(042-0420)2)-1,2-Ο2Β9Ηι0)(1’,2--02694,1)-3.3’-Со]Ма
СВ-63 [(8-(Ο644(ΟΟ)(8Ο2)Ν-(ΟΗ2-Ο42θ)2)-1,2-θ2Β9Ηΐ0)(Τ,2,-Ο2Β94ιι)-3,3’Со]№
- 7 011276
СВ-64 [(8-(СбН4(СО)(СО)МСН2-СНгО)2)-1,2-С2ВвНю)(1 ’.г’-СгВэНц^З.З'Со]Иа
СВ-65 [(8-(((4-СН3)-СбН4502)2М-(СН2-СН20)2)-1,2-С2В9Н1о)(1',2,-С2В9Н11)3,3'-Со]Ыа
СВ-67 [(8-{(4-МНг)--СбН4-ЗО2МН-(СН2-СН2О)2)-1>2-С2В9Н10)(1,>2,-С2В9Н11)3,3‘-Со]Ыа
СВ-69 [(8-(МН3-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н1а)(1,,2,-С2В9Н11)-3,3,-Со]
СВ-70 [(1 ,2-С2В9Н10)-3,3’-Со(1 ’,2’-С2В8Н10)-8,8,-р-МН-СН2СН2ОСН2СН2-8”О-(1”,2”-С2ВэНю)-3,3'”-Со(1,”,2”,-С2В9Н11)]Ма
СВ-71 [(1 ,2-С2В9Н10)-3,3’-Со(1 ’>2,-02Β9Ηιο}-8,8’-μ-Ν(ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ2ΟΗ2-8”-0· (1”12”-Ο2Β9Ηι0)-3”,3,”-Οο(1,2”,-Ο2Β9Ηιι))2]Ν32
СВ-72 [(8-(каликс[4]арен-О-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н10)(1',2,-С2В9Н11)-3,3'Со]Ыа
СВ-73 [1,3-((1,2-θ2Β9Ηιο)-3,3’-Οο(1 ’,2’-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2О)2каликс[4]арен]№2
СВ-74 [1,2,3-((1,2-С2В9Н10)-3,3,-Со(1',2,-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2О)3каликс[4]арен]Йаз
СВ-75 [1,2,3,4-((1,2-С2ВдН10)-3,3,-Со(Г,2’-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2О)4каликс[4]арен] N а4
ΘΒ-76 [(8-((3-ОН)(5-ОН)-С6НзО-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н^)(1'.2,-С2В9Н11)3,3'-Со]Ма
СВ-77 [{1.2-С2ВэН10)-3,3,-Со(Т,2,-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2(-3-О-(СбНз(1ОН))-5-О)-СН2СН2ОСН2СН2-8,’-О-(1”,2,’-С2В9Н10)-3”,3,”-Со(Г”,2’Ο2Β9Ηιι)]Ν32
СВ-78 [1,3,5-((1,2-С2В9Ню)-3,3’-Со(1 ,,2'-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2О)з-‘ СбН3]Ма3
СВ-79 [((1,2-С2ВэН10)-3,3,-Со(1, 12’-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2О)3-МН]Ма2
СВ-80 [(1,2-θ2Β9Ηι0)-3,3’-Οθ(1,,2’-θ2Β9Ηι1)-8-(ΟΟΗ2ΟΗ2)2ΝΗСН2СН2ОСН2СН2-8’,-О-(1”,2'’-С2В9Н10)-3,3,-Со(1,”,2'”-С2ВэН11)]Ма
СВ-82 [(1,2-С2В9Н10)'3,3,-Со(1 ’,2’~С2В9Н10)-8,8'-р-8-СН2СН2ОСН2СН2-8”-О(1 ”,2,,-С2В9Н10)-3>’,3'”-Со(1 ”',2”’-С2В8Н1 , )]№
СВ-85 [(8-((2-СН3)-СбН40-(СН2-СН20)2)-1,2-С2ВэН1о)(Т,2'-С2В9К11)-3,3’- 8 011276
Со]Ыа
СВ-87 [(8-(2,е-(СН2С6Н5)2-СбНзО-(СН2-СНгО)2)-1,2-С2В9Ню)(1 ’,2’СаВдНиРЗ.З'-Со^а
СВ-88 [(8-(2,4,6-(СНз)з-С6Н20-(СНг-СН20)2)-1,2-02Β9Ηιο)(Γ,2'С2В9Нц)-3,3'-Со1№
СВ-89 [(8-((2-С6Н5)-С6Н4О-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н10)(1 '.г’-СгВвНц^.З’Со}к1а
СВ-90 [(8-((2-СНз)-С6Н4-ЗО2МН-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н10)(Г,2,-С2В9Н11)3,3'-Со]Ыа
СВ-91 [(8-(2,4,6-(СНз)з-СбН2-2О2МН-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н10)(1’,2‘СгВдНпРЗ.З’-СоЗМа
СВ-92 [(8-((2-СН2СН2-С6Н5)-С6Н40-(СН2-СНгО)2М ,2-С2В9Ню)(1 ’,2’СгВдНцРЗ.З’-СоЗК
СВ-94 [(8-((2-Β^)-С6Η40-(СΗ2-СΗ20)2)-112-С2ΒэΗ1ο)(Γ,2,-С2Β9Η11)-3,3,Со]К
СВ-95 [(8-(2,4,6-(Вг)з-СбН20-(СН2-СН20)2)-1,2-С2В9Н1о)(1',2,-С2В9Н11)-3,3'Со]К
СВ-96 [(8-С1-1,2-02Β9Ηιο)(8·-ΟΙ-1 ’,2’-С2В9Н10)-3,3’-Со]Ма
СВ-97 [(8-1-1 .г-СгВэНюХЭ'-М 'Д'-СгВдНЩ-З.З'-СоЗМа
СВ-98 [(8,9,12-(С1)з-1,2-С2В9Нв)(8’,9',12,-(С1)3-1,,2,-С2В9Н3)-3,3'-Со]К
СВ-99 [(8,9,12-(Вг)з-1,2-С2В9Н8)(8,,9',12,-(Вг)з-1,,2'-С2В9Н8)-3,3'-Со]К
СВ-102 [(8-(ΝΗ2(ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3)-(ΟΗ2-ΟΗ2Ο}2)-1,2-Ο2Β9Ηΐ0ΧΓ·2’-Ο2Β9Η11)3,3'-Со]
СВ-103 [(8-(НН2(С6Н5СН2)-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н10Х1,,2'-С2ВэН11)-3,3'-Со1
СВ-104 [(1,2-С2ВэН1о)-3,3’-Со(1’,2,-С2В9Нц)-8-(ОСН2СН2)2МН(СН2С6Н5)СН2СН20СН2СН2-8’,-0-(1,,,2'’-С2В9Н1о)-3”,3,”-Со(Г’,21”-С2В9Н11)]Ма
СВ-105 [(1,2-С2ВдН10)-3,3,-Со(1,,2,-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2МН(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН2СН2-8'’-О-(Г,2”-С2В9Н10)-3,’13”'-Со(Т”,2’”-С2В9Н11)]Иа
СВ-106 [(1,2-С2В9Ню)-3,3,-Со(1,,2’-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)2МН(С(СН3)3)СН2СН20СН2СН2-8-0-(1”г2-С2В9Н1о)-3”(3’”-Со(Г”,2,”-С2В9Н11)]Ма и их фармацевтически приемлемые соли.
Их структурные формулы изображены на фиг. 1.
Способ получения новых соединений СВ-21, СВ-40, СВ-41, СВ-43, СВ-44, СВ-45, СВ-49, СВ-51, СВ-52, СВ-53, СВ-54, СВ-55, СВ-58, СВ-59, СВ-60, СВ-61, СВ-63, СВ-64, СВ-65, СВ-67, СВ-70, СВ-76, СВ-82, СВ-85, СВ-87, СВ-88, СВ-89, СВ-90, СВ-91, СВ-92, СВ-94, СВ-95 в соответствии с изобретением включает в себя стадию, на которой бис(дикарболид) 8-диоксанкобальта обрабатывают соединением ЬΥ-Ζ, или, необязательно, Ь-Ζ, где Ь выбран из группы, содержащей депротонированную гидроксигруппу и/или аминогруппу и/или замещенную аминогруппу, и/или амид, и/или сульфонамид, и/или тиоэфир, и где Υ и Ζ определены выше. Этот способ был описан в литературе для других соединений (Р1еёек 1., Стииет В., Неттаиек 8., Васа 1., Магесек М., 1аискеиоуа 1., Ькойку А., Но1иЬ К., 8е1иску Р., Как 1., Скатоуа I., СаЦаузку 1., Ро1укебтои 2002, 21, 975-86; Стииет В., Р1еёек 1., Васа 1., Скатоуа I., Όοζοί Ι-Р., Коициейе Н., Ушаз С., 8е1иску Р., Вак 1., Ыете 1. Скет. 2002, 26, 1519-1527; 81уаеу 1.В., 81апкоуа Ζ.Α., 8|бЬегд 8., В^едаάζе У.1., 1. Отдапотек Скет. 2002, 649, 1-8), однако, здесь используется для усовершенствования способа получения новых соединений.
Способ получения новых соединений СВ-22, СВ-25, СВ-35, СВ-46, СВ-48, СВ-50, СВ-56, СВ-57, СВ-71, СВ-77, СВ-78, СВ-79, СВ-80, СВ-104, СВ-105 и СВ-106 в соответствии с данным изобретением
- 9 011276 включает в себя аналогичную стадию. бис(Дикарболид) 8-диоксанкобальта повторно обрабатывают соединением Ь-Υ-Ζ или Ь-Ζ. Однако данную реакцию проводят повторно, так, чтобы более реакционноспособные протоны были замещены последовательно в полиолах, аминах, амидах и сульфонамидах. Соединения, полученные таким способом, содержат более одного кластера кобальт бис(дикарболид). Это является преимуществом при очистке промежуточных соединений с использованием жидкостной хроматографии на силикагеле.
Способ получения новых соединений СВ-54 и СВ-59 в соответствии с данным изобретением включает в себя стадию, на которой 8-бис(дикарболид) тетрагидрофуранкольбальта обрабатывают депротонированным пентафторфенолом или депротонированным дибензилметанолом.
Способ получения нового соединения СВ-19 в соответствии с данным изобретением включает в себя стадию, на которой соединение СВ-31 (СапазЬбе) обрабатывают раствором серной кислоты при повышенной температуре. Данный продукт очищают кристаллизацией и жидкостной хроматографией на силикагеле.
Способ получения нового соединения СВ-24 в соответствии с данным изобретением включает в себя стадию, на которой соединение [(1,2-С2В9Н10)-3,3'-Со(Г,2'-С2В9Н10)-8,8'-ц-НН], депротонированное гидридом натрия и растворенное в диметиловом эфире диэтиленгликоля (ΌΜΕ), обрабатывают при температуре окружающей среды эпихлоргидрином и продукт получают очисткой реакционной смеси на колонке с силикагелем.
Другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при лечении пациентов, инфицированных Ηΐν, и для использования при лечении СПИД, содержащая по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ, выбранный из вышеуказанных соединенений общей формулы (I), (Κ/^ΛΟΧ-Υ-Ζ)™ и/или общей формулы (II), (Β')ΜΛ(-Χ-Ζ)Μ. предпочтительно указанных выше новых соединений.
Внедрение производных соединений бороновых кластеров как нового структурного элемента придает существенные ингибирующие свойства протеазе Ηΐν и в отношении мутантов, резистентных к другим ингибиторам. Они эффективны как ίη νίΐτο, так и ίη νΐνο. Они характеризуются высокой эффективностью и стабильностью.
Фигуры
Фиг. 1, которая изображена на стр. 1-16, представляет структуры соединений, описанных в примерах. Каждое соединение отмечено аббревиатурой.
Фиг. 2 демонстрирует модель взаимодействия соединения СВ-16 с протеазой Ηΐν-1.
Фиг. 3 демонстрирует модель соединения СВ-24, вставленного в активный сайт протеазы Ηΐν-1.
Фиг. 4 графически представляет зависимость скорости ферментативной реакции от концентрации субстрата в присутствии ингибитора СВ-16.
На фиг. 5 представлен ингибирующий эффект ингибиторов СВ-8, СВ-12 и СВ-16 в культурах тканей, трансфектированных провирусным клоном ΝΒ4-3.
