JP2024511166A - 癌の標的療法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、腫瘍微小環境に従って患者および癌を層別化する、分類子、ＴＭＥパネル１を用いて、癌および癌患者を分類する方法を提供する。従って、医療判断は、特定のＴＭＥ表現型クラスの存在／非存在によりガイドされる。また、提供されるのは、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、または卵巣癌に罹患している対象、例えば、ヒト対象を治療する方法であり、該方法は、ＴＭＥパネル１分類子による癌のＴＭＥの分類に応じて特定の療法を投与するステップを含む。また、提供されるのは、特定のタイプの癌、例えば、左または右結腸直腸癌またはｄＭＭＲ結腸直腸癌のＴＭＥパネル１分類に応じて患者に投与できる個別化治療である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本国際出願は、２０２１年３月２５日出願の米国仮出願第６３／１６６，１６７号、および２０２１年５月１３日出願の米国仮出願第６３／１８８，３２１号の優先権を主張し、これら両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子申請配列表の参照
電子申請配列表（ファイル名：４４８８＿０２４ＰＣ０１＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：２０，４８０バイト；および作成日：２０２２年３月１１日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本開示は、遺伝子発現データを使用する診断パネルに基づいて、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌に罹患している癌患者を層別化し、支配的な腫瘍微小環境生物学、特定の療法による治療のために癌患者の亜集団を特定する方法、および腫瘍微小環境の特定の生物学を有する患者を治療するための個別療法に基づいて、患者を分類する方法に関する。
癌に罹患している個体を、生存のために最適な変化をもたらす治療レジメンに適合させる診断ツールはほとんど無く、大部分の患者に対し、臨床医は、最良の治療過程を示すと想定される正確なツールの恩恵なしに療法を選択しなければならない。
２０１５年に、６つの研究グループにわたる共同研究は、ＣＲＣ患者を分類するためのコンセンサス分子サブタイプ（ＣＭＳ）モデルをもたらした（Ｇｕｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１：１３５０－１３５６）。ＣＭＳモデルは、６つの異なる分類スキームの合成で表現され、遺伝子発現データリターンに基づいて、４つの別個のサブタイプ：ＣＭＳ群１～４を返す（一部の分類不可能患者と共に）。これらの４つの群は、追加の分子特徴の解析に基づいて、さらに注釈が付けられた：手短に説明すると、ＣＭＳ１は免疫原性であり、ＭＳＩ－Ｈを含む；ＣＭＳ２は、ＷＮＴ ＆ ＭＹＣ活性である；ＣＭＳ３は、ＫＲＡＳ変異および代謝調節不全を含む；およびＣＭＳ４は、本質的に間質または血管新生である。ＣＭＳ亜群は、概して、疾患の既知の病理学的特徴と一致し（Ｂａｒａｎ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｒｅｓ．１１：２６４－２７３）、全生存期間（ＯＳ）および無進行生存（ＰＦＳ）の予後である（Ｌｅｎｚ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３７：１８７６－１８８５）。それにもかかわらず、ＣＭＳが、ベバシズマブなどの標的療法に対する予測因子となることは立証されておらず、さらに、異なる試行間（例えば、ＣＡＬＢＧ／ＳＷＯＧ ８０４０５とＦＩＲＥ－３との間）でいくつかの期待に反する結果をもたらしている（Ｌｅｎｚ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３７：１８７６－１８８５；Ｓｔｉｎｔｚｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９ Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．３０：１７９６－１８０３）。従って、患者および臨床医は、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、または卵巣癌の正確な治療を手引する予測的診断ツールを未だ必要としている。
本開示は、癌に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、投与の前に、人工神経回路網（ＡＮＮ）分類子を、対象から得た癌腫瘍試料由来の遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより決定され、癌腫瘍は、ＩＳ（免疫抑制）、Ａ（血管新生）、ＩＡ（免疫活性）、ＩＤ（免疫砂漠）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられる。
癌に罹患しているヒト対象を治療する方法も提供され、該方法は、（ｉ）ＡＮＮ分類子を、対象から得られた癌腫瘍試料由来の遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用するステップであって、癌腫瘍は、ＩＳ、Ａ、ＩＡ、ＩＤ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられるステップ、およびＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含む。
ＴＭＥ表現型クラス特異的療法による治療に好適する癌に罹患しているヒト対象を特定する方法も提供され、該方法は、ＡＮＮ分類子を、対象から得られた癌腫瘍試料由来の遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用するステップを含み、癌腫瘍は、ＩＳ、Ａ、ＩＡ、ＩＤ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられ、割り当てられたＴＭＥ表現型クラスは、癌を治療するためにＴＭＥ表現型クラス特異的療法を投与できることを示す。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子は、入力層、隠れ層、および出力層を含む。いくつかの態様では、入力層は、２～１００個のノードを含む。
いくつかの態様では、入力層中の各ノードは、表１および表２で示される遺伝子から選択される遺伝子パネル中の遺伝子に対応し、遺伝子パネルは、（ｉ）表１から選択される１～６３個の遺伝子、および表２から選択される１～６１個の遺伝子、（ｉｉ）表３および表４から選択される遺伝子を含む遺伝子パネル、（ｉｉｉ）表５の遺伝子パネル、または（ｉｖ）図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子パネル（遺伝子セット）のいずれか、を含む。いくつかの態様では、試料は、腫瘍内組織を含む。いくつかの態様では、ＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、ＥｄｇｅＳｅｑ、ＰＣＲ、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ、ＷＥＳ、またはこれらの組み合わせ、などの次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を用いて決定される転写ＲＮＡ発現レベルである。いくつかの態様では、隠れ層は２個のノードを含み、出力層は４個の出力ノードを含み、出力層中の４個の出力ノードのいずれか１個は、ＴＭＥ表現型クラスに対応し、４つのＴＭＥ表現型クラスは、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、およびＡである。いくつかの態様では、方法は、ソフトマックス関数を含むロジスティック回帰分析分類子をＡＮＮの出力に適用するステップさらに含み、ソフトマックス関数は、各ＴＭＥ表現型クラスに確率を割り当てる。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤまたはＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせである。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、チェックポイントモジュレーター療法を含む、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である。
いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、（ｉ）ＧＩＴＲ、ＯＸ－４０、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢに対する抗体分子、またはそれらの組み合わせなどの刺激性免疫チェックポイント分子の活性化剤；（ｉｉ）ＲＯＲγアゴニスト；または、（ｉｉｉ）ＰＤ－１に対する抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ２に対する抗体、またはＣＴＬＡ－４に対する抗体、などの阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤を単独もしくはこれらを組み合わせて、またはＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－β、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、またはＣＤ８６の阻害剤と組み合わせて、投与するステップを含む。
いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、（ｉ）ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブまたはＴＳＲ－０４２からなる群より選択される抗ＰＤ－１抗体；（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、およびデュルバルマブからなる群より選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体；または（ｉｉｉ）これらの組み合わせを投与するステップを含む。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、（１）チェックポイントモジュレーター療法および抗免疫抑制療法、および／または（２）抗血管新生療法を投与するステップを含む、ＩＳクラスＴＭＥ療法である。いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤を投与するステップを含む。いくつかの態様では、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤は、（ｉ）ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２、これらの抗原結合部分、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－１に対する抗体；（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、これらの抗原結合部分、これらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－Ｌ１に対する抗体；（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ２に対する抗体またはその抗原結合部分；（ｉｖ）イピリムマブおよび二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）から選択されるＣＴＬＡ－４に対する抗体；または（ｖ）これらの組み合わせである。
いくつかの態様では、抗血管新生療法は、（ｉ）バリサクマブ、ベバシズマブ、ナビシキズマブ（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ二重特異性）、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、ＡＢＴ１６５（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される抗ＶＥＧＦ抗体；（ｉｉ）ラムシルマブを含む、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、（ｉｉｉ）これらの組み合わせ、を投与するステップを含む。いくつかの態様では、抗免疫抑制療法は、抗ＰＳ抗体、抗ＰＳ標的化抗体、β２糖タンパク質１に結合する抗体、ＰＩ３Ｋγの阻害剤、アデノシン経路阻害剤、ＩＤＯの阻害剤、ＴＩＭの阻害剤、ＬＡＧ３の阻害剤、ＴＧＦβの阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、またはこれらの組み合わせを投与するステップを含み、（ｉ）抗ＰＳ標的化抗体は、バビツキシマブ、またはβ２糖タンパク質１に結合する抗体であり；（ｉｉ）ＰＩ３Ｋγ阻害剤は、ＬＹ３０２３４１４（サモトリシブ）またはＩＰＩ－５４９であり；（ｉｉｉ）アデノシン経路阻害剤は、ＡＢ－９２８であり；（ｉｖ）ＴＧＦβ阻害剤は、ＬＹ２１５７２９９（ガルニセルチブ）またはＴＧＦβＲ１阻害剤は、ＬＹ３２００８８２であり；ＣＤ４７阻害剤は、マグロリマブ（５Ｆ９）であり；および、（ｖｉ）ＣＤ４７阻害剤はＳＩＲＰαを標的にする。
いくつかの態様では、抗免疫抑制療法は、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－βまたはその受容体の阻害剤、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０の阻害剤、ＣＤ８６のアゴニストまたはこれらの組み合わせを投与するステップを含む。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、ＶＥＧＦ標的療法、アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）の阻害剤、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）の阻害剤、ＤＬＬ４の阻害剤、抗ＶＥＧＦおよび抗ＤＬＬ４の二重特異性、ＴＫＩ阻害剤、抗ＦＧＦ抗体、抗ＦＧＦＲ１抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、ＦＧＦＲ１を阻害する小分子、ＦＧＦＲ２を阻害する小分子、抗ＰＬＧＦ抗体、ＰＬＧＦ受容体に対する小分子、ＰＬＧＦ受容体に対する抗体、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体、抗ＶＥＧＦＤ抗体、アフリベルセプトまたはｚｉｖ－アフリベルセプトなどのＶＥＧＦ／ＰＬＧＦ捕捉分子に対する抗体、抗ＤＬＬ４抗体、γセクレターゼの阻害剤などの抗ノッチ療法、またはこれらの任意の組み合わせを投与するステップ、を含むＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である。
いくつかの態様では、ＴＫＩ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、チボザニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの態様では、ＶＥＧＦ標的療法は、（ｉ）バリサクマブ、ベバシズマブ、これらの抗原結合部分、またはこれらの組み合わせを含む抗ＶＥＧＦ抗体；（ｉｉ）ラムシルマブまたはその抗原結合部分を含む、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、（ｉｉｉ）これらの組み合わせを投与するステップを含む。
いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、エンドグリンおよび／またはアンジオポエチンを含むアンジオポエチン／ＴＩＥ２標的療法を投与するステップを含む。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、ナビシキズマブ、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）、ＡＢＴ１６５、またはこれらの組み合わせを含むＤＬＬ４標的療法を投与するステップを含む。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、免疫応答を開始させる療法の投与と同時に、またはその後で、チェックポイントモジュレーター療法を投与するステップを含む、ＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である。いくつかの態様では、免疫応答を開始させる療法は、ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ、または新エピトープワクチンである。いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の投与を含む。いくつかの態様では、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４に対する抗体、またはこれらの組み合わせである。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、もしくはＴＳＲ－０４２、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、（ｉ）ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、およびＴＳＲ－０４２からなる群より選択される抗ＰＤ－１抗体；（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、およびデュルバルマブからなる群より選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体；（ｉｖ）イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）である、抗ＣＴＬＡ－４抗体、または（ｉｉｉ）これらの組み合わせの投与を含む。
いくつかの態様では、方法は、（ａ）化学療法を投与するステップ；（ｂ）手術を実施するステップ；（ｃ）放射線療法を投与するステップ；または、（ｄ）これらの任意の組み合わせ、をさらに含む。いくつかの態様では、癌は、再発性、難治性、転移性、ｄＭＭＲ、またはこれらの組み合わせである。いくつかの態様では、癌は、少なくとも１種の抗癌剤の投与を含む少なくとも１種の前治療後に難治性である。いくつかの態様では、癌は、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌からなる群より選択される。いくつかの態様では、胃癌は、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌である。いくつかの態様では、乳癌は、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌である。いくつかの態様では、前立腺癌は、去勢抵抗性転移性前立腺癌である。いくつかの態様では、肝臓癌は、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌である。いくつかの態様では、頭頸部癌は、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの態様では、結腸直腸癌は、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌である。いくつかの態様では、神経膠腫は転移性神経膠腫である。いくつかの態様では、肺癌は、ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与は、投与前の癌負荷量に比べて、癌負荷量を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％減らす。いくつかの態様では、対象は、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月、または少なくとも約１、２、３、４、または５年間の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間安定を示す。いくつかの態様では、対象は、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間部分応答を示す。いくつかの態様では、対象は、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間完全奏功を示す。
いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与は、ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の無増悪生存確率に比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、または少なくとも約１５０％まで無増悪生存確率を改善する。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与は、ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の全生存確率に比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３２５％、少なくとも約３５０％、または少なくとも約３７５％まで全生存確率を改善する。
また、提供されるのは、ＴＭＥ表現型クラスを、それを必要としている対象の癌に割り当てる方法であり、該方法は、（ｉ）複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料が、ＴＭＥ表現型分類を割り当てられるステップ；および、（ｉｉ）ＡＮＮ分類子を用いて、ＴＭＥ表現型クラスを対象の癌に割り当てるステップであって、ＡＮＮ分類子への入力は、対象由来の試験試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含むステップを含む。
また、提供されるのは、ＴＭＥ表現型クラスを、それを必要としている対象の癌に割り当てる方法であり、該方法は、複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料は、ＴＭＥ表現型分類に割り当てられ、ＡＮＮ分類子は、対象由来の試験試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを入力として用いて、ＴＭＥ表現型クラスを対象の癌に割り当てるステップを含む。また、提供されるのは、ＴＭＥ表現型クラスを、それを必要としている対象の癌に割り当てる方法であり、該方法は、ＡＮＮ分類子を用いて、対象の癌のＴＭＥ表現型クラスを予測し、ＡＮＮ分類子は、複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより生成され、各試料は、ＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに割り当てられる。いくつかの態様では、方法は、少なくとも１つの処理装置および少なくとも１つの記憶装置を含む、コンピューターシステムに実装され、少なくとも１つの記憶装置は、少なくとも１つの処理装置により実行されて、少なくとも１つの処理装置に機械学習モデルを実装させる命令を含む。いくつかの態様では、方法は、（ｉ）ＡＮＮ分類子コードをコンピューターシステムの記憶装置に入力するステップ；（ｉｉ）コンピューターシステムの記憶装置に、対象に対応する遺伝子パネル入力データを入力するステップであって、入力データがＲＮＡ発現レベルを含むステップ；（ｉｉｉ）ＡＮＮ分類子コードを実行するステップ；または；（ｖ）これらの任意の組み合わせをさらに含む。
また、提供されるのは、局所進行性、転移性胃癌の対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、局所進行性、転移性胃癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、局所進行性、転移性胃癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、以前に未治療の胃癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、以前に未治療の胃癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、局所進行性／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、局所進行性／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、去勢抵抗性転移性前立腺癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、去勢抵抗性転移性前立腺癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、進行性、転移性肝細胞癌の対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、進行性、転移性肝細胞癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、再発性／転移性頭頸部扁平上皮癌の対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、再発性／転移性頭頸部扁平上皮癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、メラノーマの対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、メラノーマの対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、肝臓へ転移性の進行型結腸直腸癌の対象を、ＩＤ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、白金抵抗性または白金感受性再発性卵巣癌の対象を、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。
また、提供されるのは、白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌の対象を、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、メラノーマの対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、転移性の結腸直腸癌の対象を、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、神経膠腫または神経膠芽腫の対象を、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。また、提供されるのは、非小細胞肺癌の対象を、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であり、該方法は、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられた。
本開示はまた、（ｉ）表１の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表２の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含むキットを提供する。また、提供されるのは、（ｉ）表１（または図９Ａ～９Ｇ）の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表２（または図９Ａ～９Ｇ）の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含む製品であり、製品はマイクロアレイを含む。
本開示は、下記を含むＡＮＮ分類子を提供する：
（ａ）２～１００個のノードを含む入力層であって、入力層中の各ノードは、表１および表２で示される遺伝子から選択される遺伝子パネル中の遺伝子に対応し、遺伝子パネルは、（ｉ）表１から選択される１～６３個の遺伝子、および表２から選択される１～６１個の遺伝子、（ｉｉ）表３および表４から選択される遺伝子を含む遺伝子パネル、（ｉｉｉ）表５の遺伝子パネル、または（ｉｖ）図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子パネル（遺伝子セット）のいずれか、を含む、入力層；
（ｂ）２個のノードを含む隠れ層；および
（ｃ）４個の出力ノードを含む出力層であって、出力層中の４個の出力ノードのいずれか１個が、ＴＭＥ表現型クラスに対応し、４つのＴＭＥ表現型クラスは、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、およびＡであり、および場合により、ソフトマックス関数を含むロジスティック回帰分析分類子をＡＮＮの出力に適用することをさらに含み、ソフトマックス関数は、各ＴＭＥ表現型クラスに確率を割り当てる、出力層。
本開示は、下記を投与するステップを含むチェックポイントモジュレーター療法を含むＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を提供する：
（ｉ）ＧＩＴＲ、ＯＸ－４０、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢに対する抗体分子、またはこれらの組み合わせなどの刺激性免疫チェックポイント分子の活性化剤；
（ｉｉ）ＲＯＲγアゴニスト；
（ｉｉｉ）ＰＤ－１に対する抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ２に対する抗体、またはＣＴＬＡ－４に対する抗体、などの阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の、単独もしくはこれらの組み合わせ、またはＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－β、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、またはＣＤ８６の阻害剤との組み合わせ；または
（ｉｖ）これらの組み合わせ。
本開示は、ＩＳクラスＴＭＥ療法を提供し、該療法は、
（１）チェックポイントモジュレーター療法および抗免疫抑制療法、および／または
（２）抗血管新生療法、
を投与するステップを含み、チェックポイントモジュレーター療法は、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤を投与するステップを含み、該阻害性免疫チェックポイント分子は、
（ｉ）ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２、これらの抗原結合部分、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－１に対する抗体；
（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、これらの抗原結合部分、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－Ｌ１に対する抗体；
（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ２に対する抗体またはその抗原結合部分；
（ｉｖ）イピリムマブおよび二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）から選択されるＣＴＬＡ－４に対する抗体；または
（ｖ）これらの組み合わせ、を含み、
抗血管新生療法は、
（ａ）バリサクマブ、ベバシズマブ、ナビシキズマブ（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ二重特異性）、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、ＡＢＴ１６５（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される抗ＶＥＧＦ抗体；
（ｂ）ラムシルマブを含む、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、
（ｃ）これらの組み合わせ、を投与するステップを含み、
および抗免疫抑制療法は、
（ａ）抗ＰＳ抗体、抗ＰＳ標的化抗体、β２糖タンパク質１に結合する抗体、ＰＩ３Ｋγの阻害剤、アデノシン経路阻害剤、ＩＤＯの阻害剤、ＴＩＭの阻害剤、ＬＡＧ３の阻害剤、ＴＧＦβの阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、またはこれらの組み合わせ（抗ＰＳ標的化抗体は、バビツキシマブ、またはβ２糖タンパク質１に結合する抗体であり；ＰＩ３Ｋγ阻害剤は、ＬＹ３０２３４１４（サモトリシブ）またはＩＰＩ－５４９であり；アデノシン経路阻害剤は、ＡＢ－９２８であり；ＴＧＦβ阻害剤は、ＬＹ２１５７２９９（ガルニセルチブ）またはＴＧＦβＲ１阻害剤は、ＬＹ３２００８８２であり；ＣＤ４７阻害剤は、マグロリマブ（５Ｆ９）であり；および、ＣＤ４７阻害剤はＳＩＲＰαを標的にする）；
（ｂ）ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－βまたはその受容体の阻害剤、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０の阻害剤、ＣＤ８６のアゴニストまたはこれらの組み合わせ；または
（ｃ）これらの組み合わせ、を投与するステップを含む。
本開示は、下記を投与するステップを含むＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を提供する：
（ｉ）ＶＥＧＦ標的療法、アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）の阻害剤、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）の阻害剤、ＤＬＬ４の阻害剤、抗ＶＥＧＦおよび抗ＤＬＬ４の二重特異性、ＴＫＩ阻害剤、抗ＦＧＦ抗体、抗ＦＧＦＲ１抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、ＦＧＦＲ１を阻害する小分子、ＦＧＦＲ２を阻害する小分子、抗ＰＬＧＦ抗体、ＰＬＧＦ受容体に対する小分子、ＰＬＧＦ受容体に対する抗体、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体、抗ＶＥＧＦＤ抗体、アフリベルセプトまたはｚｉｖ－アフリベルセプトなどのＶＥＧＦ／ＰＬＧＦ捕捉分子に対する抗体、抗ＤＬＬ４抗体、γセクレターゼの阻害剤などの抗ノッチ療法、またはこれらの任意の組み合わせであって、ＴＫＩ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、チボザニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択され、ＶＥＧＦ標的療法は、（ａ）バリサクマブ、ベバシズマブ、これらの抗原結合部分、またはこれらの組み合わせを含む抗ＶＥＧＦ抗体；（ｂ）ラムシルマブ、またはその抗原結合部分を含む抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、（ｃ）これらの組み合わせを投与するステップを含み；
（ｉｉ）エンドグリンおよび／またはアンジオポエチンを含むアンジオポエチン／ＴＩＥ２標的療法；または
（ｉｉｉ）ナビシキズマブ、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）、ＡＢＴ１６５、またはこれらの組み合わせを含むＤＬＬ４標的療法。
本開示は、免疫応答を開始させる療法の投与と同時に、またはその後に、チェックポイントモジュレーター療法を投与するステップを含む、ＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を提供し、チェックポイントモジュレーター療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４に対する抗体、またはこれらの組み合わせなどの阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の投与を含み、免疫応答を開始させる療法は、ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ、または新エピトープワクチンであり、
（ｉ）抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、もしくはＴＳＲ－０４２、またはこれらの抗原結合部分を含み；
（ｉｉ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、またはこれらの抗原結合部分を含み；および
（ｉｉｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）、またはこれらの抗原結合部分を含む。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、（ａ）化学療法の投与；（ｂ）手術の実施；（ｃ）放射線療法の投与；または、（ｄ）これらの任意の組み合わせと組み合わせられる。
いくつかの態様では、癌は、（ｉ）局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌などの胃癌；（ｉｉ）局所進行性、三種陰性乳癌、または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌などの乳癌；（ｉｉｉ）去勢抵抗性転移性前立腺癌などの前立腺癌；（ｉｖ）進行型転移性の肝細胞癌などの肝臓癌；（ｖ）再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌などの頭頸部癌；（ｖｉ）転移性メラノーマなどのメラノーマ；（ｖｉｉ）肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌などの結腸直腸癌；（ｖｉｉｉ）白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌などの卵巣癌；（ｉｘ）転移性神経膠腫などの神経膠腫；（ｘ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌；および（ｘｉ）神経膠芽腫からなる群より選択される。
いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与は、（ｉ）投与の前の癌負荷量に比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％までの癌負荷量の減少；（ｉｉ）ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月、または少なくとも約１、２、３、４または５年間の無増悪生存期間；（ｉｉｉ）ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間の安定；（ｉｖ）ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間の部分応答；（ｖ）ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間の完全奏功；（ｖｉ）ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の無増悪生存確率に比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、または少なくとも約１５０％まで改善された無増悪生存確率；（ｖｉｉ）ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の全生存確率に比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３２５％、少なくとも約３５０％、または少なくとも約３７５％まで改善された全生存確率；または、（ｖｉｉｉ）これらの組み合わせをもたらす。
本開示は、治療を必要としている対象の癌に、ＴＭＥ表現型クラスを割り当てる方法を提供し、該方法は、
（ｉ）複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料が、ＴＭＥ表現型分類を割り当てられ；および、ＡＮＮ分類子を用いて、ＴＭＥ表現型クラスを対象の癌に割り当て、ＡＮＮ分類子への入力は、対象由来の試験試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含むステップ；または、
（ｉｉ）複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料が、ＴＭＥ表現型分類を割り当てられ；ＡＮＮ分類子は、対象由来の試験試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを入力として用いて、ＴＭＥ表現型クラスを対象の癌に割り当てるステップ；
（ｉｉｉ）ＡＮＮ分類子を用いて、対象の癌のＴＭＥ表現型クラスを予測するステップであって、ＡＮＮ分類子は、複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより生成され、各試料は、ＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに割り当てられるステップを含む。
本開示は、癌の対象を、特定のＴＭＥ表現型を用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、
（ｉ）癌は局所進行性、転移性胃癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＡ、Ａ、またはＩＳであり；
（ｉｉ）癌は未治療の胃癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＳまたはＡであり；
（ｉｉｉ）癌は進行型／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌であり、ＴＭＥ表現型はＡまたはＩＳであり；
（ｉｖ）癌は去勢抵抗性転移性前立腺癌であり、ＴＭＥ表現型はＡまたはＩＳであり；
（ｖ）癌は進行型転移性肝細胞癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＡまたはＩＳであり；
（ｖｉ）癌は再発性／転移性頭頸部扁平上皮癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＡまたはＩＳであり；
（ｖｉｉ）癌はメラノーマであり、ＴＭＥ表現型はＩＡまたはＩＳであり；
（ｖｉｉｉ）癌は、肝臓へ転移性の進行型結腸直腸癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＤであり；
（ｉｘ）癌は白金抵抗性または白金感受性再発性卵巣癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＡ、ＩＳまたはＡであり；
（ｘ）癌は白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＡ、ＩＳまたはＡであり；
（ｘｉ）癌は転移性結腸直腸癌であり、ＴＭＥ表現型はＡまたはＩＳであり；
（ｘｉｉ）癌は神経膠腫または神経膠芽腫であり、ＴＭＥ表現型はＩＳまたはＩＡであり；または
（ｘｉｉｉ）癌は非小細胞肺癌であり、ＴＭＥ表現型はＩＳまたはＩＡであり；
ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられ、ＡＮＮ分類子は、
（ａ）２～１００個のノードを含む入力層であって、入力層中の各ノードは、表１および表２で示される遺伝子から選択される遺伝子パネル中の遺伝子に対応し、遺伝子パネルは、（ｉ）表１から選択される１～６３個の遺伝子、および表２から選択される１～６１個の遺伝子、（ｉｉ）表３および表４から選択される遺伝子を含む遺伝子パネル、（ｉｉｉ）表５の遺伝子パネル、または（ｉｖ）図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子パネル（遺伝子セット）のいずれか、を含む、入力層；
（ｂ）２個のノードを含む隠れ層；および
（ｃ）４個の出力ノードを含む出力層であって、出力層中の４個の出力ノードのいずれか１個が、ＴＭＥ表現型クラスに対応し、４つのＴＭＥ表現型クラスは、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、およびＡである、出力層を含み、
および、場合により、ＡＮＮの出力へのソフトマックス関数を含むロジスティック回帰分析分類子をさらに含み、ソフトマックス関数は、各ＴＭＥ表現型クラスに確率を割り当てる。
ＴＭＥパネル１分類子により割り当てられた４つのＴＭＥ（腫瘍微小環境）表現型クラスを示す。血管新生ＴＭＥ表現型クラス、Ａ、は、高い血管新生および低い免疫シグネチャースコアを特徴とする。病理学的血管新生は、腫瘍増殖および転移を促進する。免疫抑制ＴＭＥ表現型クラス、ＩＳ、は、高い血管新生および高い免疫シグネチャースコアを特徴とする。免疫補体は、主に抑制性細胞からなる。免疫砂漠ＴＭＥ表現型クラス、ＩＤ、は、低い血管新生シグネチャースコアおよび低い免疫シグネチャースコアを特徴とする。免疫細胞は存在せず、脈管構造は機能的である。免疫活性ＴＭＥ表現型クラス、ＩＡ、は、低い血管新生および高い免疫シグネチャースコアを特徴とする。Ｔ細胞は、浸潤しているが、最適に機能しない可能性がある。 ＣＩＴデータセットおよびＷｏｏｄ－Ｈｕｄｓｏｎ ＣＲＣデータセット中のＴＭＥ表現型クラスの発生率を示す。ＣＩＴデータセットは、早期（０～２）および後期（３～４）疾患に分かれ、９３人の患者の８９人がステージ３～４であったＷｏｏｄ－Ｈｕｄｓｏｎと比較された。各データサブセットに対し、血管新生（Ａ）、免疫活性（ＩＡ）、免疫砂漠（ＩＤ）および免疫抑制（ＩＳ）として分類された患者の比率を集計した。ＴＭＥ表現型クラスは、凡例に従い色分けしている。 ＴＭＥパネル１分類子により分類された、ステージによる各ＴＭＥ表現型クラスの左側および右側ＣＲＣ構成要素を示す。図２Ａに示すデータサブセットは、腫瘍の側、左（遠位）または右（近位）に基づいてさらに分割され、ＴＭＥ表現型クラス比率は再集計された。 ＴＭＥパネル１分類子により分類したＣＩＴデータセット中の初期段階（０－２）の患者の無病生存期間（ＤＦＳ）のカプランマイヤープロットである。各生存曲線は、凡例に示すように、ＴＭＥパネル１表現型クラスを表す。大文字のＮは、患者の数、小文字のｎは、死亡の数である。抗血管新生薬治療の非存在下では、Ａ ＴＭＥ表現型クラスの腫瘍の患者は、最悪の予後を有し、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスの腫瘍の患者がそれに続いた。ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスの患者は、最良の結果を有した。 ＴＭＥパネル１分類子により分類された後期ステージ（３－４）Ｗｏｏｄ－Ｈｕｄｓｏｎ ＣＲＣ患者の全生存期間（ＯＳ）のカプランマイヤープロットである。各生存曲線は、凡例に示すように、ＴＭＥパネル１表現型クラスを表す。大文字のＮは、患者の数、小文字のｎは、死亡の数である。抗血管新生薬治療の非存在下では、Ａ ＴＭＥ表現型クラスの腫瘍の患者は最悪の予後を有し、最低の生存期間中央値を示し、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスの腫瘍の患者がそれに続いた。 図４Ｂ～４Ｆで示される潜在空間分析の根底にある血管新生および免疫軸のダイアグラムである。各患者は、免疫シグネチャー（Ｘ軸）および血管新生シグネチャー（Ｙ軸）により定義されるＴＭＥパネル１ランドスケープ上にプロットされた。 図４Ｂ～４Ｅ。ＴＭＥパネル１分類子による分類後のＣＭＳクラス１～４の潜在空間プロットである。グレースケール等高線は、ＴＭＥパネル１分類子による特定のＴＭＥ表現型分類の確率を表す確率帯である。 ＴＭＥパネル１分類子による分類後のＣＩＴデータセットの未分類患者の潜在空間プロットである。グレースケール等高線は、ＴＭＥパネル１分類子による特定のＴＭＥ表現型分類の確率を表す確率帯である。 各ＣＭＳ群内のＣＩＴデータセットのＴＭＥ表現型クラス分布を示す。各ＣＭＳ群に対して、各ＴＭＥクラスの患者の比率が凡例に従って網掛により示される。 各ＴＭＥ表現型クラス内のＣＩＴデータセットのＣＭＳ分布を示す。各ＴＭＥクラスに対して、各ＣＭＳ群の患者の比率が凡例に従って網掛により示される。図５Ａおよび５Ｂは、同じものであるが、逆の集計解析を表す。 図６Ａおよび６Ｂ。ＣＭＳ群中およびＴＭＥ、または間質、表現型クラス中のＤＮＡミスマッチ修復（ｄＭＭＲ）欠陥患者の発生率を示す。ｄＭＭＲ患者の約３／４は、ＣＭＳ１（７７％）により捕捉された（図６Ａ）が、一方、９６％のｄＭＭＲ患者は、高免疫ＴＭＥ表現型（ＩＡ）および（ＩＳ）として分類された（図６Ｂ）。群およびクラスは、凡例に従って網掛されている。 本開示におけるＴＭＥパネル１分類子の簡略化図を示す。ＴＭＥパネル１分類子は、遺伝子パネル（例えば、１２４個の遺伝子パネル、１０５個の遺伝子パネル、９８個の遺伝子パネル、あるいは、８７個の遺伝子パネル）中の各遺伝子に対応する入力を有する入力層、２個のニューロン（あるいは、３、４または５個のニューロン）を含む隠れ層、およびＴＭＥ表現型クラス割り当て（即ち、間質表現型割り当て）に対応し得る出力層を含む。 本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子の適用に基づくＴＭＥ表現型クラス割り当て、ならびに各ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた治療クラスを示す表である。 遺伝子セット１～４４中の１２４遺伝子の存在（空セル）または非存在（中実セル）を示す。 遺伝子セット４５～８８中の１２４遺伝子の存在（空セル）または非存在（中実セル）を示す。 遺伝子セット８９～１３２中の１２４遺伝子の存在（空セル）または非存在（中実セル）を示す。 遺伝子セット１３３～１７７中の１２４遺伝子の存在（空セル）または非存在（中実セル）を示す。 遺伝子セット１７８～２２２中の１２４遺伝子の存在（空セル）または非存在（中実セル）を示す。 遺伝子セット２２３～２６７中の１２４遺伝子の存在（空セル）または非存在（中実セル）を示す。 遺伝子セット２６８～２８２中の１２４遺伝子の存在（空セル）または非存在（中実セル）を示す。 ビドゥトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）／ＣＭＰ－００１に対応する潜在空間プロットである。
本開示は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を、支配的な腫瘍微小環境生物学に基づいて遺伝子発現データを使って患者を分類する診断パネルに従って層別化する方法を提供する。Ｓｔｒａｎｄ－Ｔｉｂｂｉｔｔｓ ｅｔ ａｌ．２０２０ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＲＮＡ－ｂａｓｅｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ．ＳＩＴＣ（２０２０）。図１を参照。
本明細書で開示の癌患者の層別化に使用されるＴＭＥパネル１分類子（「ＴＭＥパネル１」）は、それぞれ、腫瘍の間質を支配する、血管新生および免疫生物学を表す２つの遺伝子シグネチャー：血管新生シグネチャーおよび免疫シグネチャーを学習した機械学習モデルを採用する。これらの生物学の組み合わせは、４つの異なる腫瘍微小環境（ＴＭＥ）、または間質の表現型クラス：血管新生（Ａ）、免疫抑制（ＩＳ）、免疫活性（ＩＡ）および免疫砂漠（ＩＤ）をもたらす。いくつかの態様では、用語「免疫砂漠」および「微小環境砂漠」は同じ意味で用いられる。ＴＭＥパネル１分類子は、患者の腫瘍試料からの遺伝子発現、例えば、ＲＮＡ発現データに基づいて、患者をこれらの４つのＴＭＥ表現型クラスの１つに割り当てる。これらのＴＭＥ表現型クラスは、疾患ステージまたは人口統計とは関係なく、別個の予後リスクを与える。ＴＭＥパネル１分類子は、承認および治験薬を含む、抗血管新生薬およびチェックポイント阻害剤療法に対する結果を予測する。例えば、米国特許出願第１７／０８９，２３４号を参照されたい。この特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＴＭＥパネル１は、個別の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスに分類する（潜在的）遺伝子発現パターンを学習する。ＴＭＥパネル１は、高次元データ（入力遺伝子セット中の全ての遺伝子の遺伝子発現）を低次元（潜在）空間中に圧縮する。ＴＭＥパネル１は、最初に訓練され、胃癌で検証された。２，０００を超えるバイオバンクに預けられた患者試料の分析は、分類子が他の癌、例えば結腸直腸癌にも適用できることを示した。ＴＭＥパネル１は、癌患者、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を層別化して、治療結果を予測し、特異的療法の選択を手引できる。
いくつかの態様では、本開示は、特定のタイプの胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象、例えば、ヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子による特定のＴＭＥ表現型クラスの癌または患者の分類に応じて、特定の療法を投与するステップを含む。
また、提供されるのは、特定のタイプの胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の対象に投与できる個別化治療であり、癌または対象は、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子に従って、特定のＴＭＥ表現型クラスに分類されているか、または特定のＴＭＥ表現型クラスに分類される癌ではないことが特定されている。
本開示はまた、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される特定のタイプの癌に罹患している対象、例えば、ヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子による特定のＴＭＥ表現型クラスの癌または患者の分類に応じて、特定の療法を投与するステップを含む。
また、提供されるのは、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される特定のタイプの癌の対象に投与できる個別化治療であり、癌または対象は、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子に従って、特定のＴＭＥ表現型クラスに分類されているか、または特定のＴＭＥ表現型クラスに分類される癌ではないことが決定されている。
本明細書で開示の方法および構成要素の適用は、癌患者、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を、１つまたは複数の特定のＴＭＥ表現型クラスを標的にする作用機序を有するＴＭＥ表現型クラス特異的療法に適合させることにより、臨床転帰を改善できる。
同様に、本明細書で開示の方法および構成要素の適用は、癌患者、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を、１つまたは複数の特定のＴＭＥ表現型クラスを標的にする作用機序を有するＴＭＥ表現型クラス特異的療法に適合させることにより、臨床転帰を改善できる。
支配的なＴＭＥ表現型クラスは、方向性があり得るが、薬物、複数薬物、または臨床レジメンの作用機序の複雑さに基づいて、任意の特定の薬物のために変更できる。薬物または臨床レジメン（即ち、以下で開示の１種または複数のＴＭＥ表現型クラス特異的療法）の組み合わせは、複数ＴＭＥ表現型クラスを、該当する場合、例えば、２つ以上のＴＭＥ表現型クラスに対しバイオマーカー陽性である、または主に１つのＴＭＥ表現型クラスであるが、モデル、例えば、本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子、の確率関数で認められるような別のＴＭＥ表現型クラスの寄与が存在する腫瘍の患者に適用できる。従って、用語「主に」は、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラスに適用される場合、患者または試料が特定のＴＭＥ表現型クラス（例えば、ＩＡ）に対し陽性であるが、モデル、例えば、本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子確率関数で認められるような、他のＴＭＥ表現型クラス（例えば、ＩＳ、ＩＤまたはＡ）またはこれらの組み合わせも、バイオマーカーシグナルに寄与することを示す。
開示ＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の、当該技術分野において既知の他の分類子に対する利点は、例えば、臨床試験または臨床レジメンの一部である患者由来の試料を、いずれか他の現時点の患者データを参照することなく、特定のＴＭＥ表現型クラスに割り当てできることである。従って、各ＴＭＥに対する確率を有する潜在的プロットの利用可能性は有用であるが、特定のＴＭＥ表現型クラスを正確に割り当てる必要はない。
本開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、明確な予測値がない結腸直腸癌の場合には、当該技術分野において既知のＣＭＳ（コンセンサス分子サブタイプ）などの分類子に対して、特に有利である。予後バイオマーカーは、治療に関係なく、疾患の経過を予告するために使用される。例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）および高レベルのαフェトプロテイン（ＡＦＰ）の患者は、療法に関係なく、さらに悪い結果を有する傾向があり、肥満症は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の結果に対する既知の予後バイオマーカーである。入力データ（ＤＮＡ、ＲＮＡ、プロテオミクス）の教師なしのクラスタリングから生じたＣＭＳサブタイプは、ＴＭＥ表現型クラスＡ、ＩＡ、ＩＳ、およびＩＤのように予測的ではない。血管新生シグネチャースコアおよび免疫シグネチャースコアを基準にして、ＴＭＥ表現型クラスまたは複数クラス内の腫瘍を分類するために使用される遺伝子セットは、腫瘍微小環境の生物学から経験的に開発され、従って、これらの遺伝子セットを用いて訓練されたＡＮＮ法、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、有益な治療を予測する。
結腸直腸癌におけるＣＭＳ手法は、多くの癌生物学を扱う。Ｓｔｉｎｔｚｉｎｇらは、結腸直腸癌でのセツキシマブとベバシズマブを区別しようと試みた。理由はこれら両方がそれぞれの臨床試験で野生型ＫＲＡＳ結腸直腸癌用に承認されたためである。Ｓｔｉｎｔｚｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３０：１７９６－１８０３。Ｓｔｉｎｔｚｉｎｇに記載の試験、ＦＩＲＥ１、は、結論の出ないものであった。ＣＭＳ４間葉系は間質浸潤、ＴＧＦＢ活性化、および血管新生に関連するので、抗血管新生療法は、これらの患者の一部にとって利益になるはずであるということになる。しかし、Ｓｔｉｎｔｚｉｎｇらの試験では、ベバシズマブは、ＣＭＳ３およびＣＭＳ４患者をセツキシマブほどは助けなかった。さらに、ＣＭＳ２は、ＷＮＴおよびＭＹＣ活性化に関連するので、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体セツキシマブを含むＥＧＦＲ阻害剤は、これらの患者の一部にとって利益になるはずであるということになる。しかし、Ｓｔｉｎｔｚｉｎｇらの試験では、ＣＭＳ２患者は、セツキシマブからよりも抗血管新生薬ベバシズマブから多くの利益を得た。
本開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、結腸直腸癌に限定されず、２つのシグネチャーにより表される２つの生物学を扱う。各シグネチャーの経験的に決定した遺伝子は、血管新生または免疫過程に関連する遺伝子を表すが、ＡＮＮ法は、両方の隠れノードまたはニューロンに対する血管新生に関連する遺伝子（例えば、表１のもの）または免疫過程に関連する遺伝子（例えば、表２のもの）からの入力に依存する。さらに、分類子出力は、１つの隠れノードまたはニューロンを血管新生シグネチャースコアに対応する血管新生軸と呼び、他方を免疫シグネチャースコアに対応する免疫軸と呼ぶことにより単純化できる。図１を参照。
本開示ＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の結腸直腸癌患者データへの適用は、ＴＭＥパネル１分類子が、ＣＭＳサブタイプより、例えば、結腸直腸癌患者における、特定のＴＭＥ表現型クラスに属する腫瘍のベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））に対する応答を予測する、予知力において優れていることを示す。さらに、本開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、左側および右側結腸直腸癌の間のＴＭＥ差異を特定し、これは、左側および右側結腸直腸癌で観察される異なる表現型に適合するＴＭＥ表現型クラス特異的療法の選択を可能にする。左側および右側結腸直腸癌の間のＴＭＥ表現型の差異は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））に対する応答の説明を提供し、これは、ＣＭＳ分類に基づいて説明し得ない。ごく一般的には、左側結腸直腸癌は、より多くの血管新生間質表現型を有し、右側結腸直腸癌は、より多くの免疫間質表現型を有する。
本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、Ａ ＴＭＥ表現型クラスを有する結腸直腸癌患者集団を、ＣＭＳ４より効率的に捕捉でき、従って、より高い精度の適切な療法の選択を可能にし、より効率的な治療応答の予測器である。同様に、本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、それらがｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈでない場合であっても、チェックポイント阻害剤療法に好適であるＩＡ ＴＭＥ表現型クラスを有する患者集団をより効率的におよび完全に捕捉できる。従って、本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、例えば、結腸直腸癌患者を、例えば、癌が転移性か否か、癌の位置（例えば、左側または右側）、または特定の分子バイオマーカーまたは特徴（例えば、ＭＭＲ状態またはＭＳＩ－Ｈ状態）の存在または非存在に基づいて、特定の亜集団中で層別化でき、および個別化されたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を患者に、当該技術分野において既知の他の分類子より正確に、割り当てることができる。特定のＴＭＥ表現型を有する特定の亜集団中の癌患者、例えば、結腸直腸癌の患者のこの層別化は、各利用可能な療法に対する治療応答をより正確に予測することを可能にし、好ましい結果の確率を最大化させる治療過程を臨床医が設計することを可能にする。
