KR20140047092A - Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 면역, 염증성, 자가면역, 알레르기성 장애 및 면역-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 JAK 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물의 제조 뿐만 아니라 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

상기 식에서, X¹ 내지 X⁵, Z¹ 내지 Z³, Y⁰, R^Y1, R^Y2 및 R은 본 명세서 및 특허청구범위에 인용된 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

JAK 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 {HETEROCYCLYL PYRIMIDINE ANALOGUES AS JAK INHIBITORS}

본 발명은 세포 활성, 예컨대 신호 전달, 증식 및 시토카인 분비를 조정하기 위해 단백질 키나제 활성을 조정하는데 유용한 키나제 억제제의 신규 부류 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 대사물 포함)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키나제 활성, 특히 JAK3 활성, 및 상기 언급된 바와 같은 세포 활성에 관련된 신호 전달 경로를 억제하고/거나, 조절하고/거나 조정하는 화합물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 예를 들어 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편-대 숙주 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

키나제는 단백질, 지질, 당, 뉴클레오시드 및 다른 세포 대사물의 인산화를 촉매화하며, 진핵 세포 생리상태의 모든 측면에서 핵심 역할을 한다. 특히, 단백질 키나제 및 지질 키나제는 세포외 매개자 또는 자극, 예컨대 성장 인자, 시토카인 또는 케모카인에 반응하여 세포의 활성화, 성장, 분화 및 생존을 제어하는 신호전달 사건에 참여한다. 일반적으로, 단백질 키나제는 2개의 군, 티로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 것들 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 것들로 분류된다. 티로신 키나제는 막-관통 성장 인자 수용체, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 시토졸 비-수용체 키나제, 예컨대 야누스 키나제 (JAK)를 포함한다.

부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 암, 대사 질환, 자가면역 또는 염증성 장애를 비롯한 다수의 질환에 관여한다. 이러한 효과는 효소의 돌연변이, 과다발현 또는 부적절한 활성화로 인한 제어 메카니즘의 실패에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 유발될 수 있다. 모든 이들 경우에, 키나제의 선택적 억제는 유익한 효과를 가질 것으로 예상된다.

최근 약물 발견의 초점이 된 키나제의 한 군은 비-수용체 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리이다. 포유동물에서, 상기 패밀리는 4개의 구성원, JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나제 2 (TYK2)를 갖는다. 각각의 단백질은 키나제 도메인 및 촉매적으로 불활성인 슈도-키나제 도메인을 갖는다. JAK 단백질은 그의 아미노-말단 FERM (밴드-4.1, 에즈린, 라딕신, 모에신) 도메인을 통해 시토카인 수용체에 결합한다. 시토카인이 그의 수용체에 결합한 후, JAK는 활성화되어 수용체를 인산화함으로써, 신호전달 분자, 특히 신호 전달자 및 전사 활성체 (Stat) 패밀리의 구성원에 대한 도킹 부위를 생성한다 (문헌 [Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253]).

포유동물에서, JAK1, JAK2 및 TYK2는 편재적으로 발현된다. 대조적으로, JAK3의 발현은 대부분 조혈 세포에서 있으며, 이는 세포 발생 및 활성화와 함께 고도로 조절된다 (문헌 [Musso et al., 1995. 181(4):1425-31]).

JAK-결핍 세포주 및 유전자-표적화된 마우스의 연구는 시토카인 신호전달에서의 JAK의 필수, 비중복 기능을 밝혀내었다. JAK1 녹아웃 마우스는, 아마도 그들이 젖을 빨 수 없게 하는 신경계 효과와 관련된, 주산기 치사 표현형을 나타낸다 (문헌 [Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83]). JAK2 유전자의 결실은 적혈구생성에서의 결함의 결과로서 배아 제12.5일에 배아 치사를 일으킨다 (문헌 [Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409]). 흥미롭게도, JAK3 결핍은 상염색체 열성 중증 복합 면역결핍 (SCID)을 앓는 인간에서 처음 확인되었다 (문헌 [Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68]). JAK3 녹아웃 마우스도 SCID를 나타내지만 비-면역 결함은 나타내지 않는데, 이는 면역억제제로서의 JAK3의 억제제가 생체내에서 제한된 효과를 가지며 따라서 면역억제를 위한 유망한 약물을 제공할 것임을 시사한다 (문헌 [Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62]).

JAK3에 대한 활성화 돌연변이는 급성 거핵모구성 백혈병 (AMKL) 환자에서 관찰되었다 (문헌 [Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75]). JAK3의 이들 돌연변이된 형태는 Ba/F3 세포를 인자-비의존성 성장으로 형질전환시킬 수 있고, 마우스 모델에서 거핵모구성 백혈병의 특징을 유도할 수 있다.

JAK3 억제와 연관된 질환 및 장애는, 예를 들어 WO 01/42246 및 WO 2008/060301에 추가로 기재되어 있다.

여러 JAK3 억제제가 의학 분야에 유용할 수 있는 문헌에서 보고되었다 (문헌 [O'Shea et al., 2004. Nat. Rev. Drug Discov. 3(7):555-64]). 강력한 JAK3 억제제 (CP-690,550)는 기관 이식의 동물 모델 (문헌 [Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888]) 및 임상 시험 (문헌 [Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142]에서 리뷰됨)에서 효능을 보여주는 것으로 보고되었다. CP-690,550 억제제는 JAK3 키나제에 대해 선택적이지 않고, JAK2 키나제를 거의 동등한 효력으로 억제한다 (문헌 [Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018]). JAK2의 억제는 빈혈을 유발할 수 있기 때문에, JAK3을 JAK2보다 더 큰 효력으로 억제하는 선택적 JAK3 억제제가 유리한 치료 특성을 가질 수 있을 것으로 예상된다 (문헌 [Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360]).

JAK3 및 JAK2 키나제 억제 활성을 나타내는 피리미딘 유도체가 WO-A 2008/009458에 기재되어 있다. 상태의 치료 (JAK 경로의 조정 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 억제)에서의 피리미딘 화합물이 WO-A 2008/118822 및 WO-A 2008/118823에 기재되어 있다.

JAK3 억제제로서의 플루오로 치환된 피리미딘 화합물이 WO-A 2010/118986에 기재되어 있다. JAK 억제제로서의 헤테로시클릴 피라졸로피리미딘 유사체가 WO-A 2011/048082에 기재되어 있다.

WO-A 2008/129380은 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 술포닐 아미드 유도체에 관한 것이다. WO-A 2006/117560 및 문헌 [J. of Molecular Graphics and Modelling (29) 2010, 309-320]은 피라졸릴아미노-치환된 피리미딘 및 암의 치료에서의 그의 용도를 기재한다. EP 1 054 004 A1은 피리미딘 유도체 및 염증에서의 그의 용도를 기재한다.

JAK 억제제가 당업계에 공지되어 있을지라도, 활성, 특히 JAK2 키나제에 비한 선택성, 및 ADME 특성과 같은 적어도 부분적으로 보다 효과적인 제약상 관련된 특성을 갖는 추가의 JAK 억제제를 제공하는 것에 대한 필요성이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 바람직하게는 JAK2에 비한 선택성을 보여주고 JAK와 연관된 장애의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있는 JAK 억제제로서의 화합물의 새로운 부류를 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체를 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 H; F; Cl; Br; CN; CH₃; CF₃ 또는 C(O)NH₂이고;

고리 A는 5원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 Z¹, Z² 및 Z³은 독립적으로 C(R¹); N; 및 N(R¹)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, Z¹, Z², Z³ 중 적어도 1개는 N 또는 N(R¹)이고;

각각의 R¹은 독립적으로 H, 할로겐; CN; C(O)OR²; OR²; C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O)N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O)R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a); T¹; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 또는 C_{2 -6} 알키닐이고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R³으로 임의로 치환되고;

R², R^2a, R^2b는 독립적으로 H; T¹; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R³으로 임의로 치환되고;

R³은 할로겐; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a; OC(O)N(R⁴R^4a); 또는 T¹이고;

R⁴, R^4a, R^4b는 독립적으로 H; T¹; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;

R⁵는 할로겐; CN; C(O)OR^5a; OR^5a; C(O)R^5a; C(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂N(R^5aR^5b); S(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂R^5a; S(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂N(R^5bR^5c); N(R^5a)S(O)N(R^5bR^5c); SR^5a; N(R^5aR^5b); NO₂; OC(O)R^5a; N(R^5a)C(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂R^5b; N(R^5a)S(O)R^5b; N(R^5a)C(O)N(R^5bR^5c); N(R^5a)C(O)OR^5b; 또는 OC(O)N(R^5aR^5b)이고;

R^5a, R^5b, R^5c는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;

T¹은 C_{3 -7} 시클로알킬; 포화 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고, 여기서 T¹은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

Y⁰은 (CR^Y3R^Y4)_n이고;

n은 0; 또는 1이고;

R^Y1; R^Y2; R^Y3; R^Y4 중 1개는 R^Y0이고, 다른 것들은 H; CH₃; 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^Y0은 비치환된 C_{1 -4} 알킬; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)R^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; 또는 C(O)N(R^Y5R^Y5a)이고;

R^Y5, R^Y5a는 독립적으로 H; T^Y1; 및 C_{1 -4} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -4} 알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R^Y6으로 임의로 치환되고;

R^Y6은 할로겐; OR^Y7; C(O)T^Y1; C(O)OR^Y7; OC(O)R^Y7; N(R^Y7R^Y7a); 또는 N(R^Y7)C(O)R^Y7a이고;

R^Y7; R^Y7a는 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬; 또는 T^Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -4} 알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;

T^Y1은 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬; 비치환된 포화 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 포화 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고;

X¹은 C(R^6a) 또는 N이고; X²는 C(R^6b) 또는 N이고; X³은 CH, CF, COH 또는 N이고; X⁴는 C(R^6c) 또는 N이고; X⁵는 C(R^6d) 또는 N이고, 단, X¹, X², X⁴, X⁵ 중 최대 2개는 N이고;

R^6a, R^6b, R^6c, R^6d는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹¹로 임의로 치환되고;

임의로 쌍 R^6a/R^6b는 연결되어 고리 T³을 형성하고;

R⁷, R^7a, R^7b는 독립적으로 H; CN; T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R⁸로 임의로 치환되고;

R⁸은 할로겐; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a); 또는 T²이고;

R⁹, R^9a, R^9b는 독립적으로 H; T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹²로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 할로겐; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; 옥소 (=O) (여기서, 고리는 적어도 부분 포화임); C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a; OC(O)N(R¹³R^13a); C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 또는 C_{2 -6} 알키닐이고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁴로 임의로 치환되고;

R¹³, R^13a, R^13b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁴로 임의로 치환되고;

R¹¹, R¹²는 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR¹⁵; OR¹⁵; C(O)R¹⁵; C(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂N(R¹⁵R^15a); S(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂R¹⁵; S(O)R¹⁵; N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b); SR¹⁵; N(R¹⁵R^15a); NO₂; OC(O)R¹⁵; N(R¹⁵)C(O)R^15a; N(R¹⁵)S(O)₂R^15a; N(R¹⁵)S(O)R^15a; N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)C(O)OR^15a; OC(O)N(R¹⁵R^15a); 또는 T²로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁵, R^15a, R^15b는 독립적으로 H; T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;

R¹⁴는 할로겐; CN; C(O)OR¹⁶; OR¹⁶; C(O)R¹⁶; C(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂N(R¹⁶R^16a); S(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂R¹⁶; S(O)R¹⁶; N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b); SR¹⁶; N(R¹⁶R^16a); NO₂; OC(O)R¹⁶; N(R¹⁶)C(O)R^16a; N(R¹⁶)S(O)₂R^16a; N(R¹⁶)S(O)R^16a; N(R¹⁶)C(O)N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)C(O)OR^16a; 또는 OC(O)N(R¹⁶R^16a)이고;

R¹⁶, R^16a, R^16b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;

T²는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; C_{3 -7} 시클로알킬; 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고, 여기서 T²는 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁷로 임의로 치환되고;

T³은 페닐; C_{3 -7} 시클로알킬; 또는 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고, 여기서 T³은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁸로 임의로 치환되고;

R¹⁷, R¹⁸은 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR¹⁹; OR¹⁹; 옥소 (=O) (여기서, 고리는 적어도 부분 포화임); C(O)R¹⁹; C(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂N(R¹⁹R^19a); S(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂R¹⁹; S(O)R¹⁹; N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)S(O)N(R^19aR^19b); SR¹⁹; N(R¹⁹R^19a); NO₂; OC(O)R¹⁹; N(R¹⁹)C(O)R^19a; N(R¹⁹)S(O)₂R^19a; N(R¹⁹)S(O)R^19a; N(R¹⁹)C(O)N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)C(O)OR^19a; OC(O)N(R¹⁹R^19a); C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되고;

R¹⁹, R^19a, R^19b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되고;

R²⁰은 할로겐; CN; C(O)OR²¹; OR²¹; C(O)R²¹; C(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂N(R²¹R^21a); S(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂R²¹; S(O)R²¹; N(R²¹)S(O)₂N(R^21aR^21b); N(R²¹)S(O)N(R^21aR^21b); SR²¹; N(R²¹R^21a); NO₂; OC(O)R²¹; N(R²¹)C(O)R^21a; N(R²¹)S(O)₂R^21a; N(R²¹)S(O)R^21a; N(R²¹)C(O)N(R^21aR^21b); N(R²¹)C(O)OR^21a; 또는 OC(O)N(R²¹R^21a)이고;

R²¹, R^21a, R^21b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,

단, 하기 화합물은 제외된다.

화학식 I의 범주로부터 권리 포기된 화합물은 WO 2006/117560 A에서 27 내지 29 페이지에 실시예로서 도시되어 있다.

가변기 또는 치환기가 다양한 변형체의 군으로부터 선택될 수 있고 이러한 가변기 또는 치환기가 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 변형체는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 의미 내에서 용어는 하기와 같이 사용된다:

용어 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환됨을 의미한다. 일반적으로 -비제한적으로-, "1개 이상의 치환기"는 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개를 의미한다. 일반적으로, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

"알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다.

"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다.

"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다.

"C_{1 -4} 알킬"은 1 - 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄, 예를 들어 분자의 말단에 존재하는 경우에: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 예를 들어 분자의 2개의 모이어티가 알킬 기에 의해 연결되어 있는 경우에 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-를 의미한다. C_{1 -4} 알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다. "C_{2 -4} 알킬"은 이에 따라 정의된다.

"C_{1 -6} 알킬"은 1 - 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄, 예를 들어 분자의 말단에 존재하는 경우에: C_{1 -4} 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸; tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 예를 들어 분자의 2개의 모이어티가 알킬 기에 의해 연결되어 있는 경우에 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-를 의미한다. C_{1 -6} 알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다.

"C_{2 -6} 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 쇄, 예를 들어 분자의 말단에 존재하는 경우에: -CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₂-CH₃, -CH=CH-CH=CH₂, 또는 예를 들어 분자의 2개의 모이어티가 알케닐 기에 의해 연결되어 있는 경우에 -CH=CH-를 의미한다. C_{2 -6} 알케닐 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다.

"C_{2 -6} 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 쇄, 예를 들어 분자의 말단에 존재하는 경우에: -C≡CH, -CH₂-C≡CH, CH₂-CH₂-C≡CH, CH₂-C≡C-CH₃, 또는 예를 들어 분자의 2개의 모이어티가 알키닐 기에 의해 연결되어 있는 경우에 -C≡C-를 의미한다. C_{2 -6} 알키닐 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다.

"C_{3 -7} 시클로알킬" 또는 "C_{3 -7} 시클로알킬 고리"는 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 쇄, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸을 의미한다. 바람직하게는, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다. 시클로알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다. 용어 "C_{3 -5} 시클로알킬" 또는 "C_{3 -5} 시클로알킬 고리"는 이에 따라 정의된다.

"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.

"4 내지 7원 헤테로시클릴" 또는 "4 내지 7원 헤테로사이클"은 최대 개수 이하의 이중 결합을 함유할 수 있는 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 고리 (완전, 부분 또는 불포화인 방향족 또는 비-방향족 고리)를 의미하고, 여기서 1개 이상 4개 이하의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)₂- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되어 있다. 4 내지 7원 헤테로사이클에 대한 예는 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 또는 호모피페라진이다. 용어 "5 내지 6원 헤테로시클릴" 또는 "5 내지 6원 헤테로사이클"은 이에 따라 정의된다.

"포화 4 내지 7원 헤테로시클릴" 또는 "포화 4 내지 7원 헤테로사이클"은 완전 포화 "4 내지 7원 헤테로시클릴" 또는 "4 내지 7원 헤테로사이클"을 의미한다.

"5원 방향족 헤테로시클릴" 또는 "5원 방향족 헤테로사이클"은 시클로펜타디에닐로부터 유도된 헤테로사이클을 의미하고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)₂- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된다. 이러한 헤테로사이클에 대한 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸이다.

"7 내지 11원 헤테로비시클릴" 또는 "7 내지 11원 헤테로비사이클"은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 2개의 고리의 헤테로시클릭계를 의미하고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 고리 둘 다에 의해 공유되고, 최대 개수 이하의 이중 결합을 함유할 수 있고 (완전, 부분 또는 불포화인 방향족 또는 비-방향족 고리), 여기서 1개 이상 6개 이하의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)₂- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되어 있다. 7 내지 11원 헤테로비사이클에 대한 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘이다. 용어 7 내지 11원 헤테로비사이클은 또한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일과 같은 2개의 고리의 스피로 구조, 또는 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 또는 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일과 같은 가교된 헤테로사이클을 포함한다.

"포화 7 내지 11원 헤테로비시클릴" 또는 "포화 7 내지 11원 헤테로비사이클"은 완전 포화 "7 내지 11원 헤테로비시클릴" 또는 "7 내지 11원 헤테로비사이클"을 의미한다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 그에 함유된 잔기 중 1개 이상이 하기 주어진 의미를 갖는 것인 화합물이고, 여기서 바람직한 치환기 정의의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 화학식 I의 모든 바람직한 화합물에 관하여, 본 발명은 또한 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태 및 모든 비의 그의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 하기 언급된 치환기는 독립적으로 하기 의미를 갖는다. 따라서, 이들 치환기 중 1개 이상은 하기 주어진 바람직하거나 또는 보다 바람직한 의미를 가질 수 있다.

바람직하게는, n은 0이다.

바람직하게는, 화학식 I에서 R^Y1, R^Y2 및 Y⁰은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id를 제공하도록 정의된다.

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

<화학식 Ic>

<화학식 Id>

바람직하게는, Z²는 화학식 Ia 내지 Id에서 N(R¹)이고, 여기서 R¹은 H 이외의 것이다. 화학식 Ia가 보다 더 바람직하다.

바람직하게는, R^Y0은 비치환된 C_{2 -4} 알킬; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)R^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; 또는 C(O)N(R^Y5R^Y5a)이다. 보다 바람직하게는, R^Y0은 CH₂CH₃; CH₂OR^Y5; C(O)OR^Y5; C(O)N(R^Y5R^Y5a); 또는 C(O)T^Y1이다. 보다 더 바람직하게는, R^Y0은 CH₂OR^Y5, 특히 CH₂OH이다. 보다 더 바람직하게는, R^Y0은 CH₂OH; CH₂CH₃; C(O)OH; C(O)OCH₃; C(O)NHCH₃; C(O)N(CH₃)₂; C(O)NHCH₂CH₃; C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₃; 피롤리딘-1-일카르보닐; 또는 피페리딘-1-일카르보닐이다. 보다 더 바람직하게는, R^Y0은 CH₂OCH₃; 시클로펜틸아미노카르보닐; CH₂CH₂OH; 또는 2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐이다.

바람직하게는, 고리 A는 피롤릴 또는 피라졸릴 고리; 보다 바람직하게는 피라졸릴 고리이다.

로 이루어진 군으로부터 선택된 고리가 보다 더 바람직하다.

가 보다 더 바람직하다.

바람직하게는, 고리 A는 비치환된다. 보다 바람직하게는, 고리 A는 H와 상이하고 서로 동일하거나 상이한 1 또는 2개 (바람직하게는, 1개)의 R¹로 치환된다.

바람직하게는, Z¹, Z², Z³ 중 1개는 N(R¹)이고, R¹은 H와 상이하다.

바람직하게는, R¹은 C(O)OR²; C(O)R²; 또는 C(O)N(R²R^2a) (바람직하게는, C(O)NHR²)이다. 바람직하게는, R¹은 모르폴린-4-일카르보닐이다. 바람직하게는, R¹은 N-메틸피롤리딘-2-온-3-일이다.

바람직하게는, R¹은 비치환된 C_{1 -4} 알킬 (바람직하게는, 메틸); 또는 동일하거나 상이한 1 또는 2개 (바람직하게는, 1개)의 R³으로 치환된 C_{1 -4} 알킬이다.

바람직하게는, R³은 할로겐; OR⁴; C(O)OR⁴; C(O)T¹; 또는 C(O)N(R⁴R^4a)이다. 또한 바람직하게는, R³은 OR⁴; C(O)OR⁴; 또는 C(O)N(R⁴R^4a)이다. 보다 바람직하게는, R³은 NH₂ 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게는, R³은 C(O)N(R⁴R^4a)이다. 보다 더 바람직하게는, R³은 OH; C(O)OC_1-4 알킬 (바람직하게는, 에틸 또는 2-프로필); C(O)NHC_1-4 알킬 (바람직하게는, 메틸); 또는 C(O)N(C_1-4 알킬)₂ (바람직하게는, 디메틸)이다. 보다 더 바람직하게는, R³은 C(O)NH₂이다.

보다 바람직하게는, R¹은 기 CH₂CH₂OH; CH₂CH(OH)CH₃; CH₂C(O)OH; CH₂C(O)OC_1-4 알킬 (바람직하게는, 에틸 또는 2-프로필); CH₂C(O)NHC_1-4 알킬 (바람직하게는, 메틸); 또는 CH₂C(O)N(C_1-4 알킬)₂ (바람직하게는, 디메틸)로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R¹은 CH₂C(CH₃)₂OH; (CH₂)₃OH; 시클로프로필아미노카르보닐메틸; CH₂C(O)N(CH₃)CH₂CN; C(CH₃)₂C(O)NH₂; CH₂C(O)NH(CH₂)₂N(CH₃)₂; CH₂C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂; 모르폴린-4-일카르보닐메틸; 3-아미노프로필; 이소프로필옥시에틸; CH₂C(O)NHCH(CH₃)₂; CH₂C(O)NHCH(CH₃)CH₂OH; 또는 2,2-디플루오로에틸이다. 보다 더 바람직하게는, R¹은 CH₃ 또는 CH₂CH₂OH이다. 보다 더 바람직하게는, R¹은 CH₂C(O)NH₂ 또는 CH₂C(O)NHCH₃이다.

바람직하게는, R은 F; Cl; CF₃; 또는 CH₃이다. 보다 바람직하게는, R은 Cl이다.

바람직하게는, X¹, X², X⁴, X⁵ 중 어떠한 것도 N이 아니다. 바람직하게는, X³은 CH이다. 보다 바람직하게는, X¹, X², X⁴, X⁵는 CH이다.

바람직하게는, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d 중 최대 3개 (바람직하게는, 최대 2개, 보다 더 바람직하게는 최대 1개)는 H 이외의 것이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 R^6a, R^6b, R^6c, R^6d 중 어떠한 것도 H 이외의 것이 아니고, 또 다른 바람직한 실시양태에서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d 중 1개는 H 이외의 것이다.

바람직하게는, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); T²; C_1-6 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹¹로 임의로 치환된다.

바람직하게는, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d는 독립적으로 H; 할로겐 (바람직하게는, F); 또는 T², 예컨대 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, N-메틸피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d는 독립적으로 H; 할로겐; CF₃; OR⁷, 예컨대 OCH₃; 또는 T², 예컨대 N-메틸피라졸-4-일 또는 모르폴린-3-온-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d는 독립적으로 H; 및 할로겐 (바람직하게는, F)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 언급된 기 중 일부 또는 모두가 바람직한 의미를 갖는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 대상이다.

본 발명의 추가의 바람직한 화합물은

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(R)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1-페닐프로필)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐프로판-1-올;

2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐프로판-1-올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

2-((2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-페닐프로판-1-올;

메틸 2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세테이트;

메틸 2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세테이트;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세트산;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세트산;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-페닐프로판-1-올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-2-페닐아세트아미드;

(S)-이소프로필 2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;

(S)-에틸 2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트산;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-에틸-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-에틸-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피롤리딘-1-일)에타논;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피롤리딘-1-일)에타논;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

1-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;

1-(4-((5-클로로-4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논; 및

2-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 바람직한 화합물은

(S)-5-클로로-N4-(2-메톡시-1-페닐에틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

1-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-시클로펜틸-2-페닐아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-시클로펜틸-2-페닐아세트아미드;

1-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;

1-(4-((5-클로로-4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;

3-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올;

(R)-3-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-페닐프로판-1-올;

(R)-2-(4-((5-클로로-4-((3-히드록시-1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-시클로프로필아세트아미드;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-(시아노메틸)-N-메틸아세트아미드;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-((2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-((2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-((2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;

2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;

(S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;

(S)-2-((2-((1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;

2-(4-((5-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)아세트아미드;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-클로로페닐)에탄올;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-클로로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

4-(3-(1-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시에틸)페닐)모르폴린-3-온;

5-클로로-N4-(1-(2-플루오로페닐)프로필)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드;

2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-(4-((4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;

3-(4-((5-클로로-4-(((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-4-(3-(1-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시에틸)페닐)모르폴린-3-온;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(4-((4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((5-플루오로-4-((1-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-4-(3-(1-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐)모르폴린-3-온;

(S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-((5-클로로-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올;

(S)-2-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;

2-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;

2-(4-((4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3-브로모페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드; 및

2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 호변이성질현상, 예를 들어 케토-엔올 호변이성질현상이 발생할 수 있는 경우에, 개별 형태, 예를 들어 케토 및 엔올 형태는 개별적으로 및 임의의 비의 혼합물로서 함께 포함된다. 동일한 내용이 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 이형태체 등에 적용된다.

화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 ("동위원소 유도체") 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 동위원소 표지를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 동위원소는 원소 H, C, N, O 및 S의 동위원소이다.

원하는 경우에, 이성질체는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 동일한 내용이, 예를 들어 키랄 고정상을 이용함으로써 거울상이성질체에 적용된다. 추가로, 거울상이성질체는 이것을 부분입체이성질체로 전환시킴으로써, 즉, 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과 커플링시키고, 후속적으로 생성된 부분입체이성질체를 분리하고, 보조 잔기를 절단함으로써 단리될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체선택적 합성으로부터 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형태는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체상 핵 자기 공명 (ssNMR)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 통상적인 분석 기술을 이용하여 특성화 및 구별될 수 있다.

화학식 I에 따른 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 그의 상응하는 제약상 또는 독성학상 허용되는 염, 특히 그의 제약상 사용가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따르면, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 1개 이상의 염기성 기, 즉, 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따르면 그의 무기 또는 유기 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있고 사용될 수 있다. 적합한 산에 대한 예는 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 공지된 다른 산을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 뿐만 아니라 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 화학식 I에 따른 각각의 염은 당업자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학상 상용성 때문에 제약에 직접적으로 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.

본 발명 전반에 걸쳐, 용어 "제약상 허용되는"은 상응하는 화합물, 담체 또는 분자가 인간에게 투여하기에 적합하다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어는 동물, 바람직하게는 인간에서의 사용에 대해 관할 기관, 예컨대 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (미국) 및/또는 임의의 다른 국가 관할 기관에 의해 승인받았음을 의미한다.

본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.

본 발명에 따르면, "JAK"는 JAK 패밀리의 모든 구성원 (예를 들어, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2)을 포함한다.

본 발명에 따르면, 표현 "JAK1" 또는 "JAK1 키나제"는 "야누스 키나제 1"을 의미한다. JAK1을 코딩하는 인간 유전자는 염색체 1p31.3 상에 위치한다.

본 발명에 따르면, 표현 "JAK2" 또는 "JAK2 키나제"는 "야누스 키나제 2"를 의미한다. JAK2를 코딩하는 인간 유전자는 염색체 9p24 상에 위치한다.

본 발명에 따르면, 표현 "JAK3" 또는 "JAK3 키나제"는 "야누스 키나제 3"을 의미한다. JAK3을 코딩하는 유전자는 인간 염색체 19p13.1 상에 위치하며, 이것은 대부분 조혈 세포에 존재한다. JAK3은 인터류킨 2 (IL-2) 수용체의 감마-쇄와 회합하는 세포질 단백질 티로신 키나제이다. 상기 쇄는 또한 인터류킨 IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21을 비롯한 여러 림프친화성 시토카인의 수용체를 위한 성분의 역할을 한다 (문헌 [Schindler et al., 2007. J. Biol. Chem. 282(28):20059-63]). JAK3은 특히 비만 세포, 림프구 및 대식세포에서, 시토카인에 대한 면역 세포의 반응에서 핵심 역할을 한다. JAK3의 억제는 이식 거부의 예방에 있어서 유익한 효과를 보여주었다 (문헌 [Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888]).

추가로, 본 발명에 따르면, 표현 "JAK3" 또는 "JAK3 키나제"는 JAK3의 돌연변이체 형태, 바람직하게는 급성 거핵모구성 백혈병 (AMKL) 환자에서 발견된 JAK3 돌연변이체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 이들 돌연변이체는 단일 아미노산 돌연변이이다. 활성화 JAK3 돌연변이가 급성 거핵모구성 백혈병 (AMKL) 환자에서 관찰되었다 (문헌 [Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75]). 따라서, 바람직한 실시양태에서, 표현 "JAK"는 또한 V7221 또는 P132T 돌연변이를 갖는 JAK3 단백질을 포함한다.

본 발명에 따르면, 표현 "TYK2" 또는 "TYK2 키나제"는 "단백질-티로신 키나제 2"를 의미한다. JAK3 및 TYK2 유전자는 각각 염색체 19p13.1 및 19p13.2 상에 클러스터링되어 있다.

실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물을 JAK2 키나제에 비해 JAK3에 대한 그의 선택성에 대해 시험하였다. 나타낸 바와 같이, 모든 시험된 화합물은 JAK2에 비해 JAK3에 보다 선택적으로 결합하였다 (하기 표 8 참조).

따라서, 본 발명의 화합물은 JAK와 연관된 질환 및 장애, 예를 들어 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애, 이식 거부, 이식편-대-숙주-질환 또는 증식성 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 간주된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적 JAK3 억제제이다.

이중 JAK1/JAK3 억제제가 동등하게 바람직하다.

본 발명의 화합물은 이것이 JAK3에, 예를 들어 그의 키나제 활성에 영향을 미치는지의 여부를 결정함으로써 추가로 특성화할 수 있다 (문헌 [Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888 and online supplement; Yang et al., 2007. Bioorg. Med. Chem. Letters 17(2): 326-331]).

간략하게, JAK3 키나제 활성은 촉매 도메인 (JH1 촉매 도메인)을 포함하는 재조합 GST-JAK3 융합 단백질을 사용하여 측정할 수 있다. JAK3 키나제 활성을 ELISA에 의해 하기와 같이 측정한다: 플레이트를 기질로서의 무작위 L-글루탐산 및 티로신 공중합체 (4:1; 100 μg/ml)로 밤새 코팅한다. 플레이트를 세척하고, 재조합 JAK3 JH1:GST 단백질 (100 ng/웰)을 억제제와 함께 또는 억제제 없이 30분 동안 실온에서 인큐베이션한다. HPR-접합된 PY20 항-포스포티로신 항체 (ICN)를 첨가하고, TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)에 의해 디벨로핑한다 (문헌 [Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888 and online supplement]).

세포-기반 검정 (TF-1 세포 증식)은 JAK2 또는 JAK3-의존성 신호 전달을 향한 소분자 약물의 억제 활성을 평가하기 위해 기재되었다 (문헌 [Chen et al., 2006. Bioorg. Med. Chem. Letters 16(21): 5633-5638]).

본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 임의로 하나 이상의 다른 제약 조성물과 조합하여 제공한다.

"제약 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분, 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합체형성 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 생성되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포괄한다.

용어 "담체"는 그에 의해 치료제가 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 비제한적으로 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 물은 제약 조성물이 경구로 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 및 수성 덱스트로스는 제약 조성물이 정맥내로 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사액을 위한 액체 담체로 사용된다. 적합한 제약 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 원하는 경우에 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속-방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세리드를 사용하여 좌제로 제제화될 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태로 치료 유효량의 치료제를 함유함으로써, 환자에 대한 적정한 투여를 위한 형태를 제공할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다.

본 발명의 제약 조성물은 조성물 중 제1 화합물이 아닌 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 다른 JAK 억제제와 같은 활성 성분으로서의 하나 이상의 추가의 화합물을 포함할 수 있다. 추가의 생물활성 화합물은 스테로이드, 류코트리엔 길항제, 시클로스포린 또는 라파마이신일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(들) 또는 동위원소 유도체(들) 및 다른 제약 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이것은 개별적으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 동일한 제제 중에 조합되는 경우에, 2종의 화합물은 안정해야 하고 서로 및 제제의 다른 성분과 상용성이어야 함을 인지할 것이다. 개별적으로 제제화되는 경우에, 이들은 편리하게는 이러한 화합물에 대해 당업계에 공지된 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또 다른 약물 또는 제약 활성제와 조합되어 투여되고/거나 본 발명의 제약 조성물이 이러한 약물 또는 제약 활성제를 추가로 포함하는 것이 본 발명 내에 추가로 포함된다.

이와 관련하여, 용어 "약물 또는 제약 활성제"는, 예를 들어 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제를 포함한다.

"조합된" 또는 "조합으로" 또는 "조합"은 기능적 공투여로 이해되어야 하며, 여기서 일부 또는 모든 화합물은 다양한 제제, 다양한 투여 방식 (예를 들어, 피하, 정맥내 또는 경구) 및 다양한 투여 시간으로 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 조합의 개별 화합물은 개별 제약 조성물로 순차적으로, 뿐만 아니라 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 수 있다.

예를 들어, 류마티스 관절염 요법에서, 다른 화학요법제 또는 항체 작용제와의 조합이 예상된다. 류마티스 관절염 요법을 위해 본 발명의 화합물 및 그의 염과 조합되어 사용될 수 있는 제약 활성제의 적합한 예는 면역억제제, 예컨대 암톨메틴 구아실, 미조리빈 및 리멕솔론; 항-TNFα 작용제, 예컨대 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 아나킨라, 아바타셉트, 리툭시맙; 티로신 키나제 억제제, 예컨대 레플루노미드; 칼리크레인 길항제, 예컨대 서브레움; 인터류킨 11 효능제, 예컨대 오프렐베킨; 인터페론 베타 1 효능제; 히알루론산 효능제, 예컨대 NRD-101 (아벤티스(Aventis)); 인터류킨 1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라; CD8 길항제, 예컨대 아미프릴로스 히드로클로라이드; 베타 아밀로이드 전구체 단백질 길항제, 예컨대 류마콘; 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 예컨대 시페마스타트 및 다른 질환 조정 항류마티스 약물 (DMARD), 예컨대 메토트렉세이트, 술파살라진, 시클로스포린 A, 히드록시클로로퀸, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트 및 페니실라민을 포함한다.

특히, 본원에 정의된 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 더하여 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 증식성 질환, 예컨대 암의 치료를 위한 기존 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 조합되어 사용되기에 적합한 작용제는 다음을 포함한다:

(i) 의학 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물 (예를 들어, 항폴레이트제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 및 탁소테레); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);

(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아이오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;

(iii) 항침습제 (예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시-퀴나졸린 (AZD0530) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-l-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (다사티닙, BMS-354825) 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체를 포함하고 (예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [헤르셉틴(Herceptin)™] 및 항-erbB1 항체 세툭시맙 [C225]); 이러한 억제제는 또한, 예를 들어 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙), 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙 (BAY 43-9006)) 및 MEK 및/또는 Akt 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제를 포함함;

(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, 예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SUl 1248 (수니티닙; WO 01/60814) 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);

(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 지시되는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 작용제;

(viii) 유전자 요법 접근법, 예컨대 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCAl 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것들 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법; 및 (ix) 면역치료 접근법, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인-형질감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법.

추가의 조합 치료는 본원에 참조로 포함되는 WO-A 2009/008992 및 WO-A 2007/107318에 기재되어 있다.

따라서, 이러한 조합의 개별 화합물은 별개의 제약 조성물로 순차적으로, 뿐만 아니라 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 수 있다.

임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료할 상태의 성질 및 중증도에 따라 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질지라도, 본 발명의 제약 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구 (안과), 폐 (비강 또는 협측 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

실제 사용시, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물은 통상의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 긴밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여 (정맥내 포함)에 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 임의의 통상적 제약 매질을 사용할 수 있으며, 경구용 액체 제제, 예컨대 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우에, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 사용할 수 있거나; 또는 경구 고체 제제, 예컨대 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.

투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이 경우에 고체 제약 담체가 명백히 사용된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 중 활성 화합물의 백분율은 당연히 다양할 수 있으며, 편리하게는 약 2 중량% 내지 약 60 중량%의 단위일 수 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강내로, 예를 들어 액체 점적액 또는 스프레이로서 투여될 수 있다.

정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우에, 이것은 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.

다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분 뿐만 아니라 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미제를 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 히드록시-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합되어 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 중에 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유한다.

주사가능한 용도로 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 이것은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 투여 등이 이용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구로 투여된다.

사용되는 유효 투여량의 활성 성분은 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 당업자가 용이하게 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 성질 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 (RA)의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 1일 0.1 내지 100 mg/kg 수용자 (포유동물) 체중의 범위, 보다 통상적으로는 1일 1 내지 10 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 따라서, 70 kg 성체 포유동물의 경우에, 실제 1일 양은 통상적으로 70 내지 700 mg일 것이며, 이러한 양은 1일당 단일 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 보다 통상적으로는 총 1일 용량이 동일하도록 1일당 다수 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 하위-용량으로 제공될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 대사물의 유효량은 그 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 예상된다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.

추가로, 용어 "치료 유효량"은, 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 일으키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어의 범주 내에는 또한 정상적인 생리적 기능을 증진시키는데 유효한 양이 포함된다.

본 발명의 또 다른 측면은 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체이다.

본 발명의 또 다른 측면은 JAK와 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체이다.

본 발명과 관련하여, JAK와 연관된 질환 또는 장애는 JAK가 관여하는 질환 또는 장애로서 정의된다.

바람직한 실시양태에서, JAK와 연관된 질환 또는 장애는 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편-대 숙주 질환이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편-대 숙주 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

조직 및 기관의 염증은 광범위한 장애 및 질환에서 발병하며, 특정 변형에서는 수용체의 시토카인 패밀리의 활성화로부터 유래한다. JAK의 활성화와 연관된 예시적인 염증성 장애는, 비제한적인 방식으로, 방사선 노출로 인한 피부 염증, 천식, 알레르기성 염증 및 만성 염증을 포함한다.

본 발명에 따르면, 자가면역 질환은 적어도 부분적으로 자신의 성분, 예를 들어 단백질, 지질 또는 DNA에 대한 신체의 면역 반응에 의해 유발되는 질환이다. 기관-특이적 자가면역 장애의 예는 췌장에 영향을 미치는 인슐린-의존성 당뇨병 (제I형), 갑상선에 영향을 미치는 하시모토 갑상선염 및 그레이브스병, 위에 영향을 미치는 악성 빈혈, 부신에 영향을 미치는 쿠싱병 및 애디슨병, 간에 영향을 미치는 만성 활성 간염; 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 복강 질환, 건선, 염증성 장 질환 (IBD) 및 강직성 척추염이다. 비-기관-특이적 자가면역 장애의 예는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 루푸스 및 중증 근무력증이다.

제I형 당뇨병은 랑게르한스의 섬의 인슐린 분비 베타-세포에 대한 자가반응성 T-세포의 선택적 공격의 결과로 발병한다. 상기 질환에서의 JAK3의 표적화는 JAK 경로를 통해 신호전달하는 다중 시토카인이 베타-세포의 T-세포 매개 자가면역 파괴에 참여하는 것으로 알려져 있다는 관찰에 기반한다. 사실상, JAK3 억제제인 JANEX-1은 제I형 당뇨병의 NOD 마우스 모델에서 자발성 자가면역 당뇨병 발병을 예방하는 것으로 나타났다.

바람직한 실시양태에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 결장염), 건선, 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 다발성 경화증 (MS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

류마티스 관절염 (RA)은 세계 인구의 대략 1%에 영향을 미치는 만성 진행성 약화 염증성 질환이다. RA는 주로 손 및 발의 소형 관절에 영향을 미치는 대칭성 다관절 관절염이다. 관절 막인 활막에서의 염증 뿐만 아니라, 판누스라 불리는 조직의 공격성 전방은 국부 관절 구조를 침해 및 파괴한다 (문헌 [Firestein 2003, Nature 423:356-361]).

염증성 장 질환 (IBD)은 만성 재발성 장 염증을 특징으로 한다. IBD는 크론병 및 궤양성 결장염 표현형으로 세분된다. 크론병은 가장 빈번하게 말단 회장 및 결장을 포함하며, 경벽성이고 불연속적이다. 대조적으로, 궤양성 결장염에서, 염증은 연속적이며, 직장 및 결장 점막 층에 제한된다. 직장 및 결장에 국한된 경우 중 대략 10%에서, 크론병 또는 궤양성 결장염의 확정적 분류가 이루어질 수 없으며, '불확정 결장염'으로 지정된다. 두 질환 다 피부, 안구 또는 관절의 장외 염증을 포함한다. 호중구-유발 손상은 호중구 이동 억제제를 이용하여 예방될 수 있다 (문헌 [Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9]).

건선은 인구의 대략 2%에 영향을 미치는 만성 염증성 피부병이다. 이것은 통상적으로 두피, 팔꿈치 및 무릎에서 발견되는 적색, 비늘형 피부 반점을 특징으로 하며, 중증 관절염과 연관될 수 있다. 병변은 비정상적 각질세포 증식 및 진피 및 표피 내로의 염증 세포의 침윤에 의해 유발된다 (문헌 [Schoen et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912]).

전신 홍반성 루푸스 (SLE)는 T 세포-매개 B-세포 활성화에 의해 발병되는 만성 염증성 질환이며, 이는 사구체신염 및 신부전을 일으킨다. 인간 SLE는 초기에 지속성 자가반응성 CD4+ 기억 세포의 증대를 특징으로 한다 (문헌 [D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596]).

다발성 경화증 (MS)은 염증성 및 탈수초성 신경계 질환이다. 이것은 CD4+ 유형 1 T 헬퍼 세포에 의해 매개되는 자가면역 장애로 간주되어 왔지만, 최근 연구는 다른 면역 세포의 역할을 보여주었다 (문헌 [Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301]).

비만 세포는 JAK3을 발현하며, JAK3은 염증 매개물의 방출을 비롯한 IgE 매개 비만 세포 반응의 핵심 조절제이다. JAK3은 비만 세포 매개 알레르기 반응의 치료에서 유효한 표적인 것으로 나타났다. 비만 세포 활성화와 연관된 알레르기성 장애는 유형 I 즉시형 과민 반응, 예컨대 알레르기성 비염 (고초열), 알레르기성 두드러기 (담마진), 혈관부종, 알레르기성 천식 및 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크를 포함한다. 이들 장애는 JAK3 활성의 억제에 의해, 예를 들어 본 발명에 따른 JAK3 억제제의 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있다.

이식 거부 (동종이식편 이식 거부)는 비제한적으로, 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 후의 급성 및 만성 동종이식편 거부를 포함한다. T 세포는 동종이식편 거부의 특정 면역 반응에서 중추적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 초급성, 급성 및 만성 기관 이식 거부는 치료될 수 있다. 초급성 거부는 이식 몇 분 이내에 발병한다. 급성 거부는 일반적으로 이식 6 내지 12개월 이내에 발병한다. 초급성 및 급성 거부는 전형적으로 면역억제제로 치료되는 경우에 가역적이다. 기관 기능의 점진적 상실을 특징으로 하는 만성 거부는, 이것이 이식 후에 언제든지 발병할 수 있기 때문에 이식 수용자에 대한 진행중인 관심사이다.

이식편-대-숙주 질환 (GVDH)은 동종 골수 이식 (BMT)의 주요 합병증이다. GVDH는 조직적합성 복합체 시스템에서 수용자 차이를 인식하고 그에 반응하는 공여자 T 세포에 의해 유발되며, 유의한 이환율 및 사망률을 초래한다. JAK3은 GVHD의 유발에서 핵심 역할을 하며, JAK3 억제제인 JANEX-1로의 치료는 GVHD의 중증도를 약화시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004]에서 리뷰됨).

바람직한 실시양태에서, 염증성 질환은 안질환이다.

안구 건조 증후군 (DES, 또한 건성 각결막염으로 공지됨)은 안과 의사에 의해 치료되는 가장 흔한 문제 중 하나이다. 때때로 DES는 기능장애 눈물 증후군으로 지칭된다 (문헌 [Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394]). DES는 20 내지 45세의 인구 중 10% 이하에 영향을 미치며, 이러한 백분율은 연령과 함께 증가한다. 매우 다양한 인공 누액 제품이 이용가능할지라도, 이들 제품은 단지 증상의 일시적 완화만을 제공한다. 이에 따라, 안구 건조를 치료하기 위한 작용제, 조성물 및 치료 방법에 대한 필요성이 있다.

본원에 사용된 "안구 건조 장애"는 안구 건조 워크샵(Dry Eye Workshop, DEWS)의 최근 공식 보고서에 요약된 질병 상태를 포괄하는 것으로 의도되며, 상기 보고서는 안구 건조를 다음과 같이 정의하였다: "안구 표면에 대한 손상의 가능성이 있는 불쾌감, 시각 장애 및 눈물막 불안정성의 증상을 일으키는 눈물 및 안구 표면의 다인자성 질환. 이것은 눈물막의 증가된 오스몰농도 및 안구 표면의 염증을 동반한다." (문헌 [Lemp, 2007. "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92]). 안구 건조는 또한 때때로 건성 각결막염으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 안구 건조 장애의 치료는 안구 건조 장애의 특정한 증상, 예컨대 안구의 불쾌감, 시각 장애, 눈물막 불안정성, 눈물 과오스몰농도, 및 안구 표면의 염증을 개선하는 것을 포함한다.

포도막염은 안내 염증의 가장 흔한 형태이며, 시각 상실의 중요한 원인으로 남아 있다. 포도막염에 대한 현행 치료는 중증의 부작용을 갖고 전체적으로 면역억제성인 전신 의약을 사용한다. 임상적으로, 비-감염성 포도막염의 만성 진행성 또는 재발성 형태는 국소 및/또는 전신 코르티코스테로이드로 치료된다. 또한, 마크롤리드, 예컨대 시클로스포린 및 라파마이신, 일부 경우에 세포독성제, 예컨대 시클로포스파미드 및 클로람부실, 및 항대사물, 예컨대 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 레플루노미드가 사용된다 (문헌 [Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi:10.1016/j.cca.2010.04.017]).

추가의 안질환, 조합 치료 및 투여 경로는, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 WO-A 2010/039939에 기재되어 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, JAK와 연관된 질환 또는 장애는 증식성 질환, 특히 암이다.

특히 JAK와 연관된 질환 및 장애는 증식성 장애 또는 질환, 특히 암이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 증식성 질환, 특히 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체이다.

암은 비정상 세포의 제어되지 않는 성장 및 확산을 특징으로 하는 질환의 군을 포함한다. 암의 모든 유형은 일반적으로 세포 성장, 분열 및 생존의 제어에서의 어떠한 이상을 포함하며, 이는 세포의 악성 성장을 일으킨다. 세포의 상기 악성 성장에 기여하는 핵심 인자는 성장 신호로부터의 독립성, 항-성장 신호에 대한 불감성, 아폽토시스의 회피, 무한 복제 잠재력, 지속성 혈관신생, 조직 침습 및 전이, 및 게놈 불안정성이다 (문헌 [Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70]).

전형적으로, 암은 혈액암 (예를 들어, 백혈병 및 림프종) 및 고형 암, 예컨대 육종 및 암종 (예를 들어, 뇌, 유방, 폐, 결장, 위, 간, 췌장, 전립선, 난소의 암)으로 분류된다.

본 발명의 JAK 억제제는 또한 피부암 및 혈액 악성종양, 예컨대 림프종 및 백혈병을 비롯한 특정 악성종양을 치료하는데 유용할 수 있다.

특히, 예를 들어 JAK3의 활성화로 인해 JAK-STAT 신호 전달 경로가 활성화되는 암은 JAK3 억제제로의 치료에 반응할 것으로 예상된다. JAK3 돌연변이를 보유하는 암의 예는 급성 거핵모구성 백혈병 (AMKL) (문헌 [Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75]) 및 유방암 (문헌 [Jeong et al., 2008. Clin. Cancer Res. 14, 3716-3721])이다.

증식성 질환 또는 장애는 골수증식성 장애 (MPD), 예컨대 진성 다혈구혈증 (PV)에서 관찰된 바와 같이 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 군을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 JAK와 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체의 용도이다.

본 발명의 또 다른 측면은 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편-대 숙주 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체의 용도이다.

본 발명의 또 다른 측면은 증식성 질환, 특히 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체의 용도이다.

본 발명의 이들 용도와 관련하여, JAK와 연관된 질환 및 장애는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 측면은 JAK와 연관된 질환 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료, 제어, 지연 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 JAK와 연관된 질환 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 치료하거나, 제어하거나, 지연시키거나 또는 예방하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편-대 숙주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료, 제어, 지연 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편-대 숙주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 치료하거나, 제어하거나, 지연시키거나 또는 예방하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 증식성 질환, 특히 암의 치료, 제어, 지연 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 증식성 질환, 특히 암을 치료하거나, 제어하거나, 지연시키거나 또는 예방하는 방법이다.

본 발명의 이들 방법과 관련하여, JAK와 연관된 질환 및 장애는 상기 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환의 저속화, 방해, 중지 또는 정지가 있을 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내지는 않는다.

본 발명의 제약 조성물에 관하여 상기 논의된 모든 실시양태는 또한 본 발명의 상기 언급된 제1 또는 제2 의학적 용도 또는 방법에 적용된다.

본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 방법은 (WO 2006/117560 A1로부터와 같이) 당업계에 공지되어 있다. 하기 실험 섹션에는, 당업자에게 공지된 방법, 특히 반응성 관능기를 보호시키거나 또는 관능기를 활성화하는 방법을 이용하는 유사체 방법에서 또한 이용될 수 있는 제조 방법이 기재되어 있다.

분석 방법

LCMS는 애질런트(Agilent) 1100 상에서 수행하였고, UPLCMS는 워터스(Waters) UPBINARY, 물 및 ACN (0.1% 포름산- 저 pH, 0.1% 암모니아- 고 pH) 상에서 3μL의 주입 부피로 수행하였다. 파장은 254 및 210nm였다.

방법 A UPLC 저 pH,

방법 B UPLC 고 pH

칼럼: 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 30 x 2.1mm, 1.7 mm. 유량 0.5 mL/분

<표 1>

방법 C LCMS 저 pH

방법 D LCMS 고 pH

칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-C18, 3 x 30mm, 3마이크로미터. 유량: 1.2 mL/분

<표 2>

방법 E LCMS 저 pH 16분

칼럼: 페노메넥스 제미니-C18, 4.6 x 150mm, 5마이크로미터. 유량: 1.0 mL/분. 저 pH

<표 3>

방법 F: UPLC 고 pH 6분

칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50mm, 1.7 마이크로미터. 유량: 0.5 mL/분. 저 pH

<표 4>

실험부

본 발명의 화합물의 합성을 위한 예시적인 경로의 간단한 설명이 하기 반응식 A1 내지 A4에 제공되어 있다.

<반응식 A1>

조건 i) K₂CO₃, ACN 60℃. ii) 10% Pd/C, H₂, MeOH.

<반응식 A2>

조건 i) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, DMF ii) TFA, DCM

<반응식 A3>

조건 i) IPA, DIPEA, 실온, 24시간. ii) IPA, HCl, 80℃, 24시간

화학식 I에서 n=1인 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.

<반응식 A4>

조건 i) Pd₂(dba)₃, 크산트포스, CsCO₂, 스피로모르폴린, 1,4-디옥산.

4-아미노-1-N-알킬화-피라졸의 합성에 대한 일반적 절차

반응식 A1, 단계 1

아세토니트릴 (10 부피) 중 4-니트로피라졸 (1.0 당량), 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 알킬화 시약 (1.1 당량)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다.

단계 2

조 니트로 잔류물을 메탄올 (50 부피) 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10 중량%)을 첨가하고, 반응물을 H₂의 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.

아미드 치환된 벤질아민의 제조에 대한 일반적 절차

반응식 A2, 단계 1

DMF (2ml) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-2-페닐글리신 (1 당량)의 교반 용액에 관련 아민 (1.1 당량), HATU (1.3 당량) 및 DIPEA (2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피 (30g C18 칼럼, 물 (포름산 함유) 중 5%-95% ACN (포름산 함유))하여 목적 아미드를 수득하였다.

반응식 A2, 단계 2

BOC-아미노메틸아미드를 TFA/DCM (1:4) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 토스산 SPE 카트리지 상에 로딩하고, 세척한 후, 생성물을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용리시켰다. 유기부를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 수득하였다.

반응식 A3, 단계 1

중간체 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-벤질아민의 일반적 합성

0℃에서 프로판-2-올 (10 부피) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액에 치환된 벤질아민 (1.0 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (20 부피) 및 물 (20 부피) 및 염수 (10 부피)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 감압 하에 농축시켰다.

중간체 N-(2-클로로-5-클로로피리미딘-4-일)-벤질아민의 일반적 합성

0℃에서 프로판-2-올 (10 부피) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액에 치환된 벤질아민 (1.0 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (20 부피) 및 물 (20 부피) 및 염수 (10 부피)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.

중간체 N-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-벤질아민의 일반적 합성

0℃에서 프로판-2-올 (10 부피) 중 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액에 치환된 벤질아민 (1.0 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (20 부피) 및 물 (20 부피) 및 염수 (10 부피)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.

시험 화합물의 일반적 합성

반응식 A3, 단계 2

N-(2-클로로-5-클로로피리미딘-4-일)-벤질아민, 치환된 1H-피라졸-4-아민 (1.0 당량) 및 디옥산 중 4M HCl (0.1 당량)의 혼합물을 프로판-2-올 (5 부피) 중에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (20 부피) 및 NaHCO₃ (10 부피)으로 희석하고, 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다. 필요한 경우에 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/ 석유) 또는 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.

아민 치환된 시험 화합물의 제조에 대한 일반적 절차

반응식 A4

아릴 브로마이드 (1.0 당량), 스피로모르폴린 (1.5 당량), Pd₂(dba)₃ (0.01 당량), 크산트포스 (0.05 당량) 및 탄산세슘 (3.0 당량)의 현탁액을 탈기된 1,4-디옥산 (10 부피) 중에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 PS-SH 카트리지에 통과시킨 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 정제를 역상 크로마토그래피에 의해 달성할 수 있었다.

본 발명의 화합물의 합성을 위한 예시적인 경로의 보다 상세한 설명이 하기 제공되어 있다.

4-아미노-1-N-알킬화-피라졸 1.3의 합성에 대한 일반적 절차

반응식 1

조건 i) K₂CO₃, ACN 60℃, 18시간. ii) 10% Pd/C, H₂, MeOH, 실온, 18시간.

단계 1

ACN (10 부피) 중 4-니트로피라졸 (1.0 당량), 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 알킬화 시약 (1.1 당량)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다.

단계 2

알킬화 니트로피라졸 1.2를 MeOH (50 부피) 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10 중량%)을 첨가하고, 반응물을 H₂의 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.

아미드 치환된 벤질아민 2.3의 제조에 대한 일반적 절차

반응식 2

조건 i) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, DMF, 실온, 1시간 ii) TFA, DCM, 1시간

단계 1

DMF (2 mL) 중 2.1 (1.0 당량)의 교반 용액에 관련 아민 R^Y5NH₂ (1.1 당량), HATU (1.3 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피 (30 g C18 칼럼, 물 (포름산 함유) 중 5%-95% ACN (포름산 함유))하여 목적 아미드 2.2를 수득하였다.

단계 2

아미드 2.2를 TFA/DCM (1:4) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 토스산 SPE 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척한 후, 생성물을 MeOH 중 2 N 암모니아로 용리시켰다. 유기부를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 2.3을 수득하였다.

모르폴리논 치환된 벤질아민 3.2의 제조에 대한 일반적 절차

반응식 3

조건 i) CuI, 모르폴린-3-온, N,N'-디메틸에틸렌 디아민, K₂CO₃, 1,4-디옥산.

아릴 브로마이드 3.1 (1.0 당량), 모르폴린-3-온 (1.25 당량), CuI (0.2 당량), N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (0.4 당량) 및 K₂CO₃ (2.0 당량)을 디옥산 중에서 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAC로 희석하였다. 유기 층을 헹구고 (물, 염수), 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 3.2를 수득하였다.

중간체 4.3의 일반적 합성

반응식 4

조건 i) IPA, DIPEA, 실온, 18시간.

0℃에서 IPA (10 부피) 중 2,4-디클로로-5-치환된 피리미딘 4.2 (1.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액에 알파 치환된 벤질아민 4.1 (1.0 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 4.3의 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하거나, 또는 EtOAc (20 부피) 및 물 (20 부피) 및 염수 (10 부피)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 감압 하에 농축시켜 4.3을 수득하였다. 필요한 경우에, 정제를 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc- 석유 에테르 구배)에 의해 수행하였다.

아미드 치환된 중간체 5.4의 제조에 대한 대안적 절차

반응식 5

조건 i) AcCl, MeOH, 80℃ ii) DIPEA, IPA, 실온, 24시간 iii) 1M LiOH, MeOH, 실온, 24시간 iv) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, DMF

단계 1

MeOH (2 mL) 중 아미노산 5.1 (1.0 당량)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃으로 중화시키고, EtOAc 중으로 추출하여 아미노 에스테르 5.2를 수득하였다.

단계 2

아미노 에스테르 5.2 (1.2 당량)를 IPA 중 2,4,-디클로로-5-치환된 피리미딘 (1.0 당량) 및 DIPEA (2.5 당량)의 교반, 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 헹구고 (염수), 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3

단계 2로부터의 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 실온에서 1 M LiOH (3.0 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2 M HCl로 중화시키고, 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 산 5.3을 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 4

DMF (2 mL) 중 산 5.3 (1.0 당량)의 교반 용액에 관련 아민 R^Y5NH₂ (1.1 당량), HATU (1.3 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피 (30 g C18 칼럼, 물 (암모니아 함유) 중 5%-95% ACN (암모니아 함유))하여 목적 아미드 5.4를 수득하였다.

시험 화합물 6.1의 일반적 합성

반응식 6

조건 i) IPA, HCl, 80℃, 18시간

2-클로로피리미딘 중간체 4.3 (1.0 당량), 치환된 1H-피라졸-4-아민 1.3 (1.0 당량) 및 디옥산 중 4M HCl (0.1 당량)의 혼합물을 IPA (5 부피) 중에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (20 부피) 및 NaHCO₃ (10 부피)으로 희석하고, 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 목적 시험 화합물 6.1을 수득하였으며, 필요한 경우에 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/ 석유) 또는 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.

시험 화합물 7.2의 일반적 합성

반응식 7

조건 i) 메틸 피라졸 보론산 에스테르, Pd(dppf)Cl_2, DCM, Na₂CO₃, ACN/H₂O, 120℃, 30분

ACN 중 아릴 브로마이드 7.1 (1.0 당량), 1-메틸피라졸-4-보론산, 피나콜 에스테르 (1.2 당량), 2M Na₂CO₃ (2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl₂DCM (0.05 당량)을 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7.2를 수득하였다.

시험 화합물 8.1의 일반적 합성

반응식 8

조건 i) Pd₂(dba)₃, 크산트포스, CsCO₂, 스피로모르폴린, 1,4-디옥산, 110℃, 18시간.

아릴 브로마이드 7.1 (1.0 당량), 스피로모르폴린 (1.5 당량), Pd₂(dba)₃ (0.01 당량), 크산트포스 (0.05 당량) 및 탄산세슘 (3.0 당량)의 현탁액을 탈기된 1,4-디옥산 (10 부피) 중에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 PS-SH 카트리지에 통과시킨 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 정제를 역상 크로마토그래피에 의해 달성하여 시험 화합물 8.1을 수득할 수 있었다.

시험 화합물 9.2의 일반적 합성

반응식 9

조건 i) NaH, MeI, DMF, 실온, 2시간

DMF (2 mL) 중 화합물 9.1 (20 mg)의 용액에 NaH (1.0 당량)에 이어서 MeI (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, MeOH로 켄칭하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 시험 화합물 9.2를 수득하였다.

10.2의 일반적 합성 및 아미드 10.3으로의 전환

반응식 10

조건 i) NaOH, MeOH, 실온, 18시간 ii) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, DMF

단계 1

MeOH 중 화합물 10.1의 용액에 1M NaOH (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2 M HCl로 중화시키고, 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 산 10.2를 수득하였다.

단계 2

DMF (2 mL) 중 10.2 (1.0 당량)의 교반 용액에 관련 아민 R^Y5NH₂ (1.1 당량), HATU (1.3 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 세척 (염수)하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피 (30 g C18 칼럼, 물 (포름산 함유) 중 5%-95% ACN (포름산 함유))하여 목적 아미드 10.3을 수득하였다.

시험 화합물 11.1의 일반적 합성

반응식 11

조건 i) CuI, 모르폴린-3-온, N,N'-디메틸에틸렌 디아민, K₂CO₃, 1,4-디옥산.

아릴 브로마이드 7.1 (1.0 당량), 모르폴린-3-온 (1.25 당량), CuI (0.2 당량), N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (0.4 당량) 및 K₂CO₃ (2.0 당량)을 디옥산 중에서 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAC로 희석하였다. 유기 층을 헹구고 (물, 염수), 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 11.1을 수득하였다. 정제를 역상 크로마토그래피에 의해 수행하였다.

특히 화학적 기를 활성화하거나 또는 보호시키는 것의 도입과 조합하여 이러한 경로를 조합 또는 조정하는 것은 당업자에게 분명하다.

<표 5> 벤질아민 중간체

<표 6> 시험 화합물

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 (23)의 제조

단계 1

ACN (2L) 중 4-니트로-1H-피라졸 (100 g, 0.88 mol)의 용액에 K₂CO₃ (183.2 g, 1.33 mol) 및 메틸 2-클로로아세테이트 (95.6 g, 0.88 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 메틸 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트를 백색 고체 (150 g, 92%)로서 수득하였다.

단계 2

에탄올 (2 L) 중 메틸 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (150 g, 0.81 mol) 및 메틸아민의 용액을 가열 환류시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (800 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 담황색 고체 (148 g, 99%)로서 수득하였다.

단계 3

MeOH (1.5 L) 중 N-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (80 g, 0.43 mol)의 용액에 N₂ 하에 Pd-C (10%, 16 g)를 첨가하였다. 현탁액을 여러 번 진공 하에 탈기하고 H₂로 재충전시켰다. 혼합물을 H₂ (50 psi) 하에 30℃에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였으며, 이것을 MeOH (3 x 300 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켜 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 (441.7g, 수율: 89%, 6 배치)를 적색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4

-78℃에서 IPA (150 mL)에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.34 g, 7.31 mmol), (S)-2-페닐글리시놀 (1 g, 7.29 mmol) 및 DIPEA (2.6 mL, 14.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하는 물 (500 mL)에 붓고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4 (대안적 절차)

0℃에서 IPA (1.05 L) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (150 g, 0.818 mol) 및 (S)-2-페닐글리시놀 (112.2 g, 0.818 mol)의 교반 용액에 DIPEA (317.2 g, 2.45 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC R_f 0.6 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1)은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 IPA로 세척한 다음, 건조시켜 (S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올 (550 g, 수율: 78.8%, 3개의 배치)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 5

IPA (15 mL) 중 (S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올 (0.37 g, 1.30 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 (0.2 g, 1.30 mmol)에 한 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브에서 140℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 5 (대안적 방법)

IPA (1.5 L) 중 (S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올 (100 g, 0.352 mol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 (0.352 mol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. TLC R_f 0.5 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 IPA로 세척한 다음, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 백색 고체를 물 중에 용해시킨 다음, 포화 수성 NaHCO₃을 사용하여 pH =7로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 냉수로 세척한 다음, 건조시켜 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기의 합한 배치 (380 g)를 비등하는 아세톤 (20 L) 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 이어서, 고속 교반하면서, HCl (디옥산 중 4 M, 250 ml, 1 mol)을 뜨거운 용액에 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물 케이크를 차가운 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 히드로클로라이드 염으로서의 (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 (324 g, 수율: 41.3%, 5개의 배치)를 백색 고체로서 수득하였다.

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (78)의 제조

단계 1

ACN (200 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (2 g, 17.68 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (4.9 g, 35.43 mmol) 및 클로로아세트아미드 (1.66 g, 17.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 여과하고, 용매를 제거하여 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 백색 고체 (3 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 2

MeOH (150 mL) 중 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (3 g, 17.64 mmol)의 용액에 N₂ 하에 Pd-C (10%, 0.3 g)를 첨가하였다. 현탁액을 여러 번 진공 하에 탈기하고 H₂로 재충전시켰다. 혼합물을 H₂ 하에 대기압 및 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 농축 건조시켜 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 암홍색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3

0℃에서 IPA (15 mL)에 DIPEA (1.5 mL, 8.59 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (0.5 g, 2.61 mmol)에 이어서 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45 g, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하는 물 (50 mL)에 붓고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올을 회백색/황색 고체 (0.64 g, 86%)로서 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4

IPA (15 mL)에 (S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올 (0.096 g, 0.32 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (0.07 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 가열하고, 냉각되도록 하고, 포화 NaHCO₃을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 생성된 수집된 고체를 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (78)의 제조 (대안적 방법)

합성 경로

i) DIPEA, IPA 0℃ 18시간. ii) 4.0M HCl 디옥산, IPA, 60℃, 24-48시간. iii) 7N NH₃ MeOH, EtOH 18시간.

(S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올

IPA (10 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)에탄올 히드로클로라이드 (500 mg, 2.62 mmoL) 및 DIPEA (1.1 mL, 3.0 당량)의 용액을 10분 동안 교반하였다. 용액을 빙수조에서 냉각시킨 다음, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (450 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 회백색/ 황색 고체 (0.64 g, 87% 수율)를 수득하였다.

(S)-에틸 2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트

(S)-2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올 (1.90 g, 6.3 mmol) 및 에틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (1.60 g, 1.5 당량)를 디옥산 중 HCl (4M, 1.60mL, 1.0당량)을 함유하는 EtOH (40 mL) 중에서 교반하고, 50℃로 40시간에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 절반의 용매를 제거한 다음, EtOAc와 NaHCO₃ (수성) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암적색 고체 3.0 g을 수득하였다. 적색 고체 169 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 10g, 50-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 추가로 정제하여 124 mg (73% 회수율) 무색 고체를 수득하였다.

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드

(S)-에틸 2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (2.84 g, 6.53 mmol)를 MeOH 중 7N NH₃ (14 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, IPA로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, IPA로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.

%ee는 > 98%인 것으로 결정되었다.

(S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (대안적 반응 조건)

(S)-에틸 2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (822 mg, 1.89 mmol)를 MeOH 중 7N NH₃ (15 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 적색 고체 718 mg (94% 수율)을 수득하였다. 용해도에 도움을 주기 위해 소량의 MeOH를 함유하는 EtOAc 중에 고체를 용해시킨 다음, NaHCO₃ (수성)으로 세척하였다. 수층을 2 x EtOAC로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 647 mg (84% 수율) 복숭아색 고체를 수득하였다.

HCl 염 형성

화합물 실시예 78의 유리-염기 (1.02 g, 2.51 mmol)를 60℃에서 IPA (20 mL) 중에 슬러리화시켰다. 여기에 2M HCl (1.38 mL, 2.76 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 용매를 처음에는 질소의 스트림 하에 급속 증발에 의해, 이어서 진공 하에 조심스럽게 제거하여 916 mg (수율 83%)을 수득하였다 (UPLC 고 pH RT 1.77 mins m/z 406 (ES+), mpt 분해 89℃ 용융 180℃).

생물학 검정

JAK에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과의 결정

앞선 실시예에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 ZAP-70 (WO-A 2007/137867)에 대해 기재된 바와 같이 키노비즈(Kinobeads)™ 검정으로 시험하였다. 간략하게, 시험 화합물 (다양한 농도로) 및 고정된 아미노피리도-피리미딘 리간드 24를 갖는 친화성 매트릭스를 세포 용해물 분취액에 첨가하고, 용해물 샘플 중의 단백질에 결합하도록 하였다. 인큐베이션 시간 후, 포획된 단백질을 갖는 비드를 용해물로부터 분리하였다. 이어서, 결합된 단백질을 용리시키고, 도트 블롯 절차 및 오디세이(Odyssey) 적외선 검출 시스템에서 특이적 항체를 사용하여 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 존재를 검출 및 정량화하였다. 개별 키나제에 대한 용량 반응 곡선을 생성하고, IC₅₀ 값을 계산하였다. ZAP-70 (WO-A 2007/137867) 및 키나제 선택성 프로파일링 (WO-A 2006/134056)에 대한 키노비즈™ 검정은 이전에 기재되었다.

프로토콜

친화성 매트릭스의 세척

친화성 매트릭스를 0.2% NP40 (IGEPAL® CA-630, 시그마(Sigma), #I3021)을 함유하는 1x DP 완충제 15mL로 2회 세척한 다음, 0.2% NP40을 함유하는 1xDP 완충제 중에 재현탁시켰다 (3% 비드 슬러리).

5xDP 완충제: 250mM 트리스(Tris)-HCl pH 7.4, 25% 글리세롤, 7.5mM MgCl₂, 750mM NaCl, 5mM Na₃VO₄; 5xDP 완충제를 0.22μm 필터를 통해 여과하고, -80℃에서 분취액으로 보관하였다. 5xDP 완충제를 H₂O로 희석하여 1mM DTT 및 25mM NaF를 함유하는 1xDP 완충제를 수득하였다.

시험 화합물의 제조

시험 화합물의 원액을 DMSO 중에 제조하였다. 96 웰 플레이트에서 DMSO 중에 5mM로 희석된 시험 화합물의 30μL 용액을 제조하였다. 상기 용액으로 출발하여 1:3 희석 시리즈 (9 단계)를 제조하였다. 대조 실험 (시험 화합물 없음)을 위해 2% DMSO를 함유하는 완충제를 사용하였다.

세포 배양 및 세포 용해물의 제조

몰트4(Molt4) 세포 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-1582) 및 라모스(Ramos) 세포 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-1596)를 10% 태아 소 혈청 (인비트로젠(Invitrogen))으로 보충된 RPMI 1640 배지 (인비트로젠, #21875-034) 중 현탁액으로 0.15 x 10⁶ 및 1.2 x 10⁶개 세포/mL의 밀도로 1L 스피너(Spinner) 플라스크 (인테그라 바이오사이언시스(Integra Biosciences), #182101)에서 성장시켰다. 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 1 x PBS 완충제 (인비트로젠, #14190-094)로 1회 세척하고, 세포 펠릿을 액체 질소 중에서 동결시키고, 후속적으로 -80℃에서 보관하였다. 세포를 용해 완충제: 50mM 트리스-HCl, 0.8% NP40, 5% 글리세롤, 150mM NaCl, 1.5mM MgCl₂, 25 mM NaF, 1mM 바나듐산나트륨, 1mM DTT, pH 7.5 중에서 포터 에스(Potter S) 균질화기에서 균질화시켰다. 25mL 완충제당 1개의 완전한 EDTA-무함유 정제 (프로테아제 억제제 칵테일, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 1873580)를 첨가하였다. 물질을 기계화된 포터 에스를 사용하여 10회 다운싱하고, 50mL 팔콘 튜브로 옮기고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 10분 동안 20,000 g에서 4℃에서 회전 침강시켰다 (사전 냉각된 소르발(Sorvall) SLA600에서 10,000 rpm). 상청액을 초원심분리 (UZ)-폴리카르보네이트 튜브 (베크만(Beckmann), 355654)로 옮기고, 1시간 동안 100,000g에서 4℃에서 회전시켰다 (사전 냉각된 Ti50.2에서 33,500 rpm). 상청액을 새로운 50mL 팔콘 튜브로 다시 옮기고, 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 검정 (바이오라드(BioRad))에 의해 결정하고, 분취액당 단백질 50mg을 함유하는 샘플을 제조하였다. 샘플을 즉시 실험에 사용하거나 또는 액체 질소 중에서 동결시키고 -80℃에서 동결 보관하였다.

세포 용해물의 희석

세포 용해물 (플레이트당 대략 50mg 단백질)을 실온에서 수조에서 해동시킨 다음, 얼음 상에 보관하였다. 10mg/mL 총 단백질의 최종 단백질 농도에 도달하기 위해 해동된 세포 용해물에 프로테아제 억제제 (25mL 완충제에 대해 1개의 정제; EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일; 로슈 다이아그노스틱스 1873580)를 함유하는 1xDP 0.8% NP40 완충제를 첨가하였다. 희석된 세포 용해물을 얼음 상에 보관하였다. 혼합된 몰트4/라모스 용해물은 1 부피의 몰트4 용해물 및 2 부피의 라모스 용해물을 합하여 제조하였다 (비 1:2).

용해물과 시험 화합물 및 친화성 매트릭스의 인큐베이션

96 웰 필터 플레이트 (멀티스크린(Multiscreen) HTS, BV 필터 플레이트, 밀리포어 #MSBVN1250)에 웰당 100μL 친화성 매트릭스 (3% 비드 슬러리), 화합물 용액 3μL 및 희석된 용해물 50μL를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 냉장실에서 750rpm의 플레이트 진탕기 (하이돌프 티라맥스(Heidolph tiramax) 1000) 상에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에 플레이트를 230μL 세척 완충제 (1xDP 0.4% NP40)로 3회 세척하였다. 필터 플레이트를 수집 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner bio-one), PP-마이크로플레이트 96 웰 V-형, 65120)의 상부에 위치시킨 다음, 비드를 샘플 완충제 (100 mM 트리스, pH 7.4, 4% SDS, 0.00025% 브로모페놀 블루, 20% 글리세롤, 50 mM DTT) 20μL로 용리시켰다. 용리액을 -80℃에서 급속 동결시키고, -20℃에서 보관하였다.

용리된 키나제의 검출 및 정량화

용리액 중 키나제는, 니트로셀룰로스 막 상에 스팟팅하고 관심 키나제에 대해 지시되는 1차 항체 및 형광 표지된 2차 항체 (항-토끼 IRDye™ 항체 800 (리코르(Licor), # 926-32211)를 사용하여 검출 및 정량화하였다. 리-코르 바이오사이언시스(LI-COR Biosciences; 미국 네브래스카주 링컨)로부터의 오디세이 적외선 영상화 시스템을 제조업체에 의해 제공된 설명서에 따라 작동시켰다 (문헌 [Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Published May 2004 by LI-COR Biosciences, www.licor.com]).

용리액을 스팟팅한 후, 니트로셀룰로스 막 (바이오트레이스(BioTrace) NT; PALL, #BTNT30R)을 첫째로 실온에서 1시간 동안 오디세이 차단 완충제 (리코르, 927-40000)와 함께 인큐베이션함으로써 차단시켰다. 이어서, 차단된 막을 16시간 동안 표 4에 나타낸 온도에서 오디세이 차단 완충제 (리코르 #927-40000) 중에 희석된 1차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 이후에 막을 실온에서 0.2% 트윈(Tween) 20을 함유하는 PBS 완충제로 10분 동안 2회 세척하였다. 이어서, 막을 60분 동안 실온에서 오디세이 차단 완충제 (리코르 #927-40000) 중에 희석된 검출 항체 (항-토끼 IRDye™ 항체 800, 리코르, # 926-32211)와 함께 인큐베이션하였다. 이후에 막을 실온에서 0.2% 트윈 20을 함유하는 1 x PBS 완충제로 각각 10분 동안 2회 세척하였다. 이어서, 막을 PBS 완충제로 1회 헹구어 잔류 트윈 20을 제거하였다. 막을 4℃에서 PBS 완충제 중에 유지시킨 다음, 오디세이 기기로 스캔하였다. 형광 신호를 기록하고, 제조업체의 설명서에 따라 분석하였다.

<표 7> 공급업체 및 항체의 희석

<표 8> 키노비즈™ 검정으로 결정된 억제 값 (IC₅₀ (μM)) (활성 수준: A <0.1μM; 0.1μM≤B < 1μM; 1μM≤C < 10μM; D ≥10μM).

세포 검정

pSTAT5 검정

검정 원리

STAT5 인산화는 JAK3 활성화 하류의 신호전달 캐스케이드에서의 근위 사건 중 하나를 대표한다. 따라서, STAT5 인산화는 JAK3 억제의 메카니즘적 효과를 평가하기 위한 적절한 판독이다. 인터류킨-2 (IL-2)로의 인간 YT 세포, NK-유사 세포주의 자극은 특이적 항체 및 적절한 검출 방법, 본 경우에는 알파스크린(AlphaScreen) 검정 기술을 사용하는 면역검출에 의해 정량적으로 측정될 수 있는 STAT5의 티로신 잔기 694 (Tyr694)에서의 인산화를 일으킨다.

검정 프로토콜

세포 배양 및 세포 시딩

인간 YT 세포를 2mM L-글루타민 (인비트로젠, 25030-024) 및 10% 열-불활성화 FBS (인비트로젠, 10106-169)를 함유하는 RPMI 배지 (론자(Lonza), BE12-167) 중에서 성장시키고, 가습 인큐베이터 (37℃, 5% CO₂)에서 유지하였다. 세포를 원심분리에 의해 수확하고, HBSS (인비트로젠, 14180-046)로 1회 세척하고, HBSS 중에 1.5x10⁶개 세포/ml로 재현탁시키고, 0.9x10⁴개 세포를 96 웰 백색 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 6005569)에 웰당 6μl로 시딩하였다.

시험 화합물로의 처리 및 IL-2 자극

시험 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 1:3 희석 시리즈 (9 단계)를 제조하였다. 용량 반응 곡선을 생성하기 위해, 4% DMSO/HBSS 중 4배 농축된 화합물 3μl를 96 웰 플레이트에서 각각의 세포 샘플에 첨가하여 1% DMSO의 최종 DMSO 농도를 생성하였다. 세포를 가습 인큐베이터 (37℃, 5% CO₂)에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에 4배 농축된 IL-2 용액 (재조합 인간 IL-2, 페프로테크(Peprotech) 200-02; HBSS 중 120 nM 용액) 3μl를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 5x 용해 완충제 (슈어파이어(SureFire) 용해 완충제; 퍼킨 엘머, TGRS5S10K) 3μl를 첨가하여 세포를 용해시키고, 약하게 진탕시키면서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.

신호 검출

알파스크린® 기술에 의한 신호 검출을 위해 슈어파이어 포스포-STAT5 (Tyr694/Tyr699) 키트를 제조업체에 의해 제공된 설명서에 따라 사용하였다 (퍼킨 엘머, TGRS5S10K). 수용자 비드를 제조업체에 의해 권고된 바와 같이 첨가하고 (재활성화 완충제 / 활성화 완충제 / 수용자 비드를 40:10:1의 비로), 약하게 진탕시키면서 1.5시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 공여자 비드를 권고된 바와 같이 첨가하고 (희석 완충제 / 공여자 비드를 20:1의 비로), 약하게 진탕시키면서 1.5시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 엔비전(Envision) 기기 (퍼킨 엘머) 상에서 알파스크린 프로토콜을 이용하여 판독하였다. 데이터는 바이오어세이(BioAssay)에서 가변 기울기를 갖는 S자형 용량-반응에 대한 비선형 회귀를 이용하여 분석하였다.

표 9는 pSTAT5 세포 검정에서의 본 발명의 선택된 화합물에 대한 데이터를 제공한다.

<표 9> pSTAT5 세포 검정에서 결정된 억제 값 (IC₅₀ (μM)) (활성 수준: < 0.25μM; 0.25μM ≤ B < 1μM; 1μM ≤ C < 10μM; D ≥ 10μM).

Claims (40)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서,
   R은 H; F; Cl; Br; CN; CH₃; CF₃ 또는 C(O)NH₂이고;
   고리 A는 5원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 Z¹, Z² 및 Z³은 독립적으로 C(R¹); N; 및 N(R¹)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, Z¹, Z², Z³ 중 적어도 1개는 N 또는 N(R¹)이고;
   각각의 R¹은 독립적으로 H, 할로겐; CN; C(O)OR²; OR²; C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O)N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O)R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a); T¹; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 또는 C_{2 -6} 알키닐이고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R³으로 임의로 치환되고;
   R², R^2a, R^2b는 독립적으로 H; T¹; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R³으로 임의로 치환되고;
   R³은 할로겐; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a; OC(O)N(R⁴R^4a); 또는 T¹이고;
   R⁴, R^4a, R^4b는 독립적으로 H; T¹; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;
   R⁵는 할로겐; CN; C(O)OR^5a; OR^5a; C(O)R^5a; C(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂N(R^5aR^5b); S(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂R^5a; S(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂N(R^5bR^5c); N(R^5a)S(O)N(R^5bR^5c); SR^5a; N(R^5aR^5b); NO₂; OC(O)R^5a; N(R^5a)C(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂R^5b; N(R^5a)S(O)R^5b; N(R^5a)C(O)N(R^5bR^5c); N(R^5a)C(O)OR^5b; 또는 OC(O)N(R^5aR^5b)이고;
   R^5a, R^5b, R^5c는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
   T¹은 C_{3 -7} 시클로알킬; 포화 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고, 여기서 T¹은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
   Y⁰은 (CR^Y3R^Y4)_n이고;
   n은 0; 또는 1이고;
   R^Y1; R^Y2; R^Y3; R^Y4 중 1개는 R^Y0이고, 다른 것들은 H; CH₃; 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R^Y0은 비치환된 C_{1 -4} 알킬; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)R^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; 또는 C(O)N(R^Y5R^Y5a)이고;
   R^Y5, R^Y5a는 독립적으로 H; T^Y1; 및 C_{1 -4} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -4} 알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R^Y6으로 임의로 치환되고;
   R^Y6은 할로겐; OR^Y7; C(O)T^Y1; C(O)OR^Y7; OC(O)R^Y7; N(R^Y7R^Y7a); 또는 N(R^Y7)C(O)R^Y7a이고;
   R^Y7; R^Y7a는 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬; 또는 T^Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -4} 알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
   T^Y1은 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬; 비치환된 포화 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 포화 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고;
   X¹은 C(R^6a) 또는 N이고; X²는 C(R^6b) 또는 N이고; X³은 CH, CF, COH 또는 N이고; X⁴는 C(R^6c) 또는 N이고; X⁵는 C(R^6d) 또는 N이고, 단, X¹, X², X⁴, X⁵ 중 최대 2개는 N이고;
   R^6a, R^6b, R^6c, R^6d는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹¹로 임의로 치환되고;
   임의로 쌍 R^6a/R^6b는 연결되어 고리 T³을 형성하고;
   R⁷, R^7a, R^7b는 독립적으로 H; CN; T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R⁸로 임의로 치환되고;
   R⁸은 할로겐; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a); 또는 T²이고;
   R⁹, R^9a, R^9b는 독립적으로 H; T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹²로 임의로 치환되고;
   R¹⁰은 할로겐; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; 옥소 (=O) (여기서, 고리는 적어도 부분 포화임); C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a; OC(O)N(R¹³R^13a); C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 또는 C_{2 -6} 알키닐이고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁴로 임의로 치환되고;
   R¹³, R^13a, R^13b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁴로 임의로 치환되고;
   R¹¹, R¹²는 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR¹⁵; OR¹⁵; C(O)R¹⁵; C(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂N(R¹⁵R^15a); S(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂R¹⁵; S(O)R¹⁵; N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b); SR¹⁵; N(R¹⁵R^15a); NO₂; OC(O)R¹⁵; N(R¹⁵)C(O)R^15a; N(R¹⁵)S(O)₂R^15a; N(R¹⁵)S(O)R^15a; N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)C(O)OR^15a; OC(O)N(R¹⁵R^15a); 또는 T²로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R¹⁵, R^15a, R^15b는 독립적으로 H; T²; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
   R¹⁴는 할로겐; CN; C(O)OR¹⁶; OR¹⁶; C(O)R¹⁶; C(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂N(R¹⁶R^16a); S(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂R¹⁶; S(O)R¹⁶; N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b); SR¹⁶; N(R¹⁶R^16a); NO₂; OC(O)R¹⁶; N(R¹⁶)C(O)R^16a; N(R¹⁶)S(O)₂R^16a; N(R¹⁶)S(O)R^16a; N(R¹⁶)C(O)N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)C(O)OR^16a; 또는 OC(O)N(R¹⁶R^16a)이고;
   R¹⁶, R^16a, R^16b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
   T²는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; C_{3 -7} 시클로알킬; 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고, 여기서 T²는 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁷로 임의로 치환되고;
   T³은 페닐; C_{3 -7} 시클로알킬; 또는 4 내지 7원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11원 헤테로비시클릴이고, 여기서 T³은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R¹⁸로 임의로 치환되고;
   R¹⁷, R¹⁸은 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR¹⁹; OR¹⁹; 옥소 (=O) (여기서, 고리는 적어도 부분 포화임); C(O)R¹⁹; C(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂N(R¹⁹R^19a); S(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂R¹⁹; S(O)R¹⁹; N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)S(O)N(R^19aR^19b); SR¹⁹; N(R¹⁹R^19a); NO₂; OC(O)R¹⁹; N(R¹⁹)C(O)R^19a; N(R¹⁹)S(O)₂R^19a; N(R¹⁹)S(O)R^19a; N(R¹⁹)C(O)N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)C(O)OR^19a; OC(O)N(R¹⁹R^19a); C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되고;
   R¹⁹, R^19a, R^19b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되고;
   R²⁰은 할로겐; CN; C(O)OR²¹; OR²¹; C(O)R²¹; C(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂N(R²¹R^21a); S(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂R²¹; S(O)R²¹; N(R²¹)S(O)₂N(R^21aR^21b); N(R²¹)S(O)N(R^21aR^21b); SR²¹; N(R²¹R^21a); NO₂; OC(O)R²¹; N(R²¹)C(O)R^21a; N(R²¹)S(O)₂R^21a; N(R²¹)S(O)R^21a; N(R²¹)C(O)N(R^21aR^21b); N(R²¹)C(O)OR^21a; 또는 OC(O)N(R²¹R^21a)이고;
   R²¹, R^21a, R^21b는 독립적으로 H; C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C_{1 -6} 알킬; C_{2 -6} 알케닐; 및 C_{2 -6} 알키닐은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
   단, 하기 화합물은 제외된다.
   

   
2. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서 R^Y1, R^Y2 및 Y⁰이 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id를 제공하도록 정의된 것인 화합물.
   <화학식 Ia>
   

   

   
   <화학식 Ib>
   

   

   
   <화학식 Ic>
   

   

   
   <화학식 Id>
   

   
4. 제3항에 있어서, Z²가 N(R¹)이고, 여기서 R¹이 H 이외의 것인 화합물.
5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 I에서 R^Y1, R^Y2 및 Y⁰이 화학식 Ia를 제공하도록 정의된 것인 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R^Y0이 비치환된 C_{2 -4} 알킬; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)R^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; 또는 C(O)N(R^Y5R^Y5a)인 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R^Y0이 CH₂CH₃; CH₂OR^Y5; C(O)OR^Y5; C(O)N(R^Y5R^Y5a); 또는 C(O)T^Y1인 화합물.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R^Y0이 CH₂OR^Y5인 화합물.
9. 제8항에 있어서, R^Y0이 CH₂OH인 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피롤릴 또는 피라졸릴 고리인 화합물.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가
    

    

    인 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 비치환되거나, 또는 H와 상이하고 서로 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 R¹로 치환된 것인 화합물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹, Z², Z³ 중 1개가 N(R¹)이고, R¹이 H와 상이한 것인 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 비치환된 C_{1 -4} 알킬; 또는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 R³으로 치환된 C_{1 -4} 알킬인 화합물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 할로겐; OR⁴; C(O)OR⁴; C(O)T¹; 또는 C(O)N(R⁴R^4a)인 화합물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 OR⁴; C(O)OR⁴; 또는 C(O)N(R⁴R^4a)인 화합물.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R³이 C(O)N(R⁴R^4a)인 화합물.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 CH₂C(O)N(R⁴R^4a)인 화합물.
19. 제18항에 있어서, R¹이 CH₂C(O)NH₂; 또는 CH₂C(O)NH(CH₃)인 화합물.
20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R이 F; Cl; CF₃; 또는 CH₃인 화합물.
21. 제20항에 있어서, R이 Cl인 화합물.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X¹, X², X⁴, X⁵ 중 어떠한 것도 N이 아닌 화합물.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X³이 CH인 화합물.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d 중 최대 3개가 H 이외의 것인 화합물.
25. 제24항에 있어서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d 중 어떠한 것도 H 이외의 것이 아닌 화합물.
26. 제25항에 있어서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d 중 1개가 H 이외의 것인 화합물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d가 독립적으로 H; 할로겐; CF₃; OR⁷; 또는 T²로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d가 독립적으로 H; 할로겐; 또는 T²로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d가 독립적으로 H; 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
30. 제29항에 있어서, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d가 독립적으로 H; 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (R)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1-페닐프로필)피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐프로판-1-올;
    2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐프로판-1-올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    2-((2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-페닐프로판-1-올;
    메틸 2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세테이트;
    메틸 2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세테이트;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세트산;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐아세트산;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-페닐프로판-1-올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-2-페닐아세트아미드;
    (S)-이소프로필 2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
    (S)-에틸 2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-에틸-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-에틸-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피롤리딘-1-일)에타논;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피롤리딘-1-일)에타논;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    1-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;
    1-(4-((5-클로로-4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논;
    2-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-5-클로로-N4-(2-메톡시-1-페닐에틸)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    1-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-시클로펜틸-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-시클로펜틸-2-페닐아세트아미드;
    1-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-((5-클로로-4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    3-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올;
    (R)-3-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-페닐프로판-1-올;
    (R)-2-(4-((5-클로로-4-((3-히드록시-1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-시클로프로필아세트아미드;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-(시아노메틸)-N-메틸아세트아미드;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-((2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-((2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-((2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;
    2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
    (S)-2-((2-((1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-(4-((5-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)아세트아미드;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-클로로페닐)에탄올;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-클로로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    4-(3-(1-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시에틸)페닐)모르폴린-3-온;
    5-클로로-N4-(1-(2-플루오로페닐)프로필)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
    2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-((4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    3-(4-((5-클로로-4-(((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피롤리딘-2-온;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-4-(3-(1-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시에틸)페닐)모르폴린-3-온;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(4-((4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-플루오로-4-((2-히드록시-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((5-플루오로-4-((1-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(4-((4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-((4-((1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-4-(3-(1-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐)모르폴린-3-온;
    (S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-((5-클로로-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올;
    (S)-2-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올;
    2-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올;
    2-(4-((4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논;
    (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3-브로모페닐)-2-((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((5-플루오로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
    (S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    (S)-2-(4-((4-((1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드; 및
    2-(3-브로모페닐)-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)에탄올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(4-((5-클로로-4-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
    

    
33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(4-((5-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
    

    
34. 임의로 하나 이상의 다른 제약 조성물과 조합하여, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, JAK와 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 면역, 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편-대 숙주 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
38. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
39. JAK와 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체의 용도.
40. JAK와 연관된 질환 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료, 제어, 지연 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 JAK와 연관된 질환 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 치료하거나, 제어하거나, 지연시키거나 또는 예방하는 방법.