На фиг. 6 представлен ингибирующий эффект ингибитора СВ-48 в культурах тканей, трансфектированных провирусным клоном ΝΒ4-3.
Примеры
Данное изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не следует толковать как дополнительное ограничение.
1. Молекулярное моделирование.
2. Синтез новых соединений.
3. Синтез известных соединений.
4. Исследование активности известных и новых соединений ίη νίΐτο.
5. Исследование ингибирующего действия на инфекционность Ηΐν νίΐΗδ в культурах тканей.
Структуры и аббревиатуры всех соединений, изучаемых в примерах, приведены на фиг. 1. Серые шарики представляют атомы бора, несущие водород или заместитель, черные шарики представляют атомы углерода, несущие водород или заместитель, кобальт и атомы железа помечены их символами. Химические сдвиги спектров ЯМР даны в частях на миллион (ррт).
1. Молекулярное моделирование.
Основной философской концепцией данного изобретения являются ингибиторы протеазы Ηΐν, содержащие кластеры борана, карборана или металкарборана. Эти кластеры, полученные в медицине к настоящему времени, использовали только для терапии с использованием метода захвата нейтронов бором (ЯСВТ) (Ьагзоп, В. еΐ а1. (1997). Абуаосез ίη Вогоп Кеи1гои С’арШге ТЬегару. νοί. 1, Е1зеу1ег 8с1епее В.У.; 8о1о^ау, Λ.Η. еΐ а1. (1998). СЬет. Кее. 98, 1515-1562; Η-πνΟιοι™, Μ.Ρ., Мабета, А. (1999). СЬет. Кеу. 99, 3421-3434; 11;ι\\ΐΙιοιη\ М.Р. (1993). Апдеи. СЬет. ΐηΐ. Еб., 32, 950-984; Vа11^аηΐ, ΙΡ. а а1. (2002). СбсМ. СЬет. Κν. 232, 173-230; δΐνίκν, 1.В. а а1. (2002). Кизз. СЬет. Ви11., ΐηΐ. Еб., 51, 1362-1374; 1Ы1юте, М.Р., Ьее, Μ.\ν. (2003). 1. №πτοομο1., 62, 33-45) представляют новую потенциально важную структурную единицу для селективных взаимодействий с белками и, тем самым, развивают высокоэффективные и стабильные нетоксичные ингибиторы с высокой терапевтической активностью. Для анализа предложенного типа связывания ингибиторов на основе карборановых клеток, с протеазой Ηΐν, методом молекулярного моделирования, было выбрано два соединения: СВ-16 и СВ-24. Похожее соединение, [8,8'-ц-пропар
- 10 011276 гилтио(1,2-С2В9Н10)2-3-Со]-, использовали в качестве исходной кристаллической структуры (СатЬпбде &гис1ше ба!аЬа§е собе: ΤΕΝΟΛΕ) (УоЫ1ба1, е1 а1. (1996). Со11ес1. С/есЕ. С1ет. Соттип., 61, 877-887). Методом молекулярного моделирования добавляли атомы водорода и атом серы заменяли фосфатной группой, соответствующей соединяющей цепи. Добавляемые атомы или группы оптимизировали полуэмпирическим методом ΜΝΏΟ. Модели соединений вставляли в активный сайт протеазы Н1У-1 дикого типа в соответствии с ОЕ34 матрицей ингибитора (Рго1еш Эа1а Вапк собе 1ΙΖΙ) (ХУеЬег 1., Мейега 1.К., Ьер81к Μ., Рге)боуа 1., 8уес М., 8ропагоуа 1., М1сос1тома Р., 8кайска К., ЗШоузку К., Иййкоуа Т., 8оисек М., Мас1а1а Ь., 8!апкоуа М., Уопбгазек 1., Кйткай Т., КгаешДюй Н.С., Нйдеп£е1б К.., Копуа1шка 1. (2002). 1. Мо1. Вю1., 324 (4), 739-754).
Результаты процесса молекулярного моделирования показывают, что соединения на основе металкарборанового кластера удовлетворяют требованиям к пространственной структуре и размеру для связывания ингибитора с активным сайтом протеазы Ηΐν. Более того, структуры комлексов протеазы Н1У и ингибиторов демонстрируют два заметных преимущества соединений по данному изобретению. Вопервых, исходя из расстояний, измеренных между атомами кислорода ингибитора и атомами кислорода протеазы, очевидно, что функциональные группы металкарборановых ингибиторов могут занимать такие положения, которые способны образовывать водородные мостиковые связи с каталитическими аспартатами (фиг. 2). Во-вторых, превосходная комплементарность поверхностей между активным сайтом протеазы НЕ’ и металкарборанового ингибитора обусловливает сильные гидрофобные взаимодействия с полостью фермента (фиг. 3), которые обеспечивают образование прочных химических связей.
Фиг. 2 демонстрирует модель взаимодействия СВ-16, соединение (1) с каталитическими аспартатами А§р25 и А§р25' (2), которые являются частью активного сайта протеазы НГ^1. Атомы ингибитора СВ-16 показаны в виде шаров, палочки представляют связи между атомами. Атомы ингибитора СВ-16 помечены цветом следующим образом: черные шары представляют атомы углерода, серые шары представляют атомы бора, белые шары представляют атомы кислорода, а атомы фосфора (Р) и кобальта (Со) отмечены их символами. Менее крупные белые шары и белые линии между ними представляют атомы и связи, которые образуют каталитические аспартаты А§р25 и А§р25'. Линии с цифрами обозначают расстояния (в ангстремах, 1 А=0,1 нм) между атомами кислорода каталитических аспартатов и ингибитора СВ-16. Тот факт, что расстояния не превышают 2,5 А, подтверждает, что положения функциональных групп ингибитора СВ-16 и каталитических аспартатов являются оптимальными для образования водородных мостиковых связей. Активный сайт протеазы НЕ’ (за исключением каталитических аспартатов) представлен с помощью реберной модели и показан серым цветом.
Фиг. 3 демонстрирует модель соединения СВ-24, вставленного в активный сайт протеазы ШУ-1. Можно увидеть, что поверхность ингибитора высоко комплементарна полости протеазы. Такой близкий подход преимущественно гидрофобных поверхностей вызывает образование прочного связывания между ингибитором СВ-24 и протеазой НГ^1. Ван-дер-Ваальсова поверхность ингибитора (1) представлена с помощью пространственной модели (черная), тогда как полость протеазы НЕ представлена в виде поверхности Конноли (серые точки). Каталитические аспартаты протеазы НЕ-1 А§р25 и А§р25' (2) показаны черным цветом, тогда как остальной активный сайт показан серым цветом.
2. Синтез новых соединений.
Общий способ синтеза новых соединений СВ-21, СВ-22, СВ-25, СВ-35, СВ-40, СВ-41, СВ-43, СВ44, СВ-45, СВ-46, СВ-48, СВ-49, СВ-50, СВ-51, СВ-52, СВ-53, СВ-54, СВ-55, СВ-56, СВ-57, СВ-58, СВ59, СВ-60, СВ-61, СВ-63, СВ-64, СВ-65, СВ-67, СВ-70, СВ-71, СВ-76, СВ-77, СВ-78, СВ-79, СВ-80, СВ82, СВ-85, СВ-87, СВ-88, СВ-89, СВ-90, СВ-91, СВ-92, СВ-94, СВ-95, СВ-104, СВ-105 и СВ-106.
Соединение Ь-У-Ζ или, необязательно, Ь-Ζ (1,5 ммоль), где Ь, Υ и Ζ определены выше, добавляют к суспензии гидрида натрия (80%, масляная защита) (0,1 г, 3,3 ммоль) в бензоле (1,5 мл) и 1,2-диметоксиэтане (3 мл). Затем добавляют бис(дикарболид) 8-диоксанкобальта (0,50 г, 1,22 ммоль) или бис(дикарболид) 8-тетрагидрофуранкобальта (0,48 г, 1,22 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 70°С. За ходом реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (ТЬС) до исчезновения пятна, соответствующего реакционноспособному бис(дикарболиду) кобальта (Ρί=0,6 на Силуфоле, СНС13 в качестве элюента). Реакция обычно завершается через 5-10 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 10 мл диэтилового эфира, а затем смесь фильтруют через бумажный фильтр, который в последствии промывают несколькими миллилитрами этанола (удаление оставшегося №1Н). Фильтрат выпаривают под вакуумом, к остатку добавляют 20 мл воды и приблизительно 2 мл суспензии выпаривают для удаления оставшихся растворителей. Затем продукт дважды экстрагируют дихлорметаном (10 мл в сумме). Для ускорения разделения фаз следует добавить хлорид натрия (0,2 г). Объединенные органические фракции фильтруют через бумажный фильтр и проверяют с помощью тонкослойной хроматографии (Силуфол, ацетонитрил/хлороформ 1:2 об./об.). Если присутствует только одно пятно, двукратное количество гексана выливают на раствор дихлорметана и систему оставляют для кристаллизиции по меньшей мере на 2 дня. После этого продукт появляется в форме кристаллов или в виде твердого масла. В последнем случае супернатант декантируют из масляного слоя, который затем преобразуют в хрупкую пену под вакуумом при 50°С (приблизительно 15 мин).
В случае, когда ТЬС исходного продукта показывает более одного пятна, продукт закрепляют на силикагеле и компоненты смеси разделяют градиентной элюцией смеси с использованием ацетонитрила/хло
- 11 011276 роформа (1:2 об./об.). После выпаривания подвижной фазы компоненты обрабатывают, как описано выше.
Выходы препарата почти количественные в отношении исходного количества бис(дикарболид) кобальта. Соли натрия обычно кристаллизуются с 2 молекулами воды на 1 катион №1'. Для соединений СВ35, СВ-46, СВ-48, СВ-50, СВ-56, СВ-57, СВ-71, СВ-77, СВ-78, СВ-79, СВ-80, СВ-104, СВ-105 и СВ-106 данный процесс повторяют до требуемой степени замещения реакционноспособных протонов в полиолах, полифенолах, аминах, амидах и сульфонамидах. Соединения, полученные данным способом, содержат более одного кластера бис(дикарболид) кобальта.
Характеристика соединений, полученных в соответствии с общим способом синтеза новых соединений.
Соединения, полученные описанным выше способом, имеют почти идентичные 1Н и В ЯМР спектры молекулы, за исключением 1Н ЯМР сигналов Υ-Ζ групп или Ζ группы. Все новые соединения были охарактеризованы с помощью 1Н и 11В ЯМР спектроскопии, данные могут быть суммированы в общие характеристики, описанные далее.
В 1Н ЯМР спектрах две группы СНкарборан: 4,23 ррт (δ, Н) и 3,10 ррт (δ, 2Н) являются характеристическими, так же, как О-СН2СН2О-В группа: 4,11-3,60 ррт (1, 2Н) и 3,81-3,20 ррт (1, 2Н), О-СН2СН2Огруппа: обе СН2-группы резонируют в интервале 4,5-2,0 ррт (т, 4Н). Гидратная вода: широкий характеристический сигнал приблизительно 4,3 ррт.
ПВ ЯМР: перекрытие двух секстетов сигналов с отношениями интенсивностей 1:1:2:2:2:1, т.е. теоретически 12 сигналов. 11 сигналов могут быть различимыми, 2 сигнала обычно накладываются (например, при -22,1 ррт). Только сигнал приблизительно 23 ррт представляет собой синглет (соответствует В(8')-О-), другие являются дублетами. Исключительно широкий диапазон спектра (приблизительно 52 ррт от '22,93 до -28,42 ррт) определяли диапазоном спектра замещенного дикарболидного лиганда. Сигналы незамещенного дикарболидного лиганда находятся в пределах более узкого диапазона (приблизительно 22,5 ррт) и только слегка сдвинуты по сравнению с сигналами исходного бис(дикарболид) кобальта. Исходя из этого, их можно различить, но иногда они скрыты в спектре замещенного лиганда. В качестве примера приводятся следующие.
СВ-21.
1Н ЯМР: 400 МН/, ацетон-66, 8,01 (δ, 1Н, НО-), 7,24-7,17 (т, 10Н, перекрытые 2 фенильные группы), 4,24 (широкий δ, 2Н, Н2О), СНкарборан: 4,23 (δ, Н) и 3,10 (δ, 2Н), группа О-СН2СН2О-В: 4,11 (1, 2Н) и 3,81 (1, 2Н), группа О-СН2СН2О-: обе СН2 группы перекрываются: 3,64-3,59 (т, 4Н).
