JP6865688B2 - Ror1に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体 - Google Patents
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Description
本願は、2015年1月16日に出願された「Antibodies and Chimeric Antigen Receptors Specific for ROR1」という名称の米国仮出願第62/104,664号に基づく優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、電子形式の配列表と共に出願されている。この配列表は、2016年1月18日に作成されたサイズ215,631キロバイトの735042001740seqlist.txtという名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面において、ROR1結合分子、特に抗ROR1抗体(抗体フラグメントを含む)に関する。本開示はさらに、そのような抗体を含有する組換え受容体、例えばそのような抗体を含有するキメラ抗原受容体(CAR)に関する。本開示はさらに、そのような受容体および抗体を発現する遺伝子改変細胞、ならびに養子細胞療法におけるそれらの使用に関する。
受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)は、胚発生中は発現するが、正常成人細胞では一般に発現しない膜貫通受容体である。しかし、ROR1はさまざまな異なるがんとの関連において発現し、そこでは、腫瘍細胞の生存を助長するための細胞シグナリングに関与する。ROR1は一般に正常細胞には発現しないので、ROR1は、治療のための腫瘍特異的かつ/または腫瘍関連ターゲットである。抗ROR1抗体を含むさまざまなROR1結合分子が利用可能である。抗ROR1抗体部分を含有するキメラ抗原受容体およびそのようなキメラ受容体を発現する細胞も利用可能である。
ROR1結合分子(ポリペプチドを含む)、例えば抗ROR1抗体(抗原結合性抗体フラグメントを含む)、例えば単一ドメイン抗体(例えばVHのみ)、scFvフラグメントなどの一本鎖フラグメント、およびそのような抗体を含有するポリペプチド(融合タンパク質を含む)、受容体、例えば組換え受容体、例えば抗体を抗原認識構成成分として含有するキメラ抗原受容体(CAR)などのキメラ受容体が提供される。特定の態様において、抗体は、scFvをはじめとするヒト一本鎖フラグメントなどのヒト抗体である。
ROR1結合分子、例えば抗体(例えば重鎖可変(VH)領域や、scFvを含む一本鎖フラグメントなどの、抗原結合性抗体フラグメントを含む)、および組換え受容体、例えばそのような抗体およびフラグメントを含有するキメラ受容体、そのような抗体およびフラグメントをコードする核酸、ならびにこれらの抗体およびフラグメントを発現する、そしてこれらの抗体およびフラグメントを生産するための、細胞、例えば組換え細胞が提供される。本発明は、前記抗体およびフラグメントを発現しまたは含有する細胞を製造し使用する方法も提供する。
いくつかの局面では、ROR1結合分子、例えばROR1結合性ポリペプチドが提供される。そのような結合分子には、ヒトROR1タンパク質などのROR1タンパク質に特異的に結合する抗体(抗原結合性フラグメントを含む)が包含される。結合分子には、そのような抗体を含有するポリペプチド、例えばそのような抗体を含有する一本鎖細胞表面タンパク質、例えばキメラ抗原受容体などの組換え受容体も含まれる。
抗ROR1抗体(機能的抗体フラグメントを含む)が提供される。いくつかの態様において、抗体には、軽鎖抗原結合部位とペアを形成していなくても、かつ/または追加の抗体ドメインもしくは結合部位がなくても、ROR1に特異的に結合する能力を有する、可変重鎖を含有する単一ドメイン抗体であるものが含まれる。抗体には、単一ドメイン抗体のVHドメインまたはその抗原結合部位から構成される、多ドメイン抗体、例えばVHドメインおよびVLドメインを有するものも含まれる。いくつかの態様において、抗体には、scFvなどの、可変重鎖および可変軽鎖が含まれる。抗体には、ROR1(例えばヒトROR1)に特異的に結合する抗体が含まれる。ここに提供する抗ROR1抗体にはヒト抗体が含まれる。抗体には単離された抗体が含まれる。分子には単離された分子が含まれる。そのような抗体を含有する分子、例えば一本鎖タンパク質、融合タンパク質、および/または抗原受容体を含むキメラ受容体などの組換え受容体も提供される。
1 - Kabat et al.(1991)「Sequences of Proteins of Immunological Interest」5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al.,(1997)JMB 273, 927-948
いくつかの態様において、抗体、例えば抗ROR1抗体、例えば抗原結合性抗体フラグメントは、記載の重鎖および/もしくは軽鎖可変(VHまたはVL)領域配列またはその十分な抗原結合部分を含有する。いくつかの態様において、抗ROR1抗体、例えば抗原結合性抗体フラグメントは、記載のCDR-H1、CDR-H2および/またはCDR-H3を含有するVH領域配列またはその十分な抗原結合部分を含有する。いくつかの態様において、抗ROR1抗体、例えば抗原結合性抗体フラグメントは、記載のCDR-L1、CDR-L2および/またはCDR-L2を含有するVL領域配列または十分な抗原結合部分を含有する。いくつかの態様において、抗ROR1抗体、例えば抗原結合性抗体フラグメントは、記載のCDR-H1、CDR-H2および/またはCDR-H3を含有するVH領域配列を含有し、記載のCDR-L1、CDR-L2および/またはCDR-L2を含有するVL領域配列を含有する。ここに提供する抗体には、そのような配列に対して少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99%または約90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99%同一な配列を有するものが含まれる。
を含有する重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)を含むものであり、ここで、X1はD、V、Q、I、T、G、A、またはEであり; X2はS、F、N、R、G、T、Y、D、Q、M、K、I、L、またはPであり; X3はS、N、G、E、D、P、I、V、R、F、N、またはLであり; X4はY、R、V、G、S、P、E、A、またはLであり; X5はD、E、W、R、S、L、A、V、G、またはPであり; X6はA、W、S、E、G、Y、R、F、H、V、D、S、またはQであり; X7はF、Y、A、W、L、G、D、V、N、S、K、またはRであり; X8はF、Y、H、E、L、W、V、N、I、D、またはヌルであり; X9はF、L、V、S、E、W、G、P、Y、またはヌルであり; X10はS、E、L、Y、W、F、N、G、P、またはヌルであり; X11はY、V、L、F、I、W、N、またはヌルであり; X12はF、Y、W、またはヌルであり; X13はY、F、T、またはヌルであり; X14はFまたはヌルであり; X15はDまたはQであり;かつX16はI、Y、またはPである。いくつかのそのような態様において、該CDR-H3では、X1はDまたはVであり; X2はSまたはFであり; X3はS、N、G、またはEであり; X4はY、R、またはVであり; X5はD、E、W、またはRであり; X6はA、Y、S、またはEであり; X7はF、Y、またはAであり; X8はF、Y、H、またはヌルであり; X9はF、L、またはヌルであり; X10はSまたはヌルであり; X11はYまたはヌルであり; X12はFまたはヌルであり; X13はヌルであり; X14はヌルであり; X15はDであり;かつX16はIまたはYである。いくつかのそのような態様において、該CDR-H3では、X1はVまたはDであり; X2はSまたはFであり; X3はNまたはGであり; X4はYまたはRであり; X5はEまたはWであり; X6はYまたはGであり; X7はYであり; X8はFまたはYであり; X9はFまたはヌルであり; X10はヌルであり; X11はヌルであり; X12はヌルであり; X13はヌルであり; X14はヌルであり; X15はDであり;かつX16はYである。
を含有するCDR-H3を含むものであり、ここで、X1はDまたはVであり; X2はSまたはFであり; X3はS、N、G、またはEであり; X4はY、R、またはVであり; X5はD、E、W、またはRであり; X6はA、Y、S、またはEであり; X7はF、Y、またはAであり; X8はF、Y、H、またはヌルであり; X9はF、L、またはヌルであり; X10はSまたはヌルであり; X11はYまたはヌルであり; X12はFまたはヌルであり;かつX14はIまたはYである。
