KR20230015954A - Pd-1 억제제의 투여에 의한 자궁경부암의 치료 방법 - Google Patents

Pd-1 억제제의 투여에 의한 자궁경부암의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자궁경부암 환자 내에서 종양을 치료, 그 심각성을 감소, 또는 종양 성장을 억제하거나, 전체 생존 기간을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 자궁경부암을 가지는 환자를 선별하는 단계, 및 상기 환자에 치료학적 유효량의 PD-1(programmed death 1) 억제제(예를 들어, 세미플리맙 또는 그의 생물학적 등가물과 같은, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 환자는 화학요법 이후 질환이 진행되는, 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가진다.

Description

PD-1 억제제 항체 세미플리맙의 투여에 의한 자궁경부암의 치료 방법
본 발명은 일반적으로, 이를 필요로 하는 자궁경부암을 가지는 환자를 선별하는 단계, 및 상기 환자에 치료학적 유효량의 PD-1(programmed death 1) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양 치료 또는 종양 성장을 억제 또는 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
자궁경부암은 전세계적으로 여성에서 네번째로 많이 진단되는 암이고 암 사망의 네번째 주된 원인으로, 2018년에 연간 대략 570,000건 및 대략 311,000 관련 사망이 보고되었다 (Bray et al., CA Cancer J Clin, 68 (2018) 394-424). 자궁경부암의 대략 95%는 인유두종바이러스(human papillomavirus (HPV)로 만성 감염에 기인한다 (Burk et al., Nature 543 (2017) 378-384). 자궁경부암의 대략 80%는 편평세포암종(squamous cell carcinoma) (자궁 경부(cervix)의 하부를 라이닝하는 세포로부터 발생)으로 구분되고, 나머지는 주로 선암(adenocarcinoma) (상부 자궁 경부 내 선세포(glandular cells)로부터 발생)이다. HPV의 고위험 균주에 대한 백신 접종은 향후 15년 이내에 자궁경부암의 세계적 발병을 서서히 감소시킬 것으로 예상되나, 이 질환의 부담은 여전히 엄청나다.
자궁경부암은 초기 발견되고 효과적으로 관리될 때 종종 치유 가능하나, 진행 단계에서 치료 옵션은 더 제한된다. 미국 내, 자궁경부암 환자의 대략 3분의 1은 재발 또는 전이암을 경험할 것이며 1차 치료로서 화학요법을 받을 것이다. 그러나, 이들 환자의 적어도 3분의 2는 질환 진행, 독성, 또는 사망으로 인하여 1차 화학요법을 궁극적으로 중단할 것이다.
국소적으로 진행된 질환을 가지는 환자에 대하여, 치유 목적 치료는 분명히, 병용 시스플라틴 방사선 치료이다. 재발 또는 전이암 환자는 지시가 있으면 베바시주맙과 함께 화학요법으로 관리된다 (Marth et al., Ann Oncol, 28 (2017) iv72-iv83). 시스플라틴, 파클리탁셀, 및 베바시주맙의 조합으로 이들 환자의 1차 치료는 시스플라틴과 파클리탁셀의 조합보다 증가된 전체 생존 기간 (OS, 17.0 vs 13.3 개월) 및 더 높은 반응률(48% vs 36%)과 관련된다 (Tewari et al., N Engl J Med, 370 (2014) 734-743). 그러나, 재발성 또는 전이성 질환에 대하여 1차 백금-탁산 기반 화학요법 진행 후, 표준 치료는 없다. 결과적으로, 이러한 치료 계획에서 종양이 진행되면 환자에 대한 치료 옵션은 제한되고, 중간 생존 기간은 2차 이상의 세팅에서 대략 7개월에 불과하다 (Marth et al., Ann Oncol 28 (2017) iv72-iv83; Lorusso et al., Ann Oncol 21 (2010) 61-66; Miller et al., Gynecol Oncol 110 (2008) 65-70). 펨브롤리주맙은 화학요법 이후 질환 진행을 가지는 (그들의 종양이 객관적 반응률 및 반응 지속성에 근거하여 예정사-리간드 1을 발현하는) 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 치료를 위하여 미국 식품의약국(Food 및 Drug Administration)으로부터 신속한 승인을 받았다 (Lorusso et al., Ann Oncol 21 (2010) 61-66). 그러나, 어떠한 제제도 전이 자궁경부암에 대한 1차 화학요법 후 전체 생존 기간을 향상시키는 것으로 나타나지 않았다. 베바시주맙과 함께 또는 베바시주맙 없이 표준 1차 백금-탁산 기반 화학요법 진행 후 재발 또는 전이 자궁경부암을 가지는 환자에 대하여 치료 옵션을 개발할 필요가 있다.
면역 관문 예정사 리간드-1 (PD-L1)의 발현은 종양 세포 및 바이러스 감염 세포 모두에서 관찰되는 면역 감시 회피(immune-evasion) 전략이다. PD-L1 발현은 종양 세포 및 주위의 기질(stroma)의 면역조직화학 분석을 사용하여 다수의 자궁 편평세포암에서 검출되었다 (Heeren et al., Cancer Immunol Res 3 (2015) 48-58). 그러나, 자궁 경부암에 대한 안전하고 효과적인 치료에 대한 요구가 남아 있다.
F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, A. Jemal, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, CA Cancer J Clin 68 (2018) 394-424. R. Burk, Z. Chen, C. Saller, T.C.G.A.R. Network, Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer, Nature 543 (2017) 378-384. C. Marth, F. Landoni, S. Mahner, M. McCormack, A. Gonzalez-Martin, N. Colombo, E.G. Committee, Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol 28 (2017) iv72-iv83. K.S. Tewari, M.W. Sill, H.J. Long III, R.T. Penson, H. Huang, L.M. Ramondetta, L.M. Landrum, A. Oaknin, T.J. Reid, M.M. Leitao, Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer, N Engl J Med 370 (2014) 734-743. D. Lorusso, G. Ferrandina, S. Pignata, M. Ludovisi, R. Vigano, S. Scalone, P. Scollo, E. Breda, A. Peitragalla, G. Scambia, Evaluation of pemetrexed (Alimta, LY231514) as second-line chemotherapy in persistent or recurrent carcinoma of the cervix: the CERVIX 1 study of the MITO (Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies) Group, Ann Oncol 21 (2010) 61-66. D.S. Miller, J.A. Blessing, D.C. Bodurka, A.J. Bonebrake, J.O. Schorge, Evaluation of pemetrexed (Alimta, LY231514) as second line chemotherapy in persistent or recurrent carcinoma of the cervix: a Phase II study of the Gynecologic Oncology Group, Gynecol Oncol 110 (2008) 65-70. A.M. Heeren, B.D. Koster, S. Samuels, D.M. Ferns, D. Chondronasiou, G.G. Kenter, E.S. Jordanova, T.D. de Gruijl, High and interrelated rates of PD-L1+ CD14+ antigen-presenting cells and regulatory T cells mark the microenvironment of metastatic lymph nodes from patients with cervical cancer, Cancer Immunol Res 3 (2015) 48-58. L. Deng, H. Liang, B. Burnette, M. Beckett, T. Darga, R.R. Weichselbaum, Y.X. Fu, Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice, J Clin Invest 124 (2014) 687-695. K.P. Papadopoulos, M.L. Johnson, A.C. Lockhart, K. Moore, G.S. Falchook, S.C. Formenti, A. Naing, R.D. Carvajal, L.S. Rosen, G.J. Weiss, R.S. Leidner, J. Li, A. Paccaly, M. Feng, E. Stankevich, I. Lowy, M.G. Fury, M.R. Crittenden, First-in-human study of cemiplimab alone or in combination with radiotherapy and/or low-dose cyclophosphamide in patients with advanced malignancies, Clin Cancer Res 26 (2020) 1025-1033. R.W. Naumann, A. Hollebecque, T. Meyer, M.-J. Devlin, A. Oaknin, J. Kerger, J.M. Lopez-Picazo, J.-P. Machiels, J.-P. Delord, T.R.J. Evans, V. Boni, E. Calvo, S.L. Topalian, T. Chen, I. Soumaoro, B. Lin, J. Gu, R. Zwirtes, K.N. Moore, Safety and efficacy of nivolumab monotherapy in recurrent or metastatic cervical, vaginal, or vulvar carcinoma: results from the Phase I/II CheckMate 358 trial, J Clin Oncol 37 (2019) 2825-2834. A.D. Santin, W. Deng, M. Frumovitz, N. Buza, S. Bellone, W. Huh, S. Khleif, H.A. Lankes, E.S. Ratner, R.E. O'Cearbhaill, A.A. Jazaeri, M. Birrer, Phase II evaluation of nivolumab in the treatment of persistent or recurrent cervical cancer (NCT02257528/NRG-GY002), Gynecol Oncol 157 (2020) 161-166. M. Trivedi, B. Hoffner, J. Winkelmann, M. Abbott, O. Hamid, R.D. Carvajal, Programmed death 1 immune checkpoint inhibitors, Clin Adv Hematol Oncol 13 (2015) 858-868. R.L. Ferris, G. Blumenschein Jr, J. Fayette, J. Guigay, A.D. Colevas, L. Licitra, K. Harrington, S. Kasper, E.E. Vokes, C. Even, Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck, N Engl J Med 375 (2016) 1856-1867. C.H. Lee, R.J. Motzer, Immune checkpoint therapy in renal cell carcinoma, Cancer J 22 (2016) 92-95. K. Chamoto, R. Hatae, T. Honjo, Current issues and perspectives in PD-1 blockade cancer immunotherapy, Int J Clin Oncol (2020). F.F. Gellrich, M. Schmitz, S. Beissert, F. Meier, Anti-PD-1 and novel combinations in the treatment of melanoma--an update, J Clin Med 9 (2020) 223. Y.K. Chae, A. Arya, W. Iams, M.R. Cruz, S. Chandra, J. Choi, F. Giles, Current landscape and future of dual anti-CTLA4 and PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy in cancer; lessons learned from clinical trials with melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC), J Immunother Cancer 6 (2018) 39. J.S. Lee, E. Ruppin, Multiomics prediction of response rates to therapies to inhibit programmed cell death 1 and programmed cell death 1 ligand 1, JAMA Oncol 5 (2019) 1614-1618. A. Marabelle, M.G. Fakih, J. Lopez, M. Shah, R. Shapira-Frommer, K. Nakagawa, H.C. Chung, H.L. Kindler, J.A. Lopez-Martin, W. Miller, A. Italiano, S. Kao, S.A. Piha-Paul, J.P. Delord, R.R. McWilliams, D. Aurora-Garg, M. Chen, F. Jin, K. Norwood, Y.J. Bang, 1192O - Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with select advanced solid tumours treated with pembrolizumab in KEYNOTE-158, Annals of Oncology 30 (2019) v477-v478. H. Kim, J.-H. Chung, PD-L1 testing in non-small cell lung cancer: past, present, and future, J Pathol Transl Med 53 (2019) 199-206.
일 측면에서, 개시된 기술은, 자궁경부암을 가지는 환자를 선별하는 단계; 및 상기 환자에 치료학적 유효량의 PD-1(programmed death 1) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료 또는 종양 성장을 억제 또는 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma) 및 선편평세포암종(adenosquamous carcinoma)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 자궁 경부의 편평세포암종이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 진행성(advanced), 재발성(recurrent), 지속성(persistent) 및/또는 전이성(metastatic) 암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 재발성 또는 전이성이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 화학요법 이후 질환 진행을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 화학요법 이후 질환 진행이 있는 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가진다. 특정 구현예에서, 상기 환자는 편평세포암종 조직학을 가지는 자궁경부암을 가진다. 특정 구현예에서, 상기 환자는 치유 목적 옵션(예를 들어, 화학요법과 함께 또는 화학요법 없이 수술 또는 방사선 치료)이 없는 자궁경부암을 가진다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 환자는 완치 수술(curative surgery) 또는 치료 방사선(curative radiation)의 후보가 아니다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 화학요법(예를 들어, 파클리탁셀) 또는 항-VEGF 요법(예를 들어, 베바시주맙)과 같은, 사전 치료를 받은 적이 있다. 일부 그러한 구현예에서, 상기 환자는 사전 치료에 내성이거나 난치성(refractory)이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 사전 항암 치료를 받은 적이 있고, 이는 질환의 진행 및/또는 독성으로 인하여 중단되었다. 일부 구현예에서, 상기 사전 항암 치료(예를 들어, 화학요법 또는 베바시주맙)는 자궁경부암을 가지는 환자에 대하여 적절하지 않다.
일부 구현예에서, 상기 환자는 사전 항암-치료를 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 사전 항암 치료에 내성이거나, 또는 그 후 자궁경부암이 진행되었다. 일부 구현예에서, 상기 사전 항암 치료는 화학요법, 수술, 방사선치료, 및/또는 항-VEGF 치료 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 사전 항암 치료는 페메트렉시드(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 및 비노렐빈(vinorelbine)으로부터 선택되는 백금-기반 화학요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 PD-L1의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 PD-L1 단백질의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 PD-L1 mRNA의 증가된 발현을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 인유두종바이러스(HPV)에 대하여 양성 반응을 보였다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 인유두종바이러스(HPV)에 대하여 음성 반응을 보였다.
특정 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 단일요법으로서 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 PD-1 억제제의 투여는 상기 환자 내에서 종양 퇴행을 촉진하고, 종양 세포 부하를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 및/또는 종양 재발을 방지한다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제의 투여는, 화학요법 치료된 환자에 비하여, 전체 생존 기간, 무진행 생존 기간, 전반적 반응률, 완전한 반응, 부분적 반응, 및 안정적 질환의 증가로부터 선택되는 적어도 하나의 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제의 투여는, 화학요법 치료된 환자에 비하여, 증가된 전체 생존 기간을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 개선들 중 임의의 것이 종양 내 PD-L1 발현과 무관하게 일어난다.
특정 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 제2 치료제 또는 요법과 조합되어 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 세 개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PD-1- 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고; 여기서: HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지고; HCDR3은 서열번호 5의 서열을 가지고; LCDR1은 서열번호 6의 서열을 가지고; LCDR2는 서열번호 7의 서열을 가지고; LCDR3은 서열번호 8의 서열을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 HCVR은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 LCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 1/2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는 서열번호 10의 서열을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지고, 상기 경쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 서열번호 1에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 HCVR를 포함하는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 서열번호 2에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 LCVR를 포함하는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 서열번호 1에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 HCVR, 및 서열번호 2에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 LCVR를 포함하는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 세미플리맙(세미플리맙) 또는 그의 생물학적 등가물이다.
일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 세미플리맙(cemiplimab), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), MEDI0608, BI 754091, PF-06801591, 스파르탈리주맙(spartalizumab), 캄렐리주맙(camrelizumab), JNJ-63723283, 및 MCLA-134로 구성되는 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체이다. 다른 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 REGN3504, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab), MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035,　및 CK-301로 구성되는 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 5 mg 내지 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 200 mg, 250 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 1000 mg, 1050 mg, 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 환자 체중의 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 환자 체중의 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 1회 이상의 투여로서 투여되고, 각각의 투여는 매주, 2주에 한번, 3주에 한번, 4주에 한번, 5주에 한번 또는 6주에 한번 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 정맥내, 피하, 또는 복강내 투여된다.
다른 측면에서, 개시되는 기술은 종양을 치료 또는 종양 성장을 억제 또는 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키는 방법에 사용하기 위한, PD-1(programmed death 1) 억제제에 관한 것으로서, 상기 방법은: (a) 자궁경부암을 가지는 환자를 선별하는 단계; 및 (b) 상기 환자에 치료학적 유효량의 PD-1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 화학요법 이후 질환 진행을 가지는 재발성 또는 전이성 자궁경부암이거나, 환자에 대한 화학요법이 적절하지 않다.
다른 측면에서, 개시된 기술은 종양을 치료 또는 종양 성장을 억제하거나 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키기 위한, 치료학적 유효량의 PD-1 억제제의 사용을 위한 서면 설명서와 함께 PD-1(programmed death 1) 억제제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에 기재되는, 조직학에 의한 암 유전체 지도(The Cancer Genome Atlas (TCGA)) 자궁경부암 내 PD-L1 mRNA 발현의 상자 그림이다.
도 2는 실시예 2에 기재되는 연구의 개략적인 도면이다.
도 3은 실시예 4에 기재되는 전체 환자군 내 전반적 건강 상태/삶의 질(Global Health Status / Quality of Life)의 기준치로부터 평균 변화, 혼합 모형 반복 측정 추정치를 나타내는 곡선이다.
도 4는 실시예 4에 기재되는 연구에서 편평세포암종(SCC) 및 비-SCC 조직학을 가지는 전체 집단(대상자군(full analysis set)) 내 전체 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선이다.
도 5는 실시예 4에 기재되는 연구에서 SCC 조직학을 가지는 환자들 중 SCC 환자(대상자군) 내 전체 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선이다.
도 6은 실시예 4에 기재되는 연구에서 선암/선편평세포암종 조직학을 가지는 환자들 중 선암 환자(대상자군) 내 전체 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선이다.
도 7은 실시예 4에 기재되는 연구에서 편평세포암종(SCC) 및 비-SCC 조직학을 가지는 전체 환자군(대상자군) 내 무진행 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선이다.
도 8은 실시예 4에 기재되는 연구에서 SCC 조직학을 가지는 환자들 중 SCC 환자(대상자군) 내 무진행 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선이다.
도 9는 실시예 4에 기재되는 연구에서 선암/선편평세포암종 조직학을 가지는 환자들 중 선암 환자(대상자군) 내 무진행 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선이다.
기술된 특정 방법 및 실험 조건들은 변할 수 있으므로, 본 발명은 그러한 방법 및 실험 조건에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 전문 용어는 특정 구현예를 기재하기 위한 것일 뿐 제한을 의도하지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부되는 청구항에 의해서만 제한될 것으로 또한 이해되어야 한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재되는 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질들이 이제 기재된다. 본원에 언급되는 모든 간행물은 달리 기재하지 않는 한 그 전체로서 참고로 본원에 포함된다.
자궁경부암 치료 또는 성장 억제 방법
본 발명은 자궁경부암을 가지는 환자를 선별하는 단계, 및 이를 필요로 하는 환자에 PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 본원에 기재되는 임의의 기타 "PD-1 억제제"를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료 또는 종양 성장을 억제하거나 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키는 방법을 포함한다. 본 발명에서, 특정 항-PD-1 항체에 대한 언급은 대표적인 PD-1 억제제를 예시하기 위하여 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 놀랍게도, 화학요법으로 치료된 자궁경부암 환자에 비하여, 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키는 효과적인 면역치료를 제공한다. 일부 구현예에서, 자궁경부암 환자에 치료학적 유효량의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 세미플리맙 또는 그의 생물학적 등가물)의 투여는, 화학요법 또는 다른 항-PD-1 항체(예를 들어, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙)로 치료된 자궁경부암 환자에 비하여, 향상된 전체 생존 기간을 초래한다. 일부 구현예에서, 자궁경부암 환자에 치료학적 유효량의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 세미플리맙 또는 그의 생물학적 등가물)의 투여는, 화학요법으로 치료된 자궁경부암 환자에 비하여, 향상된 안전성 프로필을 제공하고 더 낮은 이상 반응(adverse events) 발생을 초래한다. 일부 구현예에서, 자궁경부암 환자에 치료학적 유효량의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 세미플리맙 또는 그의 생물학적 등가물)의 투여는, 화학요법으로 치료된 자궁경부암 환자에 비하여, 환자의 삶의 질(Quality of Life) 기준치로부터 향상된 전체적 평균 변화를 초래한다.
본 발명의 방법은 종양 내 PD-L1 발현과 무관하게, 편평세포암종, 선암 및 선편평세포암종을 가지는 환자를 포함하는, 자궁경부암 환자군에 걸쳐 예기치 않게 효과적인 치료를 제공한다. 개시된 방법은 따라서, 편평 형태의 자궁경부암에 대해서뿐 아니라, 특히 치료하기 어려운 선암에 대해서도 효과적이라는 점에서 상당한 이점을 제공한다. 본 발명의 방법은 또한, 이전에 화학요법(예를 들어, 페메트렉시드, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈 또는 비노렐빈과 같은, 백금-기반 화학요법) 치료되었고 및/또는 그의 자궁경부암이 계속 진행되었거나, 또는 그에 대한 화학요법이 적절하지 않은, 자궁경부암 환자에 대한 치료로서 예기치 않게 효과적인 2차 치료를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 자궁경부암 환자가, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편(예를 들어, 세미플리맙 또는 그의 생물학적 등가물)과 같은, PD-1 억제제로 치료 전에 PD-L1 시험될 것을 필요로 하지 않는다. 이러한 측면에서, 개시된 방법은 치료학적 유효량의 PD-1 억제제를 PD-L1의 역치 발현(threshold expression)을 나타내지 않거나 그러할 필요가 없는 자궁암 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 자궁경부암 환자는 암 조직 및/또는 종양-침윤 면역 세포 내 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 이상 PD-L1 발현을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는(treating)", "치료(treat)" 등은 적어도 하나의 증상 또는 징후를 완화하거나 그 심각성을 감소시키고, 일시적 또는 영속적으로 증상의 야기를 제거하고, 종양 성장을 지연 또는 억제하고, 종양 세포 부하 또는 종양 부담을 감소시키고, 종양 퇴행을 촉진하고, 종양 수축, 괴사 및/또는 소멸을 야기하고, 종양 재발을 방지하고, 전이를 방지 또는 억제하고, 전이 종양 성장을 억제하고, 방사선 또는 수술 필요성을 제거하고, 및/또는 대상의 생존 기간을 증가시키는 것을 의미한다. 많은 구현예에서, 용어 "종양(tumor)", "병변(lesion)", "종양 병변", "암(cancer)", 및 "악성 종양(malignancy)"은 상호 교환 가능하게 사용되며 하나 이상의 암성 성장을 의미한다.
일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 재발성(recurrent), 지속성(persistent) 및/또는 전이성(metastatic) 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 진행성(advanced) 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 자궁 경부의 편평세포암종(SCC)이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁 경부암은 선암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁 경부암은 선편평세포암종이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 치유 목적 옵션(예를 들어, 화학요법과 함께 또는 화학요법 없는 수술 또는 방사선 치료)이 없는 자궁경부암을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암 환자는 종양 조직 내 증가된 수준의 PD-L1 발현을 보이며, 종양 조직은 종양 세포 및 종양-침윤 면역 세포를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "재발성(recurrent)"은 환자 내 자궁경부암의 빈번한 또는 반복되는 진단, 또는 원발성 종양 및/또는 사전 종양의 재발에 해당할 수 있는 새로운 종양과 같은, 개별 종양의 빈번한 또는 반복되는 발생을 의미한다.
본원에 사용되는 표현 "이를 필요로 하는 대상"은 자궁경부암의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내는, 및/또는 자궁경부암 진단받은 적이 있는, 및 이에 대한 치료가 필요한, 인간 또는 비-인간 포유 동물을 의미한다. 많은 구현예에서, 용어 "대상(subject)" 및 "환자(patient)"는 상호 교환 가능하게 사용된다. 상기 표현은 원발성(primary), 정착성(established), 재발성(recurrent) 또는 전이성(metastatic) 종양 (진행성 악성 종양)을 가지는 대상을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 표현은 재발성 및/또는 전이성 자궁경부암을 가지고 및/또는 이에 대한 치료가 필요한 인간 대상을 포함한다. 상기 표현은 또한 지속적 자궁경부암 (화학방사선 조사 후 완전한 해결책이 없는 질환)을 가지는 대상을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 표현은 사전 치료(예를 들어, 수술 또는 카르보플라틴 또는 도세탁셀과 같은 화학요법)에 대하여 내성 또는 난치성이거나, 또는 사전 치료에 의하여 부적절하게 조절되는 자궁경부암을 가지는 환자를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 표현은 완치 수술 또는 치료 방사선 치료의 후보가 아니거나, 예를 들어 독성 부작용으로 인하여 전형적인 항암 치료를 권할 수 없는, 자궁경부암을 가지는 대상을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 표현은 사전 화학요법 또는 임의의 기타 항암 치료를 받은 적이 있거나, 그러한 치료에 대하여 계속 진행하였거나, 또는 그러한 치료가 부적합하였던 (또는 부적절하였던), 자궁경부암을 가지는 환자 (예를 들어, 사전 파클리탁셀 및/또는 사전 베바시주맙을 받았거나, 또는 그러한 치료가 부적합한 것으로 간주된 환자)를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 표현은 백금, 파클리탁셀 및/또는 베바시주맙으로 치료되었고 질환이 진행되었던, 자궁경부암을 가지는 환자를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 표현은 백금-난치성 자궁경부암을 가지는 환자를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 암-관련 바이오마커 - 예를 들어, 예정사 리간드 1(PD-L1), HPV 종양유전자(oncogenes) E6 또는 E7의 증가된 수준을 보이는, 자궁경부암 환자 치료에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 종양 조직 내 증가된 수준의 PD-L1을 가지는 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 암 조직 내 PD-L1 발현에 근거하여 선별되는 자궁경부암 환자 내에 사용된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 암 조직 및/또는 종양-침윤 면역 세포 내 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% PD-L1 발현에 근거하여 선별되는, 자궁경부암 환자를 치료하는데 사용된다. 암 조직 및/또는 면역 세포 내 PD-L1 발현을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 종양 조직 내 PD-L1 발현은 당업계에 공지된 임의의 분석법, 예를 들어, WO 2016124558, WO 2016191751, 또는 US 20160305947에 기재되는, ELISA 분석 또는 면역조직화학(IHC) 분석에 의하여 결정된다. 특정 구현예에서, PD-L1의 발현은 RNA 발현을 정량함으로써, 예를 들어, 현장 혼성화(in situ hybridization) 또는 RT-PCR에 의하여 결정된다. 특정 구현예에서, PD-L1의 발현은 표지된 항-PD-L1 항체로 영상화함으로써, 예를 들어, 면역-양전자 방출 단층 촬영 또는 iPET에 의하여 결정된다. 예를 들어, The Oncologist, 12: 1379 (2007); Journal of Nuclear Medicine, 52(8): 1171 (2011); US 20180161464를 참조한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 HPV에 대하여 양성 반응을 보이는 자궁경부암 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 HPV에 대하여 음성 반응을 보이는 자궁경부암 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 항-종양 치료와 함께 치료학적 유효량의 PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 투여하는 단계를 포함한다. 항-종양 치료는, 이에 제한되지 않으나, 화학요법, 방사선, 수술 또는 본원의 다른 곳에서 기재되는 것과 같은, 전형적인 항-종양 치료를 포함한다.
본 발명의 방법은, 특정 구현예에 따르면, 2차 치료제 또는 치료와 함께, 대상에 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 2차 치료제 또는 치료는 항-종양 효과를 증가시키기 위하여, 하나 이상의 치료의 독성 효과를 감소시키기 위하여, 및/또는 하나 이상의 치료제의 투여량을 감소시키기 위하여 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 2차 치료제 또는 치료는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 방사선, 수술, 암 백신, 이미퀴모드(imiquimod), 항-바이러스제(예를 들어, 시도포비어(cidofovir)), 광역학 치료, 예정사 리간드 1(PD-L1) 억제제(예를 들어, 항-PD-L1 항체), 림프구 활성화 유전자 3(LAG3) 억제제(예를 들어, 항-LAG3 항체), 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제(예를 들어, 이필리무맙(ipilimumab)), 글루코코티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR) 작용제(예를 들어, 항-GITR 항체), T-세포 면역글로불린 및 뮤신 함유-3 (TIM3) 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 물질(BTLA) 억제제, Ig 및 ITIM 도메인을 가지는 T-세포 면역수용체 (TIGIT) 억제제, CD38 억제제, CD47 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO) 억제제, CD28 활성화제, 혈관내피성장인자(VEGF) 길항제 [예를 들어, 애플리버셉트(aflibercept)와 같은 "VEGF-Trap", 또는 항-VEGF 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예를 들어, 베바시주맙 또는 라니비주맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제제(예를 들어, 수니티닙(sunitinib), 소라페닙(sorafenib) 또는 파조파닙(pazopanib)), 안지오포이에틴-2 (Ang2) 억제제, 전환성장인자 베타(a transforming growth factor beta) ((TGFβ) 억제제, 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR) 억제제, 종양-특이적 항원에 대한 항체 [예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3(MAGE3), 암배아 항원(CEA), 비멘틴(vimentin), 종양-M2-PK, 전립선-특이 항원(PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9], 백신(예를 들어, 바실러스 칼메트-게랑(Bacillus Calmette-Guerin)), 과립구 대식구 집락 자극 인자, 종양용해(oncolytic) 바이러스, 세포독소, 화학요법제(예를 들어, 페메트렉시드(pemetrexed), 다카바진(dacarbazine), 테모졸로마이드(temozolomide), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 젬시타빈(gemcitabine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미톡산트론(mitoxantrone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 비노렐빈(vinorelbine), 및 빈크리스틴(vincristine)), IL-6R 억제제, IL-4R 억제제, IL-10 억제제, IL-2, IL-7, IL-12, IL-21, 및 IL-15와 같은 사이토카인, 항체 약물 접합체, 코티코스테로이드와 같은 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제(NSAID), 한랭요법(cryotherapy), 항-HPV 치료, 레이저 치료, HPV를 가지는 세포의 전기절제술, 및 항산화제와 같은 식이 보충제.
특정 구현예에서, 자궁경부암을 가지는 대상에게 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여는 종양 성장 억제 증가 - 예를 들어, 처리된 대상 내 더 큰 종양 퇴행을 초래한다. 특정 구현예에서, 자궁경부암을 가지는 대상에게 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여는 증가된 종양 퇴행, 종양 수축 및/또는 소멸을 초래한다. 특정 구현예에서, PD-1 억제제의 투여는 종양 성장 및 발달 지연을 초래하며, 예를 들어, 미처리 대상 또는 백금 기반 화학요법 또는 본원에 개시되는 것들과 같은 기타 SOC 요법으로 치료된 대상과 비교하여, 치료된 대상 내에서 종양 성장이 약 3일, 3일 이상, 약 7일, 7일 이상, 15일 이상, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 1년 이상, 2년 이상, 또는 3년 이상 지연될 수 있다. 일 구현예에서, 종양 성장 억제 증가는 종양 내 PD-L1 발현과 무관하게 일어난다.
특정 구현예에서, 자궁경부암을 가지는 대상에게 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여는 종양 재발을 방지하고 및/또는 대상의 생존 기간을 증가시키고, 예를 들어, 미처리 대상 또는 백금 기반 화학요법 또는 본원에 개시되는 것들과 같은 기타 표준 치료(SOC)로 치료된 대상과 비교하여, 생존 기간을 15일 이상, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상, 24개월 이상, 36개월 이상, 48개월 이상 증가시킨다. 일 구현예에서, 상기 종양 재발 방지 및 생존 기간 증가는 종양 내 PD-L1 발현과 무관하게 일어난다.
특정 구현예에서, 자궁경부암을 가지는 대상에게 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여는 SOC 치료 받은 대상과 비교하여, 그 대상의 증가된 전체 생존 기간(OS) 또는 무진행 생존 기간(PFS)을 초래한다. 표준 치료의 비-제한적인 예는 백금 기반 화학요법(예를 들어, 백금-탁산 기반 화학요법), 안티폴레이트(antifolate)(예를 들어, 페메트렉시드), 국소이성질화효소 1 억제제(예를 들어, 토포테칸 또는 이리노테칸), 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 젬시타빈), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 비노렐빈), 수술, 방사선 조사, 및 이의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 PFS는 하나 이상의 SOC 치료 받은 대상에 비하여, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 7 개월, 적어도 8 개월, 적어도 9 개월, 적어도 10 개월, 적어도 11 개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 또는 적어도 3년 증가된다. 특정 구현예에서, 상기 OS는 하나 이상의 SOC 치료(예를 들어, 백금 기반 화학요법)를 받은 대상과 비교하여, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 또는 적어도 3년 증가된다.
PD-1 억제제
본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 PD-1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용되는 "PD-1 억제제"는 PD-1의 활성 또는 발현을 억제, 차단, 폐기 또는 간섭할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 항체, 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 또는 이의 기능적 단편 또는 변이일 수 있다. 적합한 PD-1 억제제 항체의 비-제한적인 예는 항-PD-1 항체 및 이의 항원-결합 단편, 항-PD-L1 항체 및 이의 항원-결합 단편, 및 항-PD-L2 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 적합한 PD-1 억제제의 기타 비-제한적인 예는 항-PD-1 RNAi 분자, 항-PD-L1 RNAa, 및 항-PD-L2 RNAi와 같은 RNAi 분자, 항-PD-1 안티센스 RNA, 항-PD-L1 안티센스 RNA, 항-PD-L2 안티센스 RNA와 같은 안티센스 분자, 및 지배적 네거티브 PD-1 단백질 지배적 네거티브 PD-L1 단백질 및 지배적 네거티브 PD-L2 단백질과 같은 지배적 네거티브 단백질(dominant negative proteins)을 포함한다. 전술한 PD-1 억제제의 일부 예들은 예를 들어 US 9308236, US 10011656, 및 US 20170290808에 기재되며, PD-1 억제제를 확인하는 상기 문헌의 부분들이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "항체"는 네 개의 폴리펩타이드 사슬, 이황화 결합에 의하여 상호 연결되는 두 개의 중(H)쇄 및 두 개의 경(L)쇄로 구성되는 면역글로불린 분자 (즉, 전체 항체 분자(full antibody molecules)), 및 이의 멀티머(multimers)(예를 들어, IgM) 또는 이의 항원-결합 단편을 의미하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. 상기 VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 명명되는 더 보존된(conserved) 영역들 사이에 삽입되는, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명되는 과가변 영역으로 추가로 나누어질 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열되는, 세 개의 CDRs 및 네 개의 FRs로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 특정 구현예에서, 상기 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)의 FRs는 인간 생식세포(germline) 서열과 동일하거나 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열(consensus sequence)은 2 이상의 CDRs의 병렬 분석(side-by-side analysis)에 근거하여 정의될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "항체"는 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 또한 포함한다.
본원에 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 단편", 항체의 "항원-결합 부위" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연적으로 발생하거나, 효소적으로 얻을 수 있거나, 합성 또는 유전자 공학에 의하여 생산되는 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 단백질 가수분해 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전공학 기법과 같은 임의의 적합한 표준 기법을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고, 및/또는 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리)로부터 쉽게 이용가능하거나, 또는 합성될 수 있다. 상기 DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 이용하여 시퀀싱되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구조로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 형성하거나, 아미노산을 변형, 첨가 또는 삭제할 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인지 단위 (예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 분리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메릭 항체, CDR-그라프팅된 항체, 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies), 미니바디(minibodies), 나노바디(nanobodies) (예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(small modular immunopharmaceuticals(SMIPs)), 및 shark 가변 IgNAR 도메인과 같은, 기타 조작된 분자들 또한 본원에 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 상기 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합되는 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편 내에, 상기 VH 및 VL 도메인은 서로에 대하여 임의의 적합한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들어, 상기 가변 영역은 다이머(dimeric)일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합에 의하여 연결되는 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적 구조는 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 예시적 구조 중 임의의 것을 포함하는, 가변 및 불변 도메인의 임의의 구조 내에서, 가변 및 불변 도메인은 서로에 대하여 직접 연결되거나 또는 전체적 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의하여 연결될 수 있다. 힌지 영역은, 단일 폴리펩타이드 분자 내 인접하는 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 유연성 또는 반-유연성 연결을 초래하는, 적어도 2 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 이상) 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 모노머 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 결합으로 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의하여), 앞서 열거한 임의의 가변 및 불변 도메인 구조들 중 임의의 것의 호모-다이머 또는 헤테로-다이머 (또는 기타 멀티머)를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식세포(germline) 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 가지는 항체를 의미한다. 본 발명의 인간 항체는, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 CDRs 내 특히 CDR3 내, 인간 생식세포 면역글로불린 서열에 의하여 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내(in vitro) 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의하여 또는 생체내(in vivo) 체세포 돌연변이에 의하여 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식세포로부터 유래되는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상으로 그라프팅된 항체를 포함하는 것을 의도하지 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는, 숙주 세포 내로 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체 (이하 추가로 기재함), 재조합, 조합(combinatorial) 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체 (이하 추가로 기재함), 인간 면역글로불린 유전자에 대하여 트랜스제닉(transgenic)인 동물(예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체 (예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참조), 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열을 기타 DNA 서열에 스플라이싱을 수반하는 임의의 기타 수단에 의하여 제조, 발현, 형성 또는 분리된 항체와 같은, 재조합 수단에 의하여 제조, 발현, 형성 또는 분리된 모든 인간 항체를 포함한다. 그러한 재조합 인간 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 가진다. 그러나, 특정 구현예에서, 그러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이 유발되고 (또는, 인간 Ig 서열에 대하여 트랜스제닉인 동물이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이 유발), 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL영역의 아미노산 서열은 인간 생식세포 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 생체내 인간 항체 생식세포 레퍼토리 내에 자연 발생적으로 존재하지 않을 수 있는, 서열이다.
항-PD-1 항체 및 이의 항원-결합 단편
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 PD-1 억제제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 용어 "특이적으로 결합하는" 등은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 생리 조건 하에 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석법(equilibrium dialysis), 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance) 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는, PD-1에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 분석으로 측정하여, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 또는 약 0.5 nM 미만의 KD를 가지는, PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 일부를 포함한다. 그러나, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 기타 (비-인간) 종으로부터의 PD-1 분자와 같은, 기타 항원에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다.
특정 예시적 구현예에 따르면, 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 US 9987500에 기재된 항-PD-1 임의의 항체의 아미노산 서열을 포함하는, 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDRs)을 포함하며, 상기 문헌은 본원에 참고로 그 전체로서 포함된다. 특정 예시적 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDRs) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDRs)을 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 세 개의 HCDRs (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 세 개의 LCDRs (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, 여기서 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 항-PD-1 항체의 사용을 포함하고, 상기 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 예시적 항체는 세미플리맙으로 알려진 (REGN2810; LIBTAYO®로도 알려짐) 전체 인간 항-PD-1 항체이다.
특정 예시적 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 세미플리맙 또는 이의 생물학적 등가물의 사용을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "생물학적 등가물(bioequivalent)"은 단회 투여이든 다회 투여이든, 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 그 흡수 속도 및/또는 정도가 기준 항체 (예를 들어, 세미플리맙)의 것과 유의한 차이를 보이지 않는 약학적 등가물 또는 약학적 대체물인 항-PD-1 항체 또는 그의 PD-1 결합 단백질 또는 단편을 의미한다. 본 발명의 문맥상, 용어 "생물학적 등가물"은 PD-1에 결합하고 안전성, 순도 및/또는 효능에 있어서 세미플리맙과 임상적으로 유의한 차이를 가지지 않는 항원-결합 단백질을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-1 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 1에 90%, 95%, 97% 또는 98% 서열 동일성을 가지는 HCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-1 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 2에 90%, 95%, 97% 또는 98% 서열 동일성을 가지는 LCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-1 또는 그의 항원-결합 단편은 5 이하의 아미노산 치환을 가지는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-1 또는 그의 항원-결합 단편은 2 이하의 아미노산 치환을 가지는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열 동일성은 당업계에 공지된 방법에 의하여 측정될 수 있다 (예를 들어, GAP, BESTFIT, 및 BLAST).
본 발명은 또한, 자궁경부암 치료 방법에서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도를 포함하며, 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가지는 본원에 개시되는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은, 본원에 개시되는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대하여, 예를 들어 10 이하, 8 이하, 6 이하, 또는 4 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 가지는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 기타 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0608, 피딜리주맙, BI 754091, 스파르탈리주맙(PDR001로도 알려짐), 캄렐리주맙(SHR-1210로도 알려짐), SHR-1210), JNJ-63723283, MCLA-134로서 당업계에서 언급되고 공지된 항체들, 또는 미국 특허 제 6808710, 7488802, 8008449, 8168757, 8354509, 8609089, 8686119, 8779105, 8900587, 및 9987500호, 및 특허 공보 WO 2006/121168, WO 2009/114335에 기재된 임의의 항-PD-1 항체들을 포함한다. 상기 모든 간행물들의 항-PD-1 항체를 확인하는 부분들이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법의 맥락에서 사용되는 항-PD-1 항체는 pH-의존적 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PD-1에 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-PD-1 항체는 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 그의 항원에 증가된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 6.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 예에서, "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PD-1에 감소된 결합"은 중성 pH에서 PD-1에 항체 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 PD-1에 항체 결합의 KD 값의 비로 표현된다 (또는 그 반대로). 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타낸다면, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PD-1에 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 또는 그 이상일 수 있다.
pH-의존적 결합 특징을 가지는 항체는, 예를 들어, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 특정 항원에 감소(또는 증가)된 결합에 대하여 항체군을 스크리닝함으로써, 얻어질 수 있다. 또한, 아미노산 수준에서 항원-결합 도메인의 변형은 pH-의존적 특징을 가지는 항체를 생산할 수 있다. 예를 들어, 항원-결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 감소된 항원-결합을 가지는 항체가 얻어질 수 있다. 본원에 사용되는 표현 "산성 pH"는 6.0 이하의 pH를 의미한다.
항-PD-L1 항체 및 그의 항원-결합 단편
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 PD-1 억제제는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는, PD-L1에 "특이적으로 결합하는" 항체는 약 1x10-8 M 이하의 KD로 (예를 들어, 더 작은 KD는 더 단단한 결합을 의미함) PD-L1 또는 그의 일부에 결합하는 항체를 포함한다. "고 친화성(high affinity)" 항-PD-L1 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM 또는 용액-친화도(solution-affinity) ELISA에 의하여 측정시, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M과 같이, 적어도 10-8 M의 KD로 표현되는, PD-L1에 대한 결합 친화도를 가지는 mAbs를 의미한다. 그러나, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는, 기타 (비-인간) 종으로부터의 PD-L1 분자와 같은, 기타 항원에 대하여 교차 반응성을 가질 수 있다.
특정 예시적 구현예에 따르면, 상기 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 US 9938345에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역(CDRs)을 포함하고, 상기 문헌은 본원에 참고로 그 전체로서 포함된다. 특정 예시적 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 11을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDRs) 및 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDRs)을 포함한다. 서열번호 11의 HCVR 및 서열번호 12의 LCVR을 포함하는 예시적 항-PD-L1 항체는 REGN3504이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 11에 90%, 95%, 97% 또는 98% 서열 동일성을 가지는 HCVR을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 12에 90%, 95%, 97% 또는 98% 서열 동일성을 가지는 LCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 5 이하의 아미노산 치환을 가지는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2 이하의 아미노산 치환을 가지는 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열 동일성은 당업계에 공지된 방법(예를 들어, GAP, BESTFIT, 및 BLAST)에 의하여 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 자궁경부암 치료 방법에서 항-PD-L1 항체의 용도를 포함하고, 상기 항-PD-L1 항체는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가지는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대하여, 예를 들어, 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 가지는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-PD-L1 항체의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 기타 항-PD-L1 항체는, 예를 들어, MDX-1105, 아테졸리주맙(atezolizumab) (TECENTRIQTM), 더발루맙(durvalumab) (IMFINZITM), 아벨루맙(avelumab) (BAVENCIOTM), LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035 (Zhang et al., Cell Discovery, 3, 170004 (March 2017)),　CK-301 (Gorelik et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting (AACR), 2016-04-04 Abstract　4606)로서 당업계에서 언급되고 공지된 항체, 또는 특허 공보 US 7943743, US 8217149, US 9402899, US 9624298, US 9938345, WO 2007/005874, WO 2010/077634, WO 2013/181452, WO 2013/181634, WO 2016/149201, WO 2017/034916, 또는 EP3177649에 기재된 기타 항-PD-L1 항체를 포함한다.
약학적 조성물 및 투여
본 발명은 본원에 개시된 PD-1 억제제를 포함하는 치료적 약학적 조성물을 제공한다. 그러한 약학적 조성물은 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 완충제 및 적합한 이송, 전달, 내약성(tolerance) 등을 제공하는 기타 제제와 함께 제제화될 수 있다. 다수의 적절한 제제를 모든 약사들에게 공지된 처방집에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제제는, 예를 들어, 산제(powders), 페이스트(pastes), 연고(ointments), 젤리(jellies), 왁스(waxes), 오일(oils), 지질(lipids), (LIPOFECTINTM과 같은) 베시클을 함유하는 지질 (양이온성 또는 음이온성), DNA 접합체, ANTN 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA, J Pharm Sci Technol 52:238-311 (1998)를 또한 참조한다.
PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 투여량은 투여될 대상의 연령 및 크기, 대상 질병, 상태, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 PD-1 억제제가 자궁경부암 치료 또는 성장 억제 또는 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간 향상을 위하여 사용될 때, PD-1 억제제를 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중의 단일 용량으로 투여하는 것이 이로울 수 있다. 상태의 심각성에 따라, 치료 빈도 및 지속 기간이 조정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 PD-1 억제제는 적어도 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 3 내지 약 800 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 또는 약 10 내지 약 400 mg의 초기 용량으로서 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 초기 투여 후에, 상기 초기 용량과 대략 동일하거나 그보다 적을 수 있는 양으로 2차 또는 복수의 PD-1 억제제의 차후 투여가 이어질 수 있으며, 여기서 차후 투여는 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주 간격을 둔다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 극미립자(microparticles), 마이크로캡슐(microcapsules), 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내이동(receptor mediated endocytosis) (예를 들어, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조). 도입 방법은, 이에 제한되지 않으나, 내피(intradermal), 경피(transdermal), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 비내(intranasal), 경막외(epidural) 및 구강(oral) 경로를 포함한다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로에 의하여, 예를 들어 주입(infusion) 또는 정맥 주사(bolus injection)에 의하여, 상피(epithelial) 또는 점막피부(mucocutaneous) 라이닝(예를 들어, 구강 점막(oral mucosa), 직장(rectal) 및 장(intestinal) 점막 등)을 통한 흡수에 의하여 투여될 수 있고, 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 또한 베시클, 특히 리포좀 내 전달될 수 있다 (예를 들어, Langer (1990) Science 249:1527-1533 참조).
본 발명의 PD-1 억제제를 전달하기 위한 나노입자의 사용이 또한 본원에서 고려된다. 항체-접합 나노입자가 치료 및 진단 용도 모두를 위하여 사용될 수 있다. 항체-접합 나노입자 및 그 제조 및 사용 방법은 Arruebo et al., 2009, "Antibody-conjugated nanoparticles for biomedical applications," J. Nanomat., Vol. 2009, Article ID 439389, 24 pages에 상세히 기재되어 있다. 나노입자는 개발되고 표적 세포에 대한 약학적 조성물 내 함유되는 항체에 접합된다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한, 예를 들어, US 8257740, 또는 US 8246995에 기재되었다.
특정 상황에서, 상기 약학적 조성물은 조절 방출 시스템(controlled release system) 내에서 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 그 조성물의 표적 가까이에 위치하여, 극히 일부의 전신 투여를 필요로 할 수 있다.
주사용 제제는 정막내, 피하, 두개내, 복강내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 제형을 포함할 수 있다. 이러한 주사용 제제는 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 이용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달에 대하여, 펜(pen) 전달 장치가 본 발명의 약학적 조성물 전달에서 쉽게 적용된다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지 내 모든 약학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비면, 빈 카트리지를 쉽게 폐기하고 약학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 그 다음, 상기 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치 내에, 교체 가능한 카트리지가 없다. 대신, 일회용 펜 전달 장치는 상기 장치 내 저장소 내에 약학적 조성물로 미리 충전된다. 저장소에 약학적 조성물이 비면, 빈 장치는 폐기된다.
유리하게, 상기한 경구 또는 비경구 사용을 위한 약학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞는 단위 용량(unit dose)의 제형으로 제조된다. 그러한 단위 용량 제형은, 예를 들어, 정제(tablets), 환제(pills), 캡슐(capsules), 주사제(injections)(앰풀제(ampoules)), 좌제(suppositories) 등을 포함한다. 함유되는 항체의 양은 일반적으로 단위 용량 제형 당 약 5 내지 약 1500 mg이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 치료적 양의 PD-1 억제제 (예를 들어, PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 제제를 제공한다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 항-PD-1 항체를 포함하는 약학적 조성물의 비-제한적인 예는 US 2019/0040137에 개시된다.
본 발명은 또한, 본원에 기재한 바와 같은 치료적 사용을 위한, PD-1 억제제 (예를 들어, PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 전형적으로 상기 키트 내용물의 사용 목적을 나타내는 라벨 및 사용 설명서를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "라벨"은 키트 상, 키트 내, 또는 키트와 함께 제공되거나, 달리 상기 키트에 동반되는, 임의의 글, 또는 기록된 물질을 포함한다. 따라서, 본 발명은 자궁경부암에 걸린 환자를 치료하기 위한 키트로서, (a) 치료 효과적인 용량의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편); 및 (b) 본원에 개시된 임의의 방법에서 상기 PD-1 억제제를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
투여 계획
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 대상의 종양에 치료학적 유효량의 PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 다회 투여(multiple doses)로, 예를 들어, 특정 치료적 투여 계획의 일부로서, 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 치료적 투여 계획은 PD-1 억제제의 1회 이상 투여를 상기 대상에 약 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 일주일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 8주에 1회, 12주에 1회, 한 달에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 하루에 2회, 이틀에 2회, 3일에 2회, 4일에 2회, 5일에 2회, 6일에 2회, 일주 2회, 2주에 2회, 3주에 2회, 4주에 2회, 5주에 2회, 6주에 2회, 8주에 2회, 12주에 2회, 한 달에 2회, 2개월에 2회, 3개월에 2회, 4개월에 2회, 하루에 3회, 2일에 2회, 3일에 3회, 4일에 3회, 5일에 3회, 6일에 3회, 일주 3회, 2주에 3회, 3주에 3회, 4주에 3회, 5주에 3회, 6주에 3회, 8주에 3회, 12주에 3회, 한 달에 3회, 2개월에 3회, 3개월에 3회, 4개월에 3회의 빈도로, 또는 덜 자주, 또는 치료 반응이 달성되는 한 필요에 따라, 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제의 1회 이상의 투여는 3주에 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제의 1회 이상의 투여는 6주에 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제의 1회 이상의 투여는 3주에 1회 투여된 후, 1회 이상의 투여가 6주에 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제(예를 들어, 세미플리맙 또는 그의 생물학적 등가물과 같은, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 1회 이상의 투여는 3주에 1회 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제의 1회 이상의 투여는 4주에 1회 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제의 1회 이상의 투여는 6주에 1회 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제의 1회 이상의 투여는 6주에 1회 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되는 PD-1 억제제의 1회 이상의 투여는 6주에 1회 1050 mg의 용량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 상기 1회 이상의 투여는 적어도 하나의 치료 사이클로 투여된다. 이러한 측면에 따르면, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 이상의 투여를 포함하는 적어도 하나의 치료 사이클로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 사이클은 PD-1 억제제의 12회 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 사이클은 PD-1 억제제의 24회 투여를 포함한다.
투여량
본 발명의 방법에 따라 대상에게 투여되는 PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 다음 중 하나 이상을 초래하는 PD-1 억제제의 양을 의미한다: 미처리 대상 또는 백금 기반 화학요법 또는 본원에 개시되는 것들과 같은 기타 SOC 요법으로 치료된 대상에 비하여, (a) 자궁경부암 - 예를 들어, 종양 병변의 증상 또는 징후의 심각성 또는 지속 기간 감소; (b) 종양 성장 억제, 또는 종양 괴사 증가, 종양 수축 및/또는 종양 소멸; (c) 종양 성장 및 발달 지연; (d) 종양 전이 억제; (e) 종양 성장 재발 방지; (f) 암을 가지는 대상의 생존 기간 증가; 및/또는 (g) 전형적인 항암 치료의 사용 또는 필요성 감소 (예를 들어, 수술 필요성 제거 또는 화학요법 또는 세포독성제의 감소 또는 제거된 사용).
특정 구현예에서, PD-1 억제제(예를 들어, 세미플리맙 또는 그의 생물학적 등가물과 같은, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 치료학적 유효량은 약 0.05 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 800 mg, 약 5 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 550 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 항체일 수 있다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 상기 PD-1 억제제의 양은 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg일 수 있다.
개별 용량에 함유되는 PD-1 억제제의 양은 대상 체중 킬로그램 당 항체 밀리그람(즉, mg/kg)으로 표현된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 PD-1 억제제는 대상 체중의 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 대상 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 환자 체중의 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 환자에 투여되는 PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)의 개별 용량은 치료학적 유효량보다 적을 수 있다, 즉 치료 이하 용량(subtherapeutic dose). 예를 들어, PD-1 억제제의 치료학적 유효량이 3 mg/kg을 포함한다면, 치료 이하 용량은 3 mg/kg 미만의 양, 예를 들어, 2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1 mg/kg, 0.5 mg/kg 또는 0.3 mg/kg을 포함한다. 본원에서 정의되는 "치료 이하 용량"은 그 자체로 치료학적 효과를 초래하지 않는 PD-1 억제제의 양을 의미한다. 그러나, 특정 구현예에서, PD-1 억제제의 다회의 치료 이하 용량이 투여되어 그 대상 내에서 전체적으로 치료학적 효과를 달성한다.
특정 구현예에서, 각각의 용량은 대상 체중의 0.1 - 10 mg/kg (예를 들어, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 10 mg/kg)을 포함한다. 특정 기타 구현예에서, 각각의 용량은 5- 1500 mg의 PD-1 억제제 (항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 같은), 예를 들어, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1550 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 또는 1500 mg의 PD-1 억제제를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 2- 100 Gray (Gy)의 하나 이상의 선량으로 제공되는 방사선 치료와 조합되어 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 방사선 치료는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 23, 25, 27, 30, 35, 40, 또는 45 Gy를 포함한다. 특정 기타 구현예에서, 상기 방사선 치료는 50 - 100, 60 - 90, 또는 70-80 Gy를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방사선 치료는 분할 투여된다 (소분할 방사선 치료(hypofractionated radiation therapy)). 소분할 방사선 치료(hfRT)는 방사선 선량이 2 이상의 부분들 내에 포함되는 방사선 치료를 의미한다. 다양한 구현예에서, 각각의 부분은 2 - 20 Gy를 포함한다. 예를 들어, 50 Gy의 방사선 선량이 각각 5 Gy를 포함하는 10 부분들로 분할될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 2 이상의 부분들이 연일 또는 순차적으로 투여된다. 특정 기타 구현예에서, 상기 2 이상의 부분들이 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 7일에 1회, 3일에 2회, 1주에 2회, 1주에 3회, 또는 이의 조합을 포함하는 기간에 걸쳐 투여된다.
실시예
다음 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 어떻게 제조하고 사용하는지에 대한 완전한 개시 및 기재를 제공하기 위한 것이며, 본 발명자들이 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 마찬가지로, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 특정 바람직한 구현예로 제한되지 않는다. 과연, 본원 명세서를 읽은 후 구현예들의 변형 및 변화가 당업자들에게 분명할 것이며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈됨이 없이 이루어질 수 있다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보증하기 위한 노력이 있어 왔으나, 일부 실험 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부(parts)는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압 또는 대기압에 가깝다.
실시예 1: 자궁경부암 환자 내 항-PD-1 항체의 임상 실험
본 연구는 진행성 고형 종양을 가지는 환자 내에서 항-PD-1 항체(세미플리맙)의 1상(phase I), 오픈-라벨, 다중 센터 연구였다. 세미플리맙은 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2과의 상호 작용을 잠재적으로 차단하는 PD-1 수용체에 대한 고친화성, 인간, 힌지-안정화된 IgG4 모노클론 항체이다. 세미플리맙은 본원에 기재되는 바와 같이, 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 경쇄; 서열번호 1/2을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍; 및 서열번호 3 - 8을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. US 9987500를 또한 참조한다. 본 연구는 백금 및 탁산 이중 화학요법에 내성이거나 이를 견딜 수 없었던 재발성 또는 전이성 자궁경부암이 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 ≥18세 연령의 환자들을 포함하였다.
제1군의 환자들[소분할 방사선 치료(hfRT)가 계획되지 않은, 단일치료 집단]은 48주 동안 2주마다(Q2W) 세미플리맙 3 mg/kg을 정맥내(IV) 투여받았다. 제2군의 환자들(완화 방사선 치료가 계획된, 병용 치료 집단)은 48주까지 세미플리맙 3 mg/kg IV Q2W, 및 hfRT (단일 병변에 대하여 9 Gy x 1주일에 걸쳐 3회, 세미플리맙 1일차로부터 1주 후에 시작하여 14-일 사이클의 8일차에서 12일차까지)를 받았다. 상기 병용 치료 집단은 일부 신호 또는 증상을 야기하고 있는 병변에 대하여 완화 hfRT가 계획된 환자를 등록시켰다. 방사선 조사된 병변은 반응 평가를 위한 표적 병변으로서 추적되지 않았다. 세미플리맙을 25 또는 50 mg/mL의 농도로 제공하였다. 세미플리맙 주입을 a ± 10분 창으로 30분 동안 수행하였다.
추가적인 적격 표준은 0 또는 1의 Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 점수, 및 적합한 기관 기능을 포함하였다. 환자들은 반응 Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. (Eisenhauer et al., Eur J Cancer 45 (2009) 228-47)에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 병변을 가질 것이 요구되었다. 병용 치료 집단에서, 상기 측정 가능한 병변(들)은 방사선 조사된 병변 이외의 것이었다.
핵심적 제외 기준은 진행중이거나 최근의(5년 이내) 전신 면역억제를 요하는 자가면역 질환, 사전 PD-1/PD-L1 경로 차단제 치료, 고형 기관 이식 이력, 동시 발생 암(무통성 또는 비-생명-위협적이 아니라면), 또는 혈액암을 포함한다.
연구 목적: 본 연구의 한가지 목적은 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 내에서 단일요법으로서 또는 hfRT와 병용되는 세미플리맙의 안전성 및 내약성(tolerability)을 규명하기 위한 것이었다. 다른 목적은 상기 환자 내에서 단일요법으로서 또는 hfRT와 병용되는 세미플리맙의 항-종양 활성을 결정하기 위한 것이었다.
평가: 연구 등록 전 얻은 종양 샘플의 각각의 국부 병리학 보고서에 따라 종양 조직학을 평가하였다. 치료 관련 이상 반응(treatment-emergent adverse events)(TEAE)의 심각성을 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4.03)에 따라 등급화하였다. 스크리닝 중 및 연구 동안 각각의 차후 치료 사이클의 1일차에 집중적인 안전성 평가를 수행하였다. 통상적인 안전성 평가를 각각의 세미플리맙 투여 방문시 수행하였다. 종양 반응 평가가 각각의 8-주 치료 사이클 말미에, RECIST 1.1에 따라, 연구가에 의하여 수행되었다. 병용 치료 집단에서, hfRT를 위하여 선별된 병변은 RECIST 1.1 평가에 포함시키지 않았다.
임상 데이터의 통계 분석: 안전성 분석 세트 상에서 안전성 요약 및 분석을 수행하였다. 데이터를 투여량 코호트에 의하여, 이측 95% 신뢰 구간(CI)을 따라, 기술 통계(descriptive statistics)를 사용하여 요약하였다. 연속 변수를 평균(mean), 중간값(median), 표준 편차, 최소 및 최대로 요약하였다. 범주 변수를 빈도 및 백분율로 요약하였다. 무진행 생존 기간(PFS) 및 OS에 대하여 Kaplan-Meier 분석을 수행하였다.
독립적 자궁경부암 샘플 내 PD-L1 단백질 및 mRNA 발현 분석: 총 155 개의 상업적으로 이용 가능한 종양 블록을 종양 및 면역 세포 모두에서 종양-침윤 면역 세포 존재 및 PD-L1 단백질 발현에 대하여 평가하였고; 43 블록은 선암 및 112 블록은 편평세포암종 종양이었다. 이들 조직 블록을 12 상이한 공급자로부터 얻었다. 상위 5 공급자로부터의 블록의 수는 다음과 같다: 58, 37, 36, 17, 및 8. 어떠한 공급자도 블록의 35% 이상을 제공하지 않았다. 단계 I 연구의 자궁경부암 확장 코호트에 등록한 환자에서 PD-L1 바이오마커 상관 분석을 뒷받침하는데 이용 가능한 평가 가능한 종양 재료가 불충분하였다. 자궁경부암 확장 코호트 내 20명의 환자들 중, 6명의 환자에 대하여 사전-치료 샘플이 제출되지 않았으며 1명의 환자에 대한 사전 치료 샘플은 불충분한 종양 세포를 가졌다. 표 1은 나머지 13명의 환자에 대한 PD-L1 1HC 분석 및 최상의 전반적 반응 상태의 결과를 열거한다.
자궁경부암 환자로부터의 이용 가능한 사전-치료 샘플에 대한 PD-L1 시험 요약
TC % PD-L1
양성 		면역 세포 존재 IC % PD-L1 양성 조직학 최상의 전반적 반응
70 5 2 선암 PD
<1 10 9 선암 PD
<1 5 <1 선암 SD
<1 5 <1 선암 SD
8 1 <1 선편평세포암종 SD
<1 10 7 편평세포암종 PD
<1 5 1 편평세포암종 PD
<1 10 8 편평세포암종 PD
<1 10 3 편평세포암종 SD
15 5 4 편평세포암종 SD
20 10 7 편평세포암종 SD
30 10 7 편평세포암종 SD
<1 10 4 편평세포암종 SD
IC: 면역세포; PD, 진행 질환, SD, 안정적 질환; TC, 종양 세포.
PD-L1 면역조직화학 염색을 Ventana PD-L1 (SP263) 토끼 모노클론 일차 항체 (Roche Diagnostics; AZ)를 사용하여 제조업자의 사용 설명서에 따라 수행하였다. PD-L1 점수를 백그라운드 위 임의의 막 염색을 가지는 종양 세포의 백분율(TC%) 또는 백그라운드 위 임의의 강도로 염색을 가지는 종양-관련 면역 세포의 백분율(IC%)로 보고하였다. 괴사 부분이 아닌 혼합된 염증 세팅 내 종양-관련 면역 세포를 종양-관련 면역 세포가 차지하는 종양 면적 백분율 계산에 포함시켰다 (Immune Cells Present, ICP). 분석 및 해석을 용이하게 하기 위하여, 분포를 별개의 단위로 정리함으로써 그룹 PD-L1 발현 및 면역 세포 존재에 대한 컷-오프 값을 결정하였다.
암 유전체 지도(The Cancer Genome Atlas)(TCGA) 내 편평 및 비-편평 자궁경부암 종양에 대하여 PD-L1 mRNA 발현을 도식화하였다. 자궁경부 종양의 백만개 당 전사체(Transcripts per million)(TPM)를 OmicSoft ArrayStudio software, version 10.0.1.50을 사용하여 도식화하였다. PD-L1 mRNA 발현 결과는 전체적으로 TCGA Research Network (https://www.cancer.gov/tcga)에 의하여 생성된 데이터에 근거한다.
결과
환자 - 각각의 확장 코호트에 10명의 환자를 등록시켰다. 중간 연령은 단일치료 및 병용 치료 코호트에서 각각 55.0세(범위, 31.0-76.0) 및 51.5세(범위, 29.0-65.0)였다. 기준 특징(baseline characteristics)은 두 코호트에서 유사하였고 표 2에 요약한다. 10명의 환자는 편평세포암종 조직학을 가졌고, 8명의 환자는 선암을 가졌고, 1명의 환자는 선편평세포암종 조직학을 가졌다. 데이터 컷-오프시, 세미플리맙 단일치료를 받은 환자들 중, 1명의 환자가 계획된 치료(48주)를 완료하였고, 9명의 환자는 주로 질환 진행 또는 재발(n=8)로 인하여 치료를 중단하였다. 세미플리맙 + hfRT을 받은 환자에서, 10명의 환자 모두 주로 질환 진행 또는 재발(n=8)로 인하여 치료를 중단하였다.
세미플리맙 단일치료
(n　=　10) 		세미플리맙 + hfRT
(n　=　10)
중간 연령, 세(범위) 55.0 (31.0-76.0) 51.5 (29.0-65.0)
인종, n (%)
백인 9 (90.0) 8 (80.0)
흑인 또는 아프리카계 미국인 0 1 (10.0)
아시아인 0 1 (10.0)
보고되지 않음 1 (10.0) 0
ECOG 수행 상태, n (%)
0 4 (40.0) 2 (20.0)
1 6 (60.0) 8 (80.0)
종양 조직학, n (%)
편평 4 (40.0) 6 (60.0)
선암 6 (60.0) 2 (20.0)
기타 0 2a (20.0)
사전 암-관련 전신 요법, n (%)b 10 (100.0) 10 (100.0)
백금 화합물 10 (100.0) 10 (100.0)
탁산 10 (100.0) 10 (100.0)
베바시주맙 7 (70.0) 7 (70.0)
기타c 10 (100.0) 3 (30.0)
사전 암-관련 방사선치료, n (%) 10 (100.0) 8 (80.0)
a기타 조직학은 1명의 환자에서 선편평세포암종 및 1명의 환자에서 점액암이었다.
b화학적/약리학적/치료적 하위 집단 코드가 세미플리맙 + hfRT을 받은 1명의 환자에 대하여 이용 가능하지 않았다.
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; hfRT, 소분할 방사선 치료.
세미플리맙 단일치료를 받은 환자에 대하여, 중간(median) 세미플리맙 투여 횟수는 4(범위 2.0-23.0)였고, 중간 노출 지속 기간은 8.1주(범위, 4.0-48.4) 및 중간 추적(follow-up) 지속 기간은 5.6개월(범위, 0.8-16.2)이었다. 세미플리맙 + hfRT을 받은 환자에 대하여, 중간 세미플리맙 투여 횟수는 8(범위, 1.0-17.0)이었고, 중간 노출 지속 기간은 16주(범위, 2.0-34.1) 및 중간 추적 지속 기간은 3.76개월(범위, 0.7-8.1)이었다.
효능 - 각각의 코호트 내 1명의 환자(10%)가 부분 반응을 경험하였고, 단일치료 코호트 반응자에 대한 지속 기간은 11.2개월이었고 병용치료 코호트 반응자에 대한 지속 기간은 6.4개월이었다. 두 반응자 모두 편평 조직학을 가졌다. 방사선 조사된 병변은 반응 평가에 포함시키지 않았다. 8명의 환자가 안정적 질환(SD)의 최상 반응을 달성하였다: 단일치료 코호트 내 3명의 환자(30%) 및 병용 치료 코호트 내 5명의 환자(50%) (표 3). SD의 최상 반응을 가지는 8명의 환자 중, 4명은 편평 조직학을 가졌다. ≥105일 동안 진행 질환이 없는 환자 비율로서 정의되는, 지속적(durable) 질환 조절은 세미플리맙 단일 치료를 받은 환자에서 20.0% (95% CI: 2.5-55.6), 및 세미플리맙 + hfRT를 받은 환자에서 30.0% (95% CI: 6.7-65.2)였다. 종양 반응 상태에 대한 기타 임상적 활성 결과를 표 3에 요약한다. 표적 병변 및 새로운 병변의 측정이 기준치의 ≤30%이면, 부분 반응(부분 반응)(PR)으로 결정된다. 표적 병변 및 새로운 병변의 측정이 최저 측정치로부터 ≥20%이면 진행 질환(진행 질환)(PD)으로 결정된다.
각각의 연구자 평가에 대한 종양 반응
세미플리맙 단일치료 (n=10) 세미플리맙 + hfRT (n=10)
ORR, % (95% CI) 10.0 (0.3-44.5) 10.0 (0.3-44.5)
부분 반응, n (%) 1 (10.0) 1 (10.0)
안정적 질환, n (%) 3 (30.0) 5 (50.0)
진행 질환, n (%) 5 (50.0) 4 (40.0)
NEa, n (%) 1 (10.0) 0
질환 조절률, % (95% CI)b 40.0 (12.2-73.8) 60.0 (26.2-87.8)
지속적 질환 조절률, % (95% CI)c 20.0 (2.5-55.6) 30.0 (6.7-65.2)
반응 관찰 시간, 개월d 1.8 1.8
DOR, 개월b 11.2 6.4
a NE 반응은 빠진 및 알려지지 않은 종양 반응을 포함한다.
b객관적 반응 또는 안정적 질환을 가지는 환자 비율로서 정의됨
c프로토콜 내 스케줄링 윈도우를 차지하기 위하여 적어도 105일에 측정되는, 적어도 16주 동안 진행없이 객관적 반응 또는 안정적 질환을 가지는 환자의 비율로서 정의됨.
d객관적 종양 반응을 경험한 각각의 군 내 1명의 환자에 근거함.
CI, 신뢰 구간; DOR, 반응 지속 기간; IQR, 사분위수 범위; NE, 평가 불가; ORR, 객관적 반응률.
중간(median) PFS의 Kaplan-Meier 평가는 세미플리맙 단일치료를 받은 환자에서 1.9 (95% CI: 1.0-9.0) 개월 및 세미플리맙 + hfRT를 받은 환자에서 3.6 (95% CI: 0.6-5.7) 개월이었다. 중간 OS의 Kaplan-Meier 평가는 세미플리맙 단일치료를 받은 환자에서 10.3 (95% CI: 2.1-평가 불가[NE]) 개월 및 세미플리맙 + hfRT를 받은 환자에서 8.0 (95% CI: 1.7-NE) 개월이었다.
안전성 - 임의의 등급의 TEAE가 치료 귀인(treatment attribution)과 무관하게, 단일치료 및 병용치료 코호트 내 각각 9 및 10명의 환자에서 보고되었다. 가장 통상적인 TEAE는 두 코호트를 모두 합하여 등록 환자 중 35%(7/20)에서 설사, 25% (5/20)에서 피로, 및 25% (5/20)에서 저칼륨혈증이었다. 세미플리맙 단일치료를 받은 환자 중, 4명(40.0%)의 환자가 ≥3 TEAE를 경험하였다. 세미플리맙 + hfRT를 받은 환자 중, 4명(40.0%)의 환자가 ≥3 TEAE를 경험하였다. 두 코호트 내 어떤 환자도 TEAE로 인하여 치료를 중단하지 않았다.
세미플리맙 + hfRT를 받은 환자에서 폐렴으로 인한 한 건의 사망이 보고되었으며, 치료-관련된 것으로 간주되었다. 그러나, 환자의 결과에 대한 잠재적 영향을 미치는 기타 합병증(co-morbidities)은 가능한 확산 악성 폐 침범, 확장기 충전 압력에 잠재적으로 영향을 미치는 심낭 종양(pericardial tumor), 및 담배 사용 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 병력과 함께, 감소된 일반적 상태를 포함하였다. 이 환자에서 완화 방사선 치료(RT)를 위하여 선택된 병변은 심낭(pericardium)이었다. 다른 환자 또한 등급 3 폐렴(pneumonitis)을 경험하였고, 이는 스테로이드 및 경험적 항생물질을 포함한 치료로 해소되었다. 기준선 피로를 가지는 1명의 환자는 등급 3 면역 관련 근육통 및 간헐적 등급 2 및 3 피로와 관련된 등급 2 면역 관련 갑상선 기능 저하증을 경험하였다. 근육통은 스테로이드 치료로 해소되었다. 표 4에 요약하는 바와 같이, 치료-관련 TEAE (≥등급3)이 단일치료 코호트 내 10%(1/10) 환자 및 병용 치료 코호트 내 30% (3/10) 환자에서 일어났다.
치료 관련 이상 반응의 요약
세미플리맙 단일치료
(n　=　10) 		세미플리맙 + hfRT
(n　=　10)
치료 관련 TEAE, n (%) 임의의 등급 등급≥3 임의의 등급 등급≥3
임의 7 (70.0) 1 (10.0) 6 (60.0) 3 (30.0)
가장 통상적a
피로 3 (30.0) 1 (10.0) 1 (10.0) 0
설사 2 (20.0) 0 (0) 3 (30.0) 0
갑상선 기능 저하증 2 (20.0) 0 0 0
폐렴 1 (10.0) 0 2 (20.0) 2 (20.0)
저나트륨혈증 1 (10.0) 0 1 (10.0) 1 (10.0)
근육통 1 (10.0) 1 (10.0) 0 0
a어느 하나의 코호트 내에서 2 이상의 환자에서 임의의 등급, 또는 어떤 환자에서든 ≥ 등급 3 발생; 세미플리맙 단일치료 코호트 내 전체 빈도로 정리함.
자궁경부암에서 단백질 및 PD-L1 mRNA 발현 - 편평세포 조직학을 가지는 환자에서 반응이 일어났다는 관찰은 PD-L1 발현과 자궁경부암 조직학 간의 잠재적 연관성의 조사를 촉진시켰다. 연구 환자로부터 이용 가능한 샘플이 불충분하였으므로, 다른 공급원으로부터 보관된 자궁경부암 표본을 조사하였다. 표 5에 나타내는 바와 같이, 면역조직화학에 의하여 분석된 155 종양 샘플 중, 선암 샘플의 69.8% (30/43) 및 편평세포암종 샘플의 40% (45/112)에서 종양 PD-L1 발현이 감지되지 않았다(<1%). 편평세포암종에서 4.5% (5/112)와 대조적으로, 선암의 30.2% (13/43)에서 면역 세포 내 PD-L1 발현이 감지되지 않았다(<1%). 조합된 농축 분석(enrichment analysis)은 종양 세포 및 면역 세포 내 면역 세포 존재 및 PD-L1 발현 모두 선암 종양 내에서보다 편평세포암종 내에서 더 흔하였음을 입증하였다.
자궁경부 SCC 및 선암 내 종양 및 면역 세포 내 면역 세포의 존재 및 PD-L1 발현 빈도
종양 염색, % 분포, n (%) 면역 세포 염색, % 분포, n (%) 존재하는 면역 세포, % 분포, n (%)
선암
(n　=　43)		 <1 30 (69.8) <1 13 (30.2) <1 29 (67.4)
<25 11 (25.6) <20 18 (41.9) <10 7 (16.3)
<50 0 (0.0) <40 10 (23.3) <25 7 (16.3)
≥50 2 (4.7) ≥41 2 (4.7) ≥25 0 (0.0)
SCC
(n　=　112)		 <1 45 (40.2) <1 5 (4.5) <1 29 (25.9)
<25 36 (32.1) <20 55 (49.1) <10 45 (40.2)
<50 16 (14.3) <40 42 (37.5) <25 34 (30.4)
≥50 15 (13.4) ≥41 10 (8.9) ≥25 4 (3.6)
PD-L1, 예정사 리간드-1; SCC, 편평세포암종
자궁경부암에서 PD-L1 발현 및 종양 조직학 간의 잠재적 연관성을 TVGA 샘플 내 mRNA 수준에서도 조사하였다. PD-L1 mRNA 발현은 비-편평 자궁경부암 샘플에 비하여 편평 자궁경부암 샘플에서 더 컸다. 편평 자궁경부 종양(n=253)에 대한 PD-L1 mRNA의 중간 및 평균 TPM은 각각 4.5 및 5.0이었다. 비-편평 자궁경부 종양(n=53)에 대한 중간 및 평균은 각각 1.3 및 1.2였다 (도 1). 선별된 유전자(PD-1, PD-L1, CD8A)의 발현에 대한 추가적인 TCGA 분석은, 자궁경부암이, 흑색종, 비소세포폐암, 신장 투명 세포 암종, 및 두경부 편평세포암종과 같은, 이에 대한 항-PD-1 치료가 전체 생존 기간(OS)을 향상시키는 기타 고형 종양 유형과 클러스터링함을 보였다.
논의
이들 확장 코호트의 임상 활성 결과는 세미플리맙 치료가 재발 또는 전이성 자궁경부암 환자들 중에 반응 및 임상적 이점을 유도함을 입증한다. 이는 세명의 자궁경부암 환자 중 두명이 지속적 반응을 가진, 세미플리맙 first-in-human 연구의 용량 증가(dose escalation) 코호트 내에서 관찰되는 임상 활성 신호를 뒷받침한다 (Papadopoulos et al., Clin Cancer Res (Dec 2019) Epub). 총 합계는 1상 연구에 등록한 자궁경부암 환자 중 17% 객관적 반응률과 같다 (4/23 조합; 용량 증가에서 2/3 반응 환자 + 확장 코호트 내 2/20). 모든 반응자는 편평 조직학을 가졌다. 여기서 관찰된 안전성 결과는 세미플리맙 및 기타 PD-1/PD-L1 축의 억제제의 기타 연구에서 관찰된 것과 일치한다. 세미플리맙 치료 개시 후 hfRT 추가로부터 객관적 반응률(ORR)에 대한 명백한 개선은 없었다. 사실상, 용량 증가 세미플리맙 + hfRT 에 대한 객관적 반응을 가진 자궁경부 편평 환자 중 한 명은 계획된 치료 완료 후 질환이 재발되었고, 세미플리맙 단일요법으로 재치료에 대하여 완전한 반응을 경험하였다.
1상 시험과 무관한 자궁경부암 표본의 분석에서, 높은 PD-L1 단백질 발현 및 면역 세포 존재 모두의 조합이 선암에 비하여 편평세포암종에서 높았다. 이러한 결과는 상이한 항-PD-L1 항체를 사용하여 선암 자궁경부암 샘플 내에서보다 편평세포암종 내에서 더 높은 발현을 발견한 이전의 보고(Heeren et al., Cancer Immunol Res 3 (2015) 48-58)를 확인하고 연장한다. 본 실시예의 연구는 TCGA 자궁경부암 샘플 내에서, PD-L1 mRNA 발현 이 비-편평 샘플 내에서보다 편평 샘플 내에서 더 크다고 보고함으로써, 이러한 관찰을 뒷받침한다. 단백질 및 mRNA 수준 모두에서 편평 종양 중 증가된 PD-L1 발현은 면역-회피 메커니즘이 편평 및 비-편평 자궁경부암 간에 다를 수 있으며, 면역치료에 대한 임상 반응에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 비-편평 조직에 비하여 편평 조직 내 PD-L1 mRNA의 발현 수준은 앞서 기재되지 않았다.
편평 자궁경부암 내 PD-1/PD-L1 축의 중요성은 기타 PD-1 억제제를 이용한 연구에 의해서도 뒷받침된다. 멀티-코호트 연구 KEYNOTE-158에서, 자궁경부암 코호트 내 ORR은 펨브롤리주맙으로 12.2% (12/98)였고, 관찰된 12 반응 중 11 반응이 편평 조직학을 가지는 환자 내에서였다 (Papadopoulos et al., Clin Cancer Res (Dec 2019) Epub). CheckMate 358에서, 편평 조직학을 가지는 환자에 대한 I/II 상 연구에서, 니볼루맙으로 자궁경부암 내에서 객관적 반응률은 26.3% (5/19)였다 (Naumann et al., J Clin Oncol 37 (2019) 2825-2834). 60% 편평 조직학의 환자군을 이용한 다른 연구 또한 니볼루맙에 대한 4% 반응률을 보고하였다 (Santin et al., Gynecol Oncol 157 (2020) 161-166). 이러한 관찰은 자궁경부암 내 PD-1 차단 효능이 편평 조직학으로 나눌 수 있다는 가설과 방향적으로 일치하지는 않으나, 작은 교차 연구 비교로부터 결론을 이끌어 내는 것은 가능하지 않다. 본 데이터 및 기타 본원에서 검토된 연구는 비-편평 자궁경부암을 가지는 환자 또한 면역치료로부터 이익을 얻을 수 있다는 가능성을 배제하지 않는다.
재발 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 대부분의 환자들이 PD-1 차단으로 객관적 반응을 경험하지 않으나, 지속적 반응(또는 지속적 안정적 질환)의 잠재성은 유의미한 생존 이점을 가져올 수 있을 것이다. 본 연구는 OS의 탄탄한 추정을 제공하기에는 너무 작다.
TCGA 내 선별된 유전자(PD-1, PD-L1, CD8A)에 대한 유전자 발현 분석은 자궁경부암이, 흑색종, 비소세포폐암, 신장 투명세포 암종 및 두경부 편평세포암종과 같은, 이에 대한 항-PD-1 치료가 전체 생존 기간을 향상시키는 기타 고형 종양 유형과 클러스터링함을 입증한다 (Trivedi et al., Clin Adv Hematol Oncol 13 (2015) 858-868; Ferris et al., N Engl J Med 375 (2016) 1856-1867; Lee et al., Cancer J 22 (2016) 92-95; Chamoto et al., Int J Clin Oncol (2020); Gellrich et al., J Clin Med 9 (2020) 223; Chae et al., J Immunother Cancer 6 (2018) 39). 또한, 21 종양 유형 내 36 변수의 TCGA 분석은 CD8+ T 풍부, PD-1 유전자 발현, 및 종양 돌연변이 부담이 항-PD-1/PD-L1 치료에 대한 객관적 반응의 세 가지 가장 예측적 변수였음을 밝혔다 (Lee et al., JAMA Oncol 5 (2019) 1614-1618). 이들 변수 중 두 가지(CD8+ T 풍부, PD-1 유전자 발현)는 자궁경부암을 기타 면역치료-반응성 종양과 클러스터링하는 이번 보고서의 TCGA 분석과 일치한다. 세번째 변수인 종양 돌연변이 부담은 일부 자궁경부암 환자에 대한 PD-1 차단의 효능에도 기여할 수 있다. 펨브롤리주맙(KEYNOTE-158)의 2상 연구에서 확장 코호트의 조사 분석에서, 높은 조직 종양 돌연변이 부담(>10 돌연변이/메가베이스로서 정의됨)이 증가된 효능과 관련된 종양 유형 중 자궁경부 편평 세포암이 있었다 (Marabelle et al., Annals of Oncology 30 (2019) v477-v478). 따라서, 본원에 제시된 TCGA 분석은 세미플리맙 치료가 이로울 종양 유형으로서 자궁경부암의 확인을 더욱 뒷받침한다.
세미플리맙 vs 연구자 선택의 화학요법(NCT03257267)을 비교하는, 무작위 배정된 3상 실험이 2차 이상의 전이성 자궁경부암 환자 내에서 진행중이다. OS에 대한 일차 분석은 먼저 편평 조직학을 가지는 환자에 대해서, 그 다음, 모든 환자(편평, 선암, 또는 선편평세포 조직학)에 대하여 계층적이다. PD-L1 발현, 효능 및 조직학 사이의 연관성이 조사된다.
결론
백금 및 탁산 이중 화학요법에 내성이거나 이를 견딜 수 없는 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 환자들 중에서, 세미플리맙은 기타 PD-1 억제제로 관찰된 것과 유사한 임상적 이점 및 안전성 프로필을 입증하였다. 기타 항-PD-1 제제 데이터와 함께 세미플리맙 실험으로부터의 결과는 효능이 자궁경부암 내 조직학과 관련됨을 시사한다. 나아가, 조직학 및 PD-1 억제 효능 간의 잠재적 연관성이 PD-L1 단백질 및 mRNA 발현이 비-편평세포 조직에서보다 편평 조직에서 더 큰 기타 공급원으로부터의 자궁경부암 표본의 분석에 의하여 간접적으로 뒷받침된다. 세미플리맙 vs 연구자 선택 화학요법의 3상 무작위 배정 실험이 진행 중이며, 일차적인 전체 생존 기간 계층 분석은 먼저 편평 조직학을 가지는 환자에서 행하여진다.
실시예 2: 재발성 또는 전이성 자궁경부암 내 화학요법에 대한 세미플리맙의 임상 실험
본 연구는 백금-함유 화학요법 후 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 환자 내에서 세미플리맙 vs 연구자 선택(IC) 화학요법의 오픈-라벨, 무작위 배정 3상 실험이다.
연구 목적
본 연구의 일차적 목적은 세미플리맙 또는 연구자 선택(IC) 화학요법으로 치료되는, 편평세포암종(SCC)의 조직학을 가지고 적격 이력을 가지는, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자에 대한 OS를 비교하기 위한 것이다. SCC 환자들 중 및 모든 적격 조직학(SCC, 선암 또는 선편평세포암종) 중 수행된 연구의 이차적 목적은 다음을 포함한다: (1) IC 화학요법에 대하여 세미플리맙의 무진행 생존 기간(PFS)을 비교; (2) 반응 Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)　1.1에 따른, 세미플리맙 vs IC 화학요법의 객관적 반응률(ORR)(부분 반응[PR] + CR)을 비교; (3) 세미플리맙 vs IC 화학요법의 반응 지속 기간(DOR)을 비교; (4) 이상 반응(adverse events(AE))을 기재함으로써, 세미플리맙 vs IC 화학요법의 안전성 프로필을 비교; 및 (5) European Organization for Research 및 Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30)을 사용하여, 세미플리맙 vs IC 화학요법으로 치료된 환자에 대한 삶의 질(QOL)을 비교.
연구 대상자
본 연구는 재발성 또는 전이성 자궁경부암 치료를 위하여 주어진 백금-함유 화학요법 후 진행된, 재발성, 지속적, 및/또는 전이성 자궁경부암을 가지는 ≥18세 여성을 등록시켰다. 이전에 국부 질환에 대한 방사선 치료와 병용되는 백금-기반 치료만을 받은 환자는 부적격이다.
환자군에 대한 근거: 본 연구에서 환자는 백금-함유 화학요법 후 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가진다. 사전 연구는 백금 + 파클리탁셀 + 베바시주맙을 이용한 재발성 또는 전이성 자궁경부암에 대한 일차 치료의 효능을 확립하였다 (Tewari et al., N Engl J Med, 370 (2014) 734-743). 2차 세팅에서 표준 치료 계획은 없다. 세팅에 고려될 수 있는 제제는 본 연구에서 IC 옵션이다: 페메트렉시드, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈, 및 비노렐빈. 다양한 화학요법 옵션의 이용 가능성에도 불구하고, 자궁경부암에 대하여 이들 제제로 치료된 환자들은 대략 7개월의 중간 생존 기간을 가진다.
"백금-난치성(platinum-refractory)" 질환의 개념은 자궁경부암 문헌에 기재되었고, 사전 백금 치료 이후 시간과 관련된다 (Nishino et al., Clin Cancer Res., Aug. 2016; McLachlan et al., Clinical Oncology 2016; Tanioka et al., Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68:337-342). 그러나, 자궁경부암 환자가 재발성 또는 전이성 질환 설정에서 이를 이미 받았다면, 이들을 백금-기반 화학요법으로 재치료하는 것은 전형적인 임상 실무가 아니다. 본 연구의 대조 암에서 화학요법 계획은 재발성 또는 전이성 질환 설정에서 이전에 백금을 받은 자궁경부암 환자에 대한 현재 치료 옵션을 나타낸다. 사전 백금 치료(재발성 또는 전이성 자궁경부암에 대한) 및 그 후의 진행 사이의 시간 간격과 무관하게, 그러한 환자는 충족되지 않은 의학적 요구를 가지며 임상 연구에 고려하기에 적합하다. 기타 설정에서 (예를 들어, 치유 목적 치료의 일부로서 방사선 치료와 동시에, 임상적 질환이 없는(no evidence of disease) 환자 내 보조 치료로서 방사선 조사 (또는 화학방사선 조사) 후) 주어진 백금-치료는 본 연구에서 사전 백금 치료에 대한 적격성 요건을 충족하지 못한다.
용어 "지속적 질환(persistent disease)"은 때때로 화학방사선 조사 후 완전한 해결책에 대한 문서화가 없었던 질환을 의미하기 위하여 사용된다. 그러한 환자에 대하여, 일차 치료는 재발성 또는 전이성 질환을 가지는 환자에 대한 것과 동일하다 (즉, 백금 + 파클리탁셀 ± 베바시주맙). 본 연구에서 관습으로, 지속적 질환을 가지는 환자는 그 용어가 본원에 사용될 때마다 "재발성 또는 전이성" 질환의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
연구 대상은 이전에 파클리탁셀 및 이전에 베바시주맙을 투여받았을 것이고, 그러한 치료를 거부하였거나, 그러한 치료에 부적합하였을 것이다 (또는 베바시주맙의 경우, 접근 불가). 이전에 파클리탁셀 및/또는 이전에 베바시주맙을 투여 받은 환자에 대하여, 사전 파클리탁셀 및/또는 베바시주맙 후 질환 진행은 파클리탁셀 및/또는 베바시주맙 중단의 허용 가능한 이유이다.
연구 설계는 OS 평가변수를 이용하는, 세미플리맙 vs IC 화학요법의 무작위 비교이다. 널리 허용되는 표준 치료가 없고, 위약(placebo) 또는 최적 지지 요법(best-supportive care) 암(arm)에 무작위 배정이 비윤리적 또는 실행 불가한 것으로 간주되는 환자군에 대하여, 보건 당국은 OS 평가 변수에 근거하여 조절적 승인을 초래한 연구에서 비교자(comparator)로서 IC를 받아들였다 (Donoghue et al., Clin Canc Res, 2012;18:1496-1505; Ferris et al., New Engl J Med, Oct 2016 Epub). 이 연구에서 스케줄 차이 및 세미플리맙과 IC 옵션 간의 AE 프로필 차이로 인하여 (즉, 세미플리맙으로 면역 관련 이상 반응[irAE] 및 화학요법으로 백혈구 수 억제) 블라인딩(blinding)은 실행 가능하지 않다.
전체적인 생존 기간은 임상적 이점을 직접적으로 측정하며, 편향되지 않고, 대리 평가 변수가 아니다. 이와 같이, OS가 1차 평가 변수로서 선택되었고, 이러한 오픈-라벨 연구는 재발성 또는 전이성 질환 설정에서 주어진 백금 함유 요법으로 사전 치료 후 진행된 자궁 경부암을 가지는 환자 내에서 세미플리맙 vs IC 화학요법을 비교한다.