本開示の分類子の重要な利点は、それらは、臓器横断的であり、即ち、同じ腫瘍学予測プラットホームを複数のタイプの癌に適用できることである。他の異なるタイプの癌を分類するバイオマーカー系手法は、癌特異的バイオマーカーおよびプローブセット（例えば、各タイプの腫瘍細胞は、癌特異的である特定セットのＲＮＡプローブが必要である）に依存するが、本発明の手法は、異なるタイプの癌に適用できる共通の遺伝子セット（「訓練セット」または「定義セット」と呼ばれる）の使用に基づいている。換言すれば、従来のバイオマーカー系腫瘍分類システムは、各癌型（例えば、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、など）に特異的と思われる多数のプローブが必要になる。従って、例えば、乳癌用の治療薬を選択するプローブセット（例えば、キット、アレイ、など中の）は、前立腺癌または肝臓癌用の治療薬を選択するために使用できない。対照的に、本件の方法は、癌細胞ではなく、腫瘍の間質、即ち、癌細胞を取り囲む細胞、脈管構造、など中で発現される独自開発の遺伝子セットに依存している。従って、本明細書で開示の機械学習に基づく人工知能プラットホームにより処理された後に、多数のタイプの癌のための好ましい治療薬または治療結果の予測を得ることができるＲＮＡ発現データを得るために、単一セットのＲＮＡプローブ（例えば、キット、アレイ、など中の）を使用することが可能である。
用語
本開示がより容易に理解できるように、特定の用語が最初に定義される。本明細書で別義が明示的に提供される場合を除き、本開示で使用される場合、それぞれの次の用語は、以下に記載される意味を有するものとする。追加の定義は、本開示全体を通して記載される。
「投与」は、当業者に既知の種々の方法および送達系のいずれかを用いた、治療薬（例えば、モノクローナル抗体）を含む組成物の対象への物理的導入を意味する。好ましい投与経路には、例えば、注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊椎または他の非経口投与経路が挙げられる。
語句の「非経口投与」は本明細書で使用される場合、腸内投与および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、これには、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、結節内、病巣内、関節内、眼窩内、心臓内の、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、眼内、硝子体内、眼窩周囲、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔が挙げられる。他の非注射経路には、経口、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経膣、直腸内、舌下または局所が挙げられる。また、例えば、投与は、１回、複数回、および／または１回または複数開の長期間実施できる。
「抗体」（Ａｂ）は、限定されないが、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含むべきであり、およびスルフィド結合により相互に連接された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖、またはその抗原結合部分を含む。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略称）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略称）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域が散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分できる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介できる。
免疫グロブリンは、限定されないが、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む、よく知られたアイソタイプのいずれかから誘導できる。ＩｇＧサブクラスもまた、当業者によく知られており、限定されないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が挙げられる。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。
用語「抗体」は、例えば、モノクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；全合成抗体；および単鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトでのその免疫原性を低減するために、組換え法によりヒト化できる。明示的に述べられない場合、および文脈により別義が示されない限り、用語「抗体」はまた、上述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価のフラグメントまたは部分、および単鎖抗体を含む。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、天然起源抗体またはポリクローナル抗体を含まない。本明細書で使用される場合、「天然起源抗体」および「ポリクローナル抗体」という用語は、治療的介入、例えば、ワクチンにより誘導された免疫反応から生じた抗体を含まない。
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に不含である抗体を意味する（例えば、ＶＥＧＦ－Ａに特異的に結合する単離抗体は、ＶＥＧＦ－Ａ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に不含である）。しかし、ＶＥＧＦ－Ａに特定的に結合する単離抗体（例えば、ベバシズマブ、またはその抗原結合部分）は、異なる種由来のＶＥＧＦ－Ａ分子などの他の抗原に対し交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞性物質および／または化学薬品を実質的に不含であり得る。
用語「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）は、単一分子組成物の抗体分子の非天然起源配合物、即ち、一次配列が実質的に同一で、特定のエピトープに対し単一結合特異性および親和性を示す抗体分子を意味する。モノクローナル抗体は、単離抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、遺伝子導入または当業者に既知の他の技術により生成できる。
「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体を意味する。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含むことができる（例えば、インビトロランダムまたは部位特異的変異によりまたはインビボ体細胞変異により導入された変異）。しかし、本明細書で使用される場合、用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフト化された抗体を含むことは意図されない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は、同義に使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲ以外の一部、大部分または全部のアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置換されている抗体を意味する。ヒト化型の抗体の一態様では、ＣＤＲ以外の一部、ほとんどまたは全てのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、一方、１つまたは複数のＣＤＲ内の一部、ほとんどまたは全てのアミノ酸は未変化である。アミノ酸の少ない付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが特定の抗原に結合する抗体の能力を抑止しない限り、許容可能である。「ヒト化抗体」は、元の抗体のものに類似の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体由来で、定常領域がヒト抗体由来である抗体を意味する。
本明細書で使用される場合、「二重特異的抗体」は、２つの抗原結合部位、第１の抗原またはエピトープに対する親和性を有する第１の結合部位および第１とは異なる第２の抗原またはエピトープに対する結合親和性を有する第２の結合部位、を含む抗体を意味する。
「抗抗原抗体」は、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体（例えば、ベバシズマブ、またはその抗原結合部分）は、ＶＥＧＦ－Ａに特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合フラグメント」とも呼ばれる）は、完全長抗体により結合された抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数のフラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施できることが示されている。抗体の用語「抗原結合部分」、例えば、本明細書で記載の抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体（例えば、ベバシズマブ、またはその抗原結合部分）に包含される結合フラグメントの例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなるＦａｂフラグメント（パパイン切断由来のフラグメント）または類似の一価フラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（ペプシン切断由来のフラグメント）またはヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合される２つのＦａｂフラグメントを含む類似の二価のフラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）および（ｖｉｉ）場合により、合成リンカーにより連結できる２つ以上の単離ＣＤＲの組み合わせが挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメント、ＶＬおよびＶＨの２つのドメインは、別々の遺伝子によりコードされるが、それらは、組換え法を用いて、ＶＬおよびＶＨ領域が対になって一価分子を形成する、単一タンパク質鎖としての作製を可能にする合成リンカーにより連結できる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照）。このような単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは、当該技術分野で利用可能な技術を用いて得られ、フラグメントは、インタクト抗体と同様にして有用性でスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術により、またはインタクト免疫グロブリンの酵素的または化学的切断により産生できる。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、特異的抗原に適用される場合、異なる結合特異性を有する他の結合部分を含む抗体分子も包含する。従って、一態様では、用語の抗体はまた、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）も包含する。別の態様では、用語の抗体は、多重特異的抗体、例えば、二重特異的抗体を包含する。従って、例えば、用語の抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体はまた、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体またはその抗原結合部分を含むＡＤＣを包含し得る。同様に、用語の抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体は、ＶＥＧＦ－Ａに特異的に結合できる抗原結合部分を含む二重特異的抗体を包含し得る。
「癌」は、身体中の異常な細胞の無制御増殖を特徴とする広範な種々の疾患群を意味する。無制御細胞分裂および増殖は、隣接組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して身体の遠位部分に転移できる悪性腫瘍を形成する。いくつかの態様では、本明細書で開示の癌は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される。いくつかの態様では、癌は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）である。いくつかの態様では、癌は、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）である。いくつかの態様では、癌は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）である。いくつかの態様では、癌は、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）である。いくつかの態様では、癌は、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌）である。いくつかの態様では、癌は、メラノーマ（例えば、転移性のメラノーマ）である。いくつかの態様では、癌は、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）である。いくつかの態様では、癌は、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）である。いくつかの態様では、癌は、神経膠腫（例えば、転移性の神経膠腫）である。いくつかの態様では、癌は、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。
用語「腫瘍」は、固形癌を意味する。用語「癌腫」は、上皮由来の癌を意味する。
本明細書で使用される場合、「間質」という用語は、内皮細胞、平滑筋細胞、周皮細胞、免疫細胞（リンパおよび骨髄細胞型を含む）、組織または臓器中またはそれら周辺に位置する、特に、腫瘍組織またはインビボで見つかる全腫瘍中またはそれらの周辺に位置する結合および／または支持組織を特徴とする支持または結合組織を含む全細胞混合物を意味する。間質構成成分は、細胞またはタンパク質の単一型もしくは単一種を特徴としなくてもよい。その代わりに、例えば、それらは、全臓器または腫瘍に伴ってインビボで観察されるような、全間質組織構成成分を特徴とする多様な分子バイオマーカー種を特徴とし得る。腫瘍増殖および伝播は癌細胞によってのみで決定されるのではなく、間質の用語に包含される、悪性の病変の非悪性成分によっても決定される。従って、いくつかの態様では、用語の間質は、腫瘍の非悪性成分を意味する。いくつかの態様では、用語の間質は、腫瘍の悪性成分、即ち、癌細胞をさらに含む。本開示のいくつかの態様では、用語の間質および腫瘍微小環境（ＴＭＥ）は、同義である。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＭＳ」は、結腸直腸癌のゲノミクスＤＮＡおよびＲＮＡ分析における、遺伝子の自己クラスタリングに基づく結腸直腸癌の分類を意味する。Ｇｕｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１：１３５０－６。分類は、ＣＭＳまたはコンセンサス分子サブタイプと呼ばれる４つの遺伝子クラスターを生ずる。「ＣＭＳ１」は、ＭＳＩ免疫と呼ばれ、ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）、ＣＩＭＰ（ＣｐＧ島メチル化表現型）高、高頻度変異、ＢＲＡＦ変異、免疫浸潤および活性化、および再発後のより悪い生存を特徴とする。「ＣＭＳ２」は、標準的と呼ばれ、ＳＣＮＡ（体細胞コピー数変化）高、ならびにＷＮＴおよびＭＹＣ活性を特徴とする。「ＣＭＳ３」は、代謝と呼ばれ、混合ＭＳＩ状態、ＳＣＮＡ低、ＣＩＭＰ低、ＫＲＡＳ変異、および代謝調節解除を特徴とする。「ＣＭＳ４」は、間葉系と呼ばれ、ＳＣＮＡ高、間質浸潤、ＴＧＦβ活性化、血管新生およびより悪い無再発および全生存期間を特徴とする。
本明細書で使用される場合、「ＭＳＩ－Ｈ」という用語は、マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＨ－高）を意味する。一般に、これは、正常数を超えるマイクロサテライトと呼ばれる遺伝子マーカーを有する癌細胞を表す。マイクロサテライトは、ＤＮＡの短い反復配列である。多数のマイクロサテライトを有する癌細胞は、細胞中でＤＮＡが複製される場合起こる誤りを訂正する能力の欠陥を有し得る。マイクロサテライト不安定性は、結腸直腸癌、他のタイプの胃腸癌、および子宮内膜癌で最も頻繁に認められる。それは、例えば、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、および甲状腺癌でも見つかる場合がある。
用語「ｄＭＭＲ」は、ミスマッチ修復の欠陥を意味する。ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲは、細胞が分裂過程中にできた誤りを修復できない場合に起こり得る。
用語「免疫療法」は、疾患に罹患している、または疾患の再発に苦しむまたは再発を受ける危険がある対象の免疫応答を、誘導、強化、抑制あるいは変更することを含む方法による治療を意味する。対象の「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、疾患に関連する発症、進行、発達、症状の重症度または再発、合併症または状態、または生化学的指標の回復、緩和、改善、抑制、遅延化または予防の目的で、対象に対し実施される任意のタイプの介入または処理、または対象に対する活性薬剤の投与を意味する。
本開示の文脈では、用語「免疫抑制された」または「免疫抑制」は、癌に対する免疫応答の状態を表す。癌に対する患者の免疫応答は、腫瘍微小環境中の免疫抑制細胞により抑制でき、その結果、癌に対する免疫系攻撃を遮断する、防止する、または漸減させる。免疫抑制療法では、目標は、（例えば、臓器移植の場合のように免疫抑制を起こさせることではなく）免疫系は癌を攻撃できるように、患者に特定の薬物を与えることにより、免疫抑制を緩和することである。
用語「小分子」は、約９００ダルトン未満、または、約５００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物を意味する。この用語は、目的の薬理学的特性を有する薬剤を含み、経口摂取または注射により投与できる化合物を含む。この用語は、ＴＧＦβの活性を調節する有機化合物類、および／または免疫応答を高めるまたは抑制することに関連する他の分子を含む。
「ＶＥＧＦ－Ａ」は、血管内皮細胞増殖因子Ａ、血管透過性因子、ＶＥＧＦ、ＶＰＦまたはＭＶＣＤ１としても知られ、ＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ増殖因子ファミリーのメンバーである遺伝子またはその発現ポリペプチドを意味する。ＶＥＧＦ－Ａは、ヘパリン結合タンパク質をコードする。それは、血管内皮細胞の増殖および移動を誘導する増殖因子であり、生理学的および病的血管新生の両方に不可欠である。マウスにおけるこの遺伝子の破壊は、異常な胚性血管形成を生じた。この遺伝子は、多くの既知の腫瘍中で発現上昇されており、その発現は、腫瘍ステージおよび進行と相関している。この遺伝子のバリアントが報告されており、限定されないが、糖尿病１の毛細血管合併症（ＭＶＣＤ１）およびアテローム性動脈硬化症に関連するアレルバリアント、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライスによる転写物バリアント、上流非ＡＵＧ（ＣＵＧ）コドンからの選択的翻訳開始（追加のアイソフォームを生じる）、および停止コドンリードスルー機序を介して選択的インフレーム翻訳終結コドンの使用により生成されたＣ末端延長アイソフォーム（このアイソフォームは抗血管新生的である）が挙げられる。いくつかの態様では、用語のＶＥＧＦ－Ａは、Ｕｎｉｐｒｏ Ａｃｃ．Ｎｏ．Ｐ１５６９２，ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ７４２２、ならびにその相同体およびアイソフォームの配列を包含する。
「プログラム死１」（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制受容体を意味する。ＰＤ－１は、以前に活性化されたＴ細胞上で、インビボで主に発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ－１」は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、バリアント、アイソフォーム、およびｈＰＤ－１の種ホモログ、および少なくとも１種のｈＰＤ－１と共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－１配列は、ジェンバンク受入番号Ｕ６４８６３で見つけることができる。
「プログラム死リガンド－１」（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１に結合時に、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節する２つのＰＤ－１のための細胞表面糖タンパク質リガンドの内の１つである（残りの１つは、ＰＤ－Ｌ２である）。本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、バリアント、アイソフォーム、およびｈＰＤ－Ｌ１の種ホモログ、および少なくとも１種のｈＰＤ－Ｌ１と共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列は、ジェンバンク受入番号Ｑ９ＮＺＱ７で見つけることができる。ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ヒトＣＤ２７４遺伝子（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２６）によりコードされている。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「対象」および「患者」という用語は、本明細書で同義に用いられる。用語「非ヒト動物」は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、成熟雄ヒツジ、ヤギ、水牛、バイソン、ラマ、シカ、他の大きな動物、ならびに子ウシおよび子羊を含むそれらの子供などの脊椎動物、およびマウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルなどの霊長類および他の実験動物が挙げられる。動物中では、哺乳動物が好ましく、最も好ましいのは、価値のあるおよび有用な動物、例えば、家庭内ペット、競走馬および直接的にヒト消費のために食物を産出する（例えば、肉）または間接的に産出する（例えば、ミルク）ために使用される動物であるが、実験動物も含まれる。特定の態様では、対象はヒトである。従って、本開示は、臨床、獣医学におよび研究用途に適用できる。
対象の「治療する（Ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患に関連する進行、発達、症状の重症度または再発、合併症、状態、または生化学的指標の回復、緩和、改善、抑制、遅延化もしくは予防または全生存期間向上の目的で、対象に対し実施される任意のタイプの介入または処理、または対象に対する活性薬剤の投与を意味する。治療は、疾患を有する対象であるか、または疾患を有さない対象（例えば、予防のため）であり得る。本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、有効量または有効投与量の投与を意味する。
用語「有効量」または「有効投与量」は、目的の効果を達成するまたは少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。
薬物または治療薬の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは別の治療薬と組み合わせて使用される場合、疾患の発症に対し対象を保護する、または病徴の重症度の低減、疾患の症状がない期間の頻度および持続期間の増加、または疾患の苦痛による障害または身体障害の防止により明らかにされる疾患の退行を促進する薬物の任意の量である。
薬物の治療有効量または投与量には、「予防有効量」または「予防有効投与量」が含まれ、これは、単独でまたは別の治療薬と組み合わせて、疾患を発症する危険のある、または疾患を再発する危険のある対象に投与される場合、疾患の発症または再発を抑制する薬物の任意の量である。
加えて、本明細書で開示の治療に関する、用語「有効な」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者の癌の退行を促進する薬物の能力を意味する。生理学的安全性は、薬物の投与から生じる、毒性のレベル、または細胞、臓器および／または生物レベルでの他の有害な生理学的効果を意味する。
疾患退行、例えば、癌退行を促進する治療薬の能力は、臨床試験中のヒト被験者として、ヒトでの有効性を予測する動物モデルシステムで、またはインビトロで薬剤の活性をアッセイすることにより、などの当業者に既知の種々の方法を用いて評価できる。
例えば、「抗癌剤」またはこれらの組み合わせは、対象の癌の退行を促進する。いくつかの態様では、治療有効量の治療薬は、癌の除去の時点まで癌の退行を促進する。
本開示のいくつかの態様では、抗癌剤は、療法の組み合わせとして、例えば、（ｉ）抗血管新生療法、例えば、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体、および（ｉｉ）チェックポイント阻害剤療法、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体の投与を含む療法として投与される。
「癌退行の促進」は、有効量の薬物またはこれらの組み合わせ（単一治療用組成物として一緒に、または別々の組成物として別々の治療で、上記で考察のように投与される）の投与は、癌負荷量の減少、例えば、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの病徴の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続期間の増加、または疾患の苦痛による障害または身体障害の防止をもたらすことを意味する。
これらの最終的な治療効果の測定にも関わらず、免疫療法薬物の評価はまた、免疫関連応答パターンを考慮に入れなくてはならない。治療薬の癌増殖、例えば、腫瘍増殖を抑制する能力は、本明細書で記載のアッセイおよび当該技術分野において既知の他のアッセイを用いて評価できる。あるいは、組成物のこの特性は、化合物の細胞増殖を抑制する能力を試験することにより評価でき、このような抑制は、当業者に既知のアッセイによりインビトロで測定できる。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、全ての新生細胞成長および増殖、ならびに全ての前癌および癌細胞および組織を意味する。いくつかの態様では、癌、例えば、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、または卵巣癌は、再発性である。用語「再発性」は、治療後に、癌（例えば、結腸直腸癌）の寛解を得た対象で、癌細胞が再発した状況を意味する。いくつかの態様では、癌、例えば、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、または卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌は、難治性である。本明細書で使用される場合、「難治性」または「抵抗性」という用語は、集中的な治療後であっても、対象が身体中に残留癌細胞を有する状況を意味する。いくつかの態様では、癌、例えば、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌は、少なくとも１種の抗癌剤の投与を含む、少なくとも１回の前治療後に、難治性である。いくつかの態様では、癌、例えば、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌は、転移性である。
「癌」または「癌組織」は、種々のステージの腫瘍を含み得る。特定の態様では、癌または腫瘍は、ステージ０であり、それにより、例えば、癌または腫瘍は、発生の極めて早期であり、転移していない。いくつかの態様では、癌または腫瘍は、ステージＩであり、それにより、例えば、癌または腫瘍は、比較的小さいサイズであり、近くの組織中に伝播せず、転移していない。他の態様では、癌または腫瘍は、ステージＩＩであり、それにより、例えば、癌または腫瘍は、ステージ０またはステージＩより大きく、隣接組織中に成長しているが、リンパ節への可能性があることを除いて、転移していない。他の態様では、癌または腫瘍は、ステージＩＶであり、それにより、例えば、癌または腫瘍は、転移している。ステージＩＶは、進行型または転移性癌とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、用語「生体試料」または「試料」は、対象から単離された生体物質を意味する。生体試料は、遺伝子発現の測定、例えば、核酸の塩基配列決定による測定に好適する任意の生体物質を含み得る。
生体試料は、例えば、癌組織などの任意の好適な生体組織であり得る。一態様では、試料は、腫瘍組織生検材料、例えば、ホルマリンン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または新しく凍結した腫瘍組織などである。別の態様では、腫瘍内試料が使用される。別の態様では、生体液は、腫瘍組織生検材料中に存在し得るが、生体試料は、それ自体生体液ではない。
いくつかの態様では、試料、例えば、生検材料（例えば、腫瘍生検材料、腫瘍周囲生検材料、またはこれらの組み合わせ）、組織切片は、原発腫瘍から取得できる。いくつかの態様では、試料、例えば、生検材料（例えば、腫瘍生検材料、腫瘍周囲生検材料、またはこれらの組み合わせ）、組織切片、または組織試料は、転移反応または転移腫瘍から取得できる。いくつかの態様では、試料、例えば、生検材料（例えば、腫瘍生検材料、腫瘍周囲生検材料、またはこれらの組み合わせ）、組織切片または組織試料は、元の診断部位以外の任意の別の部位から取得できる。
単数形（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈が別義を明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。用語の「１つ（１種）（ａ）」（または「１つ（１種）（ａｎ）」）、ならびに用語「１つ（１種）または複数」および「少なくとも１つ（１種）」は、本明細書では、同義に使用できる。特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は「単一（ｓｉｎｇｌｅ）」を意味する。特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は「２つ（２種）以上」または「複数」を意味する。
さらに、本明細書で使われる場合、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」は、その他のものを含むまたは含まない２つの指定された特徴または成分のそれぞれの特殊な開示として解釈されるべきである。従って、本明細書では、「Ａおよび／またはＢ」などの表現で使用される用語の「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ（単独）、およびＢ（単独）」を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの表現で使用される用語の「および／または」はそれぞれ次の態様を包含する：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。
「約（ａｂｏｕｔ）」、「～を基本的に含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、または「～から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、当業者により定められた特定の値または組成に対する許容可能な誤差範囲内にあることを意味し、この許容可能な誤差範囲は、その値または組成が測定または決定される方法、すなわち、測定システムの制約に一部は依存するであろう。例えば、「約（ａｂｏｕｔ）」、「～を基本的に含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、または「～から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、当該技術分野における慣行に従って、１または１を超える標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約（ａｂｏｕｔ）」、「～を基本的に含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、または「～から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、最大１０％の範囲を意味し得る。さらに、特に生体系または処理に対して、この用語は、その値の１０倍、または最大５倍の値を意味し得る。特定の値が本明細書および特許請求の範囲で提供される場合、別に定める場合を除き、「約（ａｂｏｕｔ）」、「～を基本的に含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、または「～から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、その特定の値または組成に対する許容可能な誤差範囲内であると想定されるべきである。
本明細書で使用される場合、目的の１つまたは複数の値に適用される、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、示した基準値に類似である値を意味する。特定の態様では、用語「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、別に定める場合を除き、または別に文脈から明らかでない限り、示した基準値の両方向（より大きいまたはより小さい）で、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満以内に入る値の範囲を意味する（このような数字が、可能な値の１００％を超えると思われる場合を除く）。
本明細書で記載のように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲は、特に断らない限り、示された範囲内の任意の整数の値および、必要に応じて、その端数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むものと理解されるべきである。
特に断らない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本開示が関連する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、当業者に本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を提供する。
態様が用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と共に本明細書で記載される場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の用語で記載される別の類似の態様も同様に提供されることは理解される。
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ）（ＳＩ）で認証された形式で表示される。本明細書で提供される見出しは本開示の様々な態様を制限するものではなく、総じて本明細書において参照として用いられ得るものである。したがって、定義される用語は、本明細書を参照することによりさらに完全に定義される。
本明細書で使用される略語は、本開示の全体にわたり定義される。本開示の種々の態様は、次のサブセクションでさらに詳細に記載される。
Ｉ．ＴＭＥ表現型クラス特異的癌治療
本開示は、癌患者または癌腫瘍を特定の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）表現型クラスに分類する方法を提供し、これは、特定の治療に対する癌患者の適格性を判定する、または特定の治療に対する治療応答を予測するために、療法選択を手引するために使用でき、癌は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される。
ＴＭＥは、間質としても知られ、内皮細胞、平滑筋細胞、周皮細胞、線維芽細胞、免疫細胞（リンパおよび骨髄細胞型を含む）および腫瘍が内部に位置するその組織を特徴とする支持および／または結合組織、および／または腫瘍組織またはインビボで見つかる全腫瘍中またはそれら周辺に位置する結合および／または支持組織を含む腫瘍の非悪性成分を包含する。
本開示のＴＭＥパネル１分類子は、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を、以下で考察されるように、疾患の高く評価された分子生物学的特性を反映するＴＭＥ表現型クラスに分類できる。本開示のＴＭＥパネル１分類子は、結腸直腸癌患者を、疾患の高く評価された分子生物学的特性、即ち、疾患ステージおよび腫瘍サイズの全体を通して血管新生および免疫過程に対する強化を反映するＴＭＥ表現型クラスにうまく分類する。ＴＭＥパネル１は、結腸直腸癌中でＴＭＥ表現型クラスの胃癌の場合と類似性の発生率を特定し、生存に対する類似性の示唆を有する。従って、ＴＭＥパネル１は、癌における無病および全生存期間、および癌の標的療法の結果を予測する予後である。結腸直腸癌に適用する場合、ＴＭＥパネル１は、コンセンサス分子サブタイプ（ＣＭＳ）モデルの一般的注釈の免疫富化としてのＣＭＳ１および血管新生としてのＣＭＳ４と一致する。しかし、ＣＭＳ群表記は、これらの生物学も、それらの相互作用も完全には捕捉していない。ＴＭＥパネル１は、特に、これらの支配的な生物学的過程を捕捉し、患者に対する標的療法の適切な対形成に関する、より多くのグラニュール予測を得るために開発された。
本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、人工神経回路網（ＡＮＮ）を用いた機械学習により生成した予測モデルの適用に基づいている。いくつかの態様では、分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、訓練セットとしての集団ベース分類子に従って前処理された発現データ（例えば、ＲＮＡ発現データ）を含む訓練セットを用いて生成される。米国特許出願第１７／０８９．２３４号を参照されたい。この特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の提供は、癌患者から得た試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子を含む遺伝子パネル、表３からの遺伝子セットおよび表４からの遺伝子セットを含む遺伝子パネル、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇで開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット））の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現レベル）を測定すること；および分類子を測定した発現レベルに適用することを含む。分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、患者の癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を特定のＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに割り当てる。
後で、対象の癌を特定のＴＭＥ表現型クラス、またはこれらの組み合わせに割り当てた、本開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の出力は、同じＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた癌の治療に有効であることが他の対象で特定されている特定の治療または複数の治療、即ち、以下で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの選択および投与を手引するはずである。
本明細書で使用される場合、「腫瘍微小環境」および「ＴＭＥ」という用語は、例えば、血管、免疫細胞、内皮細胞、線維芽細胞、他の間質細胞、シグナル伝達分子、および細胞外マトリックスを含む、腫瘍細胞を取り囲む環境を意味する。いくつかの態様では、用語「間質サブタイプ」、「間質表現型」、およびその文法的変種は、用語「ＴＭＥ表現型」と同義に用いられる。本明細書で使用される場合、「ＴＭＥ表現型クラス」という用語は、対象の癌を特定のＴＭＥ表現型に割り当てる本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の出力を意味する。
腫瘍細胞および周辺微小環境は、密接に関係し、常に相互作用する。一般に、腫瘍微小環境（例えば、間質表現型としても知られる）は、腫瘍および腫瘍環境の間質の任意の構造的および／または機能的特性を包含する。多数の非腫瘍細胞型、例えば、線維芽細胞関連癌腫、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、好中球、または腫瘍浸潤リンパ球がＴＭＥ中に存在し得る。いくつかの態様では、特定のＴＭＥの分類は、間質中に存在する細胞型の分析を含み得る。ＴＭＥはまた、例えば、異常な酸素化レベル、異常な血管透過性、または異常なレベルの特定のタンパク質、例えば、コラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、または糖タンパク質による特定の機能特性を特徴とし得る。
本開示ＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の出力は、組み合わされたバイオマーカーであり、即ち、それは、シグネチャースコアの組み合わせ、即ち、血管新生シグネチャースコアおよび免疫シグネチャースコアの組み合わせに統合された別々のバイオマーカー由来のバイオマーカーである。
ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の割り当て、非割り当て、中断、遮断または変更は、特定のＴＭＥ表現型クラスの存在、非存在、重要性、または変化に基づき得る。例えば、対象が癌腫瘍、例えば、本開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子により、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに分類された胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からの腫瘍を有する場合、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が投与されるであろう。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の割り当ては、特定のＴＭＥ表現型の非存在に基づいており、即ち、対象が本開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子によりＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに分類されない癌腫瘍を有する場合、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、投与されないであろう。従って、ＴＭＥ表現型クラスに属するとしての患者または腫瘍の特定は、可能な治療オプションを破棄するために使用され得る。同様に、現在の療法と一致しないＴＭＥ表現型クラスに属するとしての患者または患者からの腫瘍の特定は、例えば、追加の治療薬を含める、または排除することにより、療法の中止または除くまたは療法の変更のために使用され得る。例えば、患者または腫瘍ＴＭＥ表現型クラスと現在の療法との間のミスマッチの特定は、アジュバント療法を含めるために使用され得、患者のＴＭＥ表現型分類に一致し得るＴＭＥ表現型クラス治療が得られる。
いくつかの態様では、患者または癌試料のＴＭＥ表現型クラスへの分類、およびＴＭＥ表現型クラス特異的療法の患者または癌への割り当ては、二義的ではない。換言すれば、患者または癌試料は、２種以上のＴＭＥ表現型クラスに対し、バイオマーカー陽性および／またはバイオマーカー陰性として分類することができ、２種以上のＴＭＥ表現型クラス療法またはこれらの組み合わせは、その患者を治療するために使用できる。例えば、患者または癌試料の２つの異なるＴＭＥ表現型クラスに対するバイオマーカー陽性としての分類は、患者または癌試料がバイオマーカー陽性であるＴＭＥ表現型クラスに対応するＴＭＥ表現型クラス特異的療法における薬理学的手法の組み合わせを含む治療を選択するために使用され得る。さらに、患者または癌試料が特定のＴＭＥ表現型クラスに対しバイオマーカー陰性である場合、このような知識を使用して、患者または癌試料がバイオマーカー陰性であるＴＭＥ表現型クラスに対応するＴＭＥ表現型クラス療法における特定の薬理学的手法を排除できる。従って、特定のＴＭＥ表現型クラスに対しバイオマーカー陽性として分類された特定のタイプの癌の治療に有用である薬物またはこれらの組み合わせ、治療またはこれらの組み合わせ、および／または臨床レジメンまたは組み合わせは、２種以上のバイオマーカー陽性シグナルを有する患者、即ち、２種以上のＴＭＥ表現型クラスに対しバイオマーカー陽性として分類された癌試料を有する患者を治療するために組み合わせることができる。
いくつかの態様では、薬物または臨床レジメンの作用機序に応じて、異なる分類パラメーター、例えば、異なる遺伝子パネルサブセット、異なる閾値、異なるＡＮＮ構成、異なる活性化関数、または異なる処理後機能を使用して、異なるＴＭＥ表現型クラスを得ることができ、これは、次に、適切なＴＭＥ表現型クラス特異的療法を選択するために使用され得る。従って、薬物または臨床レジメンの作用機序に応じて、異なる分類パラメーター、例えば、異なる遺伝子パネルサブセット、本明細書で開示のＡＮＮ分類子の異なる変種、例えば、ＴＭＥパネル１分類子を開発し得る。従って、各薬物または投薬レジメンは、臨床医、例えば、医師に、患者が治療のために選択されるべきか否か、治療が開始されるべきか否か、治療が停止されるべきか否か、または治療が変更されるべきか否か、を決定する情報を提供するために、異なる診断遺伝子パネルおよび異なって構成されたＡＮＮ分類子を有し得る。
いくつかの態様では、臨床医は、患者のバイオマーカー状態の共変数を考慮し、ＭＳＩ／ＭＳＳ（マイクロサテライト不安定性／マイクロサテライト安定性－高）状態、ＥＢＶ（エプスタイン・バールウィルス）状態、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１状態（ＣＰＳ、即ち、合算した陽性スコアなど）、好中球－白血球比率（ＮＬＲ）、ｄＭＭＲ状態、特定の分子バイオマーカー（例えば、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＢＲＡＦ）中の変異の存在または非存在、腫瘍部位（例えば、結腸直腸癌の場合の左腫瘍または右腫瘍）、腫瘍サイズ、腫瘍形状、体積に対する腫瘍表面の比率、侵襲性（例えば、乳癌の場合に、癌細胞がリンパ節中に存在するかどうか）、または前治療病歴などの交絡変数を有するＴＭＥ表現型クラスの確率を合算できる。
いくつかの態様では、臨床医は、分類子からのバイナリー結果が与えられ、本明細書で記載のように治療する、または治療しない決定がなされる。一態様では、臨床医は、例えば、潜在空間上に重ね合わされた患者の癌分類結果のプロットが与えられ、確率閾値、または線形もしくは多項ロジスティック回帰分析で解釈される。
本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いることによる、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスへのｄＭＭＲ腫瘍の分類は、チェックポイント阻害剤による治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＩＡ ＴＭＥ表現型を有するｄＭＭＲ癌の患者は、以降で開示のＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択されるチェックポイント阻害剤を含む療法を投与できる。本開示は、ｄＭＭＲ癌を有する患者を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を患者に投与するステップを含む。また提供されるのは、患者がＩＡ ＴＭＥ表現型を有するｄＭＭＲ癌である場合、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を用いて治療するための患者を選択する方法である。
本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いることによるＩＳ ＴＭＥ表現型クラスへのｄＭＭＲ腫瘍の分類は、チェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤を組み合わせた治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＩＳ ＴＭＥ表現型を有するｄＭＭＲ癌の患者は、以降で開示のＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択されるチェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤を含む併用療法を投与できる。本開示は、ｄＭＭＲ癌を有する患者を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法を提供し、該方法は、チェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤の組み合わせた治療を患者に投与するステップを含む。また提供されるのは、患者がＩＳ ＴＭＥ表現型を有するｄＭＭＲ癌である場合に、チェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤を組み合わせた治療のための患者を選択する方法である。
本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いることによる、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスへのＭＳＩ－Ｈ腫瘍の分類は、チェックポイント阻害剤による治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＩＡ ＴＭＥ表現型を有するＭＳＩ－Ｈ癌の患者は、以降で開示のＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択されるチェックポイント阻害剤を含む療法を投与できる。本開示は、ＭＳＩ－Ｈ癌を有する患者を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を患者に投与するステップを含む。また提供されるのは、患者がＩＡ ＴＭＥ表現型を有するｄＭＭＲ癌である場合、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を用いて治療するための患者を選択する方法である。
本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いることによるＩＳ ＴＭＥ表現型クラスへのＭＳＩ－Ｈ腫瘍の分類は、チェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤を組み合わせた治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＩＳ ＴＭＥ表現型を有するＭＳＩ－Ｈ癌の患者は、以降で開示のＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択されるチェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤を含む併用療法を投与できる。本開示は、ＭＳＩ－Ｈ癌を有する患者を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法を提供し、該方法は、チェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤の組み合わせた治療を患者に投与するステップを含む。また提供されるのは、患者がＩＳ ＴＭＥ表現型を有するＭＳＩ－Ｈ癌である場合に、チェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤を組み合わせた治療のための患者を選択する方法である。
癌の本明細書で開示の方法および構成要素を複数タイプ癌の治療のために用いて、例えば、特定の療法で治療するための患者を特定する、無病確率および全生存期間を予測する、または標的療法の結果を予測することができる。いくつかの態様では、癌は、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。
いくつかの態様では、本明細書で開示の方法および構成要素は、癌腫瘍のサイズを減少または縮小させるために、または癌腫瘍増殖の抑制を必要としている対象でその抑制を実施するために使用され、癌は、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。
転移腫瘍、例えば、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、卵巣の、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌からの腫瘍の、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いた、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型クラスへの分類は、血管新生阻害剤を用いた治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型を有する転移性癌の患者は、以降で開示のＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択される血管新生阻害剤を含む療法を投与できる。本開示は、転移性癌を有する患者を、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法を提供し、該方法は、血管新生阻害剤を含む治療を患者に投与するステップを含む。また提供されるのは、患者がＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型を有する転移性癌である場合に、血管新生阻害剤で治療するための患者を選択する方法である。
腫瘍、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からの腫瘍の、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いることによるＩＡ ＴＭＥ表現型クラスへの分類は、チェックポイント阻害剤、例えば、ペムブロリズマブを、アジュバント療法として選択するために使用できる。本開示は、ＩＡ ＴＭＥ表現型を有する癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療する方法を提供し、該方法は、チェックポイント阻害剤、ペムブロリズマブをアジュバント療法として含む治療を投与するステップを含む。また提供されるのは、患者がＩＡ ＴＭＥ表現型を有する結腸直腸癌である場合に、チェックポイント阻害剤、例えば、ペムブロリズマブをアジュバント療法として含む治療のための患者を選択する方法である。腫瘍、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からの腫瘍の、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いることによるＡ ＴＭＥ表現型クラスへの分類は、抗血管新生療法、例えば、ベバシズマブをアジュバント療法として選択するために使用できる。本開示は、Ａ ＴＭＥ表現型を有する癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療する方法を提供し、該方法は、抗血管新生療法、例えば、ベバシズマブをアジュバント療法として含む治療を投与するステップを含む。また提供されるのは、患者がＡ ＴＭＥ表現型を有する結腸直腸癌である場合に、抗血管新生療法、例えば、ペムブロリズマブをアジュバント療法として含む治療のための患者を選択する方法である。
胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からの腫瘍の、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いることによる支配的なＴＭＥ表現型クラスを有するとしての分類は、例えば、支配的なＴＭＥ表現型クラスに適合すると思われる以下で開示の療法を選択するために使用できる。本開示は、特定のＴＭＥ表現型を有する胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。また、提供されるのは、患者が特定のＴＭＥ表現型を有する胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者の場合、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療による治療のための患者を選択する方法であり、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。
本開示は、局所進行性／転移性の胃癌の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、局所進行性／転移性の胃癌の患者由来の腫瘍試料をＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、局所進行性／転移性の胃癌の患者由来の腫瘍試料をＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、局所進行性／転移性の胃癌の患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた局所進行性／転移性の胃癌の患者は、免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）を含むまたはそれからなる療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた局所進行性／転移性の胃癌の患者は、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）、およびナビシキズマブを含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた局所進行性／転移性の胃癌の患者は、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）、およびバビツキシマブを含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた局所進行性／転移性の胃癌の患者は、化学療法および抗血管新生療法を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた局所進行性／転移性の胃癌の患者は、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）、およびナビシキズマブを含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた局所進行性／転移性の胃癌の患者は、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）、およびバビツキシマブを含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた局所進行性／転移性の胃癌の患者は、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）、およびナビシキズマブを含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。
本開示は、以前に未治療の胃癌の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、以前に未治療の胃癌の患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、以前に未治療の胃癌の患者由来の腫瘍試料をＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた以前に未治療の胃癌の患者は、化学療法および抗血管新生療法を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた以前に未治療の胃癌の患者は、化学療法および抗血管新生療法を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。
本開示は、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）の患者由来の腫瘍試料をＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）の患者は、ナビシキズマブを含む併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）の患者は、ナビシキズマブを含む併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ナビシキズマブを含む併用療法は、ナビシキズマブ＋化学療法剤（例えば、ドセタキセルまたはカバジタキセル）を含むまたはこれらからなる。いくつかの態様では、ナビシキズマブを含む併用療法は、ナビシキズマブ＋ＰＡＲＰ阻害薬療法（例えば、ルカパリブまたはオラパリブ）を含むまたはこれらからなる。
本開示は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性の前立腺癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性の前立腺癌）の患者由来の腫瘍試料をＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性の前立腺癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性の前立腺癌）の患者は、ナビシキズマブを含む併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性の前立腺癌）の患者は、ナビシキズマブを含む併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ナビシキズマブを含む併用療法は、ナビシキズマブ＋化学療法剤（例えば、ドセタキセルまたはカバジタキセル）を含むまたはこれらからなる。いくつかの態様では、ナビシキズマブを含む併用療法は、ナビシキズマブ＋ＰＡＲＰ阻害薬療法（例えば、ルカパリブまたはオラパリブ）を含むまたはこれらからなる。
本開示は、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）の患者は、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）の患者は、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。
