JP7145920B2 - ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 - Google Patents
ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7145920B2 JP7145920B2 JP2020168478A JP2020168478A JP7145920B2 JP 7145920 B2 JP7145920 B2 JP 7145920B2 JP 2020168478 A JP2020168478 A JP 2020168478A JP 2020168478 A JP2020168478 A JP 2020168478A JP 7145920 B2 JP7145920 B2 JP 7145920B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- human
- rodent
- gene
- humanized
- polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 186
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title description 20
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 title description 6
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims description 296
- 101150091609 CD274 gene Proteins 0.000 claims description 214
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 claims description 214
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 claims description 203
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 200
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 157
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims description 119
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 98
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 70
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 56
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 45
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 44
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 19
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 631
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 273
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 272
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 126
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 96
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 93
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 93
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 86
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 70
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 62
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 60
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 58
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 58
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 56
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 53
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 46
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 45
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 44
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 43
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 36
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 35
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- 101100407306 Mus musculus Cd274 gene Proteins 0.000 description 31
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 29
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 29
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 27
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 25
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 24
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 22
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 19
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 18
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 17
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 14
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 13
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 12
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 12
- 241000894007 species Species 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 10
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 9
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- -1 glutamic/aspartic Chemical compound 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 6
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 6
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 5
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 5
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 3
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 3
- 108010052160 Site-specific recombinase Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 3
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 3
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical group OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 108091060211 Expressed sequence tag Proteins 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000933112 Homo sapiens Caspase-4 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102000004289 Interferon regulatory factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000890 Interferon regulatory factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 229940122862 PD-L1 agonist Drugs 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 241000121210 Sigmodontinae Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001819 effect on gene Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical group OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000010374 somatic cell nuclear transfer Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-3-methylpurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2N(C)C=NC(=N)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- LMMLLWZHCKCFQA-UGKPPGOTSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-prop-1-ynyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(C#CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LMMLLWZHCKCFQA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699725 Acomys Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000700193 Calomyscus Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010051219 Cre recombinase Proteins 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000702191 Escherichia virus P1 Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000235789 Hyperoartia Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000289581 Macropus sp. Species 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699669 Mus saxicola Species 0.000 description 1
- 241001529466 Muscardinus avellanarius Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 241000713880 Spleen focus-forming virus Species 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000547 effect on apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CJWXCNXHAIFFMH-AVZHFPDBSA-N n-[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-4-yl]acetamide Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H]1O CJWXCNXHAIFFMH-AVZHFPDBSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
- A01K67/027—New breeds of vertebrates
- A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
- A01K67/0278—Humanized animals, e.g. knockin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/15—Humanized animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
- A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/02—Animal zootechnically ameliorated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/0331—Animal model for proliferative diseases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Description
本願は、2014年12月9日出願の米国仮出願第62/089,549号及び2015年1月22日出願の同第62/106,525号の利益を主張するものであり、これらの全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
2015年11月24日に作成され、EFS-Web経由で米国特許商標庁に提出された、31971_10133WO01_PCTSequenceListing.txtという名称のASCIIテキストファイル(79KB)は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の特定の方法又は実験条件は変化し得るため、本発明はかかる方法及び条件に限定されるものではない。また、本発明の範囲は特許請求の範囲によって定められるため、本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
、若しくはDNA配列のフレームシフト、又はこれらの任意の組み合わせを達成してよい、又は示してよい。挿入は、内在性配列以外の起源(例えば、異種配列)であってよい、遺伝子全体又は遺伝子のフラグメント、例えば、エキソンの挿入を含んでよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又は遺伝子産物(例えば、遺伝子でコードされたタンパク質)の発現、及び/又は活性を増強させてよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又は遺伝子産物の発現、及び/又は活性を低減させてよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又はコードされた遺伝子産物(例えば、コードされたタンパク質)の配列を変更してよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又はコードされた遺伝子産物(例えば、コードされたタンパク質)を切断してよいか、断片化してよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又はコードされた遺伝子産物を拡張させてよく、いくつかのかかる実施形態では、破壊は、融合タンパク質の集合を達成させてよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又は遺伝子産物のレベルに影響を及ぼしてよいが、これらの活性には影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又は遺伝子産物の活性に影響を及ぼしてよいが、これらのレベルには影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又は遺伝子産物のレベルに対する有意な作用を有さなくてよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又は遺伝子産物の活性に対する有意な作用を有さなくてよい。いくつかの実施形態では、破壊は、遺伝子又は遺伝子産物のレベル又は活性にいずれに対しても有意な作用を有さなくてよい。
セイ」、及び「分析」は、本明細書において同じ意味で使用して任意の形式の測定を指し、ある要素が存在するかどうかを決定することを含む。これらの用語は、定量的決定及び/又は定性的決定の両方を含む。アッセイは、相対的であっても、絶対的であってもよい。「~の存在のアッセイ」は、存在する何かの量を判定すること、及び/又はそれが存在するか、不在であるかを判定することを含み得る。
Inc.,2008)を使用して判定される。
al.,1990,J.Mol.Biol.,215(3):403~410;Altschul,S.F.et al.,1997,Methods in Enzymology;Altschul,S.F.et al.,1997,Nucleic Acids Res.,25:3389~3402;Baxevanis,A.D.,and B.F.F.Ouellette(eds.)Bioinformatics:A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins,Wiley,1998;and Misener et al.(eds.)Bioinformatics Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology,Vol.132),Humana Press,1998に記載されている。同一配列の同定に加えて、上記プログラムは、通常、同一性の程度の指標を提供する。いくつかの実施形態では、対応する残基の少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上が、関連する残基長にわたって同一である場合、2つの配列は実質的に同一であるとみなされる。いくつかの実施形態では、関連する残基長は完全配列である。いくつかの実施形態では、関連する残基長は、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、又はそれ以上の残基である。
換えを補助する、又は促進するタンパク質を外来的に付加することによって介在される、組み換えを可能とする他の核酸配列を更に含む。いくつかの実施形態では、本発明の標的化構築物は、対象とする遺伝子の全体又は一部を更に含み、対象とする遺伝子は、内在性配列によってコードされるタンパク質と類似の機能を有する、タンパク質の全体又は一部をコードする異種遺伝子である。いくつかの実施形態では、本発明の標的化構築物は、対象とするヒト化遺伝子の全体又は一部を更に含み、対象とするヒト化遺伝子は、内在性配列によってコードされるタンパク質と類似の機能を有する、タンパク質の全体又は一部をコードする。
[発明を実施するための形態]
プログラム細胞死リガンド1(PD-L1、B7-H1とも称する)と呼ばれるポリペプチドをコードするCD274は、B7ファミリーメンバーであるB7-1及びB7-2を使用して、ヒト発現配列タグ(EST)データベースを検索することによって発見された(Dong,H.et al.,1999,Nature Med.5(12):1365~1369;Freeman,G.J.et al.,2000,J.Exp.Med.192(7):1027~1034)。CD274遺伝子は、PD-L1ポリペプチドの異なる部分をコードする7つのエキソンで構成される;エキソン1:非コーディング、5’UTRを含有する;エキソン2:シグナル配列;エキソン3:免疫グロブリンV(IgV)ドメイン;エキソン4:免疫グロブリンC(IgC)ドメイン;エキソン5:細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインのC末端部分;エキソン6:細胞内ドメイン;エキソン7:細胞内ドメインの~6アミノ酸残基及び3’UTR。PD-L1ポリペプチドは、配列同一率が低い(~20%)にもかかわらず、他のB7ファミリーメンバー(B7-1及びB7-2)と共通の構造機構を共有する。対照的に、マウス及びヒトのPD-L1ポリペプチド配列は、約70%の配列同一性を共有する(上記のFreeman,G.J.et al.)。PD-L1は、心臓、骨格筋、胎盤、及び肺で強発現し、胸腺、脾臓、腎臓、及び肝臓で弱発現し、脳、結腸、又は小腸では発現しない(上記のDong,H.et al.)。更に、PD-L1は、マウスのT細胞、B細胞、骨髄性細胞(例えば、樹枝状細胞、マクロファージ、肥満細胞など)、及びケラチノサイトで構成的に発現し、その一方、ヒトの同一細胞での発現が、活性後に報告されている(例えば、Keir,M.E.,et al.,2008,Annu.Rev.Immunol.26:677~704で再考察されている)。実際、マウス遺伝子及びヒト遺伝子の両方のCD274プロモーターは、インターフェロン制御因子1(IRF-1)の結合部位を含有することが報告されており、ヒト癌細胞におけるPD-L1の上方調節への関与が示唆されている(Lee,S.J.et al.,2006,FEBS Lett.580(3):755~762)。PD-L1スプライス変異体は報告されている(例えば、以下及びHe,X.H.et al.,2005,Acta Pharmacol Sin.26(4):462~468を参照)が、いずれの疾患とも因果関係は発見されていない。PD-L1は、PD-1に構造的に類似の他のタンパク質(CTLA4、CD28、ICOS;上記のDong.Dong,H.et al.及びFreeman,G.J.et al.を参照)と相互作用することなく、PD-1だけを結合する。PD-1のPD-L1との関わりは、免疫細胞での様々な刺激性機能又は阻害機能をもたらし、その一部としては、細胞増殖、サイトカインの産生、並びにT細胞受容体及びB細胞受容体のシグナル伝達が挙げられる。PD-L1(並びにPD-L2)はまた、双方向性シグナル伝達への関与が示唆されている(例えば、Dong,H.et al.,2003,J.Clin.Invest.111:363~370;Kuipers,H.et al.,2006,Eur.J.Immunol.36:2472~27812を参照)。興味深いことに、PD-L1は、CD28自体との相互作用は報告されていないものの、CD28のリガンドであるB7-1(CD80)を結合することが示されている(Butte,M.J.et al.,2007,Immunity 27:111~122)。B7-1とのこの独特の相互作用は、T細胞応答の制御及び許容に関するその示唆にとって特に重要である。実際、その共刺激機能及び共阻害機能による多数の機能的結果により、PD-L1は、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療並びに癌の治療の潜在的標的として多くの関心を集めている。実際、抗PD-L1療法は、ヒト臨床試験で現在試験中である(例えば、Pedoeem,A.et al.,2014,Clin.Immunol.153:145~152;及びPhilips,G.K.and Atkins,M.,2014,Intern.Immunol.8pagesを参照)。
例示的マウス、ヒト、ヒト化CD274及びPD-L1配列を図6に示す。非ヒトCD274遺伝子のヒト化に使用する例示的ヒト核酸配列も図6に示す。mRNA配列では、太字フォントは、コーディング配列及び連続エキソンを示し、記載するときは、下線付きテキストを交互にすることによって区切る。ヒト化mRNA配列では、ヒト配列は括弧で囲む。タンパク質配列では、シグナルペプチドは下線付き、細胞外配列は太字フォント、免疫グロブリンV(IgV)ドメイン配列は括弧で囲み、細胞内配列はイタリック体である。ヒト化タンパク質配列では、非ヒト配列は標準フォントで示し、ヒト配列は太字フォントで示す。
PD-L1ポリペプチドをコードする非ヒト動物の内在性遺伝子座(例えば、CD274遺伝子座)の遺伝子改変から得られた非ヒト動物の細胞の表面でヒト化PD-L1ポリペプチドを発現する、非ヒト動物が提供される。本明細書に記載の好適な例としては、齧歯類、いくつかの実施形態では、マウスが挙げられる。
001077358.1)、ラット(NM_001191954.1及びNP_001178883.1)が挙げられる。例えば、好適な遺伝子改変可能ES細胞を容易に入手できない非ヒト動物の場合、他の方法を用いて、遺伝子改変を含む非ヒト動物を作製できる。かかる方法としては、例えば、非ES細胞ゲノム(例えば、線維芽細胞又は誘導多能性細胞)を改変すること、及び体細胞核移植(SCNT)を用いて、除核卵母細胞など好適な細胞に遺伝子改変ゲノムを移植し、好適な条件下で非ヒト動物内で改変細胞(例えば、改変卵母細胞)を成熟させて胚を形成することが挙げられる(Wilmut,I.et
al.,1997,Nature 385:810~813;国際公開第97/07668号及び同第97/07669号を参照)。
エキソン3のヒト部分は、ヒトPdcd1エキソン3の約71bpを含む。いくつかの実施形態では、Pdcd1エキソン3の非ヒト部分は、膜貫通配列をコードするヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、Pdcd1エキソン3の非ヒト部分は、約91bpの齧歯類Pdcd1エキソン3を含む。特定の実施形態では、ヒト化Pdcd1遺伝子は、ヒトPD-1ポリペプチドの細胞外部分(例えば、実質的に細胞外ドメイン全体)と、膜貫通部分(例えば、実質的に膜貫通ドメイン全体)と、齧歯類PD-1ポリペプチドの細胞内部分(例えば、実質的に細胞内ドメイン全体)と、を含む、ヒト化PD-1ポリペプチドをコードする。
CD274突然変異体並びにトランスジェネリック非ヒト動物(例えば、マウス)及び細胞が報告されている(Iwai,Y.et al.,2002,Proc.Nat.Acad.Sci.99(19):12293~12297;Latchman,Y.E.et al.,2004,Proc.Nat.Acad.Sci.101(29):10691~10696;Subudhi,S.K.et al.,2004,J.Clin.Invest.113(5):694~700;Guleria,I.et al.,2005,J.Exp.Med.202(2):231~237;Keir,M.E.et al.,2006,J.Exp.Med.203(4):883~895;Tanaka,K.et al.,2007,J.Immunol.179:5204~5210;Wang,C.et al.,2008,Diabetes 57:1861~1869;Wen,X.et al.,2008,Transplant.86(11):1596~1602;Plege,A.et al.,2009,Transpl.87(7):975~982;Cao,Y.et al.,2010,Cancer Res.71(4):1235~1243;Plege,A.et al.,2010,Eur.Soc.Organ Transplant.23:1293~1300;Ritprajak,P.et al.,2010,J.Immunol.184:4918~4925;Yantha,J.et al.,2010,Diabetes 59:2588~2596;Ding,Q.et al.,2011,J.Leukocyte Biol.90:77~86;Tang,L.et al.,2011,Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 27(4):357~359;Ghazizadeh,S.et al.,2012,20(1):196~203)。かかる突然変異体及びトランスジェネリック動物は、PD-L1発現及び機能、並びに免疫応答、具体的にはT細胞応答を制御する際のPD-1:PD-L1経路の役割の分子態様を判定するうえで有用である。しかしながらこれらは、得られた結果で示された変動性に一部基づいた制限を伴っている。多くのトランスジェネリックPD-L1動物は内在性PD-L1を過剰発現するようにデザインされた導入遺伝子を使用するが(例えば、上記のGhazizadeh et al.を参照)、その他は、トランスジェネリックPD-L1発現の組織特異的プロモーターへの結合を重視している(例えば、上記のRitprajak et alを参照)。これらの動物の一部は、野生型転写プロファイルと相関しないトランスジェネリックPD-L1の発現パターンを示している(例えば、上記のWang et al.及びYantha et al.を参照)。更に、同一の供給源遺伝子物質(例えば、マウス内のマウスPD-L1導入遺伝子)の使用により、PD-L1の過剰発現は、導入遺伝子の潜在的位置効果によるトランスジェネリックPD-L1ではなく、内在性PD-L1に対応してよい。場合によっては、かかる動物は、疾患の発生の加速を実証する。したがって、導入遺伝子は、1つ又は2つ以上の表現型を形成する又は改変する可能性があり得、したがって、PD-L1機能の分析を複雑化するという懸念が生じる。これらの結果は、合理的に構築物のデザインに起因してよい。ヒトPD-L1に関連しては、CMVにより駆動されるヒトPD-L1を安定発現するように遺伝子操作を受けたブタ腸内皮細胞が小型豚皮膚移植モデルで用いられ、同種移植モデルでの異所性ヒトPD-L1発現に関する重要な洞察を提供した(上記のDing et al.)。既存のPD-L1トランスジェネリック非ヒト動物は、PD-L1及びPD-1:PD-L1経路の一部の生物学的機能を解明するのに有用であることが判明しているが、上記で実証したように、PD-L1を媒介とする生物学を活用する現在のin vivo系は不完全である。癌及び自己免疫に関連した免疫応答の制御におけるPD-1:PD-L1経路及びその役割の分子態様は、トランスジェネリック動物(例えば、マウス)においてその潜在的能力を最大限に活用されていない。
本実施例は、齧歯類(例えば、マウス)など非ヒト動物でプログラム細胞死-リガンド1(PD-L1)をコードする内在性CD274遺伝子をヒト化する例示的方法を示す。本実施例に記載する方法を用いて、任意のヒト配列、又は所望に応じて配列(又は配列フラグメント)の組み合わせを使用して非ヒト動物の内在性CD274遺伝子をヒト化することができる。本実施例では、マウスの内在性Cd274遺伝子のヒト化に、GenbankアクセッションNM_014143.3(配列番号1)に示す、ヒトCD274遺伝子のエキソン3、4、及び5(一部)を含有する~8,444bpのヒトDNAフラグメントを用いる。内在性Cd274遺伝子のN末端IgVドメイン及びIgC2型ドメインを含む、細胞外ドメインをコードする遺伝子物質をヒト化するための標的化ベクターは、VELOCI遺伝子(登録商標)技術(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,586,251号及びValenzuela et al.,2003,Nature Biotech.21(6):652~659)を使用して構築した。
CAATATGACA ATTGAATGCA AATTCCCAGTAGAA(配列番号13)。
TTGTAGTGTC CACGGTCCTC CTCTTCTTGA GAAAACAAGG TATTTCCTCCATTG)(配列番号16)。
本実施例は、実施例1によるヒト化CD274遺伝子を含有するように改変された非ヒト動物(例えば、齧歯類)が、活性リンパ球の表面でヒト化PD-L1ポリペプチドを発現することを実証する。本例では、野生型マウス及びゲノムが実施例1に記載のヒト化CD274遺伝子を含有するマウスゲノムの活性T細胞を市販の抗PD-L1抗体で染色し、刺激及び非刺激T細胞におけるPD-L1の発現を判定する。
本実施例は、実施例1によるヒト化CD274遺伝子を含有するように改変した非ヒト動物(例えば、齧歯類)をin vivoアッセイで使用して、PD-L1モジュレーター(例えば、抗PD-L1抗体)をスクリーニングし、様々な特性、例えば、腫瘍成長の低減、及び/又は腫瘍細胞の死滅を判定できることを実証する。本例では、MC38.ova腫瘍細胞を皮下注射した、(実施例1に記載の)内在性CD274遺伝子のヒト化に関してホモ接合性のマウスで複数の抗PD-L1抗体をスクリーニングし、腫瘍後退及び抗PD-L1抗体腫瘍細胞の死滅を仲介する程度を促進する最適な抗体投与量を判定する。
本発明の少なくとも1つの実施形態の複数の態様を記載してきたが、当業者は、様々な変更、修正、及び改良が当業者によって容易に想起されると認識すべきである。かかる変更、修正、及び改良は、本開示の一部であることを意図し、本発明の趣旨及び範囲に含まれることを意図する。したがって、前述の説明及び図面はほんの一例であり、本発明は、以下の特許請求の範囲によって詳述される。
例えば、本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
ヒト部分と、内在性部分と、を含むPD-L1ポリペプチドを発現する齧歯類。
(項目2)
前記内在性部分が内在性PD-L1ポリペプチドの細胞内部分を含む、項目1に記載の齧歯類。
(項目3)
前記内在性部分が内在性PD-L1ポリペプチドの膜貫通部分を更に含む、項目2に記載の齧歯類。
(項目4)
前記内在性部分が、図6に示すマウスPD-L1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を有する、項目3に記載の齧歯類。
(項目5)
前記ヒト部分が、ヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD-L1ポリペプチドのアミノ酸19~238を含む、項目1~4のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目6)
前記ヒト部分が、図6に示すヒトPD-L1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~4のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目7)
ヒト部分と、内在性部分と、を含む前記PD-L1ポリペプチドが、内在性CD274遺伝子座にあるCD274遺伝子によってコードされる、項目1~6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目8)
前記CD274遺伝子が内在性CD274エキソン1、2、6、及び7を含む、項目7に記載の齧歯類。
(項目9)
前記CD274遺伝子が内在性CD274エキソン5の全体又は一部を更に含む、項目8に記載の齧歯類。
(項目10)
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合された内在性部分及びヒト部分を含むCD274遺伝子を含む齧歯類。
(項目11)
前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、項目10に記載の齧歯類。
(項目12)
前記内在性部分が内在性CD274エキソン1、2、6、及び7を含む、項目10又は11に記載の齧歯類。
(項目13)
前記内在性部分が内在性CD274エキソン5の全体又は一部を更に含む、項目12に記載の齧歯類。
(項目14)
前記内在性CD274遺伝子の内在性CD274エキソン1、2、5の全体又は一部、6、及び7が、図6に示すマウスCd274遺伝子の対応するエキソン1、2、5の全体又は一部、6、及び7と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一である、項目13に記載の齧歯類。
(項目15)
前記ヒト部分が、ヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD-L1ポリペプチドのアミノ酸19~238をコードする、項目10~14のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目16)
前記ヒト部分がヒトCD274遺伝子のエキソン3及び4を含む、項目10~14のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目17)
前記ヒト部分が、ヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、項目16に記載の齧歯類。
(項目18)
前記ヒトCD274エキソン3、4、及び5の全体又は一部が、図6に示すヒトCD274遺伝子の対応するエキソン3、4、及び5の全体又は一部と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一である、項目17に記載の齧歯類。
(項目19)
前記ヒト部分が、前記齧歯類での発現にコドン最適化される配列を含む、項目17に記載の齧歯類。
(項目20)
前記ヒト部分が配列番号8又は配列番号12を含む、項目10~19のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目21)
前記齧歯類がヒト化Pdcd1遺伝子を更に含み、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、ヒトPD-1ポリペプチドの細胞外部分と、齧歯類PD-1ポリペプチドの細胞内部分と、を含む前記PD-1ポリペプチドを任意選択的にコードし、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、齧歯類Pdcd1エキソン1、4、及び5、ヒトPdcd1エキソン2、並びにヒト部分と、非ヒト部分と、を含むPdcd1エキソン3を任意選択的に含む、項目1~20のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目22)
前記齧歯類がラット又はマウスである、項目1~21のいずれか一項に記載の齧歯類。(項目23)
項目1~21のいずれか一項に記載の齧歯類によって産生されるPD-L1ポリペプチドであって、図6に示すヒト化PD-L1ポリペプチドと少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を任意選択的に含む、PD-L1ポリペプチド。
(項目24)
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む、単離された齧歯類細胞又は組織。
(項目25)
前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、項目24に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
(項目26)
前記ヒト部分が、ヒトCD274エキソン3及び4を含み、前記ヒト部分が、任意選択的にヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、項目24又は25に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
(項目27)
ヒト化Pdcd1遺伝子を更に含み、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、ヒトPD-1ポリペプチドの細胞外部分と、齧歯類PD-1ポリペプチドの細胞内部分と、を有するPD-1ポリペプチドを任意選択的にコードし、前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、齧歯類Pdcd1エキソン1、4、及び5、ヒトPdcd1エキソン2、並びにヒト部分と、非ヒト部分と、を含むPdcd1エキソン3を任意選択的に含む、項目24~26のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
(項目28)
前記記齧歯類細胞又は組織がマウス細胞若しくはマウス組織、又はラット細胞若しくはラット組織である、項目24~27のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
(項目29)
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む、齧歯類胚性幹細胞。
(項目30)
前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、項目29に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目31)
前記ヒト部分がヒトCD274エキソン3及び4を含む、項目29又は30に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目32)
前記ヒト部分が、ヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、項目31に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目33)
項目29~32のいずれか一項に記載の胚性幹細胞から生成された齧歯類胚。
(項目34)
内在性CD274遺伝子座からPD-L1ポリペプチドを発現する齧歯類を作製する方法であって、前記PD-L1ポリペプチドがヒト配列を含み、前記方法が、
(a)齧歯類胚性幹細胞内の内在性CD274遺伝子にゲノムフラグメントを挿入することであって、前記ゲノムフラグメントが、ヒトPD-L1ポリペプチドの全体又は一部をコードするヌクレオチド配列を含む、ことと、
(b)(a)で生成した齧歯類胚性幹細胞を得ることと、
(c)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作製することと、を含む、方法。(項目35)
前記ヒトPD-L1ポリペプチドの全体又は一部が、ヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD-L1ポリペプチドのアミノ酸19~238を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記ヌクレオチド配列が、ヒトCD274エキソン3及び4を含む、項目34又は35に記載の方法。
(項目37)
前記ヌクレオチド配列が、ヒトCD274エキソン5の全体若しくは一部、又はヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を更に含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む、齧歯類を作製する方法であって、この方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子を含むように齧歯類のゲノムを改変することであって、それによって該齧歯類を作製することを含む、方法。
(項目39)
前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記ヒト部分が、ヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD-L1ポリペプチドのアミノ酸19~238を含む、項目38又は39に記載の方法。
(項目41)
前記CD274遺伝子が、ヒトCD274エキソン3及び4を含むように改変される、項目38~40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記CD274遺伝子が、ヒトCD274エキソン3、4、及び5の全体又は一部を含むように改変され、前記CD274遺伝子が、ヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸をコードするヌクレオチドを含むヒトCD274エキソン5配列を任意選択的に含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記齧歯類がマウス又はラットである、項目34~42のいずれか一項に記載の方法。(項目44)
項目34~43のいずれか一項に記載の方法から得られる齧歯類。
(項目45)
前記齧歯類がマウス又はラットである、項目44に記載の齧歯類。
(項目46)
齧歯類での腫瘍成長を低減する方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD-L1を標的化する薬剤を投与する工程を含み、
前記投与する工程が、前記齧歯類での腫瘍成長を低減する十分な条件下で、かつかかる時間にわたって実行される、方法。
(項目47)
齧歯類で腫瘍細胞を死滅させる方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD-L1を標的化する薬剤を投与する工程を含み、
前記投与する工程が、前記薬剤が前記齧歯類での腫瘍細胞の死滅を媒介する十分な条件下で、かつかかる時間にわたって実行される、方法。
(項目48)
ヒトPD-L1を標的化する薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD-L1を標的化する薬剤を投与する工程と、
前記ヒトPD-L1を標的化する薬剤の1つ又は2つ以上の薬物動態特性を判定するアッセイを実行する工程と、を含む、方法。
(項目49)
ヒトPD-L1を標的化する薬剤の効果を評価する方法であって、前記方法が、
齧歯類CD274プロモーターに操作可能に結合されたヒト部分及び内在性部分を有するPD-L1ポリペプチドをコードするCD274遺伝子をゲノムが含む齧歯類にヒトPD-L1を標的化する薬剤を投与する工程と、
前記ヒトPD-L1を標的化する薬剤の効果を判定するアッセイを実行する工程と、を含む方法。
(項目50)
前記ヒト部分が、ヒトPD-L1ポリペプチドの細胞外部分のアミノ酸、又はヒトPD-L1ポリペプチドのアミノ酸19~238を含む、項目46~49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記ヒトPD-L1を標的化する薬剤がPD-L1アンタゴニストである、項目46~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記ヒトPD-L1を標的化する薬剤がPD-L1アゴニストである、項目48~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記ヒトPD-L1を標的化する薬剤が抗PD-L1抗体である、項目46~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記ヒトPD-L1を標的化する薬剤が、前記齧歯類に対して静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、又は皮下に投与される、項目46~53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記齧歯類CD274プロモーターが内在性齧歯類CD274プロモーターである、項目46~54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記齧歯類がマウス又はラットである、項目46~55のいずれか一項に記載の方法。
Claims (21)
- 遺伝子改変された齧歯類であって、該齧歯類のゲノムが内在性CD274遺伝子座においてヒト化CD274遺伝子を含み、該ヒト化CD274遺伝子は、
(i)内在性齧歯類CD274ポリペプチドの細胞内配列及び膜貫通配列をコードする核酸配列と、
(ii)内在性齧歯類CD274プロモーターと
に操作可能に結合された、ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする核酸配列を含み、
該齧歯類は、機能的ヒト化CD274ポリペプチドを発現する、遺伝子改変された齧歯類。 - 内在性齧歯類CD274ポリペプチドの細胞内配列及び膜貫通配列をコードする前記核酸配列が、内在性齧歯類CD274遺伝子のエキソン6と、エキソン7と、エキソン5の一部とを含み、前記ヒト化CD274遺伝子は、内在性齧歯類CD274遺伝子のエキソン1及びエキソン2をさらに含む、請求項1に記載の遺伝子改変された齧歯類。
- ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする前記核酸配列が、ヒトCD274遺伝子のエキソン3と、エキソン4と、エキソン5の一部とを含む、請求項2に記載の遺伝子改変された齧歯類。
- 前記ヒト化CD274遺伝子が、配列番号6のアミノ酸配列を含むヒト化CD274ポリペプチドをコードする、請求項3に記載の遺伝子改変された齧歯類。
- 単離された齧歯類細胞又は組織であって、該齧歯類細胞又は組織のゲノムが内在性CD274遺伝子座においてヒト化CD274遺伝子を含み、該ヒト化CD274遺伝子は、
(i)内在性齧歯類CD274ポリペプチドの細胞内配列及び膜貫通配列をコードする核酸配列と、
(ii)内在性齧歯類CD274プロモーターと
に操作可能に結合された、ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする核酸配列を含み、
該単離された齧歯類細胞又は組織は、機能的ヒト化CD274ポリペプチドを発現する、単離された齧歯類細胞又は組織。 - 単離された齧歯類胚性幹(ES)細胞であって、該胚性幹細胞のゲノムが内在性CD274遺伝子座においてヒト化CD274遺伝子を含み、該ヒト化CD274遺伝子は、
(i)内在性齧歯類CD274ポリペプチドの細胞内配列および膜貫通配列をコードする核酸配列と、
(ii)内在性齧歯類CD274プロモーターと
に操作可能に結合された、ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする核酸配列を含み、
該ヒト化CD274遺伝子は、機能的ヒト化CD274ポリペプチドをコードする、胚性幹細胞。 - 請求項6に記載の胚性幹細胞から生成された齧歯類胚。
- 遺伝子改変された齧歯類を作製する方法であって、
(a)単離された齧歯類ES細胞において、内在性齧歯類CD274遺伝子に、ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする核酸配列を挿入することと、
(b)(a)の齧歯類ES細胞を用いて齧歯類を作製することであって、該齧歯類のゲノムが、内在性齧歯類CD274遺伝子座にヒト化CD274遺伝子を含み、該ヒト化CD274遺伝子は、
(i)内在性齧歯類CD274ポリペプチドの細胞内配列及び膜貫通配列をコードする核酸配列と、
(ii)内在性齧歯類CD274プロモーターと
に操作可能に結合された、ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする核酸配列を含む、こととを含み、
該齧歯類は、機能的ヒト化CD274ポリペプチドを発現する、方法。 - 遺伝子改変された齧歯類を作製する方法であって、該遺伝子改変された齧歯類のゲノムはヒト化CD274遺伝子を含み、該方法は、
齧歯類のゲノムを、改変されたゲノムが内在性CD274遺伝子座にヒト化CD274遺伝子を含むように改変することであって、該ヒト化CD274遺伝子は、
(i)内在性齧歯類CD274ポリペプチドの細胞内配列及び膜貫通配列をコードする核酸配列と、
(ii)内在性齧歯類CD274プロモーターと
に操作可能に結合された、ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする核酸配列を含む、ことを含み、
該齧歯類は、機能的ヒト化CD274ポリペプチドを発現する、方法。 - ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする前記核酸配列が、ヒトCD274遺伝子のエキソン3と、エキソン4と、エキソン5の一部とを含む、請求項8又は9に記載の方法。
- ヒトCD274ポリペプチドの細胞外配列をコードする前記核酸配列が、ヒトCD274ポリペプチドのアミノ酸19~238をコードする、請求項8又は9に記載の方法。
- 内在性齧歯類CD274ポリペプチドの細胞内配列及び膜貫通配列をコードする前記核酸配列が、内在性齧歯類CD274遺伝子のエキソン6と、エキソン7と、エキソン5の一部とを含み、前記ヒト化CD274遺伝子は、内在性齧歯類CD274遺伝子のエキソン1及びエキソン2をさらに含む、請求項8又は9に記載の方法。
- 前記ヒト化CD274遺伝子が、配列番号6のアミノ酸配列を含むヒト化CD274ポリペプチドをコードする、請求項12に記載の方法。
- 腫瘍を処置することができる薬剤をスクリーニングするための方法であって、該方法は、
(a)請求項1~4のいずれかに記載の齧歯類に、該齧歯類に腫瘍が形成されるように腫瘍細胞を投与する工程と、
(b)工程(a)の該齧歯類に薬剤を投与する工程と、
(c)工程(b)の該齧歯類において腫瘍成長が低減されるかを決定する工程であって、ここで、腫瘍成長を低減する薬剤は、腫瘍を処置することができる、工程と
を含む、方法。 - 前記薬剤が、ヒトCD274に対する抗体である、請求項14に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記齧歯類に対して静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、又は皮下に投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項1~4のいずれかに記載の遺伝子改変された齧歯類。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項5に記載の単離された齧歯類細胞又は組織。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項6に記載の単離された齧歯類胚性幹細胞。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項7に記載の齧歯類胚。
- 前記齧歯類がマウス又はラットである、請求項8~16のいずれか一項に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022148949A JP2022184973A (ja) | 2014-12-09 | 2022-09-20 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462089549P | 2014-12-09 | 2014-12-09 | |
US62/089,549 | 2014-12-09 | ||
US201562106525P | 2015-01-22 | 2015-01-22 | |
US62/106,525 | 2015-01-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017530591A Division JP2018500896A (ja) | 2014-12-09 | 2015-12-09 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022148949A Division JP2022184973A (ja) | 2014-12-09 | 2022-09-20 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021003130A JP2021003130A (ja) | 2021-01-14 |
JP7145920B2 true JP7145920B2 (ja) | 2022-10-03 |
Family
ID=55024286
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017530591A Withdrawn JP2018500896A (ja) | 2014-12-09 | 2015-12-09 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
JP2020168478A Active JP7145920B2 (ja) | 2014-12-09 | 2020-10-05 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
JP2022148949A Pending JP2022184973A (ja) | 2014-12-09 | 2022-09-20 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017530591A Withdrawn JP2018500896A (ja) | 2014-12-09 | 2015-12-09 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022148949A Pending JP2022184973A (ja) | 2014-12-09 | 2022-09-20 | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9913461B2 (ja) |
EP (2) | EP3808775B1 (ja) |
JP (3) | JP2018500896A (ja) |
KR (2) | KR102457921B1 (ja) |
CN (2) | CN113412818B (ja) |
AU (2) | AU2015360667B2 (ja) |
BR (1) | BR112017011982A2 (ja) |
CA (1) | CA2968675C (ja) |
CY (1) | CY1123723T1 (ja) |
DK (1) | DK3230320T3 (ja) |
ES (1) | ES2841353T3 (ja) |
HR (1) | HRP20202034T1 (ja) |
HU (1) | HUE052606T2 (ja) |
IL (3) | IL282649B (ja) |
LT (1) | LT3230320T (ja) |
MX (1) | MX2017007636A (ja) |
PT (1) | PT3230320T (ja) |
RS (1) | RS61218B1 (ja) |
RU (1) | RU2711729C2 (ja) |
SG (2) | SG10202100792XA (ja) |
SI (1) | SI3230320T1 (ja) |
WO (1) | WO2016094481A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201703263B (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112017011982A2 (pt) * | 2014-12-09 | 2018-01-16 | Regeneron Pharma | roedor, polipeptídeo pd-l1, célula ou tecido isolado de roedor, célula-tronco embrionária de roedor, embrião de roedor, e, métodos para produção de um roedor, para reduzir o crescimento do tumor em um roedor, para matar células tumorais em um roedor, para avaliar as propriedades farmacocinéticas de um fármaco e para avaliar a eficácia de um fármaco. |
RS61866B1 (sr) | 2015-11-20 | 2021-06-30 | Regeneron Pharma | Ne-humane životinje koje imaju humanizovani gen za aktivaciju limfocita 3 |
WO2017136712A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having an engineered angptl8 gene |
SG10202001578RA (en) | 2016-02-29 | 2020-04-29 | Regeneron Pharma | Rodents having a humanized tmprss gene |
EP3476865B1 (en) * | 2016-06-28 | 2023-09-13 | Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. | Method for constructing pd-1 gene-modified humanized animal model and use thereof |
CN107815467B (zh) * | 2016-08-31 | 2021-03-16 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 人源化基因改造动物模型的制备方法及应用 |
WO2018041118A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | Genetically modified non-human animal with human or chimeric pd-l1 |
WO2018041120A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | Genetically modified non-human animal with human or chimeric tigit |
CN107815466B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-03-13 | 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 | 人源化基因改造动物模型的制备方法及应用 |
MY191926A (en) | 2016-12-01 | 2022-07-18 | Regeneron Pharma | Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging |
WO2019072241A1 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | NON-HUMAN ANIMAL GENETICALLY MODIFIED WITH PD-1 HUMAN OR CHIMERIC |
CN109666701B (zh) * | 2017-10-13 | 2021-08-24 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 一种pd-1基因修饰人源化动物模型的构建方法及其应用 |
EP4299732A3 (en) | 2017-11-30 | 2024-03-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Rats comprising a humanized trkb locus |
JP7328243B2 (ja) | 2018-03-26 | 2023-08-16 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 治療薬を試験するためのヒト化げっ歯類 |
KR20210031868A (ko) | 2018-07-16 | 2021-03-23 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ditra 질환의 비인간 동물 모델 및 이의 용도 |
CN110846321B (zh) * | 2018-08-21 | 2021-11-19 | 中国科学院动物研究所 | 一种突变基因及其用于构建斑色鱼鳞癣小型猪模型的用途 |
WO2020081585A1 (en) * | 2018-10-15 | 2020-04-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | The long non-coding rna inca1 and homo sapiens heterogeneous nuclear ribonucleoprotein h1 (hnrnph1) as therapeutic targets for immunotherapy |
CN109452229B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-10-22 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 狗源化pd-1基因改造动物模型的制备方法及应用 |
CN109979539B (zh) * | 2019-04-10 | 2020-10-02 | 电子科技大学 | 基因序列优化方法、装置及数据处理终端 |
CN114621971A (zh) * | 2021-02-19 | 2022-06-14 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 经遗传修饰的非人动物及其构建方法和应用 |
CN112999368A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-06-22 | 广东药康生物科技有限公司 | 人源化模型进行药效评价方法的建立 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030177515A1 (en) | 1995-03-20 | 2003-09-18 | Arris Pharmaceutical Corporation | Transgenic mammals lacking expression of erythropoietin or of erythropoietin receptor, transgenic mammals expressing chimeric erythropoietin receptors, constructs for producing the transgenic mammals and uses therefor |
WO2004004771A1 (ja) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 免疫賦活組成物 |
JP2012050451A (ja) | 2003-12-24 | 2012-03-15 | G2 Inflammation Pty Ltd | ヒトまたはヒト化C5aRをコードするポリヌクレオチドを含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物 |
US20140047572A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-13 | University Of Rochester | Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury |
WO2014130667A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing humanized major histocompatibility complex |
JP2014532412A (ja) | 2011-10-28 | 2014-12-08 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 遺伝子改変された主要組織適合複合体マウス |
WO2014130671A8 (en) | 2013-02-20 | 2015-10-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing humanized t-cell co-receptors |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5670356A (en) | 1994-12-12 | 1997-09-23 | Promega Corporation | Modified luciferase |
GB9517780D0 (en) | 1995-08-31 | 1995-11-01 | Roslin Inst Edinburgh | Biological manipulation |
GB9517779D0 (en) | 1995-08-31 | 1995-11-01 | Roslin Inst Edinburgh | Biological manipulation |
US5874304A (en) | 1996-01-18 | 1999-02-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Humanized green fluorescent protein genes and methods |
CA2414331C (en) | 2000-06-28 | 2011-11-29 | Genetics Institute, Llc. | Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor |
US6586251B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
WO2002086083A2 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
DE10211088A1 (de) * | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Ugur Sahin | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
AU2003297023A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Genentech, Inc. | Transgenic mice expressing human cd20 |
AU2003288675B2 (en) | 2002-12-23 | 2010-07-22 | Medimmune Limited | Antibodies against PD-1 and uses therefor |
EP2322637B1 (en) | 2003-12-24 | 2016-05-18 | Novo Nordisk A/S | Transgenic mouse comprising a polynucleotide encoding human or humanized C5AR |
PL1810026T3 (pl) | 2004-10-06 | 2018-08-31 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1 i PD-1 w leczeniu raka nerkowokomórkowego |
EP1802193B1 (en) | 2004-10-19 | 2014-04-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method for generating a mouse homozygous for a genetic modification |
HUE026039T2 (en) | 2005-07-01 | 2016-05-30 | Squibb & Sons Llc | Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1) |
WO2007100098A1 (ja) | 2006-03-03 | 2007-09-07 | Kyoto University | 細胞表面機能分子の細胞外領域多量体 |
HUE030807T2 (en) | 2008-09-26 | 2017-05-29 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Human anti-PD-1, anti-PD-L1 and anti-PD-L2 antibodies and their applications |
CA2739902A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Intrexon Corporation | Engineered cells expressing multiple immunomodulators and uses thereof |
JP5827127B2 (ja) * | 2008-12-18 | 2015-12-02 | エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム | ヒト化抗体を発現する非ヒトトランスジェニック動物及びその使用 |
WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
RU2425880C2 (ru) * | 2009-07-30 | 2011-08-10 | Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН | Способ получения трансгенных мышей |
US8518392B2 (en) | 2009-08-14 | 2013-08-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Promoter-regulated differentiation-dependent self-deleting cassette |
US8313747B2 (en) * | 2009-08-28 | 2012-11-20 | Vlst Corporation | Antikine antibodies that bind to multiple CC chemokines |
PT2485583T (pt) | 2009-10-06 | 2016-09-22 | Univ Yale | Ratinhos geneticamente modificados e enxerto |
WO2011060357A2 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | The Ohio State University | Engineered xenogeneic cells for repair of biological tissue |
KR101790767B1 (ko) | 2009-11-24 | 2017-10-26 | 메디뮨 리미티드 | B7―h1에 대한 표적화된 결합 물질 |
EP3336102A3 (en) * | 2009-12-21 | 2018-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized fc gamma r mice |
AU2011237630B2 (en) * | 2010-04-06 | 2016-01-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of CD274/PD-L1 gene |
EP3375284B1 (en) * | 2011-02-15 | 2023-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized m-csf mice and uses thereof |
US9644179B2 (en) | 2011-11-23 | 2017-05-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of PDL1 expressing cells to convert T cells into regulatory T cells |
DK2785375T3 (da) | 2011-11-28 | 2020-10-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf |
JP6403166B2 (ja) | 2012-08-03 | 2018-10-10 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | 単一抗原抗pd−l1およびpd−l2二重結合抗体およびその使用方法 |
PL3470432T3 (pl) | 2012-08-21 | 2022-02-07 | Sanofi Biotechnology | Sposoby leczenia lub zapobiegania astmie przez podawanie antagonisty IL-4R |
EP4193834A1 (en) | 2012-09-07 | 2023-06-14 | Yale University | Genetically modified non-human animals and methods of use thereof |
WO2014116846A2 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Abbvie, Inc. | Methods and compositions for modulating an immune response |
WO2014130706A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetic modification of rats |
LT3456831T (lt) | 2013-04-16 | 2021-09-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Tikslinis žiurkės genomo modifikavimas |
CN103242448B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-01-14 | 郑州大学 | 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
EP3293275B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-08-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment prevention, and treatment of cancer using pd-l1 isoforms |
TWI680138B (zh) * | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
CN110923256A (zh) * | 2014-06-19 | 2020-03-27 | 瑞泽恩制药公司 | 具有人源化程序性细胞死亡1基因的非人动物 |
BR112017011982A2 (pt) * | 2014-12-09 | 2018-01-16 | Regeneron Pharma | roedor, polipeptídeo pd-l1, célula ou tecido isolado de roedor, célula-tronco embrionária de roedor, embrião de roedor, e, métodos para produção de um roedor, para reduzir o crescimento do tumor em um roedor, para matar células tumorais em um roedor, para avaliar as propriedades farmacocinéticas de um fármaco e para avaliar a eficácia de um fármaco. |
WO2018041118A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | Genetically modified non-human animal with human or chimeric pd-l1 |
-
2015
- 2015-12-09 BR BR112017011982A patent/BR112017011982A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-12-09 US US14/963,402 patent/US9913461B2/en active Active
- 2015-12-09 ES ES15816631T patent/ES2841353T3/es active Active
- 2015-12-09 WO PCT/US2015/064626 patent/WO2016094481A1/en active Application Filing
- 2015-12-09 EP EP20194168.9A patent/EP3808775B1/en active Active
- 2015-12-09 CN CN202110688677.9A patent/CN113412818B/zh active Active
- 2015-12-09 SG SG10202100792XA patent/SG10202100792XA/en unknown
- 2015-12-09 DK DK15816631.4T patent/DK3230320T3/da active
- 2015-12-09 MX MX2017007636A patent/MX2017007636A/es unknown
- 2015-12-09 CN CN201580067025.6A patent/CN107257624B/zh active Active
- 2015-12-09 PT PT158166314T patent/PT3230320T/pt unknown
- 2015-12-09 CA CA2968675A patent/CA2968675C/en active Active
- 2015-12-09 JP JP2017530591A patent/JP2018500896A/ja not_active Withdrawn
- 2015-12-09 SI SI201531463T patent/SI3230320T1/sl unknown
- 2015-12-09 LT LTEP15816631.4T patent/LT3230320T/lt unknown
- 2015-12-09 KR KR1020217033684A patent/KR102457921B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-09 RS RS20201547A patent/RS61218B1/sr unknown
- 2015-12-09 IL IL282649A patent/IL282649B/en unknown
- 2015-12-09 SG SG11201703931QA patent/SG11201703931QA/en unknown
- 2015-12-09 RU RU2017123754A patent/RU2711729C2/ru active
- 2015-12-09 KR KR1020177016266A patent/KR102316842B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-09 EP EP15816631.4A patent/EP3230320B1/en active Active
- 2015-12-09 AU AU2015360667A patent/AU2015360667B2/en active Active
- 2015-12-09 HU HUE15816631A patent/HUE052606T2/hu unknown
-
2017
- 2017-05-11 ZA ZA2017/03263A patent/ZA201703263B/en unknown
- 2017-06-06 IL IL252695A patent/IL252695B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-01-30 US US15/883,477 patent/US10881086B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-06 IL IL275864A patent/IL275864B/en active IP Right Grant
- 2020-10-05 JP JP2020168478A patent/JP7145920B2/ja active Active
- 2020-12-03 US US17/110,868 patent/US20210105983A1/en active Pending
- 2020-12-18 HR HRP20202034TT patent/HRP20202034T1/hr unknown
- 2020-12-23 CY CY20201101215T patent/CY1123723T1/el unknown
-
2021
- 2021-12-16 AU AU2021286369A patent/AU2021286369A1/en active Pending
-
2022
- 2022-09-20 JP JP2022148949A patent/JP2022184973A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030177515A1 (en) | 1995-03-20 | 2003-09-18 | Arris Pharmaceutical Corporation | Transgenic mammals lacking expression of erythropoietin or of erythropoietin receptor, transgenic mammals expressing chimeric erythropoietin receptors, constructs for producing the transgenic mammals and uses therefor |
WO2004004771A1 (ja) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 免疫賦活組成物 |
JP2012050451A (ja) | 2003-12-24 | 2012-03-15 | G2 Inflammation Pty Ltd | ヒトまたはヒト化C5aRをコードするポリヌクレオチドを含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物 |
JP2014532412A (ja) | 2011-10-28 | 2014-12-08 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 遺伝子改変された主要組織適合複合体マウス |
US20140047572A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-13 | University Of Rochester | Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury |
WO2014130671A8 (en) | 2013-02-20 | 2015-10-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing humanized t-cell co-receptors |
WO2014130667A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing humanized major histocompatibility complex |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Nature Review Genetics,2011年,Vol.13, No.1,p.14-20 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7145920B2 (ja) | ヒト化分化抗原群274遺伝子を有する非ヒト動物 | |
US11684050B2 (en) | Non-human animals having a humanized programmed cell death 1 gene | |
US20210360908A1 (en) | Non-human animals having a humanized lymphocyte-activation gene 3 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220307 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220719 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220816 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220920 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7145920 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |