CN117143937A - 一种化合物在制备ptp1b抑制剂中的应用及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及华泽兰根部的内生菌药物研发技术领域。具体公开了一种化合物在制备PTP1B抑制剂中的应用及其药物组合物。本发明首次发现华泽兰根部的内生菌来源的化合物β‑D‑吡喃果糖‑(2→6)‑D‑吡喃葡萄糖，本发明通过对该化合物进行生物活性评价，发现该化合物具有较好的PTP1B和α‑葡萄糖苷酶抑制活性，具有开发抗糖尿病药物的应用前景，可作为现有抗糖尿病药的替代药物或辅助药物的候选分子。
Description
技术领域
本发明属于华泽兰根部的内生菌药物研发技术领域，具体涉及一种化合物在制备PTP1B抑制剂中的应用及其药物组合物。
背景技术
糖尿病是当前世界上威胁全球人类健康最主要的非传染性疾病之一。糖尿病主要有两种类型，l型糖尿病(胰岛素依赖型)和II型糖尿病(非胰岛素依赖型)，其中II型糖尿病占糖尿病患者总数的90％以上，PTP1B是蛋白质酪氨酸磷酸酶家族中的一员，它通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，也是一种治疗II型糖尿病和肥胖的潜在重要的目标靶点。
从药用植物内生真菌中寻找活性成分已成为研究的热点。从植物内生菌中获得丰富多样和具有生物学活性的代谢产物，突破药用植物生长周期长、产量低、不可再生等限制。
目前对湖北长阳地区华泽兰根部的内生真菌Septoriella phragmitis相关研究报道较少，没有华泽兰根部的内生真菌产生物活性成分的研究报道，为合理开发利用这一药用植物资源，研究华泽兰根部的内生真菌代谢产物，开发出具有治疗糖尿病的药物是非常有意义的工作。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有技术的上述不足，提供了一种化合物在制备PTP1B抑制剂中的应用及其药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明的第一目的是提供具有如式I所示结构的化合物
或其药学上可接受的盐，在制备PTP1B抑制剂中的应用。
进一步的，所述的化合物抑制PTP1B的IC50为20μM±2.04μM。
本发明的第二目的是提供一种制备上述的式I所示的化合物的方法，包括如下步骤：
步骤S1，以内生真菌Septoriella phragmitis进行固体发酵培养，收集菌丝体，烘干、粉碎，得第一产物；
步骤S2，步骤S1得到的第一产物经二氯甲烷/甲醇多次提取得到代谢产物浸膏；
步骤S3，步骤S2得到的代谢产物总浸膏经正相硅胶分离得到多组馏分，对多组馏分进行分析检测，合并相同成分的馏分，最后得到组分Fr.1-Fr.12；
步骤S4，取Fr.10，经半制备高效液相色谱进行纯化，得到式I所示的化合物。
进一步的，所述内生菌Septoriella phragmitis从湖北长阳的中药华泽兰根部中分离获得，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO：M 20221413。
进一步的，步骤S2中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1：(1～2)；所述第一产物与所述二氯甲烷/甲醇的质量体积比为(50～100)g：(3～5)L。
进一步的，步骤S3中，正相硅胶柱色谱分离的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为100:0～0：100；步骤S4中，半制备高效液相色谱纯化的洗脱剂为乙腈/水，所述乙腈和水的体积比为10：90，洗脱时间至少为20min。
本发明的第三目的是提供一种药物组合物，其包括上述的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
所述的药物组合物中，所述的化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺等。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明的第四目的是提供一种上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与PTP1B有关的疾病的药物中的应用。
本发明所述的与PTP1B有关的疾病，糖尿病疾病、肥胖症疾病。
本发明的第五目的是一种上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗糖尿病疾病、肥胖症疾病。
进一步的，所述的药物为抗II型糖尿病药物，所述的化合物为唯一有效活性成分。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本领域常规的成盐反应，例如：由碱和酸之间的化学反应形成盐。盐可以为碱性盐、酸性盐，或中性盐。碱性盐在水中产生氢氧根离子而酸性盐产生水合氢离子。
与现有技术比较，本发明提供的技术方案带来的有益效果是：
(1)本发明提供了具有抑制PTP1B活性的化合物，具有式I所示结构。本发明公开了华泽兰根部的内生菌来源的化合物β-D-吡喃果糖-(2→6)-D-吡喃葡萄糖，本发明通过对该化合物进行生物活性评价，发现该化合物具有较好的PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制活性，具有开发抗糖尿病药物的应用前景，可作为现有抗糖尿病药的替代药物或辅助药物的候选分子。
附图说明
图1A为菌株Septoriella phragmitis菌落形态的平板正面示意图；
图1B为菌株Septoriella phragmitis菌落形态的平板背面示意图；
图2为实施例1制备得到的化合物结构示意图；
图3为实施例1制备得到的化合物高效液相色谱图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例和附图，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
(1)内生菌Septoriella phragmitis的分离与鉴定
将采集湖北长阳的中药的华泽兰根去除表层土壤，用自来水冲洗干净，再用无菌水冲洗3次。将华泽兰根置于75％酒精消毒5min后，用无菌水冲洗3次。将消毒后的华泽兰根充分研磨静置后得到菌悬液，对其进行梯度稀释后分别吸取100μL涂布于PDA(马铃薯葡萄糖琼脂固体培养基)培养基平板上，置于28℃恒温培养，定时观察，待长出菌丝后，采用菌丝顶端纯化法，挑取菌丝顶端在新的PDA培养基平板上纯化，当有不同颜色或形态的菌落生长出来以后，继续以菌丝顶端纯化法进行纯化操作直至各个菌落为单一纯培养为止，从中分离得到的纯菌株接入PDA斜面，置于28℃培养箱培养48小时，用无菌的液体石蜡封口，4℃冰箱中保藏，即可完成该菌株分离，经过形态学鉴定和菌株ITS序列分析，将其鉴定为Septoriella phragmitis。于2022年9月13日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO：M 20221413，分类命名：Septoriella phragmitis LH-1，保藏地址为湖北，武汉，武汉大学。
菌株Septoriella phragmitis的菌落特征为：在PDA培养基上，28℃倒置培养生长速度较快，3天后菌落直径约为2.5cm，6天后菌落直径达6.0cm，菌落中部呈现白色(夹杂少许黄色菌丝)，边缘呈白色，气生菌丝，整体呈射线状，边缘呈锯齿状。菌丝暗色，分隔，未见分生孢子。
如图1A和1B所示为菌株Septoriella phragmitis菌落形态，图1A为平板正面示意图，图1B为平板背面示意图。
(2)固体发酵培养
将保藏菌株接种到PDB培养基平板上，28℃恒温培养箱中培养48小时。培养好的菌株用接种针挑取一块约1cm×1cm的菌体接种到装有玉米培养基的锥形瓶中，在温度为28℃下，静置发酵30天；发酵结束后，收集菌丝体在45℃条件下烘干，然后研磨粉碎，按质量体积比(50～100)g：(3～5)L加入二氯甲烷/甲醇(1：1)浸泡过夜，反复提取3次，前两次为常温提取，第三次为恒温40℃加热超声提取30min，经减压浓缩至浸膏状得到菌丝体浸膏，合并三次的浸膏即得到固体发酵次级代谢产物总浸膏(51.25g)。
取总浸膏51.25g，与40g正相硅胶(200～300目)进行拌样，另取1500g正相硅胶加二氯甲烷充分浸泡2小时后湿法装柱，层析柱体积为2L，干法上样后采用二氯甲烷/甲醇＝100：0→0：100(体积比)梯度洗脱，每个梯度洗脱剂用量为2个柱体积，洗脱结束得到40个馏分。对所有馏分进行TLC检测，展开体系分别为石油醚/乙酸乙酯＝5：1和二氯甲烷/甲醇＝10：1(均为体积比)，在256nm和365nm紫外灯下观察点分布情况，高相液相色谱采用乙腈/水＝100：0→90：10(体积比)进行分析后，将相同的馏分进行合并，最后得到12个组分(Fr.1～Fr.12)。
取Fr.10片段(50mg)用甲醇溶解，在波长为254nm条件下，经半制备HPLC(乙腈/水＝10：90，2.0ml/min)进行分离，洗脱20min，收集13min的分离物，真空旋转蒸发仪浓缩干燥，得到如式I所示的化合物。
如图3所示为本实施例制备的化合物的高效液相色谱图谱。
实施例2
对实施例1制备得到的化合物进行进行结构鉴定。
化合物为白色粉末，分子式：C12H22O11；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH：5.06(1H,d,J＝3.5Hz,H-1′)，4.35(1H,d,J＝10.0Hz,H-1″)，4.00(1H,m,H-3)，3.75(1H,m,H-4)，3.72(3H,s,H-15)，3.66(2H,m,H-6″)，3.64(2H,m,H-5′,5)，3.62(2H,m,H-4′,6′a)，3.59(1H,m,H-3′)，3.57(1H,m,H-6′b)，3.26(2H,dd,m,H-2″,5″)，3.20(1H,m,H-2′)，3.01(1H,m,H-3″)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δC：101.5(C-1),97.3(C-2,1″)，92.6(C-1′)，77.2(C-5,2″)，77.1(C-5″)，75.2(C-3)，73.4(C-4)，72.7(C-3″)，72.4(C-3′)，71.6(C-5′)，70.9(C-2′)，70.6(C-4′)，70.0(C-4″)，67.7(C-6)，64.3(C-1)，63.4(C-6′)，61.5(C-6″),61.2(C-6)。
经对化合物的1H-NMR谱和13C-NMR谱分析，与文献【Hideki Okada and EriFukushi and Akira Yamamori and Naoki kawazoe and Shuichi Onodera and JunKawabata and Norio Shiomi.Structural analysis of a novel saccharide isolatedfrom fermented beverage of plant extract[J].Carbohydrate Research,2006,341:925-929】对比一致，鉴定该化合物为β-D-吡喃果糖-(2→6)-D-吡喃葡萄糖[β-D-fructopyranocy-(2→6)-D-glucopyra-nose]，其结构如图2所示。
实施例3
化合物对α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定。
采用对硝基苯基-β-吡喃半乳糖苷法，是pNPG为底物在α-葡萄糖苷酶的催化作用下被分解为pNP和葡萄糖，其中pNP显黄色，在405nm处有强紫外吸收，以阿卡波糖为阳性对照，检测加入样品后的产物量，用来确定样品的抑制率。
将实施例1制备得到的化合物β-D-吡喃果糖-(2→6)-D-吡喃葡萄糖用甲醇溶解，配制浓度为1mg/ml以及不同稀释梯度的待测样品溶液，取不同稀释梯度的待测样品溶液分别加到反应体系中，通过非线性拟合的反应结果判断其待测化合物的抑制活性，并其计算IC50值。阳性对照；阿卡波糖，反应温度为37℃，测定波长为405nm处的光吸收。具体过程如下：
96孔板测试孔中加80μL样品溶液(pH 7.2的PBS缓冲液)，20μLα-葡萄糖苷酶(2U/mL，pH 7.2的PBS缓冲液)与，充分混合均匀。37℃孵育15min后，加入5mmol/L pNPG 20μL开始反应。孵育15min后，加入80μL 1mol/L Na2CO3终止反应。空白对照组中加入1％PBS 80μL代替样液。在405nm处的吸光度(A)来定量pNPG的释放量。设置酶活性组(酶+反应缓冲液+底物)、酶空白组(反应缓冲液+反应底物)、样品组(样品+反应缓冲液+酶+反应底物)、样品空白组(样品+反应缓冲液+反应底物)，以阿卡波糖溶液作为阳性对照，抑制率计算公式：抑制率＝1-(A样品-A样品空白)/(A酶活性-A酶空白)。
结果如表1所示，显示实施例1制备的化合物对α-葡萄糖苷酶有较强的抑制活性，IC50为21μM±1.57μM，具有开发治疗糖尿病药物的应用前景。
表1.化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性IC50(μM)
| 化合物 | α-葡萄糖苷酶 |
| 实施例1 | 21μM±1.57μM |
| 阿卡波糖 | 4.6μM±0.85μM |
实施例4
化合物对PTP1B抑制活性的测定。
采用对硝基苯磷酸盐法，是p-NPP在PTP1B的催化作用下被分解为pNP和磷酸盐，其中pNP显黄色，在405nm处有强紫外吸收，以Na3VO4为阳性对照，检测加入样品后产物的量，用来确定样品的抑制率。
将实施例1制备得到的化合物β-D-吡喃果糖-(2→6)-D-吡喃葡萄糖用甲醇溶解，配制浓度为1mg/ml以及不同稀释梯度的待测样品溶液，取不同稀释梯度的待测样品溶液分别加到测活反应体系中，通过非线性拟合的反应结果判断其待测化合物的抑制活性，并其计算IC50值。阳性对照；正钒酸钠，反应温度为37℃，测定波长为405nm处的光吸收。具体过程如下：
96孔板测试孔中加170μL样品溶液(反应体系稀释，反应体系pH 7.4，1.1mmol/LEDTA、50mmol/L NaCl、2mmol/L DTT、50mmol/L柠檬酸)，20μL酶溶液(用反应体系缓冲液配制，)，10μL底物p-NPP(33mmol/L)，并设置空白对照组(不含酶溶液)。放置37℃恒温箱中，孵育15min，加入2mmol/L NaOH终止液10μL，终止反应。在405nm处记录吸光度。设置酶活性组(酶+反应缓冲液+底物)、酶空白组(反应缓冲液+反应底物)、样品组(样品+反应缓冲液+酶+反应底物)、样品空白组(样品+反应缓冲液+反应底物)，以正钒酸钠水溶液作为阳性对照，抑制率计算公式：抑制率＝1-(A样品-A样品空白)/(A酶活性-A酶空白)。
结果如表2所示，显示实施例1制备的化合物对PTP1B有较好的抑制活性，IC50为20μM±2.04μM，具有开发治疗2型糖尿病药物的应用前景。
表2.化合物对PTP1B的抑制活性IC50(μM)
| 化合物 | PTP1B |
| 实施例1 | 20μM±2.04μM |
| Na3VO4 | 7.5μM±0.79μM |
实施例5
取实施例1制备的化合物β-D-吡喃果糖-(2→6)-D-吡喃葡萄糖10g，加入注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)适当辅料，按注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成抗糖尿病药注射剂。
实施例6
取实施例1制备的β-D-吡喃果糖-(2→6)-D-吡喃葡萄糖10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成抗糖尿病药片剂。
在不冲突的情况下，本文中上述实施例及实施例中的特征可以相互结合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.具有如式I所示结构的化合物，
或其药学上可接受的盐，在制备PTP1B抑制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物抑制PTP1B的IC50为20μM±2.04μM。
3.一种制备如权利要求1所述的式I所示结构的化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、以内生真菌Septoriella phragmitis进行固体发酵培养，收集菌丝体，烘干、粉碎，得第一产物；
S2、步骤S1得到的第一产物经二氯甲烷/甲醇多次提取后，合并提取液，减压浓缩得代谢产物浸膏；
S3、步骤S2得到的代谢产物总浸膏经正相硅胶分离得到多组馏分，对多组馏分进行分析检测，合并相同成分的馏分，最后得到组分Fr.1-Fr.12；
S4、取Fr.10，经半制备高效液相色谱进行纯化，干燥得到式I所示的化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述内生真菌Septoriella phragmitis从湖北长阳的中药华泽兰根部中分离获得，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCCNO：M 20221413。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤S2中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1：(1～2)；所述第一产物与所述二氯甲烷/甲醇的质量体积比为(50～100)g：(3～5)L。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤S3中，正相硅胶柱色谱分离的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为100:0～0：100；步骤S4中，半制备高效液相色谱纯化的洗脱剂为乙腈/水，所述乙腈和水的体积比为10：90，洗脱时间至少为20min。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
8.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与PTP1B有关的疾病的药物中的应用。
9.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗糖尿病疾病、肥胖症疾病。
10.如权利要求9所示的应用，其特征在于，所述的药物为抗II型糖尿病药物，所述的化合物为唯一有效活性成分。
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