CN115626947A - 五环三萜类天然产物的合成及其应用 - Google Patents

五环三萜类天然产物的合成及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115626947A
CN115626947A CN202211185469.8A CN202211185469A CN115626947A CN 115626947 A CN115626947 A CN 115626947A CN 202211185469 A CN202211185469 A CN 202211185469A CN 115626947 A CN115626947 A CN 115626947A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
white solid
alcohol
organic solvent
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211185469.8A
Other languages
English (en)
Inventor
黄漫娜
洪鹏
王英明
高新
万一千
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinjiang Tomatored Biotech Co ltd
Sun Yat Sen University
Original Assignee
Xinjiang Tomatored Biotech Co ltd
Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinjiang Tomatored Biotech Co ltd, Sun Yat Sen University filed Critical Xinjiang Tomatored Biotech Co ltd
Priority to CN202211185469.8A priority Critical patent/CN115626947A/zh
Publication of CN115626947A publication Critical patent/CN115626947A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种五环三萜类天然产物的合成方法及其应用，从易得的前体物质熊果酸、齐墩果酸或桦木脑出发，关键步骤采用了Tempo‑NaClO‑KBr氧化体系，在仲醇和伯醇存在的情况下快速高效选择性氧化伯醇，从而避免了对中间产物中仲醇的保护与脱保护步骤，简化了合成路线，缩短了反应时间并大大提高了反应收率，大大降低了系列五环三萜类天然产物的生产成本。

Description

五环三萜类天然产物的合成及其应用
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种五环三萜类天然产物的合成及其应用。
背景技术：
五环三萜类化合物(PTs)是最重要的天然生物活性产物之一，广泛分布于植物界。其中α-香树脂醇、β-香树脂醇和羽扇豆醇是PTs家族代表性成员，因其在降血脂、抗炎、抗肿瘤、抗菌抗病毒等方面具有的生物活性而备受关注。
Figure BDA0003867493290000011
如今，五环三萜类化合物的获取方式大体上主要分为三类：从植物中提取、微生物合成以及化学合成。植物中的萜类含量非常低，提取步骤复杂、成本高昂，收率不理想，因此，直接从植物中提取并不是理想的选择。而微生物的合成要求较为苛刻的环境条件及繁复的培养步骤，化学合成则是获得萜类化合物的理想途径。其中，化学合成又分为全合成和半合成。全合成的初始原料往往是结构简单的化合物，通过冗长的合成路线最终得到具有某种生理活性的天然产物。例如，1999年E.J.Corey课题组以硒基酮以及溴化物作为起始原料，通过十几步包括环化及烷基化等反应合成了β-香树脂醇(Huang A X,Xiong Z,Corey EJ.An Exceptionally Short and Simple Enantioselective Total Synthesis ofPentacyclic Triterpenes of the β-Amyrin Family.Journal of the AmericanChemical Society,1999,121(43):9999-10003.)。2009年，其团队又报道了一种羽扇豆醇的全合成方法，该方法以(S)-环氧醋酸酯化合物为原料，经过偶联、立体选择性环化、烷基化等9步反应，最终以0.05％的总产率得到羽扇豆醇(Surendra K,Corey E J.A shortenantioselective total synthesis of the fundamental pentacyclic triterpenelupeol.Journal of the American Chemical Society,2009,131(39):13928-13929.)。由此可以看出，全合成方法反应试剂复杂，反应路线冗长，反应条件苛刻，时常有副产物的生成，后处理工作复杂，终产物收率极低。因此，化学全合成PTs商业可行性较低，难以应用于工业大规模生产中。
