RU2731202C2 - Комбинированная терапия для лечения рака - Google Patents
Комбинированная терапия для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2731202C2 RU2731202C2 RU2018111529A RU2018111529A RU2731202C2 RU 2731202 C2 RU2731202 C2 RU 2731202C2 RU 2018111529 A RU2018111529 A RU 2018111529A RU 2018111529 A RU2018111529 A RU 2018111529A RU 2731202 C2 RU2731202 C2 RU 2731202C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- amino acid
- acid sequence
- variable domain
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 137
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 255
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 99
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 91
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 91
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 91
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 42
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 193
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 190
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 140
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 49
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 47
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 27
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 23
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 16
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 15
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 14
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 11
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims 8
- 101500000959 Bacillus anthracis Protective antigen PA-20 Proteins 0.000 claims 3
- 101000962530 Homo sapiens Hyaluronidase-1 Proteins 0.000 claims 3
- 102100039283 Hyaluronidase-1 Human genes 0.000 claims 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 88
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 85
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 81
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 72
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 25
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 16
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 15
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 15
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 15
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 11
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 102000048770 human CD276 Human genes 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 7
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 7
- 101000797332 Homo sapiens Trem-like transcript 2 protein Proteins 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102100032990 Trem-like transcript 2 protein Human genes 0.000 description 7
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- -1 Inc.)) Substances 0.000 description 4
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010064581 Desmoplastic small round cell tumour Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 3
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 101100334515 Homo sapiens FCGR3A gene Proteins 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 108091062180 Mir-29 microRNA precursor Proteins 0.000 description 2
- 101000686934 Mus musculus Prolactin-7D1 Proteins 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000001130 anti-lysozyme effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WORSVFBVUCBRIP-VNQPRFMTSA-N (2r,3s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylamino)butan-2-yl]-n'-hydroxy-3-methoxy-2-(2-methylpropyl)butanediamide Chemical compound ONC(=O)[C@@H](OC)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CC=N1 WORSVFBVUCBRIP-VNQPRFMTSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027962 2-5A-dependent ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010054404 Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031186 Chromogranin-A Human genes 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101001080057 Homo sapiens 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000884277 Mus musculus CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000763311 Mus musculus Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRMPDLIHUXUIG-UHFFFAOYSA-N N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 GYRMPDLIHUXUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073334 Rhabdoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100039024 Sphingosine kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012080 benign lipomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000409 cytocidal Toxicity 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009231 family therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028654 hypopharynx squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 201000005252 lipomatous cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008883 metastatic behaviour Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N n-hydroxy-2(r)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutanamide hydrochloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000005375 negative regulation of lymphocyte activation Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010024226 placental ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229950009136 solimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000025443 tumor of adipose tissue Diseases 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 108010060757 vasostatin Proteins 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается применения комбинации, содержащей (a) антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент, причем указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 1-15 мг/кг массы тела, и (b) антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом. Изобретение обеспечивает усиление противоопухолевой активности. 45 з.п. ф-лы, 1 пр., 6 табл.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки:
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент США №62/239020 (поданной 8 октября 2015 г., заявка на стадии рассмотрения), содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Ссылка на перечень последовательностей:
[0002] Настоящая заявка включает один или более перечней последовательностей в соответствии с параграфом 1.821 раздела 37 Свода федеральных правил США и далее, которые раскрыты на машиночитаемых носителях (файл озаглавлен: 1301_129PCT_ST25.txt, создан 24 сентября 2016 года и имеет размер 89867 байт), причем указанный файл полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники:
[0003] Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение субъекту первой молекулы, которая специфично связывается с B7-H3 человека, и второй молекулы, которая специфично связывается с PD-1 человека, для лечения рака и/или воспаления. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат первую молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 человека, и вторую молекулу, которая специфично связывается с PD-1 человека, которые способны опосредовать, и, более предпочтительно, усиливать активацию иммунной системы против раковых клеток, которые связаны с любым из различных видов рака человека. Настоящее изобретение также относится к применению указанных фармацевтических композиций для лечения рака и других заболеваний у субъектов, получающих лечение.
Уровень техники:
[0004] Рост и метастазирование опухолей во многом зависят от их способности уклоняться от иммунного надзора хозяина и преодолевать механизмы защиты хозяина. Большинство опухолей экспрессируют антигены, которые могут быть распознаны в разной степени иммунной системой хозяина, однако во многих случаях возникает ненадлежащий иммунный ответ, обусловленный неэффективной активацией эффекторных Т-клеток (Khawli, L.A. et al. (2008) «Cytokine, Chemokine, and Co-Stimulatory Fusion Proteins for the Immunotherapy of Solid Tumors», Exper. Pharmacol. 181:291-328).
A. Суперсемейство B7 и B7-H3
[0005] Члены семейства В7 являются членами суперсемейства иммуноглобулинов, которые содержат домены, сходные с вариабельными (V) доменами иммуноглобулинов и константными доменами (С) иммуноглобулинов (например, IgV-IgC) (Sharpe, А.Н. et al. (2002) «The B7-CD28 Superfamily», Nature Rev. Immunol. 2:116-126). Домены IgV и IgC членов семейства B7 кодируются отдельными экзонами, и при этом дополнительные экзоны кодируют лидерные последовательности, трансмембранные и цитоплазматические домены. Цитоплазматические домены являются короткими, содержат от 19 до 62 остатков аминокислот в длину и могут кодироваться несколькими экзонами (Collins, М. et al. (2005) «The В7 Family Of Immune-Regulatory Ligands», Genome Biol. 6:223.1-223.7). Предполагают, что члены семейства В7 образуют тандемные, нековалентные гомодимеры на поверхности клетки, и такие димеры были обнаружены для В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86). В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86) проявляют двойную специфичность в отношении стимулирующего рецептора CD28 и ингибирующего рецептора CTLA-4 (CD 152) (Sharpe, А.Н. et al. (2002) «The B7-CD28 Superfamily», Nature Rev. Immunol. 2:116-126).
[0006] Уникальность B7-H3 заключается в том, что основная форма у человека содержит два внеклеточных тандемных домена IgV-IgC (т.е. IgV-IgC-IgV-IgC) (Collins, М. et al. (2005) «The B7 Family Of Immune-Regulatory Ligands», Genome Biol. 6:223.1-223.7). Был выявлен вариант с четырьмя внеклеточными доменами иммуноглобулина («4Ig-B7-H3»), несмотря на то, что первоначально предполагали, что он содержит только 2 домена Ig (IgV-IgC) (Chapoval, A. et al. (2001) «B7-H3: A Costimulatory Molecule For T Cell Activation and IFN-γ Production», Nature Immunol. 2:269-274; Sun, M. et al. (2002) «Characterization of Mouse and Human B7-H3 Genes», J. Immunol. 168:6294-6297), также обнаружено, что он является более распространенной формой белка у человека (Sharpe, А.Н. et al. (2002) «The B7-CD28 Superfamify», Nature Rev. Immunol. 2:116-126). Однако природная форма (2Ig) мыши и форма 4Ig человека имеют сходную функцию (Hofmeyer, K. et al. (2008) «The Contrasting Role Of B7-H3», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278). Молекула 4Ig-B7-H3 ингибирует лизис раковых клеток, опосредованный природными клетками-киллерами (NK-клетками) (Castriconi, R. et al. «Identification Of 4Ig-B7-H3 As A Neuroblastoma-Associated Molecule That Exerts A Protective Role From An NK Cell-Mediated Lysis», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 101(34): 12640-12645). Было установлено, что B7-H3 человека (форма 2Ig) стимулирует активацию Т-клеток и выработку ИФН-γ путем связывания с предполагаемым рецептором на активированных Т-клетках (Chapoval, A. et al. (2001) «B7-H3: A Costimulatory Molecule For T Cell Activation and IFN-γ Production», Nature Immunol. 2:269-274; Xu, H. et al. (2009) «MicroRNA miR-29 Modulates Expression of Immunoinhibitory Molecule B7-H3: Potential Implications for Immune Based Therapy of Human Solid Tumors», Cancer Res. 69(15):5275-6281). B7-H4 и B7-H1 являются эффективными ингибиторами иммунной функции при их экспрессии на опухолевых клетках (Flies, D.B. et al. (2007) «The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity», J. Immunother. 30(3):251-260).
[0007] Способ действия B7-H3 является сложным, поскольку белок выступает посредником костимуляции и коингибирования Т-клеток (Hofmeyer, K. et al. (2008) «The Contrasting Role Of B7-H3», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278; Martin-Orozco, N. et al. (2007) «Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity», Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298; Subudhi, S.K. et al. (2005) «The Balance Of Immune Responses: Costimulation Verse Coinhibition», J. Mol. Med. 83:193-202). B7-H3 связывается с TREM-подобным транскриптом 2 (TLT-2) и костимулирует активацию Т-клеток, а также связывается с еще неидентифицированным рецептором (рецепторами), для опосредования коингибирования Т-клеток. Помимо этого, B7-H3 путем взаимодействия с неизвестным рецептором (рецепторами) ингибирует природные клетки-киллеры и остеобласты (Hofmeyer, K. et al. (2008) «The Contrasting Role Of B7-H3», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278). Ингибирование может быть опосредовано взаимодействиями с членами основных путей передачи сигналов, через которые рецептор Т-клеток (TCR) регулирует транскрипцию гена (например, факторами NFTA, NF-κB или АР-1).
[0008] B7-H3 костимулирует пролиферацию CD4+ и CD8+ Т-клеток. B7-H3 также стимулирует выработку ИФН-γ и литическую активность CD8+ (Chapoval, A. et al. (2001) «B7-H3: A Costimulatory Molecule For T Cell Activation and IFN-γ Production», Nature Immunol. 2:269-274; Sharpe, A.H. et al. (2002) «The B7-CD28 Superfamily», Nature Rev. Immunol. 2:116-126). Однако белок также может действовать через NFAT (ядерный фактор для активированных Т-клеток), NF-κB (ядерный фактор каппа-В) и АР-1 (белок-активатор 1) для ингибирования активации Т-клеток (Yi. K.H. et al. (2009) «Fine Tuning The Immune Response Through B7-H3 And В7-Н4», Immunol. Rev. 229:145-151). Полагают, что B7-H3 ингибирует Th1, Th2 или Th17 в условиях in vivo (Prasad, D.V. et al. (2004) «Murine B7-H3 Is A Negative Regulator Of T Cells», J. Immunol. 173:2500-2506; Fukushima, A. et al. (2007) «B7-H3 Regulates The Development Of Experimental Allergic Conjunctivitis In Mice», Immunol. Lett. 113:52-57; Yi. K.H. et al. (2009) «Fine Tuning The Immune Response Through B7-H3 And В7-Н4», Immunol. Rev. 229:145-151). Результаты нескольких независимых исследований показали, что злокачественные опухолевые клетки человека проявляют заметное увеличение экспрессии белка B7-H3 и что указанная повышенная экспрессия связана с повышенной степенью тяжести заболевания (Zang, X. et al. (2007) «The B7 Family And Cancer Therapy: Costimulation And Coinhibition», Clin. Cancer Res. 13:5271-5279), это свидетельствует о том, что опухоли используют B7-H3 в качестве пути уклонения от иммунного надзора (Hofmeyer, K. et al. (2008) «The Contrasting Role Of B7-H3», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278).
[0009] Молекулы, которые блокируют способность молекулы В7 связываться с рецептором Т-клеток (например, CD28), ингибируют иммунную систему и были предложены в качестве средств лечения аутоиммунного заболевания (Linsley, P.S. et al. (2009) «The Clinical Utility Of Inhibiting CD28-Mediated Co-Stimulation», Immunolog. Rev. 229:307-321). Клетки нейробластомы, экспрессирующие 4Ig-B7-H3, обработанные антителами к 4Ig-B7-H3, были более восприимчивы к NK-клеткам. Однако неясно, можно ли объяснить такую активность только антителами к форме 4Ig-B7-H3, поскольку все описанные антитела, которые вырабатывались к 4Ig-B7-H3, также связывались с формой B7-H3, сходной с 2Ig (Steinberger, P. et al. (2004) «Molecular Characterization of Human 4Ig-B7-H3, a Member of the B7 Family with Four Ig-Like Domains», J. Immunol. 172(4): 2352-2359 и Castriconi et al. (2004) «Identification Of 4Ig-B7-H3 As A Neuroblastoma-Associated Molecule That Exerts A Protective Role From An NK Cell-Mediated Lysis», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 101(34):12640-12645).
[00010] B7-H3 не экспрессируется на покоящихся В-клетках или Т-клетках, моноцитах или дендритных клетках, однако экспрессия B7-H3 индуцируется на дендритных клетках под действием ИФН-γ и на моноцитах под действием ГМ-КСФ (Sharpe, А.Н. et al. (2002) «The B7-CD28 Superfamily», Nature Rev. Immunol. 2:116-126). Рецептор(ы), который связывается с B7-H3, не был полностью охарактеризован. Результаты предшествующей работы свидетельствовали о том, что один такой рецептор должен быть быстро и кратковременно активирован на Т-клетках после активации (Loke, P. et al. (2004) «Emerging Mechanisms Of Immune Regulation: The Extended B7 Family And Regulatory T Cells." Arthritis Res. Ther. 6:208-214). Недавно было показано, что рецептор TREM-подобного транскрипта 2 (TLT-2 или TREML2) (King, R.G. et al. (2006) «Trem-Like Transcript 2 Is Expressed On Cells Of The Myeloid/Granuloid And В Lymphoid Lineage And Is Up-Regulated In Response To Inflammation», J. Immunol. 176:6012-6021; Klesney-Tait, J. et al. (2006) «The TREM Receptor Family And Signal Integration», Nat. Immunol. 7:1266-1273; Yi. K.H. et al. (2009) «Fine Tuning The Immune Response Through B7-H3 And B7-H4», Immunol. Rev. 229:145-151), который экспрессируется на миелоидных клетках, способен связываться с B7-H3 и тем самым, в частности, костимулировать активацию CD8+ Т-клеток (Zang, X. et al. (2003) «В7х: A Widely Expressed В7 Family Member That Inhibits T Cell Activation», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 100:10388-10392; Hashiguchi, M. et al. (2008) «Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cell-Like Transcript 2 (TLT-2) Is A Counter-Receptor For B7-H3 And Enhances T Cell Responses», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10495-10500; Hofmeyer, K. et al. (2008) «The Contrasting Role Of B7-H3», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278).
[00011] Помимо экспрессии на клетках нейробластомы B7-H3 человека гиперэкспрессируется в широком спектре видов рака и культивируемых раковых клетках, сходных со стволовыми клетками. В частности, B7-H3 широко гиперэкспрессируется на многих злокачественных новообразованиях, включая: SCCHN, где уровень прямо пропорционален развитию дистальных метастазов и снижению выживаемости (Katayama, A., et al. (2011) «Expression of B7-H3 in hypopharyngeal squamous cell carcinoma as a predictive indicator for tumor metastasis and prognosis», Int J Oncol 38:1219-26); рак мочевого пузыря (Boorjian, S.A., et al. (2008) «T Cell Coregulatory Molecule Expression in Urothelial Cell Carcinoma: Clinicopathologic Correlations and Association with Survival», Clin Cancer Res 14:4800-7); рак предстательной железы, при котором экспрессия B7-H3 связана с метастатическим поведением и неблагоприятным исходом (Chavin, G., et al. (2009) «Expression of immunosuppresive B7-H3 ligand by hormone-treated prostate cancer tumors and metastases'», Clin Cancer Res 15:2174-80; Zang, X., et al. (2007) «B7-H3 and B7x are highly expressed in human prostate cancer and associated with disease spread and poor outcome», Proc Natl Acad Sci USA 104:19458-63); карциному почек, при которой B7-H3 широко экспрессируется в сосудистой сети опухоли (Crispen, P.L., et al. (2008) «Tumor cell and tumor vasculature expression of B7-H3 predict survival in clear cell renal cell Carcinoma», Clin Cancer Res 14:5150-7); рак яичников (Zang, X., et al. (2010) «Tumor associated endothelial expression of B7-H3 predicts survival in ovarian carcinomas», Mod Pathol 2010 May 21); колоректальный рак (Sun, J., et al. (2010) «Clinical significance and regulation of the costimulatory molecule B7-H3 in human colorectal carcinoma», Cancer Immunol Immunother, Mar 24); рак желудка (Wu, С.Р., et al. (2006) «Relationship between costimulatory molecule B7-H3 expression and gastric carcinoma histology and prognosis», World J Gastroenterol 12:457-9); немелкоклеточный рак легкого, при котором более высокие уровни на первичной опухоли связаны с более высокой вероятностью метастатического заболевания (Sun, Y., et al. (2006) «B7-H3 and B7-H4 expression in non-small-cell lung cancer», Lung Cancer 53:143-51); глиобластому (Modak, S., et al. (2001) «Monoclonal antibody 8H9 targets a novel cell surface antigen expressed by a wide spectrum of human solid tumors», Cancer Res 61:4048-54); меланому, при которой более высокие уровни связаны с более высокой стадией опухоли и более короткой продолжительностью выживания (Tekle, С., et al. (2012) «B7-H3 contributes to the metastatic capacity of melanoma cells by modulation of known metastasis-associated genes», Int J Cancer 130:2282-90; Wang, L., et al. (2013) «B7-H3 mediated tumor immunology: Friend or foe?», Int J Cancer Sep 7); и некоторые детские опухоли из мелких круглых синих клеток, включая нейробластому и рабдомиосаркому (Gregorio, A., et al. (2008) «Small round blue cell tumours: diagnostic and prognostic usefulness of the expression of B7-H3 surface molecules, Histopathology 53:73-80).
B. PD-1
[00012] Белок программируемой смерти-1 («PD-1») представляет собой мембранный белок типа I с массой 31 кДа, являющийся членом расширенного семейства CD28/CTLA4 регуляторов Т-клеток, который в целом отрицательно регулирует иммунные ответы (Ishida, Y. et al. (1992) «Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death», EMBO J. 11:3887-3895; публикации заявок на патент США 2007/0202100; 2008/0311117; 2009/00110667, патенты США №№6808710, 7015050, 7488802, 7635757, 7722868, РСТ публикация WO 01/14557).
[00013] PD-1 экспрессируется на активированных Т-клетках, В-клетках и моноцитах (Agata, Y. et al. (1996) «Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And В Lymphocytes», Int. Immunol. 8(5):765-772; Yamazaki, T. et al. (2002) «Expression Of Programmed Death 1 Ligands By Murine T-Cells And АРС», J. Immunol. 169:5538-5545) и с низкими уровнями на природных киллерных Т-клетках (NK-клетках) (Nishimura, Н. et al. (2000) «Facilitation Of Beta Selection And Modification Of Positive Selection In The Thymus Of PD-1-Deficient Mice», J. Exp. Med. 191:891-898; Martin-Orozco, N. et al. (2007) «Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity», Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298).
[00014] Внеклеточная область PD-1 состоит из одного вариабельного домена (V) иммуноглобулина (Ig), который на 23% идентичен эквивалентному домену в CTLA-4 (Martin-Orozco, N. et al. (2007) «Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity», Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). После внеклеточного вариабельного домена Ig расположена трансмембранная область и внутриклеточный хвост. Внутриклеточный хвост содержит два сайта фосфорилирования, расположенных в иммунорецепторном тирозиновом ингибирующем мотиве и иммунорецепторном тирозиновом переключающем мотиве, это свидетельствует о том, что PD-1 отрицательно регулирует сигналы TCR (Ishida, Y. et al. (1992) «Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death), EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (2006) «Contribution Of The PD-L1/PD-1 Pathway To T-Cell Exhaustion: An Update On Implications For Chronic Infections And Tumor Evasion Cancer», Immunol. Immunother. 56(5):739-745).
[00015] PD-1 опосредует ингибирование иммунной системы путем связывания с PD-L1 и PD-L2 (Flies, D.B. et al. (2007) «The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity», J. Immunother. 30(3):251-260; патенты США №№6803192, 7794710, публикации заявок на патент США 2005/0059051, 2009/0055944, 2009/0274666, 2009/0313687, РСТ публикации WO 01/39722, WO 02/086083).
[00016] PD-L1 и PD-L2 широко экспрессируются на поверхностях тканей человека и мыши, таких как сердце, плацента, мышцы, фетальная печень, селезенка, лимфатические узлы и тимус, а также печень, легкие, почки, клетки островков поджелудочной железы и тонкого кишечника мыши (Martin-Orozco, N. et al. (2007) «Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity», Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). У человека экспрессия белка PD-L1 была обнаружена в клетках эндотелия человека (Chen, Y. et al. (2005) «Expression of B7-H1 in Inflammatory Renal Tubular Epithelial Cells», Nephron. Exp. Nephrol. 102:e81-e92; de Haij, S. et al. (2005) «Renal Tubular Epithelial Cells Modulate T-Cell Responses Via ICOS-L And В7-Н1'' Kidney Int. 68:2091-2102; Mazanet, M.M. et al. (2002) «B7-H1 Is Expressed By Human Endothelial Cells And Suppresses T-Cell Cytokine Synthesis», J. Immunol. 169:3581-3588), миокарде (Brown, J.A. et al. (2003) «Blockade Of Programmed Death-1 Ligands On Dendritic Cells Enhances T-Cell Activation And Cytokine Production», J. Immunol. 170:1257-1266), синцитиотрофобластах (Petroff, M.G. et al. (2002) «57 Family Molecules: Novel Immunomodulators At The Maternal-Fetal Interface», Placenta 23:S95-S101). Молекулы также экспрессируются резидентными макрофагами некоторых тканей, макрофагами, которые были активированы интерфероном (ИФН)-γ или фактором некроза опухоли (ФНО)-α (Latchman, Y. et al. (2001) «PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T-Cell Activation», Nat. Immunol 2:261-268), и в опухолях (Dong, H. (2003) «В7-Н1 Pathway And Its Role In The Evasion Of Tumor Immunity», J. Mol. Med. 81:281-287).
[00017] Было обнаружено, что взаимодействие PD-L1 и PD-1 посылает существенный отрицательный костимулирующий сигнал Т- и В-клеткам (Martin-Orozco, N. et al. (2007) «Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity», Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298) и выполняет функцию индуктора гибели клеток (Ishida, Y. et al. (1992) «Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death», EMBO J. 11:3887-3895; Subudhi, S.K. et al. (2005) «The Balance Of Immune Responses: Costimulation Verse Coinhibition», J. Molec. Med. 83:193-202). Более конкретно, было обнаружено, что взаимодействие рецептора PD-1 и лиганда PD-L1 в низких концентрациях приводит к передаче ингибирующего сигнала, который сильно ингибирует пролиферацию антигенспецифичных CD8+ Т-клеток; при более высоких концентрациях взаимодействия с PD-1 не ингибируют пролиферацию Т-клеток, но значительно снижают выработку многих цитокинов (Sharpe, А.Н. et al. (2002) «The В7-CD28 Superfamily», Nature Rev. Immunol. 2:116-126). Было обнаружено, что пролиферация Т-клеток и выработка цитокинов покоящимися и ранее активированными CD4 и CD8 Т-клетками и даже наивными Т-клетками из пуповинной крови ингибируется растворимыми гибридными белками PD-L1-Fc (Freeman, G.J. et al. (2000) «Engagement Of The PD-1 Immunoinhibitory Receptor By A Novel B7 Family Member Leads To Negative Regulation Of Lymphocyte Activation», J. Exp. Med. 192:1-9; Latchman, Y. et al. (2001) «PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T-Cell Activation», Nature Immunol. 2:261-268; Carter, L. et al. (2002) «PD-1:PD-L Inhibitory Pathway Affects Both CD4(+) and CD8(+) T-cells And Is Overcome By IL-2», Eur. J. Immunol. 32(3):634-643; Sharpe, A.H. et al. (2002) «The B7-CD28 Superfamily», Nature Rev. Immunol. 2:116-126).
[00018] Роль PD-L1 и PD-1 в ингибировании активации и пролиферации Т-клеток позволяет предположить, что указанные биологические молекулы могут служить терапевтическими мишенями для лечения воспаления и рака. В этой связи было предложено применение антител к PD-1 для лечения инфекций и опухолей, а также активирующей модуляции адаптивного иммунного ответа (см. публикации заявок на патент США 2010/0040614; 2010/0028330; 2004/0241745; 2008/0311117; 2009/0217401, патенты США №№7521051, 7563869, 7595048, РСТ публикации WO 2004/056875, WO 2008/083174). Антитела, способные специфично связываться с PD-1, были описаны Agata, Т. et al. (1996) «Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And В Lymphocytes», Int. Immunol. 8(5):765-772; и Berger, R. et al. (2008) «Phase I Safety And Pharmacokinetic Study Of CT-011, A Humanized Antibody Interacting With PD-1, In Patients With Advanced Hematologic Malignancies», Clin. Cancer Res. 14(10):3044-3051 (см. также патенты США №№8008449 и 8552154, публикации патентов США 2007/0166281, 2012/0114648, 2012/0114649, 2013/0017199, 2013/0230514 и 2014/0044738; и РСТ публикации WO 2003/099196; WO 2004/004771; WO 2004/056875; WO 2004/072286; WO 2006/121168; WO 2007/005874; WO 2008/083174; WO 2009/014708; WO 2009/073533; WO 2012/135408, WO 2012/145549; и WO 2013/014668).
С. В7-Н3-экспрессирующие виды рака
[00019] B7-H3 гиперэкспрессируется в широком спектре видов рака и культивируемых раковых клетках, сходных со стволовыми. Как указано выше, гиперэкспрессия B7-H3 тесно связана с увеличением частоты рецидивов заболевания и неблагоприятным прогнозом. Однако B7-H3 является потенциальной мишенью для лекарственных препаратов, нацеленных к B7-H3, включая моноклональные антитела, которые нацелены к внеклеточному домену рецептора. Были описаны антитела и другие молекулы, которые специфично связываются с B7-H3 (см. патенты США №№8802901, 7527969, 7368554, 7358354 и 7279567, публикации заявок на патент США US 20090087416, US 20090022747, US 20090018315, US 2008116219 US20080081346, US 20050202536, US 20030103963, US 20020168762, РСТ публикации WO 2011/109400, WO 2008/116219, WO 2006/016276, WO 2004/093894, WO 04/001381, WO 2002/32375, WO 2002/10187 и WO 2001/094413; ЕР 1292619 B; Modak, S. et al. (March 1999) «Disialoganglioside GD2 And Antigen 8H9: Potential Targets For Antibody-Based Immunotherapy Against Desmoplastic Small Round Cell Tumor (DSRCT) And Rhabdomyosarcoma (RMS)», Proceedings Of The American Association For Cancer Research Annual Meeting, Vol. 40:474 (90th Annual Meeting Of The American Association For Cancer Research; Philadelphia, Pennsylvania, US; April 10-14, 1999; Modak, S. et al. (March 2000) «Radioimmunotargeting To Human Rhabdomyosarcoma Using Monoclonal Antibody 8Н9», Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 41:724; Modak, S. et al. (2001) «Monoclonal Antibody 8H9 Targets A Novel Cell Surface Antigen Expressed By A Wide Spectrum Of Human Solid Tumors», Cancer Res. 61(10):4048-4054; Steinberger, P. et al. (2004) «Molecular Characterization of Human 4Ig-B7-H3, a Member of the B7 Family with Four Ig-Like Domains», J. Immunol. 172(4):2352-2359; Xu, H. et al. (2009) «MicroRNA miR-29 Modulates Expression of Immunoinhibitory Molecule B7-H3: Potential Implications for Immune Based Therapy of Human Solid Tumors», Cancer Res. 69(15):5275-6281).
[00020] Несмотря на эти достижения, остается необходимость в разработке улучшенных способов лечения видов рака, экспрессирующих B7-H3, и облегчения или индукции иммунного ответа на указанные виды рака. Несмотря на то, что адаптивная иммунная система может быть мощным защитным механизмом против рака и заболевания, зачастую ей препятствуют механизмы подавления иммунитета в микроокружении опухоли, такие как экспрессия коингибирующих молекул. Кроме того, коингибирующие молекулы, экспрессируемые опухолевыми клетками, иммунными клетками и стромальными клетками в опухолевой среде, могут преимущественно ослаблять ответы Т-клеток на раковые клетки. Следовательно, также существует потребность в новых комбинациях и схемах лечения, которые специфично распознают мишени на поверхности раковых клеток и которые могут тем самым опосредовать активацию Т-клеток, имитацию иммунного ответа и гибель раковых клеток, которые экспрессируют B7-H3. Целью настоящего изобретения является выявление указанных композиций и схем лечения.
Краткое описание изобретения:
[00021] Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение субъекту первой молекулы, которая специфично связывается с В7-Н3 человека (т.е., В7-Н3-связывающей молекулы), и второй молекулы, которая специфично связывается с PD-1 человека (т.е., PD-1-связывающей молекулы), для лечения рака и воспаления. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат первую молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 человека, и вторую молекулу, которая специфично связывается с PD-1 человека, которые способны опосредовать, и более предпочтительно усиливать, активацию иммунной системы против раковых клеток, которые связаны с различными видами рака человека. Настоящее изобретение также относится к применению указанных фармацевтических композиций для лечения рака и других заболеваний.
[00022] В частности, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, молекулы, которая специфично связывается с B7-H3, и молекулы, которая специфично связывается с PD-1.
[00023] Настоящее изобретение, в частности, относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекула, которая специфично связывается с B7-H3, представляет собой антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент, и молекула, которая специфично связывается с PD-1, представляет собой антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент.
[00024] Настоящее изобретение, в частности, относится к варианту реализации указанных способов, в которых антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент:
(a) конкурирует за связывание с B7-H3 с BRCA84D, BRCA69D, PRCA157 или с антителом к B7-H3, выбранным из таблицы 5; или
(b) содержит три определяющих комплементарность участка (CDR) тяжелой цепи и три CDR легкой цепи BRCA84D, H.BRCA84D (1.1), hBRCA84D (2.2), hBRCA84D-2, hBRCA69D (1.1), hBRCA (2.2) или три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи антитела к B7-H3, выбранного из таблицы 5; или
(c) содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH) и вариабельный домен легкой цепи (VL) BRCA84D, hBRCA84D (1.1), hBRCA84D (2.2), hBRCA84D-2, hBRCA69D (1.1), hBRCA (2.2) или вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи антитела к B7-H3, выбранного из таблицы 5.
[00025] Настоящее изобретение, в частности, относится к варианту реализации указанных способов, причем указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент:
(а) конкурирует за связывание с PD-1 с ниволюмабом, пембролизумабом, пидилизумабом, мАТ к PD-1 3, мАТ к PD-1 5, мАТ к PD-1 6, мАТ к PD-1 7, мАТ к PD-1 8 или с антителом к PD-1, выбранным из таблицы 6; или
(b) содержит три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи ниволюмаба, пембролизумаба, пидилизумаба, мАТ к PD-1 3, мАТ к PD-1 5, мАТ к PD-1 6, мАТ к PD-1 7, мАТ к PD-1 8 или три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи антитела к PD-1, выбранного из таблицы 6; или
(c) содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи ниволюмаба, пембролизумаба, пидилизумаба, мАТ к PD-1 3, мАТ к PD-1 5, мАТ к PD-1 6, мАТ к PD-1 7, мАТ к PD-1 8 или вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи антитела к PD-1, выбранного из таблицы 6.
[00026] Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит домен Fc и/или антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит домен Fc. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариант домена Fc, содержащий одну, две, три, четыре, пять или более модификаций в домене Fc, которые усиливают ADCC. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых модификации домена Fc, которые усиливают ADCC, содержат любую одну, любые две, любые три, любые четыре или все пять замен L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: (а) вариант домена Fc, содержащий по меньшей мере одну модификацию в домене Fc, которая снижает или устраняет активность ADCC; или (b) домен Fc IgG4. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых модификации домена Fc, которые снижают или устраняют ADCC, содержат замену L234A; L235A; или L234A и L235A, предпочтительно домена Fc IgG1.
[00027] Настоящее изобретение также относится к вариантам указанных способов, в которых антитело к B7-H3 представляет собой hBRCA84D-2 и антитело к PD-1 представляет собой ниволюмаб, пембролизумаб, пидилизумаб или мАТ к PD-1 6-ISQ. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых антитело к B7-H3 представляет собой hBRCA84D-2 и антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит VH и VL ниволюмаба, пембролизумаба, пидилизумаба, мАТ к PD-1 3, мАТ к PD-1 5, мАТ к PD-1 6, мАТ к PD-1 7, мАТ к PD-1 8 или антитела к PD-1, выбранного из таблицы 6.
[00028] Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), вводят в дозе 1-15 мг/кг массы тела каждую неделю, и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят в фиксированной дозе 200 мг один раз каждые три недели. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), вводят в дозе 1-15 мг/кг массы тела каждую неделю, и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят в дозе 1-10 мг/кг массы тела каждые две или три недели. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), вводят в дозе, выбранной из 1 мг/кг, 3 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг массы тела каждую неделю, и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят в фиксированной дозе 200 мг каждые три недели. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), вводят в дозе, выбранной из 1 мг/кг, 3 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг массы тела каждую неделю, и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят в дозке 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг массы тела каждые два или три недели. Настоящее изобретение, в частности, относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), вводят в дозе 3 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг массы тела каждую неделю, и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят в дозе 2 мг/кг массы тела каждые три недели. Настоящее изобретение, в частности, относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), вводят в дозе, выбранной из 3 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг массы тела каждую неделю, и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят в дозе 3 мг/кг массы тела каждые две недели. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят путем внутривенной (в/в) инфузии. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 (в частности, антитело к B7-H3), и молекулу, которая специфично связывается с PD-1 (в частности, антитело к PD-1), вводят с 48-часовым интервалом каждые две или три недели.
[00029] Настоящее изобретение, в частности, относится к вариантам реализации указанных способов, в которых рак представляет собой рак, экспрессирующий B7-H3. Настоящее изобретение также относится к вариантам реализации указанных способов, в которых рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN), рак мочевого пузыря, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, глиобластому, рак почек, рак легких, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак глотки, рак предстательной железы, почечноклеточную карциному, опухоль из мелких круглых синих клеток, нейробластому или рабдомиосаркому, в которых экспрессируется B7-H3.
[00030] Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам реализации указанных способов, дополнительно включающих этап введения третьего терапевтического агента, в частности, в которых третий терапевтический агент представляет собой антиангиогенный агент, противоопухолевый агент, химиотерапевтический агент или цитотоксический агент.
Подробное описание изобретения:
[00031] Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение субъекту первой молекулы, которая специфично связывается с B7-H3 человека, и второй молекулы, которая специфично связывается с PD-1 человека, для лечения рака и/или воспаления. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат первую молекулу, которая специфично связывается с B7-H3 человека, и вторую молекулу, которая специфично связывается с PD-1 человека, которые способны опосредовать, и более предпочтительно усиливать, активацию иммунной системы против раковых клеток, которые связаны с любым из различных видов рака человека. Настоящее изобретение также относится к применению указанных фармацевтических композиций для лечения рака и других заболеваний у субъектов, получающих лечение.
А. Антитела
1. Антитела
[00032] «Антитела» представляют собой молекулы иммуноглобулинов, способные иммуноспецифично связываться с мишенью, такой как углевод, полинуклеотид, липид, полипептид и т.д. («антиген»), при помощи по меньшей мере одного сайта распознавания эпитопов, расположенного в вариабельном домене молекулы иммуноглобулина. Следовательно, в то время как молекула-мишень представляет собой «антиген», часть антигена, которая распознается антителом и с которой связывается антитело, представляет собой «эпитоп». В настоящей заявке термин «антитело» включает не только интактные поликлональные или моноклональные антитела, антитела, содержащие фрагменты антител верблюдовых, одноцепочечные антитела и антиидиотипические (анти-Id) антитела (включая, например, анти-Id и анти-анти-Id антитела к антителам согласно настоящему изобретению), а также их мутированные варианты, природные варианты, гибридные белки, содержащие эпитопсвязывающий сайт требуемой иммунной специфичности, гуманизированные антитела и химерные антитела и любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, которая содержит сайт распознавания антигена требуемой иммунной специфичности. В настоящей заявке термин «антигенсвязывающий фрагмент» антитела представляет собой иммуноглобулин, аминокислотная последовательность которого содержит по меньшей мере один эпитопсвязывающий сайт антитела, специфичный в отношении указанного антигена. В настоящей заявке термин включает фрагменты (например, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), дисульфидсвязанные биспецифичные Fvs (sdFv), внутриклеточные антитела и одноцепочечные молекулы (например, scFv). В частности, антитела включают молекулы иммуноглобулинов и иммунологически активные фрагменты молекул иммуноглобулинов, т.е., молекулы, которые содержат эпитопсвязывающий сайт. Молекулы иммуноглобулинов могут быть любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), класса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подкласса.
[00033] Природные антитела (такие как антитела IgG) состоят из двух легких цепей, соединенных с двумя тяжелыми цепями. Каждая легкая цепь содержит вариабельный домен легкой цепи (VL) и константный домен легкой цепи (CL). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH), три константных домена тяжелой цепи (CH1, СН2 и СН3), а также шарнирный домен, который расположен между доменами СН1 и СН2. Основной структурной единицей природных иммуноглобулинов (например, IgG), следовательно, является тетрамер, содержащий две легкие цепи и две тяжелые цепи, обычно экспрессированные в виде гликопротеина массой приблизительно 150000 Да. Амино-концевая часть каждой полипептидной цепи содержит вариабельный домен («V»), который содержит примерно от 100 до 110 или более аминокислот, и главным образом отвечает за распознавание антигена. Карбокси-концевая последовательность каждой полипептидной цепи определяет константную область цепи («С»). Следовательно, структура легких цепей молекулы IgG (в направлении от N-конца к С-концу) является следующей: VL-CL, и структура тяжелых цепей IgG (в направлении от N-конца к С-концу) является следующей: VH-CH1-шарнирная область-СН2-CH3.
[00034] Способность интактного немодифицированного антитела (например, антитела IgG) связываться с эпитопом антигена зависит от наличия вариабельных доменах в легких и тяжелых цепях иммуноглобулина (т.е. области VL и области VH, соответственно). Взаимодействие легкой цепи антитела и тяжелой цепи антитела и, в частности, взаимодействие их областей VL и VH образует один из эпитопсвязывающих сайтов антитела. Вариабельные домены молекулы IgG состоят из определяющих комплементарность участков (CDR), которые содержат остатки, вступающие в контакт с эпитопом, и сегменты, не относящиеся к CDR, называемые каркасными сегментами (FR), которые в целом поддерживают структуру и определяют расположение петель CDR, чтобы обеспечить такой контакт (хотя некоторые остатки каркасных участков также могут вступать в контакт с антигеном). Следовательно, области VL имеют структуру (в направлении от N-конца к С-концу): FRL1-CDRL1-FRL2-CDRL2-FRL3-CDRL3-FRL4, и области VH имеют структуру (в направлении от N-конца к С-концу): FRH1-CDRH1-FRH2-CDRH2-FRH3-CDRH3-FRH4. Полипептиды, которые представляют собой (или могут выполнять их функции) первый, второй и третий CDR легкой цепи антитела обозначены, соответственно, домен CDRL1, домен CDRL2 и домен CDRL3. Аналогичным образом, полипептиды, которые представляют собой (или могут выполнять их функции) первый, второй и третий CDR тяжелой цепи антитела, обозначены, соответственно, домен CDRH1, домен CDRH2 и домен CDRH3. Следовательно, термины домен CDRL1, домен CDRL2, домен CDRL3, домен CDRH1, домен CDRH2 и домен CDRH3 относятся к полипептидам, которые при включении в белок, придают указанному белку способность связываться с определенным эпитопом независимо от того, является ли такой белок антителом, содержащим легкие и тяжелые цепи, или одноцепочечной связывающей молекулой (например, scFv, BiTe и т.д.), или представляет собой другой тип белка. В отличие от указанных антител конструкция scFv содержит области VL и VH антитела, которые являются частью одной полипептидной цепи, причем указанные области разделены гибким линкером достаточной длины, чтобы обеспечить самосборку двух областей в функциональный эпитопсвязывающий сайт. Если самосборка областей VL и VH становится невозможной из-за линкера, имеющего недостаточную длину (менее 12 остатков аминокислот), две конструкции scFv могут взаимодействовать друг с другом с образованием двухвалентной молекулы, в которой VL одной цепи связывается с VH другой цепи (рассматривается в Marvin et al. (2005) «Recombinant Approaches To IgG-Like Bispecific Antibodies», Acta Pharmacol. Sin. 26:649-658).
[00035] Было показано, что, помимо известных способов применения в диагностике, антитела можно использовать в качестве терапевтических агентов. В последние несколько десятилетий наблюдается возрождение интереса к терапевтическому потенциалу антител, и антитела стали одним из ведущих классов биотехнологических препаратов (Chan, С.Е. et al. (2009) «The Use Of Antibodies In The Treatment Of Infectious Diseases», Singapore Med. J. 50(7):663-666). Почти 200 лекарственных препаратов на основе антител были одобрены для применения или находятся на этапе разработки.
[00036] Термин «моноклональное антитело» относится к гомогенной популяции антител, причем моноклональное антитело состоит из аминокислот (природных и неприродных), которые участвуют в селективном связывании антигена. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными и направлены к одному эпитопу (или антигенному сайту). Термин «моноклональное антитело» включает не только интактное моноклональное антитело и полноразмерное моноклональное антитело, а также их фрагмент (такой как Fab, Fab', F(ab')2 Fv), одноцепочечный фрагмент (scFv), их мутированный вариант, гибридный белок, содержащий часть антитела, гуманизированное моноклональное антитело, химерное моноклональное антитело и любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, которая содержит сайт распознавания антигена, обладающий требуемой иммунной специфичностью и способностью связываться с эпитопом. Термин не являются ограничивающим в отношении источника антитела или способа его получения (например, с помощью гибридомы, отбора фага, рекомбинантной экспрессии, трансгенных животных и т.д.). Термин включает полноразмерные иммуноглобулины, а также фрагменты и т.д., описанные выше под определением «антитело». Способы получения моноклональных антител известны в данной области техники. Одним из способов, которые могут быть использованы, является способ, описанный Kohler, G. et al. (1975) «Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity», Nature 256:495-497, или его модификация. Как правило, моноклональные антитела вырабатываются у мышей, крыс или кроликов. Антитела получают путем иммунизации животного иммуногенным количеством клеток, клеточных экстрактов или белковых препаратов, которые содержат желательный эпитоп. Иммуноген может представлять собой, но не ограничивается ими, первичные клетки, культивируемые линии клеток, раковые клетки, белки, пептиды, нуклеиновые кислоты или ткань. Клетки, используемые для иммунизации, можно культивировать в течение определенного периода времени (например, по меньшей мере 24 часов) до их использования в качестве иммуногена. Клетки могут быть использованы в качестве иммуногенов сами по себе или в комбинации с неденатурирующим адъювантом, таким как Ribi (см., например, Jennings, V.M. (1995) «Review of Selected Adjuvants Used in Antibody Production», ILAR J. 37(3): 119-125).
[00037] В целом клетки должны поддерживаться в интактном состоянии и предпочтительно жизнеспособном состоянии при использовании в качестве иммуногенов. Интактные клетки могут обеспечить более эффективное детектирование антигенов, чем поврежденные клетки, иммунизированным животным. Использование денатурации или жестких адъювантов, например, адъюванта Фрейда, может привести к повреждению клеток и, следовательно, не рекомендуется. Иммуноген можно вводить несколько раз с периодическими интервалами, такими как один раз в две недели или еженедельно, или можно вводить так, чтобы поддерживать жизнеспособность животного (например, в тканевом рекомбинанте). В другом варианте, существующие моноклональные антитела и любые другие эквивалентные антитела, которые являются иммуноспецифичными для желательного патогенного эпитопа, могут быть секвенированы и получены с использованием любых рекомбинантных способов, известных в данной области техники. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения подходящее антитело секвенируют, и полинуклеотидную последовательность затем клонируют в вектор для экспрессии или размножения. Последовательность, кодирующую представляющее интерес антитело, можно поддерживать в векторе в клетке-хозяине, и затем клетка-хозяин может быть размножена и заморожена для последующего использования. Полинуклеотидную последовательность указанных антител можно использовать для генетической манипуляции, чтобы получить химерное антитело, гуманизированное антитело или антитело, содержащее фрагменты антител собачьих, или для улучшения аффинности или других характеристик антитела. Термин «гуманизированное» антитело относится к химерной молекуле, обычно полученной с использованием рекомбинантных методик, содержащей антигенсвязывающий сайт, полученный из иммуноглобулина из вида, отличного от человека, и оставшуюся структуру молекулы иммуноглобулина, основанную на структуре и/или последовательности иммуноглобулина человека. Полинуклеотидная последовательность вариабельных доменов указанных антител может быть использована для генетической манипуляции, чтобы получить указанные производные и улучшить аффинность или другие характеристики указанных антител. Общий принцип гуманизации антитела включает сохранение основной последовательности антигенсвязывающей части антитела и замену оставшейся части антитела из вида, отличного от человека, последовательностями антител человека. Существуют четыре общих этапа гуманизации моноклонального антитела. Указанные этапы включают: (1) определение нуклеотидной и предсказанной аминокислотной последовательности исходных вариабельных доменов легких и тяжелых цепей антитела, (2) дизайн гуманизированного антитела или антитела, содержащего фрагменты антител собачьих, т.е. принимается решение о том, какой каркасный участок антитела будет использован во время процесса гуманизации или включения фрагментов антител собачьих, (3) фактические методологии/методики гуманизации или включения фрагментов антител собачьих, и (4) трансфекцию и экспрессию гуманизированного антитела. См., например, патенты США №№4816567; 5807715; 5866692; и 6331415.
[00038] Эпитопсвязывающий сайт указанных антител может содержать полные вариабельные домены, гибридизованные с константными доменами, или только определяющие комплементарность участки (CDR), привитые на соответствующие каркасные участки в вариабельных доменах. Антигенсвязывающие сайты могут быть дикого типа или могут быть модифицированы одной или более заменами аминокислот. Это исключает константную область в качестве иммуногена у человека, однако сохраняется возможность иммунного ответа на чужеродную вариабельную область (LoBuglio, A.F. et al. (1989) «Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:4220-4224). Другой подход сосредоточен не только на обеспечении константных областей человеческого происхождения, но и на модификации вариабельных областей, чтобы как можно более точно изменить их на форму у человека. Известно, что вариабельные области тяжелых и легких цепей содержат три определяющих комплементарность участка (CDR), которые изменяются в зависимости от рассматриваемых антигенов и определяют способность к связыванию, фланкированных четырьмя каркасными участками (FR), которые являются относительно консервативными у данного вида и которые предположительно обеспечивают каркас для CDR. При получении антител из вида, отличного от человека, по отношению к определенному антигену, вариабельные области могут быть «преобразованы» или «гуманизированы» путем прививки CDR, полученных из антител из видов, отличных от человека, на FR, присутствующие в антителе человека, подлежащем модификации. Применение упомянутого подхода к различным антителам было описано в Sato, K. et al. (1993) Cancer Res 53:851-856. Riechmann, L. et al. (1988) «Reshaping Human Antibodies for Therapy», Nature 332:323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) «Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity», Science 239:1534-1536; Kettleborough, C.A. et al. (1991) «Humanization Of A Mouse Monoclonal Antibody By CDR-Grafting: The Importance Of Framework Residues On Loop Conformation», Protein Engineering 4:773-3783; Maeda, H. et al. (1991) «Construction Of Reshaped Human Antibodies With HIV-Neutralizing Activity», Human Antibodies Hybridoma 2:124-134; Gorman, S. D. et al. (1991) «Reshaping A Therapeutic CD4 Antibody», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:4181-4185; Tempest, P.R. et al. (1991) «Reshaping A Human Monoclonal Antibody To Inhibit Human Respiratory Syncytial Virus Infection in vivo», Bio/Technology 9:266-271; Co, M. S. et al. (1991) «Humanized Antibodies For Antiviral Therapy», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:2869-2873; Carter, P. et al. (1992) «Humanization Of An Anti-p185her2 Antibody For Human Cancer Therapy», Proc.
Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 89:4285-4289; и Co, M.S. et al. (1992) «Chimeric And Humanized Antibodies With Specificity For The CD33 Antigen», J. Immunol. 148:1149-1154. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения гуманизированные антитела сохраняют все последовательности CDR (например, гуманизированное мышиное антитело, которое содержит все шесть CDR из мышиных антител). Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения гуманизированные антитела содержат один или более CDR (один, два, три, четыре, пять или шесть), последовательности которых отличаются в сравнении с исходным антителом.
[00039] Был описан ряд молекул «гуманизированных» антител, содержащих антигенсвязывающий сайт, полученный из иммуноглобулина из вида, отличного от человека, включая химерные антитела, содержащие вариабельную область грызуна или модифицированную вариабельную область грызуна, и связанные с ними опрееляющие комплементарность участки (CDR), гибридизованные с константными доменами человека (см., например, Winter et al. (1991) «Man-made Antibodies», Nature 349:293-299; Lobuglio et al. (1989) «Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:4220-4224 (1989), Shaw et al. (1987) «Characterization Of A Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody (17-1A) To A Colon Cancer Tumor-Associated Antigen», J. Immunol. 138:4534-4538, и Brown et al. (1987) «Tumor-Specific Genetically Engineered Murine/Human Chimeric Monoclonal Antibody», Cancer Res. 47:3577-3583). В других ссылках описаны CDR грызунов, привитые в поддерживающий каркасный участок человека (FR) перед гибридизацией с соответствующим константным доменом человека (см., например, Riechmann, L. et al. (1988) «Reshaping Human Antibodies for Therapy», Nature 332:323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) «Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity», Science 239:1534-1536; и Jones et al. (1986) «Replacing The Complementarity-Determining Regions In A Human Antibody With Those From A Mouse», Nature 321:522-525). В другой ссылке описаны CDR грызунов, поддерживаемые каркасными участками грызунов после рекомбинации поверхностных остатков. См., например, публикацию европейского патента №519596. Указанные «гуманизированные» молекулы предназначены для минимизации нежелательного иммунологического ответа на молекулы антител грызунов к белкам человека, что ограничивает продолжительность и эффективность терапевтического применения указанных фрагментов у людей, получающих лечение. Другие способы гуманизации антител, которые также могут быть использованы, раскрыты в Daugherty et al. (1991) «Polymerase Chain Reaction Facilitates The Cloning, CDR-Grafting, And Rapid Expression Of A Murine Monoclonal Antibody Directed Against The CD18 Component Of Leukocyte Integrins», Nucl. Acids Res. 19:2471-2476 и в патентах США №№6180377; 6054297; 5997867; и 5866692.
2. Биспецифичные антитела
[00040] Природные антитела способны связываться только с одним видом эпитопов (т.е. они являются «моноспецифичными»), хотя они могут связываться с несколькими копиями указанного вида эпитопа (т.е. могут проявлять бивалентность или поливалентность). Функциональность антител может быть повышена путем получения полиспецифичных молекул на основе антител, которые могут одновременно связываться с двумя отдельными и разными антигенами (или различными эпитопами одного и того же антигена) и/или путем получения молекулы на основе антитела, имеющей более высокую валентность (т.е. более двух сайтов связывания) в отношении одного и того же эпитопа и/или антигена.
[00041] Был разработан широкий спектр форматов рекомбинантных биспецифичных и триспецифичных антител (см., например, патенты США №№8277806, 6994853, 6551592 и 6171586; публикации патентов США 2010-0291112 и 2008-0057054; РСТ публикации WO 2013/070565, WO 2012/156430, WO 2012/009544, WO 2009/132876, WO 2009/018386, WO 2008/003116, WO 2008/003103, WO 2007/146968, WO 2006/072152, WO 2002/020039, WO 2000/018806, WO 1999/042597, WO 1998/003670), в большинстве из которых используют линкерные пептиды, чтобы гибридизовать дополнительный эпитопсвязывающий сайт (например, scFv, VL, VH и т.д.) с центральной частью антитела (IgA, IgD, IgE, IgG или IgM) или в ее пределах, или гибридизовать несколько эпитопсвязывающих фрагментов (например, два фрагмента Fab или scFv) друг с другом. В альтернативных форматах используют линкерные пептиды для гибридизации эпитопсвязывающего сайта (например, scFv, VL, VH и т.д.) с доменом димеризации, таким как домен СН2-CH3, или альтернативными полипептидами (WO 2005/070966, WO 2006/107786А WO 2006/107617А, WO 2007/046893). В РСТ публикациях WO 2013/174873, WO 2011/133886 и WO 2010/136172 описаны триспецифичные антитела, в которых домены CL и СН1 передвинуты с их соответствующих природных положений, и домены VL и VH были диверсифицированы (WO 2008/027236, WO 2010/108127) для придания им способности связываться более чем с одним антигеном. В РСТ публикациях WO 2013/163427 и WO 2013/119903 раскрыты модификации домена СН2 для включения аддукта гибридного белка, содержащего связывающий домен. В РСТ публикациях WO 2010/028797, WO 2010028796 и WO 2010/028795 раскрыты рекомбинантные антитела, домены Fc которых были заменены дополнительными доменами VL и VH так, чтобы получить трехвалентные связывающие молекулы. В РСТ публикации WO 2013/006544 раскрыты поливалентные молекулы Fab, которые синтезируют как одну полипептидную цепь и затем подвергают протеолизу с образованием гетеродимерных структур. В РСТ публикациях WO 2014/022540, WO 2013/003652, WO 2012/162583, WO 2012/156430, WO 2011/086091, WO 2007/075270, WO 1998/002463, WO 1992/022583 и WO 1991/003493 раскрыты способы добавления дополнительных связывающих доменов или функциональных групп к антителу или части антитела (например, добавление дополнительных доменов VL и VH к легким и тяжелым цепям антитела, или добавление гетерологичного гибридного белка, или обмен нескольких доменов Fab друг на друга). В патенте США №7695936 и публикации патента США 2007/0196363 описаны биспецифичные антитела, которые образованы из тяжелых цепей двух антител, одно из которых имеет выступ, введенный в его тяжелую цепь, и второе из которых содержит комплементарную впадину, введенную в его тяжелую цепь. Присутствие таких комплементарных «выступов» и «впадин», как полагают, преимущественно приводит к образованию биспецифичных гетероантител (содержащих одну тяжелую цепь из каждого такого антитела), в сравнении с моноспецифичными гомоантителами, которые содержат две тяжелые цепи из одного и того же антитела.
3. Предпочтительные домены Fc
[00042] Домены СН2 и CH3 двух тяжелых цепей взаимодействуют с образованием домена Fc, которая представляет собой домен, распознаваемый клеточными рецепторами Fc (FcγR). В настоящей заявке термин «домен Fc» используется для определения C-концевой области тяжелой цепи IgG. Аминокислотная последовательность домена СН2-CH3 примерного IgG1 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 1):
пронумерованную с использованием индекса ЕС, как изложено в работе Кабат, где X представляет собой лизин (K) или отсутствует.
[00043] Аминокислотная последовательность домена СН2-CH3 примерного IgG2 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 2):
пронумерованную с использованием индекса ЕС, как изложено в работе Кабат, где X представляет собой лизин (K) или отсутствует.
[00044] Аминокислотная последовательность домена СН2-CH3 примерного IgG3 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 3):
пронумерованную с использованием индекса ЕС, как изложено в работе Кабат, где X представляет собой лизин (K) или отсутствует.
[00045] Аминокислотная последовательность домена СН2-CH3 примерного IgG4 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 4):
пронумерованную с использованием индекса ЕС, как изложено в работе Кабат, где X представляет собой лизин (K) или отсутствует.
[00046] В настоящем описании нумерация остатков в константной области тяжелой цепи IgG соответствует индексу ЕС, как изложено в работе Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, NH1, MD (1991) («Кабат»), включенной в явной форме в настоящую заявку посредством ссылки. Термин «индекс ЕС, как изложено в работе Кабат» относится к нумерации в соответствии с системой ЕС антитела IgG1 человека. Аминокислоты из вариабельных областей зрелых тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов обозначены в соответствии с положением аминокислоты в цепи. В работе Kabat et al. описаны многочисленные аминокислотные последовательности для антител, идентифицирована аминокислотная консенсусная последовательность для каждой подгруппы и каждой аминокислоте присвоен номер остатка. Схема нумерации Кабат может быть расширена на антитела, не включенные в его сборник, путем сопоставления рассматриваемого антитела с одной из консенсусных последовательностей в Кабат по отношению к консервативным аминокислотам. Этот способ присвоения номеров остатков стал стандартным в данной области техники и позволяет легко идентифицировать аминокислоты в эквивалентных положениях в разных антителах, включая химерные или гуманизированные варианты. Например, аминокислота в положении 50 легкой цепи антитела человека занимает положение, эквивалентное таковому для аминокислоты в положении 50 легкой цепи мышиного антитела.
[00047] Несмотря на то, что границы могут незначительно отличаться, домен СН2 домена Fc из IgG человека обычно располагается от аминокислоты 231 до аминокислоты 341 IgG человека в соответствии с системой нумерации ЕС, описанной Кабат. Домен CH3 IgG человека обычно располагается от аминокислоты 342 до аминокислоты 447 в соответствии с системой нумерации ЕС, описанной в Кабат. «Шарнирная область» или «шарнирный домен» обычно определяется как участок от Glu216 до Pro230 IgG1 человека.
[00048] Полиморфизмы наблюдали в ряде различных положений в константных областях антитела (например, в положениях Fc, включая, но не ограничиваясь ими, положения 270, 272, 312, 315, 356 и 358, в соответствии с системой нумерации ЕС, изложенной в Кабат), и, соответственно, могут существовать небольшие различия между представленной последовательностью и последовательностями, известными из предшествующего уровня техники. Хорошо известны полиморфные формы иммуноглобулинов человека. В настоящее время известно 18 GM-аллотипов: G1m (1, 2, 3, 17) или G1m (а, х, f, z), G2m (23) или G2m (n), G3m (5, 6, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 21, 24, 26, 27, 28) или G3m (b1, с3, b3, b0, b3, b4, s, t, g1, c5, u, v, g5) (Lefranc, et al., «The Human IgG Subclasses: Molecular Analysis Of Structure, Function And Regulation». Pergamon, Oxford, pp. 43-78 (1990); Lefranc, G. et al., 1979, Hum. Genet.: 50, 199-211). В настоящем изобретении конкретно предусмотрено, что антитела, которые можно применять в способах согласно настоящему изобретению, могут включать любой аллотип, изоаллотип или гаплотип любого гена иммуноглобулина и не ограничены аллотипом, изоаллотипом или гаплотипом последовательностей согласно настоящему изобретению. Помимо этого в некоторых системах экспрессии C-концевой остаток аминокислоты (выделенный жирным шрифтом) домена CH3 может быть удален после трансляции. Соответственно, C-концевой остаток домена CH3 является необязательным аминокислотным остатком в В7-Н3-связывающих молекулах и PD-1-связывающих молекулах согласно настоящему изобретению. В область настоящего изобретения конкретно включены связывающие молекулы, лишенные C-концевого остатка домена CH3. В область настоящего изобретения также конкретно включены связывающие молекулы, содержащие C-концевой остаток лизина домена CH3.
[00049] В случае их присутствия, домен СН1 и/или шарнирная область могут быть любого изотипа (например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), но предпочтительно их изотип аналогичен таковому желательного домена Fc.
[00050] Аминокислотная последовательность примерного домена CH1 IgG1 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 8):
[00051] Аминокислотная последовательность примерного домена CH1 IgG2 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 60):
[00052] Аминокислотная последовательность примерного домена CH1 IgG4 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 61):
[00053] Аминокислотная последовательность домена CH1 IgG4 и стабилизированной шарнирной области представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 16).
[00054] Аминокислотная последовательность примерной шарнирной области IgG1 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 10):
[00055] Аминокислотная последовательность примерной шарнирной области IgG2 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 62):
[00056] Аминокислотная последовательность примерной шарнирной области IgG4 человека представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 11):
[00057] Активирующие и ингибирующие сигналы передаются через рецепторы Fc-гамма (FcγR) после их лигирования с доменом Fc. Упомянутые диаметрально противоположные функции обусловлены структурными различиями между различными изоформами рецептора. Два различных домена в цитоплазматических сигнальных доменах рецептора, называемые иммунорецепторными тирозиновыми активирующими мотивами (ITAM) и иммунорецепторными тирозиновыми ингибирующими мотивами (ITIM), являются причиной различных ответов. Привлечение различных цитоплазматических ферментов к этим структурам обуславливает результат опосредованных FcγR клеточных ответов. ITAM-содержащие комплексы FcγR включают FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA, тогда как ITIM-содержащие комплексы включают только FcγRIIB. Нейтрофилы человека экспрессируют ген FcγRIIA. Кластеризация FcγRIIA посредством иммунных комплексов или специфичной сшивки антител служит для агрегации ITAM вместе с рецептор-ассоциированными киназами, которые способствуют фосфорилированию ITAM. Фосфорилирование ITAM служит местом стыковки для Syk-киназы, активация которой приводит к активации последующих субстратов (например, PI3K). Клеточная активация приводит к высвобождению провоспалительных медиаторов. Ген FcγRIIB экспрессируется в В-лимфоцитах; внеклеточный домен FcγRIIB на 96% идентичен FcγRIIA и связывается с комплексами IgG аналогичным образом. Присутствие ITIM в цитоплазматическом домене FcγRIIB определяет данный ингибирующий подкласс FcγR. Недавно была установлена молекулярная основа такого ингибирования. При совместном лигировании с активирующим FcγR ITIM в FcγRIIB становится фосфорилированным и притягивает домен SH2 инозитолполифосфат-5'-фосфатазы (SHIP), который гидролизует фосфоинозитные мессинджеры, которые высвобождаются в результате активации тирозинкиназы, опосредованной ITAM-содержащим FcγR, что впоследствии ведет к предотвращению притока внутриклеточного Са2+. Соответственно, сшивка FcγRIIB ослабляет активирующий ответ на лигирование FcγR и ингибирует клеточную восприимчивость. Как следствие, предотвращается активация В-клеток, пролиферация В-клеток и секреция антител. Помимо этого взаимодействие с неонатальным рецептором Fc (FcRn) опосредует рециклирование молекул IgG из эндосомы к поверхности клетки и высвобождение в кровь.
[00058] Модификация домена Fc обычно приводит к измененному фенотипу, например, измененному периоду полувыведения из сыворотки крови, измененной стабильности, измененной восприимчивости к клеточным ферментам или измененной эффекторной функции. Желательной может быть модификация домена Fc В7-Н3-связывающих молекул и/или PD-1-связывающих молекул (например, антител к B7-H3 и антител к PD-1) для применения в способах согласно настоящему изобретению в отношении эффекторной функции, чтобы повысить эффективность антитела, например, в лечении рака. Снижение или устранение эффекторной функции является желательным в некоторых случаях, например, в случае антител, механизм действия которых включает блокирование или антагонистическое действие, но не уничтожение клеток, несущих антиген-мишень. Увеличение эффекторной функции, как правило, является желательным, если она направлена на нежелательные клетки, такие как клетки опухоли и чужеродные клетки, в которых FcγR экспрессируются с низкими уровнями, например, опухолеспецифичные В-клетки с низким уровнем FcγRIIB (например, неходжкинская лимфома, ХЛЛ и лимфома Беркитта).
[00059] Домен Fc В7-Н3-связывающих молекул и/или PD-1-связывающих молекул (например, антител к B7-H3 и антител к PD-1) для применения в способах согласно настоящему изобретению может представлять собой полный домен Fc (например, полный домен Fc IgG) или только фрагмент полного домена Fc. Следовательно, домен Fc молекул, которые можно применять в способах согласно настоящему изобретению, которые содержат указанную область, может содержать некоторые или все домены СН2 и/или некоторые или все домены CH3 полного домена Fc, или может содержать вариант последовательности СН2 и/или вариант последовательности CH3 (который может содержать, например, одну или более вставок и/или одну или более делеций по отношению к доменам СН2 или CH3 полного домена Fc). Указанные домены Fc могут содержать участки полипептида, отличные от домена Fc, или могут содержать части доменов Fc, которые в природных условиях не являются полными, или могут содержать неприродные ориентации доменов СН2 и/или CH3 (такие как, например, два домена СН2 или два домена CH3, или, в направлении от N-конца к С-концу, домен CH3, соединенный с доменом СН2, и т.д.). Несмотря на то, что домен Fc В7-Н3-связывающих молекул и/или PD-1-связывающих молекул может обладать способностью связываться с одним или более рецепторами Fc (например, FcγR), более предпочтительно указанный домен Fc вызовет изменение параметров связывания с FcγRIA (CD64), FcγRIIA (CD32A), FcγRIIB (CD32B), FcγRIIIA (CD16a) или FcγRIIIB (CD16b) (относительно связывания, проявляемого областью Fc дикого типа) или существенно устраняет способность указанного домена Fc связываться с одним или более FcγR (например, ингибирующим рецептором (рецепторами».
[00060] Согласно некоторым вариантам реализации молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению могут содержать вариант домена Fc, имеющий измененную аффинность в отношении активирующего и/или ингибирующего рецептора Fcγ. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения молекулы содержат вариант домена Fc, который имеет повышенную аффинность в отношении FcγRIIB и уменьшенную аффинность в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA по сравнению с сопоставимой молекулой, содержащей домен Fc дикого типа. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению содержат вариант домена Fc, который имеет уменьшенную аффинность в отношении FcγRIIB и повышенную аффинность в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA по сравнению с сопоставимой молекулой, содержащей домен Fc дикого типа. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению содержат вариант домена Fc, который имеет уменьшенную аффинность в отношении FcγRIIB и уменьшенную аффинность в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA по сравнению с сопоставимой молекулой, содержащей домен Fc дикого типа. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению содержат вариант домена Fc, который имеет неизмененную аффинность в отношении FcγRIIB и уменьшенную (или увеличенную) аффинность в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA по сравнению с сопоставимой молекулой, содержащей домен Fc дикого типа.
[00061] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению содержат вариант домена Fc, имеющий измененную аффинность в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA так, что иммуноглобулин обладает повышенной эффекторной функцией. Неограничивающие примеры функций эффекторных клеток включают антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, антитело-зависимый фагоцитоз, фагоцитоз, опсонизацию, опсонофагоцитоз, связывание клеток, образование розеток из клеток, связывание C1q и комплемент-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.
[00062] Варианты домена Fc хорошо известны в данной области техники, и любой известный вариант домена Fc может быть использован в настоящем изобретении для придания или модификации эффекторной функции, проявляемой молекулой согласно настоящему изобретению, содержащей домен Fc (или его часть), в соответствии с данными функциональных исследований, например, в NK-зависимом или зависимом от макрофагов количественном исследований. Например, варианты домена Fc, идентифицированные как варианты, изменяющие эффекторную функцию, раскрыты в РСТ публикациях WO 04/063351; WO 06/088494; WO 07/024249; WO 06/113665; WO 07/021841; WO 07/106707; и WO 2008/140603, и любой подходящий вариант, раскрытый в указанных публикациях, можно применять в молекулах согласно настоящему изобретению.
[00063] В таблице 4 приведены примеры одиночных, двойных, тройных, четырехкратных и пятикратных мутаций домена Fc.
[00064] Особенно предпочтительные варианты содержат одну или более модификаций, выбранных из групп A-AI:
[00065] Еще более предпочтительные варианты содержат одну или более модификаций, выбранных из групп 1-105:
[00066] Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации в область настоящего изобретения включены молекулы, связывающие B7-H3, которые содержат вариант домена Fc, причем указанный вариант придает или имеет повышенную активность ADCC и/или повышенное связывание с FcγRIIIA (CD16A), а также может иметь сниженное связывание с FcγRIIB (CD32B). Примерные варианты доменов Fc IgG1 человека с повышенным связыванием с CD16A, которые дополнительно могут иметь сниженное связывание с CD32B, содержат замены L235V, F243L, R292P, Y300L, V305I или P296L. Предпочтительные В7-Н3-связывающие молекулы содержат варианты доменов Fc IgG1, которые содержат любую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 из замен: L235V, F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L. Указанные замены аминокислот могут присутствовать в домене Fc IgG1 человека в любой комбинации.
[00067] Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающая молекула будет содержать вариант домена Fc, содержащий по меньшей мере одну модификацию в домене Fc. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения вариант домена Fc содержит по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из L235V, F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L.
[00068] Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения вариант домена Fc содержит:
(A) по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L;
(B) по меньшей мере две замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L и P396L;
(2) F243L и R292P; и
(3) R292P и V305I;
(C) по меньшей мере три замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P и Y300L;
(2) F243L, R292P и V305I;
(3) F243L, R292P и P396L; и
(4) R292P, V305I и P396L;
(D) по меньшей мере четыре замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P, Y300L и P396L; и
(2) F243L, R292P, V305I и P396L; или
(E) по меньшей мере пять замен, выбранных из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L; и
(2) L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L.
[00069] Согласно другому конкретному варианту реализации настоящего изобретения вариант домена Fc содержит замены:
(A) F243L, R292P и Y300L;
(B) L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L; или
(C) F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L.
[00070] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения PD-1-связывающая молекула содержит вариант домена Fc, причем указанный вариант придает или имеет уменьшенное (или по существу отсутствующее) связывание с FcγRIIIA (CD 16а), по отношению к связыванию, которое проявляет домен Fc дикого типа (SEQ ID NO: 1)).
[00071] Примерные варианты доменов Fc IgG1 человека со сниженным связыванием с FcγR содержат замены L234A, L235A, D265A, N297A или N297Q. Предпочтительные PD-1-связывающие молекулы содержат варианты доменов Fc IgG1, которые содержат любую 1, 2, 3, 4 или все 5 из замен: L234A, L235A, D265A, N297A и N297Q. Указанные замены аминокислот могут присутствовать в домене Fc IgG1 человека в любой комбинации.
[00072] Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения PD-1-связывающая молекула будет содержать вариант домена Fc, содержащий по меньшей мере одну модификацию в домене Fc. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения вариант домена Fc содержит по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из L234A, L235A, D265A и N297Q. Поскольку замены L234A, L235A, D265A, N297A и N297Q устраняют эффекторную функцию, в тех случаях, когда эффекторная функция является желательной, указанные замены предпочтительно не будут применяться.
[00073] Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения вариант домена Fc содержит замены:
(A) L234A, L235A;
(B) D265A;
(D) N297A; или
(C) N297Q.
[00074] Предпочтительная последовательность IgG1 для доменов СН2 и CH3 PD-1-связывающих молекул для применения в способах согласно настоящему изобретению будет содержать замены L234A/L235A (SEQ ID NO: 5):
где X представляет собой лизин (K) или отсутствует.
[00075] Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации домен СН2-CH3 PD-1-связывающей молекулы, содержащей домен Fc, для применения в способах согласно настоящему изобретению, может представлять собой домен, который исходно проявляет уменьшенное (или по существу отсутствующее) связывание с FcγRIIIA (CD 16а) и/или сниженную эффекторную функцию (относительно связывания, проявляемого доменом Fc IgG1 дикого типа (SEQ ID NO: 1)). Например, домен СН2-CH3 PD-1-связывающей молекулы, содержащей домен Fc, для применения в способах согласно настоящему изобретению, может представлять собой домен Fc IgG2 или домен Fc IgG4.
[00076] Согласно предпочтительному варианту реализации PD-1-связывающая молекула для применения в способах согласно настоящему изобретению содержит домен Fc IgG4. В случае применения домена Fc IgG4, в область настоящего изобретения также включено введение стабилизирующей мутации шарнирной области, такой как S228P (например, (SEQ ID NO: 12)), согласно нумерации с использованием индекса ЕС, как изложено в Кабат (Lu et al., (2008) «The Effect Of A Point Mutation On The Stability Of Igg4 As Monitored By Analytical Ultracentrifugation», J. Pharm. Sci. 97:960-969), чтобы снизить частоту обмена нитей. В домен Fc IgG4 могут быть введены другие стабилизирующие мутации, известные в данной области техники (Peters, Р et al., (2012) «Engineering an Improved IgG4 Molecule with Reduced Disulfide Bond Heterogeneity and Increased Fab Domain Thermal Stability», J. Biol. Chem., 287:24525-24533; РСТ публикация патента WO 2008/145142). Помимо этого, как отмечено выше, домен СН1 и/или шарнирная область, в случае их присутствия, предпочтительно имеют тот же изотип, что и желательный домен Fc. Соответственно, в указанных вариантах реализации PD-1-связывающая молекула (например, антитело) будет содержать CH1 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 9), стабилизированную шарнирный домен IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 12) и домены CH2-CH3 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 4).
[00077] Период полувыведения из сыворотки крови белков, содержащих домены Fc, может быть увеличен за счет увеличения аффинности связывания домена Fc в отношении FcRn. В настоящей заявке термин «период полувыведения» означает фармакокинетическое свойство молекулы, которое является мерой среднего времени существования молекул после их введения. Период полувыведения может быть выражен как время, необходимое для выведения пятидесяти процентов (50%) известного количества молекулы из организма субъекта (например, пациента-человека или другого млекопитающего) или конкретного компартмента его организма, например, при измерении в сыворотке крови, т.е., период полувыведения из кровотока, или в других тканях. В целом, увеличение периода полувыведения приводит к увеличению среднего времени удержания (MRT) в кровотоке для введенной молекулы.
[00078] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающие молекулы и/или PD-1-связывающие молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению содержат вариант домена Fc, причем указанный вариант домена Fc содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты, по сравнению с доменом Fc дикого типа, так, что указанная молекула имеет увеличенный период полувыведения (по сравнению с доменом Fc дикого типа).
[00079] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающие молекулы и/или PD-1-связывающие молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению содержат вариант домена Fc, причем указанный вариант домена Fc содержит замену аминокислоты, которая увеличивает период полувыведения, в одном или более положениях, выбранных из группы, состоящей из 238, 250, 252, 254, 256, 257, 256, 265, 272, 286, 288, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 428, 433, 434, 435 и 436. Многочисленные специфичные мутации, способные увеличивать период полувыведения молекулы, содержащей домен Fc, известны в данной области техники и включают, например, M252Y, S254T, Т256Е и их комбинации. Например, см. мутации, описанные в патентах США №№6277375, 7083784; 7217797, 8088376; публикациях заявок на патент США 2002/0147311; 2007/0148164; и международных публикациях WO 98/23289; WO 2009/058492; и WO 2010/033279, которые полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки. Молекулы, содержащие домен Fc, с увеличенным периодом полувыведения также включают те, которые содержат замены в двух или более остатках домена Fc 250, 252, 254, 256, 257, 288, 307, 308, 309, 311, 378, 428, 433, 434, 435 и 436. В частности, указанные молекулы содержат две или более замен, выбранных из: T250Q, M252Y, S254T, Т256Е, K288D, T307Q, V308P, A378V, M428L, N434A, Н435К, Y436I.
[00080] Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения вариант домена Fc содержит замены:
(A) M252Y, S254T и Т256Е;
(B) M252Y и S254T;
(C) M252Y и Т256Е;
(D) T250Q и M428L;
(E) T307Q и N434A;
(F) A378V и N434A;
(G) N434A и Y436I;
(H) V308P и N434A; или
(I) K288D и H435K.
[00081] В область настоящего изобретения также включены варианты домена Fc, содержащие:
(A) одну или более мутаций, которые изменяют эффекторную функцию и/или FcγR; и
(B) одну или более мутаций, которые увеличивают период полувыведения из сыворотки.
[00082] Два домена СН2 и/или два домена CH3 из доменов СН2-CH3 двух взаимодействующих полипептидных цепей, содержащих домен Fc, из В7-Н3-связывающих молекул и/или PD-1-связывающей молекулы для применения в способах согласно настоящему изобретению не обязательно должны иметь одинаковые последовательности, и преимущественно модифицированы, чтобы стимулировать комплексообразование между двумя полипептидными цепями (см., например, WO 98/50431; WO 2007/110205; WO 2011/143545; WO 2012/058768; WO 2013/06867). Например, замена аминокислоты (предпочтительно замена аминокислотой, содержащей объемную боковую группу, образующую «выступ», например, триптофаном), может быть введена в домен СН2 или CH3 так, что стерическое влияние предотвратит взаимодействие с доменом, мутированным аналогичным образом, и приведет к спариванию мутированного домена с доменом, в который была введена комплементарная или содействующая мутация, т.е. «впадина» (например, замена глицином). Такие наборы мутаций могут быть введены в любой из полипептидов В7-Н3-связывающих молекул и/или PD-1-связывающих молекул, содержащих домены Fc, согласно настоящему изобретению. Способы модификации белков, способствующие гетеродимеризации по сравнению с гомодимеризацией, хорошо известны в данной области техники, в частности, в отношении модификации молекул, подобных иммуноглобулинам, и включены в область настоящего изобретения (см., например, Ridgway et al. (1996) «’Knobs-Into-Holes’ Engineering Of Antibody CH3 Domains For Heavy Chain Heterodimerization», Protein Engr. 9:617-621, Atwell et al. (1997) «Stable Heterodimers From Remodeling The Domain Interface Of A Homodimer Using A Phage Display Library», J. Mol. Biol. 270: 26-35, и Xie et al. (2005) «A New Format Of Bi-specific Antibody: Highly Efficient Heterodimerization, Expression And Tumor Cell Lysis», J. Immunol. Methods 296:95-101; каждая из которых полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки). Предпочтительно «выступ» вводят в домены СН2-CH3 первой полипептидной цепи, и «впадину» вводят в домены СН2-CH3 другой полипептидной цепи, содержащей СН2-CH3. Соответственно, «выступ» предотвратит гомодимеризацию первой полипептидной цепи с помощью ее доменов СН2 и/или CH3. Полипептидная цепь СН2-CH3, несущая «впадину», будет гетеродимеризоваться с полипептидной цепью СН2-CH3, несущей «выступ», а также будет гомодимеризоваться сама с собой. Предпочтительный «выступ» создают путем модификации нативного домена Fc IgG для включения модификации T366W. Предпочтительную впадину создают путем модификации домена Fc IgG для включения модификации T366S, L368A и Y407V. Чтобы облегчить очистку гомодимера полипептидной цепи, несущей впадину, от предпочтительной гетеродимерной молекулы, сайт связывания белка А доменов СН2 и CH3 домена Fc, несущего впадину, предпочтительно мутируют путем замены аминокислоты в положении 435 (H435R). Следовательно, гомодимер домена Fc, несущей «впадину», не будет связываться с белком А, тогда как В7-Н3-связывающая молекула, содержащая домен Fc, и/или PD-1-связывающая молекула, содержащая домен Fc, для применения в способах согласно настоящему изобретению будет сохранять свою способность связываться с белком А с помощью сайта связывания белка А на первой полипептидной цепи.
[00083] Предпочтительная последовательность, несущая «выступ», для В7-Н3-связывающей молекулы, содержащей домен Fc, и/или PD-1-связывающей молекулы, содержащей домен Fc, содержит последовательность, представленную ниже (SEQ ID NO: 6):
где X представляет собой лизин (K) или отсутствует.
[00084] Предпочтительная последовательность, несущая «впадину», для В7-Н3-связывающей молекулы, содержащей домен Fc, и/или PD-1-связывающей молекулы, содержащей домен Fc, содержит последовательность, представленную ниже (SEQ ID NO: 7):
где X представляет собой лизин (K) или отсутствует.
[00085] В область настоящего изобретения также включены домены СН2-CH3, которые содержат дополнительные замены, которые изменяют эффекторную функцию и/или активность связывания домена Fc с FcγR, как описано выше. В область настоящего изобретения также включены домены СН2-CH3, которые дополнительно содержат одну или более замен аминокислот, увеличивающих период полувыведения. В частности, в область настоящего изобретения также включены несущие выступ или впадину домены СН2-CH3, которые дополнительно содержат замены M252Y/S254T/T256E.
В. В7-Н3-связывающие молекулы
[00086] Молекулы, которые специфично связываются с B7-H3, включенные в область настоящего изобретения, включают антитела к B7-H3, способные связываться с непрерывной или прерывистой (например, конформационной) частью (эпитопом) B7-H3 человека, и молекулы, содержащие эпитопсвязывающий сайт указанных антител. В7-Н3-связывающие молекулы, применяемые в способах и композициях согласно настоящему изобретению, предпочтительно также способны связываться с молекулами B7-H3 одного или более видов, отличных от человека, в частности, мышей, грызунов, собак и приматов. Известны антитела, специфичные в отношении B7-H3 (см., например, патенты США №№7527969, 7666424, 7718774, 7737258, 7740845, 8148154, 8216570; 8414892; 8501471; 8779098; 8802091; 9062110; публикации патентов США 2013/0078234; 2010/0143245; и РСТ публикации WO 2004/001381; WO 2008/066691; WO 2008/116219; WO 2011/109400; WO 2012/147713 и таблицу 5). Дополнительные желательные антитела могут быть получены путем выделения гибридом, секретирующих антитела, с использованием В7-Н3-экспрессирующих клеток; B7-H3 или его пептидного фрагмента.
[00087] B7-H3 человека существует в виде формы «2Ig» и формы «4Ig». Аминокислотная последовательность формы «2Ig» B7-H3 человека (включая сигнальную последовательность, содержащую 29 остатков аминокислот, выделенную подчеркиванием) представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 17):
[00088] Аминокислотная последовательность формы «2Ig» B7-H3 человека (SEQ ID NO: 17) полностью входит в состав формы «4Ig» B7-H3 человека (SEQ ID NO: 18, сигнальная последовательность, содержащая 29 остатков аминокислот, выделена подчеркиванием):
[00089] Предпочтительные В7-Н3-связывающие молекулы содержат домены VL и/или VH моноклонального антитела к B7-H3 человека, «BRCA84D», «BRCA69D», «PRCA1» или любого из антител к B7-H3, приведенных в таблице 5; и более предпочтительно содержат 1, 2 или все 3 из CDRL области VL и/или 1, 2 или все 3 из CDRH домена VH указанных моноклональных антител к B7-H3. Особенно предпочтительными являются В7-Н3-связывающие молекулы, которые содержат гуманизированный домен VH и/или VL. Указанные предпочтительные В7-Н3-связывающие молекулы включают антитела, содержащие варианты домена Fc, биспецифичные (или полиспецифичные) антитела, химерные или гуманизированные антитела и т.д.
1. BRCA84D
[00090] Аминокислотная последовательность домена VL BRCA84D (SEQ ID NO: 19) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[00091] Аминокислотная последовательность домена VH BRCA84D (SEQ ID NO: 20) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
a. hBRCA84D
[00092] Шесть примерных гуманизированных доменов VL BRCA84D, обозначенных в настоящем документе «hBRCA84D VL1», «hBRCA84D VL2», «hBRCA84D VL3», «hBRCA84D VL4», «hBRCA84D VL5», «hBRCA84D VL6», и четыре примерные гуманизированные домены VH BRCA84D, обозначенные в настоящем документе «hBRCA84D VH1», «hBRCA84D VH2», «hBRCA84D VH3» и «hBRCA84D VH4», приведены ниже. Любая из гуманизированных доменов VL может быть спарена с любой из гуманизированных доменов VH с получением В7-Н3-связывающего домена. Соответственно, любое антитело, содержащее одну из гуманизированных доменов VL, спаренных с гуманизированным доменом VH, в общем называется «hBRCA84D», и конкретные комбинации гуманизированных доменов VH/VL упоминаются посредством ссылки на определенные домены VH/VL, например, гуманизированное антитело, содержащее hBRCA84D VH1 и hBRCA84D VL2, в частности, называется «hBRCA84D (1.2)».
[00093] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA84D VL1 (SEQ ID NO: 21) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[00094] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA84D VL2 (SEQ ID NO: 22) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[00095] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA84D VL3 (SEQ ID NO: 23) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[00096] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA84D VL4 (SEQ ID NO: 24) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[00097] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA84D VL5 (SEQ ID NO: 25) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[00098] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA84D VL6 (SEQ ID NO: 26) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[00099] Аминокислотная последовательность домена VH из hBRCA84D VH1 (SEQ ID NO: 27) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000100] Аминокислотная последовательность домена VH из hBRCA84D VH2 (SEQ ID NO: 28) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000101] Аминокислотная последовательность домена VH из hBRCA84D VH3 (SEQ ID NO: 29) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000102] Аминокислотная последовательность домена VH из hBRCA84D VH4 (SEQ ID NO: 30) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
2. BRCA69D
[000103] Аминокислотная последовательность домена VL из BRCA69D (SEQ ID NO: 31) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[000104] Аминокислотная последовательность домена VH из BRCA69D (SEQ ID NO: 32) приведена ниже (CDRH остатки выделены подчеркиванием).
a. hBRCA69D
[000105] Два примерных гуманизированных домена VL BRCA69D, обозначенные в настоящем документе «hBRCA69D VL1» и «hBRCA69D VL2», и два примерных гуманизированных домена VH BRCA69D, обозначенные в настоящем документе «hBRCA69D VH1» и «hBRCA69D VH2», приведены ниже. Следует отметить, что hBRCA69D VL2 содержит замены аминокислот в CDRL1 и CDRL2 и что hBRCA69D VH2 содержит замены аминокислот в CDRL2. Любой из гуманизированных доменов VL может быть спарена с любым из гуманизированных доменов VH с получением В7-Н3-связывающего домена. Соответственно, любое антитело, содержащее один из гуманизированных доменов VL, спаренных с гуманизированным доменом VH, в общем называется «hBRCA69D», и конкретные комбинации гуманизированных доменов VH/VL упоминаются посредством ссылки на определенные домены VH/VL, например, гуманизированное антитело, содержащее hBRCA69D VH1 и hBRCA69D VL2, в частности, называется «hBRCA69D (1.2)».
[000106] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA69D VL1 (SEQ ID NO: 33) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[000107] Аминокислотная последовательность домена VL из hBRCA69D VL2 (SEQ ID NO: 34) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
[000108] Аминокислотная последовательность домена VH из hBRCA69D VH1 представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 35) (остатки CDRH выделены подчеркиванием):
[000109] Аминокислотная последовательность домена VH из hBRCA69D VH2 представляет собой последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 36) (остатки CDRH выделены подчеркиванием):
3. PRCA157
[000110] Аминокислотная последовательность домена VL PRCA157 (SEQ ID NO: 37) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000111] Аминокислотная последовательность домена VH PRCA157 (SEQ ID NO: 38) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
4. Дополнительные антитела к B7-H3
[000112] Дополнительные антитела к B7-H3, которые можно применять в способах и композициях согласно настоящему изобретению, приведены в таблице 5.
5. Примерное антитело к B7-H3
[000113] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитела B7-H3, применяемые в способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержат домены VL и VH любого из антител, приведенных выше (например, hBRCA84D, hBRCA69D, PRCA157 или домены VL и VH любого из антител к B7-H3, приведенных в таблице 5), домен CL легкой каппа-цепи и вариант домена Fc IgG1 с повышенной ADCC (по сравнению с доменом Fc дикого типа). Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения домены СН2-CH3 содержат замены L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L (нумерация которых соответствует индексу ЕС, как изложено в Кабат). Указанные антитела предпочтительно будут содержать домен СН1 IgG1 и шарнирную область.
[000114] Аминокислотная последовательность домена CL легкой каппа-цепи приведена ниже (SEQ ID NO: 13).
[000115] Аминокислотная последовательность домена СН1 и шарнирной области IgG1 приведена ниже (SEQ ID NO: 14).
[000116] Аминокислотная последовательность доменов СН2-CH3 IgG1, содержащая замены L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L, приведена ниже (SEQ ID NO: 15).
[000117] Примерное антитело к B7-H3, обозначенное «hBRCA84D-2», содержит: легкую цепь, содержащую домен VL из BRCA84D VL2 (SEQ ID NO: 22), и домен CL легкой каппа-цепи (SEQ ID NO: 13); и тяжелую цепь, содержащую домен VH из BRCA84D VH2 (SEQ ID NO: 28), домен CH1 и шарнирную область IgG1 (SEQ ID NO: 14) и варианты доменов СН2-CH3 IgG, содержащие замены L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L (SEQ ID NO: 15).
[000118] Аминокислотная последовательность полной легкой цепи hBRCA84D-2 приведена ниже (SEQ ID NO: 39).
[000119] Аминокислотная последовательность полной тяжелой цепи hBRCA84D-2 приведена ниже (SEQ ID NO: 40).
С. PD-1-связывающие молекулы
[000120] Молекулы, которые специфично связываются с PD-1, включенные в область настоящего изобретения, включают антитела к PD-1, способные связываться с непрерывной или прерывистой (например, конформационной) частью (эпитопом) PD-1 человека, и молекулы, содержащие эпитопсвязывающий сайт указанных антител. PD-1-связывающие молекулы (например, антитела), применяемые в способах и композициях согласно настоящему изобретению, предпочтительно также способны связываться с молекулами PD-1 одного или более видов, отличных от человека, в частности, мышей, грызунов, собак и приматов. Антитела, специфичные в отношении PD-1, известны (см., например, заявку на патент США 62/198867; патенты США №№5952136; 7488802; 7521051; 8008449; 8088905; 8354509; 8552154; 8779105; 8900587; 9084776; РСТ публикации WO 2004/056875; WO 2006/121168; WO 2008/156712; WO 2012/135408; WO 2012/145493; WO 2013/014668; WO 2014/179664; WO 2014/194302; и WO 2015/112800, и таблицу 6). Дополнительные желательные антитела могут быть получены путем выделения гибридом, секретирующих антитела, индуцированных с использованием PD-1 или его пептидного фрагмента.
[000121] PD-1 человека (включая сигнальную последовательность, содержащую 20 остатков аминокислот (выделенную подчеркиванием), и зрелый белок, содержащий 268 остатков аминокислот) содержит аминокислотную последовательность, приведенную ниже (SEQ ID NO: 41):
[000122] Предпочтительные PD-1-связывающие молекулы (например, антитела), которые можно применять в способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержат домены VL и/или VH из моноклонального антитела к PD-1 человека «МАТ к PD-1 1» (ниволюмаб, CAS №946414-94-4, также известное как 5С4, BMS-936558, ONO-4538, MDX-1106 и выпущенное на рынок под наименованием OPDIVO® компанией Bristol-Myers Squibb); «МАТ к PD-1 2» (пембролизумаб (ранее известное как ламбролизумаб), CAS №1374853-91-4, также известное как MK-3475, SCH-900475 и выпущенное на рынок под наименованием KEYTRUDA® компанией Merck); «МАТ к PD-1 3» (ЕН12.2Н7; Dana Farber), «МАТ к PD-1 4» (пидилизумаб, CAS №1036730-42-3, также известное как СТ-011, CureTech) или любого из антител к PD-1 в таблице 6; и более предпочтительно содержат 1, 2 или все 3 из CDRL области VL и/или 1, 2 или все 3 из CDRH домена VH указанных моноклональных антител к PD-1. Недавно были идентифицированы дополнительные антитела к PD-1, обладающие уникальными характеристиками связывания, которые можно применять в способах и композициях согласно настоящему изобретению (см. заявку на патент США 62/198867). В частности, предпочтительными являются PD-1-связывающие молекулы, которые содержат гуманизированный домен VH и/или VL антитела к PD-1 «МАТ к PD-1 5» (МАТ к чPD-1 2, MacroGenics); «МАТ к PD-1 6» (МАТ к чPD-1 7, MacroGenics); «МАТ к PD-1 7» (МАТ к чPD-1 9, MacroGenics); или «МАТ к PD-1 8» (МАТ к чPD-1 15, MacroGenics); и более предпочтительно содержат 1, 2 или все 3 из CDRL области VL и/или 1, 2 или все 3 из CDRH домена VH указанных гуманизированных моноклональных антител к PD-1. Указанные предпочтительные PD-1-связывающие молекулы включают антитела, содержащие варианты доменов Fc, биспецифичные (или полиспецифичные) антитела, химерные или гуманизированные антитела и т.д.
1. МАТ к PD-1 1
[000123] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 1 (SEQ ID NO: 42) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000124] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 1 приведена ниже (SEQ ID NO: 43) (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
2. МАТ к PD-1 2
[000125] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 2 (SEQ ID NO: 44) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000126] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 2 (SEQ ID NO: 45) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
3. МАТ к PD-1 3
[000127] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 3 (SEQ ID NO: 46) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000128] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 3 (SEQ ID NO: 47) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
4. МАТ к PD-1 4
[000129] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 4 (SEQ ID NO: 48) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000130] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 4 (SEQ ID NO: 49) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
5. МАТ к PD-1 5
[000131] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 5 (SEQ ID NO: 50) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000132] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 5 (SEQ ID NO: 51) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
6. МАТ к PD-1 6
[000133] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 6 (SEQ ID NO: 52) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
где X представляет собой I или А.
[000134] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 6 (SEQ ID NO: 53) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
где X1 представляет собой N или S и Х2 представляет собой Q или R; или X1 представляет собой N и Х2 представляет собой Q; или X1 представляет собой S и Х2 представляет Q; или X1 представляет собой S и Х2 представляет собой R.
[000135] Согласно конкретным вариантам реализации мАТ к PD-1 6 содержит:
(a) SEQ ID NO: 52, в которой X представляет собой I; и SEQ ID NO: 53, в которой X1 представляет собой N и Х2 представляет собой Q; или
(b) SEQ ID NO: 52, в которой X представляет собой I; и SEQ ID NO: 53, в которой X1 представляет собой S и Х2 представляет Q.
7. МАТ к PD-1 7
[000136] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 7 (SEQ ID NO: 54) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
где X1 представляет собой V или А; Х2 представляет собой S или G; Х3 представляет собой V или Т; Х4 представляет собой L или A; X1 представляет собой V, Х2 представляет собой S, Х3 представляет собой V и Х4 представляет собой L; или X1 представляет собой А, X2 представляет собой G, X3 представляет собой Т и X4 представляет собой А.
[000137] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 7 (SEQ ID NO: 55) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
где X1 представляет собой S или N и X2 представляет собой N или D; или X1 представляет собой S и X2 представляет собой N; или X1 представляет собой N и X2 представляет собой D.
[000138] Согласно конкретным вариантам реализации мАТ к PD-1 7 содержит:
(a) SEQ ID NO: 54, в которой X1 представляет собой V, X2 представляет собой S, X3 представляет собой V и Х4 представляет собой L; и SEQ ID NO: 55, в которой X1 представляет собой S и X2 представляет собой N; или
(b) SEQ ID NO: 54, в которой X1 представляет собой А, X2 представляет собой G, X3 представляет собой Т и Х4 представляет собой А; и SEQ ID NO: 55, в которой X1 представляет собой N и X2 представляет собой D.
8. МАТ к PD-1 8
[000139] Аминокислотная последовательность домена VH мАТ к PD-1 8 (SEQ ID NO: 56) приведена ниже (остатки CDRH выделены подчеркиванием).
[000140] Аминокислотная последовательность домена VL мАТ к PD-1 8 (SEQ ID NO: 57) приведена ниже (остатки CDRL выделены подчеркиванием).
9. Дополнительные антитела к PD-1
[000141] Дополнительные антитела к PD-1, которые можно применять в способах и композициях согласно настоящему изобретению, представлены в таблице 6.
10. Примерные антитела к PD-1
[000142] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитела PD-1, которые можно применять в способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержат домены VL и VH любого из вышеперечисленных антител (например, мАТ к PD-1 1, мАТ к PD-1 2, мАТ к PD-1 3, мАТ к PD-1 4, мАТ к PD-1 5, мАТ к PD-1 6, мАТ к PD-1 7, мАТ к PD-1 8 или любого из антител к PD-1, приведенных в таблице 6), домен CL легкой каппа-цепи и домен Fc IgG4, необязательно не содержащий C-концевого остатка лизина. Указанные антитела предпочтительно содержат домен СН1 и шарнирную область IgG4, и более предпочтительно содержат стабилизированную шарнирную область IgG4, содержащую замену S228P (где нумерация соответствует индексу ЕС, как изложено в Кабат).
[000143] Аминокислотная последовательность домена CL легкой каппа-цепи (SEQ ID NO: 13) была представлена выше.
[000144] Аминокислотная последовательность домена СН1 и стабилизированной шарнирной области IgG4 была представлена выше (SEQ ID NO: 16).
[000145] Аминокислотная последовательность доменов СН2-CH3 IgG4 (SEQ ID NO: 4) была представлена выше.
[000146] Примерное антитело к PD-1, обозначенное «МАТ к PD-1 6-ISQ», содержит: легкую цепь, содержащую домен VL мАТ к PD-1 6 (SEQ ID NO: 53), в которой X1 представляет собой S и X2 представляет Q, и домен CL легкой каппа-цепи (SEQ ID NO: 13); и тяжелую цепь, содержащую домен VH мАТ к PD-1 6 (SEQ ID NO: 52), в которой X1 представляет собой I, домен CH1 IgG4, стабилизированную шарнирную область IgG4 (SEQ ID NO: 16) и домены СН2-CH3 IgG4 (SEQ ID NO: 4).
[000147] Аминокислотная последовательность полной легкой цепи мАТ к PD-1 6-ISQ (SEQ ID NO: 58) приведена ниже.
[000148] Аминокислотная последовательность полной тяжелой цепи мАТ к PD-1 6-ISQ (SEQ ID NO: 59) приведена ниже.
[000149] Другое примерное антитело к PD-1 представляет собой мАТ к PD-1 1 (ниволюмаб), который представляет собой антитело человека, содержащее легкую цепь, содержащую домен VL (SEQ ID NO: 43) и домен CL легкой каппа-цепи (см., например, SEQ ID NO: 13); и тяжелую цепь, содержащую домен VH (SEQ ID NO: 42), домен CH1 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 9), стабилизированную шарнирную область IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 12) и домены СН2-CH3 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 4).
[000150] Другое примерное антитело к PD-1 представляет собой мАТ к PD-1 2 (пембролизумаб), который представляет собой гуманизированное антитело, содержащее легкую цепь, содержащую домен VL (SEQ ID NO: 45) и домен CL легкой каппа-цепи (см., например, SEQ ID NO: 13); и тяжелую цепь, содержащую домен VH (SEQ ID NO: 44), домен CH1 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 9), стабилизированную шарнирную область IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 12) и домены СН2-CH3 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 4).
D. Способы получения
[000151] В7-Н3-связывающие молекулы и PD-1-связывающие молекулы, включенные в область настоящего изобретения, могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, с помощью синтетических или рекомбинантных способов (см, например, Kelley, R.F. et al. (1990) в: Genetic Engineering Principles and Methods, Setlow, J.K. Ed., Plenum Press, N.Y., vol. 12, pp 1-19; Stewart, J.M et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, IL, см. также патенты США №№4105603, 3972859, 3842067 и 3862925, Merrifield, В. (1986) «Solid Phase Synthesis», Science 232(4748):341-347; Houghten, R.A. (1985) «General Method For The Rapid Solid-Phase Synthesis Of Large Numbers Of Peptides: Specificity Of Antigen-Antibody Interaction At The Level Of Individual Amino Acids», Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 82(15):5131-5135; Ganesan, A. (2006) «Solid-Phase Synthesis In The Twenty-First Century», Mini Rev. Med. Chem. 6(1):3-10).
[000152] В другом варианте подходящие В7-Н3-связывающие молекулы и/или PD-1-связывающие молекулы, содержащие один или более CDR из желательного антитела к B7-H3 и/или антитела к PD-1, могут быть получены с использованием коммерчески доступных линий мышей, которые были сконструированы для экспрессии специфичных белков иммуноглобулинов человека. Трансгенные животные, которые предназначены для получения более желательного (например, полностью человеческих антител) или более устойчивого иммунного ответа, также могут быть использованы для получения гуманизированных антител или антител человека. Примеры подходящей технологии включают Xenomouse™ (Abgenix, Inc., Фримонт, Калифорния, США), HuMAb-Mouse® и ТС Mouse™ (обе технологии от Medarex, Inc., Принстон, Нью-Джерси, США).
[000153] Согласно дополнительному альтернативному способу указанные связывающие молекулы могут быть получены рекомбинантными способами и экспрессированы с использованием любого способа, известного в данной области техники. Антитела могут быть получены рекомбинантным способом, путем сначала выделения антител, полученных от животных-хозяев, получения последовательности гена и затем использования последовательности гена для рекомбинантной экспрессии антитела в клетках-хозяевах (например, клетках линии СНО). Другой способ, который можно применять, представляет собой экспрессию последовательности антитела в растениях (например, табаке) или трансгенном молоке. Были раскрыты подходящие способы рекомбинантной экспрессии антител в растениях или молоке (см., например, Peeters et al. (2001) «Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants», Vaccine 19:2756; Lonberg, N. et al. (1995) «Human Antibodies From Transgenic Mice», Int. Rev. Immunol 13:65-93; и Pollock et al. (1999) «Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies», J. Immunol Methods 231:147-157). Подходящие способы получения производных антител, например, гуманизированных, биспецифичных антител, одноцепочечных и т.д, известны в данной области техники. В другом варианте антитела могут быть получены рекомбинантными способами с помощью технологии фагового дисплея (см., например, патенты США №№5565332, 5580717, 5733743, 6265150 и Winter, G. et al. (1994) «Making Antibodies By Phage Display Technology», Annu. Rev. Immunol. 12.433-455).
[000154] Векторы, содержащие полинуклеотиды, представляющие интерес, могут быть введены в клетку-хозяина любым из ряда подходящих способов, включая электропорацию, трансфекцию с использованием хлорида кальция, хлорида рубидия, фосфата кальция, DEAE-декстрана или других веществ; бомбардировку микрочастицами; липофекцию; и инфицирование (например, если вектор представляет собой инфекционный агент, такой как вирус коровьей оспы). Выбор векторов или полинуклеотидов для введения часто будет зависеть от особенностей клетки-хозяина.
[000155] Любая клетка-хозяин, способная к гиперэкспрессии гетерологичных ДНК, может быть использована для выделения генов, кодирующих антитело, полипептид или белок, представляющий интерес. Неограничивающие примеры подходящих клеток-хозяев млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, клетки линии COS, HeLa и СНО. Предпочтительно клетки-хозяева экспрессируют кДНК на уровне примерно в 5 раз выше, более предпочтительно в 10 раз выше, еще более предпочтительно в 20 раз выше, чем уровень соответствующего эндогенного антитела или белка, представляющего интерес, если он присутствует, в клетке-хозяине. Скрининг клеток-хозяев для определения иммуноспецифичного связывания с мишенью, экспрессируемой кДНК (например, B7-H3 или PD-1), осуществляют с помощью иммунологического количественного исследования или флуоресцентно-активированной сортировки клеток (FACS). Клетка, гиперэкспрессирующая антитело или белок, представляющий интерес, может быть идентифицирована.
[000156] В область настоящего изобретения включены полипептиды, содержащие аминокислотную последовательность (предпочтительно эпитопсвязывающий домен) антитела к B7-H3 и/или антитела к PD-1 согласно настоящему изобретению. Полипептиды согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники. Полипептиды могут быть получены путем протеолитического или другого типа расщепления антител, рекомбинантными способами (т.е. одиночные или гибридные полипептиды), как описано выше, или с помощью химического синтеза. Полипептиды, особенно более короткие полипептиды, содержащие не более приблизительно 50 аминокислот, обычно получают путем химического синтеза.
[000157] В область настоящего изобретения включены модификации полипептидов любых указанных В7-Н3-связывающих молекул и/или PD-1-связывающих молекул, которые не оказывают существенного влияния на свойства указанных молекул, а также варианты, которые имеют повышенную или пониженную активность. Модификация полипептидов является стандартным способом в данной области техники и не нуждается в подробном описании в настоящем документе. Примеры модифицированных полипептидов включают полипептиды с консервативными заменами остатков аминокислот, одной или более делениями или добавлениями аминокислот, которые не оказывают значительного вредного влияния на функциональную активность, или использование химических аналогов. Остатки аминокислот, которые могут быть консервативно заменены друг другом, включают, но не ограничиваются ими: глицин/аланин; серин/треонин; валин/изолейцин/лейцин; аспарагин/глутамин; аспарагиновую кислоту/глутаминовую кислоту; лизин/аргинин; и фенилаланин/тирозин. Подходящие полипептиды также включают гликозилированные и негликозилированные полипептиды, а также полипептиды с другими посттрансляционными модификациями, такими как, например, гликозилирование различными сахарами, ацетилирование и фосфорилирование. Предпочтительно замены аминокислот будут консервативными, т.е. замененная аминокислота будет обладать химическими свойствами, сходными с таковыми исходной аминокислоты. Подходящие консервативные замены известны в данной области техники, и примеры были приведены выше. Модификации аминокислот могут варьироваться от изменения или модификации одной или более аминокислот до полной реорганизации области, такой как вариабельный домен. Изменения в вариабельном домене могут изменять аффинность связывания и/или иммунную специфичность. Другие способы модификации включают использование методик соединения, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, ферментативные способы, окислительную замену и хелатирование. Модификации могут быть использованы, например, для прикрепления меток для иммунологического количественного исследования, таких как прикрепление радиоактивных фрагментов для радиоиммунологического количественного исследования. Модифицированные полипептиды получают с использованием процедур, стандартных в данной области техники, и могут быть подвергнуты скринингу с использованием стандартных количественных исследований, известных в данной области техники.
[000158] В область настоящего изобретения включены гибридные белки, содержащие одно или более антител согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения обеспечен гибридный полипептид, который содержит легкую цепь, тяжелую цепь или обе легкую и тяжелую цепи. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения гибридный полипептид содержит константную область гетерологичного иммуноглобулина. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения гибридный полипептид содержит домен VL и домен VH антитела согласно настоящему изобретения или полученного из гибридомы, депонированной в общедоступных базах. Для целей настоящего изобретения гибридный белок антитела содержит один или более эпитопсвязывающих сайтов, которые иммуноспецифично связываются с B7-H3 и/или PD-1, и один или более полипептидных доменов, которые иммуноспецифично связываются с другой аминокислотной последовательностью, к которой он не присоединен в нативной молекуле, например, с гетерологичной последовательностью или гомологичной последовательностью из другой области.
Е. Фармацевтические композиции
[000159] В область настоящего изобретения включены композиции, содержащие В7-Н3-связывающую молекулу, PD-1-связывающую молекулу или комбинацию указанных молекул. Композиции согласно настоящему изобретению содержат нерасфасованные лекарственные композиции, пригодные для изготовления фармацевтических композиций (например, неочищенных или нестерильных композиций) и фармацевтических композиций (т.е., композиций, которые подходят для введения субъекту или пациенту), которые могут быть использованы в приготовлении стандартных лекарственных форм. Подходящие композиции содержат В7-Н3-связывающую молекулу, PD-1-связывающую молекулу или комбинацию указанных молекул и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно композиции согласно настоящему изобретению содержат В7-Н3-связывающую молекулу, PD-1-связывающую молекулу или комбинацию указанных молекул и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно предпочтительному аспекту указанные композиции по существу очищены (т.е. по существу не содержат вещества, которые ограничивают их действие или вызывают нежелательные побочные эффекты).
[000160] В тех случаях, когда необходимо ввести более одного терапевтического агента, агенты могут быть смешаны и изготовлены в виде одной композиции или могут быть изготовлены в виде отдельных композиций. Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу смешивают и изготавливают в виде одной фармацевтической композиции. В других вариантах реализации молекулы изготавливают в виде отдельных фармацевтических композиций.
[000161] Для введения можно использовать различные составы В7-Н3-связывающей молекулы, PD-1-связывающей молекулы или комбинации указанных молекул. Помимо фармакологически активного агента (агентов) композиции согласно настоящему изобретению могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие вспомогательные вещества и вспомогательные ингредиенты, которые хорошо известны в данной области техники и являются относительно инертными веществами, которые облегчают введение фармакологически эффективного вещества или которые облегчают обработку активных соединений с получением препаратов, которые могут быть использованы фармацевтически для доставки в место действия. Например, вспомогательное вещество может придать форму или консистенцию или действовать как разбавитель. Подходящие вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, стабилизирующие агенты, смачивающие и эмульгирующие агенты, соли для изменения осмолярности, инкапсулирующие агенты, буферы и усилители проникновения в кожу.
[000162] Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или перечисленный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования у животных и, более конкретно, у человека. Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту (например, адъюванту Фрейнда (полному и неполному), вспомогательному веществу или носителю, с которым вводят лекарственное соединение. Подходящими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая масла нефтепродуктов, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Водные носители, такие как физиологические солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина, являются предпочтительными при внутривенном введении фармацевтической композиции. Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. Композиция, если необходимо, также может содержать незначительное количество смачивающего или эмульгирующего агента или буферного агента для поддержания pH. Подходящие композиции могут быть в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с замедленным высвобождением и т.п.
[000163] Обычно ингредиенты композиций согласно настоящему изобретению поставляют по отдельности или смешивают с получением стандартной дозированной формы, например, в виде сухого лиофилизованного порошка или концентрата, не содержащего воды, в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного агента. В том случае, если композиция должна быть введена путем инфузии, она может быть распределена с инфузионной бутылкой, содержащей стерильную воду фармацевтической степени чистоты или физиологический раствор. В том случае, если композицию вводят путем инъекции, может быть обеспечена ампула стерильной воды для инъекций или физиологического раствора так, что ингредиенты могут быть смешаны перед введением.
[000164] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде нейтральных или солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные с анионами, такими как анионы, полученные из соляной, фосфорной, уксусной, щавелевой, винной кислот и т.д., и те, которые образованы катионами, такими как катионы, полученные из натрия, калия, аммония, кальция, гидроксидов железа, изопропиламина, триэтиламина, 2-этиламиноэтанола, гистидина, прокаина и т.д.
[000165] Предпочтительно терапевтический агент (т.е., В7-Н3-связывающая молекула, PD-1-связывающая молекула или комбинация указанных молекул) поставляется в виде сухого стерильного лиофилизованного порошка в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием Количества молекулы (молекул). Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения терапевтический агент поставляется в виде сухого стерилизованного лиофилизованного порошка или концентрата, не содержащего воды, в герметично закрытом контейнере и может быть восстановлен, например, с использованием воды или физиологического раствора до соответствующей концентрации для введения субъекту. В другом варианте реализации терапевтический агент поставляется в жидкой форме в герметично закрытом контейнере с указанием количества и концентрации терапевтического агента.
[000166] Лиофилизованный терапевтический агент (т.е., В7-Н3-связывающую молекулу, PD-1-связывающую молекулу или комбинацию указных молекул) следует хранить при температуре от 2°C до 8°C в исходном контейнере, и агент должен быть введен в течение 12 часов, предпочтительно в течение 6 часов, в течение 5 часов, в течение 3 часов или в течение 1 часа после восстановления. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения терапевтический агент поставляется в жидкой форме в герметично закрытом контейнере с указанием количества и концентрации молекулы (молекул), гибридного белка или конъюгированной молекулы. Предпочтительно указанный терапевтический агент, если он обеспечен в жидкой форме, поставляется в герметично закрытом контейнере.
[000167] Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая упаковка или набор, содержащий один или более контейнеров, содержащих В7-Н3-связывающую молекулу, PD-1-связывающую молекулу или комбинацию указанных молекул по отдельности или совместно с другими агентами, предпочтительно с фармацевтически приемлемым носителем. Помимо этого один или более других профилактических или терапевтических агентов, которые можно применять для лечения заболевания, также могут быть включены в фармацевтическую упаковку или набор. Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая упаковка или набор, содержащий один или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентами фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Уведомление в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, которое отражает одобрение указанным агентством производства, применения или продажи для введения человеку, может быть необязательно прикреплено к указанному контейнеру (контейнерам).
[000168] Набор может содержать В7-Н3-связывающую молекулу, PD-1-связывающую молекулу или комбинацию указанных молекул. Набор также может содержать один или более других профилактических и/или терапевтических агентов, которые можно применять для лечения рака, в одном или более контейнерах; и/или набор также может содержать одно или более цитотоксических антител, которые связываются с одним или более раковыми антигенами. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения другой профилактический или терапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент. Согласно другим вариантам реализации профилактический или терапевтический агент представляет собой биологический или гормональный терапевтический агент.
F. Способы применения
[000169] Как обсуждалось выше, молекулы, которые специфично связываются с B7-H3, и молекулы, которые специфично связываются с PD-1, могут быть использованы для терапевтических целей у пациентов, страдающих раком или другими заболеваниями. Соответственно, согласно настоящему изобретению обеспечены способы лечения рака, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающей молекулы. В частности, в область настоящего изобретения включены способы, в которых В7-Н3-связывающая молекула содержит эпитопсвязывающий сайт антитела к B7-H3 согласно настоящему изобретению и в которых PD-1 -связывающая молекула содержит эпитопсвязывающий сайт антитела к PD-1 согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающая молекула представляет собой антитело. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения PD-1-связывающая молекула представляет собой антитело. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающая молекула и PD-1-связывающая молекула представляют собой антитела.
[000170] Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу вводят одновременно. В настоящей заявке «одновременное» введение предназначено для обозначения:
(A) введения отдельной фармацевтической композиции, которая содержит В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу. Указанные молекулы могут представлять собой одну и ту же молекулу (например, биспецифичное антитело) или могут представлять собой различные молекулы (например, антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент и антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент); или
(B) раздельного введения двух или более фармацевтических композиций, одна композиция из которых содержит молекулу, которая специфично связывается с B7-H3, и другая композиция из которых содержит молекулу, которая специфично связывается с PD-1, причем указанные композиции вводят в течение 48-часового периода.
[000171] Согласно второму варианту реализации применяют две различные молекулы, при этом указанные молекулы вводят «последовательно» (например, вводят антитело к B7-H3 и позднее вводят антитело к PD-1 или наоборот). При упомянутом последовательном введении вторую вводимую композицию вводят по меньшей мере через 48 часов или более после введения первой вводимой композиции.
[000172] Обеспечение терапии или «лечения» относится к любым признакам благоприятных или желательных результатов, включая, но не ограничиваясь ими, клинические результаты, такие как уменьшение размера опухоли (в случае рака, например, опухоли молочной железы, рака желудка или рака предстательной железы), замедление размножения раковых клеток, замедление развития метастазов, уменьшение симптомов, возникающих в результате заболевания, повышение качества жизни индивидуумов, страдающих указанным заболеванием, уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, повышение эффекта другого лекарственного средства, например, путем нацеленного воздействия и/или интернализации, замедление прогрессирования заболевания и/или увеличение продолжительности выживания индивидуума.
[000173] Субъекты, подходящие для лечения, включают животных, наиболее предпочтительно виды млекопитающих, такие как виды, отличные от приматов (например, бычьих, лошадиных, кошачьих, собачьих, грызунов и т.д.), или приматов (например, обезьяну, такую как яванская макака, человека и т.д.). Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[000174] Примерные расстройства, которые можно лечить в соответствии с различными вариантами реализации настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные расстройства, клеточные пролиферативные расстройства и рак (в частности, рак, экспрессирующий B7-H3). Согласно различным вариантам реализации настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения, предотвращения или контроля заболевания или расстройства у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества молекулы, которая специфично связывается с B7-H3, и молекулы, которая специфично связывается с PD-1. Например, В7-Н3-связывающая молекула и PD-1-связывающая молекула являются особенно подходящими для предотвращения, ингибирования, уменьшения роста или регрессии первичных опухолей и метастазов раковых клеток. Безотносительно к определенному механизму действия, полагают, что указанные связывающие молекулы могут опосредовать эффекторную функцию, направленную на раковые клетки, способствовать активации иммунной системы против раковых клеток, сшивать поверхностные клеточные антигены и/или рецепторы на раковых клетках и усиливать апоптоз или передачу регуляторных сигналов, подавляющих рост, или их комбинацию, что приводит к удалению опухоли и/или к уменьшению опухоли.
[000175] В настоящей заявке термин «эффективное количество» фармацевтической композиции, согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, представляет собой количество, достаточное для получения благоприятных или желательных результатов, включая, но не ограничиваясь ими, клинические результаты, такие как уменьшение симптомов, вызванных заболеванием, ослабление симптома инфекции (например, вирусной нагрузки, лихорадки, боли, сепсиса и т.д.) или симптома рака (например, пролиферации раковых клеток, присутствия опухоли, метастазов опухоли и т.д.), повышая тем самым качество жизни индивидуумов, страдающих указанным заболеванием, уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, усиление действия другого лекарственного средства, например, путем нацеленного воздействия и/или интернализации, замедление прогрессирования заболевания и/или увеличение продолжительности выживания индивидуумов. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому по отдельности, указанный термин относится только к указанному ингредиенту. Применительно к комбинации указанный термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому действию, независимо от их введения в комбинации, последовательно или одновременно. Конкретные дозы описаны ниже.
[000176] Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающую молекулу (например, антитело) и PD-1-связывающую молекулу (например, антитело) можно применять для лечения любого заболевания или состояния, связанного или характеризующегося экспрессией B7-H3. Следовательно, способы и композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы, но не ограничиваются этим, для иммунотерапии, направленной на рак, включая виды рака, характеризующиеся присутствием раковой клетки, включая, но не ограничиваясь ими, клетку острого миелобластного лейкоза, опухоли надпочечников, ассоциированного со СПИДом рака, альвеолярной саркомы мягких тканей, астроцитарной опухоли, рака мочевого пузыря, рака костей, рака головного и спинного мозга, метастатической опухоли головного мозга, рака молочной железы, опухолей сонной артерии, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хромофобной карциномы клеток почек, светлоклеточной карциномы, рака толстой кишки, колоректального рака, кожной доброкачественной фиброзной гистиоцитомы, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, эпендимомы, опухоли Юинга, экстраскелетной миксоидной хондросаркомы, несовершенного костного фиброгенеза, фиброзной дисплазии кости, рака желчного пузыря или желчного протока, рака желудка, гестационного трофобластного заболевания, герминогенной опухоли, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, опухоли островковых клеток, саркомы Капоши, рака почек, лейкоза, липомы/доброкачественной липоматозной опухоли, липосаркомы/злокачественной липоматозной опухоли, рака печени, лимфомы, рака легких, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, злокачественной мезотелиомы, множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, нейробластомы, нейроэндокринных опухолей, немелкоклеточного рака легких, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака глотки, папиллярной карциномы щитовидной железы, опухоли паращитовидной железы, педиатрического рака, опухоли оболочек периферических нервов, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, рака предстательной железы, постериальной увеальной меланомы, редкого гематологического расстройства, почечноклеточной карциномы, метастатического рака почек, рабдоидной опухоли, рабдомиосаркомы, саркомы, рака кожи, саркомы мягких тканей, плоскоклеточного рака, рака желудка, синовиальной саркомы, рака яичка, карциномы тимуса, тимомы, метастатического рака щитовидной железы и рака матки. Указанная иммунотерапия может быть достаточной, например, чтобы уменьшить деление раковых клеток, замедлить развитие (например, начало и степень) метастазов и/или стимулировать активность иммунной системы на раковых клетках.
[000177] В частности, комбинация В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающей молекулы особенно подходит для лечения разных видов плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN), разных видов рака мочевого пузыря, разных видов рака молочной железы, разных видов колоректального рака, разных видов рака желудка, глиобластом, разных видов рака почек, разных видов рака легких, включая виды немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), меланом, разных видов рака яичников, разных видов рака поджелудочной железы, разных видов рака глотки, разных видов рака предстательной железы, почечноклеточных карцином и детских опухолей из мелких круглых синих клеток, включая нейробластомы и рабдомиосаркомы, которые все активно экспрессируют B7-H3.
[000178] Следует понимать, что В7-Н3-связывающие молекулы и PD-1-связывающие молекулы вводят в концентрации, которая способствует связыванию при физиологических (например, в условиях in vivo) условиях. В7-Н3-связывающие молекулы и PD-1-связывающие молекулы (например, антитела к B7-H3 и антитела к PD-1) можно вводить с дополнительными агентами, которые усиливают или направляют собственный иммунный ответ индивидуума, например, с агентом, который усиливает ADCC или стимулирует Т-клетки.
[000179] Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающая молекула и/или PD-1-связывающая молекула может быть конъюгирована или связана с радиоактивной молекулой, токсином (например, калихеамицином), химиотерапевтической молекулой, липосомами или другими везикулами, содержащими химиотерапевтические соединения, и введена индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, для нацеливания указанных соединений к раковой клетке, содержащей антиген, распознаваемый В7-Н3-связывающей молекулой, и устранения тем самым рака или пораженных клеток. Не желая быть связанными соответствием какой-либо конкретной теории, авторы настоящего изобретения полагают, что В7-Н3-связывающая молекула (например, антитело к B7-H3) подвергается интернализации клетками, несущими B7-H3 на своей поверхности, доставляя тем самым конъюгированный фрагмент в клетку для индукции терапевтического действия, при этом PD-1-связывающая молекула, способствует активации иммунной системы.
[000180] Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу (например, антитела к B7-H3 и антитела к PD-1) можно применять в качестве адъювантной терапии во время хирургического удаления опухоли, чтобы замедлить, подавить или предотвратить развитие метастазов. Молекулы также могут быть введены до хирургического вмешательства (неоадъювантная терапия), чтобы уменьшить размер опухоли и тем самым обеспечить возможность проведения или упростить хирургическое вмешательство, сберечь ткань во время хирургического вмешательства и/или уменьшить любой дефект, возникший в результате вмешательства.
[000181] Молекулы, содержащие домен Fc с увеличенной аффинностью в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA и необязательно уменьшенной аффинностью в отношении FcγRIIB, могут приводить к усиленному активирующему ответу при связывании с FcγR и, следовательно, повышают терапевтическую эффективность лечения и/или предотвращения рака. Соответственно, В7-Н3-связывающие молекулы, содержащие вариант домена Fc, являются особенно подходящими для лечения и/или предотвращения заболевания или расстройства (например, рака), при котором желательной является функция эффекторных клеток (т.е., ADCC), опосредованная FcγR. Например, В7-Н3-связывающая молекула с усиленным связыванием с FcγRIIIA может связываться с поверхностным антигеном клетки и FcγRIIIA на иммунной эффекторной клетке (например, NK-клетке), стимулируя эффекторную функцию (например, ADCC, CDC, фагоцитоз, опсонизацию и т.д.), направленную на клетку. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения В7-Н3-связывающие молекулы согласно настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения разных видов рака. Эффективность стандартной терапии моноклональными антителами зависит от полиморфизма FcγR субъекта. Cartron, G. et al. (2002) «Therapeutic Activity Of Humanized Anti - CD20 Monoclonal Antibody And Polymorphism In IgG Fc Receptor FcgammaRIIIa Gene», Blood 99:754-758; Weng, W.K. et al. (2003) «Two Immunoglobulin G Fragment С Receptor Polymorphisms Independently Predict Response To Rituximab In Patients With Follicular Lymphoma», J Clin Oncol. 21(21):3940-3947. Указанные рецепторы экспрессируются на поверхности эффекторных клеток и опосредуют ADCC. Высокоаффинные аллели улучшают способность эффекторных клеток выступать посредниками ADCC. В частности, В7-Н3-связывающие молекулы согласно настоящему изобретению, содержащие вариант домена Fc, который проявляет повышенную аффинность в отношении FcγRIIIA (по сравнению с доменом Fc дикого типа) на эффекторных клетках, являются лучшими иммунотерапевтическими реагентами для пациентов, независимо от полиморфизма FcγR у пациента.
G. Введение и доза
[000182] Комбинация В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающей молекулы может быть обеспечена для лечения, профилактики и улучшения одного или более симптомов, связанных с раком или другим заболеванием, или расстройства путем введения субъекту эффективного количества указанной комбинации или фармацевтической композиции (композиций), содержащей указанную комбинацию. Согласно любому из вариантов реализации, представленных ниже, рак предпочтительно представляет собой рак, экспрессирующий B7-H3.
[000183] В настоящей заявке термин «комбинация» относится к использованию более чем одного терапевтического агента (например, В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающей молекулы). Использование термина «комбинация» не ограничивает порядок, в котором терапевтические агенты вводят субъекту с расстройством, а также не означает, что агенты вводят точно в одно и то же время, однако указанный термин означает, что агенты вводят субъекту в последовательности и в течение промежутка времени так, что агенты могут действовать, чтобы обеспечить большую пользу, чем в случае введения агентов иным образом. Например, каждый терапевтический агент (т.е., В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу) можно вводить в одно и то же время или последовательно в любом порядке и/или в разные моменты времени так, чтобы обеспечить желательное терапевтическое или профилактическое действие. Помимо этого каждый агент не нужно вводить на протяжении всего курса лечения. Например, оба агента могут быть введены в течение определенного периода времени, после которого введение одного агента прекращают. Каждый терапевтический агент можно вводить по отдельности, в любой подходящей форме и любым подходящим путем, например, один агент может быть введен пероральным путем и другой агент может быть введен парентеральным путем.
[000184] Доступны различные системы доставки и пути введения для обеспечения комбинации В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающей молекулы. Системы доставки, которые могут быть использованы для введения В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающей молекулы, включают, но не ограничиваются ими, инкапсулирование в липосомах, микрочастицах, микрокапсулах, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать антитело или гибридный белок, рецептор-опосредованный эндоцитоз (см., например, Wu et al. (1987) «Receptor-Mediated In Vitro Gene Transformation By A Soluble DNA Carrier System», J. Biol. Chem. 262:4429-4432), конструирование нуклеиновой кислоты как части ретровирусного или другого вектора и т.д. Способы введения В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающей молекулы включают, но не ограничиваются ими, парентеральное введение (например, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное и подкожное), эпидуральное и через слизистую оболочку (например, интраназальный и пероральный пути). Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения молекулы вводят внутримышечным, внутривенным или подкожным путем. Композиции могут быть введены любым удобным путем, например, с помощью инфузии или болюсной инъекции, путем всасывания через эпителиальные или кожнослизистые оболочки (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.) и могут быть введены совместно с другими биологически активными агентами. Введение может быть системным или локальным. Помимо этого можно применять легочное введение, например, с использованием ингалятора или распылителя и состава с аэрозольным агентом. См., например, патенты США №№6019968; 5985320; 5985309; 5934272; 5874064; 5855913; 5290540; и 4880078; и РСТ публикации WO 92/19244; WO 97/32572; WO 97/44013; WO 98/31346; и WO 99/66903, которые все полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
[000185] Лечение субъекта с использованием терапевтически или профилактически эффективного количества В7-Н3-связывающей молекулы и/или PD-1-связывающей молекулы может включать однократное введение или предпочтительно может включать несколько введений. Например, субъект может получать лечение с применением В7-Н3-связывающей молекулы и/или PD-1-связывающей молекулы один раз в неделю, два раза в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз каждые шесть недель, один раз каждые два месяца в течение от 2 до 52 недель. Следует понимать, что эффективная доза молекул, используемых для лечения, может увеличиваться или уменьшаться в течение курса конкретного лечения. Согласно настоящему изобретению В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу не требуется вводить одновременно или с одинаковыми интервалами или с использованием одинакового количества введений.
[000186] Предпочтительно В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу вводят с использованием схемы лечения, включающей одну или более доз, которые вводят в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель или более 8 недель. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения схема лечения включает прерывистое введение доз эффективного количества указанных молекул (например, введение дозы на первой неделе и четвертой неделе и перерыв во введении доз молекулы на второй неделе или третьей неделе). Как правило, применяют 1, 2, 3, 4, 5 или более 5 курсов лечения. Каждый курс может представлять собой одну схему лечения или включать различные схемы лечения.
[000187] Доза В7-Н3-связывающей молекулы, PD-1-связывающей молекулы или комбинации указанных молекул, вводимая пациенту, как правило, составляет по меньшей мере приблизительно 1,0 мг/кг массы тела, по меньшей мере приблизительно 3 мг/кг массы тела, по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг массы тела, по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг массы тела, по меньшей мере приблизительно 15 мг/кг массы тела или по меньшей мере приблизительно 20 мг/кг. Для антител, включенных в область настоящего изобретения, вводимая пациенту доза, как правило, составляет от 1,0 мг/кг до 20 мг/кг массы тела пациента. Предпочтительно вводимая пациенту доза составляет от 1,0 мг/кг до 20 мг/кг, от 1,0 мг/кг до 10 мг/кг, от 1,0 мг/кг до 5 мг/кг, от 2,0 мг/кг до 20 мг/кг или от 5 мг/кг до 20 мг/кг массы тела пациента. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения вводимая пациенту доза составляет от 1 мг/кг до 15 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту вводимая пациенту доза составляет 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 11 мг/кг, 12 мг/кг, 13 мг/кг, 14 мг/кг или 15 мг/кг, 16 мг/кг, 17 мг/кг, 18 мг/кг, 19 мг/кг, или 20 мг/кг массы тела. Рассчитанная доза будет введена на основании массы тела пациента в начале исследования. При значительном (≥10%) изменении массы тела относительно начальных условий или установленного плато массы тела доза должна быть пересчитана.
[000188] В другом варианте фиксированную дозу В7-Н3-связывающей молекулы, PD-1-связывающей молекулы или комбинации указанных молекул вводят пациенту независимо от массы тела. Для антител, включенных в область настоящего изобретения, фиксированная доза, вводимая пациенту, как правило, составляет от 50 до 500 мг. Предпочтительно фиксированная доза, вводимая пациенту, составляет от 50 до 300 мг, от 100 мг до 300 мг или от 100 мг до 200 мг. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения фиксированная доза, вводимая пациенту, составляет 100 мг, 200 мг или 300 мг.
[000189] Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения первый терапевтический агент (например, антитело к B7-H3 или антитело к PD-1) можно вводить субъекту, имеющему расстройство, до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель), одновременно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель) введения второго (или последующего) терапевтического агента (например, антитела к B7-H3 или антитела к PD-1). Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения два или более агентов вводят пациенту во время одного и того же визита.
[000190] Согласно настоящему изобретению В7-Н3-связывающую молекулу и PD-1-связывающую молекулу можно вводить в разных дозах, в разных концентрациях, в разное время и/или в соответствии с разными схемами лечения.
[000191] Несмотря на то, что, как обсуждалось выше, различные схемы дозирования и пути введения можно применять для обеспечения комбинации молекулы, которая специфично связывается с B7-H3, и молекулы, которая специфично связывается с PD-1, субъектам, получающим лечение, нуждающимся в этом, в соответствии с настоящим изобретением некоторые комбинации, схемы дозирования и пути введения являются особенно предпочтительными для использования в указанном лечении. Особенно предпочтительным является использование антитела к B7-H3 (например, hBRCA84D-2) по отдельности и в комбинации с антителом к PD-1 (например, пембролизумабом) в соответствии с указанной схемой дозирования и путем введения.
[000192] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения дозу антитела к B7-H3 вводят еженедельно в комбинации с дозой антитела к PD-1, которое вводят каждые две или три недели (причем каждое введение указанной комбинированной схемы лечения называется в настоящем документе «цикл»). Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 вводят еженедельно в дозе от 1 до 15 мг/кг массы тела пациента, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мг/кг массы тела. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения антитело к PD-1 вводят в дозе от 1 до 10 мг/кг массы тела пациента, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/кг массы тела или фиксированную дозу 100, 200 или 300 мг антитела к PD-1 вводят один раз каждые две или три недели до момента развития ремиссии заболевания или неконтролируемой токсичности.
[000193] Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 еженедельно вводят субъекту путем внутривенной инфузии, и антитело к PD-1 вводят субъекту путем внутривенной инфузии каждые две или три недели в течение по меньшей мере 1 месяца или более, по меньшей мере 3 месяцев или более или по меньшей мере 6 месяцев или более, или по меньшей мере 12 месяцев или более. Особенно предпочтительной является продолжительность лечения по меньшей мере 6 месяцев или более, или по меньшей мере 12 месяцев или более, или до момента развития ремиссии заболевания или неконтролируемой токсичности. В случае внутривенного введения один раз каждые две или три недели антитело к B7-H3 и антитело к PD-1 можно вводить совместно или последовательно. Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 и антитело к PD-1 вводят субъекту последовательно путем внутривенной инфузии с интервалом между введениями не более 48 часов. При указанном последовательном введении антитело к B7-H3 может быть введено до, или после, введения антитела к PD-1.
[000194] Особенно предпочтительным является введение субъекту нескольких доз комбинированной терапии с применением антитела к B7-H3 и антитела к PD-1. Соответственно, схема лечения может включать 1 цикл, по меньшей мере 2 цикла или более 2 циклов, по меньшей мере 3 цикла или более 3 циклов, по меньшей мере 4 цикла или более 4 циклов, по меньшей мере 5 циклов или более 5 циклов или по меньшей мере 6 циклов или более 6 циклов. Доза каждого антитела в каждом указанном цикле может быть одинаковой или может отличаться от введенной ранее дозы.
[000195] Предпочтительно введение антител осуществляют способом, отличным от внутривенной быстрой струйной или болюсной инфузии, в частности, указанное введение осуществляют путем внутривенной инфузии. Соответственно, антитела предпочтительно разбавляют в инфузионном мешке, содержащем подходящий разбавитель, например, 0,9% хлорид натрия. Поскольку может развиться реакция на инфузию или аллергическая реакция, рекомендуется проведение премедикации для предотвращения таких реакций на инфузию, и при введении антител следует соблюдать меры предосторожности, чтобы предотвратить развитие анафилаксии. Особенно предпочтительным является осуществление внутривенной инфузии субъекту в течение периода от 30 минут до 24 часов. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения внутривенную инфузию предпочтительно осуществляют в течение периода 30-180 минут или 30-120 минут, или 30-90 минут, или в течение 60 минут или в течение меньшего периода, если субъект не проявляет признаков или симптомов нежелательной реакции на инфузию.
[000196] Соответственно, согласно настоящему изобретению обеспечен предпочтительный способ лечения рака, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации антитела к B7-H3 и антитела к PD-1, при этом указанное антитело к B7-H3 вводят в дозе от 1 до 15 мг/кг массы тела еженедельно, и антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозе 200 мг каждые три недели. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 вводят в дозе 1, 3, 10 или 15 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 вводят в дозе 1 мг/кг еженедельно, и антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозе 200 мг каждые три недели. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 вводят в дозе 3 мг/кг массы тела еженедельно, и антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозе 200 мг каждые три недели. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 вводят в дозе 10 мг/кг массы тела еженедельно, и антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозе 200 мг каждые три недели. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 вводят в дозе 15 мг/кг массы тела еженедельно, и антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозе 200 мг каждые три недели. Согласно любому из вышеприведенных вариантов реализации антитело к B7-H3 и антитело к PD-1 вводят путем внутривенной инфузии, и при введении в течение одной и той же недели оба антитела могут быть введены в течение 48 часов, предпочтительно в течение 24-часового периода.
[000197] Согласно настоящему изобретению обеспечен другой предпочтительный способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации антитела к B7-H3 и антитела к PD-1, причем доза антитела к В7-Н3-составляет от 1 до 15 мг/кг массы тела еженедельно, и доза антитела к PD-1 составляет от 1 до 10 мг/кг массы тела каждые две или три недели. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 1, 3, 10 или 15 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к PD-1 составляет 1, 2, 3 или 10 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 1 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 1 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 1 мг/кг, и доза антитела к PD-1 составляет 2 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 1 мг/кг масса тела, и доза антитела к PD-1 составляет 3 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 1 мг/кг, и доза антитела к PD-1 составляет 10 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 3 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 1 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 3 мг/кг масса тела, и доза антитела к PD-1 составляет 2 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 3 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 3 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 3 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 10 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 10 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 1 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 10 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 2 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 10 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 3 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 10 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 10 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 15 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 1 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 15 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 2 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 15 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 3 мг/кг массы тела. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения доза антитела к B7-H3 составляет 15 мг/кг массы тела, и доза антитела к PD-1 составляет 10 мг/кг массы тела. Согласно любому из вышеприведенных вариантов реализации антитело к B7-H3 и антитело к PD-1 вводят путем внутривенной инфузии, и при введении один раз каждые две или три недели оба антитела могут быть введены в течение 48 часов, предпочтительно в течение 24-часового периода.
[000198] Согласно любому из вышеупомянутых вариантов реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 содержит домены CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 из hBRCA84D, hBRCA69D, PRCA157 или домены CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 любого из антител к B7-H3, представленных в таблице 5, и антитело к PD-1 содержит домены CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 из мАТ к PD-1 1, мАТ к PD-1 2, мАТ к PD-1 3, мАТ к PD-1 4, мАТ к PD-1 5, мАТ к PD-1 6, мАТ к PD-1 7, мАТ к PD-1 8 или домены CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 и CDRH3 любого из антител к PD-1, представленных в таблице 6. Согласно любому из вышеупомянутых вариантов реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 представляет собой hBRCA84D-2, и антитело к PD-1 выбрано из антител, представленных в таблице 6. Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 представляет собой hBRCA84D-2, и антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб. Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 представляет собой hBRCA84D-2, и антитело к PD-1 представляет собой ниволюмаб. Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 представляет собой hBRCA84D-2, и антитело к PD-1 представляет собой пидилизумаб. Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 представляет собой hBRCA84D-2, и антитело к PD-1 представляет собой мАТ к PD-1 6-ISQ.
[000199] Согласно любому из вышеупомянутых вариантов реализации настоящего изобретения терапевтические агенты предпочтительно вводят субъекту циклически. Циклическая терапия может уменьшить риск развития резистентности к одному или более терапевтическим средствам, может помочь избегнуть или уменьшить побочные эффекты одного из терапевтических средств и/или повысить эффективность лечения. Примерные циклы включают приблизительно один раз в неделю, приблизительно один раз каждые 10 дней, приблизительно один раз каждые две недели и приблизительно один раз каждые три недели. Каждый цикл может включать по меньшей мере 1 неделю перерыва во введении, по меньшей мере 2 недели перерыва во введении, по меньшей мере 3 недели перерыва во введении и т.д. Количество введенных циклов составляет от приблизительно 1 до приблизительно 12 циклов, более типично от приблизительно 2 до приблизительно 10 циклов и более типично от приблизительно 2 до приблизительно 8 циклов.
[000200] Предпочтительная схема дозирования для терапевтического введения, обеспеченная в любом из вышеупомянутых вариантов реализации настоящего изобретения, включает введение указанной комбинации антитела к B7-H3 и антитела к PD-1 субъекту, получающему лечение, в начальном цикле, и в одном или более последующих циклах. В любом из вышеупомянутых вариантов реализации настоящего изобретения антитело к B7-H3 и антитело к PD-1 вводят в течение одного и того же цикла. Согласно указанным вариантам реализации каждый цикл включает две или три недели, причем антитело к B7-H3 вводят субъекту еженедельно, и антитело к PD-1 вводят субъекту в первую неделю каждого 2 или 3-недельного периода. В другом варианте антитело к B7-H3 и антитело к PD-1 вводят в разных циклах. Согласно указанным вариантам реализации настоящего изобретения каждый цикл для антитела к PD-1 включает две или три недели, причем антитело к PD-1 вводят субъекту в первую неделю каждого 2 или 3-недельного периода. Согласно указанному варианту реализации настоящего изобретения начальный цикл для антитела к B7-H3 предпочтительно составит 8 недель, причем антитело к B7-H3 вводят субъекту еженедельно в течение первых четырех недель указанного 8-недельного начального периода, затем введение антитела субъекту прекращают в течение периода с 5 по 8 неделю указанного начального 8-недельного периода. Каждый последующий цикл предпочтительно включает 4-недельный период, при этом антитело к B7-H3 вводят субъекту еженедельно в течение первых трех недель указанного последующего 4-недельного периода, затем в течение 4 недели указанного последующего 4-недельного периода следует перерыв во введении антитела субъекту. Например, субъект будет получать антитело B7-H3 еженедельно на 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 13, 14, 15 неделе и т.д., причем 1-8 недели представляют собой начальный цикл схемы дозирования, 9-12 недели представляют собой первый последующий цикл, 13-16 недели представляют собой второй последующий цикл и т.д.
I. Способы комбинированной терапии
[000201] В область настоящего изобретения включено введение субъекту комбинации молекулы, которая специфично связывается с B7-H3, и молекулы, которая специфично связывается с PD-1, в виде дополнительной комбинации с другими способами терапии, известными специалистам в данной области техники, для лечения или предотвращения рака, аутоиммунного заболевания, воспаления или инфекционного заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, современные стандартные и экспериментальные способы химиотерапии, способы гормональной терапии, способы биологической терапии, способы иммунотерапии, способы лучевой терапии или хирургическое вмешательство. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения комбинацию В7-Н3-связывающей молекулы и PD-1-связывающий молекулы (например, антитела к B7-H3 и антитела к PD-1) вводят в комбинации с терапевтически или профилактически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, известных специалистам в данной области техники для лечения и/или профилактики рака, в частности, рака, экспрессирующего B7-H3.
[000202] Согласно одному варианту реализации способа лечения клеточного пролиферативного расстройства В7-Н3-связывающую молекулу и/или PD-1-связывающую молекулу (например, антитело к B7-H3, антитело к PD-1) конъюгируют или вводят в виде дополнительной комбинации с другим терапевтическим агентом, таким как, но не ограничиваясь ими, алкилирующий агент (например, мехлорэтамин или цисплатин), ингибитор ангиогенеза, антрациклин (например, даунорубицин/дауномицин или доксорубицин), антибиотик (например, дактиномицин, блеомицин или антрамицин), антитело (например, антитело к VEGF, такое как бевацизумаб (продается как AVASTIN® Genentech, Inc.), антитело к EGFR, такое как панитумумаб (продается как VECTIBIX™ Amgen, Inc.) или антитело к интегрину, такое как натализумаб (продается как TYSABRI® Biogen Idec and Elan Pharmaceuticals, Inc.)), антиметаболит (например, метотрексат или 5-фторурацил), антимитотический агент (например, винкристин или паклитаксел), цитотоксин (например, цитостатический или цитоцидный агент), агент для гормональной терапии (например, селективный модулятор рецептора эстрогена (например, тамоксифен или ралоксифен), ингибитор ароматазы, аналог рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, прогестагенный агент, адренокортикостероид, эстроген, андроген, антиэстрогенный агент, агент, блокирующий рецептор андрогена, ингибитор 5-альфа-редуктазы, ингибитор выработки гормонов надпочечников и т.д.), ингибитор матриксной металлопротеиназы, радиоактивный элемент (например, альфа-источники, гамма-источники и т.д.) или любой другой химиотерапевтический агент.
[000203] Неограничивающие примеры подходящих ингибиторов ангиогенеза включают АВТ-627; ангиостатин (фрагмент плазминогена); ангиозим; антиангиогенный антитромбин III; Bay 12-9566; бенефин; бевацизумаб; BMS-275291; бисфосфонаты; ингибитор, полученный из хряща (CDI); CAI; фрагмент комплемента CD59; СЕР-7055; Col 3; комбретастатин А-4; эндостатин (фрагмент коллагена XVIII); ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI); фрагмент фибронектина; GRO-бета; галофугинон; гепариназы; гексасахаридный фрагмент гепарина; HMV833; хорионический гонадотропин человека (ХГЧ); IM-862; интерферон альфа/бета/гамма; индуцируемый интерфероном белок (IP-10); интерлейкин-12; kringle 5 (фрагмент плазминогена); маримастат; ингибиторы металлопротеиназы (TIMP); 2-метоксиэстрадиол; MMI 270 (CGS 27023А); MoAb IMC-1C11; неовастат; NM-3; панзем; PI-88; ингибитор плацентарной рибонуклеазы; ингибитор активатора плазминогена; тромбоцитарный фактор-4 (PF4); приномастат; фрагмент пролактина массой 16 кДа; родственный пролиферину белок (PRP); PTK 787/ZK 222594; ретиноиды; солимастат; скваламин; SS3304; SU5416; SU6668; SU11248; тетрагидрокортизол-S; тетратиомолибдат; талидомид; тромбоспондин-1 (TSP-1); TNP-470; трансформирующий фактор роста-бета (TGF-b); васкулостатин; вазостатин (фрагмент калретикулина); ZD6126; и ZD 6474.
[000204] Неограничивающие примеры дополнительных антител для лечения клеточного пролиферативного расстройства включают антитела к 17-1 A, αvβ3, AFP, CD3, CD18, CD20, CD22, CD33, CD44, CD52, CEA, CTLA-4, ДНК-ассоциированным белкам, рецептору ЭФР, Ер-САМ, ганглиозиду GD2, gp IIIb/IIIa, gp72, HLA-DR 10 бета, антигену HLA-DR, IgE, ганглиозиду GD3, MUC-1, nuC242, антигену РЕМ, антигену SK-1, опухолевому антигену СА125, опухолевому антигену MUC1, VEGF и рецептору VEGF.
Примеры
[000205] Настоящее изобретение было описано в общих чертах выше, настоящее изобретение будет более подробно описано при помощи ссылки на следующие примеры, которые представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, если не указано иное.
Пример 1
Исследование с повышением дозы комбинации антитела к B7-H3 и антитела к PD-1
[000206] Несмотря на то, что в представленном ниже протоколе исследования с повышением дозы подробно описано использование примерного антитела к B7-H3 «hBRCA84D-2» в комбинации с антителом к PD-1 «пембролизумабом», следует понимать в свете принципов, изложенных в настоящем документе, что аналогичные комбинированные протоколы могут быть разработаны с использованием любых антител к B7-H3 и антител к PD-1, описанных в настоящем документе.
[000207] Исследование с повышением дозы проводили для определения максимальной переносимой дозы (MTD) или максимальной введенной дозы (MAD) (если MTD не определена) для увеличивающихся доз hBRCA84D-2, которые вводили еженедельно в комбинации с пембролизумабом в дозе 2 мг/кг, который вводили каждые три недели. После данного исследования может быть проведена фаза расширения когорты, чтобы дополнительно определить безопасность и начальную эффективность комбинации с дозой hBRCA84D-2, установленной в исследовании с повышением дозы. hBRCA84D-2 вводили еженедельно, и пембролизумаб вводили один раз каждые 3 недели. Один раз каждые три недели агенты вводили в один и тот же день, при этом в первую очередь вводили пембролизумаб и затем hBRCA84D-2. Однако в тех случаях, когда комбинированная доза превышала 2500 мг, антитела следовало вводить в течение последовательных дней. При введении антител в течение последовательных дней пембролизумаб может быть введен в первый день, и антитело hBRCA84D-2 может быть введено на следующий календарный день. Каждый цикл терапии определен как 3 недели, в течение которых hBRCA84D-2 вводили в 1, 8 и 15 день, и пембролизумаб вводили в 1 день. Оценки опухоли можно осуществлять в ходе исследования, предпочтительно в конце первых двух циклов, и в конце каждых последующих трех циклов лечения (т.е., через 6 недель [конец цикла 2] и через 15 недель, 24 недели, 33 недели и т.д. [конец цикла 5, 8, 11, и т.д.]).
[000208] hBRCA84D-2 может быть оценено в трех последовательных возрастающих дозах, 3 мг/кг массы тела, 10 мг/кг и 15 мг/кг массы тела в комбинации с 2 мг/кг пембролизумаба у пациентов когорты. Если определено, что MTD превышена в когорте, получавшей первую дозу, может быть использована когорта для снижения дозы, чтобы оценить более низкую дозу hBRCA84D-2 (1 мг/кг) в комбинации с 2 мг/кг пембролизумаба.
[000209] Для фазы расширения когорты зачисляли дополнительных пациентов, которым вводили hBRCA84D-2 в MTD (или MAD), установленной на этапе исследования с повышением дозы, в комбинации с 2 мг/кг пембролизумаба.
[000210] Пациенты, которые оставались клинически стабильными и не испытывали неприемлемой токсичности, которая требовала окончательного прекращения приема исследуемых препаратов, по завершении первых двух трехнедельных циклов могли получить дополнительное лечение с применением hBRCA84D-2 и пембролизумаба. Пациенты, которые оставались клинически стабильными, статус заболевания которых поддерживался на стабильном или более благоприятном уровне, и которые не имели неприемлемой токсичности, которая требовала окончательного прекращения приема исследуемых препаратов, могли получить дополнительные циклы лечения с применением hBRAC84D-2 и пембролизумаба. Указанное дополнительное лечение может длиться приблизительно один год так, что пациенты могут получить 51 дозу hBRCA84D-2 и 17 доз пембролизумаба.
[000211] Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была конкретно и индивидуально указана для полного включения посредством ссылки. Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано применительно к конкретными вариантами реализации, следует понимать, что оно может быть дополнительно модифицировано, и подразумевается, что настоящая заявка включает любые изменения, способы применения или адаптации настоящего изобретения, следуя в целом принципам настоящего изобретения и включая такие отклонения от сущности настоящего изобретения, которые входят в известную или стандартную практику в области, к которой относится настоящее изобретение, и которые могут быть применены к основным признакам, изложенным выше.
Claims (108)
1. Применение комбинации, содержащей:
(a) антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент, причем указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 1-15 мг/кг массы тела, и
(b) антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент,
для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент:
(a) конкурирует за связывание с антителом к B7-H3:
(1) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19; или
(2) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(3) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37; или
(4) выбранным из группы, состоящей из LUCA1; BLA8; PA20; SKIN2; M30; cM30; M30-H1-L1; M30-H1-L2; M30-H1-L3; M30-H1-L4; M30-H1-L5; M30-H1-L6; M30-H1-L7; M30-H4-L1; M30-H4-L2; M30-H4-L3; M30-H4-L4 и 8H9; или
(b) содержит:
(1) три определяющих комплементарность участка (CDR) тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, или
(2) три CDR тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32 или 36, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31 или 34, или
(3) три CDR тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, или
(4) три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи из антитела к B7-H3, выбранного из группы, состоящей из: LUCA1; BLA8; PA20; SKIN2; M30; cM30; M30-H1-L1; M30-H1-L2; M30-H1-L3; M30-H1-L4; M30-H1-L5; M30-H1-L6; M30-H1-L7; M30-H4-L1; M30-H4-L2; M30-H4-L3; M30-H4-L4 и 8H9; или
(c) содержит:
(1) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 20, 27, 28, 29 и 30, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 21, 22, 23, 24, 25 и 26; или
(2) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32, 35 и 36, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, 33 и 34; или
(3) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37; или
(4) вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи антитела к B7-H3, выбранного из группы, состоящей из: LUCA1; BLA8; PA20; SKIN2; M30; cM30; M30-H1-L1; M30-H1-L2; M30-H1-L3; M30-H1-L4; M30-H1-L5; M30-H1-L6; M30-H1-L7; M30-H4-L1; M30-H4-L2; M30-H4-L3; M30-H4-L4 и 8H9.
3. Применение по любому из пп. 1, 2, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент:
(a) конкурирует за связывание c PD-1 с антителом к PD-1:
(1) выбранным из группы, состоящей из ниволюмаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PD1-17; PD1-28; PD1-33; PD1-35; PD1-F2; 17D8; 2D3; 4H1; 5C4; 4A11; 7D3; 5F4; hPD-1.08A; hPD-1.09A; 109A; K09A; 409A; h409A11; h409A16; h409A17; кодон оптимизированного 109A; кодон оптимизированного 409A; 1E3; 1E8; 1H3; 9A2; 10B11; 6E9; APE1922; APE1923; APE1924; APE1950; APE1963; APE2058; GA1; GA2; GB1; GB6; GH1; A2; C7; H7; SH-A4; SH-A9; RG1H10; RG1H11; RG2H7; RG2H10; RG3E12; RG4A6; RG5D9; RG1H10-H2A-22-1S; RG1H10-H2A-27-2S; RG1H10-3C; RG1H10-16C; RG1H10-17C; RG1H10-19C; RG1H10-21C; RG1H10-23C2; H1M7789N; H1M7799N; H1M7800N; H2M7780N; H2M7788N; H2M7790N; H2M7791N; H2M7794N; H2M7795N; H2M7796N; H2M7798N; H4H9019P; H4xH9034P2; H4xH9035P2; H4xH9037P2; H4xH9045P2; H4xH9048P2; H4H9057P2; H4H9068P2; H4xH9119P2; H4xH9120P2; H4Xh9128p2; H4Xh9135p2; H4Xh9145p2; H4Xh8992p; H4Xh8999p и H4Xh9008p; или
(2) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47; или
(3) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51; или
(4) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53; или
(5) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55; или
(6) содержащим вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57; или
(b) содержит:
(1) три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи антитела к PD-1, выбранного из группы, состоящей из ниволюмаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PD1-17; PD1-28; PD1-33; PD1-35; PD1-F2; 17D8; 2D3; 4H1; 5C4; 4A11; 7D3; 5F4; hPD-1.08A; hPD-1.09A; 109A; K09A; 409A; h409A11; h409A16; h409A17; кодон оптимизированного 109A; кодон оптимизированного 409A; 1E3; 1E8; 1H3; 9A2; 10B11; 6E9; APE1922; APE1923; APE1924; APE1950; APE1963; APE2058; GA1; GA2; GB1; GB6; GH1; A2; C7; H7; SH-A4; SH-A9; RG1H10; RG1H11; RG2H7; RG2H10; RG3E12; RG4A6; RG5D9; RG1H10-H2A-22-1S; RG1H10-H2A-27-2S; RG1H10-3C; RG1H10-16C; RG1H10-17C; RG1H10-19C; RG1H10-21C; RG1H10-23C2; H1M7789N; H1M7799N; H1M7800N; H2M7780N; H2M7788N; H2M7790N; H2M7791N; H2M7794N; H2M7795N; H2M7796N; H2M7798N; H4H9019P; H4xH9034P2; H4xH9035P2; H4xH9037P2; H4xH9045P2; H4xH9048P2; H4H9057P2; H4H9068P2; H4xH9119P2; H4xH9120P2; H4Xh9128p2; H4Xh9135p2; H4Xh9145p2; H4Xh8992p; H4Xh8999p и H4Xh9008p; или
(2) три CDR тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47; или
(3) три CDR тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51; или
(4) три CDR тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53; или
(5) три CDR тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55; или
(6) три CDR тяжелой цепи вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и три CDR легкой цепи вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57; или
(c) содержит:
(1) вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи антитела к PD-1, выбранного из группы, состоящей из ниволюмаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PD1-17; PD1-28; PD1-33; PD1-35; PD1-F2; 17D8; 2D3; 4H1; 5C4; 4A11; 7D3; 5F4; hPD-1.08A; hPD-1.09A; 109A; K09A; 409A; h409A11; h409A16; h409A17; кодон оптимизированного 109A; кодон оптимизированного 409A; 1E3; 1E8; 1H3; 9A2; 10B11; 6E9; APE1922; APE1923; APE1924; APE1950; APE1963; APE2058; GA1; GA2; GB1; GB6; GH1; A2; C7; H7; SH-A4; SH-A9; RG1H10; RG1H11; RG2H7; RG2H10; RG3E12; RG4A6; RG5D9; RG1H10-H2A-22-1S; RG1H10-H2A-27-2S; RG1H10-3C; RG1H10-16C; RG1H10-17C; RG1H10-19C; RG1H10-21C; RG1H10-23C2; H1M7789N; H1M7799N; H1M7800N; H2M7780N; H2M7788N; H2M7790N; H2M7791N; H2M7794N; H2M7795N; H2M7796N; H2M7798N; H4H9019P; H4xH9034P2; H4xH9035P2; H4xH9037P2; H4xH9045P2; H4xH9048P2; H4H9057P2; H4H9068P2; H4xH9119P2; H4xH9120P2; H4Xh9128p2; H4Xh9135p2; H4Xh9145p2; H4Xh8992p; H4Xh8999p и H4Xh9008p; или
(2) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47; или
(3) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51; или
(4) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53; или
(5) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55; или
(6) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57.
4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит домен Fc, и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит домен Fc.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариантный домен Fc, содержащий по меньшей мере одну модификацию в домене Fc, которая усиливает ADCC.
6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанный вариантный домен Fc указанного антитела к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит любую одну, любые две, любые три, любые четыре или все пять замен L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L.
7. Применение по любому из пп. 5, 6, отличающееся тем, что указанный вариантный домен Fc указанного антитела к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(A) по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из:
F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L;
(B) по меньшей мере две замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L и P396L;
(2) F243L и R292P; и
(3) R292P и V305I;
(C) по меньшей мере три замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P и Y300L;
(2) F243L, R292P и V305I;
(3) F243L, R292P и P396L; и
(4) R292P, V305I и P396L;
(D) по меньшей мере четыре замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P, Y300L и P396L; и
(2) F243L, R292P, V305I и P396L; или
(E) по меньшей мере пять замен, выбранных из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L; и
(2) L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L.
8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(a) вариантный домен Fc, содержащий по меньшей мере одну модификацию в домене Fc, которая снижает или устраняет активность ADCC; или
(b) домен Fc IgG4.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что указанный вариантный домен Fc указанного антитела к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит любую одну, любые две, любые три, любые четыре или все пять из замен L234A, L235A, D265A, N297A, N297Q.
10. Применение по любому из пп. 8, 9, отличающееся тем, что указанный вариантный домен Fc указанного антитела к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит замену:
(A) L234A, L235A;
(B) D265A;
(C) N297A; или
(D) N297Q.
11. Применение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в фиксированной дозе от 50 мг до 500 мг.
12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в фиксированной дозе, составляющей 300 мг.
13. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в фиксированной дозе 200 мг.
14. Применение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 1-10 мг/кг массы тела.
15. Применение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 1 мг/кг массы тела, приблизительно 3 мг/кг массы тела, приблизительно 10 мг/кг массы тела или приблизительно 15 мг/кг массы тела.
16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей 15 мг/кг массы тела.
17. Применение по п. 14, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 1 мг/кг массы тела, приблизительно 3 мг/кг массы тела, приблизительно 10 мг/кг массы тела или приблизительно 15 мг/кг массы тела, и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 1 мг/кг массы тела, приблизительно 2 мг/кг массы тела, приблизительно 3 мг/кг массы тела, приблизительно 5 мг/кг массы тела, приблизительно 6 мг/кг массы тела или приблизительно 10 мг/кг массы тела.
18. Применение по п. 17, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 3 мг/кг массы тела, приблизительно 10 мг/кг массы тела или приблизительно 15 мг/кг массы тела, и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 5 мг/кг массы тела.
19. Применение по п. 17, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 3 мг/кг массы тела, приблизительно 10 мг/кг массы тела или приблизительно 15 мг/кг массы тела, и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 6 мг/кг массы тела.
20. Применение по п. 17, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 3 мг/кг массы тела, приблизительно 10 мг/кг массы тела или приблизительно 15 мг/кг массы тела, и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 10 мг/кг массы тела.
21. Применение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят каждую неделю.
22. Применение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят каждые три недели.
23. Применение по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят каждые две недели.
24. Применение по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят каждые три недели.
25. Применение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 15 мг/кг массы тела каждые три недели, и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в фиксированной дозе от 50 до 500 мг каждые три недели.
26. Применение по п. 25, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в фиксированной дозе 300 мг каждые три недели.
27. Применение по п. 25, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в фиксированной дозе 200 мг каждые три недели.
28. Применение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 15 мг/кг массы тела, каждые три недели, и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 5 мг/кг массы тела каждые три недели.
29. Применение по любому из пп. 1-28, отличающееся тем, что указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент и антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят путем внутривенной инфузии.
30. Применение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что указанное антитело к В7-Н3 или его антигенсвязывающий фрагмент и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят каждые три недели и в течение 48-часового периода друг от друга.
31. Применение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят каждые две недели и в течение 48-часового периода друг от друга.
32. Применение по любому из пп. 1-31, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак, экспрессирующий В7-Н3.
33. Применение по п. 32, отличающееся тем, что указанный В7-Н3-экспрессирующий рак выбран из группы, состоящей из плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN), рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака желудка, глиобластомы, рака почек, рака легких, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака глотки, рака предстательной железы, почечноклеточной карциномы, опухоли из мелких круглых синих клеток, нейробластомы и рабдомиосаркомы.
34. Применение по п. 33, отличающееся тем, что указанный В7-Н3-экспрессирующий рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN).
35. Применение по любому из пп. 1-34, отличающееся тем, что указанное антитело к B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент и указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят дополнительно в комбинации с третьим терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из антиангиогенного агента, противоопухолевого агента, химиотерапевтического агента и цитотоксического агента.
36. Применение по любому из пп. 1-35, отличающееся тем, что указанное антитело к B7-Н3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39, и тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40.
37. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.
38. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 представляет собой ниволюмаб.
39. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 представляет собой пидилизумаб.
40. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47.
41. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51.
42. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53.
43. Применение по п. 42, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58, и тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59.
44. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55.
45. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57.
46. Применение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что указанное антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из PD1-17; PD1-28; PD1-33; PD1-35; PD1-F2; 17D8; 2D3; 4H1; 5C4; 4A11; 7D3; 5F4; hPD-1.08A; hPD-1.09A; 109A; K09A; 409A; h409A11; h409A16; h409A17; кодон оптимизированного 109A; кодон оптимизированного 409A; 1E3; 1E8; 1H3; 9A2; 10B11; 6E9; APE1922; APE1923; APE1924; APE1950; APE1963; APE2058; GA1; GA2; GB1; GB6; GH1; A2; C7; H7; SH-A4; SH-A9; RG1H10; RG1H11; RG2H7; RG2H10; RG3E12; RG4A6; RG5D9; RG1H10-H2A-22-1S; RG1H10-H2A-27-2S; RG1H10-3C; RG1H10-16C; RG1H10-17C; RG1H10-19C; RG1H10-21C; RG1H10-23C2; H1M7789N; H1M7799N; H1M7800N; H2M7780N; H2M7788N; H2M7790N; H2M7791N; H2M7794N; H2M7795N; H2M7796N; H2M7798N; H4H9019P; H4xH9034P2; H4xH9035P2; H4xH9037P2; H4xH9045P2; H4xH9048P2; H4H9057P2; H4H9068P2; H4xH9119P2; H4xH9120P2; H4Xh9128p2; H4Xh9135p2; H4Xh9145p2; H4Xh8992p; H4Xh8999p и H4Xh9008p.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562239020P | 2015-10-08 | 2015-10-08 | |
US62/239,020 | 2015-10-08 | ||
PCT/US2016/055750 WO2017062619A2 (en) | 2015-10-08 | 2016-10-06 | Combination therapy for the treatment of cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018111529A RU2018111529A (ru) | 2019-11-08 |
RU2018111529A3 RU2018111529A3 (ru) | 2020-01-09 |
RU2731202C2 true RU2731202C2 (ru) | 2020-08-31 |
Family
ID=58488465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018111529A RU2731202C2 (ru) | 2015-10-08 | 2016-10-06 | Комбинированная терапия для лечения рака |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11174315B2 (ru) |
EP (1) | EP3359192A4 (ru) |
JP (2) | JP7320944B2 (ru) |
KR (1) | KR20180084772A (ru) |
CN (1) | CN108136010A (ru) |
AU (1) | AU2016334041B2 (ru) |
BR (1) | BR112018006817A2 (ru) |
GE (1) | GEP20217317B (ru) |
HK (1) | HK1251475A1 (ru) |
IL (1) | IL258521B2 (ru) |
MA (1) | MA45429A (ru) |
MX (2) | MX2018004177A (ru) |
PH (1) | PH12018500692A1 (ru) |
RU (1) | RU2731202C2 (ru) |
TW (1) | TW201718013A (ru) |
WO (1) | WO2017062619A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201801797B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10201700698WA (en) * | 2012-05-15 | 2017-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
EA201890296A1 (ru) | 2015-07-30 | 2018-08-31 | Макродженикс, Инк. | Pd-1-связывающие молекулы и способы их применения |
MA42665A (fr) * | 2015-08-17 | 2018-06-27 | Macrogenics Inc | Dianticorps monovalents bispécifiques capables de se lier à b7-h3 et à cd3 et leurs utilisations |
GEP20217328B (en) | 2015-12-14 | 2021-12-10 | Macrogenics Inc | Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof |
BR112018071105A2 (pt) | 2016-04-15 | 2019-02-26 | Macrogenics, Inc. | conjugado de droga e anticorpo, molécula de ligação, composição farmacêutica e uso |
FR3064007A1 (fr) * | 2017-03-20 | 2018-09-21 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Anticorps pour le traitement de cancers |
CA3062061A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
KR102413686B1 (ko) * | 2017-07-07 | 2022-06-28 | 한미약품 주식회사 | 신규 치료학적 효소 융합단백질 및 이의 용도 |
BR112020012346A2 (pt) * | 2017-12-22 | 2020-11-24 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | proteína de fusão enzimática terapêutica tendo uma nova estrutura e uso da mesma |
EP3880712A4 (en) * | 2018-11-16 | 2022-11-16 | Albert Einstein College of Medicine | MONOCLONAL ANTIBODIES TO THE IGV DOMAIN OF B7-H3 AND USES THEREOF |
EP4008351A4 (en) * | 2019-08-02 | 2023-08-09 | CTTQ-Akeso (ShangHai) Biomed. Tech. Co., Ltd. | ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND ASSOCIATED MEDICAL USE |
AU2021279028A1 (en) * | 2020-05-27 | 2022-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bispecific molecules for selectively modulating T cells |
AR125753A1 (es) | 2021-05-04 | 2023-08-09 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
CN113999320B (zh) * | 2021-11-02 | 2022-09-27 | 深圳先进技术研究院 | 以cd28和4-1bb为共刺激结构域的靶向cd276的嵌合抗原受体及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2611861A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for the treatment of persistent infections |
US20120294796A1 (en) * | 2010-03-04 | 2012-11-22 | Macrogenics, Inc. | Antibodies Reactive with B7-H3 and Uses Thereof |
CA2840482A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Pfizer Inc. | Treatment with anti-pcsk9 antibodies |
US20140341902A1 (en) * | 2011-08-01 | 2014-11-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
Family Cites Families (147)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3862925A (en) | 1973-07-05 | 1975-01-28 | American Home Prod | Preparation of somatotropin release inhibiting factor and intermediates therefor |
US3842067A (en) | 1973-07-27 | 1974-10-15 | American Home Prod | Synthesis of(des-asn5)-srif and intermediates |
JPS5726506B2 (ru) | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
US4105603A (en) | 1977-03-28 | 1978-08-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides which effect release of hormones |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US4880078A (en) | 1987-06-29 | 1989-11-14 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust muffler |
WO1991003493A1 (en) | 1989-08-29 | 1991-03-21 | The University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
ATE221379T1 (de) | 1991-05-01 | 2002-08-15 | Jackson H M Found Military Med | Verfahren zur behandlung infektiöser respiratorischer erkrankungen |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
GB9112536D0 (en) | 1991-06-11 | 1991-07-31 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
CA2078539C (en) | 1991-09-18 | 2005-08-02 | Kenya Shitara | Process for producing humanized chimera antibody |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6265150B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
ATE508733T1 (de) | 1996-03-04 | 2011-05-15 | Penn State Res Found | Materialien und verfahren zur steigerung der zellulären internalisierung |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
WO1998003670A1 (en) | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Tanox Pharma B.V. | Induction of t cell tolerance using a soluble molecule that can simultaneously block two costimulatory pathways |
NZ333915A (en) | 1996-08-16 | 2000-11-24 | Harvard College | Soluble monovalent and multivalent MHC class II fusion proteins |
ES2176574T3 (es) | 1996-09-03 | 2002-12-01 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Utilizacion de anticuerpos bi y triespecificos para la induccion de inmunidad tumoral. |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
EP0846571B1 (en) | 1996-12-04 | 2001-04-11 | Agfa-Gevaert N.V. | Method for the formation of an improved heat mode image |
DE69732306T2 (de) | 1997-01-16 | 2006-01-12 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge | Zubereitung von partikelhaltigen arzneimitteln zur inhalation |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
AU751659B2 (en) | 1997-05-02 | 2002-08-22 | Genentech Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
WO1999042597A1 (en) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | President And Fellows Of Harvard College | Monovalent, multivalent, and multimeric mhc binding domain fusion proteins and conjugates, and uses therefor |
DE69907456T2 (de) | 1998-06-24 | 2004-03-25 | Advanced Inhalation Research, Inc., Cambridge | Grosse poröse partikel ausgestossen von einem inhalator |
WO2000018806A1 (de) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Horst Lindhofer | Bispezifische und trispezifische antikörper, die spezifisch mit induzierbaren oberflächenantigenen als operationelle zielstrukturen reagieren |
US6994853B1 (en) | 1998-09-25 | 2006-02-07 | Trion Pharma Gmbh | Time-staggered utilization of tumor cells in combination with intact antibodies for immunization |
WO2001014556A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
JP4896327B2 (ja) | 1999-08-23 | 2012-03-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | Pd−1、b7−4の受容体、およびその使用 |
WO2001039722A2 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
HUP0204475A2 (en) | 2000-02-11 | 2003-04-28 | Merck Patent Gmbh | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
EP1292619B1 (en) | 2000-06-06 | 2008-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation |
US6891030B2 (en) | 2000-07-27 | 2005-05-10 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | T-cell immunoregulatory molecule |
DE10043437A1 (de) | 2000-09-04 | 2002-03-28 | Horst Lindhofer | Verwendung von trifunktionellen bispezifischen und trispezifischen Antikörpern zur Behandlung von malignem Aszites |
US8414892B2 (en) | 2000-10-18 | 2013-04-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
WO2002032375A2 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8h9 |
US7740845B2 (en) | 2000-10-18 | 2010-06-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
US8501471B2 (en) | 2000-10-18 | 2013-08-06 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
US7737258B2 (en) | 2000-10-18 | 2010-06-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
US7666424B2 (en) | 2001-10-17 | 2010-02-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparing and using single chain anti-tumor antibodies |
EP2357187A1 (en) | 2000-12-12 | 2011-08-17 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
AU2002258941A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
ATE524495T1 (de) | 2001-07-31 | 2011-09-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pd-1-spezifische substanz |
WO2003042402A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
CA2490399C (en) | 2002-06-19 | 2015-10-06 | Raven Biotechnologies, Inc. | Novel raag10 cell surface target and a family of antibodies recognizing that target |
US7595048B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-09-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treatment of cancer by inhibiting the immunosuppressive signal induced by PD-1 |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
CN1753912B (zh) | 2002-12-23 | 2011-11-02 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
EP2368578A1 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-28 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
JP4532409B2 (ja) | 2003-01-23 | 2010-08-25 | 小野薬品工業株式会社 | ヒトpd−1に対し特異性を有する物質 |
US20050002935A1 (en) | 2003-04-17 | 2005-01-06 | Vincent Ling | Use of B7-H3 as an immunoregulatory agent |
CA2545603A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Neonatal fc receptor (fcrn)-binding polypeptide variants, dimeric fc binding proteins and methods related thereto |
ATE504599T1 (de) | 2004-01-16 | 2011-04-15 | Regeneron Pharma | Zur aktivierung von rezeptoren fähige fusionspolypeptide |
WO2007046893A2 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating bioactive assemblies and uses thereof |
ATE548389T1 (de) | 2004-08-03 | 2012-03-15 | Innate Pharma | Therapeutische und diagnostische verfahren und zusammensetzungen zum targeting von 4ig-b7-h3 und dem entsprechenden nk-zellen-rezeptor |
US20070166281A1 (en) | 2004-08-21 | 2007-07-19 | Kosak Kenneth M | Chloroquine coupled antibodies and other proteins with methods for their synthesis |
EP1794288A1 (en) | 2004-09-13 | 2007-06-13 | VIB vzw | The modulation of phagocytosis in neurons |
KR20070050504A (ko) | 2004-10-15 | 2007-05-15 | 베리사인 인코포레이티드 | 일회용 비밀번호 |
EP1810035A4 (en) | 2004-11-10 | 2010-03-17 | Macrogenics Inc | EFFECTOR FUNCTION OBTAINED BY CREATION BY BIOLOGICAL GENE OF FC ANTIBODY REGIONS |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
BG65954B1 (bg) | 2005-01-05 | 2010-07-30 | Чавдар ВАСИЛЕВ | Средство за селективно подтискане активността на патологични автореактивни в-клетки |
CN101484182B (zh) | 2005-04-06 | 2014-06-11 | Ibc药品公司 | 由同二聚体、同四聚体或二聚体的二聚体组成的稳定连接复合体的生产方法及用途 |
AU2006232310B9 (en) | 2005-04-06 | 2011-07-21 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Improved stably tethered structures of defined compositions with multiple functions or binding specificities |
WO2006113665A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CN105315373B (zh) | 2005-05-09 | 2018-11-09 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
KR101607288B1 (ko) | 2005-07-01 | 2016-04-05 | 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체 |
HUE029465T2 (en) | 2005-08-10 | 2017-02-28 | Macrogenics Inc | Identification and preparation of antibodies with variant fc regions and methods for their use |
WO2007075270A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
CA2644903A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant heavy chains and methods of using same |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
AU2007257692B2 (en) | 2006-06-12 | 2013-11-14 | Aptevo Research And Development Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
AT503902B1 (de) | 2006-07-05 | 2008-06-15 | F Star Biotech Forsch & Entw | Verfahren zur manipulation von immunglobulinen |
AT503889B1 (de) | 2006-07-05 | 2011-12-15 | Star Biotechnologische Forschungs Und Entwicklungsges M B H F | Multivalente immunglobuline |
DK2059533T3 (da) | 2006-08-30 | 2013-02-25 | Genentech Inc | Multispecifikke antistoffer |
CA2668800A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-06-05 | Macrogenics West, Inc. | Tes7 and antibodies that bind thereto |
US7992748B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-08-09 | North Safety Products, Inc. | Earplug dispenser |
US8652466B2 (en) | 2006-12-08 | 2014-02-18 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting |
NZ629273A (en) | 2006-12-27 | 2015-02-27 | Harvard College | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
WO2008116219A2 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8h9 |
AU2008255352B2 (en) | 2007-05-31 | 2014-05-22 | Genmab A/S | Stable IgG4 antibodies |
KR101562580B1 (ko) | 2007-06-18 | 2015-10-22 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체 |
EP2014680A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-14 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Recombinant, single-chain, trivalent tri-specific or bi-specific antibody derivatives |
US20090028857A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
WO2009018386A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
US8062852B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-11-22 | The Children's Hospital And Regional Medical Center | Detection and treatment of autoimmune disorders |
AR069747A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-02-17 | Medarex Inc | Conjugado anticuerpo monoclonal anti-b7h4- farmaco y metodos de utilizacion |
EP2113255A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-04 | f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. | Cytotoxic immunoglobulin |
EP2282770B1 (en) | 2008-06-04 | 2018-03-07 | MacroGenics, Inc. | Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
WO2010028797A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multivalent antibodies |
WO2010028796A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trispecific hexavalent antibodies |
WO2010028795A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multivalent antibodies |
US8552154B2 (en) | 2008-09-26 | 2013-10-08 | Emory University | Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor |
AU2010226453B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-11-21 | Genentech, Inc. | Bispecific anti-HER antibodies |
PE20120540A1 (es) | 2009-05-27 | 2012-05-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos triespecificos o tetraespecificos |
EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
GB201000467D0 (en) | 2010-01-12 | 2010-02-24 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
PL2542256T3 (pl) | 2010-03-04 | 2020-01-31 | Macrogenics, Inc. | Przeciwciała reaktywne wobec b7-h3, ich immunologicznie czynne fragmenty i ich zastosowania |
US8876892B2 (en) | 2010-04-21 | 2014-11-04 | Medtronic, Inc. | Prosthetic heart valve delivery system with spacing |
CA2796633C (en) | 2010-04-23 | 2020-10-27 | Genentech, Inc. | Production of heteromultimeric proteins |
WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
US20130115215A1 (en) | 2010-07-14 | 2013-05-09 | Hongxing Zhou | Domain insertion immunoglobulin |
PL2635607T3 (pl) | 2010-11-05 | 2020-05-18 | Zymeworks Inc. | Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerowego z mutacjami w domenie FC |
WO2012135408A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments |
ES2669310T3 (es) | 2011-04-20 | 2018-05-24 | Medimmune, Llc | Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1 |
PT2703486T (pt) | 2011-04-25 | 2018-05-18 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anticorpo anti-b7-h3 |
WO2012156430A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Trion Research Gmbh | Vaccine preparation containing trifunctional antibodies with antigen immunogenicity enhancer properties |
WO2012162583A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Design and construction of novel multivalent antibodies |
US20150045540A1 (en) | 2011-06-28 | 2015-02-12 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Multispecific stacked variable domain binding proteins |
WO2013006544A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Medimmune, Llc | Methods for making multimeric polypeptides |
US9920438B2 (en) | 2011-07-07 | 2018-03-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and apparatus for ultrathin catalyst layer for photoelectrode |
BR112013032552A2 (pt) | 2011-07-24 | 2017-12-12 | Curetech Ltd | variantes de anticorpos monoclonais humanizados imunomoduladores |
KR20140047092A (ko) | 2011-07-28 | 2014-04-21 | 셀좀 리미티드 | Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 |
CA2854806A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Medimmune, Llc | Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof |
CA2863944A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Research Corporation Technologies, Inc. | Fusion proteins comprising immunoglobulin constant domain-derived scaffolds |
WO2013163427A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Antibodies to treat hiv-1 infection |
KR20150013188A (ko) | 2012-05-24 | 2015-02-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다중특이적 항체 |
US20150203591A1 (en) | 2012-08-02 | 2015-07-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mutivalent antigen-binding proteins |
PT2992017T (pt) | 2013-05-02 | 2021-01-29 | Anaptysbio Inc | Anticorpos dirigidos contra a morte programada 1 (pd-1) |
CA3175360A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-1 |
RU2705795C2 (ru) * | 2013-08-20 | 2019-11-12 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Лечение рака комбинацией антагониста pd-1 и динациклиба |
TWI617309B (zh) * | 2013-10-25 | 2018-03-11 | 製藥公司 | 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法 |
WO2015069770A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
GB201320729D0 (en) * | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
CN105934253A (zh) | 2013-12-17 | 2016-09-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗her2抗体治疗her2阳性癌症的方法 |
AU2014364606A1 (en) * | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
EP3114144A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
TW201709929A (zh) * | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
-
2016
- 2016-10-06 RU RU2018111529A patent/RU2731202C2/ru active
- 2016-10-06 MX MX2018004177A patent/MX2018004177A/es unknown
- 2016-10-06 JP JP2018517717A patent/JP7320944B2/ja active Active
- 2016-10-06 AU AU2016334041A patent/AU2016334041B2/en active Active
- 2016-10-06 US US15/765,697 patent/US11174315B2/en active Active
- 2016-10-06 WO PCT/US2016/055750 patent/WO2017062619A2/en active Application Filing
- 2016-10-06 GE GEAP201614756A patent/GEP20217317B/en unknown
- 2016-10-06 IL IL258521A patent/IL258521B2/en unknown
- 2016-10-06 MA MA045429A patent/MA45429A/fr unknown
- 2016-10-06 KR KR1020187012875A patent/KR20180084772A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-06 CN CN201680056788.5A patent/CN108136010A/zh active Pending
- 2016-10-06 EP EP16854320.5A patent/EP3359192A4/en active Pending
- 2016-10-06 BR BR112018006817A patent/BR112018006817A2/pt active Search and Examination
- 2016-10-07 TW TW105132561A patent/TW201718013A/zh unknown
-
2018
- 2018-03-16 ZA ZA2018/01797A patent/ZA201801797B/en unknown
- 2018-03-27 PH PH12018500692A patent/PH12018500692A1/en unknown
- 2018-04-05 MX MX2022015748A patent/MX2022015748A/es unknown
- 2018-08-28 HK HK18111029.2A patent/HK1251475A1/zh unknown
-
2021
- 2021-09-20 US US17/479,930 patent/US20220204625A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-31 JP JP2022013073A patent/JP7384945B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2611861A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for the treatment of persistent infections |
US20120294796A1 (en) * | 2010-03-04 | 2012-11-22 | Macrogenics, Inc. | Antibodies Reactive with B7-H3 and Uses Thereof |
CA2840482A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Pfizer Inc. | Treatment with anti-pcsk9 antibodies |
US20140341902A1 (en) * | 2011-08-01 | 2014-11-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
BARACH YS. et al. T cell coinhibition in prostate cancer: new immune evasion pathways and emerging therapeutics.Trends Mol Med. 2011 Jan; 17(1): 47-55. doi: 10.1016/j.molmed.2010.09.006. * |
BARACH YS. et al. T cell coinhibition in prostate cancer: new immune evasion pathways and emerging therapeutics.Trends Mol Med. 2011 Jan; 17(1): 47-55. doi: 10.1016/j.molmed.2010.09.006. D LOO et al. Development of an Fc-enhanced anti-B7-H3 monoclonal antibody with potent antitumor activity.Clin Cancer Res. 2012 Jul 15; 18(14): 3834-45. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0715. Epub 2012 May 21. * |
D LOO et al. Development of an Fc-enhanced anti-B7-H3 monoclonal antibody with potent antitumor activity.Clin Cancer Res. 2012 Jul 15; 18(14): 3834-45. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0715. Epub 2012 May 21. * |
HOMET MORENO B. et al. Anti-PD-1 therapy in melanoma.Semin Oncol. 2015 Jun; 42(3): 466-73. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.02.008. Epub 2015 Feb 13. * |
HOMET MORENO B. et al. Anti-PD-1 therapy in melanoma.Semin Oncol. 2015 Jun; 42(3): 466-73. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.02.008. Epub 2015 Feb 13. MUELLER MT. et al. Combined targeted treatment to eliminate tumorigenic cancer stem cells in human pancreatic cancer.Gastroenterology. 2009 Sep; 137(3): 1102-13. doi: 10.1053/j.gastro.2009.05.053. Epub 2009 Jun 6. * |
MUELLER MT. et al. Combined targeted treatment to eliminate tumorigenic cancer stem cells in human pancreatic cancer.Gastroenterology. 2009 Sep; 137(3): 1102-13. doi: 10.1053/j.gastro.2009.05.053. Epub 2009 Jun 6. * |
U S20120294796 A1, 22.11.2012. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GEP20217317B (en) | 2021-11-10 |
IL258521B1 (en) | 2023-09-01 |
RU2018111529A3 (ru) | 2020-01-09 |
JP2022058802A (ja) | 2022-04-12 |
MA45429A (fr) | 2019-05-01 |
TW201718013A (zh) | 2017-06-01 |
CN108136010A (zh) | 2018-06-08 |
JP7320944B2 (ja) | 2023-08-04 |
MX2018004177A (es) | 2018-09-11 |
WO2017062619A3 (en) | 2017-05-18 |
JP7384945B2 (ja) | 2023-11-21 |
EP3359192A2 (en) | 2018-08-15 |
EP3359192A4 (en) | 2019-05-01 |
JP2018536632A (ja) | 2018-12-13 |
IL258521A (en) | 2018-05-31 |
BR112018006817A2 (pt) | 2018-10-23 |
US20190389952A1 (en) | 2019-12-26 |
PH12018500692A1 (en) | 2018-10-15 |
AU2016334041A1 (en) | 2018-04-26 |
KR20180084772A (ko) | 2018-07-25 |
IL258521B2 (en) | 2024-01-01 |
HK1251475A1 (zh) | 2019-02-01 |
US20220204625A1 (en) | 2022-06-30 |
WO2017062619A2 (en) | 2017-04-13 |
MX2022015748A (es) | 2023-01-24 |
AU2016334041B2 (en) | 2023-02-09 |
RU2018111529A (ru) | 2019-11-08 |
ZA201801797B (en) | 2019-01-30 |
US11174315B2 (en) | 2021-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2731202C2 (ru) | Комбинированная терапия для лечения рака | |
TWI691509B (zh) | Pd-1結合分子和其使用方法 | |
TWI788327B (zh) | 能夠結合cd137和腫瘤抗原的雙特異性結合分子及其用途 | |
TWI773646B (zh) | 結合lag-3的分子和其使用方法 | |
TWI707872B (zh) | 特異性結合多種癌症抗原的三特異性結合分子和其使用方法 | |
EP3161004B1 (en) | Covalently bonded diabodies having immunoreactivity with pd-1 and lag-3, and methods of use thereof | |
JP2019517539A (ja) | 併用療法 | |
AU2017281034A1 (en) | CD3 binding antibodies | |
TW201725215A (zh) | 對於pd-1和ctla-4具有免疫反應性的雙特異性分子及其使用方法 | |
CN116898963A (zh) | 治疗癌症的联合疗法 | |
TW201627322A (zh) | 抗-dr5抗體和包括其dr5-結合結構域的分子 | |
WO2017062615A2 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer | |
US20220324995A1 (en) | ADAM9-Binding Molecules, and Methods of Use Thereof | |
TWI814758B (zh) | 雙特異性cd16-結合分子及其在疾病治療中的用途 | |
JP7378567B2 (ja) | Lag‐3結合分子及びその使用方法 | |
RU2805648C2 (ru) | Биспецифические связывающие молекулы, способные связывать cd137 и опухолевые антигены, и варианты их применения | |
RU2779489C2 (ru) | Антитела, связывающие cd3 |