JP2014525918A - Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法 - Google Patents

Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤を含む併用療法と、癌の治療のための腫瘍免疫原性の増大のような免疫原性の増大が所望される症状を治療する方法を含むその使用方法を記述する。

Description

関連出願
本出願は、その内容の全体が出典明示によりここに援用される２０１１年８月１日出願の米国仮出願第６１／５７４４０６号の優先権の利益を主張する。
Ｔ細胞への２つの別個のシグナルの提供は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって休止Ｔリンパ球のリンパ球活性化に対して広く受け入れられているモデルである。Laffertyら, Aust. J. Biol. Med. ScL53：27-42(1975)。このモデルは、自己と非自己との識別と免疫寛容をさらにもたらす。Bretscherら、Science 169：1042-1049(1970)； Bretscher, PA, PNAS USA 96：185-190(1999)；Jenkinsら, J. Exp. Med. 165：302-319(1987)。一次シグナル、又は抗原特異的シグナルは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）と関連して提示される外来抗原ペプチドの認識後にＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して伝達される。二次又は同時刺激シグナルが、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に発現された同時刺激分子によってＴ細胞に送達され、Ｔ細胞を誘導してクローン性増殖、サイトカイン分泌及びエフェクター機能を促進させる。Lenschowら, Ann. Rev. Immunol. 14:233(1996)。同時刺激がない場合には、Ｔ細胞は、抗原刺激に対して不応性になり、効果的な免疫応答を開始せず、さらには消耗又は外来抗原に対する耐性を生じうる。
２シグナルモデルにおいてＴ細胞は、正と負の両方の二次同時刺激シグナルを受け取る。そのような正及び負のシグナルの調節は、免疫寛容を維持し自己免疫を防止しながら、宿主の防御免疫応答を最大にするために重要である。負の二次信号はＴ細胞寛容の誘導に必要なように思われる一方、陽性シグナルはＴ細胞活性化を促進する。単純な２シグナルモデルはナイーブなリンパ球の有効な説明を尚も提供する一方、宿主の免疫応答は動的プロセスであり、同時刺激シグナルがまた抗原曝露Ｔ細胞にもたらされうる。同時刺激シグナルの操作は細胞ベースの免疫応答を増強するか又は終了させる手段を提供することが示されているため、同時刺激のメカニズムは治療上興味がある。最近、Ｔ細胞の機能不全又はアネルギーが阻害性受容体のプログラムドデス１ポリペプチド（ＰＤ-１）の誘導された持続的な発現と同時に起こることが発見された。その結果、プログラムドデスリガンド１及びそのシグナルがＰＤ-１との相互作用を通してシグナル伝達する他の分子、例えばプログラムドデスリガンド１（ＰＤ-Ｌ１）及びプログラムドデスリガンド２（ＰＤ-Ｌ２）の治療標的化が強い関心領域である。
ＰＤ-Ｌ１は多くの癌において過剰発現しており、しばしば予後不良に関連している（Okazaki Tら, Intern. Immun. 2007 19(7)：813）（Thompson RHら, Cancer Res 2006, 66(7)：3381）。興味深いことに、Ｔリンパ球に浸潤する腫瘍の大部分は、正常組織のＴリンパ球及び末梢血Ｔリンパ球とは異なり、主にＰＤ-１を発現するが、これは、腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ-１のアップレギュレーションが抗腫瘍免疫応答の障害に寄与し得ることを示している（Blood 2009 114(8)：1537）。これは、ＰＤ-１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ-Ｌ１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤ-Ｌ１シグナル伝達の利用によりＴ細胞活性化の減衰と免疫監視の回避がもたらされるためであろう（Sharpeら, Nat Rev 2002）（Keir MEら, 2008 Annu. Rev. Immunol. 26：677）。したがって、ＰＤ-Ｌ１／ＰＤ-１相互作用の阻害が、腫瘍のＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性殺傷を増強しうる。
その直接のリガンド（例えば、ＰＤ-Ｌ１、ＰＤ-Ｌ２）を介してのＰＤ-１軸シグナル伝達の阻害は、癌の治療のためのＴ細胞免疫（例えば、腫瘍免疫）を増強する手段として提案されている。さらに、Ｔ細胞免疫への同様の増強が、結合パートナーＢ７-１へのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害することによって観察されている。さらに、腫瘍細胞において調節解除される他のシグナル伝達経路（例えば、ＭＡＰＫ経路、「ＭＥＫ」）とＰＤ-１シグナル伝達の阻害を組合せることにより、さらに治療効果を高めうる。しかしながら、最適な治療的処置は、ＰＤ-１レセプター／リガンド相互作用の遮断を、ＰＤ-１遮断単独ではもたらされない特性を高める独特の免疫を場合によってはさらに含む、腫瘍増殖を直接阻害した薬剤と組合せるものであろう。様々な癌の治療、安定化、予防、及び／又は発症遅延のための最適な治療法に対する必要性が残ったままである。
ここに開示される全ての文献、刊行物、及び特許出願は、その全体が出典明示によりここに援用される。
本発明は、（直接的な腫瘍ターゲット効果と免疫増強特性を有する）ＭＥＫ阻害剤及びＰＤ-１軸結合アンタゴニストを含む併用治療を記述する。
ここに提供されるものは、有効量のＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤を個体に投与することを含む、個体における癌を治療し又は癌の進行を遅延化する方法である。
またここに提供されるものは、ＭＥＫ阻害剤と組合せられる、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための医薬の製造におけるＰＤ-１軸結合アンタゴニストの使用である。またここに提供されるものは、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストと組合せられる、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための医薬の製造におけるＭＥＫ阻害剤の使用である。またここに提供されるものは、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための医薬の製造におけるＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤の使用である。またここに提供されるものは、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための医薬の製造方法において、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤の使用によって特徴付けられる方法である。またここに提供されるものは、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるためにＭＥＫ阻害剤と組合せて使用するためのＰＤ-１軸結合アンタゴニストである。またここに提供されるものは、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるためにＰＤ-１軸結合アンタゴニストと組合せて使用するためのＭＥＫ阻害剤である。
治療される癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型、又は活性化ＫＲＡＳ変異を含みうる。癌は、メラノーマ、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、血液悪性腫瘍又は腎細胞癌でありうる。癌は、初期又は後期段階でありうる。いくつかの実施態様では、治療される個体はヒトである。
いくつかの実施態様では、治療は、治療の中止後、個体において持続性著効となる。いくつかの実施態様では、治療は、個体において完全寛解、部分寛解、又は疾患安定をもたらす。
またここに提供されるものは、有効量のＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む、癌を有する個体における免疫機能を増強する方法である。いくつかの実施態様では個体はヒトである。
またここに提供されるものは、ＭＥＫ阻害剤との併用において、癌を有する個体における免疫機能を増強するための医薬の製造における、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストの使用である。またここに提供されるものは、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとの併用において、癌を有する個体における免疫機能を増強するための医薬の製造におけるＭＥＫ阻害剤の使用である。またここに提供されるものは、癌を有する個体における、免疫機能を増強するための医薬の製造におけるＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の使用である。またここに提供されるものは、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤の使用によって特徴付けられる、個体における免疫機能を増強するための医薬の製造方法である。またここに提供されるものは、癌を有する個体における免疫機能を増強するために、ＭＥＫ阻害剤と組合せて使用されるＰＤ-１軸結合アンタゴニストである。またここに提供されるものは、癌を有する個体における免疫機能を増強するために、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストと組合せて使用されるＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施態様では、個体はヒトである。
いくつかの実施態様では、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ-１結合アンタゴニスト、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、ＰＤ-Ｌ１に対するＰＤ-１の結合及び／又はＰＤ-Ｌ２に対するＰＤ-１の結合を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、抗体（例えば、ここに記載の抗体ＭＤＸ-１１０６、ＣＴ-０１１及びＭｅｒｃｋ３７４５）、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、Ｆｃドメインに融合したＰＤ-Ｌ２細胞外ドメインを含んでなるイムノアドヘシンである（例えば、ここに記載のＡＭＰ-２２４）。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ-１へのＰＤ-Ｌ１の結合及び／又はＢ７-１へのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体（例えばここに記載の抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びＭＤＸ-１１０５）、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ-１へのＰＤ-Ｌ２の結合を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、以下に記載するように、ここで式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤はＭＥＫの競合的阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、活性化ＫＲＡＳ変異に対してより選択的である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤はＭＥＫのアロステリック阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、活性化ＢＲＡＦ変異に対してより選択的である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｇ０２４４２１０４、Ｇ-３８９６３、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０００３９８０５、及びＧＤＣ-０９７３、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は連続的又は間欠的に投与される。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストの投与前、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストの投与と同時、又はＰＤ-１軸結合アンタゴニストの投与後に、投与される。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤及びＰＤ-１軸結合アンタゴニストは、異なる投与頻度で投与される。
別の態様では、個体における癌を治療するか又はその進行を遅延させるため、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するための、ＭＥＫ阻害剤及び／又はＰＤ-１軸結合アンタゴニストを含むキットが提供される。キットは、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストと、個体における癌を治療し又はその進行を遅延化するため、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するために、ＭＥＫ阻害剤と組合せてＰＤ-１軸結合アンタゴニストを使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含みうる。キットは、ＭＥＫ阻害剤と、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるため、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するために、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストと組合せてＭＥＫ阻害剤を使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含みうる。キットは、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤と、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるため、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するために、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤を使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含みうる。
ＭＥＫ阻害剤での処置時におけるメラノーマ及び結腸直腸腫瘍細胞株でのＭＨＣ Ｉ表面発現の増加を示す。（Ａ）ＭＥＫ阻害剤で処理されたヒト腫瘍細胞株の表面上のＭＨＣＩ発現の増加を示すヒストグラム。（Ｂ）ＭＥＫ阻害剤で処理されたマウス腫瘍細胞株の表面上のＭＨＣＩ発現の増加を示すヒストグラム。 ＢＲＡＦ阻害剤を用いたヒトメラノーマ細胞株（その５／８の細胞株はＢＲＡＦ変異体；星印で示したＢＲＡＦ野生型細胞である）の処置を示すヒストグラムで、ＢＲＡＦ阻害剤はＭＨＣ Ｉ表面発現をアップレギュレートしなかった。 ＭＥＫ阻害剤を用いたヒト末梢血単核細胞の処置を示すヒストグラムで、ＭＥＫ阻害剤はＭＨＣＩ表面発現をアップレギュレートしなかった。（Ａ−Ｄ）ＭＥＫ阻害剤での処置の際のＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞又は単球におけるＭＨＣ Ｉ表面発現の不変化を示すヒストグラム。 同時刺激シグナルが、ＭＥＫ阻害剤処理にもかかわらず、Ｔ細胞を応答性にすることを証明している。（Ａ）ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルのグラフは、ＭＥＫ阻害剤処理により、ＣＤ３の刺激によって通常誘導されるＴ細胞の増殖及び活性化を低減したことを示す。（Ｂ）ＣＤ８＋Ｔ細胞のグラフは、ＣＤ３とＣＤ２８の同時刺激が、ＭＥＫ阻害剤処理の阻害効果を克服するのに十分であったことを示す。 ＭＥＫ阻害剤処理が、抗ＣＤ４０抗体で刺激された樹状細胞の成熟及び活性化を増強したことを示す。（Ａ−Ｃ）抗ＣＤ４０抗体で刺激され、ＭＥＫ又はＢＲＡＦ阻害剤で処理された樹状細胞を示すヒストグラム。ＤＣ表面活性化マーカーＣＤ８３、ＭＨＣ ＩＩ及びＣＤ８６のアップレギュレーションによって証明されるように、ＭＥＫ阻害剤はＣＤ活性化を増強した。（Ｄ−Ｆ）活性化樹状細胞レベルのグラフは、ＭＥＫ阻害剤が用量依存的な形でＤＣ活性化を増強することを示す。 癌のインビボモデルにおける免疫抑制及びプロ腫瘍サイトカインの血清レベルの減少を示すグラフである。（Ａ及びＣ）免疫抑制サイトカインＩＬ-１０は、抗ＰＤ-Ｌ１又はＭＥＫ阻害剤処理単独での処置と比較して、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤での同時処置後、７日以内に減少した。（Ｂ及びＤ）プロ腫瘍サイトカインＫＣは、抗ＰＤ-Ｌ１又はＭＥＫ阻害剤処理単独での処理と比較して、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤での同時処理時に減少した。 ＭＥＫ阻害剤処理が、結腸直腸癌のインビボモデルにおいて、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍活性を増強させたことを示している。（Ａ）腫瘍体積の変化を示すグラフで、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の同時処理が、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫ阻害剤単独での処理と比較して、初期段階の腫瘍増殖の有意な減少と抗腫瘍効果の持続を示す。（Ｂ）腫瘍体積の変化を示すグラフで、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の同時処置が、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫ阻害剤単独での処理と比較して、後期段階の腫瘍増殖の有意な阻害を示す。 結腸直腸癌のインビボモデルにおいて治療のための抗ＰＤ-Ｌ１抗体と組合せて使用される場合、ＭＥＫ阻害剤の用量がより有効であったことを示す一連のグラフである。（Ａ）漸増用量のＭＥＫ阻害剤ＧＤＣ-０９７３による処置による腫瘍体積の減少を示すグラフ。（Ｂ）異なった用量のＭＥＫ阻害剤ＧＤＣ-０９７３と組合せた抗ＰＤ-Ｌ１抗体の投与時における腫瘍体積の減少を示すグラフ。Ｍｐｋはキログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）を示す。 ＭＥＫ阻害剤Ｇ０２４４３７１４での処理が、結腸直腸癌のインビボモデルにおいて抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍活性を増強したことを示すグラフである。抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫ阻害剤Ｇ０２４４３７１４単独での処理と比較して、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の併用処理による腫瘍体積の低減増強が観察された。 ＭＥＫ阻害剤Ｇ０２４４２１０４を用いた処理が、結腸直腸癌のインビボモデルにおいて抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍活性を増強したことを示すグラフである。抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫ阻害剤Ｇ０２４４２１０４単独での処理と比較して、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の併用処理による腫瘍体積の低減増強が観察された。 ＭＥＫ阻害剤Ｇ０００３９８０５での処理が、結腸直腸癌のインビボモデルにおいて抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍活性を増強したことを示すグラフである。抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫ阻害剤Ｇ０００３９８０５単独での処理と比較して、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の併用処理による腫瘍体積の低減増強が観察された。 ＭＥＫ阻害剤処理が、メラノーマのインビボモデルにおいて抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍活性を増強したことを示す。（Ａ及びＢ）腫瘍体積の変化を示すグラフで、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の同時処理が、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫ阻害剤処理単独と比較して、腫瘍増殖の有意な減少を示す。 抗ＰＤ-Ｌ１抗体と化学療法剤テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）での同時処理が、メラノーマのインビボモデルにおいて腫瘍増殖を減少させなかったことを示すグラフである。よって、ＭＥＫ阻害剤と抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍効果は特異的である。 抗ＯＸ４０抗体とＭＥＫ阻害剤との同時処理が、インビボ結腸直腸モデルにおいて腫瘍増殖を減少させなかったことを示すグラフである。よって、ＭＥＫ阻害剤と抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍効果は特異的である。 ＭＥＫ阻害剤が、抗ＰＤ-Ｌ１抗体処理とは独立して、樹状細胞の活性化を増大させたことを示すいくつかのグラフを含む。（Ａ）抗ＰＤ-Ｌ１抗体処理が、ＭＨＣ Ｉ表面発現をわずかに増大させたことを示すグラフである。ＭＥＫ阻害剤処理はＭＨＣ Ｉ発現を有意に増強したが、抗ＰＤ-Ｌ１抗体との同時処理はＭＥＫ阻害剤処理の効果を増強しなかった。（Ｂ−Ｄ）抗ＰＤ-Ｌ１抗体処理が、樹状細胞活性化マーカーＭＨＣ ＩＩ、ＣＤ８０、及びＣＤ８６の発現を増加させなかったことを示すグラフである。これに対し、ＭＥＫ阻害剤処理は、樹状細胞活性化マーカーの発現を有意に増強させた。抗ＰＤ-Ｌ１抗体との同時処理は、ＭＥＫ阻害剤処理の効果を増強しなかった。（Ｅ−Ｈ）抗ＣＤ４０抗体を用いた樹状細胞の刺激が、樹状細胞活性化に対するＭＥＫ阻害剤と抗ＰＤ-Ｌ１の同時処理の効果を変化させなかったことを示すグラフである。
Ｉ．一般的技術
ここに記載され又は参照された技術及び手順は、当業者により一般によく理解され、例えばSambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3版 (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubelら, 編, (2003))；シリーズMethods in Enzymology(Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames 及び G.R. Taylor編. (1995)), Harlow 及び Lane, 編. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, 編. (1987))；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編, 1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編, 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), 編, 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather 及び P.E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, 及び D.G. Newell, 編, 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir 及び C.C. Blackwell編)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller 及び M.P. Calos, 編, 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullisら編, 1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coliganら編, 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C.A. Janeway 及び P. Travers, 1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.編, IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd 及び C. Dean 編, Oxford University Press, 2000)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow 及び D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies (M. Zanetti 及び J. D. Capra, 編, Harwood Academic Publishers, 1995)；及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVitaら編, J.B. Lippincott Company, 1993)に記載されている広く使用されている方法のような一般的な方法を使用して一般に用いられる。
ＩＩ．定義
「ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト」なる用語は、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を回復させ又は増強するという結果を伴い、ＰＤ-１シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全を除去するように、ＰＤ-１軸結合パートナーのその結合パートナーの一又は複数のいずれかとの相互作用を阻害する分子である。ここで使用される場合、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ-１結合アンタゴニスト、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
「ＰＤ-１結合アンタゴニスト」なる用語は、ＰＤ-１と、その結合パートナーの一又は複数、例えばＰＤ-Ｌ１、ＰＤ-Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を低減させ、ブロックし、阻害し、抑止し又は干渉する分子である。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ-１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、ＰＤ-Ｌ１及び／又はＰＤ-Ｌ２に対するＰＤ-１の結合を阻害する。例えば、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、ＰＤ-Ｌ１及び／又はＰＤ-Ｌ２とのＰＤ-１の相互作用から生じるシグナル伝達を低減させ、ブロックし、阻害し、抑止し又は干渉する抗ＰＤ-１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全を低下させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター反応を増強させる）ように、ＰＤ-１を介したシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現される細胞表面タンパク質により又はそれを通して媒介される負の同時刺激シグナルを低減させる。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは抗ＰＤ-１抗体である。特定の態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストはここに記載のＭＤＸ-１１０６である。他の特定の態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストはここに記載のメルク３７４５である。他の特定の態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストはここに記載のＣＴ-０１１である。
「ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニスト」なる用語は、ＰＤ-Ｌ１と、一又は複数のその結合パートナー、例えばＰＤ-１、Ｂ７-１のいずれかとの相互作用から生じるシグナル伝達を低減し、ブロックし、阻害し、抑止し又は干渉する他の分子である。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ-１及び／又はＢ７-１へのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ-Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ-Ｌ１と一又は複数のその結合パートナー、例えばＰＤ-１、Ｂ７-１との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全性が低下するように（例えば、抗原認識に対するエフェクター反応を増強させる）、ＰＤ-Ｌ１を介したシグナル伝達を媒介するＴリンパ球において発現される細胞表面タンパク質により又はそれを通して媒介される負の同時刺激シグナルを低減させる。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ-Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体はここに記載のＹＷ２４３.５５.Ｓ７０である。他の特定の態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体はここに記載のＭＤＸ-１１０５である。他の特定の態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体はここに記載のＭＰＤＬ３２８０Ａである。
「ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニスト」なる用語は、ＰＤ-Ｌ２と、一又は複数のその結合パートナー、例えばＰＤ-１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する他の分子である。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ-Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ-１へのＰＤ-Ｌ２の結合を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ-Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ-Ｌ２と一又は複数のその結合パートナー、例えばＰＤ-１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全性が低下するように（例えば、抗原認識に対するエフェクター反応を増強させる）、ＰＤ-Ｌ２を介したシグナル伝達を媒介するＴリンパ球において発現される細胞表面タンパク質により又はそれを通して媒介される負の同時刺激シグナルを低減させる。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
免疫機能不全の文脈における「機能不全」なる用語は、抗原刺激に対して免疫応答性が減少した状態を意味する。この用語は、抗原認識が生じうるが、その後の免疫応答が感染又は腫瘍増殖を制御するのに効果的でない消耗及び／又はアネルギー両方の共通要素を含む。
ここで使用される「機能障害性」なる用語は、抗原認識に対する難治性又は不応答性、特に、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ-２）及び／又は標的細胞死滅のような、下流のＴ細胞のエフェクター機能に抗原認識を翻訳する能力の損傷を含む。
「アネルギー」なる用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全又は不十分なシグナルから生じる抗原刺激に対する不応答の状態を言う（例えば、ｒａｓ活性化の不存在下における細胞内Ｃａ２＋の増加）。また、Ｔ細胞アネルギーは、同時刺激の非存在下、抗原での刺激時に生じ得、同時刺激の文脈においてさえ、抗原による続く活性化に対して細胞が不応性になる。無応答状態は、しばしばインターロイキン２の存在によって覆される場合がある。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を受けず、及び／又はエフェクター機能を獲得しない。
「消耗(exhaustion)」なる用語は、多くの慢性感染症及び癌の間に生じる持続的なＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞の消耗を意味する。それが不完全又は欠損シグナル伝達を通してではなく、持続的なシグナル伝達から生じるという点でアネルギーとは区別される。これは、乏しいエフェクター機能、阻害性受容体の持続的な発現、及び機能的エフェクター又は記憶Ｔ細胞のそれとは異なる転写状態により定められる。消耗は、感染や腫瘍の最適な調節を防止する。消耗は、外因性の負の調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）だけでなく、細胞本来の負の調節（同時刺激）経路（ＰＤ-１、Ｂ７-Ｈ３、Ｂ７-Ｈ４など）の両方から生じうる。
「Ｔ細胞機能の増強」は、持続又は増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導し、強いり又は刺激し、もしくは消耗した又は不活性なＴ細胞を再生又は再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を増強の例は、介入の前のそのようなレベルに対しての、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ-インターフェロンの分泌増加、増殖増加、抗原応答性増加（例えば、ウイルス、病原体、又は腫瘍クリアランス）を含む。一実施態様では、増強のレベルは少なくとも５０％、又は６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する方法は当業者に知られている。
「Ｔ細胞機能不全疾患」は、抗原刺激に対する応答性の低下によって特徴付けられるＴ細胞の疾患又は状態である。特定の実施態様では、Ｔ細胞機能不全疾患は、ＰＤ-１を介した不適切なシグナル伝達の増加に関連している疾患である。別の実施態様では、Ｔ細胞機能不全疾患は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、又はサイトカインを分泌し、増殖し、又は細胞溶解活性を実行する能力が低下しているものである。特定の態様では、応答性の減少により、免疫原を発現する病原体又は腫瘍に対して効果のない制御となる。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞機能不全疾患の例は、未解決の急性感染症、慢性感染症や腫瘍免疫を含む。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを意味する。従って、治療概念として、腫瘍免疫は、このような回避が減衰されるとき「治療され」、腫瘍は、免疫系によって認識され、攻撃される。腫瘍認識の例は、腫瘍結合、腫瘍縮小及び腫瘍クリアランスを含む。
「免疫原性」は、免疫応答を誘発する特定の物質の能力をいう。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強が免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスに役立つ。腫瘍免疫原性の増強の例は、抗ＰＤＬ抗体及びＭＥＫ阻害剤での処理を含む。
「持続応答」は、処置の中止後の腫瘍増殖の低減に対する持続効果を意味する。例えば、腫瘍の大きさは、投与フェーズの開始時における大きさと比較して同じか又は小さいままでありうる。いくつかの実施態様では、持続応答は、少なくとも治療期間と同じか、又は治療時間の少なくとも１．５×、２．０×、２．５×、又は３．０×の長さである。
「抗体」なる用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、多エピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、単鎖分子、並びに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ'）２、及びＦｖ）を含む。「免疫グロブリン」(Ｉｇ)なる用語は、ここでの「抗体」と交換可能に使用される。
塩基性４鎖抗体単位は、２つの同一の軽(Ｌ)鎖と２つの同一の重(Ｈ)鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と称される付加的なポリペプチドと共に５つの塩基性ヘテロ四量体からなり、よって１０の抗原結合部位を有する一方、ＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と共に多価集合体を形成可能な２−５の塩基性４鎖単位を含む。ＩｇＧの場合、４鎖単位は一般的に約１５００００ダルトンである。各Ｌ鎖は一つの共有ジスルフィド結合によりＨ鎖に連結する一方、２つのＨ鎖はＨ鎖のアイソタイプに応じて、一又は複数のジスルフィド結合により互いに連結している。また各Ｈ及びＬ鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン(ＶＨ)と、これに続いてα及びγ鎖それぞれに対して３つの定常ドメイン(ＣＨ)と、μ及びεアイソタイプに対しては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン(ＶＬ)と、これに続いてその他端に定常ドメインを有する。ＶＬはＶＨに整列しており、ＣＬは重鎖の第１定常ドメイン(ＣＨ１)に整列している。特定のアミノ酸残基は軽鎖と重鎖の可変ドメインの界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬは対になって、互いに単一の抗原結合部位を形成している。異なったクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology, 第8版, Daniel P. Stites, Abba I. Terr and Tristram G. Parslow(編), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 71頁, 6章を参照のこと。任意の脊椎動物種からのＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ及びラムダと称される、明確に区別される２つのタイプの一方を割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン(ＣＨ)のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、種々のクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと命名された重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭの５つのクラスがある。γ及びαクラスは、さらにＣＨ配列及び機能の比較的小さな差異に基づいてサブクラスに分割され、例えばヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を発現する。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを意味する。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」とも称される。これらのドメインは一般的に(同じクラスの他の抗体と比較して)抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含む。
「可変」なる用語は、可変ドメインのあるセグメントが、抗体間で配列が広範に相違しているという事実を意味する。Ｖドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原への特異性を定める。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全スパンにわたって均一に分布しているのではない。実際、Ｖ領域は、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方の高頻度可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに濃縮される。可変ドメインのより高度に保持された部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、βシート構造に連結し、ある場合にはその一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲにより連結されたβシート配置を主にとる４つのＦＲをそれぞれ含んでいる。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して保持され、他の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Kabatら, Sequences of Immunological Interest, 第5版, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関連しているものではないが、種々のエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害への抗体の関与を示す。
ここで使用される「モノクローナル抗体」なる用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち、集団に含まれる個々の抗体は、少量で存在しうる自然に生じる可能性がある突然変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物に対し、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンによって汚染されていない点で有利である。「モノクローナル」との修飾詞は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示し、抗体を任意の特定の方法で生産する必要があると解釈されるものではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法（例えば、Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97(1975); Hongoら, Hybridoma, 14(3):253-260(1995), Harlowら, Antibodies: A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版. 1988); Hammerlingら: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, 563-681(Elsevier, N.Y., 1981))、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術(例えば、Clacksonら, Nature, 352: 624-628(1991); Marksら, J. Mol. Biol., 222:581-597(1992); Sidhuら, J. Mol. Biol., 338(2):299-310(2004); Leeら, J. Mol. Biol., 340(5):1073-1093(2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(34):12467-12472(2004);及びLeeら, J. Immunol. Methods, 284(1-2):119-132(2004)、及びヒト免疫グロブリン座位又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全部を有する、ヒト又はヒト様抗体を動物において生成させるための技術(例えば、国際公開第1998/24893号; 国際公開第1996/34096号; 国際公開第1996/33735号;国際公開第1991/10741号; Jakobovitsら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551(1993); Jakobovitsら, Nature, 362: 255-258(1993); Bruggemannら, Year in Immunol., 7:33(1993); 米国特許第5,545,807号; 同5,545,806号; 同5,569,825号; 同5,625,126号; 同5,633,425号; 及び同5,661,016号; Marksら, Bio/Technology, 10: 779-783(1992); Lonbergら, Nature, 368:856-859(1994); Morrison, Nature, 368:812-813(1994); Fishwildら, Nature Biotechnol., 14:845-851(1996); Neuberger, Nature Biotechnol., 14:826(1996);及びLonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol., 13:65-93(1995)を参照)を含む、種々の技術により作製されうる。
「ネイキッド抗体」なる用語は、細胞障害性部分又は放射標識にコンジュゲートしない抗体を意味する。
「全長抗体」、「無傷抗体」及び「全抗体」なる用語は、交換可能に使用され、抗体断片ではなく、実質的に無傷形態の抗体を意味する。特に、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものが含まれる。定常ドメインは天然配列定常ドメイン(例えば、ヒトの天然配列定常ドメイン)又はそのアミノ酸配列変異体であってよい。いくつかの場合、無傷抗体は一又は複数のエフェクター機能を有する。
「抗体断片」は、無傷抗体の一部、好ましくは無傷抗体の抗原結合及び／又は可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体(米国特許第5641870号, 実施例2；Zapataら Protein Eng. 8(10): 1057-1062[1995]);単鎖抗体分子；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗体結合断片を生成し、残りは容易に結晶化する能力を反映して「Ｆｃ」断片と命名される。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖(ＶＨ)の可変領域ドメイン、及び一方の重鎖の第１定常ドメイン(ＣＨ１)と共に、全Ｌ鎖とからなる。各Ｆａｂ断片は抗原結合に対して一価である、すなわち単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、抗原を架橋結合でき、異なる抗原-結合活性を有するＦａｂ断片に連結した２つのジスルフィドにほぼ相当する、単一の大きなＦ(ａｂ')２断片が生じる。Ｆａｂ'断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されていることによりＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ'-ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基(類)が遊離チオール基を担持しているＦａｂ'に対するここでの命名である。Ｆ(ａｂ')２抗体断片は、間にヒンジシステインを有するＦａｂ'断片の対として生産された。抗体断片の他の化学結合も知られている。
Ｆｃ断片は、ジスルフィドにより互いに保持された双方のＨ鎖のカルボキシ-末端部分を有する。抗体のエフェクター機能はＦｃ領域における配列により決定され、該領域はある種の細胞に見出されるＦｃレセプター(ＦｃＲ)により認識される部分である。
「Ｆｖ」は、完全な抗原-認識及び-結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。これら２つのドメインの折り畳みから、抗原結合に対するアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの高頻度可変ループ(Ｈ及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ)が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分)でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」と省略される「単鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結するＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に望まれる構造の形成を可能にするポリペプチドリンカーをＶＨとＶＬドメインの間にさらに含む。ｓＦｖの概説については、Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照のこと。
本発明の抗体の「機能的断片」は 、一般には無傷の抗体の抗原結合又はＦｃＲ結合能力を保持しているもしくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有している無傷抗体の一部を含む。抗体断片の例としては、線形抗体、単鎖抗体分子及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
「ダイアボディ」なる用語は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間ペアリングが達成され、よって二価断片、すなわち２つの抗原-結合部位を有する断片に至るように、ＶＨ及びＶＬドメイン間に、短いリンカー(約５-１０残基)を有するｓＦｖ断片(前述の段落)を構築することにより調製される小型の抗体断片を意味する。二重特異性ダイアボディは、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体であり、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインは、異なるポリペプチド鎖上に存在している。ダイアボディは、例えば欧州特許第404,097号；国際公開第93/11161号；及びHollingerら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)にさらに詳細に記載されている。
ここで、モノクローナル抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の種由来の抗体、あるいは特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか相同であり、鎖の残りの部分が他の種由来、あるいは他の抗体クラスあるいはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか相同である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)、並びにそれが所望の生物的活性を有する限りそれら抗体の断片を特に含む(米国特許第4,816,567号、及びMorrisonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855(1984))。ここで関心あるキメラ抗体は、抗体の抗原結合領域が、例えば関心ある抗体を用いて、免疫化されたマカクザルにより生成された抗体から誘導されたものである、PRIMATIZED(登録商標)抗体を含む。ここで使用される場合、「ヒト化抗体」は「キメラ抗体」のサブセットを使用する。
非ヒト(例えばマウス)抗体の「ヒト化」形とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものキメラ抗体ある。一実施態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ(以下に定める)の残基が、マウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類のような所望の特異性、親和性及び／又は能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のＨＶＲの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク(「ＦＲ」)残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は抗体の特性、例えば結合親和性をさらに洗練するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、全てあるいはほとんど全ての高度可変ループが非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、全てあるいはほとんど全てのＦＲ領域がヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域は、抗体の特性、例えば結合親和性、異性化、免疫原性等を改善する、一又は複数の個々のＦＲ残基置換を含みうる。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的には、Ｈ鎖においては６以下、Ｌ鎖においては３以下である。ヒト化抗体は、任意には免疫グロブリン定常領域(Ｆｃ)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む。さらなる詳細は、Jonesら, Nature 321, 522-525(1986)；Reichmannら, Nature 332, 323-329(1988)；及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2, 593-596(1992)を参照。またさらに、例えばVaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol., 1:105-115(1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions, 23:1035-1038(1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech., 5:428-433(1994); 及び米国特許第6,982,321号及び米国特許第7,087,409号を参照。
「ヒト抗体」は、ヒトによって生産される抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又はここにおいて開示されたヒト抗体を作製するいずれかの技術を使用して製造された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、特に非ヒト抗原結合残基を含んでなるヒト化抗体を除く。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術で公知の種々の技術を使用して生成可能である。Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381(1991); Marksら, J. Mol. Biol., 222:581(1991)。また、ヒトモノクローナル抗体の調製に有用なのは、Coleら, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R.Liss, p. 77(1985); Boernerら, J. Immunol., 147(1):86-95(1991)に記載の方法である。また、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74(2001)を参照。ヒト抗体は、抗原誘発に反応するこのような抗体が生成されるように修飾された、トランスジェニック動物に抗原を投与することにより調製可能であるが、その内在性座位は、例えば免疫化キセノマウスで無効である(例えば、XENOMOUSETM技術に関し、米国特許第6,075,181号及び同6,150,584号を参照)。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関し、例えば、Liら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562(2006)を参照。
ここで使用される場合、「高頻度可変領域」、「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」なる用語は、配列において高頻度可変であり、及び／又は構造的に定まったループを形成する抗体可変ドメインの領域を意味する。一般に、抗体は６つのＨＶＲを含む；つまり、ＶＨに３つ(Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）である。天然の抗体では、Ｈ３及びＬ３は６つのＨＶＲの最大の多様性を示し、特にＨ３は抗体に微細な特異性を付与するのに独特の役割を果たすと考えられている。例えばXuら, Immunity 13:37-45 (2000)；Johnson及びWu, Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)を参照。確かに、重鎖のみからなる天然に生じるラクダ抗体は軽鎖の不存在下で機能的で安定である。例えば、Hamers-Castermanら, Nature 363:446-448 (1993)及びSheriffら, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)を参照。
多数のＨＶＲの描写がここで使用され、また含まれる。カバット相補性決定領域(ＣＤＲｓ)は配列変化に基づいており、最も一般的に使用されている(Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。Chothiaは、構造的ループ位置の代わりを言及している(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。ＡｂＭ ＨＶＲは、カバットＣＤＲとChothia構造的ループの間の妥協を表し、オックスフォード・分子ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用される。「接触」ＨＶＲは、利用できる複合体結晶構造の分析に基づく。これらそれぞれのＨＶＲの残基を以下に記す。
ループ カバット AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia 番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
ＨＶＲは次の通り「拡張ＨＶＲ」を含みうる：ＶＬ中の２４-３６又は２４-３４（Ｌ１）、４６-５６又は５０-５６（Ｌ２）及び８９-９７又は８９-９６（Ｌ３）と、ＶＨ中の２６-３５（Ｈ１）、５０-６５又は４９-６５（Ｈ２）及び９３-１０２、９４-１０２又は９５-１０２（Ｈ３）。これらの定義の各々に対して上掲のKabat等に従って、可変ドメイン残基を番号付けした。
「カバットにおける可変ドメイン残基ナンバリング」又は「カバットにおけるアミノ酸位置ナンバリング」及びその変形の表現は、Kabatら. 上掲における抗体の編集の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインについて使用されるナンバリングシステムを意味する。このナンバリングシステムを使用すると、実際の線形アミノ酸配列は、ＦＲ又はＨＶＲの可変ドメインを短くする、又はそこに挿入される、対応のより少ない又は付加的なアミノ酸を含有可能である。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入(カバットに従い残基５２ａ)、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基(例えば、カバットに従い残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等)を含む。残基のカバットナンバリングは、「標準的な」カバット番号の配列を有する抗体配列に相同な領域で配列させることにより付与された抗体について決定できる。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、ここで定義するようにＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」又は「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般的に、配列のサブグループは、Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991)にあるようなサブグループである。具体例には以下のものが含まれ、ＶＬについて、サブグループはサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ又はカッパＩＶ、上掲のKabatらでありうる。さらに、ＶＨについて、サブグループは、サブグループＩ、サブグループＩＩ、又はサブグループＩＩＩ、Kabatら, 上掲でありうる。あるいは、ヒトコンセンサスフレームワークは、ヒトフレームワーク残基が、種々のヒトフレームワーク配列のコレクションとドナーフレームワーク配列を整列させることによって、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択された場合のように、上記の特定の残基から誘導することができる。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「から得られる」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、又は既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施態様では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、又は９以下、又は８以下、又は７以下、又は６以下、又は５以下、又は４以下、又は３以下、又は２以下である。
「ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、上掲のKabatらの可変重サブグループＩＩＩにおけるアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施態様では、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークのアミノ酸配列は、次の配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ(ＨＣ-ＦＲ１）(配列番号：４)、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ(ＨＣ-ＦＲ２）、(配列番号：５)、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ(ＨＣ-ＦＲ３、配列番号：６）、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ(ＨＣ-ＦＲ４)(配列番号：７)それぞれの少なくとも一部又は全てを含む。
「ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワーク」は、上掲のKabatらの可変軽カッパサブグループＩのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施態様では、、ＶＨサブグループＩコンセンサスフレームワークのアミノ酸配列は次の配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ(ＬＣ-ＦＲ１)(配列番号：：１１)、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ(ＬＣ-ＦＲ２)(配列番号：１２)、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ(ＬＣ-ＦＲ３)(配列番号：１３)、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(ＬＣ-ＦＲ４)(配列番号：１４)それぞれの少なくとも一部又は全てを含む。
特定の位置、例えばＦｃ領域での「アミノ酸修飾」とは、特定の残基が欠失又は置換され、又は特定の残基に隣接して少なくとも１のアミノ酸残基が挿入されることを意味する。特定の残基に対する挿入「隣接」とは、 その１〜２残基内への挿入を意味する。挿入は、特定の残基に対してＮ-末端又はＣ-末端であってよい。ここで、好ましいアミノ酸修飾は置換である。
「親和成熟」抗体とは、変化を有しない親抗体と比較し、抗原に対する抗体の親和性に改良を生じせしめる、抗体の一又は複数のＨＶＲにおける一又は複数の変化を伴うものである。一実施態様では、親和成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル又はピコモルの親和性を有する。親和成熟抗体は、当該分野において知られる手順によって生産される。例えば、Marksら. Bio/Technology, 10：779-783(1992)は、ＶＨ-及びＶＬドメインシャフリングによる親和成熟について記載している。ＨＶＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、例えばBarbasら, Proc Nat Acad. Sci, USA 91：3809-3813(1994)；Schier ら, Gene, 169：147-155(1995)；Yeltonら, J. Immunol.155：1994-2004(1995)；Jacksonら, J. Immunol.154(7)：3310-9(1995)；及びHawkinsら, J. Mol. Biol.226：889-896(1992)に記載されている。
ここで使用される場合、用語「特異的に結合する」又は「に特異的」とは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下、標的の存在を決定する、標的と抗体との間の結合などの測定可能で再現性のある相互作用を意味する。例えば、標的(エピトープすることができる）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合活性、容易性、及び／又は期間で、この標的に結合する抗体である。一実施態様では、無関係な標的への抗体の結合の程度は、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)により測定された場合、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。所定の実施態様では、標的に特異的に結合する抗体は、乖離定数(Ｋｄ)≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、又は≦０．１ｎＭを有する。所定の実施態様では、抗体は、異なる種からのタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに、特異的に結合する。別の実施態様では、特異的結合が含まれることができるが、排他的結合を必要としない 。
ここで用いられる場合、「イムノアドヘシン」なる用語は、異種タンパク質(「アドヘシン」)の結合特異性と免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能とを組合せた抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、所望の結合特異性を持ち、抗体の抗原認識及び結合部位以外である(即ち「異種の」)アミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドへシン部分は、典型的には少なくともレセプター又はリガンドの結合部位を含む隣接アミノ酸配列である。イムノアドヘシンの免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ-１、ＩｇＧ-２(ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む)、ＩｇＧ-３又はＩｇＧ-４サブタイプ、ＩｇＡ(ＩｇＡ-１及びＩｇＡ-２を含む)、ＩｇＥ、ＩｇＤ又はＩｇＭ等の任意の免疫グロブリンから得ることができる。Ｉｇ融合体は、好ましくはＩｇ分子内の少なくとも１の可変領域に換えて、ここで記載の抗体又はポリペプチドのドメインの置換を含む。特に好ましい実施態様では、免疫グロブリン融合体は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３、又はヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合体の製造については、1995年6月27日発行の米国特許第5,428,130号を参照のこと。例えば、ここに記載の併用療法に有用な第２の医薬として有用なイムノアドヘシンは、それぞれ、ＰＤ-Ｌ１ ＥＣＤ-Ｆｃ、ＰＤ-Ｌ２ ＥＣＤ-Ｆｃ、及びＰＤ-１ ＥＣＤ-Ｆｃ等、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合した、ＰＤ-１の細胞外又はＰＤ-Ｌ１又はＰＤ-Ｌ２結合部分、もしくはＰＤ-Ｌ１又はＰＤ-Ｌ２の細胞外又はＰＤ-１結合部分を有するポリペプチドを含む。細胞表面レセプターのＩｇのＦｃ及びＥＣＤをイムノアドヘシンの組み合わせは、時々、可溶性レセプターと呼ばれている
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、部分の各々が異なる特性を有するポリペプチドにおいて、互いに共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを意味する。特性は生物学的特性、例えばインビトロ又はインビボでの活性であってよい。また特性は、単に化学的又は物理学的特性、例えば標的分子への結合性、反応の触媒性等であってよい。２つの部分は単一のペプチド結合によって、又はペプチドリンカーを介して直接連結しうるが、互いに読み枠内にあることもできる。
「ＰＤ-１オリゴペプチド」、「ＰＤ-Ｌ１オリゴペプチド 」、又は「ＰＤ-Ｌ２オリゴペプチド」は 、それぞれＰＤ-１、ＰＤ-Ｌ１又はＰＤ-Ｌ２のネガティブ同時刺激ポリペプチドと、好ましくは特異的に結合するオリゴペプチドであるオリゴペプチドであり、それぞれ、ここに記載のレセプター、リガンド又はシグナル伝達成分を含む。このようなオリゴペプチドは、公知のオリゴペプチド合成法を用いて化学的に合成することができ、あるいは組換え技術を用いて精製することもできる。このようなオリゴペプチドは通常、少なくとも約５アミノ酸長、あるいは少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００アミノ酸長以上である。このようなオリゴペプチドは、よく知られている技術を用いて同定することができる。これに関して、ポリペプチド標的に特異的に結合する能力のあるオリゴペプチドをスクリーニングするオリゴペプチドライブラリーのための技術が、当該分野で周知であることに留意されたい(例えば 、米国特許第5,556,762、5,750,373、4,708,871、4,833,092、5,223,409、5,403,484、5,571,689、5,663,143、PCT公開番号84/03506及び同84/03564号; Geysenら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984); Geysenら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985); Geysenら, Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysenら, J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987); Schoofsら, J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S. Eら. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378 (1990); Lowman, H.Bら. Biochemistry, 30:10832 (1991); Clackson, Tら. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. Dら, J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363 (1991), 及び Smith, G. P., Current Opin. Biotechnol., 2:668 (1991)。
「ブロック」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物活性を抑制又は低減するものである。いくつかの実施態様では、ブロック抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的に又は完全に阻害する。本発明の抗ＰＤ-Ｌ１抗体は、抗原刺激に対する機能不全状態から、Ｔ細胞により機能的応答(例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞死滅)が回復するように、ＰＤ-１を介したシグナル伝達をブロックする。
「アゴニスト」又は活性化抗体は、それが結合する抗原によるシグナル伝達を促進又は開始するものである。いくつかの実施態様では、アゴニスト抗体は、天然リガンドの存在なしでシグナル伝達を引き起こすか、又は活性化する。
ここで用語「Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域及び変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化するかも知れないが、通常、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域はＣｙｓ２２６の位置又はＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端までの位置のアミノ酸残基から伸長すると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン(ＥＵナンバリングシステムによれば残基４４７)は、例えば抗体の生成又は精製中に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え的に操作することによって、取り除くことができる。従って、無傷抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体群、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体群、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体の混合を含む抗体群を含みうる。本発明の抗体に使用される適切な天然配列Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２(ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ)、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む。
「Ｆｃレセプター」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合するレセプターを記載する。好ましいＦｃＲは天然配列ヒトＦｃＲである。さらに好ましいＦｃＲ、ＩｇＧ抗体(ガンマレセプター)に結合し、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスのレセプターを含むものであり、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含み、ＦｃγＲＩＩレセプターは、ＦｃγＲＩＩＡ(「活性化レセプター」)及びＦｃγＲＩＩＢ(「阻害レセプター」)を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン−ベース活性化モチーフ(ＩＴＡＭ)を有する。阻害レセプターＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン−ベース阻害モチーフ(ＩＴＩＭ)を有する(Daeron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234(1997)参照)。ＦｃＲはRavetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capelら, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及びde Haasら, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41(1995)において概説されている。将来同定されるものも含む他のＦｃＲが、ここにおける用語「ＦｃＲ」に包含される。
「Ｆｃレセプター」又は「ＦｃＲ」なる用語は、胎児への母のＩｇＧの移動(Guyerら, J. Immunol. 117:587(1976)、及びKimら, J. Immunol. 24:249(1994))の原因となる、新生児レセプター、ＦｃＲｎを含む。ＦｃＲｎへの結合性を測定する方法は公知である(例えば、Ghetie and Ward, Immunology Today,18(12):592-8(1997); Ghetieら, Nature Biotechnology, 15(7):637-40(1997); Hintonら, J. Biol. Chem.,279(8):6213-6(2004); 国際公開第2004/92219号(Hintonら)を参照)。インビボにおけるヒトＦｃＲｎへの結合性、及びヒトＦｃＲｎ高-親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えばヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウス又は形質移入したヒト株化細胞、又は変異Ｆｃ領域を有するポリペプチドが投与された霊長類においてアッセイ可能である。国際公開第2000/42072号(Presta)には、ＦｃＲｎへの改善された又は低下した結合性を有する抗体変異体が記載されている。また、例えばShieldsら, J. Biol. Chem., 9(2): 6591-6604(2001)を参照。
ここで使用される場合、語句「実質的に低減」又は「実質的に異なる」は、当業者が、該値(例えばＫｄ値)により測定される生物学的特徴の範囲内で、２つの値の間に統計的に有意な差異があるとみなすような、２つの数値(一般的に、一方は分子に関連しており、他方は参照／比較分子に関連している)の間の十分高度な差異を示す。前記２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較分子に対する値の関数として、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、及び／又は約５０％以上である。
ここで使用される場合、用語「実質的に類似」又は「実質的に同様」は、当業者が、該値(例えばＫｄ値)により測定される生物学的特徴の範囲内で、２つの値の間に、ほとんど又は全く生物学的及び／又は統計的に有意な差異がないとみなすような、２つの数値(例えば、一方は本発明の抗体に関連しており、他方は参照／比較抗体に関連している)の間の十分高度な類似性を示す。前記２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較分子に対する値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／又は約１０％未満である。
ここで用いられる場合、「担体」は、薬学的に許容されうる担体、賦形剤、又は安定化剤を含み、用いられる用量及び濃度でそれらに暴露される細胞又は哺乳動物に対して無毒である。生理学的に許容されうる担体は、水性ｐＨ緩衝溶液であることが多い。生理学的に許容されうる担体の例は、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸塩のバッファー；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトール又はソルビトール等の糖アルコール類；ナトリウム等の塩形成対イオン；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEENTM、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、及びPLURONICSＴＭを含む。
「パッケージ挿入物」は、指示、使用法、用量、投与、禁忌、包装された製品と組合せられる他の医薬、及び／又はこのような医薬の使用に関する注意についての情報を含む、医薬又は薬物の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味する。
ここで使用される場合、用語「治療」 は、 臨床病理の経過中に処置される個体又は細胞の自然経過を変化させるために設計された臨床的介入を意味する。治療の望ましい効果には、疾患の進行速度を低下させる、疾患状態を緩和又は改善する、及び予後を改善させることが挙げられる。例えば、これに限定されるものではないが、癌細胞の増殖を減少させる(又は破壊する)、疾患に起因する症状を低減させる、疾患に罹患した個人の生活の質を向上させる、疾患を治療するために必要な他の薬の用量を減少させる、及び／又は個体の生存を延長することを含み、癌に関連する一又は複数の症状が軽減又は除去されたならば、個体は成功裏に「治療」されたことになる。
ここで使用される場合、「疾患進行の遅延化」は、疾患(例えば癌)の発症を先送りする、妨げる、遅くする、阻止する、安定化させる、及び／又は延期させることを意味する。この遅延化の程度は、処置される疾患及び／又は個体の病歴に応じて、様々な時間になる可能性がある。当業者に明らかであるように、個体が疾患を発症しないように、十分又は有意な遅延化は、事実上、予防を包む。例えば、このような転移の発達などの後期癌は遅延化したものでありうる。
「有効量」は、少なくとも、特定の疾患の測定可能な改善又は予防に効果を発揮するのに必要な最小濃度である。ここで有効量は、疾患状態、年齢、性別、及び患者の体重、及び個体において所望の応答を誘発する抗体の能力などの要因に応じて変化し得る。有効量はまた、治療的に有益な効果が、処置の任意の毒性又は有害作用を上回る量である。予防的使用のための有益又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は疾患の症状、疾患の発症中に提示される合併症及び中間的な病理学的表現型を含む、リスクを配乗又は低減する、重症度を軽減する、又は疾患の発症を遅延化させるような結果が含まれる。治療的使用のための有益又は所望の結果には、例えば、疾患に起因する一又は複数の症状を減少させる、疾患に罹患している人の生活の質を向上させる、疾患を処置するために必要な他の薬の用量を減少させる、ターゲティングを介して他の医薬の効果を増強させる、及び／又は生存を延長すること等の臨床結果が含まれる。癌又は腫瘍のケースにおいて、薬剤の有効量は、癌細胞数の低減；腫瘍サイズの低減；周辺器官への癌細胞の浸潤の阻害(すなわち、ある程度までの遅延化又は所望の停止)；腫瘍転移の阻害(すなわち、ある程度までの遅延化又は所望の停止)；腫瘍成長のある程度までの阻害；及び／又は疾患に関連する一又は複数の徴候のある程度までの軽減に効果を有しうる。有効量は、１又は複数回の投与で投与することができる。この発明の目的のために、薬剤、化合物、又は製薬用組成物の有効量は、直接的又は間接的に予防的又は治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬剤、化合物、又は製薬用組成物の有効量は、又は別の薬剤、化合物、又は製薬用組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、一又は複数の治療薬を投与する状況で考慮することができ、単一の薬剤は、一又は複数の他の薬剤と組合せて、望ましい結果が達成される可能性がある又は達成されるならば、有効量で付与されたと考えてよい。
ここで使用される場合、「と組合せて」は、別の処置様式に加えて、１つの処置様式の投与を意味する。このように、「と組合せて」とは、個体への他の処置様式の投与の前、間及び後に、ある投与様式を投与することを意味する。
ここで使用される場合、「完全寛解」又は「ＣＲ」とは、すべての標的病変の消失を意味し、「部分寛解」又は「ＰＲ」とは、基準となるベースラインＳＬＤを参照として取り、標的病変の最長径(ＳＬＤ)の合計の少なくとも３０％の減少を意味し；「安定疾患」又は「ＳＤ」は、治療が開始されてからの最小のＳＬＤを参照として取り、ＰＲを変えるのに十分な標的病変の収縮、またＰＤを変えるのに十分な増加もないことを意味する。
ここで使用される場合、「進行性疾患」又は「ＰＤ」は、処置開始時、又は一又は複数の新規の病変の存在下で記録された最小のＳＬＤを参照として取り、標的病変のＳＬＤにおいて、少なくとも２０％増加がみられるものを意味する。
ここで使用される場合、「無増悪生存期間」(ＰＦＳ)は、処置される疾患(例えば癌)が悪化しない、治療中及び治療後の時間の長さを意味する。無増悪生存期間は、患者が完全寛解又は部分寛解を受けている時間の長さ、並びに患者が安定した疾患を受けている時間の長さを含んでいてもよい。
ここで使用される場合、「奏効率」(ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）率及び部分寛解（ＰＲ)率の合計を意味する。
「全生存」は特定の時間期間の後に生きている可能性があるグループ内の個体の割合を意味する。
「化学療法剤」は癌の処置に有用な化合物である。化学療法剤の例には：アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン(piposulfan)；アジリジン類、例えばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)；アルトレートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphoramide)及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；デルタ-９-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標))；ベータ-ラパコン(lapachone)；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン(合成類似体トポテカン(topotecan)(HYCAMTIN(登録商標))、ＣＰＴ-１１(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標)、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン(scopolectin)、及び９-アミノカンプトセシンを含む)；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン(callystatin)；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)及びバイゼレシン(bizelesin)合成類似体を含む)；ポドシロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン(cryptophycin)(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン(dolastatin)；デュオカルマイシン(duocarmycin)(合成類似体、KW-2189及びCBI-TM1を含む)；エレトロビン(eleutherobin)；パンクラチスタチン(pancratistatin)；ＴＬＫ-２８６；ＣＤＰ３２３、経口用アルファ-４インテグリンインヒビター；サルコディクチン(sarcodictyin)；スポンジスタチン(spongistatin)；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード；ニトロス尿素(nitrosureas)、例えばカルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエネジン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１(例えば、Nicolaouら, Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33：183-186(1994)を参照)；ダイネマイシン(dynemicin)、ダイネマイシンＡ；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射(DOXIL(登録商標))及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、ゲンシタビン(gemcitabine)(GEMZAR(登録商標))、テガフール(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エポシロン、及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)；葉酸類似体、例えばデノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate)；プリン類似体、例えばフルダラビン(fludarabine)、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、６-アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)、及びイマチニブ(２-フェニルアミノピリミジン誘導体)、並びに他のｃ-ｋｉｔ阻害剤；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特に、Ｔ-２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン)；ウレタン；ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(ABRAXANE ＴＭ)、及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))；クロランブシル；６ -チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金類似体；ビンブラスチン(VELBANR(登録商標))；白金；エトポシド(VP-16)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン(ONCOVINR(登録商標))、オキサリプラチン；ロイコボリン；ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)；レチノイン酸などのレチノイド；上述した任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称であるＣＨＯＰ等の上述した２又はそれ以上の組合せ、５-ＦＵ及びロイコボリンと組合せてオキサリプラチン(ELOXATIN ＴＭ)を用いた治療法の略称であるＦＯＬＦＯＸが含まれる。
化学治療剤の付加的な例には、癌の増殖を促進可能なホルモン効果を調整、低減、ブロック又は抑制するように働く抗ホルモン剤が含まれ、多くの場合は組織的又は全身処置の形態である。それらはホルモンそれ自体であってもよい。具体例には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(ＳＥＲＭ)など、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン(raloxifene)(EVISTA(登録商標))、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン(onapristone)、及びトレミフェン(FARESTON(登録商標))；抗プロゲステロン；エストロゲンレセプターダウン-レギュレーター(ERD)；エストロゲンレセプターアンタゴニスト、例えばフルベストラント(FASLODEX(登録商標))；卵巣を抑制又は活動停止させるように機能する薬剤、例えば黄体化(leutinizing)ホルモン-放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、例えば酢酸ロイプロリド(LUPRON(登録商標)及びELIGARD(登録商標))、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン及びトリプテレリン(tripterelin)；他の抗アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)及びビカルタミド；及びアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害物質、副腎でのエストロゲン産生を調節するものであり、例えば４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、メゲストロールアセテート(MEGASE(登録商標))、エキセメスタン(AROMASIN(登録商標))、ホルメスタニエ(formestanie)、ファドロゾール、ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、及びアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))が含まれる。さらに、化学治療剤のこのような定義には、ビスホスホナート、例えばクロドロナート(例えば、BONEFOS(登録商標)又はOSTAC(登録商標))、エチドロナート(DIDROCAL(登録商標))、ＮＥ-５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロナート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロナート(AREDIA(登録商標))、チルドロナート(SKELID(登録商標))又はリゼドロナート(ACTONEL(登録商標))；並びにトロキサシタビン(troxacitabine)(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に付粘着性細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を抑制するもの、例えばＰＫＣ-アルファ、Ｒａｆ、Ｈ-Ｒａｓ、及び上皮成長因子レセプター(ＥＧＦ-Ｒ)；ワクチン、例えばTHERATOPE(登録商標)ワクチン、及び遺伝子治療用ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン及びVAXID(登録商標)ワクチン；トポイソメラーゼ１インヒビター(例えば、LURTOTECAN(登録商標))；フルベストラントなどの抗エストロゲン類；イマチニブ又はＥＸＥＬ-０８６２(チロシンキナーゼ阻害剤)等のＫｉｔ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ又はセツキシマブ；抗ＶＥＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブ；アリノテカン；ｒｍＲＨ(例えば、ABARELIX(登録商標))；ラパチニブ及びラパチニブジトシレート(GW572016としても知られるErbB-2及びEGFR二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤)；１７ＡＡＧ(熱ショックタンパク質(HSP)９０毒であるゲルダナマイシン誘導体)、及び上述した任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体が含まれる。
「サイトカイン」という用語は、一つの細胞集団から放出されるタンパク質であって、他の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するもの、又はタンパク質生成細胞において自己分泌作用を有するものを一般的に称する。このようなサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン、；PROLEUKIN(登録商標)ｒＩＬ-２を含む、ＩＬ-１、ＩＬ-１α、ＩＬ-２、ＩＬ-３、 ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-６、ＩＬ-７、 ＩＬ-８、ＩＬ-９、ＩＬ-１０、ＩＬ-１１、ＩＬ-１２、ＩＬ-１３、ＩＬ-１５、ＩＬ-１７Ａ-Ｆ、ＩＬ-１８からＩＬ-２９(例えばＩＬ-２３)、ＩＬ-３１等のインターロイキン(ＩＬ)；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ-α又はＴＮＦ-β、ＴＧＦ-β１-３；及び白血病抑制因子(「ＬＩＦ」)、毛様体神経栄養因子(「ＣＮＴＦ」)、ＣＮＴＦ様サイトカイン(「ＣＬＣ」)、カルジオトロフィン(「ＣＴ」)、及びキットリガンド(「ＫＬ」)を含む他のポリペプチド因子が含まれる。
ここで使用される場合、用語「ケモカイン」は、選択的に白血球の走化性及び活性化を誘導する能力を有する可溶性因子(例えば、サイトカイン)を意味する。それらは、血管新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍形成のプロセスを惹起する。例えば、ケモカインには、ＩＬ-８、マウスケラチノサイト誘引物質(ＫＣ)のヒト相同体が含まれる。
ここ及び添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「又は」及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
「約」への参照として、ここでの値又はパラメータは、値又はパラメータそれ自体を対象としたバリエーションが含まれる(又は記載される)。例えば、「約Ｘ」に言及した記述は、「Ｘ」の記述を含む。
ここで使用される場合「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子の飽和した直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル(Ｍｅ，-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ，-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ，ｎ-プロピル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ，ｉ-プロピル，-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ，ｎ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ，ｉ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ，ｓ-ブチル，-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ，ｔ-ブチル，-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等が含まれる。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素基を称し、ここで、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ=ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)等々が含まれる。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル，-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)等々が含まれる。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式化合物」及び「シクロアルキル」という用語は、単環として３から１２の炭素原子を、又は二環式環として７から１２の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６,６]系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５,６]又は[６,６]系として、又はビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−１８の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等々が含まれる。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式化合物」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から１８の環原子の飽和又は部分的不飽和(つまり、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する)炭素環式基を意味する。複素環は、３から７の環員(２から６の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子)を有する単環、又は７から１０の環員(４から９の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から６のヘテロ原子)を有する二環、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]、又は[６,６]系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた複素環基に飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環が縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、及びアザビシクロ[２.２.２]ヘキサニルが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ(=Ｏ)部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。
「ヘテロアリール」なる用語は、５又は６員の環の一価芳香族基を称し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５-１８原子の縮合環系(少なくとも一が芳香族)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４'又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位で結合する。
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位；イソインドール又はイソインドリンの２位；モルホリンの４位；及びカルバゾール、又はβ-カルボリンの９位で結合する。
ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)２を含む。
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
ここで使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン(第１級、第２級又は第３級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、処方物に含有される他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
ここに記載の本発明の態様及び変形は、態様及び変形の「からなる」及び／又は「から本質的になる」が含まれると理解される。
ＩＩＩ．方法
一態様では、個体にＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤の有効量を投与することを含む、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための方法が提供される。いくつかの実施態様では、本処置により、処置の中止後も、個体において応答が維持される結果となった。
この発明の方法は、増強された免疫原性が、このような癌の処置のため、腫瘍免疫原性の増大が所望される状態の処置における使用が見出されている。処置される、又はそれらの進行が遅延化される種々の癌には、限定されるものではないが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有しうる癌、ＢＲＡＦ野生型を有しうる癌、ＫＲＡＳ野生型を有しうる癌、又は活性化ＫＲＡＳ変異を有しうる癌が含まれる。
いくつかの実施態様では、個体はメラノーマを有する。メラノーマは初期又は後期段階であってもよい。いくつかの実施態様では、個体は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は初期又は後期段階であってもよい。いくつかの実施態様では、個体は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は初期又は後期段階であってもよい。いくつかの実施態様では、個体は膵臓癌を有する。膵臓癌持っています。膵臓癌は初期又は後期段階であってもよい。いくつかの実施態様では、個体は血液学的悪性疾患を有する。血液学的悪性腫瘍は初期又は後期段階であってよい。いくつかの実施態様では、個体は卵巣癌を有する。卵巣癌は初期又は後期段階であってもよい。いくつかの実施態様では、個体は乳癌を有する。乳癌は初期又は後期段階であってもよい。いくつかの実施態様では、個体は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は初期又は後期段階であってもよい。
いくつかの実施態様では、個体は、例えば、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類(例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類)、ウサギ、及び齧歯類(例えばマウス及びラット)などの哺乳動物である。いくつかの実施態様では、処置される個体はヒトである。
別の態様では、ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の有効量を投与することを含む、癌を有する個体における免疫機能を増強する方法が、ここで提供される。
いくつかの実施態様では、個体におけるＣＤ８ Ｔ細胞が、ＰＤ-１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前に対し、プライミング、活性化、増殖及び／又は細胞溶解活性を相対的に増強した。いくつかの実施態様では、ＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の上昇及び／又は細胞溶解活性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化は、γ-ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の上昇により特徴付けられる。いくつかの実施態様では、ＣＤ８ Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ１表面発現を介したシグナル伝達による免疫回避が抑制される。
いくつかの実施態様では、個体中の癌細胞は、ＰＤ-１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前に対して、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現を上昇させる。
いくつかの実施態様では、個体において抗原提示細胞は、ＰＤ-１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前に対して、成熟及び活性化度合いが増強している。いくつかの実施態様では、前記抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞 の頻度の増加によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０及びＣＤ８６の発現の上昇によって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、サイトカインＩＬ-１０及び／又はケモカインＩＬ-８、マウスＫＣのヒト相同体の血清レベルは、個体において、抗ＰＤ-Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の投与前に対して減少している。
いくつかの実施態様では、癌はＴ細胞浸潤のレベルが上昇している。
いくつかの態様では、本発明の併用療法は、ＰＤ-１結合軸アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤の投与を含む。ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤は、当技術分野で公知の任意の適切な方法で投与することができる。例えば、ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を、(同時に)並行して又は(異なる時点で)連続的に投与することができる。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は同時投与される。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は間欠的に投与される。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストの投与前に投与される。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストの投与と同時投与される。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストの投与後に投与される。
いくつかの実施態様では、ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の有効量を個体に投与することを含み、追加療法をさらに投与することを含む、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための方法が提供される。追加療法は、放射線療法、外科手術(例えば、乳腺腫瘤摘出及び乳房切除術)、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、又はこれらの組合せであってもよい。追加療法は、アジュバント又はネオアジュバント療法の形態であってもよい。いくつかの実施態様では、追加療法は、小分子酵素阻害剤又は抗転移剤の投与である。いくつかの実施態様では、追加療法は副作用制限剤( 例えば、処置の副作用の発生及び／又は重症度を軽減することを意図した薬剤、特に鎮吐薬)の投与である。いくつかの実施態様では、追加療法は放射線療法である。いくつかの実施態様では、追加療法は手術である。いくつかの実施態様では、追加療法は放射線療法と外科手術との組合せである。いくつかの実施態様では、追加療法はガンマ照射である。いくつかの実施態様では、追加療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、及び／又は化学予防剤を標的とする療法である。追加療法は、上述した一又は複数の化学療法剤であってもよい。
ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤は、同じ投与経路で、又は異なる投与経路によって投与することができる。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入により、髄腔内、脳室内、鼻腔内に投与される。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入により、髄腔内、脳室内、鼻腔内に投与される。有効量のＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤は、疾患の予防又は処置のために投与される。ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び／又はＭＥＫ阻害剤の適切な量は、治療される疾患の種類、ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の種類、疾患の重症度及び経過、個々の臨床状態、個人の病歴や処置への反応、及び主治医の裁量に依存する。
当該技術で公知又は以下に記載のＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤が、本方法で使用されうる。
ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための方法がここで提供される。例えば、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ-１結合アンタゴニスト、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストを含む。「ＰＤ-１」の代替名にはＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ-Ｌ１」の代替名には、Ｂ７-Ｈ１、Ｂ７-４、ＣＤ２７４、及びＢ７-Ｈが含まれる。「ＰＤ-Ｌ２」の代替名には、Ｂ７-ＤＣ、ＢTDC、及びＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１、ＰＤ-Ｌ１及びＰＤ-Ｌ２は、ヒトＰＤ-１、ＰＤ-Ｌ１及びＰＤ-Ｌ２である。
いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、そのリガンド結合パートナーに対するＰＤ-１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ-１リガンド結合パートナーは、ＰＤ-Ｌ１及び／又はＰＤ-Ｌ２である。別の実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ-Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ-１及び／又はＢ７-１である。別の実施態様では、ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ-Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ-Ｌ２結合パートナーはＰＤ-１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであってもよい。
いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ-１抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体)である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-１抗体は、ＭＤＸ-１１０６、メルク３４７５及びＣＴ-０１１からなる群から選択される。いくつかの 実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン(例えば、定常領域に融合したＰＤ-Ｌ１又はＰＤ-Ｌ２の細胞外又はＰＤ-１結合部分を含むイムノアドヘシンである(例えば、免疫グロブリン配列ぼＦｃ領域)。いくつかの実施態様では、ＰＤ-１結合アンタゴニストはＡＭＰ-２２４である。 いくつかの実施態様では、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ-Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びＭＤＸ-１１０５からなる群から選択される。また、ＢＭＳ-９３６５５９としても知られているＭＤＸ-１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ-Ｌ１抗体である。抗体 ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０(それぞれ配列番号２０及び２１に示す重鎖及び軽鎖可変領域配列)は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載されている抗ＰＤ-Ｌ１である。また、ＭＤＸ-１１０６-０４として公知のＭＤＸ-１１０６、ＯＮＯ-４５３８又はＢＭＳ-９３６５５８は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている抗ＰＤ-１抗体である。また、ＭＫ-３４７５又はＳＣＨ-９００４７５として知られるメルク３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている抗ＰＤ-１抗体である。またＨＢＡＴ又はＨＢＡＴ-１としても公知のＣＴ-０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載されている抗ＰＤ-１抗体である。また、Ｂ７-ＤＣＩｇとして公知のＡＭＰ-２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されているＰＤ-Ｌ２-Ｆｃ融合体可溶性受容体である。
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-１抗体はＭＤＸ-１１０６である。「ＭＤＸ-１１０６」の代替名には、ＭＤＸ-１１０６-０４、ＯＮＯ-４５３８、ＢＭＳ-９３６５５８又はニボルマブ(Nivolumab)が含まれる。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-１抗体はニボルマブ(ＣＡＳ登録番号：946414-94-4)である。さらなる実施態様では 配列番号：２２由来の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号：２３由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含有する、単離された抗ＰＤ-１抗体が提供される。さらに別の実施態様では、重鎖及び軽鎖配列を有する単離された-抗ＰＤ-１抗体が提供され、ここで：
(ａ)重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹ ＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ(配列番号：２２)に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有し、又は
(ｂ)軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴ ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ(配列番号：：２３)に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。
本発明の方法に有用な抗ＰＤ-Ｌ１抗体、及びその作製方法の例は、出典明示によりここに組み込まれる、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載されている。
いくつかの実施態様では、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストは抗ＰＤ-Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体は、ＰＤ-Ｌ１とＰＤ-１との間及び／又はＰＤ-Ｌ１とＢ７-１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'-ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び(Ｆａｂ')２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体はヒト抗体である。
ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載されているような、このような抗体を含有する組成物を含む、この発明に有用な抗ＰＤ-Ｌ１抗体は、癌を処置するため、ＭＥＫ阻害剤と組合せて使用することができる。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体は、配列番号：２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含有する。
一実施態様においては、抗ＰＤ-Ｌ１抗体は、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２及びＨＶＲ-Ｈ３配列を有する重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、ここで：
(ａ)ＨＶＲ-Ｈ１配列はＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ(配列番号：１)であり；
(ｂ)ＨＶＲ-Ｈ２配列はＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ(配列番号：２)であり；
(ｃ)ＨＶＲ-Ｈ３配列はＲＨＷＰＧＧＦＤＹ(配列番号：３)であり；
さらにここで、Ｘ１はＤ又はＧであり；Ｘ２はＳ又はＬであり；Ｘ３はＴ又はＳである。
特定の一態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり；Ｘ３はＴである。他の態様では、ポリペプチドは、式-(ＨＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｈ１)-(ＨＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｈ２)-(ＨＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｈ３)-(ＨＣ-ＦＲ４)に従って、ＨＶＲの間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列を含む。さらなる態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、フレームワーク配列の少なくとも１つは以下の通りであり：
ＨＣ-ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ(配列番号：４)であり
ＨＣ-ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ(配列番号：５)であり
ＨＣ-ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ(配列番号：６)であり
ＨＣ-ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ(配列番号：７)である。
さらに別の態様では、重鎖ポリペプチドは、さらに、前記ＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２及びＨＶＲ-Ｌ３を有する軽鎖可変領域と組合され、ここで：
(ａ)ＨＶＲ-Ｌ１配列はＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＴＸ８Ａ(配列番号：８)であり；
(ｂ)ＨＶＲ-Ｌ２配列はＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓであり(配列番号：９)であり；
(ｃ)ＨＶＲ-Ｌ３配列はＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ(配列番号：１０)であり；
さらにここで：Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
さらなる態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。他の態様では、軽鎖は、式-(ＬＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｌ１)-(ＬＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｌ２)-(ＬＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｌ３)-(ＬＣ-ＦＲ４)に従って、ＨＶＲの間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列を含む。さらなる態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、フレームワーク配列の少なくとも１つは以下の通りであり：
ＬＣ-ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ(配列番号：１１)であり
ＬＣ-ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ(配列番号：１２)であり
ＬＣ-ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ(配列番号：１３)であり
ＬＣ-ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１４)である。
他の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を有する、単離された抗ＰＤ-１抗体又は抗原結合断片が提供され、ここで：
(ａ)重鎖は、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２及びＨＶＲ-Ｈ３を含有し；ここでさらに、
(ｉ)ＨＶＲ-Ｈ１配列はＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ(配列番号：１)であり
(ｉｉ)ＨＶＲ-Ｈ２配列はＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ(配列番号：２)であり
(ｉｉｉ)ＨＶＲ-Ｈ３配列はＲＨＷＰＧＧＦＤＹ(配列番号：３)であり
(ｂ)軽鎖は、ＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２及びＨＶＲ-Ｌ３を含有し；ここでさらに、
(ｉ)ＨＶＲ-Ｌ１配列はＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＴＸ８Ａ(配列番号：８)であり
(ｉｉ)ＨＶＲ-Ｌ２配列はＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ(配列番号：９)であり
(ｉｉｉ)ＨＶＲ-Ｌ３配列はＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ(配列番号：１０)であり
さらにここで：Ｘ１はＤ又はＧであり；Ｘ２はＳ又はＬであり；Ｘ３はＴ又はＳであり；Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
特定の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり；Ｘ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。さらなる別の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり；Ｘ３はＴであり；Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。
さらなる態様では、重鎖可変領域は、(ＨＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｈ１)-(ＨＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｈ２)-(ＨＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｈ３)-(ＨＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(ＬＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｌ１)-(ＬＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｌ２)-(ＬＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｌ３)-(ＬＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。さらなる態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、一又は複数の重鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＨＣ-ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ(配列番号：４)であり
ＨＣ-ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ(配列番号：５)であり
ＨＣ-ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ(配列番号：６)であり
ＨＣ-ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ(配列番号：７)である。
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバットカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、一又は複数の軽鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＬＣ-ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ(配列番号：１１)であり
ＬＣ-ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ(配列番号：１２)であり
ＬＣ-ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ(配列番号：１３)であり
ＬＣ-ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１４)である。
さらに別の特定の態様では、抗体はさらに、ヒト又はマウスの定常領域を含む。さらに別の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。さらに別の特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらに別の特定の態様では、抗体は、エフェクター機能を低減又は最小にさせる。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域中のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
さらに他の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ-Ｌ１抗体が提供され、ここで：
(ａ)重鎖は、それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ(配列番号：１５)、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ(配列番号：１６)及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ(配列番号：３)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２及びＨＶＲ-Ｈ３配列をさらに有し、又は
(ｂ)軽鎖は、それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ(配列番号：１７)、ＳＡＳＦＬＹＳ(配列番号：１８)及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ(配列番号：１９)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２及びＨＶＲ-Ｌ３配列をさらに有する。
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。他の態様では、重鎖可変領域は、(ＨＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｈ１)-(ＨＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｈ２)-(ＨＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｈ３)-(ＨＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(ＬＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｌ１)-(ＬＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｌ２)-(ＬＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｌ３)-(ＬＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。さらなる他の態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる他の態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、一又は複数の重鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＨＣ-ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ(配列番号：４)であり
ＨＣ-ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ(配列番号：５)であり
ＨＣ-ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ(配列番号：６)であり
ＨＣ-ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ(配列番号：７)である。
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバットカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる他の態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、一又は複数の軽鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＬＣ-ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ(配列番号：１１)であり
ＬＣ-ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ(配列番号：１２)であり
ＬＣ-ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ(配列番号：１３)であり
ＬＣ-ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１４)である。
さらに別の特定の態様では、抗体はさらに、ヒト又はマウスの定常領域を含む。さらに別の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。さらに別の特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらに別の特定の態様では、抗体は、エフェクター機能を低減又は最小にさせる。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域中のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
さらに他の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ-Ｌ１抗体が提供され、ここで：
(ａ)重鎖は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳ ＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ(配列番号：２０)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有し、又は
(ｂ)軽鎖は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：２１)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する。
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。他の態様では、重鎖可変領域は、(ＨＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｈ１)-(ＨＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｈ２)-(ＨＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｈ３)-(ＨＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(ＬＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｌ１)-(ＬＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｌ２)-(ＬＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｌ３)-(ＬＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。さらなる他の態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。さらなる他の態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる他の態様では、一又は複数の重鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＨＣ-ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ(配列番号：４)であり
ＨＣ-ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ(配列番号：５)であり
ＨＣ-ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ(配列番号：６)であり
ＨＣ-ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ(配列番号：７)である。
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバットカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる他の態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、一又は複数の軽鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＬＣ-ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ(配列番号：１１)であり
ＬＣ-ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ(配列番号：１２)であり
ＬＣ-ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ(配列番号：１３)であり
ＬＣ-ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１４)である。
さらに別の特定の態様では、抗体はさらに、ヒト又はマウスの定常領域を含む。さらに別の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。さらに別の特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらに別の特定の態様では、抗体は、エフェクター機能を低減又は最小にさせる。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は原核細胞における生成に起因する。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は「エフェクターレスＦｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域中のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
さらに他の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ-Ｌ１抗体が提供され、ここで：
(ａ)重鎖は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ(配列番号：２４)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有し、又は、
(ｂ)軽鎖は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：２１)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する。
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。他の態様では、重鎖可変領域は、(ＨＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｈ１)-(ＨＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｈ２)-(ＨＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｈ３)-(ＨＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(ＬＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｌ１)-(ＬＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｌ２)-(ＬＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｌ３)-(ＬＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。さらなる他の態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。さらなる他の態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる他の態様では、一又は複数の重鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＨＣ-ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ(配列番号：４)であり
ＨＣ-ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ(配列番号：５)であり
ＨＣ-ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ(配列番号：６)であり
ＨＣ-ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ(配列番号：２５)である。
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバットカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる他の態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、一又は複数の軽鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＬＣ-ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ(配列番号：１１)であり
ＬＣ-ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ(配列番号：１２)であり
ＬＣ-ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ(配列番号：１３)であり
ＬＣ-ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１４)である。
さらに別の特定の態様では、抗体はさらに、ヒト又はマウスの定常領域を含む。さらに別の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。さらに別の特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらに別の特定の態様では、抗体は、エフェクター機能を低減又は最小にさせる。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は原核細胞における生成に起因する。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は「エフェクターレスＦｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域中のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
さらに別の実施態様では、抗ＰＤ-１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａである。、さらなる実施態様では、配列番号：２４由来の重鎖可変領域アミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び／又は配列番号：２５由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ-１抗体が提供される。さらなる実施態様では、重鎖及び／又は軽鎖配列を有する単離された抗ＰＤ-１抗体が提供され、ここで、
(ａ)重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ(配列番号：２６)に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有し、又は
(ｂ)軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ(配列番号：２７)に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
さらに別の実施態様では、本発明は、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体と組合せて、上述の抗ＰＤ-Ｌ１抗体のいずれかを含む組成物を提供する。
さらなる実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の軽鎖及び重鎖可変領域配列をコードする、単離された核酸が提供され、ここで：
(ａ)重鎖は、それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ(配列番号：１５)、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ(配列番号：１６)及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ(配列番号：３)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２及びＨＶＲ-Ｈ３配列をさらに有し、又は
(ｂ)軽鎖は、それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ(配列番号：１７)、ＳＡＳＦＬＹＳ(配列番号：１８)及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ(配列番号：１９)に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２及びＨＶＲ-Ｌ３配列をさらに有する。
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。他の態様では、重鎖可変領域は、(ＨＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｈ１)-(ＨＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｈ２)-(ＨＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｈ３)-(ＨＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(ＬＣ-ＦＲ１)-(ＨＶＲ-Ｌ１)-(ＬＣ-ＦＲ２)-(ＨＶＲ-Ｌ２)-(ＬＣ-ＦＲ３)-(ＨＶＲ-Ｌ３)-(ＬＣ-ＦＲ４)として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。さらなる他の態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。さらなる他の態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる他の態様では、一又は複数の重鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＨＣ-ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ(配列番号：４)であり
ＨＣ-ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ(配列番号：５)であり
ＨＣ-ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ(配列番号：６)であり
ＨＣ-ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ(配列番号：７)である。
さらなる他の態様では、軽鎖フレームワーク配列は、カバットカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる他の態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらに別の態様では、一又は複数の軽鎖フレームワーク配列は以下の通りであり：
ＬＣ-ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ(配列番号：１１)であり
ＬＣ-ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ(配列番号：１２)であり
ＬＣ-ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ(配列番号：１３)であり
ＬＣ-ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１４)である。
さらに別の特定の態様では、ここに記載の抗体(例えば、抗ＰＤ-１抗体、抗ＰＤ-Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ-Ｌ２抗体)はさらに、ヒト又はマウスの定常領域を含む。さらに別の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。さらに別の特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。さらに別の態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらに別の特定の態様では、抗体は、エフェクター機能を低減又は最小にさせる。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は原核細胞における生成に起因する。さらに別の特定の態様では、最小限のエフェクター機能は「エフェクターレスＦｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域中のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
さらに別の特定の態様では、ここに記載の抗体のいずれかをコードする核酸が提供される。いくつかの態様では、核酸はさらに、先に記載した抗ＰＤ-Ｌ１、抗ＰＤ-１、又は抗ＰＤ-Ｌ２抗体のいずれかをコードする核酸の発現に適したベクターを含む。さらに別の特定の態様では、ベクターはさらに、核酸の発現に適した宿主細胞を含む。さらに別の特定の態様では、宿主細胞は真核細胞又は原核細胞である。さらに別の特定の態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)などの哺乳動物細胞である。
抗体又はその抗原結合断片は、先に記載した抗ＰＤ-Ｌ１、抗ＰＤ-１、又は抗ＰＤ-Ｌ２抗体、又は抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含む宿主細胞を、発現に適した形態で、抗体又はその断片を産生するのに適した条件下にて培養し、抗体又は断片を回収することを含む方法によって、当技術分野で公知の方法を用いて製造することができる。
さらに別の実施態様では、本発明は、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体と、ここで提供されたような、抗ＰＤ-Ｌ１、抗ＰＤ-１、又は抗ＰＤ-Ｌ２、又はその抗原結合断片を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様では、個体に投与される抗ＰＤ-Ｌ１、抗ＰＤ-１、又は抗ＰＤ-Ｌ２抗体、又はその抗原結合断片は、一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含有する組成物である。ここに記載又は当該技術で公知の薬学的に許容可能な担体のいずれかが使用される。
ＭＥＫ阻害剤
本発明は、ＰＤ-１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の有効量を投与することを含む、個体における癌の進行を遅延化又は癌を処置する方法を提供する。任意の公知のＭＥＫ阻害剤は、例えば、その内容が参照としてここに導入されるＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０７７９１４Ａ１、ＷＯ２００５／１２１１４２Ａ１、ＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１、ＷＯ２００８／０２４７２５Ａ１、及びＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１に記載されているＭＥＫ阻害化合物等を意図している。投与されるＭＥＫ阻害剤は製薬用組成物又は処方物であってもよい。いくつかの実施態様では、製薬用組成物又は処方物は、ここに記載の一又は複数のＭＥＫ阻害剤及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含有する。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤はＭＥＫの競合的阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は活性化ＫＲＡＳ突然変異に対してより選択的である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤はＭＥＫのアロステリック阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は活性化ＢＲＡＦ変異(例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異)に対してより選択的である。いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２(例えば、ヒトＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２)と結合し、その活性を阻害する。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤はまた、ＧＤＣ-０９７３、Ｇ-３８９６３、Ｇ０２４４３７１４(「ＡＳ７０３２０６」としても公知)、Ｇ０２４４２１０４(「ＧＳＫ-１１２０２１２」としても公知)、及びＧ０００３９８０５(「ＡＺＤ-６２４４」としても公知)からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、式(Ｉ)：
Figure 2014525918
[上式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、又は群Ｄに定められてるものであり：
Ａ群：
Ａは、場合によってはＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１９から選択される、１、２、３又は４の基で置換されていてもよいアリーレンであり、ここでＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ８、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’及び-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’であり、Ｒ１９は、水素、アルキル、又はアルケニルであり；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＯＲ８、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ８、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８’、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’、-ＣＨ２Ｎ(Ｒ２５)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＮＯ２))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＣＮ))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｒ２５)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)=ＣＨ(ＮＯ２)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-ＯＲ８、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８’Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’及び-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’から独立して選択される１、２、３、４、５、６又は７の基で置換されていてもよく；又はＲ１及びＲ２の一方はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共同して、Ｃ(Ｏ)又はＣ(=ＮＯＨ)を形成し；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ７は、水素、ハロ又はアルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-Ｓ(Ｏ)Ｒ３１(ここで、ｎは０、１又は２であり、Ｒ３１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３４(ここで、Ｒ３４は水素又はアルキルであり、Ｒ３４ａはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ(ここで、Ｒ３５は水素又はアルキルであり、またＲ３５ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル)、-ＮＲ３２Ｃ(Ｏ)Ｒ３２ａ(ここで、Ｒ３２は水素又はアルキルであり、Ｒ３２ａはアルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、-ＮＲ３０Ｒ３０’(ここで、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルである)、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３３ａ(ここで、Ｒ３３は水素又はアルキルであり、Ｒ３３ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよく、及び
各Ｒ９は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよく；
Ｂ群：
Ａは、場合によってはＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１９から選択される、１、２、３又は４の基で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又はアルキルカルボニルアミノであり；Ｒ１９は、水素、アルキル、又はアルケニルであり；前記各アルキル及びアルケニルは、単独で又はＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１９内の別の基の一部として独立して、ハロ、ヒドロキシ、又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＯＲ８、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ８、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８’、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’、-ＣＨ２Ｎ(Ｒ２５)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＮＯ２))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＣＮ))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｒ２５)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)=ＣＨ(ＮＯ２)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-ＯＲ８、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８’Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’及び-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’から独立して選択される１、２、３、４、５、６又は７の基で置換されていてもよく；又はＲ１及びＲ２の一方はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共同して、Ｃ(Ｏ)又はＣ(=ＮＯＨ)を形成し；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ７は、水素、ハロ又はアルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、-Ｓ(Ｏ)ｎＲ３１(ここで、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ３１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-ＮＲ３６Ｓ(Ｏ)２Ｒ３６ａ(Ｒ３６は水素、アルキル、又はアルケニルであり、Ｒ３６ａはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３７Ｒ３７ａ(ここで、Ｒ３７は水素、アルキル、又はアルケニルであり、Ｒ３７ａはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３２(ここで、Ｒ３２は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、及び-ＮＲ３０Ｒ３０’(ここで、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである)、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３３(ここで、Ｒ３３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよく；
Ｃ群：
Ａは次の式：
Figure 2014525918
であり、ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ８、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’及び-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’であり；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル又はアルケニルであり；
Ｙ１は、=ＣＨ-又は=Ｎ-であり；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＯＲ８、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ８、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８’、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’、-ＣＨ２Ｎ(Ｒ２５)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＮＯ２))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＣＮ))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｒ２５)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)=ＣＨ(ＮＯ２)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-ＯＲ８、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８’Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’及び-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’から独立して選択される１、２、３、４、５、６又は７の基で置換されていてもよく；又はＲ１及びＲ２の一方はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共同して、Ｃ(Ｏ)又はＣ(ＮＯＨ)を形成し；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ７は、水素、ハロ又はアルキルであり；及び
各Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、-Ｓ(Ｏ)ｎＲ３１(ここで、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ３１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-ＮＲ３６Ｓ(Ｏ)２Ｒ３６ａ(ここで、Ｒ３６は水素、アルキル、又はアルケニルであり、Ｒ３６ａはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３７Ｒ３７ａ(ここで、Ｒ３７は水素、アルキル、又はアルケニルであり、Ｒ３７ａはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３２(ここで、Ｒ３２は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、及び-ＮＲ３０Ｒ３０’(ここで、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである)、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３３(ここで、Ｒ３３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよく；又は
Ｄ群：
Ａは次の式：
Figure 2014525918
又は
Figure 2014525918
であり、Ｒ４０及びＲ４０ａは独立して、水素又はアルキルであり；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＯＲ８、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ８、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８’、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’、-ＣＨ２Ｎ(Ｒ２５)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＮＯ２))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｎ(Ｒ２５ａ)(ＣＮ))、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(=ＮＨ)(Ｒ２５)、-ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ(ＮＲ２５ａＲ２５ｂ)=ＣＨ(ＮＯ２)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-ＯＲ８、-ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、-Ｃ(Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８’Ｒ８’’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８’及び-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’から独立して選択される１、２、３、４、５、６又は７の基で置換されていてもよく；又はＲ１及びＲ２の一方はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共同して、Ｃ(Ｏ)又はＣ(ＮＯＨ)を形成し；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ７は、水素、ハロ又はアルキルであり；及び
各Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、-Ｓ(Ｏ)ｎＲ３１(ここで、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ３１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-ＮＲ３６Ｓ(Ｏ)２Ｒ３６ａ(ここで、Ｒ３６は水素、アルキル、又はアルケニルであり、Ｒ３６ａはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３７Ｒ３７ａ(ここで、Ｒ３７は水素、アルキル、又はアルケニルであり、Ｒ３７ａはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３２(ここで、Ｒ３２は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、及び-ＮＲ３０Ｒ３０’(ここで、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである)、及び-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３３(ここで、Ｒ３３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよい]
化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
いくつかのバリエーションにおいて、式(Ｉ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ(ａ)又はＩ(Ｂ)：
Figure 2014525918
を有するＡ群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(Ｉ)、Ａ群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１に定められたものである。
いくつかのバリエーションにおいて、式(Ｉ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ(ｃ)、Ｉ(ｄ)Ｉ(ｅ)、Ｉ(ｆ)、Ｉ(ｇ)、Ｉ(ｈ)、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ｊ)、Ｉ(ｋ)、Ｉ(ｍ)、Ｉ(ｎ)、Ｉ(ｏ)、Ｉ(ｐ)、Ｉ(ｑ)、Ｉ(ｒ)、Ｉ(ｓ)、Ｉ(ｕ)、Ｉ(ｖ)、Ｉ(ｗ)、Ｉ(ｘ)、Ｉ(ｃｃ)又はＩ(ｄｄ)：
Figure 2014525918
Figure 2014525918
Figure 2014525918
を有するＢ群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(Ｉ)、Ｂ群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１に定められたものである。
いくつかのバリエーションにおいて、式(Ｉ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ(ｙ)又はＩ(ｚ)：
Figure 2014525918
を有するＣ群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(Ｉ)、Ｃ群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１に定められたものである。
いくつかのバリエーションにおいて、式(Ｉ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ(ａａ)又はＩ(ｂｂ)：
Figure 2014525918
を有するＤ群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(Ｉ)、Ｄ群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１に定められたものである。
いくつかの実施態様では、式(Ｉ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、ＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１、表１、７１−１４４頁（ここでは、式Ｉ種と集合的に称される）に列挙された化合物第１−３６２番から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１に記載したように、式（Ｉ）の任意の変形も包含される。一般式（Ｉ）の化合物、又は任意のその変形は、当技術分野で公知の方法を用いて合成することができ、例えば、合成方法は、出典明示によりここに組み込まれる、ＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１に記載されている。
ここで別に定義しない限り、式(Ｉ)の化合物を説明する際に使用される用語は、ＷＯ２００７／０４４５１５Ａ１に定義されたものと同じ意味を有すると理解されるべきである。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、式(ＩＩ)：
Figure 2014525918
[上式中、
Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４又はＮであり；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の１又は２がＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ)ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ)ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗは
Figure 2014525918
であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、及び-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１又は-ＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１又は-ＯＲ１１及び-Ｒ５は、場合によっては、それらが結合している窒素原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２の付加的なヘテロ原子を有する４-７員の飽和又は不飽和環を形成し、ここで該環は、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合している窒素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２のヘテロ原子を有する３-８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され；
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、又はＳであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、オキソ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、 -ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１６及びＲ１７はそれらが結合している窒素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２のヘテロ原子を有する３-８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-アリール、-(ＣＨ２)ｎカルボシクリル、-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロシクリル、及び-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでＲ２１の各メンバーは、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｙ’は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり；
Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１-Ｃ１２アルキルである]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
いくつかのバリエーションにおいて、式(ＩＩ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、式(ＩＩ-１-ａ)、(ＩＩ-１-ｂ)、(ＩＩ-１-ｃ)の(ＩＩ-１-ｄ)、(ＩＩ-１-ｅ)、(ＩＩ-１-ｆ)、(ＩＩ-１-ｇ)、(ＩＩ-１-ｈ)、(ＩＩ-１-ｉ)、(ＩＩ-２-ａ)、(ＩＩ-２-ｂ)、(ＩＩ-２-ｃ)、(ＩＩ-２-ｄ)、(ＩＩ-２-ｅ)、(ＩＩ-２-ｆ)、(ＩＩ-２-ｇ)、(ＩＩ-２-ｈ)、(ＩＩ-２-ｉ)、(ＩＩ-３-ａ)、(ＩＩ-３-ｂ)、(ＩＩ-３-ｃ)、(ＩＩ-３-ｄ)、(ＩＩ-３-ｅ)、(ＩＩ-３-ｆ)、(ＩＩ-３-ｇ)、(ＩＩ-３-Ｈ)、又は(ＩＩ-３-ｉ)：
Figure 2014525918
Figure 2014525918
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(ＩＩ)で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００８／０２４７２５Ａ１に定められたものである。
いくつかの実施態様では、式(ＩＩ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、ＷＯ２００８／０２４７２５Ａ１の実施例５−１８、２０−１０２、１０５−１０９、１１１−１１８、１２０−１３３、１３６−１４９、及び１５１−１６０の化合物（ここでは、式ＩＩ種と集合的に称される）から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。これらの化合物は、実施例８ａ又は８ｂのいずれかに記載されたアッセイ(ＭＥＫ活性アッセイ)において、１０μＭ以下のＩＣ５０を示した。
出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００８／０２４７２５Ａ１に記載したようなＭＥＫ阻害剤化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）、例えば式（ＩＩ）のアザベンゾフラン化合物（ＷＯ２００８／０２４７２５Ａ１、例えば３頁に式Ｉと命名）、及びＷＯ２００８／０２４７２５Ａ１に記載したその変形も包含される。式（ＩＩ）の化合物は、当技術分野で公知の方法を用いて合成することができ、例えば、合成方法は、出典明示によりここに組み込まれる、ＷＯ２００８／０２４７２５Ａ１に記載されている。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、式(ＩＩＩ)：
Figure 2014525918
[上式中、
Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ、又はＮＲＡＲＡであり；
Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ、又はＮＲＡＲＡであり；
ここで各ＲＡは独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ３アルキルであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；但し、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の一つのみが同時にＮであり得ることを条件とし；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
ＹはＷ-Ｃ(Ｏ)-又はＷであり；
Ｗは
Figure 2014525918
であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は、Ｒ１１及び-ＯＲ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１である場合、Ｘ１は、Ｒ５及びそれらが結合している窒素原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２の付加的なヘテロ原子を有する４-７員の飽和又は不飽和環を形成し、ここで該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１'は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合している窒素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２のヘテロ原子を有する３-８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗ'は：
Figure 2014525918
であり、ここで
Figure 2014525918
は
Figure 2014525918
であり、
各Ｘ２は独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ９であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ９、Ｈ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｘ４は
Figure 2014525918
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６であり；
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｑは、２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲＡの各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、 -ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１６及びＲ１７はそれらが結合している窒素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０-２のヘテロ原子を有する３-８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-アリール、-(ＣＨ２)ｎカルボシクリル、-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロシクリル、及び-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでＲ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｙ’は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり；
Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１-Ｃ１２アルキルである]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
いくつかのバリエーションにおいて、式(ＩＩＩ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、式(ＩＩＩ-ａ)又は(ＩＩＩ-ｂ)：
Figure 2014525918
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式（ＩＩＩ）で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１に定められたものである。
いくつかの実施態様では、式(ＩＩＩ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物から選択される化合物である。
Figure 2014525918
Figure 2014525918
Figure 2014525918
表１の化合物は、ＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１に相当する。化合物(ＩＩＩ)-５−(ＩＩＩ)-２０及び(ＩＩＩ)-２２−(ＩＩＩ)-２４は、実施例８ｂに記載のアッセイ(ＭＥＫ活性アッセイ)において、０．５μＭ以下のＩＣ５０を示す。これらの化合物のいくつかは、０．１μＭ以下のＩＣ５０を示す。化合物(ＩＩＩ)-２１及び(ＩＩＩ)-２５は、１０μＭ以下のＩＣ５０を示す。ＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１の４９頁を参照。
出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１に記載したようなＭＥＫ阻害剤化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）、例えば式（ＩＩＩ）のイミダゾピリジン化合物（ＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１、例えば３頁に式Ｉと命名）、及びＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１に記載したその変形も包含される。式（ＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で公知の方法を用いて合成することができ、例えば、合成方法は、出典明示によりここに組み込まれる、ＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１に記載されている。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、式(ＩＶ)：
Figure 2014525918
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、４−９頁において、式ＩについてはＷＯ０３／０７７９１４Ａ１で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ０３／０７７９１４Ａ１に記載された任意の適用可能なバリエーションである。
いくつかの変形において、式(ＩＶ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、式(ＩＶ-ａ)、(ＩＶ-ｂ)、(ＩＶ-ｃ)又は(ＩＶ-ｄ)：
Figure 2014525918
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、それぞれ10-13ページにおいて、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ(ＩＩＩ)について、ＷＯ０３／０７７９１４Ａ１で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ０３／０７７９１４Ａ１に記載された任意の適用可能なバリエーションである。
いくつかの実施態様では、式(ＩＶ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、
７-フルオロ-６-(４-ブロモ-２-メチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド；
６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド；
６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-メチル-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-メチル-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
６-(４-ブロも-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルメチル)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
[６-(５-アミノ-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-４-フルオロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル]-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-アミン；
１-[６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-メチル-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル]-２-ヒドロキシ-エタノン；
１-[６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル]-２-メトキシ-エタノン；
６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-メチル-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エトキシ)-アミド；
６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-(テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
６-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
６-(-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-メチル-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド、及び
６-(２,４-ジクロロ-フェニルアミノ)-７-フルオロ-３-メチル-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物である。
参照としてここに組み込まれるＷＯ０３／０７７９１４Ａ１に記載したように、式(ＩＶ)の任意の変形も包含される。式(ＩＶ)の化合物、又は任意のその変形は、当技術分野で公知の方法を用いて合成することができ、例えば、合成方法は、出典明示によりここに組み込まれる、ＷＯ０３／０７７９１４Ａ１に記載されている。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、式(Ｖ)：
Figure 2014525918
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、頁6-10にて、式[Ｉ]についてはＷＯ２００５／１２１１４２Ａ１で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００５／１２１１４２Ａ１に記載された任意の適用可能なバリエーションである。
また、WＯ２００５／１２１１４２Ａ１に記載されたような式（Ｖ）の任意のバリエーション、例えばＷＯ２００５／１２１１４２Ａ１、特に表１の実施例１−１から１−３４３、表２の実施例２−１及び２−２、表３の実施例３−１から３−９、表４の実施例４−１から４−１４８に記載の個々のＭＥＫ阻害剤化合物も包含される。式（Ｖ）の化合物、又は任意のその変形は、当技術分野で公知の方法を用いて合成することができ、例えば、合成方法は、出典明示によりここに組み込まれる、ＷＯ２００５／１２１１４２Ａ１に記載されている。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、式(ＶＩ)：
Figure 2014525918
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、ここで：
Ｒ１は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アゼチジニル、アセチル、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖アルキル及び分枝鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、塩素、フッ素、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、塩素及びフッ素からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、任意に置換されたアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、及び
Figure 2014525918
からなる群から選択され；
ここでＲ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素及び任意に置換されたアルキルからなる群から選択され；又は
Ｒ６及びＲ７は共同してシクロアルキル基を形成することができ、Ｒ８は水素である。
いくつかのバリエーションにおいて、ＭＥＫ阻害剤化合物は、式（ＶＩ）のもの、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、ここで変数は、式ＩについてはＷＯ２００７／０９６２５９Ａ１で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００７／０９６２５９Ａ１の４−１０頁に記載された任意の適用可能なバリエーションである。さらにＭＥＫ阻害剤は、参照としてここに組み込まれる、ＷＯ２００７／０９６２５９Ａ１の実施例１−１８２に記載の化合物を包含する。
いくつかの実施態様では、式(ＶＩ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、以下：
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(４-ブロモ-フェニル)-２-[(Ｒ)-４-(４-メトキシ-フェニル)-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル]-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(４-ヨード-フェニル)-２-[(Ｒ)-４-(４-メトキシ-フェニル)-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル]-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(４-エチニル-２-フルオロ-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｒ,３Ｓ)-Ｎ-(４-エチニル-２-フルオロ-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(２-クロロ-４-ヨード-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-２-{(Ｒ)-４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-Ｎ-(４-ヨード-２-メチル-フェニル)-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(２-クロロ-４-ヨード-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(２-クロロ-４-ヨード-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-３-フェニル-ブチルアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-２-{(Ｒ)-２,５-ジオキソ-４-[４-(２-オキソ-２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-１-イル}-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-３-フェニル-ブチラミド；
(２Ｓ,３Ｓ)-２-((Ｒ)-２,５-ジオキソ-４-チオフェン-３-イル-イミダゾリジン-１-イル)-Ｎ-(４-ヨード-フェニル)-３-フェニル-ブチルアミド；
(Ｓ)-２-[(Ｒ)-４-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル]-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-３-フェニル-プロピオンアミド；
(Ｓ)-２-[(Ｒ)-４-(４-アセチルアミノ-フェニル)-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル]-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-３-フェニル-プロピオンアミド；
(４-{(Ｒ)-１-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルカルバモイル)-２-フェニル-プロピル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-４-イル}-フェノキシメチル)-ホスホン酸ジメチルエステル；
(２Ｓ,３Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-２-((Ｒ)-４-イソプロピル-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル)-３-フェニル-ブチラミド；
(Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-３-メチル-ブチラミド；
(Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-２-[(Ｒ)-４-(４-メトキシ-フェニル)-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル]-３-ｏ-トリル-プロピオンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-２-[(Ｒ)-４-(４-メトキシ-フェニル)-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル]-３-ｍ-トリル-プロピオンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-２-[(Ｒ)-４-(４-メトキシ-フェニル)-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル]-３-ｐ-トリル-プロピオンアミド；及び
(Ｓ)-Ｎ-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-２-{(Ｒ)-４-[４-(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル}-プロピオンアミド；
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、式(ＶＩＩ)：
Figure 2014525918
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、エチニル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣＨ(Ｒ３)(Ｒ４)からなるる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素であるか、又は、Ｒ２及びＲ２とＲ５が結合している炭素と共同して、低級シクロアルキルを形成し；及び
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかのバリエーションにおいて、ＭＥＫ阻害剤化合物は、式（ＶＩ）のもの、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、ここで変数は、式ＩについてはＷＯ２００９／０２１８８７Ａ１で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるＷＯ２００９／０２１８８７Ａ１の４−５頁に記載された任意の適用可能なバリエーションである。さらにＭＥＫ阻害剤は、参照としてここに組み込まれる、ＷＯ２００９／０２１８８７Ａ１の実施例１−２１に記載の化合物を包含する。
いくつかの実施態様では、式(ＶＩ)のＭＥＫ阻害剤化合物は、
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-[(Ｓ)-１-(６-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-エチル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメチル)-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-[(Ｓ)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-メチル-プロピル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-[(１Ｒ,２Ｒ)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-メトキシ-プロピル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
３-[(Ｓ)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-エチル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；トリフルオロ-酢酸を含む化合物；
(Ｒ)-３-[(Ｓ)-２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-エチル]-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-[(Ｓ)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-[(Ｓ)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-チオフェン-２-イル-エチル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(６-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-５-フェニル-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(６-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-５-(４-メトキシ-フェニル)-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(６-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(６-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-５-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
２-(４-{(Ｒ)-１-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(６-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-４-イル}-フェノキシ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド；
Ｎ,Ｎ-ビス-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-(４-{(Ｒ)-１-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(６-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-４-イル}-フェノキシ)-アセトアミド；
(Ｒ)-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-５-イソプロピル-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-シクロヘキシル-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-３-[１-(５-ヨード-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-シクロプロピル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(６-ブロモ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-３-[(Ｓ)-１-(５-シクロプロピル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-エチル]-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
(Ｒ)-３-[(Ｓ)-１-(５-エチニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-エチル]-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；及び
(Ｒ)-３-[(１Ｓ,２Ｓ)-１-(５-エチニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-フェニル-プロピル]-５-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-２,４-ジオン；
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
いくつかの実施態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ＧＤＣ-０９７３(メタノン、[３,４-ジフルオロ-２-[(２-フルオロ-４-ヨードフェニル)アミノ]フェニル][３-ヒドロキシ-３-(２Ｓ)-２-ピペリジニル-１-アゼチジニル]-)、Ｇ-３８９６３、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０２４４２１０４及びＧ０００３９８０５、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
Figure 2014525918
ＩＶ キット
別の態様では、癌に罹患した個体の免疫機能を増強するため、又は個体における癌の進行を遅延化するため又は処置するための、ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び／又はＭＥＫ阻害剤を含有するキットが提供される。いくつかの実施態様では、キットは、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストと、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させる、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するため、ＭＥＫ阻害剤と組合せてＰＤ-１軸結合アンタゴニストを使用することについての指示書を含むパッケージ挿入物を含む。いくつかの実施態様では、キットは、ＭＥＫ阻害剤と、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させる、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するため、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストと組合せてＭＥＫ阻害剤を使用することについての指示書を含むパッケージ挿入物を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、キットは、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤、及び個体における癌を治療し又はその進行を遅延させる、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するために、ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤を使用することについての指示書を含むパッケージ挿入物を含んでもよい。ここに記載のいずれかのＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び／又はＭＥＫ阻害剤が、キットに含まれていてよい。
いくつかの実施態様では、キットは、ここに記載の、一又は複数のＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を収容する容器を含む。好適な容器は、例えばボトル、バイアル(例えば、二重チャンバーバイアル)、シリンジ(例えば、シングル又は二重チャンバーシリンジなど)、及びテスト用チューブを含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。いくつかの実施態様では、キットは、ラべル(例えば、容器上又は容器に付随)又はパッケージ挿入物を含み得る。ラベル又はパッケージ挿入物は、その中に含まれる化合物が、癌を治療し又はその進行を遅延させる、又は癌を有する個体の免疫機能を増強するのに有用である、又は意図しているものであることを示す。キットはさらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
本発明はさらに、例示のために提供され、限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することによって理解することができる。
実施例１：腫瘍細胞上のＭＨＣＩ発現を増強させるＭＥＫ阻害剤
ＭＥＫ阻害剤(ＭＥＫｉ)を用いた処置により、腫瘍細胞の免疫原性が増強したかどうかを決定するために、ＭＥＫ阻害剤、ＧＤＣ-０９７３及びＧ-３８９６３で処理した腫瘍細胞株上のＭＨＣ-Ｉの表面発現をアッセイした。簡単に言うと、ヒトメラノーマ細胞株(ＭＡＬＭＥ-３Ｍ、Ａ２０５８、Ａ３７５、ＨＳ２９４Ｔ、ＳＫ２３、ＳＫＭＥＬ-２８、５３７Ｍｅｌ、ＲＰＭＩ-７９５)とヒト結腸直腸細胞株(Ｃｏｌｏ３２０ ＤＭ、Ｃｏｌｏ２０５、ＷｉＤｒ、Ｃｏｌｏ７４１、ＲＫＯ、ＤＬＤ-１、ＨＭ７、ＨＣＴ-１５)を、１マイクロモルのＧＤＣ-０９７３又はＧ-３８９６３、ＢＲＡＦ阻害剤(ＢＲＡＦｉ)ＧＤＣ-０８７９、又はＤＭＳＯビヒクルで２４時間処理した。処理に続いて、細胞を、その後のＦＡＣＳ分析のためにＨＬＡ-Ａ、Ｂ、Ｃに対する抗体を用いて表面ＭＨＣクラスＩ発現について染色した。示されたデータは、ＭＥＫｉＧＤＣ-０９７３を用いた処置ためのものである。標識されたアイソタイプが一致する抗体を非特異的染色のレベルを決定するために使用した。ヒストグラムのデータ分析及び構成により、ＭＨＣ-Ｉの細胞表面発現が ビヒクル処理した細胞と比較して、ＭＥＫｉ処理された細胞において、アップレギュレーションされていることが示された(図１Ａ)。対照的に、ＢＲＡＦｉ処理細胞におけるＭＨＣ-Ｉの細胞表面発現は、ビヒクル処理し細胞と比較してアップレギュレートされなかった(図２)。これらの結果は、メラノーマ及び結腸直腸腫瘍細胞の両方においてＭＨＣ-Ｉの増強された細胞表面発現が、ＭＥＫ阻害に対して特異的であり、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫシグナル伝達経路の一般的な阻害によるものではないことを実証する。
ＭＥＫ阻害剤(ＭＥＫｉ)を用いた処置により、ヒト腫瘍細胞に対するマウス腫瘍細胞の免疫原性が増強したかどうかを決定するために、ＭＥＫｉＧＤＣ-０９７３で処理したマウス腫瘍細胞株上のＭＨＣ-Ｉの表面発現をアッセイした。簡単に述べると、マウスメラノーマ細胞株(ＭＣ３８及びＢ１６.Ｆ１０)及びマウス結腸直腸細胞株(ＣＴ２６)を、ＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３、Ｇ-３８９６３又はビヒクルで処理した。簡単に述べると、細胞を１マイクロモルＭＥＫ阻害剤又はＤＭＳＯビヒクルコントロールで２４時間刺激した。処理後、細胞を、ＭＨＣ-Ｉ(Ｈ-２Ｄ)に対する抗体で染色して表面化させ、発現を後続するＦＡＣＳ分析によりアッセイした。標識されたアイソタイプが一致する抗体を使用し、非特異的染色のレベルを決定した。ヒストグラムのデータ分析と構成により、ビヒクル処理細胞 と比較して、ＭＥＫｉ処理細胞において、ＭＨＣ-Ｉの細胞表面発現がアップレギュレーションされていることが示された(図１Ｂ)(ＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３についてのデータは図示せず)。これらの結果は、マウス又はヒト由来にかかわらず、いくつかのメラノーマ及び結腸直腸腫瘍細胞株にわたって、増強された細胞表面発現が発生したことを実証する。
ＭＨＣ-Ｉの増強された細胞表面発現が腫瘍細胞に特異的であるかどうかを決定するために、ヒト末梢血単核細胞(ＰＭＢＣ)上のＭＨＣ-Ｉ発現に対するＭＥＫｉ処理の効果をアッセイした。簡単に説明すると、ＰＭＢＣを、等量の室温のＰＢＳで希釈し、続いてFicoll-充填Leucosepチューブ(Greiner Bio-One)上にオーバーレイで希釈することで、全血から単離した。遠心分離後、ついで、ＰＢＭＣ界面を２回洗浄し、培養媒体(１０％のウシ胎児血清、２０μＭのＨＥＰＥＳ、５５μＭの２-メルカプトエタノール、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、及び次のサプリメントの１：１００希釈物、Gibco：Gluta-MAX、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を含有するＲＰＭＩ-１６４０)に再懸濁させた。細胞を、ウェル当たり４ｘ１０６で６ウェルプレートに、ウェルあたり合計４ｍｌになるように播種した。ＭＥＫ阻害剤ＧＤＣ-０９７３を、１μＭ又は３μＭのどちらかで添加した。細胞を２４時間後に回収し、ＦＡＣＳ染色のため９６ウェルＶ底プレートに分配した。細胞を次の抗体(全てBD Biosciences、１：１０で氷上で３０分)：ＣＤ３-ＦＩＴＣ、ＨＬＡ-ＡＢＣ-ＰＥ、ＣＤ４-ＡＰＣ、ＣＤ１９-ＦＩＴＣ、及びＣＤ１４-ＦＩＴＣで染色した。死亡細胞を除去するために、ヨウ化プロピジウムを含有せしめた。サンプルを、BD FACSCaliberフローサイトメーターに流し、FlowJoソフトソフトウェア(Tree Star, Inc.)を用いてデータを分析した。ヒストグラムのデータ分析及び構造により、ＭＨＣ-Ｉの細胞表面発現が、ビヒクル処理細胞と比較して、１μＭ」のＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３又は３μＭのＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３を用いた処理で、ＣＤ４＋Ｔ細胞(図３Ａ)、ＣＤ８＋Ｔ細胞(図３Ｂ)、Ｂ細胞(図３Ｃ)、又は単球(図３Ｄ)においてアップレギュレートされなかったことが示された。これらの結果は、ＭＥＫ阻害剤処理によって、ＭＨＣ-Ｉの増強された細胞表面発現が、腫瘍細胞に特異的であることを実証する。
実施例２：同時刺激シグナルによる、ＭＥＫ阻害剤でのＴＣＲシグナル伝達の不活性化に対する耐性Ｔ細胞の作製
最近の研究には、ＭＥＫ阻害剤治療によりＴリンパ球の機能が損われることが示されている(Boniら、Cancer Res., 70(13)、2010)。ＭＥＫ阻害剤処理により、ＣＤ８＋Ｔ細胞が損なわれることを確認するために、Ｔ細胞は、Ｔ細胞刺激シグナルと組合せて、ＭＥＫｉで処理し、Ｔ細胞の増殖についてアッセイした。簡単に説明すると、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞を、製造業者の指示に従って、StemCell Technologies humanCD8 RosetteStepを使用し、全血から精製した。精製された細胞を、抗ＣＤ３又は抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８Dynabeads(Invitrogen)のいずれかの、ウェルあたり２０００００のものを用い、９６ウェルＵ底プレート中で三連でウェル２０００００で播種した。最終培養濃度がウェル当たり２００μｌの総体積で０．５％ＤＭＳＯとなるように、ＭＥＫ阻害剤ＧＤＣ-０９７３及びＧ-３８９６３を、１０μＭから０．００１μＭまで１０倍に滴定した。培養培地は、１０％のウシ胎児血清、２０μＭのＨＥＰＥＳ、５５μＭの２-メルカプトエタノール、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、及び次のサプリメントの１：１００希釈物、Gibco：Gluta-MAX、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を含有するＲＰＭＩ-１６４０であった。４８時間後に、ウェルを３Ｈ-チミジンの１μＣｉ／ウェルでパルスし、凍結前、さらに１６時間培養し、収穫した。データ分析は、抗ＣＤ３を用いたＣＤ８＋Ｔ細胞の処理により、未刺激Ｔ細胞(白丸)と比較して、Ｔ細胞活性化(黒三角)が刺激されることを実証した。二つの異なるＭＥＫ阻害剤を用いたＴ細胞の処理により、０．０１μＭのＭＥＫｉ処理で発生した増殖が誘発されたＴ細胞受容体のほぼ完全な阻害と、試験したすべてのＭＥＫｉ濃度で、抗ＣＤ３(黒丸、黒四角)の刺激効果が低減した(図４Ａ)。対照的に、ＭＥＫｉ処理Ｔ細胞における抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８を用いた同時刺激(黒丸、黒四角)は、Ｔ細胞活性化におけるＭＥＫｉの阻害効果を克服するのに十分であった(図４Ｂ)。これらの予想外の結果は、ＭＥＫｉ処理によるＴＣＲシグナル伝達の阻害が、例えばＢ細胞、マクロファージ、及び樹状細胞などの抗原提示細胞によってＴ細胞に提供される、十分なＴ細胞同時刺激を提供することによって克服することができることを実証する。
理論に縛られることなく、同時刺激の重要な成分は、ＰＩ３キナーゼの活性化であると考えられ、その細胞質ＣＹＭＮＭモチーフを有するＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットの会合を介してＣＤ２８によって提供される。ＰＤ-１は、ＳＨＰ２との相互作用を介して、ＰＩ３Ｋの活性を阻害する。従って、ＰＤ１軸の遮断が 増強されたＴ細胞の同時刺激をもたらす、ＰＩ３キナーゼを脱抑制をきたすと、Ｔ細胞の活性化におけるＭＥＫｉの阻害効果を克服する手段を提供することができる。ＰＤ-１／-Ｌ１遮断は、例えば、Ｂ７.１及びＢ７.２のような同時刺激リガンドの発現が、多くの場合、ほとんどの腫瘍又は腫瘍微小環境等の制限するときの条件下で、同時刺激を高めることである。ＰＤ１軸の遮断とＭＥＫｉを組合せると、ＰＤ１／ＰＤＬ１遮断を介してＰＩ３Ｋの阻害を緩和することにより(信号２を高める)、またＭＥＫｉによる腫瘍のＭＨＣ Ｉのアップレギュレーションを通して、ＴＣＲによるＡｇの認識を高めることで、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫が増強される。
実施例３：樹状細胞の成熟及び活性化を特異的に増強させるＭＥＫ阻害剤
ＭＥＫ阻害剤処理が、樹状細胞(ＤＣ)を刺激することにより、腫瘍の免疫原性を増強すかどうかを決定するために、単球由来の樹状細胞を、ＤＣ同時刺激分子ＣＤ４０に対し、抗体と組合せ、濃度を増加させたＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３、ＭＥＫｉ ＧＤＣ-３８９６３又はＢＲＡＦｉ ＧＤＣ-０８７９で処理した。簡単に説明すると、ヒト単球を、製造業者の指示に従って、StemCell Technologies human monocyte RosetteStepを使用し、全血から精製した。単球を、合計７日間、５０ｎｇ／ｍｌのヒトＧＭ-ＣＳＦと１００ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−４に、ｍｌあたり約０．５-１．０×１０６でＴ１７５フラスコに播種し、２日毎に半分の培地を交換した。ついで、細胞を収集し、１μｇ／ｍｌのPfizer抗ＣＤ４０の有無にかかわらず、９６ウェル平底プレートに１０００００細胞／ウェルで播種した。ＭＥＫ阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤を、最終培養濃度がウェル当たり２００μｌの総体積で０．５％ＤＭＳＯとなるように、１０μＭから０．００１μＭまで１０倍に滴定した。４８時間後に、細胞を収集し、９６ウェルＶ底プレートに移した。細胞を、まずＦｃ受容体ブロックし(Miltenyi)、ついで、次の抗体(BD Biosciences、１：１０で氷上で３０分)：ＨＬＡ-ＤＲ、-ＤＰ、-ＤＱ-ＦＩＴＣ、ＨＬＡ-ＡＢＣ-ＰＥ、ＣＤ８３-ＡＰＣ、ＣＤ１４-ＦＩＴＣ、ＣＤ８０-ＰＥ及びＣＤ８６-ＡＰＣで染色した。死亡細胞を除去するために、ヨウ化プロピジウムを含有せしめた。サンプルを、BD FACSCaliberフローサイトメーターに流し、FlowJoソフトソフトウェア(Tree Star, Inc.)を用いてデータを分析した。ヒストグラムのデータ分析及び構造により、成熟マーカ-ＣＤ８３(図５Ａ)、ＭＨＣ-ＩＩ(図５Ｂ)、及び同時刺激分子ＣＤ８６(図５Ｃ)を発現する細胞の頻度が、ビヒクル処理細胞と比較して、１μＭのＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３で処理した細胞において増加したことが実証された。対照的に、１μＭのＢＲＡＦｉで処理したＤＣにおけるこれらのＤＣ表面活性化マーカーの細胞表面発現はアップレギュレートされず、ビヒクル処理し細胞と類似していた。さらに、ＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３(黒四角)又はＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３(黒丸)のいずれかの濃度を増加させると、濃度依存的にＤＣ成熟及び活性化のこれらの表面マーカーを発現するＤＣの頻度が増強された(図５Ｄ-５Ｆ)。対照的に、ＢＲＡＦｉ(黒三角)処置は、抗ＣＤ４０同時刺激効果を増強しなかった。これらの新規な結果は、増強された ＤＣの成熟及び活性化が、ＭＥＫ阻害剤治療に特異的であり、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫシグナル伝達経路の一般的な阻害によるものではないことを実証する。さらに、ＭＥＫｉは、濃度依存的に、抗ＣＤ４０で同時刺激したヒト単球由来ＤＣの活性化を増強し、ＭＥＫｉがＤＣにおいて免疫調節効果を有し得ることを示した。
実施例４：腫瘍増殖を促進するサイトカインの血清レベルを減少させる抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＭＥＫ阻害剤を用いた同時処置
ＭＥＫｉ処置が、同時刺激因子の存在下で、Ｔ細胞及びＤＣ活性を増強させるという新規の発見の故に、ＭＥＫｉが抗ＰＤ-Ｌ１抗体処置の抗腫瘍効果を増強させ、腫瘍担持動物のサイトカインレベルを調整するかどうかを決定するために、ＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３を抗ＰＤ-１抗体と組合せて使用した。これらの実験で用いた抗ＰＤ-Ｌ１抗体は、ＰＲＯ３１４４８３、ＬＯＴ＃５９５５４.９６であり、ヒトＰＤ-Ｌ１に対して惹起し、ヒト及びマウスＰＤ-Ｌ１の両方を認識する。簡単に言えば、７日後、マウスを麻酔し、血清のために眼窩で採血した。サイトカインの血清レベルの分析を、BioRad Bio-Plexアッセイを用いて実施し、免疫抑制性サイトカインＩＬ-１０がメラノーマ(図６Ａ)及び結腸直腸(図６Ｃ)腫瘍の両方のインビボモデルにおいて、有意に減少したことが決定された。ＩＬ-１０レベルは、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫｉ処置単独で減少したが、ＭＥＫｉと抗ＰＤ-Ｌ１を用いた同時処理ではかなり低減した。さらに、マウスケモカインＫＣ、腫瘍進行において役割を担うことが知られているヒトケモカインＩＬ-８のホモログの血清レベルも、メラノーマ(図６Ｂ)及び結腸直腸(図６Ｄ)腫瘍の両方のインビボモデルにおいてかなり低下し、ＭＥＫｉと抗ＰＤ-Ｌ１抗体を用いた同時処置によって、最も有意に低減した。これらの結果は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＭＥＫ阻害剤の併用治療が、腫瘍成長を促進させるサイトカインの放出を阻害することを示す。
実施例５：インビボでの結腸直腸腫瘍における抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍効果を増強するＭＥＫ阻害剤
ＭＥＫｉが抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍効果を増強どうかを決定するために、結腸直腸腫瘍のマウスモデルを併用治療で処置した。簡単に述べると、マウスに腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍を増殖させた。腫瘍を担持するマウスが２００立方ミリメートル(図７Ａ)又は４５０立方ミリメートル(図７Ｂ)の平均腫瘍体積を達成したとき、マウスを無作為に１-４の処置群に割り当てた。１群：２１日間、毎日、経口、ＭＣＴコントロールビヒクルに加えて、３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を腹腔内受容させ；２群：３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９５５４.９６を腹腔内受容させ；３群：２１日間、毎日、経口、７５ｍｇ／ｋｇのＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３に加えて、３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を腹腔内受容させ；４群：２１日間、毎日、経口、７５ｍｇ／ｋｇのＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３に加えて、３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９５５４.９６を腹腔内受容させた。腫瘍増殖及び体重変化について、マウスをモニターした。初期(図７Ａ)又は後期(図７Ｂ)の介入のいずれかにおいて、抗ＰＤ-Ｌ１抗体のＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を用いたＰＤ-ＬＬの遮断は、腫瘍の増殖を防止するのに単剤療法として非常に有効であった。ＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３を用いた処置は、初期又は後期介入のいずれかで腫瘍増殖を防止する場合に、単剤療法としても非常に有効であり、抗ＰＤ-Ｌ１抗体処置に匹敵した。抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＭＥＫｉを用いた併用療法は、初期又は後期介入の両方で、腫瘍成長をかなり阻害し、抗ＰＤ-Ｌ１抗体単独又はＭＥＫｉ処置単独よりも有意に効果的であった。さらに、腫瘍増殖の初期段階での同時処置は、腫瘍体積の有意な減少をもたらしただけでなく、持続的な応答を示した。初期介入は、少なくとも９２日間維持された約６０％の完全寛解をもたらした。これらの結果は、ＭＥＫｉはＰＤ-Ｌ１遮断の抗腫瘍活性を増強し、したがって腫瘍増殖を阻害するため、抗ＰＤ-ＬＩ抗体と相乗的に働いたことを示している。
ＭＥＫｉが抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍効果を増強しているかどうかを決定するために、結腸直腸腫瘍のためのマウスモデルを、２つの異なる研究において、異なるＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫｉＧＤＣ-０９７３を用いた併用治療で処置した。
第１の研究において、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１００μＬのＨＢＳＳ：マトリゲルに、１０００００のＣＴ２６マウス結腸直腸の細胞が入ったものを、片側性胸部の皮下に接種した。マウスが約２００立方ミリメートルの平均腫瘍容積を達成したときに、それらを実験０日目に無作為に９の処置群の一つに割り当て、処置を実験１日目に開始した。１０匹のマウスの群に、経口的に２１日間毎日２００μｌの容量を次のように与えた：１群はＭＣＴビヒクルを受容し、２群は０．５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し、３群は１．０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し、４群は２．０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し、５群は３．０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し、６群は４．０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し、７群は５．０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し、８群は６．０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し；９群は７．５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容した。
第二の研究において、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１００μＬのＨＢＳＳ：マトリゲルに、１０００００のＣＴ２６マウス結腸直腸の細胞が入ったものを、片側性胸部の皮下に接種した。マウスが約２００立方ミリメートルの平均腫瘍容積を達成したときに、それらを実験０日目に無作為に異なる６の処置群の一つに割り当て、処置を実験１日目に開始した。１０匹のマウスの群に、経口的に２１日間毎日２００μｌの容量を次のように与えた：１群は、２１日間、毎日、２００ｕＬ量で経口的にＭＣＴビヒクル、及び１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を週に３回腹腔内受容し；２群は、２１日間、毎日、経口的に７．５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し；３群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し；４群は、２１日間、毎日、経口的に１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し；５群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６、及び２１日間、毎日、経口的に３．０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容し；６群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６、及び２１日間、毎日経口的に６ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３を受容した。抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６は、定常領域のエフェクターレスＦＣ Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換を有する、ＩｇＧ２ａのマウス定常領域と、ＭＰＤＬ３２８０Ａのヒト可変領域及びを含む、逆キメラである。
両方の試験については、マウスを試験期間中、週２-３回、腫瘍増殖及び体重の変化をモニターした。腫瘍増殖の測定のために、腫瘍体積を、UltraCal-IV calipers(モデル54-10-111；Fred. V. Fowler Company；Newton, MA)を用いて測定し、互いに直交する長さ及び幅の測定値と、腫瘍体積を、以下の方程式を使用して算出した：
腫瘍体積(ｍｍ３)＝(縦×幅２)×０．５
体重の測定のために、マウスをAdventura Pro AV812スケール(Ohaus Corporation；PineBrook, NJ)を用いて秤量した。パーセント体重変化は、次式を用いて計算した。
体重変化(％)＝[(重量Day new−重量Day 0)／重量Day 0]×１００
Ｒ，バージョン2.9.2(R Development Core Team 2008；R Foundation for Statistical Computing；Vienna, Austria)を使用してデータを分析し、混合モデルを、nlmeパッケージ、バージョン3.1-96(Pinheiro Jら, R package version3.2009, 1-96)を使用してＲ内に適合させた。プロットは、マック用のＰｒｉｓｍバージョン５．０ｂ(GraphPad Software, Inc；La Jolla, CA)で行った。混合モデリングアプローチを使用し、経時的に同じ動物からの腫瘍体積の反復測定を分析した(Pinheiro Jら, Statistics and Computing, Springer. 2010)。このアプローチを、無作為欠損(ＭＡＲ)として統計的に分類可能であるという理由で、試験終了前に反復測定及び、控えめなドロップアウトの両方で取り組んだ。時間と線量によって、ｌｏｇ２(容積)での固定効果の変更を、線量の自動決定された自然スプライン基底と時間の自然な３回帰スプライン基底の主効果との相互作用の和としてモデル化した。妨害及び成長率(スロープ)が、動物によって無作為に変化することが想定された。コントロール処置群のパーセンテージ(％ＴＧＩ)としての腫瘍増殖阻害を、コントロールに対する一日あたりの各処置群について近似曲線(ＡＵＣ)下の面積のパーセンテージとして計算し、コントロール処置マウスは、研究にて以下の等式：
％ＴＧＩ＝１００×(１−ＡＵＣdose／ＡＵＣvehicles)
を使用した。
完全寛解(ＣＲ)は、研究中の任意の時点で、個々の動物におけるその腫瘍体積が検出(ＬＯＤ)の限界を下回ったものと定義した。部分寛解(ＰＲ)は、研究中の任意の時点で、個々の動物におけるその腫瘍体積が、最初の腫瘍体積の５０％減少したものと定義した。全奏効率(ＯＲＲ)は、完全及び部分寛解の和と定義した。
進行５Ｘ(ＴＴＰ５Ｘ)までの時間は、出発体積の５倍を超える、グループの適合腫瘍体積(上述した混合モデリング分析に基づく)の日数での時間として定められ、最半日で概算し、その群のＴＴＰ５Ｘとして報告した。直線状の混合効果分析を使用し、経時的に同じ動物からの体重変化の反復測定を分析した。
濃度を増加させたＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３による処置は、処置の２０日目、７．５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９７３処置群で示された、最大阻害を伴う腫瘍増殖を抑制した(図８Ａ、表２)。
Figure 2014525918
抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３との併用治療により、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３単独を用いた処置と比較して、より長い時間、腫瘍成長の増強された減少を示した(図８Ｂ、表３)。さらに、ＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３(１ｍｇ／ｋｇで、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ)の低用量濃度は、より高濃度のＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３を単独で使用した場合と比較して、抗ＰＤ-Ｌ１抗体と組合せて使用される場合の腫瘍増殖抑制に、より効果的であった(７．５ｍｇ／ｋｇ)(図８Ａ及びＢ、表３)。
Figure 2014525918
さらなる研究は、結腸直腸腫瘍のマウスモデルにおける併用治療のために使用される場合、追加のＭＥＫ阻害剤(Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０２４４２１０４、及びＧ０００３９８０５)もまた、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍効果を高めるかどうかを決定するために行った。
ＭＥＫ阻害剤Ｇ０２４４３７１４を用いた併用療法において、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１００μＬのＨＢＳＳ：マトリゲルに、１０００００のＣＴ２６マウス結腸直腸の細胞が入ったものを、片側性胸部の皮下に接種した。マウスが約２００立方ミリメートルの平均腫瘍容積を達成したときに、それらを実験０日目に無作為に異なる４の処置群の一つに割り当て、処置を実験１日目に開始した。１０匹のマウスの群に次のように与えた：１群は、２１日間、毎日、２００ｕＬ量で経口的にＭＣＴビヒクル、及び１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を週に３回腹腔内に受容し；２群は、２１日間、毎日、経口的に２５ｍｇ／ｋｇのＧ０２４４３７１４を受容し；３群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し；４群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し、２１日間、毎日、経口的に２５ｍｇ／ｋｇのＧ０２４４３７１４を受容した。Ｇ０２４４３７１４並びに経口用ビヒクル(ＭＣＴ)は、抗ＰＤ-Ｌ１及び／又はアイソタイプコントロール抗体の投与の４時間前、胃管栄養法に経口投与した。
ＭＥＫ阻害剤Ｇ０２４４２１０４を用いた併用療法において、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１００μＬのＨＢＳＳ：マトリゲルに、１０００００のＣＴ２６マウス結腸直腸の細胞が入ったものを、片側性胸部の皮下に接種した。マウスが約２００立方ミリメートルの平均腫瘍容積を達成したときに、それらを実験０日目に無作為に異なる４の処置群の一つに割り当て、処置を実験１日目に開始した。１０匹のマウスの群に次のように与えた：１群は、２１日間、毎日、２００ｕＬ量で経口的にＭＣＴビヒクル、及び１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を週に３回腹腔内に受容し；２群は、２１日間、毎日、経口的に２５ｍｇ／ｋｇのＧ０２４４２１０４を受容し；３群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し；４群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し、２１日間、毎日、経口的に２５ｍｇ／ｋｇのＧ０２４４２１０４を受容した。Ｇ０２４４２１０４並びに経口用ビヒクル(ＭＣＴ)は、抗ＰＤ-Ｌ１及び／又はアイソタイプコントロール抗体の投与の４時間前、胃管栄養法に経口投与した。
ＭＥＫ阻害剤Ｇ０００３９８０５を用いた併用療法において、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１００μＬのＨＢＳＳ：マトリゲルに、１０００００のＣＴ２６マウス結腸直腸の細胞が入ったものを、片側性胸部の皮下に接種した。マウスが約２００立方ミリメートルの平均腫瘍容積を達成したときに、それらを実験０日目に無作為に異なる４の処置群の一つに割り当て、処置を実験１日目に開始した。１０匹のマウスの群に次のように与えた：１群は、２１日間、毎日、２００ｕＬ量で経口的にＭＣＴビヒクル、及び１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を週に３回腹腔内に受容し；２群は、２１日間、毎日、経口的に１００ｍｇ／ｋｇのＧ０００３９８０５を受容し；３群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し；４群は、週に３回腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を受容し、２１日間、毎日、経口的に１００ｍｇ／ｋｇのＧ０００３９８０５を受容した。Ｇ０００３９８０５並びに経口用ビヒクル(ＭＣＴ)は、抗ＰＤ-Ｌ１及び／又はアイソタイプコントロール抗体の投与の４時間前、胃管栄養法に経口投与した。
Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０２４４２１０４、又はＧ０００３９８０５を用いた、３つ全ての組合わせについて、マウスを、試験期間中、週に２-３回、腫瘍増殖及び体重変化についてモニターした。腫瘍増殖の測定のために、腫瘍体積を、UltraCal-IV calipers(モデル54-10-111；Fred. V. Fowler Company；Newton, MA)を用いて測定し、互いに直交する長さ及び幅の測定値と、腫瘍体積を、以下の方程式を使用して算出した：
腫瘍体積(ｍｍ３)＝(縦×幅２)×０．５
体重の測定のために、マウスをAdventura Pro AV812スケール(Ohaus Corporation；PineBrook, NJ)を用いて秤量した。パーセント体重変化は、次式を用いて計算した。
体重変化(％)＝[(重量Day new−重量Day 0)／重量Day 0]×１００
Ｒ，バージョン2.9.2(R Development Core Team 2008；R Foundation for Statistical Computing；Vienna, Austria)を使用してデータを分析し、混合モデルを、ｎｌｍｅパッケージ、バージョン3.1-96(Pinheiro Jら, R package version3.2009, 1-96)を使用してＲ内に適合させた。プロットは、マック用のＰｒｉｓｍバージョン５．０ｂ(GraphPad Software, Inc；La Jolla, CA)で行った。混合モデリングアプローチを使用し、経時的に同じ動物からの腫瘍体積の反復測定を分析した(Pinheiro Jら, Statistics and Computing, Springer. 2010)。このアプローチを、無作為欠損(ＭＡＲ)として統計的に分類可能であるという理由で、試験終了前に反復測定及び、控えめなドロップアウトの両方で取り組んだ。時間と線量によって、ｌｏｇ２(容積)での固定効果の変更を、線量の自動決定された自然スプライン基底と時間の自然な３回帰スプライン基底の主効果との相互作用の和としてモデル化した。妨害及び成長率(スロープ)が、動物によって無作為に変化することが想定された。コントロール処置群のパーセンテージ(％ＴＧＩ)としての腫瘍増殖阻害を、コントロールに対する一日あたりの各処置群について近似曲線(ＡＵＣ)下の面積のパーセンテージとして計算し、コントロール処置マウスは、研究にて以下の等式：
％ＴＧＩ＝１００×(１−ＡＵＣdose／ＡＵＣvehicles)
を使用した。
完全寛解(ＣＲ)は、研究中の任意の時点で、個々の動物におけるその腫瘍体積が検出(ＬＯＤ)の限界を下回ったものと定義した。部分寛解(ＰＲ)は、研究中の任意の時点で、個々の動物におけるその腫瘍体積が、最初の腫瘍体積の５０％減少したものと定義した。全奏効率(ＯＲＲ)は、完全及び部分寛解の和と定義した。
進行５Ｘ(ＴＴＰ５Ｘ)までの時間は、出発体積の５倍を超える、グループの適合腫瘍体積(上述した混合モデリング分析に基づく)の日数での時間として定められ、最半日で概算し、その群のＴＴＰ５Ｘとして報告した。直線状の混合効果分析を使用し、経時的に同じ動物からの体重変化の反復測定を分析した。
抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＧ０２４４３７１４との併用治療は、１８日目に観察された２０％の部分寛解を有する、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＧ０２４４３７１４単独での処置と比較して、より長い期間、腫瘍増殖の増強低下をもたらした(図９)。抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＧ０２４４２１０４との併用治療は、３７．５日目に観察された、４０％の部分寛解及び１０％の完全寛解を伴い、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫｉ Ｇ０２４４２１０４単独での処置と比較して、より長い時間、腫瘍成長の増強低下をもたらした(図１０)。さらに、抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＧ０００３９８０５との併用治療は、２２日目に観察された、３０％の部分寛解を伴い、抗ＰＤ-Ｌ１抗体又はＭＥＫｉ Ｇ０００３９８０５単独での処置と比較してより長い時間、腫瘍成長の増強低下をもたらした(図１１)。要するに、これらの結果は、様々なＭＥＫ阻害剤が、腫瘍増殖を阻害するため、抗ＰＤ-ＬＩ抗体の抗腫瘍活性を増強可能であることを実証する。
実施例６：インビボでのメラノーマ腫瘍における抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍活性を増強するＭＥＫ阻害剤
ＭＥＫｉが、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍効果を増強するかどうかを決定するために、メラノーマ腫瘍のマウスモデルを併用治療で処置した。簡単に述べると、マウスに腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍を増殖させた。腫瘍を担持するマウスが１００-２００立方ミリメートルの平均腫瘍体積を達成したとき、マウスを無作為に１-４の処置群に割り当てた。１群：２１日間、毎日、経口、ＭＣＴコントロールビヒクルに加えて、３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を腹腔内受容させ；２群：３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９５５４.９６を腹腔内受容させ；３群：２１日間、毎日、経口的に、７５ｍｇ／ｋｇのＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３に加えて、３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロール抗体(抗ｇｐ１２０、ＰＲＯ６７１８１、ＰＵＲ番号２０４５５)を腹腔内受容させ；４群：２１日間、毎日、経口的に、７５ｍｇ／ｋｇのＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３に加えて、３週間、週に３回、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９５５４.９６を腹腔内受容させた。腫瘍増殖及び体重変化について、マウスをモニターした。Ｃｌｏｕｄｍａｎ９１Ｓ(図１２)において、抗ＰＤ-Ｌ１抗体ＰＲＯ３１４４８３、ロット番号５９４４.９６を用いたＰＤ-ＬＬの遮断は、腫瘍の増殖を防止するのに単剤療法として有効であった。ＭＥＫｉ Ｇ-３８９６３を用いた処置は、腫瘍増殖を防止する場合に、単剤療法としても非常に有効であり(図１２)、抗ＰＤ-Ｌ１抗体処置に匹敵した。抗ＰＤ-Ｌ１抗体とＭＥＫｉを用いた併用療法は、双方のメラノーマ細胞株において、腫瘍成長をかなり阻害した。対照的に、テモダール、化学療法剤が、抗ＰＤ-Ｌ１抗体と組合せて使用された場合は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の抗腫瘍活性を阻害した(図１４)。Ｔ細胞ＯＸ４０同時刺激分子をブロックする抗体が、ＭＥＫ阻害剤Ｇ-３８９６３と組合せて使用される場合に、同様の結果が得られた(図１４)。これらの結果は、ＭＥＫｉはＰＤ-Ｌ１遮断の抗腫瘍活性を増強し、したがって腫瘍増殖を阻害するため、抗ＰＤ-ＬＩ抗体と相乗的に働いたことを示している。これらの結果は、ＭＥＫｉが特異的にＰＤ-Ｌ１遮断の抗腫瘍活性を増強し、従ってメラノーマ腫瘍の増殖を阻害するため、抗ＰＤ-ＬＩ抗体と相乗的に作用したことを示している。
実施例７：ＰＤＬ１抗体活性と独立して樹状細胞の活性化を増加させるＭＥＫ阻害剤
これまでの研究では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫｉの効果が、ＰＤ-Ｌ１発現の変化によって媒介されたことを示唆している、表面ＰＤ-Ｌ１のダウンレギュレーションによって免疫機能を増強することができることが示されている。増強された腫瘍の免疫原性が、ＭＥＫの活性化時に、ＰＤ-Ｌ１発現の依存性に起因しているかどうかを決定するために、樹状細胞の活性を、ＭＥＫｉ ＧＤＣ-０９７３単独、抗ＰＤ-Ｌ１抗体(Ｆｃガンマレセプターへの結合を効果的に防止するため、Ｆｃ変異を有するマウスＩｇＧ２ａ定常配列に融合したＭＰＤＬ３２８０Ａの可変領域から構成されるキメラ抗体)単独、又はＭＥＫｉと抗ＰＤ-Ｌ１抗体との組合せで処置した場合と比較した。簡潔には、マウス骨髄細胞を７日間、４０ｎｇ／ｍｌのマウスＧＭ-ＣＳＦとともに、１０センチメートルの非組織培養処理皿当たり１０ミリリットルの総体積当たり２×１０６で単離し、播種した。新鮮な培地を、２-３日ごとに半交換した。培養培地は、１０％のウシ胎児血清、２０μＭのＨＥＰＥＳ、５５μＭの２-メルカプトエタノール、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、及び次のサプリメントの１：１００希釈物、Gibco：Gluta-MAX、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を含有するＲＰＭＩ-１６４０であった。７日目に、すべての細胞を回収し、洗浄した後、９６ウェル平底プレートに１０００００細胞／ウェルで播種した。ＭＥＫ阻害剤ＧＤＣ-０９７３を、１μＭの最終濃度で添加し、抗ＰＤＬ１のヒト／マウス逆キメラ又は抗ブタクサマウスＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール(Genentech PUR22251)を１０μｇ／ｍｌで加えた。１μｇ／ｍｌの各々の最終濃度を細胞に添加する前に、抗ＣＤ４０クローンＦＧＫ-４５(Genentechロット68020-62)を、室温で１時間、ヤギ抗ラットＩｇＧ Ｆｃ-ガンマ-受容体(Jackson ImmunoResearch)と架橋させた。刺激の４８時間後、細胞を採取し、９６ウェルＶ底プレートに移した。サンプルはブロックされた第１Ｆｃレセプター(BD Biosciencesからの精製された抗ＣＤ１６／ＣＤ３２、５μｇ／ｍｌ)であり、ついで、Ｉ-Ａ／ＩＥ-ＦＩＴＣ、Ｈ-２Ｄｂ／Ｈ-２Ｋｂ-ビオチン(ストレプトアビジン-ＰＥが続く)、ＣＤ１１ｃ-ＡＰＣ、ＣＤ８６-ＦＩＴＣ、及びＣＤ８０-ＰＥ(全てBD Biosciences)で染色した。死亡細胞を除去するために、ヨウ化プロピジウムを含有せしめた。サンプルを、BD FACSCaliberフローサイトメーターに流し、FlowJoソフトソフトウェア(Tree Star, Inc.)を用いてデータを分析した。機能的にブロックする抗ＰＤ-Ｌ１抗体単独を用いた処理により、ＭＨＣ-ＩのＤＣ表面発現が穏やかに増加するが(図１５Ａ)、ＤＣ活性化マーカーＭＨＣ-ＩＩ(図１５Ｂ)、ＣＤ８０(図１５Ｃ)、又はＣＤ８６(図１５Ｄ)の発現を誘導しなかった(図１５Ａ)。
対照的に、ＭＥＫｉ処置は、ＭＨＣ-ＩＩ、ＣＤ８０、及びＣＤ８６、並びにＭＨＣ-Ｉ発現を増強した。興味深いことに、ＭＥＫｉと抗ＰＤ-ＬＩ抗体の併用治療は、ＭＥＫｉ単独と比較して、ＤＣの表面活性化マーカーを変化させなかった。同様の結果は、同時刺激性の抗ＣＤ４０抗体の添加で得られた(図１５Ｅ-Ｈ)。これらの新しい知見は、ＭＥＫｉが、ＰＤ-Ｌ１発現におけるその影響とは独立して、ＤＣの活性化を誘導したことを示している。要するに、これらの結果は、ＭＥＫｉが、抗ＰＤＬからの固有のメカニズムによって、腫瘍免疫原性を増加させ、抗腫瘍免疫の最適増強のために、ＭＥＫｉとＰＤ-Ｌ１遮断を組合せるためのサポートを提供することを実証している。
実施例８ａ：ＭＥＫアッセイ(ＭＥＫ活性アッセイ)
昆虫細胞中で発現させた構成的に活性化されたヒト変異体ＭＥＫ１を、６２．５ｎＭのキナーゼアッセイにおける最終濃度で酵素活性の供給源として使用する。
アッセイを、基質として大腸菌で産生された組換えＧＳＴ-ＥＲＫ１を使用して、５０μＭのＡＴＰの存在下で３０分間実施する。基質のリン酸化が検出され、Ｃｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量される。これらは、アロフィコシアニンに結合した抗ＧＳＴ抗体（ＸＬ６６５）とユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体で構成される。抗ホスホ抗体はＴｈｒ２０２とＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍでの励起後に生じ、産生されたリン酸化基質の量に比例する蛍光が放出されることになる。蛍光はマルチウェル蛍光計を使用して検出される。
化合物はＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％とされる。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
実施例８ｂ：ＭＥＫアッセイ(ＭＥＫ活性アッセイ)
昆虫細胞で発現した構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、１５ｎＭのキナーゼアッセイにおける最終濃度で酵素活性の供給源として使用する。
アッセイを、基質として大腸菌で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、５０μＭのＡＴＰの存在下で３０分間実施する。基質のリン酸化が検出され、Ｃｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量される。これらは、アロフィコシアニンと結合した抗ＧＳＴ抗体（ＸＬ６６５）とユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体で構成される。これらはそれぞれ、４μｇ／ｍｌ及び０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用される。抗リン抗体はＴｈｒ２０２とＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍでの励起後に生じ、産生されたリン酸化基質の量に比例する蛍光が放出されることになる。蛍光はマルチウェル蛍光計を使用して検出される。
化合物はＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％とされる。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
ここで引用された全ての特許、特許出願、文献、論文は、その全体が出典明示によりここに援用される。

Claims (79)

  1. 個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための方法において、有効量のＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤を個体に投与することを含む方法。
  2. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ-１結合アンタゴニスト、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
  3. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストがＰＤ-１結合アンタゴニストである請求項２に記載の方法。
  4. ＰＤ-１結合アンタゴニストが、ＰＤ-１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する請求項３に記載の方法。
  5. ＰＤ-１結合アンタゴニストが、ＰＤ-１のＰＤ-Ｌ１への結合を阻害する請求項４に記載の方法。
  6. ＰＤ-１結合アンタゴニストが、ＰＤ-１のＰＤ-Ｌ２への結合を阻害する請求項４に記載の方法。
  7. ＰＤ-１結合アンタゴニストが、ＰＤ-Ｌ１とＰＤ-Ｌ２双方へのＰＤ-１の結合を阻害する請求項４に記載の方法。
  8. ＰＤ-１結合アンタゴニストが抗体である請求項４に記載の方法。
  9. ＰＤ-１結合アンタゴニストがＭＤＸ-１１０６である請求項８に記載の方法。
  10. ＰＤ-１結合アンタゴニストがメルク３７４５である請求項８に記載の方法。
  11. ＰＤ-１結合アンタゴニストがＣＴ-０１１である請求項８に記載の方法。
  12. ＰＤ-１結合アンタゴニストがＡＭＰ-２２４である請求項４に記載の方法。
  13. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストがＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストである請求項２に記載の方法。
  14. ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストがＰＤ-１へのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する請求項１３に記載の方法。
  15. ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストがＢ７-１へのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する請求項１３に記載の方法。
  16. ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストがＰＤ-１とＢ７-１双方へのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する請求項１３に記載の方法。
  17. ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストが抗体である請求項１３に記載の方法。
  18. ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストが、ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＭＤＸ-１１０５からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
  19. 抗体が、配列番号：１５のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号：１６のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号：３のＨＶＲ-Ｈ３配列を有する重鎖と；配列番号：１７のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号：１８のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号：１９のＨＶＲ-Ｌ３配列を有する軽鎖とを含む請求項１７に記載の方法。
  20. 抗体が、配列番号：２４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号：２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む請求項１７に記載の方法。
  21. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストがＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストである請求項２に記載の方法。
  22. ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストが抗体である請求項２１に記載の方法。
  23. ＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストがイムノアドヘシンである請求項２１に記載の方法。
  24. ＭＥＫ阻害剤がＭＥＫの競合的阻害剤である請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ＭＥＫ阻害剤が活性化ＫＲＡＳ変異に対してより選択的である請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. ＭＥＫ阻害剤がＭＥＫのアロステリック阻害剤である請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  27. ＭＥＫ阻害剤が活性化ＢＲＡＦ変異に対してより選択的である請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  28. ＭＥＫ阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  29. ＭＥＫ阻害剤が、Ｇ０２４４２１０４、Ｇ-３８９６３、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０００３９８０５及びＧＤＣ-０９７３、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物からなる群から選択される請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  30. ＭＥＫ阻害剤が、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０２４４２１０４又はＧ０００３９８０５である請求項２９に記載の方法。
  31. 癌がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含む請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 癌がＢＲＡＦ野生型を含む請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 癌がＫＲＡＳ野生型を含む請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  34. 癌が活性化ＫＲＡＳ変異を含む請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  35. 治療が、治療中止後、個体において持続性著効となる請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. ＭＥＫ阻害剤が連続的に投与される請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ＭＥＫ阻害剤が間欠的に投与される請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. ＭＥＫ阻害剤がＰＤ-１軸結合アンタゴニストの前に投与される請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  39. ＭＥＫ阻害剤がＰＤ-１軸結合アンタゴニストと同時投与される請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  40. ＭＥＫ阻害剤がＰＤ-１軸結合アンタゴニストの後に投与される請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  41. 個体が結腸直腸癌を有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 個体がメラノーマを有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  43. 個体が非小細胞肺癌を有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  44. 個体が卵巣癌を有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  45. 個体が乳癌を有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  46. 個体が膵臓癌を有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  47. 個体が血液学的悪性疾患を有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  48. 個体が腎細胞癌を有する請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  49. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤の組合せの有効量を投与することを含む、癌を有する個体における免疫機能を増強する方法。
  50. 個体におけるＣＤ８ Ｔ細胞が、組合せの投与前に対して増強されたプライミング、活性化、増殖及び／又は細胞溶解活性を有する請求項４９に記載の方法。
  51. ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化が、組合せの投与前に対して、γ-ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の上昇、及び／又は細胞溶解活性の上昇により特徴付けられる、請求項５０に記載の方法。
  52. ＣＤ８ Ｔ細胞の数が、組合せの投与前に対して増加している請求項５０に記載の方法。
  53. ＣＤ８ Ｔ細胞が抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞である請求項５０から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 個体の癌細胞は、ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前に対して、選択的にＭＨＣクラスＩ抗原の発現上昇がある請求項５０に記載の方法。
  55. 個体のＰＢＭＣ細胞は、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現上昇がない請求項５４の方法。
  56. 個体における抗原提示細胞は、ＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前に対して成熟及び活性化が増強されている請求項４９に記載の方法。
  57. 抗原提示細胞が樹状細胞である請求項５６に記載の方法。
  58. 抗原提示細胞の成熟が、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の増加を特徴とする請求項５６に記載の方法。
  59. 抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞でのＣＤ８０及びＣＤ８６の発現の上昇を特徴とする請求項５６に記載の方法。
  60. 個体におけるＩＬ-１０及び／又はＩＬ-８の血清レベルが、組合せの投与前に対して減少している請求項５０に記載の方法。
  61. 癌がＴ細胞浸潤レベルを上昇させている請求項５０に記載の方法。
  62. ＭＥＫ阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である請求項４９から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. ＭＥＫ阻害剤が、Ｇ０２４４２１０４、Ｇ-３８９６３、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０００３９８０５及びＧＤＣ-０９７３からなる群から選択される請求項４９から６１のいずれか一項に記載の方法。
  64. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ-Ｌ１抗体である請求項４９から６１のいずれか一項に記載の方法。
  65. 癌細胞表面上のＰＤ-Ｌ１が、細胞内経路へシグナルを伝達することが阻害される請求項６４に記載の方法。
  66. 抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、ＰＤ-Ｌ１とＰＤ-１の間、及び／又はＰＤ-Ｌ１とＢ７-１の間の結合を阻害可能である請求項６４に記載の方法。
  67. 抗ＰＤ-Ｌ１抗体がモノクローナル抗体である請求項６４に記載の方法。
  68. 抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'-ＳＨは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び(Ｆａｂ')２断片からなる群から選択される抗体断片である請求項６４に記載の方法。
  69. 抗ＰＤ-Ｌ１抗体がヒト化抗体である請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 抗ＰＤ-Ｌ１抗体がヒト抗体である請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 抗体が、配列番号：１５のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号：１６のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号：３のＨＶＲ-Ｈ３配列を有する重鎖と；配列番号：１７のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号：１８のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号：１９のＨＶＲ-Ｌ３配列を有する軽鎖とを含む請求項６４に記載の方法。
  72. 抗体が、配列番号：２４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号：２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む請求項６４に記載の方法。
  73. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストが、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入により、髄腔内、脳室内、鼻腔内に投与される請求項１から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストと、個体において癌を治療するか又はその進行を遅延させるためにＭＥＫ阻害剤と組合せてＰＤ-１軸結合アンタゴニストを使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含むキット。
  75. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤と、個体において癌を治療するか又はその進行を遅延させるためにＭＥＫ阻害剤とＰＤ-１軸結合アンタゴニストを使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含むキット。
  76. ＭＥＫ阻害剤と、個体において癌を治療するか又はその進行を遅延させるためにＰＤ-１軸結合アンタゴニストと組合せてＭＥＫ阻害剤を使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含むキット。
  77. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ-Ｌ１抗体である請求項７４から７６のいずれか一項に記載のキット。
  78. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ-１抗体である請求項７４から７６のいずれか一項に記載のキット。
  79. ＰＤ-１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ-１イムノアドヘシン抗体である請求項７４から７６のいずれか一項に記載のキット。
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