CN101117348A - A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途 - Google Patents
A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101117348A CN101117348A CNA2006101041470A CN200610104147A CN101117348A CN 101117348 A CN101117348 A CN 101117348A CN A2006101041470 A CNA2006101041470 A CN A2006101041470A CN 200610104147 A CN200610104147 A CN 200610104147A CN 101117348 A CN101117348 A CN 101117348A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbonyl
- hydrogen
- compound
- hydroxyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物。本发明还涉及其制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明的化合物具有体外抑制六种人体肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC－3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL－7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)的活性，且与阳性对照顺铂在同一数量级，可预期作为抗肿瘤药物用途。本发明的化合物还表现出对α－葡萄糖苷酶有着较强的抑制作用，抑制作用超过阳性对照阿卡波糖，可以预期作为防治糖尿病和治疗病毒类疾病用药。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其制备方法和用途。本发明将该系列化合物对六种体外培养人体肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)进行了肿瘤细胞生长抑制活性筛选。该类化合物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。本发明还发现该类化合物对α-葡萄糖苷酶有着较强的抑制作用，可以预期作为防治糖尿病和治疗病毒类疾病用药。
背景技术
肿瘤疾病的发病率和致死率不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药尤其是目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿癌药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。五环三萜酸类及三萜类化合物因其特殊的细胞毒性引起广泛的兴趣(Chi-I Chang等，Journal of Natural Products，(天然产物杂志)，2004年67卷，91-93页)，有希望从中发现能够成为新的抗肿瘤药物的先导化合物。因此本发明的目的在于对这类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对肿瘤细胞株生长产生更强抑制作用的A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物。根据中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)六株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标。
α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)抑制剂是筛选抗II型糖尿病药物的有效酶模型。成功的例子是国外按照该酶抑制剂活性筛选出的药物阿卡波糖。同时，有报道指出，α-葡萄糖苷酶抑制剂与抗病毒活性尤其是HIV病毒有一定的关联度。所以对此酶及该酶的抑制剂之研究方兴未艾。为探明本发明中制备的A环多氧化取代的五环三萜类衍生物对该酶的抑制作用，我们以阿卡波糖为阳性对照，以α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)抑制剂为筛选模型进行筛选，以期寻找出该类新化合物防治糖尿病和治疗病毒类疾病活性的新用途。
发明内容
本发明的一个目的是提供了具有式(1)所示的A环和C环多氧化取代的五环三萜类的化合物及其可药用盐或溶剂化物；
式(1)
其中：R1～R5可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或者双键；2，3位之间还可以是环氧基；R6和R7可以相同或者不同，选自COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基；其条件是：R1～R5不能同时为氢，在A环上存在一个不为氢的取代基，同时在C环上也必须至少存在一个不为氢的取代基。(1)当R2，R3，R4为氢，R5为羰基，R6为-COOCH3，或-COOH，R7为甲基，分子中不含双键时，R1不能为羟基，乙酰氧基和羰基；(2)当R3，R4为氢，R5为羰基，R7为甲基，R6为-COOCH3，仅9，11位之间为双键时，R1不能为羰基，羟基，乙酰氧基，R2不能为氰基；(3)当R4为氢，R5为羰基，R7为甲基，2，3位和9，11位之间同时为双键时，R1，R2为氢；(4)当R3，R4为氢原子，R5为羟基，R7为甲基，分子中不含双键时，或者R1，R2均不能为氢，或者R1为α取代，R2可以为氢。(5)当R4为羰基，R5为氢，2，3位之间和12，13位之间同时为双键时，R3不能为氢；(6)当R4为羰基，R5为氢，2，3位之间和12，13位之间同时为双键，R6为-COOCH3，R7为-CH3时，R3不能为乙酰氧基；(7)当R4为羰基，R5为氢，仅12，13位之间为双键时，R1，R3均不能为氢。
本发明的另一个目的是提供一种式(1)所示的A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供了式(1)化合物用于防治口腔上皮癌、前列腺癌、鼻咽癌、肺癌、肝癌、子宫颈癌及其相关肿瘤疾病的用途。
本发明的再一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于防治口腔上皮癌、前列腺癌、鼻咽癌、肺癌、肝癌、子宫颈癌及其相关肿瘤疾病的药物组合物。
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物用于防治糖尿病相关疾病以及与α-葡萄糖苷酶相关的病毒性疾病的用途。
本发明的另一目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于防治糖尿病相关疾病以及与α-葡萄糖苷酶相关的病毒性疾病的药物组合物。
本发明提供了一种具有式(1)所示的A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物：
式(1)
其中：R1～R5可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或者双键；2，3位之间还可以是环氧基。R6和R7可以相同或者不同，选自COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基；除非另有说明，本发明中的烷基是指1～8个碳原子的烷基。其条件是：R1～R5不能同时为氢，在A环上存在一个不为氢的取代基，同时在C环上也必须至少存在一个不为氢的取代基。(1)当R2，R3，R4为氢，R5为羰基，R6为-COOCH3，或-COOH，R7为甲基，分子中不含双键时，R1不能为羟基，乙酰氧基和羰基；(2)当R3，R4为氢，R5为羰基，R7为甲基，R6为-COOCH3，仅9，11位之间为双键时，R1不能为羰基，羟基，乙酰氧基，R2不能为氰基；(3)当R4为氢，R5为羰基，R7为甲基，2，3位和9，11位之间同时为双键时，R1，R2为氢；(4)当R3，R4为氢原子，R5为羟基，R7为甲基，分子中不含双键时，或者R1，R2均不能为氢，或者R1为α取代，R2可以为氢。(5)当R4为羰基，R5为氢，2，3位之间和12，13位之间同时为双键时，R3不能为氢；(6)当R4为羰基，R5为氢，2，3位之间和12，13位之间同时为双键，R6为-COOCH3，R7为-CH3时，R3不能为乙酰氧基；(7)当R4为羰基，R5为氢，仅12，13位之间为双键时，R1，R3均不能为氢。
本发明的式(1)化合物中，当R3，R4为氢原子，R5为酮羰基，R7为甲基时，是一类优选的式(I)化合物：
式(I)
其中：R1，R2，R6与式(1)化合物的定义相同；优选R1，R2可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-COONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
其条件是：1.当R2为氢，R6为-COOCH3时，R1不能为羟基，乙酰氧基或羰基；
2.当R2为氢，R6为-COOH或为-CHO时，R1不能为羰基。
本发明更优选的式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ia)；
2β，3β-环氧-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ib)；
2α，3β-二羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ic)；
3β，28-二羟基-12-羰基-齐墩果烷(Id)；
2α，3β，28-三羟基-12-羰基-齐墩果烷(Ie)。
上述式(I)化合物的制备过程具体举例说明如下：
化合物Ia、Ib、Id、Ie分别由化合物3β-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯、齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯、3β，28-二羟基-齐墩果烷-12-烯和28-羟基-齐墩果烷-2，12-二烯与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷作溶剂中反应得到。在化合物Ib的四氢呋喃溶液中加入浓硫酸加热回流得到开环产物Ic。(参见合成路线1和2)
合成路线如下：
合成路线1
合成路线2：
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用制备实施例的形式说明化合物制备的过程，实施例给出了代表性化合物的部分物理和化学及波谱学数据。必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：化合物Ic的制备
化合物齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(1.0mmol)和间氯过氧苯甲酸(2.0mmol)溶解在10亳升二氯甲烷中，室温搅拌过夜，在反应混合液中滴加5滴浓盐酸，室温搅拌4小时。加入10毫升水，水层以二氯甲烷10毫升萃取。合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液10毫升洗涤，水洗至中性，无水硫酸镁干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：8/1)得到化合物Ib，白色固体，产率50.8％。将化合物Ib加入到5毫升四氢呋喃中，加入5滴浓硫酸，加热回流1小时。脱去大部分溶剂，加入5毫升乙酸乙酯与5毫升水，水层以乙酸乙酯5毫升萃取，合并有机层，水洗至中性。无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：4/1)得到化合物Ic，白色固体，产率30.2％。
根据实施例1的方法制备以下所示实施例2～实施例6化合物：
实施例2：3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ia)的制备，C32H52O6S，MS：ESI m/e 564(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.54；1HNMR(400MHz)δ：2.61(brd，1H，J＝3.6Hz)，2.79(brd，1H，J＝13.6Hz)，3.02(s，3H，CH3S)，3.68(s，3H，OCH3)，4.33(dd，1H，J＝4.8，10.8Hz，H-3)。
实施例3：2β，3β-环氧-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ib)的制备，C31H48O4，MS：ESIm/e484(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.52；1HNMR(400MHz)δ：2.62(d，1H，J＝4.4Hz，H-13)，2.78(d，1H，J＝4.8Hz，H-18)，2.80(d，1H，J＝3.6Hz，H-3)，3.18(dd，1H，J＝4.0，5.6Hz，H-3)，3.68(s，3H，OCH3)。
实施例4：2α，3β-二羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ic)的制备，C3H50O5，MS：ESIm/e502(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：2/1)：0.05；1HNMR(400MHz)δ：2.619(d，1H，J＝3.6Hz，H-13)，2.73(brd，1H，J＝13.6Hz，H-18)，3.61(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，3.67(s，3H，OCH3)，3.74(dd，1H，J＝8.0，18.4Hz，H-2)。
实施例5：3β，28-二羟基-12-羰基-齐墩果烷(Id)的制备，C30H50O3，MS：ESIm/e458(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：2/1)：0.30；1HNMR(400MHz)δ：2.64(d，1H，J＝4.4Hz，H-13)，3.20(dd，1H，J＝4.8，11.6Hz，H-3)，3.47(d，1H，J＝10.8Hz，H-28)，3.51(d，1H，J＝10.8Hz，H-28′)。
实施例6：2α，3β，28-三羟基-12-羰基-齐墩果烷(Ie)的制备，C30H50O4，MS：ESIm/e474(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.23；1HNMR(400MHz)δ：3.49(brs，1H，H-28，H-28)，3.78(d，1H，J＝11.6Hz，H-3)，4.10(dd，1H，J＝7.6，11.6Hz，H-2)。
本发明的式(1)化合物中，当13、18位之间是碳碳单键或者是碳碳双键，R3，R4为氢原子，R5为羟基，R7为甲基时，是一类优选的式(II)化合物：
其中：R1，R2，R6与式(1)化合物的定义相同，R5的羟基可以为α构型或β构型；优选R1，R2可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其条件是：1.当13，18位之间为单键，R2为氢，R6为CH2OH时，R1不能是羟基或乙酰氧基；2.当13，18位之间为单键，R2为氢，R6为COOCH3时，R1不能为乙酰氧基。
本发明更优选的式(II)化合物是：
3α，12α，28-三羟基-齐墩果烷(IIa)；
2α，3β，12α-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIb)；
2α，3β，12β-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIc)；
3β，12α-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(IId)；
述式(II)化合物的制备过程具体举例说明如下：
化合物IIa和IId分别由化合物Ib和3β-羟基-12羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯经氢化铝锂还原得到。化合物Ic用氢化铝锂还原得到两个产物IIb和IIc。(见合成路线3和4)
合成路线如下：
合成路线3
合成路线4
实施例7：化合物IIb和化合物IIc的制备：
向氢化铝锂(0.9mmol)的5毫升无水四氢呋喃悬浮液中，滴加化合物Ic(0.3mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时，滴加1M盐酸溶腋，待无气泡放出后，加入10毫升乙酸乙酯。水层以乙酸乙酯10毫升萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠5亳升洗涤，水洗至中性，无水硫酸镁干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：1/1)得到化合物IIb，白色固体，产率15.3％和化合物IIc，白色固体，产率20.6％。
根据实施例7的方法制备以下所示实施例8～实施例13化合物：
实施例8：3α，12α，28-三羟基-齐墩果烷(IIa)的制备，C30H52O3，MS：ESIM/e460(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：2/1)：0.45；1HNMR(400MHz)δ：3.40(brs，1H，H-3)，3.51(d，1H，J＝10.8Hz，H-28)，3.57(d，1H，J＝10.8Hz，H-28′)，3.96(brs，1H，H-12)。
实施例9：2α，3β，12α-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIb)的制备，C31H52O5，MS：ESIm/e504(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：1/1)：0.18；1HNMR(400MHz)δ：3.64(d，1H，J＝11.2Hz，H-3)，3.67(s，3H，OCH3)，3.74(dd，1H，J＝6.8，8.8Hz，H-2)，4.05(d，1H，J＝2.4Hz，H-12)。
实施例10：2α，3β，12β-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIc)的制备，C31H52O5，MS：ESI m/e 504(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：1/1)：0.08；1HNMR(400MHz)δ：3.62(d，1H，J＝10.8Hz，H-3)，3.67(m，1H，H-12)，3.69(s，3H，OCH3)，3.71(dd，1H，J＝5.6，10.0Hz，H-2)。
实施例11：3β，12α-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(IId)的制备，C31H50O4，MS：ESI m/e 486(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.63；1HNMR(400MHz)δ：3.21(t，1H，J＝8.3Hz，H-3)，3.68(s，3H，OCH3)，429(brs，1H，H-12)。
本发明的式(1)化合物中，当9，11位之间为双键，2，3位之间是碳碳单键或者是碳碳双键，R4为氢原子，R5为酮羰基，R7为甲基时，是一类优选的式(IIII)化合物：
其中：R1，R2，R3，R6与式(1)化合物的定义相同；优选R1，R2，R3可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
其条件是：1.当2，3位之间为单键，R2，R3为氢，R6为-COOCH3时，R1不能为羟基，乙酰氧基或羰基；2.当2，3位之间为单键或者是双键，R2为氰基，R3为氢，R6为-COOCH3时，R1不能为羰基或乙酰氧基。
本发明更优选的式(III)化合物是：
12-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，9(11)-二烯(IIIa)；
2，3-环氧-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIb)；
2α，3β3-二羟基-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIc)；
1α-乙酰氧基-12-羰基-28-酸-2，9(11)-二烯(IIId)；
1α-羟基-12-羰基-28-酸-2，9(11)-二烯(IIIe)；
1α-羟基-2α，3α-环氧-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIf)。
IIId IIIe IIIf
上述式(III)化合物的制备过程具体举例说明如下：
化合物3β-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯与三氧化铬在醋酸(含5％酸酐)溶液中室温搅拌过夜，再脱去甲基磺酸得到化合物IIIa，化合物IIIa和间氯过氧苯甲酸反应得到化合物IIIb，环氧化合物IIIb溶解在四氢呋喃中，滴加浓硫酸加热回流得到开环产物IIIc。化合物IIIa被二氧化硒氧化得到化合物IIId，继而在氢氧化钾的乙醇溶液中水解得到化合物IIIe。化合物IIIf由化合物IIIe与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应得到。(参见合成路线5和6)
合成路线如下：
合成路线5
合成路线6
实施例12：化合物IIf的制备：
将化合物IIIa(1.0mmol)和二氧化硒(2.0mmol)加入到10毫升冰醋酸中，加热回流两个小时。滤去过量的二氧化硒，滤液中加入10毫升水和10毫升二氯甲烷。水层用二氯甲烷10毫升萃取。合并有机层，饱和碳酸钠溶液10毫升洗涤，再水洗至中性。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：2/1)，得到黄色固体IIId，产率9.5％。将化合物IId溶解在10毫升乙醇中，加入1毫升氢氧化钾(0.40mmol)的水溶液，加热回流2小时。反应完成后，脱去大部分溶剂，加入10毫升乙酸乙酯和10毫升水，水层以乙酸乙酯10毫升萃取。合并有机层，1M盐酸溶液5毫升洗涤，水洗至中性。无水硫酸镁干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：2/1)，得到淡黄色固体IIIe，产率22.0％。化合物IIIe和间氯过氧苯甲酸(0.04mmol)溶解在5毫升二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜。加入5毫升水，水层以二氯甲烷5毫升萃取，合并有机层，以饱和碳酸氢钠溶液5毫升洗涤，水洗至中性，无水硫酸镁干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到白色固体IIIf，产物31.2％。根据实施例12的方法制备以下所示实施例13～实施例18化合物：
实施例13：12-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，9(11)-二烯(IIIa)的制备，C30H44O3，MS：ESIm/e452(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.67；1HNMR(400MHz)δ：2.98(brd，1H，J＝11.2Hz，H-13)，5.43(dd，1H，J＝16.0，1.6Hz，H-3)，5.51(m，1H，H-2)，6.04(s，1H，H-12)。
实施例14：2，3-环氧-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIb)的制备，C30H44O4，MS：ESIm/e468(M+)；Rf[(石油醚/乙酸乙酯：2/1)+1％甲酸]：0.33；1HNMR(400MHz)δ：2.95(d，1H，J＝11.2Hz，H-13)，3.20(d，1H，J＝10.0Hz，H-2)，3.32(m，1H，H-2)，6.08(s，1H，H-11)。
实施例15：2α，3β-二羟基-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIc)的制备，C30H46O5，MS：ESIm/e486(M+)；Rf[(石油醚/乙酸乙酯：2/1)+1％甲酸]：0.18；1HNMR(400MHz)δ：2.96(d，1H，J＝13.2Hz，H-13)，3.67(d，1H，J＝6.8Hz，H-3)，4.12(dd，1H，J＝13.2，6.8Hz，H-2)，6.01(s，1H，H-11)。
实施例16：1α-乙酰氧基-12-羰基-28-酸-2，9(11)-二烯(IIId)的制备，C32H46O5，MS：ESI m/e 510(M+)；Rf[(石油醚/乙酸乙酯：3/1)+1％甲酸]：0.60；1HNMR(400MHz)δ：1.87(s，3H，CH3CO)，2.97(d，1H，J＝10.8Hz，H-13)，5.21(d，1H，J＝6.0Hz，H-1)，5.66(m，1H，H-3)，5.81(m，1H，H-2)，5.90(s，1H，H-11)。
实施例17：1α-羟基-12-羰基-28-酸-2，9(11)-二烯(IIIe)的制备，C30H44O4，MS：ESIm/e468(M+)；Rf[(石油醚/乙酸乙酯：3/1)+1％甲酸]：0.60；1HNMR(400MHz)δ：2.99(d，1H，J＝10.8Hz，H-18)，4.19(d，1H，J＝6.4Hz，H-1)，5.64(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，5.76(m，1H，H-2)，6.11(s，1H，H-11)。
实施例18：1α-羟基-2α，3α-环氧-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIf)的制备，C30H44O5，MS：ESI m/e 484(M+)；Rf[(石油醚/乙酸乙酯：2/1)+1％甲酸]：0.38；1HNMR(400MHz)δ：2.96(d，1H，J＝16.4Hz，H-18)，3.01(brs，1H，H-3)，3.63(dd，1H，J＝4.0，5.6Hz，H-2)，4.20(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，6.16(s，1H，H-12)。
本发明的式(1)化合物中，当12，13位之间是双键，2，3位之间是碳碳单键或者是碳碳双键，R4为酮羰基，R5为氢时，是一类优选的式(IV)化合物：
式(IV)
其中：R1，R2，R3，R6，R7与式(1)化合物的定义相同；优选R1，R2，R3可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6，R7选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
其条件是：1.当2，3位之间为双键，R1为羟基，R3为氢，R6为-COOCH3，R7为-CH3时，R2不能为氰基；2.当2，3位之间为双键，R1，R2同时为氢，R6为-CH3，R7为-COOCH3时，R3不能为氢，羰基或羟基；3.当2，3位之间为双键，R1，R2同时为氢，R6为CH3，R7为-COOH或-COOCH3时，R3不能为氢；4.当2，3位之间为单键，R3为氢，R6为-CH3，R7为-COOCH3或者为-COOH时，R1，R2不能同时为羟基或形成环氧；5.当2，3位之间为单键，R2为氢或氰基，R3为氢，R6为-COOCH3，R7为-CH3时，R1不能为羰基；6.当2，3位之间为单键，R2，R3同时为氢，R6为-COOCH3或-COOH，而R7为-CH3时，R1不能为羟基，羰基或乙酰氧基；7当2，3位之间为单键，R2，R3同时为氢，R6为-CH3，R1不能为酰氧基；8.当2，3位之间为单键，R2，R3同时为氢，R6为-CH3，R7为-COOH，-COOCH3，R1不能为羟基或羰基。
本发明更优选的式(IV)化合物是：
1α-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(IVa)；
1α-羟基-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(IVb)；
1α-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVc)；
1α-乙酰氧基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-12-烯(IVd)；
1α-羟基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-12-烯(IVe)；
1α-乙酰氧基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-12-烯(IVf)；
1α-羟基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IVg)。
上述式(IV)化合物的制备过程具体举例说明如下：
化合物IVa和IVc分别由化合物11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯、11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12烯与二氧化硒在醋酸中回流得到。化合物IVa在氢氧化钾的乙醇水溶液中水解得到烯丙基羟基化合物IVb。化合物IVd～IVg分别由化合物IVa～IVc、1α-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯与间氯过氧苯甲酸室温反应得到。(参见合成路线7和8)
合成路线如下：
合成路线7
R3＝OAc，R6＝CH3，R7＝COOH IVa R3＝OAc，R6＝CH3，R7＝COOH IVd
R3＝OH，R6＝CH3，R7＝COOH IVb R3＝OH，R6＝CH3，R7＝COOH IVe
R3＝OAc，R6＝CH3，R7＝COOCH3IVc R3＝OAc，R6＝CH3，R7＝COOCH3 IVf
R3＝OH，R6＝COOCH3，R7＝CH3 R3＝OH，R6＝COOH3，R7＝CH3 IVg
实施例19：化合物IVd的制备：
化合物IVa(1.0mmol)与间氯过氧苯甲酸(2.0mmo1)溶解在10毫升二氯甲烷中，室温搅拌4小时。加入15毫升水，水层以二氯甲烷10毫升萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液10毫升洗涤，水洗至中性，无水硫酸镁干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：3/1)，得到白色固体IVd，产率312％。
根据实施例19的方法制备以下所示实施例20～实施例26化合物：
实施例20：1α-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(IVa)的制备，C32H46O5，MS：ESI m/e 510(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.29；1HNMR(400MHz)δ：1.95(s，3H，CH3CO)，3.21(s，1H，H-18)，5.60(d，1H，J＝10Hz，H-3)，5.78(m，2H，H-1，H-2)。
实施例21：1α-羟基-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(IVb)的制备，C30H44O4，MS：ESIm/e468(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.21；1HNMR(400MHz)δ：3.25(brs，H-18)，4.85(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.58(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.72(dd，1H，J＝5.6，10.0Hz，H-2)，5.85(s，1H，H-12)。
实施例22：1α-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVc)的制备，C33H48O5，MS：ESIm/e 524(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.52；1HNMR(400MHz)δ：1.95(s，3H，CH3CO)，3.20(s，1H，H-9)，3.69(s，3H，OCH3)，5.60(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.69，(s，1H，H-12)，5.80(m，2H，H-1，H-2)。
实施例23：1α-乙酰氧基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-12-烯(IVd)的制备，C33H48O6，MS：ESIm/e 540(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：2/1)：0.32；1HNMR(400Mm)δ：2.02(S，3H，CH3CO)，2.93(brs，1H，H-18)，3.040(brs，lH，H-3)，3.64(brd，1H，J＝5.6Hz，H-2)，5.65(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.73(brs，1H，H-12)。
实施例24：1α-羟基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-12-烯(1Ve)的制备，C32H46O6，MS：ESIm/e 526(M+)；Rf[(石油醚/乙酸乙酯：2/1)+1％甲酸]：0.23；1HNMR(400MHz)δ：3.07(d，1H，J＝3.6Hz，H-18)，3.16(brs，1H，H-3)，3.56(dd，1H，J＝4.0，6.0Hz，H-2),4.92(d，1H，J＝6.0Hz，H-1)，5.82(s，1H，H-12)。
实施例25：1α-乙酰氧基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-12-烯(IVf)的制备，C30H44O5，MS：ESI m/e 484(M+)；Rf[(石油醚/乙酸乙酯：2/1)+1％甲酸]：0.18；1HNMR(400MHz)δ：2.02(s，3H，CH3CO)，2.92(d，1H，J＝32Hz，H-18)，3.13(brs，1H，H-3)，3.63(dd，1H，J＝2.0，52Hz，H-2)，3.69(s，3H，OCH3)，365(d，1H，J＝5.2Hz，H-1)，5.69(s，1H，H-12)。
实施例26：1α-羟基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IVg)的制备，C31H46O5，MS：ESI m/e 496(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.58；1HNMR(400MHz)δ：3.01(d，1H，J＝10.8Hz，H-18)，3.04(d，1H，J＝32Hz，H-3)，3.53(dd，J＝6.4，32Hz，H-2)，3.62(s，3H，OCH3)，4.77(d，1H，J＝6.4Hz，H-1)，5.66(s，1H，H-12)。
式(1)化合物具有重要的生物活性，体外对六株人体肿瘤细胞包括人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞株(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)的细胞毒活性试验表明此类A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物(具体见实施例)对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。此外，此类A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物对α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)显示出明显抑制作用，有可能发展成为新的防治糖尿病和治疗病毒类疾病药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan、CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的降糖活性组合物，可用于治疗糖尿病尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)；或者可以用于制备以α-葡萄糖苷酶抑制为机制的抗病毒类药物。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合，制备得到具有α-葡萄糖苷酶抑制活性从而可以用于防治糖尿病或病毒性疾病的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用该类A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物化合物对六种肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果，以及对α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)的抑制作用实验结果，说明其在抗肿瘤药物研究领域中的新用途，以及其在防治糖尿病和治疗病毒类疾病活性的新用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1：化合物IIa对KB细胞的细胞毒活性
KB(口腔上皮癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96％孔板中，在37℃-含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物VIa的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中IIa化合物最终浓度分别为100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL和3.7μg/mL。72小时后，加入10μLMTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200μL二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物IIa对KB细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IIa的IC50为：7.91×10-6M；而阳性对照顺铂对PC-3细胞的IC50为7.93×10-6M。
实验结论：KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类具有A环和C环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物，对KB细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例2：化合物IIIb对PC-3细胞的细胞毒活性
PC-3(前列腺癌)细胞用F-12培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物IIIb对PC-3细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IIIb的IC50为：4.78×10-5M；而阳性对照顺铂对PC-3细胞的IC50为2.07×10-5M。
实验结论：本实验表明此类A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对PC-3细胞具有较强的细胞毒性，和顺铂在同一数量级，有可能发展成为新的具有治疗前列腺癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例3：化合物IVa对CNE细胞的细胞毒活性
CNE(鼻咽癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。以每孔5×103细胞的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物IVa对CNE细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IVa的IC50为：1.57×10-5M；而阳性对照顺铂对CNE细胞的IC50为4.62×10-6M。
实验结论：本实验表明此类A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对CNE细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗鼻咽癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例4：化合物IIb对A549细胞的细胞毒活性
A549(人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2，潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方祛如药理实施例1。其中化合物IIIb对A549细胞半抑制浓渡(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IIb的IC50为：2.22×10-6M；而阳性对照顺铂对A549细胞的IC50为1.38×10-5M。
实验结论：本实验表明此类A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对A549细胞具有较强的细胞毒性，活性超过顺铂，有可能发展成为新的具有抗肺癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例5：化合物IIa对BEL-7404细胞的细胞毒活性
BEL-7404(人肝癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含lO％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2，潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物IIa对BFL-7404细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IIa的IC50为：1.90×10-5M；而阳性对照顺铂对BEL-7404细胞的IC50为1.50×10-5M。
实验结论：本实验表明此类A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对BEL-7404细胞具有较强的细胞毒性，和顺铂在同一数量级，有可能发展成为新的具有抗肝癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例6：化合物IVa对Hela细胞的细胞毒活性
Hela(人子宫颈癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96％孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物IVa对Hela细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IVa的IC50为：1.99×10-5M；而阳性对照顺铂对Hela细胞的IC50为4.20×10-6M。
实验结论：本实验表明此类A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对Hela细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗子宫颈癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例7：化合物IVd对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用测定采用ELISA法。样品孔中加入磷酸缓冲液(67mM，pH6.8，170μL)，还原型谷胱甘肽(1mg/mL，5μL)，α-D-glucosidase(0.2U/mL，25μL)，化合物Ic用二甲亚砜溶解，用磷酸缓冲液稀释，每孔25μL，使其终浓度为0.04mg/mL，0.004mg/mL，0.0004mg/mL，加入底物4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷(23.2mM，25μL)，37℃，水浴反应15min后，加入碳酸钠(1M，50μL)终止反应，在405nm波长处比色测定。空白孔中用相同体积的Tris-HCl缓冲液代替底物。溶剂对照孔中加入与化合物等浓度的二甲亚砜。化合物抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算。其中化合物Ic对α-葡萄糖苷酶的半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IVd的IC50为：6.43×10-5M；而阳性对照阿卡波糖acarbose对α-葡萄糖苷酶的IC50为1.96×10-4M。
实验结论：本实验表明此类A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对α-葡萄糖苷酶具有很强的抑制活性，有可能发展成为新的具有防治糖尿病的药物和治疗与α-葡萄糖苷酶相关联的病毒性疾病。
Claims (11)
1.一种式(1)所示的A环和C环多氧化取代的五环三萜类化合物及其可药用盐或溶剂化物。
其中：R1～R5可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或者双键；2，3位之间还可以是环氧基；R6和R7可以相同或者不同，选自COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基；除非另有说明，本发明中的烷基是指1～8个碳原子的烷基；
其条件是：R1～R5不能同时为氢，在A环上存在一个不为氢的取代基，同时在C环上也必须至少存在一个不为氢的取代基。(1)当R2，R3，R4为氢，R5为羰基，R6为-COOCH3，或-COOH，R7为甲基，分子中不含双键时，R1不能为羟基，乙酰氧基和羰基；(2)当R3，R4为氢，R5为羰基，R7为甲基，R6为-COOCH3，仅9，11位之间为双键时，R1不能为羰基，羟基，乙酰氧基，R2不能为氰基；(3)当R4为氢，R5为羰基，R7为甲基，2，3位和9，11位之间同时为双键时，R1，R2为氢；(4)当R3，R4为氢原子，R5为羟基，R7为甲基，分子中不含双键时，或者R1，R2均不能为氢，或者R1为α取代，R2可以为氢。(5)当R4为羰基，R5为氢，2，3位之间和12，13位之间同时为双键时，R3不能为氢；(6)当R4为羰基，R5为氢，2，3位之间和12，13位之间同时为双键，R6为-COOCH3，R7为-CH3时，R3不能为乙酰氧基；(7)当R4为羰基，R5为氢，仅12，13位之间为双键时，R1，R3均不能为氢。
2.根据权利要求1的式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物，其特征是R3，R4为氢原子，R5为酮羰基，R7为甲基；
其中：R1，R2，R6与式(1)化合物的定义相同；优选R1，R2可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
其条件是：(1).当R2为氢，R6为-COOCH3时，R1不能为羟基，乙酰氧基或羰基；(2).当R2为氢，R6为-COOH或为-CHO时，R1不能为羰基。
3.根据权利要求2的式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ia)；
2β，3β-环氧-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ib)；
2α，3β-二羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(Ic)；
3β，28-二羟基-12-羰基-齐墩果烷(Id)；
2α，3β，28-三羟基-12-羰基-齐墩果烷(Ie)。
4.根据权利要求1的式(II)化合物及其可药用盐或溶剂化物，其特征是13、18位之间是碳碳单键或者是碳碳双键，R3，R4为氢原子，R5为羟基，R7为甲基；
式(II)
其中：R1，R2，R6与式(1)化合物的定义相同，R5的羟基可以为α构型或β构型；优选R1，R2可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其条件是：(1).当13，18位之间为单键，R2为氢，R6为CH2OH时，R1不能是羟基或乙酰氧基；(2).当13，18位之间为单键，R2为氢，R6为COOCH3时，R1不能为乙酰氧基。
5.根据权利要求4的式(II)化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
3α，12α，28-三羟基-齐墩果烷(IIa)；
2α，3β，12α-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIb)；
2α，3β，12β-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIc)；
3β，12α-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(IId)
6.根据权利要求1的式(III)化合物及其可药用盐或溶剂化物，其特征是：9，11位之间为双键，2，3位之间是碳碳单键或者是碳碳双键，R4为氢原子，R5为酮羰基，R7为甲基：
其中：R1，R2，R3，R6与式(1)化合物的定义相同；优选R1，R2，R3可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
其条件是：(1).当2，3位之间为单键，R2，R3为氢，R6为-COOCH3时，R1不能为羟基，乙酰氧基或羰基；(2).当2，3位之间为单键或者是双键，R2为氰基，R3为氢，R6为-COOCH3时，R1不能为羰基或乙酰氧基。
7.根据权利要求6的式(III)化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
12-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，9(11)-二烯(IIIa)；
2，3-环氧-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIb)；
2α，3β-二羟基-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIc)；
1α-乙酰氧基-12-羰基-28-酸-2，9(11)-二烯(IIId)；
1α-羟基-12-羰基-28-酸-2，9(11)-二烯(IIIe)；
1α羟基-2α，3α-环氧-12-羰基-28-酸-9(11)-烯(IIIf)。
8.根据权利要求1的式(IV)化合物及其可药用盐或溶剂化物，其特征是：12，13位之间是双键，2，3位之间是碳碳单键或者是碳碳双键R4为酮羰基，R5为氢
其中：R1，R2，R3，R6，R7与式(1)化合物的定义相同；优选R1，R2，R3可以相同或者不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1，R2之间可以形成环氧基；R6，R7选自-COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR8，-CONH2，-CONHR8，-CON(R8)2，其中R8是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
其条件：(1).当2，3位之间为双键，R1为羟基，R3为氢，R6为-COOCH3，R7为-CH3时，R2不能为氰基；(2).当2，3位之间为双键，R1，R2同时为氢，R6为-CH3，R7为-COOCH3时，R3不能为氢，羰基或羟基；(3).当2，3位之间为双键，R1，R2同时为氢，R6为CH3，R7为-COOH或-COOCH3时，R3不能为氢；(4).当2，3位之间为单键，R3为氢，R6为-CH3，R7为-COOCH3或者为-COOH时，R1，R2不能同时为羟基或形成环氧；(5).当2，3位之间为单键，R2为氢或氰基，R3为氢，R6为-COOCH3，R7为-CH3时，R1不能为羰基；(6).当2，3位之间为单键，R2，R3同时为氢，R6为-COOCH3或-COOH，而R7为-CH3时，R1不能为羟基，羰基或乙酰氧基；(7).当2，3位之间为单键，R2，R3同时为氢，R6为-CH3，R1不能为酰氧基；(8).当2，3位之间为单键，R2，R3同时为氢，R6为-CH3，R7为-COOH，-COOCH3，R1不能为羟基或羰基。
9.根据权利要求8的式(IV)化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
1α-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(IVa)；
1α-羟基-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(IVb)；
1α-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVc)；
1α-乙酰氧基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-12-烯(IVd)；
1α-羟基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-酸-12-烯(IVe)；
1α-乙酰氧基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-12-烯(IVf)；
1α-羟基-2α，3α-环氧-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IVg)。
10.根据权利要求1～9所述之A环和C环多氧化取代的五环三萜类的化合物及其可药用盐或其溶剂化物用于制备预防或治疗口腔上皮癌、前列腺癌、鼻咽癌、肺癌、肝癌、子宫颈癌及其相关肿瘤疾病的药物用途；或用于制备防治糖尿病相关疾病以及与α-葡萄糖苷酶相关的病毒性疾病的用途。
11.一种防治口腔上皮癌、前列腺癌、鼻咽癌、肺癌、肝癌、子宫颈癌及其相关肿瘤疾病，或防治糖尿病相关疾病以及与α-葡萄糖苷酶相关的病毒性疾病的药物或药物组合物，其含有作为活性成分的治疗有效量的权利要求1～9所述之式(1)化合物或其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物和可药用辅料，其可以是片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下直埋剂、外用搽剂、口服液或软膏剂，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006101041470A CN101117348B (zh) | 2006-08-01 | 2006-08-01 | A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006101041470A CN101117348B (zh) | 2006-08-01 | 2006-08-01 | A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101117348A true CN101117348A (zh) | 2008-02-06 |
| CN101117348B CN101117348B (zh) | 2010-12-29 |
Family
ID=39053633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006101041470A Expired - Fee Related CN101117348B (zh) | 2006-08-01 | 2006-08-01 | A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101117348B (zh) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009129548A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| WO2009129545A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring |
| CN102070699A (zh) * | 2011-02-28 | 2011-05-25 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 三羟基取代五环三萜类化合物及其制备方法和应用 |
| JP2011518191A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-06-23 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体 |
| US20130303607A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and Compositions Containing the Same |
| CN103923158A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-07-16 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | A环多氧化取代甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 |
| US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US9290536B2 (en) | 2011-03-11 | 2016-03-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4 monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof |
| US9512094B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| CN106478763A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-03-08 | 中国药科大学 | 新型雌激素相关受体α抑制剂及其医学用途 |
| US9593074B2 (en) | 2012-09-10 | 2017-03-14 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| CN108314616A (zh) * | 2017-01-17 | 2018-07-24 | 浙江工业大学 | 三萜类化合物及其制备与应用 |
| CN111789853A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 甲磺酰双烯齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
| CN111789854A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 2-烯-1-醇甘草次酸甲酯用于制备抗病毒性乙肝的医药用途 |
| CN111789858A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | A环双键齐墩果酸甲酯在制备抗病毒性乙肝药物中的应用 |
| CN112079896A (zh) * | 2020-09-29 | 2020-12-15 | 中南民族大学 | 一种从红毛七中提取分离的化合物及该化合物在制备抗糖尿病药物中的应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9556222B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-01-31 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030027013A (ko) * | 2000-08-08 | 2003-04-03 | 닛신 오일리오 가부시키가이샤 | 올레아놀산 및/또는 마스리닌산의 제조방법 |
| CN100417660C (zh) * | 2004-12-29 | 2008-09-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一类含异环共轭烯酮的齐墩果烷三萜衍生物及其医药用途 |
-
2006
- 2006-08-01 CN CN2006101041470A patent/CN101117348B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9249089B2 (en) | 2008-04-18 | 2016-02-02 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| JP2011518190A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-06-23 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ環中に飽和を有するオレアノール酸誘導体 |
| US11919838B2 (en) | 2008-04-18 | 2024-03-05 | Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| EA022588B1 (ru) * | 2008-04-18 | 2016-01-29 | Ритэ Фамэсутикл, Инк. | Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в с-кольце |
| US9102681B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-08-11 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| JP2011518191A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-06-23 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体 |
| US8124656B2 (en) | 2008-04-18 | 2012-02-28 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| US8394967B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-03-12 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| US8440820B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-05-14 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| US10556858B2 (en) | 2008-04-18 | 2020-02-11 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| AU2009237578B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-07-10 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| AU2009237581B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-07-10 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| US10093614B2 (en) | 2008-04-18 | 2018-10-09 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant Inflamation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| CN102066398B (zh) * | 2008-04-18 | 2014-09-10 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂：c-17同系化齐墩果酸衍生物 |
| EA020156B1 (ru) * | 2008-04-18 | 2014-09-30 | Ритэ Фамэсутикл, Инк. | Антиоксидативные модуляторы воспаления: гомологизированные по с-17 производные олеанолевой кислоты |
| AU2009237581C1 (en) * | 2008-04-18 | 2014-12-04 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| AU2009237578C1 (en) * | 2008-04-18 | 2014-12-04 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| USRE45288E1 (en) | 2008-04-18 | 2014-12-09 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| US9670147B2 (en) | 2008-04-18 | 2017-06-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| CN104250280A (zh) * | 2008-04-18 | 2014-12-31 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物 |
| USRE45325E1 (en) | 2008-04-18 | 2015-01-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| WO2009129548A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| CN102164941B (zh) * | 2008-04-18 | 2015-05-27 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
| US9090574B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-28 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| US11091430B2 (en) | 2008-04-18 | 2021-08-17 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17 |
| WO2009129545A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring |
| JP2011518192A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-06-23 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７同族体化オレアノール酸誘導体 |
| CN102070699A (zh) * | 2011-02-28 | 2011-05-25 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 三羟基取代五环三萜类化合物及其制备方法和应用 |
| US9290536B2 (en) | 2011-03-11 | 2016-03-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4 monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof |
| US8921419B2 (en) * | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| US9205113B2 (en) | 2012-05-08 | 2015-12-08 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and methods for modulating stem/progenitor cell gene expression |
| US20130303607A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and Compositions Containing the Same |
| US9539287B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-01-10 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| US20150104429A1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-04-16 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and methods for modulating stem/progenitor cell gene expression |
| US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US10898499B2 (en) | 2012-09-10 | 2021-01-26 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US9889143B2 (en) | 2012-09-10 | 2018-02-13 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US9593074B2 (en) | 2012-09-10 | 2017-03-14 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US9512094B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US10501489B2 (en) | 2012-09-10 | 2019-12-10 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US11406648B2 (en) | 2012-09-10 | 2022-08-09 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US10398711B2 (en) | 2012-09-10 | 2019-09-03 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| CN103923158A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-07-16 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | A环多氧化取代甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103923158B (zh) * | 2014-04-23 | 2017-03-29 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | A环多氧化取代甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106478763A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-03-08 | 中国药科大学 | 新型雌激素相关受体α抑制剂及其医学用途 |
| CN108314616B (zh) * | 2017-01-17 | 2020-10-27 | 浙江工业大学 | 三萜类化合物及其制备与应用 |
| CN108314616A (zh) * | 2017-01-17 | 2018-07-24 | 浙江工业大学 | 三萜类化合物及其制备与应用 |
| CN111789858A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | A环双键齐墩果酸甲酯在制备抗病毒性乙肝药物中的应用 |
| CN111789854A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 2-烯-1-醇甘草次酸甲酯用于制备抗病毒性乙肝的医药用途 |
| CN111789853A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 甲磺酰双烯齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
| CN112079896A (zh) * | 2020-09-29 | 2020-12-15 | 中南民族大学 | 一种从红毛七中提取分离的化合物及该化合物在制备抗糖尿病药物中的应用 |
| CN112079896B (zh) * | 2020-09-29 | 2021-06-01 | 中南民族大学 | 一种从红毛七中提取分离的化合物及该化合物在制备抗糖尿病药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101117348B (zh) | 2010-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101117348B (zh) | A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途 | |
| KR910005709B1 (ko) | 벤조티아졸 유도체 | |
| EP2057149A2 (en) | Pseudobase benzo [c]phenanthridines with improved efficacy, stability, and safety | |
| CN104718213A (zh) | 5,5-杂芳族抗感染化合物 | |
| CN100528886C (zh) | 以鹅掌楸碱为配体的金属配合物、其合成方法及其用途 | |
| CN110627755A (zh) | 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法 | |
| TWI754676B (zh) | 苔蘚蟲素化合物及其製備方法 | |
| WO2022237913A1 (zh) | 柠檬苦素类化合物、制备方法及其作为治疗棘球蚴包虫病药物的应用 | |
| WO2003018002A2 (en) | Cyclopropyl and cyclobutyl epothilone analogs | |
| CN1944448B (zh) | 葛根素衍生物及其药物用途 | |
| CN102190658A (zh) | 一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物 | |
| WO2018086242A1 (zh) | pH敏感的轴向取代硅酞菁配合物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| CN100417660C (zh) | 一类含异环共轭烯酮的齐墩果烷三萜衍生物及其医药用途 | |
| CN101117349B (zh) | A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101863766B (zh) | β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法 | |
| CN101570528B (zh) | 甘草素衍生物及其制法和用途 | |
| KR101478758B1 (ko) | 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도 | |
| JP2003503503A (ja) | 新規のキサントン化合物、その製造および医薬としての使用 | |
| JPH0285252A (ja) | 殺生物多環化合物およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| CN114191439B (zh) | A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物的应用 | |
| EP2423213B1 (en) | Preparation and use of novel antibiotic, anticancer compounds and derivatives thereof | |
| CN101235071B (zh) | 一类双烯齐墩果酸五环三萜类衍生物及用途 | |
| CN110981713B (zh) | 4-羟基大黄素的制备方法和用途 | |
| CN101108791B (zh) | 取代的苯丙烯类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106831711B (zh) | 苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAIZHENG MEDICINE STOCK CO., LTD., ZHEJIANG PROV. Free format text: FORMER OWNER: HAIZHENG TIANHUA MEDICINE RESEARCH CO., LTD., ZHEJIANG PROV. Effective date: 20080321 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080321 Address after: Jiaojiang District of Taizhou City, Zhejiang Province Road outside No. 46 post encoding: 318000 Applicant after: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: G, 19 floor, building A, Hua zhe square, Zhejiang, Hangzhou Province, China: 310006 Applicant before: Zhejiang Hisun Naturelite Pharmaceutical Research & Development Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101229 Termination date: 20200801 |