JP2022550783A - 併用処置 - Google Patents

Abstract

本開示は、患者において癌を処置する方法であって、患者に、化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を投与することを含む方法を提供する。また、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で提供される方法を実行するための組成物及びキットである。好ましい実施形態において、化学療法剤はシスプラチンであり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０であり、免疫調節剤はＭＥＤＩ４７３６である。

Description

本開示は、患者において癌を処置する方法であって、患者に、化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を投与することを含む方法を提供する。また、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で提供される方法を実行するための組成物及びキットである。

化学療法－免疫療法（「ｃｈｅｍｏ－ＩＯ」）の併用は、潜在的に力強い癌処置ツールとして探究されている。例えばマスター免疫調節因子ＳＴＡＴ３を標的とする、アンチセンス化合物と、免疫療法用の免疫調節剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤との併用が、特許文献１に記載されている。免疫チェックポイント阻害によって媒介される免疫応答は、細胞毒性剤の免疫原性効果によって増強され得、これは、直接的腫瘍細胞死の結果として、腫瘍抗原を増大させることができる。ｃｈｅｍｏ－ＩＯ併用戦略は、化学療法による直接的Ｔ細胞死を最小限にし、抗原提示を増強し、且つＴ細胞活性化を促進することができる。ｃｈｅｍｏ－ＩＯ併用処置の開発と関連する課題は、剤の有効な組合せを見出すことと、有効な投与量及びスケジュールを決定することとを含み得る。というのも、薬剤併用は、おそらく、各薬物単独の相加効果を単に実現するのとは異なって患者に影響を与えることとなるからである。さらに、現在の多くの化学療法剤は、多くの有害な副作用を有するので、開発における更なる課題は、各薬剤単独と比較して、併用療法の副作用を低下させながら、有効性を増大させることである。

国際公開第２０１６／０６２７２２号パンフレット

一部の実施形態において、本開示は、患者において癌を処置する方法であって、患者に：（ａ）約５０ｍｇ／ｍ^２～約７０ｍｇ／ｍ^２の化学療法剤；（ｂ）免疫調節剤；及び（ｃ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を投与することを含む方法を提供する。

一部の実施形態において、免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片；及びＯＸ－４０アゴニストから選択される。一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブ、及びＯＸ４０Ｌ ＦＰから選択される。一部の実施形態において、免疫調節剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。

一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４、又はＳＴＡＴ６を阻害しない。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。

一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片であり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。

一部の実施形態において、方法は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片を投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＡＺＤ９１５０を投与することを含む。

一部の実施形態において、患者に投与される化学療法剤はシスプラチンである。一部の実施形態において、方法は、約５５ｍｇ／ｍ^２～約６５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを投与することを含む。

一部の実施形態において、癌は、乳癌、腎癌、肺癌、膵癌、結腸直腸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頚部癌、及びリンパ腫から選択される。一部の実施形態において、肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態において、頭頚部癌は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。一部の実施形態において、リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）である。

一部の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１陽性癌を有する。一部の実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１を発現する癌細胞を含む。

一部の実施形態において、処置サイクルにおいて、化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、患者に同時に投与される。一部の実施形態において、処置サイクルにおいて、化学療法剤は、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の前に、患者に投与される。一部の実施形態において、処置サイクルにおいて、化学療法剤及び免疫調節剤は、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の前に、患者に投与される。

一部の実施形態において、処置サイクルにおいて、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物よりも少ない用量の化学療法剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、処置サイクルにおいて、約１回用量の化学療法剤、約２～約５回用量の免疫調節剤、及び約５～約２０回用量の、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物が患者に投与される。

一部の実施形態において、処置サイクルは、１週、２週、３週、又は４週である。一部の実施形態において、方法は、２～８回の処置サイクルを含む。

一部の実施形態において、方法は、免疫調節剤の単独投与、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の単独投与、又は化学療法剤の単独投与と比較して、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ＋樹状細胞の増大をもたらす。

一部の実施形態において、方法は、免疫調節剤の単独投与、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の単独投与、又は化学療法剤の単独投与と比較して、無増悪生存期間及び／又は全生存期間の増大をもたらす。

一部の実施形態において、本開示は、患者において癌を処置する方法であって、患者に：（ａ）約５０ｍｇ／ｍ２～約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン；（ｂ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６；及び（ｃ）約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＡＺＤ９１５０を投与することを含む方法を提供する。

一部の実施形態において、方法は、約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン、約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及び約３００ｍｇのＡＺＤ９１５０を投与することを含む。

一部の実施形態において、本開示は：（ａ）化学療法剤；及び（ｂ）免疫調節剤を含む医薬組成物を提供し、化学療法剤及び免疫調節剤は、約１：１～約１：４の重量比にて医薬組成物中にある。

一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。一部の実施形態において、免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である。

一部の実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片；及びＯＸ－４０アゴニストから選択される。

一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブ、及びＯＸ４０Ｌ ＦＰから選択される。

一部の実施形態において、免疫調節剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。

一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、約１：２の重量比にて医薬組成物中にある。

一部の実施形態において、本開示は：（ａ）化学療法剤；（ｂ）免疫調節剤；及び（ｃ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を含む、癌を処置するキットを提供する。

一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。一部の実施形態において、免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片；及びＯＸ－４０アゴニストから選択される。

一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブ、及びＯＸ４０Ｌ ＦＰから選択される。

一部の実施形態において、免疫調節剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。

一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４、又はＳＴＡＴ６を阻害しない。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。

一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンであり、免疫調節剤はＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。

図１Ａ～図１Ｃは、実施例１に関する。図１Ａは、ＭＣ－３８ ＯＶＡマウスにおける低用量（５ｍｇ／ｋｇ）シスプラチン処置を組み合わせたグラフを示す。図１Ｂは、試験した個々のマウスの結果を示す。図１Ｃは、投与後の様々な時点でのマウスにおけるシスプラチン曝露を示す。 図２Ａ～図２Ｍは、実施例２に関する。図２Ａ～図２Ｄは、ＭＣ－３８ ＯＶＡマウスの：ＰＢＳ対照（図２Ａ）；腫瘍移植の７日後のシスプラチン単独（図２Ｂ）；腫瘍移植の３日後のシスプラチン、及び腫瘍移植の７日後の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｃ））；並びに腫瘍移植の７日後の同時のシスプラチン及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｄ）による処置の結果を示す。図２Ｅは、腫瘍移植及び処置後の種々の時点にて測定したマウスの体重を示す。図２Ｆ～図２Ｍは、ＭＣ－ＯＶＡマウスの：ＰＢＳ対照（図２Ｆ）；対照アンチセンスオリゴヌクレオチド（図２Ｇ）；腫瘍移植の７日後のシスプラチン単独（図２Ｈ）；腫瘍移植の７日後の同時のシスプラチン及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｉ）；腫瘍移植の７日後の同時のＳＴＡＴ３ ＡＳＯ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｉ）；移植の３日後のＳＴＡＴ３ ＡＳＯ、及び腫瘍移植の７日後の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｊ）；腫瘍移植の３日後のシスプラチン、腫瘍移植の７日後の同時のＳＴＡＴ３ ＡＳＯ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｋ）；腫瘍移植の３日後のＳＴＡＴ３ ＡＳＯ、腫瘍移植の７日後の同時のシスプラチン及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｌ）；並びに腫瘍移植の７日後の同時のシスプラチン、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｍ）による処置の結果を示す。 図３Ａは、本明細書中の実施形態に記載される腫瘍移植ＭＣ３８－ＯＶＡマウスについての様々な処置の有効性を示す。図３Ａは、図２Ａ～図２Ｄ及び図２Ｆ～図２Ｍの結果の平均を示す。図３Ｂは、腫瘍移植及び処置後の種々の時点にて測定したマウスの体重を示す。 図４Ａは、ＭＣ３８マウスの、ビヒクル、ＳＴＡＴ３ ＡＳＯ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、並びにＳＴＡＴ３ ＡＳＯ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置後の平均腫瘍増殖の結果を示す。図４Ｂは、図４Ａにおいて平均且つ提示された個々の結果を示す。図４Ｃは、ＭＣ３８マウスの、対照抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＳＴＡＴ３ ＡＳＯ単独、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＳＴＡＴ３ ＡＳＯの併用による処置後の平均腫瘍増殖の結果を示す。図４Ｄは、図４Ｄにおいて平均且つ提示された個々の結果を示す。

本開示は、患者において癌を処置する方法に関する。

一部の実施形態において、本明細書中に記載される核酸分子、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドは、注目する配列、例えば、ＤＮＡ配列又はＲＮＡ配列にハイブリダイズすることができる。核酸分子は、別の核酸分子、例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はＲＮＡに、温度及び溶液イオン強度の適切な条件の下で、核酸分子の一本鎖形態が当該別の核酸分子にアニールし得る場合、「ハイブリダイズ可能である」又は「ハイブリダイズされる」。一部の実施形態において、相補的核酸分子として、以下に限定されないが、アンチセンス化合物及び核酸標的が挙げられる。一部の実施形態において、相補的核酸分子として、以下に限定されないが、ポリヌクレオチド及び標的核酸が挙げられる。

ハイブリダイゼーション及び洗浄条件は、既知であり、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ（１９８９）、特にその中の第１１章及び表１１．１に例示されている。温度及びイオン強度の条件は、ハイブリダイゼーションの「ストリンジェンシー」を決定する。ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーは、２つの相補的核酸ポリヌクレオチドの所望のハイブリダイゼーション産物の選択的な形成又は維持を、潜在的に交差反応又は干渉する他のポリヌクレオチドの存在下で実現するように選択することができる。ストリンジェントな条件は、配列依存性である；典型的には、相補的配列が長いほど、より短い相補的配列よりも高い温度にて特異的にハイブリダイズする。通常、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、特定のポリヌクレオチドについて、定義されたイオン強度、化学変性剤の濃度、ｐＨ、及びハイブリダイゼーションパートナーの濃度での熱融点（Ｔ_ｍ）（すなわち、配列の５０％が、実質的に相補的な配列にハイブリダイズする温度）よりも約５℃～約１０℃低い。通常、ヌクレオチド配列は、Ｇ塩基及びＣ塩基のパーセンテージが高いほど、Ｇ塩基及びＣ塩基のパーセンテージがより低いヌクレオチド配列よりもストリンジェントな条件の下で、ハイブリダイズする。通常、ストリンジェンシーは、温度を上げることによって、ｐＨを上げることによって、イオン強度を低下させることによって、且つ／又は化学核酸変性剤（例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、プロピレングリコール、及び炭酸エチレン）の濃度を上げることによって、増大させることができる。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、典型的に、約１Ｍ、５００ｍＭ、２００ｍＭ、１００ｍＭ、又は５０ｍＭ未満の塩濃度又はイオン強度；約２０℃、３０℃、４０℃、６０℃、又は８０℃超のハイブリダイゼーション温度；及び約１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％を上回る化学変性剤濃度を含む。多くの要因が、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに影響を与え得るので、パラメータの組合せは、任意のパラメータ単独の絶対値よりも重要であり得る。

例えば５５℃のＴ_ｍに対応する、例示的な低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件として、５×クエン酸ナトリウム緩衝生理食塩水（ＳＳＣ）、０．１％ＳＤＳ、０．２５％ミルク、及びホルムアミドなし；又は３０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ、及び０．５％ＳＤＳが挙げられる。約５５℃～約６５℃のより高いＴ_ｍに対応する例示的な中程度のストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件として、４０％ホルムアミド及び５×又は６×ＳＣＣが挙げられる。６５℃を超える最も高いＴ_ｍに対応する例示的な高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件として、５０％ホルムアミド及び５×又は６×ＳＣＣが挙げられる。さらに例示的なハイブリダイゼーション条件として、およそ６．５～８．５のｐＨの、約２０ｍＭ～２００ｍＭのイオン強度を有する、約１５℃～４０℃の温度の緩衝溶液（例えば、およそ２０ｍＭ～２００ｍＭの緩衝成分を有するリン酸、トリス、又はＨＥＰＥＳ緩衝溶液）が挙げられる。例えば、バッファは、塩を、約１０ｍＭ～約１Ｍ、約２０ｍＭ～約５００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約８０ｍＭ、又は約５０ｍＭの濃度にて含んでもよい。例示的な塩として、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４、Ｎａ_２ＳＯ_４、及びＣＨ_３ＣＯＯＮＨ_４が挙げられる。

用語「相補的な」は、互いにハイブリダイズすることができるヌクレオチド塩基及び／又はポリヌクレオチドの関係を説明するのに用いられ、例えば、そのようなポリヌクレオチド又はその１つ以上の領域のヌクレオチド配列は、別のポリヌクレオチド又はその１つ以上の領域のヌクレオチド配列に、２つのヌクレオチド配列が逆方向にアラインされた場合に、マッチする。本明細書中に記載される核酸塩基マッチ又は相補的核酸塩基として、以下の対が挙げられる：アデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）及びウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びグアニン（Ｇ）、並びに５－メチルシトシン（^ｍＣ）及びグアニン（Ｇ）。相補的ポリヌクレオチド及び／又は核酸は、各ヌクレオシドにて核酸塩基相補性を有する必要はなく、１つ以上の核酸塩基ミスマッチを含んでもよい。したがって、本開示は、本明細書で開示又は使用される配列に相補的な単離ポリヌクレオチド、及びその実質的に類似する核酸配列も含む。２つのポリヌクレオチドが、マッチする核酸塩基を有する程度は、「相補性パーセント」又は「相補的パーセント」に換算して表すことができる。一部の実施形態において、ポリヌクレオチドは、本明細書中で提供されるポリヌクレオチドと、７０％、少なくとも７０％、７５％、少なくとも７５％、８０％、少なくとも８０％、８５％、少なくとも８５％、９０％、少なくとも９０％、９５％、少なくとも９５％、９７％、少なくとも９７％、９８％、少なくとも９８％、９９％、少なくとも９９％、又は１００％の相補性を有する。２つのポリヌクレオチドが、「完全に相補的」又は「１００％相補的」である実施形態において、当該ポリヌクレオチドは、核酸塩基マッチを、各ヌクレオシドにて、いかなる核酸塩基ミスマッチもなく有する。

「インタクト抗体」のように、用語「インタクト」によって特に修飾されない限り、本明細書中で用いられる用語「抗体」は、抗原結合機能、例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ１、又はＰＤ－Ｌ１等の抗原に結合する能力を保持する抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、及び他の抗体断片も含む。典型的には、そのような断片は、抗原結合ドメインを含む。

用語「ｍＡｂ」はモノクローナル抗体を指す。本開示の抗体は、限定されるものではないが、全天然抗体；二重特異的抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、単鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）；融合ポリペプチド；及び非慣習的抗体を含み得る。

本明細書中で用いられる用語「配列類似性」又は「類似性％」、及び「配列同一性」又は「同一性％」は、核酸配列間又はアミノ酸配列間の同一性又は一致の程度を指す。ポリヌクレオチドの文脈において、「配列類似性」は、１つ以上のヌクレオチド塩基の変化が１つ以上のアミノ酸の置換をもたらすが、ポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質の機能的特性に影響しない核酸配列を指す。また、「配列類似性」は、結果として生じる転写産物の機能的特性に実質的に影響しないポリヌクレオチドの修飾、例えば、１つ以上のヌクレオチド塩基の欠失又は挿入を指し得る。したがって、本開示は、特定の例示的な配列よりも多くのものを包含することが理解される。ヌクレオチド塩基の置換を形成する方法は、コードされるポリペプチドの生物活性の保持を判定する方法と同様に、既知である。

さらに、当業者であれば、本開示によって包含される類似のポリヌクレオチドが、ストリンジェントな条件下で、本明細書中で例示される配列とハイブリダイズする能力によっても定義されることを認識する。本開示の類似のポリヌクレオチドは、本明細書中で開示されるポリヌクレオチドと、約７０％、少なくとも約７０％、約７５％、少なくとも約７５％、約８０％、少なくとも約８０％、約８５％、少なくとも約８５％、約９０％、少なくとも約９０％、約９５％、少なくとも約９５％、約９９％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である。

配列類似性は、当該分野において既知の方法を使用する配列アラインメント、例えばＢＬＡＳＴ、ＭＵＳＣＬＥ、Ｃｌｕｓｔａｌ（ＣｌｕｓｔａｌＷ及びＣｌｕｓｔａｌＸを含む）、及びＴ－Ｃｏｆｆｅｅ（異型、例えばＭ－Ｃｏｆｆｅｅ、Ｒ－Ｃｏｆｆｅｅ、及びＥｘｐｒｅｓｓｏを含む）によって判定することができる。

一部の実施形態において、２つ以上のポリヌクレオチド配列又はポリペプチド配列の特定の部分のみをアラインして、配列同一性が判定される。一部の実施形態において、２つ以上の配列の特定のドメインのみをアラインして配列類似性が判定される。比較ウィンドウは、配列をアラインして比較することができる少なくとも１０個～１０００個超の残基、少なくとも２０～約１０００個の残基、又は少なくとも５０～５００個の残基のセグメントであり得る。配列同一性の判定のためのアラインメント方法は周知であり、公的に利用可能なデータベース、例えばＢＬＡＳＴを使用して実行することができる。例えば、一部の実施形態において、２つのヌクレオチド配列の「同一性パーセント」は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７（１９９３）の通り修正されたＫａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８（１９９０）のアルゴリズムを用いて求められる。そのようなアルゴリズムは、ＢＬＡＳＴプログラム、例えばＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２１５：４０３－４１０（１９９０）に記載されるＢＬＡＳＴ＋又はＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム中に組み込まれている。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、プログラム、例えば、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長さ＝３により実行されて、本開示のタンパク質分子と相同であるアミノ酸配列を得ることができる。２つの配列間にギャップが存在する場合、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２５（１７）：３３８９－３４０２（１９９７）に記載の通り利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。

一部の実施形態において、ポリペプチド又はポリヌクレオチドは、本明細書中で提供される参照ポリペプチド又はポリヌクレオチド（又は参照ポリペプチド又はポリヌクレオチドの断片）と、７０％、少なくとも７０％、７５％、少なくとも７５％、８０％、少なくとも８０％、８５％、少なくとも８５％、９０％、少なくとも９０％、９５％、少なくとも９５％、９７％、少なくとも９７％、９８％、少なくとも９８％、９９％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。一部の実施形態において、ポリペプチド又はポリヌクレオチドは、本明細書中で提供される参照ポリペプチド又はポリヌクレオチド（又は参照ポリペプチド又は核酸分子の断片）と、約７０％、少なくとも約７０％、約７５％、少なくとも約７５％、約８０％、少なくとも約８０％、約８５％、少なくとも約８５％、約９０％、少なくとも約９０％、約９５％、少なくとも約９５％、約９７％、少なくとも約９７％、約９８％、少なくとも約９８％、約９９％、少なくとも約９９％、又は約１００％の配列同一性を有する。

本明細書中で用いられる「用量」は、単回投与において、又は指定された期間において提供される医薬剤の指定された量を意味する。一部の実施形態において、用量は、１回、２回、又はそれ以上のボーラス、錠剤、又は注射により投与することができる。例えば、皮下投与が所望される実施形態において、所望される用量は、単回注射によって容易に収容されない容量を必要とすることから、この所望される用量を、２回以上の注射を使用して達成することができる。一部の実施形態において、医薬剤は、長期間にわたって、又は継続的に、点滴によって投与される。用量は、時間、日、週、又は月あたりの医薬剤の用量として決められてよい。

本明細書中で用いられる「非経口投与」は、注射（例えばボーラス注射）又は点滴による投与を意味する。非経口投与として、皮下投与（ＳＣ）、静脈内投与（ＩＶ）、筋肉内投与（ＩＭ）、動脈内投与（ＩＡ）、腹腔内投与（ＩＰ）、又は頭蓋内投与（ＩＣ）、例えば、くも膜下腔内投与又は脳室内投与が挙げられる。

一部の実施形態において、本開示は、患者において癌を処置する方法であって、患者に：（ａ）約５０ｍｇ／ｍ^２～約７０ｍｇ／ｍ^２の化学療法剤；（ｂ）免疫調節剤；及び（ｃ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を投与することを含む方法を提供する。

本明細書中で用いられる用語「化学療法剤」は、癌細胞、又は癌性になって腫瘍形成性の後代を生成しそうな細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ、ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）及び／又は生存を非特異的に低下させるか、又は阻害する化合物を指す。そのような化合物は、多くの場合、細胞の増殖又は分裂に必須の細胞内プロセスに向けられるので、概して増殖して迅速に分裂する癌性細胞に特に有効である。

化学療法剤の非限定的な例として、以下が挙げられる：オキサアザホスホリン、例えば、シクロホスファミド及びイホスファミド；ナイトロジェンマスタード、例えば、ブスルファン、クロラムブシル、及びメルファラン；ヒドラジン、例えばテモゾロミド；白金ベースの剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン及びトポテカン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、及びアントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及びイダルビシン；ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン；タキサン、例えば、ドセタキセル及びパクリタキセル；葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及びペメトレキセド；ピリミジンアンタゴニスト、例えば、シタラビン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、及びカペシタビン；プリン類似体、例えば、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、及びクラドリビン；プリンアンタゴニスト、例えばフルダラビン；リボヌクレアーゼリダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシウレア；抗生物質、例えば、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、及びマイトマイシン；酵素、例えばＬ－アスパラギナーゼ；プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ、エルロチニブ、アファチニブ；並びに増殖因子阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ。一部の実施形態において、患者に投与される化学療法剤は、白金ベースの剤である。一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。

一般に、シスプラチンは、精巣癌（例えば転移性精巣癌）、卵巣癌（例えば転移性卵巣癌）、膀胱癌（例えば進行膀胱癌）、頭頚部癌、食道癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、前立腺癌、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、肉腫、多発性骨髄腫、黒色腫、並びに中皮腫の処置に用いることができる。シスプラチンの典型的な臨床的投薬量は、約１００ｍｇ／ｍ^２であり、これは、処置サイクルにおいて、一度に、又は数回用量にわたって投与することができる。シスプラチンと関連する一般的な副作用として、体重ロスに至る嘔気及び嘔吐；低血球数；腎毒性；聴器毒性；マグネシウム、カルシウム、及びカリウムの低血中レベル；末梢神経障害；食欲の喪失及び味覚変化；並びに脱毛が挙げられ得る。

シスプラチンの投薬量を引き下げることで、シスプラチンと関連する副作用を有利に和らげることができる。一部の実施形態において、方法は、６０ｍｇ／ｍ^２未満のシスプラチンを患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約７０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約６５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、約５５ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、約５０ｍｇ／ｍ^２、約５１ｍｇ／ｍ^２、約５２ｍｇ／ｍ^２、約５３ｍｇ／ｍ^２、約５４ｍｇ／ｍ^２、約５５ｍｇ／ｍ^２、約５６ｍｇ／ｍ^２、約５７ｍｇ／ｍ^２、約５８ｍｇ／ｍ^２、約５９ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約６１ｍｇ／ｍ^２、約６２ｍｇ／ｍ^２、約６３ｍｇ／ｍ^２、約６４ｍｇ／ｍ^２、約６５ｍｇ／ｍ^２、約６６ｍｇ／ｍ^２、約６７ｍｇ／ｍ^２、約６８ｍｇ／ｍ^２、約６９ｍｇ／ｍ^２、又は約７０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを患者に投与することを含む。一部の実施形態において、シスプラチンを、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と併用して投与することで、シスプラチンは、シスプラチンを単独で投与するのと比較して副作用を引き下げる用量にて投与することができる。

一部の実施形態において、シスプラチンは、患者に、単回用量で投与される。一部の実施形態において、シスプラチンは、患者に、複数回用量で、例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、６回用量、７回用量、８回用量、９回用量、１０回用量、又は１０回を超える用量で投与される。一部の態様において、シスプラチンは、腹腔内投与（ＩＰ）を介して投与される。

本明細書中で用いられる「免疫調節剤」は、免疫応答（例えば抗腫瘍免疫応答）を増強する剤を指す。免疫調節剤は、抗体若しくはその抗原結合断片、タンパク質、ペプチド、小分子、又はそれらの組合せであり得る。一部の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。本明細書中で用いられる「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫系を、例えば癌細胞を攻撃することからブロックすることになるタンパク質又はペプチド（すなわち免疫チェックポイント剤）を阻害する剤を意味する。一部の実施形態において、免疫系をブロックする免疫チェックポイント剤は、Ｔ細胞の生成及び／又は活性化を妨げる。一部の実施形態において、免疫チェックポイント剤は、細胞障害性Ｔ細胞関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、又はプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）である。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ１は、健康な個体において、免疫系の過剰反応を妨げるように免疫応答を低下させる細胞表面結合リガンド－受容体対を形成する。一部の実施形態において、癌細胞は、エフェクタＣＤ８ Ｔ細胞上のＰＤ１に結合するリガンドＰＤ－Ｌ１を過剰発現させることによって、正常なＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１免疫チェックポイント機構を乗っ取り、これによって、Ｔ細胞が癌細胞及び／又は腫瘍に対する免疫応答を開始しないようにする。ＰＤ－Ｌ１は、広い範囲の癌において高頻度で発現される。腫瘍ＰＤ－Ｌ１の過剰発現は、いくつかの癌における予後不良と相関する（例えば、Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３（６）：８４７－８６１，２０１３参照）。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４経路又はＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１経路を阻害する。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗体である。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ１、又はＰＤ－Ｌ１を阻害する抗体を含む。免疫調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びそれらの例が、例えば、国際公開第２０１６／０６２７２２号パンフレットに記載されている。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその誘導体若しくは抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその誘導体若しくは抗原結合断片は、選択的に、ＰＤ－Ｌ１タンパク質又はその断片に結合する。抗ＰＤ－Ｌ１抗体並びにその誘導体及び断片の例が、例えば、国際公開第０１／１４５５６号パンフレット、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレット、国際公開第２００９／０８９１４９号パンフレット、国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット；米国特許第８，２１７，１４９号明細書、米国特許第８，７７９，１０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２／００３９９０６号明細書、米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号明細書、米国特許出願公開第２０１４／００４４７３８号明細書、及び米国特許出願公開第２０１４／０３５６３５３号明細書に記載されている。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ－８１４、ＭＤＸ－１１０５、又はアテゾリズマブ（ＢＭＳ－９３６５５９）である。

一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３～１０のいずれかと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドについて選択的であり、且つＰＤ－１受容体及びＣＤ８０受容体へのＰＤ－Ｌ１の結合をブロックする抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６は、ヒトＴ細胞活性化のＰＤ－Ｌ１媒介抑制をインビトロで軽減することができ、且つＴ細胞依存性機構を介して異種移植片モデルにおける腫瘍増殖をさらに阻害することができる。ＭＥＤＩ４７３６は、例えば米国特許第８，７７９，１０８号明細書においてさらに記載されている。ＭＥＤＩ４７３６の断片結晶性（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内に三重変異を含有し、これは、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）の媒介を担う補体成分Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体への結合を引き下げる。

一部の実施形態において、ＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖、又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、使用されるＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片は、配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号５～７のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８～１０のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義、又は当業者に既知の他のＣＤＲ定義を容易に識別することができるであろう。一部の実施形態において、ＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片は、国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレットに記載される２．１４Ｈ９０ＰＴ抗体の重鎖可変ＣＤＲ配列及び軽鎖可変ＣＤＲ配列を含む。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体又はその誘導体若しくは抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１タンパク質又はその断片に選択的に結合する。一部の実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、又はＭＰＤＬ３２８０Ａである。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその誘導体若しくは抗原結合断片である。実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４タンパク質又はその断片に選択的に結合する。抗ＣＴＬＡ－４抗体並びにその誘導体及び断片の例が、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号明細書；米国特許第７，１０９，００３号明細書；米国特許第７，１２３，２８１号明細書；米国特許第７，４１１，０５７号明細書；米国特許第７，８０７，７９７号明細書；米国特許第７，８２４，６７９号明細書；米国特許第８，１４３，３７９号明細書；米国特許第８，４９１，８９５号明細書、及び米国特許出願公開第２００７／０２４３１８４号明細書に記載されている。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ又はイピリムマブである。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号１３～２０のいずれかと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＯＸ４０アゴニストである。ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、並びにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で主に見出される腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）である。活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞上のＯＸ４０を介したシグナル伝達により、サイトカイン産生が増強し、グランザイム及びパーフォリンが放出され、且つエフェクタＴ細胞プール及び記憶Ｔ細胞プールが増殖する。また、Ｔｒｅｇ細胞上でのＯＸ４０シグナル伝達により、Ｔｒｅｇの増殖が阻害され、Ｔｒｅｇの誘導がシャットダウンされ、且つＴｒｅｇ抑制機能がブロックされる。例えば、Ｐａｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２４：１２８１－１２９０，１９８７；Ｍａｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ ９：１０６３－１０６８，１９９０；及びＣａｌｄｅｒｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５１：５２６１－５２７１，１９９３参照。また、ＯＸ４０は、当該技術分野において、ＣＤ１３４、ＡＣＴ－４、及びＡＣＴ－３５として既知である。ＯＸ４０アゴニストの例が、例えば、国際公開第２０１３／１１９２０２号パンフレット；国際公開第２０１３／１３０１０２号パンフレット；米国特許第５，８２１，３３２号明細書；米国特許第６，３１２，７００号明細書；米国特許第６，１５６，８７８号明細書；米国特許第７，５０４，１０１号明細書；米国特許第７，６２２，４４４号明細書；及び米国特許第７，９５９，９２５号明細書に記載されている。

一部の実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０受容体に特異的に結合するリガンドである。一部の実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０受容体の生物活性を増大させる。一部の実施形態において、ＯＸ４０受容体の生物活性は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、１００％、又はそれ以上増大する。一部の実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２９：５７５－５８５，２００６に記載されるように、９Ｂ１２又はその抗原結合断片若しくは誘導体である。一部の実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４４（１２）：３１１２－３１２１，２００７によって記載されるヒト化ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、配列番号２３、２５、又は２６のいずれかと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンド融合タンパク質（ＯＸ４０Ｌ ＦＰ）である。一部の実施形態において、ＯＸ４０Ｌ ＦＰは、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を増大且つ／又は増強させる。一部の実施形態において、ＯＸ４０Ｌ ＦＰは、配列番号３２、３４、又は３６のいずれかと、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの免疫調節剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの免疫調節剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの免疫調節剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、約８ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの免疫調節剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの免疫調節剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、又は約２０ｍｇ／ｋｇの免疫調節剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、免疫調節剤は、単回用量で患者に投与される。一部の実施形態において、免疫調節剤は、複数回用量で、例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、６回用量、７回用量、８回用量、９回用量、１０回用量、又は１０回を超える用量で患者に投与される。当業者であれば、免疫調節剤の用量の特定の回数、及び各用量が、例えば、投与されることとなる特定の免疫調節剤、患者の年齢、疾患の進行、及び／又は患者の他の薬物との相互作用が挙げられる種々の因子に基づいて調整され得ることを理解するであろう。

一部の実施形態において、免疫調節剤はＭＥＤＩ４７３６である。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、免疫調節剤は、腹膜内投与される。一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、双方とも、腹膜内投与される。一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、腹膜内に共投与される（すなわち、同じ剤型）。一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、腹膜内に別々に投与される（すなわち、各剤は別個の剤型である）。

本明細書中で用いられる用語「アンチセンス化合物」は、例えば水素結合を介した、標的核酸へのハイブリダイゼーションを受けることができるオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例として、一本鎖化合物及び二本鎖化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、メロデュプレックス（ｍｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）（ｍｄＲＮＡ）、及びサテライト反復配列が挙げられる。

「アンチセンスオリゴヌクレオチド」又は「ＡＳＯ」は、標的核酸又はその領域若しくはセグメントに相補的な配列を含むポリヌクレオチドを指す。一部の実施形態において、ＡＳＯは、標的核酸又はその領域若しくはセグメントに特異的にハイブリダイズ可能である。一部の実施形態において、ＡＳＯは、ＲＮＡプロセシングに影響を与え、且つ／又はタンパク質発現を調節することができる。一般に、ＡＳＯは、一本鎖ＲＮＡに結合してＲＮＡを不活化する一本鎖オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ＡＳＯは、ある遺伝子についてのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に結合することによって当該遺伝子を不活化する。一部の実施形態において、ＡＳＯは、遺伝子をコードするｍＲＮＡの転写開始部位、翻訳開始部位、５’非翻訳配列、３’非翻訳配列、コーディング配列、プレｍＲＮＡ配列、ｍＲＮＡスプライス部位、及び／又はイントロン／エキソン接合部に結合することによって遺伝子を不活化する。一部の実施形態において、ＡＳＯとして、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はそれらの組合せが挙げられる。ＡＳＯはさらに、例えば、Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ７６４：１－１５，２０１１；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ５９：６０５－６３０，２０１９；及びＳｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２５（５）：１０６９－１０７５，２０１７に記載されている。

本明細書中に記載される、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）は、腫瘍形成を促進することが知られている、免疫抑制の転写因子及びマスター調節因子である。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ３標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物である。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ３の転写及び／又は翻訳を阻害する。例えばＳＴＡＴ３を標的化する、アンチセンス化合物及びアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、国際公開第２０１６／０６２７２２号パンフレットに記載されている。

ＳＴＡＴ３は免疫抑制を調節し、且つ腫瘍形成に関与する一方、ＳＴＡＴ３に構造及び／又は配列が類似し得るＳＴＡＴファミリーの他の部材は、異なる機能を実行する。例えば、ＳＴＡＴ１は、炎症、並びに自然免疫及び適応免疫を増強して、ほとんどの場合、腫瘍細胞において、抗増殖応答及びアポトーシス促進応答をトリガーする。ＳＴＡＴ４は、抗腫瘍Ｔ_Ｈ１応答において重要であることが示されており、ＳＴＡＴ６は、アポトーシスのインターロイキン－４媒介増殖の阻害及び誘導において役割を果たすことが示された。例えば、Ｇｏｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ４（４）：３２４－３３１，２００２；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ９（１１）：７９８－８０９，２００９；及びＫａｍｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１３：４２１８２１，２０１３参照。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４、又はＳＴＡＴ６にハイブリダイズしない。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４、又はＳＴＡＴ６を阻害しない。

一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３標的核酸として、ＳＴＡＴ３をコードするあらゆる核酸が挙げられる。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３標的核酸として、ＳＴＡＴ３をコードするＤＮＡ配列、ＳＴＡＴ３をコードするＤＮＡ（イントロン及びエキソンを含むゲノムＤＮＡが挙げられる）から転写されるＲＮＡ配列、及びＳＴＡＴ３をコードするｍＲＮＡ配列が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる、ＳＴＡＴ３を標的とする例示的なアンチセンス化合物は、例えば、国際公開第２０００／０６１６０２号パンフレット；国際公開第２００５／０８３１２４号パンフレット；国際公開第２０１２／１３５７３６号パンフレット；国際公開第２０１４／０７０８６８号パンフレット；国際公開第２００８／１０９４９４号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１０／０２９８４０９号明細書に記載されている。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＴＡＴ３をコードする核酸（配列番号１）の一部又は全てと、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は約１００％相補的なヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＴＡＴ３をコードする核酸（配列番号１）の一部又は全てと、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は約１００％相補的なヌクレオチド配列を含む。

一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＡＺＤ９１５０である。ＡＺＤ９１５０のヌクレオチド配列は、配列番号２に提供されている。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、配列番号２と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一のヌクレオチド配列を含む。

一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とする約１００ｍｇ～約５００ｍｇのアンチセンス化合物が、患者に投与される。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とする約２００ｍｇ～約４００ｍｇのアンチセンス化合物が、患者に投与される。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とする、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、又は約５００ｍｇのアンチセンス化合物が、患者に投与される。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、単回用量で患者に投与される。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、複数回用量で、例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、６回用量、７回用量、８回用量、９回用量、１０回用量、又は１０回を超える用量で患者に投与される。当業者であれば、本明細書中に記載される免疫調節剤と類似の様式で、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の用量の特定の回数、及び各用量が、例えば、投与されることとなる特定のアンチセンス化合物、患者の年齢、疾患の進行、及び／又は患者の他の薬物との相互作用が挙げられる種々の要因に基づいて調整され得ることを理解するであろう。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、皮下投与される。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、皮下投与され、化学療法剤及び免疫調節剤は、本明細書中に記載されるように、腹膜内投与される。

一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、免疫調節剤、及び約１００ｍｇ～約５００ｍｇのＡＺＤ９１５０を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、免疫調節剤、及び約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＡＺＤ９１５０を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、免疫調節剤、及び約３００ｍｇのＡＺＤ９１５０を患者に投与することを含む。

一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンであり、免疫調節剤はＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。一部の実施形態において、本開示は、患者において癌を処置する方法であって、患者に、（ａ）約５０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン；（ｂ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６；及び（ｃ）約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＡＺＤ９１５０を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン、約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及び約３００ｍｇのＡＺＤ９１５０を患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載される、化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の併用投与により、相加効果及び／又は相乗効果がもたらされる。本明細書中で用いられる用語「相乗効果」は、療法の併用（例えば、本明細書中に記載される、シスプラチン、ＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片、及びＡＺＤ９１５０の併用）を指し、これは、単回療法の相加効果よりも効果的である。

療法の併用（例えば、本明細書中に記載される、シスプラチン、ＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片、及びＡＺＤ９１５０の併用）の相乗効果により、癌を有する患者への、１つ以上の治療剤のより低い投薬量の使用、及び／又は前記治療剤のより低い頻度の投与が可能になり得る。治療剤のより低い投薬量を利用する能力、及び／又は前記治療剤をより低い頻度で投与する能力により、癌の処置における前記治療剤の有効性を低減させることなく、前記治療剤の、対象への投与と関連する毒性が低減する。また、相乗効果により、癌の管理、処置、又は寛解における治療剤の有効性を向上させることができる。治療剤の併用の相乗効果により、いずれかの単回療法の使用と関連した有害な、又は望まれない副作用を回避し、又は低減させることができる。また、治療剤の併用の相乗効果は、腫瘍塊の減少（又は腫瘍退縮）として現れる場合もある。また、治療剤の併用の相乗効果は、腫瘍増殖率の持続する減少として現れる場合もある。

一部の実施形態において、方法は、化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を、１つ以上の処置サイクルにおいて患者に投与することを含む。癌処置の文脈における「処置サイクル」は、定期スケジュールで繰り返される、処置（例えば、１つ以上の剤の投与）の期間に続く休止（処置なし）の期間を指す。例えば、処置が１週間、その後３週間の休止が与えられ得るのが、一処置サイクルである。一部の実施形態において、処置サイクルは、約１日～約３ヵ月である。一部の実施形態において、処置サイクルは、約５日～約１ヵ月である。一部の実施形態において、処置サイクルは、約１週～約３週である。一部の実施形態において、処置サイクルは、約１日、約３日、約１週、約１０日、約２週、約３週、約４週、約２ヵ月、約３ヵ月、又は約１００日である。一部の実施形態において、処置サイクルにおける休止の期間は、約１日～約１ヵ月である。一部の実施形態において、処置サイクルにおける休止の期間は、約１日、約３日、約５日、約１週、約２週、約３週、又は約４週である。

「処置コース」は、複数の処置サイクルを含み、これらは、定期スケジュールで繰り返されてもよいし、患者の疾患進行が監視されながら、漸減スケジュールとして調整されてもよい。例えば、患者の処置サイクルは、より長い処置期間及び／又はより短い休止期間を、処置コースの開始時（例えば、患者が最初に診断される時）に有し、癌が寛解に入ると、休止期間を長くすることによって、一処置サイクルの長さを長くしてよい。処置サイクルにおける処置及び休止の期間、処置サイクル数、及び処置コース時間の長さは、患者の疾患進行、処置寛容性、及び予後に基づいて、当業者によって、処置コースの全体を通じて決定且つ調整することができる。一部の実施形態において、方法は、１～１０回の処置サイクルを含む。一部の実施形態において、方法は、２～８回の処置サイクルを含む。

処置サイクルにおいて、１つ以上の治療剤（例えば、化学療法剤、免疫調節剤、及び／又はアンチセンス化合物）を、処置サイクル中に同時に、又は異なる時点にて投与することができる。一部の実施形態において、化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、処置サイクルにおいて同時に、患者に投与される。一部の実施形態において、本明細書中に記載されるように、化学療法剤はシスプラチンであり、免疫調節剤はＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。

一部の実施形態において、化学療法剤は、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の前に患者に投与される。一部の実施形態において、化学療法剤は、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週、約１０日、又は約２週前に患者に投与される。

一部の実施形態において、化学療法剤を投与した後に、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、同時に投与される。一部の実施形態において、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、いずれの順序（例えば、免疫調節剤に続く、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の投与、又はＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の投与に続く、免疫調節剤の投与）でも、互いと異なる時点にて、例えば、約１０分離して、約３０分離して、１時間離して、約２時間離して、約４時間離して、約８時間離して、約１２時間離して、約１日離して、約２日離して、約３日離して、約４日離して、約５日離して、約６日離して、約１週離して、約１０日離して、又は約２週離して投与される。一部の実施形態において、化学療法剤が最初に投与された後に、免疫調節剤に続いて、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物が続く。一部の実施形態において、化学療法剤が最初に投与された後に、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物に続いて、免疫調節剤が続く。

一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の前に患者に投与される。一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の投与前に同時に投与される。一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、患者に、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週、約１０日、又は約２週前に投与される。一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、本明細書中に記載されるように、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の投与前に、異なる時点にて投与される。

一部の実施形態において、化学療法剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、免疫調節剤の前に患者に投与される。一部の実施形態において、化学療法剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、免疫調節剤の投与前に、同時に投与される。一部の実施形態において、化学療法剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、免疫調節剤の約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週、約１０日、又は約２週前に患者に投与される。一部の実施形態において、化学療法剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、本明細書中に記載されるように、免疫調節剤の投与前に、異なる時点にて投与される。

一部の実施形態において、処置サイクルは、化学療法剤、免疫調節剤、及び／又はＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の１回以上の用量を投与することを含む。一部の実施形態において、化学療法剤は、処置サイクルにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、又は１０回を超える用量で投与される。一部の実施形態において、免疫調節剤は、処置サイクルにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、又は２０回を超える用量で投与される。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、処置サイクルにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、又は２０回を超える用量で投与される。複数回用量が投与される実施形態において、複数回用量は、１日あたり複数回、及び／又は１週あたり複数回投与されてよい。例えば、複数回用量は、１週あたり約１、２、３、４、５日、若しくは５日超、及び／又は１週あたり約１、２、３、４、５日、若しくは５日超投与されてよい。

少なくとも２つの剤（例えば、化学療法剤及び免疫調節剤、化学療法剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物、又は先の全て）が同時に投与され、且つ剤の少なくとも１つが複数回用量で投与される実施形態において、そのような剤の複数回用量の少なくとも１つが、他の剤と同時に投与されることが理解されるべきである。

一部の実施形態において、処置サイクルにおいて、免疫刺激剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物よりも少ない用量の化学療法剤が、患者に投与される。一部の実施形態において、約１回用量の化学療法剤、約１～約１０回用量の免疫調節剤、及び約１～約２０回用量の、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物が、処置サイクルにおいて患者に投与される。一部の実施形態において、約１回用量の化学療法剤、約２～約５回用量の免疫調節剤、及び約５～約２０回用量の、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物が、処置サイクルにおいて患者に投与される。一部の実施形態において、約１回用量の化学療法剤、約４回用量の免疫調節剤、及び約１５回用量の、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物が、処置サイクルにおいて患者に投与される。

処置サイクルの非限定的な例として：約５０ｍｇ／ｍ^２～約７０ｍｇ／ｍ^２の化学療法剤、例えば、シスプラチン；２週間で１週あたり２回投与される、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの免疫調節剤、例えばＭＥＤＩ４７３６；及び３週間で１週あたり５回投与される、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物、例えばＡＺＤ９１５０の単回投与が挙げられる。一部の実施形態において、化学療法剤は、例えば、本明細書中に記載されるように、免疫調節剤、及び／又はＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の約１２時間～約２週前に投与される。

一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法、例えば、化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の３つ全ての投与は、有利には、化学療法による直接的なＴ細胞死を最小限にし、抗原提示を増強させ、且つ／又はＴ細胞活性化を促進し、これらによって、剤の１つのみ、又は２つのみを投与する方法と比較して、患者にとってより安全且つより効果的な処置を実現する。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、免疫調節剤の単独投与、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の単独投与、化学療法剤の単独投与、又は剤、例えば化学療法剤及び免疫調節剤、並びに／若しくは化学療法剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物のいずれか２つの併用投与と比較して、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ＋樹状細胞の増大をもたらす。一部の実施形態において、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ＋細胞は、ＩＬ－１７産生を抑制する。一部の実施形態において、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ＋細胞の増大は、腫瘍増殖を阻害する。

一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、３つの剤の１つのみ又は２つのみを投与する方法と比較して、ＣＤ４ Ｔ細胞機能の増強をもたらす。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、３つの剤の１つのみ又は２つのみを投与する方法と比較して、患者におけるインターフェロン－γ（ＩＦＮγ）レベルの１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、又は２倍超の増大をもたらす。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、３つの剤の１つのみ又は２つのみを投与する方法と比較して、患者におけるインターロイキン－２（ＩＬ－２）レベルの１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、又は２倍超の増大をもたらす。

一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、剤の１つのみ又は２つのみを投与する方法と比較して、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞機能の増強をもたらす。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、３つの剤の１つのみ又は２つのみを投与する方法と比較して、患者におけるグランザイムＢ＋レベルの１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、又は２倍超の増大をもたらす。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、３つの剤の１つのみ又は２つのみを投与する方法と比較して、患者における腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）レベルの１倍、１．３倍、１．５倍、１．８倍、２倍、２．３倍、２．５倍、２．８倍、３倍、３．３倍、３．５倍、３．８倍、４倍、４．３倍、４．５倍、４．８倍、５倍、１０倍、又は１０倍超の増大をもたらす。

一部の実施形態において、患者は癌を有する。一部の実施形態において、癌は、トリプルネガティブ乳癌が挙げられる乳癌；漿液性卵巣癌が挙げられる卵巣癌；腎癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が挙げられる肺癌；膵癌；結腸直腸癌；肝細胞癌（ＨＣＣ）；扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）が挙げられる頭頚部癌；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）及びホジキンリンパ腫が挙げられるリンパ腫である。一部の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、又は肉腫様癌である。一部の実施形態において、癌は頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。一部の実施形態において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）である。

一部の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１陽性癌を有する。「ＰＤ－Ｌ１陽性」癌は、癌試料中の細胞が、ＰＤ－Ｌ１について、免疫組織化学染色を示すことを意味する。生物学的であるか、又は臨床的に重要である陽性のレベルは、腫瘍型、及び／又は腫瘍環境の免疫状態に基づいて、変動し得る。一部の実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１を発現する癌細胞を含む。一部の実施形態において、免疫化学を使用して評価した場合に、患者の腫瘍中の細胞の少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、又は８０％超がＰＤ－Ｌ１陽性である。

一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、免疫調節剤単独の投与、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物単独の投与、又は化学療法剤単独の投与と比較して、無増悪生存期間及び／又は全生存期間の増大をもたらす。本明細書中で用いられる「無増悪生存期間」は、患者が疾患と共生するが疾患が悪化しない疾患、例えば癌の処置中の、そして処置後の時間の長さを意味する。無増悪生存期間は典型的に、当業者によって、例えば、適切にサイズ設定された臨床試験からの平均として求めることができる。本明細書中で用いられる「全生存期間」は、疾患、例えば癌と診断された患者がまだ生きている、当該疾患の処置の開始からの時間の長さを意味する。全生存期間は典型的に、適切にサイズ設定された臨床試験からの平均として求めることができる。

一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法は、癌腫瘍増殖を低下させ、且つ／又は阻害する。腫瘍増殖の引下げは、例えば、ベースラインでの患者の腫瘍の増殖との比較、予測腫瘍増殖に対する比較、大患者集団に基づく予測腫瘍増殖に対する比較、又は対照集団の腫瘍増殖に対する比較によって、測定することができる。

一部の実施形態において、腫瘍応答が、処置、例えば本明細書中で提供される方法の有効性を判定するために測定される。一部の実施形態において、腫瘍応答が、例えばＷｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １５（２３）：７４１２－７４２０，２００９に記載される、免疫関連応答基準（Ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ；ｉｒＲｃ）を使用して測定される。一部の実施形態において、腫瘍応答が、例えばＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２８８－２４７，２００９に記載される、固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ；ＲＥＣＩＳＴ）を使用して測定される。一部の実施形態において、腫瘍応答が、４週目以降、例えば、７週目、１０週目、１３週目、２０週目、２５週目、３０週目、３５週目、４０週目、４１週目、４５週目、５０週目、又は５２週目に検出可能である。

特定の実施形態において、患者は疾患管理（ＤＣ）を達成する。疾患管理は、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、又は安定（ＳＤ）であり得る。「完全奏効」（ＣＲ）は、測定可能か否かに拘わらず、全病変の消失、及び新たな病変がないことを指す。確認は、第１のドキュメンテーションの日付から４週間以上の反復した連続評価を用いて得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＣＲを排除する。「部分奏効」（ＰＲ）は、ベースラインと比較して３０％を超える腫瘍負荷の低下を指す。確認は、第１のドキュメンテーションの日付から少なくとも４週の連続反復評価を用いて得ることができる。「安定」（ＳＤ）は、ベースラインと比較して約３０％未満の腫瘍負荷の低下を立証することができず、且つ最下点と比較して２０％以上の増加を立証することができないことを示す。

一部の実施形態において、本開示は、（ａ）化学療法剤；及び（ｂ）免疫調節剤を含む医薬組成物を提供し、化学療法剤及び免疫調節剤は、約１：１～約１：４の重量比にて医薬組成物中にある。一部の実施形態において、化学療法剤及び免疫調節剤は、約１：２の重量比にて医薬組成物中にある。化学療法剤及び免疫調節剤は、本明細書中に記載されている。一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６又はその誘導体若しくは抗原結合断片である。一部の実施形態において、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤、例えば、等張化剤、防腐剤、可溶化剤、錯体形成剤、分散剤、緩衝剤、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、患者への投与に適している。一部の実施形態において、医薬組成物は、患者への腹腔内投与に適している。

一部の実施形態において、本開示はさらに、（ａ）化学療法剤；及び（ｂ）免疫調節剤を含む、本明細書中に記載される第１の医薬組成物であって、化学療法剤及び免疫調節剤が、約１：１～約１：４の重量比にて医薬組成物中にある、第１の医薬組成物と；ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を含む第２の医薬組成物とを提供する。ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、本明細書中に記載されている。一部の実施形態において、第２の医薬組成物はさらに、例えば本明細書中に記載される、薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態において、第２の医薬組成物は、患者への皮下投与に適している。一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６又はその誘導体若しくは抗原結合断片である。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。一部の実施形態において、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物は、処置が必要な患者に提供される。一部の実施形態において、患者は癌を有する。種々の型の癌が本明細書中に記載されている。

一部の実施形態において、本開示はさらに：（ａ）化学療法剤；（ｂ）免疫調節剤；及び（ｃ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を含む、癌を処置するキットを提供する。化学療法剤、免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、本明細書中に記載されている。一部の実施形態において、化学療法剤はシスプラチンである。一部の実施形態において、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６又はその誘導体若しくは抗原結合断片である。一部の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。

一部の実施形態において、キットは、１つ以上の治療用組成物を含有する滅菌コンテナを含み、そのようなコンテナは、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック、又は当該技術分野において知られている他の適切なコンテナであり得る。そのようなコンテナは、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、又は薬剤を保持するのに適した他の材料から製造することができる。

一部の実施形態において、キットはさらに、化学療法剤（例えばシスプラチン）、免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６）、及びＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）を、癌を有する対象に投与するための説明書を含む。一部の実施形態において、説明書は、以下の少なくとも１つを含む：治療剤の説明；癌若しくはその病徴の処置若しくは予防のための投薬計画及び管理；注意；警告；指標；カウンター指標；過投薬量情報；有害反応；動物薬理学；臨床研究；並びに／又は参考文献。説明書は、（存在する場合）コンテナ上に直接印刷され、又はコンテナに貼られるラベルとして、又はコンテナ内に、若しくはコンテナと共に提供される別個のシート、パンフレット、カード、若しくはフォルダーとして印刷されてもよい。

本明細書中で引用される全ての参考文献、例えば、特許、特許出願、論文、及び教科書等、並びにこれらに引用される参考文献は、それらがまだ引用されていない限りにおいて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例１．低用量シスプラチン処置の識別
シスプラチン５ｍｇ／ｋｇ（おおよそ６０ｍｇ／ｍ^２のヒト用量に等しい）の低用量処置を、抗腫瘍活性について、ＭＣ－３８ ＯＶＡマウスにおいて試験した。図１Ａ～図１Ｃの結果は、当該用量が最も腫瘍増殖阻害をもたらすことを示す。

実施例２．治療剤併用の抗腫瘍活性
シスプラチン、抗－ＰＤ－Ｌ１抗体、及びＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）の種々の併用及び投与スケジュールを、有効性について、ＭＣ－３８ ＯＶＡマウスモデルにおいて、そしてまた、腫瘍流入領域リンパ節（ｔｕｍｏｒ－ｄｒａｉｎｉｎｇ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ）由来のクロスプライミング樹状細胞の活性を、ＯＴＩ／ＯＴＩＩ Ｔ細胞との共培養アッセイにより評価するために、試験した。試験した治療剤の組合せを、表１に示す。

図２Ａ～図２Ｄ及び図２Ｆ～図２Ｍの結果は、表１に従って剤を投与した後の腫瘍増殖を示す。シスプラチン及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用（図２Ｃ及び図２Ｄ）は、類似した抗腫瘍有効性を有し、ＰＢＳ対照（図２Ａ）又はシスプラチン単独（図２Ｂ）に対して向上していた。図２Ｆ～図２Ｍはさらに、シスプラチン、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びＳＴＡＴ３ ＡＳＯの併用（図２Ｋ～図２Ｍ）が、ＰＢＳ対照又は対照ＡＳＯ（図２Ｆ）、シスプラチン単独（図２Ｇ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｈ）若しくはＳＴＡＴ３ ＡＳＯ（図２Ｉ）と併用したシスプラチン、又はＳＴＡＴ３ ＡＳＯと併用した抗ＰＤ－Ｌ１抗体（図２Ｉ及び図２Ｊ）と比較して、腫瘍退縮を駆動する最良の性能を有したことを実証している。図２Ｅは、図２Ａ～図２Ｄに示す剤で処置したマウスの体重を示す。

図３Ａは、図２Ａ～図２Ｂの結果を組み合わせたグラフを示す。試験した「３重併用」（すなわち、シスプラチン、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びＳＴＡＴ３ ＡＳＯの併用）の３つ全ては、３つの剤の２つのみの併用と比較して、腫瘍停滞、及びより大きな抗腫瘍有効性をもたらした。図３Ｂは、各処置と関連する体重変化を組み合わせたグラフを示す。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＳＴＡＴ３ ＡＳＯを単独で、又は併用して試験した実験由来の追加的なデータを、図４Ａ～図４Ｄに示す。図４Ｂは、ＭＣ３８マウスの、ビヒクル、ＳＴＡＴ３ ＡＳＯ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、並びにＳＴＡＴ３ ＡＳＯ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置後の腫瘍増殖を示す。図４Ａは、図４Ｂのデータの組合せを示す。図４Ｄは、ＭＣ３８マウスの、対照抗体、抗－ＰＤ－Ｌ１抗体、ＳＴＡＴ３ ＡＳＯ単独、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＳＴＡＴ３ ＡＳＯの併用による処置後の腫瘍増殖を示す。図４Ｃは、図４Ｄのデータの併用を示す。

３重併用処置マウス（すなわち、シスプラチン、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びＳＴＡＴ３ ＡＳＯの併用）は、２０％の奏効率を示した一方、他の処置群は全て、完全奏効が０であった。３重併用処置マウスによるフローサイトメトリー研究は、ＣＤ４ Ｔ細胞機能の増強（１．６×増大ＩＦＮγ、ｐ＜０．００１、及び１．２×増大ＩＬ－２、ｐ＝０．００１）、及びＮＫ機能の増強（１．３×増大グランザイムＢ＋、ｐ＜０．０１；４．３×増大ＴＮＦα、ｐ＜０．００１）を示した。

配列表
配列番号１は、本明細書中の実施形態に記載されるＳＴＡＴ３をコードする核酸のヌクレオチド配列に該当する。

配列番号２は、ＡＺＤ９１５０のヌクレオチド配列に該当し、これは、本明細書中の実施形態に記載されるＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物である。

配列番号３～１０は、ＭＥＤＩ４７３６のアミノ酸配列に該当し、これは、本明細書中の実施形態に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。配列番号３は、ＭＥＤＩ４７３６の軽鎖可変領域のアミノ酸配列に該当する。配列番号４は、ＭＥＤＩ４７３６の重鎖可変領域のアミノ酸配列に該当する。配列番号５～１０は、ＭＥＤＩ４７３６のＣＤＲに該当する。

配列番号１１は、本明細書中の実施形態に記載されるマウスＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列に該当する。

配列番号１２は、本明細書中の実施形態に記載される対照アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列に該当する。

配列番号１３～２０は、トレメリムマブのアミノ酸配列に該当し、これは、本明細書中の実施形態に記載される抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

配列番号２１は、本明細書中の実施形態に記載されるＣＴＬＡ－４タンパク質のアミノ酸配列に該当する。

配列番号２２は、本明細書中の実施形態に記載されるＯＸ４０タンパク質のアミノ酸配列に該当する。

配列番号２３～３８は、本明細書中の実施形態に記載されるＯＸ４０アゴニストのアミノ酸又はヌクレオチド配列に該当する。

本明細書に引用される全ての参考文献、例えば、特許、特許出願、論文、及び教科書等、並びにこれらに引用される参考文献は、それらがまだ引用されていない限りにおいて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (51)

1. 患者において癌を処置する方法であって、前記患者に：
   ａ）約５０ｍｇ／ｍ^２～約７０ｍｇ／ｍ^２の化学療法剤と；
   ｂ）免疫調節剤と；
   ｃ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と
   を投与することを含む方法。
2. 前記免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１に記載の方法。
3. 前記免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片；及びＯＸ－４０アゴニストから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブ、及びＯＸ４０Ｌ ＦＰから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記免疫調節剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である、請求項５に記載の方法。
7. ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４、又はＳＴＡＴ６を阻害しない、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片であり、ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６又はその抗原結合断片を投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＡＺＤ９１５０を投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
13. 前記患者に投与される前記化学療法剤はシスプラチンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 約５５ｍｇ／ｍ^２～約６５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
15. ６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記癌は、乳癌、腎癌、肺癌、膵癌、結腸直腸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頚部癌、及びリンパ腫から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記頭頚部癌は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記患者はＰＤ－Ｌ１陽性癌を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記患者は、ＰＤ－Ｌ１を発現する癌細胞を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 処置サイクルにおいて、前記化学療法剤、前記免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物は、前記患者に同時に投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 処置サイクルにおいて、前記化学療法剤は、前記免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物の前に、前記患者に投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
24. 処置サイクルにおいて、前記化学療法剤及び前記免疫調節剤は、ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物の前に、前記患者に投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
25. 処置サイクルにおいて、前記免疫調節剤、及びＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物よりも少ない用量の前記化学療法剤が前記患者に投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
26. 処置サイクルにおいて、約１回用量の前記化学療法剤、約２～約５回用量の前記免疫調節剤、及び約５～約２０回用量の、ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物が前記患者に投与される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記処置サイクルは、１週、２週、３週、又は４週である、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. ２～８回の処置サイクルを含む、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記免疫調節剤の単独投与、ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物の単独投与、又は前記化学療法剤の単独投与と比較して、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ＋樹状細胞の増大をもたらす、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記免疫調節剤の単独投与、ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物の単独投与、又は前記化学療法剤の単独投与と比較して、無増悪生存期間及び／又は全生存期間の増大をもたらす、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
31. 患者において癌を処置する方法であって、前記患者に：
    ａ）約５０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン；
    ｂ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６；及び
    ｃ）約２００ｍｇ～約４００ ｍｇのＡＺＤ９１５０
    を投与することを含む方法。
32. 約６０ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン、約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、及び約３００ｍｇのＡＺＤ９１５０を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
33. ａ）化学療法剤；及び
    ｂ）免疫調節剤
    を含む医薬組成物であって、前記化学療法剤及び前記免疫調節剤は、約１：１～約１：４の重量比にて前記医薬組成物中にある、医薬組成物。
34. 前記化学療法剤はシスプラチンである、請求項３３に記載の医薬組成物。
35. 前記免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３３又は３４に記載の医薬組成物。
36. 前記免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片；及びＯＸ－４０アゴニストから選択される、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. 前記免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブ、及びＯＸ４０Ｌ ＦＰから選択される、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
38. 前記免疫調節剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
39. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である、請求項３８に記載の医薬組成物。
40. 前記化学療法剤及び前記免疫調節剤は、約１：２の重量比にて前記医薬組成物中にある、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
41. （ａ）化学療法剤；
    （ｂ）免疫調節剤；及び
    （ｃ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物
    を含む、癌を処置するキット。
42. 前記化学療法剤はシスプラチンである、請求項４１に記載のキット。
43. 前記免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項４１又は４２に記載のキット。
44. 前記免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片；抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合断片；及びＯＸ－４０アゴニストから選択される、請求項４１～４３のいずれか一項に記載のキット。
45. 前記免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブ、及びＯＸ４０Ｌ ＦＰから選択される、請求項４１～４４のいずれか一項に記載のキット。
46. 前記免疫調節剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項４１～４４のいずれか一項に記載のキット。
47. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である、請求項４６に記載のキット。
48. ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４、又はＳＴＡＴ６を阻害しない、請求項４１～４７のいずれか一項に記載のキット。
49. ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項４１～４８のいずれか一項に記載のキット。
50. ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である、請求項４１～４９のいずれか一項に記載のキット。
51. 前記化学療法剤はシスプラチンであり、前記免疫調節剤はＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とする前記アンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である、請求項４１～５０のいずれか一項に記載のキット。

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