포함 기준: 환자는 본 연구에 포함될 자격이 있기 위하여 다음 기준을 충족하여야 한다: (1) 치유 목적 옵션(화학요법과 함께 또는 화학요법 없이 수술 또는 방사선 치료)dl 없는, 편평세포 조직학을 가지는 재발성, 지속적, 및/또는 전이성 자궁경부암 (주목: 선암 및 선편평세포암종 조직학을 가지는 환자들 또한 본래 프로토콜에 따라 등록되었다); (2) 백금 요법으로 치료 후 종양 진행 또는 재발 (전이성, 지속적 또는 재발성 자궁경부암 치료를 위하여 사용되었어야 함); (3) 환자는 RECIST 1.1.에 의하여 정의되는 크기 측정 가능한 질환(measurable disease)을 가져야 한다. 크기 측정 가능 질환은 적어도 1 차원(기록될 최장 차원)으로 정확히 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로서 정의된다. 각각의 병변은 컴퓨터 단층촬영법(CT), 자기공명영상(MRI), 또는 임상 시험에 의한 캘리퍼 측정에 의하여 측정시 ≥10 mm여야 하거나, 흉부 x-선 촬영에 의하여 측정시 ≥20 mm이어야 한다. 림프졸은 CR 또는 MRI에 의하여 측정시 짧은 축에서 >15 mm여야 한다; (4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태 ≤ 1; (5) ≥18세 연령; (6) 간 기능: 총 빌리루빈 ≤ 1.5x 정상치 상한 (ULN; 간 전이라면 ≤ 3x ULN); 아미노기전이효소 ≤ 3x ULN (또는 ≤ 5.0x ULN, 간 전이라면); 알칼린 포스파타아제≤2.5x ULN (또는 ≤ 5.0x ULN, 간 또는 골 전이라면); (7) 신장 기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5x ULN 또는 추정 크레아티닌 청소율 >45　mL/min; (8) 골수 기능: 헤모글로빈≥9.0 g/dL; 절대호중구수(ANC)≥1.5x 109/L; 혈소판수≥75 x 109/L; (9) 예상 기대 수명 > 12주; (10) 병원 방문 및 연구 관련 절차에 따를 것이고 따를 수 있음; (11) 서명된 사전 동의서를 제공; (12) 연구 관련 질문서를 이해하고 완료할 수 있음; (13) 환자는 사전 베바시주맙 치료에 대한 다음 기준 중 적어도 하나를 충족하여야 한다: (a) 사전 베바시주맙-함유 치료를 받았으며, 이는 질환 진행으로 인하여 중단되었음; (b) 사전 베바시주맙-함유 치료를 받았으며, 이는 독성으로 인하여 중단되었음; (c) 다음 이유 중 하나로 인하여 사전 베바시주맙 치료에 부적합한 것으로 간주됨: (i) 허용 불가한 누공(fistula) 형성 위험, (ii) 제대로 조절되지 않는 고혈압, (iii) Moore Criteria (Tewari et al., Clin Cancer Res 2015; 21(24))에 따른 "저 위험" 질환; (d) 사전 베바시주맙 치료를 거부; (e) 수송 이유로 베바시주맙 치료에 접근할 수 없었음 (예를 들어, 자궁경부암 환자에 대하여 베바시주맙이 상업적으로 이용 가능하지 않은 지역에 거주, 또는 베바시주맙에 대한 보험 커버리지를 가지지 않았음); (14) 환자는 사전 파클리탁셀 치료에 대하여 다음 기준 중 적어도 하나를 충족하여야 한다: (a) 사전 파클리탁셀-함유 치료를 받았으며, 이는 질환 진행으로 인하여 중단되었음; (b) 사전 파클리탁셀-함유 치료를 받았으며, 이는 독성으로 인하여 중단되었음; (c) 다음 이유 중 하나로 인하여 사전 파클리탁셀 치료에 부적합한 것으로 간주되었음: (i) 신경병증 (ii) 파클리탁셀 또는 그 성분에 알레르기; (d) 사전 파클리탁셀 치료를 거부하였음.
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 어떠한 것을 환자는 본 연구로부터 제외된다: (1) 심각한 irAE에 대한 더 높은 위험을 시사할 수 있는, 전신 면역억제 치료를 요하는 유의한 자가면역 질환의 진행중 또는 최근(5년 이내) 증거. 다음은 제외되지 않는다: 백반증(vitiligo), 해소된 아동기 천식, 1형 당뇨병, 호르몬 대체 요법만을 필요로 하는 잔류 갑상선 기능 저하증, 또는 전신 치료를 필요로 하지 않는 건선; (2) PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 제제로 사전 치료; (3) (a) 참여일로부터 4주 (28일) 이하 이내에, 또는 (b) 참여 전 90일 이내에 임의의 등급의 irAE와 관련되거나, (c) 면역 조절제의 중단을 초래하는 독성과 관련된, 기타 전신 면역-조절제로 사전 치료. 면역 조절제의 예는 치료 백신, 사이토카인 치료(과립구 대식구 집락 자극 인자 또는 에리스로포이에틴 이외의), 또는 세포독성 T-림프구 항원 4 ((CTLA-4), 4-1BB (CD137), PI 3-K-delta, LAG3, 또는 OX-40를 표적하는 제제; (4) 활성으로 간주될 수 있는 알려진 뇌 전이 이력 (뇌 전이의 임상적 의심이 있지 않은 한, 뇌의 스크리닝 이미징은 필요하지 않다). 이전에 뇌 전이 치료된 환자는, 그 병변이 안정하고 (스크리닝 기간 중 얻어진 영상에 적어도 6주 동안 진행 증거 없음), 새로운 또는 확대되는 뇌 전이의 증거가 없고, 그 환자가 연구 약물(세미플리맙 또는 IC chemo)의 최초 투여로부터 4주 이내에 뇌 전이 관리를 위한 전신 코르티코스테로이드의 면역억제 투여를 필요로 하지 않는 한, 참여할 수 있다; (5) 연구 약물(세미플리맙 또는 IC chemo)의 최초 투여 전 4주 이내에 면역억제 코르티코스테로이드 투여(일일 >10 mg 프레드니손 또는 그 등가물); (6) 공지의 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 또는 간염 B 바이러스(HBV) 또는 간염 C 바이러스(HCV)로 활성 감염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 활성 박테리아, 바이러스, 진균 또는 마이코박테리아 감염; (7) 지난 5년 이내에 폐렴 이력; (8) 연구 약물(세미플리맙 또는 IC chemo) 최초 투여 30일 이내에, 또는 연구 기간 동안 일어나도록 계획된, 임의의 항암 치료(화학요법, 표적 전신 치료, 광역학 치료), 조사(investigational) 또는 표준 치료 (비스포스포네이트 또는 데노수맙을 받은 환자는 제외되지 않음); (9) 항체 치료로 인한, 기록된 알레르기 반응 또는 급성 과민 반응의 이력; (10) 적절히 치료된 피부(cutaneous) 편평세포암종 또는 피부의 기저 세포 암종 또는 유방 관상피 내암(ductal carcinoma in situ)과 같은, 무시해도 될 정도의 전이 또는 사망 위험을 가지는 종양을 제외하고, 자궁경부암 이외의 동시 발생 악성 종양 및/또는 연구 약물(세미플리맙 또는 IC chemo)의 최초 계획된 투여일로부터 3년 이내에 자궁경부암 이외의 악성 종양 이력. 혈액 악성 종양(예를 들어, 만성 림프구성 백혈병)을 가지는 환자는 제외된다; (11) 연구자 의견으로 환자를 참여에 부적격으로 만드는 급성 또는 만성 정신적 문제; (12) 고형 기관 이식 이력을 가지는 환자 (사전 각막 이식 환자는 의료 모니터와 논의 및 그로부터 승인 후 참여가 허용될 수 있다); (13) 연구자의 의견으로, 높은 안전성 위험 및/또는 연구 결과 해석에 영향을 미칠 잠재성으로 인하여 환자를 임상 실험 참여에 부적합하게 만드는, 임의의 의학적 합병증, 신체 검사 발견, 또는 대사 이상, 또는 임상 검사 이상; (14) 임신 또는 모유 수유 여성; (15) 최초 연구 약물 치료 전, 연구 동안, 및 마지막 투여 후 적어도 6개월 동안, 매우 효과적인 피임 실행을 꺼리는 가임 여성. 매우 효과적인 피임 방법은 스크리닝 전 배란 개시된 2 이상의 월경 주기 억제와 관련되는, 조합된 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임 (경구, 질내, 경피) 또는 프로게스토겐-단독 호르몬 피임(경구, 주사, 삽입 가능); 자궁내 기구; 자궁내 호르몬-방출 시스템; 양측 난관 결찰술; 정관 절제술을 받은 상대방; 및 또는 금욕을 포함한다; (16) 사법 또는 행정관청에 의하여 발행된 명령에 의하여 보호 시설에 수용된 환자; (17) 이델라리시브(idelalisib)로 이전에 치료; (18) 연구 약물(세미플리맙 또는 IC chemo) 최초 투여 30일 이내에 생백신으로 이전에 치료. 환자는 연구 동안 및 연구 약물 최종 투여 후 5 반감기까지 생백신으로 치료되지 않아야 한다; (19) 연구 약물 최초 투여 30일 이내에 임상 실험에서 이전에 치료받은 환자. 비-개입 및 관찰 실험이 허용 가능하다.
연구 변수
본 연구의 1차 평가 변수는 무작위 배정로부터 사망일까지 시간으로 정의되는, OS이다. 사망하지 않은 환자는 마지막으로 알려진 접촉일에 검열된다.
2차 평가 변수는 무진행 생존기간(PFS) 및 전반적 반응률(ORR)을 포함한다. PFS는 무작위 배정으로부터 RECIST　1.1를 이용하여 최초 기록된 종양 진행일, 또는 어떠한 원인으로 인한 사망일까지 시간으로 정의된다. ORR은 확인된 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)의 최상의 전반적 반응을 가지는 환자 수를 효능 분석 세트 내 환자 수로 나눈 것으로 정의된다. 최상의 전반적 반응은, 무작위 배정일과, 무엇이 먼저이든, 최초 객관적으로 기록된 진행일 또는 그 후의 항암 치료일 사이의 최상의 전반적 반응으로 정의된다.
다음 정의가 표적 병변에 적용된다: 완전 반응(완전 반응 (CR))은 모든 표적 병변의 소멸로서 정의되고; 임의의 병적 림프절 (표적이든 비-표적이든)은 <10 mm (<1 cm)까지 짧은 축 감소를 가져야 한다. 부분 반응(부분 반응 (PR))은 기준 총 직경을 기준으로 하여, 표적 병변들의 직경의 합의 적어도 30% 감소로서 정의된다. 진행 질환(진행 질환 (PD))은 연구상 최소 합을 기준으로 하여 (그것이 연구상 최소라면 기준치 합을 포함한다), 표적 병변들의 직경의 합의 적어도 20% 증가로서 정의된다. 20%의 상대 증가 외에, 상기 합은 또한 적어도 5 mm(0.5 cm) 절대 증가를 보여야 한다. 안정적 질환(안정적 질환 (SD))은, 연구 중 최소 직경 합을 기준으로 하여, PR 자격을 얻기에 충분하지 않은 수축 또는 PD 자격을 얻기에 충분하지 않은 증가로서 정의된다.
본 연구의 기타 2차 평가 변수는 반응 지속 기간(Duration of Response (DOR)) 및 삶의 질(Quality of Life (QOL))을 포함한다. DOR은 최초 반응(CR 또는 PR)일에서 최초 기록된 종양 진행일(RECIST　1.1에 따라)까지 또는 어떠한 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로서 정의된다. QOL은 EORTC　QLQ-C30에 의하여 측정된다. 추가적인 2차 평가 변수는 세미플리맙의 안전성 및 내약성을 포함한다. 세미플리맙 IC 화학요법의 안전성 및 내약성을 평가하기 위하여, AE의 발생, 심각한 이상 반응(serious adverse events (SAE)), 및 실험실의 이상이 평가된다.
연구 설계
본 연구에서, 대략 534명의 환자(이들 중 436명은 편평세포암종(SCC) 조직학을 가짐)를 실험 세미플리맙 치료 암(treatment arm) 또는 IC 화학요법 대조 치료 암으로 무작위 배정하였다. 상기 436명의 SCC 환자를 1:1로 무작위 배정하였다(치료 암 당 218명). 실험군에서, 세미플리맙을 350 mg의 고정 용량(flat dose)으로 Q3W 투여한다. 대조군에서, IC 화학요법 옵션은 4 클래스이다: (1) 항엽산 페메트렉시드, (2) 국소이성질화효소 1 억제제 -토포테칸 또는 이리노테칸, (3) 뉴클레오시드 유사체 - 젬시타빈, 및 (4) 빈카 알칼로이드 - 비노렐빈. 대조 암에서 허용되는 유일한 화학요법 치료는 IC 옵션에 열거되는 5 약물 중 임의의 것이다. 이들 클래스 내 기타 제제는 본 연구에서 허용되지 않는다. 도 2는 본 연구 설계의 개략적인 도면을 제공한다.
본 연구는 3 기간을 포함한다: 스크리닝, 치료, 및 추적. 스크리닝 기간은 사전 동의서 형식(ICF)의 서명으로 시작한다. 스크리닝 기간은 환자가 본 연구에 완전히 자격이 있는 것으로 확인되고 무작위 배정될 때, 또는 환자가 부적격이고 스크린 실패라는 확인으로 끝난다. 치료 기간은 치료 암의 1에 무작위 배정 5일 이내에 시작한다. 사이클 길이는 6주이고, 종양 영상화가 사이클 1-4, 6, 8, 10, 12, 14, 및 16의 42 (±7일)에 수행될 것으로 계획된다. 계획된 치료는 96주까지이다. 치료 기간은 환자가 연구 치료를 중단할 때 끝난다. 본 연구에서 크로스-오버는 없다. 치료 기간 완료 후, 환자는 추적 기간에 들어간다. 추적 기간 후, 환자는 생존에 대하여 추적된다. 331번째 OS 사례가 편평세포 환자에서 보고된 후 연구 마감 절차를 실행한다.
표 6에 나타내는 스케줄에 따라 본 연구에서 환자들에게 치료를 제공한다.
치료
치료 투여량/경로/스케쥴
세미플리맙 350　mg의 고정 용량으로 Q3W IV 투여, 96주까지 치료
IC 화학요법: 페메트렉시드 500 mg/m2의 용량으로 Q3W IV 투여, 96주까지 치료
IC 화학요법:토포테칸 5일 동안 매일, 21일마다, 1 mg/m2의 용량으로 IV 투여, 96주까지 치료
IC 화학요법: 이리노테칸 42-일 동안 (6-주 사이클), 1, 8, 15 및 22일에 100 mg/m2의 용량으로 IV 투여 후, 10 내지 14일의 휴식, 96주까지 치료. 일본에서 참여 환자에 대해서는, 차후 이리노테칸 투여 전 적어도 14일의 휴식이 있다.
IC 화학요법: 비노렐빈 1 및 8일에, 21일마다, 30 mg/m2의 용량으로 IV 투여, 96주까지 치료
IC 화학요법: 젬시타빈 1 및 8일, 21일마다 1000 mg/m2의 용량으로 IV 투여, 96주까지 치료
용어 "조사 제품" (연구 약물)은 실험 치료 세미플리맙 및 IC 화학요법 치료제를 포함한다. 본 연구에서, 조사 제품은: 세미플리맙(실험군); 항엽산: 페메트렉시드(대조군 내 IC 옵션); 국소이성질화효소 억제제: 토포테칸 또는 이리노테칸 (대조군 내 IC 옵션); 뉴클레오시드 유사체: 젬시타빈 (대조군 내 IC 옵션); 및 빈카 알칼로이드: 비노렐빈 (대조군 내 IC 옵션)이다. 대조 암에서 허용되는 유일한 화학요법 치료제는 상기 IC 옵션으로 열거된 5 약물 중 임의의 것이다. 이들 클래스 내 기타 제제는 본 연구에서 허용되지 않는다.
실험군 치료 (세미플리맙): 오픈 라벨 세미플리맙을 살균, 1회용 바이알 내에 액체로 제공한다. 각각의 바이알은 50 mg/mL 농도의 세미플리맙을 함유한다. 세미플리맙은 30분 IV 주입으로서 외래 환자 세팅에서 투여된다. 각각의 환자의 용량은 350 mg의 고정 용량으로 Q3W 투여된다. 제조된 주입 백은 실온에서 6시간 이하, 또는 2 내지 8℃에서 24시간 이하 유지되어야 한다.
대조군 치료 (연구자 선택): 대조 암에 할당된 환자는 다음과 같은 연구자 선택 화학요법 옵션 중 하나를 받았다: 항엽산: 페메트렉시드, 21일마다 500 mg/m2 IV , 96주까지 치료. 비타민 B12 엽산 서포트를 표준 치료에 따라 페메트렉시드와 함께 제공한다; 국소이성질화 효소 1 억제제: 토포테칸, 5일 동안 매일, 21일마다, 1 mg/m2 IV, 96주까지 치료; 또는 이리노테칸 100 mg/m2 IV 일주일에 x 4에 이어, 10 내지 14일 휴식, 96주까지 치료; 뉴클레오시드 유사체: 젬시타빈, 1 및 8일에 및 21일마다 1000 mg/m2 IV, 96주까지 치료; 빈카 알칼로이드: 비노렐빈 1 및 8일 및 21일마다 30 mg/m2 IV, 96주까지 치료. IC 옵션에 대하여, 용량은 체중을 기초로 한다. 사이클 1/1일에 대하여, 연구자는 스크리닝 높이 및 무게를 이용하여 용량을 계산하나, 사이클 1/1일 무게가 또한 연구자 재량에 따라 사용이 허용된다. 무게가 각각의 사이클 시작에서 측정된다. Weight의 ≥10% 변화가 있다면, IC 화학요법 용량이 재계산되어야 한다.
절차 및 평가
종양 영상화(컴퓨터 단층촬영법[CT] 또는 자기공명영상[MRI])를 수행하여 종양 부담을 측정하고 반응 기준을 사용하여 연구 치료의 효능 프로필을 특성화한다. 어떠한 이유로든 연구로부터 중단되나 생존 정보 수집에 대한 동의를 철회하지 않은 환자를 포함하는, 모든 환자에 대한 생존 데이터를 수집하기 위한 모든 노력을 한다.
신체 검사, 실험실 시험, 활력 징후, 심전도(ECG), 가임 여성에 대한 임신 테스트, 및 AE 및 병용 의약품의 기록을 수행하여 환자 안전성을 보증하고 연구 치료의 안전성 프로필을 규명한다.
기타 평가는: 약동학(pharmacokinetics (PK))을 위한 혈액 샘플; 항-세미플리맙 항체 평가를 위한 혈액 샘플; 바이오마커(혈청, 혈장, 종양 조직); 말초혈액 단핵세포; 및 삶의 질 평가를 포함한다.
스크리닝 방문시 수행되는 절차:
연구 적격성을 결정하고 기준 집단을 특성화할 목적으로만 다음 절차를 수행한다: 혈청 β-HCG (최초 투여 전 결과는 ≤72 시간 이어야함); HBV, HCV, 및 HIV 스크리닝: 간염 B 표면 항원, 간염 C 양성 RNA (양성 간염 C 항체 시험은 간염 C RNA 시험이 활성 감염을 제외시킬 것을 필요로 할 것이다), HIV-1, 또는 HIV-2 혈청 항체; 자궁경부암의 병리학적 확인의 기록 (편평세포 조직학만); 및 병리학 재료(포르말린-고정, 파라핀-포매 [FFPE] 블록 또는 제출된 병리학 보고서 내 샘플로부터 20 슬라이드).
효능 절차: 모든 환자에 대하여, 질환을 RECIST 1.1 기준에 따라 방사선에 의하여 측정한다. 종양 평가를 위한 CT 또는 MRI를 스크리닝에서, 치료 중, 및 추적 중 수행한다. 치료 기간 중, 종양 반응 평가를 사이클 1 내지 4, 6, 8, 10, 12, 14, 및　16의 말미에 수행한다. 추적 중, 종양 반응 평가를 추적 방문 1 및 2에 수행한다. 영상화를 CT 또는 MRI에 의할 것인지에 대한 선택은 연구자 결정이다. CT 스캔 또는 MRI의 선택이 이루어졌으면, 그 후의 평가는 가능하면 동일 양식으로 이루어져야 한다. 전신(흉부/복부/골반) 영상화를 기준치 평가에서 수행하고, 각각의 반응 평가에서 강하게 권고된다. 목으로 전이를 가지는 환자에서 목의 CT 또는 MRI가 수행되어야 한다. 최소한, 모든 방사선 측정 가능 표적 병변(RECIST 1.1)이 각각의 반응 평가에서 영상화되어야 한다. 동일한 방사선 영상화 방식을 각각의 반응 평가에서 사용하여야 한다. 가돌리늄으로 뇌 영상화 - MRI 뇌 (또는 MRI가 실행 가능하지 않다면, 대조적으로 CT 뇌)가 뇌 전이 이력을 가지는 환자에 대한, 또는 뇌 전이의 임상적 의심이 있는 환자에 대한 스크리닝 기간에 수행된다. 연구에 참여하는 "활성이지 않은" 뇌 전이를 가지는 환자는 각각의 반응 평가에서, 또는 치료 중 악화되는 뇌 전이의 임상적 의심이 있다면 더 빨리 뇌영상화하여야 한다.
삶의 질 질문서: 검증된 환자 자가 관리 EORTC QLQ-C30 질문서를 이용하여 환자 보고 결과를 측정한다. 환자는 연구 절차 수행 전에 주어진 연구 방문에서 (연구/치료 및 추적 기간 중) 이러한 질문서를 완료하여야 한다.
병용 의약품 및 절차
사전 동의로부터 최종 연구 치료 후 90일까지, 항암 치료 이외에 받은 치료는 병용 치료로 간주된다. 이는 연구 전에 투여가 시작되었고 연구 동안 계속되는 의약품 및 기타 요법, 및 연구 약물 관련 AE를 치료하기 위하여 추적 기간에 시작된 임의의 요법을 포함한다.
금기 의약품 및 절차: 본 연구에 참여하면서, 환자는 무작위로 할당된 치료: 세미플리맙 또는 화학요법 IC 이외의 항암 치료를 받을 수 없다. 환자는 연구 중 및 연구 약물 최종 투여 후 5 반감기까지 생백신을 투여받지 않아야 한다. 환자의 복지를 위하여 필요한 것으로 간주되고, 할당된 치료(세미플리맙 또는 화학요법 IC)의 평가를 간섭할 것으로 예상되지 않는, 임의의 기타 의약품이 연구자 재량으로 제공될 수 있다. 코르티코스테로이드 대체 이외의 전신 코르티코스테로이드의 면역억제제 투여(일일 >10mg의 프레드니손 또는 등가물)를 사용하는 환자는 본 연구에 부적격이다. 세미플리맙 암 상의 환자에 대하여, 환자는 생명을 위협하는 응급 상황 및/또는 irAE를 치료하기 위한 경우를 제외하고 연구 내내 어느 때라도 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론(Solu-Medrol®) 또는 덱사메타손((Decadron®)과 같은 전신 코르티코스테로이드를 받지 않을 것이 권고된다.