而化学半合成方法运用于天然产物合成的优点甚多。首先，由于提取的前体物质相比合成终产物往往以较高含量存在于植物体中，因此减少了有机溶剂的使用和用于提取的植物的消耗。其次，前体物质具有基本的产物骨架，使得合成路线大为简化，并且提高了反应收率。中国专利CN104744551报道了一种通过白桦脂醛衍生物制备羽扇豆醇的方法，分别以一步和多步法，20％-68％的收率制备目标产物。2017年，Chen等人报道了以天然原料熊果酸、齐墩果酸和桦木脑半合成α-香树脂醇、β-香树脂醇和羽扇豆醇。经过还原、氧化、保护、脱保护等七步反应分别以32％，42％的总收率合成了α-香树脂醇、β-香树脂醇；以六步反应，40％的总收率合成了羽扇豆醇(Chen D,Xu F,Zhang P,et al.Practical Synthesisof α-Amyrin,β-Amyrin,and Lupeol:The Potential Natural Inhibitors of HumanOxidosqualene Cyclase.Archiv der Pharmazie,2017:e1700178.)。
以上文献方法表明半合成法才是合成五环三萜类天然产物的最佳选择。但现有的合成路线都涉及对于羟基基团的保护与脱保护，这样不仅仅增加了合成路线，还降低了产物收率。所以有必要开发一种新的合成路线，使得在仲醇和伯醇都存在的条件下可以高选择性氧化伯醇，这样就避免了对于仲醇的保护与脱保护，以此简化合成路线，提高反应总收率。
发明内容：
本发明的目的是提供一种新的五环三萜类天然产物的合成方法及其应用，从易得的前体物质熊果酸、齐墩果酸或桦木脑出发，关键步骤采用了Tempo-NaClO-KBr氧化体系，在仲醇和伯醇存在的情况下快速高效选择性氧化伯醇，从而避免了对中间产物中仲醇的保护与脱保护步骤，简化了合成路线，缩短了反应时间并大大提高了反应收率，大大降低了系列五环三萜类天然产物的生产成本。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
五环三萜类天然产物的合成方法，以熊果酸、齐墩果酸或桦木脑作为原料，采用了Tempo-NaClO-KBr氧化体系，在仲醇和伯醇存在的情况下快速高效选择性氧化伯醇为醛，然后在催化剂作用下和乙二硫醇反应生成二硫缩醛，然后将二硫缩醛还原为甲基最终得到α-香树脂醇、β-香树脂醇或羽扇豆醇。
当五环三萜类天然产物为羽扇豆醇时，合成方法包括以下三步：
(1)以桦木脑为原料，在有机溶剂和缓冲溶液中通过Tempo-NaClO-KBr氧化体系选择性的将伯醇氧化为醛，反应温度为-10-50℃，优选温度为-5-30℃，原料与Tempo-NaClO-KBr氧化体系中Tempo、NaClO、KBr的摩尔比为1:(0.01-1):(1-3):(0.01-1)；所述的缓冲溶液为碳酸钠与碳酸氢钠的任意一种或者两种配成的水溶液，其pH值范围为8-11，优选pH为9-10；反应式为：
Figure BDA0003867493290000041
(2)步骤(1)得到的产物溶于溶剂中，加入适量催化剂和乙二硫醇，催化剂选自对甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、十二烷基苯磺酸、碘中的任意一种或几种，优选为三氟化硼乙醚，反应温度为-10-50℃，优选温度为-5-30℃，得到产物Y2；反应式为：
Figure BDA0003867493290000042
(3)步骤(2)得到的产物在有机溶剂中通过还原剂将二硫缩醛还原为甲基，最终得到羽扇豆醇；还原剂选自雷尼镍、锌粉、钯碳、氯化钯/三乙基硅烷中的任意一种或几种，优选选自雷尼镍，反应温度为30-200℃，优选温度为50-150℃；反应式为：
Figure BDA0003867493290000043
步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈中的任意一种或几种，优选为二氯甲烷。
步骤(2)中所述的溶剂选自盐酸、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙酸、氯仿中的任意一种或几种，优选为乙酸。
步骤(3)中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙腈中的任意一种或几种，优选为乙醇。
当五环三萜类天然产物为α-香树脂醇或β-香树脂醇时，在仲醇和伯醇存在的情况下快速高效选择性氧化伯醇为醛前，还包括将原料熊果酸或齐墩果酸中羧基还原为羟基的步骤：以熊果酸或齐墩果酸为原料，在有机溶剂中经过还原剂在40-200℃，优选为60-150℃将羧基还原为羟基，得到产物；还原剂选自氢化锂铝、红铝溶液、二异丁基氢化铝中的任意一种或几种，优选选自氢化锂铝或二异丁基氢化铝，反应式为：
Figure BDA0003867493290000051
所述的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、氯仿、甲苯、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种或几种，优选为四氢呋喃。原料与有机溶剂的质量比为1:10-50；原料与还原剂的摩尔比为1:2-10。
当五环三萜类天然产物为α-香树脂醇或β-香树脂醇时，具体合成方法包括以下四步：
(1)以熊果酸或齐墩果酸为原料，在有机溶剂中经过还原剂在40-200℃，优选为60-150℃将羧基还原为羟基，得到产物；还原剂选自氢化锂铝、红铝溶液、二异丁基氢化铝中的任意一种或几种，优选选自氢化锂铝或二异丁基氢化铝，反应式为：
Figure BDA0003867493290000052
其中，熊果酸原料中R1＝H，R2＝CH3；齐墩果酸中R1＝CH3，R2＝H。
