JP7093771B2 - プログラム死1リガンド1(pd-l1)結合タンパク質及びその使用方法 - Google Patents
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Description
[0001] 本願は、2016年7月7日に出願された米国仮特許出願第62/359,612号の利益を主張し、その全てが本明細書において全体として参照により明示的に援用される。
[0002] 本願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、本明細書によって全体として参照により援用される。2017年7月7日に作成された前記ASCII複製物は、名称が116983-5024_ST25.txtであり、サイズが101,943バイトである。
[0003] 養子細胞移入(ACT)は、患者の自己T細胞を拡大培養し、エキソビボで操作し、次に患者に再導入して反応、例えば抗腫瘍反応を作用させる治療手法である。腫瘍浸潤リンパ球(TIL)は、概して、腫瘍微小環境に見ることができる異種リンパ球集団を指す。TILを使用したACT療法の一般的な理論的根拠は、潜在的抗腫瘍能力のある細胞を免疫抑制性の腫瘍微小環境から取り出し、その細胞をインビトロで拡大培養し、次に拡大培養した細胞集団を腫瘍部位に戻して腫瘍細胞及び場合により血管内皮細胞など、腫瘍を維持する他の細胞標的を死滅させることにより、抗腫瘍免疫応答を亢進させることができるというものである。Lee and Margolin, Curr. Oncol. Rep. 2012; 14(5) 468-474。
[0006] 本開示は、プログラム死1リガンド1(PD-L1)に特異的に結合する抗原結合部分を含む抗体などのタンパク質を提供する。そのタンパク質をコードする核酸及びかかる核酸を含む細胞(例えば、遺伝子改変細胞傷害性リンパ球)も提供される。一部の実施形態において、主題の方法は、第1の細胞上のPD-L1と第2の細胞上のPD-1との間の相互作用を低下させることを含む。例えば、提供される方法及び組成物は、ACTによるか又はPD-L1に特異的に結合する主題のタンパク質の投与による固形腫瘍の治療など、ウイルス感染症及び癌の治療に使用され得る。
[0056] 本発明は、添付の図面と併せて読まれるときに以下の詳細な説明から最も良く理解され得る。図面には以下の図が含まれる。
[0078] 特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。かかる用語は、J. Sambrook and D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 4th Ed., 2012;F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002;B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 4th Ed., Garland, 2002;D. L. Nelson and M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed., W.H. Freeman & Company, 2004;及びHerdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004を含めた様々な標準的な参考文献に例示的に見出され、定義され、それらにおける文脈で使用されることが見出される。本発明の実施又は試験では、本明細書に記載されるものと同様の又は均等な任意の方法及び材料を使用し得るが、好ましい方法及び材料が記載される。
PD-L1に特異的に結合するタンパク質(例えば、抗体)
[00163] PD-L1に特異的に結合するタンパク質(例えば、抗体)、そのタンパク質をコードする核酸、及び主題のタンパク質及び/又は主題のタンパク質をコードする核酸を含む細胞が提供される。本開示全体を通じて、本明細書に記載されるとおりの抗原結合領域を含む「PD-L1に特異的に結合するタンパク質」は、「PD-L1結合タンパク質」とも称される。
を有する290aaのタンパク質である。PD-L1は、CD274及びB7-H1としても知られ、細胞、例えば腫瘍細胞の表面上に発現する。
軽鎖 - 抗体38A1
CDR1(CDR-L1):NIGRKI(配列番号2)
CDR2(CDR-L2):YDT(配列番号3)
CDR3(CDR-L3):QVWDTGSDHVV(配列番号4)
重鎖 - 抗体38A1
CDR1(CDR-H1):GFTFSNYA(配列番号6)
CDR2(CDR-H2):ISGSGGTT(配列番号7)
CDR3(CDR-H3):AKDWFRSSSPDAFDI(配列番号8)
一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。
軽鎖 - 抗体19H9
CDR1(CDR-L1):SGSIARKF(配列番号10)
CDR2(CDR-L2):ENN(配列番号11)
CDR3(CDR-L3):QSYDSSNVV(配列番号12)
重鎖 - 抗体19H9
CDR1(CDR-H1):GFTFSSYS(配列番号14)
CDR2(CDR-H2):INTAGDT(配列番号15)
CDR3(CDR-H3):VRERVEREYSGYDAFDI(配列番号16)
を有する。
[00183] 一部の実施形態において、記載される本組成物及び方法は、ヒトPD-1に約100pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約90pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約80pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約70pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約60pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約50pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約40pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約30pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約20pM以下のKDで結合する、ヒトPD-1に約10pM以下のKDで結合する、又はヒトPD-1に約1pM以下のKDで結合するPD-1阻害薬を含む。
核酸及びベクター
[00188] 主題のタンパク質(PD-L1に特異的に結合する)をコードする核酸が提供される。主題のタンパク質は、1つ以上の核酸によってコードされ得る。例えば、抗原結合部分の第1及び第2のポリペプチドが別個のポリペプチドである(即ち、互いに融合していない)場合、第1及び第2のポリペプチドは、同じ又は異なる核酸上にコードされ得る。一部の実施形態において、主題のPD-L1結合タンパク質(例えば、抗体、scFv、マキシボディ等)をコードする1つ以上の核酸は、発現ベクターに含まれる。一部の実施形態において、第1及び第2のポリペプチドは、同じベクターにコードされる。一部の実施形態において、第1及び第2のポリペプチドは、異なるベクターにコードされる。一部の実施形態において、第1のポリペプチドは、第1のベクターにコードされる。一部の実施形態において、第2のポリペプチドは、第2のベクターにコードされる。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、PD-L1結合タンパク質をコードする。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は、19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は、19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、同じベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、異なるベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖は、第1のベクターにコードされる。一部の実施形態において、軽鎖は、第2のベクターにコードされる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1を含み、前記重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9を含み、前記重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1を含み、前記重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00205] 本開示は、PD-L1に特異的に結合する主題のタンパク質を含む及び/又はそのタンパク質をコードする核酸(例えば、上記で考察したとおりの)を含む細胞を提供する。PD-L1に特異的に結合する主題のタンパク質をコードする核酸を含む細胞について、核酸は、エピソームに保持され得(例えば、プラスミドであり得る)、又は核酸はゲノムに組み込まれ得る。一部の実施形態において、第1及び第2のポリペプチドは、同じ核酸にコードされる。一部の実施形態において、第1及び第2のポリペプチドは、異なる核酸にコードされる。一部の実施形態において、第1のポリペプチドは、核酸にコードされる。一部の実施形態において、第2のポリペプチドは、核酸にコードされる。一部の実施形態において、核酸は、レンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、核酸は、PD-L1結合タンパク質をコードする。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、同じベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、異なるベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖は、第1のベクターにコードされる。一部の実施形態において、軽鎖は、第2のベクターにコードされる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00212] 一部の実施形態において、例えば本明細書に記載される任意の実施形態に関連した、本明細書に記載されるとおりのPD-L1に特異的に結合する主題のタンパク質(即ち主題のPD-L1結合タンパク質)は、1つ以上の検出可能標識を含む。種々の好適な検出可能標識が当該技術分野において公知であり、限定はされないが、放射性同位体、蛍光発光体、化学発光体、発色団、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害薬、発色団、色素、金属イオン、金属ゾル、リガンド(例えば、ビオチン、アビジン、ストレプアビジン又はハプテン)などが挙げられる。用語「蛍光発光体」は、検出可能な範囲の蛍光を呈することが可能な物質又はその一部分を指す。主題のPD-L1結合タンパク質の成分として使用するのに好適な検出可能標識の例としては、アフィニティータグ及び蛍光タンパク質(例えば、GFP、YFP、RFP、CFPなど)が挙げられる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1又は19H9である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
養子細胞移入
[00216] 養子細胞移入(ACT)は、極めて有効な形態の免疫療法であり、抗腫瘍活性を有する免疫細胞を癌患者に移入することを含む。ACTは、抗腫瘍活性を有するリンパ球のインビトロでの同定、それらの細胞のインビトロ拡大培養による増数、及び癌担持宿主へのそれらの注入が関わる治療手法である。養子移入に使用されるリンパ球は、切除された腫瘍の間質に由来し得る(腫瘍浸潤リンパ球又はTIL)。リンパ球はまた、それが抗腫瘍T細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作される場合、混合リンパ球腫瘍細胞培養(MLTC)でエンリッチされる場合、又は自己抗原提示細胞及び腫瘍由来ペプチドを使用してクローニングされる場合、血液に由来し得る。リンパ球の起源が注入を受ける癌担持宿主であるACTは、自己ACTと称される。米国特許出願公開第2011/0052530号は、主として転移性黒色腫に罹患している患者の治療に向けた、癌退縮を促進するための養子細胞療法の実施方法に関する(これらの方法に関してその全体が参照により援用される)。
[00219] 第1の細胞(例えば、腫瘍細胞などの癌細胞)上のPD-L1と別の細胞(例えば、T細胞などの免疫細胞)上のPD-1との間の相互作用を低下させる方法が提供される。かかる方法は、第1の細胞上のPD-L1を主題のPD-L1結合タンパク質(例えば、抗PD-L1抗体、抗PD-L1 scFV、抗PD-L1マキシボディ等)と接触させることを含み得る。ある場合には、(文脈に依存して)任意の大きさの低下が有用であり得る。ある場合には、PD-L1とPD-1との間の相互作用は、10%以上(例えば、20%以上、30%以上、50%以上、60%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、又は100%)低下する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1又は19H9である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
例えば本明細書に記載される任意の実施形態に関連した、本明細書に記載されるとおりの主題のPD-L1結合タンパク質を発現及び分泌する細胞傷害性リンパ球は、例えば、癌又は慢性感染症を治療することに関連する養子細胞移入方法において使用が見出される。
[00233] 対象、例えばヒト対象から細胞傷害性リンパ球を単離する多くの好適な方法が当該技術分野において公知であり、任意の好都合な方法を用いることができる。例えば、例えば本明細書に記載される任意の実施形態に関連した、本明細書に記載されるとおりの腫瘍浸潤リンパ球は、新鮮な患者生検標本から単離され得る。或いは、細胞傷害性リンパ球は、対象の末梢血から得られ得る。本明細書に記載される方法は、主としてACTに使用される自己細胞傷害性リンパ球に関連して記載されているが、以下で更に詳細に考察するとおり、一部の実施形態において細胞傷害性リンパ球は治療される対象以外の供給源から得られ得るか又は生成され得ることに留意しなければならない。
[00234] 例えば、本明細書に記載される任意の実施形態に関連した、本明細書に記載されるとおりの主題のPD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように細胞傷害性リンパ球を遺伝子改変することは、主題のPD-L1結合タンパク質をコードする核酸を細胞傷害性リンパ球に導入することを含み得る。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、第1及び第2のポリペプチドを含む。一部の実施形態において、第1及び第2のポリペプチドは、同じベクターにコードされる。一部の実施形態において、第1及び第2のポリペプチドは、異なるベクターにコードされる。一部の実施形態において、第1のポリペプチドは、第1のベクターにコードされる。これを達成する多くの方法が当該技術分野において公知であり、任意の好都合な方法を用いることができる(例えば、任意の好都合なベクター又はベクターの組み合わせ、例えばレトロウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又は他のベクターを例えば好適なパッケージング及びエンベローププラスミドと併せて使用する)。レンチウイルスベクターの調節エレメント、例えばプロモーターが細胞傷害性リンパ球における安定発現のため特別に選択され得る。例えば、最小限に刺激され且つ高度に活性化されたリンパ球での使用のためのマウス細胞ウイルス(MSCV)プロモーターを含むレンチウイルスベクターの使用について記載しているJones et al. Hum Gene Ther. 2009 Jun; 20(6): 630-640を参照されたい。一部の実施形態において、ベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、38A1又は19H9である。一部の実施形態において、ベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、38A1である。一部の実施形態において、ベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、19H9である。一部の実施形態において、ベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、1つ以上のベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、1つ以上のベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、1つ以上のベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、1つ以上のベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、1つ以上のベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、1つ以上のベクターによってコードされるPD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00241] 一部の実施形態において、トランスフェクション用のウイルスベクターは、当該技術分野において周知の任意の方法を用いて作製される。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、同じベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、異なるベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖は、第1のベクターにコードされる。一部の実施形態において、軽鎖は、第2のベクターにコードされる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00243] 一部の実施形態において、例えば細胞傷害性リンパ球を含めたT細胞がウイルスベクターで形質導入される(即ち、ウイルスベクターで遺伝子改変される)。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、遺伝子改変細胞傷害性リンパ球である。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、PD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、PD-L1結合タンパク質をコードするpMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、T細胞、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、19H9を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、T細胞、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、38A1を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、T細胞、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、PD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、同じベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、異なるベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖は、第1のベクターにコードされる。一部の実施形態において、軽鎖は、第2のベクターにコードされる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00245] 一部の実施形態において、本方法は、哺乳類から腫瘍組織試料を得ることを含み、ここで、腫瘍試料は、細胞傷害性リンパ球を含有するTILを含む。腫瘍組織試料は、限定はされないが、腫瘍生検又は剖検を含め、多くの供給源から得ることができる。腫瘍組織試料は、限定はされないが、本明細書に記載される癌のいずれかを含め、任意の癌から得られ得る。一部の実施形態において、癌は、黒色腫である。腫瘍組織試料は、任意の哺乳類から得られ得る。一部の実施形態において、腫瘍組織試料は、ヒトから得られる。一部の実施形態において、腫瘍組織試料は、腫瘍組織断片であり得る。腫瘍組織試料は、例えば、切削することによって断片化され、腫瘍組織断片が提供され得る。一部の実施形態において、代わりに又は加えて、腫瘍組織試料は、任意選択で、酵素的又は機械的に消化され得る。腫瘍組織試料の断片化に好適な酵素としては、限定はされないが、コラゲナーゼが挙げられる。一部の実施形態において、腫瘍組織試料は、消化なしに断片化される。腫瘍組織断片は、任意の好適なサイズであり得る。好ましくは、腫瘍組織断片は、約1mm3以下~約8mm3以上、約1mm3~約4mm3、約1mm3~約2mm3、又は約1mm3のサイズを有する。
[00248] 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)含有細胞傷害性リンパ球の作製は、概して二段階プロセスである:1)プレREP(Rapid Expansion:迅速拡大培養)段階、ここでは、RPMIなどの標準的な実験用培地で細胞を成長させて、照射フィーダー細胞などの試薬、及び抗CD3抗体でTILを処理し、所望の効果を実現させ;及び2)REP段階、ここでは、TIL含有細胞傷害性リンパ球を患者の治療に十分な規模の培養量で拡大培養する。REP段階にはcGMP(現行適正製造規範)グレードの試薬及び30~40Lの培養培地が必要である。しかしながら、プレREP段階は、実験用グレードの試薬を利用し得(その実験用グレードの試薬がREP段階の間に希釈除去されるという前提で)、TIL産生を向上させるため代替戦略を取り入れることが容易になり得る。従って、一部の実施形態において、本開示のTLRアゴニスト及び/又はペプチド又はペプチドミメティクスは、プレREP段階中に培養培地に含まれ得る。プレREP培養物には、一部の実施形態において、IL-2が含まれ得る。
[00253] TIL含有細胞傷害性リンパ球の拡大培養及び/又は遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の拡大培養(即ち、REP)によって遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の集団を提供することは、TIL含有細胞傷害性リンパ球をエキソビボで培養して、例えば対象(例えば、哺乳類を含む)に再導入するためのTIL含有細胞傷害性リンパ球の集団を提供することを含む。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、対象又は同種異系ドナーから白血球アフェレーシスによって単離された照射末梢血単核細胞(PBMC)(フィーダー細胞)、及びインターロイキン2(IL-2)、例えばヒトIL-2などの好適な試薬、及びOKT3(抗CD3抗体)を含有する好適な培地で培養される。PBMCの使用の代替例として、細胞傷害性リンパ球の拡大培養に人工抗原提示細胞、例えばヒトFc受容体CD32及びCD64を発現するように遺伝子改変された、従ってαCD3及びαCD28モノクローナル抗体に結合してそれを提示することができるK562細胞が使用され得る。かかる人工抗原提示細胞については、種々の共刺激分子を発現する人工抗原提示細胞を含め、例えばTurtle and Riddell Cancer J. 2010 Jul-Aug; 16(4): 374-381に記載されている。
[00276] 本発明の実施形態は、哺乳類における癌の退縮を促進する方法を提供し、この方法は、哺乳類から腫瘍組織試料を得ること;細胞培地が中に入った第1のガス透過性容器内で腫瘍組織試料を培養すること(即ち、プレREP);腫瘍組織試料から細胞傷害性リンパ球を得ること;照射した同種異系フィーダー細胞及び/又は照射した自己フィーダー細胞を使用して、細胞培地が中に入った第2のガス透過性容器内で細胞傷害性リンパ球の数を拡大すること(即ち、REP);及び拡大した数の細胞傷害性リンパ球を哺乳類に投与することを含む。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、腫瘍組織試料からの単離後、但し前記第1のガス透過性容器内での培養前に遺伝子改変される。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、前記第1のガス透過性容器内での培養後、但し前記第2のガス透過性容器内での培養前に遺伝子改変される。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、拡大した数の細胞傷害性リンパ球を哺乳類に投与する前に遺伝子改変される。例えば、米国特許出願公開第2017/0152478号に記載される方法及び本明細書に記載されるものを参照されたい。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、ベクターを使用して遺伝子改変される。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、19H9を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、38A1を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、PD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、同じベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖と軽鎖とは、異なるベクターにコードされる。一部の実施形態において、重鎖は、第1のベクターにコードされる。一部の実施形態において、軽鎖は、第2のベクターにコードされる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00309] 一部の実施形態において、本方法は、腫瘍組織試料からTIL及び/又は細胞傷害性リンパ球を得ることが容易になる任意の好適な方法によって腫瘍組織を培養することを更に含み得る。この点に関して、腫瘍組織を培養することは、複数の独立した培養、例えばマイクロ培養を樹立することを含み得る。例えば、腫瘍組織を培養することは、プレート、例えば24ウェルプレートにおいて腫瘍断片を培養することを含み得る。一部の実施形態において、腫瘍組織は、ガス透過性容器なしに培養される。
[0314] 遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の集団は、好適な数に拡大培養したところで、当該技術分野において公知の任意の好適な方法及び/又は装置を用いて対象に投与、例えば注入し得る。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、PD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、ウイルスベクターで遺伝子改変される。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、19H9を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、38A1を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、PD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00320] 一部の実施形態において、腫瘍浸潤リンパ球から得られた拡大培養細胞傷害性リンパ球を哺乳類に投与する前に、骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法が哺乳類に投与される。リンパ球枯渇の目的は、詳細には調節性T細胞及び恒常性サイトカインに関して競合する他の非特異的T細胞を除去することにより、注入されるリンパ球のための場所を作ることである。骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法は、任意の好適なかかる療法であり得、これは、当業者に公知の任意の好適な経路によって投与することができる。骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法は、特に癌が黒色腫(転移性であり得る)である場合、例えばシクロホスファミド及びフルダラビンの投与を含み得る。一部の実施形態において、シクロホスファミド及びフルダラビンの投与経路は静脈内である。同様に、任意の好適な用量のシクロホスファミド及びフルダラビンを投与することができる。好ましくは、特に癌が黒色腫である場合、約40~80mg/kg、例えば約60mg/kgのシクロホスファミドが約2日間投与され、その後、約15~35mg/m2、例えば約25mg/m2フルダラビンが約5日間投与される。
[00322] 一部の実施形態において、好適な療法には、本開示の遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の投与前に対象を1つ以上のリンパ球枯渇手段に曝露することが含まれることになる。リンパ球枯渇手段は、化学療法又は放射線療法の形態をとり得る。好適な化学療法手段には、例えば、シクロホスファミド及び/又はフルダラビンによる治療が含まれ得る。
[00326] 本開示の方法及び組成物による治療に好適な対象としては、限定はされないが、癌及び/又は慢性ウイルス感染症を有する(例えば、それを有すると診断されている)か又はそれを有するリスクがある者が挙げられる。本明細書に開示される方法及び組成物による治療が可能であり得る癌の種類としては、限定はされないが、転移性黒色腫、リンパ腫、白血病、及び膵臓又は脳由来の固形腫瘍が挙げられる。本明細書に開示される方法及び組成物による治療が可能であり得る慢性ウイルス感染症の種類としては、限定はされないが、エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症に伴う移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス、及びアデノウイルス感染症が挙げられる。C型及びB型肝炎ウイルスに感染した対象も、本明細書に開示される方法及び組成物による治療が可能であり得る。
[00332] 本開示に係る遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の作製方法は、上記に記載される単離、遺伝子改変、及び拡大培養ステップの1つ以上を含み得る。
[00334] 本開示は、例えば、(i)例えば本明細書に記載される任意の実施形態に関連した、主題のPD-L1結合タンパク質(例えば、scFV、マキシボディなど)、(ii)例えば本明細書に記載される任意の実施形態に関連した、本開示に係る主題のPD-L1結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の核酸(例えば、ベクター)、及び(iii)例えば本明細書に記載される任意の実施形態に関連した、本開示に係る(例えば、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物中の)1つ以上の遺伝子改変細胞(例えば、細胞傷害性リンパ球)から選択される、本開示の1つ以上の組成物を含むキットも提供する。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球がキットに含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質がキットに含まれる。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球がPD-L1結合タンパク質との組み合わせでキットに含まれる。一部の実施形態では、キット内の遺伝子改変細胞傷害性リンパ球である。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、遺伝子改変細胞傷害性リンパ球である。一部の実施形態において、細胞傷害性リンパ球は、PD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、ウイルスベクターで遺伝子改変される。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 38A1である(配列番号37;図11A、図16A)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLV4301G PDLV scFV 19H9である(配列番号38;図11B、図16B)。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、pMSCIVベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、19H9をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードする。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするレンチウイルスベースのベクターである。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、38A1をコードするpLEVベースのウイルスベクターである。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、19H9を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、38A1を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、TIL及び/又は細胞傷害性リンパ球は、PD-L1結合タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変される。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較して黒色腫においてより高い又は増加した結合能を呈する。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質を使用したフローサイトメトリーアッセイで検出されるPD-L1陽性細胞率を決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたPD-L1陽性細胞数を対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのフローサイトメトリーによって検出されるPD-L1陽性細胞率の増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、増加した結合能は、(i)蛍光標識で標識された又はそれによって検出可能なPD-L1結合タンパク質で標識されているPD-L1陽性細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーアッセイで決定すること、及び(ii)PD-L1結合タンパク質で得られたMFIを対照抗体と比較すること又は19H9と比較することによって測定され、ここで、対照抗体又は19H9と比較したときのPD-L1結合タンパク質でのフローサイトメトリーによる全細胞集団のMFIの増加が結合能の増加を示す(例えば、実施例3のアッセイを参照されたい)。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、38A1タンパク質は、19H9と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した生物学的機能を呈する。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1とPD-L1との会合の遮断が含まれる。一部の実施形態において、生物学的機能には、PD-1及びPD-L1シグナル伝達経路の抑制が含まれる。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、19H9タンパク質は、38A1と比較してジャーカット細胞においてより高い又は増加した分泌能を呈する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号2(CDR-L1)、配列番号3(CDR-L2)、及び配列番号4(CDR-L3)のCDRを含み、前記重重鎖は、配列番号6(CDR-H1)、配列番号7(CDR-H2)、及び配列番号8(CDR-H3)のCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、重鎖と軽鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む抗体又はその断片であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号10(CDR-L1)、配列番号11(CDR-L2)、及び配列番号12(CDR-L3)のCDRを含み、前記重鎖は、配列番号14(CDR-H1)、配列番号15(CDR-H2)、及び配列番号16(CDR-H3)を含むCDRを含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号1と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号5と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号1を含み、前記重重鎖は、配列番号5を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号17を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号18を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽鎖は、配列番号9と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含み、前記重鎖は、配列番号13と90%、95%、又は98%の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、軽鎖と重鎖とを含む単鎖Fv(scFv)であり、ここで、前記軽重鎖は、配列番号9を含み、前記重重鎖は、配列番号13を含む。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号19を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を更に含む(即ち、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、IgG1配列を更に含む(即ち、IgG1配列にコンジュゲートした)単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、PD-L1結合タンパク質は、配列番号20を含む単鎖Fv(scFv)である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、直接である。一部の実施形態において、コンジュゲーションは、リンカーを介する。
[00336] 上記に記載される本主題の態様は、実施形態を含め、単独又は組み合わせで、1つ以上の他の態様又は実施形態と共に有益であり得る。前述の記載を限定することなく、1~76の番号が付される本開示の特定の非限定的な態様を以下に提供する。本開示を読めば当業者に明らかであろうとおり、個々の付番された態様の各々は、先行する又は後続の個々の付番された態様のいずれかと共に用いられるか又は組み合わされ得る。これは、かかる態様の組み合わせ全てのサポートを提供することを意図し、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない:
1.PD-L1に特異的に結合し、且つ
(a)配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、又は
(b)配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
含む抗原結合部分を含み、但し、例外的に、第1及び/又は第2のポリペプチドの3つのCDRアミノ酸配列の各々が指定の配列番号と比べて2つ以下の保存的アミノ酸置換を含む、タンパク質。
2.抗原結合部分は、配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドと、配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドとを含む、1のタンパク質。
3.第1のポリペプチドは、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含み、且つ第2のポリペプチドは、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、2のタンパク質。
4.抗原結合部分は、配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドと、配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドとを含む、1のタンパク質。
5.第1のポリペプチドは、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含み、且つ第2のポリペプチドは、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含む、4のタンパク質。
6.第1のポリペプチドは、軽鎖であり、且つ第2のポリペプチドは、重鎖である、1~5のいずれかのタンパク質。
7.タンパク質は、単鎖抗体(scFv)であり、且つ第1及び第2のポリペプチドは、互いに直接又はリンカーを介して融合されている、1~6のいずれかのタンパク質。
8.scFvは、配列番号17又は配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む、7のタンパク質。
9.抗原結合部分に直接又はリンカーを介して融合された免疫グロブリンFcドメインを含むマキシボディである、1~8のいずれかのタンパク質。
10.免疫グロブリンFcドメインは、IgG1 Fcドメインである、9のタンパク質。
11.配列番号18又は配列番号20に示されるアミノ酸配列を含む、10のタンパク質。
12.免疫グロブリンFcドメインは、IgG4 Fcドメインである、9のタンパク質。
13.ヒト化抗体である、1~6のいずれかのタンパク質。
14.1~13のいずれか1つのタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
15.タンパク質をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されているプロモーターを含む、14の核酸。
16.プロモーターは、構成的プロモーターである、15の核酸。
17.プロモーターは、誘導性プロモーターである、15の核酸。
18.14~17のいずれか1つの核酸を含む細胞。
19.核酸は、細胞のゲノムに組み込まれる、18の細胞。
20.タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球である、18又は19の細胞。
21.細胞傷害性リンパ球は、T細胞である、20の細胞。
22.T細胞は、CD8+ T細胞である、21の細胞。
23.T細胞は、CD4+ Tヘルパー細胞である、21の細胞。
24.T細胞は、末梢血に由来する、21の細胞。
25.細胞傷害性リンパ球は、ナチュラルキラー(NK)細胞である、20の細胞。
26.NKは、末梢血に由来する、25の細胞。
27.細胞傷害性リンパ球は、対象からの腫瘍に由来する腫瘍浸潤リンパ球(TIL)である、20の細胞。
28.TILは、腫瘍からの抗原に特異的な受容体を含む、27の細胞。
29.細胞傷害性リンパ球は、ナイーブT細胞と比べて1つ以上の活性化抗原の増加した発現レベルを呈する、20~28のいずれかの細胞。
30.1つ以上の活性化抗原は、CD25、CD26、CD27、CD28、CD38、CD40L、CD69、CD134、CD137、BTLA、PD-1、HVEM、LIGHT、及びHLA-DRから選択される、29の細胞。
31.細胞傷害性リンパ球は、腫瘍関連抗原に特異的なT細胞受容体を含む、29又は30の細胞。
32.対象の腫瘍から単離された細胞傷害性リンパ球を、請求項14~17のいずれかの核酸を細胞傷害性リンパ球に導入することによって遺伝子改変することであって、遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合するタンパク質を発現及び分泌する、遺伝子改変することと、
遺伝子改変細胞傷害性リンパ球を拡大培養して遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の集団を作成することと、
遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の集団を対象に投与して腫瘍を治療することと
を含む方法。
33.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合するタンパク質を構成的に発現する、請求項32の方法。
34.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合するタンパク質を誘導的に発現する、請求項32の方法。
35.核酸は、細胞傷害性リンパ球のゲノムに組み込まれる、請求項32~34のいずれか1つの方法。
36.細胞傷害性リンパ球は、T細胞である、請求項32~35のいずれか1つの方法。
37.T細胞は、CD8+ T細胞である、請求項36の方法。
38.T細胞は、CD4+ Tヘルパー細胞である、請求項36の方法。
39.細胞傷害性リンパ球は、ナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項32~35のいずれか1つの方法。
40.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、腫瘍からの抗原に特異的な受容体を含む、請求項32~39のいずれか1つの方法。
41.遺伝子改変前に対象から細胞傷害性リンパ球を単離することを含む、請求項32~40のいずれか1つの方法。
42.前記タンパク質が、PD-L1に特異的に結合し、且つ
(a)配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、又は
(b)配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、
を含む抗原結合部分を含み、但し、例外的に、第1及び/又は第2のポリペプチドの3つのCDRアミノ酸配列の各々が指定の配列番号と比べて2つ以下の保存的アミノ酸置換を含む、請求項32~41のいずれか1つの方法。
43.抗原結合部分は、配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドと、配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドとを含む、請求項42の方法。
44.第1のポリペプチドは、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含み、且つ第2のポリペプチドは、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、請求項43の方法。
45.抗原結合部分は、配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドと、配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドとを含む、請求項42の方法。
46.第1のポリペプチドは、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含み、且つ第2のポリペプチドは、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含む、請求項45の方法。
47.第1のポリペプチドは、軽鎖であり、且つ第2のポリペプチドは、重鎖である、請求項42~46のいずれかの方法。
48.タンパク質は、単鎖抗体(scFv)であり、且つ第1及び第2のポリペプチドは、互いに直接又はリンカーを介して融合されている、請求項42~47のいずれかの方法。
49.scFvは、配列番号17又は配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む、請求項48の方法。
50.タンパク質は、抗原結合部分に直接又はリンカーを介して融合された免疫グロブリンFcドメインを含むマキシボディである、請求項42~49のいずれかの方法。
51.免疫グロブリンFcドメインは、IgG1 Fcドメインである、請求項50の方法。
52.タンパク質は、配列番号18又は配列番号20に示されるアミノ酸配列を含む、請求項51の方法。
53.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球を作製する方法であって、癌を有するか又は有すると疑われる対象から単離された細胞傷害性リンパ球を、請求項14~17のいずれかの核酸を細胞傷害性リンパ球に導入することによって遺伝子改変することであって、遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合するタンパク質を発現及び分泌する、遺伝子改変することを含む方法。
54.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合するタンパク質を構成的に発現する、請求項53の方法。
55.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合するタンパク質を誘導的に発現する、請求項53の方法。
56.細胞傷害性リンパ球をインビトロで拡大培養して、拡大培養された遺伝子改変細胞傷害性リンパ球の集団を提供することを含む、請求項53~55のいずれか1つの方法。
57.遺伝子改変前に対象から細胞傷害性リンパ球を単離することを含む、請求項53~56のいずれか1つの方法。
58.単離することは、対象の腫瘍から細胞傷害性リンパ球を単離することを含む、請求項57の方法。
59.単離することは、対象の末梢血から細胞傷害性リンパ球を単離することを含む、請求項57のいずれか1つの方法。
60.細胞傷害性リンパ球は、T細胞である、請求項53~59のいずれか1つの方法。
61.T細胞は、CD8+ T細胞である、請求項60の方法。
62.T細胞は、CD4+ Tヘルパー細胞である、請求項60の方法。
63.細胞傷害性リンパ球は、ナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項53~59のいずれか1つの方法。
64.核酸は、細胞傷害性リンパ球のゲノムに組み込まれる、請求項53~63のいずれか1つの方法。
65.細胞傷害性リンパ球は、ナイーブT細胞と比べて1つ以上の活性化抗原の増加した発現レベルを呈する、請求項53~64のいずれか1つの方法。
66.1つ以上の活性化抗原は、CD25、CD26、CD27、CD28、CD38、CD40L、CD69、CD134、CD137、BTLA、PD-1、HVEM、LIGHT、及びHLA-DRから選択される、請求項65の方法。
67.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、対象の腫瘍からの抗原に特異的なT細胞受容体を含む、請求項65又は請求項66の方法。
68.癌を有するか又は有すると疑われる個体を治療する方法であって、請求項1~13のいずれかに係るPD-L1に特異的に結合するタンパク質を個体に投与することを含む方法。
69.投与することは、タンパク質をコードする核酸を対象に導入することを含む、請求項68の方法。
70.投与することは、タンパク質を発現及び分泌する遺伝子改変細胞傷害性リンパ球を対象に導入することを含む、請求項68の方法。
71.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、タンパク質を構成的に発現する、請求項70の方法。
72.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、タンパク質を誘導的に発現する、請求項71の方法。
73.タンパク質の発現を誘導することを含む、請求項72の方法。
74.細胞傷害性リンパ球は、T細胞である、請求項70~73のいずれか1つの方法。
75.T細胞は、CD8+ T細胞である、請求項74の方法。
76.T細胞は、CD4+ Tヘルパー細胞である、請求項74の方法。
77.細胞傷害性リンパ球は、ナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項70~73のいずれか1つの方法。
78.細胞傷害性リンパ球は、ナイーブT細胞と比べて1つ以上の活性化抗原の増加した発現レベルを呈する、請求項70~77のいずれか1つの方法。
79.1つ以上の活性化抗原は、CD25、CD26、CD27、CD28、CD38、CD40L、CD69、CD134、CD137、BTLA、PD-1、HVEM、LIGHT、及びHLA-DRから選択される、請求項78の方法。
80.遺伝子改変細胞傷害性リンパ球は、対象の腫瘍からの抗原に特異的なT細胞受容体を含む、請求項78又は請求項79の方法。
81.第1の細胞上のPD-L1と第2の細胞上のPD-1との間の相互作用を低下させる方法であって、第1の細胞上のPD-L1を請求項1~13のいずれか1つのタンパク質と接触させることを含む方法。
82.第1及び第2の細胞は、個体におけるものであり、且つ接触させることは、請求項1~13のいずれかのタンパク質を個体に投与することを含む、請求項81の方法。
83.導入することは、全身投与を含む、請求項82の方法。
84.導入することは、局所投与を含む、請求項82の方法。
85.局所投与は、腫瘍内投与を含む、請求項84の方法。
86.個体は、癌を有する、請求項81~85のいずれかの方法。
87.個体は、固形腫瘍を有する、請求項87の方法。
[00337] 上記に提供される開示から理解し得るとおり、本開示は、幅広い適用を有する。従って、以下の実施例は、本発明の作製及び使用方法についての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らがその発明と考えるものの範囲を限定するよう意図するものでなく、また以下の実験が実施される全ての又は唯一の実験であることを意味するよう意図するものでもない。当業者は、本質的に同様の結果が得られるように変更又は修正し得る種々の重大でないパラメータを容易に認識するであろう。使用する数値(例えば、量、温度等)に関して、正確を期すよう努力しているが、幾らかの実験誤差及び偏差が考慮されなければならない。特に指示がない限り、部数は、重量部数であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、セルシウス度であり、及び圧力は、大気圧又はその近傍である。標準的な略称、例えばbp、塩基対;kb、キロベース;pl、ピコリットル;s又はsec、秒;min、分;h又はhr、時間;aa、アミノ酸;nt、ヌクレオチドなどが用いられ得る。
[00338] PD-L1に特異的な組換え抗体(ヒトIgGのヒトFcドメインに融合した抗PD-L1 scFV)を作成した。scFVファージディスプレイライブラリ(Viva Biotechnologies)を使用して、PD-L1に特異的なscFVを幾つか単離した。2つのscFVが天然PD-L1に結合し、38A1及び19H9と命名した。38A1-scFV、19H9-scFV及びFMC63-scFV(抗CD19 scFV陰性対照)をヒトIgG1のFcドメインに融合した(38A1-scFV-Fc、19H9-scFV-Fc及びFMC63-scFV-Fc)。多部位λファージ「Gateway」組換えを用いてこれらをレンチウイルス及びレトロウイルスプラスミドに構築した(例えば、図1を参照されたい)。各scFV配列を組換え部位attL1及びattR5に隣接させ、Geneart(Life Technologies)によって合成し、pMKにサブクローニングした。IgG1 Fcの配列を組換え部位attL5及びattL2に隣接させ、Geneart(Life Technologies)によって合成し、pMKにサブクローニングした。各scFVをレンチウイルスプラスミド(pLVU3pIRESeGFP;図2)又はレトロウイルスプラスミド(pMSCVIRESeGFP;図3)のいずれかにおいてIgG1-Fcと組み換えた。組み換えたコンストラクトは、scFV(38A1、19H9又はFMC63)がattB5組換え部位でIgG1-Fcに融合した融合物からなる。
ウイルス作製
[00343]方法ステップ:
1)5ml細胞培養培地が入った10mm組織培養プレートに5×106個のフェニックス細胞をプレーティングする。
2)抗PD-1 scFVを含有する10ug pLEV(レンチウイルスベクター)及び6ug pVSV-Gをリポフェクタミンを用いて細胞にトランスフェクトする。
3)60時間後、上清を回収し、70uMストレーナでろ過して15mlチューブに入れる。
[00344]方法ステップ:
1)12ウェルプレート内の2ml TIL培養培地中で1×106個のTILを300ng/mlの濃度の抗CD3で活性化する。
2)48時間後、TILを2つのウェルに分け、1mlの上清(ウイルス作製のステップ3からのもの)を8ug/mlの濃度のポリブレンと共に各ウェルに加える。
3)細胞を32℃において800×gで30分間遠心する。
4)ウイルスを含有する培地を取り出し、細胞ペレットを2mlの新鮮な完全培養培地で再懸濁し、細胞を24時間インキュベートする。
5)細胞を迅速拡大培養プロトコル(REP)を用いて増殖させる。
19H9は、より高い分泌能を呈する
[00345] 目標:抗PD-L1 ScFVクローン19H9と38A1について、それを過剰発現するジャーカット細胞の分泌能を比較すること。
[00347] 目標:EL4 PD-L1細胞を使用して抗PD-L1 ScFVクローン19H9及び38A1の結合親和性を調べること。
[00349] 目標:腫瘍細胞における抗PD-L1 ScFVの結合を確認すること。
[00351] 目標:抗PD-L1 ScFVの2つのクローン(19H9及び38A1)の生物学的機能を更に特徴付けること。
Claims (24)
- 対象における腫瘍の治療のための細胞傷害性リンパ球の集団であって、
前記細胞傷害性リンパ球の集団が、
対象の腫瘍から予め単離された細胞傷害性リンパ球を、PD-L1に特異的に結合するタンパク質をコードする核酸を前記細胞傷害性リンパ球に導入することによって遺伝子改変することと、ここで、遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合する前記タンパク質を発現及び分泌する;
前記遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球を拡大培養して遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球の集団を作成することと、
を含む方法から得られ、前記遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球の集団が前記対象に投与して前記腫瘍を治療するためのものであり、
前記核酸配列がコードする、PD-L1に特異的に結合する前記タンパク質が、
(a)配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、あるいは
(b)配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、
含む抗原結合部分を含む、細胞傷害性リンパ球の集団。 - 前記遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球が、PD-L1に特異的に結合する前記タンパク質を構成的に発現するか、又は、PD-L1に特異的に結合する前記タンパク質を誘導的に発現する、請求項1に記載の対象における腫瘍の治療のための細胞傷害性リンパ球の集団。
- 前記核酸が、前記細胞傷害性リンパ球のゲノムに組み込まれる、請求項1又は2に記載の対象における腫瘍の治療のための細胞傷害性リンパ球の集団。
- 前記細胞傷害性リンパ球が、T細胞、例えばCD8+ T細胞又はCD4+ Tヘルパー細胞であるか、あるいは前記細胞傷害性リンパ球がナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項1~3のいずれか一項に記載の対象における腫瘍の治療のための細胞傷害性リンパ球の集団。
- 前記遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球が、前記腫瘍からの抗原に特異的な受容体を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の対象における腫瘍の治療のための細胞傷害性リンパ球の集団。
- PD-L1に特異的に結合する前記タンパク質が、以下のタンパク質:
a)タンパク質であって、前記第1のポリペプチドが、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記第2のポリペプチドが、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、タンパク質;及び
b)タンパク質であって、前記第1のポリペプチドが、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記第2のポリペプチドが、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含む、タンパク質;
のうちの1つから選択され;
任意選択で、前記第1のポリペプチドが軽鎖であり、且つ前記第2のポリペプチドが重鎖であり、
更に任意選択で、前記タンパク質がヒト化抗体又は単鎖抗体(scFv)であり、前記単鎖抗体が、前記第1及び第2のポリペプチドであって、互いに直接又はリンカーを介して融合されている前記第1及び第2のポリペプチドを含み、また更に任意選択で、前記scFvが、配列番号17又は配列番号19に示されるアミノ酸配列を含み、また更に任意選択で、前記タンパク質が、前記抗原結合部分に直接又はリンカーを介して融合された免疫グロブリンFcドメインを含むマキシボディであり、任意選択で、前記免疫グロブリンFcドメインが、IgG1 Fcドメイン又はIgG4 Fcドメインであり、更に任意選択で、前記タンパク質が、配列番号18又は配列番号20に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の対象における腫瘍の治療のための細胞傷害性リンパ球の集団。 - 遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球を作製する方法であって、癌を有するか又は有すると疑われる対象から単離された細胞傷害性リンパ球を、以下に記載の核酸:
PD-L1に特異的に結合するタンパク質であって、
(a)配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、あるいは
(b)配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、
含む抗原結合部分を含むタンパク質をコードする核酸、
を前記細胞傷害性リンパ球に導入することによって遺伝子改変することであって、前記遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球は、PD-L1に特異的に結合する前記タンパク質を発現及び分泌する、遺伝子改変することを含む方法。 - 前記細胞傷害性リンパ球をインビトロで拡大培養して、拡大培養された遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球の集団を提供することを含み、任意選択で、前記遺伝子改変前に前記対象から前記細胞傷害性リンパ球を単離することを更に含み、
任意選択で、前記単離することが、前記対象の腫瘍又は末梢血から前記細胞傷害性リンパ球を単離することを含む、請求項7に記載の方法。 - 前記細胞傷害性リンパ球は、T細胞又はナチュラルキラー(NK)細胞であり、任意選択で、前記T細胞が、CD8+ T細胞又はCD4+ Tヘルパー細胞である、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記核酸は、前記細胞傷害性リンパ球のゲノムに組み込まれ、任意選択で、前記細胞傷害性リンパ球は、ナイーブT細胞と比べて1つ以上の活性化抗原の増加した発現レベルを呈し、前記1つ以上の活性化抗原が、CD25、CD26、CD27、CD28、CD38、CD40L、CD69、CD134、CD137、BTLA、PD-1、HVEM、LIGHT、及びHLA-DRから選択され、
更に任意選択で、前記遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球が、前記対象の腫瘍からの抗原に特異的なT細胞受容体を含む、請求項7~9のいずれか一項に記載の方法。 - PD-L1に特異的に結合するタンパク質であって、
(a)配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、あるいは
(b)配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド、
含む抗原結合部分を含む、タンパク質。 - 前記抗原結合部分が、配列番号2~4に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号6~8に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含み、任意選択で、前記第1のポリペプチドが、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記第2のポリペプチドが、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載のタンパク質。
- 前記抗原結合部分が、配列番号10~12に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び配列番号14~16に示される3つのCDRアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドを含み、任意選択で、前記第1のポリペプチドが、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記第2のポリペプチドが、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載のタンパク質。
- 前記第1のポリペプチドが軽鎖であり、且つ前記第2のポリペプチドが重鎖であり、
更に任意選択で、前記タンパク質がヒト化抗体又は単鎖抗体(scFv)であり、前記単鎖抗体が、前記第1及び第2のポリペプチドであって、互いに直接又はリンカーを介して融合されている前記第1及び第2のポリペプチドを含み、また更に任意選択で、前記scFvが、配列番号17又は配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む、請求項11~13のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記タンパク質が、前記抗原結合部分に直接又はリンカーを介して融合された免疫グロブリンFcドメインを含むマキシボディであり、任意選択で、前記免疫グロブリンFcドメインが、IgG1 Fcドメイン又はIgG4 Fcドメインであり、更に任意選択で、前記タンパク質が、配列番号18又は配列番号20に示されるアミノ酸配列を含む、請求項11~14のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 請求項11~15のいずれか一項に記載のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、任意選択で、前記核酸が、前記タンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列に作動可能に連結されているプロモーターを含み、任意選択で、前記プロモーターが、構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含む細胞であって、任意選択で、前記核酸が前記細胞のゲノムに組み込まれている、細胞。
- 前記細胞が、前記タンパク質を発現及び分泌するように遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球である、請求項17に記載の細胞。
- 前記細胞傷害性リンパ球が、T細胞、例えばCD8+ T細胞又はCD4+ Tヘルパー細胞であり、任意選択で、前記T細胞が末梢血に由来する、請求項18に記載の細胞。
- 前記細胞傷害性リンパ球が、ナチュラルキラー(NK)細胞であり、任意選択で、前記NK細胞が末梢血に由来する、請求項18に記載の細胞。
- 前記細胞傷害性リンパ球が、対象からの腫瘍に由来する腫瘍浸潤リンパ球(TIL)であり、前記TILが、前記腫瘍からの抗原に特異的な受容体を含む、請求項18に記載の細胞。
- 前記細胞傷害性リンパ球が、ナイーブT細胞と比べて1つ以上の活性化抗原の増加した発現レベルを呈し、任意選択で、前記1つ以上の活性化抗原が、CD25、CD26、CD27、CD28、CD38、CD40L、CD69、CD134、CD137、BTLA、PD-1、HVEM、LIGHT、及びHLA-DRから選択され、任意選択で、前記細胞傷害性リンパ球が、腫瘍関連抗原に特異的なT細胞受容体を含む、請求項18~21のいずれか一項に記載の細胞。
- 癌を有するか又は有すると疑われる個体を治療する方法に使用するための、請求項11~15のいずれか一項に記載のPD-L1に特異的に結合するタンパク質であって、任意選択で、前記が固形腫瘍であり、任意選択で、前記タンパク質が、前記タンパク質をコードする核酸として前記対象に投与するためのものであるか、あるいは更に任意選択で、前記タンパク質が、前記タンパク質を発現及び分泌する前記遺伝子改変された細胞傷害性リンパ球として、前記対象に投与するためのものであり、任意選択で、前記細胞傷害性リンパ球が、請求項18~22のいずれか一項に記載の細胞である、タンパク質。
- 個体の治療において第1の細胞上のPD-L1と第2の細胞上のPD-1との間の相互作用を低下させるための使用のための請求項11~15のいずれか一項に記載のタンパク質であって、任意選択で、前記タンパク質が全身投与又は局所投与のためのものであり、任意選択で、前記局所投与が、腫瘍内投与を含む、タンパク質。
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