허용 의약품 및 절차: >10 mg/일 프레드니손 등가물일지라도, 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 투여가 허용된다. 예방(예를 들어, 조영 색소 알레르기) 또는 비-자가면역 질환(예를 들어, 접촉 알레르겐에 의하여 야기되는 지연형 과민 반응) 치료를 위한 짧은 코스의 코르티코스테로이드가 허용된다.
방사선 치료는 실험군 또는 대조군에서 연구 계획의 일부가 아니다. 방사선 치료가 계획되는 환자는 부적격이다. 연구 기간 중, 환자에서 연구자에 의하여 완화 방사선 치료가 적절한 것으로 간주되는 증상 병변이 생기는 경우, 이는 PD로 간주되고, 일반적으로, 그 환자는 연구에서 제외될 것이다. 완화 방사선 치료는 적어도 24주 동안 연구에 참여한 환자에서 특정 상황에서 허용될 수 있다. 완화 방사선은 본 연구에서 비-표적 병변에만 허용된다.
결과
세미플리맙 투여는 SCC 조직학을 가지는 자궁경부암 환자에서 증가된 종양 퇴행을 초래할 것으로 예상된다. 그러한 환자는 더 큰 부분 반응 및 완전 반응, 및 상당히 증가된 전체 생존 기간 및 전반적 반응률을 나타낼 것으로 예상된다. 또한, 그러한 이점은 선암 조직학을 가지는 자궁경부암 환자에서 관찰되는 것과 비교하여, SCC 조직학을 가지는 자궁경부암 환자에서 훨씬 더 큰 정도로 달성될 것으로 예상된다.
실시예 3: ≥2차(2L) 자궁경부암에서 세미플리맙 vs 화학요법의 3상 연구 결과
이 실시예는 실시예 2에 기재된 임상 실험으로부터 얻어진 결과를 제공한다. 이 실시예에 기재되는 연구는 백금-기반 화학요법에 내성이고, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태가 0 또는 1인, 총 608 명의 전이성 자궁경부암 환자 (477명은 편평세포암종(SCC); 131명은 선암(AC))를 포함한다. 본 연구의 1차 평가 변수는 전체 생존 기간(OS)이었다. 2차 평가 변수는 무진행 생존 기간(PFS), 전반적 반응률(ORR)/반응 지속 기간(DOR), 안전성 및 삶의 질을 포함하였다.
환자를 (i) 세미플리맙, 350 mg IV Q3W 또는 (ii) 페메트렉시드, 젬시타빈, 토포테칸 (또는 이리노테칸), 또는 비노렐빈으로부터 선택되는, 연구자 선택(IC) 화학요법으로 처리되었다. 이는 90% 파워 연구였다. 중간 OS는 세미플리맙 처리 환자에서 12개월, 및 화학요법 처리 환자에서 8.5개월이었다. 통계적 설계에 따른 위험 비율(HR)은 0.70이었다. 최종 분석에서 통계적 유의성을 위한 최소 HR은 0.80이었다. 두번째 중간에(85% events) 통계적 유의성을 위한 최소 HR은 0.77이었다.
인구 통계는, SCC 및 비-SCC 조직학을 가지는 환자에 대한 인구 통계 및 기준 특성(대상자군)을 제공하는 표 7에 요약되는 바와 같이, 총 집단에 대하여 균형잡혔다. 본 연구의 총 환자 집단 내 51.0의 중간 연령은 자궁경부암 환자의 실제 세계 연령을 대표한다. 환자는 PD-L1 발현 상태와 무관하게 참여가 허용되었다.
환자 인구 통계
세미플리맙
(N=304) 		화학요법
(N=304) 		합
(N=608)
연령(세)
N
평균 (SC)
중간
Q1 : Q3
Min : Max
304
51.1 (11.59)
51.0
42.0 : 60.0
22 : 81
304
51.2 (11.77)
50.0
43.0 : 59.0
24 : 87
608
51.1 (11.67)
51.0
43.0 : 59.0
22 : 87
연령군 (세), n (%)
<65
≥65
269 (88.5%)
35 (11.5%)
264 (86.8%)
40 (13.2%)
533 (87.7%)
75 (12.3%)
연령군 (세), n (%)
<65
≥65 및 <75
≥75
269 (88.5%)
30 (9.9%)
5 (1.6%)
264 (86.8%)
29 (9.5%)
11 (3.6%)
533 (87.7%)
59 (9.7%)
16 (2.6%)
지리학적 지역 n (%)
북아메리카
아시아
기타 지역
32 (10.5%)
83 (27.3%)
189 (62.2%)
34 (11.2%)
83 (27.3%)
187 (61.5%)
66 (10.9%)
166 (27.3%)
376 (61.8%)
ECOG 수행 상태, n (%)
0
1
142 (46.7%)
162 (53.3%)
141 (46.4%)
163 (53.6%)
283 (46.5%)
325 (53.5%)
모든 환자에 대한 치료 노출 지속 기간은 약 20주였다. 결과는 특히 SCC 및 비-SCC 조직학을 가지는 환자들을 포함하는 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간(표 8)에 대한, 화학요법에 비하여, 세미플리맙에 의하여 제공되는 상당한 이점들을 보인다 (표 8-10).
전체 생존 기간(OS) 결과
SCC per IRT (N = 477) 총 집단 (N = 608) Adeno per IRT (N = 131)
환자 수 세미플리맙 N=239 Chemo
N=238		 세미플리맙
N=304		 Chemo
N=304		 세미플리맙
N=65		 Chemo
N=66
전체 생존 기간 (OS)
사망자 수 (%) 143 (59.8%) 161 (67.6%) 184 (60.5%) 211 (69.4%) 41 (63.1%) 50 (75.8%)
검열된 환자 수 (%) 96 (40.2%) 77 (32.4%) 120 (39.5%) 93 (30.6%) 24 (36.9%) 16 (24.2%)
중간 개월 수
(95% CI)		 11.1 (9.2, 13.4) 8.8 (7.6, 9.8) 12.0 (10.3, 13.5) 8.5 (7.5, 9.6) 13.3 (9.6, 17.6) 7.0 (5.1, 9.7)
감소된 사망 위험 (vs. 화학요법) 27% 31% 44%
위험 비율
(95% CI)		 0.727 (0.579, 0.914) 0.685 (0.560, 0.838) 0.556 (0.363, 0.853)
단측 P-값 0.00306 0.00011 -
무진행 생존 기간(PFS) 결과
SCC per IRT (N = 477) 총 집단 (N = 608) Adeno per IRT (N = 131)
환자 수 세미플리맙 N=239 Chemo
N=238		 세미플리맙
N=304		 Chemo
N=304		 세미플리맙
N=65		 Chemo
N=66
무진행 생존 기간 (PFS)
사례 수 (%) 186 (77.8%) 203 (85.3%) 241 (79.3%) 253 (83.2%) 55 (84.6%) 50 (75.8%)
진행 질환 (%) 161 (67.4%) 169 (71.0%) 210 (69.1%) 210 (69.1%) 49 (75.4%) 41 (62.1%)
사망자 수 (%) 25 (10.5%) 34 (14.3%) 31 (10.2%) 43 (14.1%) 6 (9.2%) 9 (13.6%)
검열된 환자 수 (%) 53 (22.2%) 35 (14.7%) 63 (20.7%) 51 (16.8%) 10 (15.4%) 16 (24.2%)
중간 개월 수 (95% CI) 2.8 (2.6, 4.0) 2.9 (2.6, 3.9) 2.8 (2.6, 3.9) 2.8 (2.6, 3.3) 2.7 (2.3, 4.0) 2.8 (2.0, 3.2)
감소된 진행 위험 (vs. 화학요법) 31% 28% 15%
위험 비율 (95% CI) 0.686 (0.559, 0.843) 0.719 (0.599, 0.862) 0.849 (0.574, 1.255)
단측 P-값 0.00014 0.00015 -
전반적 반응률(ORR) 결과
SCC per IRT (N = 477) 총 집단 (N = 608) Adeno per IRT (N = 131)
환자 수 세미플리맙 N=239 Chemo
N=238		 세미플리맙
N=304		 Chemo
N=304		 세미플리맙
N=65		 Chemo
N=66
객관적 반응률 (ORR)
ORR: CR+PR (%) 42 (17.6%) 16 (6.7%) 50 (16.4%) 19 (6.3%) 8 (12.3%) 3 (4.5%)
ORR의 95% CI (13%, 23%) (3.9%, 10.7%) (12.5%, 21.1%) (3.8%, 9.6%) (5.5%, 22.8%) (0.9%, 12.7%)
교차비 (95% CI) 3.002 (1.629, 5.53)* 2.984 (1.707, 5.215)* 2.894 (0.732, 11.445)*
단측 P-값 0.00014* 0.00004* -
치료관련 이상 반응(Treatment-Emergent Adverse Events(TEAE))은 세미플리맙의 공지된 안전성 프로필과 일치하였고, 표 11 및 12(SCC 및 비-SCC 조직학을 가지는 환자에 대한 안전성 분석 세트)에 요약하는 바와 같이, 화학요법 안전성 프로필보다 우수하였다. 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았다.
TEAE 요약
세미플리맙
(N=300) 		화학요법
(N=290)
TEAE의 수 1969 2356
NCI 등급 3/4/5 TEAE의 수 299 385
심각한 TEAE의 수 147 133
TEAE를 가지는 환자의 수, n (%) 265 (88.3%) 265 (91.4%)
NCI 등급 3/4/5 TEAE를 가지는 환자의 수, n (%) 135 (45.0%) 155 (53.4%)
심각한 TEAE를 가지는 환자의 수, n (%) 89 (29.7%) 78 (26.9%)
TEAE로 인하여 연구 치료를 중단한 환자의 수, n (%) 26 (8.7%) 15 (5.2%)
투여 중단/지연을 초래하는 TEAE를 가지는 환자의 수, n (%) 75 (25.0%) 114 (39.3%)
투여 감소를 초래하는 TEAT를 가지는 환자의 수, n (%) 0 58 (20.0%)
사망을 초래하는 TEAT를 가지는 환자의 수, n (%) 5 (1.7%) 2 (0.7%)
TEAE - 총 집단 ( 세미플리맙 내 모든 등급 ≥10%), 새로운 안전성 신호 없음
선호 용어에 의한 모든 치료 관련 이상 반응 및 NCI 등급 (안전성 분석 세트)
SCC 및 비-SCC 조직학을 가지는 환자
세미플리맙
(N=300)		 화학요법
(N=290)
선호 용어, n (%) 모든 등급 등급 3/4/5 모든 등급 등급 3/4/5
임의의 TEAT를 가지는 환자 수, n(%)

빈혈
구역
피로
구토
변비
식욕 감퇴
발열
요로감염증
무력증
요통
설사
관절통
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 결과는 세미플리맙이 화학요법에 비하여 2차(second-line) 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 환자에 의한 사망 위험을 상당히 감소시켰음을 보인다. 이는 진행성 자궁경부암에서 수행된 최대 무작위 배정 3상 임상 실험이다. 세미플리맙은 3상 실험에서 백금-기반 화학요법 진행 후 재발 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 여성에서 전체 생존 기간 이점을 입증한 최초의 의약품이다.
화학요법에 비하여, 세미플리맙은 사망 위험을 31% 감소시켰다 (HR=0.69; CI: 0.56-0.84, p=0.003). 중간 생존 기간은 화학요법을 받은 환자(n=304)에서 8.5개월에 비하여 세미플리맙을 투여받은 환자(n=304)에서 12개월이었다. 새로운 세미플리맙 안전성 신호는 관찰되지 않았다.
재발성 또는 전이성 자궁경부암은 악명높게 치료하기 어렵고 일차 화학요법 후 표준 치료가 없다. 이 실험은 세미플리맙이 화학요법 실패 후 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 환자가, 그들의 PD-L1 상태와 무관하게, 더 오래 생존하도록 도움을 보였다.
실시예 4: 재발성 또는 전이성 자궁경부암 내 세미플리맙 vs 화학요법의 3상 연구 결과
이 실시예는 실시예 3에 보인 것 외에 업데이트된 결과를 제공하며, 실시예 2에 기재한 임상 실험으로부터 얻었다. 이 실시예에 기재되는 연구는 일차 백금-기반 화학요법 후 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 총 608명의 여성을 포함한다. 환자는 PD-L1 발현 상태와 무관하게 참여하였고, 96주까지 3주마다 세미플리맙 350 mg을 정맥내 또는 연구자 선택(IC) 화학요법을 투여받았다. IC 화학요법 옵션은 페메트렉시드, 비노렐빈, 젬시타빈, 이리노테칸, 또는 토포테칸이었다. 환자는 조직학(편평세포암종(SCC)/ 선암 또는 선편평세포암종(AC))에 의하여 층화되었다. 환자 인구 통계를 표 13에 나타낸다.
총 집단 내 환자 인구 통계 및 기준 특성의 요약 (대상자군)
세미플리맙
(N=304) 		화학요법
(N=304) 		합계
(N=608)
연령(세)
n
평균 (SC)
중간
Q1 : Q3
Min : Max
304
51.1 (11.59)
51.0
42.0 : 60.0
22 : 81
304
51.2 (11.77)
50.0
43.0 : 59.0
24 : 87
608
51.1 (11.67)
51.0
43.0 : 59.0
22 : 87
연령군 (세), n (%)
<65
≥65 및 <75
≥75
269 (88.5)
30 (9.9)
5 (1.6)
264 (86.8)
29 (9.5)
11 (3.6)
533 (87.7)
59 (9.7)
16 (2.6)
인종, n (%)
백인
흑인 또는 아프리카계 미국인
아시아인
아메리칸 인디언 또는 알라스카 원주민
기타
알려지지 않음
보고되지 않음
193 (63.5)
9 (3.0)
88 (28.9)
2 (0.7)
8 (2.6)
1 (0.3)
3 (1.0)
192 (63.2)
12 (3.9)
88 (28.9)
1 (0.3)
4 (1.3)
1 (0.3)
6 (2.0)
385 (63.3)
21 (3.5)
176 (28.9)
3 (0.5)
12 (2.0)
2 (0.3)
9 (1.5)
지리학적 지역, n (%)
북아메리카
아시아
기타 지역
32 (10.5)
83 (27.3)
189 (62.2)
34 (11.2)
83 (27.3)
187 (61.5)
66 (10.9)
166 (27.3)
376 (61.8)
ECOG 수행 상태, n (%)
0
1
142 (46.7)
162 (53.3)
141 (46.4)
163 (53.6)
283 (46.5)
325 (53.5)
조직학 / 세포학, n (%)
선암
선편평세포암종
편평세포암종
54 (17.8)
10 (3.3)
240 (78.9)
62 (20.4)
9 (3.0)
233 (76.6)
116 (19.1)
19 (3.1)
473 (77.8)
질환의 정도, n (%)
전이
재발/지속적
284 (93.4)
20 (6.6)
290 (95.4)
14 (4.6)
574 (94.4)
34 (5.6)
재발 또는 전이성 질환에 대한 사전 치료 수준
1
>1

177 (58.2)
124 (40.8)

169 (55.6)
135 (44.4)

346 (56.9)
259 (42.6)
사전 베바시주맙 사용, n (%)
Yes
No
149 (49.0)
155 (51.0)
147 (48.4)
157 (51.6)
296 (48.7)
312 (51.3)
본 연구의 일차적 목적은 세미플리맙과 IC 화학요법 간에, 편평세포암종(SCC) 조직학을 가지는 환자 집단, 그 후 임의의 적격 조직학(SCC 또는 선암/선편평세포암종[AC])을 가지는 전체 집단에 대한, 전체 생존 기간(OS)을 비교하기 위한 것이었다. SCC 환자 및 전체 집단(SCC 및 AC) 중에 수행된 연구의 이차적 목적은 세미플리맙과 IC 화학요법 간에, SCC 내 무진행 생존 기간(PFS), 삶의 질(QoL), SCC 내 객관적 반응률(ORR), 전체 집단 내 PFS 및 ORR, 및 안전성 프로필을 비교하기 위한 것이었다. SCC 환자 중 대략 85%의 사례가 일어났을 때 중간 분석을 스케줄링하였다.
결과: 608명의 환자를 무작위 배정하였다: 중간 연령: 51세 [범위 22-87]; 조직학: 477 SCC, 131 AC; ECOG 수행 점수: 0 [46.5%], 1 [53.5%]. 중간 세미플리맙 노출은 15주였다 (범위: 1.4-100.7). 중간 분석에서, 전체 집단 내 세미플리맙(n=304) vs IC 화학요법(n=304)에 대한 중간 OS는 각각 12.0개월 vs 8.5개월이었다; 사망 위험 비율(HR) 0.69; 95% 신뢰 구간(CI) 0.56-0.84; p<0.001.
SCC 군에서, OS는 화학요법 암 내에서보다 세미플리맙 암 내에서 훨씬 더 길었다. 구체적으로, 세미플리맙(n=239) vs IC 화학요법(n=238)에 대한 중간 OS는 11.1개월 vs 8.8개월이었다; 사망 HR 0.73; 95% CI 0.58-0.91; p=0.003. SCC 군 내 PFS는 화학요법 암 내에서보다 세미플리맙 암 내에서 훨씬 더 우수하였다: 위험 비율 0.71 (95% CI: 0.58, 0.86); 단측 p = 0.00026. 추정된 중간 PFS는 화학요법 암 내에서 2.9개월에 비하여 세미플리맙 암 내에서 2.8 개월이었다. SCC 내 전반적 건강 상태/삶의 질(GHS/QoL)의 기준치로부터 전반적 평균적 변화: 기준치로부터 평균적 변화의 추정 차이 (세미플리맙 - 화학요법)는 8.49 (95% CI: 3.77, 13.21)였다; 단측 p = 0.00025; 통계적으로 유의하고 화학요법에 비하여 세미플리맙을 지지한다. 전체 집단 내 GHS/QoL의 기준치로부터 평균적 변화를 도 3에 예시한다. 전체 집단에서, 화학요법에 비하여 세미플리맙을 지지하는 명목상 유의한 차이가 있었다. 세미플리맙을 받은 환자는 기준치로부터 GHS/QoL이 개선되었거나 유지하였다. 화학요법을 받은 환자는 일반적으로 이러한 점수의 저하를 보였다.
SCC 내 신체적 기능의 기준치로부터 전반적인 평균적 변화: 기준치로부터 평균적 변화의 추정 차이 (세미플리맙 - 화학요법)는 8.35 (95% CI: 4.08, 12.62)였다; 단측 p = 0.00008; 통계적으로 유의하고 화학요법에 비하여 세미플리맙을 지지한다. SCC 내 ORR: ORR은 화학요법 암 내에서보다 세미플리맙 암 내에서 훨씬 더 높았다: 17.6% (95% CI: 13.0-23.0) vs. 6.7% (95% CI: 3.9-10.7), 단측 p = 0.00014.
AC 군 내에서, 세미플리맙(n=65) vs IC 화학요법(n=66)에 대한 중간 OS는 13.3개월 vs 7개월이었다; HR 0.56; 95% CI 0.36-0.85; p<0.005 (nominal p 값). 전체 및 SCC 군 내 PFS 및 ORR, 및 SCC 내 기준치로부터 QoL의 평균적 변화는 세미플리맙을 지지하였다. AC 내 PFS: HR = 0.91 (95% CI: 0.62, 1.34). 중간 PFS는 화학요법 암 내 2.8개월에 비하여 세미플리맙 암 내 2.7개월이었다. AC 내 ORR: ORR은 화학요법 암 내 4.5% (95% CI: 0.9-12.7)에 비하여 세미플리맙 암 내 12.3% (95% CI: 5.5-22.8)였다.
세미플리맙 vs IC 화학요법 대한 임의의 등급의 가장 통상적인 치료 관련 이상 반응(AE)은 빈혈(25% vs 45%), 구역(18% vs 33%), 및 구토(16% vs 23%)였다. AE로 인한 중단이 세미플리맙 8% 및 IC 화학요법 환자 5%에서 일어났다. 안전성 개요가 표 14-15에 제공된다.
n ( % ), 달리 기재하지 않으면 세미플리맙
(n=300) 		화학요법
(n=290)
중간 노출 지속 기간 (범위), 주 15.2 (1.4-100.7) 10.1 (1.0-81.9)
치료 관련 AE , 귀인과 무관 임의의 등급 등급 3-5 임의의 등급 등급 3-5
전체 265 (88.3) 135 (45.0) 265 (91.4) 155 (53.4)
중단 초래 26 (8.7) 20 (6.7) 15 (5.2) 11 (3.8)
사망 초래 5 (1.7) 5 (1.7) 2 (0.7) 2 (0.7)
치료 관련 AE
전체 170 (56.7) 44 (14.7) 236 (81.4) 117 (40.3)
중단 초래 17 (5.7) 12 (4.0) 10 (3.4) 8 (2.8)
사망 초래 0 0 2 (0.7) 2 (0.7)
후원자 확인 면역 관련 AE
전체 48 (16.0) 18 (6.0) 2 (0.7) 2 (0.7)
중단 초래 15 (5.0) 11 (3.7) 2 (0.7) 2 (0.7)
사망 초래 0 0 0 0
안전성은 임의의 연구 치료를 받은 모든 무작위 배정된 환자 내에서 분석되었다. AE, 이상 반응.
둘 중 하나의 암 내 환자의 ≥15%에서 치료 관련 AE, n (%) 세미플리맙
(n=300) 		화학요법
(n=290)
임의의 등급 등급 3-5 임의의 등급 등급 3-5
전체 265 (88.3) 135 (45.0) 265 (91.4) 155 (53.4)
빈혈 75 (25.0) 36 (12.0) 129 (44.5) 78 (26.9)
구역 55 (18.3) 1 (0.3) 97 (33.4) 6 (2.1)
피로 50 (16.7) 4 (1.3) 45 (15.5) 4 (1.4)
구토 48 (16.0) 2 (0.7) 68 (23.4) 7 (2.4)
식욕 감소 45 (15.0) 1 (0.3) 46 (15.9) 2 (0.7)
변비 45 (15.0) 0 59 (20.3) 1 (0.3)
발열 35 (11.7) 1 (0.3) 61 (21.0) 0
무력증 33 (11.0) 7 (2.3) 44 (15.2) 3 (1.0)
호중구감소증 6 (2.0) 3 (1.0) 44 (15.2) 26 (9.0)
PD-1/PD-L1 억제제 클래스에 대하여 잘 기재되지 않은 면역 관련 AE는 없었다.
전체 집단 내 OS에 대하여, 효능 분석은 두 치료 암 모두에서 304명의 환자를 포함하였다. 중간 추적(무작위 배정으로부터 데이터 마감일까지)은 세미플리맙 암 내 17.9개월 vs 화학요법 암 내 18.3개월이었다. OS는 화학요법 암 내에서보다 세미플리맙 암 내에서 훨씬 더 길었다: 위험 비율 = 0.69 (95% CI: 0.56, 0.84); 단측 p = 0.00011. 추정된 중간 OS는 세미플리맙 암 내 12.0개월 vs 화학요법 암 내 8.5개월이었다. 총 집단 내 PFS: PFS는 화학요법 암에 비하여 세미플리맙 암 내에서 훨씬 우수하였다: 위험 비율 = 0.75 (95% CI: 0.63, 0.89); 단측 p = 0.00048. 추정 중간 PFS는 세미플리맙 암 내 2.8개월 vs 화학요법 암 내 2.9개월이었다. 전체 집단 내 ORR: ORR은 화학요법 암 내에서보다 세미플리맙 암 내에서 훨씬 더 놓았다: 16.4% vs 6.3%, 단측 p = 0.00004.
통계적 방법: OS의 1차 평가 변수를 Kaplan-Meier 생존 곡선을 이용하여 요약하고, SCC 및 AC 내 지리학적 지역(북아메리카 vs 아시아 vs 기타) 및 전체 집단 내 조직학 (SCC vs AC) 및 지리학적 지역의 무작위 층화 요인(randomization stratification factors)에 의하여 층화 로그-순위 검정(log-rank test)을 사용하여 두 처리군 간에 비교하였다. 양측 95% 신뢰 구간을 가지는 위험 비율을 층화된 로그-순위 검정에서 사용한 것과 동일한 층화 요인을 가지는 층화 Cox 비례 위험 모형(stratified Cox proportional hazards model)으로부터 유도하였다. PFS를 SCC, 선암 및 전체 집단에 대한 OS의 일차 분석에 대하여 기재한 것과 동일한 통계적 방법을 사용하여 분석하였다. ORR을 SCC, AC 및 전체 집단에 대한 OS 분석에 사용한 것과 동일한 층화 요인에 의하여 층화 Cochran-Mantel-Haenszel test를 이용하여 분석하였다. ORR 및 상응하는 95% 정확한 CI를 각각의 치료군에 대하여 Clopper-Pearson 법에 의하여 계산하였다.
QoL: GHS/QoL 및 PF 규모의 각각의 PRO 평가에서 기준치로부터 종단적 변화를 반복 측정이 있는 혼합 모형(mixed model with repeated measures(MMRM))을 이용하여 분석하였다. 이들 규모에서 더 높은 점수는 더 나은 건강 상태/기능을 나타낸다. 각각의 방문에 동등한 가중을 부여하는 전체 보정 평균 추정값, 및 사이클 2에서 보정 평균 추정값의 쌍별 비교를 세미플리맙 vs IC 화학요법에 대하여 수행하였다. 상기 모형은 각각의 PRO 평가에서 기준치로부터 평균적 변화에 대한 최소 제곱법(LS)) 평균 추정값, 표준 오차, (적용 가능하다면) 95% CIs 및 p-값을 생성하였다.
OS 결과를 표 16-19 및 도 4-6에 나타낸다.
전체 집단 내 전체 생존 기간, 하위집단 분석
세미플리맙
(Events/Total) 		화학요법
(Events/Total) 		위험 비율
(95% CI)*
조직학 per IWRS
SCC 143/239 161/238 0.73 (0.58-0.91)
비-SCC 41/65 50/66 0.56 (0.36-0.85)
지리학적 지역 - 군 1
북아메리카 16/32 22/34 0.52 (0.27-1.00)
아시아 54/83 54/83 0.65 (0.44-0.96)
기타 지역 114/189 135/187 0.73 (0.57-0.94)
ECOG 상태 per IWRS
0 73/146 88/146 0.59 (0.43-0.82)
1 111/158 123/158 0.74 (0.57-0.96)
사전 베바시주맙 사용 per IWRS
Yes 85/149 97/147 0.64 (0.48-0.86)
No 99/155 114/157 0.76 (0.58-1.00)
R/M 질환에 대한 사전 전신 치료 수준
1 차 143/177 152/169 0.74 (0.58-0.94)
>1 차 109/124 117/135 0.72 (0.54-0.95)
*지리학적 지역, 조직학 하위 집단을 제외하고, 지리학적 지역(북아메리카 vs 아시아 vs 기타 per IWRS) 및 조직학(SCC vs AC per IWRS)에 의하여 층화됨(세미플리맙 vs 화학요법). 지리학적 지역은 조직학(SCC vs AC per IWRS)에 의하여 층화된다. 조직학은 지리학적 지역(북아메리카 vs 아시아 vs 기타 per IWRS)에 의하여 층화된다 (세미플리맙 vs 화학요법). AC, 선암 또는 선편평세포암종; CI, 신뢰 구간; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IWRS, 양방향 웹 응답 시스템(interactive web response system); ROW, 기타 지역(기타); R/M, 재발 또는 전이; SCC, 편평세포암종.
전체 집단(대상자군) 내 전체 생존 기간(OS)
세미플리맙
(N=304) 		화학요법
(N=304)
사망자수,- n (%) 184 (60.5%) 211 (69.4%)
검열된 환자 수,- n (%) 120 (39.5%) 93 (30.6%)
중간 (95% CI),- (개월)[a] 12.0 (10.3, 13.5) 8.5 (7.5, 9.6)
층화 로그 순위 검정 단측 p-값 [b][c] 0.00011
HR (95% CI) [b][d] 0.685 (0.560, 0.838)
추정 생존 확률 ,- % (95% CI)[a]
6 개월 69.6 (64.0, 74.5) 66.1 (60.3, 71.3)
12 개월 50.2 (44.1, 56.0) 33.2 (27.4, 39.0)
18 개월 33.4 (27.2, 39.7) 16.9 (11.9, 22.6)
24 개월 23.6 (17.1, 30.6) 12.8 (8.0, 18.8)
30 개월 23.6 (17.1, 30.6) 11.0 (6.1, 17.5)
36 개월 NE (NE, NE) NE (NE, NE)
[a] Kaplan-Meier 법에 근거함.
[b] IWRS에 따라 지리학적 지역 (북아메리카 vs 아시아 vs 기타) 및 조직학 (SCC vs 선암)에 의하여 층화됨.
[c] 층화 로그 순위 검정 양측 p-값으로부터 전환된 단측 p-값.
[d] 층화 비례 위험 모형에 근거함 (세미플리맙 vs 화학요법).
SCC 집단(대상자군) 내 전체 생존 기간 (OS)
세미플리맙
(N=239) 		화학요법
(N=238)
사망자수,- n (%) 143 (59.8%) 161 (67.6%)
검열된 환자 수,- n (%) 96 (40.2%) 77 (32.4%)
중간 (95% CI),- (개월)[a] 11.1 (9.2, 13.4) 8.8 (7.6, 9.8)
층화 로그 순위법 단측 p-값 [b][c] 0.00306
HR (95% CI) [b][d] 0.727 (0.579, 0.914)
추정 생존 확률 ,- % (95% CI)[a]
6 개월 69.6 (63.3, 75.0) 68.5 (61.9, 74.1)
12 개월 48.2 (41.3, 54.7) 35.3 (28.6, 42.1)
18 개월 33.4 (26.3, 40.6) 16.1 (10.4, 22.8)
24 개월 25.3 (17.8, 33.5) 13.6 (8.1, 20.4)
30 개월 25.3 (17.8, 33.5) 10.8 (5.2, 18.8)
36 개월 NE (NE, NE) NE (NE, NE)
[a] Kaplan-Meier 법에 근거함.
[b] IWRS에 따라 지리학적 지역 (북아메리카 vs 아시아 vs 기타)에 의하여 층화됨.
유의한 임계값이 O Brien Fleming 알파 지출 함수를 이용하여 0.01508로 설정된다.
[c] 층화 로그 순위 검정 양측 p-값으로부터 전환된 단측 p-값.
[d] 층화 비례 위험 모형에 근거함 (세미플리맙 vs 화학요법).
선암 환자(대상자군) 내 전체 생존 기간
세미플리맙
(N=65) 		화학요법
(N=66)
사망자수,- n (%) 41 (63.1%) 50 (75.8%)
검열된 환자 수,- n (%) 24 (36.9%) 16 (24.2%)
중간 (95% CI),- (개월)[a] 13.3 (9.6, 17.6) 7.0 (5.1, 9.7)
HR (95% CI) [b][c] 0.556 (0.363, 0.853)
추정 생존 확률 ,- % (95% CI)[a]
6 개월 69.6 (56.5, 79.4) 57.7 (44.4, 68.9)
12 개월 57.4 (43.9, 68.7) 26.0 (15.5, 37.8)
18 개월 34.2 (21.5, 47.3) 17.7 (8.9, 29.0)
24 개월 19.5 (8.4, 34.1) 10.1 (2.7, 23.3)
30 개월 NE (NE, NE) NE (NE, NE)
36 개월 NE (NE, NE) NE (NE, NE)
[a] Kaplan-Meier 법에 근거함.
[b] IWRS에 따라 지리학적 지역 (북아메리카 vs 아시아 vs 기타)에 의하여 층화됨.
[c] 층화 비례 위험 모형에 근거함 (세미플리맙 vs 화학요법).
PFS 결과를 표 20-22 및 도 7-9에 나타낸다.
전체 집단(대상자군) 내 무진행 생존 기간
세미플리맙
(N=304) 		화학요법
(N=304)
사례 수(number of events),- n (%) 253 (83.2%) 269 (88.5%)
진행 질환,- n (%) 212 (69.7%) 215 (70.7%)
사망자수,- n (%) 41 (13.5%) 54 (17.8%)
검열된 환자 수,- n (%) 51 (16.8%) 35 (11.5%)
중간 (95% CI),- (개월)[a] 2.8 (2.6, 3.9) 2.9 (2.7, 3.4)
층화 로그 순위법 단측 p-값 [b][c] 0.00048
HR (95% CI) [b][d] 0.745 (0.625, 0.890)
추정 무-사례 확률 ,- % (95% CI)[a]
6 개월 33.5 (28.2, 38.9) 21.7 (17.1, 26.7)
12 개월 18.8 (14.4, 23.6) 7.3 (4.6, 11.0)
18 개월 13.0 (9.0, 17.8) 0.8 (0.1, 3.6)
24 개월 9.7 (6.0, 14.6) NE (NE, NE)
30 개월 7.8 (3.8, 13.6) NE (NE, NE)
36 개월 NE (NE, NE) NE (NE, NE)
[a] Kaplan-Meier 법에 근거함.
[b] IWRS에 따라 지리학적 지역 (북아메리카 vs 아시아 vs 기타) 및 조직학 (SCC vs 선암)에 의하여 층화됨.
[c] 층화 로그 순위 검정 양측 p-값으로부터 전환된 단측 p-값.
[d] 층화 비례 위험 모형에 근거함 (세미플리맙 vs 화학요법).
SCC 환자(대상자군) 내 무진행 생존 기간
세미플리맙
(N=239) 		화학요법
(N=238)
사례 수,- n (%) 197 (82.4%) 214 (89.9%)
진행 질환,- n (%) 163 (68.2%) 172 (72.3%)
사망자수,- n (%) 34 (14.2%) 42 (17.6%)
검열된 환자 수,- n (%) 42 (17.6%) 24 (10.1%)
중간 (95% CI),- (개월)[a] 2.8 (2.6, 4.0) 2.9 (2.7, 3.9)
층화 로그 순위법 단측 p-값 [b][c] 0.00026
HR (95% CI) [b][d] 0.705 (0.578, 0.861)
추정 무-사례 확률 ,- % (95% CI)[a]
6 개월 34.5 (28.5, 40.5) 22.1 (16.9, 27.8)
12 개월 21.0 (15.8, 26.6) 7.3 (4.2, 11.4)
18 개월 14.5 (9.7, 20.1) 0.0 (NE, NE)
24 개월 10.3 (5.9, 16.0) 0.0 (NE, NE)
30 개월 7.7 (3.2, 14.8) 0.0 (NE, NE)
36 개월 NE (NE, NE) 0.0 (NE, NE)
[a] Kaplan-Meier 법에 근거함.
[b] IWRS에 따라 지리학적 지역 (북아메리카 vs 아시아 vs 기타)에 의하여 층화됨.
[c] 층화 로그 순위 검정 양측 p-값으로부터 전환된 단측 p-값.
[d] 층화 비례 위험 모형에 근거함 (세미플리맙 vs 화학요법).
선암 환자(대상자군) 내 무진행 생존 기간
세미플리맙
(N=65) 		화학요법
(N=66)
사례 수,- n (%) 56 (86.2%) 55 (83.3%)
진행 질환,- n (%) 49 (75.4%) 43 (65.2%)
사망자수,- n (%) 7 (10.8%) 12 (18.2%)
검열된 환자 수,- n (%) 9 (13.8%) 11 (16.7%)
중간 (95% CI),- (개월)[a] 2.7 (2.3, 4.0) 2.8 (2.0, 3.2)
HR (95% CI) [b][c] 0.912 (0.623, 1.335)
추정 무-사례 확률 ,- % (95% CI)[a]
6 개월 30.1 (19.3, 41.6) 20.4 (11.2, 31.7)
12 개월 10.6 (4.4, 20.0) 8.2 (2.7, 17.6)
18 개월 8.5 (3.0, 17.6) 4.1 (0.8, 12.2)
24 개월 8.5 (3.0, 17.6) NE (NE, NE)
30 개월 NE (NE, NE) NE (NE, NE)
36 개월 NE (NE, NE) NE (NE, NE)
[a] Kaplan-Meier 법에 근거함.
[b] IWRS에 따라 지리학적 지역 (북아메리카 vs 아시아 vs 기타)에 의하여 층화됨.
[c] 층화 비례 위험 모형에 근거함 (세미플리맙 vs 화학요법).
ORR 결과를 표 23-25에 나타낸다.
전체 집단(대상자군) 내 객관적 반응률
세미플리맙
(N=304) 		화학요법
(N=304)
최상의 전반적 종양 반응,- n (%)
완전 반응 (CR) [a] 10 (3.3) 3 (1.0)
부분 반응 (PR) [a] 40 (13.2) 16 (5.3)
안정적 질환 (SD) [b] 125 (41.1) 148 (48.7)
진행 질환 (PD) 105 (34.5) 88 (28.9)
평가 불가 (NE) 24 (7.9) 49 (16.1)
반응
객관적 반응률 (ORR:CR+PR) 50 (16.4%) 19 (6.3%)
ORR에 대한 95% CI [c] (12.5%, 21.1%) (3.8%, 9.6%)
층화 CMH 검정 단측 p-값 [d] 0.00004
교차비 (95% CI) [d] 2.984 (1.707, 5.215)
중간 DOR, 개월 (95% CI)e 16.4 (12.4, NE) 6.9 (5.1, 7.7)
반응에 대한 중간 관찰된 시간, 개월 (범위) 2.7 (1.2-11.4) 1.6 (1.2-9.0)
[a] CR/PR은 4주 이상 간격을 둔 반복된 평가에 의하여 확인되어야 한다.
[b] SD 기준은 최초 투여일 후 4주의 최소 지속 기간 동안 적어도 1회 충족되어야 한다.
[c] Clopper-Person 정확한 신뢰 구간.
[d] 지리학적 지역 및 조직학 층화 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 검정을 이용한 단측 p-값 및 교차비. 화학요법 암 내 낮은 반응률로 인하여, - CMH 검정 결과는 신중하게 해석되어야 한다.
SCC 환자(대상자군) 내 객관적 반응률
세미플리맙
(N=239) 		화학요법
(N=238)
최상의 전반적 종양 반응,- n (%)
완전 반응 (CR) [a] 7 (2.9%) 2 (0.8%)
부분 반응 (PR) [a] 35 (14.6%) 14 (5.9%)
안정적 질환 (SD) [b] 93 (38.9%) 116 (48.7%)
진행 질환 (PD) 86 (36.0%) 71 (29.8%)
평가 불가 (NE) 18 (7.5%) 35 (14.7%)
반응
객관적 반응률 (ORR:CR+PR) 42 (17.6%) 16 (6.7%)
ORR에 대한 95% CI [c] (13.0%, 23.0%) (3.9%, 10.7%)
층화 CMH 검정 단측 p-값 [d] 0.00014
교차비 (95% CI) [d] 3.002 (1.629, 5.530)
[a] CR/PR은 4주 이상 간격을 둔 반복된 평가에 의하여 확인되어야 한다.
[b] SD 기준은 최초 투여일 후 4주의 최소 지속 기간 동안 적어도 1회 충족되어야 한다.
[c] Clopper-Person 정확한 신뢰 구간.
[d] 지리학적 지역 층화 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 검정을 이용한 단측 p-값 및 교차비. 화학요법 암 내 낮은 반응률로 인하여, CMH 검정 결과는 신중하게 해석되어야 한다.
선암 환자(대상자군) 내 객관적 반응률
세미플리맙
(N=65) 		화학요법
(N=66)
최상의 전반적 종양 반응,- n (%)
완전 반응 (CR) [a] 3 (4.6%) 1 (1.5%)
부분 반응 (PR) [a] 5 (7.7%) 2 (3.0%)
안정적 질환 (SD) [b] 32 (49.2%) 32 (48.5%)
진행 질환 (PD) 19 (29.2%) 17 (25.8%)
평가 불가 (NE) 6 (9.2%) 14 (21.2%)
반응
객관적 반응률 (ORR:CR+PR) 8 (12.3%) 3 (4.5%)
ORR에 대한 95% CI [c] (5.5%, 22.8%) (0.9%, 12.7%)
교차비 (95% CI) [d] 2.894 (0.732, 11.445)
[a] CR/PR은 4주 이상 간격을 둔 반복된 평가에 의하여 확인되어야 한다.
[b] SD 기준은 최초 투여일 후 4주의 최소 지속 기간 동안 적어도 1회 충족되어야 한다.
[c] Clopper-Person 정확한 신뢰 구간.
[d] 지리학적 지역 층화 Cochran-Mantel-Haenszel 검정을 이용한 교차비. 화학요법 암 내 낮은 반응률로 인하여, - CMH 검정 결과는 신중하게 해석되어야 한다.
QoL 및 신체 기능 결과를 표 26-29에 나타낸다.
SCC 환자(대상자군) 내 EORTC QLQ-C30 GHS/QoL의 기준치로부터 변화의 최소 제곱근 평균 추정값
세미플리맙 화학요법 세미플리맙 vs 화학요법
방문 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI p-값 (단측)
C2D1 -2.02 (-5.328,- 1.298) -6.16 (-9.710,- -2.603) 4.14 (-0.213,- 8.496) 0.03113
C3D1 1.18 (-2.668,- 5.018) -8.23 (-12.554,- -3.908) 9.41 (4.074,- 14.738)
C4D1 5.15 (1.037,- 9.264) -7.21 (-12.240,- -2.188) 12.36 (6.286,- 18.442)
C5D1 0.85 (-3.785,- 5.482) -6.10 (-12.707,- 0.515) 6.94 (-0.787,- 14.677)
C6D1 -0.17 (-4.920,- 4.574) -7.01 (-14.179,- 0.168) 6.83 (-1.445,- 15.110)
C7D1 2.09 (-3.264,- 7.443) -9.16 (-19.270,- 0.949) 11.25 (0.011,- 22.487)
전체 사이클 1.18 (-1.981,- 4.340) -7.31 (-11.499,- -3.122) 8.49 (3.771,- 13.209) 0.00025
혼합 모형 반복 측정(MMRM) 모형에 대한 종속 변수는 PRO 점수의 기준치로부터 변화이고, 예측 변수는 상응하는 기준치 PRO 점수, 치료, 방문, 지리학적 지역, 방문 치료(treatment by visit), 및 방문 상호작용(visit interaction)에 의한 기준치 PRO 점수이다. 어느 암에서든 10명 미만의 환자의 예정된 방문, 예정되지 않은 방문, 및 치료 종료 후(off-treatment) 방문은 분석에 포함되지 않았다.
SCC 환자 - FAS 내 EORTC QLQ -C30 신체 기능의 기준치로부터 변화의 최소 제곱근 평균 추정값
세미플리맙 화학요법 세미플리맙 vs 화학요법
방문 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI p-값 (단측)
C2D1 -1.82 (-4.568,- 0.919) -5.92 (-8.856,- -2.978) 4.09 (0.542,- 7.644) 0.01201
C3D1 2.10 (-1.003,- 5.203) -5.23 (-8.683,- -1.785) 7.33 (3.118,- 11.550)
C4D1 5.21 (1.982,- 8.442) -5.19 (-9.065,- -1.323) 10.41 (5.750,- 15.062)
C5D1 -0.17 (-3.779,- 3.446) -7.03 (-11.943,- -2.111) 6.86 (1.076,- 12.644)
C6D1 0.82 (-3.356,- 4.988) -6.30 (-12.428,- -0.163) 7.11 (-0.034,- 14.256)
C7D1 -0.07 (-5.105,- 4.968) -14.36 (-23.631, -5.095) 14.30 (3.917,- 24.673)
사이클 전체 1.01 (-1.859,- 3.882) -7.34 (-11.052,- -3.625) 8.35 (4.081,- 12.619) 0.00008
혼합 모형 반복 측정(MMRM) 모형에 대한 종속 변수는 PRO 점수의 기준치로부터 변화이고, 예측 변수는 상응하는 기준치 PRO 점수, 치료, 방문, 지리학적 지역, 방문 치료(treatment by visit), 및 방문 상호작용(visit interaction)에 의한 기준치 PRO 점수이다. 어느 암에서든 10명 미만의 환자의 예정된 방문, 예정되지 않은 방문, 및 치료 종료 후(off-treatment) 방문은 분석에 포함되지 않았다.
전체 집단 - FAS 내 EORTC QLQ -C30 GHS / QoL의 기준치로부터 변화의 최소 제곱근 평균 추정값
세미플리맙 화학요법 세미플리맙 vs 화학요법
방문 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI p-값 (단측)
C2D1 -1.03 (-4.102,- 2.036) -4.28 (-7.561,- -0.996) 3.25 (-0.540,- 7.031) 0.04632
C3D1 1.19 (-2.321,- 4.702) -6.22 (-10.204,- -2.245) 7.41 (2.719,- 12.111)
C4D1 4.47 (0.784,- 8.148) -6.09 (-10.594,- -1.579) 10.55 (5.295,- 15.810)
C5D1 0.48 (-3.727,- 4.691) -5.18 (-11.356,- 0.998) 5.66 (-1.371,- 12.693)
C6D1 -0.29 (-4.647,- 4.074) -5.73 (-12.463,- 1.002) 5.44 (-2.167,- 13.055)
C7D1 3.32 (-1.351,- 7.989) -4.98 (-13.525,- 3.568) 8.30 (-1.142,- 17.737)
C8D1 -1.09 (-6.145,- 3.964) -15.17 (-24.904,- -5.440) 14.08 (3.415,- 24.748)
전체 사이클 1.01 (-2.033,- 4.047) -6.81 (-10.977,- -2.637) 7.81 (3.295,- 12.333) 0.00040
혼합 모형 반복 측정(MMRM) 모형에 대한 종속 변수는 PRO 점수의 기준치로부터 변화이고, 예측 변수는 상응하는 기준치 PRO 점수, 치료, 방문, 지리학적 지역, 방문 치료(treatment by visit), 및 방문 상호작용(visit interaction)에 의한 기준치 PRO 점수이다. 어느 암에서든 10명 미만의 환자의 예정된 방문, 예정되지 않은 방문, 및 치료종료 후(off-treatment) 방문은 분석에 포함되지 않았다.
전체 집단 - FAS 내 EORTC QLQ-C30 신체 기능의 기준치로부터 변화의 최소 제곱근 평균 추정값
세미플리맙 화학요법 세미플리맙 vs 화학요법
방문 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI 추정 평균 95% CI p-값 (단측)
C2D1 -2.41 (-4.979,- 0.158) -6.57 (-9.301,- -3.830) 4.16 (1.085,- 7.225) 0.00406
C3D1 0.49 (-2.431,- 3.417) -5.53 (-8.804,- -2.252) 6.02 (2.220,- 9.821)
C4D1 2.38 (-0.776,- 5.530) -6.94 (-10.745,- -3.140) 9.32 (4.891,- 13.747)
C5D1 -1.27 (-4.578,- 2.043) -8.00 (-12.555,- -3.455) 6.74 (1.555,- 11.920)
C6D1 -1.34 (-5.194,- 2.508) -8.28 (-13.964,- -2.591) 6.93 (0.440,- 13.430)
C7D1 -0.10 (-4.414,- 4.205) -11.77 (-19.459,- -4.074) 11.66 (3.094,- 20.230)
C8D1 -0.89 (-5.153,- 3.368) -13.85 (-21.720,- -5.978) 12.96 (4.261,- 21.652)
전체 사이클 -0.45 (-3.197,- 2.298) -8.70 (-12.300,- -5.110) 8.26 (4.291,- 12.219) 0.00003
혼합 모형 반복 측정(MMRM) 모형에 대한 종속 변수는 PRO 점수의 기준치로부터 변화이고, 예측 변수는 상응하는 기준치 PRO 점수, 치료, 방문, 지리학적 지역, 방문 치료(treatment by visit), 및 방문 상호작용(visit interaction)에 의한 기준치 PRO 점수이다. 어느 암에서든 10명 미만의 환자의 예정된 방문, 예정되지 않은 방문, 및 치료종료 후(off-treatment) 방문은 분석에 포함되지 않았다.
각각의 치료 사이클(16 이하)의 기준 및 1일에, 환자는 EORTC QLQ-C30를 투여받았다. 혼합-효과 반복 측정 모형은 모든 규모에 걸쳐 기준치로부터 최소 제곱근(LS) 평균 변화를 추정하였다. 반응자 분석은 QLQ-C30 상에서 임상적으로 유의한(10-점 임계값을 사용) 개선 또는 저하, 또는 안정성을 가지는 비율을 결정하였다. 결과는 통계적 계층(statistical hierarchy)에 따라 SCC 및 전체 집단에 대하여 보고되고; 사후 분석(post-hoc analyses)이 AC 코호트에 대하여 제시된다.
기준 점수는 치료군 간에 최소 차이로, 중간 내지 높은 수준의 기능 및 낮은 수준 내지 중간 수준의 증상 부담을 나타냈다. 세미플리맙을 지지하는 LS 평균 변화의 유의한 차이가 QLQ-C30 GHS/QoL, 신체 기능 규모 및 기타 기능 및 증상 규모에 대하여 관찰되었다 (표 30). 역할 기능, 통증 및 식욕 부진에 대한 추정 치료 효과는 임상적으로 유의한 임계값을 초과하였다. 세미플리맙을 받은 더 많은 환자가 GHS/QoL, 기능 및 최대 증상 규모에서 임상적으로 유의한 개선/유지를 경험하였다. 재발 또는 전이성 자궁경부암 환자에서, 세미플리맙은 GHS/QoL, 신체 기능 및 최대 증상 유지/개선에서 화학요법에 비하여 상당한 이점을 제공하였다.
기준치로부터 LS 평균 변화의 전반적 차이 (95% CI) a
전체 SCC AC
GHS/QoL 7.8 (3.3; 12.3)* 8.5 (3.8; 13.2)† 2.0 (-5.4; 9.3)
신체적 기능 8.3 (4.3; 12.2)* 8.4 (4.1; 12.6)† 2.6 (-4.3; 9.5)
역할 기능 13.1 (8.3; 17.9)‡ 11.4 (6.3; 16.6)‡ 8.3 (-0.0; 16.6)
피로 -9.1 (-14.1; -4.0)‡ -8.6 (-14.0; -3.3)‡ --5.9 (-13.9; 2.2)
통증 -10.2 (-16.2; -4.3)‡ -10.4 (-16.9; -3.8)‡ -7.6 (-17.1; 1.9)
식욕 부진 -11.3 (-16.6; -6.0)‡ -10.9 (-16.6; -5.2)‡ -8.7 (-19.8; 2.4)
*단측 nominal P<0.001; †단측 P<0.001; ‡양측 nominal P<.05.
a세미플리맙 마이너스 화학요법; 양수는 세미플리맙을 지지하고; 증상 규모에 대하여, 음수는 세미플리맙을 지지한다.
CI, 신뢰 구간.
전체 집단 내에서, 세미플리맙 치료된 환자들(n=304)은 다음을 포함하는, 화학요법(n=304)에 비하여, OS, PFS, 및 ORR의 유의한 개선을 경험하였다: (i) 사망 위험 31% 감소 ([HR: 0.69; 95% CI: 0.56-0.84; 단측 p=0.0011); (ii) 질환 진행 위험 25% 감소 (HR=0.75; 95% CI: 0.63-0.89; 단측 p=0.00048); 및 (iii) 화학요법에 대한 6%에 비하여, 16% ORR (50 환자; 95% CI: 13-21%; 단측 p=0.00004), 여기서 반응의 중간 지속 기간은 Kaplan-Meier 추정에 따라 세미플리맙에 대하여 16개월(95% CI: 12 개월 내지 아직 평가 불가) 및 화학요법에 대하여 7개월((95% CI: 5-8개월)이었다.
본 연구에서, 환자의 78%가 SCC로 분류된 진행성 자궁경부암을 가졌다. 이러한 하위집단에서, (i) 사망 위험 27% 감소(HR: 0.73; 95% CI: 0.58-0.91; 단측 p=0.00306); (ii) 질환 진행 위험 29% 감소(HR=0.71; 95% CI: 0.58-0.86; 단측 p=0.00026); 및 (iii) 화학요법에 대한 7%(16 환자; 95% CI: 6-23%)에 비하여, 18% ORR (42 환자; 95% CI: 13-23%)을 포함하는, 화학요법(n=238)에 비하여, 세미플리맙(n=239)으로 유의한 개선이 또한 보여졌다.
선암 평가는 사전 계획된 평가 변수가 아니었으나, 사후 분석은 화학요법(n=66)에 비하여 세미플리맙 치료 환자(n=65)에 대한 다음의 결과를 입증하였다: (i) 사망 위험 44% 감소 (HR: 0.56; 95% CI: 0.36-0.85; nominal 단측 p<0.005); (ii) 질환 진행 위험 9% 감소 (HR=0.91; 95% CI: 0.62-1.34); 및 (iii) 화학요법 (3 환자; 95% CI: 1-13%)에 비하여, 12% ORR (8 환자; 95% CI: 6-23%).
또한, 세미플리맙-치료 환자는 일반적으로 그들의 기준 GHS/QOL를 개선하거나 유지할 수 있었던 반면, 화학요법 치료된 환자는 EORTC QLQ-C30에 따라, 사이클 8로 임상적으로 유의해진 저하를 경험하였다 (총 추정 결과 [표준 오차]: 세미플리맙의 경우 1.01 [1.54]의 개선, 화학요법의 경우 6.81 [2.12]의 악화; 차이: 7.81; 단측 nominal P = 0.00040).
새로운 세미플리맙 안전성 신호를 관찰되지 않았다. 안전성은 적어도 1회 투여의 연구 치료를 받은 환자에서 평가하였다: 세미플리맙 군 내 300명의 환자(중간 노출 지속 기간: 15주; 범위: 1-101주) 및 화학요법 군 내 290명의 환자(중간 노출 지속 기간: 10주 범위: 1-82주). AE가 세미플리맙 환자의 88% 및 화학요법 환자의 91%에서 관찰되었고, 15% 이상의 세미플리맙 환자 내 일어난 것은 빈혈(25% 세미플리맙, 45% 화학요법), 구역(18% 세미플리맙, 33% 화학요법), 피로(17% 세미플리맙, 16% 화학요법), 구토(16% 세미플리맙, 23% 화학요법), 식욕 감퇴(15% 세미플리맙, 16% 화학요법) 및 변비(15% 세미플리맙, 20% 화학요법)였다. 등급 3 이상의 AE가 세미플리맙 환자의 45% 및 화학요법 환자의 53%에서 일어났다. 15% 이상의 환자 내 AE 중, 세미플리맙군 내에서 더 자주 일어난 등급 3 이상의 AE은 무력증(2% 세미플리맙, 1% 화학요법) 및 발열(1% 미만 세미플리맙, 0% 화학요법)을 포함하였다. 면역 관련 AE가 세미플리맙 환자의 16% 및 화학요법 환자의 1% 미만에서 관찰되었으며, 각각 6% 및 1% 미만이 등급 3 이상이었다. AE로 인한 중단이 세미플리맙 환자의 9% 및 화학요법 환자의 5%에서 일어났다.
결론: 세미플리맙 단일치료는, ≥2L 세팅에서 백금-함유 화학요법 후 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 환자의 전체 집단 및 SCC 및 AC 하위 집단 모두 내에서, 연구자 선택 화학요법에 비하여, OS, PFS 및 ORR의 통계적으로 유의한 개선을 생산하였다. 편평세포암종 조직학을 가지는 환자 내에서, 전반적 건강 상태/삶의 질 및 신체 기능(Global Heath Status/Quality of Life and Physical Functioning) 기준치로부터 전체적인 평균 변화의 통계적으로 유의한 차이는 연구자 선택 화학요법에 비하여 세미플리맙을 지지하였다. 또한, 기준 GHS/QoL로부터 전체적인 평균 변화는 전체 집단((nominal P<0.001) 및 SCC 환자 (P<0.001) 내 세미플리맙을 지지하였다. 세미플리맙의 독성 프로필은 화학요법의 독성과 유리하게 비교되었고 (임의의 등급 및 ≥등급 3의 TEAE가 더 적음), 세미플리맙의 공지의 안전성 프로필과 일치하였다.
요약하면, PD-L1 발현 상태와 무관하게 환자를 등록시킨 본 연구는 세미플리맙이 나쁜 예후에 직면하고 치료 옵션이 제한된 2차 진행성 자궁경부암을 가지는 여성에 대하여 매우 효과적인 치료임을 보인다. 세미플리맙은 전체 집단 내에서 화학요법에 비하여 사망 위험을 31% 감소시켜, 화학요법 진행 후 진행성 자궁경부암을 가지는 여성 내 OS의 유의한 개선을 입증하였다. 또한, 세미플리맙은 PD-L1 상태 또는 조직학(SCC, AC)과 무관하게, 1L 백금-기반 치료 후 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는 환자에 대하여 단일 제제 화학요법보다 훨씬 더 긴 OS를 초래하였고; 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았다. 세미플리맙은 재발성 또는 전이성 자궁경부암에서 OS 이점을 입증한 최초의 면역 치료제이고, 이러한 나쁜 예후 집단에 대하여 새로운 표준 치료 옵션을 제공한다.
실시예 5: 3상 재발성 또는 전이성 자궁경부암 실험 결과; 세미플리맙 vs 연구자 선택 화학요법의 하위집단 효능 분석
이 실시예는 1차 백금-기반 치료 후 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 내 항-PD-1 세미플리맙 vs 연구자 선택(IC) 단일 제제 화학요법의 오픈-라벨, 무작위 배정(1:1), 다중 센터, 3상 임상 실험인, 실시예 2에 기재된 임상 실험으로부터 얻어진 결과를 제공한다. 연구자에 의하여 선택된 단일 제제 화학요법은 젬시타빈, 페메트렉시드, 비노렐빈, 토포테칸 또는 이리노테칸을 포함하였다. 성인 여성(연령≥18세)이 PD-L1 발현과 무관하게 등록되었고, 3주마다 정맥내 세미플리맙 350mg 또는 IC 화학요법을 96주까지 받았고; 조직학(편평세포암종[SCC]/선암 또는 선편평세포암종[AC]), 지리학적 지역(북아메리카/아시아/기타 지역), 사전 베바시주맙, 및 ECOG 수행 상태(0/1)에 의하여 층화되었다. 1차 평가 변수는 0S였다. 추가적인 평가 변수는 무진행 생존 기간(PFS), 객관적 반응률(ORR), 반응 지속 기간, 삶의 질, 및 안전성을 포함하였다.
총 608명의 환자를 무작위 배정하였다: 지리학적 지역 및 조직학에 걸쳐 304명 세미플리맙 및 304명 IC 화학요법 (젬시타빈, n=121; 페메트렉시드, n=111; 비노렐빈, n=32; 토포테칸, n=21; 이리노테칸, n=19). 연구 추적의 중간 지속 기간(범위)는 전체 집단에 대하여 4.8개월(0.0-25.9)이었다. 2차 중간 분석에서, 실험을 효능을 위하여 조기 중단하였다. OS, PFS 및 ORR(표 3)은 세미플리맙 vs 풀링된 IC 화학요법으로 관찰된 것과 유사하게 세미플리맙 vs 각각의 IC 화학요법 치료로 개선을 입증하였다. 전체적으로, 세미플리맙으로 OS, PFS 및 ORR 개선은 IC 화학요법 약물과 무관하게 전체 집단에 대한 결과와 일관되는 경향을 보였다.
세미플리맙
vs
개별 IC 화학요법		 무작위 배정 전 연구자 선택 화학요법
페메트렉시드
(n=119 vs 111)		 토포테칸
(n=20 vs 21)		 이리노테칸
(n=26 vs 19)		 젬시타빈
(n=108 vs 121)		 비노렐빈
(n=31 vs 32)
중간 OS 12.5
(7.5-15.3)
vs
7.7
(6.4-9.8)
HR; 0.71 (0.52-0.98)		 7.0
(3.9-15.0)
vs
6.5
(4.4-8.8)
HR; 0.78 (0.31-1.96)		 15.8
(11.2-NE)
vs
11.8
(6.9-14.9)
HR; 0.69
(0.28-1.70)		 10.7
(9.2-13.3)
vs
9.0
(7.0-10.6)
HR; 0.76
(0.54-1.06)		 10.3
(3.4, 22.8)
vs
7.6
(5.2, 13.2)
HR; 0.77
(0.40-1.48)
중간 PFS 3.0 (2.3-4.2)
vs
2.9 (2.6-3.7)
HR; 0.70 (0.52-0.94)		 2.2 (1.3-4.1)
vs
2.3 (1.7-5.4)
HR; 0.90 (0.43-1.90)		 6.9 (1.9-13.8)
vs
4.2 (1.6-8.3)
HR; 0.77
(0.34-1.72)		 2.8 (2.6-4.3)
vs
2.8 (2.1-3.9)
HR; 0.73
(0.54-0.97)		 1.5 (1.4-2.7)
vs
2.8 (1.5-4.1)
HR; 1.21
(0.70-2.09)
ORR 16.0
(9.9-23.8)
vs
6.3
(2.6-12.6)		 15.0
(3.2-37.9)
vs
4.8
(0.1-23.8)		 23.1
(9.0-43.6)
vs
15.8
(3.4-39.6)		 17.6
(10.9- 26.1)
vs
5.0
(1.8-10.5)		 9.7
(2.0-25.8)
vs
6.3
(0.8-20.8)
세미플리맙 vs 화학요법 암 내 무작위화 전 선택된 개별 연구자 선택 화학요법에 의하여 나타난 데이터. OS 및 PFS 데이터는 개월로서 나타냄, 95% CI; ORR 데이터는 %로서 나타냄, 95% CI.
CI, 신뢰 구간; HR, 위험 비율.
본 발명은 본원에 기재되는 특정 구현예에 의하여 그 범위가 제한되지 않는다. 과연, 본원에 기재된 것들 외에 본 발명의 다양한 변경이 전술한 기재 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 분명해질 것이다. 그러한 변경은 첨부되는 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
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Fury, Matthew Lowy, Israel Mathias, Melissa Divya Yama-Dang, Nazumi Alice Fury, Wen <120> Methods of Treating Cervical Cancer By Administering a PD-1 Inhibitor <130> 179227.02102; 10797WO01 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCVR <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCVR <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg 100 105 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 3 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 4 Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 5 Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 6 Leu Ser Ile Asn Thr Phe 1 5 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 7 Ala Ala Ser 1 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 8 Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 9 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HC 1-117; 118-444 <400> 9 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LC 1-108; 109-214 <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 11 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCVR <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile His Trp His Gly Lys Arg Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys 85 90 95 Val Arg Gly Gly Met Ser Thr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser 115 120 <210> 12 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCVR <400> 12 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims (46)

  1. 종양을 치료 또는 종양 성장을 억제하거나 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키는 방법으로서,
    (a) 자궁경부암을 가지는 환자를 선별하는 단계; 및
    (b) 상기 환자에 치료학적 유효량의 PD-1(programmed death 1) 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 자궁경부암은 편평세포암종, 선암 및 선편평세포암종으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 자궁경부암은 진행성(advanced), 재발성(recurrent), 지속성(persistent) 및/또는 전이성(metastatic) 암인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자궁경부암은 재발성 또는 전이성인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 이전에 항암 치료를 받은 적이 있고, 이는 질병 및/또는 독성의 진행으로 인하여 중단되었거나; 또는, 상기 환자에 대한 항암 치료가 적절하지 않았던, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 사전 항암 치료에 내성이거나, 또는 그 후 자궁경부암이 진행되었던, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 사전 항암 치료는 화학요법, 수술, 방사선치료, 및/또는 항-VEGF 치료 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사전 항암 치료는 백금-기반 화학요법을 포함하는, 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사전 항암 치료는 페메트렉시드(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 및 비노렐빈(vinorelbine)으로부터 선택되는 백금-기반 화학요법을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 사전 화학요법 또는 사전 항-VEGF 치료를 받은 적이 있는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 사전 항-VEGF 치료는 베바시주맙(bevacizumab)을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 화학요법 이후 질병이 진행되는 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 가지는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자궁경부암은 PD-L1의 증가된 발현을 나타내는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자궁경부암은 PD-L1 단백질의 증가된 발현을 나타내는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자궁경부암은 PD-L1 mRNA의 증가된 발현을 나타내는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 인유두종바이러스(human papillomavirus, HPV)에 대하여 양성 반응을 보인, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 인유두종바이러스(HPV)에 대하여 음성 반응을 보인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 단일요법으로서 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제의 투여는 상기 환자 내에서 종양 퇴행을 촉진하고, 종양 세포 부하를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 및/또는 종양 재발을 방지하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제의 투여는, 화학요법 치료된 환자에 비하여, 전체 생존 기간, 무진행 생존 기간, 전반적 반응률, 완전한 반응, 부분적 반응, 및 안정적 질환의 증가로부터 선택되는 적어도 하나의 개선을 초래하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제의 투여는, 화학요법 치료된 환자에 비하여, 증가된 전체 생존 기간을 초래하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 제2 치료제 또는 요법과 조합되어 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 세 개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고; 여기서: HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지고; HCDR3은 서열번호 5의 서열을 가지고; LCDR1은 서열번호 6의 서열을 가지고; LCDR2는 서열번호 7의 서열을 가지고; LCDR3은 서열번호 8의 서열을 가지는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 HCVR은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 LCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 1/2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는, 방법.
  30. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는 서열번호 10의 서열을 가지는, 방법.
  31. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지고, 상기 경쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는, 방법.
  32. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 서열번호 1에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 HCVR를 포함하는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편인, 방법.
  33. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 서열번호 2에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 LCVR를 포함하는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편인, 방법.
  34. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 서열번호 1에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 HCVR, 및 서열번호 2에 90%, 95%, 97%, 또는 98% 서열 동일성을 가지는 LCVR를 포함하는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편인, 방법.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 세미플리맙(cemiplimab) 또는 그의 생물학적 등가물(bioequivalent)인, 방법.
  36. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 세미플리맙(cemiplimab), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), MEDI0608, BI 754091, PF-06801591, 스파르탈리주맙(spartalizumab), 캄렐리주맙(camrelizumab), JNJ-63723283, 및 MCLA-134로 구성되는 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체인, 방법.
  37. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 REGN3504, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab), MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035,　및 CK-301로 구성되는 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체인, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 5 mg 내지 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 200 mg, 250 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 1000 mg, 1050 mg, 또는 1200 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 환자 체중의 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 환자 체중의 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 1회 이상의 투여로서 투여되고, 각각의 투여는 매주, 2주에 한번, 3주에 한번, 4주에 한번, 5주에 한번 또는 6주에 한번 투여되는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
  44. 종양을 치료 또는 종양 성장을 억제하거나 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키는 방법에 사용하기 위한, PD-1(programmed death 1) 억제제로서, 상기 방법은:
    (a) 자궁경부암을 가지는 환자를 선별하는 단계; 및
    (b) 상기 환자에 치료학적 유효량의 PD-1 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, PD-1 억제제.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 자궁경부암은 화학요법 이후 질환 진행이 있거나 환자에 대한 화학요법이 적절하지 않은 재발성 또는 전이성 자궁경부암인, PD-1 억제제.
  46. 종양을 치료 또는 종양 성장을 억제하거나 자궁경부암 환자의 전체 생존 기간을 향상시키기 위한, 치료학적 유효량의 PD-1 억제제의 사용을 위한 서면 설명서와 함께 PD-1(programmed death 1) 억제제를 포함하는 키트.
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