JP2006527200A - 窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法 - Google Patents

窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、低酸素誘導因子を仲介する際の使用、ならびにインビトロおよびインビボで内因性エリトロポエチンを増加させることによる、エリトロポエチン関連状態の治療に適した化合物に関する。

Description

発明の分野
本発明は、エクスビボおよびインビボで低酸素誘導因子（HIF）のアルファサブユニットの安定性を調節し、内因性エリトロポエチンを増加させることが可能な方法および化合物に関する。
関連出願に対する相互参照
本出願は、2003年6月6日出願の米国仮出願第60/476,811号；2003年6月6日出願の第60/476,420号；2003年6月6日出願の第60/476,633号；および2003年6月6日出願の第60/476,519号の35 U.S.C. §119(e)の下の恩典を主張し、これらはすべてその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
最先端技術
組織低酸素に対する早期反応は 細胞酸素濃度の変化に反応しての、遺伝子発現の変化を仲介する塩基性ヘリックス-ループ-ヘリックス（bHLH）PAS（Per/Arnt/Sim）転写活性化因子である低酸素誘導因子（HIF）の誘導である。HIFは、酸素によって調節されるアルファサブユニット（HIFα）と、アリール炭化水素受容体核移行因子（ARNT）としても知られている、構成的に発現されるベータサブユニット（HIFβ）を含むヘテロ二量体である。酸素含有（酸素正常状態）細胞では、HIFαサブユニットはフォンヒッペル-リンダウ腫瘍抑制因子（pVHL）E3リガーゼ複合体によるユビキチン結合に関与するメカニズムによって速やかに分解される。低酸素状態では、HIFαは分解されず、活性HIFα/β複合体が核内に蓄積し、糖分解酵素、グルコース輸送因子（GLUT)-1、エリトロポエチン（EPO）、および血管内皮成長因子（VEGF）を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化する。（Jiang, et al, (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778; Iliopoulus, et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599; Maxwell, et al., (1999), Nature, 399:271-275; Sutter, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753; Cockman, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741;およびTanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19:4298-4309.）。
低酸素に反応してほとんどの細胞でHIFαタンパク質のレベルが上昇し、動物を貧血または低酸素状態にすると、インビボでHIFαが誘導される。HIFαレベルは低酸素開始後数時間以内に上昇し、持続的低酸素状態では基準レベルに戻る。HIFは細胞増殖、血管形成、および細胞周期停止を含む多くの細胞および発生過程に関連するとされている。HIFαは心筋急性虚血および早期梗塞、肺高血圧、ならびに炎症にも関連づけられている。HIFαは腫瘍増殖および転移に関連づけられているが、HIFが腫瘍形成に直接関与しているという徴候はほとんどない。標的臓器を短時間の低酸素状態にさらすプレコンディショニングは、心筋および脳の両方を低酸素性虚血障害に対して保護することが明らかにされている。HIFαの安定化は虚血に密接に関連しており、プレコンディショニングによって誘導される。
Figure 2006527200
何人かの研究者がHIFαとpVHLとの間の相互作用のメカニズムを調べている。HIF-1α内の残基401から603の酸素依存性分解ドメイン（ODD）は当初、キメラタンパク質構築物に対して酸素依存性の不安定性を与えるのに十分であるとして同定された。残基526から652のODDの一部を含むドメインは、pVHL依存性分解に必要であることが判明した。さらに、HIFαホモログの間で保存されている領域（HIF-1αの残基556から574）内のP564YIのアスパラギン酸への突然変異またはK532のアルギニンへの突然変異により、全長HIFαタンパク質は酸素正常状態で安定かつpVHL仲介性分解に対して抵抗性となった。（Huang, et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:7987-7992;およびTanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19:4298-4309）。
HIFαレベルは、デスフェリオキサミン（DFO）などの鉄キレート剤およびCoCl2などの二価金属塩を含む、低酸素状態を模するいくつかの因子によって高まる。HIFαレベルは、酸素正常状態では、反応性酸素種に関連するメカニズムを用い、アンギオテンシンII、トロンビン、および血小板由来成長因子によって上昇する。HIFαは、酸化窒素活性化ホスファチジルイノシトール3'-キナーゼ（PI3K）、肝細胞成長因子、またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼに関連する経路を通してのリン酸化によって調節されるとの報告もある。PI3Kの下流標的であるグリコゲンシンターゼキナーゼは、HIFαODDドメインを直接リン酸化する。（Richard, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:26765-26771; Sandau, et al., (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 278:263-267; Tacchini, et al., (2001) Carcinogenesis, 22:1363-1371;およびSodhi, et al., (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun., 287:292-300）。
HIFαに反応して産生される天然ホルモンであるエリトロポエチン（EPO）は、全身に酸素を運ぶ赤血球（erythrocytes）の産生を刺激する。EPOは通常は腎臓によって分泌され、内因性EPOは酸素が少ない（低酸素）状態で増加する。すべての型の貧血は血液の酸素を運ぶ能力低下によって特徴付けられ、したがって、皮膚および粘膜の蒼白、虚弱、眩暈、易疲労性、および傾眠を含む類似の徴候および症状を伴い、生活の質の低下につながる。貧血の重症例では、呼吸困難および心異常が見られる。貧血は典型的には、血中に赤血球またはヘモグロビンが不足している状態を伴う。
貧血の一般的原因には、鉄、ビタミンB12、および葉酸の欠乏が含まれる。貧血は慢性疾患、例えば、結果として骨髄の炎症性抑制を伴う障害などを含む炎症性障害に関連して発症することもある。貧血は、例えば、事故、手術、またはアスピリンおよびイブプロフェンなどの薬物が原因の胃腸出血による血液の損失によって引き起こされることもある。重い月経期の女性や、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔疾、または胃もしくは大腸の癌などを有する人でも、過度の血液損失を認めることがある。
様々な状態が赤血球の破壊（溶血）を引き起こし、したがって貧血につながることがある。例えば、細菌毒素やスルホンアミドおよびベンゼンなどの様々な化学物質に対するアレルギー型の反応が溶血を引き起こすこともある。溶血性貧血は、化学物質中毒、寄生虫、感染、または鎌状赤血球貧血によって引き起こされることが多い。加えて、体がそれ自身の赤血球に対する抗体を産生し、その結果溶血が起こる、異常な状態がある。骨髄組織は赤血球形成部位、すなわち赤血球を合成する部位であるため、骨髄のいかなる疾患または損傷も貧血を引き起こす可能性がある。放射線照射、疾患、または様々な化学物質も骨髄の破壊を引き起こし、再生不良性貧血を生じることがある。化学療法を受けている癌患者は再生不良性貧血を有することが多い。貧血は腎機能不全も伴い、貧血の重症度は機能不全の程度に高い相関性を示す。透析を受けている腎不全患者のほとんどが、慢性貧血を患っている。
腎臓で産生される以外にも、エリトロポエチンは中枢神経系（CNS）の星状細胞およびニューロンによって産生され、EPOおよびEPO受容体は脳-末梢界面の毛細管で発現される。さらに、全身投与したEPOは血液-脳関門を通過し、脳および脊髄虚血、機械的外傷、てんかん、興奮毒、ならびに神経炎症に反応しての神経細胞損失を抑える。（Sakanaka, (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:4635-4640; Celik, et al., (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:2258-2263; Brines, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:10526-10531; Calapai, et al., (2000) Eur. J. Pharmacol., 401:349-356;およびSiren, et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:4044- 404）。
1980年代後半に、Amgenは慢性腎不全患者の貧血治療のために遺伝子操作したEPOを導入した。EPOは放射線照射および/または化学療法を受けている癌患者にも投与され、輸血の必要性を低下させる。EPOはHIV感染またはアジドチミジン（AZT）療法に関連する貧血を治療するために用いられる。EPO療法の市場は増大しつつあるが、将来の売上高は製品のコストが高いことにより悪影響を受ける。加えて、組換えEPO療法は、1週間に1から3回、12週間までEPOを静脈内投与するという、自己投与を制限し、患者にとって不都合な治療法を必要とする。さらに、ヒト血清EPOはいかなる組換えヒトEPOでも再現されない、高度かつ多様なグリコシル化によるサイズ不均一性を示す。
HIFαの産生を誘導する状態である低酸素は酸素が少ない状態で、肺に損傷があるか、または血流量が低下している場合に起こりうる。血流量の低下である虚血は、凝血塊（血栓）もしくは循環する何らかの異物（塞栓）による動脈もしくは静脈の閉塞、またはアテローム性動脈硬化症などの血管障害によって引き起こされることもある。血流量の低下は突然開始して持続期間が短いこともあれば、開始が遅く持続期間が長いこともあり、または頻繁に再発することもある（慢性虚血）。急性虚血は局所的で不可逆的な組織壊死（梗塞）を伴うことが多いが、慢性虚血は通常は一過性の低酸素性組織傷害を伴う。しかし、灌流低下が長引くか、または重度である場合、慢性虚血も梗塞を伴うこともある。梗塞は一般に脾臓、腎臓、肺、脳、および心臓で発生し、腸梗塞、肺梗塞、虚血性発作、および心筋梗塞などの障害を引き起こす。
虚血性障害の病理学的変化は、虚血の持続期間および重症度、ならびに患者の生存期間に依存する。発生後24時間までに梗塞内で壊死が見られることもあり、梗塞に隣接する生存組織において急性の炎症反応が起こり、白血球が死滅組織領域内に遊走する。その後の数日間にわたって、食作用による梗塞内の細胞の破壊および除去が徐々に起こり、代わりに膠原性またはグリア瘢痕が生じる。
一つの臓器の灌流低下または梗塞は他の臓器に影響をおよぼすことが多い。例えば、肺塞栓が原因の肺の虚血は、肺に影響をおよぼすだけでなく、心臓や脳などの他の臓器を低酸素性ストレスにさらすことにもなる。心筋梗塞は、血栓症による冠動脈遮断、動脈壁血管攣縮、または心臓のウイルス感染を伴うことが多く、うっ血性心不全および全身性低血圧をまねくこともある。心停止が長引き、灌流低下が持続すれば、全脳虚血性脳症などの二次的合併症も起こりうる。アテローム性動脈硬化症による血管閉塞が原因で起こることが最も多い脳虚血は、その重症度が一過性虚血性発作（TIA）から脳梗塞または卒中までの範囲にわたる。TIAの症状は一時的で可逆的であるが、TIAは再発しやすく、続いて卒中を起こすことが多い。
閉塞性動脈疾患には心筋梗塞につながることがある冠動脈疾患、ならびに腹部大動脈、その主な分枝、および脚の動脈に影響をおよぼしうる末梢動脈疾患が含まれる。末梢動脈疾患には、バージャー病、レイノー病、および先端チアノーゼが含まれる。末梢動脈疾患は一般にアテローム性動脈硬化症によって引き起こされるが、他の主な原因には、例えば、糖尿病などが含まれる。末梢動脈疾患の合併症には、重症脚痙攣、アンギナ、心律動異常、心不全、心臓発作、卒中、および腎不全が含まれる。
虚血性および低酸素性障害は病的状態および死亡の主因である。心血管疾患は毎年少なくとも1500万例の死亡の原因であり、世界中の死因の30％を占めている。様々な心血管疾患の中で、虚血性心疾患および脳血管疾患が死因の約17％を占めている。年間130万例の非致死的急性心筋梗塞が報告されており、罹患率は100,000人あたり約600人である。さらに、推定500万人の米国人が毎年静脈血栓症を患っており、これらの症例の約600,000例は肺塞栓症をきたす。肺塞栓症の約3分の1は死亡し、肺塞栓症が米国における死因の第三位となっている。
現在、虚血および低酸素性障害の治療は症状の軽減および原因障害の治療に焦点が置かれている。例えば、心筋梗塞の治療には疼痛を制御し、心臓の作業負荷を軽減するためのニトログリセリンおよび類縁体が含まれる。ジゴキシン、利尿剤、アムリノン、β-遮断薬、脂質低下剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む他の医薬品が状態を安定させるために用いられるが、これらの治療薬はどれも虚血および低酸素による組織損傷を直接治療しようとするものではない。
現行の治療や、組換えEPOの産生および使用に欠点があるため、糖尿病、潰瘍、腎不全、癌、感染症、透析、手術、および化学療法に関連する貧血を含む、貧血などのエリトロポエチン関連状態、ならびに閉塞性動脈疾患、狭心症、腸梗塞、肺梗塞、脳虚血、および心筋梗塞などの虚血および低酸素性の状態を治療する際に有効な化合物がいまだに必要とされている。例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および肺塞栓症などの肺障害によって起こる虚血が原因の組織損傷を予防する際に有効な化合物も必要とされている。以上をまとめると、当技術分野において、HIFおよび/または内因性エリトロポエチンを調節し、貧血、虚血および低酸素に伴う状態を含むHIF関連およびEPO関連障害を治療および予防するために用いることができる方法および化合物が必要とされている。
発明の概要
本発明は、低酸素誘導因子（HIF）および/または内因性エリトロポエチン（EPO）を調節することができる新規化合物および方法を目的とする。
その化合物局面の一つにおいて、式Iで表される化合物：
Figure 2006527200
（式中：
qはゼロまたは1であり；
pはゼロまたは1であり；
Raは-COOHまたは-WR8であり；ただしRaが-COOHである場合、pはゼロであり、Raが-WR8である場合、pは1であり；
Wは酸素、-S(O)n-および-NR9-（nはゼロ、1または2である）からなる群より選択され、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択されるか、またはWが-NR9-である場合、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく、ただしWが-S(O)n-であり、nが1または2である場合、R8は水素ではなく；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか、またはXが-NR7-である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-S(O)n-N(R6)-R6（nは0、1、または2である）、-NR6C(O)NR6R6、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、各R6は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択され、ただしXが-SO-または-SO2-である場合、R6は水素ではなく、R7は水素、アルキル、アリールからなる群より選択されるか、またはR2、R3はそれに結合している炭素原子と一緒になってアリール置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールを形成し；
R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか、またはXが-NR7-である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
Rは水素、重水素およびメチルからなる群より選択され；
R'は水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか；または、RおよびR'ならびにそれらに結合している炭素は一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
R''は水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはR''はR'およびそれらに結合している窒素と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
R'''は水素、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール、-S(O)n-R10（R10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、nはゼロ、1または2である）からなる群より選択される）
ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグであって；
ただし下記の条件を満たし：
R、R'およびR''が水素であり、qがゼロであり、Raが-COOH（pはゼロである）または-WR8（pは1である）のいずれかであり、Wが酸素であり、R8が水素である場合、下記の少なくとも一つが起こる：
1）R1はフルオロ、ブロモ、ヨード、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアシル、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか；または
2）R2は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
a）R2が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基はベンジルもしくは(C1-C5)アルキルおよび(C1-C5)アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されたベンジルを含まないか、または式：
Figure 2006527200
（xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
のフルオロアルコキシ置換基を含まないか；または
3）R3は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ブロモ、ヨード、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
a）R3が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基はベンジルもしくは(C1-C5)アルキルおよび(C1-C5)アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されたベンジルを含まないか、または式：
Figure 2006527200
（xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
のフルオロアルコキシ置換基を含まないか；または
4）R4はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
a）R4が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基は式：
Figure 2006527200
（xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
のフルオロアルコキシ置換基を含まないか；または
5）R5はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
a）R5が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基は式：
Figure 2006527200
（xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
のフルオロアルコキシ置換基を含まず；
さらにR1、R3、R4、およびR5が水素である場合、R2はブロモではないとの条件を満たす化合物が提供される。
別の態様において、式Iの化合物は式IA：
Figure 2006527200
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''およびqは前述の定義のとおりである）；および
その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される。
もう一つの別の態様において、式Iの化合物は式IB：
Figure 2006527200
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R''、R'''、WR8およびqは前述の定義のとおりである）；および
その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される。
もう一つの別の態様において、本発明は式ICで表される化合物：
Figure 2006527200
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''、WR8およびqは前述の定義のとおりである）；および
その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグを目的とする。
さらにもう一つの別の態様において、本発明は式IDで表される化合物：
Figure 2006527200
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''およびqは前述の定義のとおりである）；および
その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグを目的とする。
他の態様において、本発明は式IIA、IIB、IIC、およびIID（これらの式は以下で定義する）で表される化合物を目的とする。
好ましい態様
式I、IA、IB、IC、およびIDの化合物において、好ましくはR1は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、置換アリール、アルキルチオ、アミノアシル、アリール、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール（nはゼロ、1または2である）からなる群より選択される。
より好ましくは、R1は下記からなる群より選択される：
(3-メトキシフェニル)スルファニル；
(4-クロロフェニル)スルファニル；
(4-メチルフェニル)スルファニル；
2-フルオロフェノキシ；
2-メトキシフェノキシ；
(2-メトキシフェニル)スルファニル
3-フルオロフェノキシ；
3-メトキシフェノキシ；
4-(メチルカルボニルアミノ)フェノキシ；
4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ；
4-フルオロフェノキシ；
4-メトキシフェノキシ；
4-メトキシフェニルスルファニル；
4-メチルフェニル；
ブロモ；
クロロ；
ジメチルアミノメチル；
エトキシ；
エチルスルファニル；
水素；
イソプロピル；
メトキシ；
メトキシメチル；
メチル；
N,N-ジメチルアミノカルボニル；
ナフト-2-イルオキシ；
ナフチルスルファニル；
フェノキシ；
フェニル；
フェニルアミノ；
フェニルスルフィニル；
フェニルスルファニル；
ピリジン-2-イルオキシ；
ピリジン-2-イル；および
ピリジン-2-イルスルファニル。
式I、IA、IB、ICおよびIDの化合物において、R2は好ましくは置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-シクロアルキル（nはゼロ、1または2である）、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキルオキシからなる群より選択される。
より好ましくは、R2は下記からなる群より選択される：
(4-メトキシ)フェニルスルホニルアミノ；
2,6-ジメチルフェノキシ；
3,4-ジフルオロフェノキシ；
3,5-ジフルオロフェノキシ；
3-クロロ-4-フルオロフェノキシ；
3-メトキシ-4-フルオロフェノキシ；
3-メトキシ-5-フルオロフェノキシ；
4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ；
4-(フェニルスルホンアミド)フェノキシ；
4-CF3-O-フェノキシ；
4-CF3-フェノキシ；
4-クロロフェノキシ；
4-フルオロフェノキシ；
4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ；
4-メトキシフェノキシ；
4-ニトロフェノキシ；
ベンジルオキシ；
ブロモ；
ブトキシ；
CF3；
クロロ；
シクロヘキシルオキシ；
シクロヘキシルスルファニル；
シクロヘキシルスルホニル；
フルオロ；
水素；
ヨード；
イソプロポキシ；
メチル；
フェノキシ；
フェニル；
フェニルスルファニル；
フェニルスルフィニル；
フェニルスルホニル；
フェニルウレア；
ピリジン-1-イルスルファニル；
ピリジン-3-イルオキシ；および
ピリジン-4-イルスルファニル。
式I、IA、IB、ICおよびIDの化合物において、R3は好ましくは置換アリールオキシ、置換アルコキシ、アルコキシ、置換アルキル、アルキル、アミノ、シクロアルキルオキシ、水素、ハロ、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール（nはゼロ、1または2である）、アミノカルボニルアミノ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される。
より好ましくは、R3は下記からなる群より選択される：
アミノ；
(4-メチル)フェニルスルホニルアミノフェノキシ；
3,4-ジフルオロフェノキシ；
3,5-ジフルオロフェノキシ；
3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ；
3-クロロ-4-フルオロフェノキシ
4-CF3-O-フェノキシ；
4-CF3-フェノキシ；
4-クロロフェノキシ；
4-フルオロフェノキシ；
4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ；
4-メトキシフェノキシ；
ベンジルオキシ；
ブロモ；
ブトキシ；
CF3；
クロロ；
シクロヘキシルオキシ；
水素；
ヨード；
イソプロポキシ；
フェノキシ；
フェニル；
フェニルスルファニル；
フェニルスルホニル；
フェニルスルフィニル；
フェニルウレア；
ピリジン-1-イルスルファニル；
ピリジン-3-イルオキシ；および
ピリジン-4-イルスルファニル。
または、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、アリール基を形成する。好ましくは、アリール基はフェニルである。
式I、IA、IB、IC、およびIDの化合物において、R4は好ましくは置換アリールチオ、ハロ、水素、置換アルキルおよびアリールからなる群より選択される。
より好ましくは、R4は下記からなる群より選択される：
4-クロロフェニルスルファニル；
クロロ；
水素；
メトキシメチル；および
フェニル。
式I、IA、IB、IC、およびIDの化合物において、R5は好ましくは水素またはアリールである。より好ましくは、R5は水素またはフェニルである。
式I、IAおよびICの化合物において、Rは好ましくは水素、重水素、アリールおよびアルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Rはフェニル、水素、重水素およびメチルからなる群より選択される。
式I、IAおよびICの化合物において、R'は好ましくは水素、重水素、アルキル、置換アルキル、および置換アミノからなる群より選択される。より好ましくは、R'は下記からなる群より選択される：
4-アミノブチル；
4-ヒドロキシベンジル；
ベンジル；
カルボキシルメチル；
重水素；
ヒドロキシメチル；
イミダゾル-4-イルメチル；
イソプロピル；
メチル；および
プロピル。
または、R、R'およびそれらに結合している炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルを形成する。
式I、IA、およびICの化合物において、R''は好ましくは水素、アルキルまたは置換アルキルである。より好ましくは、R''は水素、メチルまたはカルボキシルメチル（-CH2C(O)OH）である。または、R'、R''およびそれらにそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子は一緒になって、複素環基、より好ましくはピロリジニルを形成する。
式I、IA、IB、IC、およびIDの化合物において、好ましくはR'''は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、チオール、アシルオキシおよびアリールからなる群より選択される。好ましくは、R'''は下記からなる群より選択される：
ヒドロキシ；
ベンジルオキシ；
エトキシ；
チオール；
メトキシ；
メチルカルボニルオキシ；および
フェニル。
式I、IB、およびICの化合物において、WR8は好ましくはアミノ、置換アミノ、アミノアシル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択される。より好ましくは、WR8は下記からなる群より選択される：
アミノ；
ジメチルアミノ；
ヒドロキシ；
メトキシ；および
メチルカルボニルアミノ。
本出願の代表的化合物を表A〜Dに示すが、表の文字は式の文字に対応している（すなわち、式IAの代表的化合物は表Aに示す）。
表A
Figure 2006527200
Figure 2006527200
Figure 2006527200
表B
Figure 2006527200
表C
Figure 2006527200
表D
Figure 2006527200
Figure 2006527200
Figure 2006527200
Figure 2006527200
Figure 2006527200
本発明の範囲内に含まれる化合物には、例えば、以下に示すものが含まれる：
{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 ；
[(4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エトキシ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-p-トリルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
({4-ヒドロキシ-7-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-メルカプト-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
2-(S)-{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
(R)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩)；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩)；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩)；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸；
2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾル-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾル-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸；
(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩；
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩；
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸；
1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸；
ジデューテロ-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
(R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ-プロピオン酸；
(R)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]プロピオン酸；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ酢酸；
({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
({6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
{[7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
(S)-2-{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；ならびに
その薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。
本発明のさらにもう一つの態様において、薬学的に許容される賦形剤または担体と式Iの化合物またはそのような化合物の混合物の治療上有効な量とを含む薬学的組成物が提供される。
同様に、少なくとも部分的にはHIFおよび/またはEPOによって仲介される状態を治療、予防または前処置するための方法も提供される。この方法は、哺乳動物の患者に前述の式Iの構造を有する化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、ただし化合物は下記からなる群より選択されない：
N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)酢酸、
N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
N-((7-ブトキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
N-((6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、
N-((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、
N-((8-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
N-((7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)酢酸、および
((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)アミノ)酢酸メチルエステル。
本発明のさらなる態様は、低酸素誘導因子のアルファサブユニットを修飾するヒドロキシラーゼ酵素活性を阻害する方法を提供する。
本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物の混合物を、少なくとも一つの他の治療薬との組み合わせで含む組成物も企図する。好ましくは、他の治療薬はエリトロポエチンである。
発明の詳細な説明
本発明の組成物および方法を記載する前に、記載する特定の方法、プロトコル、細胞株、アッセイ、および試薬は変動しうるため、本発明はこれらに制限されないことが理解されるべきである。同様に、本明細書において用いられる用語は本発明の特定の態様を説明するためのものであり、決して添付の特許請求の範囲に示される本発明の範囲を制限するためのものではないことも理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「a」、「an」、および「the」は、前後の文脈から明らかにそうではないことが示されていない限り、複数の対象を含むことに留意されたい。
特に定義されない限り、本明細書において用いられる技術および科学用語はすべて、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際に、本明細書に記載のものと類似または同等のいかなる方法および材料も用いることができるが、好ましい方法、装置、および材料をここに記載する。本明細書において引用されるすべての出版物は、本発明に関連して用いうる、出版物中に報告されている方法、試薬、および道具を説明および開示するために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書におけるいかなる開示も、先行発明に基づいて、本開示が成された日付を早める権利がないと認めたと解釈されるべきではない。
本発明の実施は、特に明記されない限り、当技術分野の技術の範囲内で化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の通常の方法を用いることになる。そのような技術は文献中に詳細に説明されている。
Figure 2006527200
本明細書において用いられる「貧血」なる用語は、血中の酸素レベル低下につながる、へモグロビンまたは赤血球のいかなる異常も意味する。貧血は、赤血球および/またはヘモグロビンの異常な産生、処理、または性能に関連しうる。貧血なる用語は、正常な血液レベルに比べて、血中の赤血球数および/またはヘモグロビンレベルのいかなる低下も意味する。
貧血は、急性または慢性の腎疾患、感染症、炎症、癌、放射線照射、毒素、糖尿病、および手術などの状態によって発生することがある。感染症は、例えば、ウイルス、細菌、および/または寄生虫などが原因でありうる。炎症は感染症、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患などが原因でありうる。貧血は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔疾、胃または大腸の癌、外傷、傷害、外科処置などによる血液損失に関連することもある。貧血はさらに、放射線療法、化学療法、および腎臓透析に関連する。貧血は、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤による治療を受けているHIV感染患者にも関連し、化学療法、例えば環状シスプラチンまたは非シスプラチン含有化学療法剤による化学療法を受けている癌患者で発生することもある。再生不良性貧血および脊髄形成異常症候群は、赤血球産生低下をきたす骨髄不全に関連する疾患である。さらに、貧血は小赤血球性貧血、低色素性貧血などを含む障害などの、ヘモグロビンまたは赤血球の欠損または異常が原因である場合もある。貧血は鉄の輸送、処理、および利用における障害による場合もあり、例えば、鉄利用不能性貧血などを参照されたい。
「障害」、「疾患」、および「状態」なる用語は包括的に用いられ、正常から逸脱したいかなる状態も意味する。
「貧血状態」および「貧血性障害」なる用語は、貧血に関連するいかなる状態、疾患、または障害も意味する。そのような障害には前述の障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。貧血性障害にはさらに、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、骨髄移植、チャーグ-ストラウス症候群、ダイヤモンド-ブラックファン症候群ファンコーニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主疾患、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、脊髄形成異常症候群、夜間発作性ヘモグロビン尿症、骨骨髄線維症、汎血球減少症、純赤血球無形成症、シェーン-ラインヘノホ紫斑病、鉄利用不能性貧血、過剰芽細胞を伴う不応性貧血、慢性関節リウマチ、シュバックマン症候群、鎌状赤血球病、大サラセミア、小サラセミア、血小板減少性紫斑病などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「エリトロポエチン関連状態」なる用語は包括的に用いられ、エリトロポエチンの正常以下、異常、または不適切な調節に関連するいかなる状態も意味する。エリトロポエチン関連状態には、EPOレベルの上昇が治療上の利益を提供すると考えられるいかなる状態も含まれる。そのような状態に関連するエリトロポエチンのレベルは、当業者によって認められ、利用されているいかなる測定法でも定量することができる。エリトロポエチン関連状態には、前述のものなどの貧血状態が含まれる。
エリトロポエチン関連状態にはさらに、エリトロポエチンが神経保護効果を提供しうる、卒中、外傷、てんかん、神経変性疾患などの症例を含む神経障害および/または損傷が含まれる。本発明によって企図される神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などが含まれる。
「エリトロポエチン」なる用語は、例えば、ヒトエリトロポエチン（GenBankアクセッション番号AAA52400；Lin et al. (1985) Proc Nat'1 Acad. Sci USA 82:7580-7584）、EPOETINヒト組換えエリトロポエチン（Amgen, Inc., Thousand Oaks CA）、ARANESPヒト組換えエリトロポエチン（Amgen）、PROCRITヒト組換えエリトロポエチン（Ortho Biotech Products, L.P., Raritan NJ）などを含むいかなる組換えまたは天然エリトロポエチンも意味する。
「HIFα」なる用語は、低酸素誘導因子タンパク質のアルファサブユニットを意味する。HIFαは、ヒトHIF-1α（Genbankアクセッション番号Q16665）、HIF-2α（Genbankアクセッション番号AAB41495）、およびHIF-3α（Genbankアクセッション番号AAD22668）；マウスHIF-1α（Genbankアクセッション番号Q61221）、HIF-2α（Genbankアクセッション番号BAA20130およびAAB41496）、およびHIF-3α（Genbankアクセッション番号AAC72734）；ラットHIF-1α（Genbankアクセッション番号CAA70701）、HIF-2α（Genbankアクセッション番号CAB96612）、およびHIF-3α（Genbankアクセッション番号CAB96611）；ならびにウシHIF-1α（Genbankアクセッション番号BAA78675）を含む、いかなるヒトもしくは他の哺乳動物タンパク質、またはその断片であってもよい。またHIFαは、アフリカツメガエルHIF-1α（Genbankアクセッション番号CAB96628）、キイロショウジョウバエHIF-1α（Genbankアクセッション番号JC4851）、およびニワトリHIF-1α（Genbankアクセッション番号BAA34234）を含む、いかなる非哺乳動物タンパク質またはその断片であってもよい。HIFα遺伝子配列は、日常的クローニング技術、例えば、前述のHIFα遺伝子配列のすべてまたは一部をプローブとして用い、別の種のHIFα遺伝子配列を回収または決定することによって得ることも出来る。
HIFαの断片には、HIFαの少なくとも一つの機能的または構造的特徴を保持しているいかなる断片も含まれる。HIFαの断片には、例えば、ヒトHIF-1αのアミノ酸401から603（Huang et al., supra）、アミノ酸531から575（Jiang et al. (1997) J Biol. Chem 272:19253-19260）、アミノ酸556から575（Tanimoto et al., supra）、アミノ酸557から571（Srinivas et al. (1999) Biochem Biophys Res. Commun 260:557-561）、およびアミノ酸556から575（Ivan and Kaelin (2001) Science 292:464-468）によって規定される領域が含まれる。さらに、HIFα断片には、例えば、ヒトHIF-1α天然配列のL397TLLAPおよびL559EMLAPで見られる、モティーフLXXLAPを少なくとも一回含むいかなる断片も含まれる。
例えば、HIFαおよびその断片を指すために本明細書において用いられる「アミノ酸配列」または「ポリペプチド」なる用語は、オリゴペプチド、ペプチド、もしくはタンパク質配列、またはこれらのいずれかの断片、および天然または合成分子を企図する。「断片」は、タンパク質の少なくとも一つの構造的または機能的特徴を保持している配列のいかなる部分も指すことができる。免疫原断片または抗原断片は、少なくとも一つの生物学的または免疫学的活性を保持しているポリペプチドの断片、好ましくは長さが約5から15アミノ酸の断片である。「アミノ酸配列」が天然タンパク質分子のポリペプチド配列を指すために用いられる場合、「アミノ酸配列」および同様の用語はそのアミノ酸配列を引用したタンパク質分子に関連する完全な天然配列に限定することを意味するものではない。
例えば、HIFαプロリルヒドロキシラーゼに関連するタンパク質を指すために本明細書において用いられる「関連タンパク質」なる用語は、他の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素、特にヒドロキシラーゼ活性を維持するためにFe2+、2-オキソグルタル酸、および酸素を同様に必要とするファミリーのメンバーを含む。そのような酵素には、例えば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼ、およびHIFαのトランス活性化の調節を担うアスパラギニルヒドロキシラーゼ、因子阻害HIF（FIH）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。（GenBankアクセッション番号AAL27308；Mahon et al. (2001) Genes Dev 15:2675-2686；Lando et al. (2002) Science 295:858-861；およびLando et al. (2002) Genes Dev 16:1466-1471。Elkins et al. (2002) J Biol Chem C200644200なども参照されたい）。
「HIFプロリルヒドロキシラーゼ」および「HIF PH」なる用語は、HIFタンパク質のプロリン残基を水酸化することができるいかなる酵素も意味する。好ましくは、HIF PHによって水酸化されるプロリン残基には、例えば、ヒトHIF-1α天然配列のL397TLLAPおよびL559EMLAPで見られる、モティーフLXXLAP内のプロリンが含まれる。HIF PHには、Taylor (2001, Gene 275:125-132)によって記載され、Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007)、Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54)、およびBruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340)によって特徴付けられたEgl-Nine（EGLN）遺伝子ファミリーのメンバーが含まれる。HIF PH酵素の例には、ヒトSM-20（EGLN1）（GenBankアクセッション番号AAG33965；Dupuy et al. (2000) Genomics 69:348-54）、EGLN2アイソフォーム1（GenBankアクセッション番号CAC42510；Taylor, supra）、EGLN2アイソフォーム2（GenBankアクセッション番号NP_060025）、およびEGLN3（GenBankアクセッション番号CAC42511；Taylor, supra）；マウスEGLN1（GenBankアクセッション番号CAC42515）、EGLN2（GenBankアクセッション番号CAC42511）、およびEGLN3（SM-20）（GenBankアクセッション番号CAC42517）；およびラットSM-20（GenBankアクセッション番号AAA19321）が含まれる。加えて、HIF PHには線虫C.エレガンスEGL-9（GenBankアクセッション番号AAD56365）およびキイロショウジョウバエCG1114遺伝子産物（GenBankアクセッション番号AAF52050）も含まれうる。HIF PHには、少なくとも一つの構造的または機能的特徴を保持している、前述の全長タンパク質のいかなる断片も含まれる。
「アゴニスト」なる用語は、特定の分子の効果を高める、またはその持続期間を延長する分子を意味する。アゴニストには、標的分子の効果を高めるタンパク質、核酸、炭水化物、またはいかなる他の分子も含まれうる。
「アンタゴニスト」なる用語は、特定の分子の生物学的または免疫学的活性の効果の程度または持続期間を低下させる分子を意味する。アンタゴニストには、標的分子の効果を低下させるタンパク質、核酸、炭水化物、抗体、またはいかなる他の分子も含まれうる。
「マイクロアレイ」なる用語は、基体上の核酸、アミノ酸、抗体などのいかなる配列も意味する。基体は、いかなる適当な支持体、例えば、ビーズ、ガラス、紙、ニトロセルロース、ナイロン、または任意の適当な膜などであってもよい。基体は、膜、フィルター、ウェーハ、チップ、スライド、繊維、磁性または非磁性ビーズを含むビーズ、ゲル、管材料、プレート、ポリマー、微粒子、キャピラリーなどを含むが、それらに限定されるわけではない、いかなる硬質または半硬質支持体であってもよい。基体は、コーティングのための表面を提供することができ、かつ/または核酸、アミノ酸などがそれに結合しうるウェル、ピン、溝、チャネル、および細孔などの様々な表面形態を有することができる。
本明細書において用いられる「賦形剤」なる用語は、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮/カプセル化補助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口剤、甘味料もしくは着香料、懸濁化/ゲル化剤、または湿式造粒剤として用いられるいかなる物質も含むが、それらに限定されるわけではない、薬学的製剤または他の錠剤の製造において用いられる不活性（inert）または不活性（inactive）物質を意味する。結合剤には、例えば、カルボポール、ポビドン、ザンサンガムなどが含まれ；コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリンなどが含まれ；圧縮/カプセル化補助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc、ハチミツdc、ラクトース（無水物または一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースとの組み合わせで）、デンプンdc、スクロースなどが含まれ；崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、グリコール酸デンプンナトリウムなどが含まれ；クリームおよびローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが含まれ；滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが含まれ；咀嚼錠用の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースとの組み合わせで）などが含まれ；非経口剤には、例えば、マンニトール、ポビドンなどが含まれ；可塑剤には、例えば、セバシン酸ジブチル、酢酸フタル酸ポリビニルなどが含まれ；懸濁化/ゲル化剤には、例えば、カラゲナン、グリコール酸デンプンナトリウム、ザンサンガムなどが含まれ；甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどが含まれ；湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが含まれる。
本明細書において用いられる「初期負荷量」なる用語は、所望の薬理学的レベルを速やかに得るために、最初に投与する一回または複数の用量を意味する。例えば、本発明の方法に関連する初期負荷量とは、例えば、本発明の化合物の血漿濃度を薬学的に活性なレベルまで速やかに高める、初期投与法を意味する。
本明細書において用いられる「誘導用量」なる用語は、所望の生理反応を速やかに得るために、最初に投与する反復用量の強度を意味する。例えば、本発明の方法に関連する誘導用量とは、ヘマトクリットまたはヘモグロビンレベルを、正常ヘマトクリット/ヘモグロビンレベル以下であると考えられる、標的範囲内に速やかに高める、初期投与法を意味する。
本明細書において用いられる「維持用量」なる用語は、所望の生理反応を維持するために、初期負荷量または誘導用量の後に投与する用量レベルを意味する。例えば、本発明の方法に関連する維持用量とは、ヘマトクリットおよび/またはヘモグロビンを、正常ヘマトクリット/ヘモグロビンレベル以下であると考えられる、所望の標的範囲内に維持する投与法を意味する。
「試料」なる用語は、本明細書において、その最も広い意味で用いられる。試料はいかなる原料、例えば、唾液、血液、尿、血清、血漿、硝子体、滑液、脳脊髄液、羊水、および臓器組織（例えば、生検組織）を含むが、それらに限定されるわけではない、体液、分泌物、組織、細胞、または培養中の細胞；染色体、細胞小器官、または細胞から単離された他の膜；ゲノムDNA、cDNA、RNA、mRNAなど；ならびに除去された（cleared）細胞もしくは組織、またはそのような細胞もしくは組織のブロットもしくはインプリント由来であってもよい。試料は、例えば、ヒト被検者、またはヒト以外の哺乳動物被検者などの、いかなる原料由来であってもよい。また、いかなる疾患の動物モデル由来の試料も企図される。試料は溶液であってもよく、または例えば基体に固定もしくは結合されていてもよい。試料は、エリトロポエチンもしくはHIFαまたはその断片の有無を試験するのに適した、あるいはエリトロポエチンもしくはHIFαまたはその断片の内因性レベルを高める分子をスクリーニングするのに適した、いかなる材料も意味することができる。そのような試料を得る方法は、当技術分野のレベルの範囲内である。
「被検者」なる用語は、本明細書において、その最も広い意味で用いられる。被検者には、原核細胞または真核細胞いずれかの単離細胞、または培養中で増殖した組織が含まれうる。特定の態様において、被検者は動物、特にラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ウマ、および霊長類、特にヒトを含む哺乳動物の種から選択された動物である。
本明細書において用いられる「アルキル」とは、1から10個の炭素原子、好ましくは1から5個の炭素原子、より好ましくは1から3個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基で例示される。
「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、-OSO2-NR40R40（各R40は水素またはアルキルである）、-NR40S(O)2-アルキル、-NR40S(O)2-置換アルキル、-NR40S(O)2-アリール、-NR40S(O)2-置換アリール、-NR40S(O)2-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-複素環、-NR40S(O)2-置換複素環、-NR40S(O)2-NR40-アルキル、-NR40S(O)2-NR40-置換アルキル、-NR40S(O)2-NR40-アリール、-NR40S(O)2-NR40-置換アリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-複素環、および-NR40S(O)2-NR40-置換複素環（各R40は水素またはアルキルである）からなる群より独立に選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する、炭素原子1から10個、好ましくは炭素原子1から5個のアルキル基を意味する。
「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む「アルキル-O-」なる基を意味する。
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル-O-」なる基を意味する。
「アシル」とは、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-なる基を意味し、ただし複素環または置換複素環の窒素原子は-C(O)-基に結合しておらず、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
「アミノアシル」あるいは接頭辞としての「カルバモイル」もしくは「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」もしくは「置換カルボキサミド」なる用語は、-C(O)NR42R42（各R42は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、各R42は窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
「アシルオキシ」とは、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-なる基を意味し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
「アルケニル」とは、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から4個の炭素原子を有し、少なくとも1部位、好ましくは1から2部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
「アルキニル」とは、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から3個の炭素原子を有し、少なくとも1部位、好ましくは1〜2部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
「アミノ」とは-NH2なる基を意味する。
「置換アミノ」とは、-NR41R41（各R41基は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環からなる群より独立に選択され、ただし両方のR41が水素であることはないか；またはR41基は窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成してもよい）なる基を意味する。
「アシルアミノ」とは、-NR45C(O)アルキル、-NR45C(O)置換アルキル、-NR45C(O)シクロアルキル、-NR45C(O)置換シクロアルキル、-NR45C(O)アルケニル、-NR45C(O)置換アルケニル、-NR45C(O)アルキニル、-NR45C(O)置換アルキニル、-NR45C(O)アリール、-NR45C(O)置換アリール、-NR45C(O)ヘテロアリール、-NR45C(O)置換ヘテロアリール、-NR45C(O)複素環、および-NR45C(O)置換複素環（R45は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
「カルボニルオキシアミノ」とは、-NR46C(O)O-アルキル、-NR46C(O)O-置換アルキル、-NR46C(O)O-アルケニル、-NR46C(O)O-置換アルケニル、-NR46C(O)O-アルキニル、-NR46C(O)O-置換アルキニル、-NR46C(O)O-シクロアルキル、-NR46C(O)O-置換シクロアルキル、-NR46C(O)O-アリール、-NR46C(O)O-置換アリール、-NR46C(O)O-ヘテロアリール、-NR46C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR46C(O)O-複素環、および-NR46C(O)O-置換複素環（R46は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
「アミノカルボニルオキシ」または接頭辞としての「カルバモイルオキシ」もしくは「置換カルバモイルオキシ」とは、-OC(O)NR47R47（各R47は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環であるか、または各R47は窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである）なる基を意味する。
「アミノカルボニルアミノ」とは、-NR49C(O)NR49-（R49は水素およびアルキルからなる群より選択される）なる基を意味する。
「アリール」または「Ar」とは、一つの環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、炭素原子6から14個の一価芳香族炭素環基を意味し、ただし縮合環は結合点がアリール基であるとの条件で芳香族であってもなくてもよい（例えば、2-ベンゾキサゾリン2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど）。好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、カルボニルアミノチオ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-置換アルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-置換シクロアルキル、-S(O)2-アルケニル、-S(O)2-置換アルケニル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-置換アリール、-S(O)2-ヘテロアリール、-S(O)2-置換ヘテロアリール、-S(O)2-複素環、-S(O)2-置換複素環、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、-OSO2-NR51R51（各R51は水素またはアルキルである）、-NR51S(O)2-アルキル、-NR51S(O)2-置換アルキル、-NR51S(O)2-アリール、-NR51S(O)2-置換アリール、-NR51S(O)2-ヘテロアリール、-NR51S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR51S(O)2-複素環、-NR51S(O)2-置換複素環、-NR51S(O)2-NR51-アルキル、-NR51S(O)2-NR51-置換アルキル、-NR51S(O)2-NR51-アリール、-NR51S(O)2-NR51-置換アリール、-NR51S(O)2-NR51-ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-置換ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-複素環、および-NR51S(O)2-NR51-置換複素環（各R51は水素またはアルキルである）からなる群より選択される、1から4個、好ましくは1〜3個の置換基で置換された、本明細書の定義のアリール基を意味し、ただし各用語は本明細書の定義のとおりである。
「アリールオキシ」とはアリール-O-なる基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
「置換アリールオキシ」とは置換アリール-O-基を意味する。
「アリールオキシアリール」とは-アリール-O-アリールなる基を意味する。
「置換アリールオキシアリール」とは、置換アリールについての前述の定義のとおり、いずれかまたは両方のアリール環上で1から3個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を意味する。
「カルボキシル」とは-COOHまたはその塩を意味する。
「カルボキシルエステル」とは-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリールなる基を意味し、ただしアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書の定義のとおりである。
「シクロアルキル」とは、一つまたは複数の環を有する、炭素原子3から10個の環状アルキル基を意味し、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。
「置換シクロアルキル」とは、オキソ（=O）、チオキソ（=S）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ,アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1から5個の置換基を有するシクロアリール基を意味する。
「シクロアルコキシ」とは-O-シクロアルキル基を意味する。
「置換シクロアルコキシ」とは-O-置換シクロアルキル基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ヘテロアリール」とは環内に炭素原子1から15個、好ましくは炭素原子1から10個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、一つの環（例えばピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフリルが含まれる。
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義した置換基と同じ群より選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」とは-O-ヘテロアリールなる基を意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは-O-置換ヘテロアリールなる基を意味する。
「複素環（heterocycle）」または「複素環（の）（heterocyclic）」とは、環内に炭素原子1から10個、および窒素、硫黄または酸素からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の、一つの環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基を意味し、ただし縮合環系において、結合点が複素環にあるとの条件で、一つまたは複数の環がアリールまたはヘテロアリールであってもよい。
「置換複素環」とは、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ1から3個の置換基で置換された複素環基を意味する。
複素環ヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ぶ）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「ヘテロシクリルオキシ」とは-O-複素環なる基を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは-O-置換複素環なる基を意味する。
「チオール」または「メルカプト」とは-SHなる基を意味する。
「アルキルスルファニル」および「アルキルチオ」とは-S-アルキル（アルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
「置換アルキルチオ」および「置換アルキルスルファニル」とは-S-置換アルキル（置換アルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」とは-S-シクロアルキル（シクロアルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
「置換シクロアルキルチオ」とは-S-置換シクロアルキル（置換シクロアルキルは前述の定義のとおりである）なる基を意味する。
「アリールチオ」とは-S-アリールなる基を意味し、「置換アリールチオ」とは-S-置換アリールなる基を意味し、ただしアリールおよび置換アリールは前述の定義のとおりである。
「ヘテロアリールチオ」とは-S-ヘテロアリールなる基を意味し、「置換ヘテロアリールチオ」とは-S-置換ヘテロアリールなる基を意味し、ただしヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは前述の定義のとおりである。
「複素環チオ」とは-S-複素環なる基を意味し、「置換複素環チオ」とは-S-置換複素環なる基を意味し、ただし複素環および置換複素環は前述の定義のとおりである。
「アミノ酸」なる用語は、任意の天然アミノ酸、ならびに合成類縁体（例えば、D-トレオニンなどの天然アミノ酸のD-立体異性体）およびその誘導体を意味する。α-アミノ酸はアミノ基、カルボキシル基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる特有の基が結合した炭素原子を含む。天然アミノ酸の側鎖は当技術分野において周知で、例えば、水素（例えば、グリシンの場合）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンの場合）、置換アルキル（例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリシンの場合）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンの場合）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンの場合）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンの場合）が含まれる。非天然アミノ酸も、例えば、Williams (ed.), Synthesis of Optically Active .alpha.-Amino Acids, Pergamon Press (1989)；Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990)；Pu et al., J. Amer. Chem. Soc., 56:1280-1283 (1991)；Williams et al., J. Amer. Chem. Soc., 113:9276-9286 (1991)；およびその中で引用されるすべての文献に示されるとおり、当技術分野において公知である。本発明は非天然アミノ酸の側鎖も含む。
「薬学的に許容される塩」とは化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオン由来で、単なる例としてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる。
「プロドラッグ」なる用語は、インビボで除去されて活性薬物、その薬学的に許容される塩またはその生物活性代謝物を提供する、生理学的および生体適合性に除去可能な基を含むよう修飾された、本発明の化合物を意味する。適当な除去可能基は当技術分野において周知で、特に好ましい除去可能基にはグリシン置換基上のカルボン酸部分のエステルが含まれる。好ましくは、そのようなエステルにはアルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリール由来のものなどが含まれる。別の好ましい除去可能基はグリシン置換基上のカルボン酸部分から形成されたアミドである。適当なアミドは式HNR20R21（R20およびR21は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである）のアミン由来である。
前述の定義の置換された基すべてにおいて、置換基をそれ自体への別の置換基で規定することにより生じるポリマー（例えば、それ自体置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書への包含が意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は3である。すなわち、前述の各定義は、例えば、置換アリール基の限界は-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールであるという制限によって拘束される。
同様に、前述の定義は許容されない置換パターン（例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチルまたはエテニルもしくはアセチレン不飽和に対してアルファのヒドロキシル基）を含むことが意図されないことも理解される。そのような許容されない置換パターンは当業者には周知である。
発明の方法
本発明は、HIFαヒドロキシル化を阻害し、それによりHIFを安定化し、HIFにより調節される遺伝子発現を活性化することによって、HIFおよび/またはEPOを調節する方法を提供する。この方法は、貧血、虚血および低酸素状態を含む、HIFおよび/またはEPOに関連する状態の予防、前処置、または治療に適用することができる。
HIF関連状態の治療
虚血および低酸素状態はHIFに関連する二つの状態で、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、および卒中；末梢血管障害、潰瘍、熱傷、および慢性創傷；肺塞栓症；ならびに例えば手術および臓器移植に関連する虚血再灌流傷害を含む、虚血再灌流傷害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一つの態様において、本発明は、特に心筋梗塞、卒中、または腎虚血再灌流傷害に関連する、虚血または低酸素状態の前、その間、または直後にHIFαを安定化する方法を提供する。
一つの局面において、本発明は、様々な虚血および低酸素状態を、特に本明細書に記載の化合物を用いて治療する方法を提供する。一つの態様において、本発明の方法は、虚血または低酸素状態後に投与すると、治療上の利益をもたらす。例えば、本発明の方法は心筋梗塞後の罹患率および死亡率を劇的に低下させ、心臓の構造および性能を著しく改善する。さらに、本発明の方法は肝毒性-虚血性傷害後に投与すると、肝機能を改善する。低酸素は肝疾患、特にエタノールなどの肝毒性化合物に関連する慢性肝疾患における重要な成分である。加えて、HIFαによって誘導されることが知られている遺伝子、例えば、酸化窒素シンターゼおよびグルコース輸送因子-1の発現がアルコール性肝疾患で高まる。（例えば、Areel et al. (1997) Hepatology 25:920-926；Strubelt (1984) Fundam. Appl. Toxicol. 4:144-151；Sato (1983) Pharmacol Biochem Behav 18 (Suppl. 1):443-447；Nanji et al. (1995) Am. J. Pathol. 146:329-334；およびMorio et al. (2001) Toxicol. Appl. Pharmacol. 172:44-51参照）。
したがって、本発明は、虚血または低酸素に関連する状態を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで被検者に投与する段階を含む方法を提供する。一つの態様において、化合物は急性虚血を生じる状態、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性発作、および腎虚血再灌流傷害の直後に投与する。もう一つの態様において、化合物は慢性虚血の発生に関連する状態、例えば、心臓性肝硬変、黄斑変性症、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児呼吸困難症候群、およびうっ血性心不全と診断された患者に投与する。さらにもう一つの態様において、化合物は外傷または傷害の直後に投与する。
もう一つの局面において、本発明は、虚血または低酸素状態を発生するリスクが高い患者、例えば、アテローム性動脈硬化症などのリスクが高い個人を、本明細書に記載の化合物を用いて治療する方法を提供する。アテローム性動脈硬化症の危険因子には、例えば、高脂血症、喫煙、高血圧、真性糖尿病、高インスリン血症、および腹部脂胖症が含まれる。したがって、本発明は、虚血性組織損傷を予防する方法であって、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、それが必要な患者に投与する段階を含む方法を提供する。一つの態様において、化合物は素因となる状態、例えば、高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全、および全身性硬化症に基づいて投与することができる。
一つの特定の態様において、損傷組織、創傷、および潰瘍における血管新生および/または肉芽組織形成を高めるために、この方法を用いる。例えば、本発明の化合物は、創傷治癒における肉芽組織形成を刺激する際に有効であることが明らかにされている。肉芽組織は新しく形成された漏出性血管ならびにフィブリノゲンおよび血漿フィブロネクチンなどの血漿タンパク質の一時的間質を含む。炎症細胞、血小板、および活性化内皮からの成長因子の放出は、線維芽細胞および内皮細胞の移動ならびに肉芽組織内の増殖を刺激する。血管新生または神経性刺激が損なわれると、潰瘍化が起こることがある。本発明の方法は、肉芽組織形成を促進する際に有効である。したがって、本発明は、例えば梗塞による組織損傷、例えば外傷もしくは傷害により誘導された創傷、または障害、例えば糖尿病の結果として生じた慢性創傷もしくは潰瘍を有する患者を治療する方法を提供する。この方法は、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、それが必要な患者に投与する段階を含む。
もう一つの局面において、本発明は、被検者を前処置して虚血または低酸素に関連する組織損傷の発生を低下または予防するために、化合物を用いる方法を提供する。本発明の方法は、虚血または低酸素に関連する状態の直前に投与すると、治療上の利益をもたらす。例えば、本発明の方法を心筋梗塞の誘導前に適用すると、心臓の構造および性能の統計学的に有意な改善が見られる。さらに、本発明の方法は、虚血再灌流傷害の直前およびその間に投与すると、治療上の利益をもたらし、腎不全に関連する診断パラメーターを著しく低下させる。
したがって、本発明は、被検者を前処置して虚血または低酸素に関連する組織損傷の発生を低下または予防する方法であって、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、虚血性障害、例えば心筋梗塞の病歴を有するか、または切迫虚血、例えば狭心症の症状を有する患者に投与する段階を含む方法を提供する。もう一つの態様において、化合物は虚血の可能性を示唆する物理的パラメーターに基づき、例えば、全身麻酔下に置かれた、または一時的に高所で働いている個人に投与することができる。さらにもう一つの態様において、化合物は、臓器供与者を前処置するため、および移植前に体から摘出された臓器を受容者内で維持するために、臓器移植片において用いることもできる。
過去の研究により、本発明において用いられる特定の化合物は、プロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼの有効な阻害剤であることが明らかにされている。最初の梗塞または創傷からの回復には壊死領域内の結合組織沈着が必要であると認められているが、本発明では瘢痕形成に関して治療の有害作用は認められない。したがって、低酸素性組織損傷および線維症の治療および予防に対して、本発明の特定の化合物によって提供される利益に基づき、本発明は後の反応性線維症を伴う虚血または低酸素、例えば、心筋梗塞およびその結果のうっ血性心不全を含む、虚血または低酸素に関連する状態の治療または予防への「二重療法」アプローチを企図する。この方法は、複数の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼおよびプロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼを、同じ特異性または異なる特異性で阻害する一つの化合物を用いてもよい。または、この方法は、各化合物が一つだけの2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素を特異的に阻害する、例えば、一つの化合物はHIFプロリルヒドロキシラーゼを特異的に阻害し、第二の化合物はプロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼを特異的に阻害する、化合物の組み合わせを用いてもよい。
一つの局面において、本発明の化合物は一つまたは複数の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素を阻害する。一つの態様において、化合物は少なくとも二つの2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼファミリーメンバー、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼおよびHIFアスパラギンヒドロキシラーゼ（FIH-1）を、同じ特異性または異なる特異性で阻害する。もう一つの態様において、化合物は一つの2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼに特異的で、他のファミリーメンバーに対してはほとんど、または全く特異性を示さない。
化合物は様々な他の治療アプローチとの組み合わせで投与することができる。一つの態様において、化合物はもう一つの2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ阻害剤と共に投与し、ただし二つの化合物は個々の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼファミリーメンバーに対して区別できる特異性を有する。二つの化合物は、一方の他方に対する一定の比率で同時に投与してもよい。所与の治療経過または特定の被検者に適当な比率の決定は、当業者の技術レベルの範囲内である。または、二つの化合物を治療の時間経過中、例えば、心筋梗塞後に連続して投与してもよい。特定の態様において、一つの化合物はHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害し、第二の化合物はプロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害する。もう一つの特定の態様において、一つの化合物はHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害し、第二の化合物はHIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害する。もう一つの態様において、化合物を異なる作用機作を有する別の治療薬、例えば、ACE阻害剤（ACEI）、アンギオテンシン-II受容体遮断薬（ARB）、スタチン、利尿薬、ジゴキシン、カルニチンなどと共に投与する。
EPO関連状態の治療
本発明は、内因性エリトロポエチン（EPO）を増加させる方法を提供する。これらの方法は、インビボ、例えば血漿中で、またはインビトロ、例えば細胞培養馴化培地中で適用することができる。本発明はさらに、例えば貧血および神経障害に関連する状態を含む、EPO関連状態を予防、前処置、または治療するために、内因性EPOレベルを上昇させる方法を提供する。貧血に関連する状態には、急性または慢性腎疾患、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス、例えばHIV、細菌、または寄生虫による感染；炎症などが含まれる。貧血性の状態にはさらに、例えば、放射線療法、化学療法、透析、および手術を含む処置または治療に関連するものも含まれうる。貧血に関連する障害にはさらに、小赤血球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害で見られるような、異常なヘモグロビンおよび/または赤血球が含まれる。
本発明の方法は、特定の治療または処置を、予防的または同時に受けている被検者、例えば、アジドチミジン（ジドブジン）もしくは他の逆転写酵素阻害剤で治療中のHIV感染貧血患者、環状シスプラチンもしくは非シスプラチン含有化学療法剤の投与を受けている貧血癌患者、または手術を計画されている貧血もしくは非貧血患者において、内因性EPOを増加させるために用いることができる。内因性EPOを増加させる方法は、卒中、外傷、てんかん、脊髄損傷、および神経変性障害を含むが、それらに限定されるわけではない、神経損傷または神経組織変性を伴うEPO関連状態を予防、前処置、または治療するためにも用いることができる。
加えて、この方法は、手術を計画されている貧血または非貧血患者において、同種輸血の必要性を減らすため、または手術前の血液保存を促進するため、内因性EPOを増加させるために用いることができる。術前自己血供与後に典型的に起こるヘマトクリットのわずかな低下は、内因性EPOまたは代償性赤血球形成の増大を刺激することはない。しかし、内因性EPOの術前刺激は高いヘマトクリットレベルを維持しつつ、赤血球量および自己供与量を効果的に高めると考えられ、そのような方法が本明細書において特に企図される。一部の外科的集団、特に手術で2リットルを越える血液損失を経験している個人において、本発明の方法を同種血液曝露を減らすために適用可能であると考えられる。Crosby (2002) Amer. J. Therap. 9:371-376.
本発明の方法は、運動性能を増強する、運動能力を改善する、および有酸素状態を促進または増強するためにも用いることができる。そのような方法は、例えば、運動家が訓練を促進するために、また軍人が例えばスタミナおよび持久力を改善するために、用いることができる。
本発明の方法は、インビトロで処理した培養細胞からの培地中、およびインビボで処理した動物からの血漿中で、内因性エリトロポエチンレベルを高めることが明らかにされている。腎臓は体内の主なエリトロポエチン供給源であるが、脳、肝臓、および骨髄を含む他の臓器も適当な刺激によりエリトロポエチンを合成することができ、実際に合成している。本発明の方法を用いて、内因性エリトロポエチン発現を、脳、腎臓、および肝臓を含む体の様々な臓器で高めることができる。事実、本発明の方法は、両側腎摘除を行った動物でも内因性エリトロポエチンレベルを上昇させる。
本発明の方法は、腎機能が損なわれている場合でも、エリトロポエチンレベルを高めうることを示している。本発明はエリトロポエチンが産生されるメカニズムによって制限されることはないが、エリトロポエチン分泌の低下は腎不全において典型的に見られ、おそらくは流動/再灌流の増大による腎組織の低酸素状態が原因と思われる。Priyadarshi et al. (2002) Kidney Int. 61:542-546.
さらに、本発明の方法は、インビボで処理した動物のヘマトクリットおよび血液ヘモグロビンを上昇させる。本発明の方法で用いた化合物に反応しての血漿EPO、ヘマトクリット、および血液ヘモグロビンの上昇は用量感受性である；しかし、本発明の化合物に対する一定の制御された反応レベルが得られる投与法を確立することができる。さらに、本発明の化合物による治療は、例えば、化学療法剤シスプラチンなどの有毒化合物によって誘導された、または血液損失、例えば外傷、傷害、寄生虫、もしくは手術が原因の貧血を治すことができる。
本発明の化合物で処理した動物において、ヘマトクリットおよび血液ヘモグロビンの上昇の前に、血中の循環幼若赤血球（網状赤血球）のパーセンテージ上昇が起こる。したがって、本発明は、例えばPelham and Jackson. Eur. J. Biochem. 67:247-256 (1976)に記載のとおり、無細胞網状赤血球溶解産物を生成するための、動物の血中網状赤血球レベルを高める方法における本発明の化合物の使用を企図する。動物、例えばウサギなどで、本発明の化合物単独または、例えばアセチルフェニルヒドラジンなどの別の化合物との組み合わせで処理することにより、循環網状赤血球レベルが上昇する。血液を採取し、網状赤血球を遠心分離によりペレット化し、蒸留水で溶解する。抽出物を当業者には公知の任意の方法を用いてさらに処理してもよい。例えば、Jackson and Hunt (1983) Methods Enzymol. 96:50-74参照。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、下記の一般法および手順を用いて調製することができる。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧など）が示されている場合、特に明記されない限り、他の処理条件も用いうることが理解されると思われる。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は当業者であれば日常的な最適化法によって決定することができる。
加えて、当業者には明らかであるとおり、特定の官能基を望ましくない反応から保護するために、通常の保護基が必要であると考えられる。様々な官能基のための適当な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、およびその中の引用文献に記載されている。
さらに、本発明の化合物は典型的に一つまたは複数のキラル中心を含む。したがって、望まれる場合には、そのような化合物は純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を多く含む混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体（および立体異性体を多く含む混合物）はすべて、特に明記されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または立体異性体を多く含む混合物）は、例えば、光学活性な出発原料または当技術分野において周知の立体選択的試薬を用いて調製することができる。または、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することもできる。
本発明の化合物は、下記のスキーム1に示すとおり、好ましくは、アミノ実体および置換イソキノリン酢酸誘導体を通常のカップリング条件下で混合する収束的合成プロトコルによって調製する：
スキーム1
Figure 2006527200
R、R'、R''、R'''、R1、R2、R3、R4、R5、およびRaは本明細書の定義のとおりである。
Pg1とはt-ブチルエステルまたはオルトエステルなどの適当な保護基を意味する。
具体的には、スキーム1において、適当に置換された3-保護カルボキシルイソキノリン、化合物1を、少なくとも化学量論量、好ましくは過剰の置換アミンまたはそのN-アルキル誘導体、化合物2と混合する。反応を当技術分野において周知の通常のカップリング条件下で実施する。一つの態様において、反応を高い反応温度、好ましくは還流点で、メタノール中ナトリウムメトキシド存在下で実施する。反応を、実質的に完了する（典型的には約1から48時間以内に起こる）まで続ける。反応完了後、化合物3を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ；または精製および/または単離することなく次の段階で用いてもよい。
または、置換3-保護カルボキシルイソキノリン、化合物1と、置換アミンまたはそのN-アルキル誘導体、化合物2とのカップリングは、当技術分野において周知の通常のペプチドカップリング法によって進めることもできる。このカップリング反応は典型的には、カルボジイミド、BOP試薬（ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）などの周知のカップリング試薬を用いて実施する。適当なカルボジイミドには、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド（DECI）などが含まれる。望まれる場合には、例えば、Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)に記載のものを含む、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー支持形も用いることができる。加えて、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの周知のカップリング促進剤を用いて、カップリング反応を促進することもできる。
このカップリング反応は、典型的には、化合物1（典型的には遊離酸として）を約1から約2当量のカップリング試薬および少なくとも1当量、好ましくは約1から約1.2当量の化合物2と、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中で接触させることにより実施する。一般に、この反応は約0℃から約37℃の範囲の温度で、約12から約24時間行う。反応完了後、化合物3を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収する。
または、置換3-保護カルボキシルイソキノリン、化合物1を酸ハロゲン化物に変換し、この酸ハロゲン化物を化合物2とカップリングさせて化合物3を得ることもできる。化合物1の酸ハロゲン化物は、化合物1を塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンもしくは五塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物と、または好ましくは塩化オキサリルと、通常の条件下で接触させることにより調製することができる。一般に、この反応は約1から5モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルを、ニートまたはジクロロメタンもしくは四塩化炭素などの不活性溶媒中で用い、約0℃から約80℃の範囲の温度で約1から約48時間実施する。DMFなどの触媒をこの反応において用いてもよい。
次いで酸ハロゲン化物（示していない）を少なくとも1当量、好ましくは約1.1から約1.5当量の化合物2と、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約-70℃から約40℃の範囲の温度で約1から約24時間接触させる。好ましくは、この反応は反応中に生成する酸を捕捉するために適当な塩基存在下で実施する。適当な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチル-モルホリンなどの3級アミンが含まれる。または、反応は、水酸化ナトリウムなどの水性アルカリを用いた、ショッテン-バウマン型の条件下で実施することもできる。反応完了後、化合物3を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収する。
一つの態様において、イソキノリン環系の窒素原子を通常の技術により酸化し、対応するN-オキシド化合物、化合物4および5を得ることができる。酸化はm-クロロ過安息香酸または過酸化水素などの通常の酸化剤を通常の条件下で用いて進めることができる。スキーム1に示すとおり、N-オキシドの形成は置換3-保護カルボキシルイソキノリン、化合物1、または化合物3のいずれかで起こりうる。
スキーム1に見られる反応で用いるための出発原料は、市販されているか、または当技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、グリシンならびにザルコシン、N-エチルグリシンなどのN-アルキルグリシンはAldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USAから市販されている。（「Aldrich」）。
置換イソキノリン酢酸の合成も当技術分野において周知で、例えば、Weidmann, et al.、米国特許第6,093,730号により詳細に記載されており、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。そのような誘導体調製のための一つの特定の方法を、下記のスキーム2に示す：
スキーム2
Figure 2006527200
具体的には、スキーム2において、市販の4-フェニルスルファニル-フタロニトリル、化合物6を、50％KOH水溶液/メタノールの1：1混合物による処理などの通常の条件下で加水分解して、対応する二酸、化合物7を得る。反応を、実質的に完了する（典型的には約48から96時間以内に起こる）まで続ける。反応完了後、得られた二酸、化合物7を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ；または精製および/または単離することなく次の段階で用いてもよい。
化合物7を化学量論的当量のグリシン存在下で環化させる。反応は、まず試薬の均質混合物を生成し、次いで混合物を高温まで加熱して溶融塊を生成することにより、固相で実施する。好ましくは、反応は200℃以上、より好ましくは約210℃から約220℃に加熱する。反応を、実質的に完了する（典型的には約48から96時間以内に起こる）まで続ける。反応完了後、得られたフタルイミド、化合物8を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ；または精製および/または単離することなく次の段階で用いてもよい。
化合物8の通常のエステル化により化合物9（R8はアルキルである）とする。次いで、この化合物を塩基性条件下で環拡大に供する。具体的には、化合物9を化学量論的過剰、好ましくは2当量の、ナトリウムブトキシドなどのナトリウムまたはカリウムアルコキシドと、n-ブタノールなどの適当な溶媒中で接触させ、約70℃から約120℃、好ましくは約95℃から約100℃の高温で維持する。反応を、実質的に完了する（典型的には約0.5から6時間以内に起こる）まで続ける。反応完了後、得られたイソキノリン異性体、化合物9および10を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ；または精製および/または単離することなく次の段階で用いてもよい。
上に示した反応条件は、エステル官能基（R8がn-ブチルでない場合）のエステル交換を引き起こしうる。いかなる場合でも、エステル基のアルキル部分は化合物9のカルボキシル官能基の適当な保護基としてはたらき、スキーム1の化合物1ではPg1として示している。
明らかであるとおり、1位のヒドロキシ官能基を当技術分野において周知の多くの誘導体化スキームにかける。適当な誘導体化には、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、置換ヘテロシクロキシ、ハロゲン化、脱ハロゲン化（この位置に水素を提供）、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール生成物の生成が含まれる。さらに、ヒドロキシル基を当技術分野において認められている方法を用いて修飾し、ハロ置換基を適当なアミンと反応させて得ることができる-N(R7)R6誘導体とすることもできる。同様に、スルファニルおよび酸化スルファニル誘導体を、ヒドロキシル基を五硫化リン、ローソン試薬などと反応させるなどの通常の方法によって調製することができ、その後任意に、得られたスルフヒドリル基をヨウ化エチルなどのアルキル化剤と反応させて、アルキルスルファニル誘導体を得る。スルファニル誘導体はさらに、m-クロロ過安息香酸などの標準の過酸試薬で酸化してもよい。
さらに、イソキノリン化合物のフェニル環上の置換を、出発原料を適当に選択することにより行う。4-フェノキシ-フタロニトリル（Aldrich）などの、これらの出発原料の多くは市販されている。または、4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-フタロニトリルなどの化合物は当技術分野において認められた技術により調製することができる。
または、市販の置換無水フタル酸またはフタル酸をスキーム1の化合物7の代わりに用いることもできる。そのような無水物には、例えば、無水3-フルオロフタル酸（Aldrich）、無水3-ニトロフタル酸（Aldrich）、無水3-クロロフタル酸（TCI America, Portland OR 97203「TCI」)などが含まれる。そのような酸には、例えば、4-トリフルオロメチル-フタル酸（TCI）などが含まれる。
試験および投与
生物学的試験
本発明の化合物の生物活性を、いかなる通常の公知の方法を用いて評価することもできる。適当なアッセイ法は当技術分野において周知である。下記のアッセイは例として示すにすぎず、限定を意図するものではない。本発明の化合物は下記のアッセイの少なくとも一つにおいて活性である。
細胞によるHIFα安定化アッセイ
様々な組織由来のヒト細胞を35mm培養皿に別々に播種し、標準的培地、例えば、DMEM、10％FBS中、37℃、20％O2、5％CO2で培養した。細胞層がコンフルエントに達した時点で、培地をOPTI-MEM培地（Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA）に換え、細胞層を20％O2、5％CO2中、37℃で約24時間インキュベートした。次いで、化合物または0.013％DMSOを既存の培地に加え、インキュベーションを終夜続けた。
インキュベーション後、培地を取り出し、遠心分離にかけ、分析のために保存した（下記のVEGFおよびEPOアッセイ参照）。細胞を冷リン酸緩衝化食塩水（PBS）中で二回洗浄し、次いで1mlの10mMトリス（pH7.4）、1mM EDTA、150mM NaCl、0.5％IGEPAL（Sigma-Aldrich, St. Louis MO）、およびプロテアーゼ阻害剤混合物（Roche Molecular Biochemicals）中、氷上で15分間溶解した。細胞溶解産物を3,000×g、4℃で5分間遠心分離し、細胞質ゾル画分（上清）を回収した。核（ペレット）を再懸濁し、100μlの20mM HEPES（pH7.2）、400mM NaCl、1mM EDTA、1mMジチオスレイトール、およびプロテアーゼ混合物（Roche Molecular Biochemicals）中で溶解し、13,000×g、4℃で5分間遠心分離し、核タンパク質画分（上清）を回収した。
核画分をHIF-1αについて、QUANTIKINEイムノアッセイ（R&D Systems, Inc., Minneapolis MN）を製造者の指示に従い用いて分析した。
細胞によるVEGFおよびEPO ELISAアッセイ
前述の細胞培養物から回収した馴化培地を、血管内皮成長因子（VEGF）および/またはエリトロポエチン（EPO）発現について、適当なQUANTIKINEイムノアッセイ（R&D Systems）を製造者の指示に従い用いて分析した。
酸素消費アッセイ
酸素センサー細胞培養プレート（BD Biosciences）は、酸素非存在下で蛍光がより強いルテニウム複合体を含む。したがって、プレート中に酸素消費細胞が存在すると蛍光の読み取り値が上昇し、平衡を低い酸素飽和および高い蛍光へと変化させる。ヒドロキシル化を阻害することによりHIFを安定化する化合物は、ヒドロキシル化事象そのものにより消費される酸素を減少させ、かつ/または細胞代謝を好気的から嫌気的エネルギー産生へとシフトさせることにより、酸素消費を低下させることが期待される。
アデノウイルス形質転換胎児腎上皮（293A）または子宮頸上皮腺癌（HeLa）由来のヒト細胞（American Type Culture Collection, Manassas VA）を培地（高グルコースDMEM（Mediatech, Inc., Herndon VA）、1％ペニシリン/ストレプトマイシン混合物（Mediatech）、1％ウシ胎仔血清）中、37℃、10％CO2でコンフルエントになるまで培養した。細胞を回収し、培地に500,000細胞/mlの密度で再懸濁した。細胞懸濁液をOxygen Biosensor 96穴細胞培養プレート（BD Biosciences, Bedford MA）の各ウェルに0.2ml/ウェルで分配した。三つ組のウェルに下記の処理剤を10μl量で加えた：（1）0.5％DMSO；（2）200μMドデシル硫酸ナトリウム；または（3）1、10、または50μM化合物。
培養物を37℃、10％CO2で72時間インキュベートし、次いでプレートをFL600蛍光計（Biotek Instruments, Inc., Winooski VT）により励起波長485nm、発光波長590nmで読み取った。データをDMSO対照（O2消費）または450nmの波長での吸光度（WST-1）に対するfold changeの関数としてプロットし、記述統計解析をEXCELソフトウェア（Microsoft Corporation, Bellevue WA）を用いて実施した。
HIF-PH2（PHD2）アッセイ
材料
HIF-PH2（EGLN1）をHi5細胞から発現させ、SPイオン交換クロマトグラフィカラムを通して部分精製した。ケトグルタル酸□-[1-14C]-ナトリウム塩はPerkin-Elmerから入手した。アルファケトグルタル酸ナトリウム塩はSIGMAから購入した。HPLC精製DLD19ペプチド（アセチル-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL-CONH2）はSynpepにより製造された。
HIF-PH2（EGLN1）を昆虫Hi5細胞から発現させ、SPイオン交換クロマトグラフィカラムを通して部分精製した。酵素活性を、Kivirikko and Myllyla (1982, Methods Enzymol 82:245-304）によって記載されたアッセイを用い、14CO2を捕捉することにより求めた。アッセイ反応液は50mM HEPES（pH7.4）、100μM α-ケトグルタル酸ナトリウム塩、0.30μCi/mlケトグルタル酸μ-[1-14C]-ナトリウム塩；Perkin Elmer, Wellesley MA）、40μM FeS04、1mMアスコルビン酸塩、1541.8ユニット/ml カタラーゼを含み、50μMペプチド基質（アセチル-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL-CONH2）および様々な濃度の本発明の化合物は含む場合と含まない場合があった。反応をHIF-PH2酵素の添加により開始した。
ペプチド依存性のパーセントターンオーバーを、基質ペプチド存在下でのパーセントターンオーバーからペプチド非存在下でのパーセントターンオーバーを差し引くことにより計算した。阻害パーセントおよびIC50を、所与の阻害剤濃度でのペプチド依存性パーセントターンオーバーを用いて計算した。各阻害剤のIC50の計算を、GraFitソフトウェア（Erithacus Software Ltd., Surrey UK）を用いて行った。
薬学的製剤および投与経路
本発明の組成物は、直接、または当技術分野において周知のとおり、適当な担体もしくは賦形剤と共に薬学的組成物で送達することができる。本発明の治療法は、本発明の化合物の有効量を、例えば慢性腎不全、糖尿病、癌、AIDS、放射線療法、化学療法、腎臓透析、または手術による貧血を有する、またはそのリスクが高い被検者に投与する段階を含みうる。好ましい態様において、被検者は哺乳動物被検者であり、最も好ましい態様において、被検者はヒト被検者である。
そのような薬剤の有効量は、最も有効かつ好都合な投与経路および最も適当な製剤と同様、日常的実験によって容易に決定することができる。様々な製剤および薬物送達系は当技術分野において利用可能である。例えば、Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, supra参照。
適当な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、鼻、または腸投与および筋肉内、皮下、髄内注射、ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達が含まれうる。薬剤またはその組成物は、全身ではなく局所に投与してもよい。例えば、適当な薬剤を注射により、またはデポーもしくは徐放製剤などの標的指向薬物送達系で送達することができる。
本発明の薬学的組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、包括、または凍結乾燥法などの、当技術分野において周知のいかなる方法によっても製造することができる。前述のとおり、本発明の組成物は、賦形剤および薬学的使用のために活性分子の製剤への加工を容易にする補助剤などの一つまたは複数の薬学的に許容される担体を含むことができる。
適当な製剤は選択する投与経路に依存する。例えば、注射のために、組成物は水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝液などの、生理的適合性緩衝液中で製剤することができる。経粘膜または鼻投与のために、浸透すべきバリアに対して適当な浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は当技術分野において一般に公知である。本発明の好ましい態様において、本化合物は経口投与を意図した製剤に調製される。経口投与のために、化合物は活性化合物を当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と混合することにより、容易に製剤することができる。そのような担体は、本発明の化合物を被検者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤可能にする。組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物に製剤してもよい。
経口使用のための薬学的製剤は固体賦形剤として得ることができ、望まれる場合には適当な補助剤を加えた後、任意に得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠の核を得る。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン（PVP）などのセルロース製剤などの充填剤である。望まれる場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。同様に、ドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤も含むことができる。
糖衣錠の核には適当なコーティングが施される。このために、濃縮糖溶液を用いてもよく、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるため、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素を加えてもよい。
経口投与のための薬学的製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定化剤との混合物で含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に溶解または懸濁してもよい。加えて、安定化剤を加えることもできる。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適した剤形であるべきである。
一つの態様において、本発明の化合物は皮膚パッチを通してなどの経皮、または局所投与することができる。一つの局面において、本発明の経皮または局所製剤は、一つまたは複数の浸透促進剤または送達された化合物の移動を促進する物質を含む他のエフェクターをさらに含むこともできる。経皮または局所投与は、例えば、部位特異的送達が望まれる場合に好ましいと考えられる。
吸入による投与のために、本発明に従って用いるための化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または任意の他の適当なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、適当な用量単位は計った量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器または注入器で用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを調製することもできる。これらは典型的には化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む。
注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤された組成物は、単位剤形、例えば、保存剤を加えたアンプルまたは複数用量容器中で提供することができる。組成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤用物質を含んでいてもよい。非経口投与用の製剤には、水溶液または水溶性型の他の組成物が含まれる。
活性化合物の懸濁液は適当な油性注射用懸濁液としても調製することができる。適当な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油およびオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストリンなどの、懸濁液の粘性を高める物質を含んでいてもよい。任意に、懸濁液は、高濃度溶液の製剤を可能にするため、適当な安定化剤または化合物の溶解性を高める物質を含むこともできる。または、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば発熱原を含まない滅菌水で構成するための粉末の形であってもよい。
前述の通り、本発明の組成物はデポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用製剤は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に製剤してもよく、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤してもよい。
本発明の疎水性分子に適した担体は、当技術分野において周知で、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーと、水相とを含む共溶媒系が含まれる。共溶媒系はVPD共溶媒系であってもよい。VPDは、3％w/vベンジルアルコール、8％w/v非極性界面活性剤ポリソルベート80、および65％w/vポリエチレングリコール300を無水エタノール中で規定量とした溶液である。VPD共溶媒系（VPD:5W）は5％デキストロース水溶液で1：1に希釈したVPDからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を溶解する際に有効で、全身投与した場合に毒性が低い。当然のことながら、共溶媒系の比率はその溶解性および毒性の特徴を損なうことなく、大幅に変動することがある。さらに、共溶媒成分の同一性も変動しうる。例えば、ポリソルベート80の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いてもよく、ポリエチレングリコールの割合が変動することもあり、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを用いることもあり、デキストロースの代わりに他の糖類または多糖を用いてもよい。
または、疎水性材料の他の送達系を用いてもよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物の送達媒体または担体の周知の例である。リポソーム送達系は遺伝子送達系の文脈で前述している。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができるが、通常は毒性が高いという代償を伴う。加えて、化合物は、投与する組成物の有効量を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することもできる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者には利用可能である。徐放カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から100日以上にわたって化合物を放出することになる。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化の別の戦略を用いてもよい。
本発明の治療法において用いるいかなる組成物についても、治療上有効な用量は最初に当技術分野において周知の様々な技術を用いて確立することができる。例えば、細胞培養アッセイにおいて、動物モデルで用量を調合し、細胞培養においてもとめたIC50を含む循環濃度範囲を得ることができる。ヒト被検者にとって適当な用量範囲は、例えば、細胞培養アッセイおよび他の動物試験から得たデータを用いて決定することができる。
薬物の治療上有効な量とは、被検者の症状の軽減または生存の延長をもたらす薬物の量を意味する。そのような分子の毒性および治療上の有効性は、細胞培養または実験動物における標準の薬学的方法により、例えば、LD50（集団の50％に対して致死的となる用量）およびED50（集団の50％で治療上有効な用量）をもとめることにより評価することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数で、LD50/ED50の比で表すことができる。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
用量は好ましくは毒性がほとんど、またはまったくなく、ED50を含む循環濃度の範囲内にはいる。用量は、用いる剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。厳密な製剤、投与経路、および用量は、被検者の状態の詳細を考慮して、当技術分野において公知の方法により選択すべきである。
用量および投与間隔は、望まれるとおり内因性エリトロポエチン血漿レベルを調節するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（MEC）が得られるよう、個々に調節することができる。MECは各化合物で変動することになるが、例えば、インビトロデータから推定することができる。MECを得るために必要な用量は、個人の特徴および投与経路に依存することになる。薬剤またはその組成物は、治療期間の約10〜90％、好ましくは治療期間の約30〜90％、最も好ましくは50〜90％の間、血漿レベルをMECよりも高く維持する投与法を用いて投与すべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関係しないこともある。または、内因性エリトロポエチンの刺激は1）初期負荷量と、続いて維持用量を投与すること、2）標的範囲内のエリトロポエチンレベルを速やかに得るための誘導用量と、続いて所望の標的範囲内のヘマトクリットを維持するための、より低い維持用量を投与すること、または3）繰り返して間欠的に投与することにより、達成することができる。
投与する薬剤または組成物の量は、当然のことながら、治療中の被検者の性別、年齢、および体重、苦痛の重症度、投与様式、ならびに処方する医師の判断を含む様々な因子に依存することになる。
本発明の組成物は、望まれる場合には、活性成分を含む一単位または複数単位の剤形を含む、パックまたはディスペンサー装置で提供することもできる。そのようなパックまたは装置は、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むこともできる。パックまたはディスペンサー装置には、投与の説明書が添付されていてもよい。適合性薬学的担体中で製剤された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適当な容器に入れ、適応状態の治療用にラベルをつけることもできる。ラベルに示す適当な状態には、貧血が主な適応症である状態、障害、または疾患の治療が含まれていてもよい。
本発明のこれら、および他の態様は、本明細書の開示を考慮すれば、当業者には容易に思いつくもので、特に企図される。
実施例
本発明はさらに、下記実施例を参照することにより理解される。実施例は、本発明の単なる例示である。本発明は、例示した態様による範囲に限定されない。例示した態様は、本発明の1つの局面を示したものにすぎない。機能的に等価ないずれの方法も本発明の範囲内である。本明細書で記述した改変に加え、本発明の様々な改変が、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような改変は添付の請求の範囲内に含まれる。
特に記載がなければ、温度は全て摂氏温度である。また、これらの実施例および他の箇所において、略語は下記の意味を有する：
μl=マイクロリットル
amu=原子質量単位
atm=気圧
bs=ブロードな一重項
ClCO2iBu=イソブチルクロロホルマート
ClCONMe2=ジメチルカルバミン酸クロリド
conc.=濃
d=二重項
DABCO=ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン
dd=二重項の二重項
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2SO4=硫酸エチル
EtI=ヨウ化エチル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HATU=N-ジメチルアミノ-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド
HBTU=1-H-ベンゾトリアゾリウム
Hz=ヘルツ
M=モル
m=多重項
Me2SO4=硫酸メチル
Me3OBF4=トリメチルボロキシン
MeI=ヨウ化メチル
MeOCH2I=ヨードメトキシメタン
MeOH=メタノール
MeONa=ナトリウムメトキシド
mg=ミリグラム
MHz=メガヘルツ
min=分
ml=ミリリットル
mmol=ミリモル
N=規定
NaOMe=ナトリウムメトキシド
n-Buli=n-ブチルリチウム
n-BuOH=n-ブタノール
NEt3=トリエチルアミン
PhCH2Br=ブロモメチルベンゼン
q=四重項
quint=五重項
r.t.=室温
Rf=保持因子
s=秒
t=三重項
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
wt%=重量%
実施例A-1
(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a.(S)-2-[6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)0.33g、トリエチルアミン0.5ml、HATU 0.38g、および市販のL-アラニンメチルエステル塩酸塩0.151gをCH2Cl2 15ml中、室温で18時間撹拌すると、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤=4:1のヘキサン-EtOAc)後、0.220gの(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルが白色固体として得られた。MS-(+)-ion、M+1=415.8amu
b.(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-1a)で記述した(S)メチルエステル0.200gおよび1.5M NaOHのメタノール溶液15mlを室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。水層を塩酸により酸性化してpH〜1とし、得られた沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン(70℃)で乾燥させると、0.174gの(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸がオフホワイトの固体として得られた。MS-(+)-ion、M+1=401.0amu
実施例A-2
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
a.(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸ブチルエステル
ブタノール160ml、(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸20.0g(94.6mmol)、および濃硫酸2.0mlの混合物を撹拌しながら24時間還流させた。その後、重炭酸ナトリウム5gを少しずつ添加し、室温で5分間撹拌し続け、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水100mlと酢酸エチル100mlとの間で分配させた。有機相を塩類溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった油が得られ、後に固化させると、24.02gの標題化合物が得られた。MS-(+)-ion：M+1=261.9amu
b.1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム4.41g(190mmol)をn-ブタノール250mlに撹拌しながら溶解させた。ナトリウムが完全に溶解した後、溶液を室温まで冷却させ、ブタノール150mlに溶解した24.0g(91.9mmol)の(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸ブチルエステルの溶液を撹拌しながら添加した。溶液を30分以内に100℃まで加熱し、この温度で1時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、室温で18時間保存した。その後、2Nの塩酸水溶液を撹拌しながら添加することにより、混合物のpHを2〜3に調節した。撹拌を30分間続け、その後、固体成分を吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、50℃で乾燥させると、17.75gの標題化合物が白色固体として得られた。MS-(+)-ion：M+1=262.1amu
c.1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル17.3g(66.2mmol)およびオキシ塩化リン100mlの混合物を室温で1時間撹拌し、その後、徐々に撹拌しながら、2時間にわたり、還流温度まで加熱した。混合物を30分間撹拌しながら穏やかに還流させた。室温まで冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル100mlに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液300mlに撹拌しながら注ぎ入れた。形成した沈澱を真空濾過により除去した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル3×100mlで抽出した。水相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、真空で蒸発させると、後に固化する褐色油が得られた。標題化合物11.37gが得られた。
Figure 2006527200
d.1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル9.23g(33mmol)、2.5N水酸化ナトリウム溶液90ml、水(20ml)およびエタノール(110ml)の混合物を撹拌しながら、2時間還流させた。その後、濃塩酸水溶液を添加することにより、混合物のpHを2に調節した。添加中、氷浴で冷却することにより混合物の温度を20℃に保持した。その後、撹拌を1時間続け、その後、固体成分を真空濾過により分離した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空、85℃で乾燥させると、白色の粉末が得られた。6.64gの標題化合物が得られた。MS-(+)-ion：M+1=224.1amu
e.(R)-3-tert-ブトキシ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸45mg(0.2mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イル-(ビス-ジメチルアミノ-メチレン)-オキソニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)76mg(0.2mmol)、(R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩50.8mg(0.2mmol)およびジクロロメタン1mlの混合物に、エチル-ジイソプロピル-アミン122.5μl(0.7mmol)を撹拌しながら添加した。撹拌を室温で40時間続けた。生成物を反応混合物から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を使用して単離すると、無色油が得られた。27mgの標題化合物が得られた。MS-(+)-ion：M+1=422.8amu
f.(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
(R)-3-tert-ブトキシ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル27mg(0.06mmol)およびトリフルオロ酢酸2mlの混合物を、2時間室温で撹拌した。その後、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で蒸発させ、残渣を無水エタノール2mlに溶解し、溶液を真空で濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。27mgの標題化合物が得られた。MS-(+)-ion：M+1=310.9amu
実施例A-3
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に、実施例A-2d)の1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸および(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。MS-(+)-ion：M+1=310.9amu
実施例A-4
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および(R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。MS-(+)-ion：M+1=369.0amu
実施例A-5
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。MS-(+)-ion：M+1=369.0amu
実施例A-6
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および(R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。MS-(+)-ion：M+1=369.0amu
実施例A-7
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。MS-(+)-ion：M+1=369.0amu
実施例A-8
2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-プロピオン酸
実施例A-1a)およびb)と同様に、実施例A-2d)の1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸および2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から調製した。MS-(+)-ion：M+1=308.9amu
実施例A-9
2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例A-1a)およびb)と同様に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から調製した。MS-(+)-ion：M+1=367.0amu
実施例A-10
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸;トリフルオロ-酢酸塩
実施例A-2d)の1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸および(R)-2-アミノ-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から、実施例A-2e)と同様に、続いて実施例A-1b)と同様に脱保護し、その後2f)と同様に、調製した。MS-(-)-ion：M-1=359.1amu
実施例A-11
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸;トリフルオロ-酢酸塩
実施例A-2d)の1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸および(S)-2-アミノ-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から、実施例A-2e)と同様に、続いて実施例A-1b)と同様に脱保護し、その後2f)と同様に、調製した。MS-(-)-ion：M-1=359.1amu
実施例A-12
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=321.1amu
実施例A-13
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=323.0amu
実施例A-14
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=381.1amu
実施例A-15
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=381.0amu
実施例A-16
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=381.0amu
実施例A-17
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=381.0amu
実施例A-18
(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=429.0amu
実施例A-19
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=371.0amu
実施例A-20
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=371.0amu
実施例A-21
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=429.0amu
実施例A-22
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=429.0amu
実施例A-23
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=429.0amu
実施例A-24
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=429.0amu
実施例A-25
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=385.0amu
実施例A-26
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=387.1amu
実施例A-27
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=443.0amu
実施例A-28
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=443.0amu
実施例A-29
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=445.1amu
実施例A-30
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=445.1amu
実施例A-31
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=381.0amu
実施例A-32
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=379.0amu
実施例A-33
(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=321.0amu
実施例A-34
(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=321.0amu
実施例A-35
(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=379.1amu
実施例A-36
(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=379.1amu
実施例A-37
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=352.2amu
実施例A-38
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=352.1amu
実施例A-39
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=410.1amu
実施例A-40
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=410.1amu
実施例A-41
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=410.1amu
実施例A-42
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=410.1amu
実施例A-43
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=338.9amu
実施例A-44
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=337.0amu
実施例A-45
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=397.0amu
実施例A-46
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸
実施例A-2e)およびf)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=397.1amu
実施例A-47
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=397.0amu
実施例A-48
1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(-)-ion：M-1=305.0amu
実施例A-49
1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
実施例A-1a)およびb)と同様に調製した；MS-(+)-ion：M+1=365.0amu
実施例A-50
ジジューテロ-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例A-2c)からの1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル70mg(0.25mmol)、グリシン-2,2-d2 193mg(2.5mmol)、および0.5Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液5mlの混合物を撹拌しながら、15時間還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水8mlに溶解し、溶液を2×20mlの酢酸エチルで洗浄した。1N塩酸水溶液を添加して溶液のpHを3に調節し、混合物を3×20mlの酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮すると、白色固体が得られた。61mgの標題化合物が得られた；MS-(-)-ion：M-1=280.9amu
実施例A-51
(R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a.(R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.33gを、実施例A-1a)と同様にD-アラニンメチルエステル塩酸塩0.150gと結合させた。0.205gのオフホワイトの、固体生成物が得られた；MS-(+)-ion：M+1=415.0amu
b.(R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-1b)と同様に、0.164gの白色固体を調製した：MS-(=)-ion、M+1=401.1amu
実施例A-52
(S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a.(S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.33gを、実施例A-1a)と同様にL-アラニンメチルエステル塩酸塩0.150gと結合させた。0.264gの白色固体が得られた:MS-(+)-ion、M+1=415.0amu
b.(S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-1b)と同様に、0.216gの白色固体を調製した：MS-(+)-ion、M+1=401.9amu
実施例A-53
(R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a.(R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.33gを、実施例A-1a)と同様にD-アラニンメチルエステルと結合させた。0.246gのオフホワイトの固体が得られた:MS-(+)-ion、M+1=415.0amu
b.(R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-1b)と同様に、0.211gのオフホワイトの固体を調製した：MS-(+)-ion、M+1=401.0amu
実施例A-54
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.55g、トリエチルアミン1.5ml、DECI0.55g、および(L)-アラニンメチルエステル塩酸塩0.56gを、塩化メチレン15ml中、室温で72時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機層を分離し、続いて、1MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、0.133gのオフホワイトの固体生成物が得られた：MS-(+)-ion、M+1=308.9ダルトン
b)(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-54a)で記述した(S)メチルエステル0.116gを、実施例A-1b)と同様に、鹸化/酸性化すると、0.087gの白色固体生成物が得られた：MS-(+)-ion、M+1=294.9amu
実施例A-55
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a.(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.55gを、実施例A-54a)と同様にD-アラニンメチルエステル0.40gと結合させた。0.200gのオフホワイトの固体生成物が得られた:MS-(+)-ion、M+1=308.8amu
b.(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-1b)と同様に、0.127gのオフホワイトの固体を調製した：MS-(+)-ion、M+1=294.9amu
実施例A-56
(S)-2-[(6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.030gおよびHATU 0.046gを、実施例A-1a)と同様の条件下で、L-アラニンメチルエステル0.017gと反応させた。粗生成物エステルを、0.014gのNaOHを含む1:1のメタノール-水0.1mlを用い、室温で2日間処理した後、1Mの塩酸により酸性化しpH=〜2とすると、固体生成物が得られた。生成物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させると、0.023gのオフホワイトの固体が得られた：MS-(-)-ion、M-1=353.0amu
実施例A-57
(R)-2-[(6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-56と同様に、6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.030gをD-アラニンメチルエステル塩酸塩と結合させ、生成物を加水分解すると、0.022gのオフホワイトの固体が得られた：MS-(-)-ion、M-1=353.0amu
実施例A-58
(S)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-56と同様に、7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.040gをL-アラニンメチルエステル塩酸塩0.020gと反応させ、中間エステルを加水分解させた後、0.047gのオフホワイトの固体が得られた：MS-(-)-ion、M-1=353.1amu
実施例A-59
(R)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-56と同様に、7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.040gをD-アラニンメチルエステル塩酸塩と反応させた。実施例A-56のように、中間エステルを加水分解すると、0.042gの白色固体が得られた：MS-(-)-ion、M-1=353.0amu
実施例A-60
2-(S)-{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
a)4-(4-クロロ-フェノキシ)-フタロニトリル
アセトン(87ml)に溶解した4-ニトロフタロニトリル(5.0g)、4-クロロフェノール(3.13ml)および炭酸カリウム(7.99g)の混合物を3時間還流させた。濾過および濃縮後、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解した。溶液をNaOH(1N、50ml×3)および塩類溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過、濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。シリカゲルパッドを通す濾過およびすすぎにより、5.7gの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
b)4-(4-クロロ-フェノキシ)-フタル酸
4-(4-クロロ-フェノキシ)-フタロニトリル1.31g、45%水酸化カリウム(3.5ml)、およびメタノール(3.5ml)の混合物を18時間、還流させた。6N HClを添加しpHを4に調節した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、1.45gの標題化合物が得られた。MS-(-)-ion：M-1=291.0
c)[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸ブチルエステル
4-(4-クロロ-フェノキシ)-フタル酸500mg、グリシンn-ブチルエステル(286mg)の混合物を250℃で5分間加熱した。溶離剤としてジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにより反応混合物を精製すると、436mgの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
d)6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-2b)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion：M-1=386.1
e)1-クロロ-6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-2c)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion：M-1=404.2
f)6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(280mg)、57wt%のHI 0.27ml、氷酢酸(3ml)、および赤リン(43mg)の混合物を25分間還流させた。その後、混合物を水で希釈し、固体NaHCO3により塩基性化しpH8とし、酢酸エチルで抽出した(2×)。酢酸エチル層をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥および濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによる精製により、下記が得られた：7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(103mg、実施例A-60aの化合物)：MS-(-)-ion：M-1=370.3および6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(71mg、実施例60bの化合物)：MS-(-)-ion：M-1=370.3。
g)2-(S)-2-{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
実施例A-50と同様に、マイクロ波反応器中、20分間130℃で、7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-60aの化合物)をL-アラニンと反応させることにより、調製した。MS-(-)-ion：M-1=385.1
実施例A-61
2-(S)-{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
実施例A-50と同様に、マイクロ波反応器中、25分間130℃で、6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-60bの化合物)をL-アラニンと反応させることにより、調製した。MS-(-)-ion：M-1=385.1
実施例A-62
2-{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
a)5-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
3,4-ジフルオロフェノール(650mg)を、ベンゼンと共沸混合し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M、10ml)に溶解した。その後、メタノールを減圧下、窒素下で除去した。その後、4-ニトロフタルイミド(769mg)の無水DMF(10ml)溶液を前の混合物に添加した。得られた混合物を窒素下で23時間還流させた。反応物を冷却し、80mlの水を添加した。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し(4×)、乾燥させると、標題化合物685mgが得られた。MS-(-)-ion：M-1=274.3
b)[5-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
圧力管に、5-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン(680mg)、炭酸カリウム(1g)、3-ペンタノン(20ml)、およびブロモ酢酸メチル(295μL)を添加した、得られた混合物を105℃まで17時間加熱した。反応物を20mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×)。有機層を乾燥、濃縮させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン/酢酸エチルおよび3:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて精製すると、657mgの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
c)6-および7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-2b)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion：M-1=388.1
d)1-クロロ-6-および7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-2c)と同様に調製した。2つの異性体の混合物を直接、次の工程に使用した。
e)6-および7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル(4ml)に溶解した1-クロロ-6-および7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(220mg)の溶液に、10% Pd/C(50%湿、88mg)、その後にギ酸アンモニウム(340mg)を添加した。得られた混合物を0.5時間、加熱し、還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。炉液を濃縮し、クロマトグラフィーで分離すると、131mgの7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-62aの化合物)および55mgの6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-62bの化合物)が得られた。
f)2-{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
実施例A-50と同様に、圧力管内で、3日間、85℃で、7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-62aの化合物)をL-アラニンと反応させることにより調製した。MS-(+)-ion：M-1=389.2
実施例A-63
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)4-フェニルスルファニル-フタル酸
4-フェニルスルファニル-フタロニトリル5.06g(21.4mmol)、50%KOH水溶液10ml、およびメタノール10mlの混合物を3.5日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を100mlの水で希釈し、濃塩酸で酸性化した。沈澱生成物を吸引濾過し、水で完全に洗浄し、真空、60℃で乾燥させた。5.75gの標題化合物が得られた；MS-(-)-ion：M-1=273.0
b)(1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸
4-フェニルスルファニル-フタル酸5.62g(20.5mmol)およびグリシン1.55g(20.5mmol)を乳鉢で共に完全にすり潰した。その後、混合物を油浴で210〜220℃まで加熱した。溶融質量を、スパチュラを用い、この温度で15分間撹拌し、その後、真空で室温まで冷却させた。6.30gの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
c)(1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
メタノール20ml、(1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸6.27g(20mmol)および濃硫酸0.3mlの混合物を、撹拌しながら18時間還流させた。その後、濃重炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、混合物を酢酸エチル100mlで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。6.30gの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
d)1,4-ジヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および1,4-ジヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
ナトリウム0.92g(40mmol)を撹拌しながら、n-ブタノール100mlに溶解した。その後、温度を95℃〜100℃に上昇させ、20mlのn-ブタノールに溶解した (1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル6.5g(19.85mmol)の熱溶液を添加し、撹拌を95℃〜100℃で1時間続けた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、2N HCl 25mlおよび酢酸エチル100mlを添加し、混合物を1時間激しく撹拌し、その後、吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、60℃で乾燥させると、4.43gの黄色固体が得られた。このAおよびBの混合物4.4gをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:酢酸エチル(98:2)で溶離して分離した。第1の画分を蒸発させると、1.99gのA；
Figure 2006527200
が得られた。第2の画分を蒸発させると、2.26gのB;
Figure 2006527200
が得られた。
e)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水アセトニトリル25mlに溶解したオキシ臭化リン4.59g(16mmol)の溶液に、1,4-ジヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル1.11g(3mmol)を添加し、混合物を穏やかに撹拌しながら1時間還流させた。その後、重炭酸ナトリウム5.04g(60mml)を添加し、続いて、水8mlを滴下した。室温で90分撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、その体積の約3分の1として、水40mlを添加し、混合物を酢酸エチル30mlで抽出した。混合物を吸引濾過した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過した。真空で蒸発させると0.885gの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
f)4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル432mmg(1mmol)、赤リン63mg(2mmol)、57wt%のHI水溶液0.4ml(3mmol)、および氷酢酸1mlの混合物を撹拌しながら、30分間還流させた。その後、反応混合物を酢酸エチル25mlで希釈し、セライトパッドを通して吸引濾過し、0.2gのNaHSO3を含む5mlの水溶液で洗浄し、濃重炭酸ナトリウム水溶液5mlで2度洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル(85:15)で溶離して精製した。123mgの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
g)2-(S)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
0.5M NaOMe/MeOH(11.3ml)に溶解した4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(0.20g)およびL-アラニン(0.75g)の混合物を加熱し36時間還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水(50ml)に懸濁させ、酢酸エチル(50ml)で抽出した。酢酸エチルは廃棄した。水層を2N HCl水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた(0.15g)。MS-(-)-ion：M-1=367.1
実施例A-64
2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-63g)と同様に、4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルをD-アラニンと反応させることにより調製した。MS-(-)-ion：M-1=367.1
実施例A-65
2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)4-フェノキシ-フタル酸
実施例A-63a)と同様に、4-フェノキシ-フタロニトリルから合成した。
Figure 2006527200
b)(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸
実施例A-63b)と同様に、4-フェノキシ-フタル酸から合成した。
Figure 2006527200
c)(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
実施例A-63c)と同様に、(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸から合成した。
Figure 2006527200
d)1,4-ジヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および1,4-ジヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
実施例A-63d)と同様に、(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステルから合成した。
Figure 2006527200
e)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-63e)と同様に、1,4-ジヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから合成した。
Figure 2006527200
f)4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル208mg(0.5mmol)、酢酸ナトリウム49mg(0.6mmol)、木炭上の10wt%パラジウム50mg、メタノール10ml、および酢酸エチル5mlの混合物を1atmの水素下で15時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して吸引濾過し、真空で濃縮した。残渣を半濃縮重炭酸塩水溶液2mlと酢酸エチル8mlとの間で分配させた。有機相をMgSO4上で乾燥させた。真空で蒸発させると、130mgの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
g)2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-63g)と同様に、4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルをD-アラニンと還流条件で5日間反応させることにより合成した。MS-(-)-ion：M-1=351.1
実施例A-66
2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
a)4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フタロニトリル
アセトン(64ml)に溶解した4-ニトロ-フタロニトリル(4.00g)、4-メトキシ-フェノール(3.46g)および炭酸カリウム(6.39g)の混合物を2時間加熱し、還流させた。反応混合物を冷却し濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解した。溶液をNaOH(1N、50ml)、水、およびその後に塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると生成物(6.14g)が得られた。
Figure 2006527200
b)4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フタル酸
実施例A-63a)と同様に調製した。MS-(-)-ion：M-1=286.9
c)[5-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
実施例A-63bおよびc)と同様に調製した。
Figure 2006527200
d)6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-63d)と同様に調製した。MS-(+)-ion：M+1=384.10
e)6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-63e)と同様に調製した。MS-(+)-ion：M+1=448.05、446.05
g)7-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および6-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
酢酸エチル(50ml)に溶解した上記化合物(2.78g)の溶液に、木炭上の10wt%パラジウム(1.2g)(wet)、その後、ギ酸アンモニウム(5.9g)を添加した。得られた混合物を4時間撹拌した。冷却後、濾過し、酢酸エチル(100ml)で希釈した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した33%〜50%酢酸エチル)により精製すると、7-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)(0.74g)(MS-(+)-ion：M+1=368.16)および6-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)(1.11g) ( MS-(+)-ion：M+1=368.17)が得られた。
h)2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
実施例A-63g)と同様に、7-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A-66aの実施例)およびL-アラニンから、調製した。MS-(-)-ion：M-1=381.13
実施例A-67
2-(S)-[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
塩化メチレン(5ml)に溶解した7-ベンゼンスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物363f)(165mg)およびm-クロロペルオキシ安息香酸(77%)(377mg)の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を塩化メチレン(20ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×20ml)、水および塩類溶液で続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)により精製すると、標題化合物120mgが得られた。MS-(+)-ion：M+1=386.11
b)2-(S)-[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-63g)と同様に、7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよびL-アラニンから調製した。MS-(-)-ion：M-1=399.1
実施例A-68
(R)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(3.52g、8.45mmol；実施例A-65e)、2N NaOH水溶液(50ml、100mmol)およびEtOH(50ml)の混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その後、溶液を真空でその体積の1/2まで濃縮し、水(180ml)で希釈し、6N HCl(20ml)を添加することにより酸性化した。室温で30分間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、70℃で乾燥させると、標題化合物が白色固体(3.05g)として得られた；
Figure 2006527200
b)4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル
無水THF(100ml)に溶解した1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(721mg、2mmol)の溶液に、2.5Mのn-BuLiのヘキサン溶液(3.2ml、8mmol)を-78℃で、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeOCH2I(357μl、4mmol)を添加した。撹拌をさらに15分-78℃で続け、その後、水(50ml)および6N HCl水溶液(15ml)を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空でその体積の1/3まで濃縮した。メタ重亜硫酸ナトリウムを添加することにより微量のヨウ素を除去し、その後、混合物をEtOAc(100ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄褐色固体が得られた(576mg)。前記黄色がかった固体570mg、臭化ベンジル(0.97ml、8mmol)、K2CO3(2.76g、20mmol)およびアセトン(40ml)の混合物を撹拌しながら、3.5日還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(15ml)を添加し、混合物をEtOAc(60ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかった油が得られた。溶離剤としてヘキサン：EtOAc=75:25を使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が黄色油として得られた(490mg)；MS-(+)-ion：M+1=506.2。
c)4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル(480mg、0.95mmol)、KOH(325mg、5mmol)およびEtOH(10ml)の混合物を室温で48時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水(10ml)を添加し、6N HCl水溶液を添加することにより混合物を酸性化し、EtOAc(2×25ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体(355mg)として得られた；MS-(-)-ion：M-1=414.1。
d)(R)-2-[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル
氷浴で冷却した、4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(79mg、0.19mmol)、NEt3(56μl、0.4mmol)、およびCH2Cl2(5ml)の混合物に、ClCO2iBu(26.5μl、0.2mmol)を撹拌しながら添加した。15分間撹拌した後、(R)-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(36mg、0.2mmol)を添加し、混合物を室温まで、一晩中撹拌しながら温めた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(10ml)および数滴の6N HClを添加した。混合物をEtOAc(2×15ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてEtOAcを使用して精製すると、標題化合物が黄褐色油(88mg)として得られた；MS-(+)-ion：M+23=565.2。
e)(R)-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル
(R)-2-[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル(81mg、0.15mmol)、Pd/C(50mg、10wt%Pd)、EtOAc(15ml)の混合物を、大気圧および室温のH2-雰囲気下、18時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色油(63mg)として得られた；MS-(-)-ion：M-1=451.2。
f)(R)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
(R)-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(59mg、0.13mmol)およびトリフルオロ酢酸(4ml)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOHに溶解した。溶媒を真空で蒸発させると、標題化合物が黄褐色固体(52mg)として得られた；MS-(+)-ion：M+1=397.1。
実施例A-69
(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)(S)-2-[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル
(S)-アラニンtert-ブチルエステルおよび4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(実施例A-68c)から、実施例A-68d)と同様に合成した；MS-(+)-ion：M+23=565.2。
b)(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルから実施例A-68e)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=451.2。
c)(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルから、実施例A-68f)と同様に合成した；MS-(+)-ion：M+1=397.1。
実施例A-70
(S)-2-[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)4-ジメチルチオカルバモイルオキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水DMF 6.3mlに溶解した4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例A-65f 1.5gの溶液に、ジメチルチオカルバモイルクロリド578mgおよび1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.5gを添加した。混合物を一晩中室温で撹拌した。混合物を1N HCl 30mlに注ぎ入れ、3度、酢酸エチルの30mlポーションで抽出した。有機画分を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1.9gの生成物が得られた；MS(+)m/z 425.27(M+1)。
b)4-ジメチルカルバモイルスルファニル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
フェニルエーテル22mlに溶解した4-ジメチルチオカルバモイルオキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルの溶液1.9gを190℃まで2時間加熱した。溶液を真空下で濃縮すると粗残渣が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物をヘキサンに溶解した30〜80%の酢酸エチルのグラジエントで溶離すると、1.73gが得られた；MS(+)m/z 425.07(M+1)。
c)4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
0.5Nのナトリウムメトキシドのメタノール溶液6.5mlに、4-ジメチルカルバモイルスルファニル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル460mgを添加した。得られた溶液を50〜60℃まで8時間加熱し、室温まで冷却し、水10mlおよび1N HCl 7.0mlで希釈した。得られた黄色沈澱を、(中程度(medium))多孔質ブフナーフィルタ漏斗を通して溶液を濾過することにより収集すると、307mgの生成物が得られた；MS(+)m/z 312.08(M+1)。
d)(S)-2-[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
0.5Mのナトリウムメトキシドのメタノール溶液6.0mlに、4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル100mgおよびL-アラニン286mgを添加した。CEMディスカバー(Discover)マイクロ波反応器を用いて、混合物を150℃まで15分間加熱した。得られた溶液を、1N HClを用いて酸性化しpH3とし、水10mlで希釈し、酢酸エチル20mlで抽出した。有機画分を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、114mgの生成物が得られた；MS(-):m/z 369.07(M-1)。
実施例A-71
(S)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステルから、実施例A-65c)〜e)と同様に標題化合物を調製した；
Figure 2006527200
b)(S)-2-{[1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル400mgおよび(L)-アラニン890mgを0.5Mのナトリウムメトキシドのメタノール溶液20mlに懸濁させた。CEM Discoverマイクロ波反応器を用いて、混合物を160℃まで12分間加熱した。得られた溶液を約10mlまで濃縮し、pH3に到達するまで、0.5N HClを添加した。溶液を3度酢酸エチルで抽出し、有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると黄褐色固体が得られた；MS(-):m/z 337.14(M-1)。
c)(S)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
1-メチル-2-ピロリジノン0.7mlに溶解した(S)-2-{[1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸250mgの溶液に、4-クロロ-ベンゼンチオール433mgを添加した。CEM Discoverマイクロ波反応器を用いて、溶液を210℃で30分間加熱した。溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールから結晶化すると18mgの黄褐色固体が得られた；MS(-):m/z 401.10(M-1)。
実施例A-72
(R)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例A-71a)、および(D)-アラニンから実施例A-71.b〜cと同様の条件下で、標題化合物を調製した；MS(-):m/z 401.08(M-1)。
実施例A-73
(S)-2-{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
a)4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フタロニトリル
実施例A-60a)と同様に調製した。
Figure 2006527200
b)4-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-フタル酸
実施例A-60b)と同様に調製した。フルオロ基の1つが加水分解中にメトキシ基により置換される。MS-(-)-ion：M-1=305.0
c)[5-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸ブチルエステル
実施例A-60c)と同様に調製した。
Figure 2006527200
d)6-および7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-2b)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion：M-1=400.1
e)1-クロロ-6-および7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-2c)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion：M-1=418.3
f)6-および7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-62e)と同様に調製した。異性体混合物を分離すると、7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-73aの化合物)および6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-73bの化合物)が得られた。
Figure 2006527200
g)(S)-2-{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
実施例A-50と同様に、7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-73aの化合物)をL-アラニンと、圧力管内で、3日間90℃で反応させることにより調製した。MS-(-)-ion：M-1=399.1
実施例A-74
2-(S)-[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a.(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
実施例D-100c)と同様に4-ヒドロキシ-フタル酸およびグリシンエチルエステルHCl塩から調製した。
Figure 2006527200
b.(5-シクロヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン(160ml)に溶解した(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル(8.0g)の混合物に、シクロヘキサノール(3.2g)、ジエチルアザジカルボキシレート(6.9g)、その後にトリフェニルホスフィン(12.6g)を添加した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製(5%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)すると、標題化合物(6.2g)が得られた。
Figure 2006527200
c.6-および7-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-63d)と同様に調製すると、7-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物A-74c1)(MS-(+)-ion：M+1=360.16)および6-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物A-74c2)(MS-(+)-ion：M+1=360.18)が得られた。
d.1-ブロモ-7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水トルエン(25ml)に溶解した7-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物A-74c1)(1.3g)およびオキシ臭化リン(1.35g)の混合物をマイクロ波反応器(封管)内、130℃で15分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で処理し、室温で20分間撹拌した。酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた(1.2g)。MS-(+)-ion M+1=422.12、424.12
e.7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル(25ml)に溶解した1-ブロモ-7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(936mg)の混合物に、10% Pd/C(50%湿)(430mg)、その後ギ酸アンモニウム(1.4g)を添加した。得られた混合物を4時間還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3%〜10%の酢酸エチルを含む塩化メチレン)により精製すると、標題化合物が得られた(550mg)。MS-(+)-ion M+1=344.22
f.2-(S)-[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
0.5Mのナトリウムメトキシドを含むメタノール(3.7ml)に溶解した7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(80mg)およびL-アラニン(207mg)をマイクロ波反応器(封管)内、120℃で40分間加熱した。反応混合物を濃縮し、水(30ml)に溶解し、2N HClで酸性化しpH=4とした。酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた(52mg)。MS-(+)-ion M+1=359.18
実施例A-75
2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}プロピオン酸
a.5-(4-フルオロ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
5-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン(1.77g、0.904mmol)、4-フルオロ-フェノール(128g、1.13mmol)、K2CO3(419g、3mol)およびDMF(2l)の混合物を撹拌しながら3時間還流させ、その後、混合物を撹拌しながら水(12l)中に注ぎ入れた。形成した沈澱を真空濾過により分離し、水(8l)で洗浄し、真空、70℃で乾燥させると、標題化合物が黄褐色粉末(43.2g)として得られた。
Figure 2006527200
b.[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
5-(4-フルオロ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン(42.9g、167mmol)、ブロモ-酢酸メチルエステル(21.1ml、223mmol)、K2CO3(62.3g、446mmol)およびEt2CO(700ml)を撹拌しながら16時間還流させ、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(150ml)を添加し、得られたスラリーをEtOAcで抽出した(1×750ml、1×250ml)。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた(49.7g)。
Figure 2006527200
c.7-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム(7.2g、310mmol)をn-ブタノール(300ml)に、70℃で撹拌しながら溶解した。その後、温度を95〜100℃まで上昇させ、[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル(49.4g、150mmol)を含む熱n-ブタノール(300ml)の溶液を激しく撹拌しながら添加した。混合物をさらに90分、95〜100℃で撹拌し、撹拌しながら60℃まで冷却し、2N HCl(160ml)を添加した。混合物を激しく30分間撹拌し、その後、室温まで冷却した。その後、混合物を真空濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、70℃で乾燥させると、淡黄色の固体が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2 EtAOc=98 2を使用して精製すると、標題化合物が得られた(14.4g、第1画分)；
Figure 2006527200
d.1-ブロモ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
7-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(14.33g、38.6mmol)、POBr3(44.7g、154.4mmol)および無水シアン化メチル(290ml)の混合物を穏やかに、撹拌しながら75分間還流させ、その後、NaHCO3(100.8g、1.2mol)を撹拌しながら少しずつ添加した。その後、水(200ml)を徐々に撹拌しながら添加し、混合物を激しく1時間、室温で撹拌し、その後、真空で濃縮し、その体積の約1/2とした。その後、水(200ml)を添加し、混合物をEtOAc(1×400ml、1×200ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄褐色固体が得られた。黄褐色固体をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過し精製した。得られたCH2Cl2溶液の真空濃縮により、標題化合物が得られた(11.4g)；
Figure 2006527200
e.7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(434mg、1mmol)、Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)、トリメチルボロキシン(140μl、1mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、および1,4-ジオキサン(8ml)の混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(10ml)を添加した。6N HCl水溶液の添加により混合物を酸性化し、その後EtOAc(40ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=94:6を使用して精製すると、標題化合物が白色固体として得られた(229mg)；MS-(+)-ion M+1=370.1
f)2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}プロピオン酸
7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(92mg、0.25mmol)、(S)-アラニン(225mg、2.5mmol)および0.5N MeONaのMeOH溶液(5ml、2.5mmol)の混合物をマイクロ波オーブン内で、撹拌しながら20分間、140℃で加熱し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(10ml)を添加し、混合物をEtOAc(2×25ml)で洗浄した。そのように精製した水溶液を6N HClを添加することにより酸性化し、EtOAc(1×25ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物が黄褐色固体として得られた(69mg)；MS-(+)-ion M+1=385.1。
実施例A-76
2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}プロピオン酸
a.7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(4.34g、10mmol、実施例A-75dを参照のこと)、酢酸ナトリウム(984mg、12mmol)、Pd/C(2.0g、10wt%Pd、50wt%水)、EtOAc(400ml)およびMeOH(200ml)の混合物をH2-雰囲気下、大気圧および室温で、2.5時間撹拌し、その後、混合物を、セライトプラグを通して濾過した。セライトをEtOAc(500ml)で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残渣に、半分に濃縮したNaHCO3溶液(50ml)を添加し、混合物をCH2Cl2(1×200ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色油として得られた(3.45g)；MS-(+)-ion M+1=356.1。
b.2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}プロピオン酸
7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(154mg、0.43mmol)、(S)-アラニン(225mg、2.5mmol)および0.5N MeONaのMeOH溶液(5ml、2.5mmol)の混合物をマイクロ波オーブン内で、撹拌しながら20分間、130℃で加熱し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(15ml)を添加し、混合物をEt2O(3×30ml)で洗浄した。精製した水溶液を6N HClを添加することにより酸性化し、EtOAc(1×30ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた(79mg)；MS-(-)-ion M-1=369.1。
実施例A-77
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a.1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(位置異性体(regioisomeric)混合物)
POCl3(300ml)に、1,4-ジヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1,4-ジヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物(40.63g、115mmol、実施例A-65dを参照のこと)を添加した。混合物を穏やかに撹拌しながら30分間還流させ、その後、真空で濃縮した。残渣をEtOAc(800ml)に溶解し、水(400ml)を添加した。その後、激しく撹拌した混合物に、NaHCO3(約100g)を少しずつ添加した。その後、混合物を1時間、室温で撹拌し、その後、セライトパッドを通して濾過した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄褐色固体が得られた。黄褐色固体をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過することにより精製した。得られたCH2Cl2溶液の真空濃縮により標題化合物(15.51g)が黄褐色固体として得られた；MS-(-)-ion M-1=370.2。
b.4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水1,4-ジオキサン(200ml)、Pd(PPh3)4(3.47g、3mmol)、トリメチルボロキシン(4.22ml、30mmol)、およびK2CO3(12.44g、90mmol)の混合物に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物(11.15g、30mml)を添加した。混合物を、N2-保護下、撹拌しながら3時間還流させ、その後、室温で48時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(100ml)を添加し、混合物をEtOAc(300ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=9:1を使用して精製すると、標題化合物が、黄色がかった固体として得られた(4.40g、第1画分)；MS-(+)-ion M+1=352.1
c.2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(176mg、0.5mmol)、(S)-アラニン(225mg、2.5mmol)および0.5N MeONaのMeOH溶液(5ml、2.5mmol)の混合物をマイクロ波オーブン内で、撹拌しながら20分間、120℃で加熱し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(15ml)を添加し、混合物をEt2O(3×30ml)で洗浄した。そのように精製した水溶液を6N HClを添加することにより酸性化し、EtOAc(1×30ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた(108mg)；MS-(-)-ion M-1=365.1。
実施例A-78
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸
無水アセトニトリル600mlに溶解した1,4-ジヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例A-63d)化合物A)(29.0g)およびオキシ臭化リン(67.5g)を4時間、撹拌し還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを残渣に添加し、一晩中撹拌した。層間で形成した沈澱を収集し、水で洗浄すると標題化合物が得られた(10.2g)。MS-(+)-ion M+1=376.0、378.1
b)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸(10.0g)、炭酸カリウム(3.7g)および硫酸メチル(3.4g)をアセトン500mlに懸濁させ、一晩中撹拌、還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を1N 塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると標題化合物が得られた(9.6g)。MS-(+)-ion M+1=389.9、391.9
c)4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(0.2g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)、メチルボロキシン(65mg)、および炭酸カリウムを含む1,4-ジオキサン(4ml)をマイクロ波反応器(封管)内で10分間、140℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、1N 塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)により分離すると、標題化合物が得られた(47mg)。MS-(+)-ion M+1=326.1
d)2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
実施例A-74f)と同様に調製した。
Figure 2006527200
実施例A-79
2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
a)4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フタロニトリル
実施例A-66a)と同様に調製した。
Figure 2006527200
b)4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フタル酸
実施例A-66b)と同様に調製した。
Figure 2006527200
c)[1,3-ジオキソ-5-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
実施例A-66c)と同様に調製した。
Figure 2006527200
d)7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-66d)と同様に調製した。2つの異性体をクロマトグラフィーにより分離すると標題化合物が得られた。MS-(+)-ion M+1=422.0
e)1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-2c)と同様に調製した。MS-(-)-ion M-1=438.3
f)4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例A-74e)と同様に調製した。MS-(+)-ion M+1=406.1
g)2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
実施例A-74f)と同様に調製した。MS-(+)-ion M+1=421.2
実施例B-1
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド；トリフルオロ酢酸塩
a.(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸ブチルエステル
ブタノール160ml、(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸20.0g(94.6mmol)および濃硫酸2.0mlの混合物を24時間撹拌しながら還流させた。重炭酸ナトリウム5gを少しずつ添加し、室温で5分間撹拌し続け、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水100mlと酢酸エチル100mlとの間で分配させた。有機相を塩類溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった油が得られた。これは後に固化した。24.04gの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion M+1=261.9
b.1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム4.41g(190mmol)をn-ブタノール250mlに撹拌しながら溶解した。ナトリウムが完全に溶解した後、溶液を室温まで冷却し、ブタノール150mlに溶解した(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸ブチルエステル24.0g(91.9mmol)の溶液を撹拌しながら添加した。溶液を30分以内に100℃まで加熱し、この温度で1時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却させ、室温で18時間保存した。その後、2N 塩酸水溶液を撹拌しながら添加することにより、混合物のpHを2〜3に調節した。撹拌を30分間続け、その後、固体成分を吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、50℃で乾燥させると、白色固体が得られた。17.75gの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion M+1=262.1
c.1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル17.3g(66.2mmol)およびオキシ塩化リン100mlの混合物を室温で1時間撹拌し、その後、2時間にわかり撹拌しながら徐々に還流温度まで加熱した。混合物を穏やかに撹拌しながら30分間還流させた。室温まで冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル100mlに溶解した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液300ml中に、撹拌しながら注ぎ入れた。形成した沈澱を真空濾過により除去した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル3×100mlで抽出した。水相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、真空で蒸発させると、褐色油が得られ、これは後に固化した。11.37gの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
d.1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル9.23g(33mmol)、2.5N水酸化ナトリウム水溶液90ml、水(20ml)およびエタノール(110ml)の混合物を2時間撹拌しながら還流させた。その後、濃塩酸水溶液を添加することにより、混合物のpHを2に調節した。添加中、混合物の温度を、氷浴で冷却することにより20℃に維持した。それから、撹拌を1時間続け、その後、固体成分を真空濾過により分離した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空、85℃で乾燥させると、白色粉末が得られた。6.64gの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion M+1=224.1
e.{2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸45mg(0.2mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イル-(ビス-ジメチルアミノ-メチレン)-オキソニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)76mg(0.2mmol)、(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル32μl(0.2mmol)、およびジクロロメタン1mlの混合物に、エチル-ジイソプロピル-アミン96μl(0.55mmol)を撹拌しながら添加した。撹拌を室温で5日間続けた。生成物を反応混合物から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル(8:2)を使用して、反応混合物から分離すると、黄褐色ガムが得られた。8mgの標題化合物が得られた；MS-(-)-ion M-1=364.0
f.1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド；トリフルオロ酢酸塩
{2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル8mg(0.022mmol)およびトリフルオロ酢酸2mlの混合物を2時間、室温で撹拌した。その後、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で蒸発させ、残渣を無水エタノールに溶解し、溶液を真空で濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。8.5mgの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion:M+1=266.0
実施例B-2
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(実施例A-1dから)45mg(0.2mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イル-(ビス-ジメチルアミノ-メチレン)-オキソニウムヘキサフロロホスフェート(HBTU)76mg(0.2mmol)、2-メトキシ-エチルアミン18μl(0.2mmol)、およびジクロロメタン1mlの混合物に、エチル-ジイソプロピル-アミン96μl(0.55mmol)を撹拌しながら添加した。撹拌を室温で12日間続けた。生成物を反応混合物からシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル(9:1)を用いて単離すると、白色固体が得られた。8.8mgの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion:M+1=281.0
実施例B-3
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
実施例A-1d)からの1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸および2-アミノ-エタノールより、実施例2と同様に合成した；MS-(-)-ion:M-1=265.2
実施例B-4
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
実施例A-1c)からの1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル28mg(0.1mmol)、N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン116μl(1mmol)および無水エタノール0.5mlの混合物を室温で18時間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水5mlに懸濁させ、混合物を酢酸エチル2×35mlで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった固体が得られた。29mgの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion:M+1=294.1
実施例B-5
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド
実施例B-1c)からの1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル56mg(0.2mmol)、N-(2-アミノ-エチル)-アセトアミド227mg(2mmol)および無水エタノール0.8mlの混合物を室温で3日間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水3mlに懸濁させ、混合物のpHを、1N HCl水溶液を添加することにより2〜3に調節した。混合物を酢酸エチル2×25mlで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった固体が得られた。64mgの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion:M+1=308.1
実施例B-6
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および2-アミノ-エタノールから実施例B-5と同様に合成した；MS-(+)-ion:M+1=325.1
実施例B-7
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および2-メトキシ-エチルアミンから実施例B-5と同様に合成した；MS-(+)-ion:M+1=339.0
実施例B-8
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド；トリフルオロ酢酸塩
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから実施例B-5と同様に合成し、続いて、実施例B-1f)と同様に脱保護した；MS-(+)-ion:M+1=324.1
実施例B-9
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)およびN,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンから実施例B-4と同様に合成し、続いて、実施例B-1f)と同様に脱保護した；MS-(+)-ion:M+1=352.1
実施例B-10
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド；トリフルオロ酢酸塩
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および(2-アミノ-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから実施例B-5と同様に合成し、続いて、実施例B-1f)と同様に脱保護した；MS-(+)-ion:M+1=324.0
実施例B-11
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および2-メトキシ-エチルアミンから実施例B-5と同様に合成した；MS-(-)-ion:M-1=337.1
実施例B-12
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)およびN,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンから実施例B-4と同様に合成し、続いて、実施例B-1f)と同様に脱保護した；MS-(+)-ion:M+1=352.1
実施例B-13
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(Weidmannらの米国特許第6,093,730号、10/1998に従い得ることができる)および2-アミノ-エタノールから実施例B-5と同様に合成した；MS-(-)-ion:M-1=323.2。
実施例C-1
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル0.035mgおよび2-アミノ-プロパン-1,3-ジオール0.088gをエタノール1mlに溶解し、混合物を24時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル10mlに溶解した。酢酸エチル溶液を1M HCl水溶液5mlおよび水で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮すると白色固体0.042gが得られた；MS-(+)-ion：355.1。
実施例C-2
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールから、実施例C-1と同様に調製した：MS-(-)-ion：353.2。
実施例C-3
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールから、実施例C-1と同様に調製した：MS-(-)-ion：295.2。
実施例D-1
[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-フェニルスルファニル-フタル酸
4-フェニルスルファニル-フタロニトリル5.06g(21.4mmol)、50% KOH水溶液10ml、およびメタノール10mlの混合物を、撹拌しながら3.5日間還流させた。その後、混合物を水100mlで希釈し、濃塩酸で酸性化した。沈澱生成物を吸引濾過し、水で完全に洗浄し、真空、60℃で乾燥させた。5.75gの標題化合物が得られた；MS-(-)-ion M-1=273.0。
b)(1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸
4-フェニルスルファニル-フタル酸5.62g(20.5mmol)およびグリシン1.55g(20.5mmol)を乳鉢で共に完全にすり潰した。その後、混合物を油浴中、210℃〜220℃まで加熱した。溶融質量を、スパチュラを用い、この温度で15分間撹拌し、その後、室温まで真空で冷却させた。6.30gの標題化合物が得られた；MS-(-)-ion:M-1=311.8。
c)(1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
メタノール20ml、(1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸6.27g(20mmol)および濃硫酸0.3mlの混合物を撹拌しながら18時間還流させた。その後、濃重炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、混合物を酢酸エチル100mlで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。6.54gの標題化合物が得られた；MS-(+)-ion M+1=328.0。
d)1,4-ジヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および1,4-ジヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
ナトリウム0.92g(40mmol)をn-ブタノール100mlに撹拌しながら溶解した。その後、温度を95〜100℃まで上昇させ、n-ブタノール20mlに溶解した(1,3-ジオキソ-5-フェニルスルファニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル6.5g(19.85ml)の熱溶液を添加し、撹拌を95℃〜100℃で1時間続けた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、2N HCl水溶液25mlおよび酢酸エチル100mlを添加し、混合物を激しく1時間撹拌し、その後、吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、60℃で乾燥させると、4.43gの黄色固体が得られた。このAおよびBの混合物4.4gをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:酢酸エチル(98:2)で溶離して分離した。第1の画分を蒸発させると、1.99gのA；
Figure 2006527200
が得られた。第2の画分を蒸発させると、2.26gのB；
Figure 2006527200
が得られた。
e)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水アセトニトリル25mlに溶解したオキシ臭化リン4.59g(16mmol)の溶液に、1,4-ジヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル1.108g(3mmol)を添加し、混合物を穏やかに撹拌しながら1時間還流させた。その後、重炭酸ナトリウム5.04g(60mmol)を添加し、その後、水8mlを滴下した。室温で90分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、その体積の約1/3とし、水40mlを添加し、混合物を酢酸エチル30mlで抽出した。混合物を吸引濾過した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過した。真空で蒸発させると、0.885gの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
f)4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル432mg(1mmol)、赤リン63mg(2mmol)、57wt% HI水溶液0.4ml(3mmol)、および氷酢酸1mlの混合物を撹拌しながら30分間還流させた。その後、反応混合物を酢酸エチル25mlで希釈し、セライトパッドを通して吸引濾過し、水5mlに溶解した0.2gのNaHSO3の溶液で洗浄し、濃重炭酸ナトリウム水溶液5mlで2度洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(85:15)で溶離して精製した。123mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
g)[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル113mg(0.32mmol)、グリシン244mg(3.2mmol)、および0.5N ナトリウムメトキシドのメタノール溶液6.4ml(3.2mmol)の混合物を24時間、撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水25mlに溶解し、得られた溶液を酢酸エチル50mlで2度洗浄した。その後、濃塩酸を添加することにより溶液のpHを約3に調節し、得られたスラリーを酢酸エチル25mlで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。103mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
実施例D-2
[(4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)からの化合物B 1.447g(4mmol)をオキシ臭化リンと、実施例D-1e)と同様に反応させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製した。第1の画分を蒸発させると、0.985gの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
b)4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル540mg(1.25mmol)を赤リンおよびHIと、実施例D-1f)と同様に反応させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(85:15)で溶離して精製した。150mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
c)[(4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル127mg(0.36mmol)をグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D-1g)と同様に反応させた。118mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
実施例D-3
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)からの化合物A 554mg(1.5mmol)およびオキシ塩化リン5mlの混合物を30分間穏やかに撹拌しながら還流させた。その後、過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣をアセトニトリル15mlに溶解した。重炭酸ナトリウム2.94g(35mmol)を添加し、続いて水4mlを滴下した。1時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮しその体積の約1/3とし、水20mlを添加し、混合物を酢酸エチル20mlで2度抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して吸引濾過した。真空で蒸発させると、426mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
b.[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル194mg(0.5mmol)をグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D-1g)と同様に反応させた。168mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
実施例D-4
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)からの化合物B 554mg(1.5mmol)をオキシ塩化リンと、実施例D-3a)と同様に反応させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製した。第1の画分を蒸発させると、205mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
b)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル194mg(0.5mmol)をグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D-1g)と同様に反応させた。155mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
実施例D-5
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-1e)からの1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル216mg(0.5mmol)をグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D-1g)と同様に反応させた。192mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
実施例D-6
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-2a)からの1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル216mg(0.5mmol)をグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D-1g)と同様に反応させた。194mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
実施例D-7
[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-フェノキシ-フタル酸
4-フェノキシ-フタロニトリルから実施例D-1a)と同様に合成した；MS-(-)-ion:M-1=256.9
b)(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸
4-フェノキシ-フタル酸から実施例D-1b)と同様に合成した；MS-(+)-ion:M+1=297.9
c)(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸から実施例D-1c)(シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル(1:1)で溶離して粗生成物を精製する)と同様に合成した；
Figure 2006527200
d)1,4-ジヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および1,4-ジヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステルから実施例D-1d)と同様に合成した；A:
Figure 2006527200
e)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1e)と同様に合成した；
Figure 2006527200
f)4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル208mg(0.5mmol)、酢酸ナトリウム49mg(0.6mmol)、木炭上の10wt%パラジウム50mg、メタノール10ml、酢酸エチル5mlの混合物を1atmの水素下、15時間撹拌した。その後、混合物をセライトバッドを通して吸引濾過し、真空で濃縮した。残渣を半濃縮重炭酸ナトリウム水溶液2mlと酢酸エチル8mlとの間で分配させた。有機相をMgSO4上で乾燥させた。真空で蒸発させると、130mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
g)[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；
Figure 2006527200
また、標題化合物は下記のように調製される。
a’)4-ブロモ-2-メチル-安息香酸エチルエステル
4-ブロモ-2-メチル-安息香酸25.3gおよび濃硫酸5mLをエタノール425mlに添加した。混合物を還流温度で3日間加熱した。溶液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムを添加することにより中性pHに調節し、減圧下約100ml体積まで濃縮した。減少させた混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機相を飽和重炭酸塩溶液および塩類溶液で続けて洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、28.2gの透明な液体生成物が得られた；
Figure 2006527200
b’)2-メチル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル
4-ブロモ-2-メチル-安息香酸エチルエステル27.5gを無水トルエン120mLに溶解した。溶液にフェノール21.3g、Cs2CO3 73.6g、酢酸エチル551μL、活性化4Aモレキュラーシーブ22g、および90%銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体5.68gを添加した。反応物を窒素雰囲気下に置き、還流温度で48時間加熱した。得られた混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配させ、混合物を細かな焼結ガラスフィルタを通して濾過し、不溶物質を除去した。有機画分を1.0N NaOHで3度、塩類溶液で1度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、18.2gの淡黄褐色の液体が得られた：
Figure 2006527200
c’)2-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル
N-(2,4-ジメトキシベンジル)グリシン酸エチルを文献の手順に従い調製した(Ananthan S, et al.、J. Med. Chem.(1993)、36(4)、pp479-490)。2-メチル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル13.0gを四塩化炭素102mLに溶解した。溶液に、N-ブロモスクシンアミド9.05gおよび過酸化ベンゾイル492mgを添加した。混合物を還流温度で18時間、窒素雰囲気下で加熱し、室温まで冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過し、全ての不溶物質を除去した。得られた溶液を濃縮すると、16.5gの粗油が得られた。
上記粗油2.0gを無水DMF10mLに溶解した。溶液にN-(2,4-ジメトキシベンジル)グリシン酸エチル1.0gおよび炭酸カリウム552mgを添加した。反応混合物を16時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水80mLに注ぎ入れ、3度、酢酸エチルの50mLポーションで抽出した。有機画分を合わせ、続けて、半飽和重炭酸塩溶液および塩類溶液で洗浄した。有機画分を減圧下で濃縮し油性残渣とし、エーテル50mLおよびヘキサン10mLに再懸濁させた。溶液を0℃まで冷却し、濾過し、微量の不溶物質を除去した。4M HClのジオキサン溶液を冷溶液に徐々に添加し、固体物質を析出させた。固体塩を濾過により収集し、2度冷エーテルで洗浄した。その後、酢酸エチル150mLと重炭酸ナトリウム水溶液100mLの間で分配させることにより、固体を溶解させた。有機画分を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1.8gの黄褐色油が得られた；MS(+)m/z 508.13(m+1)。
d’)2-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
2-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル460mgを無水THF16mLに溶解し、得られた溶液を窒素下、-78℃まで冷却した。溶液に、1.0Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを含むTHF1.95mLを添加した。反応物を-78℃で1.5時間、室温で4.5時間撹拌した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、3度酢酸エチルで抽出した。有機画分を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると黄色油が得られた。油をシリカゲルフラッシュカラムにより、ヘキサンに溶解した20〜75%の酢酸エチルのグラジエントで溶離することにより分離した。溶離した画分を減圧下で濃縮し、373mgの黄色油とした。これは所望の生成物のエノールおよびケト互変異性体の混合物であることが決定された；MS(+)m/z 484.20(m+23)。
e’)4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
2-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル365mgをジクロロメタン7.9mlに溶解した。溶液に塩化チオニル92μLを添加した。反応物を室温で6.5時間撹拌し、エタノール500μLを添加し、反応物をさらに10分間撹拌した。混合物は酢酸エチルと重炭酸ナトリウムとの間で分配させた。有機画分を、0.5M HCl、水、塩類溶液により続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し468mgの黄色油とした。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した15〜50%の酢酸エチルのグラジエントで溶離することにより精製すると、232mgの粗生成物がえられた。これをエーテルおよびヘキサンから結晶化すると、193mgのオフホワイトの固体が得られた；MS(+)m/z 310.08(m+1)。
f’)[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルから、実施例D1-gと同様の条件下で、標題化合物を調製する。
4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルに対する別の合成経路を下記に示す。
a’’)2-ジブロモメチル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル
2-メチル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル(実施例D-7b’)、3.05g)、N-ブロモスクシンアミド(4.65g)、および過酸化ベンジル(115mg)を有するフラスコに、四塩化炭素40mLを添加した。得られた混合物を16時間窒素下で還流させた。不溶性物質を濾過により除去し、濃縮した。油を10%の酢酸エチルを含むヘキサン(50mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過し、さらに同じ溶媒混合物を用いたすすぎを2度続けた。濾液溶液を濃縮すると、5gの2-ジブロモメチル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステルが油として得られた。
Figure 2006527200
b’’)2-ホルミル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル
2-ジブロモメチル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル(2.07g)をテトラヒドロフラン(40mL)および水(15mL)に溶解した。硝酸銀(2.56g)を添加した。得られた混合物を加熱して5時間還流させた。沈澱を濾過により除去し、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後、粗油を20%の酢酸エチルを含むヘキサン(100mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。さらに、すすぎを2度続けた。濾液を濃縮すると、1.13gの標題化合物が油として得られた。
Figure 2006527200
c’’)2-(エトキシカルボニルメチルイミノ-メチル)-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル
グリシンエチルエステル塩酸塩(62mg)を有する乾燥フラスコに無水ジクロロメタン(2mL)、続いてトリエチルアミン(124μL)を添加した。その後、硫酸マグネシウム(高真空でヒートガンにより予め乾燥させる、100mg)を添加し、続いて、2-ホルミル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル(120mg)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。2-ホルミル-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステルのフラスコをさらに、ジクロロメタン0.5mLですすいだ。得られた混合物を室温で、窒素下、15時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。溶媒を除去した後、反応物をエーテル(15mL)で希釈し、塩類溶液で2度洗浄し、乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、160mgの標題化合物が油として、良好な純度で得られた。
Figure 2006527200
d’’)4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
カリウムtert-ブトキシド(47mg)を高真空ポンプ上、約90℃で、1時間を超えて乾燥させた。窒素下、無水テトラヒドロフラン(1.4mL)を添加し、続いて、2-(エトキシカルボニルメチルイミノ-メチル)-4-フェノキシ-安息香酸エチルエステル(60mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.6mL)、さらにテトラヒドロフラン0.5mLを添加した。混合物は橙赤色に変わった。室温で2.5時間撹拌した後、混合物をさらに2.5時間還流させ、その後、水(5mL)でクエンチした。酢酸エチル(30mL)を添加した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去すると、26mgの標題化合物が油として、良好な純度で得られた。1H NMR(200MHz、CDCl3):実施例D-7e’)と同一。
実施例D-8
[(4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-7d)からのジヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-1e)と同様に合成した；
Figure 2006527200
b)4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-7f)と同様に合成した；
Figure 2006527200
c)[(4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；
Figure 2006527200
実施例D-9
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-7d)からの1,4-ジヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-3a)と同様に合成した；
Figure 2006527200
b)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；
Figure 2006527200
実施例D-10
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-7d)からの1,4-ジヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-3a)と同様に合成した；
Figure 2006527200
b)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；
Figure 2006527200
実施例D-11
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-7e)からの1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(+)-ion：M+1=417.0。
実施例D-12
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-8a)からの1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=414.9。
実施例D-13
{[7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-フタル酸
4-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-フタロニトリルから実施例D-1a)と同様に合成した；
Figure 2006527200
b)[5-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
4-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-フタル酸をグリシンと、実施例D-1b)と同様に反応させた。その後、粗生成物をメタノールと実施例D-1c)と同様に反応させた；
Figure 2006527200
c)7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム0.79g(34mmol)をn-ブタノール100mlに撹拌しながら溶解した。その後、温度を95℃〜100℃まで上昇させ、[5-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル5.70g(16.8mmol)を1回で添加し、撹拌を95℃〜100℃で3時間続けた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、2N HCl水溶液25mlおよび酢酸エチル100mlを添加し、混合物を激しく30分間撹拌し、その後、吸引濾過した。有機相を濾液から分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、褐色ガムが得られ、これをメタノールで倍散させた。得られた沈澱を吸引濾過し、真空で乾燥させると、870mgの黄色がかった固体(A)が得られた。濾液を真空で蒸発させ、少量のメタノールに溶解し、一晩中冷蔵庫で保存した。得られた沈澱を吸引濾過し、真空で乾燥させると、246mgの黄色がかった固体(B)が得られた。AおよびBをプールし、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:酢酸エチル(98:2)で溶離することにより精製した。第1の画分を蒸発させると、762mgの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
d)1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1e)と同様に合成した；
Figure 2006527200
e)7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-7f)と同様に合成した；
Figure 2006527200
f){[7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(+)-ion：M+1=367.1。
実施例D-14
{[1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-13c)からの7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-3a)と同様に合成した；
Figure 2006527200
b){[1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=398.9。
実施例D-15
{[1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-13d)からの1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=442.9。
実施例D-16
[(1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(5-クロロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸
実施例D-1b)と同様に合成した。開始材料として、対応するフタル酸の代わりに、5-クロロ-イソベンゾフラン-1,3-ジオンを使用した；
Figure 2006527200
b)(5-クロロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
(5-クロロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸から実施例D-1c)と同様に合成した；
Figure 2006527200
c)7-クロロ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および6-クロロ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
(5-クロロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステルから実施例D-1d)と同様に合成した(純粋Bはクロマトグラフィー後クロロホルムからの再結晶化により得られた)；A:
Figure 2006527200
d)1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
7-クロロ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1e)と同様に合成した；
Figure 2006527200
e)[(1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=356.8。
実施例D-17
[(1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-16c)からの6-クロロ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-1e)と同様に合成した；
Figure 2006527200
b)[(1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=356.9。
実施例D-18
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(1,3-ジオキソ-5-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
4-トリフルオロメチルフタル酸をグリシンと、実施例D-1b)と同様に反応させた。その後、粗生成物をメタノールと、実施例D-1c)と同様に反応させた；
Figure 2006527200
b)1,4-ジヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および1,4-ジヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
(1,3-ジオキソ-5-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステルから実施例D-1d)と同様に合成した；
Figure 2006527200
c)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1e)と同様に合成した；
Figure 2006527200
d)[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=391.0。
実施例D-19
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-18b)からの1,4-ジヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルより実施例D-1e)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=390.3。
b)[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(-)-ion：M-1=390.9。
実施例D-20
[(4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸から実施例D-1c)と同様に合成した；
Figure 2006527200
b)1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステルから実施例D-1d)と同様に合成した(溶媒を蒸発させずに、その後、塩酸を添加し、酢酸エチルを添加しなかった)；
Figure 2006527200
c)1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-3a)と同様に合成した；
Figure 2006527200
d)4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル1.399g(5mmol)およびフェノール2.86gの混合物を145℃〜150℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を2N NaOH水溶液50ml中に懸濁させ、混合物を酢酸エチル4×25mlで抽出した。有機相を合わせ2N NaOH水溶液3×25ml、塩類溶液50mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(9:1)および(95:5)で溶離して精製した。0.650gの標題化合物が得られた；
Figure 2006527200
e)[(4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(+)-ion：M+1=339.1。
実施例D-21
[(1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(5-ブロモ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
ブロモフタルイミド(35g、155mmol)およびブロモエチルアセテート(31g、186mmol)をアセトン700mlに溶解した。炭酸カリウム(64.2g、465mmol)を添加し、得られた懸濁液を18時間撹拌し、還流させた。冷却後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させると48.12g(154mmol)の固体生成物が得られた。
Figure 2006527200
b)6-および7-ブロモ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
ナトリウム(10.45g)をn-ブタノール460mlに加熱しながら(45〜50℃)溶解した。上記エステル(68g、218mmol)をn-ブタノール460ml(均一に加熱)に溶解し、その後、ナトリウム溶液に添加した。混合物を合わせ、機械的に75℃で1時間撹拌した。混合物を熱からはずし、室温で一晩中撹拌した。2N HClを用い溶液を酸性化し、pH〜3とした。沈澱を真空濾過により収集し、水、その後メタノールで洗浄すると、59.4g(175mmol)の生成物が2つの異性体の混合物として得られた。
c)7-ブロモ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
上記異性体混合物10gをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、10%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離すると、3gの生成物が白色固体として得られた。MS-(+)-ion：M+1=342.02、340.02。
d)1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
上記エステル(2.4g、7.1mmol)を無水アセトニトリル150mlに溶解した。オキシ臭化リン(14.1g、49.4mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに添加した。酢酸エチル混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に、十分撹拌しながら注ぎ入れた。2つの相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2g(5.0mml)の生成物が得られた。MS-(+)-ion：M+1=403.90。
e)[(1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記エステル(0.2g、0.5mmol)をエタノール5mlに溶解した。グリシン(0.24g、9.9mmol)およびナトリウムエトキシド(0.34g、5mmol)を溶液に添加した。混合物を3日間撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させた。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。1N HCl水溶液を用い、水層を酸性化し、pH=3〜4とし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、0.17gの生成物が白色固体として得られた。
Figure 2006527200
実施例D-22
[(7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル170mg(0.5mmol)(実施例D-21cから)を無水アセトニトリル2mlに溶解した。オキシ塩化リン(536mg、3.5mmol)を添加し、得られた混合物を4時間撹拌し、還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに添加した。酢酸エチル混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、１時間十分撹拌した。2つの相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶離して精製すると、78mgの生成物が白色固体として得られた。MS-(+)-ion：M+1=359.96、357.98。
b)[(7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記エステル75mg(0.21mmol)をグリシン(314mg、4.18mmol)およびナトリウムエトキシド(143mg、2.09mmol)と、実施例D-21e)と同様に反応させた。58mgの生成物が得られた。
Figure 2006527200
実施例D-23
[(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
6-および7-ブロモ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル混合物2.58g(6.40mmol)(実施例D-21bから)を氷酢酸30mlに溶解した。氷酢酸10mlに溶解したパラジウム(10%を含む活性炭)スラリーを添加した。混合物を水素雰囲気下(バルーン圧)2時間撹拌した。セライトパッドを通して触媒を濾過、除去し、塩化メチレンですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレン中に倍散させた。不溶性固体を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(3/1)ヘキサン/酢酸エチルで溶離すると、192mgの生成物が得られた。MS-(-)-ion：M-1=324.11、322.13。
b)[(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記エステル178mg(0.55mmol)をグリシン(1.23g、16.43mmol)およびナトリウムエトキシド(746mg、10.96mmol)と、実施例D-21e)と同様に反応させた。得られた生成物をさらに、メタノール30mlで倍散させると、58mgの生成物が得られた。
Figure 2006527200
実施例D-24
[(1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(5-フルオロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
5-フルオロ-イソベンゾフラン-1,3-ジオン(3.68g、22.15mmol)およびグリシン(1.66g、22.15mmol)の固体混合物を200〜220℃で5分間撹拌した。冷却後、アセトン25mlに溶解した。硫酸メチル(4.19g、33.23mmol)および炭酸カリウム(4.59g、33.23mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、還流させた。冷却後、酢酸エチル100mlで希釈した。不溶性物質を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル200mlに添加し、水および塩類溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、5.1gの生成物が得られた。
Figure 2006527200
b)7-フルオロ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および6-フルオロ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
上記エステル3.0g(12.66mmol)を、実施例D-21bと同様に95〜100℃で2時間再配列させると、2.5gの生成物が異性体の混合物として得られた。異性体混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、5〜20%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離して精製した。第1の画分を濃縮し、60mlのエタノールから再結晶化すると、268mgの固体生成物(A)が得られた。第2の画分を濃縮すると、313mgの固体生成物(B)が得られた。生成物AではMS-(-)-ion：M-1=278.02；生成物BではMS-(-)-ion：M-1=278.03。
異性体AおよびBの区別は、シリカゲルTLCプレート上で、10%の酢酸エチルを含む塩化メチレンを用いて測定することができる：A:Rf約0.79；B:Rf約0.53。
c)1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
上記エステル(A)250mg(0.90mmol)を、実施例D-21dと同様に臭素化すると(10%のメタノールを含む塩化メチレンを酢酸エチルの代わりに使用した)、156mgの固体生成物が得られた。MS-(+)-ion：M+1=344.00、341.99。
d)[(1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記エステル60mg(0.18mmol)をグリシンと、実施例D-21eと同様に反応させた。(反応時間は48時間であった)。10%のメタノールを含む塩化メチレンを使用して生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、50mgの生成物が得られた。
Figure 2006527200
実施例D-25
[(7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記カルボン酸42mg(0.12mmol)をメタノール/水(4/1)5mlに溶解した。炭酸ナトリウム(13mg、0.12mmol)およびパラジウム(湿、活性炭を基に10乾%)(40mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下(バルーン圧)下、2時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過して除去し、メタノール/水(4/1)10ml、その後水2mlですすいだ。濾液を濃縮し、ほとんどのメタノールを除去し、1N HClにより酸性化し、pH=3〜4とした。沈澱を濾過により収集し、高真空下で乾燥させると、14mgの生成物が得られた。
Figure 2006527200
実施例D-26
[(1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
7-フルオロ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-24bからの生成物A)135mg(0.48mmol)を無水アセトニトリル3mlに溶解した。オキシ塩化リン(1.24g、8.07mmol)を添加した。混合物を6時間撹拌し、還流させた。冷却後、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液10ml中に懸濁させた。1時間撹拌し、5%のメタノールを含む塩化メチレンで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離し精製すると、58mgの生成物が得られた。MS-(-)-ion：M-1=296.12。
b.[(1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記エステル55mg(0.19mmol)をグリシンと、実施例D-21eと同様に反応させた。酸性化後、10%のメタノールを含む塩化メチレンで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCにより、10%のメタノールを含む塩化メチレン上で精製すると、6mgの生成物が得られた。
Figure 2006527200
実施例D-27
[(クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
ベンゾ[f]イソインドール-1,3-ジオン2g(10.1mmol)をブロモ酢酸エチルエステルと、実施例D-21aと同様に反応させた。得られた粗生成物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、2.68g(9.5mmol)の生成物が得られた。
Figure 2006527200
b)1,4-ジヒドロキシ-ベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
上記イソインドールエステル2.6g(9.2mmol)を、実施例D-21bと同様に再配列させると、1.23g(3.9mmol)の生成物が得られた。
Figure 2006527200
c)1-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
上記エステル1g(3.2mmol)をオキシ塩化リン5mlと実施例D-22aと同様に、共溶媒としてアセトニトリルを使用せずに反応させると、0.88g(2.7mmol)の生成物が得られた。
Figure 2006527200
d)[(クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記エステル0.88g(2.7mmol)をグリシンと実施例D-21eと同様に反応させた。酸性化後、得られた沈澱を濾過により収集し、高真空で乾燥させると、0.30g(0.9mmol)の生成物が得られた。
Figure 2006527200
実施例D-28
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-20bから)2g(7.7mmol)をアセトニトリル100mlに溶解した。オキシ臭化リン15.4g(53.6mmol)を溶液に添加し、混合物を80℃で64時間撹拌させた。水100mlを混合物に添加し、混合物を熱からはずした。混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。2相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩類得溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、0.1g(0.3mmol)の生成物が得られた。
Figure 2006527200
b)[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記イソキノリンg(0.3mmol)をグリシンと実施例D-21eと同様に反応させると、0.08g(0.2mmol)の生成物が得られた。
Figure 2006527200
実施例D-29
[(4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、実施例D-33から、実施例D-37で詳細に記述した手順と同様の手順に従い、調製した。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.5%の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0〜15%のメタノールのグラジエント用いて精製し、所望の生成物を溶離した；MS(-):m/z 321.00(M-1)。
実施例D-30
[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、実施例D-34から、実施例D-37で詳細に記述した手順と同様の手順に従い、調製した。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.5%の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0〜15%のメタノールのグラジエント用いて精製し、所望の生成物を溶離した；MS(-):m/z 321.02(M-1)。
実施例D-31
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(5-ブロモ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
4-ブロモフタルイミド50.3g、炭酸カリウム92.0g、ブロモ酢酸メチル24.5mlをアセトン888mlに添加した。得られた混合物を還流温度まで24時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を微細ガラスフリットを通して濾過し、全ての固体物質を除去し、その後、溶液を真空下で濃縮すると66gの所望の生成物、白色固体が得られた；
Figure 2006527200
b)(1,3-ジオキソ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
上記ブロモ-フタルイミド生成物6.0gをエチレングリコールジメチルエーテル70mlに溶解した。溶液にフェニルボロン酸3.7g、炭酸セシウム13g、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)2gを添加した。混合物を窒素雰囲気下、65℃で48時間撹拌した。得られた混合物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液250mlに注ぎ入れ、その後、酢酸エチル200mlポーションで3度抽出した。有機画分を合わせ、水200ml、飽和重炭酸ナトリウム、塩類溶液で続けて洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し残渣(11g)とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した0〜25%の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、所望の生成物を溶離した。1.1gの精製生成物が得られた；MS(+):m/z 296.02(M+1)。
c)1,4-ジヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および1,4-ジヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
上記生成物1.4gを0.5N ナトリウムn-ブトキシドのn-ブタノール溶液18.8mlに添加した。得られた混合物を100℃まで2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を0.5Nの塩酸水溶液100mlに注ぎ入れ、酢酸エチルの100mlポーションで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、濾過し、全ての不溶性物質を除去し、その後、水および塩類溶液で続けて洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣(1.1g)とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解した0〜20%の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、2つの主生成物を溶離した。(Rf異性体A=0.64、RfB=0.48；15%酢酸エチル：85%ジクロロメタン)
異性体A:397mg；MS(+):m/z 388.11(M+1)
異性体B:195mg；MS(+):m/z 388.10(M+1)
d)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
標題化合物を上記異性体B、1,4-ジヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルを用い、実施例D-39dで詳細に記述した条件と同様の条件下で調製した；MS(+):m/z 356.06(M+1)
e)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を下記のように得た：上記エステル95mgおよびグリシン300mgを、0.5ナトリウムメトキシドのメタノール溶液5.4mlに懸濁させた。混合物を還流温度まで42時間加熱し、その後室温まで冷却させた。混合物を重炭酸塩水溶液30mlで希釈し、酢酸エチル30mlで洗浄した。水溶液を、6N 塩酸水溶液で酸性化してpH3とし、その後、酢酸エチル35mlで3度抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、73mgの所望の生成物、白色固体が得られた;MS(-):m/z 354.99(M-1)。
実施例D-32
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を1,4-ジヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-33c異性体Aから、実施例D-39dおよびD-39eで詳細に記述した手順と同様の手順に従い調製した；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル; MS(+):m/z 356.09(M+1)。
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸;MS(-):m/z 355.01(M-1)。
実施例D-33
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1,4-ジヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-33c異性体B 161mgを無水アセトニトリル3mlに懸濁させた。オキシ臭化リン896mgを添加し、混合物を還流温度まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣とし、酢酸エチル40mlおよび半飽和重炭酸ナトリウム水溶液40mlの混合物に懸濁させた。二相混合物を10分間急速撹拌し、その後、酢酸エチルの40mlポーションで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解した0〜5％の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、1つの主画分を溶離した。26mgの物質を回収し、直接次の反応に使用した。
残渣およびグリシン58mgを、0.5ナトリウムメトキシドのメタノール溶液1.4ml中に懸濁させた。混合物を18時間加熱、還流させ、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し約0.5mlとした。混合物を30mlの水で希釈し、6N 塩酸水溶液で酸性化しpH3とした。得られた沈澱を収集し、冷水で2度洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させると、16mgの所望の生成物が得られた;MS(-):m/z 398.90、400.92(M-1、M+1；Br同位体)。
実施例D-34
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を、1,4-ジヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-33c異性体Aから、実施例D-35で詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製した。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.5%の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0〜10％のメタノールのグラジエントを用いて精製し、所望の生成物を溶離した;MS(-):m/z 398.91、400.95(M-1、M+1；Br同位体)。
実施例D-35
[(4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(実施例D-39eから)200mgをMeOH12mlおよび水4mlの溶液に懸濁させた。炭酸ナトリウム45mgおよび活性炭上10wt%のパラジウム100mgを添加し、混合物を18時間、水素充填バルーンにより提供される水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をメタノールおよび重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、その後、セライトパッドを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、約6mlとし、その後、半飽和重炭酸塩溶液で30mlまで希釈し、その後、濃塩酸水溶液により酸性化しpH3とした。水溶液を酢酸エチル30mlポーションで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、107mgの所望の生成物が白色固体として得られた; MS(+):m/z 323.08(M+1)。
実施例D-36
[(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、実施例D-40から、実施例D-37で詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製した;MS(+):m/z 323.06(M+1)。
実施例D-37
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)ビフェニル-2,3-ジカルボン酸
2-メチル-3-ビフェニルメタノール15gおよびセチルトリメチルアンモニウムブロミド75mgを水150mlに添加し、得られた混合物を氷浴中0℃まで冷却した。過マンガン酸カリウム48gを冷混合物に添加し、反応物を0℃で10分間、室温で16時間、その後70℃で48時間撹拌した。黒色固体を含む透明溶液を、セライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタン100mlで洗浄した。水溶液をその後、6N 塩酸水溶液で酸性化しpH3とし、酢酸エチルの150mlポーションで4度抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると12.9gの生成物が得られた；
Figure 2006527200
b)(1,3-ジオキソ-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
上記二酸10.5gおよびグリシン3.25gを、乳鉢を用いて混合し、すり潰し、その後、210〜230℃の間で維持した油浴中15分間加熱した。混合物を冷却し、得られた固体を直接次の反応で使用した。
アセトン125mlに溶解した、上記反応から得られた粗フタルイミド生成物の溶液に、炭酸カリウム7.4gおよび硫酸メチル5.7mlを添加した。混合物を24時間、加熱し還流させ、その後室温まで冷却した。混合物を水500mlで希釈し、酢酸エチル500mlで3度抽出した。有機画分を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化すると、5.0gの淡黄色固体が得られた；
Figure 2006527200
c)1,4-ジヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および1,4-ジヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
上記生成物5.07gを0.5N ナトリウムn-ブトキシドのn-ブタノール溶液68.8mlに添加した。得られた混合物を95℃まで4時間加熱し、その後、室温まで冷却した。酢酸2.1mlを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、約15mlの体積とした。粗生成物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで3度抽出した。有機画分を合わせ、水、その後塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣(5.3g)をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンに溶解した0〜25％の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、2つの主画分を溶離した((Rf異性体A=0.68、RfB=0.52；15%酢酸エチル：85%ジクロロメタン)。
異性体A、2.19g；MS(+):m/z 338.15(M+1)
異性体B、1.22g；MS(+):m/z 388.04(M+1)
d)1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
上記反応からの異性体B 500mgをオキシ塩化リン5ml中に懸濁させ、100℃まで1時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し残渣とし、その後、水30mlおよび酢酸エチル30mlで、急速撹拌しながら希釈した。水相のpHをモニタし、重炭酸ナトリウムを添加することにより約pH7に調節した。二相混合物を30分間撹拌し、その後酢酸エチル30mlで3度抽出した。有機画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩類溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣(494mg)をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンに溶解した5〜20%の酢酸エチルのグラジエントを使用して精製し、1つの主画分を溶離した。442mgの生成物が得られた;MS(+):m/z 355.99(M+1)
e)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
上記エステル435mgおよびグリシン1.0gを0.5Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液24.4ml中に懸濁させた。混合物を18時間加熱、還流させ、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し約5mlとした。混合物を水50mlで希釈し、1N 塩酸水溶液で酸性化しpH3とした。得られた沈澱を収集し、冷水で2度洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させると414mgの生成物が得られた;MS(+):m/z 356.99(M+1)
実施例D-38
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を、1,4-ジヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-39c異性体Aから、実施例D-39dおよびD-39eで詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製した。
1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル;MS(+):m/z 356.05(M+1)。
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸;MS(+):m/z 356.99(M+1)。
実施例D-39
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-39c異性体B 411mgを無水アセトニトリル15mlに懸濁させた。オキシ臭化リン2.0gを添加し、反応混合物を3.5時間加熱、還流させた。反応混合物を冷却し、0℃の飽和重炭酸ナトリウム水溶液75mlに注ぎ入れた。混合物を5分間撹拌し、その後、酢酸エチル75mlポーションで3度抽出した。有機画分を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣(434mg)をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサンに溶解した0〜25%の酢酸エチルのグラジエントを用い精製し、1つの主画分として生成物を溶離した。480mgの所望の生成物が得られた;MS(+):m/z 422.02(M+23)
b)[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を下記のように得た：上記エステル200mgおよびグリシン412mgを0.5Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液10mlに懸濁させた。混合物を24時間加熱、還流させ、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し約3mlとした。混合物を水50mlで希釈し、1N塩酸水溶液で酸性化しpH3とした。得られた沈澱を収集し、冷水で2度洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させると188mgの生成物が得られた;MS(-):m/z 398.96、400.95(M-1、M+1；Br同位体)。
実施例D-40
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を、1,4-ジヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-39c異性体Aから、実施例D-41で詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製した；
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル;MS(+):m/z 400.00、402.03(M+1、M+3;Br同位体)。
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸;MS(-):m/z 398.95、400.98(M-1、M+1;Br同位体)。
実施例D-41
[(1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-20c 52mgをエタンチオール2mlに溶解し、封管中70℃で24時間、100℃で48時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣(54mg)をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した0〜20%の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、生成物を溶離した。25mgの生成物が得られた；MS(+):m/z 306.06(M+1)
b)[(1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物は、上記エステルを使用して、実施例D-39eで詳細に記述した条件と同様の条件下で得られた；MS(-):m/z 304.98(M-1)
実施例D-42
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
N,N-ジメチルホルムアミド1mlに溶解した[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号では、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)グリシン)として開示)100mgの溶液に、4-メトキシベンゼンチオール1mlを添加した。溶液を120〜130℃で、封管中、72時間加熱した。その後、溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣(76mg)をシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.5%酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0〜15%メタノールのグラジエントを用い精製し、生成物を溶離した。6mgの生成物が得られた；MS(+):m/z 385.05(M+1)
実施例D-43
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(5-ヨード-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸
4-ヨード-フタル酸10gをグリシン2.63gとよく混合し、混合物を200℃まで10分間加熱した。冷却後、固体反応混合物を酢酸エチルで抽出すると、濃縮後、黄褐色固体6.40gが得られた；MS-(-)-ion、
Figure 2006527200
b)(5-ヨード-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル
実施例D-55a)のカルボン酸生成物6.4gを、還流アセトン25mlに溶解した硫酸ジメチル2.7gおよび炭酸カリウム3.0gを用いて3時間エステル化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を新しい酢酸エチルに溶解し、有機層を洗浄し(水、塩類溶液)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥濾過した酢酸エチルの濃縮により、5.8gの淡黄色固体が得られた：
Figure 2006527200
c)4-ヒドロキシ-7-ヨード-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび4-ヒドロキシ-6-ヨード-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
新たに切断したナトリウム金属0.40gを65℃のn-ブタノール22mlに窒素雰囲気下で溶解した。n-ブタノール22mlに溶解した(5-ヨード-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸メチルエステル3.0gの混合物をナトリウムブトキシド溶液に添加し、反応混合物を80℃まで2時間加熱した。冷却した反応混合物を1M 塩酸100mlで酸性化すると、固体沈澱が得られた。固体を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離する(溶離剤;19:1 ジクロロメタン:酢酸エチル)と、0.219gの4-ヒドロキシ-7-ヨード-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル:MS-(-)-ion、M-1=386.0amu、および0.150gの4-ヒドロキシ-6-ヨード-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル:MS-(-)-ion、M-1=386.0amuが得られた。
d)1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ヒドロキシ-7-ヨード-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル0.215gをPOCl3 5mlに室温で添加した。混合物を3時間還流させ、真空下でPOCl3を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、0.205gの白色固体が得られた:
Figure 2006527200
e)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル0.095gを0.5Mナトリウムメトキシド4.7mlに溶解したグリシン0.263gの混合物に添加し、反応混合物を18時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、溶液を1M 塩酸で酸性化した。沈澱を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、0.079gの淡黄色生成物が得られた:MS-(-)-ion、M-1=406.9amu
実施例D-44
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に、4-ヒドロキシ-6-ヨード-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル0.150gをPOCl3 5mlと反応させると、0.057gの淡白色固体が得られた：
Figure 2006527200
b)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-44a)からのブチルエステル0.053gを、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液2.6mlに溶解したグリシン0.147gの混合物と、実施例D-55e)と同様の条件下で、反応させると、0.047gの生成物がオフホワイト固体として得られた:MS-(-)-ion、M-1=406.9amu。
実施例D-45
[(4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)からの生成物0.100Gを、赤リン0.015gおよびヨウ化水素酸56μlを含む氷酢酸1.5ml(d=1.701g/ml)に溶解した。反応混合物を1時間還流させ、酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤、99:1 CH2Cl2-酢酸エチル)により0.073gの白色固体が得られた:
Figure 2006527200
b)[(4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-45a)からのブチルエステルを、0.5Mメタノール性ナトリウムメトキシド2.5mlに溶解したグリシン0.142gの混合物と、実施例D-55e)と同様に反応させると、0.042gが得られた:MS-(-)-ion、M-1=3.73.0amu。
実施例D-46
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ヒドロキシ-7-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
5.0gの4-メチル-フタル酸から、実施例D-43a)-D-43c)と同様の一連の反応後、0.213gの4-ヒドロキシ-7-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルが得られた:MS-(-)-ion、M-1=274.1amu。
b)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-46a)からのエステル生成物0.210gをアセトニトリル3.5mlに添加した。オキシ臭化リン1.52gを添加し、混合物を6時間還流させ、冷却し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、0.266gの粗生成物が得られた。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:塩化メチレン)により、0.094gの白色固体が得られた：
Figure 2006527200
c)[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-46b)からのブチルエステル0.094gを、0.5Mメタノール性ナトリウムメトキシド5.5mlに溶解したグリシン0.312gの混合物と、実施例D-55e)と同様に反応させると、0.083gのオフホワイトの固体が得られた:MS-(-)-ion、M-1=339.0amu。
実施例D-47
[(1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル0.150gをオキシ臭化リンと、実施例D-46b)と同様に反応させると、0.105gのオフホワイトの固体が得られた:
Figure 2006527200
b)[(1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-47a)からのブチルエステル0.100gを、メタノール性ナトリウムメトキシドに溶解したグリシンの混合物と、実施例D-11e)と同様に反応させると、0.094gの白色固体が得られた:MS-(-)-ion、M-1=397.0amu。
実施例D-48
[(1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル0.175gをオキシ臭化リンと、実施例D-46b)と同様に反応させると、0.073gの白色固体が得られた:
Figure 2006527200
b)[(1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-48a)からのブチルエステル0.068gを、メタノール性ナトリウムメトキシドに溶解したグリシンと、実施例D-43e)と同様に反応させると、0.063gのオフホワイトの固体が得られた:MS-(-)-ion、M-1=397.0amu。
実施例D-49
[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸
6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸0.33g、トリエチルアミン0.5ml、HATU 0.400g、およびN-メチル-アミノ酢酸エチル塩酸塩0.165gを、ジクロロメタン15ml中で混合し、反応混合物を室温で18時間撹拌すると、シリカゲルクロマトグラフィー後、0.232gのオフホワイトの固体が得られた、MS-(+)-ion:429.0amu。この中間生成物0.208gをメタノールNaOH(1.5M)10mlに溶解し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒をロータリ・エバポレータを用いて除去し、残渣を水に溶解し、水層を酢酸エチル50mlで抽出した。水層をHCl水溶液で酸性化しpH=1とすると、固体沈澱が得られた。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン(80℃)で乾燥させると、0.180gの白色固体が得られた:MS-(+)-ion:401.0amu。
実施例D-50
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-49と同様に調製した:MS-(+)-ion:294.9amu。
実施例D-51
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-49と同様に調製した:MS-(+)-ion:353.0amu。
実施例D-52
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-49と同様に調製した:MS-(+)-ion:353.0amu。
実施例D-53
[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸および(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-酢酸エチルエステルから実施例D-49と同様に調製した:MS-(+)-ion:339.0amu。
実施例D-54
[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸および(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-酢酸エチルエステルから実施例D-49と同様に調製した:MS-(+)-ion:397.0amu。
実施例D-55
{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよびナフタレン-2-オールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=388.1。
b){[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=389.1。
実施例D-56
{[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよびピリジン-3-オールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=339.1。
b){[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=340.1。
実施例D-57
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび4-メトキシ-フェノールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=368.1。
b){[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=369.1。
実施例D-58
{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび3-メトキシ-フェノールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=368.1。
b){[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=367.0。
実施例D-59
{[1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび3-フルオロフェノールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=356.1。
b){[1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=357.09。
実施例D-60
{[1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび4-フルオロフェノールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=356.1。
b){[1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=357.0。
実施例D-61
{[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび2-フルオロフェノールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=356.1。
b){[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=357.11。
実施例D-62
{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび2-メトキシフェノールから実施例D-20d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=368.13。
b){[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=369.09。
実施例D-63
{[1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-アセトキシ-1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(261mg、0.77mmol;実施例D-20dを参照のこと)を濃H2SO4(4ml)に室温で溶解した。溶液を0℃まで冷却し、KNO3(79mg、0.77mmol)を徐々に撹拌しながら添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、その後撹拌しながら氷水(100ml)中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機相を合わせ、NaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をEtOAc(20ml)およびMeOH(10ml)の混合物に溶解した。酢酸ナトリウム(70mg、0.85mmol)およびPd/C(75mg、10wt%Pd)を添加し、混合物をH2-雰囲気下(1atm)、室温で24時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキを熱MeOH(3×4ml)で洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。得られた残渣(全部で380mg)150mgをEtOAc(8ml)に溶解した。トリエチルアミン(325μl、2.3mmol)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。その後、無水酢酸(110μl、1.15mmol)を徐々に、激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温まで一晩中温め、その後、さらに20時間室温で撹拌した。その後、EtOAc(50ml)を添加した。混合物をNaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより、溶離剤としてCH2Cl2:MeOH=100:1〜100:3を使用して精製すると、150mgの4-アセトキシ-1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルが得られた;MS-(+)-ion:M+1=437.11。
b){[1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-アセトキシ-1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(150mg、0.34mmol)、グリシン(290mg、3.4mmol)、および0.5Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液7.8ml(3.9mmol)の混合物を週末中、撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水25mlに溶解した。溶液のpHをその後、約2に調整し、得られたスラリーを酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。メタノール/CH2Cl2からの残渣の再結晶化により、86mgの標題化合物が得られた;MS-(+)-ion:M+1=396.15。
実施例D-64
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(261mg、0.77mmol;実施例D-20dを参照のこと)を濃H2SO4(4ml)に室温で溶解した。溶液を0℃まで冷却し、KNO3(79mg、0.77mmol)を徐々に撹拌しながら添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、氷水(100ml)に撹拌しながら注ぎ入れた。混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機相を合わせ、NaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をEtOAc(20ml)およびMeOH(10ml)の混合物に溶解した。酢酸ナトリウム(70mg、0.85mmol)およびPd/C(75mg、10wt%Pd)を添加し、混合物をH2-雰囲気下(1atm)、室温で24時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキを熱MeOH(3×4ml)で洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。得られた残渣(全部で380mg)150mgをCH2Cl2(8ml)に溶解した。トリエチルアミン(165μl)を添加し、溶液を-20℃まで冷却した。その後、MeSO2Cl(36μl)を徐々に、激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温まで一晩中温め、その後、さらに20時間室温で撹拌した。その後、EtOAc(50ml)を添加した。混合物をNaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより、溶離剤としてCH2Cl2:MeOH=100:0〜100:3を使用して精製した。精製した生成物(168mg)に、グリシン(293mg、3.4mmol)、および0.5Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液7.8ml(3.9mmol)を添加し、混合物を週末中、撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水30mlに溶解した。溶液のpHをその後、約2に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。メタノール/CH2Cl2からの残渣の再結晶化により、89mgの標題化合物が得られた;MS-(+)-ion:M+1=432.12。
実施例D-65
[(4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(810mg、2.5mmol、実施例D-28a)およびアニリン(3ml)の混合物をマイクロ波オーブン内の圧力管内、150℃で20分間撹拌した。反応を同じ規模で繰り返した。両方の反応混合物を合わせ、EtOAc(100ml)を添加し、混合物をH2O(5×30ml、pH=1〜2)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて精製すると、770mgの4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルが得られた;MS-(+)-ion:M+1=337.21。
b)[(4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから、実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=338.14。
実施例D-66
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フタロニトリル
4-ニトロ-フタロニトリル(3.46g、20mmol)、ピリジン-3-オール(1.90g、20mmol)、K2CO3(8.29g、60mmol)、およびDMF(50ml)の混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、反応混合物を、同じ規模で実施した同じ反応の別のバッチと合わせた。その後、固体成分を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。その後、有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をEtOAc/MeOHから再結晶化させると、8.3gの標題化合物が得られた;
Figure 2006527200
b)4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フタル酸
4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フタロニトリルから実施例D-1a)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=260.2。
c)[1,3-ジオキソ-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸
4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フタル酸から実施例D-1b)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=299.25。
d)[1,3-ジオキソ-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
[1,3-ジオキソ-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸から実施例D-1c)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=313.21。
e)1,4-ジヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1,4-ジヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
[1,3-ジオキソ-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステルから実施例D-1d)と同様に合成した。しかしながら、2N HCl(pHは8〜9に調整した)を添加した後、混合物を3度EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をMeOHで処理し、一晩中冷蔵庫で保存した。生成した沈澱を濾過し、少量の冷MeOHで洗浄し、真空で乾燥させると、標題化合物の位置異性体混合物が白色固体として得られた。1,4-ジヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1,4-ジヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルは分離しなかった;MS-(+)-ion:M+1=355.09。
f)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1,4-ジヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル位置異性体混合物から、実施例D-43d)と同様に合成した。位置異性体は分離しなかった;MS-(+)-ion:M+1=373.01。
g)4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(A)および4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(B)
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルおよび1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル位置異性体混合物から、実施例D-7f)と同様に合成した。位置異性体はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2:EtOAc(90:10〜80:20)を用いて溶離し分離した。第1の画分を蒸発させると、Bが得られた;MS-(+)-ion:M+1=339.09。第2の画分を蒸発させると、Aが得られた;MS-(+)-ion:M+1=339.10。
h){[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=340.06。
実施例D-67
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-66g)から実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=340.06。
実施例D-68
[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(56mg、0.2mmol;米国特許第6,093,730号、10/1998、Weidmannらに従い得ることができる)、Me2SO4(57μl、0.6mmol)、KHCO3(306mg、3mmol)およびアセトン(4ml)の混合物を48時間撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を蒸発させ、水(4ml)を残渣に添加した。混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=7:3を用いて精製すると、標題化合物が淡黄色油(21mg)として得られた;MS-(+)-ion:M+1=308.9。
b)[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(21mg、0.07mmol)、KHO(23mg、0.35mmol)およびEtOH(1ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水(2ml)に溶解し、1N HCl水溶液の添加により、溶液のpHを2〜3に調整した。混合物をEtOAc(4×10ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物がわずかに黄色がかった固体として得られた(18mg);MS-(+)-ion:M+1=295.0。
実施例D-69
[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸エチルエステル
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(56mg、0.2mmol;米国特許第6,093,730号、10/1998、Weidmannらに従い得ることができる)、Et2SO4(59μl、0.44mmol)、KHCO3(306mg、3mmol)およびEt2CO(3ml)の混合物を18時間撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を蒸発させ、水(4ml)を残渣に添加した。混合物を激しく5分間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをEtOAcに溶解し、溶液をMgSO4上で乾燥させた。溶液を真空で蒸発させた。得られた褐色固体をEtOAc(0.5ml)に溶解し、ヘキサンを添加した。混合物を14時間室温で保存し、その後、溶媒を形成した沈澱からデカントした。沈澱を真空で乾燥させると標題化合物が白色結晶として得られた(8mg);MS-(+)-ion:M+1=337.0。
b)[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸エチルエステルから実施例D-68b)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=309.0。
実施例D-70
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(26.13g、100mml;実施例D-20b)、PhCH2Br(18.2ml、150mmol)、MeONa(0.5MのMeOH、200ml、100mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、EtOAc(100ml)を残渣に添加した、混合物を激しく10分間撹拌し、その後濾過した。濾液を2.5N NaOH水溶液(2×100ml)および2N HCl水溶液(1×100ml)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をMeOH(500ml)/水(300ml)から再結晶化させた。得られた黄色固体をさらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc:NEt3=65:30:5を用い精製すると、10.8gの黄色固体が得られた。この物質2gをさらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc:NEt3=75:20:5を用い精製すると、1.57gの標題化合物が、わずかに黄色がかった固体として得られた;
Figure 2006527200
b)4-ベンジルオキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(1eq.)、Me3OBF4(6eq)、KHCO3(14eq)およびCH2Cl2(10ml/mmol 4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル)の混合物を室温で24時間撹拌した。その後、水(10ml/mmol)を添加し、混合物をCH2Cl2(40ml/mmol)で抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると黄色がかった固体が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=85:15を用い精製した。第1の画分を蒸発させると、標題化合物が無色油として、20%の収率で得られた;
Figure 2006527200
c)4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(164mg、0.45mmol)、Pd/C(50mg、10wt%Pd)およびEtOAc(15ml)の混合物をH2-雰囲気下、大気圧、室温で16時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られた(115mg);
Figure 2006527200
d)[(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=275.0
実施例D-71
[(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(422mg、1.2mmol、実施例D-70a)、KHCO3(2.22g、22mmol)、および1MのEt3OBF4を含むCH2Cl2(10ml、10mmol)の混合物を、16時間室温で撹拌し、その後撹拌しながらさらに3日間還流させた。TLCによれば、4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルはこれらの条件下では反応しなかった。そのため、追加のKHCO3(2.22g、22mmol)およびCH2Cl2に溶解した1M Et3OBF4(10ml、10mmol)を添加し、混合物を真空で濃縮した。その後、1,2-ジクロロエタン(10ml)を添加し、混合物を撹拌しながら16時間還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水(25ml)を添加し、混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると黄色がかった固体が得られた(374mg)。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=85:15を用い精製すると、黄色がかった油が得られた(104mg)。クロマトグラフィーによる精製を、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=99:2、その後99:1を使用して繰り返すと、標題化合物が無色油として得られた(60mg);
Figure 2006527200
b)[(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=291.0
実施例D-72
[(4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)[(1-オキソ-3-フェニル-1H-インデン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル
1-オキソ-3-フェニル-1H-インデン-2-カルボン酸(2.13g、8.5mmol;M.R.Barvian et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997、7、2903-2908に従い得ることができる)およびSOCl2(17ml)の混合物を15分間撹拌しながら還流させた。その後、過剰のSOCl2を真空で蒸発させた。残渣を無水CH2Cl2(20ml)に溶解し、その後、溶液を真空で再び濃縮し、最後の微量のSOCl2を除去した。残渣を無水CH2Cl2(20ml)に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、その後、グリシンメチルエステル塩酸塩(1.27g、10mml)、その後にNEt3(3.52ml、25mmol、滴下)を撹拌しながら添加した。その後、氷浴を除去し、撹拌を室温で45分間続け、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(10ml)および2N HCl水溶液(15ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(1×70ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると橙色の固体(2.77g)が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=2:1を使用して精製すると、標題化合物が橙色の固体として得られた(2.11g);MS-(+)-ion:M+1=322.0。
b)[(4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル
[(1-オキソ-3-フェニル-1H-インデン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(1.864g、5.8mmol)を濃H2SO4(16ml)および氷酢酸(16ml)の混合物に50〜60℃で溶解させた。その後、NaN3(985mg、15mmol)を撹拌しながら少しずつ添加し、これにより温度が60℃を超えないようにした。その後、撹拌を50〜60℃でさらに30分間続け、その後、混合物を氷(200g)上に注いだ。得られた混合物を、濃NH3水溶液(55ml、D=0.89g/ml)を添加することにより塩基性化し、CH2Cl2(2×100ml)で抽出した。有機相を合わせMgSO4上で乾燥させ、その後、シリカゲルを通して濾過した。濾液は廃棄した。シリカゲルをEtOAc(約400ml)で洗浄した。得られた溶液を真空で濃縮すると、暗色油(250mg)が得られた。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてEtOAc、その後EtOAc:ヘキサン=7:3を用いて精製すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた(19mg)；
Figure 2006527200
c)[(4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(3.8mg、0.01mmol)および6N HCl(1ml)の混合物を室温で16時間撹拌し、その後、溶液のpHを、濃NaHCO3水溶液を添加することにより、約8に調整した。溶液をEtOAc(2×10ml)で洗浄し、その後、2N HCl水溶液を添加することにより酸性化した。その後、混合物をEtOAc(2×10ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物が黄色油として得られた(1.9mg);MS-(+)-ion:M+1=364.9。
実施例D-73
[(4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(671mg、2mmol;D.A.Walsh et al. J. Med. Chem. 1978、21、582-585に従い得ることができる)、n-BuOH(60ml)および濃H2SO4(1.7ml)の混合物を4時間撹拌しながら還流させ、その後、反応混合物を濃NaHCO3水溶液(60ml)に撹拌しながら添加した。その後、EtOAc(120ml)を添加し、混合物を激しく15分間撹拌した。その後、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=95:5を用いて精製すると、標題化合物が固体として得られた(126mg);
Figure 2006527200
b)[(4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=323.1。
実施例D-74
[(1-エトキシ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
1-ヒドロキシ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(1.17g、4mmol;A. Marsili et al.、Ann. Chim.(Rome)、1962、52、112-120に従い得ることができる)および濃POCl3(10ml)の混合物を1時間、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc(50ml)に溶解し、濃NaHCO3水溶液(40ml)を添加し、混合物を1時間激しく撹拌した。その後、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄色がかった固体として得られた(1.20g);MS-(+)-ion:M+1=312.0。
b)[(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル
1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(1.184g,3.8mmol)、2N NaOH水溶液(15ml、30mmol)およびEtOH(15ml)の混合物を2.5時間、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を濃縮しその体積の1/2とした。その後、濃HClを添加することにより溶液を酸性化し、得られた懸濁液をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった固体が得られた(1.018g)。この黄色がかった固体996mgにSOCl2(7ml)を添加し、混合物を1時間撹拌しながら還流させた。その後、過剰のSOCl2を真空で蒸発させた。残渣を無水CH2Cl2(10ml)に溶解し、その後、溶液を真空で再び濃縮し、最後の少量のSOCl2を除去した。残渣を無水CH2Cl2(8ml)に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、その後グリシンメチルエステル塩酸塩(507mg、4mmol)、その後NEt3(1.55ml、11mmol、滴下)を撹拌しながら添加した。その後、氷浴を除去し室温で1時間撹拌し続け、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に、水(15ml)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(1×50ml)。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄褐色固体(1.07g)が得られた。MeOH(30ml)/水(10ml)からの再結晶化により標題化合物がわずかに黄色がかった固体として得られた(430mg);MS-(+)-ion:M+1=355.0。
c)[(1-エトキシ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(177mg、0.5mmol)、KOH(325mg、5mmol)およびEtOH(10ml)の混合物を室温で90分間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水(10ml)に溶解した。濃HCl水溶液を添加することにより溶液を酸性化し、EtOAc(2×15ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が、わずかに黄色がかった固体として得られた(169mg);MS-(+)-ion:M+1=351.0。
実施例D-75
[(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(50mg、0.14mmol、実施例D-74b)、および6N HCl水溶液の混合物を室温で11日間撹拌し、その後、濃NaHCO3水溶液を添加することにより中和した。混合物をEtOAc(50ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られた(35mg);MS-(+)-ion:M+1=341.0。
実施例D-76
[(4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)[(4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル
[(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(177mg、0.5mmol、実施例D-74b)、Pd/C(50mg、10wt%Pd)、酢酸ナトリウム(49mg、0.6mmol)、MeOH(10ml)およびEtOAc(5ml)の混合物をH2-雰囲気下、大気圧および室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキを、EtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。残渣に、濃NaHCO3水溶液(10ml)を添加し、混合物をEtOAc(2×15ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が無色ガムとして得られた(154mg);MS-(+)-ion:M+1=321.0。
b)[(4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(144mg、0.45mmol)、KOH(325mg、5mmol)およびEtOH(10ml)の混合物を室温で18時間撹拌し、その後溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水に溶解した。溶液のpHを、濃HCl水溶液を添加することにより3〜4に調整した。その後、溶液をEtOAc(2×25ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄色がかった固体として得られた(127mg);MS-(+)-ion:M+1=307.1。
実施例D-77
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(8.18g、25mmol;実施例D-28a)、2N NaOH水溶液(80ml、160mmol)およびEtOH(80ml)の混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その後、溶液を真空で濃縮し、その体積の1/2とし、水(200ml)で希釈し、濃HCl水溶液を添加することにより酸性化した。室温で1時間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、75℃で乾燥させると、標題化合物が白色固体として得られた(6.10g);
Figure 2006527200
b)4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
無水THF(100ml)に溶解した1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(670mg、2.5mmol)の溶液に、2.5M n-BuLiのヘキサン溶液(4ml、10mmol)を-78℃で、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeI(316μl、5mmol)を添加した。さらに10分間-78℃で撹拌し続け、その後水(50ml)および2N HCl水溶液(6ml)を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約1/2とした。得られた沈澱を吸引、除去し、水で洗浄し、真空、80℃で乾燥させ、EtOHから再結晶化させると、淡黄褐色固体(141mg)が得られた。前記淡黄褐色固体102mg、Me2SO4(48μl、0.5mmol)、KHCO3(1.0g、10mmol)およびアセトン(10ml)の混合物を15時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(20ml)を添加し、混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた;
Figure 2006527200
c)[(4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=259.0。
実施例D-78
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル
無水THF(100ml)に溶解した1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(670mg、2.5mmol;実施例D-77a)の溶液に、2.5M n-BuLiのヘキサン溶液(4ml、10mmol)を-78℃で、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeOCH2I(446μl、5mmol)を添加した。さらに5分-78℃で撹拌し続け、その後水(50ml)および6N HCl水溶液(2ml)を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約1/3とし、EtOAc(50ml)で抽出した。有機相を、水(10ml)に溶解したメタ重亜硫酸ナトリウム(0.5g)の溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかった固体が得られた(432mg)。前記黄色がかった固体429mg、臭化ベンジル(0.6ml、5mmol)、K2CO3(2.07g、15mmol)およびアセトン(40ml)の混合物を2.5日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(40ml)を添加し、混合物をEtOAc(50ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=6:4を使用して精製すると、標題化合物が黄色油として得られた(201mg);MS-(+)-ion:M+1=414.1。
b)4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル(198mg、0.48mmol)、KOH(325mg、5mmol)およびEtOH(10ml)の混合物を室温で18時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水(25ml)を添加し、混合物をEt2O(2×25ml)で洗浄した。その後、溶液を、6N HCl水溶液を添加することにより酸性化し、EtOAc(25ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると標題化合物が黄色油として得られた(140mg);MS-(+)-ion:M+1=324.1。
c)[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル
氷浴中で冷却された4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボン酸(120mg、0.37mmol)、NEt3(109μl、0.78mmol)、およびCH2Cl2(7ml)の混合物に、ClCO2iBu(52μl、0.39mmol)を撹拌しながら、添加した。15分間撹拌した後、グリシンベンジルエステル塩酸塩(79mg、0.39mmol)を添加し、混合物をさらに15分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。その後、室温でさらに1.5時間撹拌し続けた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(10ml)、および数滴の6N HCl水溶液を添加した。混合物をEtOAc(15ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかったガムが得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=7:3を使用して精製すると、標題化合物が黄色油として得られた(141mg);MS-(+)-ion:M+1=471.1。
d)[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル(134mg、0.285mmol)、Pd/C(100mg、10wt%Pd)、EtOAc(10ml)およびMeOH(50ml)の混合物を、H2-雰囲気下、大気圧および室温で18時間、撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた(74mg);MS-(-)-ion:M-1=289.2。
実施例D-79
[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル
無水THF(100ml)に溶解した1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(670mg、2.5mmol;実施例D-77a)の溶液に、2.5M n-BuLiのヘキサン溶液(4ml、10mmol)を-78℃で、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、ClCONMe2(468μl、5mmol)を添加した。さらに25分-78℃で撹拌し続け、その後水(50ml)および6N HCl水溶液(2ml)を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約1/3とし、EtOAc(2×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色固体が得られた(501mg)。前記黄色固体492mg、臭化ベンジル(0.6ml、5mmol)、K2CO3(2.07g、15mmol)およびアセトン(40ml)の混合物を2.5日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(20ml)を添加し、混合物をEtOAc(50ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=6:4を使用して精製すると、標題化合物が黄色油として得られた(311mg);MS-(+)-ion:M+1=441.1。
b)4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-イソキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル(308mg、0.7mmol)、KOH(325mg、5mmol)およびEtOH(10ml)の混合物を室温で18時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水(25ml)を添加し、混合物をEt2O(2×25ml)で洗浄した。その後、溶液を、6N HCl水溶液を添加することにより酸性化し、EtOAc(2×25ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると標題化合物が黄色ガムとして得られた(220mg);MS-(+)-ion:M+1=351.1。
c)[(4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル
氷浴中で冷却された4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-イソキノリン-3-カルボン酸(210mg、0.6mmol)、NEt3(175μl、1.25mmol)、およびCH2Cl2(12ml)の混合物に、ClCO2iBu(83μl、0.63mmol)を撹拌しながら、添加した。15分間撹拌した後、グリシンベンジルエステル塩酸塩(127mg、0.63mmol)を添加し、混合物をさらに15分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。その後、室温でさらに1.5時間撹拌し続けた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(10ml)、および数滴の6N HCl水溶液を添加した。混合物をEtOAc(15ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかったガムが得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=7:3を使用して精製すると、標題化合物がわずかに黄色がかったガムとして得られた(211mg);MS-(+)-ion:M+1=498.1。
d)[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル(209mg、0.42mmol)、Pd/C(100mg、10wt%Pd)、EtOAc(10ml)およびMeOH(50ml)の混合物を、H2-雰囲気下、大気圧および室温で18時間、撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が褐色固体として得られた(122mg);MS-(-)-ion:M-1=316.1。
実施例D-80
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-8a)から実施例D-77a)と同様に合成した;
Figure 2006527200
b)4-ベンジルオキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル
無水THF(100ml)に溶解した1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(721mg、2mmol)の溶液に、2.5M n-BuLiのヘキサン溶液(3.2ml、8mmol)を-78℃で、撹拌しながら徐々に添加した。さらに10分撹拌した後、MeI(253μl、4mmol)を滴下した。さらに15分-78℃で撹拌し続け、その後水(50ml)および2N HCl水溶液(5ml)を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約1/3とした。形成した沈澱を吸引、除去し、水で洗浄し、真空で乾燥させると黄褐色固体が得られた(758mg)。前記淡黄褐色固体738mg、臭化ベンジル(1.0ml、8mmol)、K2CO3(2.76g、20mmol)およびアセトン(50ml)の混合物を3日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(30ml)を添加し、混合物をEtOAc(50ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかった油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=8:2を使用して精製すると、黄褐色固体が得られた。MeOHから再結晶化させると、標題化合物がわずかに黄色がかった固体として得られた(172mg);MS-(+)-ion:M+1=476.1。
c)4-ベンジルオキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステルから実施例D-78b)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=386.1。
d)[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル
4-ベンジルオキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-78c)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=533.0。
e)[(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステルから実施例D-78d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=353.1。
実施例D-81
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-7e)から実施例D-77a)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=359.9。
b)4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル
MeIおよび1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-78a)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=476.1。
c)4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステルから実施例D-78b)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=386.0。
d)[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル
4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-78c)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=533.0。
e)[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステルから実施例D-78d)と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=351.1。
実施例D-82
[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル(160mg、0.3mmol;実施例D-81d)、KOH(325mg、5mmol)およびEtOH(10ml)の混合物を室温で18時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水(5ml)を添加し、混合物をEt2O(2×20ml)で洗浄した。その後、溶液を、6N HCl水溶液を添加することにより酸性化し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると標題化合物が黄褐色ガムとして得られた(93mg);MS-(+)-ion:M+1=443.0。
実施例D-83
[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
無水THF(100ml)に溶解した1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(721mg、2mmol、実施例D-81a)の溶液に、2.5M n-BuLiのヘキサン溶液(3.2ml、8mmol)を-78℃で、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeI(253μl、4mmol)を滴下した。さらに15分-78℃で撹拌し続け、その後水(100ml)および2N HCl水溶液(5ml)を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約1/2とし、EtOAc(300ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、橙色固体が得られた(462mg)。前記橙色固体440mg、EtI(0.61ml、7.5mmol)、K2CO3(3.0g、21.7mmol)およびアセトン(45ml)の混合物を16時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(30ml)を添加し、混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=8:2を使用して精製すると、標題化合物が黄色がかった油として得られた(34mg);
Figure 2006527200
b)4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルから実施例D-78b)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=324.1。
c)[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル
グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩および4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-78c)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=437.1。
d)[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(14mg、0.032mmol)およびトリフルオロ酢酸(2ml)の混合物を室温で3時間、撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOH(5ml)に溶解した。混合物を真空で蒸発させると、標題化合物が黄色がかった固体として得られた(12mg);MS-(-)-ion:M-1=381.1。
実施例D-84
[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(実施例D-81a)から、実施例D-79aと同様に(6eq ClCONMe2を使用し、反応混合物は、水およびHClを添加する前にClCONMe2を添加し終わってから-78℃で75分間撹拌した)合成した;MS-(+)-ion:M+1=533.2。
b)4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステルから実施例D-79b)と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=441.1。
c)[(4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル
4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-79c)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=590.0。
d)[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-ベンジルオキシ-1-ジメチルカルバモイル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステルから実施例D-79d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=410.0。
実施例D-85
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(実施例D-81a)から実施例D-78a)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=506.2。
b)4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ベンジルエステルから実施例D-78b)と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=414.1。
c)[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル
4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸から実施例D-78c)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=563.1
d)[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
[(4-ベンジルオキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステルから実施例D-78d)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=383.0。
実施例D-86
[(4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(6.48g、20mmol;実施例D-28a)、臭化ベンジル(3.6ml、30mmol)、K2CO3(12.44g、90mmol)およびアセトン(300ml)の混合物を2.5日間撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水(100ml)を添加し、混合物をEtOAc(100ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物が黄色がかった固体として得られた;MS-(+)-ion:M+1=414.1。
b)4-ベンジルオキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(207mg、0.5mmol)およびPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)をTHF(3ml)に溶解し、溶液を10分間撹拌し、その後、p-トリルボロン酸(68mg、0.5mmol)のEtOH(0.5ml)溶液およびNa2CO3(106mg、1mmol)の水(0.5ml)溶液を添加した。得られた混合物を4時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に、水(2ml)を添加し、混合物をEtOAc(10ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった油(225mg)が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=94:6を使用して精製すると、標題化合物が無色油として得られた;MS-(+)-ion:M+1=426.2。
c)4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-78d)と同様に(EtOAcを溶媒として使用した)合成した;MS-(+)-ion:M+1=336.2。
d)[(4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=337.1。
実施例D-87
{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)1-ブロモ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
7-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-96e)から実施例D-1e)と同様に合成した;
Figure 2006527200
b)7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(434mg、1mmol)、Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)、トリメチルボロキシン(140μl、1mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、および1,4-ジオキサン(8ml)の混合物を、2時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(10ml)を添加した。混合物を、6N HClを添加することにより酸性化し、その後、EtOAc(40ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=94:6を使用して精製すると、標題化合物が、白色固体として得られた(229mg)；MS-(+)-ion M+1=370.1。
c){[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(+)-ion M+1=371.1。
上記方法を使用して、本明細書で使用する他の中間体を合成することができる。
実施例D-88
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フタロニトリル
アセトン(64ml)に溶解した4-ニトロ-フタロニトリル(4.00g)、4-メトキシ-フェノール(3.46g)、および炭酸カリウム(6.39g)の混合物を2時間、加熱して還流させた。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解した。溶液をNaOH(1N、50ml)、水、その後塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると生成物が得られた(6.14g)。
Figure 2006527200
b)4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フタル酸
実施例D-1a)と同様に調製した;MS-(-)-ion:M-1=286.9。
c)[5-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
実施例D-37b)と同様に調製した。
Figure 2006527200
d)6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-21b)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=384.10。
e)7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-21c)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=384.11。
f)1-クロロ4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=402.0。
g){[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-1g)と同様に調製した;MS-(-)-ion:M-1=400.96。
実施例D-89
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a){[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸から実施例D-25と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=367.0。
実施例D-90
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)6-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-88e)で得られた6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルの混合物から分離した。MS-(+)-ion:M+1=384.1
b)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=402.0
c){[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-1g)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=403.0
実施例D-91
{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-2a)と同様に{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸から調製した。MS-(-)-ion:M-1=367.0
下記実施例D-92〜99の化合物は、実施例D88〜D91で記述した方法と同様の方法により得られた。
実施例D-92
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フタロニトリル
Figure 2006527200
b)4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フタル酸
Figure 2006527200
c)[1,3-ジオキソ-5-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
Figure 2006527200
d)6-および7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
2つの異性体の混合物。
e)7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
MS-(+)-ion:M+1=422.0
f)1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
MS-(-)-ion:M-1=438.3
g){[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=439.0
実施例D-93
{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=405.1
実施例D-94
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)1,4-ジヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
MS-(+)-ion:M+1=422.0
b)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
Figure 2006527200
c){[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=439.1
実施例D-95
{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=405.0
実施例D-96
{[1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フタロニトリル
Figure 2006527200
b)4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フタル酸
Figure 2006527200
c)[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
Figure 2006527200
d)6-および7-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
2つの異性体の混合物。
e)7-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
MS-(+)-ion:M+1=372.1
f)1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
Figure 2006527200
g){[1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=389.0
実施例D-97
{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=355.1
実施例D-98
{[1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)6-(4-フルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
MS-(+)-ion:M+1=372.1
b)1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
Figure 2006527200
c){[1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=389.1
実施例D-99
{[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
MS-(-)-ion:M-1=355.1
実施例D-100
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フタロニトリル
N,N-ジメチル-ホルムアミド(160ml)に溶解した4-ニトロ-フタロニトリル(17.28g)、ピリジン-4-チオール(10.68g)および炭酸カリウム(25.17g)の混合物を85℃まで加熱し3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜30%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)により精製すると、標題化合物13.29gが得られた。
Figure 2006527200
b)4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フタル酸
実施例D-1a)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=276.1
c)[1,3-ジオキソ-5-(ピリジン-4-イルスルファニル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸ブチルエステル
4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フタル酸(11.40g)およびグリシンn-ブチルエステル塩酸塩(6.95g)の固体混合物を油浴(250℃)中、十分撹拌しながら20分間、水の気泡蒸発が止まるまで、加熱した。冷却後、酢酸エチル(300ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)との間で分配させた。2層を分離し、水層を酢酸エチル(300ml)で抽出した。有機層を合わせ塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物10.70gが得られた。MS-(+)-ion:M+1=371.2
d)6-および7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-21b)と同様に調製した。
e)6-および7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=389.1
f)6-および7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1f)と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%〜80%の酢酸エチルを含む塩化メチレン)により精製すると、7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-100A)(MS-(+)-ion:M+1=355.04)および6-(ピリジン-4-イルスルファニル)-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-100B)(MS-(+)-ion:M+1=355.13)が得られた。
g){[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-1g)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=356.1
実施例D-101
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-1g)と同様に6-(ピリジン-4-イルスルファニル)-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-100B)から調製した。MS-(+)-ion:M+1=356.1
実施例D-102
[(7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
(3/2)メタノール/水(5ml)に溶解した4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(300mg)およびOXONE(登録商標)(Dupont Specialty Chemicals、Willmington、DE、USA)(366mg)のスラリー混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ(0%〜50%の酢酸エチルを含む塩化メチレン)により精製すると、標題化合物7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-102A)(50mg)(MS-(+)-ion:M+1=370.1)および7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-102B)(90mg)(MS-(+)-ion:M+1=386.1)が得られた。
b)[(7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-1g)と同様に、7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-102A)から調製した。MS-(+)-ion:M+1=371.1
実施例D-103
[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-1g)と同様に、7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-102B)から調製した。MS-(+)-ion:M+1=387.1
実施例D-104
[(6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-18と同様に4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから調製した。2つの化合物をクロマトグラフィーにより分離した:標題化合物6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-104A)(MS-(+)-ion:M+1=370.1)および6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-104B)(MS-(+)-ion:M+1=386.1)。
b)[(6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-1g)と同様に、6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-104A)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=369.0
実施例D-105
[(6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-1g)と同様に、6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-104B)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=385.1
実施例D-106
[(6-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)(5-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
アセトン(500ml)に溶解した5-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン(26.2g)およびブロモ酢酸エチルエステル(25.1g)の溶液混合物に、炭酸カリウム(57.8g)を添加した。得られた混合物を一晩中還流させた(18時間)。冷却後反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をエーテル(200ml)で倍散させた。固体を収集し、エーテルですすいだ。真空で乾燥させると標題化合物231.9gが得られた。
Figure 2006527200
b)(5-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
氷酢酸(150ml)に溶解した(5-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル(10.0g)の溶液混合物に、10% パラジウム/C(50%湿)固体(2.0g)を添加した。H2下(バルーン圧)、室温で一晩中(18時間)、激しく撹拌した。セライトパッドを通して触媒を濾過して除去し、塩化メチレンですすいだ。濾液を濃縮すると標題化合物(7.0g)が得られた。
Figure 2006527200
c)[5-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
クロロベンゼン(112ml)に溶解した(5-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル(3.48g)、ベンゾフェノン(2.81g)およびDABCO(4.72g)の混合物に、四塩化チタン(1.99g)を徐々に添加した。得られた混合物を2.5時間、加熱し還流させた。冷却後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25〜40%の酢酸エチルを含むヘキサン)により精製すると、標題化合物が得られた(3.03g)。MS-(+)-ion:M+1=413.3
d)6-および7-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-21b)と同様に調製した。MS-(+)-ion:M+1=441.2
e)6-および7-アミノ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶離)により精製すると、標題化合物が得られた。MS-(+)-ion:M+1=295.1
f)6-および7-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル(5ml)に溶解した6-および7-アミノ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(220mg)の溶液に、10% Pd/C(50%湿)(110mg)、その後ギ酸アンモニウム(471mg)を添加した。得られた混合物を0.5時間加熱し、還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮すると標題化合物182mgが得られた。MS-(+)-ion:M+1=261.2
g)6-および7-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
塩化メチレン(7ml)に溶解した6-および7-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(180mg)、4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド(145mg)およびトリエチルアミン(85mg)の混合物を室温で18時間撹拌した。水(20ml)で希釈し、0.1N HCl水溶液で酸性化しpH4とした。2相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(55%〜80%の酢酸エチルを含むヘキサン)により精製し2つの生成物とした:7-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-106A)(79mg)(MS-(+)-ion:M+1=431.1)および6-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-106B)(70mg)(MS-(+)-ion:M+1=431.1)。
h)[(6-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
6-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-106B)から実施例D-1g)と同様に調製した。MS-(-)-ion:M-1=260.1
実施例D-107
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)7-[(N,N-ジ-4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)アミノ]-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
密閉容器内の、塩化メチレン(2ml)に溶解した7-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-106A)(75mg)、4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド(140mg)およびトリエチルアミン(76mg)の混合物をマイクロ波反応器内で120℃まで10分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5%〜10%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)により精製すると、標題化合物が得られた(68mg)。MS-(+)-ion:M+1=770.99
b){[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
密閉容器内の、0.5N ナトリウムメトキシド/メタノール(2.7ml)に溶解した上記エステル(68mg)およびグリシン(86mg)の混合物をマイクロ波反応器内で加熱した(150℃、17分)。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水(10ml)に溶解し、酢酸エチル(15ml)で抽出した。水層を2N HCl水溶液で酸性化しpH=4とし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノールおよび(1/1)酢酸エチル/ヘキサンで倍散させると、標題化合物14mgが得られた。MS-(-)-ion:M-1=430
実施例D-108
{[4-ヒドロキシ-7-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)6-および7-(3-フェニル-ウレイド)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
塩化メチレン(4ml)に溶解した6-および7-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(160mg)およびイソシアン酸フェニル(73mg)の混合物を室温で一晩中(18時間)撹拌し、濃縮した。残渣を(1/1)酢酸エチル/塩化メチレン(8ml)で倍散させた。不溶性固体を濾過により収集し、塩化メチレン(5ml)ですすいだ。乾燥させると、7-(3-フェニル-ウレイド)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-108A)(82mg)(MS-(+)-ion:M+1=380.18)が得られた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、その後メタノールから再結晶化させると、6-(3-フェニル-ウレイド)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-108B)(82mg)(MS-(+)-ion:M+1=380.15)が得られた。
b){[4-ヒドロキシ-7-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
7-(3-フェニル-ウレイド)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-108A)から実施例D-1g)と同様に調製した。MS-(-)-ion:M-1=379.07
実施例D-109
{[4-ヒドロキシ-6-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a){[4-ヒドロキシ-6-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
7-(3-フェニル-ウレイド)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-108B)から実施例D-1g)と同様に調製した。MS-(-)-ion:M-1=379.08
実施例D-110
[(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を以下のように調製した:1-メチル-2-ピロリジノン1mlに溶解した[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)カルボニル)グリシン)として開示)250mgの溶液に、ベンゼンチオール1.2mlを添加した。溶液を封管内、130〜150℃で16時間加熱した。溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールから結晶化すると、91mgの黄褐色固体が得られた;MS(-)m/z 353.07(M-1)。
実施例D-111
{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号)および4-クロロベンゼンチオールから実施例D-110と同様の条件下で調製した;MS(+)m/z 389.06(M+1)。
実施例D-112
[(4-ヒドロキシ-1-p-トリルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号)および4-メチルベンゼンチオールから実施例D-110と同様の条件下で調製した;MS(-)m/z 367.09(M-1)。
実施例D-113
{[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号)および2-メルカプトピリジンから実施例D-110と同様の条件下で調製した。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0.5%の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した3〜15%のメタノールのグラジエントを用いて精製すると、標題化合物が溶離した;MS(-)m/z 354.10(M-1)。
実施例D-114
{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号)および3-メトキシベンゼンチオールから実施例D-110と同様の条件下で調製した。最終生成物を、ヘキサンを用い、酢酸エチルの溶液から沈澱させた;MS(-)m/z 385.12(M-1)。
実施例D-115
{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号)および2-メトキシベンゼンチオールから実施例D-110と同様の条件下で調製した。最終生成物をジクロロメタンから結晶化させた;MS(-)m/z 383.08(M-1)。
実施例D-116
{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(米国特許第6,093,730号)および2-ナフタレンチオールから実施例D-110と同様の条件下で調製した。最終生成物を、粗生成物をメタノールで2度、ジクロロメタンで2度倍散させることにより精製した;MS(+)m/z 405.08(M+1)。
実施例D-117
[(1-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を以下のように調製した:[(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、実施例D-110、50mgを1-メチル-2-ピロリジノン0.3mlおよびジクロロメタン0.7mlに溶解した。溶液を0℃まで冷却し、75% 3-クロロペルオキシ安息香酸26mgを添加した。溶液を2時間、室温で撹拌し、その後、高真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで倍散すると、32mgの生成物が白色固体として得られた;MS(-)m/z 369.08(M-1)。
実施例D-118
[(1-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を以下のように調製した:[(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、実施例D-110、50mgを1-メチル-2-ピロリジノン0.1mlおよびジクロロメタン0.7mlに溶解した。溶液に75% 3-クロロペルオキシ安息香酸72mgを添加した。溶液を6時間、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣とした。得られた残渣を酢酸エチルで倍散すると、28mgの生成物が白色固体として得られた;MS(-)m/z 385.09(M-1)。
実施例D-119
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-フタロニトリル
2-メルカプトピリジン10g、4-ニトロフタロニトリル14.2g、炭酸カリウム22.6gを酢酸250mlに懸濁させ、還流温度で4時間加熱した。溶液を、セライトパッドおよび粗い(course)ガラスフィルタを通して濾過し、残留固体を除去した。溶液を濃縮し粗残渣とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物をジクロロメタンに溶解した0〜10%の酢酸エチルのグラジエントで溶離して精製した。6.4gの生成物が回収された;
Figure 2006527200
b){[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-フタロニトリルから実施例D-1と同様に調製した;MS(+)m/z 356.01(M+1)。
実施例D-120
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-フタロニトリルから実施例D-119と同様に調製した;MS(+)m/z 356.02(M+1)。
実施例D-121
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4,5-ジフェノキシフタロニトリル
4,5-ジクロロフタロニトリル5.0gをDMSO 50mlに溶解した。フェノール14.3gを添加し、溶液を90℃まで加熱した。炭酸カリウム6.9gのポーションを5分毎に添加し、総量55.2gを添加した。混合物を90℃で30分間撹拌し、その後、冷却し、氷水500mlに注ぎ入れた。得られた固体沈澱を収集し、メタノールから結晶化すると、3.6gの生成物が得られた;
Figure 2006527200
b)[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を4,5-ジフェノキシフタロニトリルから実施例D-7a〜dおよび実施例D-9a〜bと同様に合成した;MS(+)m/z 465.05(M+1)。
実施例D-122
[(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を4,5-ジフェノキシフタロニトリル、実施例D-121aから実施例D-7と同様に合成した;MS(+)m/z 431.07(M+1)。
実施例D-123
({4-ヒドロキシ-7-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸
a)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-10a 200mgを濃硫酸3mlに溶解した。反応混合物を-20℃まで冷却し、硝酸カリウム60mgを撹拌溶液に徐々に添加した。反応物を-10〜-20℃の間に維持しながら15分間撹拌し、氷水中に注ぎ入れた。水溶液混合物を酢酸エチルで2度抽出した。有機画分を、飽和重炭酸塩溶液、塩類溶液で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し残渣とした。得られた固体を酢酸エチル、続いてメタノールで倍散させると、103mgの白色固体が得られた;MS(+)m/z 417.07(M+1)。
b)6-(4-アミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル100mgをTHF 3mlおよびメタノール3mlに溶解した。酢酸ナトリウム20mgおよび炭素上の10%パラジウム25mgを混合物に添加し、撹拌反応物を水素雰囲気下(バルーン)に一晩中置いた。得られた溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し残渣とした。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物を、ジクロロメタに溶解した0〜20%の酢酸エチルのグラジエントにより溶離して精製すると、59mgの生成物が得られた;MS(-)m/z 351.27(M-1)。
c)4-ヒドロキシ-7-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
6-(4-アミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル58mg、ピリジン15.8mg、およびp-トルエンスルホニルクロリド34mgを乾燥ジクロロメタン0.3mlに溶解した。混合物を16時間撹拌し、その後、0.25N HClと酢酸エチルとの間で分配させた。有機画分を、水、飽和重炭酸塩溶液、塩類溶液で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると84mgの粗固体が得られた。粗物質を酢酸エチルで倍散させると、42mgの白色固体が得られた;
Figure 2006527200
d)({4-ヒドロキシ-7-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸
0.5M ナトリウムメトキシドのメタノール溶液1.85mlに、4-ヒドロキシ-7-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル42mgおよびグリシン70mgを添加した。得られた混合物を還流温度で24時間加熱し、その後室温まで冷却した。反応物を0.2N HCl水溶液に注ぎ入れ、その後3度酢酸エチルで抽出した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると41mgの白色固体が得られた;MS(+)m/z 508.10(M+1)。
実施例D-124
{[4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-7f、2.0gをTFA 15mlに溶解した。発煙硝酸0.375mlを溶液に徐々に添加し、得られた混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0〜20%の酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶離して精製した。得られた粗生成物をメタノールで倍散させると、1.0gの白色固体が得られた;MS(+)m/z 383.01(M+1)。
b){[4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1gと同様に合成した;MS(-)m/z 382.06(M-1)。
実施例D-125
[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ジメチルチオカルバモイルオキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水DMF6.3mlに溶解した4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-7f、1.5gの溶液に、ジメチルチオカルバモイルクロリド578mgおよび1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.5gを添加した。混合物を一晩中室温で撹拌した。混合物を1N HCl 30mlに注ぎ入れ、酢酸エチルの30mlポーションで3度抽出した。有機画分を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1.9gの生成物が得られた;MS(+)m/z 425.27(M+1)。
b)4-ジメチルカルバモイルスルファニル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
フェニルエーテル22mlに溶解した4-ジメチルチオカルバモイルオキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル1.9gの溶液を190℃まで2時間加熱した。溶液を真空下で濃縮すると粗残渣が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した30〜80%の酢酸エチルのグラジエントにより生成物を溶離して精製すると、1.73gが得られた;MS(+)m/z 425.07(M+1)。
c)4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
0.5N ナトリウムメトキシドのメタノール溶液6.5mlに、4-ジメチルカルバモイルスルファニル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル460mgを添加した。得られた溶液を50〜60℃まで8時間加熱し、室温まで冷却し、水10mlおよび1N HCl 7.0mlで希釈した。得られた黄色沈澱を、溶液を(中程度)多孔質ブフナーフィルタ漏斗を通して濾過することにより収集すると、307mgの生成物が得られた;MS(+)m/z 312.08(M+1)。
d)[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
0.5M ナトリウムメトキシドのメタノール溶液4.3mlに、4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル75mgおよびグリシン181mgを添加した。混合物を150℃まで10分間、CEM Discoverマイクロ波反応器(City、State)を用いて加熱した。得られた溶液を冷却し、1N HCl水溶液により酸性化すると、黄色沈澱が生成した。溶液を、(中程度)多孔質ブフナーフィルター漏斗を通して濾過することにより、沈澱を収集し、メタノールで倍散させると、68mgの生成物が得られた;MS(-)m/z 353.02(M-1)。
実施例D-126
[(4-メルカプト-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
標題化合物を4-トリフルオロメチルフタル酸から実施例D-7a〜fと同様の条件下で調製した;MS(+)m/z 314.1(M+1)。
b)[(4-メルカプト-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
標題化合物を4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-125と同様の条件下で調製した;MS(-)m/z 328.33(M-1)。
実施例D-127
{[7-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-124aから実施例D-123b〜dと同様に、工程cでｐ-トルエンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用して、合成した;MS(+):m/z 494.09(M+1)。
実施例D-128
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
標題化合物を4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル、実施例D-124aから実施例D-123b〜dと同様に、工程cでｐ-トルエンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して、合成した;MS(-):m/z 430.03(M-1)。
実施例D-129
{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(4-クロロ-フェノキシ)-フタロニトリル
実施例D-88a)と同様に調製した。
Figure 2006527200
b)4-(4-クロロ-フェノキシ)-フタル酸
実施例D-1a)と同様に調製した。MS-(-)-ion:M-1=291.0
c)[5-(4-クロロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸ブチルエステル
実施例D-100c)と同様に調製した。
Figure 2006527200
d)6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=386.1
e)1-クロロ-6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=404.2
f)6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1f)と同様に調製した。2つの異性体を分離すると、7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-129A):MS-(-)-ion:M-1=370.3および6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-129B):MS-(-)-ion:M-1=370.3が得られた。
g){[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-129A)から開始して調製した。MS-(-)-ion:M-1=371.0
実施例D-130
{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a){[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-129B)から開始して調製した。MS-(-)-ion:M-1=371.1
実施例D-131
{[6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フタロニトリル
実施例D-88a)と同様に調製した。
Figure 2006527200
b)4-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-フタル酸
実施例D-1a)と同様に調製した。フルオロ基の1つは加水分解中にメトキシ基により置換される。MS-(-)-ion:M-1=305.0
c)[5-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸ブチルエステル
実施例D-100c)と同様に調製した。
Figure 2006527200
d)6-および7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=400.1
e)1-クロロ-6-および7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=418.3
f)6-および7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル(3ml)に溶解した1-クロロ-6-および7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(176mg)の溶液に、10%Pd/C(50%湿、70mg)、その後ギ酸アンモニウム(264mg)を添加した。得られた混合物を0.5時間加熱して還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより分離すると、64mgの7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-131A)および74mgの6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-131B)が得られた:
Figure 2006527200
g){[6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-131B)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=385.1
実施例D-132
{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-131A)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=385.1
実施例D-133
{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)5-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
3,4-ジフルオロフェノール(650mg)をベンゼンと共沸させ、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M、10ml)に溶解した。その後、メタノールを減圧下、窒素下で除去した。その後、4-ニトロフタルイミド(769mg)の無水DMF(10ml)溶液を前の混合物に添加した。得られた混合物を窒素下で23時間還流させた。反応物を冷却し、水80mlを添加した。得られた沈澱を濾過し、水(4×)で洗浄し、乾燥させると、標題化合物685mgが得られた。MS-(-)-ion:M-1=274.3
b)[5-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
圧力管に5-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン(680mg)、炭酸カリウム(1g)、3-ペンタノン(20ml)、およびブロモ酢酸メチル(295μL)を添加した。得られた混合物を105℃まで17時間加熱した。反応物を水20mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×)。有機層を乾燥させ、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより4:1のヘキサン/酢酸エチルおよび3:1のヘキサン/酢酸エチルを用いて精製すると、657mgの標題化合物が得られた。
Figure 2006527200
c)6-および7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=388.1
d)1-クロロ-6-および7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物を直接、次の工程で使用した。
e)6-および7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-131f)と同様に調製した。2つの異性体を分離すると、7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-133A)および6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物 133B)が得られた。
f){[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-133A)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=373.2
実施例D-134
{[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a){[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-133B)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=373.2
実施例D-135
{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)5-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
実施例D-133a)と同様に調製した。MS-(-)-ion:M-1=322.3
b)[1,3-ジオキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
実施例D-133b)と同様に、一晩中還流させることにより調製した。
Figure 2006527200
c)1,4-ジヒドロキシ-6-および7-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=436.2
d)1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-および7-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-43d)と同様に、マイクロ波反応器を用い、溶媒としてのトルエン、1.5当量のPOCl3を用いて、調製した。2つの異性体の混合物を直接、次の工程で使用した。
e)4-ヒドロキシ-6-および7-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-131f)と同様に調製した。2つの異性体を分離すると、4-ヒドロキシ-7-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-135A):MS-(+)-ion:M+1=422.2および4-ヒドロキシ-6-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-135B):MS-(-)-ion:M-1=420.6が得られた。
f){[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、4-ヒドロキシ-7-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-135A)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=421.2
実施例D-136
{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、4-ヒドロキシ-6-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-135B)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=421.1
実施例D-137
{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)[5-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
80mLマイクロ波反応容器に、(5-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル(2g)、3,5-ジフルオロフェノール(1.12g)、炭酸カリウム(1.39g)、およびジメチルアセトアミド(27ml)を添加した。得られた混合物をマイクロ波中、100℃で10分間反応させた。水(280mL)を添加し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製すると、0.94gの標題化合物が生成した。
Figure 2006527200
b)6-および7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
標題生成物を実施例D-1d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MS-(+)-ion:M+1=390.1
c)1-クロロ-6-および7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
溶媒としてのトルエン、1.5当量のPOCl3を用いて、反応をマイクロ波反応器内、135℃で10分間実施することを除き、実施例D-43d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MS-(-)-ion:M-1=406.2
d)6-および7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-131f)と同様に調製した。2つの異性体を分離すると、7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-137A):MS-(-)-ion:M-1=372.2および6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-137B):MS-(+)-ion:M+1=374.1が得られた。
e){[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-137A)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=373.1
実施例D-138
{[6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a){[6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-137B)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=373.1
実施例D-139
({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸
a){5-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酢酸エチルエステル
実施例D-137a)と同様に、(5-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステルを4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノールと反応させることにより調製した。
Figure 2006527200
b)6-および7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MS-(-)-ion:M-1=462.1
c)1-クロロ-6-および7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-137c)と同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MS-(+)-ion:M+1=482.1
d)6-および7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-131f)と同様に調製した。2つの異性体を分離すると、7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-139A):MS-(+)-ion:M+1=448.1および6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-139B):MS-(+)-ion:M+1=448.2が得られた。
e)({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸
標題生成物を、実施例D-37e)と同様に、7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-139A)から開始して調製した。MS-(-)-ion:M-1=447.1
実施例D-140
({6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸
a)({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸
標題生成物を、実施例D-37e)と同様に、6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-139B)から開始して調製した。MS-(-)-ion:M-1=447.1
実施例D-141
{[7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
標題生成物を、実施例D-133a)と同様に調製した。MS-(-)-ion:M-1=290.5
b)[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酢酸メチルエステル
標題生成物を、実施例D-133b)と同様に調製した。
Figure 2006527200
c)6-および7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=404.1
d)1-クロロ-7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-137c)と同様に調製した。2つの異性体の混合物。MS-(-)-ion:M-1=422.2
e)6-および7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1f)と同様に調製した。2つの異性体を分離すると、7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-141A):
Figure 2006527200
および6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-141B):MS-(+)-ion:M+1=390.1が得られた。
f){[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-141A)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=389.0
実施例D-142
{[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a){[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-141B)から調製した。MS-(-)-ion:M-1=389.0
実施例D-143
{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-87b)と同様に、1-クロロ-6-および7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-129eのように調製)から調製した。しかしながら、pH調整は省略した。2つの異性体を分離すると、7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-143aの化合物) MS-(+)-ion M-1=386.1および6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-143bの化合物) MS-(+)-ion M-1=386.1が得られた。
b){[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-143aの化合物)から開始して、圧力管内で一晩中、90度で反応させることにより調製した。MS-(-)-ion M-1=385.0
実施例D-144
{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a){[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-143bの化合物)から開始して、圧力管内で一晩中、90度で反応させることにより調製した。MS-(-)-ion M-1=385.0
実施例D-145
{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a)6-および7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-87b)と同様に、1-クロロ-6-および7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-137cのように調製)から調製した。pH調整の省略という点で、生成手順はわずかに異なった。2つの異性体を分離すると、7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-145a1) MS-(-)-ion M-1=386.3および6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-145a2) MS-(-)-ion M-1=386.3が得られた。
b){[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-37e)と同様に、7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-145a1)から開始して、圧力管内で一晩中、90度で反応させることにより調製した。MS-(-)-ion M-1=387.1
実施例D-146
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a.6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水トルエン(40ml)に溶解した6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-88d)(3.0g)およびオキシ臭化リン(3.4g)の混合物をマイクロ波反応器(封管)内で15分間、130℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)を添加した。20分間撹拌し、その後、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた(3.1g)。MS-(+)-ion M+1=446.05、448.05
b.6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
ジオキサン(4ml)に溶解した6-および7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(232mg)、Pd(PPh3)4(60mg)、トリメチルボロキシン(65mg)および炭酸カリウム(216mg)の混合物をマイクロ波反応器(封管)内で10分間、120℃で加熱した。冷却後、反応混合物を水(15ml)で希釈した。2N HClで酸性化しpH=4とした。酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(25%〜50%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶離)により精製すると、7-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(35mg)(化合物D-146b1)(MS-(+)-ion M+1=382.18)および6-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(61mg)(化合物D-146b2)(MS-(+)-ion M+1=382.16)が得られた。
c){[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
7-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-146b1)から、実施例D-107b)と同様に(マイクロ波反応温度120℃、反応時間10分)調製した。MS-(-)-ion M-1=381.09
実施例D-147
{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
6-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-146b2)から、実施例D-146c)と同様に調製した。MS-(-)-ion M-1=381.10
実施例D-148
[(6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
実施例D-100c)と同様に、4-ヒドロキシ-フタル酸およびグリシンエチルエステルHCl塩から調製した。
Figure 2006527200
b.(5-シクロヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン(160ml)に溶解した(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル(8.0g)の混合物に、シクロヘキサノール(3.2g)、ジエチルアザジカルボキシレート(6.9g)、その後にトリフェニルホスフィン(12.6g)を添加した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)により精製すると、標題化合物が得られた(6.2g)。
Figure 2006527200
c.6-および7-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1d)と同様に調製すると、7-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-148c1)(MS-(+)-ion M+1=360.16)および6-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-148c2)(MS-(+)-ion M+1=360.18)が得られた。
d.1-ブロモ-6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-146a)と同様に、6-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-148c2)から調製した。MS-(+)-ion M+1=422.10、424.10
e.6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル(20ml)に溶解した1-ブロモ-6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(1.0g)の混合物に、10% Pd/C(50%湿)(460mg)、その後ギ酸アンモニウム(1.5g)を添加した。得られた混合物を4時間還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜10%の酢酸エチルを含む塩化メチレン)により精製すると、標題化合物が得られた(640mg)。MS-(+)-ion M+1=344.22
f.[(6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-146c)と同様に調製した。MS-(-)-ion M-1=343.15
実施例D-149
[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.1-ブロモ-7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-146a)と同様に、7-シクロヘキシルオキシ-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-148c1)から調製した。MS-(+)-ion M+1=422.12、424.12
b.7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-148e)と同様に、調製した。MS-(+)-ion M+1=344.22
c.[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-146c)と同様に調製した。MS-(-)-ion M-1=343.17
実施例D-150
[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-146b)と同様に、調製した。MS-(+)-ion M+1=358.21
b.[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-146c)と同様に調製した。MS-(+)-ion M+1=359.15
実施例D-151
[(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.(5-シクロヘキシルスルファニル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
アセトン(260ml)に溶解した5-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン(10.0g)、シクロヘキサンチオール(9.1g)および炭酸カリウム(18.7g)の混合物を、一晩中加熱して還流させた。冷却後、混合物を水(250ml)で希釈し、その後、6N HClで酸性化しpH=4とした。沈澱を収集し、真空で乾燥させると中間体5-シクロヘキシルスルファニル-イソインドール-1,3-ジオン(15.6g)が得られた。この中間体をアセトン(170ml)に溶解し、混合物に、ブロモエチルアセテート(10.6g)および炭酸カリウム(23.8g)を添加した。混合物を一晩中還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜50%の酢酸エチルを含む塩化メチレン)により精製すると、標題化合物が得られた(13.1g)。
Figure 2006527200
b.6-および7-シクロヘキシルスルファニル-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-21b)と同様に調製した。MS-(+)-ion M+1=376.20
c.6-および7-シクロヘキシルスルファニル-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
無水トルエン(14ml)に溶解した6-および7-シクロヘキシルスルファニル-1,4-ジヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(1.0g)およびオキシ塩化リン(491mg)の混合物をマイクロ波反応器(封管)内で加熱した(180℃、30分)。冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。室温で20分間撹拌し、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた(0.5g)。MS-(+)-ion M+1=394.12
d.6-および7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-1f)と同様に調製すると、7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(128mg)(化合物D-151d1)(MS-(+)-ion M+1=360.15)および6-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(130mg)(化合物D-151d2)(MS-(+)-ion M+1=360.17)が得られた。
e)[(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-1g)と同様に、7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-151d1)から調製した。MS-(-)-ion M-1=359.11
実施例D-152
[(7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
塩化メチレン(2ml)に溶解した7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(化合物D-151d1)(64mg)およびm-クロロペルオキシ安息香酸(111mg)の混合物を室温で一晩中撹拌した。塩化メチレン(50ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml)、水、および塩類溶液により続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(3%〜15%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)により精製すると、標題化合物が得られた(70mg)。MS-(+)-ion M+1=392.20
b.[(7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-146c)と同様に調製した。MS-(-)-ion M-1=391.05
実施例D-153
[(4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.4-ベンジルオキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(207mg、0.5mmol、実施例D-86aを参照のこと)、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)、2-メチルプロピルボロン酸(78mg、0.75mmol)、K2CO3(207mg、1.5mmol)、および1,4-ジオキサン(4ml)の混合物を、48時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(5ml)を添加し、混合物を、EtOAc(2×20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=88:12を使用して精製すると、標題化合物が、黄色がかった油として得られた(136mg)；MS-(+)-ion M+1=392.3。
b)4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(125mg、0.32mmol)、Pd/C(50mg、Aldrich、10wt%Pd)およびEtOAc(15ml)の混合物を大気圧、室温で、H2雰囲気下24時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮すると、標題化合物が黄色がかった油として得られた(87mg)；MS-(+)-ion M+1=302.2。
c)[(4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した；MS-(+)-ion M+1=303.2。
実施例D-154
[(4-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.4-ベンジルオキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
EtOH(2.5ml)に溶解したピリジン-2-イルボロン酸(323mg、2.5mmol)の溶液に、その後、トルエン(15ml)、4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(1.035mg、2.5mmol、実施例D-86aを参照のこと)、Pd(PPh3)4(292mg、0.25mmol)、および2M Na2CO3水溶液(2.5ml、5mmol)を添加した。その後、混合物を24時間、N2保護下、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に、水(15ml)を添加し、混合物をEtOAc(30ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2:MeOH=98:2を使用して精製すると、暗色油が得られ、これをさらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2:MeOH=99:1を使用して精製し、その後、分取TLCにより溶離剤としてCH2Cl2:MeOH=98:2を使用して精製する(数回繰り返さなくてはならなかった)と、標題化合物が黄色油として得られた(19mg);MS-(+)-ion:M+1=413.2。
b)4-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-153b)と同様に合成した;MS-(-)-ion:M-1=321.4。
c)[(4-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion:M+1=324.1。
実施例D-155
[(1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-1-ビニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(416mg、1mmol、実施例D-28aを参照のこと)、Pd(PPh3)4(118mg、0.1mmol)、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン-ピリジン錯体(241mg、1mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、および1,4-ジオキサン(8ml)の混合物を、3時間、N2保護下、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(5ml)を添加し、混合物を、EtOAc(20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:EtOAc=98:2を使用して精製すると、標題化合物が、黄色がかった固体として得られた(65mg);MS-(+)-ion M+1=364.1。
b)1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-1-ビニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-153b)と同様に合成した;MS-(+)-ion M+1=366.1。
c)[(1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion M+1=367.1。
実施例D-156
[(1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a.1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(177mg、0.5mmol；実施例D-1fを参照のこと)、N,N-ジメチルメチレンアンモニウムヨージド(94mg、0.5mmol)、K2CO3(104mg、0.75mmol)、および無水CH2Cl2(3ml)の混合物を、2.5 d、室温で撹拌し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水(15ml)を添加し、混合物を6N HClを添加することにより酸性化し、その後、Et2O(3×30ml)で洗浄した。その後、混合物を、濃NaHCO3水溶液を添加することにより中和し、EtOAc(20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が、暗色油として得られた(34mg);MS-(+)-ion M+1=411.1。
b)[(1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステルから実施例D-1g)と同様に合成した;MS-(+)-ion M+1=412.0。
実施例D-157
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸
無水アセトニトリル600mlに溶解した、1,4-ジヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-1d)化合物A)(29.0g)およびオキシ臭化リン(67.5g)を4時間、撹拌しながら還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを残渣に添加し、一晩中撹拌した。層間で形成した沈澱を収集し、水で洗浄すると、標題化合物が得られた(10.2g)。MS-(+)-ion M+1=376.0、378.1
b)1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸(10.0g)、炭酸カリウム(3.7g)および硫酸メチル(3.4g)をアセトン500mlに懸濁させ、一晩中、撹拌し還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を1N 塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標題化合物が得られた(9.6g)。MS-(+)-ion M+1=389.9、391.9。
c)4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
1,4-ジオキサン(4ml)に溶解した1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(0.2g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)、トリメチルボロキシン(65mg)、および炭酸カリウムをマイクロ波反応器(封管内)で10分間、140℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、1N 塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離)により精製すると、標題化合物が得られた(47mg)。MS-(+)-ion M+1=326.1
d)[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸
実施例D-146c)と同様に調製した。MS-(+)-ion M+1=369.1
実施例D-158
{[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a.4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル
実施例D-157d)と同様に4-ヒドロキシ-1-クロロ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボン酸ブチルエステル(実施例D-92f)から調製した。MS-(+)-ion M+1=420.2
b){[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸
実施例D-146c)と同様に調製した。MS-(+)-ion M+1=421.2

Claims (41)

  1. 式Iで表される化合物：
    Figure 2006527200
    （式中：
    qはゼロまたは1であり；
    pはゼロまたは1であり；
    Raは-COOHまたは-WR8であり；ただしRaが-COOHである場合、pはゼロであり、Raが-WR8である場合、pは1であり；
    Wは酸素、-S(O)n-および-NR9-（nはゼロ、1または2である）からなる群より選択され、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択されるか、またはWが-NR9-である場合、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく、ただしWが-S(O)n-であり、nが1または2である場合、R8は水素ではなく；
    R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか、またはXが-NR7-である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
    R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-S(O)n-N(R6)-R6（nは0、1、または2である）、-NR6C(O)NR6R6、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、各R6は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択され、ただしXが-SO-または-SO2-である場合、R6は水素ではなく、R7は水素、アルキル、アリールからなる群より選択されるか、またはR2、R3はそれに結合している炭素原子と一緒になってアリール置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールを形成し；
    R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか、またはXが-NR7-である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
    Rは水素、重水素およびメチルからなる群より選択され；
    R'は水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか；または、RおよびR'ならびにそれらに結合している炭素は一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
    R''は水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはR''はR'およびそれらに結合している窒素と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
    R'''は水素、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール、-S(O)n-R10（R10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、nはゼロ、1または2である）からなる群より選択される）
    ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグであって；
    ただし下記の条件を満たし：
    R、R'およびR''が水素であり、qがゼロであり、Raが-COOH（pはゼロである）または-WR8（pは1である）のいずれかであり、Wが酸素であり、R8が水素である場合、下記の少なくとも一つが起こる：
    1）R1はフルオロ、ブロモ、ヨード、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアシル、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか；または
    2）R2は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
    a）R2が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
    b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
    c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基はベンジルもしくは(C1-C5)アルキルおよび(C1-C5)アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されたベンジルを含まないか、または式：
    Figure 2006527200
    （xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
    のフルオロアルコキシ置換基を含まないか；または
    3）R3は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ブロモ、ヨード、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
    a）R3が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
    b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
    c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基はベンジルもしくは(C1-C5)アルキルおよび(C1-C5)アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されたベンジルを含まないか、または式：
    Figure 2006527200
    （xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
    のフルオロアルコキシ置換基を含まないか；または
    4）R4はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
    a）R4が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
    b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
    c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基は式：
    Figure 2006527200
    （xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
    のフルオロアルコキシ置換基を含まないか；または
    5）R5はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし：
    a）R5が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず；
    b）-XR6はアルコキシではなく；かつ
    c）-XR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基は式：
    Figure 2006527200
    （xはゼロまたは1であり；fは1から5の整数であり；かつgは1から(2f+1)の整数である）
    のフルオロアルコキシ置換基を含まず；
    さらにR1、R3、R4、およびR5が水素である場合、R2はブロモではないとの条件を満たす化合物。
  2. 式IA：
    Figure 2006527200
    （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''およびqは前述の定義のとおりである）；および
    その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  3. 式IB：
    Figure 2006527200
    （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R''、R'''、WR8およびqは前述の定義のとおりである）；および
    その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  4. 式IC：
    Figure 2006527200
    （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''、WR8およびqは前述の定義のとおりである）；および
    その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  5. 式ID：
    Figure 2006527200
    （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''およびqは前述の定義のとおりである）；および
    その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  6. R1が水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、置換アリール、アルキルチオ、アミノアシル、アリール、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール（nはゼロ、1または2である）からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  7. R1が下記からなる群より選択される、請求項6記載の化合物：
    (4-メトキシ)フェニルスルホニルアミノ；
    2,6-ジメチルフェノキシ；
    3,4-ジフルオロフェノキシ；
    3,5-ジフルオロフェノキシ；
    3-クロロ-4-フルオロフェノキシ；
    3-メトキシ-4-フルオロフェノキシ；
    3-メトキシ-5-フルオロフェノキシ；
    4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ；
    4-(フェニルスルホンアミド)フェノキシ；
    4-CF3-O-フェノキシ；
    4-CF3-フェノキシ；
    4-クロロフェノキシ；
    4-フルオロフェノキシ；
    4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ；
    4-メトキシフェノキシ；
    4-ニトロフェノキシ；
    ベンジルオキシ；
    ブロモ；
    ブトキシ；
    CF3；
    クロロ；
    シクロヘキシルオキシ；
    シクロヘキシルスルファニル；
    シクロヘキシルスルホニル；
    フルオロ；
    水素；
    ヨード；
    イソプロポキシ；
    メチル；
    フェノキシ；
    フェニル；
    フェニルスルファニル；
    フェニルスルフィニル；
    フェニルスルホニル；
    フェニルウレア；
    ピリジン-1-イルスルファニル；
    ピリジン-3-イルオキシ；および
    ピリジン-4-イルスルファニル。
  8. R2が置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、--S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-シクロアルキル（nはゼロ、1または2である）、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキルオキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  9. R2が下記からなる群より選択される、請求項8記載の化合物：
    (4-メトキシ)フェニルスルホニルアミノ；
    2,6-ジメチルフェノキシ；
    3,4-ジフルオロフェノキシ；
    3,5-ジフルオロフェノキシ；
    3-クロロ-4-フルオロフェノキシ；
    3-メトキシ-4-フルオロフェノキシ；
    3-メトキシ-5-フルオロフェノキシ；
    4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ；
    4-(フェニルスルホンアミド)フェノキシ；
    4-CF3-O-フェノキシ；
    4-CF3-フェノキシ；
    4-クロロフェノキシ；
    4-フルオロフェノキシ；
    4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ；
    4-メトキシフェノキシ；
    4-ニトロフェノキシ；
    ベンジルオキシ；
    ブロモ；
    ブトキシ；
    CF3；
    クロロ；
    シクロヘキシルオキシ；
    シクロヘキシルスルファニル；
    シクロヘキシルスルホニル；
    フルオロ；
    水素；
    ヨード；
    イソプロポキシ；
    メチル；
    フェノキシ；
    フェニル；
    フェニルスルファニル；
    フェニルスルフィニル；
    フェニルスルホニル；
    フェニルウレア；
    ピリジン-1-イルスルファニル；
    ピリジン-3-イルオキシ；および
    ピリジン-4-イルスルファニル。
  10. R3が置換アリールオキシ、置換アルコキシ、アルコキシ、置換アルキル、アルキル、アミノ、シクロアルキルオキシ、水素、ハロ、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール（nはゼロ、1または2である）、アミノカルボニルアミノ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  11. R3が下記からなる群より選択される、請求項10記載の化合物：
    アミノ；
    (4-メチル)フェニルスルホニルアミノフェノキシ；
    3,4-ジフルオロフェノキシ；
    3,5-ジフルオロフェノキシ；
    3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ；
    3-クロロ-4-フルオロフェノキシ
    4-CF3-O-フェノキシ；
    4-CF3-フェノキシ；
    4-クロロフェノキシ；
    4-フルオロフェノキシ；
    4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ；
    4-メトキシフェノキシ；
    ベンジルオキシ；
    ブロモ；
    ブトキシ；
    CF3；
    クロロ；
    シクロヘキシルオキシ；
    水素；
    ヨード；
    イソプロポキシ；
    フェノキシ；
    フェニル；
    フェニルスルファニル；
    フェニルスルホニル；
    フェニルスルフィニル；
    フェニルウレア；
    ピリジン-1-イルスルファニル；
    ピリジン-3-イルオキシ；および
    ピリジン-4-イルスルファニル。
  12. R2およびR3が、それらに結合している炭素原子と一緒になって、アリール基を形成する、請求項1記載の化合物。
  13. アリール基がフェニルである、請求項12記載の化合物。
  14. R4が置換アリールチオ、ハロ、水素、置換アルキルおよびアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  15. R4が下記からなる群より選択される、請求項14記載の化合物：
    4-クロロフェニルスルファニル；
    クロロ；
    水素；
    メトキシメチル；および
    フェニル。
  16. R5が水素またはアリールである、請求項1記載の化合物。
  17. R5がフェニルである、請求項16記載の化合物。
  18. Rが水素、重水素、アリールおよびアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  19. Rがフェニル、水素、重水素およびメチルからなる群より選択される、請求項18記載の化合物。
  20. R'が水素、重水素、アルキル、置換アルキル、および置換アミノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  21. R'が下記からなる群より選択される、請求項20記載の化合物：
    4-アミノブチル；
    4-ヒドロキシベンジル；
    ベンジル；
    カルボキシルメチル；
    重水素；
    ヒドロキシメチル；
    イミダゾル-4-イルメチル；
    イソプロピル；
    メチル；および
    プロピル。
  22. R、R'およびそれらに結合している炭素原子が一緒になって、シクロアルキル シクロプロピルを形成する、請求項1記載の化合物。
  23. シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項22記載の化合物。
  24. R''が水素である、請求項1記載の化合物。
  25. R'、R''およびそれらにそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子が一緒になって複素環基を形成する、請求項1記載の化合物。
  26. 複素環基がピロリジニルである、請求項25記載の化合物。
  27. R'''が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、アシルオキシおよびアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  28. R'''が下記からなる群より選択される、請求項27記載の化合物：
    ヒドロキシ；
    ベンジルオキシ；
    エトキシ；
    水素；
    チオール；
    メトキシ；
    メチルカルボニルオキシ；および
    フェニル。
  29. WR8が好ましくはアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  30. WR8が下記からなる群より選択される、請求項29記載の化合物：
    アミノ；
    ジメチルアミノ；
    ヒドロキシ；
    メトキシ；および
    メチルカルボニルアミノ。
  31. 式IIA：
    Figure 2006527200
    （式中：
    qはゼロまたは1であり；
    R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    Rは水素およびメチルからなる群より選択され；
    R'はアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか；またはRおよびR'は一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
    R''は水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはR''はR'およびそれらに結合している窒素と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成する）；または
    その薬学的に許容される塩および/もしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  32. 式IIB：
    Figure 2006527200
    （式中：
    qはゼロまたは1であり；
    Wは酸素、-S(O)n-および-NR9-（nはゼロ、1または2である）からなる群より選択され、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され；
    R''は水素およびアルキルからなる群より選択され；
    R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールである）；または
    その薬学的に許容される塩および/もしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  33. 式IIC：
    Figure 2006527200
    （式中：
    qはゼロまたは1であり；
    R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    Rは水素およびメチルからなる群より選択され；
    R'はアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか；またはRおよびR'は一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく；
    R''は水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはR''はR'およびそれらに結合している窒素と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成し；
    Wは酸素、-S(O)n-および-NR9-（nはゼロ、1または2である）からなる群より選択され、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される）；または
    その薬学的に許容される塩および/もしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  34. 式IID：
    Figure 2006527200
    （式中：
    qはゼロまたは1であり；
    R''は水素およびアルキルからなる群より選択され選択され；
    R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり；
    R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6（Xは酸素、-S(O)n-または-NR7-（nはゼロ、1または2である）である）からなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールである）；または
    その薬学的に許容される塩および/もしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。
  35. 下記からなる群より選択される化合物：
    {[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 ；
    [(4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-エトキシ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(6-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-p-トリルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(1-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    ({4-ヒドロキシ-7-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-メルカプト-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[7-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    2-(S)-{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    2-(S)-{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    2-{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    2-(S)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    2-(S)-[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (R)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (S)-2-[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (S)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    (R)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
    [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
    [カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩)；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩)；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩)；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
    (S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
    2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸；
    2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾル-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾル-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
    (S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸；
    (R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
    (S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
    (R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
    (S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
    (R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
    (S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
    (R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩；
    (S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
    (R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸；トリフルオロ酢酸塩；
    (S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
    1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸；
    1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸；
    ジデューテロ-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    (R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (S)-2-[(6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (R)-2-[6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    (S)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ-プロピオン酸；
    (R)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]プロピオン酸；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
    1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
    {[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    ({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
    ({6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
    {[7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    (S)-2-{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    2-(S)-[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
    2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
    {[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
    [(6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
    {[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；ならびに
    その薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。
  36. 請求項1記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物。
  37. 少なくとも部分的には低酸素誘導因子（HIF）および/またはエリトロポエチン（EPO）によって仲介される状態を治療、予防または前処置するための方法であって、哺乳動物の患者に請求項1記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む薬学的組成物の治療上有効な量を投与する段階を含み、ただし化合物は下記からなる群より選択されない、方法：
    N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
    N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
    N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)酢酸、
    N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
    N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
    N-((7-ブトキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
    N-((6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、
    N-((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、
    N-((8-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、
    N-((7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)酢酸、および
    ((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)アミノ)酢酸メチルエステル。
  38. 状態が貧血障害；卒中、外傷、てんかん、神経変性疾患、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、および卒中の症例を含む神経障害および/または損傷；末梢血管障害、潰瘍、熱傷、および慢性創傷；肺塞栓症；ならびに虚血再灌流傷害からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
  39. 低酸素誘導因子のアルファサブユニットを修飾するヒドロキシラーゼ酵素活性を阻害する方法であって、該酵素を請求項1記載の化合物の阻害有効量と接触させる段階を含む方法。
  40. 請求項1記載の化合物または請求項1記載の化合物の混合物を、少なくとも一つの他の治療薬との組み合わせで含む組成物。
  41. 他の治療薬がエリトロポエチンである、請求項40記載の組成物。
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