ПВ ЯМР: 128 МН/, ацетон-66, 23,92 δ (2В, В8), 5,57 6 (2В, В8'), 0,5 6 (2В, В10'), -2,47 6 (2В, В10), -4,6 6 (4В, В4',7'), -6,92 6, -7,347 6 (8В, В9, 12, 9',12'), -8,63 6 (4В, В4, 7), -17,17 6 (4В, В5', 11'), -20,21 6 (4В, В5, 11), -21,97 6 (2В, В6'), -28,44 6 (2В, В6).
СВ-22.
1Н ЯМР: 400 МН/, ацетон-66, 7,33-7,24 (асимм. т., 10Н, 2 Рй-группы), 3,78 (δ, 2Н, 2 СН группы),
2,65 (δ, 8Н, 2x2 Н2О), СНкарборан: 4,2 (δ, Н) и 3,1 (δ, 2Н), группа О-СН2СН2О-В: 4,1 (1, 2Н) и 3,8 (1, 2Н), группа О-СН2СН2О-: обе СН2 группы: 3,6 (т, 4Н).
ПВ ЯМР: 128 МН/, ацетон-66, 23,92 δ (2В, В8), 5,57 6 (2В, В8'), 0,5 6 (2В, В10'), -2,47 6 (2В, В10),
-4,6 6 (4В, В4',7'), -6,92 6, -7,347 6 (8В, В9, 12, 9',12'), -8,63 6 (4В, В4, 7), -17,17 6 (4В, В5', 11'), -20,21 6 (4В, В5, 11), -21,97 6 (2В, В6'), -28,44 6 (2В, В6).
СВ-25.
1Н {11Вселективный} ЯМР: 400 МН/, ацетон-66, 4,15 (2Н, СНкарборан), 4,104 (4Н, СНкарборан), 3,790-3,712 т (12Н, СН2-О), 3,632 т (4Н, СН2-О), [2,95] (Н10'), [2,89] (Н4',7'), [2,69] (Н10), [2,61] (Н8'), [2,058] (Н9',12'), [1,846] (Н4, 7, 9, 12), [1,73] (Н6'), [1,622] (Н5', 11'), [1,541] (Н5, 11), [1,46] (Н6).
ПВ ЯМР: 128 МН/, ацетон-66, 23,92 δ (2В, В8), 5,57 6 (2В, В8'), 0,5 6 (2В, В10'), -2,47 6 (2В, В10), -4,6 6 (4В, В4',7'), -6,92 6, -7,347 6 (8В, В9, 12, 9',12'), -8,63 6 (4В, В4, 7), -17,17 6 (4В, В5', 11'), -20,21 6 (4В, В5, 11), -21,97 6 (2В, В6'), -28,44 6 (2В, В6).
Синтез СВ-19.
[(1,2-С2В9Нц)-3,3'-Со-(1,2-С2В8Н1о)-3Со-(1,2-С2В9Нц)^2 (1 г, 13 ммоль), полученный, как описано в публикации СитеЫ11, А.Н., Κ.θίδ, Ι.Ν., ΡΤαηοίδ. Ι.Ν., На\\11югпс. М.Г. (1970). 1. Ат. СНет. 8ое. 92, 4993-4994; 81.С1а1т, Ό., ΖαΒοη, А., Тетр1е1оп, И.Н. (1969). 1погд. СНет. 8, 2080-2086, объединяли с 50 мл 60% (мас./мас.) Н28О4 и суспензию нагревали до 125°С (температура бани) в течение 35 ч приблизительно до исчезновения 90% пика моногидроксипроизводного (за ходом реакции наблюдали с помощью НРЬС, используя метод гидрофобного борат-анионного анализа, изложенного в публикации Стипет, В., Ркак, Ζ.: 1. Сйгота1одг. А (1997) 789, 497). После охлаждения реакционной смеси добавляли 150 мл воды и продукты экстрагировали в диэтиловый эфир (3x20 мл). К объединенным эфирным слоям добавляли воду (20 мл) и эфир выпаривали под вакуумом. К водному раствору добавляли хлорид цезия (1,0 г) в 10 мл воды и полученную в результате суспензию отфильтровывали и сушили на воздухе. Твердое вещество объединяли с водой (15 мл) и суспензию нагревали на водяной бане при 85°С. Добавляли этанол до растворения твердого вещества. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом, повторно растворяли в смеси растворителей СН3С№СН2С12 1:2 и хроматографировали с помощью хроматографии низкого давления на колонке Мегск 60 μιη в подвижной фазе СН3С№СН2С12 1:2 с градиен- 12 011276 том до 1:1. После выпаривания растворителей твердую фазу растворяли в смеси этанол-вода (1:1), добавляли СзС1 (500 мг) и раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и для кристаллизации на 2 дня. Темно-красные кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этанол-вода.
Выход: 390 мг (37%) несимметрично замещенного изомера, 105 мг (10,1%) изомера, симметрично замещенного в центральном кластере.
Симметричный изомер: 'Н {11Вселективный}ЯМР: 400 ΜΗζ, ацетон-б6, 3,564 (4Н, СНкарборан), 3,336 (2Н, СНкарборан), [3,288] (ВН), [2,775] (ВН), [2,593] (ВН), [2,406] (ВН), [1,737] (ВН), [1,740] (ВН), [1,631] (ВН), [1,550] (ВН), [1,424] (ВН).
ПВ ЯМР: 128 ΜΗζ, ацетон-б6, 28,28 б (2В), 4,59 б (2В), -2,23 б (4В), -4,16 б (2В), -7,85 б (8В), -8,89 б (2В), -18,98 б (4В), -22,92 б (2В).
Соль дицезия преобразовывали в динатриевую соль (СВ-19) следующим образом: 100 мг соли встряхивали между 3М НС1 (10 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл), органический слой отделяли и дважды встряхивали с 3М НС1 (10 мл). Органическую фазу встряхивали три раза поэтапно с 20 мл 10% водного раствора Ыа2СО3, 20 мл воды, эфирную фазу отделяли и выпаривали и сушили при 80°С под вакуумом.
Синтез СВ-24.
раза по 150 мг (0,44 ммоль) аминопроизводного [(1,2-С2В9Н10)-3,3'-Со(1',2'-С2В9Н10)-8,8'-ц-ПН], полученного, как указано в работе (Р1езек 1., Негшаиек 8., Вазе К., Тобб Ь.Т, Р. (1976). Со11ес1юп Сζесйоз1оνак. С1ет. Соттип. 41, 3509-3515; Р1еёек 1., Ра)аЫ Р.Н., Уапдаш V., Ризек 1. (1994). Со11ее1юи СУесбозкуак. Сйет. Соттип. 59, 1326-1336), растворяли в диметиловом эфире диэтиленгликоля (ΌΜΕ) (15 мл) в двух колбах и к обоим растворам добавляли 12 мг гидрида натрия с большой удельной поверхностью (2 м2г-1) при перемешивании в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь в колбе А перемешивали 1 ч при температуре окружающей среды, затем добавляли 35 мкл эпихлоргидрина через мембрану и реакционную смесь перемешивали 2 ч при температуре окружающей среды. Содержимое колбы В добавляли канюлей в колбу А. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при температуре окружающей среды, а затем 26 ч с рефлюксом. После охлаждения реакционной смеси в колбу добавляли силикагель для хроматографии (Мегск, 2 г) и выпаривали растворитель. Силикагель, покрытый продуктами реакции, переносили на колонку с силикагелем (2x25 см) и продукты элюировали смесью бензол-гексан 2:1 до вымывания непрореагировавшего реагента, а затем бензолом. Собирали раствор, содержащий соединение, соответствующее красному пятну в ТЬС (Силуфол, бензол) с ВР=0,37. Раствор выпаривали и продукт очищали хроматографией на силикагеле.
Выход: 105 мг (32%).
Ή ЯМР: 400 Μ6ζ, ацетон-б6, 7,41 (2Н, ПН), 4,791 (2Н, СН2), 4,241 (2Н, СН), 3,296 (8Н, СНкарборан).
ПВ ЯМР: 128 МШ, ацетон-б6, 5,044 з (4В), -1,021 б (4В), -8,66 б, -9,891 б, -11,15 б (16В), -15,77 б (8В), -25,59 б (4В).
3. Синтез известных соединений.
СВ-1.
Данное соединение получали путем реакции стабилизированного нейтрального соединения, производного бис(дикарболид) 8-диоксанкобальта (Р1еёек 1., Негтаиек 8., Ргапкеп А, С(загоуа I., Пасйбда1 С. (1997). СоПесбоп Сζесйоз1оνак. С1ет. Соттип. 62, 47-56), с гидроксидом натрия в водном диоксане по следующей методике: 1,0 г бис(дикарболида) 8-диоксанкобальта растворяли в 50 мл смеси диоксан-вода 4:6 и добавляли 10 мл 10% раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения смеси добавляли 100 мл воды, диоксан выпаривали при низкой температуре, а затем добавляли 50 мл 3М НС1. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x20 мл) и отделяли. После добавления 50 мл воды эфир выпаривали. Добавляли этанол до растворения продукта и затем продукт осаждали избытком водного (СН3)3Ы-НС1, фильтровали и сушили в вакууме. Выход (8-НО-(СН2-СН2О)2-1,2-С2В9Н10)(1',2'-С2В9Н11)3,3'-Со](СН3)3ПН: 0,99 г, 86%.
Ή ЯМР: ацетон-б6, 4,27 (2Н, СНкарборан), 4,11 т (2Н, СН2-О), 3,97 з (2Н, СН), 3,81 (2Н, СН2-О), 3,643,59 т (4Н, 2СН2-О), 3,10 з (2Н, 2СНкарборан), [2,95] (Н10'), [2,79] (Н4',7'), [2,72] (Н10), 2,90 (9Н, (СН3)3ПН, [2,48] (Н8'), [2,06] (Н9',12'), [2,06, 1,81] (Н4, 7, 9, 12), [1,73] (Н6'), [1,68] (Н5', 11'), [1,59] (Н5, 11), [1,49] (Н6).
11В ЯМР: ацетон-б6, 23,8 з (В8), 5,2 (В8') (131), 0,5 (В10') (135), -2,5 (В10) (139), -4,6 (В4',7') (142), -7,0 б, -7,5 б (В9, 12, 9',12') (перекрывание), -8,7 (В4, 7) (176), -17,2 (В5', 11') (150), -20,3 (В5, 11) (150), -22,1б (В6') (перекрывание), -28,5 (В6) (135).
М.8. ω/ζ=415,3.
Анализ:% В рассчитанный: 41,22, найдено: 40,84,% Со рассчитанный: 12,49, найдено: 12,33.
Соль триэтиламмония превращали в соль натрия следующим способом: 1 г соли встряхивали между
3М НС1 (50 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл), органическую фазу отделяли и дважды промывали с использованием 3М НС1 (50 мл). Затем органический слой промывали 3 раза с использованием 50 мл 10% водного №12СО3. 50 мл воды, эфирную фазу отделяли и выпаривали до сухости. Продукт сушили в вакууме.
В литературе можно найти получение данного соединения другим, более сложным способом (81уаеу 1.В., 8!айкоуа Ζ.Α., 8)оЬегд 8., В^едабζе У.1. (2002). 1. Огдапотек С1ет. 649, 1-8).
- 13 011276
СВ-8.
Данное соединение было получено прямым гидроксилированием аниона бис(карболид) кобальта разбавленной Н28О4 при повышенных температурах способом, описанным в литературе (Р1екек 1., Сгипег В., Васа 1., Рикек 1., С1кагоуа I. (2002). 1. Огдаиоте!а1. Сйет. 649, 181-190).
СВ-12.
Мостиковое производное бис(дикарболида) кобальта получали на основе известных способов реакцией незамещенного иона с параформальдегидом (Р1екек 1., Негтапек 8., Ваке К., Тобб Ь.к, Р. \.\. (1976). Со11есйоп Схес1юк1оуак. Сйет. Соттип. 41, 3509-3515).
СВ-16.
Данное соединение получали реакцией вышеуказанного соединения СВ-8 с фосфорилхлоридом и последующим гидролизом промежуточного соединения, как ранее описывалось в литературе (Р1екек 1., Сгипег В., Сзкагоуа I, Васа 1., 8е1иску Р., Ва1к 1. (2002). 1. Огдаиоте!а1. Сйет. 657, 59-70).
