JP2024514836A - Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物との組み合わせ療法 - Google Patents

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ガロッタ，マリレーナ
グイドッチ，クリスティアーナ
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ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド
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Abstract

本開示は、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物を用いた組み合わせ療法、並びにＣｂｌ－ｂ化合物との組み合わせを含む組成物及びキットに関する。また、治療方法などにおいて、Ｃｂｌ－ｂ化合物及びその組成物との組み合わせを使用する方法も提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、２０２１年４月８日に出願された米国仮特許出願第６３／１７２，６４４号；２０２１年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２７７，１２２号；及び２０２１年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２９０，６１９号の利益を主張する。各優先特許出願の内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
[0002] Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物を用いた組み合わせ療法、それを投与するための、医薬組成物を含む組成物、及びそれを投与するためのキットが本明細書に提供される。方法及び組成物は、細胞増殖及び癌の処置及び予防に有用である。
背景
[0003] カシタスＢ系統リンパ腫癌原遺伝子－ｂ（Ｃｂｌ－ｂ）は、Ｔ細胞活性化を負に調節するＥ３ユビキチンリガーゼである（Wallner et al.,Clin Dev. Immunol,2012:692639）。特定のＣｂｌ－ｂ阻害化合物は、Ｃｂｌ－ｂがＴ細胞の下方制御における役割を果たす抑制的な腫瘍微小環境においてＴ細胞の活性化閾値を低下させることによって、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍活性を強化することにより、いくつかの潜在的な免疫療法への適用が期待できることが示されている。Ｃｂｌ－ｂ阻害剤は、そのメカニズムにより、別の癌治療剤の効果を強化し、特定の場合には相乗作用をもたらす可能性がある。特に効果的なＣｂｌ－ｂ阻害剤の組み合わせには、チェックポイント阻害剤と、ＮＫ細胞媒介抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する薬剤が含まれる。
概要
[0004] 癌を処置するために使用される第２の治療剤との組み合わせにおける使用のためのＣｂｌ－ｂ阻害化合物が本明細書に提供される。本明細書の実施例で実証されるように、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物と第２の治療剤との組み合わせは、インビボモデルにおいて固形腫瘍に対して実質的に増加した有効性をもたらす。Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物は、それらの医薬組成物及びそれらの製造方法と同様に、本明細書に詳細に記載される。特定の実施形態において、第２の治療剤は、チェックポイント阻害剤である。特定の実施形態において、第２の治療剤は、ＮＫ細胞媒介性ＡＤＣＣを誘発する薬剤である。
[0005] 一態様において、癌を処置するために第２の抗癌剤と組み合わせてＣｂｌ－ｂ阻害化合物を使用する方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。特定の他の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＮＫ細胞媒介性ＡＤＣＣを誘発する薬剤である。
[0006] 別の態様において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物及び第２の抗癌剤を含む、キット又は組成物が提供される。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ化合物と第２の抗癌剤は、別個の医薬組成物中にある。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ化合物と第２の抗癌剤は、別々に投与される。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ化合物及び第２の抗癌剤は、周期的に投与される。特定の実施形態において、組成物は、医薬組成物である。任意の好適な医薬組成物が使用され得る。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ化合物の医薬組成物は、経口投与用の組成物である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤の医薬組成物は、非経口投与用の組成物である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＮＫ細胞媒介性ＡＤＣＣを誘発する薬剤である。
[0007] 方法、キット、及び組成物は、細胞増殖を阻害するのに有用である。特定の実施形態において、方法、キット、及び組成物は、癌を処置するのに有用である。
図面の簡単な説明
[0008]総初代ヒトＴ細胞に対する化合物２３の効果を提供する。 [0009]ビヒクル又は化合物２３の投与から２５日後の、腫瘍を担持するマウスにおける腫瘍体積を提供する。 [0010]同系トリプルネガティブ乳癌モデルである４Ｔ１原発腫瘍を担持するマウスの生存率に対する化合物２３の効果を提供する。 [0011]１日４回又は１９回の投与後の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）に対する経口投与された化合物２３の効果を提供する。 [0011]４回投与後のＣＴ２６腫瘍組織における遺伝子発現免疫関連経路スコアに対する経口投与された化合物２３の効果を示す。 [0011]１９回投与後のＣＴ２６腫瘍組織における遺伝子発現免疫関連経路スコアに対する経口投与された化合物２３の効果を示す。 [0012]ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＮＫ細胞に対する枯渇抗体（抗アシアロ－ＧＭ１）の存在下で化合物２３を３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の、ＣＴ２６腫瘍を担持するマウスにおける抗腫瘍効果を示す。 [0013]ＣＴ２６、ＭＣ３８、又は４Ｔ１腫瘍を有するマウスにおける化合物２３及び抗ＰＤ１抗体の相乗作用を提供する。 [0014]パネル７Ａは、処置された４Ｔ１担癌マウスからの腫瘍及び血液サンプルの両方における、ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫表現型に対する化合物２３処理の効果を提供する。 [0014]パネル７Ｂは、処置された４Ｔ１担癌マウスからの腫瘍及び血液サンプルの両方における、ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫表現型に対する化合物２３処理の効果を提供する。 [0014]パネル７Ｃは、処置された４Ｔ１担癌マウスからの腫瘍及び血液サンプルの両方における、ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫表現型に対する化合物２３処理の効果を提供する。 [0014]パネル７Ｄは、処置された４Ｔ１担癌マウスからの腫瘍及び血液サンプルの両方における、ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫表現型に対する化合物２３処理の効果を提供する。 [0015]パネル８Ａは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｂは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｃは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｄは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｅは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｆは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｇは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｈは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0015]パネル８Ｉは、処置されたＣＴ２ ｖ６担癌マウスからの腫瘍浸潤白血球の密度及び表現型に対する化合物２３処置の効果を提供する。 [0016]パネル９Ａは、化合物２３の抗腫瘍活性の、処置されたＣＴ２６担癌マウスの血液中の循環Ｔ細胞及びＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの上昇、並びに循環骨髄細胞（ＣＤ１１ｂ＋）のレベルの低下との強い相関関係を提供する。 [0016]パネル９Ｂは、化合物２３の抗腫瘍活性の、処置されたＣＴ２６担癌マウスの血液中の循環Ｔ細胞及びＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの上昇、並びに循環骨髄細胞（ＣＤ１１ｂ＋）のレベルの低下との強い相関関係を提供する。 [0016]パネル９Ｃは、化合物２３の抗腫瘍活性の、処置されたＣＴ２６担癌マウスの血液中の循環Ｔ細胞及びＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの上昇、並びに循環骨髄細胞（ＣＤ１１ｂ＋）のレベルの低下との強い相関関係を提供する。 [0016]パネル９Ｄは、化合物２３の抗腫瘍活性の、処置されたＣＴ２６担癌マウスの血液中の循環Ｔ細胞及びＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの上昇、並びに循環骨髄細胞（ＣＤ１１ｂ＋）のレベルの低下との強い相関関係を提供する。 [0016]パネル９Ｅは、化合物２３の抗腫瘍活性の、処置されたＣＴ２６担癌マウスの血液中の循環Ｔ細胞及びＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの上昇、並びに循環骨髄細胞（ＣＤ１１ｂ＋）のレベルの低下との強い相関関係を提供する。 [0016]パネル９Ｆは、化合物２３の抗腫瘍活性の、処置されたＣＴ２６担癌マウスの血液中の循環Ｔ細胞及びＮＫ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの上昇、並びに循環骨髄細胞（ＣＤ１１ｂ＋）のレベルの低下との強い相関関係を提供する。 [0017]ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける化合物２３及び抗ＣＴＬＡ－４抗体の相乗作用を提供する。影付きの領域は、化合物２３のＱＤ投与を示す。 [0017]ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける化合物２３及び抗ＣＴＬＡ－４抗体の相乗作用を提供する。影付きの領域は、化合物２３のＱＤ投与を示す。 [0018]ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける化合物２３及び抗ＬＡＧ３抗体の相乗作用を提供する。影付きの領域は、化合物２３のＱＤ投与を示す。 [0018]ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける化合物２３及び抗ＬＡＧ３抗体の相乗作用を提供する。影付きの領域は、化合物２３のＱＤ投与を示す。 [0019]パネル１２Ａは、ヒト非ホジキンリンパ腫動物モデルにおける化合物２３及び抗ＣＤ２０抗体の強化された効果、及び抗ＣＤ２０抗体の効果が主にＮＫ細胞によって媒介されることを提供する。 [0019]パネル１２Ｂは、ヒト非ホジキンリンパ腫動物モデルにおける化合物２３及び抗ＣＤ２０抗体の強化された効果、及び抗ＣＤ２０抗体の効果が主にＮＫ細胞によって媒介されることを提供する。 [0020]パネル１３Ａは、ＢＲＣＡ野生型及びＢＲＣＡ変異腫瘍細胞株における化合物２３及びＰＡＲＰ阻害剤の効果の強化を提供する。 [0020]パネル１３Ｂは、ＢＲＣＡ野生型及びＢＲＣＡ変異腫瘍細胞株における化合物２３及びＰＡＲＰ阻害剤の効果の強化を提供する。 [0020]パネル１３Ｃは、ＢＲＣＡ野生型及びＢＲＣＡ変異腫瘍細胞株における化合物２３及びＰＡＲＰ阻害剤の効果の強化を提供する。 [0021]パネル１４Ａは、腫瘍細胞における化合物２３及びタキサンの効果の強化を示す。 [0021]パネル１４Ｂは、腫瘍細胞における化合物２３及びタキサンの効果の強化を示す。 [0022]パネル１５Ａは、化合物２３及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の強化された効果を提供する。 [0022]パネル１５Ｂは、化合物２３及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の強化された効果を提供する。
実施形態の詳細な説明
１．定義
[0023] 他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記法、及びその他の科学用語は、本開示に関する当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。一部の場合には、一般に理解されている意味を有する用語が、明確性のため、及び／又は容易に参照できるように、本明細書で定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも当技術分野で一般に理解されているものとの違いを表すものと解釈されるべきではない。本明細書において記載又は参照されている技術及び手順は、一般によく理解され、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning:A Laboratory Manual 2nd ed.(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NYに記載されている、広く利用されている分子クローニング方法論などの、当業者による従来の方法論を使用して一般に利用される。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を伴う手順は、別段の記載がない限り、一般に、製造業者が定めたプロトコル及び条件に従って実行される。
[0024] 「含む」として本明細書に記載される態様及び実施形態は、実施形態「からなる」及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
[0025] 本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、別段の指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。例えば、単数形「an」賦形剤は、１つ以上の賦形剤を含む。
[0026] 「約」値への言及は、その値の９０％～１１０％を包含する。例えば、約５００億個の細胞は、４５０億～５５０億個の細胞を指し、５００億個の細胞を含む。例えば、「約１００度」の温度は、約９０度～約１１０度の温度を指す。
[0027] 化合物の数値範囲が示される場合、明示的に除外されない限り、指定される「ａ」及び「ｂ」を含む、その数値限度の範囲内の全ての化合物が含まれる。例えば、化合物９～１３への言及は、化合物９、１０、１１、１２、及び１３を指す。
[0028] 標的に関する「結合アンタゴニスト」という用語は、そのような分子と標的又は１つ以上の標的の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。
[0029] 本明細書で使用される「Ｃｂｌ－ｂ」は、Ｃｂｌ－ｂタンパク質を指す。この用語は、スプライスバリアント又はアレルバリアントを含む、Ｃｂｌ－ｂの天然バリアントも含む。この用語は、組換えＣｂｌ－ｂタンパク質又はその短縮型バリアントなどの、Ｃｂｌ－ｂの非天然バリアントも含み、これは、一般に、天然Ｃｂｌ－ｂ又はＣｂｌ－ｂの天然バリアントの結合能力（例えば、Ｅ２酵素に結合する能力）を保つ。
[0030] 本明細書で使用される「Ｃｂｌ－ｂ阻害剤」は、Ｃｂｌ－ｂ、ｃ－Ｃｂｌ、又はＣｂｌ－ｂタンパク質及びｃ－Ｃｂｌタンパク質の両方の活性を阻害する分子を指す。
[0031] 本明細書で使用される「ｃ－Ｃｂｌ」は、ｃ－Ｃｂｌタンパク質を指す。この用語は、スプライスバリアント又はアレルバリアントを含む、ｃ－Ｃｂｌの天然バリアントも含む。この用語は、組換えｃ－Ｃｂｌタンパク質又はその短縮型バリアントなどの、ｃ－Ｃｂｌの非天然バリアントも含み、これは、一般に、天然ｃ－Ｃｂｌ又はｃ－Ｃｂｌの天然バリアントの結合能力（例えば、Ｅ２酵素に結合する能力）を保つ。
[0032] 「ＣＤ２０」は、例えばヒトにおいて、ＭＳ４Ａ１遺伝子によってコードされるＢリンパ球抗原ＣＤ２０を指す。例えばＴ非依存性抗原に対し、Ｂ細胞免疫応答を可能にすることが公知である。配列には、NM_152866、NM_021950、及びNM_152867（ｍＲＮＡ）；並びにNP_068769、NP_690605、及びNP_690606（タンパク質）が含まれる。
[0033] 「ＣＤ２０軸アンタゴニスト」という用語は、ＣＤ２０軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。
[0034] 「ＣＤ２０結合アンタゴニスト」という用語は、ＣＤ２０と、その１つ以上の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。
[0035] 「ＣＤ４７」という用語は、シグナル調節タンパク質αとシグナル伝達複合体を形成する表面免疫グロブリンを指す。癌細胞において、ＣＤ４７がシグナル伝達複合体を形成すると、癌細胞がマクロファージ媒介性食作用から回避することを可能にする。配列には、NM_001025079、NM_001025080、NM_001777、NM_198793、及びNM_001382306（ｍＲＮＡ）；並びにNP_001768、NP_942088、及びNP_001369235（タンパク質）が含まれる。
[0036] 「ＣＤ４７軸アンタゴニスト」という用語は、ＣＤ４７軸結合パートナーと、シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰα）などの、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。
[0037] 「ＣＤ４７結合アンタゴニスト」という用語は、ＣＤ４７と、その１つ以上の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。
[0038] 「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫細胞の活性化を抑制するシグナル伝達経路である免疫チェックポイントを妨げる化合物を指す。Ｔ細胞チェックポイント阻害剤の実例としては、ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニスト、ＬＡＧ３結合アンタゴニスト、ＰＤ－１軸アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴ結合アンタゴニスト、ＴＩＭ３結合アンタゴニスト、及びＶＩＳＴＡ結合アンタゴニストが挙げられる。マクロファージチェックポイント阻害剤の実例は、ＣＤ４７結合アンタゴニストである。
[0039] 「ＰＡＲＰ阻害剤」という用語は、ＤＮＡが損傷したときにＤＮＡを修復する化合物を指す（すなわち、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を遮断すると、癌細胞が損傷した癌細胞ＤＮＡを修復することを防ぎ、癌細胞が死滅し得る）。ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、オラパリブ、タラゾパリブ、及びニラパリブが挙げられる。
[0040] 「タキサン」という用語は、微小管への干渉を介して有糸分裂（すなわち、細胞分裂）を停止させることによって細胞の増殖を遮断する化合物を指す。タキサンはまた、有糸分裂阻害剤の種類及び抗微小管剤の種類を指し得る。タキサンの例としては、パクリタキセル及びドセタキセルが挙げられる。
[0041] 「ＣＴＬＡ－４」は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４を指す。ＣＴＬＡ－４の別名又は同義語としては、ＣＤ１５２（分化抗原群１５２）、ＡＬＰＳ５、ＣＥＬＩＡＣ３、ＧＲＤ４、ＧＳＥ、及びＩＤＤＭ１２が挙げられる。ヒトＣＬＴＡ－４アミノ酸配列の成熟形態は、参照により組み込まれるNCBI Locus No.NP_005205中の残基３６～２２３として記載されている。さらなる配列には、NM_001037631及びNM_005214（ｍＲＮＡ）並びにNP_001032720（タンパク質）が含まれる。
[0042] 「ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニスト」という用語は、ＣＴＬＡ－４軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を排除する。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニストは、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、及び／又は標的細胞殺滅）を回復又は強化する。本明細書で使用される場合、ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニストには、ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニスト、ＣＤ８０結合アンタゴニスト、ＣＤ８６結合アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせが含まれる。
[0043] 「ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニスト」という用語は、ＣＴＬＡ－４と、ＣＤ８０又はＣＤ８６などの、１つ以上のその結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニストは、イピリムマブである。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニストは、トレメリムマブである。
[0044] 「Ｔ細胞機能を強化すること」は、持続的な若しくは増強された生物学的機能を有し、又は疲弊した若しくは不活性なＴ細胞を回復させるか若しくは再活性化するように、Ｔ細胞を誘導、誘発、又は刺激することを意味する。強化されたＴ細胞機能の例としては、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物による処理の前のＴ細胞の状態と比べて、増加したＴ細胞活性化（例えば、増加したサイトカイン産生、Ｔ細胞活性化マーカーの増加した発現など）、増加したＴ細胞増殖、低下したＴ細胞疲弊、及び／又は低下したＴ細胞免疫寛容が挙げられる。Ｔ細胞機能の強化を測定する方法は、当技術分野において公知である。
[0045] 「ＨＥＲ２」は、受容体チロシンプロテインキナーゼｅｒｂＢ－２を指す。同義語には、ＣＤ３４０、Ｎｅｕ、Ｅｒｂｂ２、ＥＲＢＢ２、及びＨＥＲ２／ｎｅｕが含まれる。配列には、NM_001005862、NM_001289936、NM_001289937、NM_001289938、及びNM_004448（ｍＲＮＡ）；並びにNP_001005862、NP_001276865、NP_001276866、NP_001276867、及びNP_004439が含まれる。
[0046] 「ＨＥＲ２軸アンタゴニスト」という用語は、ＨＥＲ２軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。
[0047] 「ＨＥＲ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＨＥＲ２と、１つ以上のその結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。特定の実施形態において、ＨＥＲ２結合アンタゴニストは、トラスツズマブである。特定の実施形態において、ＨＥＲ２結合アンタゴニストは、ペルツズマブである。
[0048] 本明細書で使用される場合、「増殖を阻害する」という用語（例えば、腫瘍細胞などの細胞を指す）は、本明細書に記載の化合物又は組み合わせと接触させた場合の、同じ化合物又は組み合わせに接触していない同じ細胞の増殖と比較した、細胞増殖（例えば、腫瘍細胞増殖）の測定可能な減少を含むことを意図する。特定の実施形態において、増殖は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は１００％阻害され得る。細胞増殖の減少は、抗体内在化、アポトーシス、壊死、及び／又はエフェクター機能媒介性活性を含むがこれらに限定されない、様々なメカニズムによって発生し得る。
[0049] 「ＬＡＧ３」は、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質を指す。ＬＡＧ３は、ＣＤ２２３としても知られている。ヒトＬＡＧ３の成熟形態のアミノ酸配列は、参照により組み込まれるNCBI Locus No.NP_002277中の残基２３～５２５として記載されている。ＬＡＧ３ ｍＲＮＡ配列は、NM_002286に記載されており、これは、参照により組み込まれる。
[0050] 「ＬＡＧ３軸アンタゴニスト」という用語は、ＬＡＧ３軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。
[0051] 「ＬＡＧ３結合アンタゴニスト」という用語は、ＬＡＧ３と、ＭＨＣクラスＩＩなどの、その１つ以上の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。特定の実施形態において、ＬＡＧ３結合アンタゴニストは、抗ＬＡＧ３モノクローナル抗体である。
[0052] 本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」は、実質的に同種の抗体の集団を指し、すなわち、集団を構成する抗体分子は、少量存在し得る自然発生変異を除いてアミノ酸配列において同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物には、典型的には、その可変ドメイン、特に、異なるエピトープに特異的であることが多い、そのＣＤＲにおいて、異なるアミノ酸配列を有する、多数の異なる抗体が含まれる。修飾語「モノクローナル」は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体の性質を示し、何らかの特定の方法による抗体の産生を要するものとして解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler et al.(1975) Nature 256:495によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、又は組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）によって作製されてもよい。「モノクローナル抗体」は、例えば、Clackson et al.(1991) Nature 352:624-628及びMarks et al.(1991) J. Mol.Biol.222:581-597に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。Presta (2005) J. Allergy Clin.Immunol.116:731も参照されたい。「ＰＤ－１」は、プログラム細胞死タンパク質１を指す。ＰＤ－１の別名又は同義語としては、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、及びＳＬＥＢが挙げられる。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるNCBI Locus No.:NP_005009に見出すことができる。
[0053] 「ＰＤ－Ｌ１」とは、プログラム死リガンド１を指す。ＰＤ－Ｌ１の別名としては、分化抗原群２７４（ＣＤ２７４）、Ｂ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、及びＢ７－４が挙げられる。ヒトＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列は、NCBI Locus No.:NP_054862に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0054] 「ＰＤ－Ｌ２」は、プログラム細胞死リガンド２を指す。ＰＤ－Ｌ２の別名としては、分化抗原群２７３（ＣＤ２７３）、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、及びＢｔｄｃが挙げられる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、NCBI Locus No.:NP_079515に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0055] 「ＰＤ－１軸アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を排除する。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、及び／又は標的細胞殺滅）を回復又は強化する。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸アンタゴニストには、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせが含まれる。
[0056] 「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２などの、１つ以上のその結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、１つ以上のその結合パートナーへのＰＤ－１の結合を阻害する分子である。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する他の分子が含まれる。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能障害を軽減するように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答の強化）、ＰＤ－１を介したＴリンパ球媒介性シグナル伝達で発現される細胞表面タンパク質によって媒介されるか、それを介して媒介される、負の共刺激シグナルを低減する。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。特定の実施形態において、ＰＤ－１１結合アンタゴニストは、ペムブロリズマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ニボルマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ランブロリズマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ピディリズマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、セミプリマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。
[0057] 「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及び／又はＣＤ８０などの、いずれか１つ以上のその結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＣＤ８０への結合を阻害する。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１及び／又はＣＤ８０などの１つ以上のその結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する他の分子が含まれる。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能障害を軽減するように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答の強化）、ＰＤ－Ｌ１を介したＴリンパ球媒介性シグナル伝達で発現される細胞表面タンパク質によって媒介されるか、それを介して媒介される、負の共刺激シグナルを低減する。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アベルマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、デュルバルマブである。
[0058] 「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１などの、いずれか１つ以上のその結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、１つ以上のその結合パートナーへのＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１などのいずれか１つ以上のその結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する他の分子が含まれる。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能障害を軽減するように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答の強化）、ＰＤ－Ｌ２を介したＴリンパ球媒介性シグナル伝達で発現される細胞表面タンパク質によって媒介されるか、それを介して媒介される、負の共刺激シグナルを低減する。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
[0059] 「増殖」は、本明細書において、細胞の増殖を指すために使用される。増加した増殖は、ベースライン値と比べて、より多い数の細胞の産生を包含する。減少した増殖は、ベースライン値と比べて、減少した数の細胞の産生を包含する。特定の実施形態において、細胞は、Ｔ細胞などの免疫細胞であり、増加した増殖が望まれる。特定の実施形態において、細胞は、癌細胞であり、減少した増殖が望まれる。
[0060] 「Ｔ細胞アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全又は不十分なシグナルから生じる抗原刺激に対する無反応の状態を指す。「Ｔ細胞アネルギー」はまた、共刺激なしで抗原による刺激により生じ得、それにより、細胞が、共刺激の状況でさえ、抗原によるその後の活性化に対して不応性になる。
[0061] 「Ｔ細胞機能障害疾患」は、抗原刺激に対するＴ細胞の低下した応答性によって特徴付けられる障害又は状態である。低下した応答性は、腫瘍の非効果的な制御をもたらし得る。特定の実施形態において、「Ｔ細胞機能障害疾患」という用語は、血液癌又は非血液癌などの癌を包含する。特定の実施形態において、「Ｔ細胞機能障害疾患」は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、又はサイトカインを分泌し、増殖し、若しくは細胞溶解活性を達成する低下した能力を有するものである。
[0062] 本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞機能障害」という用語は、抗原刺激に対する低下した免疫応答性の状態を指す。「Ｔ細胞機能障害」という用語は、抗原認識が起こり得るが、その後の免疫応答が、腫瘍増殖を制御するのに有効でない、Ｔ細胞疲弊及び／又はＴ細胞アネルギーの両方の共通要素を含む。「Ｔ細胞機能障害」という用語は、抗原認識に対して不応性又は無反応であること、例えば、抗原認識を、下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生、及び／又は標的細胞殺滅に翻訳する能力の低下を含み得る。
[0063] 「Ｔ細胞疲弊」という用語は、癌の際に起こり得る持続的なＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能障害の状態を指す。それは、それが不完全な又は不十分なシグナル伝達を介して生じるのではなく、持続的なシグナル伝達から生じるという点で、アネルギーと区別される。それは、不十分なエフェクター機能、阻害性受容体の持続的な発現、及び機能的なエフェクター又はメモリーＴ細胞のものと異なる転写状態によって定義される。
[0064] 「ＴＩＧＩＴ」は、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインタンパク質を有するＴ細胞免疫受容体を指す。ＴＩＧＩＴの別名又は同義語としては、ＶＳＩＧ９、Ｖ－セット及び免疫グロブリンドメイン含有９、ＶＳＴＭ３、Ｖ－セット及び膜貫通ドメイン含有３、及びワシントン大学細胞接着分子（ＷＵＣＡＭ）が挙げられる。ヒトＴＩＧＩＴの成熟形態のアミノ酸配列は、参照により本明細書に組み込まれるNCBI Locus No.:NP_776160中の残基２２～２４４として記載されている。ヒトＴＩＧＩＴのｍＲＮＡ配列は、NM_173799に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
[0065] 「ＴＩＧＩＴ軸アンタゴニスト」という用語は、ＴＩＧＩＴ軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。
[0066] 「ＴＩＧＩＴ結合アンタゴニスト」という用語は、ＴＩＧＩＴと、ＣＤ１５５又はＣＤ１１２などの、その１つ以上の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。
[0067] 「ＴＩＭ３」は、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３タンパク質を指す。ＴＩＭ３の別名又は同義語としては、ＣＤ３６６、ＨＡＶＣＲ２、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２、ＫＩＭ３、及びＳＰＴＣＬが挙げられる。ヒトＴＩＭ３の成熟形態のアミノ酸配列は、参照により本明細書に組み込まれるNCBI Locus No.NP_116171中の残基２２～３０１として記載されている。ヒトＴＩＭ３のｍＲＮＡ配列は、NM_032782に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
[0068] 「ＴＩＭ３軸アンタゴニスト」という用語は、ＴＩＭ３軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。
[0069] 「ＴＩＭ３結合アンタゴニスト」という用語は、ＴＩＭ３と、免疫グロブリンＶドメインなどの、その１つ以上の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。
[0070] 「ＶＩＳＴＡ」は、Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサーを指す。ＶＩＳＴＡの別名又は同義語としては、ＶＳＩＲ、Ｖ－セット免疫調節受容体、ＰＤ－１Ｈ、Ｂ７Ｈ５、ＧＩ２４、ＰＰ２１３５、ＳＩＳＰ１、Ｄｉｅｓ１が挙げられる。ヒトＶＩＳＴＡの成熟形態のアミノ酸配列は、参照により本明細書に組み込まれるNCBI Locus No.:NP_071436中の残基３３～３１１として記載されている。ヒトＶＩＳＴＡのｍＲＮＡ配列は、NM_022153に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
[0071] 「ＶＩＳＴＡ軸アンタゴニスト」という用語は、ＶＩＳＴＡ軸結合パートナーと、その結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子を指す。
[0072] 「ＶＩＳＴＡ結合アンタゴニスト」という用語は、ＶＩＳＴＡと、その１つ以上の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑制し、又は妨害する分子を指す。
[0073] 本明細書で使用される「アルキル」は、飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）又は分枝鎖状１価炭化水素鎖又はそれらの組み合わせを指す。特定のアルキル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、１～２０個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」）、１～１０個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１－Ｃ１０」アルキル）、１～８個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１－Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ２－Ｃ６アルキル」）、又は１～４個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１－Ｃ４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルのホモログ及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0074] 本明細書で使用される「アルケニル」は、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位を有する（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、不飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）又は分枝鎖状１価炭化水素鎖又はそれらの組み合わせを指す。特定のアルケニル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、２～２０個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」）、２～１０個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２－Ｃ１０」アルケニル）、２～８個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」）、又は２～４個の炭素原子を有するアルケニル基（「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」）である。アルケニル基は、シス若しくはトランス配置であるか、又はＥ若しくはＺ配置であり得る。アルケニル基の例としては、エテニル（又はビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（又はアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、それらのホモログ、及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0075] 本明細書で使用される「アルキニル」は、アセチレン性不飽和の少なくとも１つの部位を有する（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、不飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）又は分枝鎖状１価炭化水素鎖又はそれらの組み合わせを指す。特定のアルキニル基は、指定数の炭素原子を有するもの、例えば、２～２０個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」）、２～１０個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２－Ｃ１０アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」）、又は２～４個の炭素原子を有するアルキニル基（「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（又はアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（又はプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、それらのホモログ、及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0076] 本明細書で使用される「アルキレン」は、二価性を有するか又は二価である以外、アルキルと同じ残基を指す。特定のアルキレン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ５アルキレン」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」）、又は１～３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」）を有するものである。アルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0077] 本明細書で使用される「アルケニレン」は、二価性を有するか又は二価である以外、アルケニルと同じ残基を指す。特定のアルケニレン基は、２～６個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ６アルケニレン」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ５アルケニレン」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ４アルケニレン」）、又は２～３個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ３アルケニレン」）を有するものである。アルキレン基の例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２－などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0078] 本明細書で使用される「アルキニレン」は、二価性を有するか又は二価である以外、アルキニルと同じ残基を指す。特定のアルキニレン基は、２～６個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ６アルキニレン」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ５アルキニレン」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ４アルキニレン」）、又は２～３個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ３アルキレン」）を有するものである。アルキニレン基の例には、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２－などの基が含まれるが、これらに限定されない。
[0079] 「アミノ」は、基－ＮＨ２を指す。
[0080] 本明細書で使用される「アリール」は、単環（例えば、フェニル）、又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する芳香族炭素環式基を指し、ここで、縮合環の１つ以上は、芳香族であることはできない。特定のアリール基は、６～１４個の環状（すなわち、環）炭素原子を有するもの（「Ｃ６－Ｃ１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環の位置又は非芳香環位置のいずれかで親構造に連結され得る。一形態において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環の位置で親構造に連結される。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、１－ナフチル、２－ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル
Figure 2024514836000001
などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0081] 本明細書で使用される「アリーレン」は、二価性を有するか又は二価である以外、アリールと同じ残基を指す。特定のアリーレン基は、６～１４個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ６－Ｃ１４アリーレン」）である。アリーレンの例としては、フェニレン、ｏ－フェニレン（すなわち、１，２－フェニレン）、ｍ－フェニレン（すなわち、１，３－フェニレン）、ｐ－フェニレン（すなわち、１，４－フェニレン）、ナフチレン、１，２－ナフチレン、１，３－ナフチレン、１，４－ナフチレン、２，７－ナフチレン、２，６－ナフチレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0082] 「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、環員の全てが炭素原子である芳香族又は非芳香族１価環式基、例えば、シクロヘキシル、フェニル、１，２－ジヒドロナフチルなどを指す。
[0083] 本明細書で使用される「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和又は不飽和、環状１価炭化水素構造を指す。特定のシクロアルキル基は、指定数の環状（すなわち、環）炭素原子を有するもの、例えば、３～１２個の環状炭素原子を有するシクロアルキル基（「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル」）である。特定のシクロアルキルは、３～８個の環状炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」）、又は３～６個の環状炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」）である。シクロアルキルは、１つの環（シクロヘキシルなど）、又は複数の環（アダマンチルなど）からなり得るが、アリール（すなわち、芳香族）基を除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、若しくは架橋、又はそれらの組み合わせであり得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル
Figure 2024514836000002
、シクロブチル
Figure 2024514836000003
、シクロペンチル
Figure 2024514836000004
、シクロヘキシル
Figure 2024514836000005
、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル
Figure 2024514836000006
、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[0084] 本明細書で使用される「シクロアルキレン」は、二価性を有するか又は二価である以外、シクロアルキルと同じ残基を指す。特定のシクロアルキレン基は、３～１２個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキレン」）、３～８個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン」）、又は３～６個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン」）である。シクロアルキレン基の例としては、シクロプロピレン
Figure 2024514836000007
、シクロブチレン
Figure 2024514836000008
、シクロペンチレン
Figure 2024514836000009
、シクロへキシレン
Figure 2024514836000010
、１，２－シクロヘキセニレン、１，３－シクロヘキセニレン、１，４－シクロヘキセニレン、シクロヘプチレン
Figure 2024514836000011
、ノルボルニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[0085] 「ハロ」又は「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する第１７族系列の元素を指す。ハロ基としては、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）が挙げられる。
[0086] 「ハロアルキル」、「ハロアルキレン」、「ハロアリール」、「ハロアリーレン」、「ハロヘテロアリール」、及び同様の用語は、少なくとも１つのハロ基で置換された部分を指す。ハロアルキル部分又は他のハロ置換部分が、２つ以上のハロゲンで置換されている場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いることによって示され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール、トリハロアルキルなどは、必ずしもではないが、同じハロであり得る２つ（「ジ」）又は３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリール及びアルキルを指し；したがって、例えば、ハロアリール基４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。アルキル基の各水素（Ｈ）がハロ基で置換されたハロアルキル基のサブセットは、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。特定のペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（－ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各水素（Ｈ）に取って代わるアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。「ハロアルキル」としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、及びアルキル基上で可能な任意の他の数のハロ置換基が挙げられ；及び他の基について同様に、例えば、ハロアルキレン、ハロアリール、ハロアリーレン、ハロヘテロアリールなどである。
[0087] 本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、１～１４個の環状炭素原子、及び窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はイミダゾリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル、インドリル、又はキノリニル）を有し得、ここで、縮合環の少なくとも１つは、芳香族である。特定のヘテロアリール基は、１～１２個の環状炭素原子並びに窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）からなる群から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する５員～１４員環（「５員～１４員ヘテロアリール」）；１～８個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する５員～１０員環（「５員～１０員ヘテロアリール」）；又は１～５個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する５員、６員、若しくは７員環（「５員～７員ヘテロアリール」）である。一形態において、ヘテロアリールとしては、１～６個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族５員、６員、若しくは７員環が挙げられる。別の形態において、ヘテロアリールとしては、１～１２個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する多環式芳香環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環の位置又は非芳香環の位置のいずれかで親構造に連結され得る。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、
Figure 2024514836000012
（２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン－２－イル）などの部分も含み、これは、芳香族互変異性体構造
Figure 2024514836000013
（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－オール－１－イル）を有する。
[0088] 本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」は、二価性を有するか又は二価である以外、ヘテロアリールと同じ残基を指す。特定のヘテロアリーレン基は、１～１２個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する５員～１４員環（「５員～１４員ヘテロアリーレン」）；１～８個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する５員～１０員環（「５員～１０員ヘテロアリーレン」）；又は１～５個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する５員、６員、若しくは７員環（「５員～７員ヘテロアリーレン」）である。ヘテロアリーレンの例としては、ピリジレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾ［ｂ］チエニレン、キノリニレン、インドリレン、ベンゾチアゾリレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
[0089] 本明細書で使用される「ヘテロシクリル」及び「複素環式基」は、指定される数の原子及びヘテロ原子を有するか、又は原子又はヘテロ原子の数が指定されていない場合、少なくとも３つの環状原子、１～１４個の環状炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する、非芳香族飽和又は部分的不飽和環式基を指す。複素環式基は、単環（例えば、テトラヒドロチオフェニル（tetrahydrothiopheneyl）、オキサゾリジニル）又は複数の縮合環（例えば、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル）を有し得る。複数の縮合環としては、二環式、三環式、及び四環式環、並びに架橋又はスピロ環式環系が挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[0090] 「オキソ」は、基＝Ｏ（例えば、カルボニル）、すなわち、炭素又は別の化学元素に二重結合された酸素原子を指す。
[0091] 「任意選択により置換された」は、別段の規定がない限り、ある基が、非置換であるか、又はその基について列挙される置換基の１つ以上（例えば、１、２、３、４、若しくは５つ）で置換されていることを意味し、ここで、置換基は、同じであるか又は異なり得る。一実施形態において、任意選択により置換された基は、非置換である。一実施形態において、任意選択により置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換された基は、４つの置換基を有する。特定の実施形態において、任意選択により置換された基は、１～２個、１～３個、１～４個、又は１～５個の置換基を有する。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、別段の指示がない限り、独立して選択される。例えば、基－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）における各（Ｃ１－Ｃ４アルキル）置換基は、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などの基を生成するように、互いに独立して選択することができる。
[0092] 「置換」という用語は、規定の基又はラジカルを修飾するのに使用される場合、規定の基又はラジカルの１つ以上の水素原子（Ｈ）がそれぞれ、互いに独立して、本明細書において定義される同じか又は異なる置換基で置換されていることも意味し得る。特定の実施形態において、置換されている基は、１、２、３、若しくは４つの置換基、１、２、若しくは３つの置換基、１若しくは２つの置換基、又は１つの置換基を有する。
[0093] 置換基は、別段の指示がない限り、規定の基又はラジカルにおける任意の化学的に可能な位置に結合することができる。したがって、一実施形態において、－Ｃ１－Ｃ８アルキル－ＯＨとしては、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２などが挙げられる。さらなる例として、一実施形態において、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨとしては、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２などが挙げられる。さらなる例として、一実施形態において、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮとしては、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２などが挙げられる。
[0094] 要素の特定の同位体が式中に示されていない限り、本開示は、例えば、化合物の重水素化誘導体（ここで、Ｈは、２Ｈ、すなわち、重水素（Ｄ）であり得る）などの、本明細書に開示される化合物の全ての同位体分子種を含む。重水素化合物は、薬物動態（ＡＤＭＥ）特性の好ましい変化を提供し得る。同位体分子種は、構造中のいずれか又は全ての位置に同位体置換を有し得るか、又は構造中のいずれか又は全ての位置に天然存在度で存在する原子を有し得る。
[0095] 本明細書で使用される「小分子」は、分子量が１，０００ダルトン以下の化合物を指す。
[0096] 水素原子はまた、そのような置換が安定な化合物をもたらす限り、生物学的等価体、又はフッ素などの近い生物学的等価体で置換することができる。
[0097] 本開示は、本明細書に記載される化合物の任意の鏡像異性体又はジアステレオマー形態、及びシス／トランス又はＥ／Ｚ異性体を含むあらゆる立体化学形態も含む。立体化学が化学構造又は化学名で明確に示されていない限り、構造又は名称は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。さらに、特定の立体化学形態が示される場合、全ての他の立体化学形態、並びに、任意の比率の開示される化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物を含む、一般的な非立体特異的形態及び任意の比率の開示される化合物の混合物も、本開示によって記載及び包含され、そのため、化合物のラセミ体、非ラセミ体、鏡像異性体に富んだ、及びスカレミック（scalemic）混合物が包含されることが理解される。その特定の立体化学形態を含む、実質的に純粋な化合物の組成物などの、開示される化合物を含む組成物も意図される。任意の比率の開示される化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物を含む組成物を含む、任意の比率の開示される化合物の混合物を含む組成物も、本開示によって包含され、そのため、化合物のラセミ体、非ラセミ体、鏡像異性体に富んだ、及びスカレミック混合物が、本開示によって包含される。立体化学が分子の１つ又は複数の位置について明確に示されているが、分子の別の１つ又は複数の部分について明確に示されていない場合、構造は、立体化学が明確に示されていない１つ又は複数の部分についての全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。
[0098] 本開示は、本明細書に記載される化合物のあらゆる互変異性体も包含する。
[0099] 本開示は、本明細書に記載される化合物の全ての塩、並びに化合物のこのような塩を使用する方法を包含することが意図される。一実施形態において、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬剤又は医薬品として、ヒト及び／又は動物に投与され得、投与後に、遊離化合物（すなわち、中性化合物又は非塩化合物）の生物学的活性の少なくともいくらかを保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、化合物を酸で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、及びサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などの、アミノ酸による塩基性化合物の塩も調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製することができる。酸化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩；アンモニウム塩；及びアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸化合物の有機塩の例としては、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、及びトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。リジン塩などの、アミノ酸による酸性化合物の塩も、調製することができる。薬学的に許容される塩のリストについては、例えば、P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.)“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use”Wiley-VCH,2011(ISBN:978-3-90639-051-2)を参照されたい。いくつかの薬学的に許容される塩も、Berge,J.Pharm.Sci.66:1(1977)に開示されている。
[00100] 「医薬製剤」及び「医薬組成物」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、製剤又は組成物が投与され得る個体に対して容認できないほど毒性であるさらなる成分を含有しない調製物を指す。このような製剤又は組成物は、滅菌であり得る。このような製剤又は組成物は、腫瘍溶解性ウイルスを含むことを除いて、滅菌であり得る。
[00101] 本明細書で使用される「賦形剤」は、利用される投与量及び濃度でそれに曝される細胞又は哺乳動物に対して毒性のない薬学的に許容される賦形剤、担体、ビヒクル、又は安定剤を含む。多くの場合、生理学的に許容される賦形剤は、ｐＨ緩衝水溶液である。
[00102] 医薬組成物中で記載される化合物への言及、又は医薬組成物の請求項中で記載される化合物への言及は、医薬組成物の他の要素を含まない、すなわち、担体、賦形剤などを含まない、医薬組成物中で記載される式によって表される化合物を指す。
[00103] 任意の疾患又は障害の「処置すること」又は「処置」は、特定の実施形態において、対象に存在する疾患又は障害を改善することを指す。別の実施形態において、「処置すること」又は「処置」は、対象者には識別不能であり得る少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することが含まれる。さらに別の実施形態において、「処置すること」又は「処置」には、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）又は生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）又はその両方で、疾患又は障害を調節することが含まれる。さらに別の実施形態において、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の発症を遅らせる又は予防することを含む。
[00104] 本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物対象を意味する。対象の例としては、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ラクダ、トリ、ヤギ、及びヒツジが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。特定の実施形態において、対象は、抗体、本明細書に記載の有効量のＣｂｌ－ｂ阻害化合物、本明細書に記載の１つ以上のチェックポイント阻害剤、及び本明細書に提供されるそれらの組み合わせを用いて処置又は診断できる疾患を有する。特定の実施形態において、疾患は、胃癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、及び／又は上皮由来の癌である。
[00105] 本明細書に開示される薬剤の「有効量」は、具体的に記載される目的を遂行するのに十分な量である。「有効量」は、記載される目的に関して、経験的に及び日常的な方法で決定され得る。薬剤の「有効量」又は「十分な量」は、有益な臨床結果を含む有益な結果などの所望の生物学的効果を生じるのに十分な量である。特定の実施形態において、「有効量」という用語は、個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における疾患又は障害を「処置する」のに有効な薬剤の量を指す。
２．Ｃｂｌ－ｂ化合物
[00106] Ｃｂｌ－ｂは、免疫細胞活性化の負の制御因子であり、リンパ球（例えば、Ｔ細胞及びＮＫ細胞）及びマクロファージなどの白血球で発現する。そのため、Ｃｂｌ－ｂシグナル伝達経路は、癌細胞によって、これらの免疫細胞の抗腫瘍エフェクター機能を回避及び制限するためによく利用される。Ｃｂｌ－ｂ阻害剤は、複数の免疫細胞型にわたって作用するため、Ｃｂｌ－ｂシグナル伝達経路を阻害すると、これらの効果を逆転させ、様々な免疫細胞のエフェクター機能を強化する可能性がある。例えば、Ｃｂｌ－ｂ阻害剤で処置したＣＴ２６担癌マウスでは、腫瘍そのものだけでなく、循環中でもＴ細胞（特にＣＤ８＋Ｔ細胞、ＩＬ－２及びＩＦＮγの分泌の上昇を示す）及びＮＫ細胞のレベルの上昇が観察される。これは、図３に示すように抗腫瘍効果に変換される。図５に示すような実験は、一部の癌において、化合物２３の抗腫瘍効果が主にＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞によって媒介されることを示している。
[00107] Ｃｂｌ－ｂ阻害剤には、Ｃｂｌ－ｂリガーゼを阻害する小分子、ペプチド、核酸、又は抗体が含まれる。Ｃｂｌ－ｂ阻害剤の実例としては、国際公開第２０１９／１４８００５号、国際公開第２０２１／２１０５０８号、国際公開第２０２０／２３６６５４号、国際公開第２０２０／２６４３２９８号、及び国際公開第２０２１／０２１７６１号に記載されているものが含まれる。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物は、式（Ｉ）
Figure 2024514836000014
の化合物若しくはその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Figure 2024514836000015
は、
Figure 2024514836000016
であり；
Ｚ１は、ＣＨ又は窒素であり；
Ｚ２は、ＣＨ又は窒素であり；
Ｒ１は、－ＣＦ３又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は、－ＣＦ３又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、４員～８員ヘテロシクリル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクリル又はシクロアルキル基は、１～５個のＲ６基で任意選択により置換され；
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は４員～６員ヘテロシクリルを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲ６基で任意選択により置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
又は同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ６シクロアルキル又はスピロ４員～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、又は
Figure 2024514836000017
であり；
Figure 2024514836000018
は、４員～７員ヘテロシクリル又は５員～８員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有し、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
又は２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は３員～５員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、オキソ、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；
又は２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ若しくは縮合Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は３員～５員ヘテロシクリルを形成する。
[00108] 特定の実施形態において、
Figure 2024514836000019
（すなわち、環Ａ部分）は、
Figure 2024514836000020
である。特定の実施形態において、Ｚ１は、－ＣＨである。他の実施形態において、Ｚ１は、窒素である。特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000021
である。特定の実施形態において、Ｚ２は、ＣＨである。他の実施形態において、Ｚ２は、窒素である。特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000022
からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000023
である。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000024
である。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000025
である。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000026
である。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000027
である。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000028
である。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000029
である。特定の実施形態において、環Ａ部分は、
Figure 2024514836000030
である。
[00109] 特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３である。
[00110] 特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。
[00111] 特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
[00112] 特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１～５個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ２ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ２ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２ハロアルキルである。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ、ブロモ、及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は全て、フルオロ原子である。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、クロロ及びフルオロ原子の組み合わせである。特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、又は－ＣＨＦＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＦ３である。
[00113] 特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、４員～８員ヘテロシクリル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクリル又はシクロアルキル基は、１～５個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、又はＣ４－Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクリル又はシクロアルキル基は、１～３個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、シクロブチル、又は
Figure 2024514836000031
である。
[00114] 特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。
[00115] 特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
[00116] 特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、１～５個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ２ハロアルキルである。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ、ブロモ、及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は全て、フルオロ原子である。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、クロロ及びフルオロ原子の組み合わせである。特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｆ、又は－ＣＨＦＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。
[00117] 特定の実施形態において、Ｒ４は、１～５個のＲ６基で任意選択により置換された４員～８員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、１～３個のＲ６基で任意選択により置換された４員～６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、１～２個のＲ６基で任意選択により置換された４員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、５つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、４つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、３つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、非置換である。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子及び１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、Ｒ４は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、イソキサゾリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2024514836000032
である。特定の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2024514836000033
である。
[00118] 特定の実施形態において、Ｒ４は、１～５個のＲ６基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、１～３個のＲ６基で任意選択により置換されたＣ４－Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキルは、５つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、４つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、２つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、１つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、非置換である。特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル又はシクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロブチルである。
[00119] 特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は４員～６員ヘテロシクリルを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ４－Ｃ５シクロアルキル又は４員～６員ヘテロシクリルを形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、
Figure 2024514836000034
を形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、メチルである１つのＲ６基で置換されて、
Figure 2024514836000035
を形成する。
[00120] 特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、１～５個のＲ６基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ６基で任意選択により置換されたＣ４－Ｃ５シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、シクロアルキルは、５つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、４つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、２つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、１つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、非置換である。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、
Figure 2024514836000036
を形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、メチルである１つのＲ６基で置換されて、
Figure 2024514836000037
を形成する。特定の実施形態において、
Figure 2024514836000038
のメチル基が結合される炭素原子における絶対立体化学は、（カーン・インゴルド・プレローグ順位則を用いて）（Ｒ）－である。特定の実施形態において、
Figure 2024514836000039
のメチル基が結合される炭素原子における絶対立体化学は、（Ｓ）－である。
[00121] 特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、１～５個のＲ６基で任意選択により置換された４員～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ６基で任意選択により置換された４員～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、５つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、４つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、３つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つのＲ６基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、非置換である。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子及び１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、Ｒ４は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、イソキサゾリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、
Figure 2024514836000040
を形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ６基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、
Figure 2024514836000041
を形成する。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、
Figure 2024514836000042
を形成する。
[00122] 特定の実施形態において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ６は、独立して、－ＣＨ３、フルオロ（Ｆ）、ヒドロキシ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＦ３である。
[00123] 特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
[00124] 特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ６は、クロロ、フルオロ、又はブロモである。特定の実施形態において、Ｒ６は、クロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
[00125] 特定の実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシルである。
[00126] 特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｏ（メチル）、－Ｏ（エチル）、－Ｏ（ｎ－プロピル）、又は－Ｏ（イソプロピル）である。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＯＣＨ３又は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＯＣＨ３である。
[00127] 特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＮである。
[00128] 特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＯＨである。
[00129] 特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１～５個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ、ブロモ、及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は全て、フルオロ原子である。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、クロロ及びフルオロ原子の組み合わせである。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、又は－ＣＨＦＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＦ３である。
[00130] 特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ６シクロアルキル又はスピロ４員～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ６シクロアルキル又はスピロ４員～５員ヘテロシクリルを形成する。
[00131] 特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ４シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成する。特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する。
[00132] 特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ４員～６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ４員～５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子及び１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、イソキサゾリジニル、又はテトラヒドロピラニルを形成する。
[00133] 特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、又はシクロプロピルである。
[00134] 特定の実施形態において、Ｒ５は、水素である。
[00135] 特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
[00136] 特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、１～５個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ、ブロモ、及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は全て、フルオロ原子である。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、クロロ及びフルオロ原子の組み合わせである。特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、又は－ＣＨＦＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨＦ２である。
[00137] 特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピルである。
[00138] 特定の実施形態において、Ｘは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、又は１～５個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＮ、又は１～３個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、水素又は－ＣＨ３である。
[00139] 特定の実施形態において、Ｘは、水素である。
[00140] 特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＨ３である。
[00141] 特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、１～５個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ、ブロモ、及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は全て、フルオロ原子である。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、クロロ及びフルオロ原子の組み合わせである。特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、又は－ＣＨＦＣｌである。特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＦ３である。
[00142] 特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２ＯＨである。
[00143] 特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２ＣＮである。
[00144] 特定の実施形態において、Ｘは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、１～３個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキルは、５つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、４つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、２つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、１つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、非置換である。特定の実施形態において、Ｘは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｘは、シクロプロピルである。
[00145] 特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2024514836000043
であり、ここで、
Figure 2024514836000044
として示される環Ｂ部分は、４員～７員ヘテロシクリル又は５員～８員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有し、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、４員～６員ヘテロシクリル又は５員～６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有し、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、４員～５員ヘテロシクリル又は５員～６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、窒素及び酸素からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択により含有し、ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。
[00146] 特定の実施形態において、環Ｂ部分は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４員～７員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４員～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、窒素及び酸素からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４員～５員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、５つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、４つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、３つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、非置換である。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つのさらなる窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つのさらなる窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの酸素原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子及び１つの窒素原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの硫黄原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、さらなるヘテロ原子を含有しない。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、又はイソキサゾリジニルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。
[00147] 特定の実施形態において、環Ｂ部分は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する５員～８員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する５員～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、窒素及び酸素からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する５員～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、４つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、３つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、２つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、非置換である。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１つのさらなる窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、２つのさらなる窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１つの酸素原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、２つの酸素原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１つの酸素原子及び１つのさらなる窒素原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１つの硫黄原子をさらに含有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、さらなるヘテロ原子を含有しない。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されている。
[00148] 特定の実施形態において、環Ｂ部分は、
Figure 2024514836000045
であり、式中、Ｙは、酸素、－ＣＨ２－、ＣＨＲ８、又は－Ｃ（Ｒ８）２－であり、Ｘは、
Figure 2024514836000046
である。特定の実施形態において、Ｙは、酸素（Ｏ）である。他の実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ８－、又は－Ｃ（Ｒ８）２－である。特定の実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－である。特定の実施形態において、Ｙは、－ＣＨＲ８－である。特定の実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｒ８）２－である。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、合計で１～５個のＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、合計で１～３個のＲ８基で置換されている。したがって、ＹがＣＨＲ８である場合、環Ｂ部分は、最大４つのさらなるＲ８基で置換することができる。同様に、Ｙが－Ｃ（Ｒ８）２－である場合、環Ｂ部分は、最大３つのさらなるＲ８基で置換することができる。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、５つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、４つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、３つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、２つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、１つのＲ８基で置換されている。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、非置換である。特定の実施形態において、環Ｂ部分は、
Figure 2024514836000047
であり、式中、各Ｒ８は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。
[00149] 特定の実施形態において、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ７は、独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＦ３である。
[00150] 特定の実施形態において、両方のＲ７基は、水素（Ｈ）である。特定の実施形態において、１つのＲ７基は、水素である。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、水素であり、もう一方のＲ７基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、水素であり、もう一方のＲ７基は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、水素であり、もう一方のＲ７基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、水素であり、もう一方のＲ７基は、－ＣＨ３である。
[00151] 特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルであり、もう一方のＲ７基は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ７は、－ＣＨ３である。
[00152] 特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ７は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ７は、－ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨであり、もう一方のＲ７基は、水素である。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨであり、もう一方のＲ７基は、水素である。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨであり、もう一方のＲ７基は、水素である。特定の実施形態において、一方のＲ７基は、－ＣＨ２ＯＨであり、もう一方のＲ７基は、水素である。
[00153] 特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、１～５個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ、ブロモ、及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は全て、フルオロ原子である。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、クロロ及びフルオロ原子の組み合わせである。特定の実施形態において、Ｒ７は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｆ、又は－ＣＨＦＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ７は、－ＣＦ３である。
[00154] 特定の実施形態において、２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は３員～５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニルを形成する。
[00155] 特定の実施形態において、２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はシクロブチルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
[00156] 特定の実施形態において、２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３員～５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３員～４員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子及び１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、Ｒ７は、アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、又はイソキサゾリジニルである。
[00157] 特定の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、オキソ、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＣＮ、オキソ、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）である。特定の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、フルオロ（Ｆ）、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＮ、オキソ、又は－ＯＣＨ３である。
[00158] 特定の実施形態において、Ｒ８は、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ８は、クロロ、フルオロ、又はブロモである。特定の実施形態において、Ｒ８は、クロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ８は、フルオロである。
[00159] 特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３である。
[00160] 特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ２ＣＮである。
[00161] 特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ２ＯＨである。
[00162] 特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８は、１～７個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８は、１～５個のハロゲン原子を含有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ、ブロモ、及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、独立して、クロロ及びフルオロ原子からなる群から選択される。特定の実施形態において、ハロゲン原子は全て、フルオロ原子である。特定の実施形態において、ハロゲン原子は、クロロ及びフルオロ原子の組み合わせである。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｆ、又は－ＣＨＦＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＦ３である。
[00163] 特定の実施形態において、Ｒ８は、オキソである。
[00164] 特定の実施形態において、Ｒ８は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ８は、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ８は、－Ｏ（メチル）、－Ｏ（エチル）、－Ｏ（ｎ－プロピル）、又は－Ｏ（イソプロピル）である。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＯＣＨ３又は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＯＣＨ３である。
[00165] 特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ若しくは縮合Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は３員～５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ若しくは縮合シクロプロピル又はオキセタニルを形成する。
[00166] 特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ又は縮合Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロシクロブチルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロシクロペンチルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、縮合シクロブチルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、縮合シクロペンチルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ又は縮合シクロプロピルを形成する。
[00167] 特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ又は縮合３員～５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ３員～５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロオキセタニルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、縮合３員～５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、縮合オキセタニルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ又は縮合オキセタニルを形成する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、２つの酸素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの酸素原子及び１つの窒素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含有する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロアジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、又はイソキサゾリジニルを形成する。特定の実施形態において、２つのＲ８基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、縮合アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、又はイソキサゾリジニルを形成する。
[00168] 特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2024514836000048
である。特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2024514836000049
である。特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2024514836000050
である。特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2024514836000051
である。特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2024514836000052
である。特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2024514836000053
である。これらの実施形態のいずれかにおいて、両方のＲ７基は、水素（Ｈ）であり得る。これらの実施形態のいずれかにおいて、１つのＲ７基は、水素であり得、１つのＲ７基は、－ＣＨ３であり得る。これらの実施形態のいずれかにおいて、両方のＲ７基は、－ＣＨ３であり得る。
[00169] 特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2024514836000054
のものであり、
[00170] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、及びＸは、式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである。
[00171] 特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）：
Figure 2024514836000055
のものであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、及びＸは、式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである。
[00172] 特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、又は（Ｉ－Ｊ）：
Figure 2024514836000056
のものであり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは、式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである。
[00173] 特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、又は（ＩＩ－Ｈ）：
Figure 2024514836000057
のものであり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及び環Ｂ部分は、式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである。
[00174] 特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、（ＩＩＩ－Ｇ）、又は（ＩＩＩ－Ｈ）：
Figure 2024514836000058
のものであり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＹは、式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである。
[00175] 特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、（ＩＶ－Ｇ）、又は（ＩＶ－Ｈ）：
Figure 2024514836000059
のものであり、式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりであり、Ｘは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、又は１～５個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、水素である。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮである。特定の実施形態において、Ｘは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
[00176] 特定の実施形態において、化合物は、表１からのもの、又はその薬学的に許容される立体異性体、互変異性体、若しくは塩である。
Figure 2024514836000060
Figure 2024514836000061
Figure 2024514836000062
Figure 2024514836000063
Figure 2024514836000064
３．組み合わせ
[00177] Ｃｂｌ－ｂのメカニズムを考慮すると、癌の処置に特に効果的な組み合わせには、Ｃｂｌ－ｂ阻害剤と免疫細胞のエフェクター機能を強化する第２の抗癌剤が含まれる。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を介してその効果を媒介し、Ｃｂｌ－Ｂ阻害剤との組み合わせがさらに好ましい。特定の実施形態において、組み合わせは、相乗的である。
[00178] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。チェックポイント阻害剤には、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージなどの免疫細胞の活性化を抑制するシグナル伝達経路である免疫チェックポイントを妨げる化合物が含まれる。最もよく知られているチェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞標的に対する結合アンタゴニストである。Ｔ細胞チェックポイント阻害剤の実例としては、ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニスト、ＬＡＧ３結合アンタゴニスト、ＰＤ－１軸アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴ結合アンタゴニスト、ＴＩＭ３結合アンタゴニスト、及びＶＩＳＴＡ結合アンタゴニストが挙げられる。マクロファージチェックポイント阻害剤の実例は、ＣＤ４７結合アンタゴニストである。
[00179] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）である。ＰＡＲＰ阻害剤には、ＤＮＡが損傷したときにＤＮＡを修復する化合物が含まれる。例えば、ＰＡＲＰベースの治療は、一本鎖ＤＮＡ修復の阻害によって機能し、ゲノムの不安定性、腫瘍変異量の増加、ネオ抗原の放出、腫瘍に免疫療法に対する反応性を高めるＰＤ－Ｌ１発現の強化を引き起こす。
[00180] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、タキサンである。タキサンには、微小管への干渉を介して有糸分裂を停止させる化合物が含まれる。例えば、タキサンなどの特定の化学療法剤の抗腫瘍活性は、現在、新規腫瘍特異抗原の提示及び適応Ｔ細胞応答を引き起こす、癌細胞の免疫原性細胞死の誘導に関与していると考えられている［Miura et al.(2014) J Nippon Med Sch.81:211-220; Lau et al.(2020) Cancer Immunol Res.8:1099-111］。例えば、パクリタキセル誘発抗腫瘍活性は、腫瘍微小環境におけるＮＫ細胞の浸潤及び活性化を促進することも示されている［Garafolo et al.(2021) Front.Oncol.11:1-19］。
[00181] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する薬剤である。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害とも呼ばれるＡＤＣＣは、免疫エフェクター細胞が標的細胞上の抗体に結合し、それによって標的細胞を溶解する。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＮＫ細胞媒介性ＡＤＣＣを誘発する。ＡＤＣＣ誘発剤の実例としては、抗ＣＤ２０結合アンタゴニスト及びＨＥＲ２結合アンタゴニストが挙げられる。特定の実施形態において、ＡＤＣＣ誘発剤は、リツキシマブである。特定の実施形態において、ＡＤＣＣ誘発剤は、オファツムマブである。特定の実施形態において、ＡＤＣＣ誘発剤は、トラスツズマブである。
[00182] 第２の抗癌剤と組み合わせた使用のためのＣｂｌ－ｂ阻害化合物が本明細書に提供される。一般に、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物及び第２の抗癌剤は、それぞれの用量及びスケジュールに従って投与される。したがって、特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物は、当業者によって有用であるとみなされる用量及びスケジュールで投与される。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、当業者によって有用であるとみなされる用量及びスケジュールで投与される。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、そのラベルの指示に従って投与される。
[00183] 特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物の量は、治療有効量である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤の量は、治療有効量である。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物の量は、治療有効量であり、第２の抗癌剤の量は、治療有効量である。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物の量は、治療量以下である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤の量は、治療量以下である。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物の量は、治療量以下であり、第２の抗癌剤の量は、治療量以下である。特定の治療量以下の実施形態において、１つ以上の成分が治療量以下の用量であっても、組み合わせは治療的である。
[00184] 特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物と第２の抗癌剤は、いずれかの順序で連続して投与される。本明細書で使用される場合、「連続して（consecutively）」、「逐次的に」、及び「連続して（sequentially）」という用語は、第２の抗癌剤の後のＣｂｌ－ｂ阻害化合物の投与、又はＣｂｌ－ｂ阻害化合物の後の第２の抗癌剤の投与を指す。例えば、連続投与は、誘導期中の第２の抗癌剤の不存在下におけるＣｂｌ－ｂ阻害化合物の投与（一次療法）、続いて、第２の抗癌剤の投与を含む誘導後処置期を含み得る。方法は、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物若しくは第２の抗癌剤、又はその両方の投与を含む維持期をさらに含み得る。或いは、連続投与は、誘導期中のＣｂｌ－ｂ阻害化合物の不存在下における第２の抗癌剤の投与（一次療法）、続いて、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物の投与を含む誘導後処置期を含み得る。方法は、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物若しくは第２の抗癌剤、又はその両方の投与を含む維持期をさらに含み得る。
[00185] 特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物と第２の抗癌剤は、同時に投与される。本明細書で使用される場合、「同時に（concurrently）」、「同時に（simultaneously）」、及び「並行して」という用語は、同じ診察中又は同じ処置期中の、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物及び第２の抗癌剤の投与を指す。例えば、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物及び第２の抗癌剤の両方が、誘導期、処置期、及び維持期のうちの１つ以上の間に投与され得る。しかし、同時の投与は、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物及び第２の抗癌剤が単一の製剤若しくは医薬組成物中に一緒に存在すること、又はＣｂｌ－ｂ阻害化合物及び第２の抗癌剤が厳密に同時に投与されることを必要としない。
[00186] 特定の実施形態において、本明細書に提供される組み合わせは、個体の癌を処置するために個体に直接投与することができる。
[00187] 特定の実施形態において、癌を処置する方法であって、個体における癌を処置するために、本明細書に提供される有効量の組み合わせを個体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、個体は、本明細書に記載される血液癌又は非血液癌などの癌を有する。
[00188] 特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ活性の阻害に反応する癌を処置する方法であって、Ｃｂｌ－ｂ活性の阻害に反応する癌を処置するために、有効量の本明細書に提供される組み合わせを個体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、癌は、本明細書に記載されるものなどの血液癌又は非血液癌である。
[00189] 特定の実施形態において、チェックポイント阻害に反応する癌を処置する方法であって、チェックポイント阻害に反応する癌を処置するために、有効量の本明細書に提供される組み合わせを個体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、癌は、本明細書に記載されるものなどの血液癌又は非血液癌である。
[00190] 特定の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害に反応する癌を処置する方法であって、ＰＡＲＰ阻害に反応する癌を処置するために、有効量の本明細書に提供される組み合わせを個体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、癌は、本明細書に記載されるものなどの血液癌又は非血液癌である。
[00191] 特定の実施形態において、タキサンに反応する癌を処置する方法であって、タキサンに反応する癌を処置するために、有効量の本明細書に提供される組み合わせを個体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、癌は、本明細書に記載されるものなどの血液癌又は非血液癌である。
[00192] 特定の実施形態において、チェックポイント阻害単独に反応しない癌を処置する方法であって、チェックポイント阻害に反応しない癌を処置するために、有効量の本明細書に提供される組み合わせをそのような個体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、癌は、本明細書に記載されるものなどの血液癌又は非血液癌である。
[00193] Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物又はその組成物は、一度に又は一連の処置にわたって、個体に好適に投与される。特定の実施形態において、処置は、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物又は組成物の複数回投与を含み、ここで、投与の間隔は変化し得る。例えば、第１の投与と第２の投与との間の間隔は、約１ヶ月であり、その後の投与間の間隔は、約３ヶ月である。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物は、均一用量で投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＣｂｌ－ｂ阻害化合物は、個体の体重（例えば、ｍｇ／ｋｇ）に基づいて固定用量で個体に投与される。
[00194] 第２の抗癌剤又はその組成物は、一度に又は一連の処置にわたって、個体に好適に投与される。特定の実施形態において、処置は、第２の抗癌剤又は組成物の複数回投与を含み、ここで、投与の間隔は変化し得る。例えば、第１の投与と第２の投与との間の間隔は、約１ヶ月であり、その後の投与間の間隔は、約３ヶ月である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、一定用量で投与される。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、個体の体重（例えば、ｍｇ／ｋｇ）に基づいて固定用量で個体に投与される。
[00195] 本開示の特定の実施形態において、癌は、血液癌である。例えば、血液癌は、リンパ腫、白血病、又は骨髄腫であり得る。本開示の他の態様において、癌は非血液癌である。特に、非血液癌は、癌腫、肉腫、又は黒色腫であり得る。
[00196] 特定の実施形態において、本明細書における方法（例えば、個体における免疫応答を調節する方法）における組み合わせの有効性は、処置される個体から単離されたサンプル（例えば、血液サンプル）中に存在する免疫細胞の生物学的活性を測定することによって評価することができる。例えば、本明細書に提供される組み合わせによる処置後に個体から単離された免疫細胞の、細胞傷害性アッセイにおいて標的細胞を破壊する能力が、処置有効性を評価するために測定され得る。特定の実施形態において、サンプル（例えば、血液サンプル）中に存在する免疫細胞の生物学的活性は、ＩＬ－２及びＩＦＮγなどの特定のサイトカインの発現及び／又は分泌をアッセイすることによって測定することができる。
４．第２の抗癌剤
[00197] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＮＫ細胞媒介性抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する薬剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、タキサンである。
[00198] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニストである。有用なＣＴＬＡ－４アンタゴニストには、イピリムマブが含まれる。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＬＡＧ３軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＬＡＧ３結合アンタゴニストである。有用なＬＡＧ３アンタゴニストには、レラトリマブ（relatlimab）（Bristol Meyers）及びフィアンリマブ（fianlimab）（Regeneron）が含まれる。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＰＤ－１軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。有用なＰＤ－１アンタゴニストを以下に記載する。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＴＩＧＩＴ軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＴＩＧＩＴ結合アンタゴニストである。有用なＴＩＧＩＴアンタゴニストには、BMS-986207（Bristol Meyers）が含まれる。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＴＩＭ３軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＴＩＭ３結合アンタゴニストである。有用なＴＩＧＩＴアンタゴニストには、BMS-986258（Bristol Meyers）が含まれる。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＶＩＳＴＡ軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＶＩＳＴＡ結合アンタゴニストである。
[00199] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、マクロファージチェックポイント阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＣＤ４７軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＣＤ４７結合アンタゴニストである。有用なＣＤ４７アンタゴニストには、CC-90002（Celgene）が含まれる。
[00200] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＮＫ媒介性ＡＤＣＣを誘発する薬剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＨＥＲ２阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＨＥＲ２軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＨＥＲ２結合アンタゴニストである。有用なＨＥＲ２アンタゴニストとしては、ネラチニブ、トラスツズマブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ツカチニブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、アド－トラスツズマブエムタンシン、及びファム－トラスツズマブデルクステカンが挙げられる。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＣＤ２０阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＣＤ２０軸アンタゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＣＤ２０結合アンタゴニストである。有用なＣＤ２０アンタゴニストには、オクレリズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、及びイブリツモマブが含まれる。
[00201] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、オラパリブ、タラゾパリブ、及びニラパリブからなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤である。
[00202] 特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサンである。
[00203] 本明細書に提供される組み合わせにおいて、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、当業者に公知の任意のＰＤ－１軸アンタゴニストであり得る。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、小分子である。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、抗体である。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＤ－１に結合する。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１に結合する。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２に結合する。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＤ－１活性を阻害する。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２活性を阻害する。
[00204] 特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の実施形態において、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２である。別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＣＤ８０である。別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。
[00205] 特定の実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。抗ＰＤ－１抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ抗体は、ヒト抗体である。特定の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、特定の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。
[00206] ヒトＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体の例は、米国特許第７，４８８，８０２号、第７，５２１，０５１号、第８，００８，４４９号、第８，３５４，５０９号、第８，１６８，７５７号、及び国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。特異的な抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体には、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)に記載されている構造を有するヒト化ＩｇＧ ４ｍＡｂである、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)に記載されている構造を有するヒトＩｇＧ４ ｍＡｂである、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）；国際公開第２００８／１５６７１２号に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６、及びｈ４０９Ａ１７、並びにMedImmune社が開発中のＡＭＰ－５１４が含まれる。
[00207] 特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ランブロリズマブ）、及びＣＴ－０１１（ピディリズマブ）からなる群から選択される。ＭＤＸ－１１０６は、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はニボルマブとしても知られ、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ランブロリズマブとしても知られるＭＫ－３４７５は、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ＣＴ－０１１は、ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ－１、又はピディリズマブとしても知られ、国際公開第２００９／１０１６１１号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。
[00208] 特定の実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の間の結合、及び／又はＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の間の結合を阻害することができる。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。特定の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、特定の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。
[00209] ヒトＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体の例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号、国際公開第２０１０／０７７６３４Ａ１号、及び米国特許第８，３８３，７９６号に記載されている。本開示の処置方法、薬剤、及び使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体には、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに国際公開第２０１３／０１９９０６号のそれぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体が含まれる。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．５７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ－１１０５、及びＭＥＤ１４７３６からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．５７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤ１４７３６は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。
[00210] 特定の実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１の間の結合を阻害することができる。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒト化抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒト抗体である。特定の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、特定の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。
[00211] 他の有用なＰＤ－１軸アンタゴニストには、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２に特異的に結合し、特定の実施形態において、ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１又はヒトＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する、イムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。ＰＤ－１軸アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質には、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ－１に結合する、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。
[00212] 特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－８、ＢＭＳ－２０２、ＢＭＳ－９３６５５８、ＣＫ－３０１、及びＡＵＮＰ１２からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＡＭＰ－２２４（GlaxoSmithKline）、ＭＥＤＩ０６８０／ＡＭＰ－５１４（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）、ティスレリズマブ（Tizlelizumab）／ＢＧＢ－Ａ３１７（Beigene）、ＣＫ－３０１（Checkpoint Therapeutics）、ＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Meyers Squibb）、カムレリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ゲノリムズマブ、及びＡ１６７（Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical）からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＭＧＡ０１２（Incyte／MacroGenics）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer／Merck KGaA）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly）、ＦＡＺ０５３（Novartis）、ＰＤ－１１（Novartis）、ＣＸ－０７２（CytomX）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Beigene）、ＢＩ７５４０９１（Boehringer Ingelheim）、ＪＮＪ－６３７２３２８３（Johnson and Johnson／Jannsen）、ＡＧＥＮ２０３４（Agenus）、ＣＡ－３２７（Agenus）、ＣＸ－１８８（CytomX）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Servier）、ＪＴＸ－４０１４（Jounce）、（ＬＬＹ）ＡＭ０００１（Armo Biosciences）、ＣＢＴ－５０２（CBT Pharmaceuticals）、ＦＳ１１８（F-Star／Merck KGaA）、ＸｍＡｂ２０７１７（Xencor）、ＸｍＡｂ２３１０４（Xencor）、ＡＢ１２２（Arcus Biosciences）、ＫＹ１００３（Kymab）、及びＲＸＩ－７６２（RXi）からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＰＲＳ－３３２（Pieris Pharmaceuticals）、ＡＬＰＮ－２０２（Alpine Immune Science）、ＴＳＲ－０７５（Tesaro／Anaptys Bio）、ＭＣＬＡ－１４５（Merus）、ＭＧＤ０１３（Macrogenics）、及びＭＧＤ０１９（Macrogenics）からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、例えば、国際公開第２０１６／０７７３９７号、国際公開第２０１８／１５６７７７号、及び２０１８年５月２３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３４２１３号に記載されている抗ＰＤ１単一特異性又は二重特異性抗体から選択される。
[00213] 特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５又はランブロリズマブ、Keytruda；Merck）；ニボルマブ（Opdivo；Bristol-Myers Squibb）；及びセミプリマブ（Libtayo；Regeneron）からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ＪＴＸ－４０１４（Jounce Therapeutics）；スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１；Novartis）；カムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０；Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd）；シンチリマブ（ＩＢＩ３０８；Innovent及びEli Lilly）；ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７；Novartis）；トリパリマブ（ＪＳ００１；Coherus）；ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５；GlaxoSmithKline）；ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２；Incyte及びMacroGenics）；ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca／MedImmune及びGlaxoSmithKline）；及びＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０；AstraZeneca）からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ペムブロリズマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、ニボルマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、セミプリマブである。
[00214] 特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、アテゾリズマブ（Tecentriq；Roche Genentech）；アベルマブ（Bavencio；Merck Serono及びPfizer）；及びデュルバルマブ（Imfinzi；AstraZeneca）からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、エンバフォリマブ（ＫＮ０３５；TRACON）；ＣＫ－３０１（Checkpoint Therapeutics）；ＡＵＮＰ１２（Aurigene及びLaboratoires Pierre Fabre）；ＣＡ－１７０（Aurigene及びCuris）；及びＢＭＳ－９８６１８９（Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、アテゾリズマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、アベルマブである。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、デュルバルマブである。
５．医薬組成物及び投与方法
[00215] 本明細書に提供されるＣｂｌ－ｂ阻害化合物及び第２の薬剤は、当技術分野で利用可能な方法及び本明細書で開示される方法を使用して医薬組成物に製剤化することができる。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物は、化合物と１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物中に製剤化される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、阻害剤について当技術分野で公知の製剤に従って製剤化される。特定の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物は、経口投与に適した医薬組成物中に製剤化される。特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストは、非経口投与に適した医薬組成物中に製剤化される。Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物及びＰＤ－１軸アンタゴニストは、同じ組成物中に製剤化されることは期待されないが、この実施形態は本明細書の説明から除外されない。
[00216] 本明細書に提供される方法は、Ｃｂｌ－ｂ化合物又はＰＤ－１軸アンタゴニストと、１つ以上の適合し薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを包含する。これに関連して、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は米国薬局方若しくはその他の一般に認められている薬局方に動物、より具体的にはヒトにおける使用について収載されていることを意味する。「担体」という用語には、治療剤と共に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全及び不完全））、賦形剤、又はビヒクルが含まれる。このような医薬担体は、水及び油などの滅菌液体であり得、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む。医薬組成物を静脈内投与する場合、水を担体として使用することができる。生理食塩水及びブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体担体として利用することができる。好適な医薬担体の例は、Martin, E.W., Remington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
[00217] 臨床実践において、本明細書に提供される医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の経路によって投与され得る。投与経路の例としては、経口、静脈内、吸入、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経鼻、非経口、肺、及び皮下経路が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、非経口的に投与される。
[00218] 非経口投与用の組成物は、エマルジョン又は滅菌溶液であり得る。非経口組成物には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ得る。これらの組成物は、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、及び安定化剤を含有することもできる。滅菌は、細菌学的フィルターの使用、放射線又は加熱など、いくつかの方法で実行できる。非経口組成物は、使用時に滅菌水又は他の任意の注射用滅菌媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形態で調製することもできる。
[00219] 特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、医薬組成物又は単一単位剤形である。本明細書に提供される医薬組成物及び単一単位剤形は、予防有効量又は治療有効量の１つ以上の予防剤又は治療剤を含む。
[00220] 医薬組成物は、１つ以上の医薬賦形剤を含んでもよい。任意の好適な医薬賦形剤を使用してもよく、当業者は、好適な医薬賦形剤を選択することができる。好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形に組み込むのに適しているかどうかは、剤形が対象に投与される方法及び剤形中の特定の抗体を含むがこれらに限定されない、当技術分野で周知の様々な要因に依存する。組成物又は単一単位剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。したがって、本明細書に提供される医薬賦形剤は、例示的であることを意図したものであり、限定するものではない。追加の医薬賦形剤としては、例えば、その全体が参照により組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al.(Eds.) 6th Ed.(2009)に記載されているものが挙げられる。
[00221] 特定の実施形態において、医薬組成物は、消泡剤を含む。任意の好適な消泡剤が使用され得る。特定の実施形態において、消泡剤は、アルコール、エーテル、油、ワックス、シリコーン、界面活性剤、及びそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、消泡剤は、鉱物油、植物油、エチレンビスステアリン酸アミド、パラフィンワックス、エステルワックス、脂肪アルコールワックス、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸石鹸、脂肪酸エステル、シリコングリコール、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール・ポリプロピレングリコール共重合体、ポリジメチルシロキサン・二酸化ケイ素、エーテル、オクチルアルコール、カプリルアルコール、トリオレイン酸ソルビタン、エチルアルコール、２－エチルヘキサノール、ジメチコン、オレイルアルコール、シメチコン、及びそれらの組み合わせから選択される。
[00222] 特定の実施形態において、医薬組成物は、共溶媒を含む。共溶媒の実例としては、エタノール、ポリ（エチレン）グリコール、ブチレングリコール、ジメチルアセトアミド、グリセリン、及びプロピレングリコールが挙げられる。
[00223] 特定の実施形態において、医薬組成物は、緩衝剤を含む。緩衝剤の実例としては、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グリシン、メチオニン、グアーガム、グルタミン酸ナトリウムが挙げられる。
[00224] 特定の実施形態において、医薬組成物は担体又は充填剤を含む。担体又は充填剤の実例としては、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、キトサン、ステアリン酸、キサンタンガム、及びグアーガムが挙げられる。
[00225] 特定の実施形態において、医薬組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤の実例としては、ｄ－αトコフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリン酸、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシルグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、及びビタミンＥポリエチレン（グリコール）コハク酸塩が挙げられる。
[00226] 特定の実施形態において、医薬組成物は、固結防止剤を含む。固結防止剤の実例としては、リン酸カルシウム（三塩基性）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び酸化マグネシウムが挙げられる。
[00227] 医薬組成物と共に使用され得る他の賦形剤としては、例えば、アルブミン、抗酸化剤、抗菌剤、抗真菌剤、生体吸収性ポリマー、キレート剤、制御放出剤、希釈剤、分散剤、溶解促進剤、乳化剤、ゲル化剤、軟膏基剤、浸透促進剤、保存剤、可溶化剤、溶剤、安定化剤、及び糖類が挙げられる。これらの薬剤のそれぞれの具体例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al.(Eds.) 6th Ed.(2009), The Pharmaceutical Pressに記載されている。
[00228] 特定の実施形態において、医薬組成物は、溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は、滅菌等張食塩水などの生理食塩水又はブドウ糖溶液である。特定の実施形態において、溶媒は、注射用水である。
[00229] 特定の実施形態において、医薬組成物は、微粒子又はナノ粒子などの粒子形態である。マイクロ粒子及びナノ粒子は、ポリマー又は脂質などの任意の好適な材料から形成され得る。特定の実施形態において、微粒子又はナノ粒子は、ミセル、リポソーム、又はポリマーソームである。
[00230] 特定の実施形態において、水は一部の抗体の分解を促進することができるため、治療剤を含む無水医薬組成物及び剤形が本明細書にさらに提供される。
[00231] 本明細書に提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースと、第一級又は第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保管中に水分及び／又は湿気との実質的な接触が予想される場合、無水であり得る。
[00232] 無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存することができる。したがって、無水組成物は、好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装することができる。好適な包装の例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
[00233] 本明細書に提供されるラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）SP (XXI)/NF (XVI)に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、薬学的に適合し、薬学的に許容される量の、活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を含む。ラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
[00234] また、抗体又は抗体複合体が分解する速度を低下させる１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物及び剤形も提供される。本明細書で「安定剤」と呼ばれるこのような賦形剤には、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
[00235] ヒトの治療法において、医師は、予防的又は治療的処置、及び処置を受ける対象の年齢、体重、状態、その他の特異的な要因に応じて、最も適切と考える用法用量を決定する。
[00236] 特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、医薬組成物又は単一単位剤形である。本明細書に提供される医薬組成物及び単一単位剤形は、予防有効量又は治療有効量の１つ以上の予防的又は治療的抗体を含む。
[00237] 障害又はその１つ以上の症状の予防又は処置に有効なＣｂｌ－ｂ化合物又は組成物及びＰＤ－１軸アンタゴニスト又は組成物の量は、疾患又は症状の性質及び重症度、並びに薬剤が投与される経路によって変化する。頻度及び投与量はまた、投与される特定の治療法（例えば、治療剤又は予防剤）、障害、疾患、又は状態の重症度、投与経路、並びに対象の年齢、体重、体重、反応、及び過去の病歴に応じた各対象に特異的な要因によっても変化する。有効用量は、インビトロ又は動物モデルの試験系から得られた用量反応曲線から外挿され得る。
[00238] 特定の実施形態において、組成物の用量の例としては、対象又はサンプルの体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム又はマイクログラム量（例えば、１キログラム当たり約１０マイクログラム～１キログラム当たり約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム～１キログラム当たり約２５ミリグラム、又は１キログラム当たり約１００マイクログラム～１キログラム当たり約１０ミリグラム）が挙げられる。
[00239] 特定の実施形態において、対象における障害又はその１つ以上の症状を予防、処置、管理、又は改善するために投与される、本明細書に提供されるＣｂｌ－ｂ化合物の、化合物の重量に基づく投与量は、対象の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇ以上である。別の実施形態において、Ｃｂｌ－ｂ化合物の投与量は、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、０．１ｍｇ～９００ｍｇ、０．１ｍｇ～８００ｍｇ、０．１ｍｇ～７５０ｍｇ、０．１ｍｇ～７００ｍｇ、０．１ｍｇ～６００ｍｇ、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、０．１ｍｇ～４００ｍｇ、０．１ｍｇ～３００ｍｇ、０．１ｍｇ～２５０ｍｇ、０．１ｍｇ～２００ｍｇ、０．１ｍｇ～２００ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、０．１ｍｇ～２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～７．５ｍｇ、０．１ｍｇ～５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２０ｍｇ、０．２５ｍｇ～１５ｍｇ、０．２５ｍｇ～１２ｍｇ、０．２５ｍｇ～１０ｍｇ、０．２５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、０．５～１５ｍｇ、０．５ｍｇ～１２ｍｇ、０．５ｍｇ～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．５ｍｇ～５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１２ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～７．５ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、又は１ｍｇ～２．５ｍｇである。
[00240] 特定の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストの投与量は、製品ラベル又は他の指示に従う。特定の実施形態において、対象における障害又はその１つ以上の症状を予防、処置、管理、又は改善するために投与される、ＰＤ－１軸アンタゴニストの、アンタゴニストの重量に基づく投与量は、対象の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇ以上である。別の実施形態において、ＰＤ－１軸アンタゴニストの投与量は、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、０．１ｍｇ～９００ｍｇ、０．１ｍｇ～８００ｍｇ、０．１ｍｇ～７５０ｍｇ、０．１ｍｇ～７００ｍｇ、０．１ｍｇ～６００ｍｇ、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、０．１ｍｇ～４００ｍｇ、０．１ｍｇ～３００ｍｇ、０．１ｍｇ～２５０ｍｇ、０．１ｍｇ～２００ｍｇ、０．１ｍｇ～２００ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、０．１ｍｇ～２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～７．５ｍｇ、０．１ｍｇ～５ｍｇ、０．１ｍｇ～２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２０ｍｇ、０．２５ｍｇ～１５ｍｇ、０．２５ｍｇ～１２ｍｇ、０．２５ｍｇ～１０ｍｇ、０．２５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、０．５ｍｇ～１５ｍｇ、０．５ｍｇ～１２ｍｇ、０．５ｍｇ～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．５ｍｇ～５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１２ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～７．５ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、又は１ｍｇ～２．５ｍｇである。
[00241] いずれかの薬剤の用量は、好適なスケジュールに従って、例えば週に１回、２回、３回、又は４回投与することができる。当業者には明らかであるように、一部の場合には、本明細書に開示される範囲外の薬剤の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医又は処置を行う医師は、対象の反応に応じて、治療をいつどのように中断、調整、又は終了するかを知ることに留意されたい。
[00242] 当業者には容易に知られるように、異なる治療有効量が異なる疾患及び状態に適用可能であり得る。同様に、そのような障害を予防、管理、処置、又は改善するのに十分であるが、本明細書に提供される薬剤に関連する有害作用を引き起こすには不十分であるか、又はそれを低減するのに十分な量も、本明細書に記載される投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。さらに、対象が本明細書に提供される組成物を複数回投与される場合、全ての投与量が同じである必要はない。例えば、対象に投与される投与量は、組成物の予防効果又は治療効果を改善するために増やしてもよく、又は特定の対象が経験している１つ以上の副作用を低減するために減らしてもよい。
[00243] 特定の実施形態において、処置又は予防は、本明細書に提供される薬剤の１回以上の負荷用量で開始し、その後、１回以上の維持用量を続けることができる。
[00244] 特定の実施形態において、本明細書に提供される薬剤の用量は、対象の血液又は血清中の抗体の定常状態濃度を達成するために投与することができる。定常状態の濃度は、当業者にとって利用可能な技術に従って測定することによって決定することができ、又は身長、体重、及び年齢などの対象の身体的特徴に基づいて決定することができる。
[00245] 特定の実施形態において、同じ組成物の投与を繰り返してもよく、投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、又は６ヶ月の間隔で行われ得る。他の実施形態において、同じ予防剤又は治療剤の投与を繰り返してもよく、投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、又は６ヶ月の間隔で行われ得る。
６．治療用途
[00246] 本明細書に提供される組み合わせは、異常な細胞成長又は増殖を伴うあらゆる疾患又は状態の処置に有用であり得る。特定の実施形態において、疾患又は状態は、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物若しくはＰＤ－１軸アンタゴニスト、又はその両方による処置から恩恵を受けることができる疾患又は状態である。特定の実施形態において、疾患又は状態は、癌である。特定の実施形態において、疾患又は状態は、固形腫瘍である。特定の実施形態において、疾患又は状態は、血液癌である。
[00247] 任意の好適な癌が、本明細書に提供される組み合わせで処置され得る。好適な癌の例としては、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌（トリプルネガティブ乳癌、又はＴＮＢＣを含む）、気管支腫瘍、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、卵管癌、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（gastric cancer）、胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、リヒタートランスフォーメーション（ＲＴ）を含むびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、転移性黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ＮＵＴ遺伝子に関連する正中線癌（midline tract carcinoma involving NUT gene）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、プラチナ抵抗性上皮卵巣癌（ＥＯＣ）、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（stomach cancer）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌、尿路上皮癌、筋浸潤性尿路上皮癌、並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。
[00248] 特定の実施形態において、本明細書に提供される組み合わせで処置される疾患は、胃癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮癌、卵管癌、原発性腹膜癌、子宮体癌、子宮内膜癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌、中皮腫、及び／又は上皮由来の癌である。特定の実施形態において、疾患は、結腸直腸癌である。特定の実施形態において、疾患は、卵巣癌である。特定の実施形態において、疾患は、乳癌である。特定の実施形態において、疾患は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。特定の実施形態において、疾患は、肺癌である。特定の実施形態において、疾患は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。特定の実施形態において、疾患は、頭頸部癌である。特定の実施形態において、疾患は、腎細胞癌である。特定の実施形態において、疾患は、脳癌である。特定の実施形態において、疾患は、子宮内膜癌である。
７．キット
[00249] 特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物又は組み合わせは、キット、すなわち、手順を実施するための説明書を備えた所定量の試薬の包装された組み合わせの形態で提供される。他の実施形態において、手順は、治療手順である。特定の実施形態において、キットは、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物又はその組成物、及びＰＤ－１軸アンタゴニストと組み合わせた使用のための説明書を含む。特定の実施形態において、キットは、ＰＤ－１軸アンタゴニスト又はその組成物、及びＣｂｌ－ｂ阻害化合物と組み合わせた使用のための説明書を含む。特定の実施形態において、キットは、Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物又はその組成物、及びＰＤ－１軸アンタゴニスト又はその組成物を含む。
実施例
実施例１
[00250] この実施例は、本明細書に記載の単剤Ｃｂｌ－ｂ化合物を用いてインビボで腫瘍モデルを処置するためのアッセイ及び結果を提供する。
[00251] 図１に示すように、総初代ヒトＴ細胞に対する化合物２３の効果を評価した。細胞を、示された濃度の化合物２３の存在下又は不存在下で、プレートに結合した抗ＣＤ３（右）又は抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（左）で刺激した。ＩＬ－２又はＩＦＮ－γの放出をＥＬＩＳＡによって評価した。化合物２３によるＣｂｌ－ｂの阻害は、ＣＤ２８共刺激の存在下及び不存在下の両方で、抗ＣＤ３抗体で刺激された初代ヒトＴ細胞におけるＩＬ－２及びＩＦＮ－γの分泌を強化したが、共刺激の不存在下では程度は低かった。
[00252] 図２に示すように、マウスモデルにおけるＣＴ２６腫瘍体積に対する化合物２３の効果を評価した。左右の側腹部に腫瘍を担持するマウスを、７日目から３２日目まで、１０ｍｇ／ｋｇ（青丸）若しくは３０ｍｇ／ｋｇ（赤丸）の経口化合物２３、又はビヒクル（黒四角）で処置した。２５日目の体積が示される。統計は、一元配置分散分析及びダンの多重比較検定＊＊Ｐ≦０．０１で計算された。
[00253] 別のインビボ研究では、原発腫瘍切除前に開始された化合物２３処置が４Ｔ１乳癌転移性疾患を根絶する能力を評価した。４Ｔ１トリプルネガティブ乳癌は、腫瘍形成性及び浸潤性が高く、大半の腫瘍モデルとは異なり、乳腺内で増殖する原発腫瘍からリンパ節、血液、肝臓、肺、脳、及び骨を含む複数の遠隔部位に自然転移する、移植可能な腫瘍細胞株である。腫瘍細胞は、乳腺に容易に移植され、原発腫瘍が解剖学的に関連する部位で増殖する。他の臓器への４Ｔ１転移の進行性の広がりは、ヒト乳癌のものと非常に類似している。動物は、原発腫瘍の切除にかかわらず、播種性転移疾患により死亡する（Pulaski et al., 2000, Current Protocols in Immunology 39(1):20.2.1-20.2.16）。図３に示すように、側腹部の第４乳房脂肪体に４Ｔ１腫瘍を担持するマウスを、毎日３０ｍｇ／ｋｇのビヒクル（脱イオン水中の０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）又は化合物２３のいずれかを毎日経口投与することによって、８日目から４６日目まで処置した。１４日目及び１５日目に原発腫瘍を切除した時点で平均腫瘍体積１４５ｍｍ３に達するまで、７日目から腫瘍体積を週に２回測定した（点線）。各群の生存期間中央値を計算し、１４０日目の研究終了まで体重をモニタリングした。体重を週に２回測定し、４７日目からは週に１回測定した。図３は、１４０日目までの経時的な生存率パーセンテージを示す。群間の条件付き生存率の差の統計的有意性は、ログランク（マンテル・コックス）検定を使用して評価した。有意性は、有意でない（ｎｓ）と報告された。Ｐ＞０．０５、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊Ｐ≦０．００１、及び＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１。３０ｍｇ／ｋｇで経口投与された化合物２３による処置は、ビヒクル対照と比較して生存期間中央値を有意に増加させた。化合物２３群の生存期間中央値は、１４０日目で生存率が５０％を超えており、未確定として報告されている。重要なことに、化合物２３で処置したマウスの５４％は研究終了まで腫瘍を有しないままであったが、これは、化合物２３が転移性疾患のモデルにおける生存期間を有意に延長できることを示唆している。
[00254] これらの実験で示されるように、マウスにおける化合物２３のインビボ経口投与は、結腸癌腫瘍モデル、ＣＴ２６、及び転移性トリプルネガティブ乳癌モデル、４Ｔ１において、有意な抗腫瘍活性を示した。
実施例２
[00255] この例では、化合物２３の研究で処置されたマウスからの腫瘍において誘発された遺伝子発現の変化が調査された。この評価を実施するためにnCounter PanCancer Immune Profiling Panelを使用した。これは、NanoString Technologiesによって開発された、７７０の免疫及び癌関連遺伝子の発現を測定する、多重遺伝子発現パネルである（Eastel et al., 2019, Expert Review of Molecular Diagnostics, 19(7):591-598）。この技術は、腫瘍微小環境における免疫応答の多くの重要な特徴をカバーする独自の遺伝子発現ツールであり、化合物２３で処置された腫瘍における免疫関連の変化の理解を容易にするために使用した。
[00256] 図４Ａでは、化合物２３又はビヒクルの４回投与後及び１９回投与後にＣＴ２６腫瘍を採取し、nCounter Mouse PanCancer Immune Profiling Panelを使用して遺伝子発現を直接測定した。nSolver 4.0及びnCounter Advanced Analysisソフトウェアを使用して分析を実施し、化合物２３における遺伝子発現をビヒクル処置腫瘍と比較した。図４Ａ（上段）は、４回投与後のビヒクル処置群と化合物２３処置群の間の個々のＴＩＬ、Ｔ細胞、及び細胞傷害性細胞のスコアを示す。図４Ａ（下段）は、１９回投与後のビヒクル処置群と化合物２３処置群の間の個々のＴＩＬ、Ｔ細胞、及び細胞傷害性細胞のスコアを示す。化合物２３とビヒクル処置群の間の平均細胞型スコアの差の統計的有意性を、マン・ホイットニー検定を使用して評価した（＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、及び＊＊＊Ｐ≦０．００１）。
[00257] 図４Ｂでは、４回の処置投与後にＣＴ２６腫瘍を採取し、nCounter Mouse PanCancer Immune Profiling Panelを使用して遺伝子発現を直接測定した。nSolver 4.0及びnCounter Advanced Analysisソフトウェアを使用して分析を実施し、化合物２３における遺伝子発現をビヒクル処置腫瘍と比較した。各パネルの上の表題に示されているように、ビヒクル及び化合物２３で処置された腫瘍の個々のパスウェイシグネチャースコア（Pathway Signature Score）の散布図が示されている。化合物２３とビヒクル処置群の間のパスウェイシグネチャースコアの差の統計的有意性を、マン・ホイットニー検定を使用して評価した（＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、及び＊＊＊Ｐ≦０．００１）。
[00258] 図４Ｃでは、１９回の処置投与後にＣＴ２６腫瘍を採取し、nCounter Mouse PanCancer Immune Profiling Panelを使用して遺伝子発現を直接測定した。nSolver 4.0及びnCounter Advanced Analysisソフトウェアを使用して分析を実施し、化合物２３における遺伝子発現をビヒクル処置腫瘍と比較した。各パネルの上の表題に示されているように、ビヒクル及び化合物２３で処置された腫瘍の個々のパスウェイシグネチャースコアの散布図が示されている。化合物２３とビヒクル処置群の間のパスウェイシグネチャースコアの差の統計的有意性を、マン・ホイットニー検定を使用して評価した（＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、及び＊＊＊Ｐ≦０．００１）。
[00259] 化合物２３で処置したマウスからの腫瘍の免疫状況は、ビヒクルで処置したマウスからの腫瘍と比較して有意に変化した。４回の投与後、単剤経口化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇで投与すると、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）（Ｐ＝０．６６７９）、Ｔ細胞（Ｐ＝０．７５５１）、及び細胞傷害性細胞（Ｐ＝０．１０６１）の浸潤が増加する明らかな傾向が生じた（図４Ａ）。経口化合物２３を１９回投与した後の時点では、ビヒクル処置動物と比較して、ＣＴ２６腫瘍において、ＴＩＬ（Ｐ＝０．００４４）、Ｔ細胞（Ｐ＝０．００９８）、及び細胞傷害性細胞（Ｐ＝０．０００２）浸潤が有意に増加した（図４Ｂ）。
[00260] 化合物２３を４回投与した後、腫瘍は、樹状細胞機能及びマクロファージ機能並びにケモカイン受容体及び経路を含む、自然免疫シグナル伝達に関連する経路における有意な遺伝子発現変化を示した（図４Ｃ）。Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、及び適応免疫機能が増加する傾向があったが、これらの変化は有意ではなかった。しかし、１９回の投与後、化合物２３で処置したＣＴ２６腫瘍は、樹状細胞機能、マクロファージ機能、Ｔ細胞機能、ＮＫ細胞機能、Ｂ細胞機能、並びにインターフェロン機能、適応免疫、ケモカイン及び受容体応答、並びにサイトカイン及び受容体シグネチャー応答に関連するものを含む、免疫関連経路スコアの機能の有意な強化を示した（図４Ｃ）。全体として、これらのデータは、化合物２３がＣＴ２６同系腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を誘導し、免疫細胞の腫瘍内密度及び機能の両方を強化することを実証している。
[00261] 図５に示すように、左右の側腹部にＣＴ２６腫瘍を担持するマウスを、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＮＫ細胞に対する枯渇抗体の存在下で、経口化合物２３を、３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ ＱＤで、９日目から２５日目まで処置した（抗アシアロＧＭ１）。２５日目の腫瘍体積が示される。ＣＤ８＋Ｔ細胞又はＮＫ細胞が枯渇すると、化合物２３の活性が失われる。統計は、マン・ホイットニー（ビヒクル対化合物２３）又はダンの多重比較検定を用いた一元配置分散分析（化合物２３対枯渇群）で計算された；（＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１）。腫瘍に対する化合物２３の有効性は、ＣＤ８＋Ｔ機能及びＮＫ細胞機能に関するものである。
実施例３
[00262] この実施例は、本明細書に記載のＣｂｌ－ｂ化合物と抗ＰＤ１抗体の組み合わせを用いてインビボで腫瘍モデルを処置するためのアッセイ及び結果を提供する。抗体は、マウス抗ＰＤ１ ＲＭＰ１－１４抗体であり、ヒト癌の処置のためのヒトＰＤ－１軸アンタゴニストの投与のモデルとしてマウスインビボアッセイで有用である。
[00263] 図６は、３つの腫瘍モデルにおける結果を提供する。ＣＴ２６モデルでは、左右の脇腹にＣＴ２６腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ；抗ＰＤ－１抗体を１０ｍｇ／ｋｇで週に２回腹腔内（ＩＰ）注射；又は化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、及び抗ＰＤ－１抗体を１０ｍｇ／ｋｇで週に２回ＩＰ注射の組み合わせのいずれかで投与することによって、１０日目から３３日目まで処置した。１０日目から、腫瘍体積を週に２回測定した。図６（ＣＴ２６）において、左側のグラフは、１０～２４日目の群平均腫瘍体積±ＳＥＭを示す。群間の平均腫瘍体積の差の統計的有意性を、ダネットの多重比較検定を用いた反復測定二元配置分散分析を使用して、１０日目から２４日目まで評価した（有意でない（ｎｓ） Ｐ＞０．０５、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊Ｐ≦０．００１、及び＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１）。図６（ＣＴ２６）において、右側のグラフは、以前に人道的エンドポイントを満たしていない限り、２０００ｍｍ３以上の体積を有する腫瘍を担持するという条件付き生存エンドポイントに到達することによって定義される、１０～８０日目に生存していた動物のパーセンテージを示す。
[00264] 図６に（ＣＴ２６で）報告された結果では、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与された単剤化合物２３は、ＣＴ２６同系腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示し、腫瘍体積が有意に減少し、ビヒクル対照と比較してＴＧＩが６２％であり、生存期間中央値が対照では２７日間であったのに対し３８日間であった。１０ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＰＤ－１は、化合物２３よりも効果が弱く、ＴＧＩは４７％、生存期間中央値は３４日間であった。しかし、抗ＰＤ－１と併せて投与された化合物２３の組み合わせは、ＴＧＩが８８％、生存期間中央値が７７．５日間で、最も強力な抗腫瘍活性をもたらした。組み合わせで処置されたマウスの５０％には、研究終了時点で腫瘍が存在しなかった。したがって、化合物２３による処置は腫瘍の増殖を有意に低減し、ＰＤ－１抗体の遮断と相乗作用し、確立された腫瘍拒絶をもたらす。
[00265] ＭＣ３８モデルでは、左右の脇腹にＭＣ３８腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ；抗ＰＤ－１抗体を１０ｍｇ／ｋｇで週に２回腹腔内（ＩＰ）注射；又は化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、及び抗ＰＤ－１抗体を１０ｍｇ／ｋｇで週に２回ＩＰ注射の組み合わせのいずれかで投与することによって、１０日目から２９日目まで処置した。１０日目から、腫瘍体積を週に２回測定した。図６（ＭＣ３８）において、左側のグラフは、１０～２４日目の群平均腫瘍体積±ＳＥＭを示す。群間の平均腫瘍体積の差の統計的有意性を、ダネットの多重比較検定を用いた反復測定二元配置分散分析を使用して、７日目から２３日目まで評価した（有意でない（ｎｓ） Ｐ＞０．０５、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊Ｐ≦０．００１、及び＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１）。図６（ＭＣ３８）において、右側のグラフは、以前に人道的エンドポイントを満たしていない限り、２０００ｍｍ３以上の体積を有する腫瘍を担持するという条件付き生存エンドポイントに到達することによって定義される、７～５６日目に生存していた動物のパーセンテージを示す。
[00266] 図６に（ＭＣ３８で）報告された結果では、単剤の化合物２３は抗腫瘍活性を示し、その結果、ビヒクル対照群と比較して原発腫瘍が有意に小さくなった。単剤抗ＰＤ－１もまた、ビヒクル対照群と比較して原発腫瘍のサイズを有意に減少させた。化合物２３と抗ＰＤ－１療法の組み合わせにより、強力な抗腫瘍活性が得られ、ビヒクル対照又は単剤化合物２３若しくは単剤抗ＰＤ－１による処置のいずれかと比較して原発腫瘍体積が有意に減少した。組み合わせ療法は、ビヒクル対照又は単剤化合物２３若しくは単剤抗ＰＤ－１による処置と比較して、原発腫瘍体積の有意な改善を示した（図６、ＭＣ３８）。したがって、化合物２３による処置は腫瘍の増殖を有意に低減し、ＰＤ－１抗体の遮断と相乗作用し、確立された腫瘍拒絶及び腫瘍量の低減をもたらす。
[00267] ４Ｔ１モデルでは、左側腹部の第４乳房脂肪体に同所性４Ｔ１腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル対照（脱イオン水中の０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日ＰＯ；化合物２３を３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ；抗ＰＤ－１遮断抗体を１０ｍｇ／ｋｇで週に２回ＩＰ注射；又は化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、及び抗ＰＤ－１抗体を１０ｍｇ／ｋｇで週に２回ＩＰ注射の組み合わせのいずれかを投与することによって、９日目から２８日目まで処置した。９日目から、腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。図６（４Ｔ１）において、左側のグラフは、９～２８日目の群平均腫瘍体積±ＳＥＭを示す。群間の平均腫瘍体積の差の統計的有意性を、混合効果モデル及びダネットの多重比較検定を使用して９日目から２８日目まで評価した（群間の括弧又は線は統計的有意性を要約する：有意でない（ｎｓ） Ｐ＞０．０５、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊Ｐ≦０．００１、及び＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１）。図６（４Ｔ１）において、右側のグラフは、２８日目に採取された４つの処置群からの肺において測定された４Ｔ１転移性腫瘍細胞コロニーの数を示し、群中央値はバーで示される。群間のコロニー数の差の統計的有意性は、ダンの多重比較検定を用いたクラスカル・ウォリス一元配置分散分析を使用して評価された。
[00268] 図６に（４Ｔ１で）示された実験では、単剤の化合物２３は抗腫瘍活性を示し、その結果、ビヒクル対照群と比較して原発腫瘍が有意に小さくなり、転移性肺腫瘍量が減少した。単剤抗ＰＤ－１もまた、原発腫瘍のサイズを有意に縮小し、ビヒクル対照群と比較して転移性肺腫瘍量が減少した。化合物２３と抗ＰＤ－１療法の組み合わせにより、強力な抗腫瘍活性が得られ、ビヒクル対照又は単剤化合物２３若しくは単剤抗ＰＤ－１による処置のいずれかと比較して原発腫瘍体積及び転移性肺腫瘍量が有意に減少した。さらに、組み合わせ療法により、マウスの１６％で原発腫瘍が完全に退縮し、マウスの４７％では肺に転移性コロニーが検出されなかった。組み合わせ療法は、ビヒクル対照又は単剤化合物２３若しくは単剤抗ＰＤ－１による処置と比較して、原発腫瘍体積及び転移性肺腫瘍量の有意な改善を示した（図６、４Ｔ１）。したがって、化合物２３による処置は腫瘍の増殖を有意に低減し、ＰＤ－１抗体の遮断と相乗作用し、確立された腫瘍拒絶及び転移性腫瘍量の低減をもたらす。
実施例４
[00269] この実施例は、マウス腫瘍モデルにおける免疫細胞表現型に対するＣｂｌ－ｂ化合物処置の効果、及び処置効果と免疫細胞レベルとの相関関係についてのアッセイ及び結果を提供する。
[00270] 図７では、左側腹部の第４乳房脂肪体に同所性４Ｔ１腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル対照（脱イオン水中の０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日ＰＯ；化合物２３を３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯのいずれかを投与することによって、９日目から２８日目まで処置し；腫瘍及び血液サンプルを２８日目に採取し、フローサイトメトリーで分析した。
[00271] 図７Ａは、化合物２３が、処置マウスからの４Ｔ１腫瘍における腫瘍ｇｐ７０抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＡＨ１デキストラマー＋ＣＤ８＋Ｔ細胞）の頻度を増加させたことを示す。図７Ｂは、化合物２３が、処置マウスからの４Ｔ１腫瘍において枯渇表現型（ＰＤ－１＋ＬＡＧ３＋）を有する腫瘍ｇｐ７０抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＡＨ１デキストラマー＋ＣＤ８＋Ｔ細胞）の頻度を減少させたことを示す。図７Ｃは、化合物２３が、処置された４Ｔ１担癌マウスの血液中の活性化表現型（ＰＤ－１＋）を有する循環ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を増加させたことを示す。図７Ｄは、化合物２３が、処置された４Ｔ１担癌マウスの血液中の記憶表現型（ＣＤ４４＋ＣＤ２７＋ＣＤ１２７＋）を有する循環ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を増加させたことを示す。
[00272] 図８では、左右の脇腹にＣＴ２６腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、又は経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与することによって、１０日目から２８日目まで処置した。化合物２３又はビヒクルを１９回投与した後にＣＴ２６腫瘍を採取し、フローサイトメトリーによって腫瘍浸潤免疫細胞密度及び表現型を評価した。
[00273] 図８Ａは、化合物２３が、処置マウスからのＣＴ２６腫瘍において腫瘍１グラム当たりの腫瘍浸潤白血球（ＴＩＬ）の数を増加させたことを示す。図８Ｂは、化合物２３が、処置マウスからのＣＴ２６腫瘍におけるＣＤ４５＋白血球のパーセンテージとして総ＣＤ３＋Ｔ細胞の頻度を増加させたことを示す。図８Ｃ及び８Ｄは、化合物２３が、処置マウスからのＣＴ２６腫瘍におけるＣＤ４５＋白血球のパーセンテージとしての総ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度、及び腫瘍１グラム当たりの総ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を増加させたことを示す。図８Ｅは、化合物２３が、処置マウスからのＣＴ２６腫瘍において活性化マーカーＣＤ２９（ＣＤ２９＋）を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を増加させたことを示す。図８Ｆ及び８Ｇは、化合物２３が、処置マウスからのＣＴ２６腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞対Ｔｒｅｇ比及びＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（ＰＤ１＋として識別される）対Ｔｒｅｇ比を増加させたことを示す。図８Ｈ及び８Ｉは、化合物２３が、処置マウスからのＣＴ２６腫瘍において細胞傷害性表現型を有する腫瘍浸潤ＮＫ細胞の頻度を増加させたことを示す。図８Ｈは、グランザイム＋を発現する活性化ＮＫ細胞（ＣＤ１１ｂ＋）の頻度を示し、図８Ｉは、化合物２３で処置したマウスからのＣＴ２６腫瘍におけるグランザイム＋を発現する活性化ＮＫ細胞（ＣＤ２７＋ＣＤ１１ｂ＋）の頻度を示す。
[00274] 図９では、左右の脇腹にＣＴ２６腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、又は経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与することによって、１０日目から２８日目まで処置した。化合物２３又はビヒクルを１９回投与した後にＣＴ２６腫瘍を採取し、フローサイトメトリーによって血中の免疫細胞の頻度及び表現型を評価した。スピアマン相関検定を適用して、循環免疫細胞のレベルと２８日目の腫瘍体積との間の相関を計算した。
[00275] 化合物２３処置に応答した腫瘍退縮は、処置されたＣＴ２６担癌マウスの血液中の総循環Ｔ細胞（図９Ａ）及びＮＫ細胞（図９Ｂ）の頻度の上昇と強く相関していた。同様の正の相関が、腫瘍体積と循環ＣＤ８＋Ｔ細胞（図９Ｃ）並びに活性化マーカーＣＤ４４（図９Ｄ）及びＣＤ２９（図９Ｅ）を発現する活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度との間に観察された。対照的に、腫瘍増殖阻害の増加は、ＣＤ１１ｂマーカーの発現を特徴とする循環骨髄細胞のレベルの減少と相関していた（図９Ｆ）。
実施例５
[00276] この実施例は、本明細書に記載のＣｂｌ－ｂ化合物とチェックポイント阻害剤の組み合わせを用いてインビボで腫瘍モデルを処置するためのアッセイ及び結果を提供する。チェックポイント阻害剤の２つの実例としては、抗ＣＴＬＡ結合アンタゴニスト及び抗ＬＡＧ３結合アンタゴニストが挙げられる。
[00277] 左右の脇腹にＣＴ２６腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ；抗ＣＴＬＡ－４抗体を１０ｍｇ／ｋｇ（１４日目）及び５ｍｇ／ｋｇ（１８、２６、３３日目）で腹腔内（ＩＰ）注射；又は化合物２３と抗ＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせのいずれかで投与することによって、１４日目から４０日目まで処置した。１４日目から、腫瘍体積を週に２回測定した。図１０Ａは、１４～４０日目の群平均腫瘍体積±ＳＥＭを示す。群間の平均腫瘍体積の差の統計的有意性を、ダネットの多重比較検定を用いた反復測定二元配置分散分析を使用して、１４日目から４０日目まで評価した（有意でない（ｎｓ） Ｐ＞０．０５、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊Ｐ≦０．００１、及び＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１）。図１０Ｂは、以前に人道的エンドポイントを満たしていない限り、２０００ｍｍ３以上の体積を有する腫瘍を担持するという条件付き生存エンドポイントに到達することによって定義される、１４～１０６日目に生存していた動物のパーセンテージを示す。
[00278] 左右の脇腹にＣＴ２６腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ；抗ＬＡＧ３抗体を１２、１５、２０、２４、及び２７日目に１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射；又は化合物２３と抗ＬＡＧ３抗体の組み合わせのいずれかで投与することによって、１２日目から３０日目まで処置した。１２日目から、腫瘍体積を週に２回測定した。図１１Ａは、１２～３０日目の群平均腫瘍体積±ＳＥＭを示す。群間の平均腫瘍体積の差の統計的有意性を、ダネットの多重比較検定を用いた反復測定二元配置分散分析を使用して、１０日目から３０日目まで評価した（有意でない（ｎｓ） Ｐ＞０．０５、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊Ｐ≦０．００１、及び＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１）。図１１Ｂは、以前に人道的エンドポイントを満たしていない限り、２０００ｍｍ３以上の体積を有する腫瘍を担持するという条件付き生存エンドポイントに到達することによって定義される、１２～６５日目に生存していた動物のパーセンテージを示す。
実施例６
[00279] この実施例は、Ｃｂｌ－ｂ化合物とマクロファージチェックポイント阻害剤の組み合わせを用いてインビボで腫瘍モデルを処置するためのアッセイ及び結果を提供する。
[00280] 脇腹にＡ２０腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ；抗ＣＤ４７抗体を腹腔内（ＩＰ）注射；又は化合物２３と抗ＣＤ４７抗体の組み合わせのいずれかで投与することによって処置した。腫瘍体積を週に２回測定した。群間の平均腫瘍体積の差の統計的有意性を、ダネットの多重比較検定を用いた反復測定二元配置分散分析を使用して評価した（有意でない（ｎｓ） Ｐ＞０．０５、＊Ｐ≦０．０５、＊＊Ｐ≦０．０１、＊＊＊Ｐ≦０．００１、及び＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１）。関連する時点間で生存していた動物のパーセンテージは、以前に人道的エンドポイントを満たしていない限り、２０００ｍｍ３以上の体積を有する腫瘍を担持するという条件付き生存エンドポイントに到達することによって定義される。
実施例７
[00281] この実施例は、Ｃｂｌ－ｂ化合物とＡＤＣＣ誘発剤の組み合わせを用いてインビボで腫瘍モデルを処置するためのアッセイ及び結果を提供する。
[00282] 重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を有する雌のＣＢ１７マウスの尾静脈にＲａｊｉ細胞を０日目に静脈内（ＩＶ）注射し、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）、又は化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯのいずれかで投与することによって５日目から３７日目まで処置した。２０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）を、５日目、１０日目、及び１５日目に、単独で、又は毎日３０ｍｇ／ｋｇの化合物２３と組み合わせて、ＰＯで腹腔内（ＩＰ）投与した。SCID-Beigeマウスでは、Ｒａｊｉ腫瘍は、骨髄に対する一次向性を有しており、未処置のマウスは椎体から拡大している腫瘍による脊髄圧迫の結果として、３～５週間で後肢麻痺を確実に発症する。経時的に後肢麻痺を発症したマウスを屠殺し、５～５８日目に生存していた動物のパーセンテージをプロットし、結果を図１２Ａに示した。化合物２３単独又はリツキシマブ単独で処置したマウスの生存率は、未処置マウスと比較すると有意に高かった（ｐ＜０．０００１）が、化合物２３とリツキシマブの組み合わせで処置したマウスと比較すると有意に低かった（ｐ＜０．０００１）。
[00283] 重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を有する雌のＣＢ１７マウスの尾静脈にＲａｊｉ細胞を０日目に静脈内（ＩＶ）注射し、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）；化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ；又は化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、及びリツキシマブを２０ｍｇ／ｋｇで５、１０、及び１５日目にＩＰ注射の組み合わせのいずれかで投与することによって５日目から３７日目まで処置した。さらに３つのマウス群を、ＮＫ細胞に対する枯渇抗体（抗アシアロＧＭ１）の存在下で処置した。
[00284] SCID-Beigeマウスでは、Ｒａｊｉ腫瘍は、骨髄に対する一次向性を有しており、未処置のマウスは椎体から拡大している腫瘍による脊髄圧迫の結果として、３～５週間で後肢麻痺を確実に発症する。経時的に後肢麻痺を発症したマウスを屠殺し、５～５８日目に生存していた動物のパーセンテージをプロットして図１２Ｂに示した。示されるように、ＮＫ細胞が枯渇すると、化合物２３の活性が失われ（ｐ＜０．０００１）、化合物２３とリツキシマブの組み合わせの活性が部分的に失われる（ｐ＜０．０００１）。
実施例８
[00285] この実施例は、Ｃｂｌ－ｂ化合物とＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせを用いてインビトロで腫瘍モデルを処置するためのアッセイ及び結果を提供する。
[00286] ＢＴ５４９（ＢＲＣＡ野生型）（Ａ）及びＤｏＴｃ４５１０（ＢＲＣＡ２変異）（Ｂ）細胞を、組織培養処理した、側面が黒色で底が透明な９６ウェルプレートに５，０００細胞／ウェルで二重に播種し、２４時間かけて接着及び定着させた。細胞を、示された濃度のＤＭＳＯ、化合物２３、又はオラパリブ（図１３Ａ及び１３Ｂ）で、単独又は組み合わせて処置し、1X Essen Bioscience IncuCyte（登録商標）Caspase-3/7 Green Reagent（最終濃度５μＭ）で標識した。処理したプレートは、IncuCyte（登録商標）S3 Live-Cell Analysis Systemにより７２時間にわたって２時間ごとに画像化された。各時点で、IncuCyte（登録商標）S3 Live-Cell Analysis Systemの明視野チャネル及びＦＩＴＣチャネルの両方でウェルごとに１枚の画像が撮影された。IncuCyte S3 v2017Aソフトウェアを使用して、ｍｍ２当たりの緑色オブジェクトの数について画像を分析した。
[00287] カスパーゼ３／７アポトーシスIncucyte（登録商標）アッセイを使用して、腫瘍細胞アポトーシスに対する化合物２３、ＰＡＲＰｉ、及び化合物２３とＰＡＲＰｉの組み合わせの効果を、ＢＲＣＡ野生型及び変異腫瘍細胞株の両方で、インビトロで評価した。１μＭの化合物２３又は０．０５μＭのオラパリブ単独で処置したＢＴ５４９腫瘍細胞（ＢＲＣＡ野生型）は、０．０５％ＤＭＳＯ対照と比較して、アポトーシスの有意な増加を起こさなかった。しかし、ＤＭＳＯ対照（ｐ＜０．０００１）、化合物２３単独（ｐ＜０．０００１）、又はオラパリブ単独（ｐ＜０．０００１）のいずれかと比較して、化合物２３とオラパリブの組み合わせに応答してアポトーシスを起こす腫瘍細胞の数の有意な増加が観察された（図１３Ａ）。
[00288] 化合物２３又はオラパリブ単独で処置したＤｏＴｃ４５１０腫瘍細胞（ＢＲＣＡ２の変異体である子宮組織）は、０．０５％ＤＭＳＯ対照と比較して、腫瘍細胞のアポトーシスを有意に増加させなかった。しかし、ＤＭＳＯ対照（ｐ＜０．０００１）、化合物２３単独（ｐ＜０．０００１）、又はオラパリブ単独（ｐ＜０．０００１）のいずれかと比較して、化合物２３とオラパリブの組み合わせに応答してアポトーシスを起こす腫瘍細胞の数の有意な増加が観察された（図１３Ｂ）。
[00289] カスパーゼ３／７腫瘍細胞アポトーシスアッセイを使用して、複数の細胞株における化合物２３単独又はＰＡＲＰｉとの組み合わせのいずれかに応答する腫瘍細胞アポトーシスを評価した：カスパーゼ３／７腫瘍細胞アポトーシスアッセイを使用して、複数の細胞株：ＭＣＦ－７（ＢＲＣＡ野生型）、ＵＷＢ１．２８９（ＢＲＣＡ１欠損ヒト卵巣癌株）、ＵＷＢ１．２８９ＢＲＣＡ＋（野生型ＢＲＣＡ１が復元された、ＢＲＣＡ１欠損ヒト卵巣癌株）、ＨＣＣ１９３７（疾患を引き起こす変異アレル（５３８２ｉｎｓＣ）の産物であり、野生型タンパク質を含まない、短縮型ＢＲＣＡ１タンパク質を合成する細胞株、及びＤｏＴｃ４５１０細胞株（ＢＲＣＡ２の変異体である子宮組織）における化合物２３及びＰＡＲＰｉの単独又は組み合わせに応答する腫瘍細胞アポトーシスを評価した。試験した全ての細胞株は、化合物２３、ＰＡＲＰｉ又は０．０５％ＤＭＳＯ単独と比較して、化合物２３及びＰＡＲＰｉの組み合わせ処置後にアポトーシスを起こす腫瘍細胞数の増加を示した（図１３Ｃ）。
実施例９
[00290] この実施例は、Ｃｂｌ－ｂ化合物とタキサンの組み合わせを用いてインビトロで腫瘍モデルを処置するためのアッセイ及び結果を提供する。
[00291] ＢＴ５４９細胞を、組織培養処理した、側面が黒色で底が透明な９６ウェルプレートに５，０００細胞／ウェルで二重に播種し、２４時間かけて接着及び定着させた。細胞をＤＭＳＯ、化合物２３、又はパクリタキセルで、単独又は組み合わせて処置し、1X Essen Bioscience IncuCyte（登録商標）Caspase-3/7 Green Reagent（最終濃度５μＭ）で標識した。処理したプレートは、IncuCyte（登録商標）S3 Live-Cell Analysis Systemにより４８時間にわたって２時間ごとに画像化された。各時点で、IncuCyte（登録商標）S3 Live-Cell Analysis Systemの明視野チャネル及びＦＩＴＣチャネルの両方でウェルごとに１枚の画像が撮影された。IncuCyte S3 v2017Aソフトウェアを使用して、ｍｍ２当たりの緑色オブジェクトの数について画像を分析した。
[00292] カスパーゼ３／７アポトーシスIncucyte（登録商標）アッセイを使用して、腫瘍細胞アポトーシスに対する化合物２３、パクリタキセル、及び化合物２３とパクリタキセルの組み合わせの効果を、ＢＴ５４９腫瘍細胞株（乳腺癌）で、インビトロで評価した。０．１μＭの化合物２３又は０．００２μＭのパクリタキセル単独で処置したＢＴ５４９細胞は、０．０５％ＤＭＳＯ対照と比較して、アポトーシスの有意な増加を起こさなかった。しかし、ＤＭＳＯ対照（ｐ＜０．０００１）、化合物２３単独（ｐ＜０．０００１）、又はパクリタキセル単独（ｐ＜０．０００１）のいずれかと比較して、化合物２３とパクリタキセルの組み合わせに応答してアポトーシスを起こす腫瘍細胞の数の有意な増加が観察された（図１４Ａ）。
[00293] カスパーゼ３／７腫瘍細胞アポトーシスアッセイを使用して、複数の細胞株：ＭＣＦ－７（乳腺癌）、ＵＷＢ１．２８９（卵巣癌）、ＨＣＣ１９３７（末梢血Ｂリンパ芽球）、及びＤｏＴｃ４５１０（子宮頸癌）における化合物２３単独又はパクリタキセルとの組み合わせに応答する腫瘍細胞アポトーシスを評価した。試験した全ての細胞株は、化合物２３、パクリタキセル又は０．０５％ＤＭＳＯ単独と比較して、化合物２３及びパクリタキセルの組み合わせ処置後にアポトーシスを起こす腫瘍細胞数の増加を示した（図１４Ｂ）。
実施例１０
[00294] この実施例は、Ｃｂｌ－ｂ化合物と抗ＴＩＧＩＴ抗体の組み合わせを用いてインビボで腫瘍を処置するためのアッセイ及び結果を提供する。
[00295] 左右の脇腹にＣＴ２６腫瘍を担持するマウスを、ビヒクル（脱イオン水中０．５％メチルセルロース、０．２％ポリソルベート８０＋１当量のＨＣｌ）を毎日、経口（ＰＯ）化合物２３を毎日３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ；抗ＴＩＧＩＴ抗体を１０ｍｇ／ｋｇのBioXcell Clone 1G9（１３、１６、２０、２４日目）で腹腔内（ＩＰ）注射；又は化合物２３と抗ＴＩＧＩＴ抗体の組み合わせのいずれかで投与することによって、移植後１３日目まで処置した。１３日目から、腫瘍体積を週に２回測定した。下のグラフは、以前に人道的エンドポイントを満たしていない限り、２０００ｍｍ３以上の体積を有する腫瘍を担持するという条件付き生存エンドポイントに到達することによって定義される、３０日目に生存していた動物のパーセンテージを示す。生存率の差の統計的有意性は、ログランク（マンテル・コックス）検定を使用して計算した（図１５Ｂ）。
均等物
[00296] 上記の開示は、独立した有用性を有する複数の別個の実施形態を包含し得る。これらの実施形態のそれぞれは特定の形式で開示されているが、多くの変形が可能であるため、本明細書に開示及び例示される特定の実施形態は、限定的な意味で考慮されるべきではない。本開示の主題は、本明細書に開示される様々な要素、特徴、機能、及び／又は特性の、新規であり且つ自明でない、全ての組み合わせ及び部分組み合わせを含む。以下の特許請求の範囲は、新規であり且つ自明でないとみなされる特定の組み合わせ及び部分組み合わせを特に指摘するものである。特徴、機能、要素、及び／又は特性の他の組み合わせ及び部分組み合わせにおける実施形態は、本出願、本出願の優先権を主張する出願、又は関連出願において特許請求され得る。かかる特許請求の範囲はまた、異なる実施形態を対象とするか、同じ実施形態を対象とするかに関わらず、そして元の特許請求の範囲と比較して範囲が広いか、狭いか、等しいか、異なるかに関わらず、本開示の主題内に含まれるものとみなされる。
[00297] 本明細書又は図面に記載される任意の実施形態からの１つ以上の特徴は、本開示の範囲から逸脱することなく、本明細書又は図面に記載される任意の他の実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせられ得る。
[00298] 本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照により組み込まれることが具体的且つ個別的に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。上記の開示は、理解を明確にする目的で、例示及び実施例によってある程度詳細に記載されているが、当業者にとって、本開示の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、特定の変更及び修正が行われ得ることは容易に明らかであろう。

Claims (36)

  1. それを必要とする対象において、疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、
    （ａ）有効量のＣｂｌ－ｂ阻害化合物；及び
    （ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤
    を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、ＮＫ細胞媒介性ＡＤＣＣを誘発する薬剤を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４軸アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニスト、ＬＡＧ３軸アンタゴニスト、ＬＡＧ３結合アンタゴニスト、ＰＤ－１軸アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴ軸アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴ結合アンタゴニスト、ＴＩＭ３結合アンタゴニスト、ＴＩＭ３軸アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡ軸アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡ結合アンタゴニスト、ＣＤ４７軸アンタゴニスト、ＣＤ４７結合アンタゴニスト、ＨＥＲ２軸アンタゴニスト、又はＨＥＲ２結合アンタゴニストを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、ＨＥＲ２結合アンタゴニストを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、リツキシマブを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、オファツムマブを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、トラスツズマブを含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、前記ＰＤ－１軸の小分子遮断剤を含む、請求項３に記載の方法。
  9. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、前記ＰＤ－１軸を阻害する抗体を含む、請求項３に記載の方法。
  10. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、ＰＤ－１結合アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
  11. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、抗体ＰＤ－１結合アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
  12. 前記抗体ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ペムブロリズマブである、請求項３に記載の方法。
  13. 前記抗体ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ニボルマブである、請求項３に記載の方法。
  14. 前記抗体ＰＤ－１結合アンタゴニストが、セミプリマブである、請求項３に記載の方法。
  15. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
  16. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、抗体ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
  17. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、アテゾリズマブである、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、アベルマブである、請求項１０に記載の方法。
  19. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、デュルバルマブである、請求項１０に記載の方法。
  20. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む、請求項１に記載の方法。
  21. 前記１つ以上のＰＤ－１軸アンタゴニストが、抗体ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
  22. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－８、ＢＭＳ－２０２、ＢＭＳ－９３６５５８、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０／ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２、ティスレリズマブ／ＢＧＢ－Ａ３１７、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ－９３６５５９、カムレリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ゲノリムズマブ、Ａ１６７、ＭＧＡ０１２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＰＤ－１１、ＣＸ－０７２、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＩ ７５４０９１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＡＧＥＮ２０３４、ＣＡ－３２７、ＣＸ－１８８、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＪＴＸ－４０１４、（ＬＬＹ）ＡＭ０００１、ＣＢＴ－５０２、ＦＳ１１８、ＸｍＡｂ２０７１７、ＸｍＡｂ２３１０４、ＡＢ１２２、ＫＹ１００３、ＲＸＩ－７６２、ＰＲＳ－３３、ＡＬＰＮ－２０２、ＴＳＲ－０７５、ＭＣＬＡ－１４５、ＭＧＤ０１３、及びＭＧＤ０１９からなる群から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. それを必要とする対象において、疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、
    （ａ）有効量のＣｂｌ－ｂ阻害化合物；及び
    （ｂ）１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤
    を前記対象に投与することを含む、方法。
  24. 前記１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ、及びニラパリブからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブを含む、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、タラゾパリブを含む、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブを含む、請求項１に記載の方法。
  28. それを必要とする対象において、疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、
    （ａ）有効量のＣｂｌ－ｂ阻害化合物；及び
    （ｂ）１つ以上のタキサン阻害剤
    を前記対象に投与することを含む、方法。
  29. 前記１つ以上のタキサン阻害剤が、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  30. 前記１つ以上のタキサン阻害剤が、パクリタキセルを含む、請求項２３に記載の方法。
  31. 前記１つ以上のタキサン阻害剤が、ドセタキセルを含む、請求項２３に記載の方法。
  32. 前記Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物が、式（Ｉ）によるか、又はその薬学的に許容される立体異性体、互変異性体、塩若しくは溶媒和物
    Figure 2024514836000065
    又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Figure 2024514836000066
    は、
    Figure 2024514836000067
    であり；
    Ｚ１は、ＣＨ又は窒素であり；
    Ｚ２は、ＣＨ又は窒素であり；
    Ｒ１は、－ＣＦ３又はシクロプロピルであり；
    Ｒ２は、－ＣＦ３又はシクロプロピルであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、４員～８員ヘテロシクリル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    ここで、ヘテロシクリル又はシクロアルキル基は、１～５個のＲ６基で任意選択により置換され；
    又はＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は４員～６員ヘテロシクリルを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲ６基で任意選択により置換され；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
    又は同じ炭素原子に結合された２つのＲ６基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ６シクロアルキル又はスピロ４員～６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｘは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、１～５個のＲ８基で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、又は
    Figure 2024514836000068
    であり；
    Figure 2024514836000069
    は、４員～７員ヘテロシクリル又は５員～８員ヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有し、各ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～５個のＲ８基で任意選択により置換され；
    各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
    又は２つのＲ７基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は３員～５員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、オキソ、又は－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；
    又は２つのＲ８基は、それらが結合される１つ又は複数の炭素原子と一緒になって、スピロ若しくは縮合Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル又は３員～５員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物が、表１の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記疾患又は状態が、癌である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記疾患又は状態が、固形腫瘍である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記疾患又は状態が、血液癌である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020210508A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
TW202342013A (zh) * 2022-02-10 2023-11-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 雜環化合物、其組成物及用其進行治療之方法
WO2024015851A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Hotspot Therapeutics, Inc. Treatment of cell proliferation-associated conditions using a combination of a clb-b inhibitor and an additional therapeutic agent
WO2024015864A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Hotspot Therapeutics, Inc. Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2206517T3 (da) 2002-07-03 2023-11-06 Ono Pharmaceutical Co Immunpotentierende sammensætninger omfattende af anti-PD-L1-antistoffer
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
CN104548091A (zh) 2008-02-11 2015-04-29 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
BRPI0917891A2 (pt) 2008-08-25 2015-11-24 Amplimmune Inc antagonistas de pd-1 e métodos de utilização dos mesmos
EP3133086B1 (en) 2008-09-26 2018-08-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses thereof
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
EP2471548A1 (de) * 2010-12-28 2012-07-04 Apeiron Biologics AG siRNA gegen Cbl-b und optional IL2 und IL12 zur Verwendung in der Behandlung von Krebs
WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
EP3218409A2 (en) 2014-11-11 2017-09-20 Sutro Biopharma, Inc. Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies
WO2018156777A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Sutro Biopharma, Inc. Pd-1/tim-3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same
US20220324835A1 (en) 2018-01-26 2022-10-13 Nurix Therapeutics, Inc. Inhibitors of cbl-b and methods of use thereof
EP3969447A1 (en) 2019-05-17 2022-03-23 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof
AU2020303696A1 (en) * 2019-06-26 2022-01-06 Nurix Therapeutics, Inc. Substituted benzyl-triazole compounds for Cbl-b inhibition, and further uses thereof
US11438877B2 (en) 2019-06-27 2022-09-06 Qualcomm Incorporated Signaling for sidelink beam operation
AU2020320195A1 (en) * 2019-07-30 2022-03-10 Nurix Therapeutics, Inc. Urea, amide, and substituted heteroaryl compounds for Cbl-b inhibition
JP6774133B1 (ja) 2020-04-01 2020-10-21 株式会社アサヌマホールディングス メンバースコープを用いて参加者の相互作用を制御するイベント管理システム

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