本開示は、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた頭頸部癌（例えば、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌）の患者は、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた頭頸部癌（例えば、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌）の患者は、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１療法）を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。
本開示は、メラノーマの患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、メラノーマの患者由来の腫瘍試料をＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、メラノーマの患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられたメラノーマの患者は、バビツキシマブおよび放射線療法を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられたメラノーマの患者は、バビツキシマブおよび放射線療法を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。
本開示は、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＤ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＤ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）の患者は、ナビシキズマブ、抗ＰＤ（Ｌ）１療法、およびデクチンアゴニストインプライムＰＧＧ、ＳＴＩＮＧアゴニストＢＭＳ－９８６３０１、またはＮＬＲアゴニストＢＭＳ－９８６２９９などの自然免疫刺激剤、を含むまたはこれらからなる併用療法で治療できる。
本開示は、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）の患者由来の腫瘍試料をＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＳまたはＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）の患者は、ＰＡＲＰ阻害薬（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、など）＋免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）＋ナビシキズマブを含むまたはこれらからなる併用療法で治療でき、卵巣癌のための非化学療法的治療オプションを示す。
本開示は、乳癌（例えば、白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、乳癌（例えば、白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌）の患者由来の腫瘍試料をＩＡ、ＩＳまたはＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＡ、ＩＳまたはＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた乳癌（例えば、白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌）の患者は、ＰＡＲＰ阻害薬、免疫チェックポイント阻害剤およびナビシキズマブで治療できる。
本開示は、メラノーマの患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、メラノーマの患者由来の腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられたメラノーマの患者は、免疫調節剤（ビドゥトリモドなど）およびＣＰＩ併用療法で治療できる。このクラスの追加の免疫調節剤の例は、ＰｒｏＭｕｎｅ ＣｐＧ７９０９（ＰＦ３５１２６７６）、ＳＤ－１０１、１０１８ ＩＳＳ，ＩＭＯ－２１２３、リテニモド（Ｌｉｔｅｎｉｍｏｄ）、ＭＩＳ４１６、コビトリモド（Ｃｏｂｉｔｏｌｉｍｏｄ）、インプライムＰＧＧ（オデチグルカン）、イミキモド、フィンゴリモド、チルソトリモド、およびＢＬ－７０４０である。
本開示は、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）の患者由来の腫瘍試料をＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）の患者は、化学療法剤（例えば、フォルフォックス、フォルフィリ、またはイリノテカン）と組み合わせた抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦアンタゴニストで治療できる。
本開示は、神経膠腫または神経膠芽腫の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、神経膠腫または神経膠芽腫の患者由来の腫瘍試料をＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた神経膠腫または神経膠芽腫の患者は、バビツキシマブ、チェックポイント阻害剤、および放射線で治療できる。
本開示は、非小細胞肺癌の患者を特定のＴＭＥ表現型クラスを用いて治療する方法を提供し、該方法は、ＴＭＥ表現型クラス特異的治療を患者に投与するステップを含み、治療は、特定のＴＭＥ表現型クラスと適合する。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）は、非小細胞肺癌の患者由来の腫瘍試料をＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。いくつかの態様では、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた神経膠腫または神経膠芽腫の患者は、チスレリズマブおよび化学療法の併用療法で治療できる。
本開示は、バイオマーカー陽性で、免疫活性（ＩＡ）、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）表現型からなる腫瘍を、抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）と、または抗ＶＥＧＦアンタゴニストおよびＣＰＩの二重特異的免疫グロブリンもしくは修飾免疫グロブリンと組み合わせて、ナビシキズマブ、ＡＢＴ－１６５もしくはＣＴＸ－００９などの抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦアンタゴニスト、またはベバシズマブ、ラムシルマブ、もしくはバリサクマブなどの抗ＶＥＧＦアンタゴニストで治療する方法を提供する。
本開示は、疾患の進行を監視するための、特定の治療を選択するための、治療のための患者を選択するための、または治療を継続するか中断するかを決定するための方法を提供し、該方法は、（ｉ）免疫砂漠（ＩＤ）患者を試験責任医師選択の標準治療化学療法剤および／またはワクチンで治療するステップであって、後者が、例えば、ＡＳＴ－３０１（ｐＮＧＶＬ３－ｈＩＣＤ）、ＮｅｏＶａｘ、Ｐｒｏｓｃａｖａｘ、個別化ワクチン、α－ラクトアルブミンワクチン、Ｐ１０ｓ－ＰＡＤＲＥ、ＯｎｃｏＶａｘ、ＰＶＸ－４１０、Ｇａｌｉｎｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓ、ＧＲＴ－Ｃ９０３／ＧＲＴ－Ｃ９０４、ＫＲＡＳペプチドワクチン、ｐＩＮＧ－ｈＨＥＲ３ＦＬ、ＧＶＡＸ、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、または遺伝的に操作されていない、生きた免疫細胞免疫療法（非限定的例はＡｌｌｏＳｔｉｍ）であるステップ、（ｉｉ）例えば、治療の２か月後に生検材料を採取するステップ、および（ｉｉｉ）患者のＴＭＥパネル１状態を再評価するステップであって、ＩＤからＩＡへの遷移状態の患者は、免疫療法で治療され、応答する、およびＩＤ群に残っている患者は、より効果のない、それらが応答しそうにない免疫療法または抗血管新生療法などの療法から逃れさせるステップを含む。
本開示はまた、事前に決められた無作為化比率または優先順位付与バイオマーカーを含む層別化戦略を提供する。いくつかの態様では、事前に決められた無作為化比率は、低発生率バイオマーカーを有する患者が、より低い発生率集団に対するサブスタディに割り当てられる可能性がより高い、逆発生率を使用する。いくつかの態様では、バイオマーカー優先順位付与手法は、バイオマーカー群をそれらの予測値に基づいて順位付けし、患者のバイオマーカープロファイルが最も高い予測値を有する治療群に患者を割り当てることを含む。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型またはバイオマーカー状態（即ち、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、Ａ、Ａ＋ＩＡ、Ａ＋ＩＳ、またはバイオマーカー陽性）は、他のバイオマーカーに対し優先順位を付与されるか、またはＭＳＳ状態またはＰＤ－Ｌ１などの他のバイオマーカーを組み合わせて使用される。
本開示は、癌患者および／または癌またはそれらの患者由来の腫瘍試料を、組み合わされたバイオマーカー、例えば、遺伝子パネルに対応する遺伝子発現データセット由来のＡＮＮ分類子の適用から得られたＴＭＥ表現型決定に従って分類／層別化する方法を提供し、癌は、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子は、ＴＭＥパネル１分類子である。
一態様では、本開示は、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、投与の前に、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１が、対象から得られた腫瘍試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルを含むデータセットに適用され、ＡＮＮ分類子は、腫瘍試料をＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。
本開示はまた、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（Ａ）投与の前に、本明細書で開示のＡＮＮ、例えば、ＴＭＥパネル１を介して、対象から得られた試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルを測定することにより決定されたＩＡ ＴＭＥ表現型を示す対象を特定するステップ；および（Ｂ）ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含む。
いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、対象が追加のＴＭＥ表現型に対しバイオマーカー陽性である場合には、追加の本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法と組み合わせて投与できる。
また提供されるのは、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法で治療するのに好適する癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患しているヒト対象を特定する方法であり、該方法は、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を、対象由来の腫瘍から得られた試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルに適用するステップを含み、腫瘍のＩＡ ＴＭＥ表現型クラスへの分類は、癌を治療するために、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与できることを示す。
いくつかの態様では、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、チェックポイントモジュレーター療法を含む。
いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、阻害性免疫チェックポイント分子の活性化剤を投与するステップを含む。いくつかの態様では、刺激性免疫チェックポイント分子の活性化剤は、例えば、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体、ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＯＸ－４０（ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５、ＣＤ１３４、ＩＭＤ１６、ＴＸＧＰ１Ｌ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４）、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞補助刺激分子）、４－１ＢＢ（ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ１３７、ＣＤｗ１３７、ＩＬＡ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９）に対する抗体分子、またはこれらの組み合わせである。いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、ＲＯＲγ（ＲＯＲＣ、ＮＲ１Ｆ３、ＲＯＲＧ、ＲＺＲ－ＧＡＭＭＡ、ＲＺＲＧ、ＴＯＲ、ＲＡＲ関連オーファン受容体γ、ＩＭＤ４２、ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｃ）アゴニストの投与を含む。
いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤、調節物質、アゴニスト、またはアンタゴニストの投与を含む。本明細書で使用される場合、「調節物質」という用語は、直接または間接的に標的と相互作用し、生物学的または化学過程または機序に対し影響を与える分子を意味する。例えば、調節物質は生物学的または化学過程または機序を、増大させる、促進する、上方制御する、活性化する、抑制する、低減する、阻止する、防ぐ、遅らせる、脱感作する、不活性化する、下方制御する、などのことを行うことができる。従って、調節物質は、標的の「アゴニスト」または「アンタゴニスト」であり得る。用語の「アゴニスト」は、タンパク質、受容体、酵素、などの内在性リガンドの少なくとも一部の効果を高める化合物を意味する。用語の「アンタゴニスト」は、タンパク質、受容体、酵素、などの内在性リガンドの少なくとも一部の効果を抑制する化合物を意味する。
いくつかの態様では、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤は、例えば、ＰＤ－１に対する抗体（ＰＤＣＤ１、ＣＤ２７９、ＳＬＥＢ２、ｈＰＤ－１、ｈＰＤ－ｌ、ｈＳＬＥ１、プログラム細胞死１）、例えば、シンティリマブチスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分、ＰＤ－Ｌ１に対するリガンド（ＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ、Ｂ７Ｈ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＬ１、ＣＤ２７４分子、プログラム細胞死リガンド１、ｈＰＤ－Ｌ１）、ＰＤ－Ｌ２に対する抗体（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、Ｂ７ＤＣ、Ｂｔｄｃ、ＣＤ２７３、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、ｂＡ５７４Ｆ１１．２、プログラム細胞死１リガンド２）、ＣＴＬＡ－４に対する抗体（ＣＴＬＡ４、ＡＬＰＳ５、ＣＤ、ＣＤ１５２、ＣＥＬＩＡＣ３、ＧＲＤ４、ＧＳＥ、ＩＤＤＭ１２、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４に対し少なくとも結合特異性を含む二重特異的抗体、これらの単独または組み合わせである。
いくつかの態様では、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤は、例えば、ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３）、ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３）、ＢＴＬＡ（Ｂ－およびＴ－リンパ球アテニュエーター）、ＴＩＧＩＴ（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子）、ＴＧＦβ（形質転換増殖因子β）またはその受容体、ＣＤ８６（表面抗原分類８６）アゴニスト、ＬＡＩＲ１（白血球関連免疫グロブリン様受容体１）、ＣＤ１６０（表面抗原分類１６０）、２Ｂ４（ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４；表面抗原分類２４４）、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２（表面抗原分類２）、ＣＤ２７（表面抗原分類２７）、ＣＤＳ（ＣＤＰ－ジアシルグリセロールシンターゼ１）、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１：ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞補助刺激分子；ＣＤ２７８）、ＣＤ３０（表面抗原分類３０）、ＣＤ４０（表面抗原分類４０）、ＢＡＦＦＲ（Ｂ細胞活性化因子受容体）、ＨＶＥＭ（ヘルペスウイルスエントリーメディエーター）、ＣＤ７（表面抗原分類７）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ（キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２；ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ）、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、ＮＫｐ８０（活性化共受容体ＮＫｐ８０；レクチン様受容体Ｆ１；ＫＬＲＦ１；キラー細胞レクチン様受容体Ｆ１）、またはこれらの任意の組み合わせの阻害剤、調節物質、アンタゴニストまたはアゴニストと組み合わせた上記開示抗体のいずれかである。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンティリマブ、チスレリズマブ、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合に関し、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンティリマブ、またはチスレリズマブと交差競合するか、またはニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンティリマブ、またはチスレリズマブと同じエピトープに結合する。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合に関し、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはデュルバルマブと交差競合するか、またはアベルマブ、アテゾリズマブ、またはデュルバルマブと同じエピトープに結合する。
いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、シンティリマブ、チスレリズマブ、およびセミプリマブからなる群より選択される抗体；（ｉｉ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、およびデュルバルマブからなる群より選択される抗体；（ｉｉｉ）これらの組み合わせの投与を含む。
一態様では、本開示は、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、投与の前に、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１が、対象から得られた腫瘍試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルを含むデータセットに適用され、ＡＮＮ分類子は、腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。
一態様では、本開示は、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、投与の前に、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１が、対象から得られた腫瘍試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルを含むデータセットに適用され、ＡＮＮ分類子は、腫瘍試料をＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。
本開示はまた、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（Ａ）投与の前に、本明細書で開示のＡＮＮ、例えば、ＴＭＥパネル１を介して、対象から得られた試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルを測定することにより決定されたＩＳ ＴＭＥ表現型を示す対象を特定するステップ；および（Ｂ）ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含む。
いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、対象が追加のＴＭＥ表現型に対しバイオマーカー陽性である場合には、追加の本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法と組み合わせて投与できる。
また提供されるのは、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法で治療するのに好適する胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌に罹患しているヒト対象を特定する方法であり、該方法は、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を、対象由来の腫瘍から得られた試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルに適用するステップを含み、腫瘍のＩＳ ＴＭＥ表現型クラスへの分類は、癌を治療するために、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与できることを示す。
いくつかの態様では、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、例えば、（１）チェックポイントモジュレーター療法および抗免疫抑制療法（例えば、ペムブロリズマブおよびバビツキシマブの投与を含む併用療法）、および／または（２）抗血管新生療法の投与を含む。いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、例えば、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の投与を含む。いくつかの態様では、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤は、例えば、ＰＤ－１に対する抗体（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４に対する抗体、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、シンティリマブ、チスレリズマブ、もしくはゲプタノリマブ（ＣＢＴ－５０１）、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合に関し、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、シンティリマブ、チスレリズマブ、またはＣＢＴ－５０１と交差競合するか、またはニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＰＤＲ００１、またはＣＢＴ－５０１と同じエピトープに結合する。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合に関し、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはデュルバルマブと交差競合するか、またはアベルマブ、アテゾリズマブ、またはデュルバルマブと同じエピトープに結合する。
いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたはその抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４への結合に関し、イピリムマブと交差競合するか、またはイピリムマブと同じエピトープに結合する。
いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、例えば、（ｉ）例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、シンティリマブ、チスレリズマブ、およびセミプリマブからなる群より選択される抗ＰＤ－１抗体；（ｉｉ）例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、およびデュルバルマブからなる群より選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体；または（ｉｉｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブ、または（ｉｖ）これらの組み合わせの投与を含む。
いくつかの態様では、抗血管新生療法は、例えば、バリサクマブ、ベバシズマブ、ナビシキズマブ（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ二重特異的抗体）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される抗ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）抗体を含む。いくつかの態様では、抗血管新生療法は、例えば、抗ＶＥＧＦＲ抗体の投与を含む。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦＲ抗体は、抗ＶＥＧＦＲ２血管内皮細胞増殖因子受容体２抗体である。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、ラムシルマブを含む。いくつかの態様では、抗血管新生療法は、例えば、ナビシキズマブ、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）、またはジルパキマブ（ＡＢＴ１６５）を含む。
いくつかの態様では、抗免疫抑制療法は、抗ＰＳ（ホスファチジルセリン）抗体、抗ＰＳ標的化抗体、β２糖タンパク質１に結合する抗体、ＰＩ３Ｋγ（ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート ３－キナーゼ触媒サブユニットγアイソフォーム）の阻害剤、アデノシン経路阻害剤、ＩＤＯの阻害剤、ＴＩＭの阻害剤、ＬＡＧ３の阻害剤、ＴＧＦβの阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、またはこれらの組み合わせを投与するステップを含む。
いくつかの態様では、抗ＰＳ標的化抗体は、例えば、バビツキシマブ、１Ｎ１１、またはβ２糖タンパク質１（β２ＧＰ１、またはＡｐｏ－Ｈ）に結合する抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＳ標的化抗体は、バビツキシマブである。いくつかの態様では、抗ＰＳ標的化抗体は、β２糖タンパク質１（β２ＧＰ１、またはＡｐｏ－Ｈ）に結合する抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＳ標的化抗体は、１Ｎ１１である。例えば、Ｓｃｈａｄ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１（Ｓ１）：１７０．５；Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９（Ｓ９）：５４６３；Ｚｏｈａｒ ＆ Ｓｈｏｅｎｆｅｌｄ（２０１８）Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．７：５１－５３を参照されたい。これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様では、ＰＩ３Ｋγ阻害剤は、例えば、ＬＹ３０２３４１４（サモトリシブ）またはＩＰＩ－５４９（エガネリシブ）である。いくつかの態様では、アデノシン経路阻害剤は、例えば、ＡＢ－９２８である。いくつかの態様では、ＴＧＦβ阻害剤は、例えば、ＬＹ２１５７２９９（ガルニセルチブ）またはＴＧＦβＲ１阻害剤ＬＹ３２００８８２である。いくつかの態様では、ＣＤ４７阻害剤は、例えば、マグロリマブ（５Ｆ９）である。いくつかの態様では、ＣＤ４７阻害剤は、ＳＩＲＰαを標的にする。
いくつかの態様では、抗免疫抑制療法は、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－βまたはその受容体、ＣＤ８６、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０の阻害剤の阻害剤、調節物質、アゴニストまたはアンタゴニスト、またはこれらの組み合わせの投与を含む。
一態様では、本開示は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、投与の前に、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１が、対象から得られた腫瘍試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルを含むデータセットに適用され、ＡＮＮ分類子は、腫瘍試料をＡ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てる。
本開示はまた、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌に罹患しているヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、（Ａ）投与の前に、本明細書で開示のＡＮＮ、例えば、ＴＭＥパネル１を介して、対象から得られた試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルを測定することにより決定されたＡ ＴＭＥ表現型を示す対象を特定するステップ；および（Ｂ）Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含む。
いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、対象が追加のＴＭＥ表現型に対しバイオマーカー陽性である場合には、追加の本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法と組み合わせて投与できる。
また提供されるのは、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法で治療するのに好適する胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌に罹患しているヒト対象を特定する方法であり、該方法は、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を、対象由来の腫瘍から得られた試料中の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）のＲＮＡ発現レベルに適用するステップを含み、腫瘍のＡ ＴＭＥ表現型クラスへの分類は、癌を治療するために、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与できることを示す。
いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法には、ＶＥＧＦ標的療法および他の抗血管新生薬、アンジオポエチン１および２（Ａｎｇ１およびＡｎｇ２）、ＤＬＬ４（デルタ様標準的ノッチリガンド４）、抗ＶＥＧＦおよび抗ＤＬＬ４の二重特異性、フルキンチニブなどのＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）、抗ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）抗体、およびＦＧＦ受容体ファミリー（ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ２）を抑制する抗体または小分子； 抗ＰＬＧＦ（胎盤増殖因子）抗体および小分子ならびにＰＬＧＦ受容体に対する抗体、抗ＶＥＧＦ－Ｂ（血管内皮細胞増殖因子Ｂ）抗体、抗ＶＥＧＦ－Ｃ（血管内皮細胞増殖因子Ｃ）抗体、抗ＶＥＧＦ－Ｄ（血管内皮細胞増殖因子Ｄ）；アフリベルセプト、またはｚｉｖ－アフリベルセプトなどのＶＥＧＦ／ＰＬＧＦ捕捉分子に対する抗体；抗ＤＬＬ４抗体またはγセクレターゼの阻害剤などの抗ノッチ療法が含まれる。いくつかの態様では、抗血管新生療法は、エンドグリンに対するアンタゴニスト、例えば、カロツキシマブ（ＴＲＣ１０５）の投与を含む。
本明細書で使用される場合、「ＶＥＧＦ標的療法」という用語は、リガンドの標的化、即ち、ＶＥＧＦ－Ａ（血管内皮細胞増殖因子Ａ）、ＶＥＧＦ－Ｂ（血管内皮細胞増殖因子Ｂ）、ＶＥＧＦ－Ｃ（血管内皮細胞増殖因子Ｃ）、ＶＥＧＦ－Ｄ（血管内皮細胞増殖因子Ｄ）、またはＰＬＧＦ（胎盤増殖因子）；受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ１（血管内皮細胞増殖因子受容体１）、ＶＥＧＦＲ２（血管内皮細胞増殖因子受容体２）、またはＶＥＧＦＲ３（血管内皮細胞増殖因子３）；またはこれらの任意の組み合わせを標的化することを意味する。
いくつかの態様では、ＶＥＧＦ標的療法は、抗ＶＥＧＦ抗体またはその抗原結合部分の投与を含む。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、例えば、バリサクマブ、ベバシズマブ、またはそれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒトＶＥＧＦ－Ａへの結合に関し、バリサクマブまたはベバシズマブと交差競合するか、またはバリサクマブまたはベバシズマブと同じエピトープに結合する。
いくつかの態様では、ＶＥＧＦ標的療法は、抗ＶＥＧＦＲ抗体の投与を含む。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦＲ抗体は、抗ＶＥＧＦＲ２抗体である。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、ラムシルマブまたはその抗原結合部分を含む。
いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、アンジオポエチン／ＴＩＥ２（ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ；ＣＤＣ２０２Ｂ）標的療法の投与を含む。いくつかの態様では、アンジオポエチン／ＴＩＥ２標的療法は、エンドグリンおよび／またはアンジオポエチンの投与を含む。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、ＤＬＬ４標的療法の投与を含む。いくつかの態様では、ＤＬＬ４標的療法は、ナビシキズマブ、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）、またはＡＢＴ１６５の投与を含む。
上記で開示の全ての方法では、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の対象を治療する方法では、または胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌の対象を、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法（ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を用いて癌ＴＭＥ表現型の１つまたは複数のＴＭＥ表現型クラスへの分類に従って選択される）で治療するために選択する方法では、特異療法、例えば、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与は、効果的に癌を治療できる。
いくつかの態様では、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌の対象に対する本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与は、癌負荷量を減らす。
いくつかの態様では、結腸直腸癌の対象への本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与は、療法の投与の前の癌負荷量に比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％まで癌負荷量を減らす。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与は、療法の初期投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存期間をもたらす。
いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与後、対象は安定を示す。用語「安定」は、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の存在の診断を意味するが、しかし、癌は、治療されており、安定な状態のまま、即ち、例えば、イメージングデータおよび／または最良の臨床的判断により判断して、進行性でない状態である。
用語「進行」は、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の高活性の存在の診断を意味し、即ち、イメージングデータおよび／または最良の臨床的判断により判断して、治療されておらず、安定でない、または治療されていて、療法に応答していない、または治療されていて、活動性疾患が残っている癌である。
「安定」は、治療開始時（即ち、治療の前）の初期腫瘍体積に比べて、治療過程中の腫瘍体積の（一時的）腫瘍縮小／減少を包含し得る。この場合、「腫瘍縮小」は、治療の開始時（即ち、治療の前）の初期体積に比べて、治療時の腫瘍の体積の減少を意味し得る。例えば、１００％未満（例えば、治療開始時の初期体積の約９９％～約６６％）の腫瘍体積は、「安定」を表し得る。
あるいは、「安定」は、治療開始時の初期（即ち、治療前の）腫瘍体積に比べて、治療過程中の（一時的）腫瘍増殖／腫瘍体積の増大を包含し得る。この場合、「腫瘍増殖」は、治療の開始時（即ち、治療の前）の初期体積に比べて、治療時の腫瘍の体積の増大を意味し得る。例えば、１００％を超える（例えば、治療開始時の初期体積の約１０１％～約１３５％、好ましくは初期体積の約１０１％～約１１０％）の腫瘍体積は、「安定」を表し得る。
用語「安定」は、次の態様を含み得る。例えば、例えば、腫瘍体積が治療後収縮しない（即ち、腫瘍増殖が停止）または、例えば、治療の開始時は収縮するが、腫瘍が消滅するまで収縮を継続しない、即ち、腫瘍増殖は最初に逆転するが、腫瘍が、例えば、初期体積の６５％未満になる前に、再び増殖する。
本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせに対する患者または腫瘍に関連して使用される場合、用語「応答」は、患者または腫瘍の「完全奏功（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」または「部分応答」として表され得る。本明細書で使用される場合、用語「完全奏功」は、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせに応答して、全ての癌の徴候の消失を示し得る。用語「完全奏功」および用語「完全寛解（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）」は同じ意味で使用できる。例えば、「完全奏功」は、腫瘍が消失するまでの継続した腫瘍の収縮（添付例に示すように）に反映され得る。例えば、治療開始時（即ち、治療前）の初期腫瘍体積（１００％）に比べて、０％の腫瘍体積は、「完全奏功」を表し得る。
本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせによる治療は、「部分応答」（または部分寛解；例えば、腫瘍サイズ、または身体中の癌の広がりの減少）を生じ得る。「部分応答」は、治療開始時（即ち、治療の前）の初期腫瘍体積に比べて、治療過程中の腫瘍体積の（一時的）腫瘍縮小／減少を包含し得る。従って、いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与後、対象は部分応答を示す。他の態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与後、対象は完全奏功を示す。
用語「応答」は、「腫瘍収縮」を意味し得る。従って、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの、それを必要としている対象への投与は、体積の減少または腫瘍の収縮をもたらし得る。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与後、腫瘍は、治療前の腫瘍体積に比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％までサイズを低減できる。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与後、腫瘍の体積は、治療前の腫瘍の元の体積の、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％である。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与は、治療の前の腫瘍の増殖速度に比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％まで腫瘍の増殖速度を低減できる。
用語「応答」はまた、癌が転移した場合の腫瘍の数の減少も意味し得る。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与は、ＴＭＥ表現型を示さない対象、または本明細書で開示の特異療法、例えば、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせで治療されない対象の無増悪生存確率に比べて、対象の無増悪生存確率を、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１０５％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１３５％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１４５％、または少なくとも約１５０％まで改善する。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせの投与は、ＴＭＥ表現型を示さない対象、または本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせで治療されない対象の全生存確率に比べて、全生存確率を、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２１０％、少なくとも約２２０％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２３０％、少なくとも約２４０％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２６０％、少なくとも約２７０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約２８０％、少なくとも約２９０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３１０％、少なくとも約３２０％、少なくとも約３２５％、少なくとも約３３０％、少なくとも約３４０％、少なくとも約３５０％、少なくとも約３６０％、少なくとも約３７０％、少なくとも約３７５％、少なくとも約３８０％、少なくとも約３９０％、または少なくとも約４００％まで改善する。
本開示はまた、癌患者の腫瘍、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌の腫瘍を、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を介して、特定のＴＭＥ表現型クラスに割り当てるのに使用するための、遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）を提供し、腫瘍の特定のＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせへの割り当てまたは非割り当てが、（ｉ）抗癌療法に好適するとして患者を特定するために；（ｉｉ）抗癌療法を受けている患者の予後を決定するために；（ｉｉｉ）患者に対する抗癌療法の投与を開始、中止、または変更するために；または（ｉｖ）これらの組み合わせのために、使用される。いくつかの態様では、遺伝子パネルは、本明細書で開示の方法に従って、例えば、患者由来の結腸直腸癌を分類し（例えば、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに対し、腫瘍がバイオマーカー陽性であるか、またはバイオマーカー陰性であるかを判定するために）、その分類に基づいて特異的療法（例えば、本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせ）を投与するために使用される。
本開示はまた、ＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を介して、抗癌療法での治療に好適する癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌に罹患しているヒト対象を特定するために組み合わされたバイオマーカーを提供し、癌のＴＭＥ表現型クラスは、対象から得られた試料の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）の遺伝子の発現レベル、例えば、ｍＲＮＡ発現レベルを測定することにより決定され、（ａ）割り当てられたＴＭＥ表現型クラスがＩＡである場合は、療法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法であり；（ｂ）割り当てられたＴＭＥ表現型がＩＳである場合、療法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法であり；（ｃ）割り当てられたＴＭＥ表現型がＩＤである場合、療法は、ＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法であり；または（ｄ）割り当てられたＴＭＥ表現型がＡである場合、療法は、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である。
いくつかの態様では、例えば、対象が本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１を介して、本明細書で開示の２つ以上のＴＭＥ表現型クラスに対して、バイオマーカー陽性またはバイオマーカー陰性として特定される場合、例えば、対象がＩＡおよびＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに対し、バイオマーカー陽性である場合、対象は、対象がバイオマーカー陽性であるＴＭＥ表現型クラスに対応するＴＭＥ表現型クラス特異的療法に対応する併用療法、例えば、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法およびＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を含む併用療法を投与され得る。
本開示はまた、治療を必要としているヒト対象の癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌を治療するための抗癌療法を提供し、対象は、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子を介して、対象から得られた試料の遺伝子パネル（例えば、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの１個の遺伝子、表３からの遺伝子セットを含む遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子セット、表５からの遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇに開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む遺伝子パネル）の遺伝子の発現レベル、例えば、ｍＲＮＡ発現レベル発現レベルを測定することにより決定された特定のＴＭＥ表現型を示すまたは示さないとして特定され、（ａ）割り当てられたＴＭＥ表現型クラスがＩＡである場合は、療法は、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法であり；（ｂ）割り当てられたＴＭＥ表現型クラスがＩＳである場合、療法は、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法であり；または（ｃ）割り当てられたＴＭＥ表現型クラスがＡである場合、療法は、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である。いくつかの態様では、患者が２つ以上のＴＭＥ表現型クラスに対して、バイオマーカー陽性である場合、患者は、患者がバイオマーカー陽性であるＴＭＥ表現型クラスのそれぞれに対応するＴＭＥ表現型クラス特異的療法を組み合わせた療法を受けることができる。
いくつかの態様では、用語「投与」は、療法開始すること、療法を中断または中止すること、療法を一時的に中止すること、または療法を変更すること（例えば、投与の量または頻度を増やすこと、または併用療法でより多くの治療薬の一種を加えること）も含む。
いくつかの態様では、試料は、例えば、保健医療提供者（例えば、医師）または医療給付提供者により要求され得る、同じまたは異なる保健医療提供者（看護師、病院）、または臨床検査室により取得および／または処理でき、および処理後、結果は、元の保健医療提供者またはさらに別の保健医療提供者、医療給付提供者または患者に返送され得る。同様に、本明細書で開示のバイオマーカーの発現レベルの定量化；バイオマーカースコアまたはタンパク質発現レベル間の比較；バイオマーカーの非存在または存在の評価；特定の閾値に対するバイオマーカーレベルの決定；医療判断；またはこれらの組み合わせは、１人または複数の保健医療提供者、医療給付提供者、および／または臨床検査室により実施できる。
本明細書で使用される場合、「保健医療提供者」という用語は、生体、例えば、ヒト患者と直接やりとりするおよびそれらに投与する個人または機関を意味する。保健医療提供者の非限定的例には、医師、看護師、技術者、治療専門家、薬剤師、カウンセラー、代替医療従事者、医療施設、診療所、病院、救急室、医院、緊急医療センター、代替内科クリニック／施設、および一般医療、専門医療、外科的、および／または任意の他のタイプの治療、評価、維持、療法、薬物および／または助言を含む患者の健康状態の全ての、または任意の部分に関連する一般および／または専門治療、評価、維持、治療、薬物、および／または助言を提供する任意の他の団体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「臨床検査室」という用語は、生体、例えば、ヒト由来の物質の検査または処理のための施設を意味する。処理の非限定的例には、例えば、生体、例えば、ヒトの健康の評価のための診断、予防、または何らかの疾患または障害の治療、または評価のための情報を提供する目的のための人体由来の物質の生物学的、生化学的、血清学的、化学的、免疫血液学的、血液学的、生物物理学的、細胞学的、病理学的、遺伝学的検査、または他の検査が含まれる。これらの検査はまた、試料を収集する、あるいは、取得する、調製する、生体、例えば、ヒトの身体中の、または生体、例えば、ヒトの身体から得た試料中の種々の物質の存在または非存在を、特定する、測定する、あるいは記述する手順も含み得る。
本明細書で使用される場合、「医療給付提供者」という用語は、医療給付、給付制度、健康保険、および／または医療費会計プログラムの１種または複数を患者に適用、提示、提供、全部または一部の支払い、またはその他の方法で患者に利用機会を与えることに関連する個々の当事者、組織、または団体を包含する。
いくつかの態様では、保健医療提供者は、癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌を治療するために、本明細書で開示の療法を投与することができ、または別の保健医療提供者にその投与を指示することができる。
保健医療提供者は、別の保健医療提供者または患者に次の行動を実行するための手段または指示を与えることができる：試料を取得する、試料を処理する、試料を提出する、試料を受け取る、試料を転送する、試料を分析または測定する、試料を定量化する、試料を分析／測定／定量化後に得た結果を提供する、試料を分析／測定／定量化後に得た結果を受け取る、１種または複数の試料を分析／測定／定量化後に得た結果を比較／スコア化する、１種または複数の試料からの比較／スコアを提供する、１種または複数の試料からの比較／スコアを得る、療法を投与する、療法の投与を開始する、療法の投与を中止する、療法の投与を継続する、療法の投与を一時的に中断する、投与される治療薬の量を増大させる、投与される治療薬の量を低減させる、一定量の治療薬の投与を継続する、治療薬の投与頻度を増大させる、治療薬の投与頻度を減少させる、治療薬に対する同じ投与頻度を維持する、少なくとも別の療法または治療薬により療法または治療薬を置き換える、療法または治療薬を少なくとも別の療法または追加の治療薬と組み合わせる。
いくつかの態様では、保健医療提供者は、例えば、試料の収集、試料の処理、試料の提出、試料の受領、試料の転送、試料の分析または測定、試料の定量化、試料を分析／測定／定量化後に得た結果の提供、試料を分析／測定／定量化後に得た結果の転送、１種または複数の試料を分析／測定／定量化後に得た結果の比較／スコア化、１種または複数の試料からの比較／スコアの転送、療法または治療薬の投与、療法または治療薬の投与の開始、療法または治療薬の投与の中止、療法または治療薬の投与の継続、療法または治療薬の投与の一時中断、投与される治療薬の量の増大、投与される治療薬の量の低減、一定量の治療薬の投与の継続、治療薬の投与頻度の増大、治療薬の投与頻度の低減、治療薬に対する同じ投与頻度の維持、少なくとも別の療法または治療薬により療法または治療薬の置き換え、または療法または治療薬を少なくとも別の療法または追加の治療薬との組み合わせを認定または否定できる。
加えて、保険医療提供者は、例えば、療法の処方を認定または否定、療法の適用範囲を認定または否定、療法コストの払い戻しを認定または否定、療法に対する適格性を決定または否定できる、等。
いくつかの態様では、臨床検査室は、例えば、癌腫瘍試料を収集または取得、試料を処理、試料の提出、試料の受領、試料の転送、試料の分析または測定、試料の定量化、試料を分析／測定／定量化後に得られた結果を提供、試料を分析／測定／定量化後に得られた結果を受領、１種または複数の試料を分析／測定／定量化後に得られた結果を比較／スコア化、１種または複数の試料からの比較／スコアを提供、１種または複数の試料からの比較／スコアの取得、または他の関連活動を実施でき、試料は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌由来である。
胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）患者または癌腫瘍の特定のＴＭＥ表現型クラスまたは本明細書で開示のクラスへの割り当ては、患者の治療または治療のための患者の選択に加えて、他の治療または診断用途に対して適用できる。
例えば、治療の新しい方法を考案するために（例えば、患者を特定の療法のための、または臨床試験に参加のための候補として選択することにより）、治療薬の有効性を監視する方法に、または治療を調節する方法（例えば、処方、投与レジメン、または投与経路）に、適用できる。
本明細書で開示される方法は、少なくとも一部は、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の適用による、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）由来の対象腫瘍中の特定のＴＭＥ表現型の存在または非存在の判定に基づいて、予防および／または治療の処方、開始、および／または変更などの追加のステップをさらに含み得る。
本開示はまた、本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせで、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の適用により特定された特定のＴＭＥ表現型の腫瘍を有する結腸直腸癌患者を治療するかどうかを判定する方法を提供する。また提供されるのは、特定のタイプの結腸直腸癌（例えば、左結腸直腸癌、右結腸直腸癌、ｄＭＭＲ結腸直腸癌、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸癌、または転移性の結腸直腸癌）と診断される患者を、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の適用により特定のＴＭＥ表現型の存在および／または非存在に基づいて、本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせで治療するための候補として選択する方法である。
本開示はまた、本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせで癌患者、例えば、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の適用により特定された特定のＴＭＥ表現型を有する胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を治療するかどうかを判定する方法を提供する。
また提供されるのは、特定のタイプの結腸直腸癌（例えば、左結腸直腸癌、右結腸直腸癌、ｄＭＭＲ結腸直腸癌、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸癌、または転移性の結腸直腸癌）と診断される患者を、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の適用により特定のＴＭＥ表現型の存在および／または非存在に基づいて、本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせで治療するための候補として選択する方法である。
また提供されるのは、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される特定のタイプの癌と診断された患者を、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の適用により特定された特定のＴＭＥ表現型の存在および／または非存在に基づいて、本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせで治療するための候補として選択する方法である。
一態様では、本明細書で開示される方法は、少なくとも一部は、分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の、腫瘍由来の試料から得られた本明細書で開示の遺伝子パネルに対するｍＲＮＡ発現レベルへの適用に基づいて、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の対象中の癌腫瘍の特定のＴＭＥ表現型クラスへの割り当てに基づいて、鑑別診断であってもよい診断を行うステップを含む。この診断は、患者診療記録に記録できる。例えば、種々の態様では、癌のＴＭＥ表現型クラスの分類、以降で特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせによる治療が可能であるとしての患者の診断、または選択された治療は、診療記録に記録され得る。診療記録は、紙の形態であってよく、および／またはコンピューター可読媒体中に維持されてもよい。診療記録は、実験室、診療所、病院、健康維持機構、保険会社、および／または個人健康記録ウェブサイトにより維持できる。
いくつかの態様では、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の適用に基づく、診断、ＴＭＥ分類、選択療法、などは、カード、着用品、および／または無線自動識別（ＲＦＩＤ）タグなどの医療警報品上またはその中に記録できる。本明細書で使用される場合、「着用品」という用語は、対象身体に着用できる任意の物品で、限定されないが、タグ、ブレスレット、ネックレスまたは腕章が含まれる。
いくつかの態様では、試料は、医療専門家の指示に従って、試料中のバイオマーカーレベル（例えば、本明細書で開示の遺伝子パネルに対応するｍＲＮＡレベル）を測定するために、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の癌患者を治療または診断する（例えば、本明細書で記載の特定のアッセイを用いて）医療専門家により取得できる。
いくつかの態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）が本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせによる治療から恩恵を受けることができるかどうかに関し、本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子を適用することにより、患者の癌が特定のＴＭＥ表現型クラスに属するとして分類されるかどうかに基づいて、癌患者保健医療提供者に助言できる。
いくつかの態様では、本明細書で開示、例えば、ＴＭＥパネル１分類子の分類子を適用することにより導かれるＴＭＥ表現型分類の結果は、癌患者の保険が本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせをカバーするかどうかの判定のために、医療給付提供者に提出できる。いくつかの態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）が本明細書で開示の特定のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせによる治療から恩恵を受けることができるかどうかに関し、例えば、本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子を用いて、癌のＴＭＥ表現型分類に基づいて、癌患者保健医療提供者に助言できる。
