CN114213375B - 一种倍半萜内酯化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种倍半萜内酯化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种倍半萜内酯化合物intybusin B，其具有抗炎活性及抗肿瘤活性。拓展了抗炎药物及抗肿瘤药物的来源，同时也对菊苣内具有活性的单体成分研究更进了一步。

Description

一种倍半萜内酯化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，具体涉及一种具有抗炎及抗肿瘤活性的新化合物。
背景技术
菊苣(Cichorium intybus L)，又名蓝菊、苦苣，是菊科(Compositae)菊苣属(Cichorium)一年生或多年生草本植物，为传统的药食同源植物，起源于欧洲、印度、南非和北美等地。现已广泛栽培于世界各地，通常为药用、牧草、蔬菜沙拉、咖啡替代品或用于工业提取菊粉。据文献记载其地上部分、根和种子均可入药，系我国维吾尔族、蒙古族的习用药材，亦是《中华人民共和国药典》收载的中药材，已有上千年的用药历史。菊苣味苦、性寒，具有清热解毒、健胃消食、利尿消肿之功效，民间用于治疗湿热黄疸、胃痛食少、肾炎水肿等病症。现代研究证实，菊苣具有降血糖、抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗高尿酸血症等多方面的药理活性。
至今为止从菊苣中报道的化合物约有100余种，包括倍半萜内酯、黄酮、香豆素、绿原酸衍生物、三萜和甾体、多糖等，其中倍半萜内酯类化合物是菊苣的主要成分，也是其区别于其他蔬菜的独特苦味物质。倍半萜内酯作为一种天然的NF-kB抑制剂，其在抗炎和抗肿瘤方面的作用受到广泛关注。Cavin等人对菊苣根乙酸乙酯提取物体外抗炎活性评价发现，其可以抑制NF-κB的激活，从而抑制TNF-a、PEG2等炎症因子的表达，主要成分guaianolide8-deoxylactucin被认为是关键的NF-κB抑制剂之一。Rezagholizadeh等人研究发现，菊苣种子提取物能够减轻2型糖尿病小鼠早期炎症反应，通过抑制IKK/NF-κB炎症信号通路，调节炎症因子表达，抑制或减缓糖尿病发病进程。
但目前对于菊苣倍半萜内酯活性研究多集中在粗提物层面，对单体化合物的活性研究尚不全面。
发明内容
本发明的目的是为了获得菊苣中具有药用活性的单体化合物，拓展药物来源。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种倍半萜内酯化合物，其化学结构式如下：
本发明还提供了上述倍半萜内酯化合物的制备方法，该倍半萜内酯化合物从菊苣根中分离纯化获得。
本发明还提供了上述倍半萜内酯化合物在制备具有抗炎活性药物方面的应用。
本发明还提供了上述倍半萜内酯化合物在制备具有抗肿瘤活性药物方面的应用，尤其是在抗肝癌、结肠癌活性上的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明提供了一种具有抗炎活性及抗肿瘤活性、新的倍半萜内酯化合物，拓展了抗炎药物及抗肿瘤药物的来源，同时也对菊苣内具有活性的单体成分研究更进了一步。
附图说明
图1为本发明倍半萜内酯化合物的1H NMR谱图；
图2为本发明倍半萜内酯化合物的13C NMR谱图；
图3为本发明倍半萜内酯化合物的HSQC谱图；
图4为本发明倍半萜内酯化合物的HMBC谱图；
图5为本发明倍半萜内酯化合物的1H-1H COSY谱图；
图6为本发明倍半萜内酯化合物的ROESY谱图；
图7为本发明倍半萜内酯化合物的HRESIMS谱图；
图8为本发明倍半萜内酯化合物的IR谱图；
图9为本发明倍半萜内酯化合物的UV谱图；
图10为本发明倍半萜内酯化合物的计算ECD和实验ECD谱图；
图11为本发明倍半萜内酯化合物的化学结构式；
图12为本发明倍半萜内酯化合物在40μM浓度下对四株人类肿瘤细胞的抑制率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
化合物的制备
1、实验材料
菊苣新鲜根于2020年4月采集于南京中山植物园，并由江苏省中国科学院植物研究所任冰如研究员鉴定。植物标本编号20200401保存于南京中山植物园标本馆。样品于自来水管洗净，在45℃烘箱干燥并切成小片备用。
2、仪器设备
旋光光谱([α])于日本东京JASCO P-1020旋光仪上测量；红外谱图(IR)于Bio-RadFTS-135红外光谱仪测量；紫外数据(UV)于岛津UV2401光谱仪测量；电子圆二色谱(ECD)于Chirascan圆二色谱仪测量；一维和二维核磁(1D&2D NMR)于布鲁克DRX-600核磁共振仪测量；以TMS为内标，化学位移(δ)单位ppm，耦合常数(J)单位为赫兹(Hz)；高分辨质谱于APIQSTAR Pular-1质谱仪测量；超纯水于美国Milli-Q纯水仪制备；吸光度于美国赛默飞Multiscan FC酶标仪上测定。
3、化学试剂
氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)购买自上海阿达玛斯试剂有限公司；色谱级乙腈购买自美国天地试剂公司；柱层析色谱材料包括D101大孔树脂(中国沧州)，200-300目硅胶(青岛海洋化工有限公司)和RP-18反向填料(德国默克)；薄层色谱在薄层硅胶板(青岛海洋化工有限公司)上进行，以氯仿/甲醇为展开剂，以10％的硫酸乙醇为显色剂；液相制备于日本岛津LC-6AD高效液相色谱仪(备以SPD-20A紫外检测器)上进行，制备柱为YMC-PackODS-AQ(S-5μm,12nm,250×20.0mm)。细胞系购买自中国科学院上海细胞典藏库，DMEM培养基和胎牛血清买自Hyclone公司；Griess试剂、LPS、MTS、L-NMMA和顺铂购买自Sigma公司。
4、提取分离方法
干燥的菊苣根于80％的乙醇溶液浸泡提取4次，每次7天,(也可回流提取，样品加10-15倍80％的乙醇，微沸回流提取3次，每次2小时)，合并提取液，50℃下减压浓缩至无醇。粗提物以适量水混悬，依次以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取。
取石油醚萃取部位在40-50℃下减压浓缩至干燥。然后以硅胶柱色谱进行柱层析划段，以二氯甲烷：甲醇(1：0→0：1，v/v)溶剂系统洗脱，划为14个段Fr.P1-Fr.P14，其中Fr.P8再次经过硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇(20：1→3：7，v/v)溶剂系统洗脱，之后再经过RP-18反相色谱柱层析，以水：甲醇(6：4→0：1，v/v)为洗脱剂，经点板合并分别得到P8-1～P8-4。然后样品经制备液相纯化，合适浓度(等度)的乙腈/水洗脱制备；最终从P8-4中获得本发明化合物。
实施例2
本发明化合物结构鉴定
1、化合物的物理化学性质
实施例1制备获得的化合物为白色粉末。[α]25 D+100.0°(c 0.10,methanol)；UV(methanol)λmax(logε)223(5.4)nm(如图9所示)；IR(KBr)νmax 1780,1701,1648,1618,1541,1147cm-1(如图8所示)；1D 13C-NMR数据(CDCl3)：11.9,15.1,19.0,19.9,21.9,28.4,33.9,40.7,44.1,51.4,56.1,59.8,67.7,83.2,113.6,131.5,164.3,165.4,173.2,177.9,205.8；1H-NMR数据(CDCl3)：1.09t(7.4),1.33d(6.8),1.40d(6.7),1.80m,1.97dd(10.6,5.7),2.08m,2.14overlapped,2.16overlapped,2.19s,2.20overlapped,2.27s,2.56dq(13.6,6.9),2.86dd(10.4,5.7),3.97t(10.4),5.10td(10.3,1.9),5.64s,5.94s；positive HR-ESI-MS m/z 361.2040[M+H]+(calcd for C21H29O5,361.2015)。
2、化合物的结构鉴定
HRESIMS显示其分子式为C21H28O5(m/z为361.2040[M+H]+,计算值为361.2015)，不饱和度为8。根据图2 13C-NMR,图1 1H-NMR和图3HSQC相关谱图分析，该化合物中包含5个甲基、2个亚甲基和9个次甲基，一个α,β-不饱和酮基(δC 205.8)，一个酯羰基C＝O(δC 177.9)和一个α,β-不饱和酯基，以及2个季碳。
通过分析图3HSQC，图4HMBC和图5 1H-1H COSY谱图，可推断出以下3个结构片段：CH3(14)-CH(10)-CH(1)-CH(5)-CH(6)-CH(7)-CH(8)-CH2(9)-CH(10)1),CH(7)-CH(11)-CH3(13)和CH(1)-C(2)(＝O)-CH(3)＝C(4)-CH(5)，以上数据提示该化合物结构为cichoralexin型的愈创木内酯；此外，氢信号δH 5.64(s,1H),2.20(overlapped),2.19(s,3H)和1.09(t,J＝7.4,3H),以及碳信号δC 165.4(C16),113.6(C17),164.3(C18),33.9(C19),11.9(C20)和19.0(C21),与文献报道的甲基异戊烯酸酯(MeSen)吻合；以上推论均在HMBC和1H-1H COSY中得到证实。因此，推断该化合物为C-8位甲基异戊烯酸酯取代的cichoralexin。
化合物的相对构型通过图6ROESY谱确定。从谱图可知，H-C(10)/H-C(5)/H-C(7)有相关，H-C(1)/H-C(6)/H-C(8)/H-C(11)/Me(14)有相关，表明10，5，7位氢同侧，1，6，8，11和14位氢同侧。化合物2的绝对构型由计算ECD确定，结果表明化合物2的实验ECD cotton曲线与1R,5R,6R,7R,8S,10S,11S构型的计算ECD曲线吻合，如图10所示。因此化合物为1R,5R,6R,7R,8S,10S,11S构型，最终将其命名为intybusin B，具体结构如图11所示。
实施例3
抗炎活性实验
1、实验方法
一氧化氮(nitric oxide,NO)具有广泛而重要的生物学调控功能，在炎症、肿瘤及心血管系统等均有重要作用。当免疫细胞遭受微生物内毒素、炎症介质等刺激时，会生成大量的诱导型一氧化氮合成酶(induced NO synthase，iNOS)，产生NO进行免疫应答，因此抑制NO生成是化合物抗炎活性的直接指标。将小鼠单核巨噬细胞RAW264.7用LPS脂多糖诱导一氧化氮合成酶的生成，同时加入待测化合物处理，吸取培养基通过Griess法在570nm波长测吸光值来检测亚硝酸盐(NO2-)。
将RAW264.7细胞接种至96孔板，用1μg/ml LPS进行诱导刺激，同时加入待测化合物(终浓度50μM)处理，设置不含药物组和L-NMMA阳性药物组做对照。细胞过夜培养后取培养基检测NO生成，在570nm处测定吸光值。在剩余培养基中加入MTS进行细胞存活率检测，排除化合物对细胞的毒性影响。
NO生成抑制率(％)＝(非药物处理组OD570 nm-样品组OD570 nm)/非药物处理组OD570 nm×100％
IC50(半数抑制浓度)按Reed&Muench法计算。
2、结果
本研究以L-单甲基精氨酸(L-NMMA)为阳性对照，对本发明获得的化合物intybusin B进行了一氧化氮(NO)生成抑制活性评价。结果显示，该化合物表现出一定程度的NO生成抑制活性，如下表所示。
表1.化合物intybusin B的NO生成抑制活性a。
a Values represent means±SD(n＝3).b Positive control.c Assayed at aconcentration of 50μM.d Assayed at a concentration of 12.5μM.
实施例4
细胞毒活性实验
1、实验方法
MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
1)接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，细胞提前12～24小时接种培养。
2)加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40μM浓度初筛，每孔终体积200μL，每种处理均设3个复孔。
3)显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μL和培养液100μL；悬浮细胞弃100μL培养上清液，每孔加20μL的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μL和培养液100μL的混合液)，继续孵育2-4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
4)比色：选择492nm波长，多功能酶标仪读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制对四株细胞的抑制率图。
以顺铂(cisplatin)为阳性对照，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的半数抑制浓度IC50值。
2、结果
本研究以顺铂cisplatin为阳性对照，以肺癌A549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480作为测试细胞，对本发明获得的化合物intybusin B进行了细胞毒活性评价。结果显示，化合物intybusin B对四种肿瘤细胞的抑制率均超过了40％，如图12所示。IC50评价结果显示，化合物intybusin B对肝癌细胞SMMC-7721和结肠癌细胞SW480均有一定的细胞毒活性，IC50值分别为30.65μM和33.21μM。
表2.化合物intybusin B的细胞毒活性。
a Values represent means±SD(n＝3).b IC50＝concentration inμM requiredto inhibit 50％of cell proliferation.c Positive control.

Claims (5)

1.一种倍半萜内酯化合物，其化学结构式如下：
。
2.权利要求1所述倍半萜内酯化合物的制备方法，其特征在于，所述倍半萜内酯化合物从菊苣根中分离纯化获得；
所述倍半萜内酯化合物通过以下方法获得：取干燥的菊苣根于80%的乙醇溶液浸泡或回流提取；合并提取液，50℃下减压浓缩至无醇；粗提物以适量水混悬，依次以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取；当采用浸泡提取时提取4次，每次7天；当采用回流提取时，样品加10-15倍80%的乙醇，微沸回流提取3次，每次2小时；
取石油醚萃取部位在40-50℃下减压浓缩至干燥；然后以硅胶柱色谱进行柱层析划段，以二氯甲烷：甲醇体积比1：0→0：1进行系统洗脱，划为14个段Fr. P1 - Fr. P14，其中Fr.P8再次经过硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇体积比20：1→3：7进行系统洗脱，之后再经过RP-18反相色谱柱层析，以水：甲醇体积比6：4→0：1为洗脱剂，经点板合并分别得到P8-1~P8-4；然后样品经制备液相纯化，乙腈/水洗脱制备；最终从P8-4中获得所述倍半萜内酯化合物。
3.权利要求1所述倍半萜内酯化合物在制备具有抗炎活性药物方面的应用。
4.权利要求1所述倍半萜内酯化合物在制备抗肝癌药物方面的应用。
5.权利要求1所述倍半萜内酯化合物在制备抗结肠癌药物方面的应用。
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