を含有するCDR-H3を含むものであり、ここで、X1はVまたはDであり; X2はSまたはFであり; X3はNまたはGであり; X4はYまたはRであり; X5はEまたはWであり; X6はYまたはGであり; X8はFまたはYであり;かつX9はFまたはヌルである。
を含有するCDR-H3を含むものであり、ここで、X1はVまたはDであり; X3はSまたはNであり; X5はDまたはEであり; X6はYまたはAであり; X7はFまたはYであり; X8はFまたはヌルであり;かつX10はIまたはYである。
を含有するCDR-H3を含むものであり、ここで、X2はSまたはNまたはRであり; X3はNまたはGであり; X4はYまたはGまたはSである。
を含有する重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)を含むものであり、ここで、X1はI、S、またはRであり; X3はN、S、またはKであり; X4はP、G、またはSであり; X5はKまたはヌルであり; X6はTまたはヌルであり; X7はS、D、またはNであり; X9はGまたはRであり; X10はSまたはTであり; X12はSまたはDであり; X13はYまたはHであり; X15はQ、D、またはAであり; X16はK、Y、またはPであり; X17はFまたはVであり;かつX18はQまたはKである。いくつかの態様において、該CDR-H2では、X1はSまたはRであり; X3はSまたはKであり; X4はGまたはSであり; X5はKまたはヌルであり; X6はTまたはヌルであり; X7はSまたはDであり; X9はGまたはRであり; X10はSまたはTであり; X12はDであり; X13はYまたはHであり; X15はDまたはAであり; X16はYまたはPであり; X17はFであり;かつX18はKである。
を含有するCDR-H2を含むものであり、ここで、X1はI、S、またはRであり; X3はN、S、またはKであり; X4はP、G、またはSであり; X5はKまたはヌルであり; X6はTまたはヌルであり; X7はS、D、またはNであり; X9はGまたはRであり; X10はSまたはTであり; X12はSまたはDであり; X13はYまたはHであり; X15はQ、D、またはAであり; X16はK、Y、またはPであり; X17はFまたはVであり;かつX18はQまたはKである。
を含有する軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含むものであり、ここで、X1はQ、A、またはKであり; X2はQ、V、A、またはSであり; X3はY、W、またはLであり; X4はE、D、K、またはNであり; X5はS、D、N、またはGであり; X6はL、T、S、D、R、またはYであり; X7はP、G、L、S、N、またはTであり; X8はD、S、N、またはヌルであり; X9はH、G、L、またはヌルであり; X10はY、P、V、R、H、またはLであり;かつX11はT、V、S、またはMである。いくつかの態様において、該CDR-L3では、X1はQまたはAであり; X2はQ、V、またはAであり; X3はYまたはWであり; X4はEまたはDであり; X5はSまたはDであり; X6はL、T、またはSであり; X7はP、G、またはLであり; X8はD、S、またはヌルであり; X9はH、G、またはヌルであり; X10はY、P、またはVであり;かつX11はTまたはVである。
を含有する軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含むものであり、ここで、X1はQまたはAであり; X2はQ、V、またはAであり; X3はYまたはWであり; X4はEまたはDであり; X5はSまたはDであり; X6はL、T、またはSであり; X7はP、G、またはLであり; X8はD、S、またはヌルであり; X9はH、G、またはヌルであり; X10はY、P、またはVであり;かつX11はTまたはVである。
を含有する軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)を含むものであり、ここで、X1はQ、G、またはSであり; X2はAまたはGであり; X4はQ、N、またはSであり; X5はSまたはヌルであり; X6はNまたはヌルであり; X7はDまたはIであり; X8はIまたはGであり; X10はNまたはEであり; X11はYまたはSであり; X12はLまたはVであり;かつX13はNまたはYである。
に示す配列を有するもの、または同配列からなるものが含まれる。さらに例示的なリンカーには、
に示す配列を有するもの、または同配列からなるものも含まれる。
いくつかの局面において、ここに提供する抗体は、1つまたは複数の指定された機能的特徴、例えば、特定エピトープ(例えばリファレンス抗体などの他の抗体によって特異的に結合されるものと類似するまたはオーバーラップするエピトープ)への結合、結合に関してリファレンス抗体などの他の抗体と競合する能力、および/または特定の結合アフィニティーなどといった結合特性を有する。
のCDR-H1配列、
(SEQ ID NO:88に示すもの)のCDR-H2配列、
のCDR-H3配列、
のCDR-L1配列、
のCDR-L2配列、および/または
のCDR-L3配列を含有する抗体であることができる。いくつかの態様において、リファレンス抗体は、SEQ ID NO:84に示すアミノ酸の配列を含むscFvである。
のCDR-H1配列、
(SEQ ID NO:117に示すもの)のCDR-H2配列、
のCDR-H3配列、
のCDR-L1配列、
のCDR-L2配列、および/または
のCDR-L3配列を含有する抗体であることができる。いくつかの態様において、リファレンス抗体はscFv型の抗体2A2である。
いくつかの態様において、抗体は、イムノコンジュゲートであるか、イムノコンジュゲートの一部であり、ここでは、抗体が1つまたは複数の異種分子、例えば限定するわけではないが、細胞毒性作用物質、イメージング作用物質にコンジュゲートされている。細胞毒性作用物質には、放射性同位体(例えばAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体);化学療法剤(例えばメトトレキサート、アドリアマイシン(adriamicin)、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド)、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他のインターカレート剤);成長阻害性作用物質;酵素およびそのフラグメント、例えば核酸分解酵素;抗生物質;毒素、例えば低分子量毒素または酵素活性毒素などがあるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、抗体は、1つまたは複数の細胞毒性作用物質、例えば化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害性作用物質、毒素(例えば細菌、真菌、植物、もしくは動物由来のタンパク質毒素、酵素活性毒素、またはそれらのフラグメント)、または放射性同位体にコンジュゲートされる。
一定の態様において、ROR1結合分子、例えば抗体またはそれを含有するキメラ受容体などのポリペプチドは、多重特異性である。多重特異性結合分子には、例えば二重特異性抗体などの多重特異性抗体が含まれる。多重特異性結合パートナー、例えば抗体は、同じ抗原中にあっても異なる抗原中にあってもよい少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有する。一定の態様では、結合特異性の一方がROR1に対する特異性であり、他方が別の抗原に対するものである。一定の態様において、二重特異性抗体はROR1の2つの異なるエピトープに結合しうる。二重特異性抗体は、ROR1を発現する細胞に細胞毒性作用物質を局在化させるためにも使用しうる。二重特異性抗体は完全長抗体または抗体フラグメントとして調製することができる。多重特異性抗体には、多重特異性一本鎖抗体、例えばダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディ、タンデムジ-scFv、およびタンデムトリ-scFvが含まれる。抗体を含有する多重特異性キメラ受容体、例えば多重特異性CARも提供される。抗体またはそれを含むポリペプチドを含有する多重特異性細胞、例えば抗ROR1抗体を含む細胞表面タンパク質と、異なる抗原またはROR1上の異なるエピトープに結合する追加の細胞表面タンパク質、例えば追加のキメラ受容体とを含有する細胞も提供される。
