KR20100101666A - ８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도 - Google Patents

８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100101666A
KR20100101666A KR1020107015816A KR20107015816A KR20100101666A KR 20100101666 A KR20100101666 A KR 20100101666A KR 1020107015816 A KR1020107015816 A KR 1020107015816A KR 20107015816 A KR20107015816 A KR 20107015816A KR 20100101666 A KR20100101666 A KR 20100101666A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
nhc
carbocyclyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020107015816A
Other languages
English (en)
Inventor
스테펜 프라이스
로버트 힐드
파스칼 피에르 알렉산드르 사비
Original Assignee
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제넨테크, 인크. filed Critical 제넨테크, 인크.
Publication of KR20100101666A publication Critical patent/KR20100101666A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

본 발명은 항암 및/또는 소염 활성을 갖는 화학식 I의 이미다조피리딘, 보다 특히 MEK 키나제 활성을 억제하는 이미다조피리딘에 관한 것이다. 본 발명은 포유동물에서 비정상적인 세포 성장의 억제 또는 과다증식성 장애의 치료, 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 세포, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도{8-ANILINOIMIDAZOPYRIDINES AND THEIR USE AS ANTI-CANCER AND/OR ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
본 출원은 미국 가출원 제61/015,155호 (2007년 12월 19일 출원) 및 US 가출원 제61/054,024호 (2008년 5월 16일 출원)의 우선권을 주장하며, 그 개시는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 항암 활성을 갖는 이미다조피리딘, 보다 특히 MEK 키나제 활성을 억제하는 이미다조피리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물 세포, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Ras가 세포외 성장 신호를 전달하는 방법을 이해하기 위한 연구에서, MAP (미토겐-활성화된 단백질) 키나제 (MAPK) 경로가 막-결합된 Ras와 핵 사이의 중요한 경로로 밝혀졌다. MAPK 경로는 3개의 주요 키나제, 즉 Raf, MEK (MAP 키나제) 및 ERK (MAP 키나제)가 관여하는 인산화 사건의 케스케이드를 포함한다. 활성 GTP-결합된 Ras는 Raf 키나제의 활성화 및 간접적인 인산화를 유발한다. 이어서, Raf는 MEK1 및 MEK2를 2개의 세린 잔기 (MEK1의 경우 S218 및 S222, MEK2의 경우 S222 및 S226) 상에서 인산화시킨다 (문헌 [Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431]). 이어서, 활성화된 MEK는 오직 그의 공지의 기질인 MAP 키나제 ERK1 및 ERK2를 인산화시킨다. MEK에 의한 ERK 인산화는 ERK1의 경우에는 Y204 및 T202 상에서 일어나고, ERK2의 경우에는 Y185 및 T183 상에서 일어난다 (문헌 [Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431]). 인산화된 ERK는 이량체화된 후에 핵으로 전위되어 여기에 축적된다 (문헌 [Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615]). 핵에서, ERK는 핵 수송, 신호 변환, DNA 복구, 뉴클레오솜 조립 및 전위, 및 mRNA 프로세싱 및 번역 등을 비롯한 여러 중요한 세포 기능에 관여한다 (문헌 [Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354]). 전반적으로, 세포를 성장 인자로 처치하면 ERK1 및 ERK2가 활성화되어 증식을 유발하고, 몇몇 경우에는 분화를 유발한다 (문헌 [Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139]).
MAP 키나제 경로에 관여하는 단백질 키나제의 유전자 돌연변이 및/또는 과다발현이 증식성 질환에서 제어되지 않는 세포 증식을 초래하고, 결국에는 종양 형성을 초래한다는 강력한 증거가 제시되었다. 예를 들면, 일부 암은 성장 인자의 지속적인 생성으로 인한 상기 경로의 지속적인 활성화를 유발하는 돌연변이를 함유한다. 다른 돌연변이는 활성화된 GTP-결합된 Ras 복합체의 탈활성화의 결손을 유도할 수 있으며, 이는 다시 MAP 키나제 경로를 활성화시킨다. 성숙된 Ras의 종양원성 형태는 결장암의 50％ 및 췌장암의 >90％ 뿐만 아니라 다수의 다른 유형의 암에서 발견된다 (문헌 [Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837]). 최근, bRaf 돌연변이는 악성 흑색종의 >60％에서 확인되었다 (문헌 [Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954]). 이러한 bRaf의 돌연변이는 구성적으로 활성인 MAP 키나제 케스케이드를 유도한다. 원발성 종양 샘플 및 세포주의 연구는 또한 췌장, 결장, 폐, 난소 및 신장의 암에서 MAP 키나제 경로의 구성적 또는 과다 활성화를 보여준다 (문헌 [Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822]).
MEK는 MAP 키나제 케스케이드 경로에서 요법상 흥미있는 표적으로 밝혀졌다. MEK (Ras 및 Raf의 아래 위치함)는 MAP 키나제의 인산화에 매우 특이적이며, 사실상 MEK 인산화에 대한 공지의 기질은 오직 MAP 키나제인 ERK1 및 ERK2이다. MEK의 억제는 몇몇 연구에서 요법상 잠재적인 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 소분자 MEK 억제제는 누드 마우스 이종이식에서 인간 종양 성장을 억제하고 (문헌 [Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816)]; [Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426]; [Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002]), 동물에서 정적 이질통을 차단하고 (2001년 1월 25일에 공개된 WO 01/05390), 급성 골수성 백혈병 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859]).
몇몇 소분자 MEK 억제제는 또한, 예를 들면 WO 02/06213, WO 03/077855 및 WO 03/077914에서 논의하고 있다. MEK 케스케이드에 의해 조절되는 질환 뿐만 아니라, 다양한 증식성 질환 상태, 예컨대 MEK의 과다활성과 관련된 증상을 치료하는데 효과적이며 안전한 요법으로서의 신규한 MEK 억제제가 여전히 요망되고 있다.
<본 발명의 개요>
본 발명은 일반적으로 항암 및/또는 소염 활성, 보다 특히 MEK 키나제 억제 활성을 갖는, 하기 화학식 I의 이미다조피리딘 (및/또는 이들의 용매화물, 수화물 및/또는 염)에 관한 것이다. 특정 과다증식성 및 염증성 장애는 MEK 키나제 기능의 조절, 예를 들면 단백질의 돌연변이 또는 과다발현을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 조성물은 과다증식성 장애, 예컨대 암, 및/또는 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.
[화학식 I]
Figure pct00001
(및 그의 염)
상기 식에서,
Z1은 CR1 또는 N이고;
R1은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
R1'은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
RA는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Z2는 CR2 또는 N이고;
Z3은 CR3 또는 N이고; 단, Z1, Z2 및 Z3 중 하나만이 동시에 N일 수 있고;
R2 및 R3는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
Y는 W-C(O)- 또는 W'이고;
W는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
R5는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
X1은 R11' 및 -OR11'으로부터 선택되고; X1이 R11'인 경우에, X1은 임의로는 R5 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며, 이 때 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R11'은 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 이 때 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
W'는
Figure pct00004
이고;
Figure pct00005
는
Figure pct00006
이고;
X2는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR9이고;
R7은 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, -(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
X4는
Figure pct00007
이고;
R6는 H, 할로, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 또는 -(CR19R20)n-SR16이고;
R6'는 H, 할로, C1-C6 알킬, 카르보시클릴, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 2 또는 3이고;
이 때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 및 RA의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R19 및 R20은 H, C1-C12 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-카르보시클릴, -(CH2)n-헤테로시클릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이 때 R21의 각각의 구성원은 할로, 옥소, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y'는 각각 독립적으로 O, NR22 또는 S이고;
R22는 H 또는 C1-C12 알킬이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 제2 화학요법제 및/또는 제2 소염제를 더 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 비정상적인 세포 성장의 억제 또는 과다증식성 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 염증성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 단독으로 투여하거나 또는 제2 화학요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 단독으로 투여하거나 또는 제2 소염제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 유기체, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
이제 본 발명의 특정 실시양태는 첨부된 구조식 및 화학식에 도시된 예를 참조하여 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이나, 본 발명이 이들 실시양태로 한정되지는 않는 것으로 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 인지하고 있을 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질로 한정되지 않는다. 하나 이상의 도입된 문헌, 특허, 및 유사 자료의 사건에서 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등이 본 출원과 상이하거나 이에 반대되는 경우에는 본 출원이 적용된다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 2중 결합이 있는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합이 있는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 바이시클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 1가의 비-방향족 고리를 나타낸다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은, 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열되거나, 또는 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난과 같은 가교된 계로 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래된 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴기는 예시 구조에서 "Ar"로 나타낸다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리에 융합된 방향족 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼을 포함한다. 통상적인 아릴기로는 벤젠으로부터 유래된 라디칼 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐), 3 내지 18개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 이 때 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 임의로는 아래 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클 (2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자) 또는 7 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 바이사이클 (4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자), 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7 및 9; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley ＆ Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19 및 28 권; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 스피로 잔기가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 고리 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 5-원 또는 6-원 고리의 1가의 방향족 라디칼을 나타내며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 18개 원자의 융합된 고리계 (이들 중 적어도 하나는 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐 (예를 들면, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들면, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우에 탄소 (탄소-연결) 또는 질소 (질소-연결) 부착될 수 있다. 예를 들면, 한정되지는 않지만, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
예를 들면, 한정되지는 않지만, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 존재하는 헤테로원자는 N+→O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화된 형태를 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 요법적 치료 및 예방 또는 방지 측정 둘 모두를 나타내며, 이 때 그 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 예방 또는 지연 (감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적에 있어, 유익하거나 바람직한 임상적 결과로는, 검출가능하거나 검출가능하지 않은지 여부에 관계없이, 징후의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적 또는 전체적 진정)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료받지 않은 경우에 예상되는 수명에 비해 연장된 수명을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 증상 또는 장애를 가지고 있는 대상 뿐만 아니라 증상 또는 장애에 걸리기 쉬운 대상 또는 증상 또는 장애가 예방되어야 하는 대상을 포함한다.
어구 "치료상 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 방지하거나, (ii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 발생을 방지 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 치료상 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고(거나); 종양 크기를 감소시킬 수 있고(거나); 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고(거나); 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고(거나); 종양 성장을 어느 정도 억제할 수 있고(거나); 암과 연관된 하나 이상의 징후를 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포의 성장을 방지하고(거나) 사멸시킬 수 있다면, 이는 세포 증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법을 위해, 효능은 예를 들면 질환 진행 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정할 수 있다.
용어 "비정상적인 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본 출원에 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 "비정상적인 세포 성장"은 달리 지시되지 않는 한, 정상적인 조절 메카니즘에서 벗어난 세포 성장 (예를 들면, 접촉성 억제의 손실)을 나타낸다. 이는, 예를 들면 (1) 돌연변이화된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식한 종양 세포 (종양); (2) 비정상적인 티로신 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식한 임의의 종양; (4) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식한 임의의 종양; 및 (5) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 통상적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 증상을 나타내거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예로는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피 편평상피 세포 암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종, 복막암, 간세포암, 위암 또는 복부암, 예컨대 위장관 암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간 종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 급성 백혈병, 뿐만 아니라 두부암/뇌암 및 경부암이 있다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 예로는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA; 등록상표), 제넨텍(Genentech)/OSI 팜(OSI Pharm.)), 보르테조밉 (벨카데(VELCADE; 등록상표), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX; 등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA; 등록상표), 노바르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC; 등록상표), 노바르티스), PTK787/ZK 222584 (노바르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin; 등록상표), 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE; 등록상표), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB; 등록상표) GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 및 게피티닙 (이레사(IRESSA; 등록상표), 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU5271; 수젠(Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN; 등록상표) 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들면, 칼시케아미신, 특히 칼시케아미신 감마1I 및 칼시케아미신 오메가I1 (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신, 예컨대 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포르 및 관련 색소 단백질 에네디인 항생제 크로모포르), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아루트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 카스티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN; 등록상표) (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐; 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 물질, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜친; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 이속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(등록상표) 폴리사카라이드 착체 (JHS 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면 탁솔(TAXOL; 등록상표) (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 아브락산(ABRAXANE; 상표명) (크레모포르-무함유), 파클릭탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그 소재), 및 탁소테레(TAXOTERE; 등록상표) (도세탁셀; 롱-프랑 로리(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR; 등록상표) (겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE; 등록상표) (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA; 등록상표); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
또한, "화학요법제"의 정의에는: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들면 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX; 등록상표) 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON; 등록상표) (토레미펜 시트레이트) 등; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소인 아로마타네제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들면 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE; 등록상표) (메게스트론 아세테이트), 아로마신(AROMASIN; 등록상표) (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비조(RIVISOR; 등록상표) (보로졸), 페마라(FEMARA; 등록상표) (레트로졸; 노바르티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX; 등록상표) (아나스트로졸; 아스트라제네카) 등; (iii) 항-안드로겐; 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체) 등; (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들면 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들면, 안지오자임(ANGIOZYME; 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면 알로벡틴(ALLOVECTIN; 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN; 등록상표) 및 백시드(VAXID; 등록상표), 프로류킨(PROLEUKIN; 등록상표) rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN; 등록상표), 아바렐릭스(ABARELIX; 등록상표) rmRH; (ix) 항-혈관신생제, 예컨대 베바시주맵 (아바스틴(AVASTIN; 등록상표), 제넨텍); 및 (x) 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다. 다른 항-혈관신생제는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, COX-II (시클로옥시게나제 II) 억제제, 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물/조성물과 함께 사용될 수 있는 이러한 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 (실시예 5-14의 표제 화합물 중 어느 하나와 같은) WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, 미국 특허 제5,863,949호, 미국 특허 제5,861,510호, 및 EP 780,386 (이들은 모두 상기 거명을 통해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제의 예로는 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248 (수니티닙; WO 01/60814), 및 PCT 공개공보 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물이 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 화학요법제의 다른 예로는 (실시예 5-14의 표제 화합물 중 어느 하나와 같은) PI3K (포스포이노시티드-3 키나제)의 억제제, 예컨대 문헌 [Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556]; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 2008/0242665; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414; 및 WO 97/15658 (이들은 모두 그의 전문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 보고된 것들이 있다. 이러한 PI3K 억제제의 구체적 예로는 SF-1126 (PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235 (PI3K 억제제, 노바르티스), XL-147 (PI3K 억제제, 엑셀릭시스, 인크.(Exelixis, Inc.)), 및 GDC-0941(PI3K 억제제, 제넨테크, 인크.)가 있다.
본 출원에 사용된 용어 "염증성 질환"은 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 울혈성 심부전, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염 등 포함), 폐의 만성 폐색성 폐 질환, 간 및 신장의 섬유성 질환, 크론병, 낭창, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 골관절염, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병 합병증과 관련된 질환 및 장애, 기관 (예컨대, 폐, 간, 신장)의 섬유성 기관 부전, 및 심혈관계의 염증성 합병증, 예컨대 급성 관상 증후군이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"소염제"는 염증의 치료에 유용한 화합물이다. 소염제의 예로는 주사용 단백질 요법제, 예컨대 엔브렐(Enbrel; 등록상표), 레미카데(Remicade; 등록상표), 휴미라(Humira; 등록상표) 및 키네렛(Kineret; 등록상표)이 있다. 소염제의 다른 예로는 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 예컨대 이부프로펜 또는 아스피린 (종창 감소 및 통증 완화); 질환-변형 항-류마티스성 약물 (DMARD), 예컨대 메토트렉세이트; 5-아미노살리실레이트 (술파살라진 및 술파-프리 제제); 코르티코스테로이드; 면역조절제, 예컨대 6-머캅토퓨틴 ("6-MP"), 아자티오프린 ("AZA"), 시클로스포린, 및 생물학적 반응 개질제, 예컨대 레미카데.RTM. (인플릭시캡) 및 엔브렐.RTM. (에타너셉트); 섬유아세포 성장 인자; 혈소판 유래의 성장 인자; 효소 차단제, 예컨대 아라바.RTM. (레플루노미드); 및/또는 연골 보호제, 예컨대 히알루론산, 글루코사민 및 콘드로이틴이 있다.
본 출원에 사용된 용어 "전구약물"은 효소 또는 가수분해에 의해 보다 활성인 모 형태로 활성화 또는 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 본 발명의 전구약물로는 에스테르-함유 전구약물, 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물, 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신, 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물 (보다 활성인 세포 독성이 없는 약물로 전환될 수 있음)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 화학요법제, 예컨대 상기 기재된 것들이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"대사물"은 특정 화합물 또는 이들의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의, 예를 들면 산화, 히드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물과 이들의 대사 산물이 생성되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물을 포함한다.
"리포솜"은 포유동물로의 약물 (예컨대, 본원에 개시된 MEK 억제제, 임의로는 화학요법제)의 전달에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포체이다. 리포솜의 성분은 흔히 생물학적 막의 지질 배열과 유사하게 이중층 형태로 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 지시 사항, 용도, 투여량, 투여법, 금기 사항 및/또는 이러한 치료적 생성물의 사용에 대한 경고에 대한 정보를 함유하는, 치료적 생성물의 상업적인 포장물에 관례상 포함되는 설명서를 나타내는데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 상대의 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 상대에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성 및 연결성을 갖지만, 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호전환될 수 없는 공간에서의 상이한 원자 배향을 갖는 화합물을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는 둘 이상의 키랄 중심이 있는 입체이성질체를 나타내며, 이들의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들면 융점, 비등점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분할 분석 절차, 예컨대 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 나타낸다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 (부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물 등 포함)는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 간주된다. 다수의 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전할 수 있는 능력은 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대적 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 신호를 나타내기 위해 사용되며, 이 때 (-) 또는 l은 화합물이 왼쪽으로 회전함을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d가 있는 화합물은 오른쪽으로 회전한다. 주어진 화학적 구조에서 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 나타낼 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 거울상이성질체 혼합물로 지칭되기도 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세메이트로 나타내며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학적 활성이 결여된, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량의 혼합물을 나타낸다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (또한, 친양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 이러한 염의 예로는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들면, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 봉입체를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조식 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 여러 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유기 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급 아민), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 설명적 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 요소 및/또는 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 혼합물 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 특정 관능기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 있다. 이와 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 나타낸다. 적합한 보호기로는 아세틸 및 트리알킬실릴이 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 나타낸다. 통상적인 카르복시-보호기로는 페닐술포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 있다. 보호기 및 이들의 용도에 대한 일반적 설명은 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
용어 "본 발명의 화합물", "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 I의 화합물", "이미다조피리딘" 및 "화학식 I의 이미다조피리딘"은 달리 지시되지 않는 한 화학식 I의 화합물/이미다조피리딘 및 이들의 입체이성질체, 위치 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 염 (예를 들면, 제약상 허용되는 염) 및 전구약물을 포함한다.
본 발명은 키나제 억제제로서 유용한, 특히 MEK 키나제 억제제로 유용한 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 이미다조피리딘을 제공한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, Z1이 N일 경우, R11'은 아릴이 아니고; 다른 모든 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I-a의 화합물 및 다른 모든 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태에서 정의된 바와 같다.
[화학식 I-a]
Figure pct00008
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 H, 할로, CF3 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R2는 H, 메틸, CF3, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른시양태에서, R2는 H, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3는 H, 할로, CF3 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R3는 H, 메틸, CF3, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R3는 H, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1'은 H 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, R1'은 H이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, Z1은 CR1이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, Z1은 N이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, Z1은 CR1이고 R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, R1은 H이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 H 또는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 H이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이며, 이 때 R11'은 H, 또는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12 알킬 (예를 들면, C1-C6 알킬)이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이며, 이 때 R11'은 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들면, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이며, 이 때 R11'은 헤테로시클릴이 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 1 개의 질소 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure pct00009
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure pct00010
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure pct00011
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 R11'이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 R11'이고; 이 때 R11'은 H, 또는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12 알킬(예, C1-C6 알킬)이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure pct00012
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 H이고 X1은
Figure pct00013
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure pct00014
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 메틸이고 X1은
Figure pct00015
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, X1은 R11'이고 X1은 R5 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 N에서 선택된 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 4-5 원 포화 시클릭 고리를 형성하며, 상기 시클릭 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, W는
Figure pct00016
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서 W는 -OR11'이고, 이 때 R11'은 H 또는 C1-C12 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, W는 -OR11'이고, 이 때 R11'은 H이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, W는 -OR11'이고, 이 때 R11'은 C1-C6 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, W'는 -NHSO2R8이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6는 할로, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 또는 -SR16이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R6는 할로, C2-C3 알키닐, C3-카르보시클릴, 또는 -SR16이고, 이때 R16은 C1-C2 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6'는 H, 할로 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, p는 1 또는 2이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, X4는
Figure pct00017
Figure pct00018
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X4는
Figure pct00019
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 실시예 5 내지 14에 기재된 화합물 및 하기 화합물들을 포함한다.
Figure pct00020
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 이미다조피리딘은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 절차에 따라, 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, Y = W-C(O)-인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00021
화학식 (II)의 이소니코틴산은 상업적으로 입수되거나 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 산(II)은, 촉매, 예컨대 DMF의 존재 하에, 용매, 예컨대 DCM 중에서, 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 다음, 알킬 알콜, 예컨대 메탄올로 처리함으로써 화학식 (III)의 에스테르로 전환될 수 있다. 별법으로 산 (II)는 산, 예컨대 황산의 존재 하에 알킬 알콜 중에서 반응하여 화학식 (III)의 에스테르를 제공할 수 있다.
2-시아노피리딘(IV)은, 전이 금속 촉매, 예컨대 Zn, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) / 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 존재 하에, 용매, 예컨대 DMF 중, 50℃ 내지 환류 온도의 온도에서, 또는 70℃ 내지 200℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에, 무기 시안화물, 예컨대 시안화 아연과의 반응에 의해 2-할로 피리딘(III)으로부터 제조될 수 있다.
시아노 피리딘(IV)을 1 내지 5 기압의 압력에서, 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산 또는 포름산 중에서, 강산, 예컨대 진한 염산을 첨가하거나 첨가하지 않고 수소와 반응시킴으로써 환원시켜 2-아미노메틸 피리딘(V), A=CH2을 수득할 수 있다. 별법으로 시아노피리딘(IV)은 금속 염, 예컨대 염화 코발트의 존재 하에, 용매, 예컨대 메탄올 중, 0℃ 내지 실온의 온도에서 무기 금속 수소화물, 예컨대 수소화붕소 나트륨과의 반응에 의해, 2-아미노메틸 피리딘으로 전환될 수도 있다. 별법으로 화학식 (V), A= NH의 화합물은 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에, 0℃ 내지 환류 온도에서 히드라진 수화물과의 반응에 의해 화학식 (III)의 화합물로부터 제조될 수도 있다.
화학식 (VI)의 화합물은, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중, 0℃ 내지 환류 온도에서, 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 또는 혼합 산무수물, 예컨대 포름산-아세트산 무수물과의 반응에 의해 화합물(V)로부터 제조될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 용매, 예컨대 톨루엔 중, 25℃ 내지 환류 온도에서, 염소화제, 예컨대 옥시염화 인과의 반응에 의해 화합물 (VI)으로부터 제조될 수 있다. 별법으로 화학식 (VII)의 화합물은, 무용매로 또는 용매, 예컨대 디옥산 중, 50℃ 내지 환류 온도에서, 산, 예컨대 포름산과의 반응에 의해 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 용매, 예컨대 THF 중, -78℃ 내지 실온의 온도에서, 아닐린(적절한 치환체 R1 포함)과의 반응에 의해 화학식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 별법으로 화학식 (VIII)의 화합물은 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 염기, 예컨대 인산 칼륨, 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-(디이소프로폭시)비페닐의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 70 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에, 아닐린(적절한 치환체 R1 포함)과의 반응에 의해 화학식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 양성자성 용매, 예컨대 에탄올이나 메탄올 중, 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 염기, 예컨대 수산화 나트륨과의 반응에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물을 N-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸의 존재 하에, 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 대략 실온의 온도에서 화학식 (XII)의 관능화된 히드록실아민 (시판되거나 제조됨) 또는 아민, 및 적합한 커플링제, 예컨대 O-(7-아자-벤조-트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (X)의 화합물은 루이스산, 예컨대 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 실온 내지 환류 온도까지의 온도에서 아민 또는 히드록실아민 DNHR과 반응시킴으로써 화학식 (VIII)의 화합물로부터 직접 수득될 수 있다. 별법으로, 화학식 (X)의 화합물은, 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 용매, 예컨대 THF 중 -78℃ 내지 25℃의 온도에서, 관능화된 히드록시아민 DNHR로 처리함으로써 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Y = R8SO2NH-인 화학식 (I)의 화합물이 반응식 2에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00022
화학식 (XVI)의 화합물은 용매, 예컨대 톨루엔 중, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리함으로써 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XVII)의 화합물은, 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대, 수소화 나트륨으로 처리한 다음, 술포닐 클로라이드(적절하게 치환된)와 반응시킴으로써 화학식 (XVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XVIII)의 화합물은 용매, 예컨대 DMF 중, 50℃ 내지 150℃의 온도에서 염기, 예컨대 수산화 나트륨을 사용하여 탈보호함으로써 화학식 (XVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XII)의 히드록실아민은 문헌에 기재된 방법 또는 반응식 3에 개략적으로 나타낸 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00023
화학식 (XXXVII)의 1급 또는 2급 알콜은 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이들을, 포스핀 및 커플링제, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트를 이용하여 N-히드록시 프탈이미드와 반응시켜 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 히드라진 또는 메틸 히드라진을 이용하여 탈보호하여 화학식 (XII-a)의 히드록실아민을 제공한다.
화학식 (XII-a)의 화합물은 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 보란-피리딘을 사용하여 용매, 예컨대 디클로로에탄 중, 상온 내지 환류 온도에서, 알데히드 또는 케톤을 이용하는 환원성 아민화에 의해 더 개질될 수 있다. 뿐만 아니라, 화학식 (XII-a)의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 알킬 할라이드와의 알킬화에 의해 더 개질되어 화학식 (XII-b)의 히드록실아민을 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 (XII-a)의 히드록실아민은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00024
화학식 (XL)의 알킬 할라이드를 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재 하에, 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 중, 10℃ 내지 50℃의 온도에서 N-히드록시 프탈이미드와 반응시킬 수 있다. 화학식 (XLI)의 화합물은 반응식 3에서 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물로 전환시키기 위해 기재된 방법을 이용하여 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다.
별법으로, 화학식 (XII-a)의 화합물은 반응식 5에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00025
화학식 (XLII)의 화합물을 촉매량의 염기, 예컨대 DIPEA 및 보조-촉매, 예컨대 테트라부틸 암모늄 브로마이드의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중 50℃ 내지 환류 온도에서 N-히드록시 프탈이미드와 반응시킬 수 있다. 화학식 (XLIII)의 화합물은 반응식 3에서 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물로 전환시키기 위해 기재된 방법을 이용하여 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다.
전술한 교차-커플링 반응에 사용된 화학식 (XXXI)의 아닐린은 문헌에 기재된 방법을 이용하거나 반응식 6에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00026
치환된 1-클로로-4-니트로 벤젠을 용매, 예컨대 크실렌 중에서, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 이용하여, 실온 내지 환류 온도에서 금속 RMXn, 예컨대 시클로프로필 보론산 또는 헥사메틸디실라잔과 반응시켜 화학식 (XXX)의 화합물을 수득할 수 있다. 니트로 기를 문헌에 기재된 방법, 예컨대 1 내지 5 기압 압력의 수소 대기 하에 반응을 이용하여, 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중 실온에서 환원시켜 화학식 (XXXI)의 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 (LV)의 아닐린은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00027
화학식 (LIV)의 4-브로모 또는 요오도 아닐린을 적어도 2 당량의 유기금속성 강염기, 예컨대 n-부틸리튬과, 용매, 예컨대 THF 중, -100℃ 내지 -20℃의 온도에서 반응시킨 다음, 중간체 아릴 리튬 화학종을 친전자체, 예컨대 트리메틸 실릴 클로라이드로 켄칭하여 화학식 (LV)의 화합물을 수득할 수 있다.
적절한 관능기가 존재하는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제조에 사용되는 임의의 중간체는 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.
예를 들면, 아릴 브로마이드 또는 클로라이드 기는 요오드화물 공급원, 예컨대 요오드화나트륨, 촉매, 예컨대 요오드화구리, 및 리간드, 예컨대 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산 디아민을, 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 사용하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 가열하는 핑켈스타인(Finkelstein) 반응을 이용하여 요오드화아릴로 전환시킬 수 있다. 아릴 트리알킬실란은 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 루이스산, 예컨대 은 테트라플루오로보레이트의 존재 또는 부재하에 -40 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 요오드화물 공급원, 예컨대 요오드 모노클로라이드로 실란을 처리하여 요오드화아릴로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 1급 아민 (-NH2) 기는 알데히드 또는 케톤, 및 보로히드라이드, 예를 들면 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를, 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 1,2-디클로로에탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 필요한 경우에는 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 주변 온도 부근에서 사용하는 환원성 알킬화 과정을 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 2급 아민 (-NH-) 기는 알데히드를 사용하여 유사하게 알킬화시킬 수 있다.
추가의 예로, 1급 아민 또는 2급 아민 기는 아실화에 의해 아미드 기 (-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환시킬 수 있다. 아실화는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 산 클로라이드와 반응시키거나, 또는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 카르복실산과 반응시켜 수행할 수 있다. 이와 유사하게, 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드기 (-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R')로 전환시킬 수 있다. 1급 또는 2급 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 이소시아네이트와 반응시켜 우레아 기 (-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환시킬 수 있다.
아민 (-NH2)은 니트로 (-NO2) 기의 환원, 예를 들면 촉매성 수소화, 예를 들면 금속 촉매, 예를 들면 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐의 존재 하에, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알콜, 예를 들면 메탄올 중에서 수소를 사용하는 촉매성 수소화에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 변형은 산, 예컨대 염산의 존재 하에, 예를 들면 금속, 예를 들어 주석 또는 철을 사용하는 화학적 환원에 의해 수행할 수 있다.
추가의 예로, 아민 (-CH2NH2) 기는 예를 들면 금속 촉매, 예를 들면 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐, 또는 라니 니켈의 존재 하에, 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 예를 들어 수소를 사용하는 촉매성 수소화에 의해 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득할 수 있다.
추가의 예로, 아민 (-NH2) 기는 카르복실산기 (-CO2H)로부터, 상응하는 아실 아지드 (-CON3)로의 전환, 커티우스(Curtius) 재배열 및 생성된 이소시아네이트 (-N=C=O)의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
알데히드기 (-CHO)는 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 필요한 경우 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 주변 온도 부근에서 아민 및 보로히드라이드, 예를 들면 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 아민기 (-CH2NR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에 적절한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용하는 비티히(Wittig) 또는 와스워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 이용하여 알케닐기 (-CH=CHR')로 전환시킬 수 있다.
알데히드기는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화디이소부틸알루미늄을 사용하는 에스테르기 (예컨대 -CO2Et) 또는 니트릴 (-CN)의 환원에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하는 알콜 기의 산화에 의해 수득할 수 있다.
에스테르기 (-CO2R')는 R의 특성에 따라 산-촉매성 또는 염기-촉매성 가수분해에 의해 상응하는 산 기 (-CO2H)로 전환시킬 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉매성 가수분해는, 예를 들면 수성 용매 중에서 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, 또는 수성 용매 중에서 무기산, 예컨대 염산으로 처리하여 수행할 수 있다.
카르복실산기 (-CO2H)는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 아민과 반응시켜 아미드 (CONHR' 또는 -CONR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 카르복실산은 상응하는 산 클로라이드 (-COCl)로의 전환에 이은 아른트-에이스터트(Arndt-Eistert) 합성에 의해 하나의 탄소에 의해 동족화(homologated) (즉, -CO2H → -CH2CO2H)시킬 수 있다.
추가의 예로, -OH 기는 상응하는 에스테르 (예를 들면, -CO2R'), 또는 알데히드 (-CHO)로부터, 예를 들면 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 중 금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 또는 용매, 예컨대 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드를 사용하는 환원에 의해 생성될 수 있다. 별법으로, 알콜은, 예를 들면 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 수소화리튬알루미늄을 사용하거나, 또는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 보란을 사용하는 상응하는 산 (-CO2H)의 환원에 의해 제조할 수 있다.
알콜 기는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기, 예컨대 알킬술포닐옥시, 예를 들면 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시, 예를 들면 p-톨루엔술포닐옥시기로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 알콜은 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 티오일 클로라이드와 반응시켜 상응하는 클로라이드를 생성할 수 있다. 염기 (예를 들면, 트리에틸아민)가 또한 반응에 사용될 수 있다.
다른 예로, 알콜, 페놀 또는 아미드 기는 페놀 또는 아미드를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 및 활성화제, 예컨대 디에틸-, 디이소프로필, 또는 디메틸아조디카르복실레이트의 존재 하에 알콜과 커플링시켜 알킬화시킬 수 있다. 별법으로, 알킬화는 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화시킨 후에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를 첨가하여 수행할 수 있다.
화합물 내의 방향족 할로겐 치환기는 임의로는 저온, 예를 들면 약 -78 ℃에서, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들면 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리한 후에, 친전자체로 켄칭하여 원하는 치환기를 도입시킴으로써 할로겐-금속 교환을 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들면 포르밀기는 친전자체로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환기는 별법으로 금속 (예를 들면, 팔라듐 또는 구리) 촉매화된 반응에 의해, 예를 들면 산, 에스테르, 시아노, 아미드, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입시킬 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 절차는 헤크(Heck), 스즈끼(Suzuki), 스틸(Stille), 부흐발트(Buchwald) 또는 하트위그(Hartwig)의 문헌에 기재된 것을 포함한다.
방향족 할로겐 치환기는 또한 적절한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알콜과의 반응에 따라 친핵체 치환될 수 있다. 유리하게는, 이러한 반응은 마이크로파 조사의 존재 하에 상승된 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 아래 기재된 바와 같이 MEK 활성 및 활성화를 억제하는 이들의 능력 (일차 분석) 및 성장하는 세포에 대한 이들의 생물학적 효과 (이차 분석)에 대해 시험하였다. 실시예 1의 MEK 활성 분석에서 5 μM 미만 (보다 바람직하게는 0.1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만)의 IC50을 갖는 본 발명의 화합물, 실시예 2의 MEK 활성화 분석에서 5 μM 미만 (보다 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만)의 IC50을 갖는 화합물, 실시예 3의 세포 증식 분석에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.1 μM 미만)의 EC50을 갖는 화합물, 및/또는 실시예 4의 ERK 인산화 분석에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.1 μM 미만)의 EC50을 갖는 화합물이 MEK 억제제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물(예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 본원에 기재된 것들과 같은 제2 화학요법제 및/또는 제2 소염제를 포함하는 조성물(예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물(예를 들면, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 포유동물(예를 들면, 인간)에서 염증성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 자가면역 질환, 골 파괴성 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스 질환, 섬유성 질환 또는 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환/장애의 예로는 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노화-관련 황반 변성, 혈관종, 특발성 폐 섬유증, 비염 및 아토피성 피부염, 신장 질환 및 신부전, 다낭성 신장 질환, 울혈성 심부전, 신경섬유종증, 기관 이식 거부반응, 악액질, 졸중, 패혈성 쇼크, 심부전, 기관 이식 거부반응, 알츠하이머병, 만성 또는 신경병증성 통증, 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 및 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV)가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 목적에 있어서, 만성 통증은 특발성 통증, 및 만성 알콜 중독, 비타민 결핍, 요독증, 갑상선 기능 저하증, 염증, 관절염과 연관된 통증, 및 수술후 통증을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 신경병증성 통증은 염증, 수술후 통증, 환각지 통증, 화상 통증, 통풍, 삼차신경 신경통, 급성 포진성 및 후포진성 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 혈관염, 바이러스 감염, 압궤 손상, 협착 손상, 조직 손상, 사지 절단, 관절염 통증, 및 말초 신경계와 중추 신경계 사이의 신경 손상 등을 포함하는 다수의 증상과 연관된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병-유도된 신장 질환 포함)을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 배반포 이식에 유용하다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명에는 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및/또는 염) 또는 이들의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법이 포함된다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 본원에 기재된 것들과 같은 제2 화학요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및/또는 염) 또는 이들의 조성물을 본원에 기재된 것들과 같은 제2 소염제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물, 및 임의로는 제2 요법제를 더 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 자가면역 질환, 골 파괴성 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스 질환, 섬유성 질환 또는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 질환/장애의 예로는 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노화-관련 황반 변성, 혈관종, 특발성 폐 섬유증, 비염 및 아토피성 피부염, 신장 질환 및 신부전, 다낭성 신장 질환, 울혈성 심부전, 신경섬유종증, 기관 이식 거부반응, 악액질, 졸중, 패혈성 쇼크, 심부전, 기관 이식 거부반응, 알츠하이머병, 만성 또는 신경병증성 통증, 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 및 엡스타인-바 바이러스 (EBV)가 있다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물, 및 임의로는 제2 요법제를 더 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병-유도된 신장 질환 포함)을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물, 및 임의로는 제2 요법제를 더 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 배반포 이식을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비정상적인 세포가 이러한 세포를 사멸시키고/거나 이들의 성장을 억제하기 위한 방사선 조사 치료에 보다 감작화되도록 할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 비정상적인 세포를 방사선 조사 치료에 감작화시키기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포를 방사선 조사 치료에 대하여 감작화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입), 국소, 흡입 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 증상의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방 전문의의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이며, 단일 또는 분할 투여된다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일 범위의 양일 것이다. 몇몇 경우에, 상기 언급된 범위의 하한 보다 낮은 투여량 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 여전히 보다 많은 투여량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있으나, 단 이러한 보다 많은 투여량은 우선 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용되거나, 또는 하나 이상의 화학요법제 또는 소염제, 예를 들면 본원에 기재된 것들과 함께 적용될 수 있다. 이러한 병용 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식으로 수행할 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐, 환약, 분말, 서방형 제제, 용액제, 현탁액제와 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제와 같은 결장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 제약 제제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여 형태의 예로는 멸균 수성 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 있다. 이러한 투여 형태는 경우에 따라 적합하게는 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 비활성 희석제 또는 충전재, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 제약 조성물은 경우에 따라 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석이 타정 목적에 유용하기도 하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 경우에 따라서는 유화제 또는 현탁화제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 플로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 배합될 수 있다.
특정한 양의 활성 화합물을 포함하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 이들에게 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)]을 참조한다.
[실시예]
약어
nBuLi n-부틸리튬
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
Et3N 트리에틸아민
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
Hyflo; 등록상표 규조토
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
IMS 산업상 메틸화된 스피릿
K3PO4 3염기성 인산 칼륨
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
NaOH 수산화나트륨
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd2dba3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Si-PPC 미리-패킹된 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지: 이솔루트 (Isolute; 등록상표) SPE, 비오타지 (Biotage) SNAP (등록상표) 또는 ISCO 레디셉 (Redisep; 등록상표)
SCX-2 화학적으로 결합된 프로필술폰산 관능기를 갖는 이솔루트(등록상표) 실리카-기재 흡착제
THF 테트라히드로푸란
일반적 실험 조건
1H NMR 스펙트럼을 주변 온도에서 삼중 공명 5 mm 프로브를 사용하는 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) (400MHz) 분광계를 이용하여 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 표현하였다. 다음과 같은 약어를 사용하였다: br = 넓은 피크 신호, s = 단일 피크, d = 이중 피크, dd = 이중 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, m = 다중 피크.
체류 시간 (RT) 및 연관된 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계 (LCMS) 실험을 아래 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다.
방법 A: 다이오드 배열 검출기가 있는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 이 시스템은 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5 μm C18　100 x 3.0 mm 컬럼 및 1 ml/분 유속을 사용한다. 시작 용매 시스템은 처음 1분 동안의 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 아세토니트릴 (용매 B)에 이어 다음 14 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 5 분 동안 더 그대로 지속된다.
방법 B: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 (2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유속을 사용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 있는 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Waters Platform) LC 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50 분 동안의 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 아세토니트릴 (용매 B)에 이어 다음 4 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 0.50 분 동안 더 그대로 지속된다.
마이크로파 실험은 둘 모두 재현성 및 제어를 제공하는 단일-모드 공명기 및 역장 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하는 퍼스널 케미스트리 엠리스 이니아티에이터(Iniatiator; 상표명) 또는 옵티마이저(Optimizer; 상표명)를 이용하여 수행하였다. 40 내지 250 ℃의 온도가 달성될 수 있고, 20 bar까지의 압력에 도달할 수 있다.
실시예 1 MEK 분석 (MEK 활성 분석)
곤충 세포에서 발현된 구성적으로 활성화된 인간 돌연변이 MEK1을 키나제 분석에서 15 nM의 최종 농도로 효소 활성의 공급원으로 사용하였다.
기질로서 이. 콜라이(E.Coli)에서 생성된 재조합 GST-ERK1을 사용하여 50 μM ATP의 존재 하에 30 분 동안 분석을 수행하였다. 기질의 인산화를 검출하고, 시스바이오(Cisbio)에서 공급한 HTRF 시약을 사용하여 정량화하였다. 이들은 알로피코시아닌 (XL665)에 접합된 항-GST 항체 및 유로퓸-크립테이트에 접합된 항-포스포 (Thr202/Tyr204) ERK 항체로 이루어진다. 이들은 각각 4 μg/ml 및 0.84 μg/ml의 최종 농도로 사용되었다. 항-포스포 항체는 Thr202 및 Tyr204 상에서 이중 인산화된 ERK1을 인식한다. 항체가 둘 모두 ERK1에 결합된 경우 (즉, 기질이 인산화된 경우), 340 nm에서의 여기에 따라 크립테이트로부터 알로피코시아닌으로의 에너지 전달이 일어나 생성된 인산화된 기질의 양에 비례하여 방출되는 형광이 발생한다. 형광은 다중-웰 형광계를 이용하여 검출하였다.
화합물을 DMSO에 희석한 후에 분석 완충액에 첨가하였으며, 분석에서 최종 DMSO 농도는 1％였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50％ 억제를 달성하는 농도로 정의하였다. IC50 값은 XLfit 소프트웨어 패키지 (버젼 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
실시예 5 내지 14의 화합물들은 실시예 1에 기재된 분석에서 1 μM 미만의 IC50을 나타냈다.
실시예 2 bRaf 분석 (MEK 활성화 분석)
곤충 세포에서 발현된 구성적으로 활성화된 bRaf 돌연변이를 효소 활성의 공급원으로 사용하였다.
기질로서 이. 콜라이에서 생성된 재조합 GST-MEK1을 사용하여 200 μM ATP의 존재 하에 30 분 동안 분석을 수행하였다. 기질의 인산화를 검출하고, HTRF를 사용하여 정량화하였으며, 시약은 시스바이오에서 공급하였다. 이들은 알로피코시아닌 (XL665)에 접합된 항-GST 항체 및 유로퓸-크립테이트에 접합된 항-포스포 (Ser217/Ser221) MEK 항체로 이루어진다. 항-포스포 항체는 Ser217 및 Ser221 상에서 이중 인산화된 MEK 또는 Ser217 상에서 단일 인산화된 MEK를 인식한다. 항체가 둘 모두 MEK에 결합된 경우 (즉, 기질이 인산화된 경우), 340 nm에서의 여기에 따라 크립테이트로부터 알로피코시아닌으로의 에너지 전달이 일어나 생성된 인산화된 기질의 양에 비례하여 방출되는 형광이 발생한다. 형광은 다중-웰 형광계를 이용하여 검출하였다.
화합물을 DMSO에 희석한 후에 분석 완충액에 첨가하였으며, 분석에서 최종 DMSO 농도는 1％였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50％ 억제를 달성하는 농도로 정의하였다. IC50 값은 XLfit 소프트웨어 패키지 (버젼 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
실시예 3 세포 증식 분석
화합물을 아래 세포주를 사용하여 세포 증식 분석에서 시험하였다:
HCT116 인간 결장직장 암종 (ATCC)
A375 인간 악성 흑색종 (ATCC)
두 세포주를 모두 5％ CO2 가습 인큐베이터에서 37 ℃에서 10％ FCS가 보충된 DMEM/F12 (1:1) 배지 (깁코; Gibco)에서 유지시켰다.
세포를 96-웰 플레이트에 2,000개 세포/웰로 시딩하고, 24 시간 후에 이들을 0.83％ DMSO 중 상이한 농도의 화합물에 노출시켰다. 세포를 72 시간 동안 더 성장시키고, 동일한 부피의 세포역가-글로(Glo) 시약 (프로메가; Promega)을 각각의 웰에 첨가하였다. 이는 세포를 용해시켜, 다중-웰 발광계를 이용하여 검출할 수 있는 방출된 ATP의 양에 비례하는 (이에 따라, 웰 내의 세포의 수에 비례하는) 발광 신호를 발생시킨다.
EC50을 주어진 화합물이 대조군의 50％ 억제를 달성하는 농도로 정의하였다. IC50 값을 XLfit 소프트웨어 패키지 (버전 2.0.5)를 사용하여 계산하였다.
이 분석에서, 실시예 5 내지 11 및 13 내지 14의 표제 화합물은 두 세포주 모두에서 10 μM 미만의 EC50을 나타내었다. 실시예 12의 표제 화합물은 HCT116 세포주에서 0.1 μM 미만의 EC50을 나타내었다.
실시예 4 포스포-ERK 세포-기재의 분석
화합물을 아래 세포주를 사용하여 세포-기재의 포스포-ERK ELISA에서 시험하였다:
HCT116 인간 결장직장 암종 (ATCC)
A375 인간 악성 흑색종 (ATCC)
두 세포주를 모두 5％ CO2 가습 인큐베이터에서 37 ℃에서 10％ FCS가 보충된 DMEM/F12 (1:1) 배지 (깁코)에서 유지시켰다.
세포를 96-웰 플레이트에 2,000개 세포/웰로 시딩하고, 24 시간 후에 이들을 0.83％ DMSO 중 상이한 농도의 화합물에 노출시켰다. 세포를 2 시간 또는 24 시간 동안 더 성장시키고, 포름알데히드 (2％ 최종)로 고정하고, 메탄올로 투과시켰다. TBST-3％ BSA로 차단한 후에, 고정된 세포를 4 ℃에서 밤새 1차 항체 (토끼로부터의 항-포스포 ERK)와 인큐베이션하였다. 세포를 프로피듐 요오다이드 (DNA 형광 염료)와 인큐베이션하고, 형광 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 염료 (몰레큘라 프로브스; Molecular probes)에 접합된 항-토끼 2차 항체를 사용하여 세포 p-ERK의 검출을 수행하였다. 아쿠멘 익스플로러(Acumen Explorer) (TTP 랩테크(Labtech)), 레이저-스캐닝 마이크로플레이트 세포측정기를 이용하여 형광을 분석하고, 알렉사 플루오르 488 신호를 PI 신호 (세포 개수에 비례함)로 표준화시켰다.
EC50은 주어진 화합물이 기저 반응 및 최대 반응 사이의 절반 신호를 달성하는 농도로 정의하였다. EC50 값을 XLfit 소프트웨어 패키지 (버전 2.0.5)를 사용하여 계산하였다.
이 분석에서, 실시예 5 내지 11 및 13 내지 14의 표제 화합물은 두 세포주 모두에서 0.2 μM 미만의 EC50을 나타내었다. 실시예 12의 표제 화합물은 HCT116 세포주에서 0.2 μM 미만의 EC50을 나타내었다.
이미다조[1,5-a]피리딘의 합성
8-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00028
단계 1: 2,3-디클로로-이소니코틴산
Figure pct00029
디이소프로필아민(7.0 mL, 50 mmol)의 무수 THF(100 mL) 중 용액에, -25℃에서 nBuLi의 헥산 중 1.6M 용액(31 mL, 50 mmol)을 비활성 대기 하에 적가하였다. 다음, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 2,3-디클로로피리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 고체 이산화탄소 위에 붓고, 실온에서 18 시간 동안 숙성시켰다. 상기 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(3 x 40 mL)로 세척한 다음, 0℃로 냉각시키고, 진한 염산(약 5 mL)으로 산성화하여, 디에틸 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (7.7 g, 80%).
Figure pct00030
단계 2: 2,3-디클로로-이소니코틴산 메틸 에스테르
Figure pct00031
2,3-디클로로-이소니코틴산(7.7 g, 40 mmol)의 디클로로메탄(45 mL) 중 현탁액에 DMF (0.1 mL) 및 옥살릴 클로라이드(17.5 mL, 200 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음 0℃로 냉각시키고 메탄올(135 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 방치하여 실온까지 가온한 다음, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수득되는 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 가만히 두면 결정화하는 무색 오일로 수득하였다 (7.9 g, 96%).
Figure pct00032
단계 3: 3-클로로-2-시아노-이소니코틴산 메틸 에스테르
Figure pct00033
마이크로파 바이얼에 2,3-디클로로-이소니코틴산 메틸 에스테르(7.6 g, 36.9 mmol), 시안화 아연(4.75 g, 40.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.0 g, 0.9 mmol) 및 DMF(37 mL)를 넣은 다음, 마개를 닿고, 탈기한 다음 질소로 다시 채웠다. 반응 용액에 마이크로파를 조사하여 190℃에서 20 분 동안 가열한 다음 셀라이트(Celite; 등록상표) 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추가로 세척하였다. 수득되는 혼합물을 물에 이어, 탄산 수소 나트륨 포화 용액, 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.1 g, 43%).
Figure pct00034
단계 4: 3-클로로-2-포르밀아미노메틸-이소니코틴산 메틸에스테르
Figure pct00035
3-클로로-2-시아노-이소니코틴산 메틸 에스테르(2.9 g, 14.8 mmol)와 10% 목탄 상 팔라듐(293 mg)의 아세트산 (65 mL) 중 혼합물을 탈기시키고 수소로 3 회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 질소 대기 (1 bar) 하에 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 메탄올에 용해된 잔류물을 수득하고, 이를 50 g의 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올에 이어 암모니아의 메탄올 중 2M 용액으로 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포름산(40 mL)과 아세트산 무수물(8 mL)의 혼합물에 용해시키고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄에 용해시켰다. 수득되는 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 물 층을 분리하여 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 상 분리기로 통과시키고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올). 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.5 g, 44%).
Figure pct00036
단계 5: 8-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-포르밀아미노메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르(1.5 g, 6.6 mmol) 및 옥시염화 인(1.3 mL, 14.2 mmol)의 톨루엔 (80 mL) 중 혼합물을 90℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온까지 식히고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 포화 용액 사이에 분별하였다. 유기 층을 분리하여 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (1.3 g, 93%).
Figure pct00037
8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산
Figure pct00038
단계 1: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00039
8-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(105 mg, 0.50 mmol), 4-시클로프로필-2-플루오로아닐린(101 mg, 0.60 mmol), Pd2dba3 (18 mg, 0.02 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (37 mg, 0.08 mmol) 및 K3PO4 (148 mg, 0.70 mmol)의 톨루엔 (2 mL) 중 현탁액을 탈기시킨 다음, 100℃로 24 시간 동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득되는 용액을 물과 염수로 세척한 후, 10 g의 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지에 로딩하고, 이를 메탄올에 이어 암모니아의 메탄올 중 2M 용액으로 용리하였다. 적절한 분획을 합하여 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (68 mg, 42%).
Figure pct00040
단계 2: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산
8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(0.28 g, 0.86 mmol) 및 1M NaOH(1.03 mL, 1.03 mmol)의 IMS (5 mL) 중 현탁액을 65℃로 5 시간 동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 식히고 1M HCl을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과해내고 40℃의 건조 피스톨에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다 (0.22 g, 81%).
Figure pct00041
실시예 5: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 아미드
Figure pct00042
8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(23 mg, 0.07 mmol)의 IMS (1.0 mL) 중 용액에 수산화 나트륨 1.0 M 수용액(0.10 mL, 0.10 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음, DMF(1 mL)에 용해시켰다. 염화 암모늄(7 mg, 0.13 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (47 μL, 0.27 mmol) 및 HATU (51 mg, 0.13 mmol)을 순차적으로 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지(5 g) 위에 로딩하였다. 다음, 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 그 후 원하는 생성물을 MeOH 중 2M NH3를 이용하여 용리하였다. 용리액을 수거하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 5%, 디클로로메탄 중 메탄올), 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (5 mg, 23%).
Figure pct00043
실시예 6: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
Figure pct00044
단계 1: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산(2-비닐옥시-에톡시)-아미드
Figure pct00045
8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(68 mg, 0.21 mmol)의 IMS (2.5 mL) 중 용액에 수산화 나트륨 1.0 M 수용액(0.25 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음, THF(4 mL)에 현탁시켰다. 다음, O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민 (43 mg, 0.42 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.84 mmol), EDCI (81 mg, 0.42 mmol) 및 HOBt (57 mg, 0.42 mmol)을 순차적으로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 5%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (56 mg, 67%).
Figure pct00046
단계 2: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(56 mg, 0.14 mmol)를 메탄올에 용해시키고 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 (5 g) 위에 로딩하였다. 다음, 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 그 후 원하는 생성물을 MeOH 중 2M NH3를 이용하여 용리하였다. 용리액을 수거하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 20%, 디클로로메탄 중 메탄올), 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (37 mg, 71%).
Figure pct00047
실시예 7: 8-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
Figure pct00048
단계 1: 8-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00049
8-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(223 mg, 1.06 mmol), 2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아민 (200 mg, 1.27 mmol), Pd2dba3 (39 mg, 0.04 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (79 mg, 0.17 mmol) 및 K3PO4 (315 mg, 1.48 mmol)의 톨루엔 (4 mL) 중 현탁액을 탈기시킨 다음 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득되는 혼합물을 물에 이어 염수로 세척한 다음, 10 g의 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하고, 메탄올에 이어 암모니아의 메탄올 중 2M 용액으로 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 오일(136 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure pct00050
단계 2: 8-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드
Figure pct00051
8-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(1.36 mg, 0.41 mmol)의 IMS (10 mL) 중 용액에, 수산화 나트륨 1.0 M 수용액(0.82 mL, 0.82 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음 THF(10 mL)에 현탁시켰다. 다음, O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록시아민(84 mg, 0.82 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.64 mmol), EDCI (157 mg, 0.82 mmol) 및 HOBt (111 mg, 0.82 mmol)을 순차적으로 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (160 mg, 97%).
Figure pct00052
단계 3: 8-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
8-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(160 mg, 0.40 mmol)를 메탄올에 용해시켜, 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 (10 g) 위에 로딩하였다. 다음, 그 카트리지를 메탄올로 세척하고, 이어서 MeOH 중 2M NH3를 이용하여 원하는 생성물을 용리하였다. 상기 용리액을 수거하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (77 mg, 51%).
Figure pct00053
실시예 8: 8-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
Figure pct00054
단계 1: 8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00055
8-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(500 mg, 2.38 mmol), 4-브로모-2-플루오로아닐린 (543 mg, 2.86 mmol), Pd2dba3 (110 mg, 0.12 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (224 mg, 0.48 mmol) 및 K3PO4 (710 mg, 3.33 mmol)의 톨루엔 (10 mL) 중 현탁액을 탈기시킨 다음 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고 에틸 아세테이트로 희석하여 여과하였다. 여액을 물과 염수로 세척한 다음, 10 g의 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하고, 메탄올에 이어 암모니아의 메탄올 중 2M 용액으로 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 20%, DCM 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (240 mg, 28%).
Figure pct00056
단계 2: 8-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00057
8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(235 mg, 0.65 mmol), 요오드화 구리 (I) (6 mg, 0.03 mmol), 요오드화 나트륨 (195 mg, 1.3 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산 디아민(0.01 mL, 0.06 mmol)의 1,4-디옥산(1.0 mL) 중 혼합물을 110℃에서 26 시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 메탄올로 희석하고 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지(10 g) 위에 로딩하였다. 다음, 카트리지를 메탄올로 세척하고, 이어서 원하는 생성물을 MeOH 중 2M NH3를 이용하여 용리하였다. 용리액을 수거하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 20%, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (182 mg, 67%).
Figure pct00058
단계 3: 8-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드
Figure pct00059
8-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(200 mg, 0.49 mmol)의 IMS (10 mL) 중 용액에, 수산화 나트륨 1.0 M 수용액(1.0 mL, 1.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 가열한 다음 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음 THF(10 mL)에 현탁시켰다. 다음, O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민(103 mg, 1.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.96 mmol), EDCI (192 mg, 1.0 mmol) 및 HOBt (135 mg, 1.0 mmol)을 순차적으로 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (151 mg, 64%).
Figure pct00060
단계 4: 8-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
8-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(151 mg, 0.31 mmol)를 메탄올에 용해시켜, 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 (10 g) 위에 로딩하였다. 다음, 그 카트리지를 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 2M NH3를 이용하여 원하는 생성물을 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (115 mg, 81%).
Figure pct00061
실시예 9: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 ((S)-2-히드록시-프로폭시)-아미드
Figure pct00062
8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (0.11 g, 0.35 mmol), EDCI (0.081 g, 0.42 mmol), HOBt (0.057 g, 0.42 mmol), DIPEA (0.085 mL, 0.88 mmol) 및 (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드(0.05 g, 0.39 mmol)의 DMF (1.5 mL) 중 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5 mL)과 NaHCO3 포화 수용액 (5 mL) 사이에 분별하였다. 유기 층을 물(5 mL)에 이어 염수(5 mL)로 세척한 다음, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 60%, DCM 중 에틸 아세테이트) 황색의 끈끈한 고체를 수득하고, 이를 정제용 HPLC로 더 정제하여 (제미니(Gemini) 5 μm C18 250x21.20 mm 컬럼, 0.1% 포름산, 구배 아세토니트릴/물, 5 내지 98%, 변화 시간 20 분) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (38 mg, 27%).
Figure pct00063
실시예 10: 8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-아미드
Figure pct00064
8-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (0.11 g, 0.35 mmol), EDCI (0.081 g, 0.42 mmol), HOBt (0.057 g, 0.42 mmol), DIPEA (0.085 mL, 0.88 mmol) 및 2-아미노옥시-2-메틸-프로판-1-올 히드로클로라이드(0.055 g, 0.39 mmol)의 DMF (1.5 mL) 중 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5 mL)과 NaHCO3 포화 수용액 (5 ml) 사이에 분별하였다. 유기 층을 물(5 mL)에 이어 염수(5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 40%, DCM 중 에틸 아세테이트) 황색 고체를 수득하고, 이를 정제용 HPLC로 더 정제하여 (제미니 5 μm C18 250x21.20 mm 컬럼, 0.1% 포름산, 구배 아세토니트릴/물, 5 내지 98%, 변화 시간 20 분) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (11 mg, 8%).
Figure pct00065
실시예 11: 8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
Figure pct00066
단계 1: 8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드
Figure pct00067
8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(50 mg, 0.14 mmol)의 IMS (3 mL) 중 용액에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액(0.3 mL, 0.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 가열한 다음 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음 THF(3 mL)에 현탁시켰다. 다음, O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민 (29 mg, 0.28 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.56 mmol), EDCI (54 mg, 0.28 mmol) 및 HOBt (38 mg, 0.28 mmol)을 순차적으로 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물에 이어 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (40 mg, 65%).
Figure pct00068
단계 2: 8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(40 mg, 0.09 mmol)를 메탄올에 용해시켜, 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 (5 g) 위에 로딩하였다. 다음, 그 카트리지를 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 2M NH3를 이용하여 원하는 생성물을 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 20%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (11 mg, 29%).
Figure pct00069
실시예 12: 8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 ((S)-2-히드록시-프로폭시)-아미드
Figure pct00070
8-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(587 mg, 1.61 mmol)의 IMS (20 mL) 중 용액에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액(1.7 mL, 1.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 가열한 다음 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음 디옥산(15 mL)에 현탁시켰다. EDCI (614 mg, 3.2 mmol) 및 HOBt (432 mg, 3.2 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 다음, (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드 (408 mg, 3.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 mL, 6.44 mmol)을 순차적으로 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 취한 후, 물에 이어 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하였다 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올). 적절한 분획을 합하고 농축하여 잔류물을 수득하고, HPLC(제미니 5 μm C18 250x21.20 mm 컬럼, 0.1% 포름산, 구배 아세토니트릴/물, 5 내지 85%, 변화 시간 20 분)를 수행하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (180 mg, 26%).
Figure pct00071
실시예 13: 8-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
Figure pct00072
단계 1: 8-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00073
8-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(300 mg, 1.43 mmol), 4-브로모-2-클로로아닐린 (354 mg, 1.72 mmol), Pd2dba3 (65 mg, 0.07 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (131 mg, 0.28 mmol) 및 K3PO4 (424 mg, 2.00 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 중 현탁액을 탈기시킨 다음 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 식히고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득되는 혼합물을 물과 염수로 세척한 다음, 10 g의 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하고, 메탄올에 이어 암모니아의 메탄올 중 2M 용액으로 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, DCM 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (271 mg, 50%).
Figure pct00074
단계 2: 8-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드
Figure pct00075
8-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(271 mg, 0.71 mmol)의 IMS (10 mL) 중 용액에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액(0.8 mL, 0.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음, THF (10 mL)에 현탁시켰다. 다음, O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민 (89 mg, 0.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.73 mmol), EDCI (166 mg, 0.87 mmol) 및 HOBt(117 mg, 0.87 mmol)를 순차적으로 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 단리된 유기 층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (210 mg, 65%).
Figure pct00076
단계 3: 8-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
8-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산(2-비닐옥시에톡시)-아미드(196 mg, 0.43 mmol)를 메탄올에 용해시키고, 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 (10 g) 위에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 이어서 MeOH 중 2M NH3를 이용하여 원하는 생성물을 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 플래시 크로마토그래피를 수행하였다 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올). 적절한 분획을 합하고 농축하여 잔류물을 수득하고 HPLC를 수행하여 (정제용 C18 컬럼, 0.1% 포름산, 아세토니트릴/물, 구배 5% 내지 98%, 변화 시간 20 분) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (43 mg, 23%).
Figure pct00077
실시예 14: 8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
Figure pct00078
단계 1: 4-클로로부틸-2-플루오로-니트로벤젠
Figure pct00079
트리플루오로-메탄술폰산 3-플루오로-4-니트로-페닐 에스테르(1.8 g, 6.2 mmol), 시클로부틸 보론산 (0.78 g, 7.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.40 g, 0.5 mmol), 및 2M 탄산 세슘 수용액 (aq)(5 mL, 9.9 mmol)의 톨루엔 (10 ml) 중 용액을 아르곤을 이용하여 10 분 동안 탈기시킨 다음 90℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 식히고 하이플로(hyflo; 등록상표)를 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70 mL)와 물 (70 mL) 사이에 분별하였다. 유기 층을 단리한 다음, 염수(50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 고체에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 30%, 펜탄 중 DCM) 표제 화합물을 황색 액체로 수득하였다 (0.504 g, 42%).
Figure pct00080
단계 2: 4-시클로부틸-2-플루오로아닐린
Figure pct00081
4-시클로부틸-2-플루오로-니트로벤젠(0.5 g, 2.6 mmol)의 IMS(5 mL) 중 용액을 아르곤을 이용하여 2 분 동안 탈기시킨 다음, 10% Pd/C(0.05 g)를 가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 질소로 정화시키고 하이플로(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 주황/적색 오일로 수득하였다 (0.31 g, 74%).
Figure pct00082
단계 3: 8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00083
8-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(250 mg, 1.2 mmol), 4-시클로부틸-2-플루오로아닐린 (230 mg, 1.4 mmol), Pd2dba3 (43 mg, 0.047 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (80 mg, 0.19 mmol) 및 K3PO4(350 mg, 1.7 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 중 현탁액을 아르곤을 이용하여 10 분 동안 탈기시킨 다음 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 식히고 하이플로(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 수득되는 검에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, DCM 중 5% 에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (150 mg, 38%).
Figure pct00084
단계 4: 8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산
Figure pct00085
8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(150 mg, 0.46 mmol) 및 1M NaOH(1.5 mL, 1.5 mmol)의 IMS (2 mL) 중 현탁액을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 물로 희석한 후, 빙초산을 가하여 pH를 4로 조절하였다. 침전물을 여과해내고 40℃의 건조 피스톨에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다 (154 mg, 99%).
Figure pct00086
단계 5: 8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드
Figure pct00087
8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (154 mg, 0.46 mmol), EDCI (105 mg, 0.55 mmol), HOBt (74 mg, 0.55 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.14 mmol) 및 O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민(52 mg, 0.50 mmol)의 THF (2.5 mL) 중 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)과 NaHCO3 포화 수용액의 사이에 분별하였다. 다음, 유기 층을 단리하고 물(20 mL)에 이어 염수(20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 검에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 갈색 검(149 mg, 80%)으로 수득하였다.
Figure pct00088
단계 6: 8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
8-(4-시클로부틸-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(149 mg, 0.36 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고 1M HCl(1.5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 (제미니 5 μm C18 250x21.20 mm 컬럼, 0.1% 포름산, 구배 아세토니트릴/물, 5 내지 98%, 변화 시간 20 분) 표제화합물을 황색 고체로 수득하였다 (16 mg, 11%).
Figure pct00089

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이들의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00090

    상기 식에서
    Z1은 CR1 또는 N이고;
    R1은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
    R1'은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
    RA는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    Z2는 CR2 또는 N이고;
    Z3은 CR3 또는 N이고; 단, Z1, Z2 및 Z3 중 하나만이 동시에 N일 수 있고;
    R2 및 R3는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
    Y는 W-C(O)- 또는 W'이고;
    W는
    Figure pct00091
    또는
    Figure pct00092
    이고;
    R5는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    X1은 R11' 및 -OR11'으로부터 선택되고; X1이 R11'인 경우에, X1은 임의로는 R5 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며, 이 때 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11'은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 이 때 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    W'는
    Figure pct00093
    이고;
    Figure pct00094
    는
    Figure pct00095
    이고;
    각각의 X2는 독립적으로 O, S 또는 NR9이고;
    각각의 R7은 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R8은 C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    R9는 H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, -(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R10은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
    X4는
    Figure pct00096
    이고;
    R6는 H, 할로, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 또는 -(CR19R20)n-SR16이고;
    R6'는 H, 할로, C1-C6 알킬, 카르보시클릴, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 2 또는 3이고;
    이 때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 및 RA의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R19 및 R20은 H, C1-C12 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-카르보시클릴, -(CH2)n-헤테로시클릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R21은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 R21의 각각의 구성원은 할로, 옥소, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Y'는 각각 독립적으로 O, NR22 또는 S이고;
    R22는 H 또는 C1-C12 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Z2가 CR2이고 Z3가 CR3인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H, 메틸, CF3, Cl, F인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R3가 H, 메틸, CF3, Cl, F인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, Z1이 CR1인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 H 또는 메틸인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R1'이 H인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Y가 W-C(O)이고, W가 X1-N(R5)-이고, X1이
    Figure pct00097

    에서 선택되는 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Y가 W-C(O)이고, W가 X1-N(R5)-이며, X1이
    Figure pct00098

    에서 선택되는 것인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, X4가
    Figure pct00099

    에서 선택되는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4가 H 또는 메틸인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R5가 H 또는 메틸인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 실시예 5 내지 14의 표제화합물로부터 선택된 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 화학요법제를 더 포함하는 제약 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 추가의 소염제를 더 포함하는 제약 조성물.
  22. 치료상 유효량의 제19항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법.
  23. 치료상 유효량의 제19항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법.
  24. 치료상 유효량의 제20항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법.
  25. 치료상 유효량의 제21항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 추가의 화학요법제를 상기 포유동물에게 순차적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 추가의 소염제를 상기 포유 동물에게 순차적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
KR1020107015816A 2007-12-19 2008-12-18 ８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도 KR20100101666A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1515507P 2007-12-19 2007-12-19
US61/015,155 2007-12-19
US5402408P 2008-05-16 2008-05-16
US61/054,024 2008-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100101666A true KR20100101666A (ko) 2010-09-17

Family

ID=40404998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107015816A KR20100101666A (ko) 2007-12-19 2008-12-18 ８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8293763B2 (ko)
EP (1) EP2231662B1 (ko)
JP (1) JP5710268B2 (ko)
KR (1) KR20100101666A (ko)
CN (1) CN101903387B (ko)
AT (1) ATE513832T1 (ko)
AU (1) AU2008343062B2 (ko)
CA (1) CA2704125A1 (ko)
DK (1) DK2231662T3 (ko)
IL (1) IL205490A (ko)
NZ (1) NZ585306A (ko)
PL (1) PL2231662T3 (ko)
PT (1) PT2231662E (ko)
RU (1) RU2498985C2 (ko)
WO (1) WO2009085980A1 (ko)
ZA (1) ZA201003046B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101223245B1 (ko) * 2012-09-12 2013-01-17 삼부기술 주식회사 영상이미지의 기준점 대비 도화하기 위한 대상 지형지물을 촬영하는 공간 영상도화 시스템

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2690101E (pt) * 2007-12-19 2015-10-08 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas e métodos de utilização
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ko) 2011-07-01 2018-04-28
CN103929963A (zh) 2011-09-14 2014-07-16 萨穆梅德有限公司 吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
WO2015057823A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Radux Devices, LLC Securing a medical device to a valve instrument
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
CN108358939A (zh) * 2014-07-29 2018-08-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物及其制备方法和用途
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023984A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
KR20180080262A (ko) 2015-11-06 2018-07-11 사뮤메드, 엘엘씨 골관절염의 치료
EP3443114A1 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
ES2933109T3 (es) 2016-06-01 2023-02-02 Biosplice Therapeutics Inc Proceso para preparar N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3h-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
WO2018075858A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
EP3534878A1 (en) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed, LLC Single-dose, ready-to-use injectable formulations
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020015376A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
SI1301472T1 (sl) 2000-07-19 2014-05-30 Warner-Lambert Company Llc Oksigenirani estri 4-jodo fenilamino benzihidroksamskih kislin
KR100876622B1 (ko) * 2001-04-27 2008-12-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리딘 화합물 및 그 의약
PT2275102E (pt) 2002-03-13 2015-10-27 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
TW200406203A (en) 2002-03-13 2004-05-01 Array Biopharma Inc N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors
JP3764440B2 (ja) * 2002-05-24 2006-04-05 日東電工株式会社 光学フィルムの製造方法
GB0226724D0 (en) * 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
SE0301373D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051301A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
WO2006058752A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101223245B1 (ko) * 2012-09-12 2013-01-17 삼부기술 주식회사 영상이미지의 기준점 대비 도화하기 위한 대상 지형지물을 촬영하는 공간 영상도화 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
RU2498985C2 (ru) 2013-11-20
NZ585306A (en) 2012-05-25
ZA201003046B (en) 2011-08-31
EP2231662A1 (en) 2010-09-29
JP2011507888A (ja) 2011-03-10
PL2231662T3 (pl) 2011-11-30
ATE513832T1 (de) 2011-07-15
WO2009085980A1 (en) 2009-07-09
IL205490A0 (en) 2010-12-30
CA2704125A1 (en) 2009-07-09
PT2231662E (pt) 2011-09-12
DK2231662T3 (da) 2011-08-29
JP5710268B2 (ja) 2015-04-30
US8293763B2 (en) 2012-10-23
AU2008343062B2 (en) 2013-03-07
EP2231662B1 (en) 2011-06-22
RU2010129910A (ru) 2012-01-27
CN101903387A (zh) 2010-12-01
IL205490A (en) 2015-09-24
US20100280063A1 (en) 2010-11-04
CN101903387B (zh) 2014-05-21
AU2008343062A1 (en) 2009-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101195329B1 (ko) ５-아닐리노이미다조피리딘 및 사용 방법
JP5710268B2 (ja) ８−アニリノイミダゾピリジン及びその抗ガン及び／又は抗炎症剤としての使用
EP2307364B1 (en) Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
EP2069359B1 (en) Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2509078C2 (ru) Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек
ES2387707T3 (es) Azaindolizinas y procedimientos de uso
KR20090042332A (ko) 아자-벤조푸라닐 화합물 및 사용 방법
ES2368305T3 (es) 8-anilinoimidazopiridinas y su uso como agentes anticancerígenos y/o antiinflamatorios.
RU2483069C2 (ru) Азаиндолизины и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right