CN103665080A - 三萜化合物及其在糖尿病治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及两个新的三萜化合物,其来源于桦褐孔菌发酵物,具有很强的α-糖苷酶抑制活性,可用于制备糖尿病治疗药物。本发明还公开了这两个新化合物的制备方法以及药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体的说涉及一种新的三萜化合物,以及在糖尿病治疗药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用障碍引起以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病时长期存在的高血糖,导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。轻者使人机体产生各种慢性疾病或肢体残疾,重者引起死亡。随着人类文明不断发展,现在社会中人们已经不愁温饱,通过食物摄取的热量逐渐增多,同时劳动条件的改善又使得身体消耗的热量逐渐减少,因此世界很多国家糖尿病发病率明显增加。中国也不例外,1979年和1996年全国糖尿病普查的患病率分别为0.67%和3.21%,17年中增加近5倍。目前全国糖尿病患者估计已达5000万,WTO预测到2025年,全球糖尿病病人将突破3亿,其中中国就要占1/3。
α-糖苷酶存在于小肠粘膜绒毛的刷状缘。食物中的碳水化合物进入小肠后,必须在该酶作用下水解为单糖才能被吸收,进而表现为餐后血糖的一个上升峰值。糖尿病患者机体糖代谢紊乱,存储能量的能力及对所吸收营养物质的利用能力发生障碍,餐后血糖的异常审稿不能迅速被胰岛素作用进行消除,长此以往会给机体生理带来一系列严重的后果,且这种高血糖的维持状态,会导致胰岛β-细胞处于超负荷的状态,形成恶性循环。α-糖苷酶抑制剂可以抑制碳水化合物的水解,降低糖尿病患者在进食后血糖水平,是目前比较公认一种糖尿病治疗手段。目前市场以α-糖苷酶为靶点的糖尿病治疗药物主要有阿卡波糖及米格列醇。阿卡波糖是第一个上市的α-糖苷酶抑制剂,其副作用小,但活性不强,日服用量大,且药品价格较高,病人经济负担较大。米格列醇的α-糖苷酶抑制活性较阿卡波糖强,但应用时胃肠道不良反应发生率高,市场反应并不好。
发明内容
本发明旨在克服目前α-糖苷酶为靶点的糖尿病药物的活性弱、不良反应高等缺陷,提供两个具有强效α-糖苷酶抑制活性的化合物。
本发明公开了如下结构式1和结构式2所示的化合物inotolactone A和inotolactone B
分别简称为化合物1与化合物2。
化合物1与2为三萜化合物,其特征为羊毛甾烷型三萜,侧链含有一个不饱和六员内酯环。
本发明还提供了一种制备化合物1与2的方法,以桦褐孔菌为发酵菌,按常规方法培养发酵、提取分离得到,
其中桦褐孔菌由中国农业微生物菌种保藏管理中心保藏,菌种编号为1511C0001ACCC51184,
其中发酵培养基,按重量体积比计(g/ml),黄豆粉1-2.5%、葡萄糖0.5-3%、氨基酸0.05-0.5%、磷酸二氢钾0.1-0.5%,其余为水,调节pH5.5-6.0,温度25-28℃,培养8-12天后放罐收集菌丝体。
其中发酵培养基,按重量体积比计(g/ml),优选黄豆粉2.5%、葡萄糖3%、氨基酸0.1%、磷酸二氢钾0.2%、其余为水,调节pH5.5、温度28℃培养。
常规的方法培养发酵、提取分离是指按一般均能完成本申请的发明目的。比如说,
斜面菌种制备:培养基按重量体积比计(g/ml),碳源为1-3%,氮源为0.5-2%,无机盐为0.05-0.2%,琼脂1.0-2.0%,其余为水,pH调6.0。
固体培养方法:将所购买的菌种接入固体培养基斜面上,28℃培养7-10天。培养结束后,斜面放置4-10℃冷藏备用。
30%的甘油冷冻管的制备:在无菌状态下,将中试管斜面用6ml灭菌的30%甘油洗下,分装至甘油管中(3mL/支),放置-20℃冷藏备用。
在其摇瓶种子培养中,培养基按重量体积比计(g/ml),碳源为1-5%,氮源为0.5-2%,无机盐为0.05-0.2%,其余为水,pH调6.0;
接种量:培养基体积的1-4%;
培养温度:25-28℃
培养时间:7-10天
摇床转速:150rpm
摇瓶种子培养方法:将30%的甘油冷冻菌丝按以上接种量接入摇瓶种子培养基中,培养后,镜检菌丝粗壮,染色深,无染菌,菌浓≥15%。
种子罐种子培养
培养基:培养基按重量体积比计(g/ml),碳源为1-5%,氮源为1-3%,无机盐为0.05-0.2%,其余为水;pH调6.0。
接种量:培养基体积的1-4%;
培养温度:25-28℃
培养时间:7-10天
培养过程中控制罐压:0.05MPa,通气量1:1(V/V)。
培养后,镜检菌丝粗壮,染色深,无染菌,菌浓≥15%。
发酵罐培养
接种量:培养基体积的5-20%;
培养过程中控制罐压:0.05MPa,搅拌速度160rpm,通气量1:1.3(V/V)。
其中所述的碳源为:葡萄糖、甘露醇、糊精、半乳糖等中的一种或任几种,优选葡萄糖;
氮源为:黄豆粉、蛋白胨、马铃薯浸出粉、大豆蛋白胨等。
无机盐为:磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等。
在获得发酵产物后,可以用常规的方法进行提取分离,比如经过滤得菌丝体,菌丝体干燥后可以用浸提、萃取、过硅胶柱等常规方法常用溶剂进行提取分离。可以采用的提取分离方法之一为:
桦褐孔菌的发酵液经过滤得菌丝体,菌丝体干燥后用95%乙醇浸提三次(液料比为5:1),合并提取液并经减压浓缩得提取物;将上述提取物悬浮于水中,用石油醚萃取5次,减压浓缩后得石油醚提取物。石油醚提取物过硅胶柱(硅胶200-300目),用有机溶剂进行梯度洗脱(石油醚-丙酮20:1,洗脱2个柱体积,石油醚-丙酮10:1,洗脱2个柱体积,石油醚-丙酮5:1,洗脱2个柱体积,石油醚-丙酮2:1,洗脱2个柱体积)。收集石油醚-丙酮(20:1)部分。上述部分用反相C-18柱进行纯化,洗脱条件为(甲醇-水5:5,甲醇-水6:4,甲醇-水7:3,甲醇-水8:2,甲醇-水9:1,以上比例溶剂均洗脱2个柱体积)。薄层检测合并相同部分,相同部分合并后经减压浓缩即得。
本发明还公开了一种药物组合物,包括治疗有效量的化合物1和/或化合物2与药学可接受的载体组成。
本发明还公开了药物组合物为口服制剂形式。
本发明还公开了化合物1和/或化合物2与可药用辅料制成片剂、胶囊剂。
其中所说的可药用辅料是指药学领域常规的药用辅料,例如:填充剂如蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、硫酸钙、糊精、磷酸钙等;粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、糊精等;崩解剂如低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮等;润滑剂、防粘剂如硬脂酸镁、滑石粉等。必要时,还可以在组合物中加入其它附加剂,如矫味剂如蜂蜜、单糖浆、甘草酸、甜菊糖苷、甜密素、枸橼酸等;防腐剂如山梨酸钾、苯甲酸钠和乳酸等;抗氧化剂、芳香剂、着色剂等。
其中所说的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
本发明的药物组合物的服用量可根据患者的年龄、体重、糖尿病的严重程度不同而不同,其日剂量可以是20mg至100mg,可以一次或分多次给药。
本发明还公开了化合物1和/或化合物2在制备治疗糖尿病药物中的应用。
本发明所涉及的三萜化合物1、化合物2具有比上市药物阿卡波糖更好α-糖苷酶抑制活性,而且其分子量较小,因而具有服用量少的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1 化合物1和2的制备方法
1、发酵培养制备桦褐孔菌发酵物
1)、菌种:
桦褐孔菌分类命名为Fuscoporia obliqua(Pers:Fr.)Aoshima,由中国农业微生物菌种保藏管理中心保藏,菌种编号为1511C0001ACCC51184。
2)、种子菌种培养及保存
固体培养基:葡萄糖3g,马铃薯浸出粉0.5g,KH2PO40.2g,大豆蛋白胨0.5g,琼脂1.5g,加水到100mL,pH调6.0。
固体培养方法:菌株接种于固体培养基斜面上,28℃培养7-10天。
固体培养结束后,斜面放置4-10℃冷藏备用。
3)、摇瓶种子培养
培养基:葡萄糖3g,酵母浸出粉1.0g,大豆蛋白胨1.0g,KH2PO40.2g,加水到100mL,pH调6.0。
装液量:500mL三角瓶里装150mL培养基
接种量:30%的甘油冷冻菌丝3ml
培养温度:28℃
培养时间:7天
摇床转速:150rpm
4)、种子罐种子培养基
培养基:葡萄糖1.2kg,黄豆粉1kg,KH2PO4 80g,加水到40L,pH调6.0。
装量:100L种子罐内装培养基40L,123℃灭菌30min。
种子罐培养方法:培养好的1500ml摇瓶种子液接入种子罐中,28℃,7天。培养过程中控制罐压:0.05MPa,通气量1:1(V/V)。
培养后,镜检菌丝粗壮,染色深,无染菌,菌浓≥15%
5)、发酵罐培养
培养基:葡萄糖12kg,黄豆粉10kg,KH2PO4 0.8kg,L-谷氨酸0.8kg,加水至400L,调pH5.5。
装量:1吨发酵罐内装培养基400L
发酵罐培养方法:培养好的40L罐上种子液接入发酵罐中,28℃,8天。培养过程中控制罐压:0.05MPa,搅拌速度160rpm,通气量1:1.3(V/V)。
发酵终点判断:菌丝染色深,空泡较多,菌浓≥30%。
2、提取分离获得化合物1和2
过滤发酵产物,干燥获得发酵产物菌丝体共6000克。
桦褐孔菌的发酵液经过滤得菌丝体,菌丝体干燥后(6Kg)用95%乙醇浸提三次(每次30升),合并提取液并经减压浓缩的提取物(606g)。将上述提取物悬浮于5升水中,用石油醚萃取5次(每次1升),减压浓缩后得石油醚提取物(160g)。石油醚提取物过硅胶柱(硅胶200-300目,1.5Kg),用有机溶剂进行梯度洗脱(即石油醚-丙酮20:1,石油醚-丙酮10:1,石油醚-丙酮5:1,石油醚-丙酮2:1,每种溶剂洗脱2个柱体积),收集石油醚-丙酮(20:1)部分(6g)。上述部分用反相C-18柱进行纯化,洗脱条件为(甲醇-水5:5,甲醇-水6:4,甲醇-水7:3,甲醇-水8:2,甲醇-水9:1,每种溶剂洗脱2个柱体积),薄层检测合并相同部分,相同部分合并后经减压浓缩得化合物1(240mg)和化合物2(350mg)。
实施例2:化合物1的理化性质及波谱数据
化合物1:白色无定型粉末;分子式为C31H46O3;旋光[α]20 D+70.5(c0.088,CHCl3);红外(KBr)νmax3567,2964,2928,1714,1185,1125cm-1;氢谱及碳谱(CDCl3,500MHz)见表1质谱(ESI)m/z:467[M+H]+。
实施例3:化合物2的理化性质及波谱数据
化合物2:白色无定型粉末;分子式为C31H48O3;旋光[α]20 D+100.0(c0.19,CHCl3);红外(KBr)νmax3418,2934,1662,1595,1517,1458,1417,1189,1042,675cm-1;氢谱及碳谱(CDCl3,500MHz)见表1质谱(ESI)m/z:469[M+H]+。
表1 化合物1和2的核磁数据
实施例4:化合物1和化合物2的α-糖苷酶抑制活性
将30ul糖苷酶的磷酸钾缓冲溶液(pH6.8)及120ul含有不同浓度化合物的磷酸钾缓冲溶液(pH6.8)加入96孔板中。混合均匀后,在37℃孵育15min后,再加入20ul含有底物对硝基苯酚α-葡萄糖苷的磷酸钾缓冲溶液(pH6.8)。混合均匀后,在37℃孵育30min后,加入100ul 1.0M Na2CO3水溶液终止反应,用酶标仪读出405nm的吸光值并计算抑制率,同时设置空白组合阳性对照组,阳性对照药为阿卡波糖。根据不同浓度下抑制率计算出半数抑制浓度(IC50)。化合物的IC50值及阳性对照药阿卡波糖IC50值见表2。
从表中数据可知,本发明涉及的三萜具有很强α-糖苷酶抑制活性,其活性明显强于阳性对照药阿卡波糖。如化合物1,其活性为阿卡波糖的3倍多,而化合物2其活性约为阿卡波糖的1.5倍。
这两个化合物有望成为新型的α-糖苷酶抑制剂药物用于糖尿病的治疗。
表2 化合物1和2的α-糖苷酶抑制活性
实施例5:胶囊剂制备
取化合物1 20g,加入一水乳糖79g,微晶纤维素79g和微粉硅胶22g混合、制粒,填充入硬胶囊,即得1000粒胶囊。
实施例6:片剂制备
取化合物1和2各10g,加入一水乳糖79g,微晶纤维素79g,交联羧甲基纤维素钠10克,滑石粉5克混合、制粒,再与1.2g硬酯酸镁,5.8克滑石粉混合,压片,即得1000片。
Claims (6)
2.制备如权利要求1所述的化合物方法,以桦褐孔菌为发酵菌,按常规方法培养发酵、提取分离得到,
其中桦褐孔菌由中国农业微生物菌种保藏管理中心保藏,菌种编号为1511C0001ACCC51184,
其中发酵培养基,按重量体积比计(g/ml),黄豆粉1-2.5%、葡萄糖0.5-3%、氨基酸0.05-0.5%、磷酸二氢钾0.1-0.5%,其余为水,调节pH5.5-6.0,温度25-28℃,培养8-12天后放罐收集菌丝体。
3.一种药物组合物,包括治疗有效量的如权利要求1所述的任一个或二个化合物与药学可接受的载体组成。
4.如权利要求3所述的药物组合物,为口服制剂形式。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其中所述的口服制剂为片剂、胶囊剂。
6.如权利要求1所述的任一化合物在制备糖尿病药物中的应用。
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