一定の態様において、抗体は、本明細書に記載する抗体の配列と比較して、1つまたは複数のアミノ酸変異、例えば置換、欠失、挿入、および/または突然変異を含む。例示的変異体には、抗体の結合アフィニティーおよび/または他の生物学的特性を改良するために設計されたものが含まれる。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適当な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製しうる。そのような修飾には、例えば抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/または抗体のアミノ酸配列への挿入、および/または抗体のアミノ酸配列内での残基の置換が含まれる。最終コンストラクトが所望の特徴、例えば抗原結合性を有する限り、欠失、挿入、および置換を自由に組み合わせて最終コンストラクトに到達することができる。
一定の態様では、例えばアミノ酸配列を改変することによって1つまたは複数のグリコシル化部位を除去または挿入することにより、かつ/または例えば一定の細胞株を使ってグリコシル化部位に取り付けられるオリゴ糖を修飾することにより、抗体を改変することで、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させる。
ここに提供する結合分子、例えばROR1結合分子は、組換え受容体、例えば、提供された抗体のうちの1つを含むようなものである。この受容体は、ROR1に特異的に結合する抗原受容体および他のキメラ受容体などの組換え受容体、例えばここに提供する抗ROR1抗体(例えば抗体フラグメント)を含有する受容体が含まれる。抗原受容体には、機能的非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)が含まれる。また、組換え受容体を発現する細胞、ならびに養子細胞療法におけるその使用、例えばROR1発現と関連する疾患および障害の処置におけるその使用も提供する。
細胞、例えば工学的に改変された抗原受容体を含有する細胞、例えば本明細書に記載する抗ROR1抗体またはフラグメントを含む細胞外ドメインを含有するものも提供される。そのような細胞の集団、そのような細胞を含有しかつ/またはそのような細胞が濃縮された組成物、例えばROR1結合分子を発現する細胞が、組成物中の全細胞またはT細胞もしくはCD8+もしくはCD4+細胞などの一定タイプの細胞の少なくとも50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99パーセントまたはそれ以上を占めるものも提供される。本組成物には、例えば養子細胞療法のための、薬学的組成物および投与のための製剤が含まれる。また、対象、例えば患者に細胞および組成物を投与するための治療方法も提供される。
また、抗体を含む受容体などの結合分子を発現させるための、そしてまた、そのような結合分子を発現する遺伝子改変細胞を生産するための方法、核酸、組成物、およびキットも提供する。遺伝子改変では、一般に、組換え構成成分または工学的に改変された構成成分をコードする核酸が、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換などによって、細胞に導入される。
いくつかの態様において、工学的に改変された細胞の調製は、1つまたは複数の培養および/または調製工程を含む。ROR1結合分子、例えばCARを導入するための細胞は、生物学的試料などの試料、例えば対象から得られるものまたは対象に由来するものから単離しうる。いくつかの態様において、細胞の単離源となる対象は、疾患または状態を有する者、または細胞療法の必要がある者、または細胞療法が施行される予定である者である。対象は、いくつかの態様において、特定の治療的介入を必要とするヒト、例えばその治療のために細胞が単離され、処理され、かつ/または工学的に改変されている養子細胞療法を必要とするヒトである。
また、ROR1結合分子および工学的に改変された細胞を含む組成物(薬学的組成物および薬学的製剤を含む)、ROR1が発現する疾患、状態、および障害の処置などにおける、前記分子および前記組成物の使用方法、ならびに前記分子および前記組成物の使用、ならびに/または検出、診断、および予後方法も提供する。
ROR1結合分子、例えば抗体もしくはキメラ受容体、および/または前記分子を発現する工学的に改変された細胞を含む薬学的製剤が提供される。薬学的組成物および製剤は一般に、1つまたは複数の随意の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも1つの追加治療作用物質を含む。
また、ROR1結合分子(抗ROR1抗体、例えば抗体フラグメント、およびキメラ受容体のようなものを含むタンパク質を含む)および/または組換え受容体を発現する工学的に改変された細胞を投与する方法およびそれらの使用、例えば治療的および予防的使用も提供する。そのような方法および使用には、例えば、ROR1を発現するかROR1発現に関連する疾患、状態または障害を有し、かつ/または細胞もしくは組織がROR1を発現、例えば特異的に発現する対象に、分子、細胞またはそれらを含む組成物を投与することを伴う治療的方法および治療的使用が含まれる。いくつかの態様において、分子、細胞、および/または組成物は、疾患または障害の処置を達成するために、有効量で投与される。使用には、前述の方法および処置における結合分子、CAR、抗体および細胞の使用、前述の治療方法を実行するための医薬の調製における抗体および細胞の使用が含まれる。いくつかの態様において、方法は、疾患または状態を有するか、それらを有すると疑われる対象に、抗体もしくは細胞またはそれらを含む組成物を投与することによって実行される。いくつかの態様において、本方法は、それによって、対象における疾患または状態または障害を処置する。
また、ROR1の検出、例えばROR1発現と関連する疾患の診断および/または予後予測のために、ここに提供する結合分子、例えば抗体の使用を伴う方法も提供する。本方法は、いくつかの態様において、生物学的試料を抗体と共にインキュベートし、かつ/または抗体を対象に投与する工程を含む。一定の態様において、生物学的試料は、細胞または組織、例えば腫瘍もしくはがん組織を含む。一定の態様において、接触は、ROR1への抗ROR1抗体の結合、抗ROR1抗体とROR1との間に複合体が形成されるかどうかを許容する条件下で行われる。そのような方法はインビトロ法またはインビボ法でありうる。一態様において、抗ROR1抗体は、例えばROR1が患者を選択するためのバイオマーカーである場合に、抗ROR1抗体または工学的に改変された抗原受容体による治療法に適格である対象を選択するために使用される。
また、ここに提供する結合分子、例えば抗体およびCAR、ならびに/または遺伝子改変細胞、ならびに/または組成物を含有する製造物品も提供する。製造物品は、容器、および容器上のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含みうる。適切な容器として、例えば瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、さまざまな素材で形成されうる。容器は、いくつかの態様では、単独の組成物、または前記状態を処置、防止および/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせされた組成物を保持する。いくつかの態様において、容器は無菌アクセスポートを有する。例示的容器として、静脈内溶液バッグ、バイアル、例えば注射針で突き刺すことができる栓を有するものが挙げられる。ラベルまたは添付文書は、本組成物がROR1発現疾患もしくは状態またはROR1関連疾患もしくは状態を処置するために使用されることを示しうる。製造物品は、(a)本抗体または工学的に改変された抗原受容体を含む組成物が入っている第1容器と、(b)細胞毒性剤または他の形の治療剤などのさらなる作用物質を含む組成物が入っている第2容器とを含みうる。製造物品は、特定の状態を処置するために本組成物を使用できることを示す添付文書を、さらに含みうる。これに代えて、またはこれに加えて、製造物品は、薬学的に許容される緩衝液を含む別の容器または同じ容器をさらに含みうる。製造物品はさらに、他の材料、例えば他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、および/またはシリンジなどを含みうる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性: Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性: Asp、Glu;
(4)塩基性: His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残渣: Gly、Pro;
(6)芳香族: Trp、Tyr、Phe。
本明細書において提供する態様には、次に挙げるものがある。
1.