СВ-23.
Данное соединение получали способом, изложенным в литературе (НаМйогпе, М.Р., Уоипд, Э.С.. \\ еупег. Р.А. (1965). 1. Ат. С1ет. 8ос. 87, 1818).
СВ-26 и СВ-27.
Данные соединения получали реакцией бензола с бис(дикарболид)кобальтом при повышенной температуре, катализируемой А1С13, способом, описанным в литературе (Р1екек 1., Негтапек 8. (1995). Со11. Схесй. Сйет. Соттип. 60, 1297-1302).
СВ-28, СВ-29 и СВ-30.
Данные соединения получали реакцией бифенила (в случае СВ-28), толуола (в случае СВ-29) и 1,2диметилбензола (в случае СВ-30) с бис(дикарболидом) кобальта при повышенной температуре, катализируемой А1С13, способом, описанным в литературе (Те1х16ог Р., Сакепкку В., Оо/о1 1.Р., Негтапек 8., Мопдео! Н., Ва1к 1. (1998). Верой ЕС, ЕИВ 18217 ΕΝ, ЬоихетЬигд).
СВ-31.
[(1,2-С2В9Н11)-3,3'-Со-(1,2-С2В8Н10)-3''Со-(1'',2-С2В9Н11)]Ск2 получали реакцией [(С2В9Н11)2Со]- с избытком СоС12 в сильнощелочных условиях способом, описанным в литературе (Ι.Ν. Ргаиак и М.Р. На\\11югпе (1968). 1. Атег. Сйет. 8ос., 90, 1663-1664; 8!.С1а1г, Ό., 2а1кш, А., Тетр1е!оп, И.Н. (1969). 1погд. Сйет. 10, 2080-2086) превращали в натриевую соль в соответствии с описанной процедурой (Р1екек 1., Ваке К., Магек Р., Напоикек Р., 8ЕЬг В. и Негтапек 8. (1984). Со11. Схесй. Сйет. Соттип. 49, 2776-2789).
СВ-69.
Данное соединение получали из бис(дикарбонат) 8-диоксанкобальта, как ранее описывалось в литературе (81уаеу 1.В., 81апкоуа ΖΑ, 8|бЬегд 8., Вгедайхе ν.Ι. (2002). 1. Огдапоте!. Сйет. 649, 1-8).
СВ-72, СВ-73, СВ-74 и СВ-75.
Данные соединения получали реакцией каликс[4]арена с бис(дикарболидом) 8-диоксанкобальта способом, описанным в литературе (Сгипег В., М1ки1акек Ь., Васа 1., С1кагоуа I., Войтег V., Иаш1а С., Вешоко-Сагаа М., Vе^Ьоот \., Вешйоиб! Ό.Ν., Сакпай А., Ипдаго В. (2005). Еиг. 1. Огд. С1ет., 10, 2022-2039).
СВ-96, СВ-97, СВ-98 и 99.
Данные соединения получали прямым галогенированием бис(дикарболида) кобальта способом, описанным в литературе (Ма!е1 1., Масакек Р., Ра)ес Р., Негтапек 8., Р1екек 1. (1982). Ро1уйе6гоп 1, 511-519).
СВ-102, СВ-103.
Данные соединения получали реакцией бутиламина или бензиламина, соответственно, с бис(дикарболид) 8-диоксанкобальтом способом, описанным в литературе (Сгипег В. е! а1. (2002). Νονν 1. С1ет. 26, 1519-1527).
4. Испытание активности известных и новых соединений ш уйго.
Сначала известные и новые соединения испытывали на их способность ингибировать специфическую активность протеазы Н1V и хромогенного субстрата, полученного из аминокислотной последовательности одного из сайтов расщепления вирусного полибелка. Тестирование проводили с использованием способа, опубликованного одним из соавторов данного изобретения (Копуа1шка, 1., Ьйега, 1., \еЬег, 1., ^пбгакек, 1., Нгабйек, М., 8оисек, М., Рюйоуа, I., Ма.)ег, Р., 8!гор, Р., 8е61асек, 1., Неикег, А.-М., Кой1ег, Н. и КгаеиккНсй, Н.-С. (1997). Еиг. 1. Вюсйет. 250, 559-566). В стандартном эксперименте различные количества тестируемого ингибитора, растворенного в ИМ8О (так, чтобы конечная концентрация ИМ8О не превышала 2,5%), добавляли к 8 нМ чистой рекомбинантной протеазы Μν в 1 мл ацетатного буфера (рН 4,7), содержащего 0,3М хлорида натрия, и реакцию инициировали добавлением хромогенного субстрата последовательности КАВVNIеР(NО2)ΕАNIе-NН2 (где Ме представляет норлейцин, а Р^О2) представляет собой паранитрофенилаланин) до конечной концентрации 15 мкМ. Ход реакции наблюдали спектрофотометрически как снижение поглощения при 305 нм. Значения ΚΑ, тестируемых соединений рассчитывали, исходя из экспериментальных данных, как описано в (Ма_)ег, Р., ИгЬап, 1., Сгедогоуа, Е., КопуаПпка, 1., №уек, Р., 8!ей11коуа, 1., Апбгеаикку, М., 8е61асек, 1. и 8!гор, Р. (1993). Агсй. Вюсйет. Вюрйук. 304, 1-8) и показано в табл. 1. Тестирование ингибирующего действия СВ-16 также проводили для протеазы НА-2 дикого типа, мутантного ШУ-1 РВ 3/1 и катепсина Ό. Результаты показаны в табл. 2.
Кроме того, выбранные новые соединения СВ-48 и СВ-80 тестировали на их способность ингиби
- 14 011276 ровать резистентные типы протеаз Ηΐν-1. В табл. 3 показаны константы ингибирования (значения К1) для используемых в клинике сакинавира, индинавира и для соединений СВ-48 и СВ-80. Все три протеазы связываются с сакинавиром и индинавиром гораздо хуже, чем протеаза Ηΐν-1 дикого типа. Очевидно, что аффинность связывания СВ-48 и СВ-80 с резистентными протеазами Ηΐν сравнима с их аффинностью в отношении дикого типа, однако, СВ-48 и СВ-80 сохраняют свою активность в отношении нескольких резистентных протеаз Ηΐν-1 по сравнению с ингибиторами, используемыми в клинике.
Механизм действия тестируемых соединений (тип ингибирования) определяли, исходя из зависимости исходной скорости реакции от концентрации субстрата при различных концентрациях ингибитора (координаты Лайнуивера-Берка). Примеры определения механизма действия ингибитора СВ-16 в координатах Лайнуивера-Берка показаны на фиг. 4. Зависимость исходной скорости от концентрации субстрата определяют при различных концентрациях ингибитора (здесь 0 и 15 мкМ). Определения проводили при рН 4,7, 37°С в 0,1М ацетатном буфере, содержащем 0,3М №С1. Ось у: обратная величина исходной скорости реакции фермента, ось х: обратная величина концентрации субстрата (моль/дм3). Ингибитор СВ-16 является конкурентным ингибитором.
Таблица 1
Значения 1С50 для конкретных ингибиторов, определенные для протеазы Ηΐν-1 дикого типа
| Ингибитор | Ю50 |
| СВ-1 | 6,1μΜ |
| СВ-8 | 13,5 мкМ |
| ΘΒ-12 | 5,2 мкМ |
| СВ-16 | 6,2 мкМ |
| СВ-18 | 1,1 мкМ |
| СВ-19 | 1,8 мкМ |
| СВ-21 | 130 нМ |
| СВ-22 | 50 нМ |
| СВ-23 | 550 нМ |
| СВ-24 | 160 нМ |
| СВ-25 | 60 нМ |
| СВ-26 | 0,93 мкМ |
| СВ-27 | 1,6 мкМ |
| СВ-28 | 290 нМ |
| СВ-29 | 1,2 мкМ |
| СВ-30 | 680 нМ |
| СВ-31 | 100 нМ |
| СВ-35 | 200 нМ |
| СВ-40 | 1,2 мкМ |
| СВ-41 | 660 нМ |
| СВ-42 | 100 нМ |
| СВ-43 | 210 нМ |
| СВ-44 | 270 нМ |
| СВ-45 | 160 нМ |
| СВ-46 | 50 нМ |
| СВ-47 | 640 нМ |
| СВ-48 | 100 нМ |
| СВ-49 | 220 нМ |
| СВ-50 | 160 нМ |
| СВ-51 | 130 нМ |
| СВ-52 | 190 нМ |
| СВ-53 | 180 нМ |
| СВ-54 | 200 нМ |
| СВ-55 | 120 нМ |
| СВ-56 | 60 нМ |
| СВ-57 | 70 нМ |
| СВ-58 | 160 нМ |
| СВ-59 | 240 нМ |
- 15 011276
Таблица 2
Значения К1 и 1С50 для ингибитора СВ-16 и различных протеаз (РК)
| Тип рекомбинатной протеазы | Ю50 | к, |
| РК ΗΙν-1 дикого типа | 6,2 мкМ | 16,3 мкМ |
| РК ΗΙΧ/-2 дикого типа | 15,4 мкМ | 7,4 мкМ |
| Ηΐν-1 РК 3/1 | 13,4 мкМ | 3,6 мкМ |
| катепсин Ό | 32,9 мкМ | 17,2 мкМ |
Таблица 3
Константы ингибирования К1 [нМ] протеаз Ηΐν резистентного и дикого типа и применяемых в клинике ингибиторов сакинавира, индинавира и двух выбранных соединений СВ-48 и СВ-80
| Тип протеазы κιν | Мутация | 30ν | Ιϋν | 6Β-48 | ΘΒ-80 |
| Дикий тип | — | 0,04 | 0,12 | 2,2 | 4,9 |
| Ηΐν РК Ι5 | Μ46Ι,Α7ΐν,ν82Τ,Ι84ν | 13 | 21 | 9,0 | 22 |
| Ηΐν РК К4 | Ι_10Ι,1_24Ι,Ι_33Ε,Μ46Ι-, Ι54ν,1_63Ρ,Α7ΐν,ν82Α,Ι84ν | 180 | 35 | 24 | 13 |
| Н1У РК 5/1 | ί10Ι,Ι15ν,Ε35Ο,Ν375,Κ41Κ, Ι62ν,163Ρ,Α7ΐν,6733,ί90Μ | 2,9 | 5,5 | 4,6 | 40 |
5. Испытание ингибирующего действия на инфицирующую активность Ηΐν в культурах тканей.
Противовирусную активность соединений СВ-8, СВ-12 и СВ-16 в культурах тканей анализировали с использованием двух вариантов опубликованной методики (Вепуоисек, 8., НоЬег, Ό., 811сп. Ь., Л)апа. Р., Сепий, Υ., Воске1-Мои1оп, Ь., Мои1оп, Υ., ^айге, Р. (1996). МюгоЬю1. 1ттипо1. 40 (5), 381-8). Получение инфекционных частиц Ηΐν и влияния ингибиторов протеазы Ηΐν на инфицирующую активность определяли непосредственно этими способами.
Для тестирования соединений СВ-8, СВ-12 и СВ-16 клетки НеЬа трансфектировали ДНК, кодирующей рИЪ-43 штамм ВИЧ, содержащий бета-галактозидазный ген в сайте вирусного гена пек. Все трансфекции проводили в двух параллельных экспериментах. Среду заменяли на следующий день после трансфекции и в свежую среду добавляли ингибиторы протеазы, растворенные в ΌΜ8Ο. Контроль инкубировали в той же концентрации ΌΜ8Ο, что и тестируемые клетки. Супернатант трансфектированных клеток использовали в следующем цикле для инфицирования репортерных клеток. Инфицирующую способность определяли количественно по активности фермента бета-галактозидазы в инфицированных клетках и инфицированные клетки визуализировали с использованием хромогенного бета-галактозидазного субстрата (Х-да1). Вирусные белки вновь образованных вирионов разделяли, используя 8Ό8 РАСЕ, и визуализировали иммунохимически, используя антитела к капсидному белку Ηΐν (Вестерн блот).