(2)步骤(1)得到的产物在有机溶剂和缓冲溶液中通过Tempo-NaClO-KBr氧化体系选择性的将伯醇氧化为醛，反应温度为-10-50℃，优选温度为-5-30℃，步骤(1)得到的产物与Tempo-NaClO-KBr氧化体系中Tempo、NaClO、KBr的摩尔比为1:(0.01-1):(1-3):(0.01-1)；所述的缓冲溶液为碳酸钠与碳酸氢钠的任意一种或者两种配成的水溶液，其pH值范围为8-11，优选选自pH为9-10；反应式为：
Figure BDA0003867493290000061
(3)步骤(2)得到的产物溶于溶剂中，加入适量催化剂和乙二硫醇，催化剂选自对甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、十二烷基苯磺酸、碘中的任意一种或几种，优选为三氟化硼乙醚，反应温度为-10-50℃，优选温度为-5-30℃，反应式为：
Figure BDA0003867493290000062
(4)步骤(3)得到的产物在有机溶剂中通过还原剂将二硫缩醛还原为甲基，最终得到产物α-香树脂醇或β-香树脂醇；还原剂选自雷尼镍、锌粉、钯碳、氯化钯/三乙基硅烷中的任意一种或几种，优选选自雷尼镍，反应温度为30-200℃，优选温度为50-150℃；反应式为：
Figure BDA0003867493290000071
α-香树脂醇中R1＝H，R2＝CH3；β-香树脂醇中R1＝CH3，R2＝H。
本发明还保护β-香树脂醇在制备抗良性前列腺增生药物的应用。β-香树脂醇对人前列腺增生细胞与引起前列腺增生的关键因素之一的前列腺间质细胞有较好的抑制作用。
本发明的有益效果如下：
1、本发明从易得的前体物质熊果酸、齐墩果酸或桦木脑出发，关键步骤采用了Tempo-NaClO-KBr氧化体系，在仲醇和伯醇存在的情况下快速高效选择性氧化伯醇，从而避免了对中间产物中仲醇的保护与脱保护步骤，简化了合成路线，缩短了反应时间并大大提高了反应收率，大大降低了系列五环三萜类天然产物的生产成本。
2、本发明得到的β-香树脂醇对人前列腺增生细胞与引起前列腺增生的关键因素之一的前列腺间质细胞有较好的抑制作用，可作为制备抗良性前列腺增生的潜在药物，具有良好的应用前景。
附图说明：
图1是β-香树脂醇对于人前列腺增生细胞(BPH-1)的活性抑制实验结果；
图2是β-香树脂醇对于人前列腺间质细胞(WPMY-1)的活性抑制实验结果。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：α-香树脂醇的合成
(1)熊果酸(913.40mg，2mmol)，氢化锂铝(151.80mg，4mmol)，乙腈(10mL)，在回流状态下反应10h；反应结束后加入甲醇淬灭并加入适量水，用乙酸乙酯萃取混合物，分别以水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体A1 710.50mg，收率80％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.14(s,1H),3.52(s,1H),3.27–3.13(m,2H),1.96–1.88(m,3H),1.81–1.74(m,1H),1.67–1.33(m,17H),1.26–1.19(m,2H),1.10(s,3H),1.07–1.01(m,2H),1.00(s,3H),0.99(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.81(s,3H),0.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ138.9,125.2,79.2,70.1,55.3,54.2,47.8,42.2,40.2,39.6,39.5,38.9,38.2,37.0,35.3,33.0,30.8,28.3,27.4,26.1,23.5,23.5,21.5,18.5,17.5,16.9,15.8,15.8.
(2)白色固体A1(885.50mg，2mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝8的缓冲溶液(1mL)，Tempo(3.10mg，20μmol)，KBr(2.40mg，20μmol)，次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，1.77g，2mmol)，二氯甲烷(6mL)，在-10℃条件下反应2h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体A2 710.60mg，收率81％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.32(s,1H),5.57–5.04(m,2H),3.21(dd,J＝11.3,4.7Hz,1H),2.02–1.88(m,4H),1.81(td,J＝13.9,5.1Hz,1H),1.67–1.25(m,17H),1.08(s,3H),1.08–1.03(m,1H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.76(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ207.6,137.9,126.3,79.2,55.4,52.8,50.3,47.7,42.3,40.0,39.1,39.0,38.9,38.8,37.1,33.3,32.0,30.3,28.3,27.4,27.0,23.4,23.4,21.2,18.4,17.4,16.8,15.8,15.7.