SEQ ID NO:22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71もしくは174に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3);または
SEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208もしくは209に示す重鎖可変(VH)配列内に含まれるCDR-H3
を含む重鎖可変(VH)領域
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
2.
SEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208または209に示す重鎖可変(VH)領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含むVH領域
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
3.
SEQ ID NO:8、10、13、15、17、または19に示す重鎖可変(VH)領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含むVH領域
を含む、態様2記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
4.
VH領域が、
SEQ ID NO:92、93、94、109または110に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)
を含む、態様2または態様3記載の抗体またはフラグメント。
5.
VH領域が、
SEQ ID NO:22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71もしくは174に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3);または
SEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208もしくは209に示すVH配列内に含まれるCDR-H3
を含む、態様2〜4のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
6.
VH領域が、
SEQ ID NO:22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71もしくは174に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3);または
SEQ ID NO:8、10、13、15、17、もしくは19に示すVH配列内に含まれるCDR-H3
を含む、態様2〜5のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
7.
VH領域が、
SEQ ID NO:22、29、35もしくは52に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3);または
SEQ ID NO:10、13、15もしくは19に示すVH配列内に含まれるCDR-H3
を含む、態様2〜6のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
8.
VH領域が、
SEQ ID NO:72に示すアミノ酸配列を含むCDR-H3、またはSEQ ID NO:85に示すVH配列内に含まれるCDR-H3
を含む、態様2または態様3記載の抗体またはフラグメント。
9.
VH領域が、
SEQ ID NO:95もしくは97に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1);および/または
SEQ ID NO:96もしくは98に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)
を含む、態様1〜8のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
10.
VH領域が、
SEQ ID NO:20、27、33、155、156、157、158、159、160、161、162もしくは163に示すアミノ酸配列を含み、かつ/またはSEQ ID NO:269、270、271、272、273、274、275、276、278もしくは279に示すアミノ酸配列を含み、かつ/またはSEQ ID NO:75、77、79、280、281、282、283、284、285、286、287、288もしくは289に示すアミノ酸配列を含む、重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、および/またはSEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208もしくは209に示すVH配列内に含まれるCDR-H1;ならびに/あるいは
SEQ ID NO:21、26、28、34、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173もしくは318に示すアミノ酸配列を含み、かつ/またはSEQ ID NO:291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302もしくは303に示すアミノ酸配列を含み、かつ/またはSEQ ID NO:304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316もしくは317に示すアミノ酸配列を含む、重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)、および/またはSEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208もしくは209に示すVH配列内に含まれるCDR-H2
を含む、態様1〜9のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
11.
VH領域が、
SEQ ID NO:20、27、もしくは33に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)および/またはSEQ ID NO:8、10、13、15、17、もしくは19に示すVH配列内に含まれるCDR-H1;ならびに/あるいは
SEQ ID NO:21、26、28、もしくは34に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)および/またはSEQ ID NO:8、10、13、15、17、もしくは19に示すVH配列内に含まれるCDR-H2
を含む、態様1〜10のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
12.
VH領域が、
SEQ ID NO:20、27、もしくは33に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)および/またはSEQ ID NO:10、13、15もしくは19に示すVH配列内に含まれるCDR-H1;ならびに/あるいは
SEQ ID NO:26、28、もしくは34に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)および/またはSEQ ID NO:10、13、15もしくは19に示すVH配列内に含まれるCDR-H2
を含む、態様1〜11のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
13.
重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変(VH)領域を含む抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
CDR-H1が、SEQ ID NO:20、27、33、75、77、79、155、156、157、158、159、160、161、162、163、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278もしくは279に示すアミノ酸配列を含み;
CDR-H2が、SEQ ID NO:21、26、28、34、80、81、82、83、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303もしくは318に示すアミノ酸配列を含み;かつ/または
CDR-H3が、SEQ ID NO:22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71もしくは174に示すアミノ酸配列を含む、
抗体またはその抗原結合性フラグメント。
14.
CDR-H1が、SEQ ID NO:20、27、もしくは33に示すアミノ酸配列を含み、
CDR-H2が、SEQ ID NO:21、26、28、もしくは34に示すアミノ酸配列を含み;かつ/または
CDR-H3が、SEQ ID NO:22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70もしくは71に示すアミノ酸配列を含む、
態様11記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
15.
CDR-H3が、アミノ酸配列:
を含む、態様1、4〜7および9〜14のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
16.
重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変(VH)領域を含み、
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:20、21、および22の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:20、26、および22の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:27、28、および29の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および35の配列を含むか;または
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および52の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:27、164および45の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:27、164および68の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:27、164および64の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:27、164および66の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、318、および35の配列を有するか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34および70の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および55の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および53の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および56の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および61の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および59の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、171、および60の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:155、34、および35の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:156、34、および35の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:162、170、および50の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:162、170、および51の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:161、169、および54の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:159、167、および57の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:160、168、および58の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:158、166、および62の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:158、166および63の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:158、166および65の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:157、165および67の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:163、173および69の配列を含むか;または
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:160、172、71の配列を含むか;または
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:160、172、174の配列を含む、
態様1〜7および9〜15のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
17.
重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変(VH)領域を含み、
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:20、21、および22の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:20、26、および22の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:27、28、および29の配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および35の配列を含むか;または
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および52の配列を含む、
態様1〜7および9〜16のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
18.
SEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208または209に示す重鎖可変(VH)領域アミノ酸配列内に含まれる重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
19.
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ、SEQ ID NO:8、10、13、15、17、または19に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3のアミノ酸配列を含む、態様18記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
20.
VH領域が、SEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208または209に示すアミノ酸配列のフレームワーク領域1(FR1)、FR2、FR3、および/またはFR4に対してそれぞれ少なくとも90%の配列同一性を含むFR1、FR2、FR3、および/またはFR4を含む、態様1〜19のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
21.
VH領域が、SEQ ID NO:8、10、13、15、17または19に示すアミノ酸配列のフレームワーク領域1(FR1)、FR2、FR3、および/またはFR4に対してそれぞれ少なくとも90%の配列同一性を含むFR1、FR2、FR3、および/またはFR4を含む、態様1〜20のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
22.
VH領域が、SEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208または209に示すアミノ酸の配列を含む、態様1〜7および9〜21のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
23.
VH領域が、SEQ ID NO:8、10、13、15、17、または19に示すアミノ酸の配列を含む、態様1〜7および9〜22のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
24.
VH領域が、SEQ ID NO:8または10に示すアミノ酸の配列を含む、態様23記載の抗体またはフラグメント。
25.
VH領域が、それぞれSEQ ID NO:20、26、および22に示すCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ/あるいは
VH領域が、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸の配列を含む、
態様1〜7および9〜24のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
26.
VH領域が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および52に示すCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ/あるいは
VH領域が、SEQ ID NO:10に示すアミノ酸の配列を含む、
態様1〜7および9〜24のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
27.
VH領域が、それぞれSEQ ID NO:33、34、および35に示すCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ/あるいは
VH領域が、SEQ ID NO:13に示すアミノ酸の配列を含む、
態様1〜7および9〜24のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
28.
VH領域が、それぞれSEQ ID NO:27、28、および29に示すCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ/あるいは
VH領域がSEQ ID NO:15に示すアミノ酸の配列を含む、
態様1〜7および9〜24のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
29.
軽鎖可変(VL)領域を含まず、CDR-L1、CDR-L2、および/もしくはCDR-L3を含まず、かつ/またはVH領域だけを含む単一ドメイン抗体(sdAb)である、態様1〜28のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
30.
VH領域だけを含むsdAbである、態様1〜29のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
31.
軽鎖可変(VL)領域をさらに含む、態様1〜28のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
32.
VL領域が、SEQ ID NO:14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247または248に示すVL領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含む、態様31記載の抗体またはフラグメント。
33.
VL領域が、SEQ ID NO:14、16、または18に示すVL領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含む、態様31または態様32記載の抗体またはフラグメント。
34.
VL領域が、SEQ ID NO:99または100に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含む、態様31〜33のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
35.
VL領域が、SEQ ID NO:25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232または233に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含む、態様31〜34のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
36.
VL領域が、SEQ ID NO:25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48または49に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含む、態様31〜35のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
37.
VL領域が、SEQ ID NO:101に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)および/またはSEQ ID NO:102に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2)を含む、態様31〜36のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
38.
VL領域が、
SEQ ID NO:23、30、36、210、211、212、213、214、215、217、216、218、219もしくは220に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、および/またはSEQ ID NO:14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247もしくは248に示すVL配列内に含まれるCDR-L1;ならびに/あるいは
SEQ ID NO:24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230もしくは231に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2)、および/またはSEQ ID NO:14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247もしくは248に示すVL配列内に含まれるCDR-L2
を含む、態様31〜38のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
39.
VL領域が、
SEQ ID NO:23、30、もしくは36に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、および/またはSEQ ID NO:14、16、もしくは18に示すVL配列内に含まれるCDR-L1;ならびに/あるいは
SEQ ID NO:24、31、もしくは37に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2)、および/またはSEQ ID NO:14、16、もしくは18に示すVL配列内に含まれるCDR-L2
を含む、態様31〜38のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
40.
VL領域が、
SEQ ID NO:23、30、36、210、211、212、213、214、215、217、216、218、219または220に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1);
SEQ ID NO:24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230または231に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2);および
SEQ ID NO:25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232または233に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)
を含む、態様31〜39のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
41.
VL領域が、
SEQ ID NO:23、30、または36に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1);
SEQ ID NO:24、31、または37に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2);および
SEQ ID NO:25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、または49に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)
を含む、態様31〜40のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
42.
CDR-L3がSEQ ID NO:25、32または38に示すアミノ酸配列を含む、態様36〜41のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
43.
VL領域が、
それぞれSEQ ID NO:23、24、および25の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:30、31、および32の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:36、37、および38の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:216、227および40の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:218、229および39の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:219、230および43の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:220、231および46の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:210、221および49の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:210、221および233の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:211、222および48の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:212、223および42の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:214、225および232の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:215、226および44の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:217、228および41の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;または
それぞれSEQ ID NO:213、224および47の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3
から選択されるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様31〜42のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
44.
VL領域が、
それぞれSEQ ID NO:23、24、および25の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO:30、31、および32の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;または
それぞれSEQ ID NO:36、37、および38の配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3
から選択されるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様31〜43のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
45.
VL領域が、SEQ ID NO:14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247または248に示すVL領域アミノ酸配列内にそれぞれ含まれる軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様31〜44のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
46.
VL領域が、SEQ ID NO:14、16、または18に示すVL領域アミノ酸配列内にそれぞれ含まれる軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様31〜45のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
47.
VL領域が、SEQ ID NO:14、16、または18に示すアミノ酸配列のフレームワーク領域1(FR1)、FR2、FR3、および/またはFR4に対してそれぞれ少なくとも90%の配列同一性を含む、FR1、FR2、FR3、および/またはFR4を含む、態様31〜46のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
48.
VL領域が、SEQ ID NO:14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247または248に示すアミノ酸配列を含む、態様31〜47のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
49.
VL領域が、SEQ ID NO:14、16、または18に示すアミノ酸配列を含む、態様31〜48のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
50.
SEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208もしくは209に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれる重鎖相補性決定領域1、2、および3(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;ならびに/または
SEQ ID NO:14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247もしくは248に示す軽鎖可変(VL)領域アミノ酸配列内に含まれる軽鎖相補性決定領域1、2、および3(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
51.
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ、SEQ ID NO:8、10、13、15、17、もしくは19に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3配列のアミノ酸配列を含み;かつ/または
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれ、SEQ ID NO:14、16、もしくは18に示す軽鎖可変(VL)領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3配列のアミノ酸配列を含む、
態様50記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
52.
それぞれSEQ ID NO:19および18に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:17および18に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:15および16に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;または
それぞれSEQ ID NO:13および14に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:182および242に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:182および246に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:182および247に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:185および248に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:186および248に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:175および234に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:175および235に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:176および236に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:176および237に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:177および238に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:179および240に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:180および241に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:181および241に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:183および243に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:183および244に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:184および243に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:184および244に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:183および245に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:184および245に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;または
それぞれSEQ ID NO:178および239に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
53.
それぞれSEQ ID NO:19および18に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:17および18に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;
それぞれSEQ ID NO:15および16に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域;または
それぞれSEQ ID NO:13および14に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域およびVL領域
を含む、態様52記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
54.
VH領域およびVL領域がそれぞれSEQ ID NO:19および18のアミノ酸配列を含むか;
VH領域およびVL領域がそれぞれSEQ ID NO:17および18のアミノ酸配列を含むか;
VH領域およびVL領域がそれぞれSEQ ID NO:15および16のアミノ酸配列を含むか;または
VH領域およびVL領域がそれぞれSEQ ID NO:13および14のアミノ酸配列を含む、
態様52または態様53記載の抗体またはフラグメント。
55.
