CN108314616A - 三萜类化合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及从桦褐孔菌中提取分离得到两个新的三萜类化合物及其制备与应用。本发明提供的三萜类化合物结构如式(1)和(2)所示。经体外活性试验评价，本发明的化合物能显著抑制α‑葡萄糖苷酶的活性，活性优于临床用药阿卡波糖，表明其具有降血糖的活性。因此，可用于制备新的降血糖药物。本发明为研发新型的糖尿病治疗药物提供了新的来源。

Description

三萜类化合物及其制备与应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体的涉及一种从桦褐孔菌(Inonotus obliquus)中分离得到的新的三萜类化合物及其制备方法和其在作用于α-葡萄糖苷酶方面的应用。
背景技术
糖尿病是一种由多基因遗传与环境因素共同作用所引发的、以持续高血糖为特征的代谢紊乱综合症。其病理特征表现为胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗，导致体内糖、脂肪、蛋白质、水、电解质代谢紊乱。调查表明，糖尿病可引发心、脑、肝、肺、肾、神经等急性或慢性并发症，是继心脑血管疾病、癌症之后危害人类身体健康的第三大疾病。糖尿病的高发病率、高致残率及其终身性对人类健康的危害十分严重，给个人和社会带来沉重的经济负担。为此，关于糖尿病的防治己引起国内外学者和政府的高度重视。
α-葡萄糖苷酶抑制剂是20世纪70年代开发的一类新型口服降血糖药物，能竞争性抑制小肠内α-葡萄糖苷酶的活性，延缓或抑制葡萄糖在肠道内的吸收，有效降低餐后高血糖，已被广泛用于糖尿病的治疗。目前，市场以α-葡萄糖苷酶为靶点的糖尿病治疗药物主要有阿卡波糖与米格列醇。阿卡波糖是第一个上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂，其副作用小，但活性不强，日服用量大，且药品价格较高，病人经济负担较大。米格列醇的活性较阿卡波糖强，但应用时胃肠道不良反应发生率高，市场反应并不好。新型α-葡萄糖苷酶抑制剂的发现，是糖尿病治疗药物研发的重要方向之一。
桦褐孔菌(Inonotus obliquus)属于真菌门、担子菌亚门、层菌纲、非褐菌目、多孔菌科、褐卧孔菌属，主要生长于白桦树、银桦、榆树、赤杨等的树皮下或树木砍伐后的枯干上，能够引起树木的白腐。桦褐孔菌的化学成分结构类型丰富多样，主要包括多酚、甾体、生物碱和萜类等。其中，羊毛脂烷型四环三萜类化合物和多酚类化合物是其发挥各类生物学活性的物质基础。
发明内容
本发明提供两种新型三萜类化合物及其制备方法和应用，采用以下结束方案：
如式(1)或式(2)所示的三萜类化合物，其结构式为：
本发明还提供一种如所述的式(1)或式(2)所示的三萜类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将桦褐孔菌粉碎，异丙醇浸泡提取，将提取液减压浓缩，得粗提物经纯化分离得式(1)和式(2)所示的化合物。
进一步，本发明所述纯化分离为：利用硅胶柱层析对粗提物进行初步分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比为10:1-1:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值相近的组分，取Rf值为0.6-0.7的洗脱部位，进行反向柱层析分离，以甲醇/水体积比为60:40-90:10的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值为0.63-0.67的组分，得式(1)所示化合物，剩余部分合并后经硅胶柱层析分离，以氯仿/甲醇体积比为30:1的混合液为洗脱剂进行洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比18:1的氯仿/甲醇混合液，合并Rf值为0.45-0.5的组分得式(2)所示的化合物。
更进一步，本发明所述纯化分离具体为：利用硅胶柱层析对粗提物进行初步分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比为10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值相近的组分，取Rf值为0.6-0.7的洗脱部位，进行反向柱层析分离，以甲醇/水体积比为60:40、70:30、80:20、90:10的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值为0.63-0.67的组分，得式(1)所示化合物，剩余部分合并后经硅胶柱层析分离，以氯仿/甲醇体积比为30:1的混合液为洗脱剂进行洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比18:1的氯仿/甲醇混合液，合并Rf值为0.45-0.5的组分得式(2)所示的化合物。
此外，本发明所述的式(1)或式(2)所示的三萜类化合物可应用于抑制α-葡萄糖苷酶活性。
进一步，本发明所述的式(1)或式(2)所示的三萜类化合物可应用于制备糖尿病治疗药物。
以下将式(1)所示化合物和式(2)所示化合物简称为化合物1和化合物2。
本发明的有益效果在于：(1)通过有机溶剂浸提和色谱柱分离等系列流程得到化合物，制备方法具有简单、快速、获得的化合物纯度高等优点。(2)化合物具有显著的体外α-葡萄糖苷酶抑制活性，优于临床用药阿卡波糖，可以在糖尿病治疗药物研发中获得应用。以此类化合物为先导物，开展结构优化，对于新型糖尿病治疗药物研发具有重要意义。
附图说明
图1是化合物1的氢谱。
图2是化合物1的碳谱。
图3是化合物1的HSQC谱。
图4是化合物1的1H-1H COSY谱。
图5是化合物1的HMBC谱。
图6是化合物1的NOESY谱。
图7是化合物2的氢谱。
图8是化合物2的碳谱。
图9是化合物2的HSQC谱。
图10是化合物2的1H-1H COSY谱。
图11是化合物2的HMBC谱。
图12是化合物2的NOESY谱。
图13：(a)化合物1的结构；(b)主要的1H-1H COSY和HMBC相关；(c)主要的NOE相关；(d)X-ray单晶衍射结果。
图14：(a)化合物2的结构；(b)主要的1H-1H COSY和HMBC相关；(c)主要的NOE相关；
具体实施方式
本发明结合附图和实施例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(1)粗提物的制备
桦褐孔菌10公斤，粉碎得菌粉，菌粉用异丙醇20L浸提4次(每次7天)，合并提取液，减压浓缩，得到桦褐孔菌粗提物(177g)。
(2)分离纯化
利用硅胶柱层析对该提取物进行初步分离，以石油醚/乙酸乙酯的体积比为10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析(展开剂为体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液)为指导，合并Rf值相近的组分，得到七个洗脱部位，记为Fr.A→G；
取Rf值为0.6-0.7的Fr.D经ODS C18柱层析分离，以甲醇/水的体积比为60:40、70:30、80:20、90:10的混合液为洗脱剂梯度洗脱，以薄层层析(展开剂为体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液)为指导，合并Rf值0.63-0.67的组分，得化合物1(110mg)，剩余部分合并记为Fr.D1A；将Fr.D1A再经硅胶柱层析分离，以体积比30:1的氯仿/甲醇混合液为洗脱剂洗脱，以薄层层析(展开剂为体积比18:1的氯仿/甲醇混合液)为指导，合并Rf值0.45-0.5的组分得化合物2(3mg)。
实施例2
式(1)所示化合物的结构鉴定
化合物1为白色无定型粉末，高分辨质谱给出准分子离子峰m/z527.3683([M+H]+,C31H52NaO5 +；Calcd.527.3707)，结合氢谱、碳谱如图1,2，确定其分子式为C31H52O5，不饱和度为六。
旋光[α]25 D＝-4.0(c 0.1,CHCl3)。红外光谱于1680和3516cm-1处的吸收峰分别提示化合物存在羰基和羟基。1H-NMR谱显示七组单峰甲基质子信号(δH 0.69,3H,s；δH 0.92,3H,s；δH 0.94,3H,s；δH 1.14,3H,s；δH 1.14,3H,s；δH 1.22,3H,s；δH 1.49,3H,s)，一组甲氧基质子信号(δH 3.22,3H,s)，三组连氧次甲基质子信号(δH 4.36,1H,br.d,6.0；δH 3.64,1H,dd,7.5,7.5；δH 3.19,1H,dd,4.5,11.5)以及化学位移在δH 1.00–2.50ppm之间的大量表现为重叠峰的次甲基和亚甲基质子信号。13C-NMR和DEPT-135谱提示化合物1含有三十一个碳原子，包括七个季碳(其中一个为羰基碳(δC 215.7)、七个次甲基、九个亚甲基、七个甲基和一个甲氧基。
上述信号表现出了桦褐孔菌中较为常见的化合物类型——羊毛甾烷型三萜的特征。
根据不饱和度计算，除去羰基对应的一个不饱和度，分子中还应存在五个环。核磁信号中，一个sp3杂化季碳原子(δC 64.3)的存在提示我们，化合物1可能并不是一个典型的羊毛甾烷型三萜，其骨架可能发生了重排。通过比较文献数据(Phytochemistry,2010,71(14-15),1774-1779)发现，化合物1的核磁数据与spiroinonotsuoxodiol非常相似，提示两化合物可能具有相同的7(8→9)abeo羊毛脂烷型三萜骨架结构单元，这一推测可以通过综合解析图3的HSQC、图4和图13(b)的1H-1H COSY、以及图5和图13(b)HMBC谱相关信号得到验证。通过H-3(δH 3.19,1H,dd,4.5,11.5)与Me-28、Me-29之间，以及H-5与C-7(δC 80.2)之间的HMBC相关，可以判断化合物1的C-3和C-7位分别连有羟基。在1H-1H COSY中，可以观察到H2-1/H2-2/H-3和H-5/H2-6/H-7两个自旋系统，结合H3-28、H3-29与C-4、C-5之间，H3-19与C-1、C-10、C-9(δC 64.3)之间，H-5与C-10、C-9(δC 64.3)之间的HMBC相关，可以构建出一个典型羊毛甾烷型三萜的A环，以及一个通过C-5—C-10单键与之骈合的五元B环。
此外，1H-1H COSY中存在H2-11/H2-12和H2-15/H2-16/H-17/H-20/H2-22(H-21(3.64,1H,dd,7.5,7.5))/H2-23/H-24两个自旋系统，结合H3-18与C-12、C-13、C-14、C-17之间，H3-30与C-8(δC 215.7)、C-14、C-15之间、H2-11与C-8(δC 215.7)之间，H2-11和H2-12与C-9之间的HMBC相关，可以构建出一个含有羰基的典型羊毛甾烷型三萜C环和通过C-13—C-14单键与之骈合的五元D环，以及通过C-17—C-20单键相连的一个五元碳环(E环)的侧链。B环与C环之间以7(8→9)abeo的方式相连主要通过sp3杂化碳原子C-9特征性的化学位移，以及H2-11与C-7之间的HMBC相关得到验证。而通过H3-26、H3-27与C-24、C-25(δC 78.5)之间，以及H3-31与C-25(δC 78.5)之间的HMBC相关信号，可构建出侧链结构。
至此，确立化合物1，是一个具有B/C环形成螺[5,6]体系、侧链含有环戊醇结构的新骨架化合物。化合物1的相对构型主要通过比对文献数据及图6和图13(c)的NOESY谱相关信号建立。H-3与H-2之间较大的偶合常数(J2,3＝11.5Hz)表明OH-3处于平伏键，即β朝向；在NOESY谱中，可以观察到H-3/H-5、H-3/H-28、H-5/H-7、H-7/H3-30、H-17/H3-30、以及H-21/H-17之间存在NOE相关信号，提示上述质子处于分子平面的同侧，为α朝向。而H3-19/H3-29以及H3-18/H-20之间的NOE相关，表明上述质子为β朝向。H3-26/H3-30和H3-27/H3-30之间的NOE相关信号，表明C-24位大基团为α朝向，故H-24为β朝向。非常幸运的是，我们在甲苯中获得了该化合物的单晶，通过铜靶X-ray单晶衍射实验确定了化合物1的绝对构型(3S,5R,7S,9R,17R,20R,21R,24R)，X-ray单晶衍射结果如图13(d)所示。至此，化合物1被鉴定为具有如图13(a)所示的结构。
实施例3
化合物2的结构鉴定
化合物2为淡黄色无定型粉末，高分辨质谱给出准分子离子峰m/z 513.3562([M+H]+,C30H50NaO5 +；Calcd.513.3556)，结合图7、8的氢谱、碳谱确定其分子式为C30H50O5，不饱和度为六。旋光[α]25 D＝-16.0(c 0.06,CHCl3)。
红外光谱于1665cm-1和3404cm-1处的吸收峰表明化合物存在羰基和羟基。1H-NMR谱显示七组单峰甲基质子信号(δH 0.77,3H,s；δH 0.88,3H,s；δH 0.95,3H,s；δH 1.03,3H,s；δH1.19,3H,s；δH 1.21,3H,s；δH 1.24,3H,s)，三组连氧次甲基质子信号(δH 3.29,1H,dd,6.0,10.0；3.75,1H,dd,8.0,8.0；4.38,1H,dd,7.0,7.0)以及在δH 1.00–2.50ppm之间大量表现为重叠峰的次甲基和亚甲基质子信号。13C-NMR和DEPT-135谱提示化合物2含有三十个碳原子，包括七个甲基、九个亚甲基、七个次甲基和七个季碳原子(一个羰基碳)。
化合物2的核磁数据与化合物1非常相似，同样显示出了7(8→9)abeo羊毛甾烷型骨架的特征，最明显的区别在于化合物2比化合物1少了一组甲氧基的核磁信号。通过综合解析图9的HSQC、图10和图14(b)的1H-1H COSY，以及图11和图14(b)的HMBC谱相关信号可以得出，化合物2具有如图14(a)所示的平面结构。然而，化合物2中C-8、H-5和CH3-19的化学位移为分别为δC 221.7、δH 2.49和δH 0.95，而在化合物1中相应位置的化学位移分别为δC215.7、δH 1.38和δH 1.52，上述差异提示化合物2中C-9位的构型可能与化合物1不同。在图12和图14(c)的NOESY谱相关信号中，同样可以观察到H-3/H-5、H-3/H-28、H-5/H-7、H-17/H3-30、H-21/H-17的相关性，表明上述质子处于分子平面的同侧，为α朝向；H3-19/H3-29以及H3-18/H-20之间的NOE相关，表明上述质子为β朝向；比较化合物1和2的NOE相关信号可以发现，化合物1中H-7与H3-30相关，而化合物2中H-7与H3-18相关，表明两化合物C-9位的构型相反。这一现象与文献报道的一对具有7(8→9)abeo羊毛甾烷四环体系的对应异构体的情况一致，所以将化合物2的构型定为(3S,5R,7S,9S,17R,20R,21R,24R)。
表1化合物1和2的核磁数据(CDCl3；氢谱、碳谱分别在500和125MHz测定)
实施例4
化合物1和2的α-葡萄糖苷酶抑制活性
实验组每次取25μL 0.085U/mLα-葡萄糖苷酶的磷酸钾缓冲溶液(pH 6.8)分别与100μL含有不同浓度(0.48、0.24、0.12、0.06、0.03mg/mL)化合物1或2的磷酸钾缓冲液(pH6.8)混合，加入96孔板中，混合均匀，(各浓度对应的背景组此时加入80μL 1.0M Na2CO3水溶液终止反应)，在37℃孵育15min。加入25μL浓度为5.0mM的4-硝基酚-β-D-吡喃糖葡萄糖苷(pNPG)磷酸钾缓冲液，在37℃孵育30min后，加入80μL 1.0M Na2CO3水溶液终止反应，用酶标仪读出405nm的吸光值并计算抑制率，同时设置空白组和阳性对照组，空白组不添加化合物1或2，阳性对照组用阿卡波糖替代化合物1或2，其余操作与实验组相同。
其中，抑制率＝1-(A测定-A测定背景)/(A空白-A空白背景)，其中，A测定：加入待测样品反应后的吸光度，A测定背景为加入待测样品但不发生酶促反应时体系的吸光度，A空白：不加待测样品反应后的吸光度，A空白背景为不加待测样品时体系的吸光度；待测样品指化合物1或2或阿卡波糖。
根据不同浓度下抑制率计算出半数抑制浓度(IC50)。化合物及阳性对照阿卡波糖的IC50值见表2。
表2化合物1和2的α-葡萄糖苷酶抑制活性
从表中数据可知，本发明涉及的化合物1和2具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其活性均优于阳性对照阿卡波糖，有望开发成为新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂药物用于糖尿病的治疗。

Claims (6)

1.如式(1)或式(2)所示的三萜类化合物，其结构式为：
2.如权利要求1所述的式(1)或式(2)所示的三萜类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：
将桦褐孔菌粉碎，异丙醇浸泡提取，将提取液减压浓缩，得粗提物经纯化分离得式(1)和式(2)所示的化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述纯化分离：利用硅胶柱层析对粗提物进行初步分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比为10:1-1:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值相近的组分，取Rf值为0.6-0.7的洗脱部位，进行反向柱层析分离，以甲醇/水体积比为60:40-90:10的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值为0.63-0.67的组分，得式(1)所示化合物，剩余部分合并后经硅胶柱层析分离，以氯仿/甲醇体积比为30:1的混合液为洗脱剂进行洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比18:1的氯仿/甲醇混合液，合并Rf值为0.45-0.5的组分得式(2)所示的化合物。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述纯化分离：利用硅胶柱层析对粗提物进行初步分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比为10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值相近的组分，取Rf值为0.6-0.7的洗脱部位，进行反向柱层析分离，以甲醇/水体积比为60:40、70:30、80:20、90:10的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比2:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，合并Rf值为0.63-0.67的组分，得式(1)所示化合物，剩余部分合并后经硅胶柱层析分离，以氯仿/甲醇体积比为30:1的混合液为洗脱剂进行洗脱，以薄层层析为指导，展开剂采用体积比18:1的氯仿/甲醇混合液，合并Rf值为0.45-0.5的组分得式(2)所示的化合物。
5.如权利要求1所述的式(1)或式(2)所示的三萜类化合物在抑制α-葡萄糖苷酶活性的应用。
6.如权利要求1所述的式(1)或式(2)所示的三萜类化合物在制备糖尿病治疗药物中的应用。
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