(3)白色固体A2(881.40mg，2mmol)，乙酸(9mL)，三氟化硼乙醚(283.90mg，2mmol)，乙二硫醇(188.40mg，2mmol)，-10℃条件下反应3h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体A3 760.60mg，收率74％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.22(t,J＝3.6Hz,1H),4.95(s,1H),3.36–2.99(m,6H),2.12(dd,J＝14.1,5.1Hz,1H),1.95–1.80(m,4H),1.67–1.27(m,16H),1.10(s,3H),1.06–1.02(m,2H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.95(s,3H),0.92(s,3H),0.80(d,J＝8.2Hz,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ138.2,126.2,79.2,62.1,58.1,55.3,47.8,42.1,41.8,40.2,40.1,39.3,39.1,38.9,38.9,38.8,37.0,32.7,30.8,29.3,28.3,27.4,26.9,26.3,23.8,23.7,21.3,18.4,17.5,16.5,15.8,15.7.
(4)白色固体A3(1.03g，2mmol)，乙醇(12mL)，雷尼镍(除水，10g)，回流条件下反应3h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体α-香树脂醇730.20mg，收率86％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.13(t,J＝3.7Hz,1H),3.22(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),2.04–1.78(m,4H),1.68–1.44(m,8H),1.42–1.20(m,8H),1.08(d,J＝13.3Hz,3H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.99(s,1H),0.95(d,J＝1.7Hz,3H),0.92(d,J＝6.0Hz,3H),0.86(dddd,J＝15.0,8.1,5.3,2.4Hz,2H),0.80(d,J＝4.3Hz,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ139.7,124.6,79.2,59.2,55.3,42.2,41.7,40.2,39.8,39.8,38.9,37.1,33.9,33.1,31.4,28.9,28.3,27.4,27.1,26.8,23.5,23.4,21.5,18.5,17.6,17.0,15.8,15.8.
本实施例中α-香树脂醇总收率为41％。
实施例2：α-香树脂醇的合成
(1)熊果酸(913.40mg，2mmol)，红铝溶液(70wt％，5.78g，20mmol)，甲苯(52mL)，在回流状态下反应1h，分离得到白色固体A1 682.50mg，收率77％。
(2)白色固体A1(885.50mg，2mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝11的缓冲溶液(9mL)，Tempo(312.50mg，2mmol)，KBr(238.10mg，2mmol)，次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，5.31g，6mmol)，氯仿(30mL)，在50℃条件下反应5min，分离得到白色固体A2 725.40mg，收率82％。
(3)白色固体A2(881.40mg，2mmol)，二氯甲烷(32mL)，对甲基苯磺酸(3.44g，20mmol)，乙二硫醇(1.88g，20mmol)，常温条件下反应6min，分离得到白色固体A3835.40mg，收率81％。
(4)白色固体A3(1.03g，2mmol)，甲醇(65mL)，锌粉(3.92g，60mmol)，回流条件下反应0.5h，分离得到白色固体α-香树脂醇623.10mg，收率73％。
本实施例中α-香树脂醇总收率为37％。
实施例3：α-香树脂醇的合成
(1)熊果酸(4g，8.76mmol)，氢化锂铝(1.33g，35.03mmol)，四氢呋喃(100mL)，在回流状态下反应5h，分离得到白色固体A1 3.80g，收率97％。
(2)白色固体A1(2.21g，5mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(5mL)，Tempo(624mg，4mmol)，KBr(297.10mg，2.5mmol)，次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，4.64g，5.25mmol)，二氯甲烷(50mL)，在冰浴条件下反应40min，分离得到白色固体A22.09g，收率95％。
(3)白色固体A2(1.33g，3.02mmol)，乙酸(30mL)，三氟化硼乙醚(1.28g，9.05mmol)，乙二硫醇(426.40mg，4.53mmol)，常温条件下反应10min，分离得到白色固体A31.50g，收率96％。
(4)白色固体A3(1.55g，3mmol)，乙醇(80mL)，雷尼镍(除水，15g)，回流条件下反应1.5h，分离得到白色固体α-香树脂醇1.24g，收率97％。
本实施例中α-香树脂醇总收率为86％。
实施例4：α-香树脂醇的合成
(1)熊果酸(913.40mg，2mmol)，氢化锂铝(303.60mg，8mmol)，二甲基亚砜(30mL)，在回流状态下反应2h，分离得到白色固体A1 676.50mg，收率76％。
(2)白色固体A1(885.50mg，2mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(5mL)，Tempo(93.80mg，0.6mmol)，KBr(71.40mg，0.6mmol)，次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，1.95g，2.20mmol)，乙醇(20mL)，在冰浴条件下反应1.5h，分离得到白色固体A2810.70mg，收率92％。
(3)白色固体A2(881.40mg，2mmol)，四氢呋喃(20mL)，十二烷基苯磺酸(1.31g，4mmol)，乙二硫醇(282.60mg，3mmol)，50℃条件下反应30min，分离得到白色固体A3876.50g，收率85％。
(4)白色固体A3(1.03g，2mmol)，乙腈(50mL)，雷尼镍(除水，15g)，回流条件下反应1.5h，分离得到白色固体α-香树脂醇792.50mg，收率93％。
本实施例中α-香树脂醇总收率为55％。
实施例5：β-香树脂醇的合成
(1)齐墩果酸(913.40mg，2mmol)，二异丁基氢化铝(1g，10mmol)，乙醚(20mL)，在常温条件下反应8h；反应结束后用乙酸乙酯萃取混合物，分别以水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体B1 744.50mg，收率84％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.19(t,J＝3.7Hz,1H),3.55(d,J＝10.9Hz,1H),3.28–3.16(m,2H),2.07–1.45(m,15H),1.41–1.25(m,5H),1.22–1.17(m,2H),1.16(s,3H),1.12–1.01(m,2H),0.99(s,3H),0.97(d,J＝3.6Hz,1H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ144.4,122.5,79.1,69.8,55.3,47.7,46.6,42.5,41.9,39.9,38.9,38.7,37.1,34.2,33.3,32.7,31.2,31.1,28.2,27.4,26.1,25.7,23.7,23.7,22.2,18.5,16.9,15.7,15.7.
(2)白色固体B1(885.50mg，2mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(5mL)，Tempo(156.30mg，1mmol)，KBr(119.10mg，1mmol)，次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，1.81g，2.05mmol)，乙酸乙酯(30mL)，在冰浴条件下反应15min；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体B2 760.80mg，收率86％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.40(s,1H),5.34(t,J＝3.7Hz,1H),3.21(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),2.62(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),2.02–1.82(m,4H),1.68–1.52(m,9H),1.45–1.24(m,7H),1.13(s,3H),1.11–1.01(m,2H),0.98(s,3H),0.97–0.95(m,1H),0.91(s,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H),0.77(s,3H),0.73(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ207.7,143.1,123.4,79.2,55.4,49.2,47.7,45.8,41.9,40.6,39.7,38.9,38.6,37.2,33.3,33.2,32.9,30.8,28.3,27.9,27.3,26.9,25.7,23.6,22.3,18.5,17.2,15.7,15.5.
(3)白色固体B2(881.40mg，2mmol)，盐酸(10mL)，氯化锌(817.90mg，6mmol)，乙二硫醇(376.80mg，4mmol)，常温条件下反应1h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体B3 856.10mg，收率83％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.27(t,J＝3.7Hz,1H),4.96(s,1H),3.30–3.07(m,6H),2.09(td,J＝14.2,4.8Hz,1H),1.99–1.80(m,4H),1.72–1.29(m,16H),1.16(s,3H),1.07(ddd,J＝13.6,4.8,2.6Hz,2H),0.99(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H),0.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ143.6,123.4,79.1,62.2,55.3,47.7,47.1,46.8,41.8,40.8,39.9,39.1,38.9,38.9,38.7,37.0,34.4,33.2,32.5,31.2,28.2,27.4,26.4,25.8,25.6,25.6,23.8,23.7,18.5,16.7,15.7,15.7.
(4)白色固体B3(1.03g，2mmol)，二甲基亚砜(25mL)，钯碳(10wt％，212.80mg，0.2mmol)，回流条件下反应2h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体β-香树脂醇597.50mg，收率70％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.18(s,1H),3.22(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),2.03–1.18(m,22H),1.13(s,3H),1.12–1.08(m,1H),1.02(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H),1.00(s,3H),0.97(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,6H),0.83(s,3H),0.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ145.3,121.9,79.2,55.3,47.8,47.4,47.0,41.9,40.0,38.9,38.7,37.3,37.1,34.9,33.5,32.8,32.6,31.2,28.5,28.2,27.4,27.1,26.3,26.1,23.8,23.7,18.5,17.0,15.7,15.6.
本实施例中β-香树脂醇总收率为42％。
实施例6：β-香树脂醇的合成
(1)齐墩果酸(4g，8.76mmol)，氢化锂铝(1.33g，35.03mmol)，四氢呋喃(100mL)，在回流状态下反应5h，分离得到白色固体B1 3.51g，收率90％。
(2)白色固体B1(2.21g，5mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(5mL)，Tempo(624mg，4mmol)，KBr(297.10mg，2.5mmol),次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，4.64g，5.25mmol)，二氯甲烷(50mL)，在冰浴条件下反应40min，分离得到白色固体B2 2.13g，收率96％。
(3)白色固体B2(1.33g，3.02mmol)，乙酸(30mL)，三氟化硼乙醚(1.28g，9.05mmol)，乙二硫醇(426.40mg，4.53mmol)，常温条件下反应20min，分离得到白色固体B31.47g，收率94％。
(4)白色固体B3(1.55g，3mmol)，乙醇(80mL)，雷尼镍(除水，15g)，回流条件下反应2h，分离得到白色固体β-香树脂醇1.25g，收率98％。
本实施例中β-香树脂醇总收率为80％。
实施例7：β-香树脂醇的合成
(1)齐墩果酸(913.40mg，2mmol)，氢化锂铝(151.80mg，4mmol)，氯仿(40mL)，在回流状态下反应10h，分离得到白色固体B1 641.30mg，收率72％。
(2)白色固体B1(885.50mg，2mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(10mL)，Tempo(15.60mg，0.1mmol)，KBr(11.90mg，0.1mmol),次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，1.95g，2.2mmol)，四氢呋喃(50mL)，在冰浴条件下反应40min，分离得到白色固体B2746.40mg，收率85％。
(3)白色固体B2(881.40mg，2mmol)，氯仿(10mL)，碘(50.80mg，0.2mmol)，乙二硫醇(282.60mg，3mmol)，常温条件下反应3h，分离得到白色固体B3 875.60mg，收率85％。
(4)白色固体B3(1.03g，2mmol)，乙醇(80mL)，三乙基硅烷(697.70mg，6mmol)，氯化钯(709.30mg，4mmol)回流条件下反应2h，分离得到白色固体β-香树脂醇746.30mg，收率88％。
本实施例中β-香树脂醇总收率为46％。
实施例8：羽扇豆醇的合成
(1)桦木脑(2.21g，5mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(5mL)，Tempo(624mg，4mmol)，KBr(297.10mg，2.5mmol),次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，4.64g，5.25mmol)，二氯甲烷(50mL)，在冰浴条件下反应1h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体Y1 2.13g，收率97％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.67(d,J＝1.6Hz,1H),4.75(d,J＝2.2Hz,1H),4.62(dq,J＝2.9,1.5Hz,1H),3.18(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),2.86(td,J＝11.2,5.9Hz,1H),2.10–1.99(m,2H),1.87(dtd,J＝13.9,10.6,8.5Hz,1H),1.81–1.71(m,3H),1.70–1.68(m,3H),1.62–1.18(m,17H),1.08–1.00(m,1H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.90–0.85(m,1H),0.82(s,3H),0.75(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ206.9,149.9,110.3,79.1,59.5,55.5,50.6,48.2,47.7,42.7,41.0,39.0,38.9,38.9,37.3,34.5,33.4,30.0,29.4,29.0,28.1,27.5,25.7,20.9,19.1,18.4,16.3,16.0,15.5,14.4.
(2)白色固体Y1(1.33g，3.02mmol)，乙酸(30mL)，三氟化硼乙醚(1.28g，9.05mmol)，乙二硫醇(426.40mg，4.53mmol)，常温条件下反应2h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体Y2 1.47g，收率94％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.99(d,J＝1.4Hz,1H),4.75(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.64–4.59(m,1H),3.33–3.25(m,1H),3.20–3.05(m,4H),2.87(ddd,J＝12.2,10.1,7.2Hz,1H),2.21–1.88(m,5H),1.78–1.70(m,3H),1.69(s,3H),1.56–1.24(m,15H),1.04(s,3H),1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.95–0.85(m,2H),0.83(s,3H),0.76(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.3,110.3,79.1,59.3,55.5,51.1,50.5,50.5,48.5,43.0,41.1,39.5,39.0,38.9,38.8,37.5,37.3,35.7,34.3,34.2,32.5,28.5,28.1,27.5,25.1,21.0,18.4,16.3,16.2,15.5,15.3.
(3)白色固体Y2(1.55g，3mmol)，乙醇(80mL)，雷尼镍(除水，15g)，回流条件下反应1.5h；反应结束后加入乙酸乙酯，分别以水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速柱层析分离纯化，得到白色固体羽扇豆醇1.20g，收率94％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.69(d,J＝2.5Hz,1H),4.56(dt,J＝2.7,1.4Hz,1H),3.19(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),2.38(td,J＝11.1,5.8Hz,1H),1.95–1.86(m,1H),1.68(d,J＝1.3Hz,3H),1.66–1.44(m,8H),1.39–1.05(m,13H),1.03(s,3H),1.02–0.98(m,1H),0.97(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,1H),0.84(s,1H),0.83(s,3H),0.79(s,3H),0.76(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.1,109.5,79.2,55.5,50.6,48.5,48.1,43.2,43.0,41.0,40.2,39.0,38.9,38.2,37.3,35.7,34.4,30.0,28.1,27.6,27.5,25.3,21.1,19.5,18.5,18.2,16.3,16.1,15.5,14.7.
本实施例中羽扇豆醇的总收率分别为86％。
实施例9：羽扇豆醇的合成
(1)桦木脑(2.21g，5mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(5mL)，Tempo(780mg，5mmol)，KBr(594.10mg，5mmol),次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，4.87g，5.5mmol)，甲醇(50mL)，在常温条件下反应0.5h，分离得到白色固体Y1 1.84g，收率84％。
(2)白色固体Y1(2.20g，5mmol)，乙酸(30mL)，三氟化硼乙醚(2.13g，15mmol)，乙二硫醇(705.30mg，7.5mmol)，常温条件下反应2h，分离得到白色固体Y2 2.03g，收率79％。
(3)白色固体Y2(2.58g，5mmol)，四氢呋喃(50mL)，雷尼镍(除水，25g)，回流条件下反应1.5h，分离得到白色固体羽扇豆醇1.92g，收率90％。
本实施例中羽扇豆醇的总收率分别为60％。
实施例10：羽扇豆醇的合成
(1)桦木脑(2.21g，5mmol)，Na2CO3/NaHCO3配成的pH＝10的缓冲溶液(5mL)，Tempo(624mg，4mmol)，KBr(297.10mg，2.5mmol),次氯酸钠溶液(有效氯含量为4％，4.64g，5.25mmol)，乙腈(50mL)，在常温条件下反应1.5h，分离得到白色固体Y1 1.94g，收率88％。
(2)白色固体Y1(2.20g，5mmol)，甲醇(25mL)，四氯化钛(1.90g，10mmol)，乙二硫醇(705.30mg，7.5mmol)，常温条件下反应3h，分离得到白色固体Y2 1.65g，收率64％。
(3)白色固体Y2(2.58g，5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，雷尼镍(除水，25g)，回流条件下反应1h，分离得到白色固体羽扇豆醇1.84g，收率86％。
本实施例中羽扇豆醇的总收率分别为48％。
测试了采取本发明合成的最终产物之一的β-香树脂醇对于人前列腺增生细胞(BPH-1)和前列腺间质细胞(WPMY-1)的活性抑制实验，结果如图1和图2所示。
由上述结果可以看出，相较于空白对照组，本发明合成的产物之一β-香树脂醇对于BPH-1和WPMY-1均有较好的抑制作用，可作为抗良性前列腺增生的潜在药物，具有良好的药物应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，但本发明的保护范围不经限于此，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (10)

1.五环三萜类天然产物的合成方法，其特征在于，以熊果酸、齐墩果酸或桦木脑作为原料，采用了Tempo-NaClO-KBr氧化体系，在仲醇和伯醇存在的情况下选择性氧化伯醇为醛，然后在催化剂作用下和乙二硫醇反应生成二硫缩醛，然后将二硫缩醛还原为甲基最终得到α-香树脂醇、β-香树脂醇或羽扇豆醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当五环三萜类天然产物为羽扇豆醇时，合成方法包括以下三步：
(1)以桦木脑为原料，在有机溶剂和缓冲溶液中通过Tempo-NaClO-KBr氧化体系选择性的将伯醇氧化为醛，反应温度为-10-50℃，原料与Tempo-NaClO-KBr氧化体系中Tempo、NaClO、KBr的摩尔比为1:(0.01-1):(1-3):(0.01-1)；所述的缓冲溶液为碳酸钠与碳酸氢钠的任意一种或者两种配成的水溶液，其pH值范围为8-11；
(2)步骤(1)得到的产物溶于溶剂中，加入催化剂和乙二硫醇，催化剂选自对甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、十二烷基苯磺酸、碘中的任意一种或几种，反应温度为-10-50℃，得到产物；
(3)步骤(2)得到的产物在有机溶剂中通过还原剂将二硫缩醛还原为甲基，最终得到羽扇豆醇；还原剂选自雷尼镍、锌粉、钯碳、氯化钯/三乙基硅烷中的任意一种或几种，反应温度为30-200℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中温度为-5-30℃，缓冲溶液pH为9-10，步骤(2)中温度为-5-30℃，步骤(3)中温度为50-150℃。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈中的任意一种或几种。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂选自盐酸、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙酸、氯仿中的任意一种或几种。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙腈中的任意一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当五环三萜类天然产物为α-香树脂醇或β-香树脂醇时，在氧化伯醇为醛前，还包括将原料熊果酸或齐墩果酸中羧基还原为羟基的步骤：以熊果酸或齐墩果酸为原料，在有机溶剂中经过还原剂在40-200℃将原料里的羧基还原为羟基，得到产物；还原剂选自氢化锂铝、红铝溶液、二异丁基氢化铝中的任意一种或几种。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，还原温度为60-150℃。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、氯仿、甲苯、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种或几种；原料与有机溶剂的质量比为1:10-50；原料与还原剂的摩尔比为1:2-10。
10.β-香树脂醇在制备抗良性前列腺增生药物的应用。
CN202211185469.8A 2022-09-27 2022-09-27 五环三萜类天然产物的合成及其应用 Pending CN115626947A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211185469.8A CN115626947A (zh) 2022-09-27 2022-09-27 五环三萜类天然产物的合成及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211185469.8A CN115626947A (zh) 2022-09-27 2022-09-27 五环三萜类天然产物的合成及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115626947A true CN115626947A (zh) 2023-01-20

Family

ID=84905362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211185469.8A Pending CN115626947A (zh) 2022-09-27 2022-09-27 五环三萜类天然产物的合成及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115626947A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063464A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Universite De Sherbrooke Process for preparing betulinic acid
US20090076290A1 (en) * 2005-03-29 2009-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Selective oxidation of triterpenes employing tempo
CN104250280A (zh) * 2008-04-18 2014-12-31 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063464A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Universite De Sherbrooke Process for preparing betulinic acid
US20090076290A1 (en) * 2005-03-29 2009-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Selective oxidation of triterpenes employing tempo
CN104250280A (zh) * 2008-04-18 2014-12-31 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADARAMOYE, OLUWATOSIN ADEKUNLE: "《Hexane fraction of Annona muricata (Sour sop) seed ameliorates testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in rats》", 《BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY》, vol. 111, pages 111 *
CHEN, DONGYIN: "《Practical Synthesis of α-Amyrin, β-Amyrin, and Lupeol: The otential Natural Inhibitors of Human Oxidosqualene Cyclase》", 《ARCHIV DER PHARMAZIE (WEINHEIM, GERMANY)》, vol. 350, no. 12, pages 1700178 *
IFTIME, MANUELA MARIA: "《Chiral betulin-imino-chitosan hydrogels by dynamic covalent sonochemistry》", 《ULTRASONICS SONOCHEMISTRY》, vol. 45, pages 238 - 247 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1828222E (pt) Processo de preparação de drospirenona
US3822254A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol
CN1325508C (zh) 一锅法制备泼尼松龙衍生物
CN113943336A (zh) 一种以ba为原料合成胆固醇的方法
CN101058598B (zh) 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法
WO2006120472A2 (en) Novel beta-steroid compounds
Djerassi et al. Steroidal Sapogenins. XXII. 1 Steroids. XXXIV. 2 Degradation of 11-Oxygenated Sapogenins. Synthesis of Allopregnane-3β, 11β-diol-20-one and Allopregnane-3β, 11α-diol-20-one
CN115626947A (zh) 五环三萜类天然产物的合成及其应用
Chang et al. 3β, 12β-Dihydroxycholanic Acid
SU797583A3 (ru) Способ получени антрациклин-глико-зидОВ
Eadon et al. Mass spectrometry in structural and stereochemical problems. CCXI. Effect of structural variations on the electron impact-induced fragmentations of steroid hydrocarbons
Sakakibara et al. Facile synthesis of (22 R, 23 R)-homobrassinolide
ApSimon et al. Marine Organic Chemistry. II. Synthesis of 3β, 6α-Dihydroxy-5α-pregn-9 (11)-en-20-one, the major Sapogenin of the Starfish Asterias forbesi
Morrow et al. Synthesis of 17-disubstituted steroids by the Claisen rearrangement
US4046760A (en) Process for preparing 1-α-hydroxy cholesterol derivatives
CN110078785A (zh) 一种布地奈德杂质ep-ze的合成方法
Kigoshi et al. Total synthesis of ptaquilosin: the aglycon of ptaquiloside, a potent bracken carcinogen
SATO et al. Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. IV. 1 Chemistry of the Tomatidine Side Chain
US3080362A (en) Process for the reduction of cardenolide and bufadienolide steroids
CN114644678B (zh) 葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用
US2887494A (en) 1-carboxymethyl-2-methallyl-2, 4b-dimethyl-4-oxygenated dodecahydrophenanthrene 7-ketals and processes
CN112745370B (zh) 一种泰拉霉素的制备方法
US2884419A (en) Chemical compounds and processes for preparing the same
CN106632569A (zh) 一种薯蓣皂素衍生物的合成方法
US2934532A (en) Delta 5-11, 20-diketo-pregnene 3-ketals and process

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination