KR20180071376A - Pd-l1 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PD-L1 항체 및 이의 항원-결합 단편, 및 의학적 적용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 PD-L1 항체의 CDR 영역을 포함하는 키메릭 항체 및 인간화 항체뿐만 아니라, 본 발명의 PD-L1 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물, 및 항암제로서 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간화 PD-L1 항체 및 PD-L1 매개성 질병 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PD-L1 항체, 이의 항원-결합 단편, PD-L1 항체의 CDR 영역을 포함하는 키메릭 항체 및 인간화 항체뿐만 아니라, PD-L1 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물에 더하여 항암제로서 이의 용도에 관한 것이다.
종양 면역치료는 오랫동안 종양 치료 영역에서 관심이 집중되는 영역이었으며, 여기에서 T 세포 관련 종양 면역치료는 핵심 중 하나이다. 종양 면역치료는 종양을 가진 환자에서 세포독성 T 림프구를 완전히 이용하고 동원함으로써 종양을 사멸시키며; 이는 암 치료를 위한 가장 효과적이고 안전한 방법일 수 있다. 동시에, 종양도피(tumor escape)는 암세포의 급속한 증식이 면역계에 대한 저해 효과를 통해 촉진되는, 종양 면역치료에서 직면하게 되는 커다란 난관이다. 종양 면역도피의 근원이 되는 메커니즘과 종양에 대한 신체의 면역 반응 사이에는 극히 복잡한 관계가 있다. 종양 면역치료의 초기 단계에서는, 종양-특이적 살해 T 세포(tumor-specific killer T cell)가 생물학적 활성을 가지지만, 종양이 후기 단계로 진행됨에 따라 살상 기능을 소실한다. 따라서, 종양 면역치료는 종양에 대한 환자 자신의 면역계 반응을 극대화시키는 것을 목표로 한다. 선천적 면역계 반응을 활성화시킬 뿐만 아니라, 면역계 반응의 지속기간과 강도를 유지하는 것이 종양면역치료에서 필수적이다.
인간 T-세포는 2개의 신호전달-경로 시스템을 통하여 생체 내(in vivo)에서 활성화되며, 여기에서 항원 제시 세포(antigen-presenting cell)는 1차 신호를 제공하기 위해 T 세포에 MHC-항원 펩티드를 제시하는데 필요하다. 그런 다음, 일련의 동시-자극성 분자는 정상 면역 반응을 나타낼 수 있도록 2차 신호를 제공할 필요가 있다. 이러한 이중-신호전달 시스템은 생체 내 면역계에서 균형을 유지하는 데 있어서 필수적인 역할을 하며, 내인성 및 외인성 항원에 대한 각각의 상이한 면역 반응의 발생을 엄격하게 조절한다. 동시-자극성 분자에 의해 제공되는 2차 신호가 없으면 반응이 나타나지 않거나 지속된 특이적 T 세포 면역 반응이 발생할 것이며, 결과적으로 내성에 이르게 된다. 따라서, 2차 신호전달 경로는 면역 반응의 전체 프로세스에서 중요한 조절 역할을 한다.
1992년에 밝혀진, 예정된 사멸-1 (Programmed death-1, PD-1)은 T 세포의 표면에서 발현된 단백질 수용체이며, 세포의 아폽토시스(apoptosis)와 관련이 있다. PD-l은 CD28 패밀리에 속하며, 세포독성 T-림프구 항원 4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)와 아미노산 서열에 있어서 23%의 상동성을 나타낸다. 그러나, 이는 주로 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포에서 발현되며, 이는 CTLA와는 다르다. PD-1은 2개의 리간드, 각각 PD-L1과 PD-L2를 갖는다. PD-L1은 주로 T 세포, B 세포, 대식세포 및 수지상세포(dendritic cell, DC)에서 발현되며, 발현은 세포의 활성화 후 상향조절(up-regulation)된다. PD-L2의 발현은 상대적으로, 활성화된 대식세포 및 수지상세포와 같은 항원 제시 세포에 제한된다.
PD-L1은 PD-1과 B7-1에 결합하여 면역계를 억제하며, 종양 미세 환경에서 많은 종양 세포와 면역세포가 PD-L1을 발현한다. 새로운 연구는 인간의 종양 조직, 예컨대 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종, 비-소세포 폐암, 대장암, 방광암, 난소암, 췌장암, 간암 및 기타 암에서 PD-L1 단백질의 고 발현을 검출하였으며, PD-L1의 발현 수준은 환자의 임상적 상태 및 예후와 밀접한 상관관계가 있다.
PD-L1은 2차 신호전달 경로를 통하여 T 세포 증식을 억제하기 때문에, PD-L1과 PD-1의 결합을 차단하는 것은 종양 면역치료 분야에서 매우 유망한 대상이 되고 있다.
현재, PD-L1에 대한 단일클론 항체 연구에 참여하는 몇몇의 다국적 제약회사들이 있으며, 이 연구는 PD-1과 PD-L1의 결합을 차단시킴으로써 종양에 대한 환자의 자가 면역반응을 극대화시키고, 이에 따라 종양세포에 대한 살상 목적을 달성하는 것이다. 관련 특허는 예를 들어 다음과 같다: WO0139722, WO2013173223, WO2014195852, WO2013181634, WO2015048520, WO2015036511, US2014335093, WO2014100079, WO2014055897, US6803192B1, WO2014022758, US8617546B2 및 WO2010089411A2.
본 발명은 높은 친화성, 높은 선택성 및 높은 생물학적 활성을 갖는 PD-L1 항체를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기로부터 선택되는 CDR 영역 서열 또는 이의 돌연변이 서열 중 어느 하나를 포함하는, PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며:
서열번호 10-12, 서열번호 16-18로 표시되는 중쇄 가변영역 HCDR 서열; 및 서열번호 13-15, 서열번호 19-21로 표시되는 경쇄 가변영역 LCDR 서열;
이는 구체적으로, 하기와 같고:
NDYWX1(서열번호 10) 또는 SYWMH(서열번호 16)로부터 선택되는 HCDR1;
YISYTGSTYYNPSLKS(서열번호 11) 또는 RI X4PNSG X5TSYNEKFKN(서열번호 17)로부터 선택되는 HCDR2;
SGGWLAPFDY(서열번호 12) 또는 GGSSYDYFDY(서열번호 18)로부터 선택되는 HCDR3;
KSSQSLFYX2SNQKX3SLA(서열번호 13) 또는 RASESVSIHGTHLMH(서열번호 19)로부터 선택되는 LCDR1;
GASTRES(서열번호 14) 또는 AASNLES(서열번호 20)로부터 선택되는 LCDR2;
QQYYGYPYT(서열번호 15) 또는 QQSFEDPLT(서열번호 21)로부터 선택되는 LCDR3;
여기에서, X1은 N 또는 T로부터 선택되고, X2는 R 또는 H로부터 선택되고, X3은 N 또는 H로부터 선택되고, X4는 H 또는 G로부터 선택되고, X5는 G 또는 F로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18 또는 이의 돌연변이 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변영역 HCDR 서열을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 20 및 서열번호 21 또는 이의 돌연변이 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변영역 LCDR 서열을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 있어서, 항체의 경쇄 가변영역은 쥣과(murine)의 κ 사슬로부터 유래되는 경쇄 FR 영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 λ 사슬로부터 유래되는 경쇄 FR 영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하며; 항체 중쇄 가변영역은 쥣과의 IgG1으로부터 유래되는 중쇄 FR 영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG2로부터 유래되는 중쇄 FR 영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG3으로부터 유래되는 중쇄 FR 영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 있어서, 쥣과-유래 FR 영역을 포함하는 항체 중쇄 가변영역이 서열번호 6, 8 또는 이의 돌연변이 서열로 이루어진 군으로부터 선택되고, 쥣과-유래 FR 영역을 포함하는 항체 경쇄 가변영역이 서열번호 7 및 9 또는 이의 돌연변이 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 있어서, 항체 경쇄는 쥣과의 κ 사슬로부터 유래되는 경쇄 불변영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 λ 사슬부로터 유래되는 경쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하며; 항체 중쇄는 쥣과의 IgG1으로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG2로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG3으로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메릭 항체이다. 본원에 제공되는 PD-L1 키메릭 항체 또는 이의 단편은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하며, 바람직하게는 아미노산 돌연변이를 통한 항체-의존적 세포-매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)이 없는 인간 IgG2 또는 IgG4, 또는 IgG1로부터 유래되는 중쇄 불변영역을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 단편이다. 바람직하게는, 본원에 제공되는 인간화 항체는 인간화 항체 9-2 또는 인간화 항체 24D5이고, 본원에 제공되는 인간화 항체의 중쇄 가변영역 상의 중쇄 FR 서열은 인간 생식세포 중쇄로부터 유래되며; 인간화 항체 9-2의 중쇄 가변영역 상의 중쇄 FR 서열은 인간 생식세포 중쇄 IGHV4-30-4*01과 hjh2의 조합 서열로부터 유래되고, 인간 생식세포 중쇄 IGHV4-30-4*01로부터의 FR1, FR2, FR3과 hjh2로부터의 FR4를 포함하며; 인간화 항체 24D5의 중쇄 가변영역 상의 중쇄 FR 서열은 인간 생식세포 중쇄 GHV1-46*01과 hjh6.1의 조합 서열로부터 유래되고, 인간 생식세포 중쇄 IGHV1-46*01로부터의 FR1, FR2, FR3과 hjh6.1로부터의 FR4를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본원에 제공되는 인간화 항체 9-2의 중쇄 FR 서열은 0-10개의 아미노산 복귀(back)-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 W47Y, V71R, G27Y, I48M, V67L, F78Y, S30T, 및 Q39K로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지고, 더욱 바람직하게는 W47Y 및 V71R 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며; 본원에 제공되는 인간화 항체 24D5의 중쇄 FR 서열은 0-10개의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 T74K, R72V, M48I, M70L, R38Q, L83F, V68A, 및 V79A로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 갖는다. 추가로 바람직하게는, 인간화 항체의 중쇄 가변영역 서열은 다음과 같이 표시된다: 인간화 항체 9-2의 중쇄 가변영역 서열은 서열번호 22 또는 이의 변이체로 표시되거나; 상기 인간화 항체 24D5의 중쇄 가변영역 서열은 서열번호 24 또는 이의 변이체로 표시된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 단편이다. 바람직하게는, 본원에 제공되는 인간화 항체는 인간화 항체 9-2 또는 인간화 항체 24D5이고, 본원에 제공되는 인간화 항체의 경쇄 가변영역 상의 경쇄 FR 서열은 인간 생식세포 경쇄로부터 유래되며, 여기에서: 인간화 항체 9-2의 경쇄 가변영역 상의 경쇄 FR 서열은 인간 생식세포 경쇄 IGKV4-1*01과 hjk4.1의 조합 서열로부터 유래되고, 인간 생식세포 경쇄 IGKV4-1*01로부터 FR1, FR2 및 FR3과 hjk4.1로부터의 FR4를 포함하며; 상기 인간화 항체 24D5의 경쇄 가변영역 상의 경쇄 FR 서열은 인간 생식세포 경쇄 IGKV7-3*01과 hjk2.1의 조합 서열로부터 유래되고, 인간 생식세포 경쇄 IGKV7-3*01로부터의 FR1, FR2, FR3과 hjk2.1로부터의 FR4를 포함한다. 바람직하게는, 본원에 제공되는 인간화 항체 9-2의 경쇄 FR 서열은 0-10개의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 P49S 돌연변이체로부터 선택되는 아미노산 복귀-돌연변이를 가지고; 본원에 제공되는 인간화 항체 24D5의 경쇄 FR 서열은 0-10개의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 Y91F, T22S 및 G72E로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지거나, N85E 탈글리코실화 돌연변이가 도입된다. 추가로 바람직하게는, 본원에 제공되는 인간화 항체의 경쇄 가변영역 서열은 다음과 같이 표시된다: 인간화 항체 Ab-1의 경쇄 가변영역 서열은 서열번호 23 또는 이의 변이체로 표시되거나; 인간화 항체 Ab-2의 경쇄 가변영역 서열은 서열번호 25 또는 이의 변이체로 표시된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 있어서, 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 친화성 성숙(affinity maturation)을 겪도록 설계된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 있어서, X1은 T이고, X2는 H이고, X3은 H이고, X4는 G이고, X5는 F이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음과 같은 인간화 항체 가변영역 서열을 포함한다:
인간화 항체 9-2의 중쇄 가변영역 서열은 서열번호 26으로 표시되고; 인간화 항체 9-2의 경쇄 가변영역 서열이 서열번호 27로 표시되며;
인간화 항체 24D5의 중쇄 가변영역 서열은 서열번호 28로 표시되고; 인간화 항체 24D5의 경쇄 가변영역 서열은 서열번호 29로 표시된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 제공되는 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 단편이고, 여기에서 인간화 항체의 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하고, 바람직하게는 인간 IgG2 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역을 포함하고, 더욱 바람직하게는 F234A 및 L235A 돌연변이를 가지는 IgG4 중쇄 Fc 영역을 포함하고; 인간화 항체는 인간 κ 사슬, 인간 λ 사슬로부터 유래되는 경쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 제공되는 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 9-2 또는 인간화 항체 24D5이고, 여기에서 인간화 항체 9-2는 서열번호 30으로 표시되는 중쇄 항체 서열 및 서열번호 32로 표시되는 경쇄 항체 서열을 포함하고; 인간화 항체 24D5는 서열번호 34로 표시되는 중쇄 항체 서열 및 서열번호 36으로 표시되는 경쇄 항체 서열을 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 DNA 분자를 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터를 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 추가로 제공하며, 여기에서 숙주 세포는 세균, 효모 및 포유동물의 세포로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 포유동물의 세포이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 숙주 세포는 세균, 바람직하게는 에세리키아 콜리(E.coli)이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 숙주 세포는 효모, 바람직하게는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본원에 제공되며, 여기에서 항원-결합 단편은 Fab, Fv, scFv 또는 F(ab')2이다.
본 발명은 또한 PD-L1 매개된 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 추가로 제공하며, 여기에서 질병은 바람직하게는 암이고, 더욱 바람직하게는 PD-L1 발현 암이고; 암은 바람직하게는 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 비소세포 폐암, 흑색종, 방광암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 PD-1 매개된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공하며, 여기에서 질병은 바람직하게는 암, 더욱 바람직하게는 PD-L1-발현 암이고; 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 비소세포 폐암, 흑색종, 방광암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1. 용어
본 발명을 더욱 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위하여, 특정 기술 및 과학 용어가 하기에 상세하게 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다.
본원에 사용된 아미노산에 대한 단일-문자 코드와 3개-문자 코드는 다음 문헌에 기재되어 있다: J. Biol. Chem, 243, (1968) p3558.
본원에 사용된 "항체"는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄 사이에서 이황화 결합에 의해 함께 연결되어 있는 테트라-펩티드 사슬 구조인 면역글로불린을 말한다. 상이한 면역글로불린 중쇄 불변영역은 상이한 아미노산 조성 및 순위 순서(rank order)를 나타내므로, 상이한 종류의 면역원성을 나타낸다. 따라서, 면역글로불린은 5개의 카테고리로 나누어질 수 있거나, 면역글로불린 아이소타입, 즉 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 언급될 수 있으며, 상응하는 중쇄는 각각 μ 사슬, δ 사슬, γ 사슬, α 사슬 및 ε 사슬이다. 이의 힌지영역 아미노산 조성과 중쇄 이황화 결합의 수와 위치에 따라서, 동일한 아이소타입의 Ig는 다른 서브-카테고리로 나누어질 수 있으며, 예를 들어 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 나누어질 수 있다. 경쇄는 다른 불변영역을 고려하여 κ 또는 λ 사슬로 나눌 수 있다. 각각의 5개의 Ig 아이소타입은 κ 또는 λ 사슬을 가질 수 있다.
본 발명에서, 본원에 언급된 항체 경쇄 가변영역은 인간- 또는 쥣과-유래 κ, λ 사슬 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 불변영역을 추가로 포함한다.
본 발명에서, 본원에 언급된 항체 중쇄 가변영역은 인간- 또는 쥣과-유래 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 불변영역을 추가로 포함한다.
항체 중쇄 및 경쇄의 N-말단에 인접한 약 110개의 아미노산 서열은 가변성이 높아, 가변영역(Fv 영역)으로 알려져 있으며; C-말단 근처의 나머지 아미노산 서열은 상대적으로 안정하여, 불변영역으로 알려져 있다. 가변영역은 3개의 초가변영역(HVR)과 4개의 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 상기 3개의 초가변영역은 항체의 특이성을 결정하며, 상보성 결정 영역(CDR)으로도 알려져 있다. 각각의 경쇄 가변영역(LCVR)과 각각의 중쇄 가변영역(HCVR)은 아미노 말단에서부터 카르복실 말단으로 순차적으로 3개의 CDR 영역과 4개의 FR 영역으로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 3개의 경쇄 CDR은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 말하고; 3개의 중쇄 CDR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 말한다. 본원에서 항체 또는 항원 결합 단편의 LCVR 및 HCVR 영역에 있는 CDR 영역 아미노산 잔기의 수와 위치는 공지의 Kabat 번호매김 기준(LCDR1-3, HCDE2-3)에 따르거나, Kabat와 Chothia 번호매김 기준(HCDR1)에 따른다.
본 발명의 항체는 쥣과-유래 항체, 키메릭 항체 및 인간화 항체, 바람직하게는 인간화 항체를 포함한다.
본 발명에서 용어 "쥣과-유래 항체(murine-derived antibody)"는 당해 분야의 지식과 기술에 따라 제조되는 인간 PD-L1에 대한 단일클론 항체를 말한다. 제조 중, 시험 대상체에게 PD-L1 항원을 주사한 후 원하는 서열 또는 기능적 특성을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마(hybridoma)를 단리하였다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 쥣과-유래 PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 쥣과의 κ, λ 사슬로부터 유래되는 경쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하거나, 쥣과의 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함한다.
용어 "키메릭 항체(chimeric antibody)"는 쥣과-유래 항체의 가변영역을 인간 항체의 불변영역과 융합시킴으로써 형성된 항체이며, 키메릭 항체는 쥣과-유래 항체에 의해 유도된 면역 반응을 완화시킬 수 있다. 키메릭 항체를 구축하기 위하여, 특정 쥣과-유래 단일클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 먼저 확립하였다. 가변영역 유전자를 마우스 하이브리도마 세포로부터 클로닝한 다음, 인간 항체의 불변영역 유전자를 필요한 만큼 클로닝 하였다. 마우스 가변영역 유전자는 인간 불변영역 유전자와 연결되어 키메릭 유전자를 형성하고, 이어서 인간 벡터에 삽입되며, 최종적으로 키메릭 항체 분자는 진핵 또는 원핵생물 산업 시스템에서 발현된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, PD-L1 키메릭 항체의 경쇄 가변영역은 인간의 κ, λ 사슬로부터 유래되는 경쇄 Fc 영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함한다. PD-L1 키메릭 항체의 중쇄 가변영역은 인간의 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함한다. 인간 항체의 불변영역은 인간의 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체로부터 선택되며, 바람직하게는 아미노산 돌연변이를 통한 ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicitym, 항체-의존성 세포-매개 세포독성)가 없는 인간의 IgG2 또는 IgG4, 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역을 포함한다.
CDR-이식(CDR-grafted) 항체로도 알려진, 용어 "인간화 항체(humanized antibody)"는 쥣과의 CDR 서열을 인간 항체의 가변영역 프레임워크, 즉 상이한 타입의 인간 생식세포 항체 프레임워크의 서열에 이식함으로써 생성된 항체를 말한다. 인간화 항체는 다량의 쥣과 단백질 성분을 갖고 있는 키메릭 항체에 의해 유도되는 불리할 정도로 강력한 항체 반응을 극복한다. 그러한 프레임워크 서열은 생식세포 항체 유전자 서열을 포괄하는 공중의 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간의 중쇄 및 경쇄 가변영역 유전자의 생식세포 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식세포 서열 데이터베이스(웹 www.mrccpe.com.ac.uk/vbase에서 입수가능)뿐만 아니라, 문헌[Kabat, EA, et al, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed]에서 찾을 수 있다. 면역원성을 감소시킴으로써 유발되는 활성 감소를 피하기 위하여, 인간 항체의 가변영역 프레임 서열은 활성을 유지하기 위해 복귀 돌연변이 또는 반복된 돌연변이가 최소화되도록 한다. 본 발명의 인간화 항체는 또한 파아지(phage) 디스플레이를 통하여 CDR 친화성을 추가로 성숙시킨 인간화 항체를 포함한다.
본원에 사용된 "항원-결합 단편(antigen-binding fragment)"은 항원-결합 활성을 갖는 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편뿐만 아니라, 인간의 PD-L1과 결합하는 Fv 단편 scFv 단편을 말하며; 이는 서열번호 10 내지 서열번호 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명에 기재된 항체 중 하나 이상의 CDR 영역을 포함한다. Fv 단편은 불변영역을 포함하지 않는, 중쇄 가변영역, 경쇄 가변영역 및 모든 항원-결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 일반적으로, Fv 항체는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하며, 항원 결합에 필요한 구조를 형성할 수 있다. 또한, 다른 링커를 사용하여 2개 항체의 가변영역을 연결시킴으로써 단일 사슬 항체 또는 단일 사슬 Fv(scFv)로 명명된 폴리펩티드를 형성할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "PD-L1과의 결합"은 인간의 PD-L1과 상호반응할 수 있음을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "본 발명의 항원-결합 부위(antigen-binding site)"는 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 의해 인식되는, 항원의 불연속적인, 3차원 부위를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "ADCC", 즉 항체-의존성 세포-매개 세포독성은 Fc 수용체를 발현하는 세포가 항체의 Fc 절편을 인식함으로써 항체에 의해 코팅된 표적 세포를 직접 죽이는 것을 말한다. 항체의 ADCC 작동인자(effector) 기능은 IgG에서 Fc 절편을 변형시킴으로써 감소되거나 제거될 수 있다. 변형(modification)은 항체 중쇄 불변영역에서의 돌연변이, 예컨대 IgG1에서의 N297A, L234A, L235A로부터 선택되는 돌연변이; IgG2/4 키메라; 또는 IgG4에서의 L234A/E235A 돌연변이를 말한다.
본원에 사용된 것과 같은, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 재조합 DNA 기술을 통하여 2개의 유전자를 동시 발현시킴으로써 수득되는 단백질 생성물이다. 재조합 PD-L1 세포외 도메인 Fc 융합 단백질은 재조합 DNA 기술을 통하여 PD-L1 세포외 도메인과 인간 항체 Fc 단편을 동시 발현시킴으로써 수득된다. PD-L1 세포외 도메인은 세포막 외부의 PD-L1의 모이어티를 말하며, 그 서열은 하기 서열번호 4의 밑줄친 영역이다.
항체 및 항원-결합 단편의 생산 및 정제 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Antibody Experimental Technology Guide of Cold Spring Harbor, Chapters 5-8 및 15]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 마우스를 인간 PD-L1 또는 이의 단편으로 면역화시킬 수 있으며, 그 결과 생성된 항체는 그 후 당해 분야에 잘 알려져 있는 통상의 방법을 사용하여 재생시키고, 정제하여 서열 분석할 수 있다. 항원-결합 단편 또한 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 비-인간 유래 CDR에 하나 이상의 인간 프레임워크 영역(FR)을 도입하기 위해 유전적으로 조작된다. 인간 FR 생식세포 서열은 웹사이드 http://imgt.cines.fr을 통한 ImMunoGeneTics (IMGT)로부터, 또는 문헌[The Immunoglobulin FactsBook, 2001ISBN012441351]로부터의 유전자 데이터베이스 및 MOE 소프트웨어로부터 인간 항체 가변영역을 정렬시킴으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 조작된 항체 또는 항원-결합 단편은 통상의 방법을 사용하여 제조되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 중쇄(서열번호 30) 및 경쇄(서열번호 32)를 코딩하는 cDNA 서열을 클로닝하고 GS 발현 벡터로 재조합시킬 수 있다. 그 후, 재조합된 면역글로불린 발현 벡터는 CHO 세포를 안정하게 형질감염시킬 수 있다. 당해 분야에 잘 알려져 있는 더욱 권장되는 방법으로서, 포유동물 발현 시스템은 항체를, 전형적으로는 Fc 영역 내의 고도로 보존된 N-말단에서 글리코실화한다. 안정한 클론은 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체의 발현을 통하여 수득될 수 있다. 양성(positive) 클론은 생물반응기(bioreactor)에서 항체 생산을 위한 혈청을 포함하지 않는(serum-free) 배지 중에서 증식될 수 있다. 항체가 분비된 배지는 통상의 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 배지는 화합성(compatible) 완충액으로 평형시킨, 단백질 A 또는 G Sepharose FF 컬럼에 편리하게 적용될 수 있다. 컬럼은 비특이적 결합 성분을 제거하기 위해 세척된다. 결합된 항체는 pH 구배로 용리하고, 항체 단편을 SDS-PAGE로 검출하여 모았다. 항체는 통상의 기술을 사용하여 여과 및 농축될 수 있다. 가용성 응집물 및 멀티머(multimer)는 크기 배제 또는 이온 교환을 포함하는 통상의 기술로 효과적으로 제거될 수 있다. 수득된 생성물은 예를 들어, -70℃에서 즉시 동결되거나, 동결건조될 수 있다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용하는 것과 같은 "투여(administration)" 및 "치료(treatment)"는 외인성 약제, 치료, 진단제, 또는 조성물을 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 접촉시키는 것을 말한다. "투여" 및 "치료"는 예를 들어, 치료, 약동학적, 진단, 연구 및 실험 방법을 말할 수 있다. 세포의 치료는 시약과 세포의 접촉뿐만 아니라 시약과 유체의 접촉을 포괄하며, 여기에서 유체는 세포와 접촉하고 있다. "투여" 및 "치료"는 또한 예를 들어, 시약, 진단, 결합 화합물에 의한 또는 다른 세포에 의한 세포의 시험관 내(in vitro) 또는 생체 외(ex vivo) 치료를 의미한다. 인간, 가축 또는 연구 대상체에 적용되는 것과 같은 "치료"는 치료적 처치, 예방 또는 예방 조치, 연구 및 진단 응용을 말한다.
"치료하다(treat)"는 본 발명의 임의의 결합 화합물을 포함하는 조성물과 같은 치료제를, 하나 이상의 질병 증상을 가지는 환자에게 내부적으로 또는 외부적으로 투여하는 것을 의미하여, 여기서 치료제는 공지의 치료 활성을 갖는다. 전형적으로, 제제는 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로 증상(들)의 퇴행을 유도하거나 진행을 억제함으로써 치료되는 환자 또는 집단에서 하나 이상의 질병 증상을 완화시키는데 유효한 양으로 투여된다. 임의의 특정 질병 증상을 완화시키는데 유효한 치료제의 양 ("치료학적 유효량(therapeurically effective amount)"으로도 지칭됨)은 환자의 질병 상태, 연령 및 체중과 같은 인자 및 환자에게서 원하는 반응을 끌어내는 약물의 능력에 따라서 변할 수 있다. 질병 증상이 완화되었는지의 여부는 질병 증상의 심각도 또는 진행 상태를 평가하기 위하여 의사 또는 다른 숙련된 헬쓰케어 공급자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상적 측정법으로 평가될 수 있다. 본 발명의 구현예(예를 들어, 치료 방법 또는 제조품)는 모든 환자에서 관심의 대상이 되는 질병 증상(들)을 완화시키는데 효과적이지 않을 수 있지만, 당해 분야에 알려져 있는 임의의 통계적 시험, 예컨대 스튜던트 t 검정(strudent's t-test), 카이-제곱 검정(chi-square test), 만-위트니에 따른 U-검정(U-test according to Mann and Whitney), 크러스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test, H-test), 용크헤이러-테릅스트라 검정(Jonckheere-Terpstra-test) 및 윌콕슨 검정(Wilcoxon-test)에 의해 결정되는 바와 같은 통계적으로 유효한 수의 환자에서 관심의 대상이 되는 목표 질병 증상(들)을 완화시켜야 한다.
"보존적 변형(conservative modification)" 또는 "보존적 대체(replacement) 또는 치환(substitution)"은 변화가 단백질의 생물학적 활성을 변화시키지 않으면서 자주 일어날 수 있게 하도록, 단백질 중의 아미노산이 유사한 특성 (예를 들어, 전하(charge), 곁사슬 크기, 소수성/친수성, 주쇄(backbone) 구조 및 강성(rigidity) 등을 참조)을 갖는 다른 아미노산으로 치환되는 것을 말한다. 당해 분야의 기술자들은 일반적으로, 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단독 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변화시키지 않는다는 것을 인지하고 있다(예를 들어, 문헌[Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4.sup.th Ed.)]를 참조). 또한, 구조적 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 적다.
"유효량(effective amount)"은 증상 또는 의학적 상태의 징후를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포괄한다. 유효량은 또한 진단을 가능하게 하거나 진단이 용이하도록 하기에 충분한 양을 의미한다. 특정 환자 또는 가축 대상체에 대한 유효량은 치료될 상태, 환자의 일반적인 건강, 투여경로와 투여량 및 부작용의 심각도와 같은 인자에 따라서 변화될 수 있다. 유효량은 현저한 부작용 또는 독성 효과를 피하는 최대 투여량 또는 투약요법일 수 있다.
"외인성(exogenous)"은 문맥에 따라서, 유기체, 세포 또는 인체의 외부에서 생산되는 물질을 말한다. "내인성(endogenous)"은 문맥에 따라서, 세포, 유기체 또는 인체 내에서 생산되는 물질을 말한다.
"상동성(homology)"은 2개의 폴리뉴클레오티드 서열 사이 또는 2개의 폴리펩티드 사이의 서열 유사성을 말한다. 2개의 비교되는 서열 모두에서의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 모노머 서브유닛에 의해 점유될 때, 예를 들어 각각의 두 DNA 분자 내 위치가 아데닌에 의해 점유된다면, 분자는 해당 위치에 상동성이다. 2개의 서열 사이의 상동성 백분율은 2개의 서열에 의해 공유되는 매칭하는 또는 상동성 위치의 수를 비교된 위치의 수로 나누고 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 2개의 서열에서 10개의 위치 중 6개가 매칭되거나 상동성일 경우, 서열이 최적으로 정렬될 때, 두 서열은 60% 상동성이다. 일반적으로, 2개 서열이 최대 퍼센트 상동성을 제공하도록 정렬될 때 비교가 이루어진다.
본원에 사용된 표현 "세포(cell)", "세포주(cell line)" 및 "세포 배양물(cell culture)"은 상호교환적으로 사용되며, 그러한 모든 표시는 자손(progeny)을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체(transformant)" 및 "형질전환된 세포(transformed cell)"는 최초 대상 세포 및 계대(passage) 횟수를 고려하지 않는 것들로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한, 의도적 또는 의도하지 않은 돌연변이로 인하여, 모든 자손이 DNA 내용 면에서 정확하게 동일할 수 없음을 알아야 한다. 원래의 형질전환된 세포에서 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손도 포함된다. 별개의 지정이 의도될 경우, 문맥으로부터 자명해질 것이다.
본원에 사용된 "중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaciton)" 또는 "PCR"은 예를 들어, 미국 특허 제4,683,195호에 기재된 바와 같이 극미량의 핵산, RNA 및/또는 DNA의 특정 모이어티를 증폭시키는 방법 또는 기술을 말한다. 일반적으로, 관심의 대상이 되는 영역의 단부로부터의 또는 이를 벗어난 서열 정보는, 올리고뉴클레오티드 프라이머가 설계될 수 있도록, 입수 가능할 필요가 있고; 이들 프라이머는 증폭시키고자 하는 주형의 상응하는 나선에 대하여 서열 내에서 동일하거나 유사할 것이다. 듀 프라이머의 5' 말단 뉴클레오티드는 증폭시키고자 하는 물질의 단부와 동일할 수 있다. PCR은 특정 RNA 서열, 전체 게놈 DNA로부터의 특정 DNA 서열 및 전체 세포 RNA로부터 전사된 cDNA, 박테리오파지 또는 플라스미드 서열 등을 증폭시키는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Mullis et al. (1987) Cold Spring Harbor Symp. Ouant. Biol. 51:263; Erlich, ed., (1989) PCR TECHNOLOGY (Stockton Press, N.Y.)]을 참조한다. 본원에서 사용된 바와 같이, PCR은 공지의 핵산을 프라이머로서 사용하고 핵산의 특정 모이어티를 증폭 또는 생성하기 위하여 핵산 중합효소를 사용하는 것을 포함하는, 핵산 시료 샘플을 증폭시키기 위한 핵산 중합효소 연쇄반응 방법의 유일한 예가 아니라 하나로서 간주된다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 반드시 꼭 일어나는 것은 아닐 수 있는 사건 또는 상황을 의미하며, 설명은 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "1-3개의 항체 중쇄 가변영역을 선택적으로 포함한다"는 특정 서열을 갖는 항체 중쇄 가변영역이 반드시 존재할 필요는 없지만 존재할 수 있음을 의미한다.
"약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭과 기타 화학적 성분뿐만 아니라, 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 추가 성분도 포함하는 혼합물을 말한다. 상기 약제학적 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하며, 그로 인해 생물학적 효과를 발휘하도록 하는 것을 목표로 한다.
도 1은 인간화 클론을 제작하기 위하여 설계된 프라이머의 도식적 다이아그램이다.
도 2는 인간화 클론을 제작하기 위한 벡터의 도식적 다이아그램이다.
도 3은 PBMC의 증식에 대한 인간화 항체의 자극을 나타낸 것이다.
도 2는 인간화 클론을 제작하기 위한 벡터의 도식적 다이아그램이다.
도 3은 PBMC의 증식에 대한 인간화 항체의 자극을 나타낸 것이다.
실시예
및 시험
이후, 본 발명은 실시예를 참고로 하여 추가로 설명된다. 그러나, 본 발명의 범주는 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서, 특정 조건이 기재되지 않은 경우, 실험은 문헌[Antibody Technology Laboratory Manual and Molecular Cloning Manual of Cold Spring Harbor]에 기재된 것과 같은 통상의 조건하에서 또는 재료 또는 제품 제조업자에 의해 제안된 조건하에서 일반적으로 수행하였다. 시약의 공급원이 상세하게 제시되지 않은 경우, 해당 시약들은 상업적으로 입수가능한 통상의 시약이다.
실시예
1. PD-L1 항원의 제조 및 검출 단백질, 단백질의 설계 및 발현
시노 바이올로지컬사(Sino Biological Inc.)로부터 입수한 전장 인간 PD-L1 유전자(UniProt Programmed Cell Death1 Ligand1(PD-L1) 동형 1(서열번호 1)을 본 발명의 PD-L1에 대한 주형으로 사용하여 본 발명의 항원을 암호화하는 유전자 서열 및 검출 단백질을 수득하였다. 선택적으로, 항체 중쇄 Fc 단편(예를 들어, 인간 IgG1)과 재조합하여, 각각 pTT5 벡터(Biovector, Cat#: 102762) 또는 pTargeT 벡터 (promega, A1410)로 클로닝하고, 293F 세포(Invitrogen, R79007)에서 일시적으로 발현시키거나 CHO-S 세포(Invitrogen, k9000-20)에서 안정하게 발현시키고, 정제하여 본 발명의 항원과 검출 단백질을 수득하였다. 인간 PD-1 유전자는 오리젠사(ORIGENE, No. SC117011, NCBI Reference Sequence: NM_005018.1)로부터 입수하였다.
1. 인간 PD-L1 전장 아미노산 서열
MRIFAVFIFM TYWHLLNAFT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPELP LAHPPNERTH LVILGAILLC LGVALTFIF R LRKGRMMDVK KCGIQDTNSK KQSDTHLEET
서열번호 1
각주:
이중으로 밑줄친 부분은 시그널 펩티드(시그널 펩티드: 1부터 18까지)를 나타내고;
밑줄친 부분은 PD-L1의 세포외 도메인(세포외 도메인: 19부터 238까지)을 나타내며, 여기에서 19부터 127까지는 Ig-유사 V-타입 도메인을 나타내고, 133부터 225까지는 Ig-유사 C2-타입 도메인을 나타내고;
점선 부분은 막관통(transmembrane) 영역(막관통 도메인: 239부터 259)을 나타내고;
이탤릭체 부분은 세포질 도메인(세포질 도메인: 260부터 290까지)을 나타낸다.
2. 면역원: His, PADRE 태그를 갖는 PD-L1: PD-L1(세포외 도메인, ECD의 짤은 부분)-PADRE-His6
FT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME
DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPELP LAHPPNERGS GAKFVAAWTL KAAA HHHHHH
서열번호 2
각주:
밑줄친 부분은 PD-L1의 세포되 도메인을 나타내고; 점선 부분은 PADRE 태그를 나타내며; 이탤릭체 부분은 His6-태그를 나타낸다.
3. FLAG 및 HIS 태그를 갖는 PD-L1(PD-L1 (ECD)-Flag-His6)을 수득하여 본 발명의 항체의 성능 시험을 위해 사용하였다.
FT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPELP LAHPPNERDY KDDDDK
HHHH HH
서열번호 3
각주:
밑줄친 부분은 PD-L1의 세포외 도메인을 나타내고; 점선 부분은 Flag-태그를 나타내며; 이탤릭체 부분은 His6-태그를 나타낸다.
4. PD-L1 Fc 융합 단백질: PD-L1 (ECD)-Fc를 본 발명의 면역 항원 또는 검출 시약으로서 사용하였다.
VKL-PD-L1(ECD)-Fc(인간 IgG1)
FTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNER
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 4
각주:
밑줄친 부분은 PD-L1의 세포외 도메인을 나타내고; 이탤릭체 부분은 인간 IgG Fc를 나타낸다.
5. PD-1 Fc 융합 단백질: PD-1(ECD)-Fc를 본 발명의 항체의 성능 시험을 위해 사용하였다.
PGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLV
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 5
각주:
밑줄친 부분은 PD-L1의 세포외 도메인을 나타내고; 이탤릭체 부분은 hFc(인간 IgG1)를 나타낸다.
실시예
2. PD-L1, PD-1 재조합 단백질,
하이브리도마
항체 및 재조합 항체의 정제
1. His 및 PADRE 태그가 있는 재조합 단백질 PD-L1: PD-L1(ECD)-PADRE-His6 (서열번호 2)의 정제 단계
발현된 세포를 함유하는 상청액 샘플을 고속으로 원심분리시켜 불순물을 제거하고, 완충액을 PBS로 교환한 다음, 이미다졸을 5 mM의 최종 농도로 첨가하였다. 니켈 컬럼을 5 mM 이미다졸을 함유하는 PBS 용액으로 평형시키고, 2-5 컬럼 용적으로 세척하였다. 그 후, 상청액 샘플을 Ni 컬럼(GE, 17-5318-01)에 로딩하였다. A280 판독이 기준선으로 돌아올 때까지 5 mM 이미다졸을 함유하는 PBS로 컬럼을 세척하였다. 그 후, PBS + 10 mM 이미다졸로 컬럼을 세척하여 비특이적으로 결합된 단백질을 제거하고 용리액을 수집하였다. 표적 단백질을 300 mM 이미다졸을 함유하는 PBS 용액으로 용출시키고, 용출 피크를 수집하였다. 수집된 용출물을 농축하고 크로마토그래피 Superdex200(GE)로 추가로 정제하였으며, 이동상은 PBS였다. 미스매치 피크는 제거하고 용출 피크를 수집하였다. 수득된 단백질을 전기영동법, 펩티드 맵핑(Agilent, 6530 Q-TOF) 및 LC-MS(Agilent 6530-TOF)로 확인하고, 정확한 샘플을 다음에 사용하기 위하여 분취하였다. His 및 PADRE 태그를 갖는 PD-L1 단백질(PD-L1 (ECD)-PADRE-His6 E (서열번호 2))을 수득하여 본 발명의 항체에 대한 면역원으로 사용하였다.
2. His 및 Flag 태그를 갖는 재조합 단백질 PD-L1: PD-L1 (ECD)-Flag-His6 (서열번호 3)의 정제 단계
샘플을 고속에서 원심분리시켜 불순물을 제거하고, 적절한 부피로 농축시켰다. 상기 표시된 바와 같이, IMAC 컬럼으로부터 용출된 단백질을 0.5X PBS로 평형시킨 플래그 친화성 컬럼(Sigma, A2220)에 로딩하고, 컬럼을 2-5 컬럼 부피로 세척하였다. 불순물을 제거한 후, 상청액 샘플을 컬럼에 로딩하였다. A280 판독이 기준선으로 돌아올 때까지 컬럼을 0.5ХPBS로 세척하였다. 이후, 컬럼을 0.3M NaCl을 함유하는 PBS로 세척하고, 불순물 단백질을 세척하고 수집하였다. 표적 단백질을 0.1M 아세트산(pH 3.5-4.0)으로 용출시키고 수집하여, pH를 중성을 조정하였다. 수집된 용출물을 농축시키고 크로마토그래피 겔 Superdex200(GE)으로 추가 정제하였으며, 이동상은 PBS였다. 미스매치 피크는 제거하고 용출 피크를 수집하였다. 수득된 단백질을 전기영동법, 펩티드 맵핑(Agilent, 6530 Q-TOF) 및 LC-MS (Agilent 6530-TOF)로 확인하고, 정확한 샘플은 다음에 사용하기 위하여 분취하였다. His 및 Flag 태그를 갖는 PD-L1 단백질 (PD-L1 (ECD)-Flag-His6 (서열번호 3))을 수득하여 본 발명의 항체의 성능 시험용으로 사용하였다.
3. PD-L1와 PD-1 Fc 융합 단백질의 정제 단계
발현된 세포를 함유하는 상청액 샘플을 고속으로 원심분리시켜 불순물을 제거하고, 적절한 부피로 농축시킨 다음 단백질 A 컬럼(GE, 17-5438-01)에 로딩하였다. A280 판독이 기준선으로 돌아올 때까지 컬럼을 0.5ХPBS로 세척하였다. 표적 단백질을 100 mM 나트륨 아세테이트(pH 3.0)로 용출시켰다. 1M Tris HCl을 사용하여 표적 단백질을 중성화시켰다. 이어서, 중성화된 단백질을 PBS로 평형시킨 크로마토그래피 겔 Superdex200(GE)으로 추가 정제하였다. 미스매치 피크는 제거하고 용출 피크를 수집한 다음, 정확한 샘플은 다음에 사용하기 위하여 분취하였다. 이 방법을 사용하여 PD-L1 (ECD)-Fc(서열번호 4) 및 PD-1 (ECD) -Fc(서열번호 5)를 정제하였다. PD-1 (ECD) -Fc는 본 발명의 면역 항원 또는 검출 시약으로서 사용할 수 있으며, PD-1 (ECD) -Fc는 본 발명의 항체의 성능 시험용으로 사용하였다.
실시예 3. 항-인간PD-L1 단일클론 항체의 제조
1. 면역화
실험실용 SJL 백색 마우스 암컷, 6주령 (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 동물 생산 라이센스 번호: SCXK (Beijing) 2012-0001)의 마우스를 면역화시켜 항-인간 PD-L1 단일클론 항체를 제조하였다.
하우징 환경: SPF 수준.
마우스를 구입한 후, 동물을 1주간, 12/12 시간 명/암 사이클, 온도 20-25℃, 습도 40-60%인 실험실에 보관하였다. 환경에 순응시킨 마우스를 2개의 스킴(A 및 B)에 따라서, 각 그룹에서 6-10마리를 면역화시켰다. 면역 항원은 His 및 PADRE 태그를 갖는 PD-L1 ((PD-L1(ECD)-PADRE-His6 (서열번호 2)이다.
스킴 A에서는, 에멀젼화를 위해 프로인트 보조제(Freund's adjuvant: sigma Lot Num: F5881/F5506)를 사용하였다:
프로인트 완전 보조제(CFA)를 이용하여 1차 면역화를 수행하고, 프로인트 불완전 보조제(IFA)를 이용하여 다른 부스터 면역화를 수행하였다. 항원 대 보조제의 비율은 1:1, 100 ㎍/마우스(1차 면역화), 50 ㎍/마우스 (부스터 면역화)였다. 0일째에, 마우스에 100 ㎍/마우스의 에멀젼화된 항원을 복강 내(IP)로 주사한 다음, 총 6-8주간 2주마다 1회 면역화시켰다.
스킴 B에서는, Titermax(sigma Lot Num: T2684)와 Alum(Thremo Lot Num: 77161)을 사용하여 대안적으로 교차-면역화를 수행하였다. 항원 대 보조제(titermax)의 비는 1:1이고, 항원 대 보조제(Alum)의 비는 3:1, 10-20 ㎍/마우스 (1차 면역화), 5 ㎍/마우스(부스터 면역화)였다. 0일째에, 마우스에 20/10 ㎍/마우스의 에멀젼화된 항원을 복강 내(IP)로 주사한 다음, 1주에 1회 Titermax와 Alum을 총 6-11주간 교대로 사용하여 면역화시켰다. 4주의 면역화 후, 등의 혹 및 복부 팽만의 상태에 따라서, 등 또는 복강 내를 통하여 항원을 투여하였다.
2. 세포 융합
혈청 항체 역가가 높고 역가가 플랫폼으로 가는 경향이 있는 마우스(시험 1에 기재된 ELISA Test 참조)를 비장세포 융합용으로 선택하였다. 비장세포 융합 72시간 전에 10 ㎍/마우스 PD-L1-His를 i.p. 주사함으로써 쇼크 면역화(shock immunization)를 수행하였다. 최적화된 PEG-매개성 융합 절차법을 사용하여 비장의 림프구와 골수종 Sp2/0 세포(ATCC® CRL-8287TM)를 융합시킴으로써 하이브리도마 세포를 수득하였다. 하이브리도마 세포를 HAP 완전 배지(20% FBS, 1ХHAT 및 1ХOPI를 함유하는 RPMI-1640 배지)에 재현탁시키고, 37℃, 5% CO2의 96-웰 배양 플레이트에서 배양하였다. 융합 후 5일째에, HAT 완전 배지를 세포에 50 ㎕/웰로 첨가한 다음, 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 융합 후 7-8일에, 성장하는 세포의 밀도에 따라서, 전체 매질을 HT 완전 배지(20% FBS, 1ХHT 및 1ХOPI를 함유하는 RPMI-1640 배지)를 200 ㎕/웰로 첨가한 다음, 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다.
3. 하이브리도마 세포에 대한 선별
융합 후 10-11일째에, 성장하는 세포의 밀도에 따라서 PD-L1 결합에 대해 ELISA 검사법을 수행하였다(시험 1 참조). ELISA 검정(시험 1)에서 검출된 양성 세포에 대해, PD-L1/PD-1 결합에서의 차단(blockade)은 ELISA 검정(시험 2 참조)을 통하여 검출되었다. 양성 웰 중의 배지를 교환하고, 양성 세포를 세포 밀도에 따라서 24-웰 플레이트에서 증식시켰다. 재시험 후, 번식 보존 및 1차 서브-클로닝을 위해 24-웰 플레이트로 세포를 옮겼다. 1차 서브-클론 선별(시험 1 참조) 중 양성 세포는 번식 보존용으로 2차 서브-클로닝시켰다. 2차 서브-클론닝(시험 1 참조) 중 양성 세포는 번식 보존 및 단백질 발현을 위한 것이다. PD-L1과 PD-1 결합에 대한 차단 효과를 가지는 하이브리도마 세포(시험 2 참조)는 다중 세포 융합법으로 수득하였다.
하이브리도마 클론 9-2와 24D5를 차단 실험 및 결합 실험으로 수득하였으며, 항체는 또한 복수(ascite) 방법 또는 혈청-유리 세포 배양 방법으로 제조하여, 이후 본 실시예에 표시된 정제 단계로 시험에 사용하기 위하여 정제하였다.
하이브리도마 클론 9-2의 쥣과 항체 중쇄 가변영역 서열은 다음과 같이 표시된다:
>9-2 mVH: 하이브리도마 클론 9-2의 쥣과의 항체 중쇄 가변영역 서열
EVQLQESGPGLAKPSQTLSLTCSVAGYSIT
NDYWN
WIRKFPGNKLEYMG
YISYTGSTYYNPSLKS
RLSITRDTSKNQYYLQLNSVTAEDTAIYYCAR
SGGWLAPFDY
WGRGTTLTVSS
서열번호 6
>9-2 mVL: 하이브리도마 클론 9-2의 쥣과의 항체 경쇄 가변영역 서열
DIVMSQSPSSLVVSVGEKVIMSC
KSSQSLFYRSNQKNSLA
WYQQKPGQSPKLLIY
GASTRES
GVPDRFTGSGSGTDFTVTISSVKAEDLAVYYC
QQYYGYPYT
FGGGTKLEIK
서열번호 7
각주:
순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이고, 이탤릭체 부분은 FR 서열을 나타내며, 밑줄친 부분은 CDR 서열을 나타낸다.
하이브리도마 클론 24D5의 쥣과의 항체 가변영역 서열은 다음과 같이 표시된다:
24D5-VH: 하이브리도마 클론 24D5의 쥣과의 항체 중쇄 가변영역 서열
QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFT
SYWMH
WVQQRPGQGLEWIG
RIHPNSGGTSYNEKFKN
RATLTVDKSSSTAYMQFSSLTSEDSAVYYSAR
GGSSYDYFDY
WGQGTTLTVSS
서열번호 8
24D5-VL: 하이브리도마 클론 24D5의 쥣과의 항체 경쇄 가변영역 서열
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC
RASESVSIHGTHLMH
WYQQKPGQPPKLLIY
AASNLES
GVPARFSGSGSETDFTLNIHPVEEEDATTYFC
QQSFEDPLT
FGAGTKLELK
서열번호 9
각주:
순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이고, 이탤릭체 부분은 FR 서열을 나타내며, 밑줄친 부분은 CDR 서열을 나타낸다.
중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 다음과 같다:
여기서, 서열번호 10의 X1이 N일 때, 이 서열은 서열번호 38로 명명되며;
서열번호 17의 X4가 H이고, 서열번호 17의 X5가 G일 때, 이 서열은 서열번호 39로 명명되고;
서열번호 13의 X2가 R이고, 서열번호 13의 X3이 N일 때, 이 서열은 서열번호 40으로 명명된다.
실시예 4. 인간 항-PD-L1 하이브리도마 단일클론 항체의 인간화
1. 하이브리도마 클론 9-2에 대한 인간화된 프레임워크 서열의 선택
IMGT 인간 항체 중쇄 및 경쇄 가변영역 유전자 데이터베이스와 MOE 소프트웨어를 정렬시킨 후, 9-2 및 24D5와 상동성이 높은 중쇄 및 경쇄 가변영역 유전자를 주형으로 선택하고, 2개의 쥣과 항체의 CDR을 상응하는 인간-유래 주형에 이식하여 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 순서로 가변영역 서열을 형성시켰다. 여기에서, 아미노산 잔기를 확인하였고, Kabat 번호매김 시스템으로 주석을 달았다.
상기 쥣과 유래 항체 9-2의 인간화 경쇄 템플릿은 IGKV4-1*01 및 hjk4.1이며, 인간화 중쇄 템플릿은 IGHV4-30-4*01 및 hjh2이고, 인간화 가변영역의 서열은 하기과 같이 표시된다:
>9-2 hVH- CDR 이식(graft)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIS
NDYWN
WIRQHPGKGLEWIG
YISYTGSTYYNPSLKS
RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR
SGGWLAPFDY
WGRGTLVTVSS
서열번호 22
>9-2 hVL CDR 이식
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC
KSSQSLFYRSNQKNSLA
WYQQKPGQPPKLLIY
GASTRES
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC
QQYYGYPYT
FGGGTKVEIK
서열번호 23
각주:
순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이고, 이탤릭체 부분은 FR 서열을 나타내며, 밑줄친 부분은 CDR 서열을 나타낸다.
2. 하이브리도마 클론 9-2에 대한 주형과 복귀-돌연변이 설계의 선택. 하기 표 1을 참조:
[표 1]
각주: 예를 들어, P49S는 Kabat 번호매김 시스템에 따른 49번 위치에서 P로부터 S까지의 복귀 돌연변이를 나타낸다.
'이식됨'은 쥣과의 항체 CDR이 인간의 생식세포 FR 서열로 이식되었음을 나타낸다.
[표 2]
쥣과의 항체 9-2에 대한 인간화 서열 조합
각주: 이 표는 상이한 돌연변이의 다양한 서열 조합을 나타낸다. 예를 들어, 9_2-2는 2개의 돌연변이(경쇄 h9_2_VL1 및 중쇄 h9_2-VH.1A)가 인간화된 쥣과의 항체 9-2 존재한다는 것 등을 나타낸다.
3. 하이브리도마 클론 24D5에 대한 인간화된 프레임워크의 선택
세린은 PD-L1 하이브리도마 단일클론 항체 24D5의 96번 위치에 위치하는 반면, 보존된 시스테인은 생식세포 유전자의 FR3에 위치하며, 이로부터 22번 위치의 시스테인과 사슬내 이황화 결합을 형성한다. 본 발명자들은 24D5 키메릭 항체와 세린에서부터 96번 위치의 시스테인까지 복귀 돌연변이가 있는 24D5의 다른 키메릭 항체를 제작하였다. 2가지 형태의 키메릭 항체의 친화성은 하이브리도마 항체의 친화성과 일치한다. 24D5의 96번 위치상의 돌연변이가 주쇄에서 발생하여 설계 스킴에 영향을 주지 않기 때문에, 인간화 항체는 CDR 이식 전략에 의해 수행되었다.
쥣과 유래 항체 24D5에 대한 인간화 경쇄 주형은 IGKV7-3*01 및 hjk2.1이고, 인간화 중쇄 주형은 IGHV1-46*01 및 hjh6.1이며, 인간화 가변영역의 서열은 하기와 같이 표시된다:
>24D5 인간화 중쇄 가변영역 VH.1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
SYWMH
WVRQAPGQGLEWMG
RIHPNSGGTSYNEKFKN
RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR
GGSSYDYFDY
WGQGTTVTVSS
서열번호 24
>24D5 인간화 경쇄 가변영역 VL.1
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITC
RASESVSIHGTHLMH
WYQQKPGQPPKLLIY
AASNLES
GVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYC
QQSFEDPLT
FGQGTKLEIK
서열번호 25
각주:
순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이고, 이탤릭체 부분은 FR 서열을 나타내며, 밑줄친 부분은 CDR 서열을 나타낸다.
4. 하이브리도마 클론 24D5에 대한 주형 및 복귀 돌연변이 설계의 선택. 하기 표 3을 참조:
[표 3]
각주: 예를 들어, Y91F는 Kabat 번호매김 시스템에 따른 91번 위치에서 Y로부터 F까지의 복귀 돌연변이를 나타낸다.
'이식됨'은 쥣과의 항체 CDR이 인간의 생식세포 FR 서열로 이식되었음을 나타낸다.
[표 4]
쥣과의 항체 24D5에 대한 인간화 서열 조합
각주: 상기 표는 상이한 돌연변이의 다양한 서열 조합을 나타낸다. 예를 들어, 5는 2종의 돌연변이(중쇄 h24D5_VH.1A 및 경쇄 h24D5_VL.1)가 인간화된 쥣과의 항체 5 등에 존재한다는 것을 나타낸다.
실시예
5. 인간화된 클론의 제작
프라이머를 설계하고, 각각의 인간화 항체의 VH/VK 유전자 단편을 PCR로 제작한 다음 상동 재조합을 통하여 발현 벡터 pHr(시그널 펩티드와 불변영역 유전자 (CH1-FC / CL) 단편을 가짐)에 삽입하여 전장의 항체 발현 벡터: VH-CH1-FC-pHr / VK-CL-pHr을 제작하였다.
1. 프라이머 설계:
온라인 소프트웨어 DNAWorks(v3.2.2)(http://helixweb.nih.gov/dnaworks/)를 사용하여 재조합에 필요한 VH/VK 유전자 단편을 합성하기 위한 다중 프라이머를 설계하였다: 5'-30bp 시그널 펩티드 + VH/VK + 30bp CH1/CL-3'. 프라이머 설계에 대한 원리: 표적 유전자 2와 표적 유전자 1 사이에 2개의 상이한 aa가 있을 경우, 도 1에 나타낸 바와 같이 돌연변이 부위를 포함하는 다른 프라이머를 설계하였다.
2. 단편 스플라이싱:
TaKaRa Company Primer STAR GXL로부터의 DNA 폴리머라아제 조작 설명서에 따라, 상기 설계된 프라이머를 사용하여 필요한 재조합 유전자를 포함하는 VH/VK 유전자 단편을 2-단계 PCR로 증폭시켰다.
3. 발현 벡터 pBr(시그널 펩티드와 불변영역 유전자 (CH1-FC/ L) 단편을 가짐)의 제작 및 효소 분해:
발현 벡터 pBr(시그널 펩티드와 불변영역 유전자 (CH1-FC/CL) 단편을 가짐)을 설계하고, 도 2에 나타낸 바와 같이 인식 서열이 제한 부위와는 다른 BsmBI와 같은 어떤 특수 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 제작하였다. BsmBI로 절단된 벡터와 Gel을 추출하고 다음 사용을 위하여 보관하였다.
4. 발현 벡터 VH-CH1-FC-pHr/VK-CL-pHr의 재조합적 제작
재조합에 필요한 VH/VK 함유 유전자 단편 및 BsmBI로 절단된 발현 벡터 pBr(시그널 펩티드와 불변영역 유전자 (CH1-FC/CL) 단편을 가짐)을 3:1의 비율로 DH5H 컴피턴트 세포에 첨가하여, 얼음에서 30분간 0℃에서 배양하고, 42℃에서 90초간 열 충격을 가하여 5배 용적의 LB 배지를 첨가하고, 37℃에서 45분간 배양시켜, LB-Amp 플레이트에 코팅하여, 37℃에서 밤새 배양시켰다. 서열 분석을 위한 단일 클론을 찾아내어 관심의 대상인 클론을 수득하였다.
5. 본 실시예의 설계에 따라 플라스미드를 제작한 다음, 정제된 단백질을 실시예 2에 따라서 발현시키고, 수득한 단백질의 친화성을 검출 실시예 SPR로 측정하였다.
6. 결과:
9_2-2의 친화성을 BIACORE(시험 4)로 측정하였으며, 이는 키메릭 항체와 유사하고, 복귀 돌연변이가 많을수록 친화성이 약간 증가하는 것으로 관찰되었다. 인간화 주형 내로 항체 24D5의 CDR을 직접 끼워넣음(embedding)으로써 우수한 친화성이 얻어졌지만, 키메릭 항체 자체의 친화성은 하이브리도마 항체보다 더 약하였다. 탈글리코실화를 위한 경쇄 내로의 N85E의 도입은 생성물의 동질성(homogeneity)을 개선시킬 수 있으며 친화성에는 영향을 주지 않는다.
마지막으로, 인간 PD-L1-his에 대해 복귀-돌연변이를 갖는 인간화 변이체 또는 하이브리도마 항체의 친화성을 시험하기 위해 BIACORE를 사용하였으며, 인간화 복귀 돌연변이 부위 및 서열 조합은 표 5에 나타낸 바와 같이 선택되었다:
[표 5]
실시예
6. 인간화된 항-PD-L1 항체의 친화성 성숙
1. 인간화 9-2-2와 24D5 파아지미드 벡터의 제작
야생형 서열로서(즉, 친화성 돌연변이 선별로부터 수득된 돌연변이체 서열에 대하여 원래의 또는 초기의 서열로서), 각각 scFv 모드((VH-3(GGGGS)-VL))로 파아지미드 벡터에 인간화 9-2-2와 24D5를 제작하였다. 오버-랩(over-lap) PCR을 사용하여, VH, 3개의 링커(GGGGS) 및 VL을 스플라이싱시킨 다음, NcoI 및 NotI 절단 부위를 통하여 파아지미드 벡터에 결찰시켰다.
2. 파아지 디스플레이 라이브러리의 제작
주형으로서 제작 야생형 scFv 및 코돈-기반 프라이머를 사용하여 돌연변이체 라이브러리를 제조하였다. 프라이머 합성 프로세스에서, 돌연변이체 영역 내 각 코돈은 50%의 야생형 코돈과 50%의 NNK(역 프라이머의 경우 MNN)를 가지며, 이는 모든 CDR 영역에 도입되었다. NcoI 및 NotI로 PCR 단편을 절단하고, 파아지미드 벡터에 결찰시켜 최종적으로 E.coli TG1에 전기적으로 형질전환시켰다. 각 코돈-기반 프라이머는 독립적인 라이브러리로 확립되었으며, 여기에서 9-2-2는 7개의 라이브러리로 나누어지고, 24D5는 8개의 라이브러리로 나누어졌다.
3. 라이브러리 패닝(panning)
비오티닐화된 인간 PD-L1(ECD) 항원과 스트렙트아비딘 자기 비드를 액체상(liquid-phase) 패닝을 위해 사용하였으며, 선별의 각 라운드에서 항원 농도는 라이브러리의 구조를 통해 선별에 사용된 패키징 단계(packing phase) 입자 후 이전 라운드에 비해 감소되었다. 3회의 패닝 후, 각각 250개 클론의 9-2-2 및 24D5 항체를 집어낸 다음, 파아지 ELISA를 시행하여 결합 활성을 검출하고, 양성 클론을 서열 분석하였다.
4. 친화성의 검출을 위한 표면 플라스몬 공명(SPR)
시퀀싱 클론에 대한 서열 분석 후, 중복(redundant) 서열을 제거한 후 포유동물 세포 발현을 위하여 비-중복 서열을 전장 IG(γ1, κ)로 형질전환시켰다. 친화성 정제 후 친화성 검정을 위해 전장 IG를 BIAcoreTM X-100 장치(GE Life Sciences)로 측정하였다.
확인된 선택된 가변영역 서열:
>9-2 hVH(T)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIS NDYWTWIRQHPGKGLEYIG YISYTGSTYYNPSLKS RVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR SGGWLAPFDY WGRGTLVTVSS
서열번호 26
여기에서, X1이 T일 때, CDR1은 서열번호 10이다.
>9-2 hVL(H)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLFYHSNQKHSLA WYQQKPGQPPKLLIY GASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYGYPYT FGGGTKVEIK
서열번호 27
여기에서, X2가 T이고 X3이 H일 때, CDR1은 서열번호 13이다.
친화성 성숙:
>24-D5 hVH(GF) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWMH WVRQAPGQGLEWMG RIGPNSGFTSYNEKFKN RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR GGSSYDYFDY WGQGTTVTVSS
서열번호 28
여기에서, X4가 G이고 X5가 F일 때, CDR2는 서열번호 17이다.
>24-D5 hVL
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITC
RASESVSIHGTHLMH
WYQQKPGQPPKLLIY
AASNLES
GVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYC
QQSFEDPLT
FGQGTKLEIK
서열번호 29
각주: 순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이고, 이탤릭체 부분은 FR 서열을 나타내며, 밑줄친 부분은 CDR 서열을 나타내고, 여기서 이중밑줄친 부위는 선별 후 친화성 성숙에 의해 수득된다.
실시예
7. 항-PD-L1 인간
IgG4
타입의 제작 및 발현
PD-L1은 또한 활성화된 T 세포에서 발현되기 때문에, 야생형 IgG1 불변영역의 사용은 ADCC 및 CDC와 같은 Fc-매개된 효과를 유발하여 활성화된 T 세포를 감소시킬 것이다. D265A, N297A, L234A/L235A 또는 L234F/L235A와 같은 IgG1 Fc에서의 돌연변이는 ADCC를 감소시킬 수 있고, P331S 또는 331번 위치 근처에서의 돌연변이는 CDC를 감소시킬 수 있다. IgG2 및 IgG2/4 Fc 하이브리드화 항체의 돌연변이 또한 ADCC 및 CDC 효과를 감소시킬 수 있다. 본원에서는 ADCC 및 CDC가 없는 항체를 얻기 위해 돌연변이체 IgG4를 선택하였다. 따라서, 친화성 성숙에 의해 수득된 클론을 IgG4 타입으로 전환시켰고, IgG4의 코어 힌지 영역은 S228P 돌연변이를 포함하며, 이는 코어 힌지 영역에서 이황화 결합의 연결을 강화시켜 IgG4 Fab 암(arm)의 교체를 방지하며 반(hemi)-분자 항체의 형성을 크게 감소시킨다. 그리고, F234A 및 L235A 돌연변이(mAbs 4:3, 310-318; May / June 2012)를 추가로 도입하였다. 이런 형태의 IgG4 돌연변이체 항체는 CH2 도메인을 변화시키고, Fc 수용체와의 상호반응을 감소시켜 ADCC 활성을 감소시키는 효과를 달성한다. 정제된 9-2 H2L10 항체를 본 실시예에 따라 발현시키고 HRP00049로 명명하였으며, 발현된 24D5 29H1 GF는 HRP00052로 명명하였다. 이들 단백질은 시험 케이스에서 추가로 확인될 것이다.
인간 PD-L1-his 또는 레서스(rhesus) 원숭이 PD-L1-his를 갖는 IgG4 타입 돌연변이체에 대한 친화성 시험을 표 4 및 표 6에 나타내었다.
HRP00049: 9-2(H2/L10) IgG4 (AA)(S228P)
중쇄: HRP00049 항체의 중쇄 서열
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISNDYWTWIRQHPGKGLEYIGYISYTGSTYYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSGGWLAPFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
서열번호 30
HRP00049 항체 중쇄를 암호화하는 유전자 서열:
CAGGTGCAACTGCAGGAGAGCGGCCCCGGACTCGTGAAACCCTCCCAGACCCTGAGCCTGACCTGTACCGTGAGCGGCGGCAGCATCAGCAACGACTACTGGACTTGGATCAGGCAGCACCCCGGCAAAGGCCTGGAGTACATCGGCTACATCAGCTACACCGGCTCCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGGGTGACCATCAGCCGGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCGCTGCCGACACAGCCGTGTACTATTGTGCCAGAAGCGGCGGATGGCTGGCCCCTTTCGACTACTGGGGCAGAGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCTTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCTGCTGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGA
서열번호 31
경쇄: HRP00049 항체의 경쇄 서열
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFYHSNQKHSLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYGYPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 32
HRP00049 항체 경쇄를 암호화하는 유전자 서열:
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCTGATAGCCTGGCTGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGTTCTACCATAGCAACCAGAAGCACAGCCTCGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAACCCCCCAAGCTGCTGATCTACGGCGCCAGCACAAGAGAGAGCGGAGTGCCCGATAGGTTCAGCGGCAGCGGATCCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACGGCTACCCTTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA
서열번호 33
HRP00052: 24D5(GF) IgG4 (AA) (S228P)
중쇄: HRP00052 항체의 중쇄 서열
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIGPNSGFTSYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSSYDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
서열번호 34
HRP00052 항체 중쇄를 암호화하는 유전자 서열:
CAGGTGCAACTGGTGCAGAGCGGTGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCAAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCAGGATCGGGCCCAACAGTGGTTTCACTAGCTACAATGAAAAGTTCAAGAACAGGGTAACCATGACCAGGGACACCTCCACCAGCACAGTGTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCAGCAGCTACGACTACTTCGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGAGCAGTGCTTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCTGCTGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGA
서열번호 35
경쇄: HRP00052 항체의 경쇄 서열
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 36
HRP00052 항체 경쇄를 암호화하는 유전자 서열:
GACATCGTGCTGACCCAGAGTCCCGCCTCACTTGCCGTGAGCCCCGGTCAGAGGGCCACCATCACCTGTAGGGCCAGCGAGAGCGTGAGCATCCACGGCACCCACCTGATGCACTGGTATCAACAGAAACCCGGCCAGCCCCCCAAACTGCTGATCTACGCCGCCAGCAACCTGGAGAGCGGCGTGCCCGCCAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTCACTATCAACCCCGTGGAGGCCGAGGACACCGCCAACTACTACTGCCAGCAGAGCTTCGAGGACCCCCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA
서열번호 37
각주: 밑줄친 부분은 항체 중쇄 또는 경쇄의 가변영역 서열, 또는 이를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이고; 갇히지 않은 부분은 항체 불변영역 서열 및 이의 상응하는 암호화된 뉴클레오티드 서열이다.
본 발명의 성능 및 장점은 하기 제시되는 바와 같은 생화학적 시험으로 증명되었다.
시험 1. PD-L1에 대한 결합 ELISA
1 ㎍/㎖(100 ㎍/웰)의 PD-L1(ECD)-Fc(서열번호 4)로 미세역가 플레이트를 직접 코팅하여, 4℃에서 밤새 배양한 다음, 플레이트를 5% 스킴 밀크(BD, 232100)를 함유하는 PBS 150 ㎕/웰로 차단하여, 4℃에서 밤새 배양하였다; 플레이트를 2회 세척하고, 50 ㎕/웰의 세포 상청액을 각 웰에 첨가하여, 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 배양하였다; 플레이트를 3회 세척하고, 1:5000의 비율로 KPL 밀크(KPL,50-82-01)로 희석된 50 ㎕/웰의 Peroxidase-AffiniPure Goat Anti-Human IgG(Jackson, 115-035-003)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하였다; 플레이트를 4회 세척하고, 50 ㎕/웰의 TMB를 각 웰에 첨가하여, 플레이트를 37℃에서 10분간 배양하였다. 50 ㎕/웰의 1M H2SO4를 각 웰에 첨가하여 반응을 중단시키고; 450 nm의 파장에서의 OD 값을 ELISA 마이크로플레이트 판독기(BMG Labtech, NOVOStar)에서 판독하였다.
시험 2. PD-L1과 PD-
1간의
결합에 대한 차단 ELISA
검정
비오틴(Dojindo Chemical, LK03: 3개의 샘플)과 아비딘(Sigma, S2438-250UG)을 6% BSA(0.1% Tween20을 함유하는 PBS로 희석)로 희석하고, PBS를 코팅액으로 사용하여 미세역가 플레이트를 1 ㎍/㎖(100 ㎍/웰)의 PD-L1(ECD)-Fc(서열번호 4)로 직접 코팅하여, 4℃에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 3회 세척하고, 3% BSA(0.1% Tween20을 함유하는 PBS로 희석)로 37℃에서 2시간 동안 차단시켰다. 플레이트를 3회 세척하였다. 50 ㎕/웰의 세포 상청액을 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 50 ㎕/웰의 bio-PD-1-Fc(biotin-labeled PD-1-Fc, 서열번호 5, 2 ㎍/㎖, PD-1-FC는 Dojindo Chemical Kits Biotin Labeling Kit-NH2, LK03의 방법에 따라서 표지됨: 3개의 샘플)를 각 웰에 첨가하여, 볼텍싱하여 잘-혼합하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다; 플레이트를 6회 세척한 다음, 50 ㎕/웰의 Streptavidin-Peroxidase Polymer (S2438-250UG, Sigma, 1:400으로 희석시킨 것)를 첨가하고, 진탕기에서 50분간 실온에서 배양하였다. 플레이트를 6회 세척한 다음, 100 ㎕/웰의 TMB를 첨가하여 5-10분간 37℃에서 발색시켰다. 그 후, 100 ㎕/웰의 1M H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 450 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기(BMG Labtech, NOVOStar)에서 판독하고, 리간드 PD-L1에 대한 PD-1 항체의 결합을 차단하는 것에 대한 IC50 값을 계산하였다. PD-L1/PD-1 결합에서 본 발명의 인간화 항체의 차단 활성을 하기 표 6에 나타내었다.
유사한 단일점 차단 검정을 또한 사용하여 하이브리도마 항체를 선별하였다.
시험 3. PD-L1 항체에 의한 PD-L1과 B7.1 결합에서의 차단
이 검정은 PD-L1과 PD-1 간의 결합에 대한 PD-L1 항체의 차단 검정(시험 2)과 유사하다. 시험 2에서의 Bio-인간 PD-1 (ECD)-FC를 bio-인간-B7.1 (인간-B7.1, Sino Biological 10698-H03H-200)로 대체하였고, 다른 단계는 동일하였다. 또한, 본 발명자들은 PD-L2-Fc(Q9BQ51, 세포외 도메인 (aa20-aa220)) 및 PD-1 항체 결합에서 PD-L1 항체의 특이적 차단을 유사하게 검출하였으며, 시험 될 항체가 PD-L2와 PD-1 간의 결합을 차단하지 않았음을 발견하였다.
유사한 단일점 차단 검정을 사용하여 하이브리도마 항체를 선별하였다.
PD-L1과 B7.1 결합, PD-L2와 PD-1 결합에 대한 본 발명의 인간화 항체의 차단 활성을 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
본 발명의 인간화 항체의 차단 활성
각주: NA는 차단 활성이 없음을 표시한다.
시험 4.
Biacore
검정에 의한 PD-L1 항원에 대한 PD-L1 항체
HRP00049와
HRP00052의 친화성 측정
본 발명의 PD-L1 항체를 친화성 포획하기 위해 항-인간 트랩핑 키트(GE, BR-1008-39) 지침서에 기재되어 있는 방법에 따라서 항-인간 포획 항체를 CM5 바이오칩(GE, BR-1000-12)에 공유결합적으로 결합시켰다. 그 후, 일련의 농도의 인간 PD-L1 항원(Sino biological,10084-H08H-200)을 바이오칩의 표면을 통하여 흘려보내고, Biacore 장치(GE, BiacoreX100)를 사용하여 반응 시그널을 실시간으로 검출하고 결합 및 해리 곡선을 얻었다. 마지막으로, 피팅시켜 친화성 값을 얻었다. 실험에서 각 사이클의 해리가 완료된 후, 바이오칩을 세척하고 항-인간 포획 키트(GE)에서 재생액으로 재생시켰다. 수득한 데이터를 1:1(Langmuir) 결합 모델을 사용하여 GE's BIA 평가 소프트웨어로 분석하였다. 검정에 의해 Ka (kon), kd (koff) 및 KD 값을 결정하였다. 하이브리도마 항체와 인간화 항체의 친화성은 다른 실시예에 요약하였다. 하기 표 7에은 인간 PD-L1 항원(huPD-L1-his, Sino biological, 10084-H08H-200), 시노몰구스(cynomolgus) PD-L1 항원(Cyno PD-L1-his, Sino (90251-C08H-100) 및 쥣과의 PD-L1 항원(Mouse PD-L1-his, Sino biological, 50010-M08H-100)에 대한 친화성 성숙 항체 및 대조군 항체의 친화성을 나타낸다.
[표 7]
HRP00049 및 HRP00052의 해리상수 및 종(specie) 선택성
시험 5. 시험관 내 세포 시험
항체에 의해 영향을 받는 신선한 인간 말초 단핵세포(PBMC) 증식 검정을 수행하여 PD-L1 항체에 대한 세포 활성을 검출하였다.
신선한 인간 PBMC(건강한 사람으로부터 무작위적으로 수집한 것)의 밀도를 2×106/㎖로 조정하고, 6-웰 플레이트에 2 ㎖/웰로 접종하여 37℃, 5% CO2에서 6시간 동안 배양하였다. 현탁 세포를 버린 후, 각 웰의 부착 세포를 100 ng/㎖ GM-CSF(과립구 집락 자극 생물학적 인자, Peprotech, AF-300-03) 및 100 ng/㎖ IL-4(Peprotech, AF-200-04)를 함유하는 RPMIl640 배지 2㎖와 혼합하였다. 배양 2일 후, 다시 100 ng/㎖ GM-CSF와 100 ng/㎖ IL-4를 함유하는 RPMIl640 배지 1 ㎖를 첨가한 다음, 세포를 2일간 연속해서 배양하고, 이어서 100 ng/㎖ TNF-α(종양괴사인자-α, Peprotech, AF-300-01A)를 각 웰에 첨가하고, 다시 2일간 배양시켜 성숙한 수지상세포를 수득하였다. 수지상세포 및 동종이계 T 세포를 원심분리하고, 각각 1×106/㎖ 및 1×105/㎖의 농도로 재현탁시켜, 100 ㎕/웰로 96-웰 플레이트에 피펫팅한 다음, PBS로 상이한 농도로 연속적으로 희석된 20 ㎕/웰의 항체를 첨가하고, 이어서 37℃, 5% CO2에서 5일간 배양하였다. 이후, CellTiter-Glo® Luminescent 세포생존성 검정 키트를 사용하는 세포 증식의 검출을 위해 100 ㎕를 샘플링하였다. 동시에, 사이토카인 IFN-γ(interferon-γ)의 분비를 측정하였다.
HRP00052와 HRP00049 둘다 사이토킨 IFN-γ의 분비를 효과적으로 자극할 수 있었다. 동일한 방법을 또한 사용하여 PBMC 증식(도 3) 및 사이토킨 IFN-γ의 분비(표 8)에 대한 인간화 항체에 의한 자극을 검출하였다. 도 3 및 표 8로부터, 본 발명의 인간화 항체가 PBMC의 증식 및 사이토킨 IFN-γ의 분비에 대해 양성 대조군 MPDL3280A(Atezolizumab, WHO Drug Information, Vol. 28, No. 4, 2014, P488)보다 더욱 효과적인 것으로 밝혀졌다.
[표 8]
HRP00052와 HRP00049 둘다 PBMC를 자극하여 사이토킨 IFN-γ를 방출함
시험 6.
튜버큘린
(Tuberculin)-자극된
PBMC
증식에 대한 항체의 활성
시험관 내(in vitro)에서 튜버큘린-자극된 PBMC 증식에 대한 시험 항체 HRP00052, HRP00049 및 기준(reference) 항체의 활성을 측정하였다.
15 ㎖의 신선한 PBMC 약 3×107을 20 ㎕ 튜버큘린(Shanghai Biyou Biotechnology, cat # 97-8800)에 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 37℃, 5% CO2인 배양기에서 배양시켰다. 6일째에, 배양된 세포를 원심분리시키고, 5×105 세포/㎖로 조정된 밀도로 신선한 배지에 재현탁시켰다. 190 ㎕의 재현탁된 세포를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 10 ㎕/웰의 인간화 항체 HRP00052 또는 HRP00049를 96-웰 세포 배양 플레이트의 상응하는 웰에 첨가하고, PBS 10 ㎕를 각각 대조군과 블랭크군에 첨가하였다. 이후, 세포 배양 플레이트를 37℃, 5% CO2인 배양기에서 배양하고, 72시간 후 PBMC 증식(Promega, cat # G7571)과 IFN-γ 분비(Neo Bioscience, cat#EHC102g)를 결정하였다. 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
[표 9]
튜버큘린-자극된 PBMC 증식에 대한 인간화 항체의 활성
결과: 본 실험은 본 발명의 인간화 항체가 PBMC 증식에 대해 미리 외인성 항원에 의해 자극된 것보다 더 강한 자극 효과를 가지고 있음을 보여주며, 이런 특징은 종양 치료에 적용시 예기치 못한 효과를 갖는다.
시험 7.
U87MG
종양을 갖고 있는
마우스에서 종양 세포 성장에 대한 PD-L1 항체
HRP00052의
억제 효과
본 연구에서는, 인간 교모세포종 U87MG 세포를 면역결핍 마우스에 접종하였다. 종양이 형성된 후, 항-CD3 항체에 의해 활성화된 인간 PBMC를 종양 조직 내로 주입하여 교모세포종 U87MG 종양을 피하 주사한 마우스의 치료에서의 PD-L1 항체의 효과를 평가하였다.
2명의 자원자에 의해 제공된 혈액으로부터 PBMC를 단리하여 배양하고, 항-CD3 항체(Miltenyi Biotec, 130-093-387)로 활성화시켰다. U87MG 세포를 SCID 마우스(Vital River 11400700081219)의 우측 갈비뼈에 피하 접종하고, 2주 후에 40㎣ 이상의 종양 부피로서, 체중 또는 종양 크기가 너무 크거나 너무 작은 마우스는 폐기하였다. 남아 있는 마우스를 종양 부피에 따라서 그룹을 무작위적으로 나누었다. 2명의 자원자-유래 PBMC를 CD3 항체로 자극한 다음, 1:1의 비율로 혼합하여, 종양 조직에 주사하였다. 한편, 항체 또는 블랭크 벡터(5% 글루코오스 용액)의 피하 주사를 개시하였다. 투여는 각각 0일째, 7일째, 14일째 및 21일째, 총 4회 수행하였다.
결과는 표 10에 나타내었으며, 3 ㎎/㎏ 투여량의 PD-L1 항체 HRP00052가 인간 악성 신경교종 U87MG의 피하 종양의 성장을 유의적으로 억제할 수 있음을 보여주었다.
[표 10]
신경교종 U87MG가 피하 이식된 마우스의 치료에 있어서 PD-L1 항체의 효과
*: P<0.05, vs 블랭크 백터
SEQUENCE LISTING
<110> SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO.,LTD;
JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO.,LTD;
SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
<120> PD-L1 ANTIBODY, ANTIGEN-BINDING FRAGMENT THEREOF AND MEDICAL APPLICATION THEREOF
<130> 760058CPCT
<160> 40
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 2
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Immunogen:PD-L1 with His, PADRE tag:PD-L1(ECD)-PADRE-His6
<400> 2
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Gly Ser Gly Ala
210 215 220
Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala His His His His
225 230 235 240
His His
<210> 3
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> PD-L1 with FLAG and HIS tag(ECD immunogen):PD-L1(ECD)-Flag-His6
<400> 3
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Asp Tyr Lys Asp
210 215 220
Asp Asp Asp Lys His His His His His His
225 230
<210> 4
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> PD-L1 Fc fusion protein:PD-L1(ECD)-Fc
<400> 4
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 5
<211> 382
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> PD-1 Fc fusion protein:PD-1(ECD)-Fc
<400> 5
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe
20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala
100 105 110
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
115 120 125
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
130 135 140
Gln Phe Gln Thr Leu Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr
145 150 155 160
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
165 170 175
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
180 185 190
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
195 200 205
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
210 215 220
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
245 250 255
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
260 265 270
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
275 280 285
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
290 295 300
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
305 310 315 320
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
325 330 335
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
340 345 350
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
355 360 365
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 6
<211> 118
<212> PRT
<213> Murine 9-2 VH
<400> 6
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Ala Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ala Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 113
<212> PRT
<213> Murine 9-2 VL
<400> 7
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Val Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Ile Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Val Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 8
<211> 119
<212> PRT
<213> Murine 24D5 VH
<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Gln Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Ser
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 111
<212> PRT
<213> Murine 24D5 VL
<400> 9
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Thr Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is from N or T.
<400> 10
Asn Asp Tyr Trp Xaa
1 5
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 9-2 HCDR2
<400> 11
Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 9-2 HCDR3
<400> 12
Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> LCDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is selected from R or H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is selected from N or H
<400> 13
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr Xaa Ser Asn Gln Lys Xaa Ser Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 9-2 LCDR2
<400> 14
Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 9-2 LCDR3
<400> 15
Gln Gln Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 24D5 HCDR1
<400> 16
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 24D5 HCDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from H or G
<220>
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is selected from G or F
<400> 17
Arg Ile Xaa Pro Asn Ser Gly Xaa Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 24D5 HCDR3
<400> 18
Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 24D5 LCDR1
<400> 19
Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His Gly Thr His Leu Met His
1 5 10 15
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 24D5 LCDR2
<400> 20
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine 24D5 LCDR3
<400> 21
Gln Gln Ser Phe Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 22
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain variable region sequence of 9-2
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Asp
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized light chain variable region sequence of 9-2
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 24
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain variable region sequence of 24D5
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized light chain variable region sequence of 24D5
<400> 25
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 26
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region sequence of 9-2 after affinity maturation
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Asp
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Light chain variable sequence of 24D5 after affinity maturation 24D5
<400> 27
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr His
20 25 30
Ser Asn Gln Lys His Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 28
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region sequence of 24D5 after affinity maturation
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 29
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Light chain variable region sequence of 24D5 after affinity maturation
<400> 29
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 30
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy chain region sequence of HRP00049 9-2
<400> 30
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Asp
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 31
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> DNA sequence encoding heavy chain sequence of HRP00049 9-2
<400> 31
caggtgcaac tgcaggagag cggccccgga ctcgtgaaac cctcccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgagcggcgg cagcatcagc aacgactact ggacttggat caggcagcac 120
cccggcaaag gcctggagta catcggctac atcagctaca ccggctccac ctactacaac 180
cccagcctga agtccagggt gaccatcagc cgggacacca gcaagaacca gttcagcctg 240
aagctgagca gcgtgaccgc tgccgacaca gccgtgtact attgtgccag aagcggcgga 300
tggctggccc ctttcgacta ctggggcaga ggcaccctgg tgaccgtgag cagcgcttcc 360
accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccaccatg cccagcacct gaggctgctg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaatga 1338
<210> 32
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Light chain sequnece of HRP00049 9-2
<400> 32
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr His
20 25 30
Ser Asn Gln Lys His Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 33
<211> 663
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> DNA sequence encoding light chain sequence of HRP00049 9-2
<400> 33
gacatcgtga tgacccagag ccctgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60
atcaactgca agagcagcca gagcctgttc taccatagca accagaagca cagcctcgcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccaacccccc aagctgctga tctacggcgc cagcacaaga 180
gagagcggag tgcccgatag gttcagcggc agcggatccg gcaccgattt caccctgacc 240
atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacggctac 300
ccttacacct tcggcggcgg caccaaggtg gagatcaagc gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660
tga 663
<210> 34
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy chain sequence of HRP00052 24D5
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 35
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> DNA sequence encoding heavy chain sequence of HRP00052 24D5
<400> 35
caggtgcaac tggtgcagag cggtgccgag gtgaagaagc ctggcgcaag cgtgaaagtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcacc agctactgga tgcactgggt gaggcaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gatgggcagg atcgggccca acagtggttt cactagctac 180
aatgaaaagt tcaagaacag ggtaaccatg accagggaca cctccaccag cacagtgtat 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300
agcagctacg actacttcga ctattggggc cagggcacca ccgtgaccgt gagcagtgct 360
tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480
aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600
acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660
tatggtcccc catgcccacc atgcccagca cctgaggctg ctgggggacc atcagtcttc 720
ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780
gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020
cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200
ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1320
tccctgtctc tgggtaaatg a 1341
<210> 36
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Light chain of HRP00052 24D5
<400> 36
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 37
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> DNA sequence encoding light chain sequence of HRP00052 24D5
<400> 37
gacatcgtgc tgacccagag tcccgcctca cttgccgtga gccccggtca gagggccacc 60
atcacctgta gggccagcga gagcgtgagc atccacggca cccacctgat gcactggtat 120
caacagaaac ccggccagcc ccccaaactg ctgatctacg ccgccagcaa cctggagagc 180
ggcgtgcccg ccaggttcag cggctccggc agcggcaccg acttcaccct cactatcaac 240
cccgtggagg ccgaggacac cgccaactac tactgccagc agagcttcga ggaccccctg 300
accttcggcc agggcaccaa gctggagatc aagcgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttga 657
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR1 of murine 9-2
<400> 38
Asn Asp Tyr Trp Asn
1 5
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR2 of murine 24D5
<400> 39
Arg Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> LCDR1 of murine 9-2
<400> 40
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr Arg Ser Asn Gln Lys Asn Ser Leu
1 5 10 15
Ala
Claims (25)
- PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 있어서,
하기로부터 선택되는 CDR 영역 서열 중 어느 하나 또는 이의 돌연변이 서열을 포함하며:
서열번호 10-12, 서열번호 16-18로 표시되는 중쇄 가변영역 HCDR 서열; 및 서열번호 13-15, 서열번호 19-21로 표시되는 경쇄 가변영역 LCDR;
구체적으로는, 다음과 같고:
NDYWX1(서열번호 10) 또는 SYWMH(서열번호 16)로부터 선택되는 HCDR1;
YISYTGSTYYNPSLKS(서열번호 11) 또는 RI X4PNSG X5TSYNEKFKN(서열번호 17)으로부터 선택되는 HCDR2;
SGGWLAPFDY(서열번호 12) 또는 GGSSYDYFDY(서열번호 18)로부터 선택되는 HCDR3;
KSSQSLFYX2SNQKX3SLA(서열번호 13) 또는 RASESVSIHGTHLMH(서열번호 19)로부터 선택되는 LCDR1;
GASTRES(서열번호 14) 또는 AASNLES(서열번호 20)로부터 선택되는 LCDR2;
QQYYGYPYT(서열번호 15) 또는 QQSFEDPLT(서열번호 21)로부터 선택되는 LCDR3;
여기에서, X1은 N 또는 T로부터 선택되고, X2는 R 또는 H로부터 선택되며, X3은 N 또는 H로부터 선택되고, X4는 H 또는 G로부터 선택되며, X5는 G 또는 F로부터 선택되는 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변영역 HCDR 서열 또는 이의 돌연변이 서열을 포함하는 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 20 및 서열번호 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변영역 LCDR 서열 또는 이의 돌연변이 서열을 포함하는 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
항체 경쇄 가변영역이 쥣과(murine)의 κ 사슬로부터 유래되는 경쇄 FR 영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 λ-사슬로부터 유래되는 경쇄 FR 영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하며; 항체 중쇄 가변영역이 쥣과의 IgG1으로부터 유래되는 중쇄 FR 영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG2로부터 유래되는 중쇄 FR 영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG3으로부터 유래되는 중쇄 FR 영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제4항에 있어서,
쥣과-유래 FR 영역을 포함하는 항체 중쇄 가변영역이 서열번호 6, 8 또는 이의 돌연변이 서열로 이루어진 군으로부터 선택되고, 쥣과-유래 FR 영역을 포함하는 항체 경쇄 가변영역이 서열번호 7, 9 또는 이의 돌연변이 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제4항에 있어서,
항체 경쇄가 쥣과의 κ 사슬로부터 유래되는 경쇄 불변영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 λ 사슬로부터 유래되는 경쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하며; 항체 중쇄가 쥣과의 IgG1으로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG2로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체, 또는 쥣과의 IgG3으로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메릭 항체인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간화 항체 또는 이의 단편인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제8항에 있어서,
인간화 항체는 인간화 항체 9-2 또는 인간화 항체 24D5이고, 여기에서 인간화 항체의 중쇄 가변영역 상의 중쇄 FR 서열은 인간 생식세포 중쇄로부터 유래되며; 여기에서:
인간화 항체 9-2의 중쇄 가변영역 상의 중쇄 FR 서열은 인간 생식세포 중쇄 IGHV4-30-4*01과 hjh2의 조합 서열로부터 유래되고, 인간 생식세포 중쇄 IGHV4-30-4*01로부터의 FR1, FR2 및 FR3과 hjh2로부터의 FR4를 포함하고; 또는
인간화 항체 24D5의 중쇄 가변영역 상의 중쇄 FR 서열은 인간 생식세포 중쇄 GHV1-46*01과 hjh6.1의 조합 서열로부터 유래되고, 인간 생식세포 중쇄 IGHV1-46*01로부터의 FR1, FR2, FR3과 hjh6.1로부터의 FR4를 포함하는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항에 있어서,
인간화 항체 9-2의 중쇄 FR 서열은 0-10개의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 W47Y, V71R, G27Y, I48M, V67L, F78Y, S30T 및 Q39K로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지고, 더욱 바람직하게는 W47Y 및 V71R 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며; 여기에서 인간화 항체 24D5의 중쇄 FR 서열이 0-10개의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 T74K, R72V, M48I, M70L, R38Q, L83F, V68A 및 V79A로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항에 있어서,
인간화 항체의 중쇄 가변영역 서열은 하기와 같이 표시되는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
인간화 항체 9-2의 중쇄 가변영역 서열은 서열번호 22 또는 이의 변이체로 표시되고; 또는 상기 인간화 항체 24D5의 중쇄 가변영역 서열은 서열번호 24 또는 이의 변이체로 표시됨. - 제8항에 있어서,
인간화 항체는 인간화 항체 9-2 또는 인간화 항체 24D5이고, 여기에서 인간화 항체의 경쇄 가변영역 상의 경쇄 FR 서열은 인간 생식세포 경쇄로부터 유래되며, 여기에서:
인간화 항체 9-2의 경쇄 가변영역 상의 경쇄 FR 서열은 인간 생식세포 경쇄 IGKV4-1*01과 hjk4.1의 조합 서열로부터 유래되고, 인간 생식세포 경쇄 IGKV4-1*01로부터의 FR1, FR2 및 FR3과 hjk4.1로부터의 FR4를 포함하며;
인간화 항체 24D5의 경쇄 가변영역 상의 경쇄 FR 서열은 인간 생식세포 경쇄 IGKV7-3*01과 hjk2.1의 조합 서열로부터 유래되고, IGKV7-3*01로부터의 FR1, FR2 및 FR3과 hjk2.1로부터의 FR4를 포함하는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제12항에 있어서,
인간화 항체 9-2의 경쇄 FR 서열은 0-10개의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 P49S 아미노산 복귀-돌연변이를 가지고; 여기에서 인간화 항체 24D5의 경쇄 FR 서열은 0-10개의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지며, 바람직하게는 Y91F, T22S 및 G72E로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 가지거나, N85E 탈글리코실화 돌연변이가 도입된 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제12항에 있어서,
상기 인간화 항체의 경쇄 가변영역 서열이 하기와 같이 표시되는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
인간화 항체 9-2의 경쇄 가변영역 서열은 서열번호 23 또는 이의 변이체로 표시; 또는 인간화 항체 24D5의 경쇄 가변영역 서열은 서열번호 25 또는 이의 변이체로 표시됨. - 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 친화성 성숙 설계를 따른 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제15항에 있어서,
X1이 T이고, X2가 H이며, X3이 H이고, X4가 G이며, X5가 F인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
인간화 항체는 인간화 항체 9-2 또는 인간화 항체 24D5이고, 여기에서 인간화 항체의 가변영역 서열이 하기와 같이 표시되는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
인간화 항체 9-2의 중쇄 가변영역 서열이 서열번호 26으로 표시되고; 인간화 항체 9-2의 경쇄 가변영역 서열이 서열번호 27로 표시되며;
인간화 항체 24D5의 중쇄 가변영역 서열이 서열번호 28로 표시되고; 인간화 항체 24D5의 경쇄 가변영역 서열이 서열번호 29로 표시됨. - 제17항에 있어서,
인간화 항체의 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하고, 바람직하게는 인간 IgG2 또는 IgG4로부터 유래되는 중쇄 불변영역을 포함하며, 더욱 바람직하게는 F234A 및 L235A 돌연변이가 있는 IgG4 중쇄 불변영역을 포함하고; 인간화 항체의 경쇄는 인간 κ 사슬, 인간 λ 사슬로부터 유래되는 불변영역 또는 이의 변이체를 추가로 포함하는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제17항에 있어서,
인간화 항체 9-2는 서열번호 30으로 표시되는 중쇄 항체 서열, 및 서열번호 32로 표시되는 경쇄 항체 서열을 포함하고; 인간화 항체 24D5는 서열번호 34로 표시되는 중쇄 항체 서열, 및 서열번호 36으로 표시되는 경쇄 항체 서열을 포함하는 것인 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 치료학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 DNA 분자.
- 제21항에 따른 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제22항에 따른 발현 벡터로 형질전환시킨 숙주 세포로,
숙주 세포는 세균, 효모 및 포유동물의 세포로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 포유동물의 세포인 숙주 세포. - PD-L1 매개성 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 용도로,
여기에서 PD-L1 매개성 질병 또는 질환은 바람직하게는 암이고; 더욱 바람직하게는 PD-L1-발현 암이며; 가장 바람직하게는 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는 비소세포 폐암, 흑색종, 방광암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도. - PD-L1 매개성 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로,
방법은 치료학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 치료 유효량의 제20항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하며,
여기에서 질병 또는 질환은 바람직하게는 암이고; 더욱 바람직하게는 PD-L1-발현 암이고; 암은 바람직하게는 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종, 비소세포 폐암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 비소세포 폐암, 흑색종, 방광암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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