ROR1タンパク質に特異的に結合する、態様1〜54のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
56.
ROR1タンパク質がヒトROR1タンパク質である、態様55記載の抗体またはフラグメント。
57.
ROR1タンパク質がマウスROR1タンパク質である、態様55記載の抗体またはフラグメント。
58.
ROR1タンパク質に対して、EC50が、0.1nM〜100nM、0.5nM〜50nMもしくは1nM〜10nMまたは約0.1nM〜100nM、約0.5nM〜50nMもしくは約1nM〜10nMである結合アフィニティーを有するか;あるいは
ROR1タンパク質に対して、EC50が、100nM未満もしくは約100nM未満、50nM未満もしくは約50nM未満、10nM未満もしくは約10nM未満、または1nM未満もしくは約1nM未満である結合アフィニティーを有する、
態様1〜57のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
59.
ヒトROR1タンパク質に対して、対応する形態の抗ROR1抗体R12、またはR12のscFvフラグメントであってもよいその抗原結合性フラグメントの、該ROR1タンパク質に対する結合アフィニティーと、少なくとも同じまたは実質的に同じ高さである結合アフィニティーを有する、態様1〜58のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
60.
抗ROR1抗体R12、またはR12のscFvフラグメントであってもよいその抗原結合性フラグメントによって特異的に結合されるエピトープと同じエピトープまたはオーバーラップするヒトROR1タンパク質のエピトープに対して特異的に結合する、態様1〜59のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
61.
ヒトROR1タンパク質への結合に関して、抗ROR1抗体R12、またはR12のscFvフラグメントであってもよいその抗原結合性フラグメントと競合する、態様1〜60のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
62.
ヒトROR1タンパク質への、抗ROR1抗体R12、またはR12のscFvフラグメントであってもよいその抗原結合性フラグメントの結合を、80%超もしくは約80%超、または90%超もしくは約90%超、阻害する、態様1〜61のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
63.
抗ROR1抗体R12、またはR12のscFvフラグメントであってもよいその抗原結合性フラグメントによって特異的に結合されるエピトープとオーバーラップするヒトROR1タンパク質のエピトープに結合し、かつマウスROR1に結合する、態様1〜62のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
64.
ヒトROR1タンパク質がSEQ ID NO:103に示すアミノ酸配列を含む、態様55、56および58〜63のいずれかに記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
65.
ROR1タンパク質の細胞外部分内のエピトープに結合し;かつ/または
ROR1タンパク質のfzドメインまたはIgドメイン内の残基を含むROR1タンパク質のエピトープに結合する、
態様55、56および58〜64のいずれかに記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
66.
エピトープがROR1タンパク質のfzドメイン内の残基およびROR1タンパク質のIgドメイン内の残基を含む、態様65記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
67.
IgドメインがSEQ ID NO:103に示すアミノ酸配列の残基13〜118を含み;かつ/またはfzドメインがSEQ ID NO:103に示すアミノ酸配列の残基136〜270を含む、態様65または態様66記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
68.
細胞外部分がSEQ ID NO:103のアミノ酸1〜377を含む、態様65記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
69.
抗体が、マウスROR1タンパク質に特異的に結合しない、またはSEQ ID NO:106に示すアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合しない、態様1〜56、58〜62および64〜68のいずれかに記載の抗体またはそのフラグメント。
70.
抗ROR1抗体R12および/または抗ROR1抗体2A2の、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3および/またはCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3配列を含まない、態様1〜7および9〜69のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
71.
抗ROR1抗体R12および/または抗ROR1抗体2A2の、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3および/またはCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3配列に対して少なくとも90%の同一性を有するCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3および/またはCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3配列を含まない、態様1〜7および9〜70のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
72.
ヒト抗体またはヒトフラグメントである、態様1〜71のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
73.
態様1〜72のいずれかに記載の抗体もしくはそのフラグメントであるリファレンス抗体または抗ROR1抗体R12もしくはその抗原結合性フラグメントであるリファレンス抗体によって特異的に結合されるエピトープと同じまたはオーバーラップするROR1タンパク質のエピトープに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
R12および/または2A2中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、ヒト抗体またはその抗原結合性フラグメント。
74.
ROR1に特異的に結合し、ROR1への結合に関して、態様1〜72のいずれかに記載の抗体もしくはフラグメントであるリファレンス抗体または抗ROR1抗体R12もしくはその抗原結合性フラグメントであるリファレンス抗体と競合するヒト抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
R12および/または2A2中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、ヒト抗体またはその抗原結合性フラグメント。
75.
抗体が重鎖可変(VH)領域を含み、
該VH領域が、生殖細胞系ヌクレオチドヒト重鎖Vセグメントによってコードされるアミノ酸配列に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有する部分、生殖細胞系ヌクレオチドヒト重鎖Dセグメントによってコードされるアミノ酸配列に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を持つ部分、および/または生殖細胞系ヌクレオチドヒト重鎖Jセグメントによってコードされるアミノ酸配列に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有する部分を含み、かつ/あるいは
抗体が軽鎖可変(VL)領域を含み、
該VL領域が、生殖細胞系ヌクレオチドヒトカッパもしくはラムダ鎖Vセグメントによってコードされるアミノ酸配列に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を持つ部分、および/または生殖細胞系ヌクレオチドヒトカッパもしくはラムダ鎖Jセグメントによってコードされるアミノ酸配列に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を持つ部分を含む、
態様72〜74のいずれかに記載のヒト抗体またはフラグメント。
76.
CDR-H1および/もしくはCDR-H2が、生殖細胞系ヌクレオチドヒト重鎖Vセグメントによってコードされる配列内のCDR-H1および/もしくはCDR-H2のアミノ酸配列と比較してそれぞれ100%同一であるか2つ以上のアミノ酸相違がない配列を含み、かつ/または
CDR-L1および/もしくはCDR-L2が、生殖細胞系ヌクレオチドヒトカッパもしくはラムダvセグメントによってコードされる配列内のCDR-L1および/もしくはCDR-L2のアミノ酸配列と比較してそれぞれ100%同一であるか2つ以上のアミノ酸相違がない配列を含む、
態様72〜75のいずれかに記載のヒト抗体またはフラグメント。
77.
組換え体である、態様1〜76のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
78.
モノクローナルである、態様1〜77のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
79.
抗原結合性フラグメントである、態様1〜78のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
80.
一本鎖フラグメントである、態様1〜79のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
81.
柔軟なリンカーによって接合された抗体VH領域およびVL領域を含むフラグメントである、態様31〜80のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
82.
フラグメントがscFvを含む、態様80または態様81記載の抗体またはフラグメント。
83.
scFvがSEQ ID NO:91に示す配列を含むリンカーを含む、態様82記載の抗体またはフラグメント。
84.
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267もしくは268に示すアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267もしくは268に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む、態様82または態様83記載の抗体またはフラグメント。
85.
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、もしくは12に示すアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:2、4、6、もしくは12に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む、態様82〜84のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
86.
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、または12に示すアミノ酸配列を含む、態様82〜85のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
87.
SEQ ID NO:19に示すVH領域およびSEQ ID NO:18に示すVL領域を含み、かつ/またはSEQ ID NO:12に示すアミノ酸の配列を含む、態様31〜86のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
88.
SEQ ID NO:13に示すVH領域およびSEQ ID NO:14に示すVL領域を含み、かつ/またはSEQ ID NO:6に示すアミノ酸の配列を含む、態様31〜86のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
89.
SEQ ID NO:15に示すVH領域およびSEQ ID NO:16に示すVL領域を含み、かつ/またはSEQ ID NO:4に示すアミノ酸の配列を含む、態様31〜86のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
90.
SEQ ID NO:17に示すVH領域およびSEQ ID NO:18に示すVL領域を含み、かつ/またはSEQ ID NO:2に示すアミノ酸の配列を含む、態様31〜86のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
91.
態様1〜90のいずれかに記載の抗体またはフラグメント
を含む、一本鎖細胞表面タンパク質。
92.
SEQ ID NO:2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267もしくは268のscFv配列を含む、またはSEQ ID NO:8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208もしくは209に示すVH配列
を含む、一本鎖細胞表面タンパク質。
93.
SEQ ID NO:2、4、6もしくは12のscFv配列を含む、またはSEQ ID NO:8、10、13、15、17、もしくは19に示すVH配列を含む、態様92の一本鎖細胞表面タンパク質。
94.
免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分をさらに含む、態様1〜90のいずれかに記載の抗体またはフラグメント。
95.
SEQ ID NO:108に示すスペーサーをさらに含む、態様94記載の抗体またはフラグメント。
96.
免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分がFc領域を含む、態様94記載の抗体またはフラグメント。
97.
Fc領域がヒトIgGのFc領域である、態様96記載の抗体またはフラグメント。
98.
態様1〜97のいずれかに記載の抗体またはフラグメントと
異種分子または異種部分と
を含む、コンジュゲート。
99.
態様1〜97のいずれかに記載の抗体またはフラグメントを含む細胞外部分と
細胞内シグナリングドメインと
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
100.
抗体またはフラグメントがVH sdAb、scFvを含み、細胞内シグナリングドメインがITAMを含む、態様99記載のキメラ抗原受容体。
101.
細胞内シグナリングドメインがCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖のシグナリングドメインを含む、態様99または100記載のキメラ抗原受容体。
102.
細胞外ドメインと細胞内シグナリングドメインとを連結する膜貫通ドメインをさらに含む、態様99〜101のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
103.
膜貫通ドメインがCD28の膜貫通部分を含む、態様102記載のキメラ抗原受容体。
104.
T細胞共刺激分子の細胞内シグナリングドメインをさらに含む、態様99〜103のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
105.
T細胞共刺激分子がCD28および41BBからなる群より選択される、態様104のキメラ抗原受容体。
106.
態様1〜97のいずれかに記載の抗体もしくはそのフラグメント、態様98記載のコンジュゲート、または態様99〜105のいずれかに記載のキメラ抗原受容体
をコードする、核酸。
107.
態様1〜97のいずれかに記載の抗体もしくはフラグメントを含む受容体、態様98記載のコンジュゲート、または態様99〜105のいずれかに記載のキメラ抗原受容体
を発現する、工学的に改変された細胞。
108.
T細胞である、態様107記載の工学的に改変された細胞。
109.
態様1〜97のいずれかに記載の抗体もしくはそのフラグメント、態様98記載のコンジュゲート、態様99〜105のいずれかに記載のCAR、または態様107もしくは108記載の細胞
を含む、組成物。
110.
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、態様109記載の組成物。
111.
態様109または態様110記載の組成物を、ROR1と関連する疾患または障害を有する対象に投与する段階
を含む、処置の方法。
112.
態様1〜97のいずれかに記載の抗体もしくはフラグメント、態様98記載のコンジュゲート、態様99〜103のいずれかに記載のCAR、または態様107もしくは108記載の細胞を、ROR1と関連する疾患または障害を有する対象に投与する段階
を含む、処置の方法。
113.
態様107または態様108記載の細胞を、ROR1と関連する疾患または障害を有する対象に投与する段階
を含む、処置の方法。
114.
疾患または障害がROR1発現がんである、態様112〜113のいずれかに記載の方法。
115.
ROR1発現がんが、B細胞白血病、リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、AML、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経芽細胞腫、腎細胞癌、大腸がん、直腸結腸がん、乳がん、扁平上皮細胞がん、黒色腫、骨髄腫、胃がん、脳がん、肺がん、膵がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、副腎がんおよび頭頸部がんからなる群より選択される、態様112〜114のいずれかに記載の方法。
116.
ROR1と関連する疾患または障害の処置に使用するための、態様109または態様110記載の組成物。
117.
ROR1と関連する疾患または障害を処置するための医薬を製造するための、態様109または態様110記載の組成物の使用。
118.
疾患または障害がROR1発現がんである、態様116記載の使用のための組成物または態様117記載の使用。
119.
ROR1発現がんが、B細胞白血病、リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、AML、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経芽細胞腫、腎細胞癌、大腸がん、直腸結腸がん、乳がん、扁平上皮細胞がん、黒色腫、骨髄腫、胃がん、脳がん、肺がん、膵がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、副腎がんおよび頭頸部がんからなる群より選択される、態様118記載の使用のための組成物または使用。
以下の実施例は、例示を目的として掲載するに過ぎず、発明の範囲を限定しようとするものではない。
例示的な抗ROR1抗体、すなわち可変軽(VL)鎖が存在しなくともROR1に特異的に結合する可変重(VH)鎖を、作製し、評価した。ROR1発現細胞に特異的に結合する能力および/または結合に関してウサギ由来の抗ROR1リファレンス抗体と競合する能力に基づく選択の結果として、抗ROR1抗体(VH)を得た。
無細胞系でディスプレイさせたdsDNAコードヒトナイーブ抗体VHライブラリー上で一連の選択工程を実行することによって、例示的な抗ROR1抗体(VH)を作製した。VHライブラリーの構成要素を、生細胞への結合について、5ラウンド連続して選択することにより、安定トランスフェクトROR1発現CHOK1、K562および/またはHEK293細胞には特異的に結合するが、ROR1を発現しない親K562および/またはCHOK1細胞には特異的に結合しない構成要素を濃縮した。VH結合物質を回収するために、さらなる選択を行った。ブランチ(a)では、広いエピトープ範囲およびアフィニティー範囲をカバーするROR1 VH結合物質を回収するために、5ラウンドの選択すべてに表面ストリッピングを適用した。別のブランチ(b)では、2ラウンドの表面ストリッピング後に、ウサギ抗ROR1抗体、R12 scFv(SEQ ID NO:84に示す配列を有し、R12と呼ばれるウサギ-ヒト抗体からのVH配列およびVL配列を含むもの)を使って競合溶出を適用することにより、ROR1への結合に関して、例えばR12 scFvエピトープへの結合に関して、R12 scFvと競合する結合物質を濃縮した。
実施例1Aに記載の選択プロセスにおいて作製された例示的ROR1結合性VHクローンをさらに評価した。クローンを精製し、タイトレートし、ROR1発現K562およびCHOK1細胞へのそれらの結合アフィニティー(EC50)を、リファレンス抗体(R12 scFv)のEC50を陽性対照として、フローサイトメトリーによって評価した。
ROR1に特異的に結合する例示的抗ROR1抗体(scFv)を、結合に関してR12 scFvリファレンス抗体と競合するものを含めて、作製し、評価した。
無細胞系でディスプレイさせたdsDNAコードヒトナイーブ抗体ライブラリー上で実行されるさまざまな選択アプローチによって、例示的抗ROR1 scFv抗体を作製した。いくつかのアプローチでは、VLライブラリー構成要素を、実施例1で述べた研究において作製されたROR1特異的なVHのみの抗体とペアにした。
クローンを精製し、タイトレートし、ROR1発現K562およびCHOK1細胞へのそれらの結合アフィニティー(EC50)を、フローサイトメトリーによって評価した。この研究ではR12 scFvリファレンス抗体のEC50を陽性対照とした。
実施例1に記載のヒト抗ROR1抗原結合ドメインを含有する抗原結合領域を使って、さまざまな例示的キメラ抗原受容体(CAR)を作製した。具体的には、VH-VLフォーマットのscFv抗原結合ドメイン(クローン83B、クローン298もしくはクローン48)またはVHのみの抗原結合ドメイン(クローンV70およびクローンV353)のどちらか一方を含有するCARをコードする核酸分子を作製した。例示的scFv抗原結合ドメインについては、同じVHおよびVL配列を有するが逆の配向(VL-VH)で存在するCARをコードするコンストラクトも作製した。ウサギ抗ROR1 scFv(R12)を(VH-VL配向で)含有するCARを対照として使用した。各CARはさらに、Ig由来ヒンジのみのスペーサー、ヒトCD28由来の膜貫通ドメイン、ヒト4-1BB由来の細胞内シグナリングドメイン、ヒトCD3ゼータ由来のシグナリングドメイン、および自己切断性T2A配列によってCAR配列から分離されている、形質導入マーカーとして使用するための切断型EGFR(tEGFR)配列を含有した。
ROR1発現ターゲット細胞を、さまざまなCARを発現するCD8+ T細胞またはtEGFRのみを発現するCD8+ T細胞(陰性対照)と共に、インキュベートした。インキュベーションに続いて、ターゲット細胞の溶解をモニタリングした。具体的には、ROR1形質導入K562細胞(K562/ROR1)、JeKo-1(マントル細胞リンパ腫株)細胞、および非形質導入K562対照細胞(陰性対照)(図1A)の溶解を試験した。
[(実験的放出-自発的放出)/(最大放出-自発的放出)]×100
として算出した。
CAR発現細胞を抗原発現ターゲット細胞および対照ターゲット細胞と共にインキュベートした後に、サイトカイン放出を評価した。形質導入されたCD8+ T細胞を、ターゲット細胞(K562、K562/ROR1、JeKo-1)と、単一のエフェクター対ターゲット(E:T)比で共培養した。共培養細胞を約24時間インキュベートし、次に、サイトカインイムノアッセイを使ってIFN-γを測定するために、上清を収集した。
さまざまな例示的キメラ抗原受容体(CAR)を作製し、それらを使って、実施例3で述べたように、CAR発現CD8+ T細胞を作製した。
Claims (22)
- ヒト抗受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変(VH)領域を含み、
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号27、28、および29記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34、および35記載のアミノ酸配列を含むか;または
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34、および52記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34、および55記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34、および53記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34、および56記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34、および61記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34、および59記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、171、および60記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号162、170、および50記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号162、170、および51記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号161、169、および54記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号159、167、および57記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号160、168、および58記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号158、166、および62記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号27、164および68記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号27、164および64記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号27、164および66記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号156、34、および35記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号158、166および63記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号158、166および65記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号157、165および67記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号163、173および69記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号163、173および174記載のアミノ酸配列を含むか;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号160、172および71記載のアミノ酸配列を含むか;または
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれ配列番号33、34および70記載のアミノ酸配列を含む、
ヒト抗受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - VH領域が、配列番号8、10、179、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208または209記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- VH領域が、配列番号8、10、179、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208または209記載のアミノ酸配列を含む、請求項1または2記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 単一ドメイン抗体(sdAb)である、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ROR1タンパク質に特異的に結合する、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- ROR1タンパク質がヒトROR1タンパク質である、請求項5記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- ヒトROR1タンパク質が配列番号103に示すアミノ酸配列を含む、請求項6記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメント
を含む、一本鎖細胞表面タンパク質。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメントと
異種分子または異種部分と
を含む、コンジュゲート。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗ROR1抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む細胞外部分と
細胞内シグナリングドメインと
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。 - 細胞内シグナリングドメインが免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含み、
前記CARが、細胞外部分と細胞内シグナリングドメインとを連結する膜貫通ドメインをさらに含む、請求項10記載のCAR。 - 細胞内シグナリングドメインがCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のシグナリングドメインを含む、請求項10または11記載のCAR。
- 細胞内シグナリングドメインがT細胞共刺激分子の細胞内シグナリングドメインをさらに含む、請求項10〜12のいずれか一項記載のCAR。
- T細胞共刺激分子がCD28または4-1BBを含む、請求項13記載のCAR。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗ROR1抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、請求項8記載の一本鎖細胞表面タンパク質、請求項9記載のコンジュゲート、または請求項10〜14のいずれか一項記載のCAR
をコードする、核酸。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗ROR1抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、請求項8記載の一本鎖細胞表面タンパク質、請求項9記載のコンジュゲート、または請求項10〜14のいずれか一項記載のCAR
を含む受容体を発現する、工学的に改変された細胞。 - T細胞である、請求項16記載の工学的に改変された細胞。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の抗ROR1抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、請求項8記載の一本鎖細胞表面タンパク質、請求項9記載のコンジュゲート、請求項10〜14のいずれか一項記載のCAR、または請求項16もしくは17記載の工学的に改変された細胞
を含む、組成物。 - 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項18記載の組成物。
- ROR1と関連する疾患または障害を処置するための医薬を製造するための、請求項18または19記載の組成物の使用。
- 疾患または障害がROR1発現がんである、請求項20記載の使用のための組成物。
- ROR1発現がんが、B細胞白血病、リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経芽細胞腫、腎細胞癌、大腸がん、直腸結腸がん、乳がん、扁平上皮細胞がん、黒色腫、骨髄腫、胃がん、脳がん、肺がん、膵がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、副腎がんおよび頭頸部がんからなる群より選択される、請求項21記載の使用のための組成物。
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