CN106632569A

CN106632569A - 一种薯蓣皂素衍生物的合成方法

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Publication number: CN106632569A
Application number: CN201610855138.9A
Authority: CN
Inventors: 刘会; 杨文杰; 许正帅; 白占猛; 曹风亮; 刘青; 董云会; 李峻; 董旭; 闫法超
Original assignee: Shandong University of Technology
Current assignee: Shandong University of Technology
Priority date: 2016-09-28
Filing date: 2016-09-28
Publication date: 2017-05-10

Abstract

本发明公开了一种薯蓣皂素衍生物即5α‑羟基拉肖皂苷元的合成方法，是在反应溶剂中，以薯蓣皂素为反应原料，在有机药品作用下，反应得到薯蓣皂素的衍生物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，产物的价值非常高。本发明合成的5α‑羟基拉肖皂苷元具有强大的促合成代谢功能，有助于增加肌肉组织量和增加基础代谢率，可作为睾酮生物合成前体，有着广泛的用途和应用市场。

Description

一种薯蓣皂素衍生物的合成方法

技术领域

本发明具体涉及一种薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元的合成方法，属于有机化工技术领域。

背景技术

5α-羟基拉肖皂苷元化合物是一类非常重要医药成分，具有非常高的应用价值。在最近几年报道的一些新药物中，如OstaGenin Max，STR3NGTH Unleashed，5A-LAXOGEN RX，Ano-genin ，DECA DROL MAX，Anafuse，Nano Genin等众多药物中都具有5α-羟基拉肖皂苷元。因为目前关于5α-羟基拉肖皂苷元的文献稀缺，现在仅有一篇俄语文献，因此本发明提供一种制备5α-羟基拉肖皂苷元的高效的方法。

发明内容

本发明针对现有技术的空缺，提供一种简单高效制备5α-羟基拉肖皂苷元化合物的新方法，可以用于制备保健药物及其中间体。本发明提供的制备方法操作简单，产率非常高。

本发明提供一种化合物5α-羟基拉肖皂苷元的合成方法，其分子结构如图1所示；

图 1 5α-羟基拉肖皂苷元的分子结构。

上述化合物5α-羟基拉肖皂苷元采用的反应路线如图2所示；

图 2 制备5α-羟基拉肖皂苷元的反应路线。

本发明薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元的制备方法，具体包括如下步骤：

第一步：薯蓣皂素与乙酸酐，在碱性条件下极性溶剂中，于室温下反应，分离纯化后得到图3所示的化合物；

图3 化合物II

第二步：图3所示的化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂中，于室温下发生氧化反应，分离纯化后得到图4所示的化合物；

图 4 化合物III

第三步：图4所示的化合物与高氯酸在丙酮/水的混合溶剂中，于室温条件下反应，分离纯化后得到图5所示的化合物；

图5 化合物IV

第四步：图5所示的化合物与氯铬酸吡啶，在三氯甲烷溶剂中，于室温条件下反应，分离纯化后得到图6所示的化合物；

图6 化合物V

第五步：图6所示的化合物与甲醇，在碱性45^oC冷凝回流的条件下反应，分离纯化后得到图7所示的化合物；

图7 化合物VI.

本发明利用薯蓣皂素作为起始原料，在反应溶剂中进行反应，合成薯蓣皂素衍生物类化合物。

本发明中，所述的碱为K₂CO₃，Na₂CO₃，吡啶或三乙胺。

本发明中，所述的酸为HClO₄，H₃PO₄，CF₃COOH或TsOH。

本发明中，所述溶剂为二氯甲烷。

本发明中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水。

本发明中，所述极性溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯。

本发明中，所述极性溶剂为三氯甲烷，二氯甲烷或乙酸乙酯。

本发明中，所述醇为甲醇或乙醇。

本发明创新提出了一种简单高效制备5α-羟基拉肖皂苷元化合物的新方法。本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品或简单易得，来源广泛，并且非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各种催化剂也都是常用的商品化试剂，也非常稳定。其次，本发明操作容易，室温下就可以顺利进行，反应条件温和，不会剧烈放热引发危险。反应后处理简单，具有很强的实用性。再者，本发明具有成本低、效率高、工艺简、污染少的特色，完全可以进行大规模生产。最重要的是，产物5α-羟基拉肖皂苷元具有非常高的药用价值，有利于保健药物的合成。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物纯度通过核磁鉴定。

实施例1

图8 实施例1

取1000ml茄形瓶，称取薯蓣皂素(0.24mol,100g）加入瓶中，加入二氯甲烷（750ml）未完全溶解，加入吡啶（1.48mol,120ml），在搅拌下，用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐（1.48mol,140ml），室温下反应24小时，旋掉二氯甲烷，加入适量冰水，用布氏漏斗抽滤，得白色固体，抽真空，得产物薯蓣皂素衍生物1，产率96%

¹H-NMR (CDCl₃/TMS, 400MHz): δ 6.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H),4.41 (dd, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.37 (t, J = 24Hz, 1H),2.33-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.64-1.40 (m, 10H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (d, J = 8Hz, 3H), 0.79-0.78 (m, 6H)。

实施例2

图9 实施例2

取1000ml茄形瓶，称取薯蓣皂素（0.24mol,100g）加入瓶中，加入二氯甲烷（750ml）未完全溶解，加入三乙胺（1.48mol,205.0ml），在搅拌下，用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐（1.48mol,140ml），室温下反应24小时，旋掉二氯甲烷，加入适量冰水，用布氏漏斗抽滤，得白色固体，抽真空，得产物薯蓣皂素衍生物1，产率98%，核磁同实施例1。

实施例3

图10实施例 3

取1000ml茄形瓶，称取薯蓣皂素（0.24mol,100g）加入瓶中，加入二氯甲烷（750ml）未完全溶解，加入碳酸钾（1.48mol,204.6g），在搅拌下，用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐（1.48mol,140ml），室温下反应24小时，旋掉二氯甲烷，加入适量冰水，用布氏漏斗抽滤，得白色固体，抽真空，得产物薯蓣皂素衍生物1，产率92%。核磁同实施例1。

实施例4

图11实施例4

取1000ml茄形瓶，称取薯蓣皂素（0.24mol,100g）加入瓶中，加入二氯甲烷（750ml）未完全溶解，加入碳酸钠（1.48mol,156.88g），在搅拌下，用滴液漏斗慢慢滴入乙酸酐（1.48mol,140ml），室温下反应24小时，旋掉二氯甲烷，加入适量冰水，用布氏漏斗抽滤，得白色固体，抽真空，得产物薯蓣皂素衍生物1，产率90%。核磁同实施例1。

实施例5

图12实施例5

取 1000ml茄形瓶，加入薯蓣皂素衍生物1（63.47mmol,30g）,再加入二氯甲烷和乙酸乙酯的1:1混合液（共200ml），室温下不断搅拌，大部分已溶解，分批加入间氯过氧苯甲酸（146.6mmol,25.27g），搅拌，溶液变澄清，反应过夜。将氢氧化钾（20g）溶于水（300ml）中，在搅拌下加入圆底烧瓶，分液，下层为有机相，再用二氯甲烷洗水相2-3次，依次收集有机相，将有机相除水，旋干，抽真空，得到薯蓣皂素衍生物2，产率99%

¹H-NMR (CDCl₃/TMS, 400MHz): δ 4.98-4.90 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.4Hz, 1H), 2.15 (t, J = 24Hz,1H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.19 (m, 23H), 1.09 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.2Hz, 3H),0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。

实施例6

图13实施例6

取 1000ml茄形瓶，加入薯蓣皂素衍生物1（63.47mmol,30g）,再加入二氯甲烷和乙酸乙酯的1:1混合液（共200ml），室温下不断搅拌，大部分已溶解，加入H₂O₂（146.6mmol,4.99g），搅拌，溶液变澄清，反应过夜。将氢氧化钾（20g）溶于水（300ml）中，在搅拌下加入圆底烧瓶，分液，下层为有机相，再用二氯甲烷洗水相2-3次，依次收集有机相，将有机相除水，旋干，抽真空，得到薯蓣皂素衍生物2，产率91%，核磁同实施例5。

实施例7

图14 实施例7

取1000ml圆底烧瓶，加入薯蓣皂素衍生物2（73.47mmol,35.9g）加入丙酮（100ml）水（8ml），用注射器打入高氯酸（7.2ml），室温下搅拌，反应过夜，体系为乳白色，加入水（100ml），旋掉丙酮，抽滤，抽真空，得白色固体薯蓣皂素衍生物3，产率94%

¹H-NMR (CDCl₃/TMS, 400MHz): δ 4.40-4.34 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 3H), 2.10-1.30 (m, 30H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.76 (s, 6H)。

实施例8

图15实施例8

取1000ml圆底烧瓶，加入薯蓣皂素衍生物2（73.47mmol,35.9g）加入丙酮（100ml）水（8ml），用注射器打入H₃PO₄（7.33ml），室温下搅拌，反应过夜，体系为乳白色，加入水（100ml），旋掉丙酮，抽滤，抽真空，得白色固体薯蓣皂素衍生物3，产率90.5%，核磁同实施例7。

实施例9

图16实施例9

取1000ml圆底烧瓶，加入薯蓣皂素衍生物2（73.47mmol,35.9g）加入丙酮（100ml）水（8ml），用注射器打入CF₃COOH（9.38ml），室温下搅拌，反应过夜，体系为乳白色，加入水（100ml），旋掉丙酮，抽滤，抽真空，得白色固体薯蓣皂素衍生物3，产率93%，核磁同实施例7。

实施例10

图17 实施例10

取1000ml圆底烧瓶，加入薯蓣皂素衍生物2（73.47mmol,35.9g）加入丙酮（100ml）水（8ml），用注射器打入TsOH（20.38ml），室温下搅拌，反应过夜，体系为乳白色，加入水（100ml），旋掉丙酮，抽滤，抽真空，得白色固体薯蓣皂素衍生物3，产率89%，核磁同实施例7。

实施例11

图18 实施例11

取1000ml圆底烧瓶，加入薯蓣皂素衍生物3（66.51mmol,33.7g），加入PCC（99.75mmol,21.5g），加入三氯甲烷（100ml），搅拌下反应过夜。在布氏漏斗中加入2-3cm厚的硅藻土，压实抽紧，加入反应的产物，抽滤得滤液，将其旋干，得棕色粘稠物，加乙酸乙酯搅拌数小时，溶解，用布氏漏斗抽滤，得固体薯蓣皂素衍生物4，同时将水相萃取，得有机相，将有机相旋干，得固体薯蓣皂素衍物4，产率98%

¹H-NMR (CDCl₃/TMS, 400MHz): δ 8.05-7.96 (m, 1H), 7.66-7.48 (m, 1H), 5.03(s, 1H), 4.40 (d, J = 10Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.84-1.41 (m, 20H), 0.89-0.78(m, 10H), 0.07 (s, 2H)。

实施例12

图19实施例12

取1000ml圆底烧瓶，加入薯蓣皂素衍生物3（66.51mmol,33.7g），加入PCC（99.75mmol,21.5g），加入二氯甲烷（150ml），搅拌下反应过夜。在布氏漏斗中加入2-3cm厚的硅藻土，压实抽紧，加入反应的产物，抽滤得滤液，将其旋干，得棕色粘稠物。加乙酸乙酯搅拌数小时，溶解，用布氏漏斗抽滤，得固体薯蓣皂素衍生物4，同时将水相萃取，得有机相，将有机相旋干，得固体薯蓣皂素衍生物4，产率92%。核磁同实施例11。

实施例13

图20实施例13

取1000ml圆底烧瓶，加入薯蓣皂素衍生物3（66.51mmol,33.7g），加入PCC（99.75mmol,21.5g），加入乙酸乙酯（150ml），搅拌下反应过夜。在布氏漏斗中加入2-3cm厚的硅藻土，压实抽紧，加入反应的产物，抽滤得滤液，将其旋干，得棕色粘稠物，加乙酸乙酯搅拌数小时，溶解，用布氏漏斗抽滤，得固体薯蓣皂素衍生物4，同时将水相萃取，得有机相，将有机相旋干，得固体薯蓣皂素衍生物4，产率90%。核磁同实施例11。

实施例14

图21实施例14

取250ml茄形瓶，加入K₂CO₃(40.84mmol,5.6g)溶于甲醇（150ml），形成乳白色，且部分K₂CO₃不溶。在搅拌下，加入薯蓣皂素衍生物4（20.42mmol,10g），在45^oC冷凝回流下反应40分钟，点板，将甲醇旋掉，加入少量水，搅拌使其溶解，再抽滤，得固体5α-羟基拉肖皂苷元，产率93%

¹H-NMR (CDCl₃/TMS, 400MHz): δ 4.40 (dd, J = 7.6Hz, J = 14.8Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.36 (t, J = 21.6Hz, 1H), 2.73 (t, J =24.8Hz, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 8H), 1.47-1.36 (m, 5H), 1.31-1.25 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H),0.83-0.75 (m, 10H), 0.07 (s, 1H)。

实施例15

图22实施例15

取250ml茄形瓶，加入K₂CO₃(40.84mmol,5.6g)溶于乙醇（200ml），形成乳白色，且部分K₂CO₃不溶。在搅拌下，加入薯蓣皂素衍生物4（20.42mmol,10g），在45^oC冷凝回流下反应40分钟，点板，将甲醇旋掉，加入少量水，搅拌使其溶解，再抽滤，得固体5α-羟基拉肖皂苷元，产率89%，核磁同实施例14。

Claims

1.一种薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元，其特征在于，其结构式如以下式（I）所示：

式（I）。

2.如权利要求1所述的5α-羟基拉肖皂苷元的制备方法，其特征在于，以式（I）所示的薯蓣皂素为原料，根据以下式(A)所示路线进行反应，制备得到所述薯蓣皂素衍生物5α-羟基拉肖皂苷元

式(A)。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将薯蓣皂素与乙酸酐，碱性条件，常温下反应，分离纯化后得式（II）化合物；式（II）化合物与氧化剂在极性溶剂中，室温下发生氧化反应，分离纯化后得式（III）化合物；将式（III）化合物与酸在丙酮/水的混合溶剂中，室温条件下反应，分离纯化后得式（IV）化合物；将式（IV）化合物与氯铬酸吡啶，在极性溶剂中，室温条件下反应，分离纯化后得式（V）化合物；将式（V）所示的化合物与醇，在碳酸钾45^oC冷凝回流条件下反应，分离纯化后得式（VI）化合物。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为K₂CO₃，Na₂CO₃，吡啶或三乙胺；所述溶剂为二氯甲烷；所述乙酸酐的用量为式（I）所示化合物摩尔量的6倍。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水；所述极性溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯；所述间氯过氧苯甲酸的用量为式（II）化合物摩尔量的2.3倍。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酸为HClO₄， H₃PO₄， CF₃COOH或TsOH；所述高氯酸的用量为式（III）化合物摩尔量的2倍。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为三氯甲烷，二氯甲烷或乙酸乙酯；所述氯铬酸吡啶的用量为式（VI）化合物摩尔量的1.5倍。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇或乙醇；所述碳酸钾的用量为式（V）化合物摩尔量的2倍。