JP2020019817A - 置換ヘテロアリール化合物、該化合物を含む組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
現在の治療および組換えEPOの生産と使用には不足があるため、例えば、貧血、糖尿病、潰瘍、腎不全、癌、感染症、透析、手術、化学療法に関連する貧血、及び局所虚血と酸素欠乏に関連する病症などのエリスロポエチン関連病症、例えば、動脈閉塞性疾患、狭心症、腸梗塞、肺梗塞、脳局所虚血、及び心筋梗塞などの疾患の治療に有効な化合物が依然として求められている。また、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、肺塞栓症およびその類似の肺臓疾患による局所虚血に起因する組織破壊を効果的に予防できる化合物が求められている。つまり、この技術には、HIF及び/又は内因性エリスロポエチンを調節し、貧血、局所虚血と酸素欠乏を含むHIF関連疾患とEPO関連疾患の治療及び予防に使用できる方法と化合物が求められている。
本発明の目的は、低酸素誘導因子(HIF)及び/又は内因性エリスロポエチン(EPO)の調節に使用できる、及び/又はより良好な薬力学/薬物動態特性を有する新規タイプの化合物を提供することにある。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13は、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンであり;
追加の条件は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13の少なくとも1つが重水素、または重水素に置換されたものである。
別の好ましい実施形態では、R1およびR2は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
別の好ましい実施形態では、R1、R2は、重水素である。
別の好ましい実施形態では、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
別の好ましい実施形態では、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
別の好ましい実施形態では、R9、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
別の好ましい実施形態では、前記した化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
氷冷下、4−ブロモ−2−メチル安息香酸(5.00g、23.2mmol)のメタノール(60mL)溶液に、塩化チオニル(5.50mL、70.00mmol)を滴下した。滴下完了後、反応液を還流させて5時間撹拌して反応させた。室温まで冷却し、反応液を減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で濃縮液を中性に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して淡黄色オイル4.3gを得た。収率は81.1%であった。1H NMR(300 MHz,CDCl3)(δ/ppm) 7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),3.89(s,3H),2.58(s,3H)。
窒素ガス保護下で、4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチル(4.30g、18.80mmol)、フェノール(1.90g、20.00mmol)、Cs2CO3(18.40g、56.40mmol)、ヨウ化銅(I)(716mg、3.76mmol)、N,N−ジメチルグリシン(775mg、7.52mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(30ml)を加え、反応液を100℃で一晩撹拌し反応させた。室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル(100ml)と水(60ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物3.60gを得た。収率は79.1%であった。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(δ/ppm) 7.97-7.93(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.20(dd,J=10.7,4.2Hz,1H),7.08(dd,J=8.5,0.9Hz,2H),6.88-6.79(m,2H),3.89(s,3H),2.60(s,3H)。
窒素ガス保護下で、2−メチル−4−フェノキシ安息香酸メチル(9.10g、37.60mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(NBS、7.02g、39.5mmol)の四塩化炭素(160mL)溶液に、過酸化ベンゾイル(BPO、638mg、2.60mmol)を加え、還流させて6時間撹拌して、反応させた。室温まで冷却し、ろ過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物10.9gを得た。収率は90.3%であった。
室温で、2−(ブロモメチル)−4−フェノキシ安息香酸メチル(14.90mg、46.00mmol)およびp−トルエンスルホニルグリシンメチル(12.40g、51.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(118mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(10.40g、69.50mmol)、炭酸ナトリウム(9.60g、69.50mmol)を加え、室温で一晩反応させた。水(100mL)を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、水(100mL)および飽和食塩水(100mL×2)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物18.9gを得た。収率は85.0%であった。LC−MS(APCI):m/z=484.1(M+1)。
氷冷下、2−(((N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4−メチルフェニル)スルホンアミド)メチル)−4−フェノキシ安息香酸メチル(18.90g、39.10mmol)のジメチルスルホキシド(82mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(12.70g、234.60mmol)のメタノール(40mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温で2時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去し、水(50mL)で濃縮液を希釈し、1N希塩酸でpHを約10に調整した。酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して白色固体9.1gを得た。収率は78.8%であった。LC−MS(APCI):m/z=296.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−7−フェノキシイソキノリニル−3−カルボン酸メチル(2.60g、8.80mmol)の酢酸(4mL)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(1.08g、10.60mmol)を徐々に滴下し、反応を55℃に昇温して6時間撹拌し反応させた。室温に冷却し、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=353.1(M+1)。
室温で、反応系の温度を50℃以下に保つように、上記の反応に無水酢酸(2.50g、24.60mmol)を徐々に滴下した。滴下完了後、反応液を100℃に昇温し、一晩攪拌して反応させた。60℃まで冷却し、水20mLを徐々に加え、室温に冷却し、固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを20mLのジクロロメタンおよび10mLの水に溶解し、5分間撹拌し、有機相を分離した。氷浴下で有機相にモルホリン(0.80g、8.80mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌して反応させた。反応液を減圧濃縮し、アセトン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に加え、氷浴で固体を析出させ、その固体をろ過し、メタノール(冷、1mL)で洗浄し、真空乾燥して白色固体1.80gを得た。収率は55.7%であった。LC−MS(APCI):m/z=367.1(M+1)。
1−(アセトキシメチル)−4−ヒドロキシ−7−フェノキシイソキノリニル−3−カルボン酸メチル(1.30g、3.50mmol)を無水酢酸エチル(26mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(186mg、1.80mmol)およびPd/C(10%、170mg)を加え、水素ガス雰囲気下で80℃で反応液を一晩撹拌した。室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムで分離して白色固体600mgを得た。収率は55.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=310.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシイソキノリニル−3−カルボン酸メチル(120mg、0.39mmol)および重水素化グリシン−d5(100mg、1.20mmol)の重水素化メタノール−d4(3mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(220mg、4.00mmol)を加え、反応液を封管に入れて110℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール(冷、10mL)で洗浄し、固体を乾燥させた。固体を5mLの水に溶解し、酢酸エチル(5mL)で抽出した。水相を酢酸0.5mLでpHを酸性に調節し、大量の固体を析出するまで室温で懸濁液を撹拌し、濾過した。水(3×1mL)、アセトン(冷、2×0.5mL)で濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥して米らしい白色固体60mgを得た。収率は45.2%であった。LC−MS(APCI):m/z=355.2(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 13.32(s,1H),12.80(s,1H),9.10(s,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=2.2Hz,1H),7.50(m,3H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,2H),2.70(s,3H)。
1−((アセトキシメチル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−フェノキシイソキノリニル−3−カルボン酸メチル(250mg、0.68mmol)を無水酢酸エチル(5ml)に溶解し、炭酸ナトリウム(40mg、0.34mmol)およびPd/C(50% in D2O、30mg)を加え、水素ガス雰囲気下で80℃で反応液を一晩撹拌した。
室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムで分離して白色固体130mgを得た。収率は61.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=311.1(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.50(s,1H),8.34(m,1H),7.60(d,J=2.1Hz,1H),7.51(m,3H),7.26(t,J=7.4Hz,1H),7.19(m,2H),3.95(s,3H),2.63(d,J=5.3Hz,2H)。
室温で、4−ヒドロキシ−1−(メチル−d)−7−フェノキシイソキノリニル−3−カルボン酸メチル(130mg、0.42mmol)およびグリシン(94.5mg、1.30mmol)の重水素化メタノール(3mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(226.8mg、4.20mmol)を加え、反応液を封管に入れて110℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール(冷、1mL)で洗浄し、固体を乾燥させた。固体を3mLの水に溶解し、酢酸エチル(3mL)で抽出した。水相を酢酸でpHを酸性に調節し、大量の固体を析出するまで室温で懸濁液を撹拌し、濾過した。水(3×1mL)、アセトン(冷、2×0.5mL)で濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥して白色固体29mgを得た。収率は19.5%であった。LC−MS(APCI):m/z=354.1(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm)13.32(s,1H),12.79(s,1H),9.11(t,J=6.1Hz,1H),8.30(m,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.51(m,3H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),4.04(d,J=6.1Hz,2H),2.69(s,2H)。
)−3−イソキノリニル)カルボニル]グリシン(化合物23)の調製
室温で、フェノール(2.80g、30.30mmol)の重水(44mL)溶液に、NaOD(40%でD2Oに溶解する、3.00g、30.00mmol)を添加し、180℃で45分間のマイクロ波反応を行った。室温に冷却し、HCl(0.5M、60mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物2.9gを得た。収率は100%であった。LC−MS(APCI):m/z=96.1(M−1);1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm) 7.26(s,2H),6.85(s,1H)。
16)の合成
窒素ガス保護下で、4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチル(5.40g、23.60mmol)、2,4,6−d3−フェノール(2.30g、23.6mmol)、Cs2CO3(23.1g、70.80mmol)、ヨウ化銅(CuI、900mg、4.70mmol)、N,N−ジメチルグリシン(1.20g、16.80mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(37ml)を加え、反応液を100℃で一晩撹拌し反応させた。室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル(100ml)と水(60ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物3.40gを得た。収率は58.7%であった。
窒素ガス保護下で、2−メチル−4−(2,4,6−d3−フェノキシ)−安息香酸メチル(3.40g、14.10mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(NBS、2.38g、13.40mmol)の四塩化炭素(58mL)溶液に、過酸化ベンゾイル(BPO、170.8mg、0.70mmol)を加え、還流させて一晩撹拌して、反応させた。室温まで冷却し、ろ過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物2.90gを得た。収率は63.5%であった。
室温で、2−(ブロモメチル)−4−(2,4,6−d3−フェノキシ)−安息香酸メチル(2.90mg、8.95mmol)およびp−トルエンスルホニルグリシンメチル(2.40g、9.85mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(23mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(2.00g、13.40mmol)、炭酸カリウム(1.85g、13.40mmol)を加え、室温で6時間反応させた。水(50mL)を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(50mL)および飽和食塩水(50mL×2)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して黄色固体4.20gを得た。収率は96.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=487.1(M+1)。
氷冷下、2−(((N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4−メチルフェニル)スルホンアミド)メチル)−4−(2,4,6−d3−フェノキシ)−安息香酸メチル(4.20g、8.60mmol)のジメチルスルホキシド(18mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(3.02g、55.90mmol)のメタノール−d(9mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温で2時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去し、水(50mL)で濃縮液を希釈し、1N希塩酸でpHを約10に調整した。酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を水(50mL)および飽和食塩水(50mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して白色固体2.50gを得た。収率は96.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=299.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−7−(2,4,6−d3−フェノキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(2.00g、6.70mmol)の酢酸(4mL)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(830mg、7.80mmol)を徐々に滴下し、反応を55℃に昇温して6時間撹拌し反応させた。室温に冷却し、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=356.2(M+1)。
室温で、反応系の温度を50℃以下に保ちながら、上記の反応に無水酢酸(1.80g、16.50mmol)を徐々に滴下した。滴下完了後、反応液を100℃に昇温し、一晩攪拌して反応させた。60℃まで冷却し、水25mLを徐々に加え、室温に冷却し、固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを25mLのジクロロメタンおよび12mLの水に溶解し、5分間撹拌し、有機相を分離した。氷浴下で有機相にモルホリン(0.90g)を添加し、反応物を2時間撹拌して反応させた。反応液を減圧濃縮し、アセトン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に加え、氷浴で固体を析出させ、その固体をろ過し、メタノール(冷、1mL)で洗浄し、真空乾燥して白色固体1.20gを得た。収率は55.9%であった。LC−MS(APCI):m/z=370.1(M+1)。
1−(アセトキシメチル)−4−ヒドロキシ−7−(フェニル−2,4,6−d3−オキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(300mg、0.81mmol)を無水酢酸エチル(6mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(53mg、0.40mmol)およびPd/C(10%、45mg)を加え、水素ガス雰囲気下で80℃で反応液を一晩撹拌した。室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムで分離して白色固体220mgを得た。収率は86.90%であった。LC−MS(APCI):m/z=313.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−1−メチル−7−(フェニル−2,4,6−d3−オキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(220mg、0.70mmol)および重水素化グリシン−d5(169.2mg、2.12mmol)の重水素化メタノール−d(4.8mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(383.8mg、7.10mmol)を加え、反応液を封管に入れて110℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール(冷、3mL)で洗浄し、固体を乾燥させた。固体を3mLの水に溶解し、酢酸エチル(3mL)で抽出した。水相は、酢酸でpHを酸性に調節し、大量の固体を析出するまで室温で懸濁液を撹拌し、濾過した。水(3×2mL)、アセトン(冷、2×2mL)で濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥して白色固体126mgを得た。収率は49.7%であった。LC−MS(APCI):m/z=356.2(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 13.34(s,1H),9.07(s,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.53(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.48(d,J=4.0Hz,2H),4.04(d,J=6.1Hz,2H),2.70(s,3H)。
キノリニル)カルボニル]グリシンの調製
室温で、フェノール(3.00g、31.90mmol)の重水(100mL)溶液に5%のPt/C(600mg)を添加し、H2で反応系の空気を置換し、室温で封管で48時間反応させた。セライトで濾過し、濾液を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して褐色油状物3.0gを得た。これを精製せずにそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=98.1(M−1)。
窒素ガス保護下で、4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチル(7.60g、33.3mmol)、d5−フェノール(3.00g、30.3mmol)、Cs2CO3(29.6g、100mmol)、ヨウ化銅(1.30g、6.66mmol)、N,N−ジメチルグリシン(1.70g、16.50mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(50ml)を加え、反応液を100℃で一晩撹拌し反応させた。室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル(100ml)と水(60ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物4.30gを得た。収率は68.7%であった。
合物26)の合成
窒素ガス保護下で、2−メチル−4−(d5−フェノキシ)−安息香酸メチル(4.30g、17.50mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(NBS、3.27g、18.30mmol)の四塩化炭素(75mL)溶液に、過酸化ベンゾイル(BPO、296mg、1.23mmol)を加え、還流させて一晩撹拌して、反応させた。室温まで冷却し、ろ過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物4.10gを得た。収率は71.8%であった。
室温で、2−(ブロモメチル)−4−(フェニル−d5−オキシ)−安息香酸メチル(4.10g、12.60mmol)およびp−トルエンスルホニルグリシンメチル(3.37g、13.90mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(35mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(2.80g、18.90mmol)、炭酸カリウム(2.60g、18.90mmol)を加え、室温で一晩反応させた。水(50mL)を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(50mL)および飽和食塩水(50mL×2)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して黄色固体5.4gを得た。収率は87.7%であった。LC−MS(APCI):m/z=489.1(M+1)。
氷冷下、2−(((N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4−メチルフェニル)スルホンアミド)メチル)−4−(フェニル−d5−オキシ)−安息香酸メチル(5.40g、11.1mmol)のジメチルスルホキシド(23mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(3.90g、71.90mmol)のメタノール(11mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温で2時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去し、水(50mL)で濃縮液を希釈し、1N希塩酸でpHを約10に調整した。酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を水(50mL)および飽和食塩水(50mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して白色固体3.00gを得た。収率は90.2%であった。LC−MS(APCI):m/z=301.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−7−(d5−フェノキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(3.00g、10.00mmol)の酢酸(5mL)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(1.23g、12.00mmol)を徐々に滴下し、反応を55℃に昇温して6時間撹拌し反応させた。室温に冷却し、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=358.1(M+1)。
室温で、温度を50℃以下に保ちながら上記の反応に無水酢酸(2.50g、24.60mmol)を徐々に滴下した。滴下完了後、反応液を100℃に昇温し、一晩攪拌して反応させた。60℃まで冷却し、水25mLを徐々に加え、室温に冷却し、固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを25mLのジクロロメタンおよび12mLの水に溶解し、5分間撹拌し、有機相を分離した。氷浴下で有機相にモルホリン(0.90g)を添加し、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、アセトン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合溶媒に加え、氷浴で固体を析出させ、その固体をろ過し、メタノール(冷、1mL)で洗浄し、真空乾燥して白色固体2.08gを得た。収率は55.9%であった。LC−MS(APCI):m/z=372.1(M+1)。
1−(アセトキシメチル)−4−ヒドロキシ−7−(d5−フェノキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(500mg、1.34mmol)を無水酢酸エチル(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(75mg、0.70mmol)およびPd/C(10%、75mg)を加え、水素ガス雰囲気下で80℃で反応液を一晩撹拌した。室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムで分離して白色固体400mgを得た。収率は94.70%であった。LC−MS(APCI):m/z=315.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−1−メチル−7−(フェニル−d5−オキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(200mg、0.64mmol)および重水素化グリシン−d5(154mg、1.92mmol)の重水素化メタノール−d(4.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.05g、19.4mmol)を加え、反応液を封管に入れて110℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール(冷、5mL)で洗浄し、固体を乾燥させた。固体を5mLの水に溶解し、酢酸エチル(5mL)で抽出した。水相を酢酸でpHを酸性に調節し、大量の固体を析出するまで室温で懸濁液を撹拌し、濾過した。水(3×2mL)、アセトン(冷、2×2mL)で濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥して白色固体150mgを得た。収率は65.2%であった。LC−MS(APCI):m/z=358.1(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 13.33(s,1H),12.88(s,1H),9.08(s,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.52(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),4.04(d,J=6.1Hz,2H),2.70(s,3H)。
室温で、4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシイソキノリニル−3−カルボン酸メチル(600mg、1.94mmol)およびグリシン(437mg、5.80mmol)のメタノール(4mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.05g、19.4mmol)を加え、反応液を封管に入れて110℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール(冷、5mL)で洗浄し、固体を乾燥させた。固体を5mLの水に溶解し、酢酸エチル(5mL)で抽出した。水相は、酢酸でpHを酸性に調節し、大量の固体を析出するまで室温で懸濁液を撹拌し、濾過した。水(3×2mL)、アセトン(冷、2×2mL)で濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥して白色固体125mgを得た。収率は18.3%であった。LC−MS(APCI):m/z=353.1(M+1);1H NMR(500MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 13.31(s,1H),9.09(s,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=2.2Hz,1H),7.53(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,2H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),4.03(d,J=6.1Hz,2H),2.70(s,3H)。
N−[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−3−イソキノリニル)カルボニル]グリシン(100mg、0.25mmol)の重水(3mL)溶液に、40%の重水酸化ナトリウムの重水溶液(0.20mL)を加え、窒素ガス保護下、140℃、封管で8時間反応させた。室温に冷却し、系内を3N塩酸溶液で約pH4に調節し、酢酸エチル(20mL×4)で抽出し、有機相を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮液を分取薄層クロマトグラフィーで分離して、灰色固体15mgを得た。収率は30.0%であった。LC−MS(APCI):m/z=358.2(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 13.43(s,1H),9.01(s,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.52(m,3H),7.26(t,J=7.4Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,2H)。
室温で、m−ブロモフェノール(3.50g、20.00mmol)の重水素化メタノール−d(20mL)溶液に、Pd/C(50% in D2O、1.00g)を添加し、D2で空気を置換し、重水素ガスバルーン下で一晩反応させた。セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物2.8gを得た。収率は52.0%であった。LC−MS(APCI):m/z=94.1(M−1);1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm) 7.26(s,2H),6.85(s,1H)。
窒素ガス保護下で、4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチル(4.50g、19.80mmol)、3−d−フェノール(1.80g、18.90mmol)、Cs2CO3(19.40g、59.4mmol)、ヨウ化銅(754mg、3.96mmol)、N,N−ジメチルグリシン(815mg、7.90mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(35ml)を加え、反応液を100℃で一晩撹拌し反応させた。室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル(100ml)と水(60ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物2.44gを得た。収率は58.9%であった。
窒素ガス保護下で、2−メチル−4−(フェニル−3−d−オキシ)−安息香酸メチル(2.40g、10.00mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(NBS、1.87g、10.5mmol)の四塩化炭素(43mL)溶液に、過酸化ベンゾイル(BPO、170.8mg、0.70mmol)を加え、還流させて一晩撹拌して、反応させた。室温まで冷却し、ろ過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して褐色油状物2.00gを得た。収率は62.1%であった。
室温で、2−(ブロモメチル)−4−(3−d−フェノキシ)−安息香酸メチル(2.00g、6.20mmol)およびp−トルエンスルホニルグリシンメチル(1.66g、6.80mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(16mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(1.39g、9.30mmol)、炭酸カリウム(1.28g、9.30mmol)を加え、室温で4時間反応させた。水(50mL)を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(50mL)および飽和食塩水(50mL×2)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮して黄色固体3.70gを得た。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。収率は100.0%であった。LC−MS(APCI):m/z=485.1(M+1)。
氷冷下、2−(((N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4−メチルフェニル)スルホンアミド)メチル)−4−(3−d−フェノキシ)−安息香酸メチル(3.70g、7.60mmol)のジメチルスルホキシド(16mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(4.10g、76.00mmol)のメタノール−d(8mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温で1時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去し、水(50mL)で濃縮液を希釈し、1N希塩酸でpHを約10に調整した。酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を水(50mL)および飽和食塩水(50mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、濃縮液をカラムで分離して白色固体1.10gを得た。二つ工程の収率は59.9%であった。LC−MS(APCI):m/z=297.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−7−(フェニル−3−d−オキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(1.10g、3.70mmol)の酢酸(2mL)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(460mg、4.50mmol)を徐々に滴下し、反応を55℃に昇温して6時間撹拌し反応させた。室温に冷却し、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=354.2(M+1)。
室温で、反応系の温度を50℃以下に保ちながら上記の反応に無水酢酸(1.10g、10.40mmol)を徐々に滴下した。滴下完了後、反応液を100℃に昇温し、一晩攪拌して反応させた。60℃まで冷却し、水10mLを徐々に加え、室温に冷却し、固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを10mLのジクロロメタンおよび5mLの水に溶解し、5分間撹拌し、有機相を分離した。氷浴下で有機相にモルホリン(322mg,3.70mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、アセトン(1mL)およびメタノール(1mL)の混合溶媒に加え、氷浴で固体を析出させ、その固体をろ過し、メタノール(冷、1mL)で洗浄し、真空乾燥して白色固体920mgを得た。収率は67.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=368.1(M+1)。
1−(アセトキシメチル)−4−ヒドロキシ−7−(3−d−フェノキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(920mg、2.50mmol)を無水酢酸エチル(18mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(132mg、1.25mmol)およびPd/C(10%、140mg)を加え、水素ガス雰囲気下で80℃で反応液を一晩撹拌した。室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムで分離して白色固体570mgを得た。収率は73.50%であった。LC−MS(APCI):m/z=311.1(M+1)。
室温で、4−ヒドロキシ−1−メチル−7−(3−d−フェノキシ)−イソキノリニル−3−カルボン酸メチル(200mg、0.65mmol)およびグリシン(170mg、2.12mmol)の重水素化メタノール−d(4.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(351mg、6.50mmol)を加え、反応液を封管に入れて110℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール(冷、3mL)で洗浄し、固体を乾燥させた。固体を2mLの水に溶解し、酢酸エチル(3mL)で抽出した。水相は、酢酸でpHを酸性に調節し、大量の固体を析出するまで室温で懸濁液を撹拌し、濾過した。水(3×2mL)、アセトン(冷、2×1mL)で濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥して白色固体137mgを得た。収率は59.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=355.2(M+1);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 13.31(s,1H),12.83(s,1H),9.10(t,J=5.8Hz,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.56−7.44(m,2H),4.03(d,J=6.1Hz,2H),2.70(s,3H)。
代謝安定性評価
ミクロソーム実験:ヒト肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;ラット肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;補酵素(NADPH/NADH):1mM,Sigma Life Science;塩化マグネシウム:5mM、100mMのリン酸塩緩衝液(pH7.4)。
ストック溶液の調製:一定量の実施例1−7の化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれDMSOで5mMに溶解した。リン酸塩緩衝液(100mM,pH7.4)の調製:予め用意した0.5Mのリン酸二水素カリウム150mLと0.5Mのリン酸水素二カリウム溶液700mLとを混合し、更に0.5Mのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のpHを7.4に調整し、使用前に超純水で5倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム100mM、塩化マグネシウム3.3mMを含む、pHが7.4であるリン酸塩緩衝液(100mM)を得た。NADPH再生系溶液(6.5mMのNADP、16.5mMのG−6−P、3U/mLのG−6−PD、3.3mMの塩化マグネシウムを含む)を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。停止液の調製:50ng/mLの塩酸プロプラノロールと200ng/mLのトルブタミド(内部標準)を含むアセトニトリル溶液。25057.5μLのリン酸塩緩衝液(pH7.4)を50mL遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソーム812.5μLをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が0.625mg/mLである肝臓ミクロソーム希釈液を得た。25057.5μLのリン酸塩緩衝液(pH7.4)を50mL遠心管に入れ、SDラット肝臓ミクロソーム812.5μLをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が0.625mg/mLの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
6匹のSprague−Dawleyラット(オス、7−8週齢、体重約210g)を2グループに分け、各グループ3匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物(経静脈3mg/kg、経口10mg/kg)を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の16時間前から絶食させた。薬剤をPEG400およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間の時点で眼窩採血を行った。
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から300μLの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には1%のヘパリン塩溶液30μLがある。使用前に、試験管を60℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
Claims (8)
- R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R9、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R9、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素である、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2は、重水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1〜6のいずれか1項に記載の置換ヘテロアリール化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 慢性疾患貧血、グルコース耐性不良および/または腎臓病に関連する貧血、および癌性貧血または血球に関連する疾患を予防および治療する薬物の調製に用いることへの、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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