上記および明細書を通して開示のチェックポイント阻害剤による治療は、ニボルマブ（ＰＤ－１）、ペムブロリズマブ（ＰＤ－１）、デュルバルマブ（ＰＤ－Ｌ１）、アテゾリズマブ（ＰＤ－Ｌ１）、ＡＢＢＶ－１８１（ＰＤ－１）、ＡＭＧ４０４（ＰＤ－１）、ＢＩ７５４０９１（ＰＤ－１）、ドスタルリマブ（ＰＤ－１）、ＴＳＲ－０７５（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３ 二重特異的）、セトレリマブ（ＰＤ－１）、スパルタリズマブ（ＰＤ－１）、カムレリズマブ（ＰＤ－１）、ＡＴＡ２２７１（ＰＤ－１）、ＣＤＸ－５２７（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２７ 二重特異的）、コシベリマブ（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＸ－０７２（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ プロボディ）、ＦＳ２２２（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ１３７ 二重特異的）、ＦＳ１１８（ＰＤ－Ｌ１／ＬＡＧ－３ 二重特異的）、ＧＥＮ１０４６（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ１３７ ｂｉ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）、ＪＴＸ－４０１４（ＰＤ－１）、ＫＹ１０４３（ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＣ－００１（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＧ－１５０１（ＰＤ－Ｌ１）、ＸｍＡｂ２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４ 二重特異的）、ＸｍＡｂ２３１０４（ＰＤ－１／ＩＣＯＳ 二重特異的）、ゲノリムズマブ（ＰＤ－１）、ＡＰＬ－５０２（ＰＤ－Ｌ１）、カドニリマブ（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４ 二重特異的）、ＡＫ１１２（ＰＤ－１／ＶＥＧＦ 二重特異的）、ペンプリマブ（ＰＤ－１）、ＫＮ０４６（ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ 二重特異的）、ＳＨＲ－１３１６（ＰＤ－Ｌ１）、ＢＩ－１２０６（ＰＤ－１／ＦｃｙＲＩＩＢ）、ＢＩ－１８０８（ＰＤ－１／ＴＮＦＲ２）、ＰＭ８００１（ＰＤ－Ｌ１ 二重特異的）、ＣＤＸ－５２７（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２７ 二重特異的）、ＩＢＩ３１５（ＰＤ－１／ＨＥＲ２ 二重特異的）、ＨＢＭ９１６７（ＰＤ－Ｌ１）、ＨＬＸ１０（ＰＤ－１）、ＬＡＥ００５（ＰＤ－Ｌ１）、ＬＺＭ００９（ＰＤ－１）、ＹＢＬ－０１３（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ３ 二重特異的）、アベルマブ（ＰＤ－Ｌ１）、セミプリマブ（ＰＤ－１）、シンティリマブ（ＰＤ－１）、チスレリズマブ（ＰＤ－１）、トリパリマブ（ＰＤ－１）、バルスチリマブ（ＰＤ－１）、ジンベレリマブ（ＰＤ－１）、スゲマリマブ（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＳ１００３（ＰＤ－１）、ＧＳ－４２２４（ＰＤ－Ｌ１）、レチファンリマブ（ＰＤ－１）、テボテリマブ（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３ ＤＡＲＴ）、ＭＧＤ０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４ ＤＡＲＴ）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ 二官能性）、ササンリマブ（ＰＤ－１）、エンバフォリマブ（ＰＤ－Ｌ１）、ＡＢＳＫ０４３、ＡＣＥ１７０８（ＰＤ－Ｌ１）、ＡＮ４００５（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対する小分子）、ＡＬＰＮ－２０２（ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ ｗ／ＣＤ２８ ）、ＡＶＡ００４（ＰＤ－Ｌ１）、ＢＮ－１０１Ａ（ＰＤ－Ｌ１）、プロルゴリマブ（ＰＤ－１）、ＢＣＤ－２１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４ 二重特異的）、ＣＣＸ－５５９（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＴＸ－８３７１（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ 二重特異的）、ＣＢ２１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３ 二重特異的）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＡ－３２７（ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ－３）、オーリジーン（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）のＰＤ－Ｌ１／ＴＩＧＩＴ、ＧＮＲ－０５１（ＰＤ－１）、ＧＳ１９（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－βＲ２ 二重標的化）、ＨＸ００８、ＩＧＭ－７３５４（ＰＤ－Ｌ１／ＩＬ－１５ 二重特異的）、ＩＭＧＳ－００１（ＰＤ－１）、ＭＶＲ－Ｔ３０１１（ＩＬ－１２）、ＩＮＣＢ－０８６５５０（ＰＤ－Ｌ１）、ＩＮＣＢ１０６３８５（ＰＤ－１／Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ／ＣＤ７３）、ＩＮＢＲＸ－１０５（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ１３７ 四価二重特異的）、ＩＢＩ３２２（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ４６ 組換え型）、ＩＯ１０３（ＰＤ－Ｌ１）、ＪＳ２０１（ＰＤ－１／ＴＧＦ－β 二官能性）、ＫＤ０３３（ＰＤ－Ｌ１／ＩＬ－１５ 二官能性）、ＧＴ９０００８（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－β 二重特異的）、ソカゾリマブ（ＰＤ－Ｌ１）、ＭＣＬＡ－１４５（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ１３７）、ＭＴ－６４０２（ＰＤ－Ｌ１）、ＮＤ０２１（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ１３７／ＨＳＡ 三重特異的）、ＯＳＥ－２７９（ＰＤ－１／ＩＬ－７ 二重特異的）、ＰＨ－７６２－ＡＣＴ（ＰＤ－１）、ＰＨ－７６２－ＴＭＥ（ＰＤ－１）、ＰＲＳ－３４４（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ１３７ 二重特異的）、ＱＬ１６０４、ＲＧ６１３９（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３ 二重特異的）、ＲＧ６２７９（ＰＤ－１ ＩＬ－２バリアント）、ＲＧ７７６９（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３ 二重特異的）、ＳＬ－２７９２５２（ＰＤ－Ｌ１／ＯＸ４０）、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ＳＴＩ－Ａ１０１４（ＰＤ－Ｌ１）、ＰＳＢ２０５（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４ 二官能性）、ＳＴＭ４１８（ＰＤ－１）、Ｓｙｍ０２１（ＰＤ－１）、ＭＡＳＣＴ－Ｉ（ＰＤ－１）、ＴＣ－５１０（ＰＤ－１）、ＭＳＢ２３１１（ＰＤ－Ｌ１）、ＶＧ－１６１（ＰＤ－Ｌ１／ＩＬ－１２／ＩＬ－１５）、Ｙ１１１（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ３ 二重特異的）、ＸｍＡｂ２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４ 二重特異的）、ＸｍＡｂ２３１０４（ＰＤ－１／ＩＣＯＳ 二重特異的）、ＹＢＬ－０１３（ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ３ 二重特異的）、およびこれらの組み合わせ、からなる群より選択される任意のチェックポイント阻害剤を含み得る。チェックポイント阻害剤の標的は、既知の場合、チェックポイント阻害剤の名称の後に括弧で示される。
ＩＩ．ＡＮＮ分類子：ＴＭＥパネル１分類子
いくつかの態様では、本開示は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）由来の腫瘍から得られた遺伝子発現試料をいくつかのＴＭＥ表現型クラスに層別化（または分類）できる人工神経回路網（ＡＮＮ）分類子を生成する方法を提供する。４つのＴＭＥ表現型クラス（すなわち、間質サブタイプまたは表現型）の根底にある腫瘍生物学：上述したＩＡ（免疫活性）、ＩＤ（免疫砂漠）、Ａ（血管新生）およびＩＳ（免疫抑制）は、ＡＮＮの適用により明らかにできる。いくつかの態様では、本明細書で開示の方法の適用は、腫瘍試料または患者を２つ以上の本明細書で開示のＴＭＥ表現型クラスに分類でき、例えば、患者または試料は、２つ以上のＴＭＥ表現型クラスに対するバイオマーカー対し陽性であり得る。
ＡＮＮは、本明細書で開示の遺伝子またはそれらのサブセットの遺伝子発現値を入力として取り込み（即ち、特徴）、発現パターンに基づいて主に血管新生発現、主に活性化免疫遺伝子発現、両者の混合物、またはこれらの発現パターンのいずれでもない、患者試料（即ち、患者）を特定する。これら４つの表現型タイプは、特定の種類の治療に対する応答を予測する。
本明細書で開示のＡＮＮ分類子は、遺伝子パネルに対応する遺伝子発現データ、例えば、ｍＲＮＡ発現データが得られている一連の試料に対応するデータで訓練できる。例えば、訓練セットは、表１および表２、およびこれらの任意の組み合わせで示される遺伝子由来の発現データを含む。いくつかの態様では、遺伝子パネルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８４、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００個の遺伝子を含む。いくつかの態様では、遺伝子パネルは、１００個を超える遺伝子を含む。いくつかの態様では、遺伝子パネルは、表１および表２から選択される約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、または約９０～約１００個の遺伝子を含む。いくつかの態様では、遺伝子パネルは、表３由来の遺伝子セットおよび表４由来の遺伝子セットを含む。いくつかの態様では、遺伝子パネルは、表５から選択される遺伝子パネルである。いくつかの態様では、遺伝子パネルは、図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子パネル（遺伝子セット）である。
本開示の分類子は、分類子により使用される入力データ源としての特定の遺伝子パネルの選択に依存する。いくつかの態様では、本開示の遺伝子パネル中のそれぞれ１個の遺伝子は、「バイオマーカー」と呼ばれる。用語「遺伝子セット」および「遺伝子パネル」は、同じ意味で用いられる。いくつかの態様では、バイオマーカーは、核酸バイオマーカーである。本明細書で使用される場合、用語「核酸バイオマーカー」は、それらが由来する対象または試料、例えば、組織、間質、細胞ライセート、および／またはそれらの成分を含む、例えば、腫瘍由来の試料中で検出できる（例えば、定量化できる）核酸（例えば、本明細書で開示の遺伝子パネル中の遺伝子）を意味する。いくつかの態様では、用語の核酸バイオマーカーは、それらが由来する対象または試料、例えば、組織、間質、細胞ライセート、および／またはそれらの成分を含む、例えば、腫瘍由来の試料中で検出できる（例えば、定量化できる）核酸（例えば、本明細書で開示の遺伝子パネル中の遺伝子）中の目的の特定の配列（例えば、核酸バリアントまたは一塩基多型）の存在または非存在を意味する。
核酸バイオマーカーの「レベル」は、いくつかの態様では、バイオマーカーの「発現レベル」、例えば、試料中の核酸バイオマーカーの核酸配列によりコードされるＲＮＡまたはＤＮＡのレベルを意味する。例えば、いくつかの態様では、表１または表２で開示される特定の遺伝子の発現レベルは、対象から得られた試料中に存在するこのような遺伝子をコードするｍＲＮＡの量を意味する。
いくつかの態様では、核酸バイオマーカー、例えば、ＲＮＡバイオマーカーの「レベル」は、下流の出力（例えば、標的分子の活性レベルまたは調節されている、例えば、核酸バイオマーカーまたは発現産物、例えば、それらのＲＮＡまたはＤＮＡにより、活性化または抑制されているエフェクター分子の発現レベル）を測定することにより決定できる。
いくつかの態様では、核酸バイオマーカーは、ＲＮＡバイオマーカーである。本明細書で使用される場合、「ＲＮＡバイオマーカー」は、目的の核酸バイオマーカーの核酸配列を含むＲＮＡ、例えば、表１または表２で開示の遺伝子をコードするＲＮＡを意味する。
ＲＮＡバイオマーカーの「発現レベル」は、それが由来する対象または試料中に存在する目的の核酸配列を含む検出された量、例えば、核酸配列を含むＤＮＡ分子（例えば、対象または対象の癌のゲノム）から発現されたＲＮＡ分子の量を意味する。
いくつかの態様では、ＲＮＡバイオマーカーの発現レベルは、腫瘍間質試料中のＲＮＡバイオマーカーの量である。いくつかの態様では、ＲＮＡバイオマーカーは、ＰＣＲ（例えば、リアルタイムＰＣＲ）、シークエンシング（例えば、ディープシークエンシングまたは次世代シークエンシング、例えば、ＲＮＡ－Ｓｅｑ）、もしくはマイクロアレイ発現プロファイリングまたはＲＮアーゼ保護を利用して、増幅、または増幅とＲＮＡ－Ｓｅｑなどの新規定量化方法または他の方法と組み合わせる他の技術を用いて定量化される。
本明細書で開示される方法は、試料、例えば、対象由来の生体試料から選択される遺伝子パネルの発現レベルを測定するステップを含む。米国特許出願第１７／０８９，２３４号を参照。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。バイオマーカーレベル（例えば、本開示の遺伝子パネルの発現レベル）は、本明細書で開示の１種または複数のバイオマーカー（例えば、ＲＮＡバイオマーカー）を含む、または含むと考えられる、対象または患者、由来の任意の組織試料または生検材料、例えば、対象の癌組織、腫瘍、および／または間質を含む、任意の生体試料で測定できる。組織試料源は、例えば、新鮮、凍結および／または保存された臓器、組織試料、生検材料、または吸引物由来の固体組織であり得る。いくつかの態様では、試料は、例えば、無細胞核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を含む無細胞試料である。試料は、いくつかの態様では、天然では組織とは本来混合されない、防腐剤、抗凝固剤、緩衝液、固定液、栄養素、抗生物質、などの化合物を含み得る。
いくつかの態様では、新鮮試料は、アーカイブ試料に好ましい。本明細書で使用される場合、用語「新鮮試料」、「非アーカイブ試料」およびその文法的変形は、所定の期間、例えば、対象から抽出後１週間になる前に処理（例えば、ｍＲＮＡ発現を測定するために）された試料（例えば、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌からの腫瘍試料）を意味する。いくつかの態様では、新鮮試料は、凍結されていない。いくつかの態様では、新鮮試料は、固定されていない。いくつかの態様では、新鮮試料は、処理の前に、約２週間未満、約１週間未満、または６、５、４、３、または２日未満の間貯蔵されている。
本明細書で使用される場合、用語「アーカイブ試料」およびその文法的変形は、所定の期間、例えば、対象から抽出の１週間後に処理（例えば、ＲＮＡを測定するために）された試料（例えば、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、または肺癌からの腫瘍試料）を意味する。いくつかの態様では、アーカイブ試料は、凍結されていない。いくつかの態様では、アーカイブ試料は、固定されていない。いくつかの態様では、アーカイブ試料は、既知の診断および／または治療歴を有するいくつかの態様では、アーカイブ試料は、処理の前に、少なくとも１週間、少なくとも１か月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年間貯蔵されている。
いくつかの事例では、バイオマーカーレベルは、固定された腫瘍組織由来である。いくつかの態様では、試料は、凍結試料として、またはホルマリン－、ホルムアルデヒド－、またはパラホルムアルデヒド－固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料は、マトリックス、例えば、ＦＦＰＥブロックまたは凍結試料中に包埋できる。いくつかの態様では、試料は、例えば、組織生検検体または手術検体を含み得る。いくつかの態様では、試料は、患者から得られた細胞であるか、またはこれを含む。
いくつかの態様では、試料は、例えば、手術材料、または生検材料（例えば、最近の生検材料、最後の進行以来の最近の生検材料、または最後に失敗した療法以来の最近の生検材料）から取得できる。いくつかの態様では、生検材料は、以前の一連の療法由来のアーカイブ組織であり得る。いくつかの態様では、生検材料は、治療未経験の組織であり得る。いくつかの態様では、生体液は、試料として使用されない。
本明細書で記載の遺伝子パネル中の遺伝子の発現レベルは、当該技術分野の任意の方法を用いて決定できる。いくつかの態様では、ＲＮＡ発現レベルは、シークエンシング法、例えば、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を用いて決定される。いくつかの態様では、ＮＧＳは、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、ＥｄｇｅＳｅｑ、ＰＣＲ、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ、もしくはこれらの組み合わせ、またはＲＮＡを測定する任意の技術である。いくつかの態様では、ＲＮＡ測定法は、ヌクレアーゼ保護を含む。本明細書で記載の遺伝子パネル中の遺伝子の発現レベルを決定する具体的方法は、米国特許出願第１７／０８９，２３４号中で詳述されている。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で開示のＡＮＮ分類子では、試料（例えば、臨床試験由来試料）集団から取得した遺伝子パネル中の遺伝子の発現レベルおよび本明細書で開示の集団分類子に従って得られたそれらのＴＭＥ表現型クラス（またはこれらの組み合わせ、即ち、試料は、単一のＴＭＥ表現型クラスに対してバイオマーカー陽性として分類できるのみではなく、２つ以上のＴＭＥ表現型クラスに対してバイオマーカー陽性としても分類できる）への割り当ては、ＡＮＮに対する訓練セットとして使用できる。機械学習過程は、モデル、例えば、ＡＮＮモデルをもたらし得る。その後、試験対象由来の試料から得た遺伝子パネルの遺伝子の発現レベルは、モデルに対する入力として使用され、このモデルは、対象の腫瘍を特定のＴＭＥ表現型クラス（またはこれらの組み合わせ、即ち、試料は、単一のＴＭＥ表現型クラスに対してバイオマーカー陽性として分類できるのみではなく、２つ以上のＴＭＥ表現型クラスに対してバイオマーカー陽性としても分類できる）に分類し得る。
タンパク質の標準名称、別名、など、および本開示を通して使用される識別子により指定された遺伝子は、例えば、ジェネカード（Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）またはユニプロット（Ｕｎｉｐｒｏｔ）（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）を介して特定できる。
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Figure 2024511166000002

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いくつかの態様では、本明細書で開示の訓練セットまたはＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネルは、ＡＢＣＣ９、ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＦＡＰ１Ｌ２、ＡＧＲ２、ＢＡＣＥ１、ＢＧＮ、ＢＭＰ５、Ｃ１１ＯＲＦ９、ＣＡＰＧ、ＣＡＶＩＮ２、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＤ１９、ＣＤ２７４、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ４、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ８Ａ２、ＣＰＸＭ２、ＣＴＬＡ４、ＣＴＳＢ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ９、ＤＵＳＰ４、ＥＢＦ１、ＥＣＭ２、ＥＤＮＲＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＥＬＮ、ＥＰＨＡ３、ＥＴＶ５、ＦＢＬＮ５、ＦＯＬＲ２、ＧＡＤ１、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ４、ＧＵＣＹ１Ａ１、ＧＺＭＢ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＥＹ２、ＨＦＥ、ＨＭＯＸ１、ＨＰ、ＨＳＰＢ２、ＩＤＯ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＬＬ５、ＩＬ１Ｂ、ＩＱＧＡＰ３、ＩＴＧＡ９、ＩＴＰＲ１、ＪＡＭ２、ＪＡＭ３、ＫＣＮＪ８、ＬＡＧ３、ＬＡＭＢ２、ＬＨＦＰＬ６、ＬＴＢＰ４、ＭＥＯＸ１、ＭＥＳＴ、ＭＧＰ、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＳＴ１、ＭＴ２Ａ、ＭＴＡ２、ＮＡＡＬＡＤ２、ＮＦＡＴＣ１、ＮＯＶ、ＯＬＦＭＬ２Ａ、ＰＣＤＨ１７、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＥＧ３、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＡＵ、ＰＬＳＣＲ２、ＰＬＸＤＣ２、ＲＡＣ２、ＲＥＧ４、ＲＧＳ４、ＲＧＳ５、ＲＮＦ１４４Ａ、ＲＮＨ１、ＲＲＡＳ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＥＬＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＧＩＰ１、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＰＯＮ１、ＳＲＳＦ６、ＳＴＡＢ２、ＳＴＥＡＰ４、ＳＴＲＮ３、ＴＢＸ２、ＴＥＫ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭＰ１、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ２０４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＳＦ１８、ＴＲＩＭ７、ＴＴＣ２８、ＵＳＦ１、ＵＴＲＮ、ＶＳＩＲ、およびＺＩＣ２を含む。いくつかの態様では、本明細書で開示の訓練セットまたはＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネルは、ＡＢＣＣ９、ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＦＡＰ１Ｌ２、ＡＧＲ２、ＢＡＣＥ１、ＢＧＮ、ＢＭＰ５、Ｃ１１ＯＲＦ９、ＣＡＰＧ、ＣＡＶＩＮ２、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＤ１９、ＣＤ２７４、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ４、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ８Ａ２、ＣＰＸＭ２、ＣＴＬＡ４、ＣＴＳＢ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ９、ＤＵＳＰ４、ＥＢＦ１、ＥＣＭ２、ＥＤＮＲＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＥＬＮ、ＥＰＨＡ３、ＥＴＶ５、ＦＢＬＮ５、ＦＯＬＲ２、ＧＡＤ１、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ４、ＧＵＣＹ１Ａ１、ＧＺＭＢ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＥＹ２、ＨＦＥ、ＨＭＯＸ１、ＨＰ、ＨＳＰＢ２、ＩＤＯ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＬＬ５、ＩＬ１Ｂ、ＩＱＧＡＰ３、ＩＴＧＡ９、ＩＴＰＲ１、ＪＡＭ２、ＪＡＭ３、ＫＣＮＪ８、ＬＡＧ３、ＬＡＭＢ２、ＬＨＦＰＬ６、ＬＴＢＰ４、ＭＥＯＸ１、ＭＥＳＴ、ＭＧＰ、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＳＴ１、ＭＴ２Ａ、ＭＴＡ２、ＮＡＡＬＡＤ２、ＮＦＡＴＣ１、ＮＯＶ、ＯＬＦＭＬ２Ａ、ＰＣＤＨ１７、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＥＧ３、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＡＵ、ＰＬＳＣＲ２、ＰＬＸＤＣ２、ＲＡＣ２、ＲＥＧ４、ＲＧＳ４、ＲＧＳ５、ＲＮＦ１４４Ａ、ＲＮＨ１、ＲＲＡＳ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＥＬＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＧＩＰ１、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＰＯＮ１、ＳＲＳＦ６、ＳＴＡＢ２、ＳＴＥＡＰ４、ＳＴＲＮ３、ＴＢＸ２、ＴＥＫ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭＰ１、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ２０４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＳＦ１８、ＴＲＩＭ７、ＴＴＣ２８、ＵＳＦ１、ＵＴＲＮ、ＶＳＩＲ、およびＺＩＣ２からなる。
いくつかの態様では、本明細書で開示の訓練セットまたはＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネルは、ＡＢＣＣ９、ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＦＡＰ１Ｌ２、ＡＧＲ２、ＢＡＣＥ１、ＢＧＮ、ＢＭＰ５、Ｃ１１ＯＲＦ９、ＣＡＰＧ、ＣＡＶＩＮ２、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＤ１９、ＣＤ２７４、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ４、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ８Ａ２、ＣＰＸＭ２、ＣＴＬＡ４、ＣＴＳＢ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ９、ＤＵＳＰ４、ＥＢＦ１、ＥＣＭ２、ＥＤＮＲＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＥＬＮ、ＥＰＨＡ３、ＥＴＶ５、ＦＢＬＮ５、ＦＯＬＲ２、ＧＡＤ１、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ４、ＧＵＣＹ１Ａ１、ＧＺＭＢ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＥＹ２、ＨＦＥ、ＨＭＯＸ１、ＨＰ、ＨＳＰＢ２、ＩＤＯ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＬＬ５、ＩＬ１Ｂ、ＩＱＧＡＰ３、ＩＴＧＡ９、ＩＴＰＲ１、ＪＡＭ２、ＪＡＭ３、ＫＣＮＪ８、ＬＡＧ３、ＬＡＭＢ２、ＬＨＦＰＬ６、ＬＴＢＰ４、ＭＥＯＸ１、ＭＥＳＴ、ＭＧＰ、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＳＴ１、ＭＴ２Ａ、ＭＴＡ２、ＮＡＡＬＡＤ２、ＮＦＡＴＣ１、ＮＯＶ、ＯＬＦＭＬ２Ａ、ＰＣＤＨ１７、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＥＧ３、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＡＵ、ＰＬＳＣＲ２、ＰＬＸＤＣ２、ＲＡＣ２、ＲＥＧ４、ＲＧＳ４、ＲＧＳ５、ＲＮＦ１４４Ａ、ＲＮＨ１、ＲＲＡＳ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＥＬＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＧＩＰ１、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＰＯＮ１、ＳＲＳＦ６、ＳＴＡＢ２、ＳＴＥＡＰ４、ＳＴＲＮ３、ＴＢＸ２、ＴＥＫ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭＰ１、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ２０４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＳＦ１８、ＴＲＩＭ７、ＴＴＣ２８、ＵＳＦ１、ＵＴＲＮ、ＶＳＩＲ、およびＺＩＣ２からなる群より選択される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、または１２４個の遺伝子を含む。
いくつかの態様では、本明細書で開示の訓練セットまたはＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネルは、ＡＢＣＣ９、ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＦＡＰ１Ｌ２、ＡＧＲ２、ＢＡＣＥ１、ＢＧＮ、ＢＭＰ５、Ｃ１１ＯＲＦ９、ＣＡＰＧ、ＣＡＶＩＮ２、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＤ１９、ＣＤ２７４、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ４、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ８Ａ２、ＣＰＸＭ２、ＣＴＬＡ４、ＣＴＳＢ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ９、ＤＵＳＰ４、ＥＢＦ１、ＥＣＭ２、ＥＤＮＲＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＥＬＮ、ＥＰＨＡ３、ＥＴＶ５、ＦＢＬＮ５、ＦＯＬＲ２、ＧＡＤ１、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ４、ＧＵＣＹ１Ａ１、ＧＺＭＢ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＥＹ２、ＨＦＥ、ＨＭＯＸ１、ＨＰ、ＨＳＰＢ２、ＩＤＯ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＬＬ５、ＩＬ１Ｂ、ＩＱＧＡＰ３、ＩＴＧＡ９、ＩＴＰＲ１、ＪＡＭ２、ＪＡＭ３、ＫＣＮＪ８、ＬＡＧ３、ＬＡＭＢ２、ＬＨＦＰＬ６、ＬＴＢＰ４、ＭＥＯＸ１、ＭＥＳＴ、ＭＧＰ、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＳＴ１、ＭＴ２Ａ、ＭＴＡ２、ＮＡＡＬＡＤ２、ＮＦＡＴＣ１、ＮＯＶ、ＯＬＦＭＬ２Ａ、ＰＣＤＨ１７、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＥＧ３、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＡＵ、ＰＬＳＣＲ２、ＰＬＸＤＣ２、ＲＡＣ２、ＲＥＧ４、ＲＧＳ４、ＲＧＳ５、ＲＮＦ１４４Ａ、ＲＮＨ１、ＲＲＡＳ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＥＬＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＧＩＰ１、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＰＯＮ１、ＳＲＳＦ６、ＳＴＡＢ２、ＳＴＥＡＰ４、ＳＴＲＮ３、ＴＢＸ２、ＴＥＫ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭＰ１、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ２０４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＳＦ１８、ＴＲＩＭ７、ＴＴＣ２８、ＵＳＦ１、ＵＴＲＮ、ＶＳＩＲ、およびＺＩＣ２からなる群より選択される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、または１２４個の遺伝子からなる。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子は、下表で提供される遺伝子セットを用いて訓練された。
Figure 2024511166000007
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Figure 2024511166000009
Figure 2024511166000010
いくつかの態様では、訓練データセットは、各試料に対しさらなる変動要因、例えば、米国特許出願第１７／０８９，２３４号で開示の集団ベース分類子による試料分類を含む。他の態様では、訓練データは、対象に投与された治療のタイプ、投与量、投与レジメン、投与経路、併用治療薬の存在あるいは非存在、療法に対する応答（例えば、完全奏功、部分応答または応答の欠如）、年齢、体重、性別、民族性、腫瘍サイズ、腫瘍ステージ、バイオマーカーの存在または非存在、などの試料に関するデータを含む。
いくつかの態様では、遺伝子パネル（例えば、本明細書で開示のＡＮＮ分類子における血管新生シグネチャースコアまたは免疫シグネチャースコアを決定する遺伝子パネル、例えば、ＴＭＥパネル１、または訓練セットもしくは本明細書のＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネル）は、図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子セット中に存在する遺伝子を含む。いくつかの態様では、遺伝子パネル（例えば、本明細書で開示のＡＮＮ分類子における血管新生シグネチャースコアまたは免疫シグネチャースコアを決定する遺伝子パネル、例えば、ＴＭＥパネル１、または訓練セットもしくは本明細書のＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネル）は、図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子セット中に存在する遺伝子からなる。いくつかの態様では、遺伝子パネル（例えば、本明細書で開示のＡＮＮ分類子における血管新生シグネチャースコアまたは免疫シグネチャースコアを決定する遺伝子パネル、例えば、ＴＭＥパネル１、または訓練セットもしくは本明細書のＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネル）は、図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子セット中に存在する遺伝子を含まない。いくつかの態様では、遺伝子パネル（例えば、本明細書で開示のＡＮＮ分類子における血管新生シグネチャースコアまたは免疫シグネチャースコアを決定する遺伝子パネル、例えば、ＴＭＥパネル１、または訓練セットもしくは本明細書のＡＮＮ分類子へのモデル入力の一部として使用されるべき遺伝子パネル）は、図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子セット中に存在する遺伝子から構成されない。
いくつかの態様では、当業者に理解され得るように、ｐ値、倍率変化、および変動係数を含む因子の組み合わせを基準にしてデータセットを訓練するために遺伝子を選択することは有益である。いくつかの態様では、１つまたは複数の選択基準の使用、およびそれに続く順位付けは、モデルへの入力のための遺伝子パネル中の上位２．５％、５％、７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、３０％、４０％、５０％またはそれ超のランク付けされた遺伝子の選択を可能にする。従って、理解され得るように、表１および表２中の遺伝子中の全ての個別の特定された遺伝子または遺伝子のサブセットを選択し、予測モデルを生成に有用な遺伝子の組み合わせを特定するために、選択遺伝子の全ての可能な組み合わせを試験できる。組み合わせて試験する選択した個別の遺伝子の数を決定するために、および遺伝子の可能な組み合わせの数を選択するために、選択基準は、遺伝子データを得るために利用できるデータ資源および／またはモデルから生じた分類子を計算および評価するのに利用できるコンピューター資源に依存する。
いくつかの態様では、機械学習モデルの訓練の結果に基づくと、遺伝子は、ドライバー遺伝子であるように見える可能性がある。本明細書で使用される場合、「ドライバー遺伝子」という用語は、ドライバー遺伝子変異を含む遺伝子を意味する。いくつかの態様では、ドライバー遺伝子は、１種または複数の後天性変異、例えば、ドライバー遺伝子変異が原因となって、癌進行に関連し得る遺伝子である。いくつかの態様では、ドライバー遺伝子は、細胞の運命決定、細胞生存およびゲノム維持を含む１種または複数の細胞過程を調節できる。ドライバー遺伝子は、１種または複数のシグナル伝達経路、例えば、ＴＧＦβ経路、ＭＡＰＫ経路、ＳＴＡＴ経路、ＰＩ３Ｋ経路、ＲＡＳ経路、細胞周期経路、アポトーシス経路、ノッチ経路、ヘッジホッグ（ＨＨ）経路、ＡＰＣ経路、クロマチン修飾経路、転写調節経路、ＤＮＡ損傷制御経路、またはこれらの組み合わせに関連し得る（例えば、調節できる）。例示的ドライバー遺伝子には、癌遺伝子および腫瘍抑制因子が挙げられる。いくつかの態様では、ドライバー遺伝子は、それが発生する細胞に対し、選択的増殖優位性を提供する。いくつかの態様では、ドライバー遺伝子は、それが発生する細胞に対し、増殖能力を提供し、例えば、細胞増殖、例えば、クローン増殖を可能にする。いくつかの態様では、ドライバー遺伝子は癌遺伝子である。いくつかの態様では、ドライバー遺伝子は癌抑制遺伝子（ＴＳＧ）である。
遺伝子セット中のノイズの多い、低発現遺伝子の存在は、モデルの感度を低減させ得る。従って、いくつかの態様では、低発現遺伝子は、機械学習モデルから減量または選別（除去）できる。いくつかの態様では、低発現遺伝子フィルタリングは、遺伝子発現（例えば、ＲＮＡレベル）から計算された統計量に基づく。いくつかの態様では、低発現遺伝子フィルタリングは、例えば、遺伝子セット中の各遺伝子に対する生の読取り数の最小（ｍｉｎ）、最大（ｍａｘ）、平均（ｍｅａｎ）、分散（ｓｄ）、またはこれらの混合物に基づく。各遺伝子セットに対して、最適フィルタリング閾値を決定できる。いくつかの態様では、フィルタリング閾値は、遺伝子セット中の発現差異遺伝子の数を最大化するように最適化される。
ＡＮＮ分類子は、その後、分類子の各試験対象を正確に判定する能力の判定により評価される。いくつかの態様では、モデルを誘導するために使用される訓練集団の対象は、モデルを使用するために使用される集団を試験する対象とは異なる。当業者には理解されるように、これは、間質の表現型形質の特徴付け（例えば、ＴＭＥ表現型クラス）が未知である対象を適切に特徴付けるそれらの能力に関して分類子を訓練するために使用される遺伝子セットの能力を予測することを可能にする。
数学的モデル（ＡＮＮ）への入力であるデータは、評価される遺伝子、例えば、ｍＲＮＡの産物に特有の発現レベルである任意のデータであり得る。本開示により有用な数学的モデルは、教師ありおよび／または教師なし学習技術を用いたものを含む。本開示のいくつかの態様では、選択された数学的モデルは、可能なバイオマーカーの組み合わせのそれぞれを評価するために、「訓練集団」と併せて、教師あり学習を使用する。
本明細書で開示される方法により生成された分類子（例えば、ＡＮＮモデル）は、未知のまたは試験対象を試験するために使用できる。一態様では、本明細書で特定されたＡＮＮにより生成されるモデルは、対象または癌試料が特定のＴＭＥ表現型クラスに属するかどうかを検出できる。いくつかの態様では、ＡＮＮモデルは、対象が特定の療法に応答するかどうかを予測できる。他の態様では、ＡＮＮモデルは、特定の療法の投与のための対象を選択でき、または選択するために使用できる。
本開示の一態様では、各ＡＮＮ分類子は、当業者に既知の方法を用いて、訓練集団の各対象を適切に特徴付けるその能力が評価される。例えば、交差検証、１つ取って置き交差検証（ＬＯＯＣＶ）、ｎ重交差検証、または標準統計学的方法を使ったジャックナイフ分析、を用いてＡＮＮ分類子を評価できる。別の態様では、各ＡＮＮ分類子は、分類子を生成するために使用されていない訓練集団のそれらの対象を適切に特徴付けるその能力が評価される。
いくつかの態様では、１つのデータセットを用いてＡＮＮ分類子を訓練して、別の異なるデータセットに対してＡＮＮ分類子を評価できる。従って、試験データセットは訓練データセットとは異なるので、交差検証の必要性はない。
一態様では、訓練集団の各対象を適切に特徴付ける分類子のその能力で評価するために使用される方法は、分類子の感度（ＴＰＦ、真陽性率）および１－特異度（ＦＰＦ、擬陽性率）を評価する方法である。一態様では、分類子を試験するために使用される方法は、受信者動作特性（「ＲＯＣ」）であり、これは、生成されたモデル、例えば、ＡＮＮの適用から得られたモデルの結果の感度および特異性の両方を評価するためにいくつかのパラメーターを与える。
いくつかの態様では、訓練集団の各対象を適切に特徴付ける分類子のその能力で評価するために使用される測定基準は、分類精度（ＡＣＣ）、受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ ＲＯＣ）、感度（真陽性率、ＴＰＦ）、特異度（真陰性率、ＴＮＦ）、陽性的中率（ＰＰＶ）、陰性的中率（ＮＰＶ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。特定の一態様では、訓練集団の各対象を適切に特徴付ける分類子のその能力で評価するために使用される測定基準は、分類精度（ＡＣＣ）、受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ ＲＯＣ）、感度（真陽性率、ＴＦＰ）、特異度（真陰性率、ＴＮＦ）、陽性的中率（ＰＰＶ）、および陰性的中率（ＮＰＶ）である。
いくつかの態様では、訓練セットは、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約３５０、少なくとも約４００、少なくとも約４５０、少なくとも約５００、少なくとも約６００、少なくとも約７００、少なくとも約８００、少なくとも約９００、または少なくとも約１０００人（あるいは匹）の参照集団を含む。
いくつかの態様では、本開示の遺伝子パネル中バイオマーカーのそれぞれに対し測定された発現、例えば、ｍＲＮＡレベルは、ニューラルネットワークを訓練するために使用できる。ニューラルネットワークは、二段階回帰または分類モデルである。ニューラルネットワークは、二値または非二値であってよい。ニューラルネットワークは、出力ユニット層の重み層に接続された入力ユニット層（およびバイアス）を含む層状構造を有する。回帰のために、出力ユニットの層は通常、ただ１つの出力ユニットを含む。しかし、ニューラルネットワークは、複数の定量的応答をシームレスに取り扱うことができる。従って、ニューラルネットワークは、３つ以上の集団（即ち、３つ以上の表現型形質）、例えば、本明細書で開示の４つのＴＭＥ表現型クラスの間で区別するバイオマーカーの特定を可能にするように適用できる。
１つの具体的例では、ニューラルネットワークは、特定のＴＭＥ表現型に特異的であるこれらのバイオマーカーの組み合わせを特定するために、対象集団由来の試料セットに対する表１および表２中で開示のバイオマーカー遺伝子の産物、例えば、ｍＲＮＡからの発現データを用いて訓練できる。ニューラルネットワークは、Ｄｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｐａｔｔｅｒｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＨａｓｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＡＮＮ分類子、例えば、ＴＭＥパネル１は、例えば、表１および２からの９８または８７個の遺伝子を有する単一入力層、２個のニューロンの単一隠れ層、および単一出力層中に４つの出力を含む逆伝播ニューラルネットワークを含む（例えば、Ａｂｄｉ，１９９４，”Ａ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ ｐｒｉｍｅｒ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｓｙｓｔｅｍ．２，２４７－２８３を参照）。本明細書で開示のＴＭＥパネル１などのＡＮＮ分類子は、ＥａｓｙＮＮ－Ｐｌｕｓバージョン４．０ｇソフトウェアパッケージ（Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｎｎｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）、サイキット・ラーン（ｓｃｉｋｉｔ－ｌｅａｒｎ．ｏｒｇ）、または任意の他の機械学習パッケージまたは当該技術分野において既知のプログラムを用いて組み込むことができる。
いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子は、フィードフォワードニューラルネットワークである。フィードフォワードニューラルネットワークは、人工ネットワークであり、入力と出力ノード間の接続はサイクルを形成しない。ＡＮＮの場合、本明細書で使用される用語「ノード」および「ニューロン」は同じ意味で用いられる。従って、それは、再帰型ニューラルネットワークとは異なる。このネットワークでは、情報は、入力ノードから、隠れノード（もしあれば）を通って、１つの方向：前方へ、出力ノードまで移動する。このネットワークでは、サイクルまたはループは存在しない。入力ノードを除いて、各ノードは、非線形活性化関数を使用するニューロンであり、これは、生体ニューロンの活動電位、または発火の頻度をモデル化するために開発された。
いくつかの態様では、ＡＮＮ分類子は、単層パーセプトロンネットワークであり、これは、単層の出力ノードからなり、入力は、一連の重みを介して出力に直接に供給される。重みと入力の積の合計が各ノードで計算され、値がいくつかの閾値（通常０）を超える場合、ニューロンは発火し、活性化値（通常１）をとる。
いくつかの態様では、ＡＮＮは、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）である。このクラスのネットワークは、通常、フィードフォワード方式で相互接続された、多層の演算ユニットからなる。１つの層の各ニューロンは、引き続く層のニューロンに向けられた接続を有する。多くの用途では、これらのネットワークのユニットは、活性化関数、例えば、シグモイド関数を利用する。ＭＬＰは、少なくとも３つの層のノード：入力層、隠れ層および出力層を含む。
いくつかの態様では、活性化関数は、式ｙ（ｖｉ）＝ｔａｎｈ（ｖｉ）、即ち、－１～＋１の範囲の双曲線正接で記述されるシグモイド関数である。いくつかの態様では、活性化関数は、式ｙ（ｖｉ）＝（１＋ｅ－ｖｉ）－１、即ち、ｔａｎｈ関数に形状的に類似であるが０～＋１の範囲であるロジスティック関数である。これらの式では、ｙｉは、ｉ番目のノード（ニューロン）の出力であり、ｖｉは、入力接続の重み付けした合計である。
いくつかの態様では、活性化関数は、正規化線形ユニット（ＲｅＬＵ）またはその変形種、例えば、ノイジーＲｅＬＵ、漏洩ＲｅＬＵ、パラメトリックＲｅＬＵ、または指数関数的ＬＵである。いくつかの態様では、ＲｅＬＵは、式ｆ（ｘ）＝Ｘ＋＝ｍａｘ（０，ｘ）により定義され、式中、ｘは、ニューロンへの入力である。ＲｅＬＵ活性化関数は、双曲線正接またはロジスティックシグモイドに比べて、ディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）のより良好な訓練を可能にする。ＤＮＮは、入力と出力層との間に多層を有するＡＮＮである。ＤＮＮは通常、フィードフォワードネットワークであり、データは、折り返しなしに、入力層から出力層へ流れる。ＤＮＮは、追加された抽象化層のために、過剰適合する傾向があり、これは、訓練データ中でそれらに希少依存性をモデル化可能にする。いくつかの態様では、活性化関数は、ソフトプラス、またはＲｅＬＵの平滑近似であるスムーズ（ｓｍｏｏｔｈ）ＲｅＬＵ関数であり、式ｆ（ｘ）＝ｌｎ（１＋ｅｘ）により記述される。ソフトプラスの導関数は、ロジスティック関数である。
いくつかの態様では、ＡＮＮは、非線形的に活性化ノードの３つまたはそれを超える層（１つまたは複数の隠れ層を有する入力および出力層）を含むＭＬＰである。その多層および非線形活性化は、線形パーセプトロンからＭＬＰを区別する。それは、線形的に分離できないデータを区別できる。ＡＮＮは、完全に接続されるので、一層中の各ノードは、ある一定の重みｗｉｊで次の層の全てのノードと接続する。学習は、各データ片が処理された後で、予測結果に比べて出力中のエラーの量を基準にして、接続重みを変えることによりパーセプトロン中で起こる。これは、教師あり学習の一例であり、逆伝搬を介して実行される。
いくつかの態様では、ＡＮＮは、３層を有する。他の態様では、ＡＮＮは、３層超を有する。いくつかの態様では、ＡＮＮは、単一隠れ層を有する。他の態様では、ＡＮＮは、２つ以上の隠れ層を有する。
いくつかの態様では、入力層は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、または１５０個のニューロンを含む。
いくつかの態様では、入力層は、７０～１００個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、７０～８０個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、８０～９０個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、９０～１００個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、７０～７５個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、７５～８０個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、８０～８５個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、８５～９０個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、９０～９５個のニューロンを含む。いくつかの態様では、入力層は、９５～１００個のニューロンを含む。
いくつかの態様では、入力層は個、少なくとも約１個～少なくとも約５個、少なくとも約５個～少なくとも約１０個、少なくとも約１０個～少なくとも約１５個、少なくとも約１５個～少なくとも約２０個、少なくとも約２０個～少なくとも約２５個、少なくとも約２５個～少なくとも約３０個、少なくとも約３０個～少なくとも約３５個、少なくとも約３５個～少なくとも約４０個、少なくとも約４０個～少なくとも約４５個、少なくとも約４５個～少なくとも約５０個、少なくとも約５０個～少なくとも約５５個、少なくとも約５５個～少なくとも約６０個、少なくとも約６０個～少なくとも約６５個、少なくとも約６５個～少なくとも約７０個、少なくとも約７０個～少なくとも約７５個、少なくとも約７５個～少なくとも約８０個、少なくとも約８０個～少なくとも約８５個、少なくとも約８５個～少なくとも約９０個、少なくとも約９０個～少なくとも約９５個、少なくとも約９５個～少なくとも約１００個、少なくとも約１００個～少なくとも約１０５個、少なくとも約１０５個～少なくとも約１１０個、少なくとも約１１０個～少なくとも約１１５個、少なくとも約１１５個～少なくとも約１２０個、少なくとも約１２０個～少なくとも約１２５個、少なくとも約１２５個～少なくとも約１３０個、少なくとも約１３０個～少なくとも約１３５個、少なくとも約１３５個～少なくとも約１４０個、少なくとも約１４０個～少なくとも約１４５個、または少なくとも約１４５個～少なくとも約１５０個のニューロンを含む。
いくつかの態様では、入力層は、少なくとも約１個～少なくとも約１０個、少なくとも約１０個～少なくとも約２０個、少なくとも約２０個～少なくとも約３０個、少なくとも約３０個～少なくとも約４０個、少なくとも約４０個～少なくとも約５０個、少なくとも約５０個～少なくとも約６０個、少なくとも約６０個～少なくとも約７０個、少なくとも約７０個～少なくとも約８０個、少なくとも約８０個～少なくとも約９０個、少なくとも約９０個～少なくとも約１００個、少なくとも約１００個～少なくとも約１１０個、少なくとも約１１０個～少なくとも約１２０個、少なくとも約１２０個～少なくとも約１３０個、少なくとも約１３０個～少なくとも約１４０個、または少なくとも約１４０個～少なくとも約１５０個のニューロンを含む。
いくつかの態様では、入力層は、少なくとも約１個～少なくとも約２０個、少なくとも約２０個～少なくとも約４０個、少なくとも約４０個～少なくとも約６０個、少なくとも約６０個～少なくとも約８０個、少なくとも約８０個～少なくとも約１００個、少なくとも約１００個～少なくとも約１２０個、少なくとも約１２０個～少なくとも約１４０個、少なくとも約１０個～少なくとも約３０個、少なくとも約３０個～少なくとも約５０個、少なくとも約５０個～少なくとも約７０個、少なくとも約７０個～少なくとも約９０個、少なくとも約９０個～少なくとも約１１０個、少なくとも約１１０個～少なくとも約１３０個、または少なくとも約１３０個～少なくとも約１５０個のニューロンを含む。
いくつかの態様では、入力層は、約１個を超える、約５個を超える、約１０個を超える、約１５個を超える、約２０個を超える、約２５個を超える、約３０個を超える、約３５個を超える、約４０個を超える、約４５個を超える、約５０個を超える、約５５個を超える、約６０個を超える、約６５個を超える、約７０個を超える、約７５個を超える、約８０個を超える、約８５個を超える、約９０個を超える、約９５個を超える、約１００個を超える、約１０５個を超える、約１１０個を超える、約１１５個を超える、約１２０個を超える、約１２５個を超える、約１３０個を超える、約１３５個を超える、約１４０個を超える、約１４５個を超える、または約１５０個を超えるニューロンを含む。
いくつかの態様では、入力層は、約１個未満、約５個未満、約１０個未満、約１５個未満、約２０個未満、約２５個未満、約３０個未満、約３５個未満、約４０個未満、約４５個未満、約５０個未満、約５５個未満、約６０個未満、約６５個未満、約７０個未満、約７５個未満、約８０個未満、約８５個未満、約９０個未満、約９５個未満、約１００個未満、約１０５個未満、約１１０個未満、約１１５個未満、約１２０個未満、約１２５個未満、約１３０個未満、約１３５個未満、約１４０個未満、約１４５個未満、または約１５０個未満のニューロンを含む。いくつかの態様では、重みは、入力層中のそれぞれ１個のニューロンの入力に適用される。
いくつかの態様では、ＡＮＮは、単一隠れ層を含む。いくつかの実施形態では、ＡＮＮは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の隠れ層を含む。いくつかの実施形態では、単一隠れ層は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のニューロンを含む。いくつかの態様では、単一隠れ層は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のニューロンを含む。いくつかの態様では、単一隠れ層は、１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満、５個未満、４個未満、または３個未満のニューロンを含む。いくつかの実施形態では、単一隠れ層は、２個のニューロンを含む。いくつかの実施形態では、単一隠れ層は、３個のニューロンを含む。いくつかの実施形態では、単一隠れ層は、４個のニューロンを含む。いくつかの実施形態では、単一隠れ層は、５個のニューロンを含む。いくつかの態様では、バイアスは、隠れ層中のニューロンに適用される。
いくつかの態様では、ＡＮＮは、異なるＴＭＥ表現型に対応する出力層中に４個のニューロンを含む。いくつかの態様では、出力層中の４個のニューロンは、上記で開示４つのＴＭＥ表現型クラス、即ち、ＩＡ（免疫活性）、ＩＳ（免疫抑制）、ＩＤ（免疫砂漠）、およびＡ（血管新生）に対応する。
いくつかの態様では、出力層の分類は、予測出力クラスに対する確率分布に正規化され、コンポーネントは、合計して１になるので、それらは、確率として解釈できる。
いくつかの態様では、出力層値の４つのＴＭＥ表現型クラス（ＩＡ、ＩＤ、ＡおよびＩＳ）への多重クラス分類は、ロジスティック回帰関数を適用することにより支援される。いくつかの態様では、出力層値の４つのＴＭＥ表現型クラス（ＩＡ、ＩＤ、ＡおよびＩＳ）への多重クラスＴＭＥ分類は、ロジスティック回帰分類子、例えば、ソフトマックス関数を適用することにより支援される。ソフトマックスは、各クラスに対し、合計して１．０になる小数確率を割り当てる。いくつかの態様では、ソフトマックス関数などのロジスティック回帰分類子の使用は、より急速な訓練収束を支援する。いくつかの態様では、ロソフトマックス関数を含むジスティック回帰分類子は、出力層の直前のニューラルネットワーク層を介して組み込まれる。いくつかの態様では、出力層の直前のこのようなニューラルネットワーク層は、出力層と同じノード数を有する。
いくつかの態様では、使われる特定のデータセットに応じて、種々のカットオフがロジスティック回帰分類子（例えば、ソフトマックス関数）の結果に適用される（例えば、カットオフは、特定の対象集団、例えば、特定の療法に対応する集団の選択のために適用される）。従って、異なるカットオフセットに適用は、癌または患者を上記で開示の４つのＴＭＥ表現型クラス、ＩＡ（免疫活性）、ＩＳ（免疫抑制）、ＩＤ（免疫砂漠）、またはＡ（血管新生）の内の１個のみに分類できるだけはなく、癌または患者を２つ以上の上記で開示のＴＭＥ表現型クラスに分類する。従って、いくつかの態様では、癌または患者は、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤまたはＡ ＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに対しバイオマーカー陽性であるとして分類できる。逆に、いくつかの態様では、癌または患者は、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤまたはＡ ＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに対しバイオマーカー陰性であるとして分類できる。
いくつかの態様では、血管新生シグネチャーの全ての遺伝子、または遺伝子のサブセット、および免疫シグネチャーの全ての遺伝子、または遺伝子のサブセットは、各隠れ層に対するＡＮＮモデルで陽性または陰性遺伝子の重みを有する。
本開示のＡＮＮモデルの実際の挙動は、高次元データを圧縮形式で提示することである。圧縮データは、いわゆる潜在空間で目視により表すことができる。これの一般的な例は、二次元グラフ（Ｘ＆Ｙ軸）であり、各患者は、いくつかのベクトルＸおよびベクトルＹの値としてプロットされる。従って、潜在空間は、例えば、Ｚスコアまたは隠れニューロン値の投影像のいずれであっても、本開示の方法により生成されたシグネチャーの投影像である。いくつかの態様では、潜在空間は、三次元でプロットできる。
各患者の疾患スコア値（即ち、ＡＮＮモデルの確率結果）は、潜在空間中にプロットできる。経時的に、患者データは、蓄積できる、または疾患スコア化を含む患者データの後ろ向き分析結果は、基準プロットとして使用でき、その上に、当該患者のＡＮＮ確率結果がプロットされる。
いくつかの態様では、潜在空間は、ＡＮＮモデルの隠れニューロンのプロットであり、これらのニューロンの全ての２方向組み合わせを含み得る。いくつかの態様では、ＡＮＮモデルは、２つの隠れニューロン中に圧縮されたデータに基づいて４つのＴＭＥ表現型クラスを予測し、潜在空間のこれらのニューロンのプロットは、４つの出力ＴＭＥ表現型クラスの投影像としても役立つ。いくつかの態様では、各患者のＴＭＥ表現型クラス割り当ては、ニューロン１対ニューロン２潜在空間中で可視化される。
潜在空間投影像は、出力ＴＭＥ表現型割り当ての確率等高線を表示することにより強調され得る。このように、投影像は、対象が潜在空間中のどこに入るかのみならず、各ＴＭＥ表現型分類の信頼度も示すことができる。いくつかの態様では、臨床報告は、ＴＭＥ表現型クラスをバイオマーカーロジック、即ち、ＩＡ＝陽性、またはＩＡ＋ＩＳ＝陽性、として使用し、その後、臨床医にＴＭＥ表現型割り当ての確率を報告でき、これは、もはや、モデルの出力である。潜在空間プロットはまた、決定境界からのその患者の距離を可視化し、エッジケースおよび例外評価時の臨床意思決定者を支援するためにも使用できる。
いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型クラス間の境界は、デカルト軸（ｘ＝０、ｙ＝０）上にはなく、プロットの別の場所にある。
いくつかの態様では、第２のモデルは、ＡＮＮモデル潜在空間からバイオマーカー境界を学習できる。いくつかの態様では、その第２のモデルは、ロジスティック回帰モデルであり得る。いくつかの態様では、それは、任意の他の種類の回帰アルゴリズムまたは機械学習アルゴリズムであり得る。いくつかの態様では、ロジスティック回帰関数は、潜在空間に適用し得る。いくつかの態様では、ＴＭＥ表現型を組み合わせてバイオマーカー陽性クラス、即ち、ＩＡ＋ＩＳを定義する場合、個別の表現型割り当ての信頼度は、組み合わせたクラス割り当ての信頼度と同一ではない。ロジスティック回帰関数は、バイオマーカー陽性であることが何を意味するかを学習し、バイオマーカー陽性であることに関し、統計情報に直接に報告するために使用される。ロジスティック回帰関数は、実際の患者の結果データに基づいて、バイオマーカーの陽性／陰性決定境界を微調整するために使用できる。いくつかの態様では、ＡＮＮモデルの精度は、二次的モデルに従って潜在空間をスライシングすることにより改善できる。
いくつかの態様では、確率関数は、二次元でプロットでき、１つの軸は、シグナルが血管新生シグネチャーの遺伝子により支配される確率を表し、他の軸は、シグナルが免疫シグネチャーの遺伝子により支配される確率を表す。いくつかの態様では、血管新生および免疫機能に関与する遺伝子は、それぞれの確率関数に寄与する。潜在空間プロットの各象限は、間質表現型を表す。さらなる態様では、ロジスティック回帰を用いて閾値が適用される。いくつかの態様では、ロジスティック回帰は、線形または多項式であり得る。閾値を設定後、個別の患者結果は本明細書記載の方法により解析できる。
ＩＩＩ．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法
胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からのＲＮＡ発現データの解析は、特定の癌患者の亜集団が、上記で開示の方法により、ＩＡ（免疫活性）、ＩＳ（免疫抑制）、Ａ（血管新生）、またはＩＤ（免疫砂漠）ＴＭＥ表現型クラス特異的療法で効果的に治療できることを示す。本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子を用いた、患者または癌腫瘍を４つのＴＭＥ表現型クラスの１つへの割り当ては、特定の患者、例えば、左または右結腸直腸癌、ミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）、またはＭＳＩ－Ｈ結腸直腸癌の患者の亜集団を治療するために、どの療法がより効果的かを予測するために使用できる。例えば、図８を参照のこと。
ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスへのｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈ腫瘍、例えば、結腸直腸癌腫瘍の分類は、チェックポイント阻害剤による治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＩＡ ＴＭＥ表現型を有するｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈ腫瘍、例えば、結腸直腸癌腫瘍の患者は、以下で開示のＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択されるチェックポイント阻害剤を含む療法を投与されるであろう。ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスへのｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈ腫瘍、例えば、結腸直腸癌腫瘍の分類は、チェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤の組み合わせ治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＩＳ ＴＭＥ表現型を有するｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈ腫瘍、例えば、結腸直腸癌腫瘍の患者は、以下で開示のＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択されるチェックポイント阻害剤およびホスファチジルセリン阻害剤を含む併用療法を投与されるであろう。ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型クラスへの転移腫瘍、例えば、転移性の結腸直腸腫瘍の分類は、血管新生阻害剤による治療での改善された臨床転帰と関連する。従って、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型を有する転移性癌の患者は、以下で開示のＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法から選択される血管新生阻害剤を含む療法を投与されるであろう。ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスへの腫瘍の分類は、チェックポイント阻害剤、例えば、ペムブロリズマブをアジュバント療法として選択するために使用され得る。Ａ ＴＭＥ表現型クラスへの腫瘍の分類は、抗血管新生療法を、例えば、アジュバント療法としてのベバシズマブと共に選択するために使用され得る。さらに、結腸直腸癌の場合では、左または右結腸直腸の腫瘍を主にＴＭＥ表現型クラスを有するとしての分類は、例えば、支配的なＴＭＥ表現型クラスに適合するはずの以下に記載の療法を選択するために使用し得る。
ＩＩＩ．Ａ：ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法
本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子（即ち、ＩＡバイオマーカー陽性患者）によりＩＡ（免疫活性）ＴＭＥ表現型クラスに分類される胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からの腫瘍のＴＭＥなどの免疫活性が支配的なＴＭＥは、抗ＰＤ－１（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ－４、またはＲＯＲγアゴニスト治療薬などの免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）に対して応答する可能性が高い。
チェックポイント阻害剤：いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に結合する遮断抗体、例えば、ニボルマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ゲプタノリマブ（ＣＢＴ－５０１）、パクミリマブ（ＣＸ－０７２）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、シンティリマブ、チスレリズマブ、およびペムブロリズマブ；ＰＤ－Ｌ１に結合する遮断抗体、例えば、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、ロダポリマブ（ＬＹ－３３０００５４）、ＣＸ－１８８、およびアテゾリズマブ；またはＣＴＬＡ－４に結合する遮断抗体、例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブである。いくつかの態様では、１種または複数のこのような抗体の組み合わせも使用できる。
トレメリムマブ、ニボルマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブは、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号、同第８，００８，４４９、同第８，７７９，１０８号および同第８，２１７，１４９号にそれぞれ記載されている。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ１に結合する別の遮断抗体、または任意のチェックポイント阻害剤に結合する二重特異性遮断抗体などの別の免疫チェックポイント抗体により置き換えできる。異なる遮断抗体の選択では、当業者は、好適な投与量および投与スケジュールを文献から知るであろう。抗ＣＴＬＡ－４抗体の好適な例は、米国特許第６，２０７，１５６号に記載のものである。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の他の好適な例は、次の特許に記載のものである：米国特許第８，１６８，１７９号、これは、特に、化学療法併用を含む、ＰＤ－Ｌ１過剰発現癌のヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体による治療に関する；米国特許第９，４０２，８９９号、これは特に、キメラ、ヒト化およびヒト抗体を含むＰＤ－Ｌ１に対する抗体による腫瘍の治療に関する；および米国特許第９，４３９，９６２号、これは特に、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および化学療法による癌の治療に関する。
ＰＤ－Ｌ１に対するさらなる好適な抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号、同第９，５８０，５０５号および同第９，５８０，５０７号、そのキット（米国特許第９，５８０，５０７号）および抗体をコードする核酸（米国特許第８，３８３，７９６号）に記載のものである。このような抗体は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、参照抗体との結合を競合し；ＶＨおよびＶＬ遺伝子により規定される；または重鎖および軽鎖ＣＤＲ３（米国特許第７，９４３，７４３号）、または重鎖ＣＤＲ３（米国特許第８，３８３，７９６号）の所定の配列またはその保存的修飾により規定され；または参照抗体に対し９０％もしくは９５％の配列同一性を有する。これらの抗ＰＤ－Ｌ１抗体はまた、所定の定量的（結合親和性を含む）および定性的特性を有する抗体、免疫複合体および二重特異的抗体を含む。さらに含まれるのは、このような抗体、および単鎖フォーマットの抗体、および単離ＣＤＲのフォーマットの、免疫応答を高めている抗体を含む、所定の定量的（結合親和性を含む）および定性的特性を有する抗体の使用方法である。米国特許第９，１０２，７２５号にあるような免疫応答の強化は、癌の治療に使用できる。
ＰＤ－Ｌ１に対するさらに好適な抗体は、米国特許出願第２０１６／０００９８０５号に記載のものであり、これは、所定のＣＤＲ配列の抗体および競合抗体を含む、ＰＤ－Ｌ１上の特定のエピトープに対する抗体；核酸、ベクター、宿主細胞、免疫複合体；検出、診断、予後であるおよびバイオマーカー法；および治療方法に関する。
イピリムマブを含む具体的な治療薬は、米国特許第７，６０５，２３８号；同第８，３１８，９１６号；同第８，７８４，８１５号；および同第８，０１７，１１４号で開示されている。トレメリムマブを含む治療薬は、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号、同第７，１０９，００３号、同第７，１３２，２８１号、同第７，４１１，０５７号、同第７，８０７，７９７号、同第７，８２４，６７９号、同第８，１４３，３７９号、同第８，４９１，８９５号、および同第８，８８３，９８４号で開示されている。ニボルマブによる治療は、例えば、米国特許第８，００８，４４９号、同第８，７７９，１０５号、同第９，３８７，２４７号、同第９，４９２，５３９号、同第９，４９２，５４０号、同第８，７２８，４７４号、同第９，０６７，９９９号、同第９，０７３，９９４号、および同第７，５９５，０４８号で開示されている。ペムブロリズマブによる治療は、例えば、米国特許第８，３５４、５０９号、同第８，９００、５８７号、および同第８，９５２，１３６号で開示されている。セミプリマブによる治療は、例えば、米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９Ａ１号で開示されている。デュルバルマブによる治療は、例えば、米国特許第８，７７９，１０８号および同第９，４９３，５６５号で開示されている。アテゾリズマブを含む治療薬は、例えば、米国特許第８，２１７，１４９号で開示されている。ＣＸ－０７２による治療は、例えば、米国特許出願第１５／０６９，６２２号で開示されている。ＬＹ３００５４による治療は、例えば、米国特許第１０２１４５８６Ｂ２号で開示されている。ＰＤ－１とＣＴＬＡ－４に対する抗体の組み合わせによる腫瘍の治療は、米国特許第９，０８４，７７６号、同第８，７２８，４７４号、同第９，０６７，９９９号および同第９，０７３，９９４号で開示されている。治療用量未満の用量およびＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を含む、ＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４に対する抗体による腫瘍の治療は、米国特許第９，３５８，２８９号で開示されている。ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４に対する抗体による腫瘍の治療は、米国特許第９，３９３，３０１号および同第９，４０２，８９９号で開示されている。これらの全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の治療薬およびそれらが固形腫瘍の治療に承認されたかどうかは、下表中で識別される。
ＲＯＲγアゴニスト治療薬：いくつかの態様では、ＲＯＲγアゴニスト治療薬は、ＲＯＲγ（レチノイド関連オーファン受容体γ）の小分子アゴニストであり、これは、核内ホルモン受容体ファミリーに属する。ＲＯＲγは、胸腺リンパ球形成およびＴ細胞恒常性の間のアポトーシス制御で重要な役割を果たす。臨床開発における小分子アゴニストは、ＬＹＣ－５５７１６（ｃｉｎｔｉｒｏｒｇｏｎ）を含む。
チスレリズマブ
チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）は、ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナル抗体である。それは、ＰＤ－１がリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合するのを妨げる（従って、それは、チェックポイント阻害剤である）。チスレリズマブは、固形癌、例えば、ホジキンリンパ腫（単独でまたは白金含有化学療法などのアジュバント療法と組み合わせて）、尿路上皮癌、ＮＳＣＬＣ、または肝細胞癌の治療に使用できる。チスレリズマブに関連する配列を下表で提供する。本開示のいくつかの態様では、チスレリズマブまたはその抗原結合部分は、バビツキシマブと組み合わせて投与できる。
Figure 2024511166000012
シンティリマブ
シンティリマブ（ＴＹＶＹＴ（登録商標））は、ＰＤ－１に対する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。それは、ＰＤ－１がリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合するのを妨げる（従って、それは、チェックポイント阻害剤である）。シンティリマブは、固形癌、例えば、ホジキンリンパ腫を、単独でまたはアジュバント療法と組み合わせて治療するために使用できる。シンティリマブに関連する配列を下表で提供する。本開示のいくつかの態様では、シンティリマブまたはその抗原結合部分は、バビツキシマブと組み合わせて投与できる。
Figure 2024511166000013
ＩＩＩ．Ｂ：ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法
本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子（即ち、ＩＳバイオマーカー陽性患者）によりＩＳ（免疫抑制）ＴＭＥ表現型クラスに分類される胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からの腫瘍のＴＭＥなどの免疫抑制が優位なＴＭＥは、免疫抑制を回復するホスファチジルセリン（抗－ＰＳ）および抗ホスファチジルセリン標的化治療薬、ＰＩ３Ｋγ阻害剤、アデノシン経路阻害剤、ＩＤＯ、ＴＩＭ、ＬＡＧ３、ＴＧＦβ、およびＣＤ４７阻害剤などの薬物も一緒に投与されない限り、チェックポイント阻害剤に抵抗性であり得る。
バビツキシマブは、好ましい抗ＰＳ標的化治療薬である。この生物学を有する患者はまた、根底にある血管新生も有し、同様に、Ａ ＴＭＥ表現型に対して使用されるものなどの抗血管新生薬から恩恵を受けることができる。
本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子によりＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた癌腫瘍の患者のための特定の治療薬は、ここで考察される。抗ＰＳおよびＰＳ標的化抗体としては、限定されないが、バビツキシマブ；ＬＹ３０２３４１４（サモトリシブ）、ＩＰＩ－５４９などのＰＩ３Ｋγ阻害剤；ＡＢ－９２８などのアデノシン経路阻害剤（アデノシン２ａおよび２ｂ受容体の経口アンタゴニスト）；ＩＤＯ阻害剤；抗ＴＩＭ、ＴＩＭ、ＴＩＭ－３の両方；ＬＡＧ３；ＬＹ２１５７２９９（ガルニセルチブ）などのＴＧＦβ阻害剤；Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎのマグロリマブ（５Ｆ９）などのＣＤ４７阻害剤が挙げられる。
本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子によりＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた癌腫瘍の患者のための特定の治療薬には、さらに、（他の活性のなかで特に）樹状細胞上のＣＤ１５５（表面抗原分類１５５）の誘発および腫瘍中のＴｒｅｇのサブセットの発現により免疫抑制性になる、抗ＴＩＧＩＴ薬物も挙げられる。好ましい抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＡＢ－１５４である。別の好ましい抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＧＢ－Ａ１２１７（オシペルリマブ）である。抗アクチビンＡ治療薬は、アクチビンＡはＭ２様腫瘍マクロファージの分化を促進し、ＮＫ細胞の生成を抑制するために有用である。抗ＢＭＰ治療薬は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）も同様に、Ｍ２様腫瘍マクロファージの分化を促進し、ＣＴＬおよびＤＣを抑制するために有用である。
本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子によりＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた癌腫瘍の患者のためのさらなる特定の治療薬としては、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、および Ｍｅｒ受容体）阻害剤またはＴＡＭ産物阻害剤；抗ＩＬ－１０（インターロイキン）または抗ＩＬ－１０Ｒ（インターロイキン－１０受容体）（ＩＬ－１０は免疫抑制性であるため）；抗Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）アンタゴニズムは、ＴＡＭを枯渇させることが示されたので）；抗ＣＣＬ２（Ｃ－Ｃ モチーフケモカインリガンド２）または抗ＣＣＬ２Ｒ（Ｃ－Ｃ モチーフケモカインリガンド２受容体）（これらの薬物による特定経路標的化は、骨髄細胞骨髄細胞を腫瘍に動員する）；ＭＥＲＴＫ（チロシンプロテインキナーゼプロテインキナーゼＭｅｒ）アンタゴニスト（この受容体チロシンキナーゼの抑制は、炎症促進性のＴＡＭ表現型を誘発し、腫瘍ＣＤ８＋細胞を増大させるので）がさらに挙げられる。
本明細書で開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子によりＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに割り当てられた癌腫瘍の患者のための他の治療薬には、ＳＴＩＮＧアゴニスト（インターフェロン遺伝子の刺激剤による細胞質ゾルのＤＮＡセンシングは抗腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞のＤＣ刺激を高め、アゴニストはＳＴＩＮＧＶＡＸ（登録商標）の一部であるので）；ＣＣＬ３（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン３）、ＣＣＬ４（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン４）、ＣＣＬ５（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン５）またはそれらに共通の受容体ＣＣＲ５（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５型）（これらのケモカインは、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の産物であり、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）上のＣＣＲ５を活性化するので）；アルギナーゼ－１の阻害剤（アルギナーゼ－１はＭ２様ＴＡＭにより産生され、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の産生を減少させ、Ｔｒｅｇの産生を増大させるため）；ＣＣＲ４（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体４型）に対する抗体はＴｒｅｇを枯渇させるために使用できる；ＣＣＬ１７（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１７）またはＣＣＬ２２（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン２２）に対する抗体は、Ｔｒｅｇ上のＣＣＲ４（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体４型）活性化を阻害できる；ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）に対する抗体は、Ｔｒｅｇの枯渇化に使用できる；エンチノスタットなどの免疫遺伝子のエピジェネティックサイレンシングを逆転させるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）またはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤が挙げられる。
前臨床モデルでは、ホスホジエステラーゼ－５、シルデナフィル、およびタダラフィルの阻害剤は、ＭＤＳＣ機能を顕著に阻害し、これは、ＩＳ ＴＭＥ表現型を有する結腸直腸癌腫瘍の患者に恩恵を与えることができる。ＭＤＳＣを成熟樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージに分化させるために使用されるオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）は、ＩＳ 表現型の患者に恩恵を与え得る。ＶＥＧＦおよびｃ－ｋｉｔシグナル伝達は、ＭＤＳＣの生成に関与すると報告されている。転移性腎細胞癌患者のスニチニブ治療は、循環ＭＤＳＣの数を減らすと報告されており、これは、ＩＳ ＴＭＥ表現型を有する結腸直腸癌腫瘍の患者に恩恵を与え得る。
ＩＳ ＴＭＥ表現型クラスに分類された癌腫瘍は、抗ＰＤ－１（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ－４などのチェックポイント阻害剤と組み合わせたバビツキシマブ治療の標的集団である。これは、本開示が、血管新生の存在下で起こる免疫応答は、免疫抑制の徴候を示し、バビツキシマブは免疫抑制された細胞に対し免疫活性を回復できることに言及しているためである。
単剤バビツキシマブが機能するためには、進行中の免疫応答は、免疫抑制の遮断が患者免疫応答の全潜在能力を開放するのに十分である程度にまで高度に活性である必要があったはずである。しかし、最も末期の癌患者は、かれらの免疫応答を維持する必要があり、およびバビツキシマブとチェックポイント阻害剤を組み合わせることが必要になる可能性がある。従って、本明細書で開示のＩＳ ＴＭＥ表現型クラスは、いずれの結腸直腸癌患者がバビツキシマブおよびチェックポイント阻害剤に応答する可能性があるかを判定するために使用できる。
バビツキシマブ
バビツキシマブは、ＰＳ標的化抗体である。バビツキシマブのホスファチジルセリン（ＰＳ）への結合は、β２糖タンパク質１（β２ＧＰＩ）血清タンパク質により媒介される。β２ＧＰＩはまた、アポリポタンパク質Ｈ（Ａｐｏ－Ｈ）としても知られる。バビツキシマブは、乳癌、肝臓癌（肝細胞癌）、悪性黒色腫、結腸直腸癌、および前立腺癌のための臨床試験で使用されてきた。
いくつかの態様では、バビツキシマブは、本明細書で記載の方法に従って、対象、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、または卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）の患者に投与できる。バビツキシマブに関連する配列を下表で提供する。
Figure 2024511166000014
いくつかの態様では、バビツキシマブは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）と組み合わせて癌患者に投与される。いくつかの実施形態では、バビツキシマブは、ペムブロリズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、バビツキシマブは、シンティリマブと組み合わせて投与される。いくつかの態様では、バビツキシマブは、チスレリズマブと組み合わせて投与される。
いくつかの態様では、バビツキシマブは、化学療法剤および免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）を含む併用療法として胃癌（例えば、局所進行性または転移性の胃癌）患者に投与される。
いくつかの態様では、バビツキシマブは、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）を含む併用療法として、肝臓癌（例えば、進行型転移性肝細胞癌）または頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）患者に投与される。
いくつかの態様では、バビツキシマブは、放射線を含む併用療法としてメラノーマの患者に投与される。
ＩＩＩ．Ｃ：Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法
血管新生活性が支配的な、Ａ ＴＭＥ表現型クラスの場合、患者は、ＶＥＧＦ標的療法、ＤＬＬ４標的療法、アンジオポエチン／ＴＩＥ２標的療法、ナビシキズマブなどの抗ＶＥＧＦ／抗ＤＬＬ４二重特異的抗体、およびバリサクマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦまたは抗ＶＥＧＦ受容体抗体に応答する可能性がある。
いくつかの態様では、抗ＤＬＬ４および／または抗ＶＥＧＦ活性を有するものなどの抗血管新生作用を有する二重可変ドメイン免疫グロブリン分子、薬物、または療法は、例えば、ＴＭＥパネル１分類子を適用することにより、Ａ ＴＭＥ表現型クラスに分類される癌の患者を治療するために選択できる。いくつかの態様では、二重可変ドメイン免疫グロブリン分子、薬物、または療法は、ジルパキマブ（ＡＢＴ１６５）である。いくつかの態様では、抗ＤＬＬ４および／または抗ＶＥＧＦ活性を有するものなどの抗血管新生効果を有する二重標的化タンパク質、薬物、または療法は、例えば、ＴＭＥパネル１分類子を適用することにより、Ａ ＴＭＥ表現型を有すると特定された癌の患者を治療するために選択できる。いくつかの態様では、二重標的化タンパク質、薬物、または療法は、米国特許出願公開第２０１６／０１５９９２９号により教示されるように、ＡＢＬ００１（ＮＯＶ１５０１、ＴＲ００９）である。この特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ベバシズマブ
商品名ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）で販売されているベバシズマブは、いくつかのタイプの癌、例えば、結腸直腸癌、乳癌、または卵巣癌を治療するために使用される薬物である。ベバシズマブは、静脈中（静脈内）へのゆっくりした注入により投与される。ベバシズマブは、血管新生阻害剤として機能するモノクローナル抗体である。それは、血管内皮細胞増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ－Ａ）を阻害することにより、新しい血管の増殖を遅らせることにより、換言すれば、抗ＶＥＧＦ療法として、機能するベバシズマブは、結腸直腸癌での使用に対し、標準化学療法治療と共に（ファーストライン治療として）使用するために、２００４年に、米国で承認された。２００６年には、それは、転移性の結腸直腸癌のセカンドラインのために、５－フルオロウラシルベース療法で承認された。それはまた、結腸直腸癌での使用のために、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）により承認された。ベバシズマブはまた、非転移性の結腸癌の人で、他の化学療法剤に対する追加として試験された。欧州連合では、フルオロピリミジン系化学療法剤と組み合わせたベバシズマブは、結腸または直腸の転移性癌腫の成人の治療に適応される。ＥＵでは、パクリタキセルと組み合わせたベバシズマブは、転移性乳癌の成人のファーストライン治療に適応される。カペシタビンと組み合わせたベバシズマブは、タキサンまたはアントラサイクリンを含む他の化学療法オプションが適切であると見なされない、転移性乳癌の成人のファーストライン治療に適応される。
２０１８年には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、初期外科手術後のステージＩＩＩまたはＩＶの卵巣癌に対する化学療法と組み合わせたベバシズマブと、それに続く単剤ベバシズマブを承認した。承認は、カルボプラチンおよびパクリタキセルに対するベバシズマブの追加の研究に基づいた。無増悪生存期間は、１３か月から１８か月に増加した。ＥＵでは、カルボプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせたベバシズマブは、進行型（世界産婦人科連合（ＦＩＧＯ）ステージＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶ）上皮卵巣、卵管、または原発性腹膜癌の成人の最先端治療に適応される。カルボプラチンおよびゲムシタビンと組み合わせた、またはカルボプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせたベバシズマブは、白金感受性上皮卵巣、卵管、または原発性腹膜癌の一回目の再発を有する、ベバシズマブまたは他のＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体標的薬で前治療を受けていない、成人の治療に適応される。２０２０年の５月に、食品医薬品局は、オラパリブの表記を、進行型上皮卵巣、卵管、または原発性腹膜癌の、ファーストライン白金系化学療法に完全または部分応答しており、その癌が、有害なまたは有害性が疑わしいＢＲＣＡ変異、および／またはゲノム不安定性により規定される相同組換え欠陥陽性状態に関連する、成人のファーストライン維持療法のために、ベバシズマブとの組み合わせを含むように拡大した。
ベバシズマブバイオ後続品：ＦＤＡおよび欧州連合は、Ａｍｇｅｎのバイオ後続品（一般名ベバシズマブ－ａｗｗｂ、商品名Ｍｖａｓｉ）を承認し、Ｚｉｒａｂｅｖ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ａｙｂｉｎｔｉｏ（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ）、およびＥｑｕｉｄａｃｅｎｔ（Ｃｅｎｔｕｓ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、欧州連合での使用が承認された。２０２１年、１月２８日に、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の欧州医薬品委員会（ＣＨＭＰ）は、結腸直腸癌の治療のための医薬品Ａｌｙｍｓｙｓ（Ｍａｂｘｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の、医薬品勧告、製造承認の認可の推奨を採択した。
Figure 2024511166000015
ナビシキズマブ
抗ＶＥＧＦ／抗ＤＬＬ４二重特異的抗体であるナビシキズマブは、例えば、米国特許第９，３７６，４８８号、同第９，５７４，００９号、および同第９，８７９，０８４号に詳細が記述されている。これらの特許のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 2024511166000016
いくつかの態様では、ナビシキズマブは、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、など）および免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）をさらに含む併用療法として胃癌（例えば、局所進行性または転移性の胃癌）患者に投与される。
いくつかの態様では、ナビシキズマブは、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、など）またはＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ、オラパリブ、など）をさらに含む併用療法として胃癌（例えば、局所進行性または転移性の胃癌）または前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）患者に投与される。
いくつかの態様では、ナビシキズマブは、抗ＰＤ（Ｌ）１療法、および自然免疫刺激剤（例えば、デクチンアゴニストインプライムＰＧＧ、ＳＴＩＮＧアゴニストＢＭＳ－９８６３０１、またはＮＬＲアゴニストＢＭＳ－９８６２９９）をさらに含む併用療法として結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）の患者に投与される。
いくつかの態様では、ナビシキズマブは、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、など）＋免疫チェックポイント阻害剤療法剤（例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）をさらに含む併用療法として、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）の患者に投与される。
バリサクマブ
抗ＶＥＧＦ－Ａモノクローナル抗体であるバリサクマブは、例えば、米国特許第８，３９４，９４３号、同第９，４２１，２５６号、および同第８，０３４，９０５号に詳細が記述されている。これらの特許のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 2024511166000017
いくつかの態様では、バリサクマブは、第２の抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）と組み合わせて投与される。いくつかの態様では、バリサクマブは、化学療法剤、例えば、タキサン、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせて投与される。
いくつかの態様では、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、抗血管新生療法で使用される。ＴＫＩの例には、カボザンチニブ、バンデタニブ、チボザニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）およびパゾパニブが挙げられる。いくつかの態様では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤を使用できる。
特定の治療薬は、表１３に含まれるような本明細書で開示のＴＭＥクラス特異的療法の一部として投与できる。
Figure 2024511166000018
Figure 2024511166000019
Figure 2024511166000020
Figure 2024511166000021
Figure 2024511166000022
Figure 2024511166000023
ＩＩＩ．Ｄ：ＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法
いくつかの態様では、ＴＭＥは、免疫細胞の欠乏が支配的であるが、脈管構造は機能する。従って、このような癌腫瘍のＴＭＥは、本開示の分類子、例えば、ＴＭＥパネル１分類子によりＩＤ（免疫砂漠）ＴＭＥ表現型クラス（即ち、ＩＤバイオマーカー陽性患者）に分類できる。患者の試料中でこのＴＭＥ表現型クラスが特定されると、腫瘍は、ＩＤクラスＴＭＥ療法で治療できる。
いくつかの態様では、ＩＤクラスＴＭＥ療法は、免疫応答を開始させる療法の投与と同時に、またはその後に、チェックポイントモジュレーター療法の投与を含む。いくつかの態様では、免疫応答を開始させる療法は、ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ、または新エピトープワクチンである。いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の投与を含む。いくつかの態様では、阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体（例えば、シンティリマブ、チスレリズマブ、ペムブロリズマブ、またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４に対する抗体、またはこれらの組み合わせである。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、もしくはＴＳＲ－０４２、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、またはＴＳＲ－０４２と、ヒトＰＤ－１に対する結合に関し、交差競合する。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、またはＴＳＲ－０４２と同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、またはデュルバルマブと、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合に関し、交差競合する。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４またはデュルバルマブと同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）、またはこれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）と、ヒトＣＴＬＡ－４への結合に関し、交差競合する。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）と同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、チェックポイントモジュレーター療法は、（ｉ）ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、およびＴＳＲ－０４２からなる群より選択される抗ＰＤ－１抗体；（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、およびデュルバルマブからなる群より選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体；（ｉｉｉ）イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）である、抗ＣＴＬＡ－４抗体、または（ｉｖ）これらの組み合わせの投与を含む。
ＩＤ（免疫砂漠）表現型として分類された患者（即ち、ＩＤバイオマーカー陽性患者）などの免疫活性のないＴＭＥの場合、この生物学を有する患者は、チェックポイント阻害剤、抗血管新生薬または他のＴＭＥ標的療法の単剤療法に応答しないと思われるので、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、またはＲＯＲγアゴニストを単剤療法として用いて治療するべきではない。この生物学を有する患者は、患者が後でチェックポイント阻害剤または他のＴＭＥ標的療法の恩恵を受けることを可能にする免疫活性を誘導する療法で治療できる。これらの患者に対し免疫活性を誘導する可能性のある療法には、ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ、個別化されたワクチンを含む新エピトープワクチン、およびパターン認識受容体（ＰＲＲ）ＴＬＲベース療法が挙げられる。
ＣＡＲ－Ｔ療法は、患者のＴ細胞（１種の免疫系細胞）が実験室で癌を攻撃するように変えられる治療法である。Ｔ細胞は、患者の血液から採取される。その後、患者の癌細胞上の特定のタンパク質に結合する特殊な受容体のための遺伝子が実験室で加えられる。特殊な受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）と呼ばれる。多数のＣＡＲ Ｔ－細胞が実験室で増殖され、注入により患者に投与される。ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、いくつかのタイプの癌の治療で研究されている。キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法とも呼ばれる。いくつかの態様では、ＣＡＲ－Ｔ療法は、ＩＭＭ－３、アキシカブタゲンシロロイセル、ＡＵＴＯ、Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘ、ｓｐａｒＸ／ＡＲＣ－Ｔ療法、またはＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔの投与を含む。
パターン認識受容体アゴニストクラス：トール様受容体（ＴＬＲ）、ショウジョウバエ属Ｔｏｌｌタンパク質の哺乳動物ホモログは、先天免疫の不可欠なパターン認識受容体（ＰＲＲ）と見なされている。いくつかのＴＬＲアゴニストは、寛容宿主免疫系を間接的に活性化して癌細胞を破壊することにより、強力な抗腫瘍活性を誘導することが明らかになった。従って、特定のＴＬＲアゴニストは、癌を治療するために使用できる。複数のＴＬＲアゴニストで、臨床適用が考慮されてきた。ＢＣＧ（カルメット・ゲラン菌）－ＴＬＲ２およびＴＬＲ４のアゴニスト－は、例えば、表在性膀胱癌または結腸直腸癌の治療に使用できる。ＴＬＲ３（トール様受容体３）リガンドＩＰＨ－３１０２（ＩＰＨ－３１ＸＸ）は、例えば、乳癌を治療するために使用できる。ＴＬＲ４（トール様受容体４）アゴニストモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）は、例えば、結腸直腸癌の治療のために使用できる。いくつかの態様では、ＭＰＬは、ＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）関連子宮頸癌の予防のためのアジュバントとしてのＣＥＲＶＡＲＩＸ（商標）ワクチンと共に投与できる。いくつかの態様では、フラゲリン由来アゴニストＣＢＬＢ５０２（エントリモド）は、進行型固形腫瘍を治療するために使用できる。
いくつかの態様では、ＴＬＲベース療法は、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン菌）、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、エントリモド（ＣＢＬＢ５０２）、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡ（登録商標））、８５２Ａ（小分子ｓｓＲＮＡ）、ＩＭＯｘｉｎｅ（ＣｐＧ－ＯＤＮ）、レフィトリモド（ＭＧＮ１７０３）、ｄＳＬＩＭ（登録商標）（ダブルステムループ免疫調節剤）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）、ＰＦ３５１２６７６（ＣｐＧ７９０９としても知られる；単独または化学療法剤と組み合わせて）、１０１８ ＩＳＳ（単独または化学療法剤またはＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）と組み合わせて）、ＳＤ－１０１、モトリモド（ＶＴＸ－２３３７）、ＩＭＯ－２０５５（ＩＭＯｘｉｎｅ；ＥＭＤ１２０１０８１）、チルソトリモド（ＩＭＯ－２１２５）、ＤＶ２８１、ＣＭＰ－００１、またはＣＰＧ７９０７、ＶＢ－２０１、ＯＰＮ－３０５、ＩＮＮＡ－０５１、ＣＢＬＢ６１２、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＢＯ－１０２、Ｐｏｌｙ－ＩＣＬＣ、ＰｒＥＰ－００１、ＹＳ－ＯＮ－００１、ＩＤ－Ｇ１００、ＩＤ－９３、ＴＡＲＡ－００２、ＡＬＴ－７０２、ＡＰＲ－００３、ＢＤＢ－００１、ＢＮＴ４１１、ＣＶ８１０２、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ９８６、ＰＲＴＸ００７、レシキモド、ＲＧ６１１５、ＲＧ７８５４、ＴＲＡＮＳＣＯＮ、Ｖｅｓｉｍｕｎｅ、ベサトリモド、モトリモド、ＳＢＴ６０５０、ＳＢＴ６２９０、ＳＢＴ８２３０、Ｔａｌｌａｃ／ＡＬＸ、Ｃａｖｒｏｔｉｌｉｍｏｄ、ＥｎａｎＤＩＭ、ヘプリサブ－Ｂ、Ｋａｐｐａｐｒｏｃｔ、およびｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄの投与を含む。
他のＰＲＲのアゴニストはまた、自然免疫系を活性化することが予測され、それにより、適応免疫系を含む強固な抗癌応答を誘発し得る。従って、これらの薬剤は、Ｘｅｒｎａ ＴＭＥパネルにより定義されるＩＤ表現型腫瘍の治療に有益であろう。これらには、インプライムＰＧＧなどのβグルカンを含むＣ型レクチン受容体（即ち、デクチン－１、デクチン－２、ＭＩＮＣＬＥ）のアゴニスト；ＣＶ８１０２、ＭＫ４６２１、イナリギビル、ＢＯ－１１２などのレチノイン酸誘導性遺伝子様受容体（ＲＩＧ－Ｉ）のアゴニスト；ＢＭＳ－９８６２９９などのＮＯＤ様受容体のアゴニスト；およびＡＤＵ－Ｓ１００、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ－１００、ＣＲＤ－５５００、Ｅ７７６６、ｅｘｏＳＴＩＮＧ、ＧＢ４９２、ＧＳＫ３７４５４１７、ＭＡＶＵ－１０４、ＭＫ－１４５４、ＮＺ－ＳＴＩＮＧ、ＯＮＭ－５００、ＯＮＭ－５０１、ＳＢ１１２８５、ＳＮＸ ２８１、ＳＯＭＣＬ－１８－２０２、ＳＴＡＣＴ－ＴＲＥＸ１、ＳＴＩ－００１、ＳＹＮＢ１８９１、ＴＡＫ６７６、ＴＴＩ－１０００１、およびＸＭＴ－２０５６を含むｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路のアゴニストが挙げられる。
治療癌ワクチンは、抗腫瘍応答を誘発するために腫瘍抗原を用いる免疫系の特定の刺激に基づいている。いくつかの態様では、癌ワクチンは、例えば、ＩＧＶ－００１（ＩＭＶＡＸ（商標））、ｉｌｉｘａｄｅｎｃｅｌ、ＩＭＭ－２、ＴＧ４０１０（ＭＵＣ－１およびＩＬ－２発現ＭＶＡ）、ＴＲＯＶＡＸ（登録商標）（胎生期癌遺伝子５Ｔ４発現ＭＶＡ（ＭＶＡ－５Ｔ４））、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）（またはＰＳＡ－ＴＲＩＣＯＭ（登録商標））（ＰＳＡ発現ＭＶＡ）、ＧＶＡＸ（登録商標）、ｒｅｃＭＡＧＥ－Ａ３（組換え黒色腫関連抗原３）タンパク質＋ＡＳ１５免疫賦活薬、ＧＭ－ＣＳＦ＋テモゾロミドを含むリンドペピムト、ＩＭＡ９０１（１０個の異なる合成腫瘍関連ペプチド）、テセモチド（Ｌ－ＢＬＰ２５）（ＭＵＣ－１－由来リポペプチド）、ＤＣベースワクチン（例えば、ＩＬ－１２などのサイトカインを発現）、チロシナーゼ、ｇｐ１００およびＭＡＲＴ－１ペプチドから構成されるマルチエピトープワクチン、ペプチドワクチン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕペプチド）（単独またはベバシズマブと組み合わせて）、ＨＳＰＰＣ－９６（個別化ペプチドベースワクチン）（単独またはベバシズマブと組み合わせて）、ＩＮＴＵＶＡＸ（登録商標）（同種異系細胞ベース療法）（単独またはスニチニブと組み合わせて）、ＰＦ－０６７５５９９０（ワクチン）（単独またはスニチニブおよび／またはトレメリムマブと組み合わせて）、ＮＥＯＶＡＸ（登録商標）（ネオ抗原ペプチド）（単独またはペムブロリズマブおよび／または放射線療法と組み合わせて）、臨床試験ＮＣＴ０２６００９４９で使用されるペプチドワクチン（単独またはペムブロリズマブと組み合わせて）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ（カプセル化ペプチド）（単独またはペムブロリズマブおよび／または化学療法剤、例えば、シクロホスファミドと組み合わせて）、ｐＴＶＧ－ＨＰ（ＰＡＰ抗原をコードするＤＮＡワクチン）（単独またはニボルマブおよび／またはＣＭ－ＣＳＦと組み合わせて）、ＧＶＡＸ（登録商標）（ＧＭ－ＣＳＦ分泌腫瘍細胞）（単独またはニボルマブおよび／または化学療法剤、例えば、シクロホスファミドと組み合わせて）、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）（ＰＳＡ発現ポックスウイルスベクター）（単独またはニボルマブと組み合わせて）、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）（ＰＳＡ発現ポックスウイルスベクター）（単独またはイピリムマブと組み合わせて）、ＧＶＡＸ（登録商標）（ＧＭ－ＣＳＦ分泌腫瘍細胞）（単独またはニボルマブおよびイピリムマブと組み合わせて、およびＣＲＳ－２０７およびシクロホスファミドと組み合わせて）、樹状細胞ベースｐ５３ワクチン（単独またはニボルマブおよびイピリムマブと組み合わせて）、ネオ抗原ＤＮＡワクチン（デュルバルマブと組み合わせて）、またはＣＤＸ－１４０１ワクチン（ＤＥＣ－２０５／ＮＹ－ＥＳＯ－１融合タンパク質）（単独またはアテゾリズマブおよび化学療法剤、例えば、グアデシタビンと組み合わせて）を含む。
抗体ベース免疫応答活性化剤はまた、特に、進行中の抗癌免疫応答のエビデンスを欠くＩＤ表現型腫瘍で、免疫応答を刺激するためも有用であり得る。これらは、バルリルマブおよびＣＤＸ－５２７などのＣＤ２７のアゴニスト抗体を含み得る。これらはまた、ＦＳ２２２、ＡＢＬ５０３、ＩＮＢＲＸ－１０５、ＧＥＮ１０４６、ＭＣＬＡ－１４５などの４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）の抗体アゴニストも含み得る。これらはまた、ＣＤＸ１１４０、セリクレルマブ、ＣＰ－８７０、８９３、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ＣｈｉＬｏｂ７／４などのＣＤ４０のアゴニストも含み得る。
ＩＶ．アジュバント療法
特定の療法で治療するために、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者を選択する方法、および同様に、本明細書で開示の治療の方法は、（ｉ）追加の療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、または放射線療法、の投与、（ｉｉ）手術、または（ｉｉｉ）これらの組み合わせも含み得る。いくつかの態様では、追加の（アジュバント）療法は、上記で開示のＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与と同時にまたは順次に（投与の前または後で）投与できる。
アジュバント化学療法は、外科的に除去された癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からの微小転移疾患の増殖の防止に効果的である。研究により、フルオロウラシルは、マイクロサテライト安定性または低頻度マイクロサテライト不安定性を有する患者に対し効果的アジュバント化学療法であるが、高頻度マイクロサテライト不安定性を有する患者には効果的ではないことが示された。
１種または複数のアジュバント療法が、本明細書で記載のＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせと組み合わせて使用される場合、それぞれの治療が別々に行われた場合に観察される効果の相加的な合算結果の必要性はない。少なくとも相加効果が通常好ましいが、単剤療法を超える何らかの増加した治療効果または恩恵（例えば、低減した副作用）は、貴重である。また、併用治療が相乗的効果を示すための特定の必要性はないが、これは、起こり得ることであり、好都合である。
「ネオアジュバント療法」は、主要な治療－通常は手術－の前に、腫瘍を縮小させる第１ステップとして投与され得る。ネオアジュバント療法の例には、例えば、化学療法および放射線療法が挙げられる。それは一種の誘導療法である。
特定の態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス療法は、化学療法剤、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサンと組み合わせて投与できる。いくつかの態様では、Ａ ＴＭＥ表現型クラス療法は、ＶＥＧＦ標的療法および／またはＤＬＬ－４標的療法と組み合わせて、化学療法剤（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサン）を含めることができる。
化学療法は、標準治療として投与できる。従って、癌患者または患者の癌が、特定のＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに割り当てられる（即ち、患者が１つまたは複数のＴＭＥ表現型クラスに対しバイオマーカー陽性である、および／または１種または複数のＴＭＥ表現型クラスに対しバイオマーカー陰性である）場合、そのＴＭＥ表現型クラスのための特異的療法またはこれらの組み合わせを標準治療化学療法に追加できる。
いくつかの態様では、癌は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される。
ＩＶ．Ａ：化学療法
本明細書で記載のＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、１種または複数のアジュバント化学療法薬または薬物と組み合わせて、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者に投与できる。
用語「化学療法」は、細胞増殖および／または生存に作用する種々の治療法を意味する。治療は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、およびモノクローナル抗体およびキナーゼ阻害剤などの他の抗腫瘍薬剤を含み得る。用語「ネオアジュバント化学療法」は、化学療法的および／または抗体薬のパネルからなる術前治療レジメンに関し、これは、原発腫瘍を縮小させることにより、局所療法（手術または放射線療法）の破壊性をより少なくする、またはその療法をより効果的にし、特定の薬剤に対する腫瘍のインビボ応答感受性の評価を可能にする。
化学療法剤は、増殖性腫瘍細胞を死滅させて、全体治療により形成される壊死領域を増大させる。従って、薬剤は、本開示の一次治療薬の作用を高めることができる。
癌治療に使用される化学療法剤は、それらの作用機序に応じて、いくつかのクループに分けることができる。いくつかの化学療法剤は、ＤＮＡおよびＲＮＡに直接損傷を与える。ＤＮＡの複製を破壊することにより、このような化学療法剤は、複製を完全に停止するか、またはナンセンスＤＮＡまたはＲＮＡを産生する。このカテゴリーには、例えば、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））およびエトポシド（ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））が挙げられる。癌化学療法剤の別の群は、ヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドの形成を妨害し、ＲＮＡ合成および細胞複製を遮断する。このクラスの薬物の例には、メトトレキサート（ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（登録商標））、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））、フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））、およびヒドロキシ尿素（ＨＹＤＲＥＡ（登録商標））が挙げられる。３番目の化学療法剤クラスは、紡錘体の合成または分解に作用し、結果として、細胞分裂を妨害する。このクラスの薬物の例には、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、およびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））などのタキサン（Ｔａｘａｎｅ）が挙げられる。フォルフォックス（ＦＯＬＦＯＸ）（ロイコボリン「ＦＯＬ」、フルオロウラシル（５－ＦＵ）「Ｆ」、およびオキサリプラチン（エロキサチン）「ＯＸ」、またはフォルフィリ（ＦＯＬＦＩＲＩ）－（ロイコボリン「ＦＯＬ」、フルオロウラシル（５－ＦＵ）「Ｆ」、およびイリノテカン（キャンプトサー）「ＩＲＩ」）などの化学療法レジメンも、本明細書で開示の結腸直腸癌または別のタイプの癌の治療に使用される。
いくつかの態様では、本明細書で開示される方法には、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者のタキサン誘導体、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルによる治療が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で開示される方法には、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者のアントラサイクリン誘導体、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、またはアクラシノマイシンによる治療が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で開示される方法には、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者のトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、２０－Ｓカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、または水溶性カンプトテシン類似体Ｇ１１４７２１１による治療が含まれる。これらおよび他の化学療法剤の任意の組み合わせによる治療が特に意図されている。
胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の患者は、腫瘍の外科的の除去の直後に化学療法を受けることができる。この手法は通常、アジュバント化学療法と呼ばれる。しかし、化学療法は、手術の前にも、いわゆるネオアジュバント化学療法として投与できる。
ＩＶ．Ｂ：放射線療法
本明細書で記載のＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、放射線療法と組み合わせて、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を罹患している患者に投与し得る。
用語「放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」および「放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）」は、原子または分子から電子を放出し、それにより、イオンを生成するのに十分な動力学的エネルギーを有する粒子を含む、電離放射線による癌の治療を意味する。この用語は、α粒子（ヘリウム核）、β粒子（電子）、およびプロトンなどの原子粒子により生成されるものなどの直接電離放射線、および光子（γおよびＸ線を含む）などの間接電離放射線による治療を含む。放射線療法に使用され得電離放射線の例には、高エネルギーＸ線、γ線照射、電子線、紫外線照射、マイクロ波、および光子ビームが挙げられる。放射性同位元素の腫瘍細胞への直接送達も意図されている。
ほとんどの患者は、腫瘍の手術による除去の直後に、放射線療法を受ける。この手法は通常、アジュバント放射線療法と呼ばれる。しかし、放射線療法は、手術の前にも、いわゆるネオアジュバント放射線療法として投与できる。
Ｖ．結腸直腸癌（ＣＲＣ）
結腸直腸癌（ＣＲＣ）は、３番目によくあるタイプの癌であり、その進行期は致命的である。治癒的手術は、初期疾患に対しては適切であるが、最大３０％の患者が、２～５年内に再発を経験する（Ｆａｔｅｍｉ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｉｒａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．８；Ｄｕｉｎｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ａｎｎ．Ｆａｍ．Ｍｅｄ．１４：２１５－２２０）。変異状態に応じた抗ＥＧＦＲ、抗血管新生薬、または患者がＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲとわかっている場合のチェックポイント阻害剤などの特定の標的療法が、後期ＣＲＣに利用可能である。都合の悪いことに、再発性転移性疾患の個々を最適な治療レジメンに適合させる診断ツールはほとんど無く、大部分の患者に対し、臨床医は、最良の治療過程を示すと想定される正確なツールの恩恵なしに療法を選択しなければならない。
本明細書で開示の方法および構成要素を結腸直腸癌の治療のために用いて、例えば、特定の療法で治療するための患者を特定する、無病確率および全生存期間を予測する、または標的療法の結果を予測することができる。腸癌、結腸癌、または直腸癌としても知られる結腸直腸癌（ＣＲＣ）は、結腸または直腸（大腸の一部）からの癌の発達である。「癌」は、身体中の異常な細胞の無制御増殖を特徴とする広範な種々の増殖性疾患群を意味する。無制御細胞分裂および増殖は、隣接組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して身体の遠位部分に転移できる悪性腫瘍を形成する。
結腸直腸癌は、胃腸管の結腸または直腸の内側の上皮細胞由来の疾患であり、シグナル伝達活性を高めるＷｎｔシグナル伝達経路中の変異の結果であることが最も多い。変異は、遺伝性または後天性であり、腸陰窩幹細胞中に発生する可能性が最も高い。全ての結腸直腸で最もよくある変異遺伝子は、ＡＰＣタンパク質を産生するＡＰＣ遺伝子である。ＡＰＣタンパク質は、β－カテニンタンパク質の蓄積を防ぐ。ＡＰＣが無いと、β－カテニンが高レベルに蓄積し、核中に位置を変え（移動し）、ＤＮＡに結合し、癌原遺伝子の転写を活性化する。これらの遺伝子は通常、幹細胞再生および分化に重要であるが、高レベルで不適切に発現すると、それらは癌の原因になり得る。ＡＰＣは、大抵の結腸癌中で変異しているが、いくつかの癌は、それ自身の破壊を阻止するβ－カテニン（ＣＴＮＮＢ１）中の変異のためにβ－カテニンを増大させているか、またはＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＴＣＦ７Ｌ２、またはＮＫＤ１などのＡＰＣに類似した機能を有する他の遺伝子中で変異を有する。
細胞が癌性になるためには、Ｗｎｔシグナル伝達経路中の欠陥に加えて、他の変異が起こらなければならない、ＴＰ５３遺伝子により産生されるｐ５３タンパク質は通常、細胞分裂を監視し、それらがＷｎｔ経路欠陥を有する場合、それらのプログラム死を誘導する。最終的に、ＴＰ５３遺伝子中で変異を獲得した細胞は、良性上皮腫瘍から侵襲的上皮細胞癌に形質転換する。ｐ５３コード遺伝子は変異されない場合もあるが、ＢＡＸと呼ばれる別の保護タンパク質が代わりに変異される。
結腸直腸癌中で、通常不活性化されているプログラム細胞死に関与する他のタンパク質は、ＴＧＦβおよびＤＣＣ（結腸直腸癌中で欠失されている）である。ＴＧＦβは、結腸直腸癌の少なくとも半分で、不活性化変異を有する。ＴＧＦβは不活性化されていない場合もあるが、ＳＭＡＤと呼ばれる下流タンパク質が不活化される。ＤＣＣは通常、結腸直腸癌中で、染色体の欠失セグメントを有する。
全てのヒト遺伝子の約７０％が、結腸直腸癌中で発現されており、他の形態の癌に比べて、わずか１％が結腸直腸癌中で発現増大している。いくつかの遺伝子は癌遺伝子であり、それらは、結腸直腸癌で過剰発現している。例えば、通常、増殖因子に応答して分裂する細胞を刺激するタンパク質ＫＲＡＳ、ＲＡＦ、およびＰＩ３Ｋをコードする遺伝子は、細胞増殖の過剰活性化をもたらす変異を獲得できる。変異の時系列順は、重要な場合がある。早すぎるＡＰＣ変異が起こると、一時ＫＲＡＳ変異は、多くの場合、自己制御過形成性または境界病変ではなく、癌に進行する。腫瘍抑制因子のＰＴＥＮは、通常ＰＩ３Ｋを抑制するが、変異して、不活化される場合もある。
