ES2862325T3 - Triterpenoides modificados en C-3 y C-17 como inhibidores del VIH-1 - Google Patents
Triterpenoides modificados en C-3 y C-17 como inhibidores del VIH-1 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2862325T3 ES2862325T3 ES17704093T ES17704093T ES2862325T3 ES 2862325 T3 ES2862325 T3 ES 2862325T3 ES 17704093 T ES17704093 T ES 17704093T ES 17704093 T ES17704093 T ES 17704093T ES 2862325 T3 ES2862325 T3 ES 2862325T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- group
- methyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCC(C)C(C)CC(CC1C[C@@](C)CC1)C(C)OC* Chemical compound CCC(C)C(C)CC(CC1C[C@@](C)CC1)C(C)OC* 0.000 description 6
- WYNPUGQWNXJUPY-GQYLZUTBSA-N CC(C)(C)[SiH-](C)(C)OC(C(COc1cccc(C#N)n1)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)[SiH-](C)(C)OC(C(COc1cccc(C#N)n1)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O WYNPUGQWNXJUPY-GQYLZUTBSA-N 0.000 description 1
- SSHUKEHKXTWRLC-VRPOXHJASA-N CC(C)(C1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C#N)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1C([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@H](C(O)=O)O Chemical compound CC(C)(C1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C#N)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1C([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@H](C(O)=O)O SSHUKEHKXTWRLC-VRPOXHJASA-N 0.000 description 1
- SCMOEYDZCUDRED-BSSNZVOZSA-N CC(C)(C1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C(N)=O)C(O)=O)=CC[C@]1(C)C(CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H](C(CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@@H](C(O)=O)O Chemical compound CC(C)(C1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C(N)=O)C(O)=O)=CC[C@]1(C)C(CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H](C(CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@@H](C(O)=O)O SCMOEYDZCUDRED-BSSNZVOZSA-N 0.000 description 1
- JEWWQKFUGXVYCO-SDOBAICUSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(CCOc3c(C(F)(F)F)cccn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(CCOc3c(C(F)(F)F)cccn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O JEWWQKFUGXVYCO-SDOBAICUSA-N 0.000 description 1
- RPACSGLXIAYYFY-LRFGLVJZSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(CCOc3nccc(Cl)c3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(CCOc3nccc(Cl)c3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O RPACSGLXIAYYFY-LRFGLVJZSA-N 0.000 description 1
- AYGMZOBECYCTQB-LXLVTNJJSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(COc3cc(-c4ccccc4)n[n]3C)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(COc3cc(-c4ccccc4)n[n]3C)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O AYGMZOBECYCTQB-LXLVTNJJSA-N 0.000 description 1
- KVZHLSWAYDXAMS-WGAHZORLSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(COc3cc(C#N)ccn3)C(OCc3ccccc3)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(COc3cc(C#N)ccn3)C(OCc3ccccc3)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O KVZHLSWAYDXAMS-WGAHZORLSA-N 0.000 description 1
- LVLQUFRLRPXUPE-JVLOLCGSSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(COc3cccnn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CCC3(COc3cccnn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O LVLQUFRLRPXUPE-JVLOLCGSSA-N 0.000 description 1
- ZLXZMVZURXDWHE-JBFCFOCKSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@@]3(COc3cnccn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@@]3(COc3cnccn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O ZLXZMVZURXDWHE-JBFCFOCKSA-N 0.000 description 1
- SSHUKEHKXTWRLC-OMWVVCKZSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C#N)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@@H](C(O)=O)O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C#N)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@@H](C(O)=O)O SSHUKEHKXTWRLC-OMWVVCKZSA-N 0.000 description 1
- BFVYPDKYTSEFHL-YEXJYHTHSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C#N)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@H](COC)O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc(nccc3)c3C#N)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@H](COC)O BFVYPDKYTSEFHL-YEXJYHTHSA-N 0.000 description 1
- HWNKGJIEXNYFJG-LCNVCTKYSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc3c(C=O)cccn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@H](CO)O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(C(CC3)=CC[C@]3(COc3c(C=O)cccn3)C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC[C@H](CO)O HWNKGJIEXNYFJG-LCNVCTKYSA-N 0.000 description 1
- CIQJXPXLWZVPNO-JHXCDIORSA-N CC(C)[n]1nncc1OCC(CC1)(CC=C1/C(/C(C)(C)[C@@H](C)CC1)=C/CC[C@@H](CCC[C@H]2[C@@H](CC3)C(C)=C)[C@]1(C)[C@H](C)CC[C@]23NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)C(O)=O Chemical compound CC(C)[n]1nncc1OCC(CC1)(CC=C1/C(/C(C)(C)[C@@H](C)CC1)=C/CC[C@@H](CCC[C@H]2[C@@H](CC3)C(C)=C)[C@]1(C)[C@H](C)CC[C@]23NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)C(O)=O CIQJXPXLWZVPNO-JHXCDIORSA-N 0.000 description 1
- UPPYMAFJXLWYQB-AZKIAJQDSA-N CCOC(C(CO[AlH2])(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCC1S(C)(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(CO[AlH2])(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCC1S(C)(=O)=O)=O UPPYMAFJXLWYQB-AZKIAJQDSA-N 0.000 description 1
- NNAASTWPMIUSET-HNAXPKEASA-N CCOC(C(CO[AlH2])(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(CO[AlH2])(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O NNAASTWPMIUSET-HNAXPKEASA-N 0.000 description 1
- APIDGWCTKXPKLN-DTPOOMLKSA-N CCOC(C(COc1n[n](C)c(C(F)(F)F)c1)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(COc1n[n](C)c(C(F)(F)F)c1)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O APIDGWCTKXPKLN-DTPOOMLKSA-N 0.000 description 1
- WKYNSTAAVYZBOI-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(COc1n[n](C)c(C(F)(F)F)c1)(CC1)CCC11OCCO1)=O Chemical compound CCOC(C(COc1n[n](C)c(C(F)(F)F)c1)(CC1)CCC11OCCO1)=O WKYNSTAAVYZBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRDSVYBOPLVMMJ-AZVFLLDMSA-N CCOC(C(COc1n[s]c(C(C)=C)c1)(CC1)CC=C1/C(/C(C)(C)[C@@H](C)CC1)=C/CC[C@@H](CCCC23)[C@]1(C)[C@](C)(CC1)C2[C@@]3([C@@H](CC2)C(C)=C)[C@@]12NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(COc1n[s]c(C(C)=C)c1)(CC1)CC=C1/C(/C(C)(C)[C@@H](C)CC1)=C/CC[C@@H](CCCC23)[C@]1(C)[C@](C)(CC1)C2[C@@]3([C@@H](CC2)C(C)=C)[C@@]12NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O YRDSVYBOPLVMMJ-AZVFLLDMSA-N 0.000 description 1
- CHJFSSAIOGZMRT-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(COc1n[s]c(C)c1)(CC1)CC=C1OS(C(F)(F)F)(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(COc1n[s]c(C)c1)(CC1)CC=C1OS(C(F)(F)F)(=O)=O)=O CHJFSSAIOGZMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQISLZXHJQGSO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(COc1n[s]c(C)c1)(CC1)CCC11OCCO1)=O Chemical compound CCOC(C(COc1n[s]c(C)c1)(CC1)CCC11OCCO1)=O SQQISLZXHJQGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSCCOZIGRCZRM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(COc1nc(C(OCC)=O)c[s]1)(CC1)CC=C1OS(C(F)(F)F)(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(COc1nc(C(OCC)=O)c[s]1)(CC1)CC=C1OS(C(F)(F)F)(=O)=O)=O PCSCCOZIGRCZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKWQLWKSQUHEV-JJNWSGFTSA-N CCOC(C(COc1ncccc1)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCC(CC1)(CCS1(=O)=O)O)=O Chemical compound CCOC(C(COc1ncccc1)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCC(CC1)(CCS1(=O)=O)O)=O XMKWQLWKSQUHEV-JJNWSGFTSA-N 0.000 description 1
- BSEVOIXSWQBLBU-OZFVTMCASA-N CCOC([C@@](CCO)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CCCNCCN(CC2)CCS2(=O)=O)[C@H]1[C@H](CCC1)[C@@H]1C(C)=C)=O Chemical compound CCOC([C@@](CCO)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CCCNCCN(CC2)CCS2(=O)=O)[C@H]1[C@H](CCC1)[C@@H]1C(C)=C)=O BSEVOIXSWQBLBU-OZFVTMCASA-N 0.000 description 1
- JZGZGIRQYURGPR-UABCKUQSSA-N CCOC([C@@](COc(nccc1)c1C#N)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O Chemical compound CCOC([C@@](COc(nccc1)c1C#N)(CC1)CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O JZGZGIRQYURGPR-UABCKUQSSA-N 0.000 description 1
- GSFZRSXCTSUQEK-JVLOLCGSSA-N CC[n]1nncc1OCC(CC1)(CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)C(O)=O Chemical compound CC[n]1nncc1OCC(CC1)(CC=C1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN(CC1)CCS1(=O)=O)C(O)=O GSFZRSXCTSUQEK-JVLOLCGSSA-N 0.000 description 1
- IMWKBJQWFFNCHO-UHFFFAOYSA-N CO[O](c1ccccc1)=C Chemical compound CO[O](c1ccccc1)=C IMWKBJQWFFNCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUNRQZJYAKALM-PLBMGCPHSA-N C[C@@H](CC1)C(C)(C)/C(/C(CC2)=CCC2(COC(c2ccccc2)=O)C(OCc2ccccc2)=O)=C\CC[C@@H](CC2)[C@]1(C)[C@](C)(CC1)[C@H]2[C@@H]([C@@H](CC2)C(C)=C)[C@@]12NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound C[C@@H](CC1)C(C)(C)/C(/C(CC2)=CCC2(COC(c2ccccc2)=O)C(OCc2ccccc2)=O)=C\CC[C@@H](CC2)[C@]1(C)[C@](C)(CC1)[C@H]2[C@@H]([C@@H](CC2)C(C)=C)[C@@]12NCCN(CC1)CCS1(=O)=O TXUNRQZJYAKALM-PLBMGCPHSA-N 0.000 description 1
- UJCHFOVPDXHPQB-FPHGZWHKSA-N C[C@@](CN[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(C(CC2)=CC[C@]2(COc(nccc2)c2C#N)C(O)=O)=CC1)(CO)O Chemical compound C[C@@](CN[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(C(CC2)=CC[C@]2(COc(nccc2)c2C#N)C(O)=O)=CC1)(CO)O UJCHFOVPDXHPQB-FPHGZWHKSA-N 0.000 description 1
- FQAJHQUIEVUZEC-JZBHETDMSA-N C[C@@](CN[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(C(CC2)=CC[C@]2(COc(nccc2)c2C(N)=O)C(O)=O)=CC1)(CO)O Chemical compound C[C@@](CN[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(C(CC2)=CC[C@]2(COc(nccc2)c2C(N)=O)C(O)=O)=CC1)(CO)O FQAJHQUIEVUZEC-JZBHETDMSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-O c1c[nH+]ccn1 Chemical compound c1c[nH+]ccn1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/503—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from viruses
- C12N9/506—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from viruses derived from RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16211—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV gagpol
- C12N2740/16222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 es isopropenilo o isopropilo; A es -alquilo C1-6-O-R0; en la que R0 es heteroaril-Q0; Q0 se selecciona del grupo de -H, -CN, -alquilo C1-6, -COOH, -Ph, -O-alquilo C1-6, -halo, -CF3, Y se selecciona del grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, y - CONHOH, en la que n = 1-6; R2 es -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo o -alquilo C1-6 sustituido con arilo; W está ausente o es -CH2- o -CO-; R3 es -H, -alquilo C1-6 o -alquilo C1-6 sustituido con alquilo; R4 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido con C1-6, - alquilo C1-6-Q1, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q1, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -COR6, -SO2R7, -SO2NR2R2 y **(Ver fórmula)** en las que G se selecciona del grupo de -O-, -SO2- y -NR12-; en las que Q1 se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -fluoroalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9, -CONR8R9 y -SO2R7; R5 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, alquilo sustituido con alquilo C1-6, -alquilo C1-6- NR8R9, -COR3, -SO2R7 y -SO2NR2R2; con la condición de que R4 o R5 no sean -COR6 cuando W sea -CO-; con la condición adicional de que únicamente uno de R4 o R5 se seleccione entre el grupo de -COR6, -COCOR6, - SO2R7 y -SO2NR2R2; R6 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido con alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo sustituido con C3-6-Q2, -alquilo C1-6-Q2, -alquilo sustituido con alquilo C1-6-Q2, -cicloalquilo C3-6-Q2, aril-Q2, - NR13R14, y -OR15; en la que Q2 se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, - CONHSO2R3 y -CONHSO2NR2R2; R7 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6, -cicloalquilo C3-6, -CF3, arilo y heteroarilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquilo C1-6-Q2 y -COOR3, o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de: **(Ver fórmula)** M se selecciona del grupo de -R15, -SO2R2, -SO2NR2R2, -OH y -NR2R12; V se selecciona del grupo de -CR10R11-, -SO2-, -O- y -NR12-; con la condición de que únicamente uno de R8 o R9 pueda ser -COOR3; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6 y - cicloalquilo C3-6; R12 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo, -CONR2R2, -SO2R3 y - SO2NR2R2; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo sustituido con C1-6, -alquilo C1-6-Q3, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q3 y alquilo sustituido con C1-6 -Q3; Q3 se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR2R12, -CONR2R2, -COOR2, -OR2 y -SO2R3; R15 se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo sustituido con C1-6, -alquilo C1-6-Q3, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q3 y -alquilo sustituido con C1-6 -Q3; R16 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -NR2R2, y -COOR2; con la condición de que cuando V sea -NR12-, R16 no sea -NR2R2; y R17 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -COOR3 y arilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Triterpenoides modificados en C-3 y C-17 como inhibidores del VIH-1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos útiles contra el VIH y, más particularmente, a compuestos derivados de ácido betulínico y otros compuestos que son útiles como inhibidores de la maduración del VIH, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, así como a procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
La infección por el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un gran problema médico, y se calcula que hacia finales de 2010 había 45-50 millones de personas infectadas a nivel mundial. La cantidad de casos de VIH y sida (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se informaron aproximadamente 5,0 millones de nuevas infecciones y 3,1 millones de personas murieron de sida. Los fármacos que se encuentran actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (RT) o combinaciones aprobadas de pastilla única: zidovudina (o AZT o RETROVIR®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal fumarato de tenofovir disoproxilo (o Viread®), emtricitabina (o FTC - Emtriva®); Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina), Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina), Truvada® (contiene Viread® y Emtriva®); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), Atripla® (Truvada® Sustiva®), y etravirina, e inhibidores de proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra®(lopinavir y Ritonavir), darunavir, atazanavir (Reyataz®) y tipranavir (Aptivus®) y cobicistat, e inhibidores de la integrasa, tales como raltegravir (Isentress®), e inhibidores de la entrada, tales como enfuvirtida (T-20) (Fuzeon®) y maraviroc (Selzentry®).
Cada uno de estos fármacos únicamente puede restringir transitoriamente la replicación vírica si se usan en solitario. Sin embargo, cuando se usan combinados, estos fármacos tienen un gran efecto sobre el avance de la viremia y la enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones significativas de las tasas de mortalidad entre pacientes con sida como consecuencia de la extensa aplicación de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, las terapias de fármacos combinados en última instancia pueden fracasar en el 30 al 50 % de los pacientes. Una potencia insuficiente de los fármacos, la falta de cumplimiento, una penetración restringida al tejido y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no se pueden fosforilar en las células en reposo) pueden ser la causa de la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y el rápido recambio de VIH-1, en combinación con la frecuente incorporación de mutaciones, produce la aparición de variantes resistentes a los fármacos y fallos en el tratamiento cuando están presentes concentraciones subóptimas del fármaco. Por lo tanto, se necesitan agentes anti-VIH novedosos que muestren diferentes patrones de resistencia y una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad, para proporcionar más opciones de tratamiento. Los inhibidores de la fusión del VIH y los antagonistas de correceptores de la entrada del VIH mejorados son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH estudiados por varios investigadores.
Los inhibidores del acoplamiento del VIH son una subclase adicional de compuestos antivíricos que se unen a la glicoproteína superficial gp120 del VIH e interfieren con la interacción entre la proteína superficial gp120 y el receptor de la célula hospedadora CD4. Por lo tanto, evitan que el VIH se acople al linfocito T humano CD4, y bloquean la replicación del VIH en la primera fase del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores del acoplamiento del VIH se han mejorado en un intento por obtener compuestos con máxima utilidad y eficacia como agentes antivíricos. En particular, las Patentes de Estados Unidos n° 7.354.924 y U.S. 7.745.625 son ilustrativas de los inhibidores de la unión del VIH.
Otra clase emergente de compuestos para el tratamiento del VIH se denominan inhibidores de la maduración del VIH. La maduración es la última de las 10 o más etapas de la replicación del VIH o del ciclo de vida del VIH, en el que el VIH se vuelve infeccioso como consecuencia de varios eventos de escisión mediados por la proteasa del VIH en la proteína gag que, en última instancia, genera la liberación de la proteína de la cápside (CA). Los inhibidores de la maduración evitan que la cápside del VIH se ensamble y madure de manera adecuada, que forme una cubierta externa protectora o que surja de células humanas. En cambio, se producen virus no infecciosos que evitan ciclos posteriores de la infección por VIH.
Ahora se ha demostrado que ciertos derivados del ácido betulínico muestran una potente actividad contra el VIH como inhibidores de la maduración del VIH. Por ejemplo, el documento US 7.365.221 divulga derivados de dihidrobetulina y betulina monoacilados y su uso como agentes anti-VIH. Como se analiza en la referencia '221, la esterificación del ácido betulínico (1) con ciertos grupos acilo sustituidos, tales como grupos 3',3'-dimetilglutarilo y 3',3'-dimetilsuccinilo producía derivados que tienen actividad potenciada (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39: 1016-1017 (1996)). Los derivados del ácido dihidrobetulínico y del ácido betulínico acilados que son potentes agentes anti-VIH también se describen en la Pat. de Estados Unidos n.° 5.679.828. La esterificación del hidroxilo en
el carbono 3 de betulina con ácido succínico también produjo un compuesto capaz de inhibir la actividad del VIH-1 (Pokrovskii, A. G., et al., “Synthesis of derivatives of plant triterpenes and study of their antiviral and immunostimulating activity”, Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, Vol. 9, N° 3, págs. 485-491 (2001) (Resumen en inglés).
Otras referencias al uso de tratamiento de la infección por VIH con compuestos derivados del ácido betulínico incluyen los documentos US 2005/0239748 y US 2008/0207573, así como los documentos WO2006/053255, WO2009/100532 WO2011/007230, WO2014/123889 y WO2015/157483
Un compuesto de la maduración del VIH en proceso de desarrollo se ha identificado como Bevirimat o PA-457, con la fórmula química de C36H56O6 y el nombre IUPAC de ácido 3p-(3-carboxi-3-metilbutanoiloxi)lup-20(29)-en-28-oico. En el presente documento también se hace referencia a las solicitudes de Bristol-Myers Squibb tituladas “MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS” USSN 13/151.706, presentada el 2 de junio de 2011 (ahora documento U.S. 8.754.068) y “C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS” USSN 13/151.722, presentada el 2 de junio de 2011 (ahora documento U.S. 8.802.661). También se hace referencia a la solicitud titulada “C-28 AMINeS OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS” USSN 13/359.680, presentada el 27 de enero de 2012 (ahora documento U.S. 8.748.415). Además, se hace referencia a la solicitud titulada “C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY” USSN 13/359.727, presentada el 27 de enero de 2012 (ahora documento U.S. 8.846.647). También se hace referencia adicionalmente a la solicitud “C-3 CYCLOALKENYL TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY”, presentada USSN 13/760.726 el 6 de febrero de 2013 (ahora documento U.S. 8.906.889), así como a la solicitud titulada “Triterpenoids with HIV Maturation Inhibitory Activity” USSN 14/682.179, presentada el 9 de abril de 2015.
Los que se necesita ahora en la técnica son nuevos compuestos que sean útiles como inhibidores de la maduración del VIH, así como nuevas composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos. En particular, son necesarios nuevos compuestos que sean eficaces contra los mutantes del VIH genotípicos emergentes.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I a continuación, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus, tal como el VIH. Los compuestos de la fórmula I son agentes antivíricos eficaces, particularmente como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y sida.
Una realización de la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que R1 es isopropenilo o isopropilo;
A es -alquilo C1-6-OR0;
en la que R0 es heteroaril-Qü;
Q0 se selecciona del grupo de -H, -CN, -alquilo C1-6, -COOH, -Ph, -Oalquilo C1-6, -halógeno, -CF3,
Y se selecciona del grupo
de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, y -CONHOH;
R2 es -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo o -alquilo C1-6 sustituido con arilo;
W está ausente, o es -CH2- o -CO-;
R3 es -H, -alquilo C1-6 o -alquilo C1-6 sustituido con alquilo;
R4 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C-i-6-cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido con C1-6, alquilo C1-6-Q1, -alquilo Ci-6-cicloalquilo C3-6-Q1, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -COR6, -SO2R7, -SO2NR2R2, y
en las que G se selecciona del grupo de -O-, -SO2- y -NR12-;
en las que Q1 se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -fluoroalquilo C1.6, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9, -CONR8R9 y -SO2R7;
R5 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo C1.6 sustituido con alquilo, -alquilo C1-6-NR8R9, -COR3, -SO2R7 y -SO2NR2R2;
con la condición de que R4 o R5 no sea -COR6 cuando W sea -CO-;
con la condición adicional de que únicamente uno de R4 o R5 se seleccione entre el grupo de -COR6, -COCOR6,-SO2R7 y -SO2NR2R2;
R6 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1.6 sustituido con alquilo, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6-Q2 sustituido, -alquilo C1.6-Q2, -alquilo C1-6-Q2 sustituido con alquilo , -cicloalquilo C3-6-Q2, aril-Q2, -NR13R14, y -OR15;
en las que Q2 se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3, y -CONHSO2NR2R2;
R7 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6, -cicloalquilo C3-6, -CF3, arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, - alquilo sustituido con C1-6, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquilo C1.6-Q2, y -COOR3,
o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de:
V se selecciona del grupo de -CR 10R11-, -SO2-, -O- y -NR 12-;
con la condición de que únicamente uno de R8 o Rg pueda ser -COOR3;
R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6 y -cicloalquilo C3-6;
R12 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo Ci-6 sustituido con alquilo, -CONR2R2, -SO2R3, y -SO2NR2R2;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, - alquilo sustituido con C1-6, -alquilo C1.6-Q3, -alquilo Ci-6-cicloalquilo C3-6-Q3, y alquilo sustituido con C1-6-Q3;
Q3 se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR2R12, -CONR2R2, -COOR2, -OR2, y -SO2R3; R15 se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, - alquilo sustituido con C1-6, -alquilo C1.6-Q3, -alquilo Ci-6-cicloalquilo C3-6-Q3 y - alquilo sustituido con C1-6-Q3;
R16 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -NR2R2, y -COOR2;
con la condición de que cuando V sea -NR 12-; R16 no sea -NR2R2; y
R17 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -COOR3, y arilo.
En una realización más, se proporciona un procedimiento para tratar mamíferos infectados con un virus, especialmente en los que dicho virus es VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antivírica eficaz de un compuesto que se selecciona del grupo de compuestos de la fórmula I, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el compuesto de la fórmula I puede administrarse junto con una cantidad antivírica eficaz de otro agente para el tratamiento del sida seleccionado del
grupo que consiste en: (a) un agente antivírico del sida; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, y uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables; y opcionalmente junto con otro agente para el tratamiento del sida seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antivírico del sida; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
En otra realización de la invención, se proporcionan uno o más procedimientos para fabricar los compuestos de la fórmula I en el presente documento.
También se describen en el presente documento compuestos intermedios útiles en la fabricación de los compuestos de la fórmula I en el presente documento.
La presente invención se dirige a estos, así como otros extremos importantes, descritos de aquí en adelante.
Descripción detallada de las realizaciones
Como se usa en el presente documento, las formas singulares “un”, “una”, y “el/la” incluyen referencia al plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
Dado que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y, por lo tanto, aparecer como mezclas de diastereómeros, la presente divulgación incluye la formas diastereoisoméricas individuales de los compuestos de la fórmula I además de las mezclas de los mismos.
Definiciones
A menos que se exponga específicamente en otro lugar de la solicitud, se pueden usar uno o más de los siguientes términos en el presente documento, y tendrán los siguientes significados:
“H” hace referencia a hidrógeno, incluyendo sus isótopos, tales como deuterio.
El término "alquilo C1-6", como se usa en el presente documento, y en las reivindicaciones (a menos que se especifique otra cosa) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares
"Fluoroalquilo C1-C4" hace referencia a alquilo C1-C4 sustituido con F, en el que al menos un átomo de H está sustituido por un átomo de F, y cada átomo de H puede estar independientemente sustituido por un átomo de F; "Halógeno" o “halogeno” hace referencia a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo "arilo" o "Ar" hace referencia a grupos de solo carbono monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalogenometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalogenometilo, y, un anillo heteroalicíclico combinado de cinco o seis miembros
Un grupo "heteroarilo" hace referencia a un grupo de anillos monocíclicos o fusionados (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tiene, en el anillo o anillos, uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene, además, un sistema de electrones pi completamente conjugado. A menos que se indique otra cosa, el grupo heteroarilo se puede acoplar con un átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Ha de apreciarse que el término "heteroarilo" pretende incluir un N-óxido del heteroarilo de origen si dicho N-óxido es químicamente viable como se conoce en la técnica. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando están sustituidos, el grupo o grupos sustituidos son preferiblemente uno o más seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalogenometilo, ureido, amino, y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente. Un grupo "heteroalicíclico" hace referencia a un grupo de anillos monocíclicos o fusionados que tienen, en el anillo o anillos, uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se
seleccionan de aquellos que proporcionan disposiciones de enlaces estables y no pretenden incluir sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y sus S-óxidos y tetrahidropiranilo. Cuando están sustituidos, el grupo o grupos sustituidos son preferiblemente uno o más seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalogenometanosulfonamido, trihalogenometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquilo" hace referencia a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que en el presente documento se indique un intervalo numérico, por ejemplo, "1-20", significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive). Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, el grupo o grupos sustituyentes son, preferiblemente, uno o más seleccionados individualmente de trihalogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalogenometanosulfonamido, trihalogenometanosulfonilo, y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros combinado.
Un grupo "cicloalquilo" hace referencia a un grupo de anillos de solo carbono monocíclicos o fusionados (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono), en el que uno o más anillos no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, el grupo o grupos sustituyentes son, preferiblemente, uno o más seleccionados individualmente de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalogenometanosulfonamido, trihalogenometanosulfonilo, sililo, amidino, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, con Rx y Ry como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquenilo" hace referencia a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" hace referencia a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo "hidroxi" hace referencia a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" hace referencia tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo, como se define en el presente documento.
Un grupo "ariloxi" hace referencia tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, como se define en el presente documento.
Un grupo "heteroariloxi" hace referencia a un grupo heteroaril-O- con heteroarilo como se define en el presente documento.
Un grupo "heteroalicicloxi" hace referencia a un grupo heteroalicíclico-O- con heteroalicíclico como se define en el presente documento.
Un grupo "tiohidroxi" hace referencia a un grupo -SH.
Un grupo "tioalcoxi" hace referencia tanto a un grupo S-alquilo como un grupo -S-cicloalquilo, como se define en el presente documento.
Un grupo "tioariloxi" hace referencia tanto a un grupo -S-arilo como un grupo -S-heteroarilo, como se define en el presente documento.
Un grupo "tioheteroariloxi" hace referencia a un grupo heteroaril-S- con heteroarilo como se define en el presente documento.
Un grupo "tioheteroalicicloxi" hace referencia a un grupo heteroalicíclico-S- con heteroalicíclico como se define en el
presente documento.
Un grupo "carbomlo" hace referencia a un grupo -C(=O)-R", donde R" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), como se define cada uno en el presente documento.
Un grupo "aldehído" hace referencia a un grupo carbonilo donde R" es hidrógeno.
Un grupo "tiocarbonilo" hace referencia a un grupo -C(=S)-R", con R" como se define en el presente documento. Un grupo "ceto" hace referencia a un grupo -CC(=O)C- en el que el carbono en cualquiera o ambos lados del C=O puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroalicíclico.
Un grupo "trihalogenometanocarbonilo" hace referencia a un grupo Z3CC(=O)- siendo dicho Z un halógeno.
Un grupo "C-carboxi" hace referencia a un grupo -C(=O)O-R", con R" como se define en el presente documento. Un grupo "O-carboxi" hace referencia a un grupo R"C(-O)O-, con R" como se define en el presente documento. Un grupo "ácido carboxílico" hace referencia a un grupo C-carboxi en el que R" es hidrógeno.
Un grupo "trihalogenometilo" hace referencia a un grupo -CZ3, en el que Z es un grupo halógeno como se define en el presente documento.
Un grupo "trihalogenometanosulfonilo" hace referencia a un grupo Z3CS(=O)2- con Z como se ha definido anteriormente.
Un grupo "trihalogenometanosulfonamido" hace referencia a un grupo Z3CS(=O)2NRX- con Z como se ha definido anteriormente y siendo Rx H o alquilo (C1-6).
Un grupo "sulfinilo" hace referencia a un grupo -S(=O)-R", siendo R" alquilo (C1-6).
Un grupo "sulfonilo" se hace referencia a un grupo -S(=O)2R", siendo R" alquilo (C1-6).
Un grupo "S-sulfonamido" hace referencia a -S(=O)2NRXRY, siendo RXy RY independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-sulfonamido" hace referencia a un grupo R"S(=O)2NRx-, siendo Rx H o alquilo (C1-6).
Un grupo "O-carbamilo" hace referencia a un grupo -OC(=O)NRxRy, siendo Rx y RY independientemente H o alquilo (C1-6).
Un grupo "N-carbamilo" hace referencia a un grupo RxOC(=O)NRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).
Un grupo "O-tiocarbamilo" hace referencia a un grupo -OC(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).
Un grupo "N-tiocarbamilo" hace referencia a un grupo RxOC(=S)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).
Un grupo "amino" hace referencia a un grupo -NH2.
Un grupo "C-amido" hace referencia a un grupo -C(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "C-tioamido" hace referencia a un grupo -C(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).
Un grupo "N-amido" hace referencia a un grupo RxC(=O)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "ureido" hace referencia a un grupo -NRxC(=O)NRyRy2, siendo Rx, Ry, y Ry2 independientemente H o alquilo (C1-6).
Un grupo "guanidino" hace referencia a un grupo -RxNC(=N)NRyRy2, siendo Rx, Ry, y Ry2 independientemente H o alquilo (C1-6).
Un grupo “amidino” hace referencia a un grupo RxRyNC(=N)-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "ciano" hace referencia a un grupo -CN.
Un grupo "sililo" hace referencia a -Si(R")3, siendo R" alquilo (C1.6) o fenilo.
Un grupo "fosfonilo" hace referencia a P(=O)(ORx)2 siendo Rx alquilo (Ci-a).
Un grupo "hidrazino" hace referencia a un grupo -NRxNRyRy2, siendo Rx, Ry, y Ry2 independientemente H o alquilo (Ci-a).
Un grupo "N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros" hace referencia a
Un grupo “espiro” es un grupo orgánico bicíclico con anillos conectados a través de un único átomo. Los anillos pueden ser de diferente naturaleza o idénticos. El átomo de conexión también se denomina el espiroátomo, lo más a menudo un carbono cuaternario ("espirocarbono").
Un grupo “oxoespiro” o “oxaespiro” es un grupo espiro que tiene un oxígeno contenido dentro de la estructura anular bicíclica. Un grupo “dioxoespiro” o “dioxaespiro” tiene dos oxígenos dentro de la estructura anular bicíclica.
Cualesquiera dos grupos R adyacentes pueden combinarse para formar un anillo adicional de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico fusionado al anillo que lleva inicialmente estos grupos R.
Se sabe en la técnica que los átomos de nitrógeno en los sistemas de heteroarilo pueden "participar en un enlace doble del anillo de heteroarilo", y esto hace referencia a la forma de los enlaces dobles en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de cinco miembros. Esto indica si los nitrógenos se pueden sustituir, como se entenderá por los químicos en la técnica. La divulgación y las reivindicaciones de la presente divulgación se basan en los principios generales conocidos de la unión química. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras que se sabe que son inestables y que no pueden existir basándose en la bibliografía.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance de la invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, pretende incluir sales de adición de bases no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido Itálico, y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo, tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)aminometano), o con bases tales como piperidina o morfolina.
Como se ha expuesto anteriormente, la invención se dirige a un compuesto, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre un compuesto de la fórmula I:
en la que Ri es isopropenilo o isopropilo;
A es -alquilo Ci-a-ORü;
en la que R0 es heteroaril-Qü;
Q0 se selecciona del grupo de -H, -CN, -alquilo Ci-a, -COOH, -Ph, -Oalquilo Ci-a, -halógeno, -CF3,
Y se selecciona del grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, y -CONHOH;
R2 es -H, -alquilo Ci-a, -alquilo Ci-a sustituido con alquilo o -alquilo Ci-a sustituido con arilo;
W está ausente, o es -CH2- o -CO-;
R3 es -H, -alquilo C1-6 o -alquilo C1-6 sustituido con alquilo;
R4 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo Ci-6-cicloalquilo C3-6, -alquilo Ci-6 sustituido con C1-6, -alquilo C1.6-Q1, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q1, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -COR6, -SO2R7, -SO2NR2R2, y
en las que G se selecciona del grupo de -O-, -SO2- y -NR12-;
en las que Qi se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -fluoroalquilo Ci-6, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9, -CONR8R9 y -SO2R7;
R5 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo, -alquilo Ci-6-NR8R9, -COR3, -SO2R7 y -SO2NR2R2;
con la condición de que R4 o R5 no sea -COR6 cuando W sea -CO-;
con la condición adicional de que únicamente uno de R4 o R5 se seleccione entre el grupo de -COR6, -COCOR6,-SO2R7 y -SO2NR2R2;
R6 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo Ci-6 sustituido con alquilo, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo sustituido con C3-6 -Q2, -alquilo C1-6-Q2, -alquilo Ci-6-sustituido con alquilo-Q2, -cicloalquilo C3-6-Q2, aril-Q2, -NR13R14, y -OR15;
en la que Q2 se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3, y -CONHSO2NR2R2;
R7 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6, -cicloalquilo C3-6, -CF3, arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1.6, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquilo C1-6-Q2, y -COOR3,
o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de:
V se selecciona del grupo de -CR 10R11-, -SO2-, -O- y -NR 12-;
con la condición de que únicamente uno de R8 o Rg pueda ser -COOR3;
R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1.6 y -cicloalquilo C3-6;
R12 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1.6 sustituido con alquilo, -CONR2R2, -SO2R3, y -SO2NR2R2;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo sustituido con C1-6, -alquilo C1-6-Q3, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q3, y alquilo sustituido con C1-6 -Q3;
Q3 se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR2R12, -CONR2R2, -COOR2, -OR2, y -SO2R3; R15 se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo sustituido con C1-6, -alquilo C1.6-Q3, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q3 y -alquilo sustituido con C1-6-Q3;
R16 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1.6, -NR2R2, y -COOR2;
con la condición de que cuando V sea -NR 12-; R16 no sea -NR2R2; y
R17 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -COOR3, y arilo.
En una realización preferida de la invención, R1 es isopropenilo.
También se prefiere que Y sea -COOR2. Más preferiblemente, R2 en esta realización es -H.
En otra realización preferida de la invención, en el grupo Ro, el resto “heteroarilo" se selecciona preferiblemente de
entre el grupo de:
También se prefiere que no haya ningún grupo alquilo intermedio u otro grupo sustituyente entre el resto -O y el grupo R0 en el sustituyente A.
Se prefiere adicionalmente que R4 sea -alquilo C1-6-Q1.
También se prefiere la realización en la que Qi es -NR8R9.
Además, cuando R8 y R9 se toman junto con el -N adyacente para formar un ciclo, el ciclo preferido se seleccionará del grupo de:
En algunas realizaciones, también se prefiere que Qo sea -CN.
En otra realización preferida, Ri es isopropenilo, en el grupo Ro el resto “heteroarilo" se selecciona del grupo de:
Y es -COOH, R4 es -alquilo C1-6-Q1, Qi es -NR8R9, y R8 y R9 se toman junto con el -N adyacente para formar un ciclo que se selecciona del grupo de:
En esta realización, también se prefiere que R7 y Ri6 sean cada uno -H o -alquilo C1-6.
Los compuestos preferidos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como parte de la invención, incluyen los siguientes:
En otra realización, los compuestos preferidos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, serán los siguientes:
Los compuestos anteriores representan la mezcla de diastereómeros, y los dos diastereómeros individuales. En ciertas realizaciones, uno de los diastereómeros específicos puede ser particularmente preferido.
Los compuestos de la presente invención, de acuerdo con las diversas realizaciones que se han descrito anteriormente, pueden administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión), por pulverizador para inhalar o por vía rectal, y por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos disponibles para el experto en la técnica. También se pueden incluir uno o más adyuvantes.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento, y una composición farmacéutica, para tratar infecciones víricas, tales como infección por VIH y sida. El tratamiento implica administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que contiene una cantidad antivírica eficaz de uno o más de los compuestos de la fórmula I, junto con uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad antivírica eficaz" significa la cantidad total de cada componente activo de la composición y el procedimiento que sea suficiente para mostrar un beneficio considerable para el paciente, es decir, inhibir, mejorar o curar las afecciones agudas caracterizado por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un principio individual, administrado en solitario, la expresión hace referencia a ese principio en solitario. Cuando se aplica a una
combinación, la expresión hace referencia a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya sea administrados de manera combinada, en serie o simultánea. Las expresiones "tratar, que trata, tratamiento", como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones, significan prevenir, mejorar y/o curar enfermedades y afecciones asociadas a una infección por VIH.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos de administración oral, así como pulverizadores nasales, preparaciones estériles inyectables, por ejemplo, como supositorios o suspensiones oleaginosas o acuosas estériles inyectables. Los vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables se pueden usar en las composiciones farmacéuticas, y son los que se usan en la técnica de las preparaciones farmacéuticas.
Cuando se administran de forma oral, como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas normalmente conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para generar un mayor volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes/aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, mediante el uso de diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio, o agentes de dispersión, humectación o suspensión adecuados, tales como aceites estériles, suaves, fijos, que incluyen mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.
Los compuestos expuestos en el presente documento pueden administrarse por vía oral a seres humanos, en un intervalo de dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas, normalmente durante un período extendido de tiempo, tal como días, semanas, meses o incluso años. Un intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la alimentación, la forma y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el hospedador que se somete a terapia.
En el presente documento también se contemplan combinaciones de los compuestos de la fórmula I expuestas en el presente documento, junto con uno o más agentes útiles para el tratamiento del sida. Por ejemplo, los compuestos de esta divulgación pueden administrarse de manera eficaz, ya sea en períodos de preexposición y/o posexposición, junto con cantidades eficaces de antivíricos, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas contra el sida, tales como los que se indican en la siguiente tabla no limitante:
ANTIVÍRICOS
Nombre del Fármaco Fabricante Indicación
097 Hoechst/Bayer Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa (RT) no nucleosídico) Amprenavir 141 W94 Glaxo Wellcome Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa) GW 141
Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la RT) GW 1592
Acemanano Carrington Labs (Irving, TX) ARC
Aciclovir Burroughs Wellcome Infección por VIH, sida, ARC
AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, sida, ARC
AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, sida, ARC
Adefovir dipivoxil AL- Gilead Sciences Ethigen (Los Infección por VIH, ARC, PGL positivo de VIH, sida 721 Angeles, CA)
(continuación)
Nombre del Fármaco Fabricante Indicación
Interferón alfa Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con Retrovir Ansamicina LM 427 Adria Laboratories (Dublín, ARC
OH) Erbamont (Stamford, CT)
Anticuerpo que Advanced Biotherapy sida, ARC
neutraliza el Interferón Concepts (Rockville, MD)
alfa aberrante lábil al
pH
AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, sida, ARC
Beta-fluoro-ddA Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas al sida
BMS-234475 (CGP- Bristol-Myers Squibb/Novartis Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa) 61755)
CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-1
Cidofovir Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, papilomavirus
Sulfato de curdlano AJI Pharma USA Infección por VIH
Inmunoglobulina de MedImmune retinitis por CMV
citomegalovirus
Cytovene Syntex Riesgo de pérdida de visión
Ganciclovir retinitis periférica por CMV
Darunavir Tibotec- J & J Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa) Delaviridina Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la RT) Sulfato de dextrano Ueno Fine Chem. Ind. Ltd sida, ARC, positivo de VIH asintomático
(Osaka, Japón)
ddC Didesoxicitidina Hoffman-La Roche Infección por VIH, sida, ARC
ddI Didesoxiinosina Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, sida, ARC; combinación con AZT/d4T DMP-450 AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa) Efavirenz (DMP 266, Bristol Myers Squibb Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la RT no Sustiva®) (-)6-Cloro-4- nucleosídico)
(S)-ciclopropiletinil-4(S)-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
STOCRINE EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville Infección por VIH
GA)
Etravirina Tibotec/ J & J Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico) Famciclovir Smith Kline herpes zoster, herpes simplex
GS 840 Gilead Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa)
HBY097 Hoechst Marion Roussel Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico)
(continuación)
Nombre del Fármaco Fabricante Indicación
Hipericina VIMRx Pharm. Infección por VIH, sida, ARC
Interferón beta humano Triton Biosciences sida, Sarcoma de Kaposi, ARC
recombinante (Almeda, CA)
Interferón alfa-n3 Interferon Sciences ARC, sida
Indinavir Merck Infección por VIH, sida, ARC, positivo de VIH asintomático, también junto con AZT/ddI/ddC ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals retinitis por CMV
KNI-272 Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas al VIH
Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa); también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb Infección por CMV
Nelfinavir Agouron Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la Pharmaceuticals proteasa)
Nevirapina Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la RT) Novapren Novaferon Labs, Inc. Inhibidor del VIH
(Akron, OH)
Secuencia octapeptídica del Peninsula Labs sida
péptido T (Belmont, CA)
Fosfonoformiato trisódico Astra Pharm. Products, retinitis por CMV, infección por VIH, otras Inc. infecciones por CMV
PNU-140690 Pharmacia Upjohn Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa)
Probucol Vyrex Infección por VIH, sida
RBC-CD4 Sheffield Med. Tech Infección por VIH, sida, ARC
(Houston, TX)
Ritonavir Abbott Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa)
Saquinavir Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa)
Estavudina; d4T Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, sida, ARC Dideshidrodesoxitimidina
Tipranavir Boehringer Ingelheim Infección por VIH, sida, ARC (inhibidor de la proteasa)
Valaciclovir Glaxo Wellcome HSV genital e infecciones por CMV
Virazol Ribavirina Viratek/ICN (Costa Mesa, Positivo de VIH asintomático, LAS, ARC
CA)
VX-478 Vertex Infección por VIH, sida, ARC
Zalcitabina Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, sida, ARC, con AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, sida, ARC, sarcoma de Kaposi, junto con otras terapias
(continuación)
Nombre del Fármaco Fabricante Indicación
Tenofovir disoproxilo, sal Gilead Infección por VIH, sida, (inhibidor de la transcriptasa fumarato (Viread®) inversa)
Emtriva® (Emtricitabina) (FTC) Gilead Infección por VIH, sida, (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Combivir® GSK Infección por VIH, sida, (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Succinato de abacavir (o GSK Infección por VIH, sida, (inhibidor de la transcriptasa Ziagen®) inversa)
Reyataz® (o atazanavir) Bristol-Myers Infección por VIH, sida, inhibidor de la proteasa Squibb
Fuzeon® (Enfuvirtida o T-20) Roche / Trimeris Infección por VIH, sida, inhibidor de la fusión vírica Lexiva® (o Fosamprenavir GSK/Vertex Infección por VIH, sida, inhibidor de la proteasa vírica cálcico)
Selzentry Maraviroc; (UK Pfizer Infección por VIH, sida, (antagonista de CCR5, en 427857) desarrollo)
Trizivir® GSK Infección por VIH, sida, (combinación de tres fármacos) Sch-417690 (vicriviroc) Schering-Plough Infección por VIH, sida, (antagonista de CCR5, en desarrollo)
TAK-652 Takeda Infección por VIH, sida, (antagonista de CCR5, en desarrollo)
GSK 873140 (ONO-4128) GSK/ONO Infección por VIH, sida, (antagonista de CCR5, en desarrollo)
Inhibidor de la integrasa MK- Merck Infección por VIH, sida
0518 Raltegravir
Truvada® Gilead Combinación de sal fumarato de tenofovir disoproxilo (Viread®) y Emtriva® (Emtricitabina)
Inhibidor de la integrasa Gilead/Japan Infección por VIH, sida en desarrollo
GS917/JTK-303 Tobacco
Elvitegravir
Combinación triple de fármacos Gilead/Bristol-Myers Combinación de sal fumarato de tenofovir disoproxilo Atripla® Squibb (Viread®), Emtriva® (Emtricitabina), y Sustiva® (Efavirenz) Festinavir®4'-etinil-d4T Oncolys BioPharma Infección por VIH, sida en desarrollo
CMX-157 Conjugado lipídico del Chimerix Infección por VIH,
nucleótido tenofovir
Sida
GSK1349572 Inhibidor de la GSK Infección por VIH, sida
integrasa dolutegravir
S/GSK1265744 Inhibidor de la GSK Infección por VIH, sida
integrasa
INMUNOMODULADORES
Nombre del Fármaco Fabricante Indicación
AS-101 Wyeth-Ayerst sida
Bropirimina Pharmacia Upjohn sida avanzado
Acemanano Carrington Labs, Inc. sida, ARC
(Irving, TX)
CL246.738 Wyeth Lederle Labs sida, Sarcoma de Kaposi
FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloquea la fusión del VIH con células CD4+
Interferón Gamma Genentech ARC, en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral)
Factor estimulante de colonias de Genetics Institute Sandoz sida
granulocitos y macrófagos
Factor estimulante de colonias de Hoechst-Roussel sida
granulocitos y macrófagos Immunex
Factor estimulante de colonias de Schering-Plough sida, combinación con AZT granulocitos y macrófagos
Inmunoestimulador de partículas nucleares Rorer VIH seropositivo
del VIH
IL-2 Interleucina-2 Cetus sida, en combinación con AZT
IL-2 Interleucina-2 Hoffman-LaRoche sida, ARC, VIH, en combinación con AZT Immunex
IL-2 Interleucina-2 (aldesleucina) Chiron sida, aumento del recuento de células CD4
Inmunoglobulina intravenosa (humana) Cutter Biological sida pediátrico, en combinación con AZT (Berkeley, CA)
IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) sida, Sarcoma de Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) sida, Sarcoma de Kaposi, ARC, PGL Dietil de imutiol Merieux Institute sida, ARC
Interferón Alfa-2 ditio carbamato Schering Plough Sarcoma de Kaposi con AZT, sida Metionina-Encefalina TNI Pharmaceutical sida, ARC
(Chicago, IL)
MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi
Tripéptido de muramilo
Factor estimulante de colonias de Amgen sida, en combinación con AZT granulocitos
Remune Immune Response Corp. Inmunoterapéutico
rCD4 Genentech sida, ARC
CD4 humano soluble recombinante
Híbridos de rCD4-IgG sida, ARC
(continuación)
Nombre del Fármaco Fabricante Indicación
CD4 humano soluble recombinante Biogen sida, ARC
Interferón Alfa 2a Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi sida, ARC, en combinación con AZT SK&F106528 Smith Kline Infección por VIH
T4 soluble
Timopentina Immunobiology Research Institute Infección por VIH
(Annandale, NJ)
Factor de necrosis tumoral; TNF Genentech ARC, en combinación con Interferón gamma
ANTIINFECCIOSOS
Nombre del Fármaco Fabricante Indicación
Clindamicina con Primaquina Pharmacia Upjohn PCP
Fluconazol Pfizer Meningitis criptocócica, candidiasis Pastilla de Nistatina Squibb Corp. Prevención de candidiasis oral Ornidil Eflornitina Merrell Dow PCP
Isetionato de pentamidina (IM e IV) LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP Trimetoprima Antibacteriano Trimetoprima/sulfamida Antibacteriano
Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP
Isetionato de pentamidina para Fisons Corporation Profilaxis de PCP
inhalación
Espiramicina Rhone-Poulenc Diarrea por Cryptosporidium Intraconazol-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmosis; meningitis criptocócica
Trimetrexato Warner-Lambert PCP
Daunorrubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoyetina humana recombinante Ortho Pharm. Corp. Anemia grave asoc. a terapia de AZT Hormona del crecimiento humano Serono Consunción relacionada con el sida, recombinante caquexia
Acetato de Megestrol Bristol-Myers Squibb Tratamiento de anorexia asoc. al sida Testosterona Alza, Smith Kline Consunción relacionada con el sida Nutrición enteral total Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarrea y malabsorción en relación con el sida
Además, los compuestos de la divulgación expuestos en el presente documento se pueden usar junto con inhibidores de la entrada del VIH. Los ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se analizan en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), págs. 1355-1362; CELL, Vol. 9, págs. 243-246, Oct. 29, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, N°. 5, Mayo de 2000, págs. 183-194 e “Inhibitors of the entry of HIV in host cells".
Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F., Current Opinión en Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Específicamente, los compuestos pueden utilizarse junto con otros inhibidores del acoplamiento, inhibidores de la fusión y antagonistas del receptor de quimiocina dirigidos al correceptor CCR5 o CXCR4. Los inhibidores del acoplamiento del VIH también se exponen en los documentos US 7.354.924 y US 7.745.625.
Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta solicitud con antivíricos para el sida, inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas, no se limita a los enumerados en la Tabla anterior, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del sida.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternados con un compuesto de la presente divulgación y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Reyataz® (principio activo Atazanavir). Normalmente, se administra una dosis de 300 a 60o mg una vez al día. Ésta puede administrarse conjuntamente con una dosis baja de Ritonavir (de 50 a 500 mg). Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Kaletra®. Otro inhibidor útil de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)piperazinil))-pentanamida, y se sintetiza de acuerdo con el documento U.S. 5.413.999. Indinavir se administra generalmente a una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores preferidos de la proteasa son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinavir, que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg tid. Los inhibidores no nucleosídicos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de la diseminación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) sal fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina.
En dichas combinaciones, el compuesto o compuestos de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar de manera conjunta o por separado. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente con, o posterior a la administración de otros agentes.
Química general (procedimientos de síntesis)
La presente invención comprende compuestos de la fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a una infección por VIH. Los compuestos de la fórmula I incluyen también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimientos para construir los compuestos de la fórmula I e intermedios útiles para su síntesis se describen después de las Abreviaturas.
Abreviaturas
Una o más de las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas habituales conocidas por los expertos en la técnica, se pueden usar a lo largo de la descripción de la divulgación y los ejemplos:
TA = temperatura ambiente
BHT = 2,6-di-terc-butil-4-hidroxitolueno
CSA = ácido canforsulfónico
LDA = diisopropilamiduro de litio
KHMDS = bis(trimetilsilil)amiduro potásico
SFC = cromatografía de fluidos supercríticos
Quant. = cuantitativo
TBDMS = terc-butildimetilsilano
PTFE = politetrafluoroetileno
NMO = N-óxido de 4-metilmorfolina
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
DCM = diclorometano
DCE = dicloroetano
TFA = ácido trifluoroacético
LCMS = cromatografía líquida-espectroscopía de masas
Prep. = preparativa
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
DAST = trifluoruro de (dietilamino)azufre
TEA = trietilamina
DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
HATU = [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] DCC = N,N'-diciclohexilcarbodiimida
DMAP = dimetilaminopiridina
TMS = trimetilsililo
RMN = resonancia magnética nuclear
DPPA = difenilfosforilazida
AIBN = azobisisobutironitrilo
TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio
DMF = dimetilformamida
TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio Min(s) = minuto(s)
h = hora(s)
sat. = saturado
TEA = trietilamina
EtOAc = acetato de etilo
TFA = ácido trifluoroacético
PCC = clorocromato de piridinio
TLC = cromatografía de capa fina
Tf2NPh = (trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida
dioxano = 1,4-dioxano
PG = grupo protector
atm = atmósfera(s)
mol = mol(es)
mmol = milimol(es)
mg = miligramo(s)
|ig = microgramo(s)
|il = microlitro(s)
|im = micrómetro(s)
mm = milímetro(s)
Rpm = revoluciones por minuto
SM = material de partida
TLC = cromatografía de capa fina
AP = porcentaje del área
Equiv. = equivalente(s)
DMP = peroyodinano de Dess-Martin
TMSCl = cloruro de trimetilsililo
TBSCl = cloruro de terc-butildimetilsililo
TBSOTf = trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
PhMe = tolueno
PhNTf2 = N-Fenil-bis(trifluorometanosulfonimida)
S-Phos = 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TFDO = metil(trifluorometil)dioxirano
TEMPO = 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi
DI = agua desionizada
Las expresiones “C-3” y “C-28” hacen referencia a ciertas posiciones de un núcleo de triterpeno como se enumera de acuerdo con las reglas de la IUPAC (posiciones representadas a continuación con respecto a un triterpeno ilustrativo: betulina):
Se mantiene la misma numeración cuando se hace referencia a la serie de compuestos en los esquemas y las descripciones generales de los procedimientos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran síntesis típicas de los compuestos de Fórmula I como se ha descrito en general anteriormente. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar la divulgación de ningún modo. Los reactivos y materiales de partida están disponibles para un experto en la técnica.
Química
Procedimientos típicos y caracterización de los ejemplos seleccionados:
A menos que se indique otra cosa, se usaron directamente disolventes y reactivos como se obtienen a partir de fuentes comerciales, y se realizaron reacciones en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0,040-0,063; EM Science supply). Los espectros de RMN-1H se registraron en un Bruker DRX-500f a 500 Mhz (o Bruker AV 400 MHz, Bruker DPX-300B, o Varian Gemini 300 a 300 MHz según se indicó). Los desplazamientos químicos se indicaron en ppm en la escala 8 con respecto a 8TMS = 0. Se usaron las siguientes referencias internas para los protones residuales en los siguientes disolventes: CDCh (8h 7,26), CD3OD (8h 3,30), acético-d4 (Ácido acético d4) (8h 11,6, 2,07), mezcla DMSO o DMSO-D6-CDCh (8h 2,50 y 8,25) (relación 75 %:25 %), y DMSO-D6 (8h 2,50). Se emplearon acrónimos estándares para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), s a (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho), ap. (aparente). La constante de acoplamiento (J) está en hercios. Todos los datos de cromatografía líquida (LC) se registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS usando un detector SPD-10AV UV-Vis con datos de espectrometría de masas (MS) determinados usando una plataforma Micromass para LC en modo electronebulización.
Procedimientos de LCMS
Procedimiento de LCMS 1:
% de inicio de B = 0
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 2 min
Caudal = 1 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH-10 % de H2O - 0,1% de TFA Columna = Phenomenex C182,0 x 30 mm 3|im
Procedimiento de LCMS 2:
% de inicio de B = 20
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 3 min
Caudal = 0,6 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente
0,1 % de TFA Disolvente
- 0,1 % de TFA Columna = Xbridge Phenyl 2,1 x 50 mm 2,5 |im
Procedimiento de LCMS 3:
% de inicio de B = 20
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 2 min
Caudal = 0,6 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente
1% de TFA Disolvente
- 0,1 % de TFA Columna = Xbridge Phenyl 2,1 x 50 mm 2,5 |im
Procedimiento de LCMS 4:
% de inicio de B = 0
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 4 min
Caudal = 0,8 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10% de H2O - 0,1 % de TFA Columna = Phenomenex C182,0 x 50 mm 3 |im
Procedimiento de LCMS 5:
% de inicio de B = 20
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 3 min
Caudal = 0,8 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O- 0,1 % de TFA Columna = Phenomenex C182,0 x 50 mm 3 |im
Procedimiento de LCMS 6:
% de inicio de B = 20
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 2 min
Caudal = 0,8 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O- 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,1 % de TFA Columna = Phenomenex C182,0 x 50 mm 3 |im
Procedimiento de LCMS 7:
% de inicio de B = 20
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 2 min
Caudal = 0,5 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O- 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,1 % de TFA Columna = Xbridge Phenyl 2,1 x 50 mm 2,5 |im
Procedimiento de LCMS 8:
% de inicio de B = 20
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 2 min
Caudal = 0,8 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O- 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,1 % de TFA Columna = Xbridge Phenyl 2,1 x 50 mm 2,5 |im
Procedimiento de LCMS 9:
% de inicio de B = 0
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 2 min
Caudal = 1,0 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 5 % de MeCN - 95 % de H2O - Acetato Amónico 10 mM Disolvente B = 95 % de MeCN - 5 % de H2O - Acetato Amónico 10 mM Columna = PHENOMENEX-LUNA C182,0 x 30 mm 3 |im Procedimiento de LCMS 10:
% de inicio de B = 0
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 4 min
Caudal = 0,6 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O- 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,1 % de TFA Columna = Xbridge Phenyl 2,1 x 50 mm 2,5 |im
Procedimiento de LCMS 11:
% de inicio de B = 0
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 4 min
Caudal = 0,8 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O- 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,1 % de TFA Columna = Phenomenex C182,0 x 50 mm 3 |im
Procedimiento de LCMS 12:
% de inicio de B = 40
% final de B = 60
Tiempo de Gradiente = 4 min
Caudal = 0,8 ml/min
Longitud de onda = 254 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O- 0,1 % de TFA Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,1 % de TFA Columna = Xbridge Phenyl 2,1 x 50 mm 2,5 |im
Procedimiento de LCMS 13:
% de inicio de B = 35
% final de B = 100
Tiempo de Gradiente = 4 min
Caudal = 0,8 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H2O- 0,1 % de TFA
Disolvente B = 90 % de MeOH -10 % de H2O - 0,1 % de TFA
Columna = Phenomenex C182,0 x 50 mm 3 |im
Procedimiento de LCMS 14
Condiciones: B al 0 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 4 minutos; mantenimiento en B al 100 % durante 1 min
Disolvente A: 90 % de agua, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 10 % de agua, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA
Columna: Phenomenex Luna C18, 3 mm, 2,0 x 50 mm
Caudal: 1 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de LCMS 15
Condiciones: B al 0 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 2 minutos; mantenimiento en B al 100 % durante 1 min
Disolvente A: 90 % de agua, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 10 % de agua, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA
Columna: Phenomenex Luna C18, 2,0 x 50 mm, 3 pm
Caudal: 1 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de LCMS 16
% de inicio de B = 2, % final de B = 98 durante un gradiente de 1,5 minutos; mantenimiento en B al 98 % durante 0,5 min
Caudal = 0,8 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 100 % de agua, 0,05 % de TFA
Disolvente B = 100 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA
Columna = Waters Aquity UPLC BEH C182,1 x 50 mm 1,7 um
Temp. estufa = 40 °C
Procedimiento de LCMS 17
% de inicio de B = 2, % final de B = 98 durante un gradiente de 3 minutos; mantenimiento en B al 98 % durante 1 min
Caudal = 0,8 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 100 % de agua, 0,05 % de TFA
Disolvente B = 100 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA
Columna = Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |im
Temp. estufa = 40 °C
Procedimiento de LCMS 18
% de inicio de B = 0, % final de B = 100 durante un gradiente de 4 minutos; mantenimiento en B al 100 % durante 1 min
Caudal = 0,8 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, acetato amónico 10 mM
Disolvente B = 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, acetato amónico 10 mM
Columna = Phenomenex Luna C18, 50 x 2 mm, 3 |im
Temp. estufa = 40 °C
Procedimiento de LCMS 19
% de inicio de B = 2, % final de B = 98 durante un gradiente de 4 minutos; mantenimiento en B al 98 % durante 1 min
Caudal = 0,8 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 100 % de agua, 0,05 % de TFA
Disolvente B = 100 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA
Columna = Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |im
Temp. estufa = 40 °C
Procedimiento de LCMS 20
% de inicio de B = 2, % final de B = 98 durante un gradiente de 2 minutos; mantenimiento en B al 98 % durante 1 min
Caudal = 0,8 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 100 % de agua, 0,05 % de TFA
Disolvente B = 100 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA
Columna = Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |im
Temp. estufa = 40 °C
Procedimiento de LCMS 21
% de inicio de B = 0, % final de B = 100 durante un gradiente de 2 minutos; mantenimiento en B al 100 % durante 3 min
Caudal = 0,8 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Disolvente A = 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, acetato amónico 10 mM
Disolvente B = 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, acetato amónico 10 mM
Columna = Phenomenex Luna C18, 50 x 2 mm, 3 |im
Temp. estufa = 40 °C
Procedimientos de HPLC preparativa
Procedimiento de HPLC preparativa 1
Condiciones: B al 30 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 20 minutos; mantenimiento en B al 100 % durante 4 min
Disolvente A: 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua 0,1 % de TFA
Columna: Waters Xbridge 30 x 100 mm, 5 |jm
Caudal: 40 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC preparativa 2
Condiciones: B al 10 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 25 minutos
Disolvente A: 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire 30 x 150 mm, 5 um
Caudal: 40 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC preparativa 3
Condiciones: B al 10 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 20 minutos; mantenimiento en B al 100 % durante 5 min
Disolvente A: 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire 30 x 150 mm, 5 um
Caudal: 40 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC preparativa 4
Condiciones: B al 30 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 20 minutos; mantenimiento en B al 100 % durante 5 min
Disolvente A: 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire 30 x 150 mm, 5 um
Caudal: 40 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC preparativa 5:
% de inicio de B = 20, % final de B = 100 durante un gradiente de 10 min, mantenido en B al 100 % durante 4 min
Caudal = 50 ml/min
Longitud de onda = 220
Par de disolventes = Agua - acetonitrilo - TFA
Disolvente A = 90 % de agua -10 % de acetonitrilo - 0,1 % de TFA
Disolvente B = 10 % de a - 90 % de acetonitrilo - 0,1 % de TFA
Columna = Waters Sunfire C18, 5 |jm, 30 x 150 mm
Procedimiento de HPLC preparativa 6
Condiciones: B al 0 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 20 minutos
Disolvente A: 10 % de acetonitrilo, 90 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 90 % de acetonitrilo, 10 % de agua 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire C18, 30 x 150 mm, 5 |im
Caudal: 50 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC preparativa 7
Condiciones: B al 30 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 20 minutos
Disolvente A: 10 % de acetonitrilo, 90 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 90 % de acetonitrilo, 10 % de agua 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire C18, 30 x 150 mm, 5 |im
Caudal: 50 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC preparativa 8
Condiciones: B al 20 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 15 minutos
Disolvente A: 10 % de acetonitrilo, 90 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 90 % de acetonitrilo, 10 % de agua 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire C18, 30 x 150 mm, 5 |im
Caudal: 50 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimientos de MPLC preparativa
Procedimiento de MPLC preparativa 1
Condiciones: B al 30 % para 1 volumen de columna, gradiente de B al 30 % a B al 80 % para 7 volúmenes de columna, gradiente de B al 80 % a B al 100 % para 0,5 volúmenes de columna, B al 100 % para 2 volúmenes de columna
Disolvente A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua, 0,1 % de TFA
Columna = Redi Sep Gold (150 g)
Caudal = 60 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Procedimiento de MPLC preparativa 2
Condiciones: B al 30 % para 1 volumen de columna, gradiente de B al 30 % a B al 80 % para 10 volúmenes de columna, B al 100 % para 2 volúmenes de columna
Disolvente A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua, 0,1 % de TFA
Columna = Redi Sep Gold (150 g)
Caudal = 60 ml/min
Detector Longitud de onda = 220 nm
Procedimientos de HPLC analítica
Procedimiento de HPLC analítica 1
Condiciones: B al 10 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 15 min; mantenimiento en B al 100 % durante 10 min
Disolvente A: 10 % de metanol, 90 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 90 % de metanol, 10 % de agua, 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 mm
Caudal: 1 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC analítica 2
Condiciones: B al 10 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 15 min; mantenimiento en B al 100 % durante 10 min
Disolvente A: 10 % de metanol, 90 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 90 % de metanol, 10 % de agua, 0,1 % de TFA
Columna: Waters Xbridge fenilo, 4,6 x 150 mm, 3,5 mm
Caudal: 1 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC analítica 3
Condiciones: B al 10 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 15 min; mantenimiento en B al 100 % durante 10 min
Disolvente A: 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua, 0,1 % de TFA
Columna: Waters Sunfire C18, 3,0 x 150 mm, 3,5 um
Caudal: 0,5 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Procedimiento de HPLC analítica 4
Condiciones: B al 10 % ^ B al 100 % durante un gradiente de 15 min; mantenimiento en B al 100 % durante 10 min
Disolvente A: 5 % de acetonitrilo, 95 % de agua, 0,1 % de TFA
Disolvente B: 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua, 0,1 % de TFA al 0,1 %
Columna: Waters Xbridge fenilo, 3,0 x 150 mm, 3,5 um
Caudal: 0,5 ml/min
Longitud de Onda del Detector: 220 nm
Preparación de intermedios
Intermedio 1. Preparación de 1.4-dioxaespiro[4.51decano-8-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (12.7 g. 75 mmol). etilenglicol (21 ml, 373 mmol). ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (0.175 g. 0.75 mmol) y tolueno anhidro (300 ml) se calentó a reflujo con una trampa de agua Dean-Stark durante 8 horas. La mezcla se inactivó con 100 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y se agitó vigorosamente. La fase orgánica separada se lavó con agua (100 ml). se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-15 %/hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite (15.9 g. 99 %). RMN-1H (400 MHz. CLOROFORMO-d) 84.13 (c. J = 7.2 Hz. 2H). 3.95 (s. 4H). 2.34 (tt. J = 10.4. 4.0 Hz. 1H). 1.98 - 1.90 (m. 2H). 1.87 - 1.75 (m. 4H). 1.61 - 1.51 (m.
2H). 1.25 (t. J = 7.2 Hz. 3H).
Intermedio 2. Preparación de 8-formil-1.4-dioxaespiro[4.51decano-8-carboxilato de etilo
A una solución de 1.4-dioxaespiro[4.51decano-8-carboxilato de etilo (21 g. 98 mmol) en THF (150 ml) a -78 °C se le
añadió gota a gota LDA 2 M (64 ml, 127 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, después en un baño de hielo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 °C y se añadieron tamices moleculares. Se añadió lentamente gota a gota formiato de etilo seco (12 ml, 147 mmol) durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. El baño frío se retiró y la reacción se inactivó gota a gota con una solución saturada de NH4Cl en HCl 0,5 N (250 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NH4Cl en HCl 0,5 N (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-20 %/hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite (9,3 g, 39 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,54 (s, 1H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 -3,90 (m, 4H), 2,25 -2,16 (m, 2H), 2,10 -2,01 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 3. Preparación de 8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,51decano-8-carboxilato de etilo
A una solución del 8-formil-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decano-8-carbox¡lato de etilo (1,0 g, 4,13 mmol) en EtOH (10 ml) a 0 °C se le añadió NaBH4 (0,187 g, 4,95 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml) y después se diluyó con H2O hasta que se disolvió. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-25 %/hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite (0,86 g, 85 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 4H), 3,65 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,19 -2,11 (m, 2H), 1,68 (dd, J = 6,8, 5,5 Hz, 4H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Intermedio 4. Preparación de 8-((benzo¡lox¡)met¡l)-1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51decano-8-carbox¡lato de etilo.
A una solución de 8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (3,0 g, 12,3 mmol) en piridina (60 ml) se le añadió DMAP (0,3 g, 2,5 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C y se añadió anhídrido benzoico (3,1 g, 13,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con hexano al 0-20 %/EtOAc para dar el producto deseado en forma de un aceite (4,3 g, 100 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,01 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 4H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 5. Preparación de benzoato de (1-(etox¡carbonil)-4-oxoc¡clohex¡l)met¡lo.
Una solución de 8-((benzoiloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (4,3 g, 12,4 mmol) en acetona (120 ml) y HCl 0,5 N (24,8 ml, 12,4 mmol) se agitó a 50 °C durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2CO3 acuoso saturado y se concentró parcialmente al vacío para retirar la acetona. El residuo se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con hexano al 0-30 %/EtOAc para dar el producto deseado en forma de un aceite (3,8 g, 100 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,28
(c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,61 -2,48 (m, 4H), 2,47 -2,37 (m, 2H), 1,91 -1,79 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedio 6. Preparación de benzoato de (1-(etox¡carbon¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-en-1-¡l)met¡lo
Una soluc¡ón de benzoato de (1-(etox¡carbon¡l)-4-oxoc¡clohex¡l)met¡lo (3,8 g, 12,4 mmol) y 1,1,1-tr¡fluoro-N-fen¡l-N-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)metanosulfonam¡da (4,95 g, 13,8 mmol) en THF (120 ml) se enfr¡ó a -78 °C. A esta soluc¡ón se le añad¡ó KHMDS (1 M en THF) (16,4 ml, 16,4 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a -78 °C durante 2 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por columna de gel de síl¡ce elu¡da con acetato de et¡lo al 0-20 %/hexanos para dar el producto deseado (3,8 g, 69 %) en forma de un ace¡te. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,00 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 5,80 (td, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 4,46 -4,40 (m, 2H), 4,21 (cd, J = 7,1,2,1 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,59 - 2,27 (m, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermed¡o 7. Benzoato de (1-(etox¡carbon¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)met¡lo.
Una mezcla de benzoato de (1-(etox¡carbon¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-en-1-¡l)met¡lo (3,8 g, 8,7 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (2,4 g, 9,5 mmol), acetato potás¡co (2,6 g, 26,0 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (0,2 g, 0,260 mmol) en 1,4-d¡oxano (80 ml) se enfr¡ó a -78 °C. Se real¡zaron tres c¡clos de evacuac¡ón del matraz y purga con n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por columna de gel de síl¡ce elu¡da con acetato de et¡lo al 0-20 %/hexanos para dar el producto deseado (5,8 g, 67 %) en forma de un ace¡te. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,00 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 6,54 (dt, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,27 (s, 12H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermed¡os 8 y 9. Separac¡ón qu¡ral de benzoato de (S)-(1-(etox¡carbon¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)met¡lo y benzoato de (R)-(1-(etox¡carbon¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)met¡lo.
La mezcla racém¡ca se separó por cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos (SFC) para dar benzoato de (S)-(1-(etox¡carbon¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)met¡lo y benzoato de (R)-(1-(etox¡carbon¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l)met¡lo.
Detalles experimentales de SFC:
Columna: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, 5|im
Fase móvil: 5 % de MeOH / 95 % de CO2
Presión: 10 MPa
Temperatura 40 °C
Caudal: 70 ml/min
UV: 225 nm
Inyección: 0,50 ml (~100 mg/ml en IPA:ACN:MeOH, 2:2:1)
Recogida de fracción: Pendiente y nivel (con relleno de MeOH 6 ml/min):
Ventana del pico 1: 3,00' -4,50'
Ventana del pico 2: 3,80' -7,00'
Intermedio 10. Preparación de 8-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)metil)-1.4-d¡oxaesp¡ror4.51decano-8-carbox¡lato de etilo.
A 8-(hidrox¡met¡l)-1,4-d¡oxaespiro[4,5]decano-8-carbox¡lato de etilo secado al vacío (280 mg, 1,146 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,299 ml, 1,719 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución transparente se enfrió en un baño de hielo hasta que estuvo fría. A esto se le añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo puro (0,106 ml, 1,375 mmol) y la solución resultante se agitó en el baño de hielo y se dejó alcanzar la TA durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 50 %/hexanos para dar el producto deseado (304 mg, 82 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,26 -4,17 (m, 4H), 3,97 -3,93 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,24 -2,15 (m, 2H), 1,73 -1,61 (m, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Procedimiento eneral A: Preparaci n de derivados de cido ciclohexenocarboxlico a-sustituidos en -3.
Etapa 1-A: A una solución de 8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (intermedio 3) (1 equiv.), reactante Ar-OH (1 equiv.) y trifenilfosfina (1,2 equiv.) en THF se le añadió gota a gota diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (1,2 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a TA durante 1 h, después a 50 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado.
Etapa 1-B: Una mezcla de 8-(((metilsulfonil)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (1 equiv.), carbonato de cesio (2,15 equiv.) y Ar-OH (3,5 equiv.) en acetonitrilo se agitó a 85 °C durante 48 horas. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración, y el filtrado se lavó con agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado.
Etapa 2: Preparación de cetona.
Una solución del producto de la etapa 1 (1 equiv.) y HCl 0,5 N (1 equiv.) en acetona se agitó a 50 °C durante 1-2 días. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2CO3 acuoso saturado y se concentró parcialmente al vacío para retirar la acetona. El residuo se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexanos para dar la cetona deseada.
Etapa 3: Preparación de triflato.
A una solución de cetona de la etapa 2 (1 equiv.) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,1 equiv.) en THF a -78 °C se le añadió k Hm d S (1 M en THF) (1,3 equiv.). La solución de color amarillo a naranja resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexanos para dar el triflato deseado.
Etapa 4: Preparación de boronato.
En un recipiente a presión, una mezcla de triflato de la etapa 3 (1 equiv.), bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv.), KOAc (2,5 equiv.) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (0,03 equiv.) en 1,4-dioxano se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexanos para dar el boronato deseado. Etapa 5: Preparación de éster ciclohexenocarboxílico a-sustituido en C-3.
Una mezcla de C3-triflato (1 equiv.), boronato de la etapa 4 (1 equiv.), Na2CO3 H2O (3 equiv.) y Pd(Ph3P)4 (0,06 equiv.) en dioxano y H2O (4:1) se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexanos para dar el éster ciclohexenocarboxílico a-sustituido en C-3.
Una solución de éster de la etapa 5 en 1,4-dioxano, MeOH y NaOH 1 N (2:1:1) se agitó a 60-70 °C durante 1-2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto final.
Ejemplo 1
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)metil)-1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51decano-8-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 83 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando piridin-2-ol como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,14 (ddd, J = 5,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 6,87 (ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,73 (dt, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 4H), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 1,79 -1,67 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC/MS m/z 322,10 (M+H)+, 1,93 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 2. Preparación de 4-oxo-1-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)met¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 99 % en forma de un ace¡te, s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el proced¡m¡ento general A etapa 2, usando 8-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)met¡l)-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decano-8-carbox¡lato de et¡lo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,14 (ddd, J = 5,1, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 6,90 (ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,74 (dt, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,24 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 4H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 278,05 (M+H)+, 1,74 m¡n (Proced¡m¡ento de LCMS 1).
Etapa 3. Preparac¡ón de 1-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)met¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de et¡lo.
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 110 % (que contenía PhNHTf) en forma de un ace¡te, s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el proced¡m¡ento general A etapa 3, usando 4-oxo-1-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)met¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de et¡lo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,14 (ddd, J = 5,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 6,90 (ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,73 (dt, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 5,80 -5,76 (m 1H), 4,45 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,18 (cd, J = 7,1, 1,3 Hz, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,56 - 2,25 (m, 4H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-19F (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,87 (s, 3F). /LC/MS m/z 410,00 (M+H)+, 2,24 m¡n (Proced¡m¡ento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparac¡ón de 1-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)met¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de et¡lo.
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 75 % en forma de un ace¡te, s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el proced¡m¡ento general A etapa 4, usando 1-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)met¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de et¡lo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,13 (ddd, J = 5,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 6,86 (ddd, J = 7,0, 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,71 (dt, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,57 - 6,53 (m, 1H), 4,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,14 (cd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H), 2,73 (dc, J = 18,8, 2,8 Hz, 1H), 2,31 -2,18 (m, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC/MS m/z 388,20 (M+H)+, 2,22 m¡n (Proced¡m¡ento de LCMS 1).
Etapa______ 5______ Preparac¡ón______ de______ 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)et¡l)am¡no)-5a,5b,8,8,11a-pentamet¡l-1-(prop-1-en-2-¡l)-2.3.3a.4.5.5a.5b.6.7.7a.8.11.11a.11b.12.13.13a.13b-octadecah¡dro-1H-c¡clopenta[a1cr¡sen-9-¡l)-1-((p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)met¡l)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de et¡lo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-((piridin-2-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,13 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,6, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 7,0, 5,3, 0,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 2H), 4,14 ((cd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H), 3,12 - 2,99 (m, 8H), 2,73 - 2,39 (m, 6H), 2,23 - 0,84 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 -0,90 (m, 9H), 0,89 (s, 3H). LC/MS m/z 830,00 (M+H)+, 3,74 min (Procedimiento de LCMS 2).
Etapa 6. Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 32 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,21 - 5,16 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 2H), 3,14 - 2,99 (m, 8H), 2,86 - 2,57 (m, 6H), 2,29 - 0,89 (m, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 802,50 (M+H)+, 3,56 min (Procedimiento de LCMS 2).
Ejemplo 2
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 99 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-ol como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,78 - 7,70 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,01 - 3,94 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,37 -2,26 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 6H), 1,31 - 1,26 (m, 3H). LC/MS m/z 401,10 (M+H)+, 2,17 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 2. Preparación de 1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 81 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,75 - 7,71 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,28 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 4H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 357,15 (M+H)+, 1,99 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 3. Preparación de 1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 68 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,75 - 7,71 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,83 - 5,79 (m, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,92 -2,82 (m, 1H), 2,59 - 2,25 (m, 4H), 2,00 (ddd, J = 13,7, 7,8, 6,4 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,83 (s, 3F). LC/MS m/z 489,20 (M+H)+, 2,30 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparación de 1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 68 % en forma de una cera, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,75 - 7,71 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,53 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,32 - 2,12 (m, 3H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz 3H). LC/MS m/z 467,30 (M+H)+, 3,58 min (Procedimiento de LCMS 2).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 59 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,74 - 7,70 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,36 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,24 -4,15 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,10 -2,98 (m, 8H), 2,74 -2,43 (m, 6H), 2,32 - 1,02 (m, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 9H), 0,86 (s, 3H). LC/MS m/z 909,60 (M+H)+, 3,89 min (Procedimiento de LCMS 2).
Etapa 6. Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 81 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. r Mn-1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,73 - 7,68 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,20 - 3,04 (m, 8H), 2,92 - 2,61 (m, 6H), 2,24 - 1,10 (m, 27H), 1,73 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). LC/MS m/z 881,55 (M+H)+, 3,77 min (Procedimiento de LCm S 2).
Ejemplo 3
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)
5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 86 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-ol como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 85,99 (s, 1H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (t, J = 3,0 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC/MS m/z 393,05 (M+H)+, 2,18 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 2. Preparación de 1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 98 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,99 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,59 -2,34 (m, 6H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H). 19F RMN (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -60,88 (s, 3F). LC/MS m/z 349,15 (M+H)+, 2,08 min (Procedimiento de Lc Ms 1).
Etapa 3. Preparación de 1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,99 (s, 1H), 5,79 -5,76 (m, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 4H), 3,81 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,55 - 2,19 (m, 4H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -60,89 (s, 3F), -73,88 (s, 3F). LC/MS m/z 481,10 (M+H)+, 2,32 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparación de 1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 79 % en forma de una cera, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,55 - 6,51 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,25 (d, J = 9,3 Hz 1H), 4,19 - 4,13 (m, 3H), 3,81 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,69 (dc, J = 19,1, 2,8 Hz, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 3H), 2,00 - 1,81 (m, 2H), 1,26 (s, 12H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-19F (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -60,84 (s, 3F). LC/MS m/z 481,13 (M+Na)+, 2,41 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento
descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((1-metN-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,98 (s, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,29 - 4,09 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,12 - 3,00 (m, 8H), 2,79 - 2,46 (m, 6H), 2,24 - 0,88 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,96 - 0,89 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). 19F RMN (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -60,83 (s, 3F). LC/MS m/z 901,50 (M+H)+, 3,89 min (Procedimiento de LCMS 2).
Etapa 6. Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 56 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,00 (s, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,34 -4,21 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,14 - 2,99 (m, 8H), 2,76 - 2,54 (m, 6H), 2,23 - 1,04 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,97 - 0,92 (m, 6H), 0,86 (s, 3H). 19F RMN (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -60,81 (s, 3F). LC/MS m/z 873,45 (M+H)+, 3,73 min (Procedimiento de LCMS 2).
Ejemplo 4
Preparación de ácido 2-((1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 2-((8-(etoxicarbonil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite sin purificación adicional, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 2-hidroxitiazol-4-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS m/z 400,30 (M+H)+, 2,18 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 2. Preparación de 2-((1-(etoxicarbonil)-4-oxociclohexil)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % (rendimiento calculado en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 2-((8-(etoxicarbonil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo en bruto como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,61 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,38 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 4H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. Preparación de 2-((1-(etoxicarbonil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 40 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 2-((1-(etoxicarbonil)-4-oxociclohexil)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,60 (s, 1H), 5,80 - 5,76 (m, 1H), 4,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,38 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,19 (cd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 2,87 -2,79 (m, 1H), 2,56 - 2,23 (m, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,84 (s, 3F). LC/MS m/z 488,15 (M+H)+, 2,41 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparación de 2-((1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 57 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 2-((1-(etoxicarbonil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,58 (s, 1H), 6,54 - 6,49 (m, 1H), 4,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (dc, J = 19,1, 3,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 3H), 2,00 - 1,81 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 12H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC/MS m/z 466,30 (M+H)+, 2,42 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 5. Preparación de 2-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 79 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 2-((1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,58 (s, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,67 -4,60 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 2H), 3,12 - 2,96 (m, 8H), 2,74 - 2,41 (m, 6H), 2,21 - 0,86 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,96 - 0,90 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 908,60 (M+H)+, 3,05 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6.
Se preparó ácido 2-((1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxílico con un rendimiento del 85 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 2-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 87,49 (s, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,61 -4,53 (m, 2H), 3,27 - 3,06 (m, 11H), 2,99 - 2,96 (m, 1H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,35 - 1,04 (m, 27H), 1,73 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,00 - 0,96 (m, 6H), 0,92 (s, 3H). LC/MS m/z 852,50 (M+H)+, 2,86 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 5
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ol como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,43 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,31 - 2,24 (m, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 343,20 (M+H)+, 2,17 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 2. Preparación de 1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 81 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,51 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,61 - 2,38 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,91 - 1,82 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 299,20 (M+H)+, 1,94 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 3. Preparación de 1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,82 - 5,78 (m, 1H), 4,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,59 - 2,27 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,00 -1,93 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 15 *920F RMN (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,83 (s, 3F). LC/MS m/z 431,15 (M+H)+, 2,41 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparación de 1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 74 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,56 - 6,52 (m, 1H), 4,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,16 (cd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 2,71 (dc, J = 19,1, 3,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,31 -2,17 (m, 3H), 2,04 - 1,85 (m, 2H), 1,26 (s 12H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC/MS m/z 409,25 (M+H)+, 2,45 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 73 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 5,36 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 3,17 -3,00 (m, 8H), 2,98 - 2,59 (m, 6H), 2,23 - 0,82 (m, 27H), 2,35 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 851,55 (M+H)+, 3,07 min (Procedimiento de LCMS 3). Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 53 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante.
RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,36 (s a, 1H), 5,18 (s a, 1H), 4,74 (s a, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,59 - 4,45 (m, 2H), 3,24 - 2,98 (m, 9H), 2,89 - 2,51 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,22 - 0,97 (m, 27H), 1,15 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 6H), 0,86 (s, 3H). LC/MS m/z 823,55 (M+H)+, 2,85 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 6
Preparación de ácido 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 1,2,5-tiadiazol-3-ol como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,97 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 4H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 1,76 -1,66 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 329,20 (M+H)+, 2,07 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 2. Preparación de 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,99 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 -2,50 (m, 4H), 2,47 -2,38 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC/MS m/z 285,15 (M+H)+, 1,85 min (Procedimiento de LCMS 1 ).
Etapa 3. Preparación de 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 34 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,99 (s, 1H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 4,55 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,20 (cd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,57 - 2,25 (m, 4H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,83 (s, 3F). LC/MS m/z 417,10 (M+H)+, 2,37 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparación de 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 69 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,96 (s, 1H), 6,56 - 6,52 (m, 1H), 4,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (dc, J = 18,9, 3,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,26 (s, 12H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 395,30 (M+H)+, 2,40 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 5. Preparación de 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 76 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,97 (s, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,58 -4,49 (m, 2H), 4,16(c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 8H), 2,76 - 2,43 (m, 6H), 2,22 - 0,82 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,96 - 0,91 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 837,55 (M+H)+, 3,08 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6.
Se preparó ácido 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 56 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 1-(((1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,98 (s, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,62 -4,49 (m, 2H), 3,23 - 3,00 (m, 8H), 2,90 - 2,53 (m, 6H), 2,28 -0,89 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 6H), 0,86 (s, 3H). LC/MS m/z 809,50 (M+H)+, 2,90 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 7
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-B, usando 1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-ol como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,07 (s, 1H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 4,17 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,01 - 3,92 (m, 4H), 2,33 - 2,24 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 6H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 340,25 (M+Na)+, 1,91 min (Procedimiento de Lc MS 1).
Etapa 2. Preparación de 1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 86 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,09 (s, 1H), 4,26 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 4H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 296,25 (M+H)+, 1,62 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 3. Preparación de 1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 35 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,09 (s, 1H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 4,24 -4,13 (m, 6H), 2,90 -2,81 (m, 1H), 2,60 -2,24 (m, 4H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,82 (s, 3F). LC/MS m/z 428,20 (M+H)+, 2,15 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparación de 1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 57 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,07 (s, 1H), 6,55 -6,50 (m, 1H), 4,21 -4,11 (m, 6H), 2,69 (dc, J = 19,0, 2,9 Hz, 1H), 2,31 -2,09 (m, 3H), 2,02 - 1,85 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,27 (s, 12H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 406,20 (m +H)+, 2,22 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,07 (s, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 6H), 3,11 - 2,97 (m, 8H), 2,71 - 2,42 (m, 6H), 2,24 - 0,86 (m, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,95 - 0,90 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 848,60 (M+H)+, 2,74 min (Procedimiento de LCMS 3). Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 61 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante.
RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,10 (s, 1H), 5,36 (s a, 1H), 5,18 (s a, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,28 -4,20 (m, 2H), 4,16 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,13 - 2,99 (m, 8H), 2,82 - 2,55 (m, 6H), 2,24 - 1,00 (m, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,96 - 0,91 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 820,55 (M+H)+, 2,86 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 8
Preparación de ácido 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-B, usando benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,88 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,59 (m, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 2,6 Hz, 4H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC/MS m/z 378,25 (M+H)+, 4,17 min (Procedimiento de LCMS 4).
Etapa 2. Preparación de 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % en forma de una cera, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,87 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66 - 2,51 (m, 4H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 334,20 (M+H)+, 2,31 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 3. Preparación de 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,86 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 5,83 - 5,79 (m, 1H), 4,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,20 (cd, J = 7,2, 2,1 Hz, 2H), 2,97 - 2,88 (m, 1H), 2,59 - 2,32 (m, 4H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,83 (s, 3F). LC/MS m/z 466,15 (M+H)+, 2,51 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 4. Preparación de 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 61 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,85 (dt, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,58 -6,54 (m. 1H), 4,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,16 (cd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 2,76 (dc, J = 18,9, 2,7 Hz, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,07 - 1,89 (m, 2H), 1,28 - 1,25 (m, 12H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 444,25 (M+H)+, 2,58 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 5. Preparación de 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 47 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,19 - 4,16 (m, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 - 3,03 (m, 8H), 2,79 - 2,36 (m, 6H), 2,28 - 0,83 (27H), 1,70 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,99 -0,95 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 886,55 (M+H)+, 3,07 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6.
Se preparó ácido 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 21 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 1-((benzo[d]isotiazol-3-iloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,20 (s a, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,74 -4,64 (m, 2H), 3,34 -2,52 (m, 14H), 2,33 - 1,00 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,98 -0,91 (m, 6H), 0,87 (s, 3H). LC/MS m/z 858,50 (M+H)+, 2,88 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 9
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H
cidopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-4-iloxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((piridin-4-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 77 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 4-hidroxipiridina como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,46 - 8,41 (m, 2H), 6,81 - 6,77 (m, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 4H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC/MS: m/e 322,05 (M+H)+, 2,26 min (Procedimiento de LCMS 11). Etapa 2. Preparación de 4-oxo-1-((piridin-4-iloxi)metil)ciclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-((piridin-4-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,27 - 8,23 (m, 2H), 6,67 - 6,62 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,92 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 4H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC/MS: m/e 278,05 (M+H)+, 0,81 min (Procedimiento de LCMS 8).
Etapa 3. Preparación de 1-((piridin-4-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 66 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 4-oxo-1-((piridin-4-iloxi)metil)cidohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,47 - 8,44 (m, 2H), 6,83 - 6,79 (m, 2H), 5,82 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,45 - 2,25 (m, 4H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 410,00 (M+H)+, 1,92 min (Procedimiento de LCMS 8).
Etapa 4. Preparación de 1-((piridin-4-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 59 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-((piridin-4-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,33 - 8,30 (m, 2H), 6,73 - 6,69 (m, 2H), 6,46 (s a, 1H), 4,10 -4,04 (m, 2H), 4,02 - 3,95 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 19,2, 2,9 Hz, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 2H), 1,17 (s, 12H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 388,10 (M+H)+, 1,90 min (Procedimiento de LCMS 8).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-4-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 34 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-((piridin-4-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. lC/MS: m/e 831,45 (m +H)+, 2,54 min (Procedimiento de LCMS 3). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,36 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 4H), 3,12 - 2,97 (m, 8H), 2,74 - 2,51 (m, 4H), 2,51 - 2,40 (m, 1H), 2,31 - 2,12 (m, 4H), 2,11 - 1,98 (m, 3H), 1,98 - 1,80 (m, 5H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,62 - 1,37 (m, 10H), 1,37 -1,17 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 - 0,99 (m, 3H), 0,99 - 0,93 (m, 6H), 0,93 - 0,87 (m, 3H), 0,87 -0,81 (m, 3H).
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-4-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 47 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil
1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-4-iloxi)metil)cidohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,38 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,80 - 4,71 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 2H), 3,24 - 3,00 (m, 8H), 2,94 - 2,72 (m, 5H), 2,66 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,37 - 1,97 (m, 8H), 1,97 -1,78 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,78 - 1,69 (m, 3H), 1,66 - 1,21 (m, 14H), 1,16 (s, 3H), 1,20 - 1,08 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). LC/MS: m/e 802,45 (M+H)+, 2,50 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 10
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((piridin-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 84 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 3-hidroxipiridina como reactivo. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 4H), 2,38 - 2,25 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 6H), 1,32 - 1,22 (m, 3H). LC/MS: m/e 322,10 (M+H)+, 2,534 min (Procedimiento de LCMS 11).
Etapa 2. Preparación de 4-oxo-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 47,8 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-((piridin-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. LCMS: m/e 279,00 (M+H)+, 2,079 min (Procedimiento de LCMS 8). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,22 (dd, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 4,18 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,07 -4,04 (m, 2H), 2,55 -2,41 (m, 4H), 2,38 -2,28 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. Preparación de 1-((piridin-3-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51,9 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 4-oxo-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo como reactante. LCMS: m/e 410,00 (M+H)+, 1,983 min (Procedimiento de LCMS 8). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,26 - 8,21 (m, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 2H), 4,09 - 4,02 (m, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,21 -1,15 (m, 3H).
Etapa 4. Preparación de etil 1-((piridin-3-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-((piridin-3-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. LCMS: m/e 388,10 (M+H)+, 1,986 min (Procedimiento de Lc Ms 8). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,20 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 4,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 6,52 - 6,45 (m, 1H), 4,16 - 3,95 (m, 4H), 2,71 - 2,60 (m, 1H), 2,26 - 2,03 (m, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 2H), 1,20 - 1,18 (m, 12H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo y 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1 -il)etil)amino)-1 -(prop-1 -en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
Los compuestos del título se prepararon con rendimientos del 26,4 % y del 28,4 %, respectivamente, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-((piridin-3-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante.
Para 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo: LCMS: m/e 830,50 (M+H)+, 2,363 min (Procedimiento de LCMS 8). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,0, 2,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 5,35 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 4H), 3,14 - 2,96 (m, 8H), 2,91 - 2,48 (m, 6H), 1,68 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 2,29 - 1,00 (m, 30H), 0,97 -0,89 (m, 9H), 0,86 -0,81 (m, 3H).
Para 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo: LCMS: m/e 858,55 (M+H)+, 2,454 min (Procedimiento de LCMS 8). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 5,35 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,20 -4,05 (m, 4H), 3,11 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,88-2,76 (m, 1H), 2,2,74 - 2,38 (m, 7H), 1,68 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 2,27 -0,78 (m, 47H).
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico con un rendimiento del 68,1 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,32 (s, 1H), 8,21 (s a, 1H), 7,23 (s a, 2H), 5,37 (s a, 1H), 5,18 (s a, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 2H), 3,16 - 2,99 (m, 8H), 2,89 - 2,57 (m, 6H), 2,33 - 1,79 (m, 9H), 1,68 ( s, 3H), 1,11 ( s, 3H), 0,99 ( s, 3H), 0,96 ( s, 3H), 0,93-0,92 ( m, 3H), 0,86 ( s, 3H), 1,75 - 0,81 (m, 18H). LC/MS: m/e 802,45 (M+H)+, 2,346 min (Procedimiento de LCMS 8).
Ejemplo 11
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 4,02 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1 -en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. LCMS: m/e 830,50 (M+H)+, 2,367 min (Procedimiento de LCMS 8). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,31 (s, 1H), 8,20 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 5,37 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,76 - 4,67 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,16 (s a, 2H), 3,13 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,92 -2,59 (m, 9H), 2,48 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,31 -1,78 (m, 15H), 1,68 ( s, 3H), 1,12 ( s, 3H), 0,98 ( s, 3H), 0,96 ( s, 3H), 0,93-0,92 ( m, 3H), 0,85 ( s, 3H), 1,71 - 0,77 (m, 18H).
Ejemplo 12
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((isotiazol-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 69 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 5-metilisotiazol-3-ol como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,37 (s a, 2H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 4H), 2,47 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,28 - 2,21 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 342,10 (M+H)+, 3,67 min (Procedimiento de LCMS 11).
Etapa 2. Preparación de 1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 87 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,34 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,59 - 2,45 (m, 4H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC/MS: m/e 298,05 (M+H)+, 2,20 min (Procedimiento de LCMS 8).
Etapa 3. Preparación de 1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 87 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxocidohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,31 (s, 1H), 5,74 (s a, 1H), 4,43 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 17,8, 2,8 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,43 - 2,17 (m, 4H), 1,97 -1,86 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC/MS: m/e 430,2 (M+H)+, 2,20 min.
Etapa 4. Preparación de 1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,51 - 6,45 (m, 1H), 6,26 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 4,11 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,42 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,22 -2,12 (m, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,22 (d, J = 2,0 Hz, 12H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 43 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan
2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,58 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,49 -4,43 (m, 1H), 4,42 -4,36 (m, 1H), 4,17 -4,12 (m, 2H), 3,13 -2,96 (m, 8H), 2,73 -2,62 (m, 2H), 2,62 -2,52 (m, 2H), 2,50 -2,41 (m, 1H), 2,46 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,22 -2,10 (m, 8H), 2,10 -1,97 (m, 3H), 1,96 - 1,65 (m, 4H), 1,68 (s, 3H), 1,64 - 1,37 (m, 7H), 1,37 -1,23 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 - 0,98 (m, 5H), 0,98 - 0,81 (m, 9H). LC/MS: m/e 850,55 (M+H)+, 2,99 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 36 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-metilisotiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,30 - 5,10 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,28 - 2,87 (m, 11H), 2,86 - 2,57 (m, 2H), 2,49 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,31 - 1,83 (m, 12H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,67 - 1,23 (m, 13H), 1,16 (s, 3H), 1,13 - 1,02 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,97 (m, 3H), 0,93 (m, 3H), 0,88 (s, 3H). LC/MS: m/e 822,60 (M+H)+, 2,83 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 13
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 82 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 1-metil-1H-tetrazol-5-ol como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,57 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 -3,92 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,29 -2,21 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,76 - 1,63 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 327,20 (M+H)+, 2,15 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 2. Preparación de 1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,67 (s, 2H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,61 - 2,36 (m, 6H), 1,92 - 1,75 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC/MS: m/e 283,15 (M+H)+, 3,01 min (Procedimiento de LCMS 10).
Etapa 3. Preparación de 1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,80 - 5,72 (m, 1H), 4,70 - 4,57 (m, 2H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,50 - 2,23 (m, 4H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 415,25 (M+H)+, 2,51 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4. Preparación de 1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,54 - 6,40 (m, 1H), 4,64 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,17 -4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,72 -2,63 (m, 1H), 2,34 -2,11 (m, 3H), 2,00 -1,92 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,23 (s, 12H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz 3H). LC/MS: m/e 393,35 (M+H)+, 4,06 min (Procedimiento de LCMS 10).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,33 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 4H), 3,75(s, 3H), 3,12 - 2,97 (m, 8H), 2,76 - 2,40 (m, 6H), 2,26 - 0,87 (m, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,94 - 0,87 (m, 6H), 0,84 (s, 3H). LC/MS: m/e 835,60 (M+H)+, 2,82 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 74 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,37 (s a, 1H), 5,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,79 - 4,61 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,26 - 2,98 (m, 10H), 2,82 (d, J = 9,3 Hz, 4H), 2,76 -2,55 (m, 1H), 2,33 -2,11 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,11 -1,82 (m, 8H), 1,70 (s, 3H), 1,65 -1,37 (m, 10H), 1,36 - 1,22 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,11 - 1,01 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,98 (s, 1,5H), 0,97 (s, 1,5H), 0,94 (s, 1,5H), 0,93 (s, 1,5H), 0,87 (s, 3H). LC/MS: m/e 807,60 (M+H)+, 2,90 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 14
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-ol como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,45 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,98 -3,91 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,31 -2,21 (m, 2H), 1,77 -1,66 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 375,10 (M+H)+, 2,50 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 2. Preparación de 1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,53 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,58 - 2,48 (m, 4H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 331,05 (M+H)+, 2,32 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 3. Preparación de 1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 55 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,74 (td, J = 3,1, 1,8 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,3 Hz, 1H),4,15 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,51 - 2,19 (m, 4H), 2,02 -1,94 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4. Preparación de 1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 39 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4 durante 7 h, usando 1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)cidohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 6,50 (dt, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,28 - 2,16 (m, 3H), 1,98 - 1,81 (m, 2H), 1,23 (s, 12H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 441,25 (M+H)+, 2,92 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5 a 90 °C durante 4 h, usando 1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 883,55 (m H)+, 3,11 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 10 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,80 (s, 1H), 4,76 - 4,69 (m, 1H), 4,60 -4,50 (m, 2H), 3,35 - 3,01 (m, 10H), 3,01 - 2,78 (m, 4H), 2.67 - 2,51 (m, 4H), 2,51 - 2,36 (m, 5H), 2,36 - 2,14 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1.68 - 1,34 (m, 11H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,13 - 1,03 (m, 4H), 0,94 (s, 3H). LC/MS: m/e 825,50 (M+H)+, 2,78 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 15
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1: Preparación de 8-((tiazol-2-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 35 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando tiazol-2-ol como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,09 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 4H), 3,76 (s, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,68 - 1,46 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS m/z 328,10 (M+H)+, 2,09 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 2. Preparación de 4-oxo-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-((tiazol-2-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,28 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,55 - 2,35 (m, 6H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 284,20 (M+H)+, 1,72 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 3. Preparación de 1-((tiazol-2-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 22 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 4-oxo-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohexano-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,73
(td, J = 3,4, 1,5 Hz, 1H), 4,16 (cd, J = 7,2, 2,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 2H), 2,33 -2,20 (m, 2H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 416,20 (M+H)+, 2,75 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4. Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-((tiazol-2-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,49 - 6,46 (m, 1H), 6,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,12 (cd, J = 7,2, 2,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,31 - 1,99 (m, 4H), 1,60 (ddd, J = 13,0, 9,0, 5,6 Hz, 1H), 1,23 (s, 12H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 394,30 (M+H)+, 2,65 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 30 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactivos. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,30 (s a, 1H), 5,18 - 5,13 (m, 1H), 4,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,11 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,96 -3,84 (m, 2H), 3,11 -2,97 (m, 8H), 2,74 -2,42 (m, 6H), 2,22 - 0,85 (m, 27H), 1,67 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,93 - 0,86 (m, 6H), 0,83 (s, 3H). MS m/z 836,65 (M+H)+, 2,98 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 68 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((tiazol-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,28 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 16,2, 4,9 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,19 -4,01 (m, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,29 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,24 -2,95 (m, 7H), 2,85 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,31 - 2,12 (m, 8H), 2,12 - 1,85 (m, 6H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,70
(s, 3H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,21 (m, 12H), 1,17 (s, 3H), 1,13 - 1,01 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). LC/MS: m/e 808,55 (M+H)+, 1,832 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 16
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando 1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-ol como reactante. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación. LC/MS: m/e 388,20 (M+H)+, 2,32 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 2. Preparación de 4-oxo-1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 9 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,66 - 7,59 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,53 - 2,42 (m, 4H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,83 -1,71 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 388,20 (M+H)+, 2,32 min (Procedimiento de LCMS 3). Etapa 3. Preparación de 1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 144 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 4-oxo-1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)cidohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,69 - 7,63 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,80 - 5,75 (m, 1H), 4,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 -4,11 (m, 2H), 2,87 -2,79 (m, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 1H), 2,42 - 2,22 (m, 3H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 476,25 (M+H)+, 2,65 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4. Preparación de 1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,49 (dt, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,08 (cd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,05 (m, 3H), 1,98 -1,90 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 1H), 1,23 (s, 12H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 454,35 (M+H)+, 2,63 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 58 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1
(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,71 - 7,65 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,32 (s a, 1H), 5,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,30 -4,20 (m, 2H), 4.09 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 8H), 2,71 - 2,38 (m, 6H), 2,25 - 0,86 (m, 27H), 1,66 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,93 - 0,87 (m, 6H), 0,83 (s, 3H).
Etapa 6.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 20 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,79 - 7,70 (m, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 5,36 (s a, 1H), 5,18 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 3,09 - 2,92 (m, 8H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,54 (m, 4H), 2,31 -2.10 (m, 4H), 2,04 - 1,80 (m, 6H), 1,73 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,54 (d, J = 17,8 Hz, 3H), 1,49 - 1,35 (m, 6H), 1,35 - 1,15 (m, 5H), 1,11 (s, 3H), 1,14 - 1,02 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,97 -0 ,94 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,93 - 0,92 (m, 3H), 0,85 (s, 3H). LC/MS: m/e 868,65 (M+H)+, 2,83 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 17
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 43 % en forma de un semisólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-B a 105 °C, usando 1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-ol como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,06 (s, 1H), 4,59 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,00 - 3,91 (m, 4H), 2,33 - 2,24 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 6H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 354,30 (M+H)+, 3,33 min (Procedimiento de LCMS 11).
Etapa 2. Preparación de 1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2, usando 8-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,02 (s, 1H), 4,50 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,52 -2,40 (m, 4H), 2,38 - 2,28 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 354,30 (M+H)+, 1,96 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 3. Preparación de 1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 97 % en forma de un aceite, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3, usando 1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,04 (s, 1H), 5,79 - 5,73 (m, 1H), 4,53 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 4,19 - 4,04 (m, 4H), 2,88 - 2,76 (m, 1H), 2,55 - 2,21 (m, 4H), 1,92 (ddd, J = 13,7, 7,9, 6,3 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-19F (376MHz, CLOROFORMO-d) 8 -73,94 (s, 3F). LC/MS: m/e 442,20 (M+H)+, 2,64 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4. Preparación de 1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4, usando 1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,02 (s, 1H), 6,48 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 4,53 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 4,16 -4,06 (m, 4H), 2,69 -2,60 (m, 1H), 2,28 -2,05 (m, 3H), 1,98 - 1,81 (m, 2H), 1,46 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 6H), 1,22 (s, 12H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 420,30 (M+H)+, 2,65 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5, usando 1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,05 (s, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,56 (spt, J = 6,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 4H), 3,11 -2,93 (m, 8H), 2,71 - 2,36 (m, 6H), 2,30 - 0,86 (m, 27H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,93 - 0,87 (m, 6H), 0,83 (s, 3H). LC/MS: m/e 862,73 (M+H)+, 2,35 min (Procedimiento de Lc MS 1).
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 45 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,36 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,67 - 4,52 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,10 (m, 2H), 3,20 - 2,89 (m, 8H), 2,87 - 2,68 (m, 3H), 2,68 - 2,53 (m, 1H), 2,34 -2,21 (m, 1H), 2,21 - 1,85 (m, 11H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,71 - 1,65 (m. 1H), 1,68 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,64 - 1,36 (m, 9H), 1,36 - 1,19 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s a, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,97 - 0,96 (m, 4H), 0,94 - 0,89 (m, 3H), 0,87 (s, 3H). LC/MS: m/e 834,69 (M+H)+, 2,32 min (Procedimiento de LCMS 1).
Ejemplo 18
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((isotiazol-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 36 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 1-A, usando isotiazol-3(2H)-ona como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,99 -3,93 (m, 4H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 328,20 (M+H)+, 3,59 min (Procedimiento de LCMS 12).
Etapa 2. Preparación de 8-(((5-(2-hidroxipropan-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
A una solución de 8-((isotiazol-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (100 mg, 0305 mmol) en THF (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78 °C se le añadió una solución 2 M de LDA (0,305 ml, 0,611 mmol). Se agitó a -78 °C durante 20 minutos antes de añadir propan-2-ona pura (0,045 ml, 0,611 mmol). La agitación continuó durante 30 minutos más a -78 °C. La reacción se inactivó con un cloruro de amonio semisaturado en HCl 0,5 M, se extrajo con acetato de etilo y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 0-45 %/hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite (83 mg, 70 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,35 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 4H), 2,84 (s, 1H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 6H), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 386,20 (M+H)+, 2,75 min (Procedimiento de LCMS 13).
Etapa 3. Preparación de 1-(((5-(2-hidroxipropan-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2 usando 8-(((5-(2-hidroxipropan-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,36 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,52 - 2,41 (m, 4H), 2,39 - 2,29 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC/MS: m/e 342,15 (M+H)+, 2,03 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4. Preparación de 1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 22 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3 usando 1-(((5-(2-hidroxipropan-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,50 (s, 1H), 5,76 (td, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,19 (cd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,53 - 2,22 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 456,10 (M+H)+, 2,76 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 5. Preparación de 1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 78 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4 usando 1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. Rm N-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,55 -6,50 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,01 - 1,80 (m, 2H), 1,26 (s, 12H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 434,20 (M+H)+, 2,79 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 6. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5 usando 1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,51 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 2H), 4,21
4,12 (m, 2H), 3,41 - 2,92 (m, 11H), 2,78 - 2,54 (m, 3H), 2,22 - 0,89 (m, 27H), 2,09 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,96 - 0,91 (m, 6H), 0,87 (s, 3H). LC/MS: m/e 876,60 (M+H)+, 3,01 min (Procedimiento de Lc MS 3).
Etapa 7.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 56 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6 usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((5-(prop-1-en-2-il)isotiazol-3-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,55 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,56 -4,50 (m, 1H), 4,50 -4,43 (m, 1H), 3,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,29 -2,91 (m, 10H), 2,80 -2,72 (m, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,34 - 2,09 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 4H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,67 - 1,37 (m, 12H), 1,37 - 1,23 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,13 -1 ,03 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,98 -0,97 (m, 3H), 0,95 - 0,93 (m, 3H), 0,89 (s, 3H). LC/MS: m/e 848,50 (M+H)+, 3,05 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 19
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridazin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((piridazin-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
A la solución de 8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (300 mg, 1,23 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C se le añadió terc-butóxido potásico (1,84 ml, 1,84 mmol) seguido de 3-cloropiridazina (211 mg, 1,84 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C y después se calentó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. LC/MS: m/e 323,20 (M+H)+, 2,09 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 2. Preparación de 4-oxo-1-((piridazin-3-iloxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 2 usando 8-((piridazin-3-iloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,82 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 - 2,28 (m, 6H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 279,15 (M+H)+, 1,71 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 3. Preparación de 1-((piridazin-3-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 39 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 3 usando 4-oxo-1-((piridazin-3-iloxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,82 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 9,0, 1,3 Hz, 1H), 5,75 (td, J = 3,1, 1,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,18 -4,11 (m, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,53 - 2,23 (m, 4H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: m/e 411,15 (M+H)+, 2,66 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 4. Preparación de 1-((piridazin-3-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 43 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 4 usando 1-((piridazin-3-iloxi)metil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,78 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 6,49 (dt, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,07 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,27 - 2,08 (m, 3H), 1,98 - 1,80 (m, 2H), 1,21 (s, 12H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC/MS: m/e 389,25 (M+H)+, 2,74 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridazin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 5 usando 1-((piridazin-3-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. El material en bruto se llevó directamente a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 6.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridazin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 22 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general A etapa 6 usando 4 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridazin-3-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9,09 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,76 -4,64 (m, 2H), 3,39 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,25 -3,02 (m, 9H), 3,02 -2,86 (m, 2H), 2,86 -2,62 (m, 2H), 2,32 - 2,06 (m, 5H), 2,06 - 1,84 (m, 6H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,66 - 1,35 (m, 10H), 1,35 - 1,20 (m, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,14 - 1,04 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,97 - 0,95 (m, 3H), 0,92 - 0,91 (m, 3H), 0,87 (s, 3H). LC/MS: m/e 803,48 (M+H)+, 2,27 min (Procedimiento de LCMS 1).
Procedimiento General B: Preparación de derivados de (R)-ácido ciclohexenocarboxílico a-sustituido.
Etapa 1. Preparación de benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)cidohex-3-en-1-il)metilo.
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (1 equiv.), benzoato de (R)-(1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,2 equiv.), Na2CO3 (3 equiv.) y Pd(Ph3P)4 (0,06 equiv.) en 1,4-dioxano y H2O (4:1) se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-35 %/hexanos para dar el producto deseado (rendimiento del 68 %) en forma de un sólido. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,01 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 5,36 (s a, 1H), 5,20 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 2H), 4,18 (cd, J = 7,2, 1,4 Hz, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 8H), 2,73 - 2,43 (m, 6H), 2,27 - 0,89 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,25 - 1,20 (m, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,97 (s a, 3H), 0,96 (s a, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). LC/MS m/z 857,65 (M+H)+, 2,43 min (Procedimiento de LCMS 1).
Etapa 2. Preparación de (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
Una suspensión de benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1 equiv.) y NaOH 1 N (1 equiv.) en MeOH y THF se agitó a TA durante 2 días. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en CH2Ch, se lavó con H2O seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (rendimiento del 85 %) en forma de un sólido. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,32 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,69 (s a, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 8H), 2,72 - 2,43 (m, 6H), 2,28 - 0,89 (m, 27H),
1,70 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). LC/MS m/z 753,65 (M+H)+, 3,79 min (Procedimiento de LCMS 2).
Etapa 3. Preparación de (R)-a-metil éter.
A una solución de (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)aiTiino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) y Ar-X (2 equiv.) en DMF se le añadió KOtBu (2 equiv.) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtAOc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Preparación de (R)-ácido ciclohexenocarboxílico a-sustituido.
Una solución de (R)-a-metil éter de la Etapa 3 en 1,4-dioxano, MeOH y NaOH 1 N (2:1:1) se agitó a 50 °C. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto final.
Ejemplo 20
Preparación de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general B.
Etapa 3. Preparación de (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 3, usando 2-cloropiridina como reactante. LC/MS m/z 830,55 (M+H)+, 3,56 min (Procedimiento de LCMS 5).
Etapa 4.
Se preparó ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 41 % (2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 4 durante 6 h, usando (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,21 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,6, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 7,1, 5,3, 0,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,20 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,25 - 3,00 (m, 9H), 2,98 - 2,85 (m, 2H), 2,79 (dt, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,28 - 1,86 (m, 11H), 1,76 - 1,07 (m, 16H), 1,70 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). LC/MS m/z 802,45 (M+H)+, 3,34 min (Procedimiento de LCMS 5).
Ejemplo 21
Preparación de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-4-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general B.
Etapa 3. Preparación de (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-4-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 3, usando 4-cloropirimidina como reactante. LC/MS m/z 831,55 (M+H)+, 3,45 min (Procedimiento de LCMS 5).
Etapa 4.
Se preparó ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-4-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 31 % (2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 4 durante 4 h, usando (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-4-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,95 (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 3,23 - 3,01 (m, 9H), 2,97 - 2,86 (m, 2H), 2,80 (dt, J = 10,6, 5,6 Hz, 1H), 2,69 -2,62 (m, 1H), 2,30 - 1,87 (m, 11H), 1,76 - 1,01 (m, 16H), 1,70 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). LC/MS m/z 725,50 (M+H)+, 3,23 min (Procedimiento de LCMS 5).
Ejemplo 22
Preparación de ácido (R)-1-(((3-cloropiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1
carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general B.
Etapa 3. Preparación de (R)-1-(((3-cloropiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 3, usando 2,3-dicloropiridina como reactante. LC/MS m/z 864,45 (M+H)+, 3,83 min (Procedimiento de LCMS 5).
Etapa 4.
Se preparó ácido (R)-1-(((3-cloropiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 69 % (2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 4 durante 6 h, usando (R)-1-(((3-cloropiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,04 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,6, 5,0 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,54 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,25 - 3,01 (m, 9H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 2,75 (td, J = 10,9, 5,7 Hz, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,30 - 1,85 (m, 11H), 1,76 - 1,07 (m, 16H), 1,69 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). LC/MS m/z 836,45 (M+H)+, 3,48 min (Procedimiento de LCMS 5).
Ejemplo 23
Preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,l1,11a,11b,12,13,13a,l3b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general B.
Etapa 3. Preparación de (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-odadecahidro-1H-ddopenta[a]crisen-9-N)ddohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 97 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 3, usando 2-fluoronicotinonitrilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,33 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,57 -4,53 (m, 2H), 4,18 (cd, J = 7,2, 2,6 Hz, 2H), 3,12 - 2,99 (m, 8H), 2,76 - 2,41 (m, 6H), 2,28 - 0,90 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). LC/MS m/z 855,60 (M+H)+, 4,03 min (Procedimiento de LCMS 2).
Etapa 4.
Se preparó ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 67 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 3 a TA durante 2 días, usando (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,37 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,22 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,76 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 4,63 -4,55 (m, 2H), 3,27 -3,07 (m, 11 H), 2,91 (ddd, J = 14,4, 10,0, 4,6 Hz, 1H), 2,79 - 2,61 (m, 2H), 2,32 - 1,09 (m, 27H), 1,77 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). LC/MS m/z 827,60 (M+H)+, 3,70 min (Procedimiento de LCMS 2).
Ejemplo 24
Preparación de ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,l1,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título era un subproducto formado durante la Etapa 4 de la preparación de (R)-1 -(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo. El material se aisló con un rendimiento del 14 % en forma de un sólido. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,40 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,64 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,03 (m, 11H), 3,01 - 2,90 (m, 1H), 2,84 - 2,68 (m, 2H), 2,37 - 1,06 (m, 27H), 1,75 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). LC/MS m/z 845,60 (M+H)+, 3,66 min (Procedimiento de LCMS 2).
Procedimiento General C: Preparación de derivados de (S)-ácido ciclohexenocarboxílico a-sustituidos.
Etapa 1. Preparación de benzoato de ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)cidohex-3-en-1-il)metilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 86 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 1, usando benzoato de (S)-(1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-en-1-il)metilo en lugar de benzoato de (R)-(1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo como reactante. LC/MS m/z 857,50 (M+H)+, 3,055 min (Procedimiento de LCMS 3). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,07 - 7,90 (m, 2H), 7,64 - 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 5,37 (s a, 1H), 5,21 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,37 (m, 2H), 4,25 -4,16 (m, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 8H), 2,78 - 2,53 (m, 5H), 2,51 -2,42 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,70 ( s, 3H), 1,07 ( s, 3H), 0,99 ( s, 3H), 0,97 ( s, 3H), 0,93 ( s, 3H), 0,87 ( s, 3H), 2,22 - 0,80 (m, 29H).
Etapa 2. Preparación de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 94 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 2, usando benzoato de ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo en lugar de benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo como reactante. LC/MS m/z 753,55 (M+H)+, 2,754 min (Procedimiento de LCMS 3). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,30 (s, 1H), 5,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,23 -4,12 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,28 -2,65 (m, 13H), 2,54 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,68 ( s, 3H), 1,09 ( s, 3H), 0,98 ( s, 3H), 0,96 ( s, 3H), 0,89 ( s, 3H), 0,85 ( s, 3H), 2,23 - 0,78 (m, 30H).
Etapa 3. Preparación de (S)-1-((ariloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
A una solución de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en DMF a -78 °C se le añadió KOtBu (2 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos antes de la adición de Ar-X (2 equiv.). Después, la reacción se calentó a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtAOc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, o se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos como eluyentes.
Etapa 4. Preparación de ácido (S)-1-((ariloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Una solución de (S)-1-((ariloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,l3a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo de la Etapa 3 en 1,4-dioxano, MeOH y NaOH 1 N (2:1:1) se agitó a 50 °C durante 2-18 horas. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto final.
Ejemplo 25
Preparación de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general C etapa 1-2.
Etapa 3. Preparación de (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 3, usando 2-cloronicotinonitrilo como el reactante. LC/MS m/z 855,50 (M+H)+, 3,004 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4.
Se preparó ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 29 % (en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 4 durante 7 h, usando (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 827,50 (M+H)+, 3,393 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,40 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,25 - 5,21 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,62 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 8H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 1H), 3,02 -2,87 (m, 1H), 2,80 (td, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,26 - 2,01 (m, 8H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,72 - 1,44 (m, 10H), 1,42 - 1,31 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,27 - 1,09 (m, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Como alternativa, el Ejemplo 28 puede prepararse usando el siguiente procedimiento:
Etapa 1: Preparación de HCl del ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)cidohex-3-enocarboxílico.
En un matraz que contenía una suspensión de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-enocarboxílico (4,08 g, 5,61 mmol) preparada como se describe en el documento WO 2015157483 en 1,4-dioxano (50,0 ml) se le añadió hidróxido de tetrabutilamonio (al 55 % en agua) (26,5 g, 56,1 mmol). El matraz se fijó a un condensador de reflujo y se calentó en un baño de aceite a 100 °C. Después de 8,5 días de calentamiento, el análisis por LC/MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a ta y se transfirió a un embudo de adición graduado. Después de un periodo de reposo en el embudo de adición, se formaron dos capas distintas. La capa inferior que contenía el producto se dividió por la mitad basándose en la graduación del embudo. La mitad del material se acidificó añadiendo HCl 1 N. Los sólidos que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Después, los sólidos se trituraron con éter y se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con éter y después se dejaron secar en el papel de filtro. El producto del titulo se aisló en forma de un sólido de color blanco (1,95 g, 2,56 mmol, rendimiento del 45,6 %, 91 % si se calculó como la mitad de la mezcla). LCMS: m/e 725,4 (M+h )+, 1,15 min (procedimiento 16).
Etapa 2.
A una suspensión de HCl del ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxílico (1,95 g, 2,56 mmol) en THF (30 ml) se le añadió KHMDS (0,91 M en THF) (9,0 ml, 8,19 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y después se añadió 2-fluoronicotinonitrilo (1,0 g, 8,19 mmol). Después de 2,5 h, se retiró una alícuota. El análisis por LC/MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (30 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas se lavaron con NaCl ac. sat., y se secaron sobre sulfato de magnesio. El agente se secado se retiró por filtración. El agente de secado no se filtró bien, por lo que era probable que precipitase sólido mientras estaba en reposo a ta, de modo que la torta de filtro sólida se agitó con acetato de etilo, después con diclorometano, y después se filtró de nuevo. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con éter y los sólidos que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con éter. El residuo se disolvió en metanol y se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna de 275 g Isco Redisep gold C18 y un gradiente del 20 % de B-80 % de A a B al 100 %, donde A era 90 % de agua, 10 % de acetonitrilo con 0,1 % de tampón TFA y B era 10 % de agua, 90 % de acetonitrilo con 0,1 % de tampón TFA. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (1,50 g, 1,59 mmol, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: m/e 827,4 (M+H)+, 1,32 min (procedimiento 16).
Ejemplo 26
Preparación de ácido (S)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,l1,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó en forma de un subproducto con un rendimiento del 7 % (en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C Etapa 4 durante 7 h, usando (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 845,55 (M+H-H2O)+, 3,349 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,42 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1H), 5,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,66 -4,62 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 7H), 3,12 (d, J = 17,3 Hz, 3H), 2,96 - 2,92 (m, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 5H), 2,12 - 2,00 (m, 3H), 1,92 - 1,67 (m, 6H), 1,78 (s, 3H), 1,67 - 1,41 (m, 10H), 1,26 - 1,06 (m, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo 27
Preparación de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-(metoxicarbonil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó en forma de un subproducto con un rendimiento del 0,6 % (en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general B etapa 4 durante 15 h, usando (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 860,65 (M+H)+, 2,93 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,30 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,25 - 5,21 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,57 - 4,47 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,30 - 3,17 (m,
8H), 3,16 - 3,07 (m, 3H), 3,02 -2,90 (m, 1H), 2,81 (td, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 2,73 -2,63 (m, 1H), 2,36 -2,00 (m, 9H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,75 - 1,34 (m, 12H), 1,26 - 1,09 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo 28
Preparación de ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfoNno)etN)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-N)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-N)-1-(((6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general C etapa 1-2.
Etapa 3. Preparación de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfoNno)etN)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-N)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((6-fluoropiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 3, usando 2,6-difluoropiridina como reactante. LC/MS m/z 848,50 (M+H)+, 3,031 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4.
Se preparó ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etN)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 3,7 % (en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 4 durante 15 h, usando (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((6-fluoropiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/Ms : m/e 832,50 (M+H)+, 3,267 min
(Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 87,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,29 - 5,15 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,485 - 4,345 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,30 - 3,17 (m, 8H), 3,17 - 3,07 (m, 3H), 2,94 (ddd, J = 14,5, 10,2, 4,7 Hz, 1H), 2,78 (td, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,30 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,22 - 2,09 (m, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,66 (m, 8H), 1,78 (s, 3H), 1,66 - 1,43 (m, 10H), 1,43 - 1,29 (m, 2H), 1,29 - 1,09 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo 29
Preparación de ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((6-fluoropiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó con un 69,8 % de rendimiento (2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 4 durante 7 h, usando (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((6-fluoropiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 820,45 (M+H)+, 3,136 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (500 MHz, ACETONAS) 87,85 (c, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,24 (m, 8H), 3,23 - 3,12 (m, 5H), 3,12 - 3,05 (m, 3H), 3,02 (td, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,38 - 2,16 (m, 4H), 2,17 - 2,01 (m, 3H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,64 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 1,61 - 1,42 (m, 8H), 1,40 - 1,22 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,23 -1,11 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Ejemplo 30
Preparación de ácido (S)-1-(((4-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general C etapa 1-2.
Etapa 3. Preparación de (S)-1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 3, usando 2-fluoroisonicotinonitrilo como reactante. LC/MS m/z 855,50 (M+H)+, 3,048 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4.
Se preparó ácido (S)-1-(((4-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 30,5 % (en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 4 durante 7 h, usando (S)-1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 845,55 (M+H)+, 3,048 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,16 (s a, 1H), 5,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,58 (s a, 1H), 4,48 (s a, 1H), 4,35 - 4,18 (m, 2H), 3,25 - 2,65 (m, 18H), 2,47 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,14 -1,64 (m, 10H), 1,52 - 1,48 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 - 1,03 (m, 10H), 0,98 (s, 3H), 0,88 -0,84 (m, 2H), 0,86 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,73 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplo 31
Preparación de ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2
iloxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general C etapa 1-2.
Etapa 3. Preparación de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 3, usando 2-bromopiridina como reactante. LC/MS m/z M+1 = 830,55, 2,822 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4.
Se preparó ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 22,9 % (en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 4 durante 7 h, usando (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 802,45 (M+H)+, 2,824 min (Procedimiento de LCMS 3). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,21 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 6,2, 0,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,51 (d, J = 10,0 Hz 1H), 4,46 (d, J = 10,0 Hz 1H), 3,37 -3 ,34 (m, 1H), 3,25 -3,10 (m, 7H), 3,10 -3,01 (m, 2H), 3,00 -2,87 (m, 2H), 2,82 (dt, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,35 - 2,13 (m, 4H), 2,13 - 1,88 (m, 7H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,66 - 1,26 (m, 13H), 1,18 (s, 3H), 1,13 -1,03 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Ejemplo 32
Preparación de ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirazin-2-iloxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1 - 2: Procedimiento general C etapa 1-2.
Etapa 3. Preparación de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-odadecahidro-1H-ddopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirazin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 3, usando 2-fluoropirazina como reactante. LC/MS m/z M+1 = 831,55, 2,922 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4.
Se preparó ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirazin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 77,0 % (en 2 etapas) en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general C etapa 4 durante 9 h, usando (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirazin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 803,42 (M+H)+, 2,38 min (Procedimiento de LCMS 1). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,27 (s a, 2H), 8,17 (s a, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,62 - 4,48 (dd, J = 10,5, 17,3 Hz, 2H), 3,44 - 3,32 (m, 1H), 3,30 -2,89 (m, 11H), 2,84 -2,64 (m, 2H), 2,38 - 1,83 (m, 11H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,68 - 1,37 (m, 10H), 1,38 - 1,22 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,13 - 1,03 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Procedimiento General D: Preparación de derivados de ácido a-piridin-2-iloxiciclohexenocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (1 equiv.), 1-((piridin-2-iloxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (1 equiv.), Na2CÜ3 (3 equiv.) y Pd(Ph3P)4 (0,06 equiv.) en 1,4-dioxano y H2O (4:1) se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-55 %/hexanos para dar el producto deseado (rendimiento del 57 %) en forma de un sólido. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,13 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 6,86 (ddd, J = 7,2, 5,1, 0,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,48 -4,37 (m, 2H), 4,18 -4,11 (m, 2H), 2,70 -2,62 (m, 1H), 2,54 (td, J = 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,29 - 0,84 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 6H), 0,86 (s, 3H). LC/MS m/z 669,60 (M+H)+, 2,82 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 2: Preparación del derivado de amina C-17.
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametiM-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) y aldehido (2 equiv.) en DCE se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (2 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó con Na2CO3 acuoso saturado. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado.
Etapa 3: Preparación de ácido carboxílico.
Una solución del éster de la etapa 2 en 1,4-dioxano, MeOH y NaOH 1 N (2:1:1) se agitó a 60-70 °C. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto final.
Ejemplo 33
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1: Procedimiento general D etapa 1.
Etapa 2. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 78 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general D etapa 2, usando 2-(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetaldehído como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,12 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 6,85 (ddd, J = 7,0, 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 4H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 2,91 - 2,61 (m, 5H), 2,50 (td, J = 10,7, 5,5 Hz, 1H), 2,24 - 0,88 (31H), 1,68 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,95 -0,90 (m, 6H), 0,85 (s, 3H). LC/MS m/z 845,60 (M+H)+, 3,59 min (Procedimiento de LCMS 4).
Etapa 3.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 76 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general D etapa 3 a 60 °C durante 12 h, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,29 (s a, 1H), 7,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 2H), 3,58 - 3,35 (m, 2H), 3,21 (s a, 2H), 2,97 -2,84 (m, 2H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 2,58 - 2,44 (m, 1H), 2,34 - 1,04 (m, 32H), 1,68 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95 - 0,91 (m, 6H), 0,87 (s, 3H). LC/MS m/z 817,55 (M+H)+, 5,51 min (Procedimiento de LCMS 4).
Procedimiento General E. Preparación de derivados de ácido ciclohexenocarboxílico a-sustituidos a través de la alquilación de alcohol a-metílico.
Etapa 1. Preparación de benzoato de (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo.
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (1 equiv.), benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,05 equiv.), Na2CO3 H2O (3 equiv.) y Pd(Ph3P)4 (0,06 equiv.) en 1,4-dioxano y H2O (4:1) se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0 - 60 %/hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido (rendimiento del 67 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,01 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 5,36 (s a, 1H), 5,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,48 -4,39 (m, 2H), 4,21 -4,14 (m,
2H), 3,12 - 2,98 (m, 8H), 2,73 - 2,53 (m, 5H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,31 - 0,81 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,98 - 0,92 (m, 6H), 0,86 (s, 3H). LC/MS: m/e 857,50 (M+H)+, 2,91 min (Procedimiento de Lc Ms 3).
Etapa 2: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
Una suspensión de benzoato de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1 equiv.) y NaOH 1 N (1 equiv.) en MeOH y THF se agitó a TA durante 1 día. La mezcla se neutralizó con ácido cítrico acuoso saturado y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto deseado (rendimiento del 99 %) en forma de un sólido sin purificación adicional. LC/MS m/z 753,70 (M+H)+, 2,85 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 3. Preparación de éster ciclohexenocarboxílico a-sustituido.
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) y Ar-X (2 equiv.) en DMF se le añadió KOtBu (2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtAOc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4. Preparación de ácido ciclohexenocarboxílico a-sustituido.
Una solución de éter a-metílico de la etapa 4 en 1,4-dioxano, MeOH y NaOH 1 N (2:1:1) se agitó a 50 °C. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto final.
Ejemplo 34
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)aiTiino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1-2: Procedimiento general E.
Etapa 3. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un producto en bruto, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general E etapa 3, usando 2-bromopirimidina como reactante. LC/MS m/z 831,60 (M+H)+, 2,76 min (Procedimiento de LCMS 3).
Etapa 4.
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 11 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general E etapa 4, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((pirimidin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 3,39 (d a, J = 13,1 Hz, 1H), 3,27 - 3,03 (m, 9H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,33 -2,06 (m, 4H), 2,06 - 2,02 (m, 6H), 2,02 - 1,85 (m, 4H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,67 - 1,37 (m, 10H), 1,37 -1,25 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,12 - 1,03 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 0,98 - 0,97 (m, 3H), 0,95 - 0,94 (m, 3H), 0,89 (s, 3H). LC/MS: m/e 803,50 (M+H)+, 2,80 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 35
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((7-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1-2: Procedimiento general E.
Etapa 3. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((7-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un producto en bruto, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general E etapa 3, usando 1-doro-7-metoxiisoquinolina como reactante. LC/MS: m/e 910,65 (M+H)+, 2,98 min (Procedimiento de Lc MS 3).
Etapa 4:
Se preparó ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((7-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)metil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 39 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general E etapa 4, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((7-metoxiisoquinolin-1-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. LC/MS: m/e 882,60 (M+H)+, 2,83 min (Procedimiento de LCMS 3).
Ejemplo 36
Preparación de ácido 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametiM-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1-2: Procedimiento general E.
Etapa 3. Preparación de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 41 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general E etapa 3, usando 2-cloronicotinonitrilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,31 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,57 (s a, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,21 -4,12 (m, 2H), 3,10 -2,97 (m, 8H), 2,74
- 2,40 (m, 6H), 2,28 - 0,82 (m, 27H), 1,67 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,93 - 0,88 (m, 6H), 0,84 (s, 3H). LC/MS: m/e 855,60 (M+H)+, 3,08 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 4.
Se preparó ácido 1-(((3-cianopiridin-2-N)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfoNno)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-N)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 33 %, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general E etapa 3 a TA, usando 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfoNno)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-N)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactante. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,41 - 8,38 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,63 (dd, J = 3,8, 10,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 8H), 3,17 - 3,07 (m, 3H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,80 (td, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,40 -2,23 (m, 1H), 2,23 -2,15 (m, 2H), 2,15 -2,01 (m, 7H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,41 (m, 9H), 1,41 - 1,29 (m, 1H), 1,24 -1,18 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,18 -1,10 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,025 - 1,015 (m, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). LC/MS: m/e 827,65 (m H)+, 3,12 min (Procedimiento de Lc Ms 7).
Procedimiento general F. Preparación de derivados de ácido ciclohexenocarboxílico a-sustituidos a través de carboxilato de sililo.
A una solución de 1-(hidroximetil)-4-oxocidohexanocarboxilato de bencilo (4,3 g, 16,4 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió anhídrido benzoico (4,45 g, 19,7 mmol) seguido de DMAP (2,00 g, 16,4 mmol). La solución resultante se agitó a 55 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N a pH = 4. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por
columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-50 %/hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite (3,3 g, 49 %).
RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,35 -7,27 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,63 - 2,35 (m, 6 H), 1,86 (td, J = 12,4, 5,0 Hz, 2H).
Etapa 2. Preparación de benzoato de (1-((benciloxi)carbonil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)cidohex-3-en-1-il)metilo.
A una solución de benzoato de (1-((benciloxi)carbonil)-4-oxociclohexil)metilo (4,2 g, 11,5 mmol) y 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)-metanosulfonamida (4,5 g, 12,6 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se le añadió KHMDS (1 M en THF) (14,9 ml, 14,9 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con NH4O acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-15 %/hexanos para dar el triflato deseado en forma de un aceite (3,6 g, 63 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 5H), 5,80 (s a, 1H), 5,26 - 5,14 (m, 2H), 4,50 - 4,41 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 17,9, 2,4 Hz, 1H), 2,57 - 2,28 (m, 4H), 2,02 -1,91 (m, 1H).
Etapa 3. Preparación de benzoato de (1-((benciloxi)carbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1 -il)metilo.
Una mezcla de benzoato de (1-((benciloxi)carbonil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-il)metilo (3,32 g, 6,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,71 g, 6,73 mmol), KOac (1,64 g, 16,7 mmol)) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (0,16 g, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-20 %/hexanos para dar el boronato deseado en forma de un aceite (2,2 g, 69 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 5H), 6,54 (s a, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,48 - 4,36 (m, 2H), 2,75 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,86 (m, 1H), 1,27 (s, 12H). LC/MS: m/e 499,20 (M+Na)+, 3,10 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 4. Preparación de benzoato de (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-1-(buta-2,3-dien-2-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((benciloxi)carbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo.
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-ilo (2,4 g, 4,3 mmol), benzoato de (1-((benciloxi)carbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-en-1-il)metilo (2,05 g, 4,3 mmol), Na2CO3-H2O (1,60 g, 12,9 mmol) y Pd(Ph3P)4 (0,3 g, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y H2O (25 ml) se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-55 %/hexanos para dar el éster ciclohexenocarboxílico C-3 a-sustituido deseado (1,8 g, 55 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,26 -7,22 (m, 3H), 5,34 (s a, 1H), 5,21 - 5,11 (m, 3H), 4,73 (s, 1H), 4,60 (s a, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 2,71 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,54 (td, J = 10,9, 5,1 Hz, 1H), 2,25 - 0,92 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,13 - 0,85 (m, 15H). LC/MS: m/e 758,70 (M+H)+, 3,24 min (Procedimiento de lCm S 7).
Etapa 5. Preparación de benzoato de (1-((benciloxi)carbonil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo.
Una suspensión de benzoato de (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((benciloxi)carbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,6 g, 2,11 mmol), clorhidrato de 1,1 -dióxido de 4-(2-cloroetil)tiomorfolina (1,5 g, 6,33 mmol), yoduro sódico (0,35 g, 2,32 mmol) y K3PO4 (2,24 g, 10,55 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se purgó con N2, se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 25-60 %/hexano para dar el producto deseado (1,3 g, rendimiento del 67 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,35 (s a, 1H), 5,22 - 5,12 (m, 3H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (s a, 1H), 4,45 (c, J = 10,7 Hz, 2H), 3,15 - 2,99 (m, 8H), 2,78 - 2,42 (m, 6H), 2,23 - 0,81 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,07 - 0,79 (m, 15H). LC/MS: m/e 919,60 (M+H)+, 3,27 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 6. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)cidohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo.
A una solución de benzoato de (1-((benciloxi)carbonil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-en-1-il)metilo (1,0 g, 1,09 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió NaOH 1 N (1,09 ml, 1,09 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 12 h, se neutralizó con ácido cítrico acuoso saturado y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto deseado (rendimiento del 56 % con subproducto de éster metílico en cantidad traza) sin purificación adicional. LC/MS: m/e 815 (M+H)+, 4,803 min (Procedimiento de LCMS 7). Para éster metílico: Lc /m S: m/e 739,55 (M+H)+, 4,615 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 7. Preparación de 1-((ariloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo.
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo (1 equiv.) en DMF a -78 °C se le añadió KOtBu (2 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos antes de la adición de Ar-X (2 equiv.). Después, la reacción se calentó a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional o se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos como eluyentes.
Etapa 8. Preparación de 1-((ariloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de terc-butildimetilsililo.
A una solución del producto en bruto (1 equiv.) del procedimiento general F, etapa 7 en DCE (3 ml) se le añadieron TEA (1,6 equiv.), t-butildimetilsilano (2,0 equiv.), y acetato de paladio (0,25 equiv.). La mezcla se purgó con N2 durante 5 minutos y después se calentó a 60 °C durante 2-6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y gel de sílice y se lavó con EtOAc al 50 % en hexanos, y después con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 9. Preparación de ácido 1-((ariloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametiM-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,l3a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
A una solución del producto en bruto (1 equiv.) del procedimiento general F, etapa 8 en THF (3 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,6 equiv.) en THF. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La solución se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se secaron para proporcionar el ácido 1-((ariloxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico deseado.
Ejemplo 37
Preparación de ácido 1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1-6: Procedimiento general F etapas 1-6
Etapa 7. Preparación de 1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametiM-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 22 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 7, usando 2-fluoroisonicotinonitrilo como reactante.
LC/MS m/z M+1 = 917,65, 4,765 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 8. Preparación de 1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de terc-butildimetilsililo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 8, usando 1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo como reactante. LC/MS m/z M+1 = 941,75, 3,467 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 9.
Se preparó ácido 1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametiM-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 10,7 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 9, usando 1-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de terc-butildimetilsililo como reactante. LC/MS: m/e 827,60 (M+H)+, 3,00 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,36 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 4,3, 10,3 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 1,8, 10,3 Hz, 1H), 3,28 -3 ,15 (m, 8H),3,14 - 3,06 (m, 4H), 2,98 -2 ,87 (m, 1H), 2,76 (td, J = 11,1, 5,4 Hz, 1H), 2,45 - 2,58 (m, 1H), 2,35 - 2,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,21 - 1,98 (m, 8H), 1,92 - 1,73 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,73 - 1,41 (m, 11H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 1,27 - 1,08 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,00 - 0,99 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Ejemplo 38
Preparación de ácido 1-(((5-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1-6: Procedimiento general F etapas 1-6
Etapa 7. Preparación de 1-(((5-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 35,5 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 7, usando 6-fluoronicotinonitrilo como reactante.
LC/MS m/z M+1 = 917,65, 3,136 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 8: Preparación de 1-(((5-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de terc-butildimetilsililo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 8, usando 1-(((5-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo como reactante. LC/MS m/z M+1 = 941,70, 3,311 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 9.
Se preparó ácido 1-(((5-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un 10,5 % de rendimiento en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 9, usando 1-(((5-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de terc-butildimetilsililo como reactante. LC/MS: m/e 827,55 (M+H)+, 3,049 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,56 (dd, J = 2,8, 10,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 8H), 3,14 - 3,06 (m, 3H), 2,93 (dt, J = 14,2, 5,2 Hz, 1H), 2,81 -2,71 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,35 - 2,21 (m, 1H), 2,21 - 1,97 (m, 10H), 1,92 - 1,72 (m, 5H), 1,77 (s, 3H), 1,72
1,39 (m, 11H), 1,39 - 1,20 (m, 1H), 1,20 - 1,07 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 - 0,98 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Ejemplo 39
Preparación de ácido 1-(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametiM-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1-6: Procedimiento general F etapas 1-6
Etapa 7. Preparación de 1-(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-odadecahidro-1H-ddopenta[a]crisen-9-il)ddohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 7, usando 6-cloropicolinonitrilo como reactante. LC/MS m/z M+1 = 917,65, 3,083 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 8. Preparación de 1-(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de terc-butildimetilsililo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 8, usando 1-(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo como reactante. LC/MS m/z M+1 = 941,70, 3,516 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 9.
Se preparó ácido 1-(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un 17,6 % de rendimiento en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 9, usando 1-(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de terc-butildimetilsililo como reactante. LC/MS: m/e 827,55 (M+H)+, 3,003 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,84 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 4,48 -4,43 (m, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 8H), 3,09 -3 ,17 (m, 3H), 2,98 -2,89 (m, 1H), 2,78 (td, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 2,65 (d a, J = 15,8 Hz, 1H), 2,37 -2,00 (m, 9H), 1,94 - 1,74 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 1,74 - 1,44 (m, 11H), 1,44 - 1,29 (m, 2H), 1,26 -1,10 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,03 - 1,02 (m, 3H), 1,00 -0,99 (m, 3H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo 40
Preparación de ácido 1-(((6-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 1-(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2
(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,l1,11a,11b,12,13,13a,l3b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-eno-1-carboxilato de metilo.
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general F, etapa 7, usando 6-cloropicolinonitrilo y 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de bencilo como reactantes. LC/MS m/z M+1 = 841,60, 3,164 min (Procedimiento de LCMS 7).
Etapa 2.
Se preparó ácido 1-(((6-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico con un rendimiento del 19,9 % en forma de un sólido, siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general E, etapa 4, usando 1 -(((6-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo como reactante. LC/MS: m/e 845,60 (M+H)+, 2,931 min (Procedimiento de LCMS 7). RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,84 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,23 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61 -4,56 (m, 1H), 4,55 - 4,50 (m, 1H), 3,25 (d, J = 8,8 Hz, 5H), 3,20 (s a, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 3H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,41 -1,99 (m, 9H), 1,94 - 1,68 (m, 6H), 1,79 (s, 3H), 1,68 - 1,44 (m, 9H), 1,43 - 1,30 (m, 3H), 1,29 -1,11 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Preparación de 4-(metilsulfonil)ciclohexanona.
A una solución de (metilsulfonil)eteno (10,0 g, 94 mmol) en benceno (50 ml) se le añadieron (buta-1,3-dien-2-iloxi)trimetilsilano (14,07 g, 99 mmol) e hidroquinona (20 mg, 0,182 mmol). La mezcla se desgasificó varias veces a -78 °C antes del calentamiento. El contenido se cerró herméticamente y se calentó a 105 °C durante 48 horas. La reacción se analizó por RMN en CDCl3 que mostró aproximadamente el 10 % del residuo de vinilsulfona. Se añadió más cantidad de (buta-1,3-dien-2-iloxi)trimetilsilano (4 ml) y el calentamiento se reanudó durante 48 horas más. El análisis por RMN de nuevo en el punto temporal de 72 h mostró una reducción adicional de la cantidad de vinilsulfona (~3 %). La muestra del tubo de RMN se combinó con la mezcla de reacción y se evaporó para dar una goma espesa al vacío a temperatura ambiente (~19 °C). La mezcla se diluyó de nuevo con acetona (250 ml), dando como resultado la formación de una solución transparente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo hasta que estuvo fría. Se añadieron 4 ml de HCl 0,25 N (enfriado previamente en el mismo baño de hielo), dando como resultado la formación de una mezcla turbia, que se volvió transparente después de 15 minutos de agitación a 0 °C, y después regresó a un estado turbio en 10 minutos más, y permaneció turbia durante el resto del periodo de agitación. Se
retiró una alícuota de 50 pl, se secó rápidamente en una película, y se analizó por RMN en CDCI3. El análisis por RMN mostró ~7 % de vinilsulfona con respecto al producto deseado. La solución de acetona se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice tipo H después de un tiempo de reacción total de aproximadamente una hora, y después se lavó con más acetona. El filtrado se concentró en el evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 19 °C. El producto en bruto se subdividió en dos partes, de 7,75 g cada una, para la purificación. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ acetato de etilo al 100 % en hexanos; dos columnas de 330 g) para proporcionar 4-(metilsulfonil)ciclohexanona (16,7 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 83,29 (tt, J = 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,73 -2,62 (m, 2H), 2,58 -2,37 (m, 4H), 2,15 (cd, J = 11,9, 4,5 Hz, 2H).
Preparación de 2-(c/s-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído y 2-(frans-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído.
bromuro de alilmagnesio
Etapa 1 (pico 2)
Oj NMD O j, NMO
después Mef£ después Mê s CHfCIjíMeOH CHjCIji'MeOH
Etapa 2a Etapa 2b
Etapa 1. Preparación de (c/s)-1-alil-4-(metilsulfonil)ciclohexanol y (frans)-1-alil-4-(metilsulfonil)ciclohexanol.
A una solución de 4-(metilsulfonil)ciclohexanona (1,03 g, 5,84 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se le añadió mediante una cánula bromuro de alilmagnesio (7,60 ml, 7,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl (25 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (70 % de acetato de etilo con 1 % de metanol/30 % de hexanos ^ acetato de etilo al 100 % con 1 % de metanol; columna de 40 g) para proporcionar (c/s)-1-alil-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (374 mg, 1,713 mmol, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanco y (frans)-1-alil-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (551 mg, 2,52 mmol, rendimiento del 43 %) en forma de un aceite incoloro. (c/s)-1-alil-4-(metilsulfonil)ciclohexanol:
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 85,96 - 5,79 (m, 1H), 5,26 - 5,21 (m, 1H), 5,18 (ddt, J = 17,1, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,80 (tt, J = 12,5, 3,6 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,15 -2,07 (m, 2H), 1,97 (cd, J = 13,0, 3,8 Hz, 2H), 1,88 -1,81 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCla) 8132,50, 120,02, 69,06, 62,26, 47,86, 36,85, 35,67, 21,13.
La estructura de (c/s)-1-alil-4-(metilsulfonil)ciclohexanol se confirmó por cristalografía de rayos X.
(frans)-1-alil-4-(metilsulfonil)ciclohexanol:
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 85,88 (ddt, J = 17,2, 10,1, 7,4 Hz, 1H), 5,28 - 5,16 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCls) 8132,62, 120,19, 69,20, 62,41,48,00, 36,98, 35,83, 21,29.
Etapa 2a. Preparación de 2-((c/s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído.
Se disolvió (frans)-1-al¡l-4-(metilsulfoml)c¡dohexanol (3,4 g, 15,57 mmol) en CH2CI2 (160 ml) y MeOH (32,0 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml. Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (n Mo ) (2,189 g, 18,69 mmol) y la mezcla se enfrió a -78 °C [Schwartz, C., Raible, J., Mott, K., Dussault, P. H. Org. Lett. 2006, 8, 3199 - 3201]. Se burbujeó ozono a través de la mezcla de reacción hasta que la solución se saturó con ozono (se volvió de color azul) y varios minutos posteriormente (tiempo total de 25 min). Después, se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción hasta la desaparición del color azul. Después, se añadió sulfuro de dimetilo (11,52 ml, 156 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % de acetato de etilo con 1 % de metanol/50 % de hexanos ^ 95 % de acetato de etilo con 1 % de metanol/5 % de hexanos ; columna de 330 g) para proporcionar 2-((1s,4s)-1-hidroxi^metilsulfomOdclohexi^acetaldehído (3,31 g, 15,03 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,87 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,82 -2,76 (m, 1H), 2,67 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 6H), 1,50 - 1,38 (m, 2H); 13C RMN (101MHz, CLOROFORMO-d) 8202,5, 68,9, 61,9, 54,9, 36,8, 35,9, 20,8,
Etapa 2b. Preparación de 2-((trans)-1-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)ddohex¡l)acetaldehído.
Se disolvió (1r,4r)-1-al¡l-4-(met¡lsulfon¡l)ddohexanol (2 g, 9,16 mmol) en CH2Ch (80 ml) y MeOH (16,00 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml. Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (Nm O) (1,288 g, 10,99 mmol) y la mezcla se enfrió a -78 °C [Schwartz, C., Raible, J., Mott, K., Dussault, P. H. Org. Lett. 2006, 8, 3199 - 3201]. Se burbujeó ozono (exceso) a través de la mezcla de reacción hasta que la solución se saturó con ozono (se volvió de color azul) y varios minutos posteriormente (tiempo total 25 min). Después, se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción hasta la desaparición del color azul. Después, se añadió sulfuro de dimetilo (6,78 ml, 92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (70 % de acetato de etilo con 5 % de metanol/30 % de hexanos ^ acetato de etilo al 100 % con 5 % de metanol; columna de 220 g) para proporcionar 2-((1r,4r)-1-hidroxi-4-(metilsulfomOdclohexi^acetaldehído (1,58 g, 7,17 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,82 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,67 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,74 (dtd, J = 14,0, 10,6, 3,5 Hz, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H); RMN-13C (101MHz, CLOROFORMO-d) 8202,4, 70,0, 59,3, 50,3, 38,2, 34,9, 21,1.
Ejemplo A1. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(met¡lsulfon¡l)ddohex¡l)et¡l)am¡no)-5a,5b,8,8,11a-pentamet¡l-1-(prop-1-en-2-¡l)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecah¡dro-1H-c¡dopenta[a]cr¡sen-9-¡l)-1-((p¡r¡d¡n-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
Una mezcla de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (65 mg, 0,097 mmol), 2-((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído (47,1 mg, 0,214 mmol), y complejo de borano-2-picolina (22,86 mg, 0,214 mmol) en MeOH (1 ml) y ácido acético (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato sódico (2 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 % de acetona:metanol 9:1/90 % de hexanos^ 65 % de acetona:metanol 9:1/35 % de hexanos; columna de 24 g, X = 220 nm) para proporcionar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (69 mg, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido incoloro: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,15 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,5, 6,9, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 6,1, 0,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,20 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,50 -4,44 (m, 1H), 4,43 -4,37 (m, 1H), 4,21 -4,10 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,84 -2,67 (m, 4H), 2,55 (td, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 2,22 - 0,88 (m, 43H), 1,70 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); LC/MS m/e 873,7 [(M+H)+, calc. para C53H81N2O6S 873,6], tp = 4,67 min (Procedimiento de
LCMS 14).
Etapa 2.
Una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-Noxi)metN)ddohex-3-enocarboxNato de etilo (65 mg, 0,074 mmol) en dioxano (1 ml) y MeOH (0,5 ml) se trató con hidróxido sódico (0,372 ml, 0,744 mmol, 2 M ac.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h y después a 60 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó parcialmente mediante la adición de HCl 2 N (200 ul). La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó por HPLC de fase inversa (Procedimiento de HPLC preparativa 1). El producto (61,7 mg) contenía una impureza (aprox. 6 %). El producto se purificó de nuevo por HPLC de fase inversa (Procedimiento de HPLC preparativa 2). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (48,4 mg, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo: RMN-1H (500 MHz, Ácido acético^) 88,29 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 (s a, 1H), 5,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,56 - 4,50 (m, 1H), 4,49 - 4,44 (m, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,32 - 1,32 (m, 35H), 1,75 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,02 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H); LC/MS m/e 845,6 [(M+H)+, calc. para C51H77N2O6S 845,6], tR = 4,36 min (Procedimiento de LCMS 14); h PlC (Procedimiento de Hp Lc analítica 1): ír = 18,86 min; HPLC (Procedimiento de HPLC analítica 2): ír = 20,24 min.
Ejemplo A2. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo.
Una mezcla de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)cidohex-3-enocarboxilato de etilo (65 mg, 0,097 mmol), 2-((1r,4r)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído (47,1 mg, 0,214 mmol), y complejo de borano-2-picolina (22,86 mg, 0,214 mmol) en MeOH (1 ml) y ácido acético (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción no se completó. Después, se añadió más cantidad de 2-((1r,4r)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído (21 mg, 0,097 mmol, 1 equiv.) y, 1 h más tarde, a la mezcla de reacción se le añadió complejo de borano-2-picolina (10 mg, 0,097 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato sódico (2 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 % de acetona:metanol 9:1/90 % de hexanos^ 65 % de acetona:metanol 9:1/35 % de hexanos; columna de 24 g, X = 220 nm) para proporcionar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (42,4 mg, rendimiento del 50 %) en forma de una espuma incolora: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,14 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 6,87 (ddd, J = 7,0, 5,1, 0,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,36 (s a, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,83 - 2,76 (m, J = 12,1 Hz, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,21 - 0,88 (m, 43H), 1,69 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); LC/MS m/e 873,7 [(M+H)+, calc. para C53H81N2O6S 873,6], tR = 4,62 min (Procedimiento de Lc Ms 14).
Etapa 2.
Una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (42 mg, 0,048 mmol) en dioxano (1 ml) y MeOH (0,5 ml) se trató con hidróxido sódico (0,361 ml, 0,721 mmol, 2 M ac.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 24 h. Se añadió más cantidad de hidróxido sódico (0,120 ml, 0,240 mmol, 5 equiv., 2 M ac.) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 8 h. La reacción se completó. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó parcialmente mediante la adición de HCl 2 N (400 ul). La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó por HPLC de fase inversa (Procedimiento de HPLC preparativa 3). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-((piridin-2-iloxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (31,3 mg, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo. RMN-1H (500 MHz, Ácido acético^) 88,30 - 8,25 (m, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 5,41 (s a, 1H), 5,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,48 -4,43 (m, 1H), 3,46 -3,37 (m, 1H), 3,36 -3,28 (m, 1H), 3,18 -3,10 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,91 -2,81 (m, 1H), 2,71 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,32 - 1,32 (m, 35H), 1,75 (s, 3H), 1,16 - 1,12 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,02 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H); LC/MS m/e 845,6 [(M+H)+, calc. para C51H77N2O6S 845,6], tR = 4,33 min (Procedimiento de LCMS 14); HPlC (Procedimiento de HPLC analítica 1): ír = 18,86 min; HPLC (Procedimiento de HPLC analítica 2): tR = 20,48 min.
Ejemplo A3. Preparación de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H
ddopenta[a]cnsen-9-N)ddohex-3-enocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de benzoato de ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)cidohex-3-en-1-il)metilo.
En un matraz que contenía trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-ilo (1,00 g, 1,79 mmol) se añadieron benzoato de (R)-(1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-en-1-il)metilo (1,337 g, 3,23 mmol), fosfato potásico tribásico (1,52 g, 7,17 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-Phos) (0,055 g, 0,134 mmol) y acetato de paladio (II) (0,020 g, 0,090 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (25 ml) y agua (6,25 ml), después se purgó con N2 y se calentó a 75 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % de acetato de etilo con 4 % de MeOH y 0,8 % de hidróxido de amonio/50 % de hexanos^ 70 % de acetato de etilo con 4 % de MeOH y 0,8 % de hidróxido de amonio/30 % de hexanos, columna de 120 g) para proporcionar benzoato de ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,15 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,06 - 8,00 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 5,38 (s a, 1H), 5,22 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,52 -4,40 (m, 2H), 4,20 (cd, J = 7,2, 2,1 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,56 (td, J = 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,35 - 1,95 (m, 6 H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,78 - 1,13 (m, 20H), 1,71 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LC/Ms m/e 696,7 [(M+H)+, calc. para C46H65NO4696,5], tR = 2,60 min (Procedimiento de Lc MS 15).
Etapa 2. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo.
A una solución de benzoato de ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,07 g, 1,537 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió hidróxido sódico (1,691 ml, 1,691 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h. El sólido se retiró por filtración. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml)/agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 5 % en acetato de etilo (5 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). El lavado de salmuera se extrajo de nuevo con metanol al 5 % en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (0,535 g, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,34 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,21 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,62 -2,51 (m, 2H), 2,23 -2,15 (m, 2H), 2,09 - 1,92 (m, 4H), 1,83 - 1,12 (m, 21H), 1,72 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 614,6 [(M+H)+, calc. para Cag^-iNOaNa 614,5], ír = 4,28 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 3. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo.
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)cidohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (495 mg, 0,836 mmol) y 2-fluoronicotinonitrilo (204 mg, 1,673 mmol) en t Hf (7 ml) y DMF (1 ml) a 0 °C se le añadió ferc-butóxido potásico (1,004 ml, 1,004 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1,5 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron.
El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % de metanol al 5 % en una solución de acetato de etilo/50 % de hexanos^ 100 % de metanol al 5 % en una solución de acetato de etilo; columna de 40 g) para proporcionar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (344 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,34 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,21 (dd, J = 6,1, 1,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 2H), 2,78 -2,68 (m, 1H), 2,56 (td, J = 10,9, 5,1 Hz, 1H), 2,35 -1,89 (m, 6 H), 1,79 - 1,11 (m, 21H), 1,71 (s, 3H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 694,7 [(M+H)+, calc. para C45H64N3O3694,5], ír = 4,52 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 4. Preparación de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo.
Se disolvieron 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (150 mg, 0,216 mmol) y 2-((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído (76 mg, 0,346 mmol) en MeOH (1,6 ml) y ácido acético (0,32 ml). Se añadió complejo de borano-2-picolina (37,0 mg, 0,346 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La
mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y una solución de carbonato sódico (2 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 % de acetato de etilo con 5 % de metanol/70 % de hexanos^ acetato de etilo al 100 % con 5 % de metanol; columna de 24 g, gradiente de 25 min) para proporcionar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (134,6 mg, rendimiento del 69 %) en forma de una espuma de color blanco: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,34 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,20 (dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 -4,15 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,83 - 2,67 (m, 4H), 2,55 (td, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 2,31 - 0,88 (m, 37H), 1,70 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 898,7 [(M+H)+, calc. para C54H80N3O6S 898,6], ír = 4,44 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 5.
A una solución de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (123 mg, 0,137 mmol) en dioxano (4 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió hidróxido de litio (2 ml, 2,00 mmol, 1 M ac.). La mezcla se calentó a 60 °C durante 12,5 h. Únicamente se detectó una pequeña cantidad de material de partida por LC/MS (Procedimiento de LCMS 16). La reacción se detuvo en este punto debido a la competición de la hidrólisis del grupo nitrilo con respecto a la amida correspondiente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó parcialmente mediante la adición de HCl 6 N (250 |il). Después, la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó por HPLC de fase inversa (5 inyecciones) (Procedimiento de HPLC preparativa 4). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (51,6 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo: RMN-1H (500 MHz, Ácido acético-d4) 88,42 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,27 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,68 - 4,61 (m, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,38 - 1,13 (m, 37H), 1,75 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 870,6 [(M+H)+, calc. para C52H76N3O6S 870,5], tR = 1,31 min (Procedimiento de LCMS 16); Hp Lc (Procedimiento de Hp Lc analítica 3): ír = 12,19 min; HPlC (Procedimiento de HPLC analítica 4): ír = 11,64 min.
Ruta alternativa para la preparación del Ejemplo A3
Preparación de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de benzoato de ((S)-1-(etoxicarbonil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)cidohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo
Se disolvieron benzoato de ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametiM-(prop-1-en-2-N)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-odadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (7,63 g, 10,96 mmol), y 2-((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído (3,86 g, 17,54 mmol) en MeOH (30 ml) y ácido acético (6 ml). Se añadió un complejo de borano-2-picolina (1,876 g, 17,54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución de carbonato sódico (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (7 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 % de acetato de etilo con 5 % de metanol/70 % de hexanos ^ acetato de etilo al 100 % con 5 % de metanol; columna de 330 g, 30 min de gradiente) para proporcionar benzoato de ((S)-1-(etoxicarbonil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo (8,81 g, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,06 - 8,00 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 5,37 (s a, 1H), 5,21 (dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,83 - 2,65 (m, 4H), 2,55 (td, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 2,33 -2,23 (m, 1H), 2,20 - 1,03 (m, 36H), 1,70 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,99 - 0,87 (m, 12H); LC/MS (ESI) m/e 900,4 [(M+H)+, calc. para C55H82NO7S 900,6], tR = 4,55 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 2. Preparación de ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)cidohex-3-enocarboxílico.
A una solución de benzoato de ((S)-1-(etoxicarbonil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-en-1-il)metilo (8,00 g, 8,89 mmol) en 1,4-dioxano (160 ml) y metanol (80 ml) en un recipiente a presión se le añadió hidróxido de litio (89 ml, 89 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 65 °C (temperatura interna) durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó parcialmente mediante la adición de HCl 4 N (15,5 ml, 7 equiv.). Después, la mezcla se concentró. El producto en bruto se recogió en dioxano (40 ml)/metanol (20 ml)/agua (5 ml) y se acidificó mediante la adición de TFA (gota a gota hasta acidez). La suspensión se convirtió en una solución. La solución contenía parte de materia sólida suspendida. Se pasó a través de un lecho corto de arena seguido de filtración a través de un filtro de jeringa. Después, el producto se purificó por MPLC de fase inversa en una columna C18 Redi Sep Gold (150 g) en Biotage (Procedimiento de MPLC preparativa 1, 6 inyecciones). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (6,57 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo. Después, el producto se secó adicionalmente al vacío en un desecador de vacío con Dryrite. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,54 (s a, 1H), 8,02 (s a, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,23 - 5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,22 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83 - 2,68 (m, 2H), 2,59 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 2,26 - 1,06 (m, 36H), 1,71 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 768,4 [(M+H)+, calc. para C46H74NO6S 768,5], ír = 3,85 min. (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 3. A una solución de ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (5,92 g, 6,71 mmol) en THF (80 ml) a 0 °C se le añadió hidruro sódico (2,147 g, 53,7 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió 2-fluoronicotinonitrilo (3,28 g, 26,8 mmol) en THF (10 ml) mediante una cánula. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La reacción se inactivó mediante la adición de ácido acético (3,84 ml, 67,1 mmol, 10 equiv.). La solución se inyectó directamente en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5 % en CH2Ch para eluir el material de alto Rr y después metanol al 12 % en CH2Ch para eluir el producto. Se obtuvieron 6,70 g de producto. Después, el producto se purificó adicionalmente por MPLC de fase inversa en una columna C18 Redi Sep Gold (150 g) en Biotage (Procedimiento de MPLC preparativa 2, 5 inyecciones). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (5,06 g, 5,14 mmol) en forma de un sólido de color blanco amorfo. Después, el producto (sal de TFA) se disolvió en MeCN/H2O (60/40) y se pasó lentamente a través de una forma de cloruro de resina de intercambio iónico AG 1-x2 (Bio-Rad malla 100-200 cat. n° 140-1241, prelavado con 90 % de acetonitrilo/10 % de agua). Se usaron 140 gramos de resina. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente orgánico se retiró en el evaporador rotatorio, y se congeló agua y se puso en el liofilizador para proporcionar ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, HCl (4,26 g, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo: RMN-1H (500 MHz, Ácido acético^) 88,42 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H),
7,11 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 5,43 (s a, 1H), 5,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,69 -4,60 (m, 2H), 3,45 - 3,33 (m, 2H), 3,13 (td, J = 10,8, 5,1 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,74 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,38 - 1,13 (m, 36H), 1,76 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 870,3 [(M+H)+, calc. para C52H76N3O6S 870,5], tR = 4,56 min (Procedimiento de LCMS 14); HPLC (Procedimiento de HPLC 3): ír = 13,13 min; HPLC (Procedimiento de HPLC 4): tR = 12,46 min.
Ejemplo A4. Preparación de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metM)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo.
Se disolvieron 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (150 mg, 0,216 mmol) y 2-((1r,4r)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído (76 mg, 0,346 mmol) en MeOH (1,6 ml) y ácido acético (0,32 ml). Se añadió complejo de borano-2-picolina (37,0 mg, 0,346 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 % de acetato de etilo con 5 % de metanol/70 % de hexanos ^ acetato de etilo al 100 % con 5 % de metanol; columna de 24 g) para proporcionar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (131 mg, rendimiento del 68 %) en forma de una espuma de color blanco: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,33 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,5, 2.0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 -4,15 (m, 2H), 2,99 -2,89 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,83 -2,61 (m, 3H), 2,55 (td, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 2,31 - 1,02 (m, 37H), 1,69 (s, 3H), 1,27 (c, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 6H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); Lc /m S m/e 898,7 [(M+H)+, calc. para C54H79N3O6S 898,6], tR = 4,44 min (Procedimiento de LCm S 14).
Etapa 2.
A una solución de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-odadecahidro-1H-ddopenta[a]crisen-9-N)ddohex-3-enocarboxilato de (S)-etilo (131 mg, 0,146 mmol) en dioxano (4 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió hidróxido de litio (2 ml, 2,00 mmol, 1 M ac.). La mezcla se calentó a 60 °C durante 10,5 h. Únicamente se detectó una pequeña cantidad de material de partida por LC/MS (Procedimiento de LCMS 16). La reacción se detuvo en este punto. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó parcialmente mediante la adición de HCl 6 N (250 |il). Después, la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó por HPLC de fase inversa (5 inyecciones) (Procedimiento de HPLC preparativa 4). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (69 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo: RMN-1H (400 MHz, Ácido acético-d4) 88,43 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,5, 5,3 Hz, 1H), 5,44 (s a, 1H), 5,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,69 -4,61 (m, 2H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 3,20 -3,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, J = 9,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,40 - 1,33 (m, 37H), 1,76 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 870,7 [(M+H)+, calc. para C52H75N3O6S 870,5], tR = 2,37 min (Procedimiento de LCMS 15); h PlC (Procedimiento de Hp Lc analítica 3): ír = 16.00 min; HPLC (Procedimiento de HPLC analítica 4): ír = 13,90 min.
Ejemplo A5. Preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico.
apa
Etapa 1. Preparación de benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ddopenta[a]crisen-9-N)-1-(etoxicarbonN)ddohex-3-en-1-N)metilo.
En un matraz que contenía trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (2,2 g, 3,94 mmol) se añadieron benzoato de (S)-(1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo (2,94 g, 7,10 mmol), fosfato potásico tribásico (3,35 g, 15,78 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-Phos) (0,121 g, 0,296 mmol) y acetato de paladio (II) (0,044 g, 0,197
mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (60 ml) y agua (15 ml) y se purgó con N2 y se calentó a 75 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % de acetato de etilocon 4 % de MeOH y 0,8 % de hidróxido de amonio /50 % de hexanos al 50 ^ acetato de etilo al 70 % con 4 % de MeOH y 0,8 % de hidróxido de amonio/30 % de hexanos, columna de 220 g) para proporcionar benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (2,47 g, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,05 - 8,00 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,38 (s a, 1H), 5,25 - 5,19 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,46 (c, J = 10,8 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,56 (td, J = 10,9, 5,1 Hz, 1H), 2,29 - 1,96 (m, 6 H), 1,87 (dt, J = 12,9, 6,2 Hz, 1H), 1,78 - 1,11 (m, 20H), 1,71 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s a, 3H), 0,97 (s a, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); LC/MS m/e 696,7 [(M+H)+, calc. para C46H65NO4696,5], tR = 2,55 min (Procedimiento de LCMS 15).
Etapa 2. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo.
A una solución de benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,20 g, 1,724 mmol en THF (10 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió hidróxido sódico (1,897 ml, 1,897 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h. El sólido se retiró por filtración. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml)/agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 5 % en acetato de etilo (5 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). El lavado de salmuera se extrajo de nuevo con metanol al 5 % en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (450 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,34 (s a, 1H), 5,20 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,62 - 2,51 (m, 2H), 2,21 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 1,94 (m, 4H), 1,82 - 1,12 (m, 21H), 1,71 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 614,6 [(m +H)+, calc. para C3gH61NO3Na 614,5], tR = 4,27 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 3. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo.
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)cidohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (412 mg, 0,696 mmol) y 2-fluoronicotinonitrilo (170 mg, 1,392 mmol) en THF (7 ml) y DMF (1 ml) a 0 °C se le añadió ferc-butóxido potásico (0,835 ml, 0,835 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1,5 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % de metanol al 5 % en una solución de acetato de etilo /50 % de hexanos^ 100 % de metanol al 5 % en una solución de acetato de etilo; columna de 40 g) para proporcionar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (365 mg, 0,526 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,34 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,21 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 4,60 - 4,52 (m, 2H), 4,19 (cd, J = 7,1, 2,5 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,56 (td, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 1,78 - 1,13 (m, 21H), 2,27 - 1,87 (m, 6 H), 1,71 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 694,7 [(M+H)+, calc. para C45H64N3O3694,5], tR = 4,51 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 4. Preparación de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo.
Se disolvieron 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (150 mg, 0,216 mmol) y 2-((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)acetaldehído (76 mg, 0,346 mmol) en MeOH (1,4 ml) y ácido acético (0,28 ml). Se añadió complejo de borano-2-picolina (37,0 mg, 0,346 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y una solución de carbonato sódico (2 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 % de acetato de etilo con 5 % de metanol/70 % de hexanos^ acetato de etilo al 100 % con 5 % de metanol; columna de 24 g, 25 min de gradiente) para proporcionar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (130 mg, rendimiento del 67 %) en forma de una espuma de color blanco: RMN-1H (500
MHz, CLOROFORMO-d) 88,34 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,23 - 5,19 (m, 1H), 4,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,59 -4,52 (m, 2H), 4,19 (dtt, J = 10,8, 7,2, 3,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,83 - 2,70 (m, 4H), 2,55 (td, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 2,28 - 0,89 (m, 37H), 1,70 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 898,7 [(M+H)+, calc. para C54H80N3O6S 898,6], ír = 4,43 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 5.
A una solución de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (124 mg, 0,138 mmol) en dioxano (4 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió hidróxido de litio (2 ml, 2,00 mmol, 1 M ac.). La mezcla se calentó a 60 °C durante 10 h. Parte del material de partida se detectó por LC/MS (Procedimiento de LCMS 16) junto con la formación de un subproducto de amida debido a la hidrólisis del nitrilo. La reacción se detuvo en este punto. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó parcialmente mediante la adición de HCl 6 N (250 |il). Después, la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó por HPLC de fase inversa (5 inyecciones) (Procedimiento de HPLC preparativa 4). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido (R)-1 -(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (48,1 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo: RMN-1H (500 MHz, Ácido acético^) 88,42 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 1H), 5,43 (s a, 1H), 5,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,68 -4,59 (m, 2H), 3,46 - 3,33 (m, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,89 -2,81 (m, 1H), 2,74 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,34 - 1,13 (m, 37H), 1,75 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 870,7 [(M+H)+, calc. para C52H76N3O6S 870,5], tR = 1,24 min (Procedimiento de Lc Ms 16); HPLC (Procedimiento de HPLC analítica 3): ír = 12,24 min; HPLC (Procedimiento de HPLC analítica 4): ír = 11,77 min.
Ejemplo A6. Preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo.
Se disolvieron 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)cidohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (150 mg, 0,2l6 mmol) y 2-((1r,4r)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)cidohexil)acetaldehído (76 mg, 0,346 mmol) en MeOH (1,6 ml) y ácido acético (0,32 ml). Se añadió complejo de borano-2-picolina (37,0 mg, 0,346 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 % de acetato de etilo con 5 % de metanol/70 % de hexanos ^ acetato de etilo al 100 % con 5 % de metanol; columna de 24 g) para proporcionar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (131 mg, rendimiento del 68 %) en forma de una espuma de color blanco: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,33 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,4, 1.9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,22 - 5,17 (m, 1H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,51 (m, 3H), 4,23 - 4,14 (m, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,82 - 2,61 (m, 3H), 2,54 (td, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 2,23 - 1,02 (m, 37H), 1,68 (s, 3H), 1,26 (c, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,86 (s, 3H); LC/MS m/e 898,7 [(M+H)+, calc. para C54H79N3O6S 898,6], tR = 4,43 min (Procedimiento de LCMS 14).
Etapa 2.
A una solución de 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (107 mg, 0,119 mmol) en dioxano (4 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió hidróxido de litio (2 ml, 2,00 mmol, 1 M ac.). La mezcla se calentó a 60 °C durante 10,5 h. Únicamente se detectó una pequeña cantidad de material de partida por LC/MS (Procedimiento de LCMS 16). La reacción se detuvo en este punto. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó parcialmente mediante la adición de HCl 6 N (250 |il). Después, la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó por HPLC de fase inversa (5 inyecciones) (Procedimiento de HPLC preparativa 4). El disolvente orgánico se evaporó en el evaporador rotatorio y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (58 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo: RMN-1H (400 MHz, Ácido acético-d4) 88,43 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,44 (s a, 1H), 5,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,69 - 4,60 (m, 2H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,91 -2,81 (m, 1H), 2,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,32 - 1,33 (m, 37H), 1,76 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 870,6 [(M+H)+, calc. para C52H75N3O6S 870,5], tR = 2,30 min (Procedimiento de LCMS 15); Hp Lc (Procedimiento de Hp Lc analítica 3): ír = 14,96 min; HPlC (Procedimiento de HPLC analítica 4): ír = 14,64 min.
Ejemplo A7 y Ejemplo A8. Preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (Ejemplo A7) y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (Ejemplo A8).
Etapa 1. Preparación de benzoato de. ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)cidohex-3-en-1-il)metilo
En un matraz de presión media de 150 ml se combinaron trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (1,5 g, 2,69 mmol), benzoato de (R)-(1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,259 g, 3,04 mmol) y precatalizador de Buchwald (0,127 g, 0,161 mmol) en THF (25 ml). A la mezcla de reacción se le añadió una
solución de K3PO4 acuoso 0,5 M (13,45 ml, 6,72 mmol). La solución de color pardo resultante se roció con N2(g), se agitó a 72 °C durante una noche. Después de 16 h, la reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con K3PO41,5 M (50 ml). La capa acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color gris. El material en bruto se disolvió en DCM y se cargó sobre una columna de gel de sílice (SO2, cartucho de 80 g Isco, eluido con 0 % de B a 50 % de B en 4 volúmenes de columna, y mantenimiento en el 50 % de B hasta que todo el producto se eluyó, disolvente A= DCM, disolvente B = DCM:MeOH 90:10) y se secó al vacío para dar benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (1,8 g, 2,59 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color marrón. LCMS: m/z 696,6 (M+H+), tiempo de retención 1,589 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,06 - 7,96 (m, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 5,36 (s a, 1H), 5,20 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,44 (c, J = 10,8 Hz, 2H), 4,18 (cd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 2,77 -2,64 (m, 1H), 2,55 (td, J = 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 3H), 2,08 (td, J = 12,7, 5,7 Hz, 2H), 2,00 (dd, J = 17,0, 6,5 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 13,1, 6,4 Hz, 1H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 6H), 1,55 - 1,49 (m, 4H), 1,48 -1,38 (m, 6H), 1,37 - 1,26 (m, 3H), 1,24 - 1,19 (m, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s a, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Etapa 2. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo.
A una solución de benzoato de ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo (0,692 g, 0,994 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió hidróxido sódico (0,994 ml, 0,994 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta. Después de 3 h, la reacción se concentró a sequedad y el material se disolvió en DCM:MeOH y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, cartucho de 40 g Isco, eluido con DCM:MeOH 95:5) y se secó al vacío para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (427 mg, 0,721 mmol, rendimiento del 72,6 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS: m/z 592,5 (M+H+), tiempo de retención 1,705 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de CDCh:METANOL-d4 ) 85,30 (s a, 1H), 5,14 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,60 (s a, 1H), 4,22 - 4,00 (m, 2H), 3,74 - 3,53 (m, 2H), 2,60 - 2,42 (m, 2H), 2,13 (s a, 2H), 2,06 - 1,87 (m, 4H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,67 (s a, 5H), 1,63 - 1,51 (m, 6H), 1,43 (s a, 7H), 1,32 (s a, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,06 (s a, 4H), 0,97 (s a, 3H), 0,92 (s a, 3H), 0,90 (s a, 3H), 0,85 (s a, 3H).
Etapa 3. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo.
Se combinaron 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)cidohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (420 mg, 0,710 mmol) y 3-ciano-2-fluoropiridina (130 mg, 1,064 mmol) en DMF (3 ml) y THF (3 ml) enfriados a 0 °C. La suspensión de color amarillo se trató con una solución de terc-butóxido potásico (0,781 ml, 0,781 mmol) en THF. La reacción se volvió casi totalmente homogénea; el baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a ta. Después de 3,5 h, aún quedaba una pequeña cantidad de material de partida; por lo tanto, a la reacción se le añadió más cantidad de 3-ciano-2-fluoropiridina (43,3 mg, 0,355 mmol) y terc-butóxido potásico (0,142 ml, 0,142 mmol) y se agitó a TA durante 1 h más. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 25 ml de HCl 0,5 N. La capa acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar una pasta de color marrón. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, cartucho de 40 g Isco, eluido con DCM:MeOH 95:%) y se secó al vacío para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3aamino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (426 mg, 0,614 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color marrón claro. LCMS: m/z 694,9 (M+H+), tiempo de retención 1,517 min (Procedimiento de LCMS 16).
Etapa 4. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo, TFA.
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo (48,5 mg, 0,070 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) y 1,4-dioxano (0,5 ml) se le añadió terc-butildimetilsilil-(R)-(-)-glicidiléter (0,094 ml, 0,489 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Después de 19 h, la reacción se dejó enfriar a TA y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando HPLC preparativa del procedimiento 8 y se secó al vacío para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo, TFA (22,8 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 32,7 %, rendimiento del 53,5 % basado en el material de partida recuperado) y material de partida recuperado (21,9 mg), ambos en forma de un sólido vitreo transparente. LCMS: m/z 882,4 (M+H+), tiempo de retención 1,849 min (Procedimiento de LCMS 16).
Etapa 5.
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,l1,11a,11b,12,13,13a,l3boctadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)cidohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo, TFA (22,8 mg, 0,023 mmol) en 2-Me-THF (1 ml) y H2O (0,3 ml) se le añadió una solución de hidróxido de tetrabutilamonio (0,105 ml, 0,160 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h, pero el análisis por LC/MS no mostró reacción. Después, la reacción se agitó a 50 °C. Después de 14 h, el análisis por LC/MS mostró que quedaba aproximadamente un 60 % de material de partida; por lo tanto, la mezcla se agitó a 50 °C durante una noche más. Después de 40 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando el procedimiento 8 de HPLC preparativa y las fracciones de producto se secaron al vacío para dar dos productos, ambos en forma de sólidos vitreos.
El Ejemplo A8 fue el primero de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (4,0 mg, 4,36 pmol, rendimiento del 19,04 %). LCMS: m/z 758,7 (M+H+), tiempo de retención 1,219 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de CDCh:METANOL-d4 ) 88,47 - 8,36 (m, 1H), 8,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 1H), 3,66 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 3,03 -2,92 (m, 1H), 2,80 -2,61 (m, 2H), 2,48 -1,90 (m, 10H), 1,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,71 (s, 4H), 1,69 - 1,21 (m, 15H), 1,15 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
El Ejemplo A7 fue el segundo de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (6,5 mg, 7,46 pmol, rendimiento del 32,6 %). LCMS: m/z 740,6 (M+H+), tiempo de retención I, 289 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de CDCh:METANOL-d4) 88,33 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = I I , 9, 8,9 Hz, 1H), 2,78 - 2,56 (m, 2H), 2,35 - 2,08 (m, 4H), 2,08 - 1,87 (m, 6H), 1,75 (s a, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,70 -1,53 (m, 6H), 1,51 - 1,22 (m, 8H), 1,21 - 1,12 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Ejemplo A9 y Ejemplo A10. Preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametií-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (Ejemplo A9) y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (Ejemplo A10).
Los compuestos del título se prepararon con un rendimiento del 7,1 % y del 16,1 %, respectivamente, a partir de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-enocarboxílico, excepto que se usó (R)-(-)-metilglicidiléter en lugar de terc-butildimetilsMil-(R)-(-)-glicidiléter en la Etapa 4.
El Ejemplo A10 fue el primero de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (5,6 mg, 7,25 |jmol, rendimiento del 16,13 %). LCMS: m/e 772,6 (M+H+), 1,284 min (Procedimiento de LCMS 16).
El Ejemplo A9 fue el segundo de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (2,9 mg, 3,17 jmol, rendimiento del 7,06 %). LCMS: m/z 754,6 (M+H+), tiempo de retención 1,345 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de CDCh:METANOL-d4) 88,33 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,07 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,75 -2,59 (m, 2H), 2,31 -2,08 (m, 4H), 2,07 -1,89 (m, 6H), 1,79 - 1,73 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,67 (s a, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 3H), 1,56 - 1,39 (m, 6H), 1,37 - 1,22 (m, 4H), 1,21 -1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Ejemplo A11 y Ejemplo A12. Preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (Ejemplo A11) y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (Ejemplo A12).
Los compuestos del título se prepararon con un rendimiento del 26,9 % y del 6,1 %, respectivamente, a partir de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, excepto que se usó (S)-(+)-metilglicidiléter en lugar de terc-butildimetilsilil-(R)-(-)-glicidiléter en la Etapa 4.
El Ejemplo A12 fue el primero de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (2,2 mg, 2,359 jmol, rendimiento del 6,11 %). LCMS: m/z 772,6 (M+H+), tiempo de retención 1,279 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de CDCh:METANOL-d4) 88,41 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,11 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,61 -3,55 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,72 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,26 (s a, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 4H), 2,07 - 1,95 (m, 4H), 1,88 - 1,74 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,62 1,41 (m, 8H), 1,41 -1,22 (m, 4H), 1,16 (s a, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
El Ejemplo A11 fue el segundo de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: acido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-hidroxi-3-metoxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)cidohex-3-enocarboxílico, TFA (9,5 mg, 10,40 pmol, rendimiento del 26,9 %). LCMS: m/z 754,6 (M+H+), tiempo de retención 1,347 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, CDChMETANOLd 1:1) 88,33 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,11 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,20 (d, J = 16,6 Hz, 3H), 2,11 - 1,89 (m, 7H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,70 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,22 (m, 12H), 1,20 - 1,11 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). RMN-13C (101MHz, CDChMETANOLd 1:1) 8178,3, 164,5, 152,27 - 152,01, 148,9, 147,7, 144,1, 139,7, 122,7, 121,9, 117,7, 112,5, 97,5, 78,5, 76,6, 72,6, 71,5, 65,1, 60,2, 53,8, 50,0, 46,8, 46,6, 45,3, 42,8, 41,4, 38,6, 38,3, 36,9, 34,2, 32,6, 31,1, 30,2, 30,1, 28,1, 27,4, 26,8, 25,9, 22,0, 21,7, 20,3, 19,2, 17,0, 16,0, 15,0.
Ejemplo A13 y Ejemplo A14. Preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (Ejemplo A13) y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (Ejemplo A14).
Los compuestos del título se prepararon con un rendimiento del 26,0 % y del 13,6 %, respectivamente, a partir de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, excepto que se usó 4-notrobenzoato de (2R)-(-)-2-metilglicidilo en lugar de tercbutildimetilsilil-(R)-(-)-glicidiléter en la Etapa 4.
El Ejemplo A14 fue el primero de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (4,8 mg, 5,91 pmol, rendimiento del 13,57 %). LCMS: m/z 772,6 (M+H+), tiempo de retención 1,242 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de CDChMETANOLd) 88,41 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,97 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,79 -2,68 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,79 -1,74 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,71 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 4H), 1,52 - 1,33 (m, 6H), 1,30 (s a, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,20 - 1,09 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
El Ejemplo A13 fue el segundo de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (8,7 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 26,0
%). LCMS: m/z 754,6 (M+H+), tiempo de retención 1,309 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, CDCh.METANOLd 1:1) 88,33 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,72 -2,59 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 5H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,71 -1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 5H), 1,52 - 1,33 (m, 7H), 1,31 - 1,25 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,19 - 1,09 (m, 2H), 1,06 (s, 3H, 1,04 s, 2H, 0,96 s, 3H, 0,91 s, 3H, 0,86 s, 3H. RMN-13C 101 MHz, CDCh:METANOL-d41:1 8 178,3,
Los compuestos del título se prepararon con un rendimiento del 19,5 % y del 17,9 %, respectivamente, a partir de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, excepto que se usó glicidato de (R)-metilo en lugar de terc-butildimetilsilil-(R)-(-)-glicidil éter en la Etapa 4.
El Ejemplo A16 fue el primero de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido 2-(((R)-1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)metoxi)nicotínico (6,0 mg, 7,37 pmol, rendimiento del 17,94 %). LCMS: m/z 773.5 (M+H+), tiempo de retención 1,224 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, CDCh:METANOL-d4 1:1) 88,41 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 10,0, 4,2 Hz, 1H), 3,40 -3,34 (m, 1H), 3,06 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 2,26 (s a, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 5H), 2,04 - 1,94 (m, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 4H), 1,57 - 1,40 (m, 5H), 1,39 - 1,22 (m, 4H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
El Ejemplo A15 fue el segundo de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico (6,3 mg, 8,02 pmol, rendimiento del 19,52 %). LCMS: m/z 754.6 (M+H+), tiempo de retención 1,289 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, CDCh:METANOL-d4 1:1) 88,33 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 19,1 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 15,9 Hz, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 2,05 - 1,87 (m, 5H), 1,82 - 1,69 (m, 5H), 1,68 - 1,57 (m, 4H), 1,56 - 1,41 (m, 5H), 1,39 - 1,22 (m, 4H), 1,21 - 1,12 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s,
3H).
Ejemplo A17 y Ejemplo A18. Preparación de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-carboxi-2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)cidohex-3-enocarboxílico, TFA (Ejemplo A l7) y ácido (R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-(etoxicarbonil)ciclohex-1-en-1-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)-2-hidroxipropanoico, TFA (Ejemplo A18).
Los compuestos del título se prepararon con un rendimiento del 19,5 % y del 16,0 %, respectivamente, a partir de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, excepto que se usó glicidato de (S)-metilo en lugar de terc-butildimetilsilil-(R)-(-)-glicidiléter en la Etapa 4.
El Ejemplo A18 fue el primero de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-3- (((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-(etoxicarbonil)ciclohex-1-en-1-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)-2-hidroxipropanoico, TFA (5,7 mg, 6,11 pmol, rendimiento del 15,98 %). LCMS: m/z 772,7 (M+H+), tiempo de retención 1,222 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, CDCh.METANOLd 1:1) 88,41 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,35 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,36 -2,23 (m, 1H), 2,16 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 4H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s a, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 4H), 1,39 - 1,22 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
El Ejemplo A17 fue el segundo de los dos productos aislados en eluir de la columna de HPLC preparativa: ácido (R)-4- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-carboxi-2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (6,8 mg, 7,44 pmol, rendimiento del 19,46 %). LCMS: m/z 754,6(M+H+), tiempo de retención 1,284 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, CDCl3:METANOL-d4 1:1) 88,33 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s a, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,41 (s a, 1H), 3,20 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2.70 (s a, 1H), 2,64 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 16,1 Hz, 3H), 2,12 - 1,89 (m, 7H), 1,75 (s a, 2H), 1,72 (s, 3H), 1.70 - 1,51 (m, 6H), 1,51 - 1,39 (m, 4H), 1,38 - 1,22 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo A19
Preparación de ácido (1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-carboxi-2-hidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)ciclohex-3-enocarboxílico.
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 19,4 % a partir de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)cidohex-3-enocarboxilato de (R)-etilo siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ácido (R)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-odadecahidro-1H-ddopenta[a]crisen-9-il)ddohex-3-enocarboxílico, TFA y ácido (R)-1-(((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-dihidroxipropil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico; excepto que se usó 2-metilglicidato de metilo en lugar de terc-butildimetilsilil-(R)-(-)-glicidiléter en la Etapa 4. LCMS: m/z 768,5 (M+H+), tiempo de retención 1,295 min (Procedimiento de LCMS 16). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de CDCl3:METANOL-d4) 88,33 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s a, 1H), 4,71 (s a, 1H), 3,08 - 2,89 (m, 1H), 2,80 - 2,57 (m, 2H), 2,33 - 2,09 (m, 4H), 2,08 - 1,87 (m, 6 H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,70 - 1,57 (m, 4H), 1,56 - 1,41 (m, 8H), 1,40 - 1,22 (m, 4H), 1,12 (s, 1H), 1,09 (s a, 1,5H), 1,07 (s a, 1,5H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s a, 3H).
Preparación de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona.
HC ac. 0.05 M
Etapa 1 Etapa 2
Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1: Preparación de 8-((trimetilsilil)oxi)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona.
En un recipiente a presión Chemglass de 350 ml con tapón roscado se añadieron 3-metilenodihidrofuran-2(3H)-ona (4,31 g, 43,9 mmol) y (buta-1,3-dien-2-iloxi)trimetilsilano (7,50 g, 52,7 mmol) y benceno (100 ml). Se añadió hidroquinona (0,726 g, 6,59 mmol), después la solución se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se
calentó a 123 °C durante 20 h. Después, en el recipiente se añadieron 2,4 equivalentes más de (buta-1,3-dien-2-iloxi)trimetilsilano (15,0 g, 105,4 mmol), y la mezcla se calentó a 123 °C durante 60 h más. La mezcla se concentró al vacío para dar aproximadamente 19 g de aceite de color amarillo. La mezcla en bruto se cargó con DCM mínimo y hexanos sobre un cartucho de sílice Isco de 330 g preequilibrado con hexanos. Gradiente de elución de hexanos al 100 % a hexanos:EtOAc 11:1 en 2 volúmenes de columna, después mantenimiento en hex:EtOAc 11:1 en 3 volúmenes de columna, después gradiente a hex:EtAc 5:1 en 2 volúmenes de columna, después mantenimiento en hex:EtOAc 5:1 en 6 volúmenes de columna. La concentración de fracciones combinadas que contenían el material deseado proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco: 7,50 g (rendimiento del 71,0 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,23 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 16,6, 2,2 Hz, 1H), 2,19 -2,10 (m, 4H), 2,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,04 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 0,22 (s, 9H).
Etapa 2. Preparación de 2-oxaespiro[4,5]decano-1,8-diona.
Se combinó 8-((trimetilsilil)oxi)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona (7,50 g, 31,2 mmol) con THF (100 ml) y ácido clorhídrico, acuoso 0,05 M (3,12 ml, 0,156 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se recogió en EtOAc (200 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml) y con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se cargó en DCM mínimo sobre un cartucho de sílice Isco de 330 g preequilibrado con hexanos. Gradiente de elución de hexanos al 100 % a hexanos:EtOAc 1:1 para 10 volúmenes de columna, mantenimiento en hexanos:EtOAc 1:1 en 6 volúmenes de columna. Se consiguió la separación parcial de los dos materiales. Las fracciones similares se combinaron y se apartaron, y las fracciones mixtas se sometieron a cromatografía de nuevo de una manera similar. El material deseado era el producto principal de la reacción y era el segundo de los dos materiales en eluir de la columna de sílice. El material deseado se recuperó en forma de un sólido de color blanco: 4,14 g (rendimiento del 79,0 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,87 -2,70 (m, 2H), 2,44 -2,29 (m, 4H), 2,24 (ddd, J = 13,6, 8,3, 5,5 Hz, 2H), 1,96 (dt, J = 13,6, 6,5 Hz, 2H). Etapa 3. Preparación de trifluorometanosulfonato de 1-oxo-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-8-ilo.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético y un tapón de caucho se combinaron 2-oxaespiro[4,5]decano-1,8-diona (4,13 g, 24,6 mmol) y N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (10,1 g, 28,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). La solución se enfrió a -78 °C en un baño de hielo seco/acetona. A la solución fría se le añadió gota a gota hexametildisilazida potásica, 0,5 M en tolueno (56,5 ml, 28,2 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante un total de 4 h, cuando se trató lentamente con 100 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se agitó a TA durante 15 min y se concentró al vacío para retirar la mayor parte del THF, después al residuo se le añadió acetato de etilo (300 ml). La mezcla resultante se agitó y las fases se separaron. El producto orgánico se lavó con agua (2 x 100 ml) y con salmuera (50 ml). El producto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo en bruto. El residuo en bruto se cargó en forma de un aceite sobre un cartucho de sílice Isco de 220 g preequilibrado con hexanos y el matraz se aclaró con DCM mínimo, y éste se añadió también a la columna. Gradiente de elución de hexanos al 100 % a hexanos:EtOAc 3:1 en 3 volúmenes de columna, después mantenimiento en hex:EtOAc 3:1 en 3 volúmenes de columna, después hex:EtOAc 2:1 en 3 volúmenes de columna. Las fracciones de producto similares se combinaron y se concentraron al vacío para dar el material deseado en forma de un aceite ligeramente amarillo: 6,44 g (rendimiento del 87,0 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,86 - 5,76 (m, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 17,7, 2,8 Hz, 1H), 2,59 - 2,38 (m, 2H), 2,30 - 2,16 (m, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,86 (dt, J = 13,7, 2,9 Hz, 1H).
Etapa 4.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, se combinaron trifluorometanosulfonato de 1-oxo-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-8-ilo (6,43 g, 21,4 mmol), acetato potásico (5,25 g, 53,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,71 g, 22,5 mmol) y PdC^dppf^C^Ch (0,529 g, 0,642 mmol) en 1,4-dioxano seco (100 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta aprox. 25 ml de volumen total y se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y agua (150 ml). La mezcla se agitó y las fases se separaron. El producto orgánico se lavó de nuevo con agua
(100 ml) y después con salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo de color rojo intenso. La mezcla en bruto se disolvió en DCM mínimo y se cargó sobre un cartucho de sílice Isco de 220 g preequilibrado con hexanos. Gradiente de elución de hexanos al 100 % a acetato de etilo al 20 % en hexanos en 10 volúmenes de columna, después mantenimiento en acetato de etilo al 20 % en hexanos en 6 volúmenes de columna, después gradiente de acetato de etilo al 15 % en hexanos en 2 volúmenes de columna, después mantenimiento en acetato de etilo al 25 % en hexanos en 6 volúmenes de columna. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar el material deseado en forma de un sólido espumoso de color blanco = 4,94 g (rendimiento del 83,0 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,60 - 6,49 (m, 1H), 4,39 - 4,22 (m, 2H), 2,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 18,1, 3,9 Hz, 1H), 2,21 -2,01 (m, 4H), 1,85 (td, J = 12,3, 5,5 Hz, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,29 (s, 12H).
Ejemplo A20. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-(piridin-2-iloxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona.
En un recipiente a presión de 150 ml Chemglass con una barra de agitación magnética se combinaron trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-No (2,00 g, 2,78 mmol) con 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona (0,851 g, 3,06 mmol) y precatalizador Buchwald 13 (0,131 g, 0,167 mmol). El recipiente se cerró herméticamente con un tapón de caucho. Se insertó una aguja en el tapón y se hizo el vacío repetidamente en el recipiente y después se purgó con nitrógeno en una estufa de vacío a TA cuatro veces durante un periodo de 15 min. En el matraz de reacción purgado con nitrógeno se añadió THF anhidro (40 ml) y se añadió K3PO40,5 M acuoso recién preparado y rociado con nitrógeno (13,9 ml, 6,95 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y la solución de color amarillo resultante se agitó a 80 °C durante 20,5 h. La mezcla se oscureció hasta un color verde muy intenso después de 30 min de calentamiento, y después de 20,5 h de calentamiento, estaba presente una mezcla bifásica casi incolora. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml x 2) y después con salmuera (50 ml). La capa acuosa combinada se extrajo con 2 x 100 ml de cloroformo y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido espumoso de color ligeramente amarillo. El material de color amarillo en bruto se cargó en DCM mínimo sobre un cartucho de sílice Isco de 80 g preequilibrado con hexanos. Gradiente de elución de hexanos al 100 % a hexanos:EtOAc 1:1 en 2 volúmenes de columna, mantenimiento en hexanos:EtOAc 1:1 en 3 volúmenes de columna, después gradiente de hexanos:EtOAc 1:1 a hex:EtOAc 1:4 en 8 volúmenes de columna, después mantenimiento en hexanos:EtOAc 1:4 en 10 volúmenes de columna. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar un sólido vítreo de color blanquecino: 1,63 g (rendimiento del 81,0 %). LCMS m/z = 721,6 (M+H+), tiempo de retención 2,404 min (Procedimiento de LCMS 17). RMN-1H (400 MHz, mezcla de CDCl3 y CD3OD 1:1, bloqueo de CD3OD) 85,41 - 5,30 (m, 1H), 5,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 3,19 - 2,97 (m, 8H), 2,78 - 2,53 (m, 4H), 2,52 -2,32 (m, 2H), 2,29 -2,10 (m, 4H), 2,04 - 1,75 (m, 6 H), 1,69 (s, 4H), 1,66 - 1,54 (m, 4H), 1,53 (s a, 1H), 1,45 (s a, 4H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,13 (m, 5H), 1,10 (s, 6 H), 1,04 (s a, 1H), 0,99 (s a, 5H), 0,95 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H).
Etapa 2. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato potásico.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, se combinaron 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona (1,61 g, 2,23 mmol) con carbonato potásico (1,54 g, 11,2 mmol) en una mezcla de MeOH (20 ml) y THF (20 ml). El resultado se calentó a 70 °C en un baño de aceite durante 2,5 h. El disolvente se retiró al vacío para dejar un residuo de color marrón sólido que se usó en la siguiente etapa sin manipulación adicional. LCMS m/z = 739,5 (M+H+), tiempo de retención 1,852 min (Procedimiento de LCMS 18 ).
Etapa 3. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)cidohex-3-eno-1-carboxilato de isopropilo.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo, se combinaron la mezcla de reacción en bruto de la Etapa 2 que contenía 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-enocarboxilato potásico (1,73 g, 2,23 mmol) con carbonato potásico (1,543 g, 11,17 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (20 ml) y DMF (20 ml). A la mezcla se le añadió 2-yodopropano (4,46 ml, 44,7 mmol). La suspensión resultante se agitó a 8o °C durante 2,5 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. Se añadieron acetato de etilo (120 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces más con agua (2 x 50 ml) y después con salmuera (20 ml). El producto orgánico de color ligeramente amarillo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El material se cargó en DCM sobre un cartucho de gel de sílice Isco de 120 g que se preequilibró con DCM. Gradiente de elución de DCM al 100 % a DCM:MeOH 19:1 en 6 volúmenes de columna, mantenimiento en DCM:MeOH 19:1 en 8 volúmenes de columna. Las fracciones de producto combinadas se concentraron al vacío para dar una espuma de color beige: 1,55 g (rendimiento del 89 % en 2 etapas). LCMS m/z = 781,5 (M+H+), tiempo de retención 2,873 min (Procedimiento de LCMS 19). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,16 -2,97 (m, 7H), 2,75 -2,54 (m, 4H), 2,54 -2,42 (m, 1H), 2,28 -2,16 (m, 1H), 2,13 (dd, J = 12,1, 6,5 Hz, 1H), 2,07 -1,91 (m, 4H), 1,89 - 1,75 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,62 - 1,49 (m, 5H), 1,49 - 1,39 (m, 4H), 1,39 - 1,29 (m, 3H), 1,29 - 1,22 (m, 7H), 1,22 -1,11 (m, 2H), 1,08 (s, 6H), 1,01 -0,95 (m, 6H), 0,94 -0,90 (m, 3H), 0,88 (s, 3H).
Etapa 4. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de isopropilo.
Se disolvió 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-enocarboxilato de isopropilo (0,800 g, 1,02 mmol) en una mezcla de trietilamina (5 ml) y DCM (5 ml). La mezcla transparente se enfrió en un baño de hielo y a ésta se le añadió lentamente una solución de anhídrido metanosulfónico (0,446 g, 2,56 mmol) en DCM (3 ml). La solución incolora adoptó un color ligeramente amarillo que se volvió naranja intenso y finalmente marrón en el transcurso de la reacción. La mezcla de color marrón se agitó a 0 °C durante 4 h y después se concentró al vacío para dar un residuo sin calentamiento. El residuo en bruto se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 20
ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma de color rojizo/marrón. El material en bruto se cargó en DCM mínimo sobre un cartucho de sílice de 80 g Isco que se preequilibró con hexanos. Gradiente de elución de hexanos al 100 % a hexanos:acetona 3:2 en 3 volúmenes de columna, mantenimiento en hexanos:acetona 3:2 en 10 volúmenes de columna. Las fracciones de producto deseadas se combinaron y se concentraron al vacío para dar una espuma de color amarillo: 667 mg (rendimiento del 76,0 %). LCMS m/z = 859,6 (M+H+), tiempo de retención 3,160 min (Procedimiento de LCMS 19). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 85,33 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,63 (s a, 1H), 4,29 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,08 (s a, 6H), 3,01 (s, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,77 - 2,54 (m, 4H), 2,49 (s a, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 3H), 2,09 -1,95 (m, 4H), 1,95 - 1,76 (m, 4H), 1,72 (s a, 3H), 1,66 (dd, J = 14,3, 7,2 Hz, 3H), 1,61 - 1,50 (m, 5H), 1,50 - 1,38 (m, 5H), 1,33 (t, J = 13,1 Hz, 3H), 1,29 - 1,21 (m, 7H), 1,18 - 1,03 (m, 6H), 1,00 (s a, 3H), 0,97 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H).
Etapa 5. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-(piridin-2-iloxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de isopropilo.
En un vial de 3,7 ml con tapón de rosca de PTFE, se combinaron piridin-2-ol (0,0190 g, 0,204 mmol) y 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)ciclohex-3-enocarboxilato de isopropilo (0,0250 g, 0,0290 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml). A la mezcla se le añadió NaHMDS, 1,0 M en THF (0,175 ml, 0,175 mmol) con agitación. La mezcla de color ligeramente amarillo resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 3 d. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Procedimiento de HpLC preparativa 6). Por lo tanto, se aisló el material deseado (0,00940 g, rendimiento del 29,7 %) en forma de una sal de TFA sólida de color blanco. LCMS m/z = 858,6 (M+H+), tiempo de retención 1,627 min (Procedimiento de LCMS 16).
Etapa 6.
En un vial de 3,7 ml con tapón de rosca de PTFE, se combinaron 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-(piridin-2-iloxi)etil)ciclohex-3-enocarboxilato de isopropilo, sal de TFA (0,00940 g, 8,65 pmol) con hidróxido de litio, acuoso 1,0 M (0,087 ml, 0,087 mmol) y una mezcla de THF (0,3 ml) y MeOH (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 48 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Procedimiento de HPLC preparativa 6). La fracción que contenía el material deseado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido vitreo de color blanco (0,0035 g, rendimiento del 33 %). LCMS m/z = 816,5 (M+H+), tiempo de retención 2,182 min (Procedimiento de LCm S 17). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y c D3OD, bloqueo de CD3OD) 88,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 6,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 (s a, 3H), 3,21 - 3,13 (m, 3H), 3,12 - 2,96 (m, 4H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,60 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,26 - 1,96 (m, 10H), 1,87 - 1,70 (m, 6H), 1,69 -1,59 (m, 3H), 1,57 (s a, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 5H), 1,40 (s a, 1H), 1,39 - 1,22 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s a, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,04 - 0,99 (m, 1H), 0,97 (s a, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo A21. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((5-metilisotiazol-3-il)oxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtuvo mediante los mismos procedimientos usados en la preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-(piridin-2-iloxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico, excepto que se usó 5-metilisotiazol-3-ol (0,023 g, 0,204 mmol) en lugar de piridin-2-ol en la Etapa 5. Por lo tanto, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido vítreo de color blanco (0,0027 g, rendimiento combinado del 8,3 % para las Etapas 5 y 6). LCMS m/z = 836,5 (M+H+), tiempo de retención 2,394 min (Procedimiento de LCMS 17). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y c D3OD, bloqueo de CD3OD) 85,32 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,27 - 3,12 (m, 8H), 3,12 - 2,94 (m, 5H), 2,78 (td, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,25 -1,95 (m, 11H), 1,92 - 1,70 (m, 8H), 1,70 - 1,59 (m, 3H), 1,59 - 1,39 (m, 9H), 1,39 - 1,24 (m, 3H), 1,22 (s, 1H), 1,18 -1,04 (m, 7H), 0,97 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 0,92 (s a, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo A22. Preparación de ácido 1 -(2-((3-cianopiridin-2-il)oxi)etil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato potásico.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, se combinaron 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-cidopenta[a]crisen-9-il)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona (0,700 g, 0,971 mmol) con carbonato potásico (1,34 g, 9,71 mmol) en una mezcla de MeOH (10 ml) y THF (15 ml). El resultado se calentó a reflujo en un baño de aceite a 85 °C durante 24 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, después se añadió DCM y el resultado se filtró para retirar sólidos de color blanco. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se secó en una estufa de vacío a 50 °C durante una noche para proporcionar el material deseado en forma de un polvo de color blanco (0,940 g, rendimiento del 125 %). La recuperación de masa indicó que el material era puro aproximadamente al 80 % con el remanente en forma de sales potásicas en exceso. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS m/z = 739,5 (M+H+), tiempo de retención 1,852 min (Procedimiento de LCMS 17).
Etapa 2.
Al producto en polvo en bruto de la Etapa 1 que contenía aprox. el 80 % en peso de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-enocarboxilato potásico (0,025 g, 0,026 mmol), se le añadieron 2-fluoronicotinonitrilo (0,016 g, 0,129 mmol), DMF anhidra (0,4 ml) y THF anhidro (0,3 ml) para dar una mezcla de color amarillo ligeramente turbia. A la mezcla se le añadió terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF (0,103 ml, 0,103 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h, y después se añadió más cantidad de 6-fluoropicolinonitrilo (0,032 g, 0,258 mmol) y terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF (0,206 ml, 0,206 mmol) y más DMF (0,2 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h más. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Procedimiento de HPLC preparativa 7). Por lo tanto, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color ligeramente amarillo (0,0086 g, rendimiento del 25 %) en forma de una sal de TFA. LCMS m/z = 841,6 (M+H+), tiempo de retención 2,289 min (Procedimiento de LCMS 17). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 88,34 (dd, J = 4,2, 1,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H), 5,40 - 5,28 (m, 1H), 5,17 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,80 (s a, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 1H), 3,28 - 3,12 (m, 7H), 3,09 (s a, 2H), 3,01 (s a, 2H), 2,82 (s a, 1H), 2,61 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,25 - 1,96 (m, 10H), 1,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 5H), 1,67 - 1,53 (m, 5H), 1,53 - 1,38 (m, 6H), 1,38 - 1,24 (m, 3H), 1,19 -1,03 (m, 8H), 1,03 -0,82 (m, 9H).
Ejemplo A23. Preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico.
Etapa 1. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametiM-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato potásico.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, se combinaron 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-oxaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona (0,700 g, 0,971 mmol) con carbonato potásico (1,34 g, 9,71 mmol) en una mezcla de MeOH (10 ml) y THF (15 ml). El resultado se calentó a reflujo en un baño de aceite a 85 °C durante 24 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, después se añadió DCM y el resultado se filtró para retirar sólidos de color blanco. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se secó en una estufa de vacío a 50 °C durante una noche para proporcionar el material deseado en forma de un polvo de color blanco (0,940 g, rendimiento del 125 %). Se disolvieron 0,9155 g de este material con agitación en 10 ml de DCM:MeOH 9:1 y esta suspensión (las sales no se disolvieron) se cargó sobre un lecho corto de 40 ml de gel de sílice en un embudo de succión de frita de vidrio de 60 ml. El material se eluyó con 400 ml de DCM:MeOH 9:1. La mayor parte del color naranja asociado al producto impuro se dejó atrás en la sílice. La concentración al vacío proporcionó un sólido de color rosado/blanco que se puso en una estufa de vacío a 45 °C durante varias horas. Por lo tanto, el material deseado se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,5082 g, rendimiento del 69,4 %). LCMS m/z = 739,6 (M+H+), tiempo de retención 1,978 min (Procedimiento de LCMS 21).
Etapa 2.
Al producto purificado de la Etapa 1 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-enocarboxilato potásico (0,025 g, 0,032 mmol), se le añadió ácido 2-cloroisonicotínico (0,025 g,
0,161 mmol) seguido de DMF anhidra (0,35 ml). A la mezcla se le añadió terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF (0,322 ml, 0,322 mmol). La mezcla se volvió de color ligeramente amarillo y turbia con sólido suspendido tras la adición de la base. La mezcla se agitó a TA durante 70 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 3 gotas de ácido acético. Después, se añadieron 0,5 ml de MeOH y la mezcla se filtró. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una única inyección (Procedimiento de HPLC preparativa 8). Por lo tanto, se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0069 g, rendimiento del 18 %). LCMS m/z = 860,6 (M+H+), tiempo de retención 1,559 min (Procedimiento de LCMS 20).
Ejemplo A24. Preparación de ácido 1-(2-((4-cianopiridin-2-il)oxi)etil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 2-fluoroisonicotinonitrilo (0,020 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos tercbutóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color ligeramente amarillo (0,0133 g, rendimiento del 36,0 %). LCMS m/z = 841,6 (M+H+), tiempo de retención 1,689 min (Procedimiento de Lc MS 20). RMN-1H (400 MHz, 1:1 de mezcla de CDCl3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 88,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 2H), 3,28 - 3,04 (m, 9H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,86 -2,74 (m, 1H), 2,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,24 - 1,95 (m, 11H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), 1,73 (s, 4H), 1,68 - 1,42 (m, 10H), 1,42 - 1,29 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s a, 2H), 1,08 (s, 4H), 0,96 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo A25. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-(pirimidin-2-iloxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotmico, excepto que se usó en el presente caso 2-bromopirimidina (0,026 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0056 g, rendimiento del 14,2 %). LCMS m/z = 817,6 (M+H+), tiempo de retención 1,547 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y c D3OD, bloqueo de CD3OD) 88,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,7, 2,9 Hz, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 3,27 - 2,98 (m, 10H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,25 - 1,96 (m, 10H), 1,89 - 1,75 (m, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,69 - 1,53 (m, 5H), 1,53 - 1,25 (m, 8H), 1,15 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,11 (s a, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,03 -0,84 (m, 9H).
Ejemplo A26. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 2-cloro-4-metilpirimidina (0,021 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0056 g, rendimiento del 14,2 %). LCMS m/z = 831,7 (M+H+), tiempo de retención 1,550 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y c D3OD, bloqueo de CD3OD) 88,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,40 - 5,34 (m, 1H), 5,23 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 - 4,27 (m, 2H), 3,30 - 3,05 (m, 10H), 3,01 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 2,81 (td, J = 11,2, 4,9 Hz, 1H), 2,49 -2,33 (m, 2H), 2,27 - 1,98 (m, 10H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,72 (s, 4H), 1,69 - 1,40 (m, 12H), 1,38 - 1,34 (m, 1H), 1,21 - 1,03 (m, 9H), 1,02 - 0,86 (m, 8H).
Ejemplo A27. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((4-metoxipirimidin-2-il)oxi)etil)cidohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotmico, excepto que se usó en el presente caso 2-cloro-4-metoxipirimidina (0,023 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0116 g, rendimiento del 28,8 %). LCMS m/z = 847,7 (M+H+), tiempo de retención 1,525 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y c D3OD, bloqueo de CD3OD) 87,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 5,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 -4,29 (m, 2H), 3,27 -2,97 (m, 12H), 2,81 (td, J = 11,2, 4,9 Hz, 1H), 2,43 -2,33 (m, 1H), 2,28 -1,98 (m, 10H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,70 - 1,40 (m, 12H), 1,38 - 1,34 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 -1,09 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,00 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo A28. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((3-metilpiridin-2-il)oxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 2-fluoro-3-metilpiridina (0,018 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0262 g, rendimiento del 74,7 %). LCMS m/z = 830,7 (M+H+), tiempo de
retención 1,707 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCI3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 87,89 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 0,35H), 7,44 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 0,35H), 7,42 - 7,37 (m, 0,65H), 7,22 (dd, J = 6,5, 1,3 Hz, 0,65H), 6,81 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 0,35H), 6,29 (t, J = 6,7 Hz, 0,65H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 5,23 (d, J = 4,9 Hz, 0,65H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 0,35H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 2H), 3,27 - 2,98 (m, 12H), 2,81 (td, J = 11,1, 4,6 Hz, 1H), 2,43 -2,33 (m, 1H), 2,30 -2,07 (m, 10H), 2,07 - 1,94 (m, 4H), 1,92 - 1,73 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,69 - 1,40 (m, 12H), 1,38 - 1,34 (m, 1H), 1,20 - 1,05 (m, 9H), 1,02 - 0,86 (m, 9H).
Ejemplo A29. Preparación de ácido 1 -(2-((3-cloropiridin-2-il)oxi)etil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 3-cloro-2-fluoropiridina (0,021 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0156 g, rendimiento del 42,7 %). LCMS m/z = 850,6 (M+H+), tiempo de retención 1,770 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y c D3OD, bloqueo de CD3OD) 87,99 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,27 - 2,98 (m, 12H), 2,80 (td, J = 11,1, 4,8 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,25 - 1,95 (m, 10H), 1,90 - 1,74 (m, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,68 - 1,42 (m, 10H), 1,40 (s a, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,99 -0,84 (m, 9H).
Ejemplo A30. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotmico, excepto que se usó en el presente caso 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (0,029 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotmico, y también hubo menos tercbutóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0020 g, rendimiento del 4,9 %). Lc Ms m/z = 884,6 (M+H+), tiempo de retención 1,810 min (Procedimiento de LCMS 20).
Ejemplo A31. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-(pirazin-2-iloxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 2-cloropirazina (0,018 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0102 g, rendimiento del 28,2 %). LCm S m/z = 817,6 (M+H+), tiempo de retención 1,592 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 88,16 - 8,08 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,27 - 3,13 (m, 7H), 3,13 - 3,05 (m, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,86 - 2,74 (m, 1H), 2,60 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,25 - 1,96 (m, 10H), 1,89 -1,81 (m, 1H), 1,81 -1,74 (m, 2H), 1,73 (s, 4H), 1,65 - 1,42 (m, 10H), 1,40 (s a, 1H), 1,38 -1,24 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s a, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,01 -0,86 (m, 9H).
Ejemplo A32. Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-((4-metoxipiridin-2-il)oxi)etil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotmico, excepto que se usó en el presente caso 2-bromo-4-metoxipiridina (0,030 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título fue uno de dos compuestos aislados a partir de esta reacción. El material se obtuvo en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0068 g, rendimiento del 18,3 %). LCMS m/z = 846,7 (M+H+), tiempo de retención 1,335 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 87,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,42 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,27 - 3,04 (m, 10H), 3,01 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,67 -2,57 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 3H), 2,15 - 1,96 (m, 8H), 1,85 (td, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,72 (s, 4H), 1,66 - 1,38 (m, 10H), 1,38 - 1,28 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s a, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,01 - 0,85 (m, 9H).
Ejemplo A33. Preparación de ácido 1-(2-((4-bromopiridin-2-il)oxi)etil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 2-bromo-4-metoxipiridina (0,030 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título fue uno de dos compuestos aislados a partir de esta reacción. El material se obtuvo en forma de una sal de TFA sólida de color blanco (0,0045 g, rendimiento del 12,2 %). LCMS m/z = 894,5 (M+H+), tiempo de retención 1,672 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 88,09 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 5,9, 2,2 Hz, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,21 - 5,15 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,27 - 2,98 (m, 12H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 18,7, 2,8 Hz, 1H), 2,24 - 1,96 (m, 11H), 1,87 - 1,74 (m, 3H), 1,73 (s, 4H), 1,68 - 1,55 (m, 4H), 1,55 - 1,38 (m, 7H), 1,38 - 1,25 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,14 -1,10 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,01 - 0,96 (m, 3H), 0,96 - 0,91 (m, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo A34. Preparación de ácido 1-(2-((4-cloropiridin-2-il)oxi)etil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 2,4-dicloropiridina (0,024 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título fue uno de dos compuestos aislados a partir de esta reacción. El material se obtuvo en forma de una sal de TFA sólida de color ligeramente amarillo (0,0143 g, rendimiento del 38,7 %). LCMS m/z = 850,6 (M+H+), tiempo de retención 1,637 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 88,11 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 5,9, 2,2 Hz, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,27 -2,98 (m, 12H), 2,80 (td, J = 11,2, 4,8 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,26 - 1,97 (m, 11H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), 1,72 (s, 4H), 1,67 - 1,38 (m, 11H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,10 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,99 -0,86 (m, 9H).
Ejemplo A35. Preparación de ácido 1-(2-((2-cloropiridin-4-il)oxi)etil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(2-(1-carboxi-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)etoxi)isonicotínico, excepto que se usó en el presente caso 2,4-dicloropiridina (0,024 g, 0,161 mmol) en lugar de ácido 2-cloroisonicotínico, y también hubo menos terc-butóxido potásico, 1,0 M en THF usado en el presente caso (0,129 ml, 0,129 mmol). El compuesto del título fue uno de dos compuestos aislados a partir de esta reacción. El material se obtuvo en forma de una sal de TFA sólida de color ligeramente amarillo (0,0168 g, rendimiento del 41,2 %). LCMS m/z = 850,6 (M+H+), tiempo de retención 1,809 min (Procedimiento de LCMS 20). RMN-1H (400 MHz, mezcla 1:1 de CDCl3 y CD3OD, bloqueo de CD3OD) 88,00 (d, J
= 5,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,32 (s a, 1H), 5,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 - 4,33 (m, 2H), 3,28 - 2,98 (m, 12H), 2,80 (td, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,26 - 1,96 (m, 11H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,72 (s, 4H), 1,67 - 1,38 (m, 11H), 1,38 - 1,26 (m, 2H), 1,18 - 1,04 (m, 8H), 1,01 -0,86 (m, 9H).
ENSAYO DE CULTIVO DE CÉLULAS CON VIH
Células. Se obtuvieron células MT-2 y células 293T del NIH AIDS Research y Reference Reagent Program. Las líneas celulares se subcultivaron dos veces a la semana en medios RPMI 1640 (MT-2) o DMEM (293T, HeLa) complementados con suero fetal bovino (FBS) inactivado por calor al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 |jg/ml de estreptomicina. El medio DMEM se complementó adicionalmente con tampón HEPES 10 mM, pH 7,55, L-glutamina 2 mM y 0,25 |ig/ml de anfotericina B.
Virus. El virus NLRepRluc contiene el marcador de luciferasa de Renilla en lugar del gen nef vírico. El plásmido provírico pNLRepRluc se construyó en Bristol-Myers Squibb, partiendo de un clon provírico NL4-3 (subtipo B) que se obtuvo del NIH AlDS Research y Reference Reagent Program. El virus de tipo silvestre (WT) recombinante parental (NLRepRlucP373S) derivaba de NLRepRluc y contiene la sustitución adicional de P373 para serina en Gag (dentro del espaciador SP1), la variación 373 más común en el subtipo B. Otros virus recombinantes (A364V, V370A/AT371 y el “triple T332S” (T332S/V362I proteasa del VIH-1 R41G)) se generaron por mutagénesis dirigida a sitio del plásmido pNLRepRlucP373S para introducir estas sustituciones aminoacídicas en Gag y la proteasa. Después, se usó ADN vírico recombinante para generar reservas de virus por transfección de células 293T (kit Lipofectamine PLUS, Invitrogen). Los títulos de reservas víricas se determinaron usando un criterio de valoración de un ensayo de luciferasa (sistema de ensayo de indicador Dual-Luciferase®, Promega, Milwaukee, WI, Estados Unidos).
Ensayo de susceptibilidad farmacológica de ciclo múltiple. Se infectaron sedimentos de células MT-2 con virus dirigidos al sitio NLRepRlucP373S Gag, donde los inóculos iniciales de las cepas indicadoras se normalizaron usando señales de actividad de luciferasa de criterios de valoración equivalentes. Dichas mezclas de células-virus se resuspendieron en medio, se incubaron durante 1 hora a 37 °C/CO2, y se añadieron a placas de 96 pocillos que contenían compuesto a una densidad celular final de 10.000 células por pocillo. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie 3 veces en DMSO al 100 %, y se ensayaron a una concentración de DMSO final del 1 %. Después de 4 - 5 días de incubación a 37 °C/CO2, los rendimientos del virus se determinaron por la actividad de luciferasa de Renilla (sistema de ensayo indicador Dual-Luciferase®, Promega). La luminiscencia del criterio de valoración se detectó en un Wallac Trilux (PerkinElmer).
Las concentraciones inhibidoras al 50 % (CE50) se calcularon usando la forma exponencial de la ecuación del efecto mediano donde el Porcentaje de Inhibición = 1/[1+ (CE50/conc. del fármaco)m], donde m es un parámetro que refleja la pendiente de la curva de concentración-respuesta. El fondo se tomó como la señal residual observada tras la inhibición a la mayor concentración de un inhibidor de proteasa de control, NFV (3 jM).
Las concentraciones inhibidoras al 90 % (CE90) se calcularon usando la forma exponencial de la ecuación del efecto mediano donde CEf = [(F/(100-F)]1/HCE50, donde H es un parámetro que refleja la pendiente de la curva de concentración-respuesta. El fondo se tomó como señal residual observada tras la inhibición a la mayor concentración de un inhibidor de proteasa de control, NFV (3 jM).
Ensayo de cultivo de células con VIH
Se convirtió NL4-3 de VIH-1 que expresa el gen de luciferasa de Renilla en el virus gag V370A/AT371 por mutagénesis dirigida a sitio. A364V es un mutante dirigido a sitio.
El virus T332s/V362I/Pr R41G (Nl4.3, Clado B) se obtuvo como se indica a continuación: La selección de la resistencia del virus NL4-4 de la cepa VIH-1 con el compuesto inhibidor de la maduración del VIH (MI)
se inició a la CE50 para este virus (2 nM), con un aumento de dos veces en la concentración del compuesto inhibidor de la maduración aplicada en cada pase. En el pase 8, el virus se cosechó y se secuenció. La población vírica seleccionada contenía las sustituciones aminoacídicas T332S y V362I en Gag y la sustitución R41G en la proteasa. Estas sustituciones se introdujeron posteriormente en NLRepRlucP373, un derivado del clon NL4-3 de VIH-1 modificado para contener P373S, la sustitución polimórfica más común en el subtipo B en la posición 373, y el gen
de luciferasa de Renilla se insertó en el locus nef.
La aparición de las sustituciones seleccionadas en el fondo genotípico wt se analiza en el presente documento: Partiendo del virus wt, la sustitución R41G de proteasa del VIH se detectó en una de tres selecciones in vitro para la resistencia al compuesto MI anterior junto con V362I de Gag y T332S. R41G no es una sustitución de resistencia a PI primariai y no está presente en la base de datos de LANL (2010). Existe un único informe de R41G asociado a la selección in vitro para la resistencia con respecto a un PI de investigación". Sin embargo, en ese caso, R41G no portaba por sí mismo resistencia al PI. Un cambio relacionado, R41K, es un polimorfo de subtipo B común (27 % de la base de datos de LANL), y R41K puede estar implicado en la aparición de resistencia de la proteasa a un inhibidor de proteasa de investigación.^ R41 se sitúa en un bucle próximo al sitio de unión al sustrato de proteasa del VIH-1, y este cambio podría actuar alostéricamente para facilitar el cierre del bolsillo de sitio activo de la proteasa sobre el sustrato, permitiendo de esta manera la catálisis. Puede ser que R41G altere la dinámica del movimiento del bucle y el posicionamiento final del bucle, lo que podría causar que el sitio activo reconozca mejor los cambios seleccionados del compuesto MI primario (anterior) (V362I/T332S). Un análisis de las sustituciones V362I/T332S/Pr R41G, y sus efectos sobre la susceptibilidad del compuesto MI y el crecimiento vírico, se describen en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1: Sensibilidad antivírica de los mutantes dirigidos a sitio
Grupo Genotipo Título del virus, TCID50 (x105/ml) Veces el wt
CPE Rluc RT Compuesto BVM
MI
(Bevirimat) Sustituciones clave
Efectos cruzados de T332S y Pr R41G sobre V362I
6 V362I 2,6 1,6 2,6 2,2 0,6
T332S 2,6 6,6 0,4 1,9 23
R41G de proteasa 2,6 2,6 1,0 1,5 1,9 del VIH
T332S/V362I/ 4,1 6,6 4,1 5,7 3,1
T332S/prR41G 0,6 1,0 0,4 6,1 4,2 V362I/prR41G 0,6 1,6 0,6 9,3 3,9 T332S/V362I/Pr41G 0,3 1,6 0,1 217 10
Se construyeron virus que contenían combinaciones de T332S y R41G de proteasa del VIH, con y sin V362I.). Los virus únicamente con un cambio son sólo ~2 veces menos sensibles al compuesto MI, mientras que las combinaciones dobles de estas 3 sustituciones son de 5,7 a 9,3 veces menos sensibles. El virus con el cambio triple es mucho menos sensible al compuesto MI, lo que sugiere que el cambio R41G en la proteasa puede "solapar" con los cambios de Gag para reducir adicionalmente la sensibilidad al compuesto MI, un hallazgo inesperado. Por lo tanto, el virus mutante dirigido a sitio T332S/V362I (SDM) muestra un cambio en veces de únicamente 5,7, pero la adición del cambio de la proteasa R41G aumenta sustancialmente el FC a 217.
i Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, Gunthard HF, Kuritzkes DR, Pillay D, Schapiro JM, Richman DD. “Update of the drug resistance mutations in HIV-1”: December 2009, Top HIV Med”. diciembre de 2009; 17(5):138-45, ii Dierynck, I, Van Markck, H, Van Ginderen, M, Jonckers, TH, Nalam, MN, Schiffer, CA, Raoof, A, Kraus, G, Picchio, G. “TMC310911, a novel human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor, shows in vitro an improved resistance profile and higher genetic barrier to resistance compared”
iii Stray KM, Callebaut C, Glass B, Tsai L, Xu L, Müller B, Krausslich HG, Cihlar T. “Mutations en multiple domains of Gag drive the emergence of in vitro resistance to the phosphonate-containing HIV-1 protease inhibitor GS-8374”, J Virol. 201387:454-63
Se usaron los tres virus recombinantes como se ha descrito anteriormente en el ensayo de cultivo de células con VIH para el virus NL4-3. Los datos de CE50 WT, CE50 V370A/AT371, CE50 A364V y CE50 T332s/V362I/Pr R41G para los compuestos se muestran en la Tabla 2.
Clave de datos biológicos para las CE50
Tabla 2.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ĩcontinuación)
(continuación)
(continuación)
En la Tabla 3 a continuación, se ensayaron dos compuestos correspondientes a dos realizaciones de la invención (Ejemplos 25 y A3) y se compararon con dos compuestos (comparativos) diferentes fuera del alcance de los mismos. Cada compuesto se evaluó para determinar los valores de CE50 (WT) o CE90 (véanse las cepas identificadas a continuación, incluyendo el mutante triple T332S/V362I/pr R41G):
Tabla 3
(continuación)
Como puede deducirse a partir de la Tabla 3, los dos compuestos identificados de acuerdo con la invención tenían mejores valores de CE90 frente a los compuestos comparativos, cuando se ensayaron frente a las cepas mutantes especificadas que se han identificado anteriormente.
La descripción anterior es meramente ilustrativa y no debe entenderse que limite el alcance o los principios subyacentes de la invención de ninguna manera. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en el presente documento, resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de los siguientes ejemplos y la descripción anterior.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que R1 es isopropenilo o isopropilo;A es -alquilo C1-6-O-R0;en la que R0 es heteroaril-Q0;Q0 se selecciona del grupo de -H, -CN, -alquilo C1-6, -COOH, -Ph, -O-alquilo C1-6, -halo, -CF3,Y se selecciona del grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, y -CONHOH,en la que n = 1-6;R2 es -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1.6 sustituido con alquilo o -alquilo C1-6 sustituido con arilo;W está ausente o es -CH2- o -CO-;R3 es -H, -alquilo C1.6 o -alquilo C1-6 sustituido con alquilo;R4 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6, -alquilo C1.6 sustituido con C1-6, -alquilo C1.6-Q1, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q1, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -COR6, -SO2R7, -SO2NR2R2 y
en las que G se selecciona del grupo de -O-, -SO2- y -NR12-;en las que Q1 se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -fluoroalquilo C1.6, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9, -CONR8R9 y -SO2R7;R5 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, alquilo sustituido con alquilo C1-6, -alquilo C1.6-NR8R9, -COR3, -SO2R7 y -SO2NR2R2;con la condición de que R4 o R5 no sean -COR6 cuando W sea -CO-;con la condición adicional de que únicamente uno de R4 o R5 se seleccione entre el grupo de -COR6, -COCOR6, -SO2R7 y -SO2NR2R2;R6 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido con alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo sustituido con C3-6-Q2, -alquilo C1-6-Q2, -alquilo sustituido con alquilo C1.6-Q2, -cicloalquilo C3-6-Q2, aril-Q2, -NR13R14, y -OR15;en la que Q2 se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3 y -CONHSO2NR2R2;R7 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1.6, -cicloalquilo C3-6, -CF3, arilo y heteroarilo;R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquilo C1.6-Q2 y -COOR3, o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de:
M se selecciona del grupo de -R 15, -SO2R2, -SO2NR2R2, -OH y -NR2R12;V se selecciona del grupo de -CR 10R11-, -SO2-, -O- y -NR 12-;con la condición de que únicamente uno de R8 o Rg pueda ser -COOR3;R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo sustituido con C1-6 y -cicloalquilo C3-6;R12 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1.6 sustituido con alquilo, -CONR2R2, -SO2R3 y -SO2NR2R2;R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo sustituido con C1.6, -alquilo C1-6-Q3, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q3 y alquilo sustituido con C1.6 -Q3;Q3 se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR2R12, -CONR2R2, -COOR2, -OR2 y -SO2R3; R15 se selecciona del grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo sustituido con C1-6, -alquilo C1.6-Q3, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6-Q3 y -alquilo sustituido con C1-6 -Q3;R16 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1-6, -NR2R2, y -COOR2;con la condición de que cuando V sea -NR 12-, R16 no sea -NR2R2; yR17 se selecciona del grupo de -H, -alquilo C1.6, -COOR3 y arilo.2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el resto heteroarilo en el grupo Ro se selecciona del grupo de
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Y es -COOR2.5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R2 es -H.6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es -alquilo C1-6-Q1.7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Qi es -NR8R9.8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que cuando R8 y R9 se toman junto con el -N adyacente para formar un ciclo, el ciclo se selecciona del grupo de:
9. El compuesto de la reivindicación 8 , en el que R7 y Ri6 se seleccionan cada uno del grupo de -H y -alquilo C1-6.10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Qo es -CN.11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es isopropenilo, en el grupo Ro el resto “heteroarilo" se selecciona del grupo de:
Y es -COOH, R4 es -alquilo C1-6-Q1, Q1 es -NR8R9 y R8 y R9 se toman junto con el -N adyacente para formar un ciclo que se selecciona del grupo de:
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona del grupo de:
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona del grupo de:Ċ
y
14. Un compuesto, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 13, que es:
15. Una composición que comprende una cantidad de mejora del VIH de uno o mas compuestos como se reivindica en las reivindicaciones 1-14, junto con uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en las reivindicaciones 1-14 para su uso en terapia.17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en las reivindicaciones 1-14 para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con el virus del VIH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662291298P | 2016-02-04 | 2016-02-04 | |
| PCT/IB2017/050568 WO2017134596A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-02-02 | C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2862325T3 true ES2862325T3 (es) | 2021-10-07 |
Family
ID=57995251
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES21152161T Active ES2957767T3 (es) | 2016-02-04 | 2017-02-02 | Triterpenoides modificados en C-3 y C-17 como inhibidores del VIH-1 |
| ES17704093T Active ES2862325T3 (es) | 2016-02-04 | 2017-02-02 | Triterpenoides modificados en C-3 y C-17 como inhibidores del VIH-1 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES21152161T Active ES2957767T3 (es) | 2016-02-04 | 2017-02-02 | Triterpenoides modificados en C-3 y C-17 como inhibidores del VIH-1 |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10421774B2 (es) |
| EP (2) | EP3411381B1 (es) |
| JP (1) | JP6735837B2 (es) |
| KR (1) | KR20180105229A (es) |
| CN (1) | CN109153700B (es) |
| AR (1) | AR107512A1 (es) |
| AU (1) | AU2017215529B2 (es) |
| BR (1) | BR112018015629B1 (es) |
| CA (1) | CA3013417C (es) |
| CL (1) | CL2018002084A1 (es) |
| CO (1) | CO2018008157A2 (es) |
| CR (1) | CR20180387A (es) |
| CY (1) | CY1124353T1 (es) |
| DK (1) | DK3411381T3 (es) |
| DO (1) | DOP2018000174A (es) |
| EA (1) | EA036211B1 (es) |
| ES (2) | ES2957767T3 (es) |
| HK (1) | HK1256866A1 (es) |
| HR (1) | HRP20210502T1 (es) |
| HU (1) | HUE054337T2 (es) |
| IL (1) | IL260741B (es) |
| JO (1) | JOP20170029B1 (es) |
| LT (1) | LT3411381T (es) |
| MA (2) | MA53358A (es) |
| MD (1) | MD3411381T2 (es) |
| MX (1) | MX2018009514A (es) |
| PE (1) | PE20181355A1 (es) |
| PL (1) | PL3411381T3 (es) |
| PT (1) | PT3411381T (es) |
| RS (1) | RS61746B1 (es) |
| RU (1) | RU2716502C2 (es) |
| SG (1) | SG11201806388XA (es) |
| SI (1) | SI3411381T1 (es) |
| TW (1) | TWI719126B (es) |
| UA (1) | UA123867C2 (es) |
| UY (1) | UY37109A (es) |
| WO (1) | WO2017134596A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201805044B (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR107512A1 (es) * | 2016-02-04 | 2018-05-09 | VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD | Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1 |
| JP7436385B2 (ja) * | 2018-04-24 | 2024-02-21 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド | Ｈｉｖ成熟阻害活性を有する化合物 |
| JP2023505543A (ja) | 2019-12-09 | 2023-02-09 | ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー | カボテグラビルを含んでなる医薬組成物 |
| WO2024089216A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US5679828A (en) | 1995-06-05 | 1997-10-21 | Biotech Research Labs, Inc. | Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor |
| US20040110785A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| US7365221B2 (en) | 2002-09-26 | 2008-04-29 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| GB0301227D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Keen Group Ltd | Seating apparatus |
| US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
| US20050239748A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
| TW200628161A (en) | 2004-11-12 | 2006-08-16 | Panacos Pharmaceuticals Inc | Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| US20090105203A1 (en) | 2006-10-16 | 2009-04-23 | Myriad Genetics, Incorporated | Compounds for treating viral infections |
| WO2009100532A1 (en) | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Virochem Pharma Inc. | NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES |
| US9067966B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-06-30 | Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. | Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals |
| FR2956034B1 (fr) | 2010-02-09 | 2012-02-10 | Thales Sa | Dispositif d'entrainement pour des joueurs de rugby |
| CN103038245B (zh) | 2010-06-04 | 2015-03-25 | 百时美施贵宝公司 | 作为hiv成熟抑制剂的c-3经修饰的桦木酸衍生物 |
| CN102985438B (zh) | 2010-06-04 | 2016-05-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为hiv成熟抑制剂的经修饰c-3桦木酸衍生物的c-28酰胺 |
| DE102010017786A1 (de) | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Continental Reifen Deutschland Gmbh | Elastomerprodukt, enthaltend ein linienförmiges, textiles Gebilde zur Verstärkung |
| MY162186A (en) | 2011-01-31 | 2017-05-31 | Viiv Healthcare Uk (No 4) Ltd | C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
| SI2670764T1 (sl) | 2011-01-31 | 2016-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | C-28 amini derivatov c-3 modificirane betulinske kisline inhibitorjev zorenja hiv |
| EP2791102B1 (en) * | 2011-12-14 | 2016-05-18 | Glaxosmithkline LLC | Propenoate derivatives of betulin |
| US8906889B2 (en) | 2012-02-15 | 2014-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
| US8889854B2 (en) * | 2012-05-07 | 2014-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
| WO2014100695A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| US9378035B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-06-28 | Commvault Systems, Inc. | Systems and methods for repurposing virtual machines |
| AU2014215468B2 (en) | 2013-02-06 | 2017-05-18 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | C-19 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
| JP6186012B2 (ja) * | 2013-02-25 | 2017-08-23 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体 |
| CN104877015B (zh) * | 2014-02-28 | 2019-02-01 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种三萜-多肽缀合物、其药物组合物及用途 |
| EP3750910A1 (en) * | 2014-04-11 | 2020-12-16 | VIIV Healthcare UK(No.4) Limited | Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
| MA40886B1 (fr) | 2015-02-09 | 2020-03-31 | Hetero Research Foundation | Nouveau triterpénone en c-3 avec des dérivés d'amide inverse en c-28 en tant qu'inhibiteurs du vih |
| UA122433C2 (uk) | 2016-02-04 | 2020-11-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Заміщена піперидинова сполука та її застосування |
| AR107512A1 (es) * | 2016-02-04 | 2018-05-09 | VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD | Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1 |
-
2017
- 2017-02-01 AR ARP170100255A patent/AR107512A1/es unknown
- 2017-02-02 JO JOP/2017/0029A patent/JOP20170029B1/ar active
- 2017-02-02 TW TW106103410A patent/TWI719126B/zh active
- 2017-02-02 RU RU2018130181A patent/RU2716502C2/ru active
- 2017-02-02 PL PL17704093T patent/PL3411381T3/pl unknown
- 2017-02-02 UY UY0001037109A patent/UY37109A/es not_active Application Discontinuation
- 2017-02-02 CR CR20180387A patent/CR20180387A/es unknown
- 2017-02-02 PE PE2018001378A patent/PE20181355A1/es unknown
- 2017-02-02 BR BR112018015629-9A patent/BR112018015629B1/pt active IP Right Grant
- 2017-02-02 EP EP17704093.8A patent/EP3411381B1/en active Active
- 2017-02-02 RS RS20210450A patent/RS61746B1/sr unknown
- 2017-02-02 CA CA3013417A patent/CA3013417C/en active Active
- 2017-02-02 EP EP21152161.2A patent/EP3831839B1/en active Active
- 2017-02-02 MX MX2018009514A patent/MX2018009514A/es active IP Right Grant
- 2017-02-02 LT LTEP17704093.8T patent/LT3411381T/lt unknown
- 2017-02-02 MA MA053358A patent/MA53358A/fr unknown
- 2017-02-02 UA UAA201808249A patent/UA123867C2/uk unknown
- 2017-02-02 KR KR1020187025343A patent/KR20180105229A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-02-02 HU HUE17704093A patent/HUE054337T2/hu unknown
- 2017-02-02 ES ES21152161T patent/ES2957767T3/es active Active
- 2017-02-02 JP JP2018540806A patent/JP6735837B2/ja active Active
- 2017-02-02 PT PT177040938T patent/PT3411381T/pt unknown
- 2017-02-02 MD MDE20181181T patent/MD3411381T2/ro unknown
- 2017-02-02 MA MA43960A patent/MA43960B1/fr unknown
- 2017-02-02 US US16/071,925 patent/US10421774B2/en active Active
- 2017-02-02 SG SG11201806388XA patent/SG11201806388XA/en unknown
- 2017-02-02 EA EA201891649A patent/EA036211B1/ru unknown
- 2017-02-02 ES ES17704093T patent/ES2862325T3/es active Active
- 2017-02-02 WO PCT/IB2017/050568 patent/WO2017134596A1/en active Application Filing
- 2017-02-02 CN CN201780018790.8A patent/CN109153700B/zh active Active
- 2017-02-02 AU AU2017215529A patent/AU2017215529B2/en active Active
- 2017-02-02 SI SI201730647T patent/SI3411381T1/sl unknown
- 2017-02-02 DK DK17704093.8T patent/DK3411381T3/da active
-
2018
- 2018-07-23 IL IL260741A patent/IL260741B/en active IP Right Grant
- 2018-07-26 ZA ZA2018/05044A patent/ZA201805044B/en unknown
- 2018-07-30 DO DO2018000174A patent/DOP2018000174A/es unknown
- 2018-07-31 CO CONC2018/0008157A patent/CO2018008157A2/es unknown
- 2018-08-02 CL CL2018002084A patent/CL2018002084A1/es unknown
- 2018-12-12 HK HK18115964.0A patent/HK1256866A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-07 US US16/534,208 patent/US11084845B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-29 HR HRP20210502TT patent/HRP20210502T1/hr unknown
- 2021-04-08 CY CY20211100303T patent/CY1124353T1/el unknown
- 2021-06-09 US US17/342,941 patent/US20210323997A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-12-16 US US18/083,037 patent/US20230295220A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8889854B2 (en) | C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity | |
| US11084845B2 (en) | C-3 and C-17 modified triterpenoids as HIV-1 inhibitors | |
| BR112013019419A2 (pt) | triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv | |
| PT2670764E (pt) | C-28 aminas de derivados de ácido betulínico c-3 modificado como inibidores de maturação de vih | |
| ES2828705T3 (es) | Triterpenoides con actividad inhibidora de la maduración del VIH, sustituidos en la posición 3 por un anillo no aromático que lleva un sustituyente haloalquilo | |
| CA2902513A1 (en) | C-3 alkyl and alkenyl modified betulinic acid derivatives useful in the treatment of hiv | |
| AU2015346303B2 (en) | Oxolupene derivatives | |
| US10047118B2 (en) | C17-aryl substituted betulinic acid analogs | |
| US9914747B2 (en) | Extended betulinic acid analogs |