В параллельных экспериментах Ηΐν воспроизводили в 293 Т клетках провирусным клоном ИЪ 4-3. Все трансфекции проводили в двух параллельных экспериментах. Среду заменяли на следующий день после трансфекции и в свежую среду добавляли ингибиторы протеазы, растворенные в ΌΜ8Ο. Контроль инкубировали в той же концентрации ΌΜ8Ο, что и тестируемые клетки. Инфицирующую активность вируса определяли количественно титрованием клеточного супернатанта с использованием ΤΖΜ клеток (репортерные клетки, несущие в своем геноме ЬТК промотор Ηΐν, связанный с бета-галактозидазным геном, активированный ТаЕбелком, продуцируемым вирусом). Через 2 дня после инфицирования репортерные клетки лизировали и фиксировали смесью метанол/ацетон. Бета-галактозидазную активность инфицированных клеток визуализировали голубым цветом после добавления хромогенного субстрата Хда1. Результат стандартного эксперимента показан на фиг. 5. Данный эксперимент доказывает, что ингибиторы СВ-8, СВ-12 и СВ-16 блокируют инфицирующую активность вируса. 10 мкМ раствор ингибитора СВ-16 снижает инфицирующую активность Ηΐν примерно до 27% от исходного значения; 100 мкМ раствора ингибитора СВ-8 было необходимо для достижения сходного действия.
Для тестирования соединения СВ-48 клеточные культуры РМ1, инфицированные вирусным штаммом ΝΕ4-3, расщепляли 2 дня после инфицирования 1-10 свежими неинфицированными клетками. Для удаления несвязавшегося вируса клетки промывали предварительно нагретой средой 4 ч после инфекции. После этого клетки инкубировали в течение 40 ч с СВ-48, растворенным в ΌΜ8Ο, с конечной концентрацией от 0,74 до 60 мкМ. Контрольные клетки инкубировали с тем же количеством ΌΜ8Ο, что и
- 16 011276 клетки, обработанные СВ-48. Для сбора свободного вируса клетки центрифугировали при 1500 об./мин в течение 5 мин и 10 мкл супернатантов использовали для титрования. Изменения инфицирующей активности вируса анализировали титрованием супернатантов на ΤΖΜ-клетках, описанных выше. Через 2 дня после инфицирования ΤΖΜ-клетки лизировали и фиксировали метанолом/ацетоном. Бета-галактозидазную активность инфицированных клеток визуализировали голубым окрашиванием при добавлении ХСа1. Все титрования проводили в двух параллельных анализах. Титр вируса и стандартное отклонение рассчитывали, исходя их трех независимых титрований. Пример тестирования активности приведен на фиг. 6. СВ-48 существенно ингибировал инфицирующую активность вируса в концентрациях от 6,6 до 60 мкМ. При этих концентрациях наблюдали падения титра вируса по меньшей мере на 3 порядка величины инфицирующей активности вируса.
Промышленная применимость
Данное изобретение применимо в фармацевтической промышленности и в медицине для лечения пациентов, инфицированных Ηΐν, и для лечения СПИД.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединений, содержащих кластеры, выбранные из группы, включающей бораны, и/или карбораны, и/или металкарбораны, имеющие от 6 до 12 атомов бора в каждом кластере, где заряд каждого индивидуального кластера борана, карборана или металкарборана равен 0, -1 или -2; число кластеров борана, карборана или металкарборана в молекуле составляет от 1 до 9 и данные карборановые кластеры в металкарборановых фрагментах координированы с атомом переходного металла, выбранного из группы, содержащей кобальт, железо, никель и рутений, в качестве ингибитора протеазы ВИЧ.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что в кластерах присутствуют гетероатомы, выбранные из группы, содержащей азот, фосфор, кремний, германий, олово и серу.
- 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединения характеризуются общей формулой (ΐ) (Κ.')ηΑ(—X—Υ—Ζ)„, (I) где А представляет собой анионный кластер θιοΗ-κ/ \ СВвН?* \СВ7Н84 СВ9410 н, СВюНц1-’, СВц4124 δίΒ1ιΗι2Η, 3(Β1ιΗ11 (2-ζ ВпВпНц·2-’,СеВцНц»-’,7,а-СгВ9Н12 (-’, 7,9-С2ВвН12Н.512В1оН12(_). [(1,2-02Β9Ηιι)2-3-0ο(ΙΙΙ)]4 [(1,7-θ2Β9Ηι1)2-3-Οο(ΙΙΙ)]Η,[(02Β9Η11)Οο(ΙΙΙ)(θ2Β8Η1[))ίΟο(1ΙΙ)(02Β9Η11)]ί2-), [(1 ,2-С2В9Нц)2-3-Ре(111)]4 [(1,7-02Β94„)2-3-Εβ(ΙΙΙ)]4 [(1,2-02Β9Ηι1)2-3-Νΐ(ΙΙΙ)]4 [1-(0545)Εβ(ΙΙΙ)(ΟΒιοΗ,,)]'->, [(0545)00(111)(1.2-06,04,,)14 [(05Η6)Νί(Ι11)(1,2-ΟΒ10Ηι1)]4 [(θ2Βιο4ι2)2Μ(ΙΙΙ)]Η или нейтральный кластер 1,2-02Ββ4,ο,1,6-С2Ва41О,1,1О-С2В841о, 1,2-θ2Β,ο4ΐ2,1,7-02Βιο4ΐ2. 1,12-θ2ΒιοΗΐ2, Ρ2Βιο4,ο, ЗВцВц, ΝΒ,ιΗ,,. РВцНц, [[(С545)(1,2-СгВ94ц)-3-Со(111)], !(С545Х1,7-С2В94„)-2-Со(1И)], [(С545)(1,2-С2В94,1)-3-Ее(111)], [(Св45Х1,7-С2В9411)-2-Ее(!Н)], [(Ο845)(1.2-θ2Β941ι)Νί(ΐυ)], [(С545)Ее(11ХС3В8Н„)], [(С5Н5)Е!и(11)(СзВ3Н11)], [(С3В84ц)2-Ее(11)], [(С545)Ре(11ХСзВ7Н1о)],[1-(С545)Ее(11ХРС2Ве41о)], [(С2В94„)-Со(111)(СзВ8Н„)1, [(С2В,оН12)-М(111)(С545)] где заместители общей формулы -Χ-Υ-Ζ и К1 связаны с атомами углерода, атомами бора или гетероатомами кластера А, где _) составляет от 1 до 3,М представляет Ре, Οο, Νί, Ки и где К1 тот же или иной и выбран из группы, содержащей водород, галоген, метил, гидрокси, фенил, фенилен, тиол, метокси и трифторметоксигруппу, т равно 0, 1 или 2, η составляет от 0 до 12,Х такой же или иной и представляет -О-, -С(=О)-, -СН2-, -Ν(Κ3)-, -Р(К3)-, -8-, С1-С10алкандиил, -(ΘΗ^ΗΘ^-,-ОЩЩСЩОу-, -(ОС1РС1Р),-, -(СЩСЩО^СЩСЩ-, -(ОСЩСЩ^ЖК3)-, -(ОС1ЬС1 Ь).,^(Ю(К )-,-(ОСΗ2СΗ2)^N(Κ3)(СΗ2СΗ2О)^-, -(ОСΗ2СΗ2)^N+(Κ3)(Κ7)(СΗ2СΗ2О)^-, фенилен, замещенный независимо0-3 К14, в случае металкарборанов типа [(1,2-С2В9Н11)2-3-Μ(III)](-) Х представляет одну из мостиковых групп >8, >Ν, >^К3)+, >Р, >О2Р, >О2Р(=О), фенилен, независимо замещенный 0-3 К14, этандиил, независимо замещенный 0-3 К14, заместитель Υ соединен с мостиковой группой, где М определено выше в данном пункте, где с.| составляет от 0 до 12,- 17 011276 где К3 такой же или иной и представляет водород, А, -(СН2СН2О)Ч-А, -8(=О)к(К7), -С(=О)(К5), -8(=Ο)2Ν(Β7)(Β8), С1-С8алкил, замещенный 0-3 К10, С2-С8алкенил, замещенный 0-3 К10, С2-С8алкинил, замещенный 0-3 К10, фенил, замещенный 0-5 К10, нафтил, замещенный 0-5 К10, адамантил, замещенный 0-5 К10, и С3-С14 карбоциклический остаток, замещенный 0-5 К10 или 0-5 К11, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-4 К11, где μ определено выше в этом пункте, где к равно 0, 1 или 2, где К10 такой же или иной и представляет водород, кетогруппу, галоген, цианогруппу, -СН^(К7)(К8), -Ν(Β7)(Β8), -С(=О)О(К7), -С(=О)(К5), -ОС(=О)(К7), -О(К7), С2-С6алкоксиалкил, -8(=О)к(К7), -\НС( \Н)\Н(К ). -С(\11)\11(К ). -С(=О)^К7)(К8), -^К8)С(=О)(К7), =^О(К8), ^(К8)С(=О)О(К8), -ОС(=ОМК7)(К8), -\(К )С(О)\(К )(К8). -\(К8)8(О);\(К )(К8). -Ν(Β8)8(=О);(К'), -8(=О)Л'(К )(К8). С^алкил, С2-С4алкенил, С3-С10циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, фенил, пентафторфенил, фенилметил, фенетил, фенокси, фенилметокси, нитро, С7-С10арилалкил, -С(=Ο)-NΗ(ΟΗ), -С(=Ο)-NΗ(NΗ2), -В(ОН)2, сульфонамид, формил, С3-С6циклоалкокси, С1-С4алкил, замещенный -Ν(Β7)(Β.8), С1-С4гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилкарбониламино, -ОСН2С(=О)О(К7), 2-(1-морфолино)этокси, азидо, -С(К8)=№О(К8), С5-С14карбоциклический остаток, замещенный 0-5 К11, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-2 К11, где к определено выше в этом пункте, где К7 такой же или иной и представляет водород, фенил, замещенный 0-3 К14, фенилметил, замещенный 0-3 К14, С1-С6алкил, замещенный 0-3 К14, С2-С4алкенил, замещенный 0-3 К14, С1-С6алкилкарбонил, замещенный 0-3 К14, С1-С6алкоксикарбонил, замещенный 0-3 К14, С1-С6алкиламинокарбонил, замещенный 0-3 К14, С3-С6алкоксиалкил, замещенный 0-3 К14, любую группу, обычно используемую для защиты аминогруппы, если К7 связан с атомом азота, или любую группу, обычно используемую для защиты гидроксигруппы, если К7 связан с атомом кислорода, где К14 такой же или иной и представляет водород, кето, галоген, цианогруппу, -СН2№Н2, -№Н2, -С(=О)ОН, -ОС(=О)(С1-С3алкил), -ОН, С2-С6алкоксиалкил, -С(=О)1ЧН2, -ОС(=О)1ЧН2, -1ЧНС(=О)МН2, -8(=О)2ЯН2, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С3-С10циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, фенил, бензил, фенетил, фенокси, бензилокси, нитро, С1-С10арилалкил, -С(=О)-ЯН(ОН), -С(=О)^Н(ЯН2), -В(ОН)2, С3-С6циклоалкокси, С1-С4алкил, замещенный -№Н2, С1-С4гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4 алкилкарбониламино, -ОСН2С(=О)ОН, 2-(1-морфолино)этокси, азидо, арил(С1-С3алкил), С5-С14карбоциклический остаток, 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-3 К6, где К6, в том случае, если связан с атомом углерода, такой же или иной и представляет фенил, фенилметил, фенетил, фенокси, фенилметокси, галоген, гидрокси, нитро, цианогруппу, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, С7-С10арилалкил, С1-С4алкокси, -С(=О)ОН, -С(=О)-ЫН(ОН), -С(=О)-ЫН(МН2), -В(ОН)2, сульфонамид, формил, С3-С6циклоалкокси, -О(К7), С1-С4алкил, замещенный ^(К7)(К8), -Ν(ρ7χΡ8). С2-С6алкоксиалкил, С1-С4гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилкарбониламино, -8(=О)к(К7), -8(=ОЖК7)(К8), -1ЧН8(=О)2(К8), -ОСН2С(=О)ОН, 2-(1-морфолино)этокси, -С(К8) Ν-ОсК8). 