包括的、ゲノムスケール分析により、結腸直腸癌腫は、高頻度変異と非高頻度腫瘍型に分類できることが明らかになった。上記遺伝子に対し記載した発癌性および不活化変異に加えて、非高頻度変異試料はまた、変異したＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＳＯＸ９、ＡＴＭ、およびＡＲＩＤ１Ａも含む。別個の遺伝子イベントセットを介して進行して、高頻度変異腫瘍は、ＡＣＶＲ２Ａ、ＴＧＦＢＲ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＳＬＣ９Ａ９、ＴＣＦ７Ｌ２、およびＢＲＡＦの変異型を示す。両腫瘍型全体にわたる、これらの遺伝子の間の共通のテーマは、ＷｎｔおよびＴＧＦβシグナル伝達経路中のそれらの関与であり、これは、結腸直腸癌における主役であるＭＹＣの活性の増大をもたらす。
ミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠陥腫瘍は、比較的に多量のポリヌクレオチドタンデム型リピートを特徴とする。これは、ＭＭＲタンパク質中の欠陥に起因する－これは通常、エピジェネティックサイレンシングおよび／または遺伝性変異（例えば、リンチ症候群）に起因する。１５～１８％の結腸直腸癌腫瘍は、ＭＭＲ欠陥を有し、３％はリンチ症候群により発症する。ミスマッチ修復システムの役割は、細胞内の遺伝物質の健全性を保護することである（即ち、エラー検出するおよび修正）。従って、ＭＭＲタンパク質は、遺伝子損傷の検出および修復不能につながり、さらなる発癌変異の発生および結腸直腸癌の進行を可能にする。
ポリープから癌への進行道筋は、結腸直腸癌病因の古典的モデルである。ポリープからがんへの道筋は、数年にわたる良性の腫瘍から結腸直腸癌への移行期を特徴付ける。ポリープからＣＲＣへの道筋に関し中核をなすのは、遺伝子変異、エピジェネティックな変化および局所炎症変化である。ポリープからＣＲＣの道筋は、特定の分子変化がどのようにして種々の癌サブタイプにつながるかを説明するための根底にあるフレームワークとして使用できる。
いくつかの態様では、本明細書で開示の方法および構成要素を用いて、それを必要としている対象の結腸直腸癌腫瘍のサイズを低減および縮小する、または結腸直腸癌腫瘍増殖を抑制するために使用される。
結腸直腸癌の治療のために使用できる薬剤には、例えば、セムスチン（メチルＣＣＮＵ）、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標））、フルオロウラシル（５フルオロウラシル、５ＦＵ、フルオラシル、フルオロデオキシウリジン）（ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＣＡＲＡＣ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、フロクスウリジン（プロドラッグ）（ＦＵＤＲ（登録商標））、ドキシフルリジン、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、ＭＥＤＡＣ（登録商標））、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、キャンプトサー、セツキシマブ（抗ＥＧＦＲ）（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（抗ＥＧＦＲ）（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ベバシズマブ（抗ＶＥＧＦ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ａｌｌｏＳｔｉｍ、ＡＭＰ－２２４、アンプリジェン、アビシン、ＣｏｌｏＡｄ１、ＣＶ－３０１、ＤＣＶａｘ－Ｃｏｌｏｎ、ＥＴＢＸ－０１１、ＧＩ－４０００、イムリジック、ＩＭＭ－１０１、インプライム ＰＧＧ、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＭｅｌＣａｎｃｅｒＶａｃ、ＯｎｃｏＶＡＸ、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、Ｐｅｘａ－Ｖｅｃ、ピディリズマブ、ＰＶ－１０、レブラミド、テセモチド、トレメリムマブ、ＴｒｏＶａｘ、ビジルワクチン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの態様では、転移性結腸直腸癌と診断された対象は、個別に、または遺伝子パネルの一部として、例えば、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）パネルの一部として、ＲＡＳ（ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳ）および／またはＢＲＡＦなどの変異の遺伝子型解析されたそれらの腫瘍組織の試料を有する。いくつかの態様では、転移性結腸直腸腫瘍試料は、ユニバーサルミスマッチ修復（ＭＭＲ）および／またはマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）が試験される。いくつかの態様では、転移性結腸直腸腫瘍試料は、例えば、免疫組織化学的検査、蛍光インサイツハイブリダイゼーションイ（ＦＩＳＨ）、またはＮＧＳによりＨＥＲ２レベルが試験される。いくつかの態様では、転移性結腸直腸腫瘍試料は、対象腫瘍試料が野生型ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＢＲＡＦ陽性である場合、さらに、ＮＴＲＫ融合の試験がなされる。いくつかの態様では、転移性結腸直腸腫瘍試料は、対象腫瘍試料がＭＭＲ欠陥（ｄＭＭＲ）／ＭＳＩ－Ｈである場合、さらに、ＮＴＲＫ融合の試験がなされる。
いくつかの態様では、集中療法に適格であると判断された結腸直腸癌の対象は、（ｉ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含むまたは含まない化学療法、（ｉｉ）対象の結腸直腸腫瘍試料がＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ野生型に陽性であると検査され、結腸直腸癌が左側腫瘍である場合、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））またはパニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））などの抗ＥＧＦＲ療法を含むまたは含まない化学療法、または（ｉｉｉ）対象の結腸直腸腫瘍試料がｄＭＭＲ／ＭＳＩ－Ｈ陽性であると検査された場合、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））単剤療法、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））単剤療法、またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））およびイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の併用療法で治療できる。
いくつかの態様では、集中療法に適格であると判断されたが、上記で開示の内の１種の集中療法治療後に進行した結腸直腸癌の対象は、代替療法、例えば、（ｉ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含むまたは含まない化学療法、（ｉｉ）対象の結腸直腸腫瘍試料がＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ野生型に陽性であると検査され、結腸直腸癌が左側腫瘍である場合、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））またはパニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））などの抗ＥＧＦＲ療法を含むまたは含まない化学療法、または（ｉｉｉ）レゴラフェニブ、または（ｉｖ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含むまたは含まない、トリフルリジン＋チピラシル、で治療できる。いくつかの態様では、集中療法に適格であると判断されたが、上記で開示の１種の治療後に進行した結腸直腸癌対象が、ｄＭＭＲ／ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸癌陽性であると検査された場合、対象は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））単剤療法、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））単剤療法、またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））およびイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の併用療法、で治療できる。いくつかの態様では、集中療法に適格であると判断されたが、上記で開示の１種の治療後に進行した結腸直腸癌対象が、ＨＥＲ２増幅状態ならびにＲＡＳおよびＢＲＡＦ ＷＴに陽性であると検査された場合、対象は、（ｉ）ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））またはラパチニブを含むトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、または（ｉｉ）トラスツズマブデルクステカン（ＥＮＨＥＲＴＵ（登録商標））で治療できる。
いくつかの態様では、集中療法に適格でないと見なされた結腸直腸癌の対象は、例えば、ベバシズマブを含むまたは含まないで、より強力でない化学療法で治療できる。いくつかの態様では、集中療法に適格でないと見なされた結腸直腸癌の、ＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ野生型に陽性であると検査され、左側腫瘍である対象は、例えば、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））またはパニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））を含む抗ＥＧＦＲ療法で治療できる。いくつかの態様では、集中療法に適格でないと見なされ、ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ陽性であると検査された対象は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））単剤療法、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））単剤療法、またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））およびイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の併用療法で治療できる。いくつかの態様では、集中療法に適格でないと見なされ、ＨＥＲ２増幅状態ならびにＲＡＳおよびＢＲＡＦ ＷＴに陽性であると検査された対象は、（ｉ）ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））またはラパチニブを含むトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、または（ｉｉ）トラスツズマブデルクステカン（ＥＮＨＥＲＴＵ（登録商標））で治療できる。
いくつかの態様では、集中療法に適格でないと見なされたが、上記で開示の１種の治療後に、進行した結腸直腸癌の対象の機能状態が、決定される。対象が機能状態の改善を経験した場合、対象が集中療法に適格であると見なされ、上記で開示の集中療法、即ち、（ｉ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））を含むまたは含まない化学療法、（ｉｉ）対象の結腸直腸腫瘍試料がＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ野生型に陽性であると検査され、結腸直腸癌が左側腫瘍である場合、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））またはパニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））などの抗ＥＧＦＲ療法を含むまたは含まない化学療法、または（ｉｉｉ）対象の結腸直腸腫瘍試料がｄＭＭＲ／ＭＳＩ－Ｈ陽性であると検査された場合、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））単剤療法、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））単剤療法、またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））およびイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の併用療法、の一種を投与され得る。
ＶＩ．キットおよび製品
本開示はまた、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）患者から得られた試料からＲＮＡ発現データの取得を可能にするための試薬および説明書を含むキットおよび製品を提供する。このデータは、次に、腫瘍試料を１つまたは複数のＴＭＥ表現型クラスに分類する本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子への入力として使用され得る。従って、本開示は、（ｉ）表１の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表２の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含むキットを提供する。また、提供されるのは、（ｉ）表１の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表２の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含む製品であり、製品はマイクロアレイを含む。
いくつかの態様では、キットまたは製品は、（ｉ）表３からの遺伝子バイオマーカーセット中の遺伝子をコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表４からの遺伝子バイオマーカーセット中の遺伝子をコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。
いくつかの態様では、キットまたは製品は、表５からの遺伝子パネル中の遺伝子をコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。
いくつかの態様では、キットまたは製品は、図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子パネル（遺伝子セット）中の遺伝子をコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。いくつかの態様では、本明細書で開示のキットは、癌患者のｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈ状態を判定するオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。いくつかの態様では、本明細書で開示のキットは、癌患者のＢＲＡＦ変異状態を判定するオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。いくつかの態様では、本明細書で開示のキットは、ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＳＯＸ９、ＡＴＭ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＴＧＦＢＲ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＳＬＣ９Ａ９、ＴＣＦ７Ｌ２、ＢＲＡＦ、およびこれらの任意の組み合わせ中の変異の存在または非存在を判定するオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。キットはまた、本明細書で開示の癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に特異的であるバイオマーカーを検出できるオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。
いくつかの態様では、本明細書で開示のキットは、癌患者から得た少なくとも１種の試料中の１種または複数のバイオマーカーのレベルを決定するためのオリゴヌクレオチドプローブを含み得、患者は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌に罹患している。
このようなキットおよび製品は、容器を含むことができ、それぞれ、該方法で使用される、例えば、１種または複数のオリゴヌクレオチド（例えば、本明細書で開示のバイオマーカー遺伝子に対応するｍＲＮＡにハイブリッド形成できるオリゴヌクレオチド）、または抗体（即ち、本明細書で開示のバイオマーカー遺伝子のタンパク質発現産物を検出できる抗体）などの１種または複数の種々の試薬を（例えば、濃縮形態で）含む。
１種または複数のオリゴヌクレオチドまたは抗体、例えば、捕捉抗体、は、固体担体に既に取り付けた状態で提供できる。１種または複数のオリゴヌクレオチドまたは抗体は、検出可能標識に既に結合されて提供できる。
キットはまた、本明細書で提供される方法の実施を支援する試薬、緩衝液、および／または測定手段も提供できる。
いくつかの態様では、キットは、本明細書で開示のバイオマーカー遺伝子の遺伝子配列の部分配列にハイブリッド形成できる１種または複数の核酸プローブ（例えば、天然起源および／または化学的に修飾されたヌクレオチド単位を含むオリゴヌクレオチド）を含む。いくつかの態様では、本明細書で開示のバイオマーカー遺伝子の遺伝子配列の部分配列に、例えば、高い厳密性条件下でハイブリッド形成できる１種または複数の核酸プローブ（例えば、天然起源および／または化学的に修飾されたヌクレオチド単位を含むオリゴヌクレオチド）は、マイクロアレイ、例えば、マイクロアレイチップに取り付けられている。いくつかの態様では、マイクロアレイは、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ、Ａｒｒａｙｊｅｔ、またはＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイである。いくつかの態様では、アレイは、ＲＮＡマイクロアレイである。本開示により提供されるキットはまた、本明細書で開示される方法または患者の癌試料、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）から得られる試料を分類するためのそれらの実際の適用を説明するパンフレットまたは説明書を含み得る。キットに含まれる説明書は、包装材料に固定されてよく、または添付文書として含まれてもよい。説明書は通常、書き物または印刷物であるが、これらに限定されない。このような説明書を保存でき、それらを最終使用者に伝達する任意の媒体が意図されている。このような媒体には、限定されないが、電子保存媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学的媒体（例えば、ＣＤ ＲＯＭ）、などが挙げられる。本明細書で使用される場合、「説明書」という用語は、説明書を提供するインターネットサイトのアドレスを含み得る。
いくつかの態様では、キットは、ＨＴＧ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｄｇｅ－Ｓｅｑシークエンシングキットである。他の態様では、キットは、例えば、ＮｏｖａＳＥｑ、ＮｅｘｔＳｅｑのための、ＨｉＳｅｑ２５００プラットホームのＩｌｌｕｍｉｎａシークエンシングキットである。
ＶＩＩ．コンパニオン診断システム
本明細書で開示される方法は、例えば、ウェブサーバーを介して、コンパニオン診断として提供して、潜在的治療選択肢に関して、臨床医または患者に知らせることができる。本明細書で開示される方法は、生体試料を収集、あるいは、取得し、分析方法を実施して、例えば、本明細書で開示のＡＮＮ分類子（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）を単独で、または他のバイオマーカーと組み合わせて適用して、患者の腫瘍からの試料をＴＭＥクラスに分類するステップを含み、ＴＭＥクラス割り当て（例えば、特定の間質表現型、即ち、対象が間質表現型またはこれらの組み合わせに対しバイオマーカー陽性および／またはバイオマーカー陰性であるかどうか）に基づいて、患者に投与するための好適な治療（例えば、本明細書で開示のＴＭＥクラス特異的療法またはこれらの組み合わせ）を提供できる。いくつかの態様では、癌は、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される。
本明細書記載の方法の少なくともいくつかの態様は、関連する計算、例えば、シグネチャースコアの計算の複雑さのために、ＡＮＮモデル（例えば、ＴＭＥパネル１分類子）に適用する入力データの前処理、ＡＮＮを訓練するための入力データの前処理、ＡＮＮの出力の後処理、ＡＮＮの訓練、またはこれらの任意の組み合わせは、コンピューターの使用により実行することができる。いくつかの態様では、コンピューターシステムは、バスを介して電気的に接続された、処理装置、入力装置、出力装置、記憶装置、コンピューター可読記憶媒体読み取り装置、通信システム、加速処理（例えば、ＤＳＰまたは専用プロセッサー）、およびメモリーを含むハードウェア要素を含む。コンピューター可読記憶媒体読み取り装置は、一時的におよび／またはより恒久的にコンピューター可読情報を収容するために、記憶装置、メモリーおよび／または任意の他のこのようなアクセス可能なシステムリソースを含み得る、コンピューター可読記憶媒体、リモート、ローカル、固定および／または取り外し可能な記憶装置＋記憶媒体を包括的に表す組み合わせ、メモリー、などをさらに接続できる。
現在望ましいプロトコル、プロトコルバリエーション、プロトコルエクステンション、などをさらに設定できる１種または複数のサーバーを実装するために、単一構成を利用できる可能性がある。しかし、態様は、より特殊な適用要件に基づいて利用される可能性があることは当業者には明らかであろう。カスタマイズされたハードウェアも利用される可能性があり、および／または特定の要素がハードウェア、ソフトウェアまたは両方に実装される可能性がある。さらに、ネットワーク入力／出力装置（図示せず）などの他のコンピューティングデバイスへの接続を採用可能であるが、有線、無線、モデム、および／または他のコンピューティングデバイスへの接続も利用可能である。
一態様では、システムは、入力データを１つまたは複数の処理装置に提供するための１つまたは複数の装置をさらに含む。システムは、ランク付けしたデータ要素のデータセットを保存するためのメモリーをさらに含む。別の態様では、入力データを提供する装置は、データ要素の特徴を検出するための検出器、例えば、蛍光プレートリーダー、質量分析計、または遺伝子チップリーダーなどを含む。
システムは、データベース管理システムをさらに含み得る。使用者の要求またはクエリーは、クエリーを処理して、訓練セットのデータベースから当該情報を抽出するデータベース管理システムにより理解される適切な言語でフォーマットできる。システムは、ネットワークサーバーおよび１人または複数のクライアントが接続するネットワークに接続可能である。ネットワークは、当該技術分野において既知のように、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）または広域ネットワーク（ＷＡＮ）であり得る。好ましくは、サーバーは、使用者の要求を処理するために、コンピュータープログラム製品（例えば、ソフトウェア）を実行して、データベースデータにアクセルするために必要なハードウェアを含む。システムは、データ要素に関するデータ（例えば、発現値）をシステムに提供するために入力装置と通信できる。一態様では、入力装置は、例えば、質量分析計、遺伝子チップまたはアレイリーダー、などを含む、遺伝子発現プロファイリングシステムを含み得る。
いくつかの態様では、本明細書で開示のシステムは、クラウドベースサービスとして、部分的にまたは完全に実装できる。例えば、データベースなどのいくつかのコンポーネントのみがクラウドベースで、実行可能モジュールは、ローカルにインストールされ得る、またはシステムの全体がクラウドベースであり得る。用語「クラウドベースサービス」、またはより単純に、「クラウドサービス」は、クラウドを通して提供されるサービスのみでなく、クラウドの顧客がクラウドサービスプロバイダーと契約して、クラウドオンラインを介して提供されるサービスの形態を提供するサービスも意味する。クラウドサービスプロバイダーは、クラウドサービスを１人または複数のクラウド顧客にオンラインで届けるために、パブリッククラウド、プライベートクラウド、またはハイブリッドクラウドを管理する。用語のクラウドベースサービスは、クラウドを通して提供されるサービスのみでなく、クラウドにより提供されるサービスのオンライン送出のために、クラウドサービスプロバイダーと契約しているクラウドの顧客も意味する。
本明細書で記載のいくつかの態様は、コンピュータープログラム製品を含むように実装できる。コンピュータープログラム製品は、データベースを有するコンピューターのアプリケーションプログラムを実行させるために、媒体中に埋め込まれたコンピューター可読プログラムコードを有するコンピューター可読媒体を含み得る。本明細書で使用される場合、「コンピュータープログラム製品」は、任意の性質の物理的媒体（例えば、文字、電子、磁性、光学的、または他の方式の）に含まれる、およびコンピューターまたは他の自動化データ処理システムで使用され得る、自然またはプログラミング言語文の形態の構成された命令セットを意味する。このようなプログラミング言語文は、コンピューターまたはデータ処理システムにより実行されると、コンピューターまたはデータ処理システムに、文の特定の内容に従って行動させる。
コンピュータープログラム製品には、限定されないが、コンピューター可読媒体中に埋め込まれたプログラムソースおよびオブジェクトコードおよび／または試験またはデータライブラリーが挙げられる。さらに、コンピューターシステムまたは処理装置に予め選択された方式で実行させるコンピュータープログラム製品は、いくつかの形態で提供され得、限定されないが、オリジナルソース、アセンブリコード、オブジェクトコード、機械語、前述の暗号化または圧縮バージョンならびにいずれかまたは全ての等価物が含まれる。一態様では、コンピュータープログラム製品は、例えば、本明細書で開示のＴＭＥパネル１などのＡＮＮ分類子に従って、患者由来の腫瘍試料または腫瘍微小環境試料の分類に基づいて、特定の療法を投与するために本明細書で開示の治療、診断、予後、またはモニタリング方法を実装するために提供される。
コンピュータープログラム製品は、コンピューティングデバイスまたはシステムの処理装置により実行可能なプログラムコードを埋め込んだコンピューター可読媒体を含み、該プログラムコードは、下記を含む：
（ａ）対象由来の生体試料によるデータを取り出すコードであって、データが、生体試料中のバイオマーカー遺伝子（例えば、血管新生シグネチャーを導出するための表１からの遺伝子パネルおよび免疫シグネチャーを導出するための表２からの遺伝子パネル；または表３からの血管新生シグネチャー遺伝子パネルおよび表４からの免疫シグネチャー遺伝子パネル；表５で開示の遺伝子セット、またはＴＭＥパネル１などのＡＮＮを訓練するために使用された図９Ａ～Ｇで開示のいずれかの遺伝子パネル）に対応する発現レベルデータ（または他の方法で、発現レベル値から誘導されたデータ）を含む、コード （これらの値はまた、例えば、患者の現在の治療レジメンまたはその欠如に対応する値、と組み合わせることもできる）；および、
（ｂ）胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、および肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌の患者に、例えば、本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子に従って患者の癌の、例えば、ＴＭＥ分類に基づいて、治療薬を投与するかどうかを示す分類法を実行するコード。
種々の態様が方法または装置として記載されてきたが、態様は、コンピューターに接続されたコード、例えば、コンピューターに常駐したコードまたはコンピューターによりアクセス可能なコードを介して実装できることを理解されたい。例えば、ソフトウェアおよびデータベースは、上述の多くの方法を実装するために利用され得る。従って、ハードウェアにより行われる態様に加えて、これらの態様は、本記載で開示の機能を可能にする、埋め込まれたコンピューター可読プログラムコードを有するコンピューター使用可能媒体から構成される製品の使用により実現されることにも留意されたい。従って、加えて、態様はまた、それらのプログラムコード手段の場合も、この特許により保護されると考えられることが望ましい。
さらに、いくつかの態様は、限定されないが、ＲＡＭ、ＲＯＭ、磁気媒体、光学媒体、または光磁気媒体を含む実質的に任意の種類のコンピューター可読記憶装置に保存できる。なおさらに一般的には、いくつかの態様は、限定されないが、汎用処理装置、マイクロコード、ＰＬＡ、またはＡＳＩＣ上で実行されているソフトウェアを含むソフトウェアまたはハードウェア、またはこれらの任意の組み合わせに実装し得る。
いくつかの態様は、搬送波中に埋め込まれたコンピューターシグナル、ならびに、伝達媒体を通して伝播するシグナル（例えば、電気的および光学的）として実現し得ることも想定されている。従って、上記で考察した様々な種類の情報は、データ構造などの構造にフォーマットされ、伝達媒体を通して電気シグナルとして伝達またはコンピューター可読媒体に保存され得る。
ＶＩＩＩ．追加の技術および試験
胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌であると疑われている患者または患者クラスに対する治療過程の診断および／または提案、選択、選定、推奨あるいは決定のための当該技術分野において既知の因子は、例えば、本明細書で開示される方法と組み合わせて用いることができる。従って、本明細書で開示される方法は、細胞学、組織学、超音波分析、ＭＲＩ結果、ＣＴスキャン結果、および癌特異的抗原測定などの追加の技術を含み得る。
疾患状態分類および／または治療法選定のための認定試験はまた、対象の癌の状態または結果を診断、予測、および／または監視にも使用できる。認定試験は、１種または複数の目的の標的配列の発現レベルを特徴付ける手段、および生体試料の疾患状態の分類のための試験の使用を推奨する政府の規制当局からの認定を含み得る。
いくつかの態様では、認定試験は、試験で特徴付けされる標的配列の発現の検出および／または定量に使用される増幅反応のための試薬を含み得る。事前の標的増幅が有るまたは無い場合に、標的配列発現の測定に使用するために、一連のプローブ核酸を使用できる。
試験は、疾患状態および／または結果の識別に使用するための試験を認定する権限を有する機関に提出することができる。試験で使用される標的配列の発現レベル検出結果および疾患状態および／または結果との相関は、その機関に提出できる。試験の診断および／または予後使用の認証を取得できる。
また、提供されるのは、本明細書で開示のいずれかの遺伝子セットの複数の正規化発現を含む発現レベルポートフォリオである。いくつかの態様では、遺伝子は、表１から選択される遺伝子セットである。いくつかの態様では、遺伝子は、表２から選択される遺伝子セットである。いくつかの態様では、遺伝子は、表１および表２から選択される遺伝子セットである。いくつかの態様では、遺伝子セットは、表３で開示される遺伝子パネルから選択される。いくつかの態様では、遺伝子セットは、表４で開示される遺伝子パネルから選択される。いくつかの態様では、遺伝子セットは、表３および表４で開示される遺伝子パネルから選択される。いくつかの態様では、遺伝子セットは、表５で開示される遺伝子セットから選択される。いくつかの態様では、遺伝子セットは、図９Ａ～Ｇで開示される遺伝子セットのいずれかから選択される。
いくつかの態様では、遺伝子セットは、表１からの少なくとも１個の遺伝子および表２からの少なくとも１個の遺伝子を含む。いくつかの態様では、遺伝子セットは、表３からの遺伝子パネルおよび表４からの遺伝子パネルを含む。いくつかの態様では、遺伝子セットは、表５からの遺伝子セットからなる。いくつかの態様では、遺伝子セットは、図９Ａ～Ｇで開示される遺伝子セットのいずれかからなる。このようなポートフォリオは、本明細書記載の方法を実施して、個別の患者から、または患者群から発現レベルを得ることにより提供できる。発現レベルは、当該技術分野において既知の任意の方法により正規化でき、種々の態様で使用できる例示的正規化法には、ロバストマルチチップ平均法（ＲＭＡ）、プローブ対数強度誤差推定（ｐｒｏｂｅ ｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｒｒｏｒ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）（ＰＬＩＥＲ）、非線形フィット（ＮＬＦＩＴ）分位ベースおよび非線形正規化、およびこれらの組み合わせが挙げられる。発現データに対するバックグラウンド補正も実施できる；バックグラウンド補正に有用な例示的技術には、メディアンポリッシュプローブモデリング（ｍｅｄｉａｎ ｐｏｌｉｓｈ ｐｒｏｂｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ）およびスケッチ正規化（ｓｋｅｔｃｈ－ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）を用いて正規化された強度モードが含まれる。
いくつかの態様では、遺伝子パネル中の遺伝子の組み合わせによる訓練から得られたＡＮＮ分類子が、既知の方法に比べて、改善された感度および特異性を示すように、本明細書で開示の遺伝子パネルまたは発現ポートフォリオに遺伝子を組み込みまたは除去できる。遺伝子パネルへの組み込むための遺伝子群を考慮する際に、発現測定値の小型標準偏差は、より大きな特異度と相関する。相関係数などの偏差の他の測定値もこの能力に使用できる。
本開示はまた、発現レベルが、対象の癌、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の状態または結果を決定する、または個別化された、例えば、少なくとも約４５％の特異度、少なくとも約５０％の特異度、少なくとも約５５％の特異度、少なくとも約６０％の特異度、少なくとも約６５％の特異度、少なくとも約７０％の特異度、少なくとも約７５％の特異度、少なくとも約８０％の特異度、少なくとも約８５％の特異度、少なくとも約９０％の特異度、または少なくとも約９５％の特異度を有するＴＭＥ特異療法による癌患者の治療の有効性および／または結果を決定する場合の上記方法も包含する。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子および、例えば、胃癌（例えば、局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌）、乳癌（例えば、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌）、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、進行型転移性の肝細胞癌などの肝細胞癌）、頭頸部癌（例えば、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌）、メラノーマ、結腸直腸癌（例えば、肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌）、卵巣癌（例えば、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌）、神経膠腫（例えば、転移性神経膠腫）、神経膠芽腫、または肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）からなる群より選択される癌の状態または結果の診断、監視、および／または予測のためのその適用の正確さは、個別化された、例えば、ＴＭＥ特異療法による患者の癌の有効性および／または結果の予測に対して、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％である。
分類子の正確さは、９５％の信頼区間（ＣＩ）により判定できる。一般に、分類子は、９５％ＣＩが１に重ならない場合に、良好な正確さを有すると考えられる。いくつかの態様では、分類子の９５％ＣＩは、少なくとも約１．０８、少なくとも約１．１０、少なくとも約１．１２、少なくとも約１．１４、少なくとも約１．１５、少なくとも約１．１６、少なくとも約１．１７、少なくとも約１．１８、少なくとも約１．１９、少なくとも約１．２０、少なくとも約１．２１、少なくとも約１．２２、少なくとも約１．２３、少なくとも約１．２４、少なくとも約１．２５、少なくとも約１．２６、少なくとも約１．２７、少なくとも約１．２８、少なくとも約１．２９、少なくとも約１．３０、少なくとも約１．３１、少なくとも約１．３２、少なくとも約１．３３、少なくとも約１．３４、または少なくとも約１．３５またはそれ超である。分類子の９５％ＣＩは、少なくとも約１．１４、少なくとも約１．１５、少なくとも約１．１６、少なくとも約１．２０、少なくとも約１．２１、少なくとも約１．２６、または少なくとも約１．２８であり得る。分類子の９５％ＣＩは、約１．７５未満、約１．７４未満、約１．７３未満、約１．７２未満、約１．７１未満、約１．７０未満、約１．６９未満、約１．６８未満、約１．６７未満、約１．６６未満、約１．６５未満、約１．６４未満、約１．６３未満、約１．６２未満、約１．６１未満、約１．６０未満、約１．５９未満、約１．５８未満、約１．５７未満、約１．５６未満、約１．５５未満、約１．５４未満、約１．５３未満、約１．５２未満、約１．５１未満、約１．５０未満であり得る。分類子の９５％ＣＩは、約１．６１未満、約１．６０未満、約１．５９未満、約１．５８未満、約１．５６、１．５５、または１．５３未満であり得る。分類子の９５％ＣＩは、約１．１０～１．７０、約１．１２～約１．６８、約１．１４～約１．６２、約１．１５～約１．６１、約１．１５～約１．５９、約１．１６～約１．１６０、約１．１９～約１．５５、約１．２０～約１．５４、約１．２１～約１．５３、約１．２６～約１．６３、約１．２７～約１．６１、または約１．２８～約１．６０であり得る。
いくつかの態様では、分類子の正確さは、９５％ＣＩの範囲の差異（例えば、９５％ＣＩ間隔の高い値と低い値の差異）に依存する。通常、９５％ＣＩ間隔の範囲の大きな差異を有する分類子は、より多くの変動を有し、９５％ＣＩ間隔の範囲の小さい差異を有する分類子より正確さが低い。いくつかの態様では、９５％ＣＩの範囲の差異が約０．６０未満、約０．５５未満、約０．５０未満、約０．４９未満、約０．４８未満、約０．４７未満、約０．４６未満、約０．４５未満、約０．４４未満、約０．４３未満、約０．４２未満、約０．４１未満、約０．４０未満、約０．３９未満、約０．３８未満、約０．３７未満、約０．３６未満、約０．３５未満、約０．３４未満、約０．３３未満、約０．３２未満、約０．３１未満、約０．３０未満、約０．２９未満、約０．２８未満、約０．２７未満、約０．２６未満、約０．２５未満である場合、分類子は、より正確であると見なされる。分類子の９５％ＣＩの範囲の差異は、約０．４８未満、約０．４５未満、約０．４４未満、約０．４２未満、約０．４０未満、約０．３７未満、約０．３５未満、約０．３３未満、または約０．３２未満であり得る。いくつかの態様では、分類子の９５％ＣＩの範囲の差異は、約０．２５～約０．５０、約０．２７～約０．４７、約０．３０～約０．４５である。
いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１分類子の感度は、少なくとも約４５％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約５０％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約５５％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約６０％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約６５％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約７０％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約７５％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約８０％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約８５％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約９０％である。いくつかの態様では、感度は、少なくとも約９５％である。
いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１分類子からの出力は、臨床的に有意である。いくつかの態様では、分類子の臨床的有意性は、ＡＵＣ値により判定される。臨床的に有意であるために、ＡＵＣ値は、少なくとも約０．５、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９、または少なくとも約０．９５である。分類子の臨床的有意性は、パーセント正確さにより判定できる。例えば、分類子の正確さが、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７２％、少なくとも約７５％、少なくとも約７７％、少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８４％、少なくとも約８６％、少なくとも約８８％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９６％、または少なくとも約９８％である場合、分類子は、臨床的に有意であると判定される。
他の態様では、ＴＭＥパネル１分類子の臨床的有意性は、倍率差異中央値（ＭＤＦ）値により判定される。臨床的に有意であるために、ＭＤＦ値は、少なくとも約０．８、少なくとも約０．９、少なくとも約１．０、少なくとも約１．１、少なくとも約１．２、少なくとも約１．３、少なくとも約１．４、少なくとも約１．５、少なくとも約１．６、少なくとも約１．７、少なくとも約１．９、または少なくとも約２．０である。いくつかの態様では、ＭＤＦ値は、１．１以上である。他の態様では、ＭＤＦ値は、１．２以上である。代わりにまたは追加して、分類子またはバイオマーカーの臨床的有意性は、ｔ検定Ｐ値により判定される。いくつかの態様では、臨床的に有意であるために、ｔ検定Ｐ値は、約０．０７０未満、約０．０６５未満、約０．０６０未満、約０．０５５未満、約０．０５０未満、約０．０４５未満、約０．０４０未満、約０．０３５未満、約０．０３０未満、約０．０２５未満、約０．０２０未満、約０．０１５未満、約０．０１０未満、約０．００５未満、約０．００４、または約０．００３未満である。ｔ検定Ｐ値は、約０．０５０未満であり得る。あるいは、ｔ検定Ｐ値は、約０．０１０未満である。
いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１分類子の臨床的有意性は、臨床転帰により判定される。例えば、異なる臨床転帰は、分類子が臨床的に有意であるかどうかを判定し得るＡＵＣ値、ＭＤＦ値、ｔ検定Ｐ値、および正確さ値の異なる最小または最大閾値を有し得る。別の例では、ｔ検定のＰ値が、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４、約０．０３未満、約０．０２未満、約０．０１未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満、または約０．００１未満である場合に、分類子は臨床的に有意であると見なされる。
いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１分類子の性能は、オッズ比に基づく。分類子は、オッズ比が、少なくとも約１．３０、少なくとも約１．３１、少なくとも約１．３２、少なくとも約１．３３、少なくとも約１．３４、少なくとも約１．３５、少なくとも約１．３６、少なくとも約１．３７、少なくとも約１．３８、少なくとも約１．３９、少なくとも約１．４０、少なくとも約１．４１、少なくとも約１．４２、少なくとも約１．４３、少なくとも約１．４４、少なくとも約１．４５、少なくとも約１．４６、少なくとも約１．４７、少なくとも約１．４８、少なくとも約１．４９、少なくとも約１．５０、少なくとも約１．５２、少なくとも約１．５５、少なくとも約１．５７、少なくとも約１．６０、少なくとも約１．６２、少なくとも約１．６５、少なくとも約１．６７、少なくとも約１．７０またはそれ超である場合、良好な性能を有するとみなされ得る。いくつかの態様では、分類子のオッズ比は、少なくとも約１．３３である。
分類子の臨床的有意性は、単変量解析オッズ比Ｐ値（ｕｖａＯＲＰｖａｌ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析オッズ比Ｐ値（ｕｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０～約０．４であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析オッズ比Ｐ値（ｕｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０～約０．３であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析オッズ比Ｐ値（ｕｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０～約０．２であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析オッズ比Ｐ値（ｕｖａＯＲＰｖａｌ）は、０．２５以下、約０．２２以下、約０．２１以下、約０．２０以下、約０．１９以下、約０．１８以下、約０．１７以下、約０．１６以下、約０．１５以下、約０．１４以下、約０．１３以下、約０．１２以下、または約０．１１以下であり得る。
ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析オッズ比Ｐ値（ｕｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０．１０以下、約０．０９以下、約０．０８以下、約０．０７以下、約０．０６以下、約０．０５以下、約０．０４以下、約０．０３以下、約０．０２以下、または約０．０１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析オッズ比Ｐ値（ｕｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０．００９以下、約０．００８以下、約０．００７以下、約０．００６以下、約０．００５以下、約０．００４以下、約０．００３以下、約０．００２以下、または約０．００１以下であり得る。
分類子の臨床的有意性は、多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０～約１であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０～約０．９であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０～約０．８であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０．９０以下、約０．８８以下、約０．８６以下、約０．８４以下、約０．８２以下、または約０．８０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０．７８以下、約０．７６以下、約０．７４以下、約０．７２以下、約０．７０以下、約０．６８以下、約０．６６以下、約０．６４以下、約０．６２以下、約０．６０以下、約０．５８以下、約０．５６以下、約０．５４以下、約０．５２以下、または約０．５０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０．４８以下、約０．４６以下、約０．４４以下、約０．４２以下、約０．４０以下、約０．３８以下、約０．３６以下、約０．３４以下、約０．３２以下、約０．３０以下、約０．２８以下、約０．２６以下、約０．２５以下、約０．２２以下、約０．２１以下、約０．２０以下、約０．１９以下、約０．１８以下、約０．１７以下、約０．１６以下、約０．１５以下、約０．１４以下、約０．１３以下、約０．１２、または約０．１１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０．１０以下、約０．０９以下、約０．０８以下、約０．０７以下、約０．０６以下、約０．０５以下、約０．０４以下、約０．０３以下、約０．０２以下、または約０．０１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析オッズ比Ｐ値（ｍｖａＯＲＰｖａｌ）は、約０．００９以下、約０．００８以下、約０．００７以下、約０．００６以下、約０．００５以下、約０．００４以下、約０．００３以下、約０．００２以下、または約０．００１以下であり得る。
分類子の臨床的有意性は、カプランマイヤーＰ値（ＫＭ Ｐ値）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子のカプランマイヤーＰ値（ＫＭ Ｐ値）は、約０～約０．８であり得る。ＴＭＥパネル１分類子のカプランマイヤーＰ値（ＫＭ Ｐ値）は、約０～約０．７であり得る。ＴＭＥパネル１分類子のカプランマイヤーＰ値（ＫＭ Ｐ値）は、約０．８０以下、約０．７８以下、約０．７６以下、約０．７４以下、約０．７２以下、約０．７０以下、約０．６８以下、約０．６６以下、約０．６４以下、約０．６２以下、約０．６０以下、約０．５８以下、約０．５６以下、約０．５４以下、約０．５２以下、または約０．５０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子のカプランマイヤーＰ値（ＫＭ Ｐ値）は、約０．４８以下、約０．４６以下、約０．４４以下、約０．４２以下、約０．４０以下、約０．３８以下、約０．３６以下、約０．３４以下、約０．３２以下、約０．３０以下、約０．２８以下、約０．２６以下、約０．２５以下、約０．２２以下、約０．２１以下、約０．２０以下、約０．１９以下、約０．１８以下、約０．１７以下、約０．１６以下、約０．１５以下、約０．１４以下、約０．１３以下、約０．１２、または約０．１１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子のカプランマイヤーＰ値（ＫＭ Ｐ値）は、約０．１０以下、約０．０９以下、約０．０８以下、約０．０７以下、約０．０６以下、約０．０５以下、約０．０４以下、約０．０３以下、約０．０２以下、または約０．０１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子のカプランマイヤーＰ値（ＫＭ Ｐ値）は、０．００９以下、約０．００８以下、約０．００７以下、約０．００６以下、約０．００５以下、約０．００４以下、約０．００３以下、約０．００２以下、または約０．００１以下であり得る。
分類子の臨床的有意性は、生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）は、約０～１であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）は、約０～約０．９であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）は、約１以下、約０．９８以下、約０．９６以下、約０．９４以下、約０．９２以下、約０．９０以下、約０．８８以下、約０．８６以下、約０．８４以下、約０．８２以下、または約０．８０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）は、約０．８０以下、約０．７８以下、約０．７６以下、約０．７４以下、約０．７２以下、約０．７０以下、約０．６８以下、約０．６６以下、約０．６４以下、約０．６２以下、約０．６０以下、約０．５８以下、約０．５６以下、約０．５４以下、約０．５２以下、または約０．５０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）は、約０．４８以下、約０．４６以下、約０．４４以下、約０．４２以下、約０．４０以下、約０．３８以下、約０．３６以下、約０．３４以下、約０．３２以下、約０．３０以下、約０．２８以下、約０．２６以下、約０．２５以下、約０．２２以下、約０．２１以下、約０．２０以下、約０．１９以下、約０．１８以下、約０．１７以下、約０．１６以下、約０．１５以下、約０．１４以下、約０．１３以下、約０．１２、または約０．１１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）は、約０．１０以下、約０．０９以下、約０．０８以下、約０．０７以下、約０．０６以下、約０．０５以下、約０．０４以下、約０．０３以下、約０．０２以下、または約０．０１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の生存ＡＵＣ値（ｓｕｒｖＡＵＣ）は、０．００９以下、約０．００８以下、約０．００７以下、約０．００６以下、約０．００５以下、約０．００４以下、約０．００３以下、約０．００２以下、または約０．００１以下であり得る。
分類子の臨床的有意性は、単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０～約０．４であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０～約０．３であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．４０以下、約０．３８以下、約０．３６以下、約０．３４以下、または約０．３２以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．３０以下、約０．２９以下、約０．２８以下、約０．２７以下、約０．２６以下、約０．２５以下、約０．２４以下、約０．２３以下、約０．２２以下、約０．２１以下、または約０．２０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．１９以下、約０．１８以下、約０．１７以下、約０．１６以下、約０．１５以下、約０．１４以下、約０．１３以下、約０．１２以下、または約０．１１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．１０以下、約０．０９以下、約０．０８以下、約０．０７以下、約０．０６以下、約０．０５以下、約０．０４以下、約０．０３以下、約０．０２以下、または約０．０１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の単変量解析ハザード比Ｐ値（ｕｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．００９以下、約０．００８以下、約０．００７以下、約０．００６以下、約０．００５以下、約０．００４以下、約０．００３以下、約０．００２以下、または約０．００１以下であり得る。
分類子の臨床的有意性は、多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０～約１であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０～約０．９であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約１以下、約０．９８以下、約０．９６以下、約０．９４以下、約０．９２以下、約０．９０以下、約０．８８以下、約０．８６以下、約０．８４以下、約０．８２以下、または約０．８０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．８０以下、約０．７８以下、約０．７６以下、約０．７４以下、約０．７２以下、約０．７０以下、約０．６８以下、約０．６６以下、約０．６４以下、約０．６２以下、約０．６０以下、約０．５８以下、約０．５６以下、約０．５４以下、約０．５２以下、または約０．５０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．４８以下、約０．４６以下、約０．４４以下、約０．４２以下、約０．４０以下、約０．３８以下、約０．３６以下、約０．３４以下、約０．３２以下、約０．３０以下、約０．２８以下、約０．２６以下、約０．２５以下、約０．２２以下、約０．２１以下、約０．２０以下、約０．１９以下、約０．１８以下、約０．１７以下、約０．１６以下、約０．１５以下、約０．１４以下、約０．１３以下、約０．１２、または約０．１１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．１０以下、約０．０９以下、約０．０８以下、約０．０７以下、約０．０６以下、約０．０５以下、約０．０４以下、約０．０３以下、約０．０２以下、または約０．０１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．００９以下、約０．００８以下、約０．００７以下、約０．００６以下、約０．００５以下、約０．００４以下、約０．００３以下、約０．００２以下、または約０．００１以下であり得る。
分類子の臨床的有意性は、多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０～約０．６０であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の有意性は、多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０～約０．５０であり得る。分類子の有意性は、多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）に基づき得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．５０以下、約０．４７以下、約０．４５以下、約０．４３以下、約０．４０以下、約０．３８以下、約０．３５以下、約０．３３以下、約０．３０以下、約０．２８以下、約０．２５以下、約０．２２以下、約０．２０以下、約０．１８以下、約０．１６以下、約０．１５以下、約０．１４以下、約０．１３以下、約０．１２以下、約０．１１以下、または約０．１０以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．１０以下、約０．０９以下、約０．０８以下、約０．０７以下、約０．０６以下、約０．０５以下、約０．０４以下、約０．０３以下、約０．０２以下、または約０．０１以下であり得る。ＴＭＥパネル１分類子の多変量解析ハザード比Ｐ値（ｍｖａＨＲＰｖａｌ）は、約０．０１以下、約０．００９以下、約０．００８以下、約０．００７以下、約０．００６以下、約０．００５以下、約０．００４以下、約０．００３以下、約０．００２以下、または約０．００１以下であり得る。
本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子は、対象由来の試料の臨床的に意味のある分析を提供する点で、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）より優れている可能性がある。いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１は、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）に比べて、臨床転帰または状態をより正確に予測し得る。例えば、ＴＭＥパネル１は、転移性疾患をより正確に予測し得る。あるいは、ＴＭＥパネル１は、疾患の証拠のないことをより正確に予測し得る。いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１は、疾患による死亡をより正確に予測し得る。ＴＭＥパネル１の性能は、ＡＵＣ値、オッズ比、ＡＵＣ値、オッズ比、９５％ＣＩ、９５％ＣＩの範囲の差異、Ｐ値これらの任意の組み合わせに基づき得る。
本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子の性能は、ＡＵＣ値で判定でき、性能の改善は、ＴＭＥパネル１のＡＵＣ値と、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）のＡＵＣ値の差異により判定され得る。いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１のＡＵＣ値が現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）のＡＵＣ値より、少なくとも約０．０５だけ、少なくとも約０．０６だけ、少なくとも約０．０７だけ、少なくとも約０．０８だけ、少なくとも約０．０９だけ、少なくとも約０．１０だけ、少なくとも約０．１１だけ、少なくとも約０．１２だけ、少なくとも約０．１３だけ、少なくとも約０．１４だけ、少なくとも約０．１５だけ、少なくとも約０．１６だけ、少なくとも約０．１７だけ、少なくとも約０．１８だけ、少なくとも約０．１９だけ、少なくとも約０．２０だけ、少なくとも約０．０２２だけ、少なくとも約０．２５だけ、少なくとも約０．２７だけ、少なくとも約０．３０だけ、少なくとも約０．３２だけ、少なくとも約０．３５だけ、少なくとも約０．３７だけ、少なくとも約０．４０だけ、少なくとも約０．４２だけ、少なくとも約０．４５だけ、少なくとも約０．４７、または少なくとも約０．５０またはそれ超だけ大きい場合、ＴＭＥパネル１は、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）より優れている。いくつかの態様では、本明細書のＴＭＥパネル１分類子のＡＵＣ値は、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）のＡＵＣ値より少なくとも約０．１０だけ大きい。いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１分類子のＡＵＣ値は、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）のＡＵＣ値より少なくとも約０．１３だけ大きい。いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１分類子のＡＵＣ値は、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）のＡＵＣ値より少なくとも約０．１８だけ大きい。
ＴＭＥパネル１の性能は、オッズ比で判定でき、性能の改善は、ＴＭＥパネル１のオッズ比と、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）のオッズ比との比較により判定できる。２つ以上の分類子の性能の比較は、通常、第２の分類子の（１－オッズ比）の絶対値に対する第１の分類子の（１－オッズ比）の絶対値の比較を基準にすることができる。通常、（１－オッズ比）のより大きい絶対値を有する分類子が、（１－オッズ比）のより小さい絶対値を有する分類子に比較して、より良好な性能を有すると見なすことができる。
いくつかの態様では、本明細書で開示のＴＭＥパネル１分類子は、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）より正確である。いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１の９５％ＣＩの範囲の差異が、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）の９５％ＣＩの範囲の差異よりも、約０．７０、約０．６０、約０．５０、約０．４０、約０．３０、約０．２０、約０．１５、約０．１４、約０．１３、約０．１２、約０．１０、約０．０９、約０．０８、約０．０７、約０．０６、約０．０５、約０．０４、約０．０３、または約０．０２倍小さい場合、ＴＭＥパネル１は、現在の分類子（例えば、ＣＭＳ）より正確である。いくつかの態様では、ＴＭＥパネル１の９５％ＣＩの範囲の差異が、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）の９５％ＣＩの範囲の差異よりも、約０．２０～約０．０４倍小さい場合、ＴＭＥパネル１は、現在の分類子（例えば、結腸直腸癌に対するＣＭＳ）より正確である。
実施形態
以下のリストでは、実施形態は、Ｅと簡略化され、従って、Ｅ１～Ｅ８２は、実施形態１～実施形態８２を表す。
Ｅ１．癌に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、投与の前に、人工神経回路網（ＡＮＮ）分類子を対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することによりＴＭＥ表現型クラスが決定され、癌腫瘍が、ＩＳ（免疫抑制）、Ａ（血管新生）、ＩＡ（免疫活性）、ＩＤ（免疫砂漠）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられる、方法。
Ｅ２．癌に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、
（ｉ）ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用するステップであって、癌腫瘍は、ＩＳ、Ａ、ＩＡ、ＩＤ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられるステップ、および、
（ｉｉ）ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップ、を含む方法。
Ｅ３．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法による治療に好適する癌に罹患しているヒト対象を特定する方法であって、ＡＮＮ分類子を対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用するステップを含み、癌腫瘍が、ＩＳ、Ａ、ＩＡ、ＩＤ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられ、割り当てられたＴＭＥ表現型クラスが、癌を治療するためにＴＭＥ表現型クラス特異的療法を投与できることを示す、方法。
Ｅ４．ＡＮＮ分類子が入力層、隠れ層、および出力層を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５．入力層が２～１００個のノードを含む、実施形態Ｅ４に記載の方法。
Ｅ６．入力層の各ノードが、表１および表２で示される遺伝子から選択される遺伝子パネル中の遺伝子に対応し、遺伝子パネルが（ｉ）表１から選択される１～６３個の遺伝子、および表２から選択される１～６１個の遺伝子、（ｉｉ）表３および表４から選択される遺伝子から選択される遺伝子を含む遺伝子パネル、（ｉｉｉ）表５の遺伝子パネル、または図９Ａ～Ｇで開示のいずれかの遺伝子パネル（遺伝子セット）を含む、実施形態Ｅ５に記載の方法。
Ｅ７．試料が腫瘍内組織を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８．ＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、ＥｄｇｅＳｅｑ、ＰＣＲ、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ、ＷＥＳ、またはこれらの組み合わせなどの次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を用いて決定した転写ＲＮＡ発現レベルである、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９．隠れ層が２個のノードを含み、出力層が４個の出力ノードを含み、出力層中の４個の出力ノードのそれぞれ１個が、ＴＭＥ表現型クラスに対応し、４つのＴＭＥ表現型クラスが、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、およびＡである、実施形態Ｅ４～Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０．ソフトマックス関数を含むロジスティック回帰分類子をＡＮＮの出力に適用するステップをさらに含み、ソフトマックス関数は、各ＴＭＥ表現型クラスに確率を割り当てる、実施形態Ｅ４～Ｅ９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤまたはＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法またはこれらの組み合わせである、実施形態Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１２．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が、チェックポイントモジュレーター療法を含むＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３．チェックポイントモジュレーター療法が、下記を投与するステップを含む、実施形態Ｅ１２に記載の方法：
（ｉ）ＧＩＴＲ、ＯＸ－４０、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢに対する抗体分子、またはこれらの組み合わせなどの刺激性免疫チェックポイント分子の活性化剤；
（ｉｉ）ＲＯＲγアゴニスト；または、
（ｉｉｉ）ＰＤ－１に対する抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ２に対する抗体、またはＣＴＬＡ－４に対する抗体、などの阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の、単独もしくはこれらの組み合わせ、またはＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－β、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、またはＣＤ８６の阻害剤との組み合わせ。
Ｅ１４．チェックポイントモジュレーター療法が、（ｉ）ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブまたはＴＳＲ－０４２からなる群より選択される抗ＰＤ－１抗体；（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、およびデュルバルマブからなる群より選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体；または（ｉｉｉ）これらの組み合わせ、を投与するステップを含む、実施形態Ｅ１２に記載の方法。
Ｅ１５．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が、（１）チェックポイントモジュレーター療法および抗免疫抑制療法、および／または（２）抗血管新生療法、を投与するステップを含むＩＳクラスＴＭＥ療法である、実施形態Ｅ１～Ｅ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６．チェックポイントモジュレーター療法が阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の投与を含む、実施形態Ｅ１５に記載の方法。
Ｅ１７．阻害性免疫チェックポイント分子が下記である、実施形態Ｅ１６に記載の方法：
（ｉ）ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２、これらの抗原結合部分、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－１に対する抗体；
（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、これらの抗原結合部分、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－Ｌ１に対する抗体；
（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ２に対する抗体またはその抗原結合部分；
（ｉｖ）イピリムマブおよび二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）から選択されるＣＴＬＡ－４に対する抗体；または
（ｖ）これらの組み合わせ。
Ｅ１８．抗血管新生療法が下記を含む、実施形態Ｅ１５～Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法：
（ｉ）バリサクマブ、ベバシズマブ、ナビシキズマブ（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ二重特異性）、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、ＡＢＴ１６５（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される抗ＶＥＧＦ抗体；
（ｉｉ）ラムシルマブを含む、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、
（ｉｉｉ）これらの組み合わせ。
Ｅ１９．抗免疫抑制療法が、抗ＰＳ抗体、抗ＰＳ標的化抗体、β２糖タンパク質１に結合する抗体、ＰＩ３Ｋγの阻害剤、アデノシン経路阻害剤、ＩＤＯの阻害剤、ＴＩＭの阻害剤、ＬＡＧ３の阻害剤、ＴＧＦβの阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、またはこれらの組み合わせを投与するステップを含み、
（ｉ）抗ＰＳ標的化抗体は、バビツキシマブであるか、またはβ２糖タンパク質１に結合する抗体であり；
（ｉｉ）ＰＩ３Ｋγ阻害剤は、ＬＹ３０２３４１４（サモトリシブ）またはＩＰＩ－５４９であり；
（ｉｉｉ）アデノシン経路阻害剤は、ＡＢ－９２８であり；
（ｉｖ）ＴＧＦβ阻害剤はＬＹ２１５７２９９（ガルニセルチブ）であるか、ＴＧＦβＲ１阻害剤はＬＹ３２００８８２であり；
（ｖ）ＣＤ４７阻害剤は、マグロリマブ（５Ｆ９）であり；および、
（ｖｉ）ＣＤ４７阻害剤は、ＳＩＲＰαを標的にする、実施形態Ｅ１５～Ｅ１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０．抗免疫抑制療法が、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦβまたはその受容体の阻害剤、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０の阻害剤、ＣＤ８６のアゴニストまたはこれらの組み合わせを投与するステップを含む、実施形態Ｅ１５～Ｅ１９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が、ＶＥＧＦ標的療法、アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）の阻害剤、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）の阻害剤、ＤＬＬ４の阻害剤、抗ＶＥＧＦおよび抗ＤＬＬ４の二重特異性、ＴＫＩ阻害剤、抗ＦＧＦ抗体、抗ＦＧＦＲ１抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、ＦＧＦＲ１を阻害する小分子、ＦＧＦＲ２を阻害する小分子、抗ＰＬＧＦ抗体、ＰＬＧＦ受容体に対する小分子、ＰＬＧＦ受容体に対する抗体、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体、抗ＶＥＧＦＤ抗体、アフリベルセプトまたはｚｉｖ－アフリベルセプトなどのＶＥＧＦ／ＰＬＧＦ捕捉分子に対する抗体、抗ＤＬＬ４抗体、γセクレターゼの阻害剤などの抗ノッチ療法、またはこれらの任意の組み合わせを投与するステップを含むＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である、実施形態Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２．ＴＫＩ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、チボザニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、実施形態Ｅ２１に記載の方法。
Ｅ２３．ＶＥＧＦ標的療法が、
（ｉ）バリサクマブ、ベバシズマブ、これらの抗原結合部分、またはこれらの組み合わせを含む抗ＶＥＧＦ抗体；
（ｉｉ）ラムシルマブまたはその抗原結合部分を含む、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、
（ｉｉｉ）これらの組み合わせ、を投与するステップを含む、実施形態Ｅ２１に記載の方法。
Ｅ２４．Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が、エンドグリンおよび／またはアンジオポエチンを含むアンジオポエチン／ＴＩＥ２標的療法を投与するステップを含む、実施形態Ｅ２１～Ｅ２３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５．Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が、ナビシキズマブ、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）、ＡＢＴ１６５、またはこれらの組み合わせを含むＤＬＬ４標的療法を投与するステップを含む、実施形態Ｅ２１～Ｅ２４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法が、免疫応答を開始させる療法の投与と同時にまたはその後でチェックポイントモジュレーター療法を投与するステップを含むＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である、実施形態Ｅ１～Ｅ２５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７．免疫応答を開始させる療法が、ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ、または新エピトープワクチンである、実施形態Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ２８．チェックポイントモジュレーター療法が阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の投与を含む、実施形態Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ２９．阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４に対する抗体、またはこれらの組み合わせである、実施形態Ｅ２８に記載の方法。
Ｅ３０．抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、またはＴＳＲ－０４２、またはこれらの抗原結合部分を含む、実施形態Ｅ２９に記載の方法。
Ｅ３１．抗ＰＤ－Ｌ１抗体抗が、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、またはこれら抗原結合部分を含む、実施形態Ｅ２９に記載の方法。
Ｅ３２．抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）、またはこれらの抗原結合部分を含む、実施形態Ｅ２９に記載の方法。
Ｅ３３．チェックポイントモジュレーター療法が、（ｉ）ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、およびＴＳＲ－０４２からなる群より選択される抗ＰＤ－１抗体；（ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、およびデュルバルマブからなる群より選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体；（ｉｉｉ）イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）である、抗ＣＴＬＡ－４抗体、または（ｉｖ）これらの組み合わせの投与を含む、実施形態Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ３４．（ａ）化学療法を投与するステップ；
（ｂ）手術を実施するステップ；
（ｃ）放射線療法を投与するステップ；または
（ｄ）これらの任意の組み合わせ、をさらに含む、実施形態Ｅ１～Ｅ３３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３５．癌が再発性、難治性、転移性、ｄＭＭＲ、またはこれらの組み合わせである、実施形態Ｅ１～Ｅ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３６．癌が、少なくとも１種の抗癌剤の投与を含む少なくとも１種の前治療後に難治性である、実施形態Ｅ２７に記載の方法。
Ｅ３７．癌が、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠腫、肺癌、および神経膠芽腫からなる群より選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３８．胃癌が、局所進行性、転移性胃癌、または以前に未治療の胃癌である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ３９．乳癌が、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４０．前立腺癌が、去勢抵抗性転移性前立腺癌である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４１．肝臓癌が、進行型転移性肝細胞癌などの肝細胞癌である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４２．頭頸部癌が、再発性または転移性頭頸部扁平上皮癌である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４３．結腸直腸癌が、肝臓に転移性の結腸直腸癌である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４４．卵巣癌が、白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４５．神経膠腫が転移性神経膠腫である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４６．肺癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４７．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与が、投与前の癌負荷量に比べて、癌負荷量を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％減らす、実施形態Ｅ１～Ｅ４６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４８．対象が、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月、または少なくとも約１、２、３、４、または５年間の無増悪生存期間を示す、実施形態Ｅ１～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４９．対象が、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間安定を示す、実施形態Ｅ１～Ｅ４８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５０．対象が、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間部分応答を示す、実施形態Ｅ１～Ｅ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５１．対象が、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間完全奏功を示す、実施形態Ｅ１～Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５２．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与が、ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の無増悪生存確率に比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、または少なくとも約１５０％まで無増悪生存確率を改善する、実施形態Ｅ１～Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５３．ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与が、ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の全生存確率に比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３２５％、少なくとも約３５０％、または少なくとも約３７５％まで全生存確率を改善する、実施形態Ｅ１～Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５４．ＴＭＥ表現型クラスを、治療を必要としている対象の癌に割り当てる方法であって、
（ｉ）複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料が、ＴＭＥ表現型分類を割り当てられるステップ；および
（ｉｉ）ＡＮＮ分類子を用いて、ＴＭＥ表現型クラスを対象の癌に割り当てるステップであって、ＡＮＮ分類子への入力が、対象由来の試験試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含むステップを含む、方法。
Ｅ５５．ＴＭＥ表現型クラスを、それを必要としている対象の癌に割り当てる方法であって、複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料が、ＴＭＥ表現型分類に割り当てられ、ＡＮＮ分類子は、対象由来の試験試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを入力として用いて、ＴＭＥ表現型クラスを対象の癌に割り当てるステップを含む、方法。
Ｅ５６．ＴＭＥ表現型クラスを、それを必要としている対象の癌に割り当てる方法であって、ＡＮＮ分類子を用いて、対象の癌のＴＭＥ表現型クラスを予測ステップであって、ＡＮＮ分類子が、複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより生成され、各試料が、ＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに割り当てられるステップを含む、方法。
Ｅ５７．方法が、少なくとも１つの処理装置および少なくとも１つの記憶装置を含む、コンピューターシステムに実装され、少なくとも１つの記憶装置が、少なくとも１つの処理装置により実行されて、少なくとも１つの処理装置に機械学習モデルを実装させる命令を含む、実施形態Ｅ５４～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５８．（ｉ）コンピューターシステムの記憶装置にＡＮＮ分類子コードを入力するステップ；
（ｉｉ）コンピューターシステムの記憶装置に、対象に対応する遺伝子パネル入力データを入力するステップであって、入力データがＲＮＡ発現レベルを含むステップ；
（ｉｉｉ）ＡＮＮ分類子コードを実行するステップ；または、
（ｉｖ）これらの任意の組み合わせ、をさらに含む、実施形態Ｅ５７に記載の方法。
Ｅ５９．局所進行性、転移性胃癌の対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６０．局所進行性、転移性胃癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６１．局所進行性、転移性胃癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６２．以前に未治療の胃癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６３．以前に未治療の胃癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６４．局所進行性／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６５．局所進行性／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６６．去勢抵抗性転移性前立腺癌の対象を、Ａ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６７．去勢抵抗性転移性前立腺癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６８．進行性、転移性肝細胞癌の対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ６９．進行性、転移性肝細胞癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７０．再発性／転移性頭頸部扁平上皮癌の対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７１．再発性／転移性頭頸部扁平上皮癌の対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７２．メラノーマの対象を、ＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７３．メラノーマの対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７４．肝臓へ転移性の進行型結腸直腸癌の対象を、ＩＤ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７５．白金抵抗性または白金感受性再発性卵巣癌の対象を、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７６．白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌の対象を、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＡ、ＩＳ、またはＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７７．メラノーマの対象を、ＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７８．転移性の結腸直腸癌の対象を、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ７９．神経膠腫または神経膠芽腫の対象を、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ８０．非小細胞肺癌の対象を、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＩＳまたはＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を対象に投与するステップを含み、ＴＭＥ表現型クラスが、ＡＮＮ分類子を、対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられている、方法。
Ｅ８１．（ｉ）表１の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表２の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、を含むキット。
Ｅ８２．（ｉ）表１（または図９Ａ～９Ｇ）の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表２（または図９Ａ～９Ｇ）の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含み、マイクロアレイを含む、製品。
実施例
実施例１
ＴＭＥパネル１分類子
本開示の方法で使用される分類子は、少なくとも３つの層：入力層、隠れ層および出力層からなるフィードフォワード人工神経回路網（ＡＮＮ）である。入力ノードを除いて、各ノードは、非線形活性化関数を使用するニューロンである。人工神経回路網は、訓練のために逆伝搬を利用する。
訓練セット：ＡＣＲＧ遺伝子発現データセットを訓練セットとして用いた。ＡＣＲＧ訓練セットは、２９８個の利用可能な試料から、２３５個の試料を含め、６３個の試料はクラスラベルの決定境界の近くに位置すると特定されたため、これらの試料は、モデルの堅牢さに影響を与えるので、訓練セットに含めなかった。同様に含められたのは、９８個の連続的な変数であり（表１の血管新生シグネチャー遺伝子パネルおよび表２の免疫シグネチャー遺伝子パネルで示される遺伝子のサブセットを含む９８個の遺伝子パネル）、４つの標的クラス（Ａ、ＩＡ、ＩＳ、およびＩＤ腫瘍微小環境）に対応する。各試料は、遺伝子パネル中の各遺伝子に対する値（例えば、ｍＲＮＡレベル）および米国特許出願第１７／０８９，２３４号で開示の、２つのシグネチャーに基づいて母集団法を用いて割り当てられた特定のクラスへのその分類に対する値を含んだ。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ニューラル層構造：使用したＡＮＮは、入力層、および出力層、ならびに１つの隠れ層を含む、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）であった。入力層中の各ニューロンは、隠れ層中の２個のニューロンに接続され、隠れ層中のそれぞれのニューロンは、出力層中のそれぞれのニューロンに接続された。
訓練：訓練過程の目標は、ニューラルネットワークが訓練セットに対する予測エラーを最小化するように、隠れ層中の各入力に対する重みｗｉおよびバイアスｂを特定することであった。図７を参照。図７に示すように、遺伝子パネル（Ｘ１・・Ｘｎ）中の各遺伝子を隠れ層中の各ニューロンに対する入力として使用し、隠れ層に対するバイアスｂ値を、訓練過程を通して特定した。図７に示すように、各ニューロンからの出力は、各遺伝子発現レベル（ｘｉ）、重み（ｗｉ）、およびバイアス（ｂ）の関数であった。
－１～１の範囲の双曲線正接活性化関数（ｔａｎｈ）を、本明細書で記載のＡＮＮ分類子を生成するために使用した。
Figure 2024511166000024
 式中、ｙｉは、ｉ番目のノード（ニューロン）の出力であり、ｖｉは、入力接続の重み付けした合計であった。
上述のように、人工神経回路網分類子は、入力層中に遺伝子発現値（９８個の遺伝子パネルに対応する）、隠れ層中に２つの間質シグネチャーの間の関連をコードする２個のニューロン、および４つの間質表現型の確率を予測する４個の出力を含んだ。図８参照。出力層値の４つのＴＭＥ表現型クラス（ＩＡ、ＩＤ、ＡおよびＩＳ）への多重クラス分類は、ソフトマックス関数を含むロジスティック回帰分類子を適用することにより支援された。ソフトマックスは、各クラスに対し、合計して１．０になる小数確率を割り当てた。この追加の拘束は、訓練がより速く収束するのを支援した。ソフトマックスは、出力層の直前のニューラルネットワーク層を通して実装され、出力層と同じノード数を有した。
追加の精密化として、使用した特定のデータセットに応じて、種々のカットオフをソフトマックス関数の結果に適用した。
人工神経回路網分類子の検査により、訓練アルゴリズムは、実際に、血管新生シグネチャーおよび免疫シグネチャーの符号ベースルール（ｓｉｇｎ－ｂａｓｅｄ ｒｕｌｅ）である重みを学習したことが明らかとなった。表１４を参照。ルールは、データの訓練から自動的に推論された。アルゴリズムは、隠れ層が２個のニューロンを含むことを除いて、血管新生シグネチャーおよび免疫シグネチャーについて何らの仮定も与えられなかった。各隠れニューロンに対し、血管新生シグネチャーおよび免疫シグネチャーからの遺伝子は、正または負の遺伝子重みにより少なくともある程度寄与したが、しかし、１つの隠れニューロンは、１つのシグネチャーがより優位であり、逆もまた同じである。
Figure 2024511166000025
ＡＣＲＧデータセットに適合させた最終人工神経回路網モデルのパラメーターのリストを表１５に示す。
Figure 2024511166000026
３種の異なる腫瘍型－結腸直腸、胃、および卵巣のそれぞれ、４００人の患者の試料に対するＲＮＡエクソームシークエンシング技術を用いて、１２００個の患者試料配列に対するＡＮＮモデルの適用の結果、ならびに可能なＴＭＥ表現型全体にわたる結果の一貫性は、本開示のＡＮＮモデルが腫瘍型に依存しないことを明らかにした。
ＡＮＮモデルを患者データ（ｎ＝７０４）に対して使用して、身体中の少なくとも１７種の異なる起源からの腫瘍のＴＭＥ表現型を遡及的に分類した（表１６）。どの結果データも、分類との関連はなかったが、４種のＴＭＥ表現型の分布は、ＲＮＡエクソーム技術により配列を決定した卵巣（ｎ＝３９２）、結腸直腸（ｎ＝３７０）、および胃癌（ｎ＝３３７）の試料である１，０９９個の試料の分析で分類した４種のＴＭＥ表現型の分布と類似であった。
Figure 2024511166000027
ＡＮＮモデルのデータへの適用から得られた確率関数の投影図が潜在空間にプロットされ、疾患スコアグリフ（完全奏功、ＣＲ；部分応答、ＰＲ；安定、ＳＤ；進行、ＰＤ）で表された。潜在空間可視化は、サブタイプコールの確率を提供し、これは、医療判断を支援するバイオマーカー信頼度を医師に知らせるために使用され得る。
潜在空間図中で観察される湾曲輪郭線は、モデルの特徴量間の相互作用項のために生ずる。潜在空間プロットでは、特徴量は、血管新生シグネチャースコア（例えば、遺伝子活性化が内皮細胞シグネチャー活性化と相関するシグネチャー）および免疫シグネチャースコア（例えば、活性化が炎症性および免疫細胞シグネチャー活性化と相関するシグネチャー）であった。この場合、用語の相互作用は、１つの特徴量の予測に対する効果が他の特徴量の値に依存する、即ち、２つの特徴量の効果は加算的ではない状況を意味する。例えば、モデル中の加算的または減算的特徴量は、相互作用のないことを意味する；しかし、モデル中の積算的、除算的、または対形成的特徴量は、相互作用を意味する。
ＴＭＥ表現型（４つのクラス、４つのＴＭＥに対応する）を予測するプロットは、湾曲輪郭線を有する。理由は、各単一ＴＭＥ表現型クラスに対し、根底にあるモデル（ニューロン）は、ロジスティック回帰と同等であるが、４つのＴＭＥ表現型クラスの確率の繰り込みは、４つのロジスティック回帰に対して起こり、そのため、４つのＴＭＥ表現型クラス確率の合計は、１に等しかったためである。これは、ソフトマックス関数を用いて実現され、これは、血管新生シグネチャースコアと免疫シグネチャースコアの間の相互作用が発生する場合である。従って、このモデルは、湾曲輪郭線を生成した。
実施例２
結腸癌データセット
ＣＩＴフランスコンソーシアム結腸癌：ＣＩＴ（Ｃａｒｔｅｓ ｄ’Ｉｄｅｎｔｉｔｅ ｄｅｓ Ｔｕｍｅｕｒｓ；ＧＳＥ３９５８２；Ｍａｒｉｓａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＰＬＯＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（５）：ｅ１００１４５３）は、１９８８年～２００７年の間にフランスで治癒手術を受けたステージ１～４の結腸直腸癌ＣＲＣの患者由来の５６６個の原発腫瘍試料を含む公開データセットである。データセットは、ＲＮＡ発現（マイクロアレイ）、ＣＭＳ分類、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＢＲＡＦ、ＭＭＲ、およびＣＩＮ状態の変異状態を含む。さらに、無病期間（図３Ａ）、全生存期間（図３Ｂ）、診断時のステージおよび原発腫瘍の部位がデータセットで利用可能であった。
ＣＩＴ試験の患者は、手術を受けて腫瘍を除去し、これらの患者のＤＮＡおよびＲＮＡゲノミクスが分析され、４つのＣＭＳタイプに分類された（Ｇｕｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１：１３５０－６）。
公的に入手可能なＣＩＴデータ（ＲＮＡ遺伝子発現）をダウンロードし、ＴＭＥパネル１ ＡＮＮ分類子を用いて分析した。ＴＭＥパネル１により提供された血管新生シグネチャースコアおよび免疫シグネチャースコア（図４Ａ）を用いて、潜在空間プロットを生成した（図４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ、４Ｅおよび４Ｆ）。ｄＭＭＲ発生率を計算し、図６Ａおよび図６Ｂに提供した。
外科治療試料からのゲノム分析情報を含むデータセットを有する利点は、結果データが治療薬の存在により影響を受けなかったことであった。従って、ＴＭＥパネル１分類子の適用により得られるＴＭＥ表現型分類は、予後判定であった。
図５Ａおよび５Ｂは、ＣＭＳおよびＴＭＥパネル１によるＣＩＴの患者分布を比較している。図６Ａは、各ＣＭＳ群内のＣＩＴデータセットのＴＭＥ表現型クラス分布を示す。各ＣＭＳ群に対して、各ＴＭＥクラスの患者の比率が凡例に従って網掛により示される。図５Ｂは、各ＴＭＥ表現型クラス内のＣＩＴデータセットのＣＭＳ分布を示す。各ＴＭＥクラスに対して、各ＣＭＳ群の患者の比率が凡例に従って網掛により示される。図５Ａおよび５Ｂは、同じものであるが、逆の集計解析を表す。
Ｗｏｏｄ Ｈｕｄｓｏｎ左および右ＣＲＣ ＴＭＥ発生率：Ｗｏｏｄ Ｈｕｄｓｏｎデータセットは、手術後の治療歴中のある時点でベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））で治療した転移性ＣＲＣの患者のＷｏｏｄ Ｈｕｄｓｏｎ癌研究所からの独自開発の９３個の試料群である。ＲＮＡ発現は、ＲＮＡ－Ｓｅｑにより測定され、各試料は、ＰＤ－Ｌ１について評価された。さらに、診断時の疾患のステージおよび原発腫瘍の部位がそのデータセットで利用可能であった。一般に、左側（遠位）結腸直腸癌は、下行結腸中で見つかり、右側（近位）結腸直腸癌は、上行結腸中で見つかる。
ＣＲＣ患者由来のＦＦＰＥ試料からのＲＮＡ発現レベルは、前処理され、ＴＭＥパネル１ ＡＮＮ分類子を用いて分析された。ＴＭＥ表現型クラスＡおよびＩＡの存在は、左（遠位）結腸直腸癌中よりも、右（近位）結腸直腸癌中で少なかった。
上記で示したように、全てのＷｏｏｄ Ｈｕｄｓｏｎ（ＷＨ）およびＣＩＴ試料は、ＴＭＥパネル１分類子を用いて４つのＴＭＥ表現型クラスの内の１つに分類された（図１）。これにより、疾患ステージおよび左（遠位）または右（近位）腫瘍側による、各ＴＭＥ表現型クラスの発生率の作表が可能となった。ＣＩＴ患者に対し、生存分析を実施し、ＴＭＥパネル１の予後能を評価した。初期段階（０～２）患者の無病生存期間（ＤＦＳ）を評価し、手術から再発までの月数として推定し、後期（３～４）患者の全生存期間（ＯＳ）を再発から死亡までの時間として推定した。ＴＭＥパネル１分類子人工神経回路網の２つの隠れノードにより生成された潜在空間上にＣＩＴ患者をマッピングすることにより、ＣＭＳとＴＭＥパネル１分類子の間の相関を調査した。このようにして、ＴＭＥ表現型クラスを各患者に割り当てたが、それらの全ては、既に、ＣＭＳ群割り当てを有していた。
ＴＭＥパネル１は、胃癌では予後的であり、胃および卵巣癌では標的療法結果で予測的の両方であることが示された。Ｓｔｒａｎｄ－Ｔｉｂｂｉｔｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｔｏｗａｒｄｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．ＳＩＴＣ（２０１９）；Ｓｔｒａｎｄ－Ｔｉｂｂｉｔｔｓ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＲＮＡ－ｂａｓｅｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ．ＳＩＴＣ．ほぼ４００結腸直腸癌患者試料の予備的分析は、ＴＭＥパネル１分類子が結腸直腸癌に好適することを示唆した。
この分析は、ＴＭＥパネル１分類子が結腸直腸癌に適用可能であるかどうかに直接に取り組んだ。結腸直腸癌は、例えば、左側（遠位）腫瘍起源対右側（近位）腫瘍起源、および疾患のステージに応じて、予後および腫瘍生物学における既知の差異を有する不均一な疾患である。ＣＩＴおよびＷＨデータセットからの全ての患者は、ＴＭＥパネル１分類子により４つのＴＭＥ表現型クラス：血管新生（Ａ）、免疫抑制（ＩＳ）、免疫活性（ＩＡ）または免疫砂漠（ＩＤ）の内の１つに分類された。 各ＴＭＥ表現型クラス中の患者の発生率は、疾患ステージ（図２Ａ）および腫瘍側（図２Ｂ）に基づいて作表された。
複数の対象が、ＩＤ ＴＭＥ表現型群中で観察され、これは、結腸直腸癌が「コールド」腫瘍微小環境を有するという考えと一致した。次の最も高い発生率のＴＭＥ表現型はＩＳであり、多くの患者が高い血管新生および高い免疫浸潤を有するが、これらの生物学の間の相互作用に対処できる療法を必要とすることを示す。さらに、ＣＩＴステージ３～４表現型の発生率は、ＣＩＴステージ０～２に対する類似よりも、９３人中の８９人が同様にステージ３～４であるＷＨにより類似した。患者を、腫瘍の側により左と右にさらにわける場合（図２Ｂ）、３つ全てのデータ群中で、左側は、より多くの血管新生（Ａ）が見つかり、一方、右側は、より多くの免疫活性（ＩＡ）が見つかった。まとめると、これらの結果は、ＴＭＥパネル１分類は、疾患の生物学的属性を反映し、それは、独立したデータセット全体にわたり一般化可能であることを確証することを示す。
ＴＭＥパネル１は、結腸直腸生物学の基本的な態様を反復するので、次に、ＴＭＥ表現型クラスは、疾患を予後するかどうかを知るために評価した。ＣＩＴデータセットからの患者の生存確率を分析した。高血管新生ＴＭＥ表現型クラス（Ａ）および（ＩＳ）は、後期患者中で、より悪い再発までの無病生存期間、およびより悪い全生存期間を示した。早期および後期分析の両方で、免疫活性（ＩＡ）患者は、最良の予後であった。
結腸直腸癌に対して、多数の研究チームが予後および／または予測シグネチャーを提案し、これは、不均一な疾患で、別個の患者サブセットを有すると認めた。これらの努力の内で最も注目すできは、６つの支配的なＣＲＣ層別化モデルである、コンセンサス分子サブタイプ（ＣＭＳ）である。ＣＭＳは、４つの患者群１～４、および５番目の「不確定な」キャッチオール（“ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ” ｃａｔｃｈ－ａｌｌ）（本明細書では「ＩＮＤ」）を特徴付ける。ＴＭＥパネル１がどのようにＣＭＳに関連するかを調査するために、ＣＩＴデータセットからの患者をＴＭＥパネル１アルゴリズムにより分類し、免疫Ｘ軸と血管新生Ｙ軸により規定されるＴＭＥモデルの潜在空間上に投影した（図４Ａ）。各ＣＭＳ群中の患者はその後、これらの生物学的軸を基準に、より具体的には、潜在空間象限により規定されるＴＭＥ表現型を基準にして評価された。図４Ｂ～４Ｆを参照。
Ｇｕｉｎｎｅｙら、２０１５（Ｇｕｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１：１３５０－６）と一致して、ＣＭＳ１の対象は、主に高い免疫（Ｘ軸上の正の値、上部中央パネル）であり、ＣＭＳ４は、主に血管新生（Ｙ軸上の正の値、底部右パネル）であった。ＣＭＳ２は、４つ全ての象限で分布したが、ＩＤに富み、一方、ＣＭＳ３は、低い血管新生であった。ＣＭＳ－不確定な患者は、全領域で観察されたが、ＩＳが多かった。
免疫ＣＭＳ１と血管新生ＣＭＳ４との一貫性にもかかわらず、ＴＭＥパネル１は、患者の分子生物学的特性の観点で、より高い精度を提供する。例えば、高いＴＭＥ血管新生スコアを有するかなりの数のＣＭＳ１患者が観察され、ＣＭＳ４患者の多くは高いＴＭＥ免疫スコアを有した。どのようにこれらの分類手法が患者生物学について異なる結論に至り得るかをより良く理解するために、患者の分布を、ＣＭＳ群とＴＭＥクラスの間で定量化した。
ＣＭＳのメタモデル合成とは異なり、ＴＭＥパネル１は、腫瘍微小環境の生物学を抽出するために、およびＣＲＣだけのためではなく、全ての固形腫瘍のために構築された。パネルは、予測的であるように、即ち、それらの生物学に基づく分類がＴＭＥ表現型を適切な療法と一致させるように、設計された。これは、胃および卵巣などの他の腫瘍型で検査される場合の症例になることが分かった（Ｓｔｒａｎｄ－Ｔｉｂｂｉｔｔｓ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＲＮＡ－ｂａｓｅｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ．ＳＩＴＣ；Ｓｔｒａｎｄ－Ｔｉｂｂｉｔｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｔｏｗａｒｄｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．ＳＩＴＣ（２０１９））。この分析の目標は、ＴＭＥパネル１が、左および右側の癌などの既知のＣＲＣ生物学、およびＣＭＳなどの以前の細分類化努力とどのように一致するかを理解することであった。下記に示す免疫および血管新生生物学の以前の分析との整合性が観察された：
（ｉ）ＴＭＥ血管新生（Ａ）クラスおよびＣＭＳ４の、特に、左側腫瘍における一致した濃縮
（ｉｉ）ＴＭＥ免疫活性（ＩＡ）クラスおよびＣＭＳ１の一致した濃縮
（ｉｉｉ）ＴＭＥ（Ａ）およびＣＭＳ４、ならびにＴＭＥ（ＩＡ）およびＣＭＳ１の類似の予後相関。
観察された差異は、ＣＭＳ群全体にわたるＴＭＥ表現型の構成要素および分布を大きく反映し、ＴＭＥパネルは、標準的なＣＭＳ定義以外の患者における免疫および血管新生シグナルを特定する。例えば、ＣＩＴデータセットのこの分析では、（Ａ）および（ＩＡ）クラスに割り当てられた患者は、単なるＣＭＳ４およびＣＭＳ１より広範に分布した。実際に、（Ａ）患者の半分のみがＣＭＳ４であり、（ＩＡ）の半分がＣＭＳ１である。
ｄＭＭＲ／ＭＳＩ－Ｈは、ＣＭＳ１によりほとんど捕捉され、これは、ＣＰＩに対して最も検証されたＣＲＣ患者群である（３０～５０％応答）。 Ａｎｄｒｅ ｅｔ ａｌ．２０２０ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８３：２２０７－２２１８．しかし、最近のＨＬＡ変異分析によるＭＳＳ集団の分析および免疫細胞浸潤試験は、ＣＰＩ治療に好適する可能性のある別の２０％のＭＳＳ ＣＲＣが存在することを示唆した。Ｇｉａｎｎａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．１５：８５７－８６５．ＴＭＥ（Ａ）とＣＭＳ４との間の関係に類似して、ＴＭＥ（ＩＡ）クラスは、４１％のＣＭＳ１および、同時に、ＣＭＳ２およびＣＭＳ３からのかなりの寄与から構成される。
ＴＭＥパネル１は、免疫抑制（ＩＳ）クラスを定義する。ＣＲＣは、「コールド」として特徴付けられるが、これは、免疫活性の欠如またはＣＰＩ活性を遮断する免疫抑制のためであり得る。注目すべきことに、ＣＩＴデータセットのｄＭＭＲ患者のほぼ半分は、ＴＭＥ（ＩＳ）として分類される（図６Ｂ）。骨髄標的化薬剤などの免疫抑制細胞およびサイトカインに焦点を当てた新たに出現した療法またはＴＩＭ３またはＬＡＧ３などの次世代免疫調節剤は、ＩＳ群を「温める」ことができ、ＣＲＣの免疫療法の機会をさらに高め得る。
実施例３
ＣＩＴデータセットのｄＭＭＲ患者の分析
腫瘍細胞中のミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子の欠如は、短いタンデム反復（ＳＴＲ）または単純反復配列（ＳＳＲ）としても知られる、マイクロサテライト（ＭＳ）配列の蓄積を生じ得る。ｄＭＭＲとも称される、蓄積されるＭＳ配列を有する患者は、高レベルのマイクロサテライト不安定性のためにＭＳＩ－高と呼ばれる。ＭＳＩ－高／ｄＭＭＲバイオマーカー（通常、ＰＣＲおよびキャピラリー電気泳動法、またはＮＧＳシークエンシングにより分析される）。ＣＩＴデータベース中の患者のＭＳＩ－高／ｄＭＭＲ状態は、Ｍａｒｉｓａらにより分析され（Ｍａｒｉｓａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＰＬＯＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（５）：ｅ１００１４５３）、同じ患者のＣＭＳ分類は、Ｇｕｉｎｎｅｙらにより特定され（Ｇｕｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１：１３５０－６）、図６Ａに示されている。
ＭＳＩ－高／ｄＭＭＲ状態は、結腸直腸癌のチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法のための承認されたバイオマーカーであるが、ＣＰＩ治療に対し、３０～５０％の応答率に過ぎない。図６Ａで分かるように、ＣＩＴデータセットの７７％のＭＳＩ－高／ｄＭＭＲ患者は、ＣＭＳ１、ＭＳＩ免疫群に存在し、残りは、他のＣＭＳ群に存在する。同じ分析がＡＮＮ分類子（ＴＭＥパネル１）で実施された場合（図６Ｂ）、ＭＳＩ－高／ｄＭＭＲ患者の９６％がＩＡまたはＩＳ ＴＭＥ表現型クラス内に入る。ＡＮＮ分類子（ＴＭＥパネル１）で分類され、ＩＡ ＴＭＥ表現型クラスに存在すると判明する結腸直腸癌患者は、即ち、胃癌患者と同様に、ＣＰＩに対して最良の応答を有することが予測される。ｄＭＭＲも、ＣＭＳ１も、免疫抑制から免疫活性を区別できないので、ＴＭＥ表現型クラスＩＡをＣＰＩのための予測器としての使用は、応答予測をさらに改善し得る。
実施例４
結腸直腸癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の患者またはＭＳＩ－Ｈ患者のチェックポイント阻害剤使用における臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、結腸直腸癌腫瘍微小環境表現型が、ｄＭＭＲまたはＭＳＩ－高状態の患者がチェックポイント阻害剤で治療される場合の臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析には、４０個の結腸直腸癌腫瘍試料が含まれる。この患者集団では、データは、免疫活性（ＩＡ）ＴＭＥ表現型がチェックポイント阻害治療に対する応答を高めることを示す。
ｄＭＭＲまたはＭＳＩ－ＨのＣＲＣ患者は、適切な最前線療法で進行後、抗ＰＤ（Ｌ）１（即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）療法のオプションを有する。抗ＰＤ（Ｌ）１チェックポイント阻害剤の使用は、ｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈの進行型結腸直腸癌患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を延長する。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、抗ＰＤ（Ｌ）１で治療の前に、生検試料から分析される。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、および２０週ＰＦＳと相関し、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型のそれぞれに１０人で、４０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。免疫活性（ＩＡ）患者では、抗ＰＤ（Ｌ）１療法の使用は、血管新生（Ａ）、免疫抑制（ＩＳ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。
Figure 2024511166000028
実施例５
結腸直腸癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、チェックポイントおよびホスファチジルセリン阻害剤の組み合わせで治療したミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）患者またはＭＳＩ－Ｈ進行型結腸直腸癌患者の臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、結腸直腸癌ＴＭＥ表現型が、ｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈ状態の患者がチェックポイント阻害剤およびバビツキシマブの組み合わせで治療される場合の臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析には、４０個の結腸直腸癌腫瘍試料が含まれる。データは、免疫活性（ＩＡ）および（ＩＳ）ＴＭＥ表現型がこの組み合わせで治療する患者の適切なコホートであることを示す。
抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤は、化学療法に比べて、ｄＭＭＲまたはＭＳＩ－Ｈ状態の進行型結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者のＰＦＳおよびＯＳを延長することが知られている。ｄＭＭＲまたはＭＳＩ－ＨのＣＲＣ患者は、適切な最前線療法で進行後、抗ＰＤ（Ｌ）１療法のオプションを有する。患者は、ＴＭＥパネル１分類子などのＡＮＮ方法により分類される。ＩＳ亜群中の一部の患者は、単剤療法とは同じにはならず、そのため、続けて、抗ＰＤ－１と組み合わせて、バビツキシマブなどのホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ）標的化抗体で治療されて、ＩＳ群の応答が改善され、ＣＲＣのための免疫療法治療パラダイムがさらに最適化される。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、抗ＰＤ－１で治療の前に、生検試料から分析される。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、および２０週ＰＦＳと相関している。割り当てられたＴＭＥ表現型クラスは、どの患者が恩恵を受け、どの患者がそうでないかを予測する。４種のＴＭＥ表現型のそれぞれに１０人で、４０人の患者が登録される。各腫瘍ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。ＩＡまたはＩＳ患者では、表１８に示すように、バビツキシマブおよび抗ＰＤ（Ｌ）１の使用は、血管新生（Ａ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、利益が与えられる。
Figure 2024511166000029
実施例６
結腸直腸癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、抗血管新生療法で治療した転移性の結腸直腸癌患者の臨床応答と相関する
後ろ向きデータ分析は、患者が血管新生阻害剤を含む標的療法で治療される場合、結腸直腸癌ＴＭＥ表現型は臨床応答と相関することを示す。分析には、６０個の結腸直腸癌腫瘍試料が含まれる。データは、血管新生（Ａ）および免疫抑制（ＩＳ）表現型が、免疫活性（ＩＡ）および免疫砂漠（ＩＤ）表現型に比べて、ベバシズマブなどの抗血管新生療法に最もよく応答することを示す。
化学療法と組み合わせたベバシズマブは、進行型結腸直腸癌の患者のＰＦＳおよびＯＳを延長する（Ｓｎｙｄｅｒ，２０１８）。以前に未治療の転移性の結腸直腸癌患者の奏効率（ＯＲＲ）は、左側腫瘍で８０％、右側腫瘍で８３％と報告された。左または右側腫瘍の両方の腫瘍増殖停止時間（ＰＦＳ）中央値および全生存期間（ＯＳ）は，それぞれ、１３か月および３７か月であった。
患者が血管新生阻害剤で治療される場合に、ＴＭＥ表現型が臨床転帰と相関するかどうかを試験するために、６０人の結腸直腸癌患者（３０人の左側、３０人の右側）から収集されたアーカイブ組織からの腫瘍間質ＲＮＡ遺伝子シグネチャーが、ＴＭＥパネル１分類子などのＡＮＮ分類子を用いて分析された。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。ＡおよびＩＳ患者では、ベバシズマブの使用は、ＩＡおよびＩＤ ＴＭＥ表現型に分類された患者に比べて、利益を与え：ＡおよびＩＳ患者では、ＰＦＳおよびＯＳ中央値は、それぞれ、１５か月および３９か月にシフトする。ＩＡおよびＩＤ患者の無増悪生存期間およびＯＳデータは、以前に採取した値と変わらない。全体として、ＡおよびＩＳ ＴＭＥ表現型は、特に、血管新生阻害剤を用いて改善された臨床転帰と相関し、ＰＦＳに対して予測の有効性を有する。
実施例７
結腸直腸癌間質表現型は、ファーストラインナビシキズマブおよび化学療法に対する臨床応答と相関する
ｍＣＲＣのためのセカンドライン治療標準治療は抗血管新生薬ラムシルマブ＋化学療法的フォルフィリである。第２相単一アーム試験でのラムシルマブ＋フォルフィリ対プラセボ＋フォルフィリの比較は、５８％ＯＲＲ、１１．５か月のＰＦＳおよび２０．４か月のＯＳをもたらした（ Ｇａｒｃｉａ－Ｃａｒｂａｎｅｒｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．２０１４．Ａｎ Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｓｔｕｄｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｍＦＯＬＦＯＸ－６ ａｓ Ｆｉｒｓｔ－Ｌｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，Ｖ．１９，ｐｐ．３５０－１）。
間質表現型に基づいて患者を特定することにより、ＣＲＣでの抗血管新生療法の恩恵を示すために、臨床試験を実施する。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、ナビシキズマブおよび化学療法（例えば、フォルフォックス、フォルフィリ、など）で治療の前に、生検試料から分析される。間質表現型は、ＯＲＲ、ＰＦＳ、およびＯＳと相関する。分析には、ファーストライン設定でのナビシキズマブおよび化学療法で治療された４０人の結腸直腸癌患者が含まれる。表１９に示すように、データは、免疫活性（ＩＡ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型に比べて、血管新生（Ａ）および免疫抑制（ＩＳ）ＴＭＥ表現型が、ナビシキズマブおよび化学療法に対して最も高い応答性であることを示す。
Figure 2024511166000030
実施例８
抗ＶＥＧＦ療法第Ｉ相／ＩＩ相試験
本実施例は、本開示による患者のＴＭＥ表現型に基づいて、抗血管新生薬抗体（例えば、ＶＥＧＦに特異的なモノクローナル抗体または抗ＤＬＬ４モノクローナル抗体）および／または二重特異性抗体（例えば、抗ＶＥＧＦ／抗ＤＬＬ４二重特異性ナビシキズマブ）と一緒に、活性を高めるためのＶＥＧＦに関連する１種の成分を単剤として、または化学療法などの標準治療と組み合わせて使用することに関する。
本実施例は、少なくとも２種の標準化学療法剤の事前レジメン後の結腸または直腸の難治性腺癌の患者における抗ＶＥＧＦ療法単独または標準治療と組み合わせた非盲検、第Ｉ相／ＩＩ相試験を記載する（例えば、サードライン）。試験は、米国、欧州連合、およびアジアを含む、世界中の約１０施設で実施される。試験の目的は、以前の結果に比べて、単剤療法抗ＶＥＧＦ治療または併用療法が安全で、臨床的に意味のある改善であるかどうかを知ることである。ＶＥＧＦ治療またはＶＥＧＦとの併用療法に対するバイオマーカー陽性亜群（ＡおよびＩＳ）の予測的結果の可能性を含めることは、ＲＵＯ（研究用使用のみ）シナリオにおいて臨床的に有意義である。
試験産物、投与量、および投与方法は、以下の通りで、臨床的プロトコルに従って静脈内（ＩＶ）注入として投与される。
最近の生検材料由来のホルマリン固定組織を、ＨＴＧ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ，ＵＳＡ）、ＱＩＡＧＥＮ（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）、Ｅｘａｃｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、またはＡｌｍａｃ（Ｃｒａｉｇａｖｏｎ，Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｉｒｅｌａｎｄ，ＵＫ）などのＲＮＡシークエンシング会社により確立されたプロトコルに従って、ＲＮＡ配列生成に使用する。ＴＭＥ表現型がＡまたはＩＳである患者は、抗ＶＥＧＦ治療または抗ＶＥＧＦ二重特異性または併用療法から恩恵を受けることになろう。
実施例９
抗ＶＥＧＦ療法第ＩＩＩ相試験
本実施例は、少なくとも１種の標準化学療法（例えば、セカンドラインまたはサードライン）による事前レジメン後の結腸または直腸の難治性腺癌の患者での単独または標準治療と組み合わせた抗ＶＥＧＦ療法（例えば、ＶＥＧＦに対して特異的なモノクローナル抗体または抗ＤＬＬ４モノクローナル抗体、および／または二重特異性抗体，例えば、抗ＶＥＧＦ／抗ＤＬＬ４二重特異性ナビシキズマブ）による以前の例の適応症の１つに対する、層別化ツール、即ち、ＩＵＯ（試験責任医師使用のみ）として、本開示の方法を用いた第ＩＩＩ相の主要な試験について記載する。
実施例１０
局所進行性／転移性胃癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、免疫チェックポイント阻害剤および抗血管新生薬によるメンテナンス設定における臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者が初期化学療法後のメンテナンス設定での免疫チェックポイント阻害剤または抗血管新生療法で治療される場合、局所進行性または転移性の胃癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、４つの治療群（各群６０人の患者）全体にわたる２４０人の患者由来の試料を含む。全ての患者は、ファーストライン化学療法を受け、安定またはより良好を達成した患者は、後続治療のために次の４つの治療群に無作為化される：１）調査監視のみ（療法の投与なし）、２）化学療法、３）免疫チェックポイント阻害剤、４）化学療法＋抗血管新生薬。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答、無増悪生存期間、および全生存期間を追跡調査される。データは、この患者集団では、免疫活性（ＩＡ）ＴＭＥ表現型がチェックポイント阻害治療に対する応答および臨床的有用性を高めること、および血管新生（Ａ）ＴＭＥ表現型が、化学療法＋抗血管新生療法に対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
胃癌患者は、ファーストライン化学療法（例えば、白金／フルオロウラシル）に対する安定または応答後に、調査監視のみ、または続けて化学療法（例えば、カペシタビン）、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）両方、または抗血管新生療法（例えば、抗ＶＥＧＦまたは抗ＶＥＧＦＲ２）と組み合わせた化学療法の投与に無作為化される。免疫チェックポイント阻害剤または化学療法および抗血管新生薬の組み合わせの使用は、化学療法または調査監視単独に比べて、進行型胃癌患者で、奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を増大させる。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、および１２週ＰＦＳ、および全生存期間と相関し、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しい出現になるようにそれぞれの治療群に６０人（治療群当り各表現型に１５人）として２４０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表２０で示されるように、免疫活性（ＩＡ）患者は、免疫チェックポイント療法の使用により、血管新生（Ａ）、免疫抑制（ＩＳ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。表２１で示されるように、血管新生（Ａ）患者は、化学療法および抗血管新生療法の組み合わせの使用は、免疫活性（ＩＡ）、免疫抑制（ＩＳ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。
Figure 2024511166000031
実施例１１
以前に未治療の胃癌患者からの腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、抗血管新生薬によるメンテナンス設定における臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者が手術前後の設定で、化学療法単独または抗血管新生療法と組み合わせて治療される場合、局所進行性または転移性の胃癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２つの治療群（各群１００人の患者）全体にわたる２００人の患者由来の試料を含む。患者は、化学療法または化学療法と抗血管新生薬の組み合わせを手術の前に９週間、およびそれらの原発性胃腫瘍の外科的切除後、追加して９週間受ける。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、腫瘍切除試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答、無増悪生存期間、および全生存期間を追跡調査される。データは、バイオマーカー陽性血管新生ＴＭＥ表現型（ＡおよびＩＳ）は、抗血管新生療法と組み合わせた化学療法に対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
胃癌患者は、化学療法（例えば、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビンなど）または化学療法と抗血管新生療法（例えば、抗ＶＥＧＦまたは抗ＶＥＧＦＲ２）の組み合わせの９週術前／９週術後レジメンに無作為化される。化学療法および抗血管新生薬の使用は、化学療法単独に比べて、進行型胃癌患者で、奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を増大させる。ＴＭＥ表現型は、手術前後のＲＥＣＩＳＴ ＯＲＲ、病理学的応答および全生存期間と相関し、ならびに、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するように、それぞれの治療群に１００人（治療群当り各表現型に２５人）として、２００人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表２２で示されるように、血管新生（Ａ）および免疫抑制（ＩＳ）表現型により表されるバイオマーカー陽性である腫瘍は、化学療法および抗血管新生療法の組み合わせの使用は、免疫活性（ＩＡ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスで表されるバイオマーカー陰性に分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。
実施例１２
局所進行性／転移性胃癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤およびバビツキシマブによるファーストライン設定での臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者がファーストライン設定で、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤、およびバビツキシマブで治療される場合、局所進行性または転移性の胃癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２つの治療群（各群６０人の患者）全体にわたる１２０人の患者由来の試料を含む。患者は、（ｉ）化学療法および免疫チェックポイント阻害剤、または（ｉｉ）化学療法、免疫チェックポイント阻害剤、およびバビツキシマブを受けるように無作為化される。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答、無増悪生存期間、および全生存期間を追跡調査される。この患者集団では、データは、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）ＴＭＥ表現型が、化学療法、免疫チェックポイント阻害、およびバビツキシマブ治療からなるレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
胃癌患者は、化学療法（即ち、カペシタビン、５－ＦＵ、シスプラチンなど）＋免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）療法のレジメン、または化学療法／免疫チェックポイント阻害剤／バビツキシマブのレジメンを受けるように無作為化される。表２３で示されるように、化学療法／免疫チェックポイント阻害剤／バビツキシマブの組み合わせは、化学療法／免疫チェックポイント阻害剤単独のレジメンに比べて、進行型胃癌患者の奏効率（ＯＲＲ）、６か月無増悪生存率（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を増大させる。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、および６か月ＰＦＳ、および全生存期間（ＯＳ）と相関し、ならびに、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するようにそれぞれの治療群に６０人（治療群当り各表現型に１５人）として、１２０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表２４で示されるように、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）患者は、化学療法／免疫チェックポイント阻害剤／バビツキシマブレジメンの使用により、血管新生（Ａ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。

実施例１３
局所進行性／転移性胃癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤およびナビシキズマブによるファーストライン設定での臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者がファーストライン設定で、化学療法、免疫チェックポイント阻害剤、およびナビシキズマブで治療される場合、局所進行性または転移性の胃癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２つの治療群（各群６０人の患者）全体にわたる１２０人の患者由来の試料を含む。患者は、（ｉ）化学療法および免疫チェックポイント阻害剤、または（ｉｉ）化学療法、免疫チェックポイント阻害剤、およびナビシキズマブを受けるように無作為化される。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答、無増悪生存期間、および全生存期間を追跡調査される。この患者集団では、データは、免疫活性（ＩＡ）、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）ＴＭＥ表現型が、化学療法、免疫チェックポイント阻害、およびナビシキズマブ治療からなるレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
胃癌患者は、化学療法（例えば、カペシタビン、５－ＦＵ、シスプラチンなど）＋免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ（Ｌ）１、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）療法のレジメン、または化学療法／免疫チェックポイント阻害剤／ナビシキズマブのレジメンを受けるように無作為化される。表２５で示されるように、化学療法／免疫チェックポイント阻害剤／ナビシキズマブの組み合わせは、化学療法／免疫チェックポイント阻害剤単独のレジメンに比べて、進行型結腸直腸癌患者の奏効率（ＯＲＲ）、６か月無増悪生存率（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を増大させる。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、および６か月ＰＦＳ、および全生存期間（ＯＳ）と相関し、ならびに、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するようにそれぞれの治療群に６０人（治療群当り各表現型に１５人）として、１２０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表２６で示されるように、免疫活性（ＩＡ）、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）患者は、化学療法／免疫チェックポイント阻害剤／ナビシキズマブのレジメンの使用により、免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。

実施例１４
局所進行性／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、ナビシキズマブ／化学療法またはナビシキズマブ／ＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせによるセカンドライン設定での臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者がセカンドライン設定で、ナビシキズマブ／化学療法またはナビシキズマブ／ＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせで治療される場合、局所進行性／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２つの治療群（各群６０人の患者）全体にわたる１２０人の患者由来の試料を含む。患者は、ナビシキズマブ／化学療法（ＢＲＣＡ ＷＴおよびホルモン受容体陽性）またはナビシキズマブ／ＰＡＲＰ阻害剤（ＢＲＣＡ変異体またはＥＲ／ＰＲ／ＨＥＲ２に対し三種陰性）を受ける。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答および無増悪生存期間を追跡調査される。データは、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）ＴＭＥ表現型を含むバイオマーカー陽性群がナビシキズマブのレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
ＢＲＣＡ ＷＴ／ホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌患者は、ナビシキズマブ＋化学療法（例えば、カペシタビン、など）のレジメンを受ける。ＢＲＣＡ 変異体またはＥＲ／ＰＲ／ＨＥＲ２に対する三種陰性乳癌患者は、ナビシキズマブ＋化学療法（例えば、ルカパリブ、オラパリブ、など）のレジメンを受ける。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、およびＰＦＳと相関し、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するようにそれぞれの治療群に６０人（治療群当り各表現型に１５人）として、１２０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表２７および表２８で示されるように、血管新生（Ａ）および免疫抑制（ＩＳ）表現型により表されるバイオマーカー陽性腫瘍における、ナビシキズマブの組み合わせの使用は、免疫活性（ＩＡ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスで表されるバイオマーカー陰性に分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。

実施例１５
去勢抵抗性転移性の前立腺癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、ナビシキズマブ／化学療法またはナビシキズマブ／ＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせによるサードライン設定での臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者がサードライン設定で、ナビシキズマブ／化学療法またはナビシキズマブ／ＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせで治療される場合、去勢抵抗性転移性の前立腺癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２つの治療群（各群４０人の患者）全体にわたる８０人の患者由来の試料を含む。患者は、ナビシキズマブ／化学療法（ＢＲＣＡ ＷＴ）またはナビシキズマブ／ＰＡＲＰ阻害剤（ＢＲＣＡ変異体）を受ける。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答、無増悪生存期間、および全生存期間を追跡調査される。データは、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）ＴＭＥ表現型を含むバイオマーカー陽性群がナビシキズマブのレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
ＢＲＣＡ ＷＴ前立腺癌患者は、ナビシキズマブ＋化学療法（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、など）のレジメンを受ける。ＢＲＣＡ変異体前立腺癌患者は、ナビシキズマブ＋ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ、オラパリブ、など）のレジメンを受ける。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳと相関し、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するようにそれぞれの治療群に４０人（治療群当り各表現型に１０人）として、８０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表２９および表３０で示されるように、血管新生（Ａ）および免疫抑制（ＩＳ）表現型により表されるバイオマーカー陽性腫瘍における、ナビシキズマブの組み合わせの使用は、免疫活性（ＩＡ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスで表されるバイオマーカー陰性に分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。

実施例１６
進行型転移性肝細胞癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤によるファーストライン設定での臨床応答と相関する
単一アーム第２相臨床試験を実施して、患者がファーストライン設定で、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤で治療される場合、進行型転移性の肝細胞癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２８人の患者由来の試料を含む。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答、無増悪生存期間、および全生存期間を追跡調査される。この患者集団では、データは、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）ＴＭＥ表現型からなるバイオマーカー陽性腫瘍が、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤からなるレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
肝細胞癌患者は、バビツキシマブ＋免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）療法のレジメンを受ける。バビツキシマブ／免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、免疫チェックポイント阻害剤単独による以前のデータ（１５％ＯＲＲ、約４０％６か月ＰＦＳ、および１７か月ＯＳ）に比べて、進行型肝細胞癌の患者の奏効率（ＯＲＲ、約３２％）、６か月無増悪生存率（６か月ＰＦＳ、約５７．２％）および全生存期間（ＯＳ、約２０か月）を増大させる。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、および６か月ＰＦＳ、および全生存期間（ＯＳ）と相関し、ならびに、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するように（各表現型に７人として）、２８人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表３１で示されるように、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）表現型により表されるバイオマーカー陽性の患者は、バビツキシマブ／免疫チェックポイント阻害剤のレジメンの使用により、血管新生（Ａ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスからなるバイオマーカー陰性として分類される患者に比べて、恩恵が与えられる。
実施例１７
再発性／転移性の頭頸部扁平上皮癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、免疫チェックポイント阻害剤に対して進行後のバビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤による臨床応答と相関する
単一アーム第２相臨床試験を実施して、患者が免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、など）に対して進行後に、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤で治療される場合、再発性／転移性の扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２８人の患者由来の試料を含む。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答、無増悪生存期間、および全生存期間を追跡調査される。この患者集団では、データは、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）ＴＭＥ表現型からなるバイオマーカー陽性腫瘍が、バビツキシマブおよび免疫チェックポイント阻害剤からなるレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
ＨＮＳＣＣ患者は、バビツキシマブ＋免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）療法のレジメンを受ける。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲ、ＰＦＳ、および全生存期間（ＯＳ）と相関し、ならびに、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するように（各表現型に７人として）、２８人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表３２で示されるように、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）表現型により表されるバイオマーカー陽性患者は、血管新生（Ａ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスからなるバイオマーカー陰性として分類される患者に比べて、バビツキシマブ／免疫チェックポイント阻害剤のレジメンの使用により、恩恵が与えられる。
実施例１８
メラノーマ腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、免疫チェックポイント阻害剤でネオアジュバント治療後のアジュバントバビツキシマブおよび放射線照射による臨床応答と相関する
単一アーム第２相臨床試験を実施して、患者がネオアジュバント免疫チェックポイント阻害剤治療およびステージ２ｂリンパ節の外科的切除後のアジュバントバビツキシマブおよび放射線照射で治療される場合、メラノーマ腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２０人の患者由来の試料を含む。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、外科的切除として取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、ＯＲＲを追跡調査される。この患者集団では、データは、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）ＴＭＥ表現型からなるバイオマーカー陽性腫瘍が、バビツキシマブおよび放射線照射からなるレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す。
メラノーマ患者は、ネオアジュバント免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）療法コースを受け、それらのステージ２ｂリンパ節が切除される。放射線照射およびバビツキシマブは、アジュバント療法として投与される。切除腫瘍試料からのＴＭＥ表現型は、ＯＲＲと相関する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するように（各表現型に５人として）、２０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表３３で示されるように、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）表現型により表されるバイオマーカー陽性患者は、血管新生（Ａ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスからなるバイオマーカー陰性として分類される患者に比べて、バビツキシマブ／放射線照射のレジメンの使用により恩恵が与えられる。
実施例１９
肝臓転移性の進行型結腸直腸癌に対する腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、ナビシキズマブ、自然免疫活性化剤および免疫チェックポイント阻害剤の３剤併用療法からの臨床的有用性と相関する
第２相臨床試験を実施して、ナビシキズマブ、自然免疫活性化剤、およびＰＤ－（Ｌ）１剤の３剤併用療法で治療された、肝臓転移性の進行型結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）の患者における臨床的有用性を判定する。この設定では、レゴラフェニブまたはトリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）／チピラシル療法は、約２が月のＰＦＳ中央値（ｍＰＦＳ）および約７か月のＯＳ中央値（ｍＯＳ）を与える。データは、肝臓転移を有するサードラインまたはそれより高次（「３Ｌ＋」）の、以前のベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））および／またはＥＧＦＲ標的療法に失敗し、ＭＳＳ＋（即ち、マイクロサテライト安定）である、ｍＣＲＣ患者の４０％もの多くが、ＩＤ表現型を有し、標準化学療法的または免疫的手法から恩恵を受けることができないことを示している。分析には、肝臓転移性の病変のＴＭＥ表現型をＡ、ＩＡ、ＩＳまたはＩＤとして分類する将来を見越して定義された後ろ向き分析を有する６０人の患者の登録が含まれる。
肝臓転移を有するＭＳＳ＋進行型結腸直腸癌患者（３Ｌ＋）は、ナビシキズマブ、抗ＰＤ（Ｌ）１療法、およびデクチンアゴニストインプライムＰＧＧ、ＳＴＩＮＧアゴニストＢＭＳ－９８６３０１、またはＮＬＲアゴニストＢＭＳ－９８６２９９などの自然免疫刺激剤の３剤併用療法で治療される。ＯＲＲ、ｍＰＦＳ、３か月ＰＦ、ｍＯＳおよび９か月ＯＳ率が全ＴＭＥ表現型にわたり評価される。表３４は、前向き分析の結果を報告する。ＩＤクラス患者は、３Ｌ＋ｍＣＲＣに対するレゴラフェニブまたはトリフルリジン／チピラシルによる標準治療よりも大きな臨床的有用性を受けた。
実施例２０
白金抵抗性または白金感受性再発性卵巣癌腫瘍微小環境ＲＮＡシグネチャーは、ＰＡＲＰ阻害剤、およびナビシキズマブによる臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者が、ＰＡＲＰ阻害剤およびナビシキズマブで治療される場合に、ＰＡＲＰにナイーブな患者または以前にＰＡＲＰ阻害剤に対し進行した患者で、卵巣癌腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２つの異なるコホート（１つは、ＰＡＲＰ阻害剤にナイーブな患者からなり、１つは、ＰＡＲＰ抵抗性患者からなる）由来の試料を含む。それぞれのコホートからの４０人の患者が２つの異なる治療群（各群２０人の患者）に無作為化される。患者は、ナビシキズマブと組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤もしくはＰＡＲＰ阻害剤単剤療法（ＰＡＲＰにナイーブなコホート）またはナビシキズマブと組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤もしくはナビシキズマブ単剤療法（ＰＡＲＰ抵抗性コホート）を受けるように無作為化される。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答を追跡調査される。データは、このＰＡＲＰナイーブ患者およびＰＡＲＰ抵抗性患者では、抑制（ＩＳ）、および血管新生（Ａ）ＴＭＥ表現型が、ＰＡＲＰナイーブ患者およびＰＡＲＰ抵抗性患者における、ナビシキズマブ単剤療法またはＰＡＲＰ阻害剤治療と組み合わせたレジメンに対する応答を高めることを示す。
卵巣癌患者は、ＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、など）＋ナビシキズマブ、ＰＡＲＰ単剤療法（ＰＡＲＰナイーブ）またはナビシキズマブ単剤療法レジメンを受けるように無作為化される。表３５に示すように、ＰＡＲＰナイーブおよびＰＡＲＰ抵抗性コホートの両方で、ＰＡＲＰ阻害剤／ナビシキズマブの組み合わせは、ナビシキズマブ単独に比べて、再発性卵巣癌の患者で奏効率が増大する。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲと相関し、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するように２つのコホートのそれぞれの治療群に２０人（治療群当り各表現型に５人）として、８０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表３６で示されるように、免疫抑制（ＩＳ）、血管新生（Ａ）患者は、ＰＡＲＰｉ／ナビシキズマブのレジメンの使用により、免疫活性（ＩＡ）および免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。

実施例２１
白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌微小環境ＲＮＡシグネチャーは、ＰＡＲＰ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤およびナビシキズマブによる臨床応答と相関する
臨床試験を実施して、患者が、白金系化学療法に対して再発後に、ＰＡＲＰ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、およびナビシキズマブで治療される場合、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）腫瘍微小環境表現型が臨床応答と相関するかどうかを判定する。分析は、２つの異なるコホート（１つは、白金感受性患者からなり、１つは、白金抵抗性患者からなる）由来の試料を含む。それぞれのコホートからの４０人の患者が２つの異なる治療群（各群２０人の患者）に無作為化される。患者は、（ｉ）ＰＡＲＰ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤、または（ｉｉ）ＰＡＲＰ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、およびナビシキズマブを受けるように無作為化される。ＲＮＡ遺伝子シグネチャーは、治療の前に取得された腫瘍試料から分析され、ＴＭＥ表現型が特定される。患者は、臨床応答を追跡調査される。白金感受性および白金抵抗性患者の両コホートでは、データは、免疫活性（ＩＡ）、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）ＴＭＥ表現型が、ＰＡＲＰ阻害剤、免疫チェックポイント阻害、およびナビシキズマブ治療からなるレジメンに対する応答を高めることを示す。
ＴＮＢＣ患者は、ＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、など）＋免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ（Ｌ）１、即ち、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤）療法のレジメン、またはＰＡＲＰ阻害剤／免疫チェックポイント阻害剤／ナビシキズマブのレジメンを受けるように無作為化される。表３７に示すように、白金感受性および白金抵抗性コホートの両方で、ＰＡＲＰ阻害剤／免疫チェックポイント阻害剤／ナビシキズマブの組み合わせは、ＰＡＲＰ阻害剤／免疫チェックポイント阻害剤単独のレジメンに比べて、ＴＮＢＣ患者の奏効率が増大する。ＴＭＥ表現型は、ＯＲＲと相関し、どの患者が恩恵を受け、どの患者が恩恵を受けないかを予測する。４種の間質表現型にわたり等しく出現するように２つのコホートの２つのコホートのそれぞれの治療群に２０人（治療群当り各表現型に５人）として、８０人の患者が登録される。各ＴＭＥ表現型間の相関が臨床転帰データに対して試験される。表３８で示されるように、免疫活性（ＩＡ）、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）患者は、ＰＡＲＰｉ／免疫チェックポイント阻害剤／ナビシキズマブのレジメンの使用により、免疫砂漠（ＩＤ）ＴＭＥ表現型クラスに分類された患者に比べて、恩恵が与えられる。

実施例２２
メラノーマにおけるビドゥトリモドおよびＣＰＩ併用療法
メラノーマの第１相臨床試験を行った。患者は難治性で、少なくとも１つのＣＰＩ標的療法のラインで進行した。コホートは、ビドゥトリモド、ＴＬＲ９アゴニスト（ＣＭＰ－００１、Ｃｈｅｃｋｍａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、は、Ｃｙｔｏｓ ＡｇからのＣｙｔ００３であった）およびペムブロリズマブの組み合わせを受け、前処理試料をコア針生検経由で採取し、ＲＮＡ抽出のための処理の前に、ＦＦＰＥスライドとして保存した。遡及的に、ＡＮＮ法を介して、ＴＭＥパネル１コールを決定した（表３９、表４０、および図１０）。
治療薬仮説は、ＣＰＩで重度に前治療されて、難治性の多くの患者は、免疫抑制されるＴＭＥ（ＴＭＥコールＩＳを有する）を有し、免疫応答の回復から恩恵を受けるであろう。免疫調節剤ビドゥトリモドは、自然免疫応答を開始し、ＩＳ患者の腫瘍微小環境の免疫成分を、応答できるように変えることができる。従って、ＩＳ群における免疫調節剤ビドゥトリモドおよびＣＰＩ併用療法は、最大の応答を有するであろう（表４０）。このクラスの追加の免疫調節剤の例は、ＰｒｏＭｕｎｅ ＣｐＧ７９０９（ＰＦ３５１２６７６）、ＳＤ－１０１、１０１８ ＩＳＳ，ＩＭＯ－２１２３、リテニモド（Ｌｉｔｅｎｉｍｏｄ）、ＭＩＳ４１６、コビトリモド（Ｃｏｂｉｔｏｌｉｍｏｄ）、インプライムＰＧＧ（オデチグルカン）、イミキモド、フィンゴリモド、チルソトリモド、およびＢＬ－７０４０である。

実施例２３
転移性ＣＲＣにおけるフォルフォックス、フォルフィリ、またはイリノテカンと併用したＤＬＬ４およびＶＥＧＦアンタゴニスト
転移性ＣＲＣの臨床試験を、試験責任医師の選択によるイリノテカン、フォルフォックス、またはフォルフィリ、または標準治療である別の化学療法剤と組み合わせた抗ＤＬＬ４／ナビシキズマブ、ＡＢＴ－１６５、またはＣＴＸ－００９などの抗ＶＥＧＦアンタゴニストを用いて実施した。患者のＴＭＥパネル１バイオマーカー状態に基づいて、ＡまたはＩＳ患者、またはＡまたはＩＳであるＴＭＥスコアに関しバイオマーカー陽性であると定義される患者、または潜在プロット中で血管新生軸の上側の患者は、化学療法剤と組み合わせた抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦアンタゴニストから最も高い臨床的恩恵を受け、ほとんどのＩＡまたはＩＤ患者は、進行すると予測され、従って、それらのＴＭＥ群に適切な治療を受ける（表４１）。
実施例２４
神経膠腫および神経膠芽腫におけるバビツキシマブ、ＣＰＩ、および放射線照射
臨床試験を実施して、放射線照射、ホスファチジルセリン（抗ＰＳ）標的化抗体バビツキシマブ、およびＰＤ－（Ｌ）１などのチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）、例えば、ペムブロリズマブまたはニボルマブの組み合わせにより転移性神経膠腫および神経膠芽腫を治療する。神経膠芽腫の外科的切除からの腫瘍組織試料のＲＮＡ配列を決定し、ＴＭＥ表現型を特定する。患者は、ＯＲＲを追跡調査される。この患者集団では、データは、免疫活性（ＩＡ）および免疫抑制（ＩＳ）ＴＭＥ表現型からなるバイオマーカー陽性腫瘍が、バビツキシマブ、チェックポイント阻害剤、および放射線照射からなるレジメンに対する応答および臨床的有用性を高めることを示す（表４２）。
実施例２５
抗血管新生およびチェックポイント阻害剤併用療法／バスケット試験
バスケット試験は、セカンド、サード、またはフォースライン、またはさらに高次の設定により固形腫瘍で開始される。固形腫瘍の外科的切除からの腫瘍組織試料のＲＮＡ配列を決定し、ＴＭＥ表現型を特定する。患者は、ＯＲＲを追跡調査される。データは、免疫活性（ＩＡ）、免疫抑制（ＩＳ）および血管新生（Ａ）表現型からなるバイオマーカー陽性である腫瘍は、抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）と、または二重特異的免疫グロブリンもしくは抗ＶＥＧＦアンタゴニストの修飾免疫グロブリンおよびＣＰＩと組み合わせて、ナビシキズマブ、ＡＢＴ－１６５、もしくはＣＴＸ－００９、またはベバシズマブ、ラムシルマブ、もしくはバリサクマブなどの抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦアンタゴニストで治療される患者で応答および臨床的有用性が高められることを示す。
実施例２６
免疫砂漠患者における腫瘍ワクチンおよび／または化学療法標準治療
結腸直腸癌、乳癌、三種陰性乳癌、前立腺癌、肝臓癌、メラノーマ、頭頸部癌、または胃癌（原発性腫瘍および転移性）の、１つまたは２つのラインの前治療に対し進行した患者に対するバスケット臨床試験が、進行後のＴＭＥ状態に基づいて選択される。ＴＭＥパネル１状態が免疫砂漠（ＩＤ）である患者は、試験責任医師選択の標準治療化学療法剤および／またはワクチンで治療され、後者は、例えば、ＡＳＴ－３０１（ｐＮＧＶＬ３－ｈＩＣＤ）、ＮｅｏＶａｘ、Ｐｒｏｓｃａｖａｘ、個別化ワクチン、α－ラクトアルブミンワクチン、Ｐ１０ｓ－ＰＡＤＲＥ、ＯｎｃｏＶａｘ、ＰＶＸ－４１０、Ｇａｌｉｎｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓ、ＧＲＴ－Ｃ９０３／ＧＲＴ－Ｃ９０４、ＫＲＡＳペプチドワクチン、ｐＩＮＧ－ｈＨＥＲ３ＦＬ、ＧＶＡＸ、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、または遺伝的に操作されていない、生きた免疫細胞免疫療法（非限定的例はＡｌｌｏＳｔｉｍ）である。生検材料は、治療の２か月後に採取され、患者のＴＭＥパネル１状態が再評価される。ＩＤからＩＡの遷移状態の患者は、免疫療法で治療され、応答する。ＩＤ群中に残る患者は、応答する可能性のない、さらなる見込みのない療法、例えば、免疫療法または抗血管新生療法から免れる。
実施例２７
マスタープロトコル下のバスケット試験または複合試験における層別化戦略
マスタープロトコル下の固形腫瘍のバスケット試験または複合試験では、患者は、事前に決められた無作為化比率などの手法を用いて、または優先順位付与バイオマーカーにより、治療群（即ち、サブスタディ）に割り当てられる。事前に決められた無作為化比率の例は、低発生率バイオマーカーを有する患者が、より低い発生率集団に対するサブスタディに割り当てられる可能性がより高い、逆発生率を使用する場合であろう。バイオマーカー優先順位付与手法の例は、試験責任医師が、バイオマーカー群をそれらの予測値に基づいて順位付けし、患者のバイオマーカープロファイルが最も高い予測値を有する治療群に患者を割り当てることである。ＴＭＥ表現型またはバイオマーカー状態（即ち、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、Ａ、Ａ＋ＩＡ、Ａ＋ＩＳ、またはバイオマーカー陽性）は、他のバイオマーカーに対し優先順位を付与されるか、またはＭＳＳ状態またはＰＤ－Ｌ１などの他のバイオマーカーと組み合わせて使用される。
実施例２８
選択進行型固形腫瘍の患者におけるナビシキズマブ単剤療法またはパクリタキセルもしくはイリノテカンとの併用療法の第２相多施設非盲検バスケット試験
信号発見第２相臨床試験の後ろ向き分析を行う。３０人の患者由来の患者試料による、結腸直腸癌、三種陰性乳癌、胃癌、および卵巣癌の進行型固形腫瘍患者のナビシキズマブ単剤療法または化学療法剤パクリタキセルもしくはイリノテカンとの併用療法の第２相多施設非盲検バスケット試験。ナビシキズマブ単剤療法を受けたＡおよびＩＳ混合群の患者は、４０％を超えるＯＲＲを有する。ナビシキズマブ単および化学療法剤を受けたＡおよびＩＳ混合群の患者は、５０％を超えるＯＲＲを有する。
実施例２９
ＮＳＣＬＣ腫瘍微小環境シグネチャーは、チスレリズマブおよび化学療法剤による臨床応答に相関する
化学療法剤ペメトレキセドおよび白金薬剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）と組み合わせた抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤チスレリズマブを用いた非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の第３相臨床試験からの１００個のＲＮＡシグネチャーの後ろ向き分析がＡＮＮ法を用いて実施される。後ろ向き分析（間質表現型への層別化をしない）の前に、ＰＦＳは、化学療法単独に比べて、チスレリズマブ＋化学療法で優位に長期間であった（ＰＦＳ中央値：７．６か月に対し９．７か月；ハザード比＝０．６４５）（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０２１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖ．１６，ｐｐ．１５１２－１５２２）。後ろ向きＡＮＮ分析後に、バイオマーカー陽性群（ＩＡまたはＩＳ）は、チスレリズマブと化学療法の併用療法で、１５．０か月のＰＦＳを有することが示される。
発明の概要および要約セクションを除く、詳細説明セクションは、実施形態を解釈するために使用されることが意図されていることは理解されるべきである。発明の概要および要約セクションは、本発明の全てではなく、１つまたは複数の本発明により意図されている例示的実施形態を記載し得るものであり、従って、本発明および添付実施形態を多少なりとも限定する意図はない。
本発明は、特定機能の実施態様およびそれらの関連性を例示する機能的構成単位を使用してこれまで記載されてきた。これらの機能的構成単位の境界は、説明の便宜のために本明細書で適宜定義されている。別の境界は、特定の機能およびそれらの関連性が適切に実施される限り、定義できる。
前述の特定の実施形態の記載は、当該技術の範囲内の知識を適用することにより、他者が、過度の実験をすることなく、また本発明の一般的概念から逸脱することなく、様々な用途に向けてこのような特定の実施形態を容易に修正および／または適合させることができるという本発明の一般的性質を完全に明らかにしている。従って、このような適合および修正は、本明細書で提示された教示および手引きに基づいて、開示された実施形態の等価物の意味および範囲に入ることが意図されている。本明細書の用語または表現が教示および手引きを考慮して当業者により解釈され得るように、本明細書の表現または用語は、説明を目的とし、限定を目的とするものではないことを理解されたい。
本発明の広がりと範囲は、上述した例示的実施形態によって限定されるべきではなく、次の実施形態およびそれらの等価物によってのみ定められるべきものである。
本出願を通して引用され得る全ての参考文献（文献、特許、特許出願、およびウェブサイトを含む）の内容は、２０２１年３月２５日に公的に入手可能な版のその中で引用された参考文献と同様に、目的に応じて、明示的にそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。データベース受入番号により特定されるタンパク質および核酸配列および当該データベース項目に含まれるその他の情報（例えば、特定のジェンバンク受入番号に該当するデータベース項目中の非配列関連内容）は、参照により組み込まれ、２０２１年３月２５日に公的に入手可能な当該データベース公開に対応する。

Claims (17)

  1. 癌に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を前記対象に投与するステップを含み、前記投与の前に、人工神経回路網（ＡＮＮ）分類子を前記対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することによりＴＭＥ表現型クラスが決定され、前記癌腫瘍が、ＩＳ（免疫抑制）、Ａ（血管新生）、ＩＡ（免疫活性）、ＩＤ（免疫砂漠）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられる、方法。
  2. 癌に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、
    （ｉ）ＡＮＮ分類子を、前記対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用するステップであって、前記癌腫瘍が、ＩＳ、Ａ、ＩＡ、ＩＤ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられるステップ、および、
    （ｉｉ）ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を前記対象に投与するステップ、
    を含む方法。
  3. ＴＭＥ表現型クラス特異的療法による治療に好適する癌に罹患しているヒト対象を特定する方法であって、ＡＮＮ分類子を前記対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用するステップを含み、前記癌腫瘍が、ＩＳ、Ａ、ＩＡ、ＩＤ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＴＭＥ表現型クラスに割り当てられ、前記割り当てられたＴＭＥ表現型クラスが、癌を治療するためにＴＭＥ表現型クラス特異的療法を投与できることを示す、方法。
  4. 前記ＡＮＮ分類子が、
    （ａ）２～１００個のノードを含む入力層であって、前記入力層中の各ノードは、表１および表２で示される遺伝子から選択される遺伝子パネル中の遺伝子に対応し、前記遺伝子パネルが、（ｉ）表１から選択される１～６３個の遺伝子、および表２から選択される１～６１個の遺伝子、（ｉｉ）表３および表４から選択される遺伝子を含む遺伝子パネル、（ｉｉｉ）表５の遺伝子パネル、または（ｉｖ）図９Ａ～Ｇで開示の前記遺伝子パネル（遺伝子セット）のいずれか、を含む、前記入力層；
    （ｂ）２個のノードを含む隠れ層；および
    （ｃ）４個の出力ノードを含む出力層であって、前記出力層中の前記４個の出力ノードのいずれか１個が、ＴＭＥ表現型クラスに対応し、前記４つのＴＭＥ表現型クラスは、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、およびＡである、前記出力層、を含み、
    および、場合により、ソフトマックス関数を含むロジスティック回帰分析分類子を前記ＡＮＮの出力に適用することをさらに含み、前記ソフトマックス関数が、各ＴＭＥ表現型クラスに確率を割り当てる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、
    （ｉ）ＧＩＴＲ、ＯＸ－４０、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢに対する抗体分子、またはこれらの組み合わせなどの刺激性免疫チェックポイント分子の活性化剤；
    （ｉｉ）ＲＯＲγアゴニスト；
    （ｉｉｉ）ＰＤ－１に対する抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、またはこれらの抗原結合部分）、ＰＤ－Ｌ２に対する抗体、またはＣＴＬＡ－４に対する抗体、などの阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の、単独もしくはこれらの組み合わせ、またはＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－β、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、またはＣＤ８６の阻害剤との組み合わせ；または
    （ｉｖ）これらの組み合わせ、
    を投与するステップを含む、チェックポイントモジュレーター療法を含むＩＡ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、
    （１）チェックポイントモジュレーター療法および抗免疫抑制療法、および／または
    （２）抗血管新生療法、
    を投与するステップを含む、ＩＳクラスＴＭＥ療法であり、
    前記チェックポイントモジュレーター療法は、
    （ｉ）ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２、これらの抗原結合部分、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－１に対する抗体；
    （ｉｉ）アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、これらの抗原結合部分、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＤ－Ｌ１に対する抗体；
    （ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ２に対する抗体またはその抗原結合部分；
    （ｉｖ）イピリムマブおよび二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）から選択されるＣＴＬＡ－４に対する抗体；または
    （ｖ）これらの組み合わせ、を含む阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤を投与するステップを含み、
    前記抗血管新生療法は、
    （ａ）バリサクマブ、ベバシズマブ、ナビシキズマブ（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ二重特異性）、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、ＡＢＴ１６５（抗ＤＬＬ４／抗ＶＥＧＦ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される抗ＶＥＧＦ抗体；
    （ｂ）ラムシルマブを含む、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、
    （ｃ）これらの組み合わせ、を投与するステップを含み、
    および前記抗免疫抑制療法は、
    （ａ）抗ＰＳ抗体、抗ＰＳ標的化抗体、β２糖タンパク質１に結合する抗体、ＰＩ３Ｋγの阻害剤、アデノシン経路阻害剤、ＩＤＯの阻害剤、ＴＩＭの阻害剤、ＬＡＧ３の阻害剤、ＴＧＦβの阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、またはこれらの組み合わせ、を投与するステップであって、
    前記抗ＰＳ標的化抗体は、バビツキシマブであるか、またはβ２糖タンパク質１に結合する抗体であり；
    前記ＰＩ３Ｋγ阻害剤は、ＬＹ３０２３４１４（サモトリシブ）またはＩＰＩ－５４９であり；前記アデノシン経路阻害剤は、ＡＢ－９２８であり；前記ＴＧＦβ阻害剤は、ＬＹ２１５７２９９（ガルニセルチブ）または前記ＴＧＦβＲ１阻害剤は、ＬＹ３２００８８２であり；前記ＣＤ４７阻害剤は、マグロリマブ（５Ｆ９）であり；および、前記ＣＤ４７阻害剤はＳＩＲＰαを標的にするステップ；
    （ｂ）ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＴＧＦ－βまたはその受容体の阻害剤、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０の阻害剤、ＣＤ８６のアゴニストまたはこれらの組み合わせ；または
    （ｃ）これらの組み合わせ、を投与するステップを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、
    （ｉ）ＶＥＧＦ標的療法、アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）の阻害剤、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）の阻害剤、ＤＬＬ４の阻害剤、抗ＶＥＧＦおよび抗ＤＬＬ４の二重特異性、ＴＫＩ阻害剤、抗ＦＧＦ抗体、抗ＦＧＦＲ１抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、ＦＧＦＲ１を阻害する小分子、ＦＧＦＲ２を阻害する小分子、抗ＰＬＧＦ抗体、ＰＬＧＦ受容体に対する小分子、ＰＬＧＦ受容体に対する抗体、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体、抗ＶＥＧＦＤ抗体、アフリベルセプトまたはｚｉｖ－アフリベルセプトなどのＶＥＧＦ／ＰＬＧＦ捕捉分子に対する抗体、抗ＤＬＬ４抗体、γセクレターゼの阻害剤などの抗ノッチ療法、またはこれらの任意の組み合わせであって、ＴＫＩ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、チボザニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択され、前記ＶＥＧＦ標的療法は、（ａ）バリサクマブ、ベバシズマブ、これらの抗原結合部分、またはこれらの組み合わせを含む抗ＶＥＧＦ抗体；（ｂ）ラムシルマブ、またはその抗原結合部分を含む抗ＶＥＧＦＲ２抗体；または、（ｃ）これらの組み合わせを投与するステップを含み；
    （ｉｉ）エンドグリンおよび／またはアンジオポエチンを含むアンジオポエチン／ＴＩＥ２標的療法；または
    （ｉｉｉ）ナビシキズマブ、ＡＢＬ１０１（ＮＯＶ１５０１）、ＡＢＴ１６５、またはこれらの組み合わせを含むＤＬＬ４標的療法を投与することを含む、Ａ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法は、
    免疫応答を開始させる療法の投与と同時に、またはその後に、チェックポイントモジュレーター療法を投与するステップを含む、ＩＤ ＴＭＥ表現型クラス特異的療法であり、前記チェックポイントモジュレーター療法が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４に対する抗体、またはこれらの組み合わせなどの阻害性免疫チェックポイント分子の阻害剤の投与を含み、免疫応答を開始させる前記療法が、ワクチン、ＣＡＲ－Ｔ、または新エピトープワクチンであり、
    （ｉ）前記抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＣＢＴ－５０１、ＣＸ－１８８、シンティリマブ、チスレリズマブ、もしくはＴＳＲ－０４２、またはこれらの抗原結合部分を含み；
    （ｉｉ）前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ＬＹ３３０００５４、デュルバルマブ、またはこれらの抗原結合部分を含み；および
    （ｉｉｉ）前記抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたは二重特異的抗体ＸｍＡｂ２０７１７（抗ＰＤ－１／抗ＣＴＬＡ－４）、またはこれらの抗原結合部分を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  9. （ａ）化学療法を投与するステップ；（ｂ）手術を実施するステップ；（ｃ）放射線療法を投与するステップ；または、（ｄ）これらの任意の組み合わせ、をさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記癌が再発性、難治性、転移性、ｄＭＭＲ、またはこれらの組み合わせである、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記癌が、
    （ｉ）局所進行性、転移性の胃癌、または以前に未治療の胃癌などの胃癌；
    （ｉｉ）局所進行性、三種陰性乳癌、または転移性のＨＥＲ２陰性乳癌などの乳癌；
    （ｉｉｉ）去勢抵抗性転移性前立腺癌などの前立腺癌；
    （ｉｖ）進行型転移性の肝細胞癌などの肝臓癌；
    （ｖ）再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌などの頭頸部癌；
    （ｖｉ）転移性メラノーマなどのメラノーマ；
    （ｖｉｉ）肝臓に転移性の進行型結腸直腸癌などの結腸直腸癌；
    （ｖｉｉｉ）白金抵抗性卵巣癌または白金感受性再発性卵巣癌などの卵巣癌；
    （ｉｘ）転移性神経膠腫などの神経膠腫；
    （ｘ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌；および
    （ｘｉ）神経膠芽腫からなる群より選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  12. ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の投与が、
    （ｉ）前記投与前の癌負荷量に比べて、前記癌負荷量を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％の低減；
    （ｉｉ）前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月、または少なくとも約１、２、３、４、または５年間の無増悪生存期間；
    （ｉｉｉ）前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間の安定；
    （ｉｖ）前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間の部分応答；
    （ｖ）前記ＴＭＥ表現型クラス特異的療法の最初の投与後、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１８か月、約２年、約３年、約４年、または約５年間の完全奏功；
    （ｖｉ）ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の無増悪生存確率に比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、または少なくとも約１５０％の無増悪生存確率の改善；
    （ｖｉｉ）ＴＭＥパネル－１などのＡＮＮ分類子を用いて割り当てられたＴＭＥ表現型クラス特異的療法を受けなかった対象の全生存確率に比べて、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３２５％、少なくとも約３５０％、または少なくとも約３７５％の全生存確率の改善；または
    （ｖｉｉｉ）これらの組み合わせ、をもたらす、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. ＴＭＥ表現型クラスを、治療を必要としている対象の癌に割り当てる方法であって、
    （ｉ）複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料が、ＴＭＥ表現型分類を割り当てられるステップ；および
    前記ＡＮＮ分類子を用いて、ＴＭＥ表現型クラスを前記対象の癌に割り当てるステップであって、前記ＡＮＮ分類子への入力が、前記対象由来の試験試料の前記遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含むステップ；または、
    （ｉｉ）複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより、ＡＮＮ分類子を生成するステップであって、各試料が、ＴＭＥ表現型分類を割り当てられ；前記ＡＮＮ分類子が、前記対象由来の試験試料の前記遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを入力として用いて、ＴＭＥ表現型クラスを前記対象の癌に割り当てるステップ；または、
    （ｉｉｉ）ＡＮＮ分類子を用いて、前記対象の癌のＴＭＥ表現型クラスを予測するステップであって、前記ＡＮＮ分類子が、複数の対象由来の複数の試料の遺伝子パネル中の各遺伝子に対するＲＮＡ発現レベルを含む訓練セットでＡＮＮを訓練することにより生成され、各試料は、ＴＭＥ表現型クラスまたはこれらの組み合わせに割り当てられるステップ、を含む、方法。
  14. 前記方法が、少なくとも１つの処理装置および少なくとも１つの記憶装置を含む、コンピューターシステムに実装され、前記少なくとも１つの記憶装置は、前記少なくとも１つの処理装置により実行されて、前記少なくとも１つの処理装置に機械学習モデルを実装させる命令を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. （ｉ）前記ＡＮＮ分類子コードを前記コンピューターシステムの記憶装置に入力するステップ；（ｉｉ）前記コンピューターシステムの記憶装置に、前記対象に対応する前記遺伝子パネル入力データを入力するステップであって、前記入力データがＲＮＡ発現レベルを含むステップ；（ｉｉｉ）前記ＡＮＮ分類子コードを実行するステップ；または；（ｖ）これらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 癌の対象を、特定のＴＭＥ表現型を用いて治療する方法であって、ＴＭＥ表現型クラス特異的療法を前記対象に投与するステップを含み、
    （ｉ）前記癌は局所進行性、転移性胃癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＡ、Ａ、またはＩＳであり；
    （ｉｉ）前記癌は未治療の胃癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＳまたはＡであり；
    （ｉｉｉ）前記癌は進行型／転移性ＨＥＲ２陰性乳癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＡまたはＩＳであり；
    （ｉｖ）前記癌は去勢抵抗性転移性前立腺癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＡまたはＩＳであり；
    （ｖ）前記癌は進行型転移性肝細胞癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＡまたはＩＳであり；
    （ｖｉ）前記癌は再発性／転移性頭頸部扁平上皮癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＡまたはＩＳであり；
    （ｖｉｉ）前記癌はメラノーマであり、前記ＴＭＥ表現型はＩＡまたはＩＳであり；
    （ｖｉｉｉ）前記癌は、肝臓へ転移性の進行型結腸直腸癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＤであり；
    （ｉｘ）前記癌は白金抵抗性または白金感受性再発性卵巣癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＡ、ＩＳまたはＡであり；
    （ｘ）前記癌は白金抵抗性または白金感受性再発性三種陰性乳癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＡ、ＩＳまたはＡであり；
    （ｘｉ）前記癌は転移性結腸直腸癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＡまたはＩＳであり；
    （ｘｉｉ）前記癌は神経膠腫または神経膠芽腫であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＳまたはＩＡであり；または
    （ｘｉｉｉ）前記癌は非小細胞肺癌であり、前記ＴＭＥ表現型はＩＳまたはＩＡであり；
    前記ＴＭＥ表現型クラスは、ＡＮＮ分類子を、前記対象由来の癌腫瘍試料からの遺伝子パネルから得た複数のＲＮＡ発現レベルに適用することにより割り当てられ、前記ＡＮＮ分類子は、
    （ａ）２～１００個のノードを含む入力層であって、前記入力層中の各ノードは、表１および表２で示される遺伝子から選択される遺伝子パネル中の前記遺伝子に対応し、前記遺伝子パネルは、（ｉ）表１から選択される１～６３個の遺伝子、および表２から選択される１～６１個の遺伝子、（ｉｉ）表３および表４から選択される遺伝子を含む遺伝子パネル、（ｉｉｉ）表５の遺伝子パネル、または（ｉｖ）図９Ａ～Ｇで開示の遺伝子パネル（遺伝子セット）のいずれか、を含む、前記入力層；
    （ｂ）２個のノードを含む隠れ層；および
    （ｃ）４個の出力ノードを含む出力層であって、前記出力層中の前記４個の出力ノードのいずれか１個が、ＴＭＥ表現型クラスに対応し、前記４つのＴＭＥ表現型クラスは、ＩＡ、ＩＳ、ＩＤ、およびＡである、前記出力層、を含み、
    および、場合により、前記ＡＮＮの出力へのソフトマックス関数を含むロジスティック回帰分析分類子をさらに含み、前記ソフトマックス関数は、各ＴＭＥ表現型クラスに確率を割り当てる、方法。
  17. （ｉ）表１（または図９Ａ～９Ｇ）の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブ、および（ｉｉ）表２（または図９Ａ～９Ｇ）の遺伝子バイオマーカーをコードするＲＮＡを特異的に検出できる複数のオリゴヌクレオチドプローブを含み、製品はマイクロアレイを含む、キットまたは製品。
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