JP2018500896A - ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月9日出願の米国仮出願第62/089,549号及び2015年1月22日出願の同第62/106,525号の利益を主張するものであり、これらの全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
2015年11月24日に作成され、EFS−Web経由で米国特許商標庁に提出された、31971_10133WO01_PCTSequenceListing.txtという名称のASCIIテキストファイル(79KB)は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の特定の方法又は実験条件は変化し得るため、本発明はかかる方法及び条件に限定されるものではない。また、本発明の範囲は特許請求の範囲によって定められるため、本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
[発明を実施するための形態]
プログラム細胞死リガンド1(PD−L1、B7−H1とも称する)と呼ばれるポリペプチドをコードするCD274は、B7ファミリーメンバーであるB7−1及びB7−2を使用して、ヒト発現配列タグ(EST)データベースを検索することによって発見された(Dong,H.et al.,1999,Nature Med.5(12):1365〜1369;Freeman,G.J.et al.,2000,J.Exp.Med.192(7):1027〜1034)。CD274遺伝子は、PD−L1ポリペプチドの異なる部分をコードする7つのエキソンで構成される;エキソン1:非コーディング、5’UTRを含有する;エキソン2:シグナル配列;エキソン3:免疫グロブリンV(IgV)ドメイン;エキソン4:免疫グロブリンC(IgC)ドメイン;エキソン5:細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインのC末端部分;エキソン6:細胞内ドメイン;エキソン7:細胞内ドメインの〜6アミノ酸残基及び3’UTR。PD−L1ポリペプチドは、配列同一率が低い(〜20%)にもかかわらず、他のB7ファミリーメンバー(B7−1及びB7−2)と共通の構造機構を共有する。対照的に、マウス及びヒトのPD−L1ポリペプチド配列は、約70%の配列同一性を共有する(上記のFreeman,G.J.et al.)。PD−L1は、心臓、骨格筋、胎盤、及び肺で強発現し、胸腺、脾臓、腎臓、及び肝臓で弱発現し、脳、結腸、又は小腸では発現しない(上記のDong,H.et al.)。更に、PD−L1は、マウスのT細胞、B細胞、骨髄性細胞(例えば、樹枝状細胞、マクロファージ、肥満細胞など)、及びケラチノサイトで構成的に発現し、その一方、ヒトの同一細胞での発現が、活性後に報告されている(例えば、Keir,M.E.,et al.,2008,Annu.Rev.Immunol.26:677〜704で再考察されている)。実際、マウス遺伝子及びヒト遺伝子の両方のCD274プロモーターは、インターフェロン制御因子1(IRF−1)の結合部位を含有することが報告されており、ヒト癌細胞におけるPD−L1の上方調節への関与が示唆されている(Lee,S.J.et al.,2006,FEBS Lett.580(3):755〜762)。PD−L1スプライス変異体は報告されている(例えば、以下及びHe,X.H.et al.,2005,Acta Pharmacol Sin.26(4):462〜468を参照)が、いずれの疾患とも因果関係は発見されていない。PD−L1は、PD−1に構造的に類似の他のタンパク質(CTLA4、CD28、ICOS;上記のDong.Dong,H.et al.及びFreeman,G.J.et al.を参照)と相互作用することなく、PD−1だけを結合する。PD−1のPD−L1との関わりは、免疫細胞での様々な刺激性機能又は阻害機能をもたらし、その一部としては、細胞増殖、サイトカインの産生、並びにT細胞受容体及びB細胞受容体のシグナル伝達が挙げられる。PD−L1(並びにPD−L2)はまた、双方向性シグナル伝達への関与が示唆されている(例えば、Dong,H.et al.,2003,J.Clin.Invest.111:363〜370;Kuipers,H.et al.,2006,Eur.J.Immunol.36:2472〜27812を参照)。興味深いことに、PD−L1は、CD28自体との相互作用は報告されていないものの、CD28のリガンドであるB7−1(CD80)を結合することが示されている(Butte,M.J.et al.,2007,Immunity 27:111〜122)。B7−1とのこの独特の相互作用は、T細胞応答の制御及び許容に関するその示唆にとって特に重要である。実際、その共刺激機能及び共阻害機能による多数の機能的結果により、PD−L1は、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療並びに癌の治療の潜在的標的として多くの関心を集めている。実際、抗PD−L1療法は、ヒト臨床試験で現在試験中である(例えば、Pedoeem,A.et al.,2014,Clin.Immunol.153:145〜152;及びPhilips,G.K.and Atkins,M.,2014,Intern.Immunol.8pagesを参照)。
例示的マウス、ヒト、ヒト化CD274及びPD−L1配列を図6に示す。非ヒトCD274遺伝子のヒト化に使用する例示的ヒト核酸配列も図6に示す。mRNA配列では、太字フォントは、コーディング配列及び連続エキソンを示し、記載するときは、下線付きテキストを交互にすることによって区切る。ヒト化mRNA配列では、ヒト配列は括弧で囲む。タンパク質配列では、シグナルペプチドは下線付き、細胞外配列は太字フォント、免疫グロブリンV(IgV)ドメイン配列は括弧で囲み、細胞内配列はイタリック体である。ヒト化タンパク質配列では、非ヒト配列は標準フォントで示し、ヒト配列は太字フォントで示す。
PD−L1ポリペプチドをコードする非ヒト動物の内在性遺伝子座(例えば、CD274遺伝子座)の遺伝子改変から得られた非ヒト動物の細胞の表面でヒト化PD−L1ポリペプチドを発現する、非ヒト動物が提供される。本明細書に記載の好適な例としては、齧歯類、いくつかの実施形態では、マウスが挙げられる。
CD274突然変異体並びにトランスジェネリック非ヒト動物(例えば、マウス)及び細胞が報告されている(Iwai,Y.et al.,2002,Proc.Nat.Acad.Sci.99(19):12293〜12297;Latchman,Y.E.et al.,2004,Proc.Nat.Acad.Sci.101(29):10691〜10696;Subudhi,S.K.et al.,2004,J.Clin.Invest.113(5):694〜700;Guleria,I.et al.,2005,J.Exp.Med.202(2):231〜237;Keir,M.E.et al.,2006,J.Exp.Med.203(4):883〜895;Tanaka,K.et al.,2007,J.Immunol.179:5204〜5210;Wang,C.et al.,2008,Diabetes 57:1861〜1869;Wen,X.et al.,2008,Transplant.86(11):1596〜1602;Plege,A.et al.,2009,Transpl.87(7):975〜982;Cao,Y.et al.,2010,Cancer Res.71(4):1235〜1243;Plege,A.et al.,2010,Eur.Soc.Organ Transplant.23:1293〜1300;Ritprajak,P.et al.,2010,J.Immunol.184:4918〜4925;Yantha,J.et al.,2010,Diabetes 59:2588〜2596;Ding,Q.et al.,2011,J.Leukocyte Biol.90:77〜86;Tang,L.et al.,2011,Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 27(4):357〜359;Ghazizadeh,S.et al.,2012,20(1):196〜203)。かかる突然変異体及びトランスジェネリック動物は、PD−L1発現及び機能、並びに免疫応答、具体的にはT細胞応答を制御する際のPD−1:PD−L1経路の役割の分子態様を判定するうえで有用である。しかしながらこれらは、得られた結果で示された変動性に一部基づいた制限を伴っている。多くのトランスジェネリックPD−L1動物は内在性PD−L1を過剰発現するようにデザインされた導入遺伝子を使用するが(例えば、上記のGhazizadeh et al.を参照)、その他は、トランスジェネリックPD−L1発現の組織特異的プロモーターへの結合を重視している(例えば、上記のRitprajak et alを参照)。これらの動物の一部は、野生型転写プロファイルと相関しないトランスジェネリックPD−L1の発現パターンを示している(例えば、上記のWang et al.及びYantha et al.を参照)。更に、同一の供給源遺伝子物質(例えば、マウス内のマウスPD−L1導入遺伝子)の使用により、PD−L1の過剰発現は、導入遺伝子の潜在的位置効果によるトランスジェネリックPD−L1ではなく、内在性PD−L1に対応してよい。場合によっては、かかる動物は、疾患の発生の加速を実証する。したがって、導入遺伝子は、1つ又は2つ以上の表現型を形成する又は改変する可能性があり得、したがって、PD−L1機能の分析を複雑化するという懸念が生じる。これらの結果は、合理的に構築物のデザインに起因してよい。ヒトPD−L1に関連しては、CMVにより駆動されるヒトPD−L1を安定発現するように遺伝子操作を受けたブタ腸内皮細胞が小型豚皮膚移植モデルで用いられ、同種移植モデルでの異所性ヒトPD−L1発現に関する重要な洞察を提供した(上記のDing et al.)。既存のPD−L1トランスジェネリック非ヒト動物は、PD−L1及びPD−1:PD−L1経路の一部の生物学的機能を解明するのに有用であることが判明しているが、上記で実証したように、PD−L1を媒介とする生物学を活用する現在のin vivo系は不完全である。癌及び自己免疫に関連した免疫応答の制御におけるPD−1:PD−L1経路及びその役割の分子態様は、トランスジェネリック動物(例えば、マウス)においてその潜在的能力を最大限に活用されていない。
本実施例は、齧歯類(例えば、マウス)など非ヒト動物でプログラム細胞死−リガンド1(PD−L1)をコードする内在性CD274遺伝子をヒト化する例示的方法を示す。本実施例に記載する方法を用いて、任意のヒト配列、又は所望に応じて配列(又は配列フラグメント)の組み合わせを使用して非ヒト動物の内在性CD274遺伝子をヒト化することができる。本実施例では、マウスの内在性Cd274遺伝子のヒト化に、GenbankアクセッションNM_014143.3(配列番号1)に示す、ヒトCD274遺伝子のエキソン3、4、及び5(一部)を含有する〜8,444bpのヒトDNAフラグメントを用いる。内在性Cd274遺伝子のN末端IgVドメイン及びIgC2型ドメインを含む、細胞外ドメインをコードする遺伝子物質をヒト化するための標的化ベクターは、VELOCI遺伝子(登録商標)技術(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,586,251号及びValenzuela et al.,2003,Nature Biotech.21(6):652〜659)を使用して構築した。
本実施例は、実施例1によるヒト化CD274遺伝子を含有するように改変された非ヒト動物(例えば、齧歯類)が、活性リンパ球の表面でヒト化PD−L1ポリペプチドを発現することを実証する。本例では、野生型マウス及びゲノムが実施例1に記載のヒト化CD274遺伝子を含有するマウスゲノムの活性T細胞を市販の抗PD−L1抗体で染色し、刺激及び非刺激T細胞におけるPD−L1の発現を判定する。
本実施例は、実施例1によるヒト化CD274遺伝子を含有するように改変した非ヒト動物(例えば、齧歯類)をin vivoアッセイで使用して、PD−L1モジュレーター(例えば、抗PD−L1抗体)をスクリーニングし、様々な特性、例えば、腫瘍成長の低減、及び/又は腫瘍細胞の死滅を判定できることを実証する。本例では、MC38.ova腫瘍細胞を皮下注射した、(実施例1に記載の)内在性CD274遺伝子のヒト化に関してホモ接合性のマウスで複数の抗PD−L1抗体をスクリーニングし、腫瘍後退及び抗PD−L1抗体腫瘍細胞の死滅を仲介する程度を促進する最適な抗体投与量を判定する。
本発明の少なくとも1つの実施形態の複数の態様を記載してきたが、当業者は、様々な変更、修正、及び改良が当業者によって容易に想起されると認識すべきである。かかる変更、修正、及び改良は、本開示の一部であることを意図し、本発明の趣旨及び範囲に含まれることを意図する。したがって、前述の説明及び図面はほんの一例であり、本発明は、以下の特許請求の範囲によって詳述される。
Claims (56)
- ヒト部分と、内在性部分と、を含むPD−L1ポリペプチドを発現する齧歯類。
- 前記内在性部分が内在性PD−L1ポリペプチドの細胞内部分を含む、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記内在性部分が内在性PD−L1ポリペプチドの膜貫通部分を更に含む、請求項2に記載の齧歯類。
- 前記内在性部分が、図6に示すマウスPD−L1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項3に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分が、ヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD−L1ポリペプチドのアミノ酸19〜238を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分が、図6に示すヒトPD−L1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の齧歯類。
- ヒト部分と、内在性部分と、を含む前記PD−L1ポリペプチドが、内在性CD274遺伝子座にあるCD274遺伝子によってコードされる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記CD274遺伝子が内在性CD274エキソン1、2、6、及び7を含む、請求項7に記載の齧歯類。
- 前記CD274遺伝子が内在性CD274エキソン5の全体又は一部を更に含む、請求項8に記載の齧歯類。
- 齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合された内在性部分及びヒト部分を含むCD274遺伝子を含む齧歯類。
- 前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、請求項10に記載の齧歯類。
- 前記内在性部分が内在性CD274エキソン1、2、6、及び7を含む、請求項10又は11に記載の齧歯類。
- 前記内在性部分が内在性CD274エキソン5の全体又は一部を更に含む、請求項12に記載の齧歯類。
- 前記内在性CD274遺伝子の内在性CD274エキソン1、2、5の全体又は一部、6、及び7が、図6に示すマウスCd274遺伝子の対応するエキソン1、2、5の全体又は一部、6、及び7と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一である、請求項13に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分が、ヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD−L1ポリペプチドのアミノ酸19〜238をコードする、請求項10〜14のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分がヒトCD274遺伝子のエキソン3及び4を含む、請求項10〜14のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分が、ヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、請求項16に記載の齧歯類。
- 前記ヒトCD274エキソン3、4、及び5の全体又は一部が、図6に示すヒトCD274遺伝子の対応するエキソン3、4、及び5の全体又は一部と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一である、請求項17に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分が、前記齧歯類での発現にコドン最適化される配列を含む、請求項17に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分が配列番号8又は配列番号12を含む、請求項10〜19のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類がヒト化Pdcd1遺伝子を更に含み、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、ヒトPD−1ポリペプチドの細胞外部分と、齧歯類PD−1ポリペプチドの細胞内部分と、を含む前記PD−1ポリペプチドを任意選択的にコードし、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、齧歯類Pdcd1エキソン1、4、及び5、ヒトPdcd1エキソン2、並びにヒト部分と、非ヒト部分と、を含むPdcd1エキソン3を任意選択的に含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類がラット又はマウスである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の齧歯類によって産生されるPD−L1ポリペプチドであって、図6に示すヒト化PD−L1ポリペプチドと少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を任意選択的に含む、PD−L1ポリペプチド。
- 齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む、単離された齧歯類細胞又は組織。
- 前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、請求項24に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
- 前記ヒト部分が、ヒトCD274エキソン3及び4を含み、前記ヒト部分が、任意選択的にヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、請求項24又は25に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
- ヒト化Pdcd1遺伝子を更に含み、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、ヒトPD−1ポリペプチドの細胞外部分と、齧歯類PD−1ポリペプチドの細胞内部分と、を有するPD−1ポリペプチドを任意選択的にコードし、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、齧歯類Pdcd1エキソン1、4、及び5、ヒトPdcd1エキソン2、並びにヒト部分と、非ヒト部分と、を含むPdcd1エキソン3を任意選択的に含む、請求項24〜26のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
- 前記記齧歯類細胞又は組織がマウス細胞若しくはマウス組織、又はラット細胞若しくはラット組織である、請求項24〜27のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
- 齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む、齧歯類胚性幹細胞。
- 前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、請求項29に記載の齧歯類胚性幹細胞。
- 前記ヒト部分がヒトCD274エキソン3及び4を含む、請求項29又は30に記載の齧歯類胚性幹細胞。
- 前記ヒト部分が、ヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、請求項31に記載の齧歯類胚性幹細胞。
- 請求項29〜32のいずれか一項に記載の胚性幹細胞から生成された齧歯類胚。
- 内在性CD274遺伝子座からPD−L1ポリペプチドを発現する齧歯類を作製する方法であって、前記PD−L1ポリペプチドがヒト配列を含み、前記方法が、
(a)齧歯類胚性幹細胞内の内在性CD274遺伝子にゲノムフラグメントを挿入することであって、前記ゲノムフラグメントが、ヒトPD−L1ポリペプチドの全体又は一部をコードするヌクレオチド配列を含む、ことと、
(b)(a)で生成した齧歯類胚性幹細胞を得ることと、
(c)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作製することと、を含む、方法。 - 前記ヒトPD−L1ポリペプチドの全体又は一部が、ヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD−L1ポリペプチドのアミノ酸19〜238を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記ヌクレオチド配列が、ヒトCD274エキソン3及び4を含む、請求項34又は35に記載の方法。
- 前記ヌクレオチド配列が、ヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、請求項36に記載の方法。
- 齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む、齧歯類を作製する方法であって、この方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子を含むように齧歯類のゲノムを改変することであって、それによって該齧歯類を作製することを含む、方法。 - 前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、請求項38に記載の方法。
- 前記ヒト部分が、ヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD−L1ポリペプチドのアミノ酸19〜238を含む、請求項38又は39に記載の方法。
- 前記CD274遺伝子が、ヒトCD274エキソン3及び4を含むように改変される、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD274遺伝子が、ヒトCD274エキソン3、4、及び5の全体又は一部を含むように改変され、前記CD274遺伝子が、ヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を任意選択的に含む、請求項41に記載の方法。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項34〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項34〜43のいずれか一項に記載の方法から得られる齧歯類。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項44に記載の齧歯類。
- 齧歯類での腫瘍成長を低減する方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD−L1を標的化する薬剤を投与する工程を含み、
前記投与する工程が、前記齧歯類での腫瘍成長を低減する十分な条件下で、かつかかる時間にわたって実行される、方法。 - 齧歯類で腫瘍細胞を死滅させる方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD−L1を標的化する薬剤を投与する工程を含み、
前記投与する工程が、前記薬剤が前記齧歯類での腫瘍細胞の死滅を媒介する十分な条件下で、かつかかる時間にわたって実行される、方法。 - ヒトPD−L1を標的化する薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD−L1を標的化する薬剤を投与する工程と、
前記ヒトPD−L1を標的化する薬剤の1つ又は2つ以上の薬物動態特性を判定するアッセイを実行する工程と、を含む、方法。 - ヒトPD−L1を標的化する薬剤の効果を評価する方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD−L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD−L1を標的化する薬剤を投与する工程と、
前記ヒトPD−L1を標的化する薬剤の効果を判定するアッセイを実行する工程と、を含む方法。 - 前記ヒト部分が、ヒトPD−L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD−L1ポリペプチドのアミノ酸19〜238を含む、請求項46〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトPD−L1を標的化する薬剤がPD−L1アンタゴニストである、請求項46〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトPD−L1を標的化する薬剤がPD−L1アゴニストである、請求項48〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトPD−L1を標的化する薬剤が抗PD−L1抗体である、請求項46〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトPD−L1を標的化する薬剤が、前記齧歯類に対して静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、又は皮下に投与される、請求項46〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項46〜55のいずれか一項に記載の方法。
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