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-3 К9, С3-С4углеродную цепь, которая связывается другим своим концом с соседним атомом углерода кольца и, таким образом, образует 5- или 6-членное кольцо, это 5- или 6-членное кольцо может быть замещено при любом алифатическом атоме углерода галогеновой группой, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, гидрокси, -Ν(Β7)(Β.8), или, в том случае, если К6 связан с насыщенным атомом углерода, К6 может быть =О или =8, где к и К7 определены выше в этом пункте, где К8 такой же или иной и представляет водород, гидрокси, трифторметил, С1-С6алкокси, С2-С6алкенил, фенилметил, амино, С1-С6алкил, С1-С6алкил, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из группы, содержащей гидрокси, С1-С4алкокси, галоген, амино, любую группу, обычно используемую для защиты аминогруппы, если К8 связан с атомом азота, или любую группу, обычно используемую для защиты гидроксигруппы, если К8 связан атомом кислорода, где К9 такой же или иной и представляет водород или метил, где К6, в том случае, если связан с атомом азота, такой же или иной и представляет фенил, фенилметил, фенетил, гидрокси, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, -СН^СК7)^8), -Ν(Β7)(Β8), С2-С6алкоксиалкил, С1-С4галоалкил, С1-С4алкоксикарбонил, -С(=О)ОН, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил С(К8)=№О(К8), где К7 и К8 определены выше в этом пункте,К7 и К8 альтернативно могут быть связаны таким образом, что образуют группы -(СН2)4-, -(СН2)5-, СН2СН^(К9)СН2СН2- или-СН2СН2ОСН2СН2-, где К5 такой же или иной и представляет водород, галоген, фенилметил, фенетил, -С(=О)-№Н(ОН), -С(=О)-МН(ЫН2), -В(ОН)2, сульфонамид, азидо, формил, фенокси, фенилметокси, нитро, цианогруппу, -СН;\(К )(К8). -Ν(Β7)(Β8), -ОСН2С(=О)ОН, -С(=О)О(К7), -ОС(=О)(К7), -О(К7), С2-С6алкоксиалкил, -8(=О)к(К7), -МНС(=МН)МН(К7), -С(=МН)МН(К7), -С(=О)^К7)(К8), -^К8)С(=О)(К7), =№О(К8), -^К8)С(=О)О(К8),- 18 011276ОС(=О)И(В7)(В8), -И(В7)С(-О)И(В7)(В8), -С(В8)=И-О(В8), -И(В8)8(=О)2И(В7)(В8), -И(В8)8(=О)2(В7), -8(=О)2И(В7)(В8), С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С3-С10циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, С7-С10арилалкил, С3-С6циклоалкокси, С1-С4алкил, замещенный -И(В7)(В8), С1-С4гидроксиалкил, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилкарбониламино, 2-(1-морфолино)этокси, -(С1-С3алкил)арил, замещенный 0-2 В6, С5-С14карбоциклический остаток, замещенный 0-3 В6, 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-3 В6, где к, В6, В7 и В8 определены выше в этом пункте, где В11, в том случае, если связан с атомом углерода, такой же или иной и представляет фенетил, фенокси, С3-С10циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, С7-С10арилалкил, -С(=О)-NΗ(NΗ2), С2-С6алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, С1-С4алкилкарбонилокси, -И^^О^В8), фенилметокси, галоген, 2(1-морфолино)этокси, -С(=О)О(В7), -С^О^ИЩО^, -С(=О)И(В7)И(В7)(В8), цианогруппу, -В^ЦЬ, сульфонамид, формил, С3-С6циклоалкокси, С1-С4галоалкил, С1-С4галоалкокси, С2-С4галоалкенил, С2-С4галоалкинил, -Ν( В )(В8), -С(В8)=И-О(В8), -ИО2, -О(В7), -И(В12)(В13), -8(=О)к(В7), -8(=О)кИ(В7)(В8), -С(=О)И(В7)(В8), -ОС(=О)И(В7)(В8), -С(=О)(В5), -ОС(=О)(В5), -ОС(=О)О(В7), фенил, -С(=О)И(В7)-(С1-С4алкил), И(В7)(В8), -С(=О)И(В12)(В13), -С(=О)-(С1-С4алкил)-И(В7)С(=О)О(В7), С1-С4алкокси, замещенный 0-4 группами, выбранными независимо из группы, содержащей В5, С3-С6циклоалкил, -С(=О)О(В7), -С(=О)И(В7)(В8), -И(В7)(В8) или гидроксил, С1-С4алкил, замещенный 0-4 группами, выбранными независимо из группы, содержащей В5, =И(В8), =ИИ(В7)С(=О)И(В7)(В8) или -И(В7)(В8), С2-С4алкенил, замещенный 0-4 В5, С2С4алкинил, замещенный 0-4 В5, 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, содержащей кислород, серу и азот, С3-С4углеродную цепь, другой конец которой связан со следующим атомом углерода кольца, тем самым, образуя 5- или 6-членное кольцо, это 5- или 6членное кольцо может быть на любом алифатическом атоме углерода замещено галогеном, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, гидрокси, -И(В7)(В8), или, в случае, если В11 связан насыщенным атомом углерода, В11 может быть =О или =8, где к, В5, В7 и В8 определены выше в этом пункте, где В12 такой же или иной и представляет водород или С1-С3алкил, где В13 такой же или иной и представляет -С(=О)И(В7)(В8), -С^О^В^РНСВ8), -С(=О)С(В5)2И(В7)(В8), -С(О)С(В');\(В ')ΝΗ(Κ8), -С( О)С(В');\(В )С( О)О(В ), -С(=О)К -С(=О)(В5), -С(=О)-(С1-С4алкил)-И(В7)(В8), -С(=О)-(С1-С4алкил)-, И(В7)С(=О)О(В7) или от 1 до 3 аминокислот, связанных амидными связями с атомом азота через карбоксильные группы, где В5, В7 и В8 определены выше в этом пункте, где В11, в том случае, если связан с атомом азота, такой же или иной и представляет фенил, фенилметил, фенетил, гидроксил, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилметил, ΑΗΝ^^ζΚ8), -И(В7)(В8), С2-С6алкоксиалкил, С1-С4галоалкил, С1-С4алкоксикарбонил, -С(=О)ОН, С1-С4алкилкарбонилокси, С1-С4алкилкарбонил или -С(В8)=№О(В8), где В7 и В8 определены выше в этом пункте, где В11, если связан с атомом серы, представляет =О, где Υ такой же или иной и представляет С1-С10алкандиил, замещенный 0-4 заместителями, выбранными независимо из группы, содержащей В2 и В3, С1-С10циклоалкандиил, замещенный 0-4 В2, -X-, -С(=О)-, -ίίΊΗΊΙΌι.-, -(ΜΊΗΊΗΙ-, -(ОСН.-СН;).-, -(С1ГС11<))С1 ГС1 Г-, -8(=О)к-, -Р(=О)(ОВ3)-Х-, -Р(=О)(Н(В.3)(В4))-Х-, -Р(=О)(Н(В.3)(В4))-Х-, -С(=О)-Х-, -(СР2)Ч-, фенилен, независимо замещенный 0-3 В14, где к, с|, X, В3 и В14 определены выше в этом пункте, где В такой же или иной и представляет водород, -А, -Х-А, -О(В ), -8(В ), -Ы(В ), -С(=О)О(В ), кетогруппу, С1-С8алкил, замещенный 0-3 В5, С2-С8алкенил, замещенный 0-3 В5, фенил, бензил, фенил, независимо замещенный 0-5 В14, алкинил, замещенный 0-3 В5, С1-С8перфторалкил, С3-С14карбоцикл, замещенный 0-3 В5 или 0-3 В6, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-2 В11, олигоэтиленгликолем, В6, где А, Х, В5, В6, В7, В11 и В14 определены выше в этом пункте, где В4 такой же или иной и представляет водород, С1-С8алкил, замещенный 0-3 В10, С2-С8алкенил, замещенный 0-3 В10, С2-С8алкинил, замещенный 0-3 В10, С3-С14карбоциклический остаток, замещенный 0-5 В10 или 0-5 В11, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, серу и азот, или тот же гетероцикл, замещенный 0-2 В11, где В10 и В11 определены выше в этом пункте, где Ζ такой же или иной и представляет водород, А, -Х-А, (-Х-А)2, -С(=О)-Х-А, -СН(ОН)-Х-А, -СΗ(NΗ2)-X-А, -ΝΗ-Α, -ΝΗ-ΟΗ^ΗΚΗ-ΝΗ-Α, -8(=О)к-Х-А, -О-Р(=О)(ОВ3)-Х-А, -О-Р^ОХ^В^В^-Х-А, В3, В7, В10, С1-С10алкил, замещенный 0-4 В2, -ОН, -О(В3), каликс[4]арен, замещенный 0-4 В3, где к, А, Х, 2 3 4 7 10В , В , В , В и В определены выше в этом пункте, и их фармацевтически приемлемые соли.
- 4. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединения характеризуются общей формулой (ΐΐ) (Гб)лА(-Х-2)т (II) где А, Х, Ζ, В1 и т, п определены в п.3, и их фармацевтически приемлемые соли.- 19 011276
- 5. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединения выбраны из группы, содержащей
СВ-1 [(8-НО-(СН2-СН20)2-1,2-С2В9Н1о)(Г,2’-С2В9Н11)-3,3'-Со]Ма СВ-8 [8-(ОН-1,2-С2В9Н1(,Х1 ’,2’-С2В9Н| г)-3,3’-Со|Ка.пН2О СВ-12 (8,8’-и-0-(1,2-С2В,Н|оХГ,2'-С2В9Ню)-3,3‘-Со]Ха - 6В-16 [Х-(О-Р(-О)(ОН)2)-(1,2-С,В5Н|,|)(1,,2,-С2ВчН|1)-3,3‘-Со]\а.пН;ОСВ-23 [(С-В,Н,ο)2-3-Ρε]Ν3.4Η20
СВ-26 [8,8’ф-(1,2-С6Н4).(1,2-С2В9Н1())(Г,2'-С2В,Н1(>)-3,3‘-Со]Ма СВ-27 [4,8'-8,4,-и-(1,2-С6Н4)2(1,2-С2В,Н9)(Г,2|-С2В,Н9)-3,3‘-Со]Ка СВ-28 [8,8 ’-и-((4-СбН5)-1,2-С6Н3)-( 1,2-С2В9Н1(1)( 1 '.2'-С,В,П11;>-3,3· -Со]Ма СВ-29 (4,8’-р-((4-СНз)-1,2-С6Н4)-8,4’-р-«5-СНз)-1,2-СЩ1)-(1,2-С2В9Н9)(1’,2'- С2В9Н9)-3,3'-Со]Ма СВ-ЗО [8,8’-и-{(4-СНз)(5-СНз)-1,2-С6Н4)-(1,2-С2В9Н10)(Г,2,-С2В,Н)0)-3,3‘- С’о]Ма СВ-31 [(1,2-СгВ9Н|,)-3,3‘-Со-(1,2-С2В8Н,(,)-3“Со-(1“,2“-С2В,Н11)]Ма2 СВ-69 [(8-(МНзЧСН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н|0)(1,,2,-С2В9Н,|)-3,З'-Со] СВ-70 [(1.2-С2В,Н,о)-3,3'-Со(Г,2'-С2В5Н|0|-8,8'-р-М1-СН2СН,ОС112СП2-8· О-(1”,2”-С2В9Н|0)-3”,3’”-Со(1’,2’”-С2В9Н|1)]Ма СВ-71 [(1,2-С2В9Нц>)-3,3’-Со(1,,2,-С2В,Н10)-8,8’-р-К(СН2СН2ОСН2СН2-8”-О· (1”,2”-С2В,Н1{1)-3”,3”’-Со(Г”,2”’-С2В9Н11))2]Ка2 СВ-72 [(8-(каликс[4]арен-О-(СН2-СН2О)2)-1,2-СгВ9НК1)(Г,2’-С2В9Н,,)-3,3'- Со]Ма СВ-73 [1,3-((1,2-С2В9Н|о)-3,3’-Со(1’, 2’-С2В9Н, [)-8-(ОСН2СН,)2О)2каликс[4]арен]№2 СВ-74 [1,2,3-((1,2-С.В9Н!,)-3.3'-Со(Г,2'-(’,В9Н,|)-8-|СК'Н2СН2)2О)1каликс[4]арен]1<аз СВ-75 [1,2,3,4-((1,2-С2В9Н1(|)-3,3’-Со(Г,2’-С2В9Н|1)-8-(ОСН2СН2)2О)4- калнкс[4]арсн]Ка4 СВ-96 [(8-С1-1,2-С2В,Н10)(8'-СИ', 2'-С2В9Н|0)-3,3'-Со]На СВ-97 СВ-98 [(8-1-1,2-С2В9Н10)(8'-1-Г,2'-С2В9Н|о)-3,3'-Со]Ма [(8,9,12-(С1),-1,2-С:!ВШ3)(8',9',12'-(С1)з-1',2'-С2В9Н8)-3,3'-Со]К СВ-99 [(8,9,12-(Вг)3-1,2-С2В,Н8)( 8',9', 12'-(Вг), -1 ',2'-СгВ,Н8)-3,3'-Со]К СВ-102 [(8-(МН:(СН,СН2СН-.СНз)-(СН2-СН;О)2)-1.2-С2В<,Н„;.)(Г,2,-С2В,Н1|1- 3,З'-Со] СВ-103 [(8-(ЮЬ(С,,Н,СН!)-(С}1;-СН,О))-1.2-С,В9Н|,,)(Г,2'-С2В9Ни)-3,З'-Со] и их фармацевтически приемлемые соли.- 20 0112766. Соединение, выбранное из группы, содержащейΟΒ-19 [(1,2-СгВ9Н||)-3,3,-Со-8,,10'-(ОН>гЧ1>2-С2ВЩ1(>)-3“Со-(1“Д“СгВЩпИИагСВ-21 [(8Ч(С6Н5)(ОН)СН-СН-0-(СНг-СНгО)2)-1,2-С2В,Н11>)(Г,2,-С2В<,Н,|)3,3'-Со]МаСВ-22 [(1,2-С2В9Н10)-3,3’-Со(1 ’,2’-С2В,Н||)-8-(ОСН2СН2)2ОСН(С4Н,)СН(С(Н5ХОСНгСН2)г-8”-ОЧ1”Д”-С2ВЩ|0>3”,3,”-Со(Г”,2’”С2В,Н„)]Ыа2СВ-24 [(1,2-С2В9Н,0)-3,3’-Со(Г,2’-С2В,Н10)-8,8’-и-1МН-СН2-СН(ОН)-СН28 ”, 8 ’’>-ΝΗ-( 1 ,2 ’ <С2В9Н ,0)-3 ^3 ’ ’ ’-Со( 1 ” \2’”-С2В,Н10)]СВ-25 [(1,2-С2В,Н,0)-3,3'-Со(Г,2*-С2В9Н,,)-8ЧОСН2СН2)4-8”-О-(Г’,2”С!В9Н|0)-3 ”,3 ’' ’-Со( 1 ’ ’ ’,2”’-С2В9Н1 ,)]№2СВ-35 [(1 ,2-С2В,Н,0)-3,3’-Со(1 ’^'-Ο,Β,Η,ό-β-ίΟΟΗ,ΟΗη,Ο-Ο.ίСН(С6Н;)СН(С6Н5)(ОСН2СН2)2-8”-О-(1”,2’,-С2В,Н12)-3”,3,”-С0(Г”,2·Ο2Β,Η„)]Νη2СВ-40 [(8-(С6Н5О-(СН2-СН2О)2)-1,2-С!В,Н1())(Г,2'-СгВ,Н1|)-3,3'-Со]КаСВ-41 [(8-((3-СР2)-С6Н4О-(СН2-СН2О);)-1,2-С2В,Н|0)(Г,2’-С2В,Н|1)-3,3·Со|№СВ-42 [(8-«2-СН2-С4Н5)-СЩ4ОЧСН2-СН20)2)-1 ЛедНюКГД'-СЩЩ, ,)3,3'-Οο]Ν3СВ-43 [(8-(14-0(0,Л5)<)-С,Н4О-(СН,-СН2<4);)-1,2-С2В,Н|о)(Г,З’-СгВЩцЬЗ.З'Со]КаСВ-44 [(8Ч(4-С6Н5)-С0Н4О-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В,Н|0)(Г,2'-С2В,Нм)-3,3'Со]ИаСВ-45 [{8-(С6Р50-(СН2-СНгО)2)-1,2-С2В,Н|о)(Г,2’-С2ВЩ11)-3,3,-Со]ИаСВ-46 [(1.2-0, В,Н, „)-3,3 ’ -Со( Г ,2 ’-С,В, Н, ,1-8 -(ОСНгСН,), Ν!1(0Β, 0Н10)СН2СН2ОСН2СН2-8”-0-(1”,2”-С2В,Н1о)-3”,3”’-Со(1”’,2”’-С2В,Н1,)]НагСВ-47 [(8-((2-001+)-0,1140-(011:-011,0):)-1.2-С,В,Н,,,)(Г.2'-С;В,,11,,)-3.3'Со]№СВ-48 [(1,2-С2В9Н10)-3,3’-Со(1 ’,2’-С2В9Н1])-8(СК7Н2СН2)2ЫН(СН2СН2СН2СН3)СН2СН2ОСН2СН2-8”-О-(1 ”,2”-С2В9Н|0)-3”,3”’-Со(Г”,2”’-СгВ,Н11))ИаСВ-49 [(8-ί(ΟΒ„-,Η,,)ΝΗ-(ΟΗ2-ΟΗ,Ο)2)-1,2-Ο.Β9Η,0)(Γ.2'-Ο2Β,Η,,)-3.3'-Οο]ΚСВ-50 [(1,2-С2В9Н|0)-3,3’-Со(Г,2’-С2В9Н11)-8-<ОСН2СН2)2Ы(СН2СН!)2СН2СНгОСН2СН2-8”-О-(Г,,2”-С2В,Н|0)-3”,3’”-Со(Г”,2”’-С2В9Н,|)]МаСВ-51 [(8-<(4-СН3)-С6Н4-502№-<СН2-СН20)2)-1,2-С2В9Н1о)(Г,2'-С2В,Н|1)3,3'-Со]ЙаСВ-52 [(8-((4-СН3)-СЩ4-8О2И(СН2СН2СН2СН,)-(СН2-СНгО)2)-1,2С’>В,1!|,)(Г.2'-С2В.,Н| ,)-3.3'-Со]ХаСВ-53 [(8-((СН2)9(СН)зССН2-О-(СН2-СН2О)2)-1 Д-СЛНюХГД'-С.ВЩ ,)3,3'-Со]йа '- 21 011276СВ-54 [(8-ССбГ50-(СН2)50)-1,2-С2В9Н1о)(Г,2’-С2В9Н11)-3(3'-Со]МаСВ-55 [(8-((С6Н5СН20СН2)2(НОСН2)С-СН20-(СН2-СН2О)2)-1,2СгВ9Н£оХ1 ',2’-Ο2Β9Η| |)-3,3’-Со]КаСВ-56 [(Ι,ί-ΟϊΒ,^ο^’-ΟοίΓ^^Β,Ηι,χδ(ОСН2СН2)2ОСН2С(С6Н5СН2ОСН2)СН3(ОСН2СН2)2-8”-0-(Г',2”С2В9Н|о)-3”,3,”-Со(Г”,2’”-С2В9Н|1)]Ма2СВ-57 [(1,2-Ο2Β9Η10)-3,3’-Οο(Γ,2’-02Β9Ή)Ι)-8-(ΟΟΗ2ΟΗ2)2Ν(8Ο2((4-ΟΗί)СбН$))-СН2СН2ОСН3СН2-8”-О-(! ”,2”-С2В9Ню)-3,’,3’”-Со(1’”^'”С3В9Нп)]Яа2СВ-58 [(8-((С6Н5СН2)2СН-С-(СН2-СН20)2)-1,2-С2В9Н1о)(1\2'-С2В9Нн)-3,3'σο]ΝδСВ-59 [(ί-αΟίΗ,ε^χΰΗ-ίΟΗ^οχι^Β,Ηκ,χΐ'^’-^Β,Ηί,^^’-εοίκ 1!П_£Л г/оу/ί ΖΖ+ΤΤ \ ЧГ>_1 ГТ _Сг» ХТГТ^/У’ТТ _^-ТТ Л'\ П ТТ \Ζ1 1,ώ-ι_2κ>9ι-ΐ]0Α 1 ,л. - СгВяНцХЗ.З’-Со^а СВ-61 [(в-аСгВ.оНцЗ-ОЧСНг-СНгОЪХиг-СзВ^юХГ,2^5^),)-3,3^^3 СЭ-63 [(8-(Ο6Η4(Οθχ8Ο2)Ν-(ΟΗ2-ΟΗ2ΟΧ)-1,2-Ο2Β9Η,0)(Γ,2,-€2Β9Η1ι)-3,3'- Со]№ СВ-64 [(«-(С^СОССОМЧСНгСНгОЪХВг-С^НюХГ.З'-едНпЗ-З.З’- Со]№ СВ-65 [(ЗЧ^-СНО-СбН^ОгХМЧСНз-СНзОХХЦг-^ВоНюХГ^'-С^Н,,)- З.З'-Со^а СВ-67 [(84(4-ΝΗ2)-06Η4-8Ο2ΝΗ-(0Η2-0Ηί0)2)-1,2·0ϊΒ4Ηι&)(Γ,2,-02Β9Ηιι)- 3,3'-ϋο]Ν3 СВ-76 [(8-((3-ОН)(5-ОН)-С6Н20-(СН2-СН20)2)-1,2-С2В9Н|о)(Г,2'-С2В9Н11)- 3,3'-Со^а СВ-77 [(1,2-С2В9Н|0)-3,3’-Со(1’,2’-С2В9Н||)-8ЧОСН2СН2)2(-3-О-(С6Нз(1- ОН))-5-0)-СН2СН2ОСН2СН2-8”-0-(Г’,2”-С2В9Н1о)-3”,3”’-Со(Г”,2'”- Ο2Β9Η,,)]Ν32 СВ-78 [1,3,5Ч(1,2-С3В9Н1о)-3,3’-Со(1’,2’-С2В9Н11)-8-(ОСН2СН2)20)г·· ΟόΗ3]Ν33 СВ-79 [((Цг-СзВрНюХЗ.З’-СоСГ.г’-СзВ^иН-СОСЩСНз^з-МН^аг СВ-80 [(1,2-02Β9Ηιο)-3,3’-Οο(Γ,2’-02Β9Ηιι)-8-(ΟΟΗ2ΟΗ2)2ΝΗ- СН2СН2ОСН3СН2-8”-ОЧГ’,2”-С2В9Н]о)-3’',3”’-Со(Г”,2’”-С2В9Нц)]Ка СВ-82 [(1,2-С2В9Н|о)-3,3’-Со(Г,2’-С2В9Н|о)-8,8,-ц-8-СН2СН2ОСН2СН2-8”-0- (1”,2”-Ο2Β9Η10)·3”,3”’-Οο(Γ”,2'”-Ο2Β3ιι)]Ν3 СВ-85 [(в-аг-сад-СбН^чснг-снда-иг-СгВрНюХг.г’-с^н,,)^^·- Со]№ СВ-87 [(8-(2,бЧСНгСЛХ-СбНзОЧСНг-СНгО^-Ьг-С^НшХГ,!1- С2В9Н1()-3,3'-Со]Ца СВ-88 [(8-(2,4,6-(СН3)гС6Н3О-(СН2-СН2О)3)-1,2-С2В9Н|0Х1',2'- СгВрНнХЗ.З'-СоДОа СВ-89 [(8Ч(2-С6Н5)-С6Н40ЧСН2-СН20)2)-1,2-С2В9Н1о)(Г,2,-С2В9Н1))-3>3·- Со]№ СВ-90 [(в-Цг-С^-СбНд-ЗОгХН-ССНг-СНгОЬХЬг-СгВрНюХГ.г’-СгВрН,,)- 3,3’-Οο]Ν3 СВ-91 [(8-(2,4,6-(СН5)3-С6Н2-8О21ЧН-(СН2-СН2О)2)-1,2-С2В9Н|0)(Г,2'- СгВфНпХХЗ'-Со^а СВ-92 [(8-((2-0^0^-^)-0(340-^^-^0)2)-1,2-С2В9Ню)(Г,2’Ο2Β9Η,ι)-3,3'-0ο]Κ - 22 011276СВ-94 [(8-((2-Вг)-СйН4ОЧСН2-СН20)2)-1,2-С2В,Н1о)(1,,2'-С2В9Н1|)-3,3'Со]КСВ-95 [(8-(2,4,6-(Вг)3-С6НгО-(СН2-СН2О)2)-1,2-СгВ,Н|О)(ГД'-СгВ,Н1|)-3>3'Со]КСВ-104 [(1,2-С2В9Ни)-3,3’-Со(Г,2’-С2В!>Н11)-8-(ОСНгСН2)2ЙН(СН2С6Н5)СН2СН2ОСН2СН>-8-О-(1,2'<С;В, Н„»)-3”,3’”-Со(Г”,2’-С2В,НцДОаСВ-105 [(1,2-С'2В,Н|.-,)-3,3'-Со(Г,2 -СгВ,Н|,)-8-(ОСН2СН,)2МН(СП;СИ2О1()СН2СН2ОСН2СН2-8”-О-(Г’,2”-С2В9Н1(1)-3,’,3”,-Со(Г”>2’”-С2В9Н1,)]ХаСВ-106 [(1,2-С2В,Н1(1)-3,3’.Со(1’,2’-С2ВШп)-8-(ОСН2СН2)2КН(С(СН3)з)СН2СН2ОСН1СН2-8’'-О-(1”,2’'-С2В,Н1„)-3”,3’”-Со(Г”.2’”-С2В,Н1|)|Ка и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть использованы в качестве ингибитора протеазы ВИЧ. - 7. Способ получения соединений СВ-21, СВ-40, СВ-41, СВ-43, СВ-44, СВ-45, СВ-49, СВ-51, СВ52, СВ-53, СВ-54, СВ-55, СВ-58, СВ-59, СВ-60, СВ-61, СВ-63, СВ-64, СВ-65, СВ-67, СВ-70, СВ-76, СВ82, СВ-85, СВ-87, СВ-88, СВ-89, СВ-90, СВ-91, СВ-92, СВ-94, СВ-95, СВ-102, СВ-103 по п.5 или 6, включающий в себя стадию, на которой бис-(дикарболид) 8-диоксанкобальта обрабатывают соединением Ь-Υ-Ζ или, необязательно, Ь-Ζ, где Ь выбран из группы, содержащей депротонированную гидроксигруппу, и/или аминогруппу, и/или замещенную аминогруппу, и/или амид, и/или сульфонамид, или тиоэфир, и где Υ и Ζ определены в п.3.
- 8. Способ получения соединений СВ-22, СВ-25, СВ-35, СВ-46, СВ-48, СВ-50, СВ-56, СВ-57, СВ71, СВ-77, СВ-78, СВ-79, СВ-80, СВ-104, СВ-105, СВ-106 по п.5 или 6, включающий в себя стадию, на которой бис-(дикарболид) 8-диоксанкобальта повторно обрабатывают соединением Ь-Υ-Ζ или, необязательно, Ь-Ζ, где Ь, Υ и Ζ определены в п.7 и полученный в результате продукт дополнительно, после его очистки, обрабатывают бис-(дикарболидом) 8-диоксанкобальта, данный процесс повторяют до достижения желаемой степени замещения реакционноспособных протонов в полиолах, полифенолах, аминах, амидах и сульфонамидах.
- 9. Способ получения новых соединений СВ-54 и СВ-59 по п.6, включающий в себя стадию, на которой бис-(дикарболид) 8-тетрагидрофуранкобальта обрабатывают соединением депротонированного пентафторфенола или депротонированного дибензилметанола.
- 10. Способ получения нового соединения СВ-19 по п.6, включающий в себя стадию, на которой соединение [(1,2-С2Β9Η11)-3,3'-Со-8',10'-(ΟΗ)2-(1,2-С2Β8Η1ο)-3''-Со-(1'',2''-С2Β9Η11)]С82 (Канастид) обрабатывают раствором серной кислоты при повышенной температуре.
- 11. Способ получения нового соединения СВ-24 по п.6, включающий в себя стадию, на которой соединение [(1,2-С2Β9Η10)-3,3'-Со(1',2'-С2Β9Η10)-8,8'-μ-NΗ], депротонированное гидридом натрия и растворенное в диметиловом эфире диэтиленгликоля (ОМЕ), обрабатывают при температуре окружающей среды эпихлоргидрином и данный продукт получают очисткой реакционной смеси на колонке с силикагелем.
- 12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения при лечении Ηΐν-инфекции и СПИД, содержащая по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ, выбранный из указанных выше соединений общей формулы (ΐ), ^^Α^Χ-Υ-Ζ^, по п.3 и/или общей формулы (ΐΐ), (Е')пА(-Х^)т, по п.4, и их фармацевтически приемлемые соли.
- 13. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения при лечении Ηΐν-инфекции и СПИД, содержащая по меньшей мере одно соединение по пп.5 и 6 или их фармацевтически приемлемые соли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004162A CZ2004162A3 (cs) | 2004-01-29 | 2004-01-29 | Nové inhibitory HIV proteasy |
| CZ20050027A CZ303046B6 (cs) | 2005-01-14 | 2005-01-14 | II. Inhibitory HIV proteasy |
| PCT/CZ2005/000006 WO2005073240A2 (en) | 2004-01-29 | 2005-01-27 | Novel hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601335A1 EA200601335A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA011276B1 true EA011276B1 (ru) | 2009-02-27 |
Family
ID=34827951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601335A EA011276B1 (ru) | 2004-01-29 | 2005-01-27 | Новые ингибиторы протеазы hiv |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8013190B2 (ru) |
| EP (1) | EP1732570A2 (ru) |
| KR (1) | KR20060129396A (ru) |
| CA (1) | CA2554245A1 (ru) |
| EA (1) | EA011276B1 (ru) |
| WO (1) | WO2005073240A2 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2049570B1 (en) | 2006-06-01 | 2016-08-10 | President and Fellows of Harvard College | Purification of a bivalently active antibody using a non-chromatographic method |
| WO2008140595A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-11-20 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic trivalent haptens, complexes thereof, and uses therefor |
| DE102007026701A1 (de) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Universität Leipzig | Neue chemische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20100216120A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Candace Pert | Rapid infectious virus assay |
| ES2768298T3 (es) | 2012-03-30 | 2020-06-22 | Kuraray Noritake Dental Inc | Adhesivo dental de una sola parte |
| CN104871335B (zh) * | 2012-12-26 | 2017-03-15 | 新日铁住金化学株式会社 | 有机电致发光元件用材料及使用其的有机电致发光元件 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3506754B2 (ja) * | 1994-03-09 | 2004-03-15 | 三菱化学株式会社 | 炭素クラスター誘導体 |
-
2005
- 2005-01-27 CA CA002554245A patent/CA2554245A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-27 WO PCT/CZ2005/000006 patent/WO2005073240A2/en active Application Filing
- 2005-01-27 US US10/597,408 patent/US8013190B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-27 KR KR1020067016706A patent/KR20060129396A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-27 EA EA200601335A patent/EA011276B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-27 EP EP05700503A patent/EP1732570A2/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| DE CLERCQ E.: "New perspectives for the treatment of HIV infections", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 63, 1998, pages 449-479, XP009050053, cited in the application, the whole document * |
| ERDMAN A.A. ET AL.: "Synthesis of new complex derivatives of bis-o-dicarbollyliron", VESTSI AKADEMII NAVUK BSSR, SERYYA KHIMICHNYKH NAVUK, no. 4, 1989, pages 109-110, XP009053326, ISSN: 0002-3590, summary abstract * |
| GRUNER B. ET AL.: "Cobalt bis(dicarbollide) ions with covalently bonded CMPO groups as selective extraction agents for lanthanide and actinide cations from highly acidic nuclear waste solutions", NEW JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 26, no. 10, 2002, pages 1519-1527, XP009049997, ISSN: 1144-0546, compounds 3a & 5a * |
| GRUNER B. ET AL.: "Cobalt Bis(dicarbollides)(1-) Covalently Attached to the Calix'4!arene Platform: The First Combination of Organic Bowl-Shaped Matrices and Inorganic Metallaborane Cluster Anions", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, no. 10, May 2005 (2005-05), pages 2022-2039, XP002344295, ISSN: 1434-193X, cited in the application, the whole document * |
| LEBON F. ET AL.: "Approaches to the design of effective HIV-1 protease inhibitors", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7, no. 4, April 2000 (2000-04), pages 455-477, XP009049976, ISSN: 0929-8673, cited in the application, the whole document * |
| PLESEK J. ET AL.: "Potential uses of metallocarborane sandwich anions for analysis, characterisation and isolation of various cations and organic bases", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 49, 1984, pages 2776-2789, XP009050055, table V * |
| SIVAEV I.B. ET AL.: "Derivatives of the closo-dodecaborate anion and their application in medicine", RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, vol. 51, no. 8, August 2002 (2002-08), pages 1362-1374, XP002344297, ISSN: 1066-5285, cited in the application, the whole document * |
| SIVAEV I.B. ET AL.: "Synthesis of functional derivatives of the '3,3'-Co(1,2-C2B9H11)2!<-> anion", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 649, no. 1, 15 April 2002 (2002-04-15), pages 1-8, XP004351182, ISSN: 0022-328X, compound 10 * |
| VALLIANT J.F. ET AL.: "The medicinal chemistry of carboranes", COORDINATION CHEMISTRY REVIEWS, vol. 232, no. 1-2, October 2002 (2002-10), pages 173-230, XP002344296, ISSN: 0010-8545, cited in the application, the whole document * |
| ZUBREICHUK Z.P. ET AL.: "Synthesis and Some Transformations of Complex Salts of Bis-o-dicarbollyliron(II), -cobalt(II), and -nickel(II)", RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, vol. 71, no. 4, April 2001 (2001-04), pages 531-534, XP009053448, ISSN: 1070-3632, compound IIIa * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005073240A3 (en) | 2005-11-17 |
| EA200601335A1 (ru) | 2006-12-29 |
| KR20060129396A (ko) | 2006-12-15 |
| US8013190B2 (en) | 2011-09-06 |
| CA2554245A1 (en) | 2005-08-11 |
| WO2005073240A2 (en) | 2005-08-11 |
| US20090012044A1 (en) | 2009-01-08 |
| EP1732570A2 (en) | 2006-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2125978C (en) | Improvements in chemical compounds | |
| JP6049630B2 (ja) | Ａｉｄｓを処置する為に有用な化合物 | |
| EA011276B1 (ru) | Новые ингибиторы протеазы hiv | |
| US11046704B2 (en) | Derivatives of porphyrins, their process of preparation and their use for treating viral infections | |
| CN110002987B (zh) | 苯基亚烯丙基环己烯酮衍生物及制备方法和用途 | |
| JP2009536622A (ja) | Ｒｎアーゼｌを活性化する抗ウイルス剤 | |
| CA3023854A1 (en) | Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compounds, preparation method therefor, and use thereof | |
| Baumgartner et al. | Structure‐based design and synthesis of the first weak non‐phosphate inhibitors for IspF, an enzyme in the non‐mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis | |
| CA3033858A1 (en) | Sofosbuvir derivatives for the treatment of hepatitis c | |
| CN104876860B (zh) | 一种二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2014012467A1 (zh) | 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| Han et al. | Discovery of potent ebola entry inhibitors with (3S, 4aS, 8aS)-2-(3-amino-2-hydroxypropyl) decahydroisoquinoline-3-carboxamide scaffold | |
| US9901570B2 (en) | Breast cancer cell growth-inhibiting enzyme inhibitors, method for the production thereof, and use thereof | |
| CN110872263B (zh) | 一种化合物以及制备方法和应用 | |
| JP2022551557A (ja) | Ｎ－（２－アミノフェニル）－プロパ－２－エナミド誘導体、およびがんの治療におけるその使用 | |
| EP2163553B1 (en) | Arene connected polyamine macroring derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof | |
| EP4173621A1 (en) | Pharmaceutical composition, its use as a drug and new compounds, especially for treating sars-cov-2 infection | |
| TW201934543A (zh) | 以鋅結合劑為基礎的ｅｂｎａ１專一性化合物 | |
| US20230339862A1 (en) | Novel dibenzoacridinium derivatives, their process of preparation and their use for treating viral infections | |
| CZ2004162A3 (cs) | Nové inhibitory HIV proteasy | |
| JP2007520485A (ja) | 新規なｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 | |
| CZ200527A3 (cs) | II Inhibitory HIV proteasy | |
| CN103570688B (zh) | 2，5-二氨甲基吡嗪类化合物、其药物组合物、制备方法和用途 | |
| CN104262352A (zh) | 喜树碱衍生物及其医药用途 | |
| CN114591346A (zh) | 一种喜树碱前药、制备方法、应用及其盐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |