CN106632569A - 一种薯蓣皂素衍生物的合成方法 - Google Patents
一种薯蓣皂素衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种薯蓣皂素衍生物即5α‑羟基拉肖皂苷元的合成方法,是在反应溶剂中,以薯蓣皂素为反应原料,在有机药品作用下,反应得到薯蓣皂素的衍生物。本发明反应条件温和,原料易得价廉,产物的价值非常高。本发明合成的5α‑羟基拉肖皂苷元具有强大的促合成代谢功能,有助于增加肌肉组织量和增加基础代谢率,可作为睾酮生物合成前体,有着广泛的用途和应用市场。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元的合成方法,属于有机化工技术领域。
背景技术
5α-羟基拉肖皂苷元化合物是一类非常重要医药成分,具有非常高的应用价值。在最近几年报道的一些新药物中,如OstaGenin Max,STR3NGTH Unleashed,5A-LAXOGEN RX,Ano-genin ,DECA DROL MAX,Anafuse,Nano Genin等众多药物中都具有5α-羟基拉肖皂苷元。因为目前关于5α-羟基拉肖皂苷元的文献稀缺,现在仅有一篇俄语文献,因此本发明提供一种制备5α-羟基拉肖皂苷元的高效的方法。
发明内容
本发明针对现有技术的空缺,提供一种简单高效制备5α-羟基拉肖皂苷元化合物的新方法,可以用于制备保健药物及其中间体。本发明提供的制备方法操作简单,产率非常高。
本发明提供一种化合物5α-羟基拉肖皂苷元的合成方法,其分子结构如图1所示;
图 1 5α-羟基拉肖皂苷元的分子结构。
上述化合物5α-羟基拉肖皂苷元采用的反应路线如图2所示;
图 2 制备5α-羟基拉肖皂苷元的反应路线。
本发明薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元的制备方法,具体包括如下步骤:
第一步:薯蓣皂素与乙酸酐,在碱性条件下极性溶剂中,于室温下反应,分离纯化后得到图3所示的化合物;
图3 化合物II
第二步:图3所示的化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂中,于室温下发生氧化反应,分离纯化后得到图4所示的化合物;
图 4 化合物III
第三步:图4所示的化合物与高氯酸在丙酮/水的混合溶剂中,于室温条件下反应,分离纯化后得到图5所示的化合物;
图5 化合物IV
第四步:图5所示的化合物与氯铬酸吡啶,在三氯甲烷溶剂中,于室温条件下反应,分离纯化后得到图6所示的化合物;
图6 化合物V
第五步:图6所示的化合物与甲醇,在碱性45oC冷凝回流的条件下反应,分离纯化后得到图7所示的化合物;
图7 化合物VI.
本发明利用薯蓣皂素作为起始原料,在反应溶剂中进行反应,合成薯蓣皂素衍生物类化合物。
本发明中, 所述的碱为K2CO3,Na2CO3,吡啶或三乙胺。
本发明中,所述的酸为HClO4,H3PO4,CF3COOH或TsOH。
本发明中,所述溶剂为二氯甲烷。
本发明中,所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水。
本发明中,所述极性溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯。
本发明中,所述极性溶剂为三氯甲烷,二氯甲烷或乙酸乙酯。
本发明中,所述醇为甲醇或乙醇。
本发明创新提出了一种简单高效制备5α-羟基拉肖皂苷元化合物的新方法。本发明合成方法所使用的各原料非常简单,均为工业化商品或简单易得,来源广泛,并且非常稳定,不需要特殊保存条件。本发明所用的各种催化剂也都是常用的商品化试剂,也非常稳定。其次,本发明操作容易,室温下就可以顺利进行,反应条件温和,不会剧烈放热引发危险。反应后处理简单,具有很强的实用性。再者,本发明具有成本低、效率高、工艺简、污染少的特色,完全可以进行大规模生产。最重要的是,产物5α-羟基拉肖皂苷元具有非常高的药用价值,有利于保健药物的合成。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物,产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
图8 实施例1
取1000ml茄形瓶,称取薯蓣皂素(0.24mol,100g)加入瓶中,加入二氯甲烷(750ml)未完全溶解,加入吡啶(1.48mol,120ml),在搅拌下,用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐(1.48mol,140ml),室温下反应24小时,旋掉二氯甲烷,加入适量冰水,用布氏漏斗抽滤,得白色固体,抽真空,得产物薯蓣皂素衍生物1,产率96%
1H-NMR (CDCl3/TMS, 400MHz): δ 6.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H),4.41 (dd, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.37 (t, J = 24Hz, 1H),2.33-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.64-1.40 (m, 10H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (d, J = 8Hz, 3H), 0.79-0.78 (m, 6H)。
实施例2
图9 实施例2
取1000ml茄形瓶,称取薯蓣皂素(0.24mol,100g)加入瓶中,加入二氯甲烷(750ml)未完全溶解,加入三乙胺(1.48mol,205.0ml),在搅拌下,用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐(1.48mol,140ml),室温下反应24小时,旋掉二氯甲烷,加入适量冰水,用布氏漏斗抽滤,得白色固体,抽真空,得产物薯蓣皂素衍生物1,产率98%,核磁同实施例1。
实施例3
图10实施例 3
取1000ml茄形瓶,称取薯蓣皂素(0.24mol,100g)加入瓶中,加入二氯甲烷(750ml)未完全溶解,加入碳酸钾(1.48mol,204.6g),在搅拌下,用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐(1.48mol,140ml),室温下反应24小时,旋掉二氯甲烷,加入适量冰水,用布氏漏斗抽滤,得白色固体,抽真空,得产物薯蓣皂素衍生物1,产率92%。核磁同实施例1。
实施例4
图11实施例4
取1000ml茄形瓶,称取薯蓣皂素(0.24mol,100g)加入瓶中,加入二氯甲烷(750ml)未完全溶解,加入碳酸钠(1.48mol,156.88g),在搅拌下,用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐(1.48mol,140ml),室温下反应24小时,旋掉二氯甲烷,加入适量冰水,用布氏漏斗抽滤,得白色固体,抽真空,得产物薯蓣皂素衍生物1,产率90%。核磁同实施例1。
实施例5
图12实施例5
取 1000ml茄形瓶,加入薯蓣皂素衍生物1(63.47mmol,30g),再加入二氯甲烷和乙酸乙酯的1:1混合液(共200ml),室温下不断搅拌,大部分已溶解,分批加入间氯过氧苯甲酸(146.6mmol,25.27g),搅拌,溶液变澄清,反应过夜。将氢氧化钾(20g)溶于水(300ml)中,在搅拌下加入圆底烧瓶,分液,下层为有机相,再用二氯甲烷洗水相2-3次,依次收集有机相,将有机相除水,旋干,抽真空,得到薯蓣皂素衍生物2,产率99%
1H-NMR (CDCl3/TMS, 400MHz): δ 4.98-4.90 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.4Hz, 1H), 2.15 (t, J = 24Hz,1H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.19 (m, 23H), 1.09 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.2Hz, 3H),0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。
实施例6
图13实施例6
取 1000ml茄形瓶,加入薯蓣皂素衍生物1(63.47mmol,30g),再加入二氯甲烷和乙酸乙酯的1:1混合液(共200ml),室温下不断搅拌,大部分已溶解,加入H2O2(146.6mmol,4.99g),搅拌,溶液变澄清,反应过夜。将氢氧化钾(20g)溶于水(300ml)中,在搅拌下加入圆底烧瓶,分液,下层为有机相,再用二氯甲烷洗水相2-3次,依次收集有机相,将有机相除水,旋干,抽真空,得到薯蓣皂素衍生物2,产率91%,核磁同实施例5。
实施例7
图14 实施例7
取1000ml圆底烧瓶,加入薯蓣皂素衍生物2(73.47mmol,35.9g)加入丙酮(100ml)水(8ml),用注射器打入高氯酸(7.2ml),室温下搅拌,反应过夜,体系为乳白色,加入水(100ml),旋掉丙酮,抽滤,抽真空,得白色固体薯蓣皂素衍生物3,产率94%
1H-NMR (CDCl3/TMS, 400MHz): δ 4.40-4.34 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 3H), 2.10-1.30 (m, 30H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.76 (s, 6H)。
实施例8
图15实施例8
取1000ml圆底烧瓶,加入薯蓣皂素衍生物2(73.47mmol,35.9g)加入丙酮(100ml)水(8ml),用注射器打入H3PO4(7.33ml),室温下搅拌,反应过夜,体系为乳白色,加入水(100ml),旋掉丙酮,抽滤,抽真空,得白色固体薯蓣皂素衍生物3,产率90.5%,核磁同实施例7。
实施例9
图16实施例9
取1000ml圆底烧瓶,加入薯蓣皂素衍生物2(73.47mmol,35.9g)加入丙酮(100ml)水(8ml),用注射器打入CF3COOH(9.38ml),室温下搅拌,反应过夜,体系为乳白色,加入水(100ml),旋掉丙酮,抽滤,抽真空,得白色固体薯蓣皂素衍生物3,产率93%,核磁同实施例7。
实施例10
图17 实施例10
取1000ml圆底烧瓶,加入薯蓣皂素衍生物2(73.47mmol,35.9g)加入丙酮(100ml)水(8ml),用注射器打入TsOH(20.38ml),室温下搅拌,反应过夜,体系为乳白色,加入水(100ml),旋掉丙酮,抽滤,抽真空,得白色固体薯蓣皂素衍生物3,产率89%,核磁同实施例7。
实施例11
图18 实施例11
取1000ml圆底烧瓶,加入薯蓣皂素衍生物3(66.51mmol,33.7g),加入PCC(99.75mmol,21.5g),加入三氯甲烷(100ml),搅拌下反应过夜。在布氏漏斗中加入2-3cm厚的硅藻土,压实抽紧,加入反应的产物,抽滤得滤液,将其旋干,得棕色粘稠物,加乙酸乙酯搅拌数小时,溶解,用布氏漏斗抽滤,得固体薯蓣皂素衍生物4,同时将水相萃取,得有机相,将有机相旋干,得固体薯蓣皂素衍物4,产率98%
1H-NMR (CDCl3/TMS, 400MHz): δ 8.05-7.96 (m, 1H), 7.66-7.48 (m, 1H), 5.03(s, 1H), 4.40 (d, J = 10Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.84-1.41 (m, 20H), 0.89-0.78(m, 10H), 0.07 (s, 2H)。
实施例12
图19实施例12
取1000ml圆底烧瓶,加入薯蓣皂素衍生物3(66.51mmol,33.7g),加入PCC(99.75mmol,21.5g),加入二氯甲烷(150ml),搅拌下反应过夜。在布氏漏斗中加入2-3cm厚的硅藻土,压实抽紧,加入反应的产物,抽滤得滤液,将其旋干,得棕色粘稠物。加乙酸乙酯搅拌数小时,溶解,用布氏漏斗抽滤,得固体薯蓣皂素衍生物4,同时将水相萃取,得有机相,将有机相旋干,得固体薯蓣皂素衍生物4,产率92%。核磁同实施例11。
实施例13
图20实施例13
取1000ml圆底烧瓶,加入薯蓣皂素衍生物3(66.51mmol,33.7g),加入PCC(99.75mmol,21.5g),加入乙酸乙酯(150ml),搅拌下反应过夜。在布氏漏斗中加入2-3cm厚的硅藻土,压实抽紧,加入反应的产物,抽滤得滤液,将其旋干,得棕色粘稠物,加乙酸乙酯搅拌数小时,溶解,用布氏漏斗抽滤,得固体薯蓣皂素衍生物4,同时将水相萃取,得有机相,将有机相旋干,得固体薯蓣皂素衍生物4,产率90%。核磁同实施例11。
实施例14
图21实施例14
取250ml茄形瓶,加入K2CO3(40.84mmol,5.6g)溶于甲醇(150ml),形成乳白色,且部分K2CO3不溶。在搅拌下,加入薯蓣皂素衍生物4(20.42mmol,10g),在45oC冷凝回流下反应40分钟,点板,将甲醇旋掉,加入少量水,搅拌使其溶解,再抽滤,得固体5α-羟基拉肖皂苷元,产率93%
1H-NMR (CDCl3/TMS, 400MHz): δ 4.40 (dd, J = 7.6Hz, J = 14.8Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.36 (t, J = 21.6Hz, 1H), 2.73 (t, J =24.8Hz, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 8H), 1.47-1.36 (m, 5H), 1.31-1.25 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H),0.83-0.75 (m, 10H), 0.07 (s, 1H)。
实施例15
图22实施例15
取250ml茄形瓶,加入K2CO3(40.84mmol,5.6g)溶于乙醇(200ml),形成乳白色,且部分K2CO3不溶。在搅拌下,加入薯蓣皂素衍生物4(20.42mmol,10g),在45oC冷凝回流下反应40分钟,点板,将甲醇旋掉,加入少量水,搅拌使其溶解,再抽滤,得固体5α-羟基拉肖皂苷元,产率89%,核磁同实施例14。
Claims (8)
1.一种薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元,其特征在于,其结构式如以下式(I)所示:
式(I)。
2.如权利要求1所述的5α-羟基拉肖皂苷元的制备方法,其特征在于,以式(I)所示的薯蓣皂素为原料,根据以下式(A)所示路线进行反应,制备得到所述薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元
式(A)。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,将薯蓣皂素与乙酸酐,碱性条件,常温下反应,分离纯化后得式(II)化合物;式(II)化合物与氧化剂在极性溶剂中,室温下发生氧化反应,分离纯化后得式(III)化合物;将式(III)化合物与酸在丙酮/水的混合溶剂中,室温条件下反应,分离纯化后得式(IV)化合物;将式(IV)化合物与氯铬酸吡啶,在极性溶剂中,室温条件下反应,分离纯化后得式(V)化合物;将式(V)所示的化合物与醇,在碳酸钾45oC冷凝回流条件下反应,分离纯化后得式(VI)化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述碱为K2CO3,Na2CO3,吡啶或三乙胺;所述溶剂为二氯甲烷;所述乙酸酐的用量为式(I)所示化合物摩尔量的6倍。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水;所述极性溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯;所述间氯过氧苯甲酸的用量为式(II)化合物摩尔量的2.3倍。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述酸为HClO4, H3PO4, CF3COOH或TsOH;所述高氯酸的用量为式(III)化合物摩尔量的2倍。
7.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述极性溶剂为三氯甲烷,二氯甲烷或乙酸乙酯;所述氯铬酸吡啶的用量为式(VI)化合物摩尔量的1.5倍。
8.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述醇为甲醇或乙醇;所述碳酸钾的用量为式(V)化合物摩尔量的2倍。
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CN114437168A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-05-06 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种5a-羟基拉肖皂苷元的合成方法 |
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