JP2022180567A - Pd-1に対する抗体分子およびその使用 - Google Patents
Pd-1に対する抗体分子およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月17日出願の米国仮出願62/269,044号、201
6年5月3日出願の米国仮出願62/331,371号、2016年6月2日出願の米国
仮出願62/344,784号、2016年6月8日出願の米国仮出願62/347,33
1号、2016年7月8日出願の米国仮出願62/359,781号、2016年8月3
0日出願の米国仮出願62/381,384号、2016年9月28日出願の米国仮出願
62/400,787号、2016年10月28日出願の米国仮出願62/414,128
号および2016年12月9日出願の米国仮出願62/431,846号の利益を主張す
る。前記出願の内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提供している配列表を含み、その全体を引用により本
明細書に包含させる。該ASCIIコピーは、2016年12月14日に作成し、C2160-7015W
O_SL.txtなる名称であり、280,741バイトサイズである。
T細胞が抗原に対する免疫応答を仲介する能力は、2つの異なるシグナル伝達相互作用
を必要とする(Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A.
J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339)。第一に、抗原提示細胞(APC)の表面
上に配置されている抗原が抗原特異的ナイーブCD4+ T細胞に提示される。このよう
な提示が、T細胞受容体(TCR)を通るシグナルを送達し、これがT細胞に提示抗原に特
異的な免疫応答の開始を指示する。第二に、APCおよび別個のT細胞表面分子の間の相
互作用により介在される種々の共刺激性および阻害性シグナルが、T細胞活性化および増
殖、そして最終的にその阻害を始動させる。
御される。これらの分子は、T細胞活性化のための第二シグナルを提供し、自己への免疫
を制限しながら感染に対する免疫応答を最大化するための正および負のシグナルのネット
ワークの平衡を提供する(Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):5
77-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug
Targets 8:279-288)。共刺激性シグナルの例は、APCのB7.1(CD80)およびB7.
2(CD86)リガンドと、CD4+ Tリンパ球のCD28およびCTLA-4受容体の
結合を含む(Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley,
P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321)。B7.1またはB7.2のCD28へ
の結合はT細胞活性化を刺激し、一方B7.1またはB7.2のCTLA-4への結合は、
このような活性化を阻害する(Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; G
reenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548)。CD28は、T細胞
表面に構成的に発現され(Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388)、一方C
TLA-4発現はT細胞活性化後急速に上方制御される(Linsley, P. et al. (1996) Imm
unity 4:535-543)。
B7分子群を含む(Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe
, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005)
Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339
)。B7スーパーファミリーの数メンバーが知られ、B7.1(CD80)、B7.2(CD8
6)、誘導性共刺激リガンド(ICOS-L)、プログラム死1リガンド(PD-L1;B7
-H1)、プログラム死2リガンド(PD-L2;B7-DC)、B7-H3、B7-H4
およびB7-H6を含む(Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7)。
LA-4ファミリーの阻害性メンバーである(Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol
14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。CD28ファミリー
の他のメンバーは、CD28、CTLA-4、ICOSおよびBTLAを含む。PD-1
は、他のCD28ファミリーメンバーの不対システイン残基特徴を欠く、モノマーとして
存在することが示唆される。PD-1は活性化B細胞、T細胞、および単球に発現される
。
Int Immunol. 8:765-72)。CTLA-4と構造的に類似するが、PD-1は、B7-1お
よびB7-2結合に重要なMYPPYモチーフ(配列番号236)を欠く。PD-1の2つ
のリガンドPD-L1(B7-H1)およびPD-L2(B7-DC)が同定されており、P
D-1への結合によりT細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al.
(2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43
)。PD-L1およびPD-L2の何れも、PD-1に結合するが、他のCD28ファミ
リーメンバーに結合しないB7ホモログである。PD-L1は、各種ヒト癌に多く含まれ
る(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9)。
ida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29)
Immunol. Immunother. 56(5):739-745)。PD-1とPD-L1の相互作用は免疫チェッ
クポイントとして作用でき、これは、例えば、腫瘍浸潤リンパ球減少、T細胞受容体介在
増殖減少および/または癌細胞による免疫回避をもたらし得る(Dong et al. (2003) J. M
ol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; K
onishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制は、PD-1とPD
-L1またはPD-L2の局所相互作用の阻害により逆転でき、この効果は、PD-1と
PD-L2の相互作用が同様に阻害されたとき、相加的である(Iwai et al. (2002) Proc
. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)
。
免疫阻害性タンパク質の活性を調節し、そうして、免疫系の活性化をもたらす新規組み合
わせ治療を開発する必要性がある。このような薬剤は、例えば、癌免疫療法および慢性感
染などの他の状態の処置に使用できる。
ここに開示されるのは、少なくとも一部、高親和性および特異性でプログラム死1(P
D-1)と結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。該抗体分子をコードする
核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および該抗体分子の製造方法も提供される。該抗体分
子を含む医薬組成物および投与製剤も提供される。ここに開示する抗PD-1抗体分子は
、癌による障害(例えば、固形および軟組織腫瘍)ならびに感染症(例えば、慢性感染性障
害または敗血症)などの障害の処置、予防および/または診断に(単独でまたは他の薬剤も
しくは治療モダリティと組み合わせて)使用できる。それ故に、抗PD-1抗体分子を使
用してPD-1を検出するための組成物および方法ならびに癌および/または感染症を含
む種々の障害を処置する方法がここに開示される。ある実施態様において、抗PD-1抗
体分子を均一または固定用量で投与または使用する。
は障害(例えば、癌)を処置(例えば、阻止、軽減、改善または予防)する方法に関する。本
方法は、抗PD-1抗体分子、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子を、約300
mg~400mgを3週に1回または4週に1回の用量で対象に投与することを含む。ある実
施態様において、抗PD-1抗体分子は、約300mgを3週に1回の用量で投与される。
他の実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約400mgを4週に1回の用量で投与さ
れる。ある実施態様において、障害は癌、例えば、ここに記載する癌である。ある実施態
様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。ある実施態様に
おいて、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は黒色腫である。他の実
施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)またはHER2
ネガティブ乳癌である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(例えば
、明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC))である。他の実
施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ATC)である。他の実施態様
において、癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓
、消化器(GI)管もしくは肺におけるNETである。ある実施態様において、癌は肺癌、
例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮NSCLCまたは非扁平上皮NS
CLC)である。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。ある実施態様において、癌
は卵管癌である。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌(CRC)(例えば、マイクロサ
テライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマイクロサテライト安定性結腸直
腸癌(MSS CRC))である。ある実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性
白血病(AML)、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML)である。ある実
施態様において、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リスクMDS)である。
0mgを3週に1回の用量で投与して、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば
、扁平上皮NSCLCまたは非扁平上皮NSCLC)を処置する。ある実施態様において
、抗PD-1抗体分子を、約300mgを3週に1回の用量で投与して、肺癌、例えば、非
小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮NSCLCまたは非扁平上皮NSCLC)を処
置する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1回の用量
で投与して、皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫を処置する。ある実施態様に
おいて、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1回の用量で投与して、メルケル細
胞癌を処置する。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1
回の用量で投与して、黒色腫を処置する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を
、約400mgを4週に1回の用量で投与して、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(
TNBC)またはHER2ネガティブ乳癌を処置する。ある実施態様において、抗PD-
1抗体分子を、約400mgを4週に1回の用量で投与して、甲状腺癌、例えば、未分化甲
状腺癌(ATC)を処置する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mg
を4週に1回の用量で投与して、神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型肺カルチノイ
ド腫瘍または膵臓、消化器(GI)管もしくは肺におけるNETを処置する。ある実施態様
において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1回の用量で投与して、腎臓癌、
例えば、腎細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(ncc
RCC))を処置する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週
に1回の用量で投与して、卵巣癌を処置する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分
子を、約400mgを4週に1回の用量で投与して、卵管癌を処置する。ある実施態様にお
いて、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1回の用量で投与して、結腸直腸癌(
例えば、マイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマイクロサテ
ライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))を処置する。ある実施態様において、抗PD
-1抗体分子を、約400mgを4週に1回の用量で投与して、白血病(例えば、AML、
例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML)を処置する。ある実施態様におい
て、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1回の用量で投与して、骨髄異形成症候
群(MDS)(例えば、高リスクMDS)を処置する。
00mg~500mg、例えば、約100mg~300mg、約250mg~450mg、約300mg
~400mg、約250mg~350mg、約350mg~450mg、または約100mg、約20
0mg、約300mg、または約400mgの用量(例えば、均一用量)で注射(例えば、皮下ま
たは静脈内)により投与される。投与スケジュール(例えば、均一投与スケジュール)は、
例えば、週に1回から2週、3週、4週、5週または6週に1回まで変わり得る。ある実
施態様において、抗PD-1抗体分子は、約300mg~400mgを3週に1回または4週
に1回の用量で投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約300mg
を3週に1回からの用量で投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、
約400mgを4週に1回からの用量で投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗
体分子は、約300mgを4週に1回からの用量で投与される。ある実施態様において、抗
PD-1抗体分子は、約400mgを3週に1回からの用量で投与される。
もしくは生存能または全て)を低減する方法に関する。本方法は、該細胞と抗PD-1抗
体分子、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子を接触させることを含む。方法を、
例えば、治療プロトコールの一部として、例えば、約300mg~400mgの抗PD-1抗
体分子を3週に1回または4週に1回の用量で対象において実施し得る。ある実施態様に
おいて、用量は、約300mgの抗PD-1抗体分子を3週に1回である。他の実施態様に
おいて、用量は、約400mgの抗PD-1抗体分子を4週に1回。癌細胞は、例えば、肺
癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、皮膚癌、
黒色腫、鼻咽頭癌(例えば、分化型または未分化転移または局所再発鼻咽頭癌)、腎臓癌、
神経内分泌腫瘍(NET)、卵巣癌、卵管癌、結腸直腸癌または乳癌などのここに記載する
癌からの細胞であり得る。ある実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌
または黒色腫である。ある実施態様において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様
において、癌は黒色腫である。他の実施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガ
ティブ乳癌(TNBC)またはHER2ネガティブ乳癌である。他の実施態様において、癌
は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細
胞癌(nccRCC))。他の実施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(
ATC)である。他の実施態様において、癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型
肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(GI)管もしくは肺におけるNETである。ある
実施態様において、癌は肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮N
SCLCまたは非扁平上皮NSCLC)である。ある実施態様において、癌は卵巣癌であ
る。ある実施態様において、癌は卵管癌である。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌
(CRC)(例えば、マイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマ
イクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))である。ある実施態様において、
癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、例えば、再発または難治性AMLまた
はデノボAML)である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば
、高リスクMDS)である。
1抗体分子)を含む、組成物(例えば、1以上の組成物または投与形態)に関する。抗PD
-1抗体分子(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を含む製剤、例えば、投与製
剤およびキット、例えば、治療用キットも、ここに記載される。ある実施態様において、
組成物または製剤は300mgまたは400mgの抗PD-1抗体分子(例えば、ここに記載
する抗PD-1抗体分子)を含む。ある実施態様において、組成物または製剤を、3週に
1回または4週に1回に投与または使用する。
強する薬剤、(ii)エフェクター細胞応答(例えば、B細胞および/またはT細胞活性化お
よび/または動員)を増強する薬剤または(iii)腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の(i)~(iii
)の1、2または全てから選択される2、3またはそれ以上の治療剤の組み合わせを含む
、方法および組成物である。ある実施態様において、組み合わせは、PD-1の阻害剤(
例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を含む。ある実施態様において、抗PD-
1抗体分子を均一または固定用量で投与または使用する。
免疫応答、例えば、抗腫瘍免疫応答の1以上の段階での複数成分をターゲティングするこ
とにより最適化されたとき、より効率的に働くと考えられる。腫瘍免疫抑制性シグナル伝
達の遮断(例えば、マクロファージ極性化増加、Treg枯渇増加および/または骨髄由
来抑制性細胞(MDSC)減少による)をしながら、例えば、細胞性および液性免疫応答を
増強する手段(例えば、貪食細胞および/または腫瘍浸潤リンパ球(例えば、NK細胞およ
びT細胞)の刺激、例えば、脱抑制による)と組み合わせた、例えば、樹状細胞の活性化お
よび/または成熟による、抗原提示を増強する手段は、より効果的なおよび/または延長
した治療応答をもたらし得る。従って、ここに開示されるのは、(i)抗原提示、例えば、
抗原提示(例えば、樹状細胞活性または成熟、抗原取り込みまたは抗原プロセシングの1
以上の増強による)増加、(ii)エフェクター細胞応答、例えば、エフェクター細胞応答(例
えば、リンパ節における、例えば、B細胞および/またはT細胞活性化および/または動
員増強)増強または(iii)腫瘍免疫抑制、例えば、腫瘍免疫抑制(例えば、T細胞浸潤およ
び腫瘍細胞死増加)減少の1、2または全てを最適化する組み合わせ治療である。ここに
記載する組み合わせは、組み合わせにおける治療剤の単剤投与と比較して、例えば、障害
の処置において抗癌効果増強、毒性減少および/または副作用減少などの優れた有益な効
果を提供できる。例えば、組み合わせにおける治療剤の1以上を、同じ治療効果を達成す
るのに必要である単剤投与と比較して、低用量でまたは短い投与期間で投与できる。それ
故に、前記組み合わせ治療を使用する癌および他の免疫障害の処置のための組成物および
方法が開示される。
は障害(例えば、癌)を処置(例えば、阻止、軽減、改善または予防)する方法に関する。本
方法は、対象に次のカテゴリー(i)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤、(ii)エ
フェクター細胞応答(例えば、B細胞および/またはT細胞活性化および/または動員)を
増強する薬剤または(iii)腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の(i)~(iii)の1、2または全て
から選択される2、3またはそれ以上の治療剤の組み合わせを投与し、それにより、障害
、例えば、過増殖性状態または障害(例えば、癌)を処置することを含む。ある実施態様に
おいて、組み合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を
含む。処置される癌は、例えば、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁
平上皮)、胃癌、甲状腺癌、皮膚癌、黒色腫、鼻咽頭癌(例えば、分化型または未分化転移
または局所再発鼻咽頭癌)、腎臓癌、神経内分泌腫瘍(NET)または乳癌などのここに記
載する癌であり得る。ある実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌また
は黒色腫である。ある実施態様において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様にお
いて、癌は黒色腫である。他の実施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティ
ブ乳癌(TNBC)またはHER2ネガティブ乳癌である。他の実施態様において、癌は腎
臓癌、例えば、腎細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(
nccRCC))である。他の実施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌
(ATC)である。他の実施態様において、癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型
肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(GI)管もしくは肺におけるNETである。ある
実施態様において、癌は肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮N
SCLCまたは非扁平上皮NSCLC)である。ある実施態様において、癌は卵巣癌であ
る。ある実施態様において、癌は卵管癌である。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌
(CRC)(例えば、マイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマ
イクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))である。ある実施態様において、
癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、例えば、再発または難治性AMLまた
はデノボAML)である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば
、高リスクMDS)である。
もしくは生存能または全て)を低減する方法に関する。本方法は、細胞と、次のカテゴリ
ー(i)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤、(ii)エフェクター細胞応答(例えば
、B細胞および/またはT細胞活性化および/または動員)を増強する薬剤または(iii)腫
瘍免疫抑制を低減する薬剤の(i)~(iii)の1、2または全てから選択される2、3また
はそれ以上の治療剤の組み合わせを接触させ、それにより過増殖性細胞の活性を低減する
ことを含む。ある実施態様において、組み合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記
載する抗PD-1抗体分子)を含む。本方法を、例えば、治療プロトコールの一部として
、対象において実施し得る。癌細胞は、例えば、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌
、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、皮膚癌、黒色腫、鼻咽頭癌(例えば、分化型ま
たは未分化転移または局所再発鼻咽頭癌)、腎臓癌、神経内分泌腫瘍(NET)、卵巣癌、
卵管癌、結腸直腸癌または乳癌などのここに記載する癌からの細胞であり得る。ある実施
態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。ある実施態様
において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は黒色腫である。他の
実施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)またはHER
2ネガティブ乳癌である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(例え
ば、明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC))である。他の
実施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ATC)である。他の実施態
様において、癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍または膵
臓、消化器(GI)管もしくは肺におけるNETである。ある実施態様において、癌は肺癌
、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮NSCLCまたは非扁平上皮N
SCLC)である。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。ある実施態様において、
癌は卵管癌である。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌(CRC)(例えば、マイクロ
サテライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマイクロサテライト安定性結腸
直腸癌(MSS CRC))である。ある実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄
性白血病(AML)、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML)である。ある
実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リスクMDS)である。
(例えば、T細胞)浸潤のレベル(例えば、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のレベル)の決定を含
む。ある実施態様において、免疫細胞浸潤のレベルは、インビボで、例えば、非侵襲的に
(例えば、適当なイメージング技術、例えば、陽電子放出断層撮影(PET)走査を使用し
て、検出可能に標識したT細胞マーカーに対する抗体を検出することにより)決定する。
他の実施態様において、免疫細胞浸潤のレベルは、対象から得たサンプル(例えば、腫瘍
生検)において決定される(例えば、免疫組織化学的技術を使用)。対象において腫瘍浸潤
の応答性が低レベルであるかまたは検出不可能である、ある実施態様において、カテゴリ
ー(i)または(ii)または(i)および(ii)の両方の1以上の薬剤が投与される。対象におい
て腫瘍浸潤の応答性が検出可能レベルまたは高レベルである他の実施態様において、カテ
ゴリー(iii)の1以上の薬剤が投与される。検出段階はまた、例えば、ここに記載する治
療剤の有効性のモニターにも使用され得る。例えば、検出段階は、カテゴリー(i)、(ii)
および/または(iii)の治療剤の有効性のモニターに使用され得る。
する薬剤、(ii)エフェクター細胞応答(例えば、B細胞および/またはT細胞の活性化お
よび/または動員)を増強する薬剤または(iii)腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の(i)~(iii
)の1、2または全てから選択される2、3またはそれ以上の治療剤の組み合わせを含む
、組成物(例えば、1以上の組成物または投与形態)に関する。ある実施態様において、組
み合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を含む。
物(例えば、ここに記載する1以上の組成物または投与形態)に関する。ある実施態様にお
いて、使用のための組成物は、次のカテゴリー(i)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強す
る薬剤、(ii)エフェクター細胞応答(例えば、B細胞および/またはT細胞の活性化およ
び/または動員)を増強する薬剤または(iii)腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の(i)~(iii)
の1、2または全てから選択される2、3またはそれ以上の治療剤の組み合わせを含む。
ある実施態様において、使用する組み合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載す
る抗PD-1抗体分子)を含む。癌は、例えば、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌
、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、皮膚癌、黒色腫、鼻咽頭癌(例えば、分化型ま
たは未分化転移または局所再発鼻咽頭癌)、腎臓癌、神経内分泌腫瘍(NET)、卵巣癌、
卵管癌、結腸直腸癌または乳癌などのここに記載する癌であり得る。ある実施態様におい
て、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。ある実施態様において、
癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は黒色腫である。他の実施態様に
おいて、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)またはHER2ネガティ
ブ乳癌である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(例えば、明細胞
腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC))である。他の実施態様に
おいて、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ATC)である。他の実施態様において
、癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器
(GI)管もしくは肺におけるNETである。ある実施態様において、癌は肺癌、例えば、
非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮NSCLCまたは非扁平上皮NSCLC)で
ある。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。ある実施態様において、癌は卵管癌で
ある。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌(CRC)(例えば、マイクロサテライト不
安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MS
S CRC))である。ある実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(A
ML)、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML)である。ある実施態様にお
いて、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リスクMDS)である。
胞応答(例えば、B細胞および/またはT細胞の活性化および/または動員)を増強する薬
剤または(iii)腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の(i)~(iii)の1、2または全てから選択さ
れる2、3またはそれ以上の治療剤の組み合わせを含み、それにより細胞の活性を低減す
るおよび(所望により)使用指示を含む製剤、例えば、投与製剤およびキット、例えば、治
療用キットも開示される。ある実施態様において、組み合わせは、PD-1阻害剤(例え
ば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を含む。
わせ中の治療剤は、下記のとおり、同じカテゴリーに属しても、例えば、カテゴリー(i)
の2以上の治療剤でも、2以上のカテゴリーの少なくとも1剤(例えば、カテゴリー(i)
の治療剤とカテゴリー(ii)の治療剤の組み合わせ)を含んでもよい。ある治療剤は、カテ
ゴリー(i)~(iii)の2以上のカテゴリーに属し得る。例えば、治療剤(例えば、数あるな
かで、GITRアゴニスト、IDOアンタゴニスト、TGF-b阻害剤)は、複数カテゴ
リーの治療剤として働き得る。
、次の1以上を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する1、2
、3、4またはそれ以上の治療剤を含む(ここでは“抗原提示組み合わせ”と称する)。あ
る実施態様において、抗原提示組み合わせは、抗原提示を増強する薬剤(例えば、ワクチ
ン、例えば、細胞または抗原ベースのワクチン)、腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤(例えば
、腫瘍溶解性ウイルス)、貪食細胞を刺激(例えば、脱抑制)する薬剤、例えば、I型イン
ターフェロン(IFN)アクティベーター(例えば、TLRアゴニスト、RIG-I様受容
体アゴニスト(RLR))および/または樹状細胞またはマクロファージ(例えば、マクロフ
ァージI)を活性化および/または動員する薬剤、例えば、二または三特異的細胞アンガ
ジェ(engager)の1以上を含む。
アゴニスト(STINGアゴニスト)、(ii)トール様受容体(TLR)アゴニスト(例えば、
TLR-3、-4、-5、-7、-8または-9アゴニスト)、(iii)TIM-3モジュレ
ーター(例えば、抗TIM-3抗体分子)、(iv)血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)
阻害剤、(v)c-Met阻害剤、(vi)TGF-β阻害剤(例えば、抗TGF-β抗体)、(v
ii)IDO/TDO阻害剤、(viii)A2ARアンタゴニスト、(ix)腫瘍溶解性ウイルス、(
x)ワクチン(例えば、スキャフォールドワクチン)または(xi)二または三特異的細胞アン
ガジェから選択される1、2、3、4、5またはそれ以上の治療剤を含む。前記薬剤(i)
~(xi)の任意の組み合わせを、抗原提示組み合わせにおいて使用できる。ある例示的実施
態様において、抗原提示組み合わせはSTINGアゴニストを含む。他の例示的実施態様
において、抗原提示組み合わせは、TLRアゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト)を含
む。他の例示的実施態様において、抗原提示組み合わせは、STINGアゴニストおよび
TLRアゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト)を含む。ある実施態様において、抗原提
示組み合わせはSTINGアゴニスト、TLRアゴニスト、A2ARアンタゴニストまた
は腫瘍溶解性ウイルスまたはこれらの組み合わせおよび所望により、(iii)~(vii)または
(x)~(xi)の1以上から選択される。ある実施態様において、抗原提示組み合わせはST
INGアゴニストまたはTLRアゴニストまたは両者の組み合わせおよび所望により、(i
ii)~(xi)の1以上から選択される。他の実施態様において、抗原提示組み合わせは、S
TINGアゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト)およびTIM-3
モジュレーター(例えば、抗TIM-3阻害剤)を含む。他の実施態様において、抗原提示
組み合わせは、STINGアゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト)
およびVEGFR阻害因子を含む。他の実施態様において、抗原提示組み合わせは、ST
INGアゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト)およびc-MET阻
害剤を含む。さらに他の実施態様において、抗原提示組み合わせは、腫瘍溶解性ウイルス
を含む。他の実施態様において、抗原提示組み合わせは、腫瘍溶解性ウイルスおよびサイ
トカイン、例えば、GM-CSFまたはCSF(例えば、CSF1またはCSF2)の1以
上を発現する腫瘍溶解性ウイルスを含む。ある実施態様において、抗原提示組み合わせは
、Fcドメインを伴うまたは伴わない二または三特異的細胞アンガジェ、例えば、CD4
7およびCD19に対する二または三特異的抗体分子を含む。ある実施態様において、抗
原提示組み合わせは、TGF-β阻害剤(例えば、抗TGF-β抗体)を含む。他の実施態
様において、抗原提示組み合わせは、IDO/TDO阻害剤を含む。さらに他の実施態様
において、抗原提示組み合わせは、A2ARアンタゴニストを含む。さらに他の実施態様
において、抗原提示組み合わせは、ワクチン(例えば、MUC1または樹状細胞ベースの
ワクチン(例えば、プロベンジ(登録商標)と組み合わせたIL-2)を含む。さらに他の実
施態様において、抗原提示組み合わせは、ワクチンおよびTLRアゴニスト(例えば、こ
こに記載するTLRアゴニスト)を含む。ある実施態様において、抗原提示組み合わせは
、ワクチンおよびSTINGアゴニストを含む。ある実施態様において、抗原提示組み合
わせは、ワクチン、STINGアゴニストおよびTLRアゴニストを含む。
4、5またはそれ以上の治療剤を含む(ここでは“エフェクター細胞組み合わせ”と称す
る)。ある実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、リンパ球アクティベータ
ー、例えば、NK細胞アクティベーターおよび/またはT細胞アクティベーターを含む。
ある実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、例
えば、NK細胞またはT細胞を活性化(例えば、脱抑制)する。ある実施態様において、エ
フェクター細胞組み合わせは、NK受容体のモジュレーター(例えば、抗体分子)(例えば
、NKG2A、KIR3DL、NKp46、MICAまたはCEACAM1の1以上のモ
ジュレーター)、インターロイキンまたはインターロイキンバリアント(例えば、IL-2
、IL-15、IL-21、IL-13RまたはIL-12サイトカインまたはそのバリ
アントまたはこれらの組み合わせ)、二または三特異的細胞アンガジェ(例えば、NKG2
AおよびCD138の二特異的抗体分子またはCD3およびTCRの二特異的抗体分子)
、NK細胞療法またはNK細胞および抗原/免疫刺激因子を含むワクチンから選択される
NK細胞モジュレーターを含む。ある実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは
、免疫調節剤(例えば、ここに記載する共刺激性分子のアクティベーターまたは免疫チェ
ックポイント分子の阻害剤の1以上)を含む。ある実施態様において、エフェクター細胞
組み合わせは、チェックポイント阻害因子の阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1、T
IM-3、LAG-3、VISTA、DKG-α、B7-H3、B7-H4、TIGIT
、CTLA-4、BTLA、CD160、TIM1、IDO、LAIR1、IL-12ま
たはこれらの組み合わせの1以上の阻害剤、例えば、PD-1とTIM-3の阻害剤また
はPD-1とLAG-3の阻害剤)から選択されるT細胞モジュレーターを含む。ある実
施態様において、チェックポイント阻害因子の阻害剤は、抗体分子(例えば、ここに記載
する単または二特異的抗体またはそのフラグメント)である。例えば、チェックポイント
阻害因子の阻害剤は、PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、VISTA、B
7-H4、CTLA-4またはTIGITまたはこれらの任意の組み合わせ(例えばここ
に記載する組み合わせ)に対する抗体分子である。ある実施態様において、エフェクター
細胞組み合わせは、共刺激性分子のアゴニストまたはアクティベーターから選択されるT
細胞モジュレーターを含む。ある実施態様において、共刺激性分子のアゴニストは、GI
TR、OX40、ICOS、SLAM(例えば、SLAMF7)、HVEM、LIGHT、
CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD1
8)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFF
R、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンド
のアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融
合体)から選択される。他の実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、二特異
的T細胞アンガジェ(例えば、CD3および腫瘍抗原(例えば、数ある中でEGFR、PS
CA、PSMA、EpCAM、HER2)に結合する二特異的抗体分子)を含む。
(例えば、GITRアゴニスト)、(ii)PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-
1抗体分子)、(iii)PD-L1阻害剤、(iv)IAP阻害剤(Inhibitor of Apoptosis Prot
ein)、(v)EGFR阻害因子(Epidermal Growth Factor Receptor)、(vi)標的の阻害因子
(mTOR)、(vii)IL-15またはそのバリアント、(viii)CTLA-4阻害剤、(ix)
二特異的T細胞アンガジェ(例えば、CD3および腫瘍抗原(例えば、数ある中でEGFR
、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)に結合する二特異的抗体分子、(x)CD
40アゴニスト(例えば、抗CD40抗体分子)、(xi)OX40アゴニスト(例えば、抗O
X40抗体分子)または(xii)CD27アゴニスト(例えば、抗CD27抗体分子)から選択
される1、2、3、4、5またはそれ以上の治療剤を含む。前記薬剤の任意の組み合わせ
がエフェクター細胞組み合わせにおいて使用され得る。ある例示的実施態様において、エ
フェクター細胞組み合わせは、GITRアゴニストを含む。他の実施態様において、エフ
ェクター細胞組み合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分
子)を含む。他の実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、PD-L1阻害剤
を含む。他の実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、GITRアゴニストお
よびPD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を含む。他の実施態様
において、エフェクター細胞組み合わせは、GITRアゴニストおよびPD-L1阻害剤
を含む。他の実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、GITRアゴニスト、
PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびPD-L1阻害剤を
含む。他の実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、PD-1阻害剤(例えば
、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびPD-L1阻害剤を含む。ある実施態様に
おいて、エフェクター細胞組み合わせは、GITRアゴニストおよびIAP阻害剤を含む
。他の実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、GITRアゴニストおよびE
GFR阻害因子の阻害剤を含む。さらに他の実施態様において、エフェクター細胞組み合
わせは、GITRアゴニストおよびmTOR阻害剤の阻害剤を含む。ある実施態様におい
て、エフェクター細胞組み合わせは、IL-15またはそのバリアントを含む。ある実施
態様において、エフェクター細胞組み合わせは、CTLA-4阻害剤を含む。ある実施態
様において、エフェクター細胞組み合わせは、二特異的T細胞アンガジェ(例えば、CD
3および腫瘍抗原(例えば、数ある中でEGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、H
ER2)に結合する二特異的抗体分子を含む。ある実施態様において、エフェクター細胞
組み合わせは、CD40アゴニスト(例えば、抗CD40抗体分子)を含む。ある実施態様
において、エフェクター細胞組み合わせは、OX40アゴニスト(例えば、抗OX40抗
体分子)を含む。ある実施態様において、エフェクター細胞組み合わせは、CD27アゴ
ニスト(例えば、抗CD27抗体分子)を含む。
5またはそれ以上の治療剤を含む(ここでは“抗腫瘍免疫抑制組み合わせ”と称する)。あ
る実施態様において、組み合わせは、Treg、マクロファージ2またはMDSCの1以
上の活性またはレベルを調節する。ある実施態様において、組み合わせは、M2極性化、
Treg枯渇またはT細胞動員の1以上を増加させる。ある実施態様において、抗腫瘍免
疫抑制組み合わせは、(i)免疫調節剤(例えば、ここに記載する共刺激性分子のアクティ
ベーター(例えば、GITRアゴニスト)または免疫チェックポイント分子の阻害剤(例え
ば、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3またはCTLA-4の1以上)の1
以上)、(ii)CSF-1/1R阻害剤(例えば、マクロファージコロニー刺激因子(M-C
SF)阻害剤)、(iii)IL-17阻害剤、(iv)IL-1β阻害剤、(v)CXCR2阻害剤
、(vi)ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K、例えば、PI3KγまたはPI3Kδ)
阻害剤、(vii)BAFF-R阻害剤、(viii)MALT-1/BTK阻害剤、(ix)JAK阻
害剤、(x)CRTH2阻害剤、(xi)VEGFR阻害因子、(xiii)IL-15またはそのバ
リアント、(xiv)CTLA-4阻害剤、(xv)IDO/TDO阻害剤、(xvi)A2ARアンタ
ゴニスト、(xvii)TGF-β阻害剤または(xviii)PFKFB3阻害剤から選択される、
1、2、3、4、5またはそれ以上の治療剤を含む。ある実施態様において、免疫調節剤
は、免疫チェックポイント分子の阻害剤(例えば、PD-1の阻害剤、PD-L1、LA
G-3、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-
5)またはCTLA-4またはこれらの任意の組み合わせ)である。前記薬剤の任意の組み
合わせを、腫瘍免疫抑制組み合わせにおいて使用できる。ある例示的実施態様において、
抗腫瘍免疫抑制組み合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体
分子)、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3モジュレーター(例えば、抗T
IM-3阻害剤)、GITRアゴニスト、CSF-1/1R阻害剤(例えば、M-CSF阻
害剤)、IL-17阻害剤、IL-1β阻害剤またはCXCR2阻害剤から選択される1
、2、3、4、5またはそれ以上の治療剤を含む。ある実施態様において、抗腫瘍免疫抑
制組み合わせは、CSF-1/1R阻害剤(例えば、M-CSF阻害剤)、IL-17阻害
剤、IL-1β阻害剤の1、2または全てを含む。ある実施態様において、抗腫瘍免疫抑
制組み合わせは、IL-17阻害剤、CXCR2阻害剤、CRTH2阻害剤、A2ARア
ンタゴニストまたはPFKFB3阻害剤またはこれらの組み合わせを含む。
他の実施態様において、組み合わせは、エフェクター細胞組み合わせの1以上の治療剤を
含む。さらに他の実施態様において、組み合わせは、抗腫瘍免疫抑制組み合わせの1以上
の治療剤を含む。他の実施態様において、組み合わせは、抗原提示組み合わせの1以上の
治療剤およびエフェクター細胞組み合わせの1以上の治療剤を含む。他の実施態様におい
て、組み合わせは、抗原提示組み合わせの1以上の治療剤および抗腫瘍免疫抑制組み合わ
せの1以上の治療剤を含む。他の実施態様において、組み合わせは、抗原提示組み合わせ
の1以上の治療剤、エフェクター細胞組み合わせの1以上の治療剤および抗腫瘍免疫抑制
組み合わせの1以上の治療剤を含む。他の実施態様において、組み合わせは、抗原提示組
み合わせの1以上の治療剤、エフェクター細胞組み合わせの1以上の治療剤および抗腫瘍
免疫抑制組み合わせの1以上の治療剤を含む。
(i)STINGアゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト)またはTI
M-3モジュレーター(例えば、TIM-3阻害剤)の1、2または全てから選択される抗
原提示組み合わせの1以上の治療剤;
(ii)GITRモジュレーター(例えば、GITRアゴニスト)、PD-1阻害剤(例えば、
ここに記載する抗PD-1抗体分子)またはPD-L1阻害剤の1、2または全てから選
択されるエフェクター細胞組み合わせの1以上の治療剤;
(iii)CSF-1/1R阻害剤(例えば、M-CSF阻害剤)、IL-17阻害剤またはI
L-1β阻害剤の1、2または全てから選択される抗腫瘍免疫抑制組み合わせの1以上の
治療剤;
(iv)(i)と(ii)の組み合わせ;
(v)(i)と(iii)の組み合わせ;
(vi)(ii)と(iii)の組み合わせ;または
(vii)(i)、(ii)および(iii)の組み合わせ
を含む。
、甲状腺癌、皮膚癌、黒色腫(例えば、進行型黒色腫)、鼻咽頭癌、腎臓癌、神経内分泌腫
瘍(NET)、卵巣癌、卵管癌、結腸直腸癌または乳癌などのここに記載する癌の処置に使
用できる。ある実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫で
ある。ある実施態様において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は
黒色腫である。他の実施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(T
NBC)またはHER2ネガティブ乳癌である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例
えば、腎細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccR
CC))である。他の実施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ATC)
である。他の実施態様において、癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型肺カルチ
ノイド腫瘍または膵臓、消化器(GI)管もしくは肺におけるNETである。ある実施態様
において、癌は肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮NSCLC
または非扁平上皮NSCLC)である。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。ある
実施態様において、癌は卵管癌である。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌(CRC)
(例えば、マイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマイクロサ
テライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))である。ある実施態様において、癌は白血
病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボ
AML)である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リス
クMDS)である。
TINGアゴニスト、TLRアゴニスト、ワクチンまたは腫瘍溶解性ウイルスの1以上)
と、エフェクター細胞および/または抗腫瘍免疫抑制組み合わせからの治療剤(例えば、
チェックポイント阻害因子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤、PD-L1、LAG-
3、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)ま
たはCTLA-4またはこれらの任意の組み合わせの組み合わせを含む。ある実施態様に
おいて、STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、ワクチンまたは腫瘍溶解性ウイルス
の1以上を、ここに記載する抗PD-1抗体分子と組み合わせて投与する。ある実施態様
において、STINGアゴニストおよび/またはワクチンを、ここに記載する抗PD-1
抗体分子と組み合わせて投与する。ある実施態様において、腫瘍溶解性ウイルスを、ここ
に記載する抗PD-1抗体分子と組み合わせて投与する。組み合わせを、肺癌(扁平上皮)
、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、皮膚癌、黒色腫(例え
ば、進行型黒色腫)、鼻咽頭癌、腎臓癌、神経内分泌腫瘍(NET)、卵巣癌、卵管癌、結
腸直腸癌または乳癌などのここに記載する癌の処置に使用できる。ある実施態様において
、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。ある実施態様において、癌
はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は黒色腫である。他の実施態様にお
いて、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)またはHER2ネガティブ
乳癌である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(例えば、明細胞腎
細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC))である。他の実施態様にお
いて、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ATC)である。他の実施態様において、
癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(
GI)管もしくは肺におけるNETである。ある実施態様において、癌は肺癌、例えば、
非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮NSCLCまたは非扁平上皮NSCLC)で
ある。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。ある実施態様において、癌は卵管癌で
ある。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌(CRC)(例えば、マイクロサテライト不
安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)またはマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MS
S CRC))である。ある実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(A
ML)、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML)である。ある実施態様にお
いて、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リスクMDS)である。
エフェクター細胞組み合わせおよび抗腫瘍免疫抑制組み合わせの組み合わせ例”なる表題
のセクションに提供される治療剤の組み合わせを含む。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびIAP阻害剤、(
S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)
チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ
)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物を含
む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻
害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの
用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、I
AP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオ
ロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-
(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示
の化合物は、200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、週に1回
、例えば、経口投与される。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、
例えば、結腸直腸癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、ト
リプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびmTOR阻害剤、
エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化
合物を含む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD
-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、4
00mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様にお
いて、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開WO2014/0
85318号に開示の化合物は、2mg~8mgの用量(例えば、5mgの用量)で、例えば、週
に1回、例えば、経口投与される。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載す
る癌、例えば、結腸直腸癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例え
ば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびDAC阻害剤、パ
ノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/072493号に開示の
化合物を含む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、P
D-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、
400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様に
おいて、DAC阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014
/072493号に開示の化合物は、5mg~15mgの用量(例えば、10mgの用量)で、例
えば、週に3回(例えば、1週間投薬/1週間休薬のスケジュールで)、例えば、経口投与
される。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、結腸直腸癌
、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳
癌(例えば、NTBC))の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびIL-1β阻害剤
、カナキヌマブまたはPCT公開WO2002/16436号に開示の化合物を含む。あ
る実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(
例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの用量)
で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、IL-1
β阻害剤、カナキヌマブまたはPCT公開WO2002/16436号に開示の化合物は
、50mg~150mgの用量(例えば、100mgの用量)で、例えば、8週に1回、例えば、
皮下投与される。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、結
腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例え
ば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、
NTBC))の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびIL-17阻害剤
、CJM112またはPCT公開WO2014/122613号に開示の化合物を含む。
ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤
(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの用量)
で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、IL-1
7阻害剤、CJM112またはPCT公開WO2014/122613号に開示の化合物
は、10mg~50mgの用量(例えば、25mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静
脈内投与される。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、結
腸直腸癌(例えば、MSS CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳
癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびMEK阻害剤また
はトラメチニブを含む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例
えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(
例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実
施態様において、MEK阻害剤またはトラメチニブ、は、0.2mg~1mgの用量(例えば、
0.5mgの用量)で、例えば、1日1回、例えば、経口投与される。ある実施態様において
、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、結腸直腸癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(
NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))の処置に
使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)、BRAF阻害剤または
ダブラフェニブおよびMEK阻害剤またはトラメチニブを含む。ある実施態様において、
免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗
体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1
回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻
害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mg
の用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、8週に1回、例えば、静脈内投与される。
ある実施態様において、BRAF阻害剤またはダブラフェニブは、50mg~250mgの用
量(例えば、150mgの用量)で1日2回、例えば、経口投与される。ある実施態様におい
て、MEK阻害剤またはトラメチニブは、1mg~3mgの用量(例えば、2mgの用量)で、例
えば、1日1回、例えば、経口投与される。ある実施態様において、免疫チェックポイン
ト分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、BRAF
阻害剤またはダブラフェニブ、MEK阻害剤またはトラメチニブまたは両方は、例えば、
2~8週間、例えば、4週間の期間、投与後、例えば、200mg~600mgの用量(例え
ば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、投与される。ある実施態様において、組
み合わせを、ここに記載する癌、例えば、皮膚癌(例えば、黒色腫、例えば、切除不能ま
たは転移黒色腫)の処置に使用する。ある実施態様において、組み合わせを、BRAF変
異、例えば、BRAF V600変異を有する癌の処置に使用する。他の実施態様におい
て、組み合わせを、対照血清乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)レベルと比較して、LDHレ
ベルが増加した対象の癌の処置に使用する。ある実施態様において、組み合わせを、BR
AF変異(例えば、BRAF V600変異)を有し、対照血清LDHレベルと比較して血
清におけるLDHレベルが増加した、切除不能または転移黒色腫を有する対象の処置に使
用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびEGFR阻害因子
、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)ア
ゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチ
ンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物
を含む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1
の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400m
gの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、
EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-
2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-
メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757
に開示の化合物は、10mg~50mgの用量(例えば、25mgの用量)で、例えば、1日1回
(例えば、最初の投与サイクルの1日目~10日目)、例えば、経口投与される。ある実施
態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、結腸直腸癌、肺癌(例えば、
非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NT
BC))の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびCSF-1/1R
結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2
-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メ
チルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224に開示
の化合物を含む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、
PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば
、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様
において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4
-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール
-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2
005/073224に開示の化合物は、50mg~1000mgの用量(例えば、100mg
、150mg、300mg、600mg、900mgの用量)で、例えば、7日投薬/7日休薬の
スケジュールで連日または週に1回、例えば、経口投与される。ある実施態様において、
組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、脳腫瘍(例えば、多形神経膠芽腫(GBM))、
乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))または膵臓癌の処置に使用す
る。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)および6-ホスホフルク
ト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビホスファターゼ3(PFKFB3)の阻害剤
、PFK-158またはPCT公開WO2013/148228に開示の化合物を含む。
ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤
(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの用量)
で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、組み合わ
せを、ここに記載する癌、例えば、卵巣癌、卵管癌または結腸直腸癌(CRC)の処置に使
用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)および化学療法剤、例え
ば、パクリタキセル(例えば、nab-パクリタキセル)を含む。ある実施態様において、
免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗
体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1
回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、化学療法剤、例えば、パクリタ
キセル(例えば、nab-パクリタキセル)は、50mg/m2~200mg/m2の用量(例
えば、100mg/m2の用量)で、例えば、4週毎の1日目、8日目および15日目(qw
3/4)、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記
載する癌、例えば、乳癌(例えば、HER2ネガティブ乳癌)の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびTGF-β阻害剤
、XOMA 089またはPCT公開WO2012/167143号に開示の化合物を含
む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻
害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、100mg~600mgの用量(例えば、100mgま
たは300mgの用量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態
様において、TGF-β阻害剤、XOMA 089またはPCT公開WO2012/16
7143号に開示の化合物は、0.1mg/kg~15mg/kg、例えば、0.1mg/kg~6mg/
kgまたは0.3mg/kg~3mg/kgの用量(例えば、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、
3mg/kg、6mg/kg、10mg/kgまたは15mg/kgの用量)で、例えば、3週に1回、例
えば、静脈内投与される。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、例
えば、膵臓癌、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS-CR
C))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肝臓癌(
例えば、肝細胞癌)、前立腺癌または腎臓癌(例えば、明細胞腎細胞癌)の処置に使用する
。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびPD-L1の阻害
剤または米国特許出願公開2016/0108123号に開示の抗PD-L1抗体分子を
含む。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の
阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、100mg~600mgの用量(例えば、100mg
または300mgの用量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施
態様において、PD-L1の阻害剤または米国特許出願公開2016/0108123号
に開示の抗PD-L1抗体分子は、10mg~2000mgの用量(例えば、20mg~160
0mgまたは80mg~1200mg(例えば、20mg、80mg、240mg、800mgまたは1
200mgの用量))で、例えば、3週に1回または6週に1回、例えば、静脈内投与される
。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍、例えば
、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、子宮癌(例え
ば、子宮内膜癌)または甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)の処置に使用する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)および化学療法剤(例え
ば、メチル化阻害剤(hypomethylating agent)、例えば、デシタビン)を含む。ある実施態
様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、
抗PD-1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、300mg~500mg、例え
ば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態
様において、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)は、5mg/m2
~50mg/m2の用量(例えば、10mg/m2~30mg/m2、例えば、20mg/m2の
用量)で、例えば、連日、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日ま
たはそれ以上、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、免疫チェックポイン
ト分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を28日サイ
クルの8日目に投与し、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を2
8日サイクルの1日目、2日目、3日目、4日目および5日目に投与する。ある実施態様
において、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、血液癌、例えば、白血病(例えば
、急性骨髄性白血病(AML)、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML)ま
たは骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リスクMDS)の処置に使用する。
TIM-3の阻害剤または米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TI
M-3抗体分子および化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を含む
。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、TIM-3の阻
害剤または米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子
は、50mg~500mgの用量(例えば、100mg~400mg、例えば、240mgの用量)で
、例えば、2週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、化学療法剤
(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)は、5mg/m2~50mg/m2の用量(
例えば、10mg/m2~30mg/m2、例えば、20mg/m2の用量)で、例えば、連日
、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日またはそれ以上、例えば、
静脈内投与される。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば
、TIM-3の阻害剤または米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗T
IM-3抗体分子を28日サイクルの8日目および22日目に投与し、化学療法剤(例え
ば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を28日サイクルの1日目、2日目、3日目
、4日目および5日目に投与する。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載す
る癌、例えば、血液癌、例えば、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、例えば、
再発または難治性AMLまたはデノボAML)または骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、
高リスクMDS)の処置に使用する。
PD-1抗体分子)、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218
274号に開示の抗TIM-3抗体分子)および化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例
えば、デシタビン)を含む。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-
1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、300mg~500mg、例えば、40
0mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様におい
て、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示
の抗TIM-3抗体分子)は、20mg~400mgの用量(例えば、40mg~200mgまたは
50mg~100mg、例えば、80mgの用量)で、例えば、2週に1回、例えば、静脈内投
与される。ある実施態様において、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシ
タビン)は、5mg/m2~50mg/m2の用量(例えば、10mg/m2~30mg/m2、例
えば、20mg/m2の用量)で、例えば、連日、例えば、1日、2日、3日、4日、5日
、6日、7日、8日またはそれ以上、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において
、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を28日サイクルの8日目に投与し、
TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗
TIM-3抗体分子)を28日サイクルの8日目および22日目に投与し、化学療法剤(例
えば、デシタビン)を28日サイクルの1日目、2日目、3日目、4日目および5日目に
投与する。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載する癌、例えば、血液癌、
例えば、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、例えば、再発または難治性AML
またはデノボAML)または骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リスクMDS)の処置
に使用する。
、例えば、ここに記載する組成物または投与形態で別々に投与してもよい。治療剤の投与
は任意の順番であり得る。第一剤および付加的薬剤(例えば、第二、第三剤)を同じ投与経
路で投与しても、異なる投与経路で投与してもよい。例えば、第一治療剤を、付加的薬剤
と同時に、前にまたは後に投与できる。ある実施態様において、第一剤を局所投与し、例
えば、カテゴリー(i)~(iii)の何れかの治療剤を、腫瘍ターゲティング剤、例えば、腫
瘍ターゲティング抗体(例えば、抗体-薬物コンジュゲートを形成するため)または何らか
の他の送達剤(例えば、標的化製剤などの製剤)と、第一剤の投与が、所望の部位、例えば
、腫瘍部位(例えば、樹状細胞富化部位)に局所化されるように、結合させ得る。ある実施
態様において、治療剤は、抗原(例えば、ワクチン、例えば、上皮内癌ワクチン)であり、
これは腫瘍環境を標的化し、そうして樹状細胞の活性化をもたらす。治療剤は、腫瘍部位
(例えば、腫瘍内または腫瘍周囲投与)に局所投与、例えば、注射もされ得る。治療剤の局
所への送達または投与は、異なる方法では該治療剤の全身投与に係る1以上の副作用また
は毒性を低減できる。ある例示的実施態様において、治療剤(例えば、STINGまたは
TLR)を腫瘍結合抗体(例えば、HER2に結合する抗体)とコンジュゲートし、それに
より治療剤をHER-2発現細胞に送達させ得る。
てを、各薬剤が個々に、例えば、単剤療法として使用される量または用量より高い、低い
または同じ量または用量で投与できる。ある実施態様において、第一剤、付加的薬剤(例
えば、第二または第三剤)または全ての投与される量または用量は、各薬剤が個々に、例
えば、単剤療法として使用される量または用量より低い(例えば、少なくとも20%、少
なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%)。他の実施態様において、
所望の効果(例えば、癌の処置)をもたらす第一剤、付加的薬剤(例えば、第二または第三
剤)または全ての量または用量は、低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、
少なくとも40%または少なくとも50%低い)。
わせまたは抗腫瘍免疫抑制組み合わせまたはこれらの任意の組み合わせから選択される1
以上の治療剤に対する、抗体分子、例えば、二特異的または三特異的分子の形であり得る
。例えば、2以上のチェックポイント阻害因子に対する二特異的分子(例えば、抗PD-
1および抗LAG-3抗体分子)。他の実施態様において、組み合わせは、抗原提示組み
合わせ、エフェクター細胞組み合わせおよび/または抗腫瘍免疫抑制組み合わせの2また
は全てから選択される1以上の治療剤に対する抗体分子、例えば、二特異的または三特異
的分子の形であり得る。ある実施態様において、抗体分子は、完全抗体またはそのフラグ
メント(例えば、Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv))
である。さらに他の実施態様において、抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2、Ig
G3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgEの重鎖定常領域から
選択される、特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の重鎖定常領
域から選択される、より具体的に、IgG1またはIgG4(例えば、ヒトIgG1また
はIgG4)の重鎖定常領域から選択される、重鎖定常領域(Fc)を含む。ある実施態様
において、重鎖定常領域は、ヒトIgG1またはヒトIgG4である。ある実施態様にお
いて、定常領域を、抗体分子の性質を修飾するため(例えば、Fc受容体結合、抗体グリ
コシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の1以上の増加また
は減少のため)、改変、例えば、変異する。ある実施態様において、抗体分子は、二特異
的または多特異的抗体分子の形、例えば、ここに記載する二特異的、三特異的抗体分子で
ある。
さらに詳細な記載は、詳細な記載に提供される。
ある実施態様において、ここに開示する組み合わせで(例えば、抗原提示組み合わせか
ら選択される治療剤と組み合わせて)使用される免疫調節剤は、免疫チェックポイント分
子の阻害剤である。ある実施態様において、免疫調節剤は、PD-1の阻害剤、PD-L
1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例えば、CE
ACAM-1、-3および/または-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAI
R1、CD160、2B4および/またはTGFベータである。ある実施態様において、
免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3
、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)、CTLA-4ま
たはこれらの任意の組み合わせを阻害する。
施態様において、阻害性核酸(例えば、dsRNA、siRNAまたはshRNA)を、阻
害性分子の発現阻害のために使用できる。他の実施態様において、阻害性シグナルの阻害
剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド例えば、可溶性リガンド(例えば、PD-1-
IgまたはCTLA-4 Ig)または抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、
PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3お
よび/または-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、
TIGIT、LAIR1、CD160、2B4および/またはTGFベータまたはこれら
の組み合わせに結合する抗体またはそのフラグメント(ここでは“抗体分子”とも称する)
である。
る実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1またはPD-L1に対する第一結合
特異性および第二結合特異性、例えば、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACA
M-1、-3および/または-5)、LAG-3またはPD-L2に対する第二結合特異
性を有する。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1またはPD-L1お
よびTIM-3に結合する。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1また
はPD-L1およびLAG-3に結合する。他の実施態様において、二特異的抗体分子は
、PD-1またはPD-L1およびCEACAM(例えば、CEACAM-1、-3およ
び/または-5)に結合する。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1ま
たはPD-L1およびCEACAM-1に結合する。さらに他の実施態様において、二特
異的抗体分子は、PD-1またはPD-L1およびCEACAM-3に結合する。さらに
他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1またはPD-L1およびCEAC
AM-5に結合する。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1またはPD
-L1に結合する。さらに他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1および
PD-L2に結合する。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、TIM-3および
LAG-3に結合する。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、CEACAM(例
えば、CEACAM-1、-3および/または-5)およびLAG-3に結合する。他の
実施態様において、二特異的抗体分子は、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-
3および/または-5)およびTIM-3に結合する。前記分子の任意の組み合わせを、
多特異的抗体分子、例えば、PD-1またはPD-1に対する第一結合特異性およびTI
M-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)、LAG-
3またはPD-L2の2以上に対する第二および第三結合特異性を含む三特異的抗体にし
てよい。
えば、ここに記載する抗体分子)である。他の実施態様において、免疫調節剤は、PD-
L1、例えば、ヒトPD-L1の阻害剤である。ある実施態様において、PD-1の阻害
剤またはPD-L1は、PD-1またはPD-L1に対する抗体分子である。PD-1ま
たはPD-L1阻害剤を単独で投与しても、他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば、L
AG-3、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または
-5)またはCTLA-4の阻害剤と組み合わせて投与してもよい。例示的実施態様にお
いて、PD-1の阻害剤またはPD-L1、例えば、抗PD-1またはPD-L1抗体分
子を、LAG-3阻害剤、例えば、抗LAG-3抗体分子と組み合わせて投与する。他の
実施態様において、PD-1の阻害剤またはPD-L1、例えば、抗PD-1またはPD
-L1抗体分子を、TIM-3阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子と組み合わせて投
与する。他の実施態様において、PD-1の阻害剤またはPD-L1、例えば、抗PD-
1またはPD-L1抗体分子を、CEACAM阻害剤(例えば、CEACAM-1、-3
および/または-5阻害剤)、例えば、抗CEACAM抗体分子と組み合わせて投与する
。他の実施態様において、PD-1の阻害剤またはPD-L1、例えば、抗PD-1また
はPD-L1抗体分子を、CEACAM-1阻害剤、例えば、抗CEACAM-1抗体分
子と組み合わせて投与する。他の実施態様において、PD-1の阻害剤またはPD-L1
、例えば、抗PD-1またはPD-L1抗体分子を、CEACAM-5阻害剤、例えば、
抗CEACAM-5抗体分子と組み合わせて投与する。さらに他の実施態様において、P
D-1の阻害剤またはPD-L1、例えば、抗PD-1抗体分子を、LAG-3阻害剤、
例えば、抗LAG-3抗体分子およびTIM-3阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子
と組み合わせて投与する。免疫調節剤とPD-1阻害剤(例えば、PD-L2、CTLA
-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および
/または-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4
および/またはTGFベータの1以上)の他の組み合わせも本発明の範囲内である。当分
野で知られるまたはここに開示する抗体分子の何れもチェックポイント分子の阻害剤の前
記組み合わせにおいて使用できる。
3および/または-5)、例えば、ヒトCEACAM(例えば、CEACAM-1、-3お
よび/または-5)の阻害剤であり。ある実施態様において、免疫調節剤は、CEACA
M-1、例えば、ヒトCEACAM-1の阻害剤である。他の実施態様において、免疫調
節剤は、EACAM-3、例えば、ヒトCEACAM-3の阻害剤である。他の実施態様
において、免疫調節剤は、CEACAM-5、例えば、ヒトCEACAM-5の阻害剤で
ある。ある実施態様において、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/
または-5)の阻害剤は、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または
-5)に対する抗体分子である。CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/
または-5)阻害剤を、単独で投与しても、他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば、L
AG-3、TIM-3、PD-1、PD-L1またはCTLA-4の阻害剤と組み合わせ
て投与してもよい。
である。ある実施態様において、LAG-3の阻害剤は、LAG-3に対する抗体分子で
ある。LAG-3阻害剤を、単独で投与しても、他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば
、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)、TIM-3、P
D-1、PD-L1またはCTLA-4の阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
である。ある実施態様において、TIM-3の阻害剤は、TIM-3に対する抗体分子で
ある。TIM-3阻害剤を、単独で投与しても、他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば
、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)、LAG-3、P
D-1、PD-L1またはCTLA-4の阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
ら選択される治療剤と組み合わせて)使用される免疫調節剤は、共刺激性分子のアクティ
ベーターまたはアゴニストである。ある実施態様において、共刺激性分子のアゴニストは
、OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD1
1a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD3
0、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7
、NKp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、
アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合体)から選択される。
いて、GITRアゴニストは、GITRに対する抗体分子である。GITRアゴニストを
、単独で投与しても、他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば、PD-1、PD-L1、
CTLA-4、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)、T
IM-3またはLAG-3の阻害剤と組み合わせて投与してもよい。ある実施態様におい
て、抗GITR抗体分子は、GITRおよびPD-1、PD-L1、CTLA-4、CE
ACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)、TIM-3またはLA
G-3に結合する二特異的抗体である。ある例示的実施態様において、抗GITR抗体分
子を、抗PD-1抗体分子(例えば、ここに記載する抗PD-1分子)と組み合わせて投与
する。GITR抗体分子および抗PD-1抗体分子は、別々の抗体組成物の形でも、二特
異的抗体分子としてでもよい。他の実施態様において、GITRアゴニストを、他の共刺
激性分子、例えば、OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、L
FA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、C
D30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAM
F7、NKp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンドのアゴニストと組み
合わせて投与できる。
X40アゴニスト)である。ある実施態様において、OX40アゴニストは、OX40に
対する抗体分子である。OX40アゴニストを、単独で投与しても、他の免疫調節剤と組
み合わせて、例えば、PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例えば、C
EACAM-1、-3および/または-5)、TIM-3またはLAG-3の阻害剤と組
み合わせて投与してもよい。ある実施態様において、抗OX40抗体分子は、OX40お
よびPD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例えば、CEACAM-1、
-3および/または-5)、TIM-3またはLAG-3に結合する二特異的抗体である
。ある例示的実施態様において、OX40抗体分子を、抗PD-1抗体分子(例えば、こ
こに記載する抗PD-1分子)と組み合わせて投与する。OX40抗体分子および抗PD
-1抗体分子は、別々の抗体組成物の形でも、二特異的抗体分子としてでもよい。他の実
施態様において、OX40アゴニストを、他の共刺激性分子、例えば、GITR、CD2
、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、I
COS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HV
EM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7
-H3またはCD83リガンドのアゴニストと組み合わせて投与できる。
しかここに提供していない。これらの薬剤のさらなる組み合わせは、本発明の範囲内であ
る。
ある実施態様において、PD-1阻害剤は、“PD-1に対する抗体分子およびその使
用”なる名称の米国特許出願公開2015/0210769号(USSN 14/604,
415)に記載された抗PD-1抗体分子であり、その全体を引用により本明細書に包含
させる。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1抗原結合領域、例えば、可変領
域またはその抗原結合フラグメント;または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチ
ド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくと
も80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同
一)である配列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1、2、3または4可変領域;ま
たは表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記
配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、9
5%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1または2重鎖可変領域;または
表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列
の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%
、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1または2軽鎖可変領域;または
表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列
の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%
、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
4の重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、ヒトIgG4は、EUナンバリングに
よる228位に置換(例えば、SerからPro置換)を含む。さらに他の実施態様におい
て、抗PD-1抗体分子は、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域を含む。あ
る実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングによる297位に置換(例えば
、AsnからAla置換)を含む。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバ
リングによる265位に置換、EUナンバリングによる329位に置換または両方を含む
(例えば、265位はAspからAla置換および/または329位はProからAla
置換)。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングによる234位に置
換、EUナンバリングによる235位に置換または両方を含む(例えば、234位にLe
uからAla置換および/または235位にLeuからAla置換)。ある実施態様にお
いて、重鎖定常領域は、表3に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、少
なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ
以上同一)である配列を含む。
ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。ある実施態様において、軽鎖定常領域は、表3に示すア
ミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、9
2%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、表3
に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、9
0%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む
重鎖および軽鎖定常領域を含む。ある実施態様において、ヒトIgG4は、EUナンバリ
ングによる228位に置換(例えば、SerからPro置換)を含む。さらに他の実施態様
において、抗PD-1抗体分子は、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域およ
びカッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、表3に示すアミノ酸
配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、
95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む重鎖および軽鎖
定常領域を含む。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングによる29
7位に置換(例えば、AsnからAla置換)を含む。ある実施態様において、ヒトIgG
1は、EUナンバリングによる265位に置換、EUナンバリングによる329位に置換
または両方を含む(例えば、265位はAspからAla置換および/または329位は
ProからAla置換)。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングに
よる234位に置換、EUナンバリングによる235位に置換または両方を含む(例えば
、234位にLeuからAla置換および/または235位にLeuからAla置換)。
P049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone
-DまたはBAP049-Clone-Eのアミノ酸配列;または表1に記載のまたは表
1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同
一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、9
9%またはそれ以上同一)である配列を含む、重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可
変ドメインおよび定常領域または両方を含む。抗PD-1抗体分子、所望により、は、表
4に示す重鎖、軽鎖または両方からのリーダー配列;またはそれと実質的に同一である配
列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体;または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオ
チド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なく
とも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上
同一)である配列の重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3の相補性決定領域(CD
R)を含む。
クレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも1
、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を含む。ある実施態様において、CDR
(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列
によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の
変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体;または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオ
チド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なく
とも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上
同一)である配列の軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRを含む。
クレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも1
、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を含む。ある実施態様において、CDR
(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列
によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の
変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある実施態様において、抗PD-1抗
体分子は、軽鎖CDRに置換、例えば、軽鎖におけるCDR1、CDR2および/または
CDR3に1以上の置換を含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、軽鎖可
変領域の102位で軽鎖CDR3における置換、例えば、表1による軽鎖可変領域の10
2位でのシステイン残基からチロシン残基またはシステイン残基からセリン残基への置換
を含む(例えば、マウスまたはキメラ、非修飾について配列番号16または24;または
修飾配列について配列番号34、42、46、54、58、62、66、70、74また
は78の何れか)。
チド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくと
も1、2、3、4、5または6CDR(または集合的にCDR全部)を含む。ある実施態様
において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示すまたは表1に示す
ヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6
またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体からの全6CDR;または表1に記載のまたは表1におけ
るヌクレオチド配列によりコードされたまたは密接に関係するCDR、例えば、同一であ
るかまたは少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または
挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないCDRを含む。ある実施態様に
おいて、抗PD-1抗体分子は、ここに記載する任意のCDRを含み得る。ある実施態様
において、抗PD-1抗体分子は、軽鎖CDRに置換、例えば、軽鎖におけるCDR1、
CDR2および/またはCDR3に1以上の置換を含む。ある実施態様において、抗PD
-1抗体分子は、軽鎖可変領域の102位で軽鎖CDR3における置換、例えば、表1に
よる軽鎖可変領域の102位でのシステイン残基からチロシン残基またはシステイン残基
からセリン残基への置換を含む(例えば、マウスまたはキメラ、非修飾について配列番号
16または24;または修飾配列について配列番号34、42、46、54、58、62
、66、70、74または78の何れか)。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の重鎖可変領域からのKabat et al.による少なくとも1、
2または3CDR(例えば、表1に示すKabat定義による少なくとも1、2または3CDR
);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;また
は前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92
%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列;または表1に示
すKabat et al.による1、2または3CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を
有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4
を超えないものを含む。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体軽鎖可変領域からのKabat et al.による少なくとも1、2
または3CDR(例えば、表1に示すKabat定義による少なくとも1、2または3CDR)
;または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または
前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%
、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列;または表1に示すK
abat et al.による1、2または3CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有
するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を
超えないものを含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのKabat et al.によ
る少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(例えば、表1に示すKabat定義による少
なくとも1、2、3、4、5または6CDR);または表1に記載のまたは表1における
ヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば
、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%または
それ以上同一)である配列;または表1に示すKabat et al.による1、2、3、4、5ま
たは6CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換
、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないものを含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのKabat et al.によ
る全6CDR(例えば、表1に示すKabat定義による全6CDR);または表1に記載のま
たは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質
的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98
%、99%またはそれ以上同一)である配列;または表1に示すKabat et al.による全6
CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失
または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないものを含む。ある実施態
様において、抗PD-1抗体分子は、ここに記載する任意のCDRを含み得る。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3Chothia
超可変ループ(例えば、表1に示すChothia定義による少なくとも1、2または3超可変ル
ープ);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;
または少なくともPD-1と接触する超可変ループからのアミノ酸;または表1に示すCh
othia et al.による1、2または3超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改
変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3また
は4を超えないものを含む。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の軽鎖可変領域の少なくとも1、2または3Chothia超可
変ループ(例えば、表1に示すChothia定義による少なくとも1、2または3超可変ループ
);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;また
は少なくともPD-1と接触する超可変ループからのアミノ酸;または表1に示すChothi
a et al.による1、2または3超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を
有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4
を超えないものを含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2
、3、4、5または6超可変ループ(例えば、表1に示すChothia定義による少なくとも1
、2、3、4、5または6超可変ループ);または表1に記載のまたは表1におけるヌク
レオチド配列によりコードされた;または少なくともPD-1と接触する超可変ループか
らのアミノ酸;または表1に示すChothia et al.による1、2、3、4、5または6超可
変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠
失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないものを含む。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の全6超可変ループ(例えば、表1に示すChothia定義によ
る全6超可変ループ)または密接に関係する超可変ループ、例えば、同一であるかまたは
少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例え
ば、保存的置換)が2、3または4を超えない超可変ループ;または表1に示すChothia e
t al.による全6超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改
変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないも
のを含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、ここに記載するどの超可変ル
ープを含んでもよい。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の対応する超可変ループと同じ標準構造、例えば、
ここに記載する抗体の少なくともループ1および/またはループ2と同じ標準構造を有す
る少なくとも1、2または3超可変ループを含む。超可変ループ標準構造の記載について
、例えば、Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1
992) J. Mol. Biol. 227:776-798参照。これらの構造は、これらの引用文献に記載された
表の精査により決定され得る。
より定義したCDRまたは超可変ループの組み合わせを含む。
記載する抗体、例えば、BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP
049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP0
49-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP04
9-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049
-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-
hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049
-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-Dまた
はBAP049-Clone-Eの何れかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少な
くとも1、2または3CDRまたは超可変ループ(例えば、表1に示すKabatおよびChothi
a定義による少なくとも1、2または3CDRまたは超可変ループ);または表1における
ヌクレオチド配列によりコードされる;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば
、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%または
それ以上同一)である配列;または表1に示すKabatおよび/またはChothiaによる1、2
または3CDRまたは超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが
、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えな
いものを含む。
R1またはChothia et al.によるVH超可変ループ1またはこれらの組み合わせを含み得
る。ある実施態様において、VH CDR1のKabatおよびChothia CDRの組み合わせ
は、アミノ酸配列GYTFTTYWMH(配列番号224)またはアミノ酸それと実質的に同一である
配列(例えば、少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失また
は挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えない)を含む。抗PD-1抗体分子
は、さらに、例えば、表1に示す、例えば、Kabat et al.によるVH CDR2~3およ
びKabat et al.によるVL CDR1~3を含み得る。従って、ある実施態様において、
フレームワーク領域は、Kabat et al.により定義されたCDRおよびChothia et al.によ
り定義された超可変ループの組み合わせに基づき、定義される。例えば、抗PD-1抗体
分子は、例えば、表1に示すとおり、Chothia et al.によるVH超可変ループ1に基づき
定義されるVH FR1およびKabat et al.によるVH CDR1~2に基づき定義され
るVH FR2を含み得る。抗PD-1抗体分子は、さらに、例えば、Kabat et al.によ
るVH CDR2~3に基づき定義されるVH FR3~4およびKabat et al.によるV
L CDR1~3に基づき定義されるVL FR1~4を含み得る。
らゆる組み合わせを含み得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、Kabatお
よびChothia定義による、ここに記載する抗体、例えば、BAP049-hum01、B
AP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BA
P049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP
049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP0
49-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP04
9-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049
-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、B
AP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択され
る抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(例えば、表1に示すKabat
およびChothia定義による少なくとも1、2または3CDR)を含む。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号
13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2ア
ミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号1
0のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番
号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
列番号1、配列番号4または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;
配列番号2または配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCD
R3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および(ii)配列番号10または配列番号1
3のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11または配列番号14のVLCDR2アミノ
酸配列および配列番号32または配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域(VL)を含む。
DR)またはここに、例えば、表1に記載する他の配列を含む実施態様において、抗体分
子は単特異的抗体分子、二特異的抗体分子または抗体の抗原結合フラグメント、例えば、
半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む抗体分子である。ある実施態様におい
て、抗体分子は、PD-1に対する第一結合特異性およびTIM-3、LAG-3、CE
ACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-
5)、PD-L1またはPD-L2に対する第二結合特異性を有する二特異的抗体分子で
ある。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1およびTIM-3に結合す
る。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1およびLAG-3に結合する
。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1およびCEACAM(例えば、
CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5)に結合する。他
の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1およびCEACAM-1に結合する
。さらに他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1およびCEACAM-5
に結合する。他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1およびPD-L1に
結合する。さらに他の実施態様において、二特異的抗体分子は、PD-1およびPD-L
2に結合する。前記分子の任意の組み合わせは、多特異的抗体分子、例えば、PD-1に
対する第一結合特異性およびTIM-3、LAG-3、CEACAM(例えば、CEAC
AM-1、CEACAM-3またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2の
1以上に対する第二および第三結合特異性を含む三特異的抗体で作ることができる。
M(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3またはCEACAM-5)、PD-L1
またはPD-L2の1以上を含む二特異的分子と組み合わせて使用する。ある実施態様に
おいて、組み合わせにおいて使用する二特異的抗体分子は、CEACAM(例えば、CE
ACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5)およびLAG-3に
結合する。他の実施態様において、組み合わせにおいて使用する二特異的抗体分子は、C
EACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM
-5)およびTIM-3に結合する。他の実施態様において、組み合わせにおいて使用す
る二特異的抗体分子は、LAG-3およびTIM-3に結合する。
ここに開示する組み合わせは、抗原提示の増加、エフェクター細胞機能(例えば、T細
胞増殖、IFN-γ分泌または細胞溶解性機能の1以上)の増加、制御性T細胞機能の阻
害、制御性T細胞、エフェクターT細胞およびNK細胞などの複数細胞型の活性に対する
効果、腫瘍浸潤リンパ球の増加、T細胞受容体介在増殖の増加および癌細胞による免疫回
避の減少の1以上をもたらし得る。ある実施態様において、組み合わせにおけるPD-1
阻害剤の使用はPD-1の活性の1以上を阻害、低減または中和し、免疫チェックポイン
トの遮断または減少をもたらす。それ故に、このような組み合わせを、対象における免疫
応答の増強が望まれる障害の処置または予防に使用できる。
法は、対象における免疫応答が調節されるように、該対象にここに開示する組み合わせ(
例えば、治療有効量の抗PD-1抗体分子を含む組み合わせ)を単独でまたは1以上の薬
剤もしくは手技と組み合わせて投与することを含む。ある実施態様において、抗体分子は
、対象における免疫応答を増強、刺激または増加させる。対象は、哺乳動物、例えば、霊
長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、ここに記載する障害を有するまた
は有するリスクのある患者)であり得る。ある実施態様において、対象は、免疫応答を増
強する必要がある。ある実施態様において、対象は、ここに記載する障害、例えば、ここ
に記載する癌または感染性障害を有するまたは有するリスクにある。ある実施態様におい
て、対象は、免疫不全であるまたはそのリスクがある。例えば、対象は、化学療法処置お
よび/または放射線療法処置を受けているまたは受けた。これとは別にまたはこれと組み
合わせて、対象は、感染の結果として免疫不全であるまたはそのリスクがある。
遅延の1以上)する方法が提供される。本方法は、対象にここに開示する組み合わせ(例え
ば、治療有効量の抗PD-1抗体分子を含む組み合わせ)を投与することを含む。
白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫)および転移病変を含むが、これらに
限定されない。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍の例は、悪性腫瘍
、例えば、肉腫および癌、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、
肛門、生殖器および泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、C
NS(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、黒色腫)および膵臓に
影響を与えるもののような種々の臓器の腺癌ならびに結腸癌、直腸癌、腎臓癌(例えば、
腎細胞癌(明細胞または非明細胞腎細胞癌)、肝臓癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(扁平上
皮または非扁平上皮非小細胞肺癌))、小腸癌および食道癌などの悪性腫瘍を含む腺癌を含
む。癌は、早期、中期、後期または転移癌であり得る。
上皮および/または非扁平上皮組織を伴うNSCLCまたはNSCLC腺癌))、皮膚癌(
例えば、メルケル細胞癌または黒色腫(例えば、進行型黒色腫))、腎臓癌(例えば、腎臓癌
(例えば、腎細胞癌))、肝臓癌、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、前立腺癌、乳癌(例えば
、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはHer2/neuの1、2または全
てを発現しない乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部
癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC)、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌(例えば、
未分化甲状腺癌)、子宮頸癌、神経内分泌腫瘍(NET)(例えば、非定型肺カルチノイド腫
瘍)、リンパ増殖性疾患(例えば、移植後リンパ増殖性疾患)または血液癌、T細胞リンパ
腫、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫または白血病(例えば、骨髄性白血病またはリ
ンパ系白血病)から選択される。
例えば、非小細胞肺癌から選択される。
ある実施態様において、非小細胞肺癌は、ステージI(例えば、ステージIaまたはIb)
、ステージII(例えば、ステージIIaまたはIIb)、ステージIII(例えば、ステージIIIa
またはIIIb)またはステージIV、非小細胞肺癌である。
いて、癌は、他の治療に応答しない進行型または切除不能黒色腫である。他の実施態様に
おいて、癌はBRAF変異(例えば、BRAF V600変異)を有する黒色腫である。さ
らに他の実施態様において、ここに開示する組み合わせ(例えば、抗PD-1抗体分子を
含む組み合わせ)を、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を
併用するまたはしない抗CTLA-4抗体(例えば、イピリムマブ)での処置の後に投与す
る。
伴わない肝細胞癌、例えば、進行型肝細胞癌である。
さらに他の実施態様において、癌は、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
移RCC、非明細胞腎細胞癌(nccRCC)または明細胞腎細胞癌(CCRCC))である
。
別にまたはこれと組み合わせて、癌微小環境で、IFN-γおよび/またはCD8発現が
増加し得る。
ンパ球(TIL)+である(例えば、TILの数が増加しているとして)の1以上または両方
を有する腫瘍を有するまたは有するとして同定される。ある実施態様において、対象は、
PD-L1レベルまたは発現が高いおよびTIL+である腫瘍を有するまたは有するとし
て同定される。ある実施態様において、ここに記載する方法は、PD-L1レベルまたは
発現が高いまたは腫瘍浸潤リンパ球(TIL)+である1以上または両方を有する腫瘍を有
することに基づき、対象を同定することをさらに含む。ある実施態様において、ここに記
載する方法は、PD-L1レベルまたは発現が高いおよびTIL+である腫瘍を有するこ
とに基づき、対象を同定することをさらに含む。ある実施態様において、TIL+である
腫瘍は、CD8およびIFN-γに陽性である。ある実施態様において、対象は、PD-
L1、CD8および/またはIFN-γの1、2またはそれ以上が陽性である細胞が高い
パーセンテージであるまたはそうであるとして同定される。ある実施態様において、対象
は、PD-L1、CD8およびIFN-γの全てが陽性である細胞が高いパーセンテージ
であるまたはそうであるとして同定される。
FN-γの1、2またはそれ以上が陽性である細胞が高いパーセンテージであることに基
づき、対象を同定することをさらに含む。ある実施態様において、ここに記載する方法は
、PD-L1、CD8およびIFN-γの全てが陽性である細胞が高いパーセンテージで
あるであることに基づき、対象を同定することをさらに含む。ある実施態様において、対
象は、PD-L1、CD8および/またはIFN-γの1、2またはそれ以上および肺癌
、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌(例えば、NSCLC)、頭頸部癌、扁平上皮細
胞頸部癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)、皮膚癌(例えば、メルケ
ル細胞癌または黒色腫)、乳癌(例えば、NTBC)および/または鼻咽頭癌(NPC)の1
以上を有するまたはそれを有するとして同定される。ある実施態様において、ここに記載
する方法は、PD-L1、CD8および/またはIFN-γの1、2またはそれ以上およ
び肺癌、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌(例えば、NSCLC)、頭頸部癌、扁平
上皮細胞頸部癌、胃癌、甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)、皮膚癌(例えば、メルケル
細胞癌または黒色腫)、神経内分泌腫瘍、乳癌(例えば、NTBC)および/または鼻咽頭
癌の1以上を有することに基づき対象を同定することをさらに含む。
。
効量のここに記載する抗PD-1抗体分子を含む組み合わせを投与することを含む、対象
における感染性疾患を処置する方法を提供する。ある実施態様において、感染疾患は、肝
炎(例えば、C型肝炎感染)または敗血症から選択される。
に、(i)該抗原および(ii)ここに記載する組み合わせ、例えば、治療有効量のここに記載
する抗PD-1抗体分子を含む組み合わせを投与することを含む、対象における該抗原に
対する免疫応答を増強する方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、
細菌抗原または病原体からの抗原であり得る。
内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮または吸入もしくは腔内配置)、局所的にまた
は鼻、喉および気管支などの粘膜への適用により投与できる。
る実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約1~30mg/kg、例えば、約5~25mg
/kg、約10~20mg/kg、約1~5mg/kgまたは約3mg/kgの用量で注射(例えば、皮
下または静脈内)により投与する。投与スケジュールは、例えば、週に1回から2週、3
週または4週に1回まで変わり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約
10~20mg/kgの用量で、隔週投与する。
00mg~500mg、例えば、約250mg~450mg、約300mg~400mg、約250mg
~350mg、約350mg~450mgまたは約100mg、約200mg、約300mgまたは約
400mgの用量(例えば、均一用量)で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される
。投与スケジュール(例えば、均一投与スケジュール)は、例えば、週に1回から2週、3
週、4週、5週または6週に1回まで変わり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗
体分子は、約300mg~400mgを3週に1回または4週に1回の用量で投与される。あ
る実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約300mgを3週に1回からの用量で投与
される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約400mgを4週に1回からの
用量で投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約300mgを4週に
1回からの用量で投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約400
mgを3週に1回からの用量で投与される。
kgまたはそれ未満、約3mg/kgまたはそれ未満、約2mg/kgまたはそれ未満、約1mg/kg
またはそれ未満の用量で、隔週単独でまたは組み合わせで(例えば、抗LAG-3抗体分
子と組み合わせて投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、1~5mg
/kg隔週、1~4mg/kg隔週、1~3mg/kg隔週または1~2mg/kg隔週の用量で投与さ
れる。ある実施態様において、抗LAG-3抗体分子は、1~5mg/kg隔週、1~4mg/
kg隔週、1~3mg/kg隔週または1~2mg/kg隔週の用量で、単独でまたは組み合わせで
(例えば、抗PD-1抗体分子と組み合わせて)投与される。
の抗PD-1抗体を、本発明の抗PD-1抗体分子の代わりにまたはそれと組み合わせて
使用できる。
ここに記載する方法および組み合わせは、他の薬剤または治療モダリティを含むまたは
それと組み合わせて使用することができる。ある実施態様において、ここに記載する方法
は、対象に、ここに記載する抗PD-1抗体分子を含む組み合わせを、薬剤または治療手
技もしくはモダリティと組み合わせて、障害の処置または予防に効果的な量で投与するこ
とを含む。抗PD-1抗体分子および該薬剤または治療手技もしくはモダリティを、同時
にまたは任意の順番で逐次的に投与できる。抗PD-1抗体分子および他の治療剤、手技
もしくはモダリティ(例えば、ここに記載)のあらゆる組み合わせおよび順番が用いられ得
る。抗体分子および/または他の治療剤、手技もしくはモダリティを、障害の活動期また
は疾患の寛解期もしくはあまり活動性でない時期に投与できる。抗体分子を、他の処置の
前、該処置と同時、処置後または障害の寛解中に投与できる。
、他の抗癌治療(例えば、標的化抗癌治療、遺伝子療法、ウイルス治療、RNA治療、骨
髄移植、ナノ療法または腫瘍溶解剤)、細胞毒性剤、免疫ベースの治療(例えば、サイトカ
インまたは細胞ベースの免疫治療)、外科手技(例えば、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術
)または放射線手技または前記の任意の組み合わせの1以上と組み合わせて投与する。さ
らなる治療は、アジュバントまたはネオアジュバント治療の形であり得る。ある実施態様
において、さらなる治療は、酵素阻害剤(例えば、小分子酵素阻害剤)または転移阻害剤で
ある。組み合わせて投与できる細胞毒性剤の例は、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害
剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロ
イド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロ
テオソーム阻害剤および放射線(例えば、局所または全身照射(例えば、ガンマ照射)を含
む。他の実施態様において、さらなる治療は、手術または放射線またはこれらの組み合わ
せである。他の実施態様において、さらなる治療は、PI3K/AKT/mTOR経路、
HSP90阻害剤またはチューブリン阻害剤の1以上をターゲティングする治療である。
は、免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは阻害性分子、例えば、
免疫チェックポイント分子の阻害剤)、ワクチン、例えば、治療的癌ワクチンまたは細胞
免疫療法の他の形態の1以上を含むまたはそれと組み合わせて使用することができる。
組み合わせおよび使用の例は、次のものを含む。
む組み合わせは、共刺激性分子または阻害性分子、例えば、共阻害性リガンドまたは受容
体のモジュレーターを含むまたはそれと組み合わせて投与される。
む組み合わせは、共刺激性分子のモジュレーター、例えば、アゴニストを含むまたはそれ
と組み合わせて投与される。ある実施態様において、共刺激性分子のアゴニストは、OX
40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、
ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BA
FFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD
160、B7-H3またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体また
はその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合体)から選択される。
む組み合わせは、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、C
EACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM
-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4および/
またはTGFベータから選択される阻害性(または免疫チェックポイント)分子の阻害剤を
含むまたはそれと組み合わせて投与される。ある実施態様において、阻害剤は、可溶性リ
ガンド(例えば、CTLA-4-Ig)またはPD-L1、PD-L2またはCTLA-4
に結合する抗体または抗体フラグメントである。例えば、抗PD-1抗体分子を、例えば
、癌(例えば、黒色腫、例えば、転移黒色腫、肺癌、例えば、非小細胞肺癌または前立腺
癌から選択される癌)の処置のために、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブと組
み合わせて投与し得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、BRAF阻害剤
(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用するまたはしない抗CTLA-4
抗体(例えば、イピリムマブ)での処置後に投与する。
む組み合わせは、抗LAG-3抗体またはその抗原結合フラグメントを含むまたはそれと
組み合わせて投与される。
む組み合わせは、抗TIM-3抗体またはその抗原結合フラグメントを含みまたはそれと
組み合わせて投与される。
子を含む組み合わせは、抗LAG-3抗体および抗TIM-3抗体(またはその抗原結合
フラグメント)を含むまたはそれと組み合わせて投与される。
む組み合わせは、CEACAM阻害剤(例えば、CEACAM-1および/またはCEA
CAM-5阻害剤)、例えば、抗CEACAM抗体分子を含むまたはそれと組み合わせて
投与される。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子は、CEACAM-1阻害剤、
例えば、抗CEACAM-1抗体分子と組み合わせて投与される。他の実施態様において
、抗PD-1抗体分子は、CEACAM-5阻害剤、例えば、抗CEACAM-5抗体分
子と組み合わせて投与される。
フラグメントとしてまたは、例えば、二特異的または三特異的抗体分子として結合して投
与できる。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子および抗TIM-3、抗CEAC
AM(例えば、抗CEACAM-1、CEACAM-3および/または抗CEACAM-
5)または抗LAG-3抗体またはその抗原結合フラグメントを含む二特異的抗体が投与
される。ある実施態様において、ここに記載する抗体の組み合わせを、癌、例えば、ここ
に記載する癌(例えば、固形腫瘍または血液系腫瘍)の処置に使用する。
む組み合わせは、サイトカインを含むまたはそれと組み合わせて投与される。サイトカイ
ンは、抗PD-1抗体分子への融合分子としてまたは別々の組成物として投与され得る。
ある実施態様において、抗PD-1抗体は、1、2、3またはそれ以上のサイトカインと
、例えば、融合分子としてまたは別々の組成物として組み合わせて投与される。ある実施
態様において、サイトカインは、インターロイキン(IL)-1、IL-2、IL-12、
IL-15またはIL-21の1、2、3またはそれ以上から選択されるILである。あ
る実施態様において、二特異的抗体分子は、第一標的(例えば、PD-1)への第一結合特
異性、第二標的(例えば、LAG-3またはTIM-3)への第二結合特異性を有し、所望
によりインターロイキン(例えば、IL-12)ドメイン、例えば、完全長IL-12また
はその一部に結合している。ある実施態様において、ここに記載する抗PD-1抗体分子
とサイトカインの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍)の処
置に使用する。
む組み合わせは、HLA Cに特異的な抗体、例えば、キラー細胞免疫グロブリン様受容
体に特異的な抗体(ここでは“抗KIR抗体”とも称する)を含むまたはそれと組み合わせ
て投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子と抗KIR抗体の組み合わせ
を、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍)の処置
に使用する。
む組み合わせは、細胞免疫療法(例えば、プロベンジ(登録商標)(例えば、シプロイセルT
))を含むまたはそれと組み合わせて、所望によりシクロホスファミドと組み合わせて投与
される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子、プロベンジ(登録商標)および/ま
たはシクロホスファミドの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、前立
腺癌、例えば、進行型前立腺癌)の処置に使用する。
む組み合わせは、ワクチン、例えば、癌ワクチン(例えば、樹状細胞腎臓癌(DC-RCC
)ワクチン)を含むまたはそれと組み合わせて投与される。ある実施態様において、ワクチ
ンは、ペプチドベース、DNAベース、RNAベースまたは抗原ベースまたはこれらの組
み合わせである。ある実施態様において、ワクチンは、1以上のペプチド、核酸(例えば
、DNAまたはRNA)、抗原またはこれらの組み合わせを含む。ある実施態様において
、抗PD-1抗体分子とDC-RCCワクチンの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載
する癌(例えば、腎臓癌、例えば、転移腎細胞癌(RCC)または明細胞腎細胞癌(CCRC
C))の処置のために使用する。
む組み合わせは、アジュバントを含むまたはそれと組み合わせて投与される。
子を含む組み合わせは、化学療法および/または免疫療法を含むまたはそれと組み合わせ
て投与される。例えば、抗PD-1抗体分子を、骨髄腫の処置に単独でまたは化学療法ま
たは他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、抗TIM-
3抗体、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞の融合(例えば、電子融合)または
悪性形質細胞により産生された免疫グロブリンイディオタイプでのワクチン接種の1以上
との組み合わせで使用できる。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を抗TIM-
3抗体と組み合わせて、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫の処置に使用する。
む組み合わせは、肺癌、例えば、非小細胞肺癌の処置のために化学療法を含むまたはそれ
と組み合わせて使用される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、肺癌の処置
のために、標準的肺、例えば、NSCLC、化学療法、例えば、白金ダブレット治療と共
に使用する。さらに他の実施態様において、抗PD-1抗体分子を、進行型または転移癌
を有する対象(例えば、転移性および再発性NSCL癌の患者)に、インドールアミン-ピ
ロール2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤(例えば、(4E)-4-[(3-クロロ-4
-フルオロアニリノ)-ニトロソメチリデン]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン
(INCB24360としても知られる)、インドキシモド(1-メチル-D-トリプトフ
ァン)、α-シクロヘキシル-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-エタノー
ル(NLG919としても知られる)など)と組み合わせて使用する。
子を含む組み合わせは、免疫ベースの戦略(例えば、インターロイキン-2またはインタ
ーフェロン-α)、ターゲティング剤(例えば、VEGFに対するモノクローナル抗体など
のVEGF阻害剤);スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブなどの
VEGFチロシンキナーゼ阻害剤;RNAi阻害剤;またはVEGFシグナル伝達の下流
メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)阻害剤、例え
ば、エベロリムスおよびテムシロリムスの1以上を含むまたはこれと組み合わせて使用す
る。このような組み合わせの何れも腎臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)(例えば、明細胞
腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC)または転移RCCまたは肝
臓癌(例えば、肝細胞癌)の処置に使用できる。
む組み合わせは、MEK阻害剤(例えば、ここに記載するMEK阻害剤)を含むまたはこれ
と組み合わせて使用する。ある実施態様において、抗PD-1抗体とMEK阻害剤の組み
合わせを、癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用する。ある実施態様において、本
組み合わせで処置される癌は、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、前立
腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。ある実施態様において、癌は
、BRAF変異(例えば、BRAF V600E変異)、BRAF野生型、KRAS野生型
または活性化KRAS変異を含む。癌は早期、中期または後期であり得る。
む組み合わせは、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは5-FUの1、2または全て(
例えば、FOLFOX共処置)を含むまたはこれと組み合わせて使用する。これとは別に
またはこれと組み合わせて、組み合わせは、さらに、VEGF阻害剤(例えば、ここに記
載するVEGF阻害剤)を含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体、FOLFOX
共処置およびVEGF阻害剤の組み合わせを、癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使
用する。ある実施態様において、本組み合わせで処置される癌は、黒色腫、結腸直腸癌、
非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択さ
れる。癌は早期、中期または後期であり得る。
む組み合わせは、腎細胞癌および他の固形腫瘍の処置のためにチロシンキナーゼ阻害剤(
例えば、アクシチニブ)を含むまたはそれと共に投与される。
む組み合わせは、4-1BB受容体ターゲティング剤(例えば、4-1BB(CD-137
)を介するシグナル伝達を刺激する抗体、例えば、PF-2566)を含むまたはそれと共
に投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、チロシンキナーゼ阻害剤
(例えば、アクシチニブ)および4-1BB受容体ターゲティング剤と組み合わせて投与す
る。
射線放射化合物;植物、真菌または細菌起源の分子;または生物学的タンパク質(例えば
、タンパク質毒素)または粒子(例えば、組み換えウイルス粒子、例えば、ウイルスコート
タンパク質を経て)に結合させ得る。例えば、抗体を、α-、β-またはγ-放射体また
はβ-およびγ-放射体などの放射性同位体に結合できる。
のあらゆる組み合わせおよび順番が用いられ得る。抗体分子および/または他の治療剤、
手技もしくはモダリティを、障害の活動期または疾患の寛解期もしくはあまり活動性でな
い時期に投与できる。抗体分子を、他の処置の前、該処置と同時、処置後または障害の寛
解中に投与できる。
ある実施態様において、ここに開示する組み合わせの何れも、これとは別にまたはこれ
と組み合わせて、表7に記載する薬剤の1以上を含む。
、1)タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤、2)ヒートショックタンパク質90(HSP
90)阻害剤、3)ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)および/またはラパマイシン
の標的(mTOR)の阻害剤、4)チトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤ま
たは17アルファ-ヒドロキシラーゼ/C17-20リアーゼ阻害剤)、5)鉄キレート剤
、6)アロマターゼ阻害剤、7)p53阻害剤、例えば、p53/Mdm2相互作用阻害剤
、8)アポトーシス誘発剤、9)血管形成阻害剤、10)アルドステロンシンターゼ阻害剤
、11)スムーズンド(SMO)受容体阻害剤、12)プロラクチン受容体(PRLR)阻害剤
、13)Wntシグナル伝達阻害剤、14)CDK4/6阻害剤、15)線維芽細胞増殖因
子受容体2(FGFR2)/線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤、16)マク
ロファージコロニー刺激因子(M-CSF)阻害剤、17)c-KIT、ヒスタミン放出、
Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCの1以上の阻害剤、18)VEGF
R-2(例えば、FLK-1/KDR)、PDGFRベータ、c-KITまたはRafキナ
ーゼCの1以上の阻害剤、19)ソマトスタチンアゴニストおよび/または生長ホルモン
放出阻害剤、20)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、21)インシュリン様増殖因
子1受容体(IGF-1R)阻害剤、22)P-糖タンパク質1阻害剤、23)血管内皮細胞
増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、24)BCR-ABLキナーゼ阻害剤、25)FGF
R阻害剤、26)CYP11B2阻害剤、27)HDM2阻害剤、例えば、HDM2-p5
3相互作用阻害剤、28)チロシンキナーゼ阻害剤、29)c-MET阻害剤、30)JA
K阻害剤、31)DAC阻害剤、32)11β-ヒドロキシラーゼ阻害剤、33)IAP阻
害剤、34)PIMキナーゼ阻害剤、35)Porcupine阻害剤、36)BRAF、
例えば、BRAF V600Eまたは野生型BRAFの阻害剤、37)HER3阻害剤、
38)MEK阻害剤、または39)脂質キナーゼ阻害剤の1以上から選択される。
、化合物A24、化合物A27、化合物A29、化合物A33および化合物A13の1以
上から選択される。
化合物A23、化合物A24、化合物A29および化合物A40の1以上から選択される
。
、化合物A21、化合物A22、化合物A25、化合物A28、化合物A48および化合
物49の1以上から選択される。
上皮および/または非扁平上皮組織を伴うNSCLCまたはNSCLC腺癌)または表7
に挙げる刊行物に開示のものから選択される。
他の態様において、ここに提供されるのは、対象(例えば、癌、例えば、ここに記載す
る癌を有する対象)における、ここに記載する治療(例えば、組み合わせ治療)の有効性を
評価またはモニタリングする方法である。本方法は、治療に対する有効性の数値を取得す
ることを含み、ここで、該数値は治療有効性の指標である。
、6、7、8、9またはそれ以上(例えば、全て)の測定を含む。
(i)腫瘍浸潤リンパ球(TIL)表現型のパラメータ;
(ii)骨髄細胞集団のパラメータ;
(iii)表面発現マーカーのパラメータ;
(iv)免疫性応答バイオマーカーのパラメータ;
(v)全身性サイトカイン調節のパラメータ;
(vi)循環遊離DNA(cfDNA)のパラメータ;
(vii)全身性免疫調節のパラメータ;
(viii)マイクロバイオームのパラメータ;
(ix)循環免疫細胞の活性化マーカーのパラメータ;または
(x)循環サイトカインのパラメータ。
プル(例えば、腫瘍サンプル)における、TIL計数用ヘマトキシリン・エオシン(H&E)
染色、CD8、FOXP3、CD4またはCD3の1、2、3、4またはそれ以上(例え
ば、全て)のレベルまたは活性を含む。
プル(例えば、腫瘍サンプル)におけるCD68またはCD163の一方または両方のレベ
ルまたは活性を含む。
サンプル(例えば、腫瘍サンプル)におけるPD-L1、LAG-3またはTIM-3の1
、2またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における1以上の核酸ベースのマーカーのレベ
ルまたは配列を含む。
からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、IL-18、
IFN-γ、ITAC(CXCL11)、IL-6、IL-10、IL-4、IL-17、
IL-15またはTGF-ベータの1、2、3、4、5、6、7、8またはそれ以上(例
えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
ル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、1以上の循環腫瘍DNA(
cfDNA)分子の配列またはレベルを含む。
ンプル(例えば、血液サンプル、例えば、PBMCサンプル)における活性化免疫細胞、例
えば、CD3発現細胞、CD8発現細胞または両方の表現型特徴付けを含む。
のサンプル(例えば、便サンプル)におけるマイクロバイオームの1以上の遺伝子の配列ま
たは発現レベルを含む。
えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における循環CD8+、HLA-DR+K
i67+、T細胞、IFN-γ、IL-18またはCXCL11(IFN-γ誘発CCK)
発現細胞の1、2、3、4、5またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む
。
サンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)におけるIL-6のレベルまた
は活性を含む。
(a)免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-
1抗体分子);および
(b)
(i)IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4
-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチ
ル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,00
3号に開示の化合物;
(ii)mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開WO2014/0
85318号に開示の化合物;
(iii)DAC阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014
/072493号に開示の化合物;
(iv)IL-1β阻害剤、カナキヌマブまたはPCT公開WO2002/16436号に
開示の化合物;
(v)IL-17阻害剤、CJM112またはPCT公開WO2014/122613号
に開示の化合物;
(vi)MEK阻害剤またはトラメチニブ;または
(vii)EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ
)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)
-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184
757号に開示の化合物
の1以上(例えば、2、3、4またはそれ以上)
の組み合わせを含む。
、対象から得たサンプルから得る。ある実施態様において、サンプルは、腫瘍サンプル、
血液サンプル(例えば、血漿サンプルまたはPBMCサンプル)または糞便サンプルから選
択される。
わせ治療を受ける前、途中または後に評価される。
、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現の1以上のプロファイルを評
価する。
循環CD8+、HLA-DR+Ki67+、T細胞、IFN-γ、IL-18またはCX
CL11(IFN-γ誘発CCK)発現細胞の1、2、3、4、5またはそれ以上(例えば
、全て)のレベルまたは活性の増加の存在および/またはIL-6のレベルまたは活性の
低下の存在は、治療有効性の正の予測因子である。
(i)対象に治療(例えば、組み合わせ治療)を投与;
(ii)治療(例えば、組み合わせ治療)の用量を変更して投与;
(iii)治療(例えば、組み合わせ治療)のスケジュールまたは時間推移を変更;
(iv)対象に付加的薬剤(例えば、ここに記載する治療剤)を治療(例えば、組み合わせ治療)
と組み合わせて投与;または
(v)対象に別の治療(例えば、ここに記載する治療)を投与
の1、2、3、4またはそれ以上(例えば、全て)を実施する。
付加的実施態様は、対象またはサンプル(例えば、癌細胞および所望によりTILなど
の免疫細胞を含む対象のサンプル)におけるPD-L1、CD8またはIFN-γの1、
2または全ての存在を同定し、それによりPD-L1、CD8およびIFN-γの1、2
または全ての値を提供することを含む、癌を処置する方法を提供する。本方法は、さらに
、PD-L1、CD8および/またはIFN-γ値を参照値、例えば、対照値と比較する
ことを含み得る。PD-L1、CD8および/またはIFN-γ値が参照値、例えば、対
照値より大きいならば、対象に、治療有効量のここに記載する組み合わせ(例えば、ここ
に記載する抗PD-1抗体を含む組み合わせ)を、所望により1以上の他の薬剤と組み合
わせて投与し、それにより癌を処置する。癌は、例えば、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、
頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)、皮膚癌(例
えば、メルケル細胞癌または黒色腫)、鼻咽頭癌、神経内分泌腫瘍(例えば、非定型肺カル
チノイド腫瘍)または乳癌、例えば、TN乳癌、例えば、IM-TN乳癌などのここに記
載する癌であり得る。ある実施態様において、癌は、ER+乳癌または膵臓癌である。
D-L1の存在について試験し、それによりPD-L1値を同定し、PD-L1値を対照
値と比較し、PD-L1値が対照値より大きいならば、対象に、治療有効量のここに記載
する組み合わせ(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体を含む組み合わせ)を、所望によ
り1以上の他の薬剤と組み合わせて投与し、それにより癌を処置することを含む、癌を処
置する方法である。癌は、例えば、非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC
扁平上皮細胞癌(SCC)または肝細胞癌(HCC)などのここに記載する癌であり得る。
用または治療用キットに関する。
り本明細書に包含させる。
明らかである。
表1は、マウス、キメラおよびヒト化抗PD-1抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチ
ド配列の概要である。抗体分子は、マウスmAb BAP049、キメラmAbs BA
P049-chiおよびBAP049-chi-Yおよびヒト化mAbs BAP049
-hum01~BAP049-hum16およびBAP049-Clone-A~BAP
049-Clone-Eを含む。重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配
列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列および重鎖および軽鎖の
アミノ酸およびヌクレオチド配列がこの表に示される。
びBAP049-Clone-A~BAP049-Clone-Eの重鎖および軽鎖フレ
ームワーク領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。
-Eの重鎖および軽鎖リーダー配列のアミノ酸配列を示す。
ーB)および抗腫瘍免疫抑制組み合わせ(カテゴリーC)からの治療剤の例示的一覧を示す
。
分子のアクティベーターおよび/または免疫チェックポイント分子の阻害剤の1以上)と
組み合わせて投与できる選択治療剤の概要を示す。表7は、左から右の順で、次の第二治
療剤の化合物命名、化合物構造および該化合物を開示する特許公報を提供する。
、バイオマーカーおよびサンプルコレクションの例を示す。
の≧20%で生じるあらゆるグレード-安全性セット)。
態の評価に基づく)。
ここに開示するのは、少なくとも一部、高親和性および特異性でプログラム死1(PD
-1)に結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。該抗体分子をコードする核
酸分子、発現ベクター、宿主細胞および該抗体分子の製造方法も提供される。該抗体分子
を含む医薬組成物および投与製剤も提供される。ここに開示する抗PD-1抗体分子を、
癌性障害(例えば、固形および軟組織腫瘍)ならびに感染症(例えば、慢性感染性障害また
は敗血症)などの障害の処置、予防および/または診断に(単独でまたは他の薬剤もしくは
治療モダリティと組み合わせて)使用できる。それ故に、PD-1を検出するための組成
物および方法ならびに該抗PD-1抗体分子を使用する、癌および/または感染症を含む
種々の障害を処置する方法がここに開示される。ある実施態様において、抗PD-1抗体
分子を均一または固定用量で投与または使用する。
強する薬剤(例えば、樹状細胞活性または成熟、抗原取り込みまたは抗原プロセシングの
1以上の増強による)、(ii)エフェクター細胞応答を増強する薬剤(例えば、リンパ節にお
ける、例えば、免疫エフェクター細胞応答、例えば、B細胞および/またはT細胞活性化
および/または動員)または(iii)腫瘍免疫抑制を低減する薬剤(例えば、T細胞浸潤およ
び腫瘍細胞死増加)の(i)~(iii)の1、2または全てから選択される2、3またはそれ以
上の治療剤の組み合わせを含む、方法および組成物である。ある実施態様において、組み
合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を含む。理論に
拘束されることを意図しないが、抗腫瘍免疫を増強する治療手段は、免疫応答が免疫応答
、例えば、抗腫瘍免疫応答の1以上の段階での複数成分をターゲティングすることにより
最適化されたとき、より効率的に作用すると考えられる。これらの段階の各々は、図21
に模式的に示す。例えば、樹状細胞の活性化をもたらす手段と細胞性および液性免疫を増
強する手段の組み合わせは、より効果的なおよび/または延長した治療応答をもたらし得
る。
ここで使用する単数表現は、文法的対象の1または1超(例えば、少なくとも1)を意味
する。
”を意味し、それと相互交換可能に使用される。
許容される誤差の程度を意味する。誤差の程度の例は、ある値または値の範囲の20パー
セント(%)内、一般に、10%内、より一般に、5%内である。
用および/または共に送達されるために製剤されなければならないことを含意することを
意図しないが、送達の方法はここに記載する範囲内である。組み合わせ中の治療剤は、1
以上の他のさらなる治療または治療剤と同時に、前にまたは後に投与できる。治療剤また
は治療プロトコールを任意の順番で投与し得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決
定された用量および/またはタイムスケジュールで投与される。この組み合わせで使用さ
れるさらなる治療剤を、単一組成物として投与しても、個々の組成物として個別に投与し
てもよいことはさらに認識される。一般に、組み合わせにおいて使用されるさらなる治療
剤は、それらを個々に使用するレベルを超えないレベルで使用されることが予測される。
ある実施態様において、組み合わせにおいて使用されるレベルは、個々に使用されるより
低い。
する。ある実施態様において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するのに必要な第二治療剤
の濃度は、第二治療剤を第一治療剤、例えば、抗PD-1抗体分子と組み合わせて投与す
るとき、第二治療剤を個別に投与するときより低い。ある実施態様において、阻害、例え
ば、増殖阻害を達成するのに必要な第一治療剤の濃度は、第一治療剤を第二治療剤と組み
合わせて投与したとき、第一治療剤を個別に投与するときより低い。ある実施態様におい
て、組み合わせ治療において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するのに必要な第二治療剤
の濃度は、単剤療法としての第二治療剤の治療用量より低い、例えば、10~20%、2
0~30%、30~40%、40~50%、50~60%、60~70%、70~80%
または80~90%低い。ある実施態様において、組み合わせ治療において、阻害、例え
ば、増殖阻害を達成するのに必要な第一治療剤の濃度は、単剤療法としての第一治療剤の
治療用量より低い、例えば、10~20%、20~30%、30~40%、40~50%
、50~60%、60~70%、70~80%または80~90%低い。
ックポイント阻害因子のあるパラメータ、例えば、活性の低減を含む。例えば、活性、例
えば、PD-1またはPD-L1活性の少なくとも5%、10%、20%、30%、40
%またはそれ以上の阻害が本用語により包含される。それ故に、阻害は100%である必
要はない。
共刺激性分子のあるパラメータ、例えば、活性の増加を含む。例えば、活性、例えば、共
刺激性活性の少なくとも5%、10%、25%、50%、75%またはそれ以上の増加が
本用語により包含される。
癌細胞増殖減少、癌細胞生存減少または癌状態と関連する種々の生理学的症状の改善を含
むが、これらに限定されない種々の手段により顕在化され得る生物学的効をいう。“抗癌
効果”は、本ペプチド、ポリヌクレオチド、細胞および抗体が、そもそも癌発生を予防す
る能力によっても顕在化され得る。
たは腫瘍細胞生存減少を含むが、これらに限定されない種々の手段によって顕在化され得
る、生物学的効果をいう。
。癌細胞は局所的にまたは血流およびリンパ系を介して体の他の部分に拡散し得る。種々
の癌の例はここに記載され、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、皮膚癌、膵臓癌、結腸
直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、リンパ腫、白血病、肺癌などを含むが、これらに限定
されない。用語“腫瘍”および“癌”はここでは相互交換可能に使用し、例えば、両方の
用語は、固形および液性、例えば、汎発性または循環腫瘍を包含する。ここで使用する、
用語“癌”または“腫瘍”は、前悪性ならびに悪性の癌および腫瘍を含む。
た外来抗原を表面に提示する、アクセサリー細胞(例えば、B細胞、樹状細胞など)のよう
な免疫系細胞をいう。T細胞は、T細胞受容体(TCR)を利用してこれらの複合体を認識
し得る。APCは抗原を処理し、それらをT細胞に提示させる。
よる増殖のような、しかしこれらに限定されない共刺激性応答を仲介する、T細胞上の同
族結合パートナーをいう。共刺激性分子は、効率的免疫応答に必要な抗原受容体またはそ
れらのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激性分子は、MHCクラスI分子、TN
F受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン
、シグナル伝達リンパ性活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BT
LA、Tollリガンド受容体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD
30、CD40、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、4-1B
B(CD137)、B7-H3、CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、GITR
、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、N
Kp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD
8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、IT
GA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA
-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、C
D11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1
、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、NKG2C
、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(C
D244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTA
M、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4
D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD
150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTB
R、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19aおよびCD83と特
異的に結合するリガンドを含むが、これらに限定されない。
答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞をいう。免疫エフェクター細胞
の例は、T細胞、例えば、アルファ/ベータT細胞およびガンマ/デルタT細胞、B細胞
、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、肥満細胞および骨髄
由来貪食細胞を含む。
”は、標的細胞の免疫攻撃を増強または促進する、例えば、免疫エフェクター細胞の機能
または応答をいう。例えば、免疫エフェクター機能または応答は、標的細胞の死滅を促進
するまたは成長または増殖を阻害する、T細胞またはNK細胞の性質をいう。T細胞の場
合、一次刺激および共刺激は免疫エフェクター機能または応答の例である。
ー機能は、細胞溶解性活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。
、障害、例えば、増殖性障害の進行、重症度および/または持続時間の低減または改善ま
たは該障害の1以上の症状(好ましくは、1以上の認識できる症状)の改善をいう。具体的
実施態様において、用語“処置する”および“処置”は、必ずしも患者が認識できるもの
ではない、腫瘍の増殖などの増殖性障害の少なくとも一つの測定可能な身体パラメータの
改善をいう。他の実施態様において、用語“処置する”および“処置”は、身体的に、例
えば、認識できる症状の安定化により、生理学的に、例えば、身体パラメータの安定化に
より、または両方により、増殖性障害の進行を阻止することをいう。他の実施態様におい
て、用語“処置する”および“処置”は、腫瘍サイズまたは癌細胞数の低減または安定化
をいう。
る配列を有するポリペプチドおよび核酸、例えば、特定した配列と少なくとも85%、9
0%、95%またはそれ以上同一である配列を包含する。アミノ酸配列の場合、用語“実
質的に同一”は、第一および第二アミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび/または共通
の機能的活性を有し得るように、第二アミノ酸配列とi)同一またはii)整列アミノ酸残基
の保存的置換である十分かつ最小数のアミノ酸残基を含む、第一アミノ酸をいうためにこ
こで使用する。例えば、対照配列、例えば、ここに提供される配列と少なくとも約85%
、90%。91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または9
9%同一性を有する共通構造ドメインを含む、アミノ酸配列。
が、共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするまたは共通の構造ポリペプチド
ドメインまたは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第二核酸配列におけ
る整列ヌクレオチドと十分かつ最小数のヌクレオチドを含む、第一核酸配列をいうために
ここで使用する。例えば、対照配列、例えば、ここに提供される配列と、少なくとも約8
5%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%また
は99%同一性を有するヌクレオチド配列。
るかまたは実質的に同一ヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の1以
上の活性を有することができる、ポリペプチドをいう。
の計算は、次のとおり実施する。
比較目的のために整列させる(例えば、最適アラインメントのために、ギャップを第一お
よび第二アミノ酸または核酸配列の一方または両方に導入でき、非相同配列を比較目的で
無視できる)。好ましい実施態様において、比較目的での対照配列整列の長さは、対照配
列の長さの少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも
50%、60%、さらにより好ましくは少なくとも70%、80%、90%、100%で
ある。対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でのアミノ酸残基またはヌクレオチ
ドを、次いで、比較する。第一配列におけるある位置が、第二配列における対応する位置
と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占拠されているならば、これら分子は、その位
置で同一である(ここで使用するアミノ酸または核酸“同一性”は、アミノ酸または核酸
“相同性”と等価である)。
必要であったギャップ数および各ギャップの長さを考慮して、これら配列により共有され
る同一位置の数の関数である。
、達成され得る。好ましい実施態様において、2アミノ酸配列間のパーセント同一性を、
GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで利用可能)におけるGAPプログラムに組
み込まれた、Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)アルゴリズムを
使用して、Blossum 62マトリクスまたはPAM250マトリクスおよびギャッ
プ加重16、14、12、10、8、6または4および長さ加重1、2、3、4、5また
は6を使用して、決定する。さらに他の好ましい実施態様において、2ヌクレオチド配列
間のパーセント同一性を、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで利用可能)にお
けるGAPプログラムを使用して、NWSgapdna.CMPマトリクスおよびギャップ加重40、
50、60、70または80および長さ加重1、2、3、4、5または6を使用して、決
定する。特に好ましいパラメータセット(および特に断らない限り使用すべきもの)は、ギ
ャップペナルティ12、ギャップ伸張ペナルティ4およびフレームシフトギャップペナル
ティ5のBlossum 62スコアリングマトリクスである。
バージョン2.0)に組み込まれているE. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-1
7)のアルゴリズムを使用して、PAM120加重残基表、ギャップ長ペナルティ12およ
びギャップペナルティ4を使用して決定できる。
データベースに対するサーチを実施し、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列
を同定することができる。このようなサーチは、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol
. 215:403-10のNBLASTおよびXBLASTプログラム(バージョン2.0)を使用し
て、実施できる。BLASTヌクレオチドサーチを、NBLASTプログラムを用いて、
スコア=100、ワード長=12で実施して、本発明の核酸(配列番号1)分子に相同なヌ
クレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質サーチを、XBLASTプロ
グラムを使用して、スコア=50、ワード長=3で実施して、本発明のタンパク質分子に
相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付アラインメントを得るた
めに、Gapped BLASTを、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に
記載のとおり、実施できる。BLASTおよびGapped BLASTプログラムを使用するとき、
各プログラム(例えば、XBLASTおよびNBLAST)のデフォルトパラメータが用い
られ得る。www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
ェンシーまたは極めて高ストリンジェンシー条件下ハイブリダイズ”は、ハイブリダイゼ
ーションおよび洗浄の条件を述べる。ハイブリダイゼーション反応の実施のための手引き
は、引用により本明細書に包含させる、Current Protocols in Molecular Biology, John
Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見ることができる。水性および非水性方法
が当該参考文献に記載されており、何れも用いられ得る。ここに記載する特定のハイブリ
ダイゼーション条件は、次のとおりである。1)低ストリンジェンシーハイブリダイゼー
ション条件は、6×塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)を約45℃、続いて0
.2×SSC、0.1%SDSで少なくとも50℃で2回洗浄(洗浄の温度は、低ストリン
ジェンシー条件に関して55℃まで上げてよい);2)中ストリンジェンシーハイブリダイ
ゼーション条件、6×SSCで約45℃、続いて0.2×SSC、0.1%SDSで60℃
で1以上の洗浄;3)高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、6×SSCで
約45℃、続いて0.2×SSC、0.1%SDSで65℃で1以上の洗浄;および好まし
くは4)極めて高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、0.5Mリン酸ナト
リウム、7%SDSで65℃、続いて0.2×SSC、1%SDSで65℃で1以上の洗
浄である。極めて高ストリンジェンシー条件(4)が好ましい条件であり、特に断らない限
り使用すべきものである。
を有し得ることは理解される。
有し、天然に存在するアミノ酸のポリマーに取り込まれ得る、全分子を包含することを意
図する。アミノ酸の例は、天然に存在するアミノ酸、そのアナログ、誘導体およびコンジ
ナー、バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログおよび前記の何れかの全立体異性体を含
む。ここで使用する用語“アミノ酸”は、D-またはL-光学異性体の両方およびペプチ
ド模倣体を含む。
られているものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野で定義さ
れている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジ
ン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非電荷極性側鎖(例えば、グリ
シン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極
性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラ
ニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ分枝側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イ
ソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、
ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。
こでは相互交換可能に使用し、あらゆる長さのアミノ酸のポリマーをいう。ポリマーは直
鎖でも分枝鎖でもよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸で中断されていてよい。
本用語はまた、修飾、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチ
ル化、リン酸化または標識要素とのコンジュゲーションなどの何らかの他の操作をされて
いるアミノ酸ポリマーも包含する。ポリペプチドは天然供給源から単離でき、真核生物ま
たは原核生物宿主から組み換え技術により産生できまたは合成法による生成物であり得る
。
び“ポリヌクレオチド”は、相互交換可能に使用される。これらは、デオキシリボヌクレ
オチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログのあらゆる長さのヌクレオチドの重合
形態をいう。ポリヌクレオチドは一本鎖でも二本鎖でもよく、一本鎖であるならば、コー
ド鎖または非コード(アンチセンス)鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレ
オチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの
配列は、非ヌクレオチド要素で中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識要素とのコンジ
ュゲーションによるなど、重合化後さらに修飾され得る。核酸は、組み換えポリヌクレオ
チドまたはゲノム、cDNA、半合成または、天然に生じないかもしくは非天然配列で他
のポリヌクレオチドと結合する合成起源のポリヌクレオチドであってよい。
らば、天然での環境)から取出された物質をいう。例えば、生存動物に存在する天然に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、人的介入により、天
然系で併存する物質の一部または全てから分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペ
プチドは単離されている。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であり、かつ
/またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり得て、そ
して、このようなベクターまたは組成物が天然に存在している環境の一部ではないので、
矢張り単離されている。
み合わせ例
抗原提示カテゴリー(A)、エフェクター細胞カテゴリー(B)および抗腫瘍免疫抑制カテ
ゴリー(C)の2以上からの治療剤の組み合わせの例を、ここに提供する。
A1B1、A1B2、A1B3、A1B4、A1B5、A1B6、A1B7、A1B8、
A1B9、A1B10、A1B11、A1B12、A2B1、A2B2、A2B3、A2
B4、A2B5、A2B6、A2B7、A2B8、A2B9、A2B10、A2B11、
A2B12、A3B1、A3B2、A3B3、A3B4、A3B5、A3B6、A3B7
、A3B8、A3B9、A3B10、A3B11、A3B12、A4B1、A4B2、A
4B3、A4B4、A4B5、A4B6、A4B7、A4B8、A4B9、A4B10、
A4B11、A4B12、A5B1、A5B2、A5B3、A5B4、A5B5、A5B
6、A5B7、A5B8、A5B9、A5B10、A5B11、A5B12、A6B1、
A6B2、A6B3、A6B4、A6B5、A6B6、A6B7、A6B8、A6B9、
A6B10、A6B11、A6B12、A7B1、A7B2、A7B3、A7B4、A7
B5、A7B6、A7B7、A7B8、A7B9、A7B10、A7B11、A7B12
、A8B1、A8B2、A8B3、A8B4、A8B5、A8B6、A8B7、A8B8
、A8B9、A8B10、A8B11、A8B12、A9B1、A9B2、A9B3、A
9B4、A9B5、A9B6、A9B7、A9B8、A9B9、A9B10、A9B11
、A9B12、A10B1、A10B2、A10B3、A10B4、A10B5、A10
B6、A10B7、A10B8、A10B9、A10B10、A10B11、A10B1
2、A11B1、A11B2、A11B3、A11B4、A11B5、A11B6、A1
1B7、A11B8、A11B9、A11B10、A11B11、A11B12、A1C
1、A1C2、A1C3、A1C4、A1C5、A1C6、A1C7、A1C8、A1C
9、A1C10、A1C11、A1C12、A1C13、A1C14、A1C15、A1
C16、A1C17、A1C18、A1C19、A1C20、A1C21、A2C1、A
2C2、A2C3、A2C4、A2C5、A2C6、A2C7、A2C8、A2C9、A
2C10、A2C11、A2C12、A2C13、A2C14、A2C15、A2C16
、A2C17、A2C18、A2C19、A2C20、A2C21、A3C1、A3C2
、A3C3、A3C4、A3C5、A3C6、A3C7、A3C8、A3C9、A3C1
0、A3C11、A3C12、A3C13、A3C14、A3C15、A3C16、A3
C17、A3C18、A3C19、A3C20、A3C21、A4C1、A4C2、A4
C3、A4C4、A4C5、A4C6、A4C7、A4C8、A4C9、A4C10、A
4C11、A4C12、A4C13、A4C14、A4C15、A4C16、A4C17
、A4C18、A4C19、A4C20、A4C21、A5C1、A5C2、A5C3、
A5C4、A5C5、A5C6、A5C7、A5C8、A5C9、A5C10、A5C1
1、A5C12、A5C13、A5C14、A5C15、A5C16、A5C17、A5
C18、A5C19、A5C20、A5C21、A6C1、A6C2、A6C3、A6C
4、A6C5、A6C6、A6C7、A6C8、A6C9、A6C10、A6C11、A
6C12、A6C13、A6C14、A6C15、A6C16、A6C17、A6C18
、A6C19、A6C20、A6C21、A7C1、A7C2、A7C3、A7C4、A
7C5、A7C6、A7C7、A7C8、A7C9、A7C10、A7C11、A7C1
2、A7C13、A7C14、A7C15、A7C16、A7C17、A7C18、A7
C19、A7C20、A7C21、A8C1、A8C2、A8C3、A8C4、A8C5
、A8C6、A8C7、A8C8、A8C9、A8C10、A8C11、A8C12、A
8C13、A8C14、A8C15、A8C16、A8C17、A8C18、A8C19
、A8C20、A8C21、A9C1、A9C2、A9C3、A9C4、A9C5、A9
C6、A9C7、A9C8、A9C9、A9C10、A9C11、A9C12、A9C1
3、A9C14、A9C15、A9C16、A9C17、A9C18、A9C19、A9
C20、A9C21、A10C1、A10C2、A10C3、A10C4、A10C5、
A10C6、A10C7、A10C8、A10C9、A10C10、A10C11、A1
0C12、A10C13、A10C14、A10C15、A10C16、A10C17、
A10C18、A10C19、A10C20、A10C21、A11C1、A11C2、
A11C3、A11C4、A11C5、A11C6、A11C7、A11C8、A11C
9、A11C10、A11C11、A11C12、A11C13、A11C14、A11
C15、A11C16、A11C17、A11C18、A11C19、A11C20、A
11C21、B1C1、B1C2、B1C3、B1C4、B1C5、B1C6、B1C7
、B1C8、B1C9、B1C10、B1C11、B1C12、B1C13、B1C14
、B1C15、B1C16、B1C17、B1C18、B1C19、B1C20、B1C
21、B2C1、B2C2、B2C3、B2C4、B2C5、B2C6、B2C7、B2
C8、B2C9、B2C10、B2C11、B2C12、B2C13、B2C14、B2
C15、B2C16、B2C17、B2C18、B2C19、B2C20、B2C21、
B3C1、B3C2、B3C3、B3C4、B3C5、B3C6、B3C7、B3C8、
B3C9、B3C10、B3C11、B3C12、B3C13、B3C14、B3C15
、B3C16、B3C17、B3C18、B3C19、B3C20、B3C21、B4C
1、B4C2、B4C3、B4C4、B4C5、B4C6、B4C7、B4C8、B4C
9、B4C10、B4C11、B4C12、B4C13、B4C14、B4C15、B4
C16、B4C17、B4C18、B4C19、B4C20、B4C21、B5C1、B
5C2、B5C3、B5C4、B5C5、B5C6、B5C7、B5C8、B5C9、B
5C10、B5C11、B5C12、B5C13、B5C14、B5C15、B5C16
、B5C17、B5C18、B5C19、B5C20、B5C21、B6C1、B6C2
、B6C3、B6C4、B6C5、B6C6、B6C7、B6C8、B6C9、B6C1
0、B6C11、B6C12、B6C13、B6C14、B6C15、B6C16、B6
C17、B6C18、B6C19、B6C20、B6C21、B7C1、B7C2、B7
C3、B7C4、B7C5、B7C6、B7C7、B7C8、B7C9、B7C10、B
7C11、B7C12、B7C13、B7C14、B7C15、B7C16、B7C17
、B7C18、B7C19、B7C20、B7C21、B8C1、B8C2、B8C3、
B8C4、B8C5、B8C6、B8C7、B8C8、B8C9、B8C10、B8C1
1、B8C12、B8C13、B8C14、B8C15、B8C16、B8C17、B8
C18、B8C19、B8C20、B8C21、B9C1、B9C2、B9C3、B9C
4、B9C5、B9C6、B9C7、B9C8、B9C9、B9C10、B9C11、B
9C12、B9C13、B9C14、B9C15、B9C16、B9C17、B9C18
、B9C19、B9C20、B9C21、B10C1、B10C2、B10C3、B10
C4、B10C5、B10C6、B10C7、B10C8、B10C9、B10C10、
B10C11、B10C12、B10C13、B10C14、B10C15、B10C1
6、B10C17、B10C18、B10C19、B10C20、B10C21、B11
C1、B11C2、B11C3、B11C4、B11C5、B11C6、B11C7、B
11C8、B11C9、B11C10、B11C11、B11C12、B11C13、B
11C14、B11C15、B11C16、B11C17、B11C18、B11C19
、B11C20、B11C21、B12C1、B12C2、B12C3、B12C4、B
12C5、B12C6、B12C7、B12C8、B12C9、B12C10、B12C
11、B12C12、B12C13、B12C14、B12C15、B12C16、B1
2C17、B12C18、B12C19、B12C20、B12C21、A1B1C1、
A1B1C2、A1B1C3、A1B1C4、A1B1C5、A1B1C6、A1B1C
7、A1B1C8、A1B1C9、A1B1C10、A1B1C11、A1B1C12、
A1B1C13、A1B1C14、A1B1C15、A1B1C16、A1B1C17、
A1B1C18、A1B1C19、A1B1C20、A1B1C21、A1B2C1、A
1B2C2、A1B2C3、A1B2C4、A1B2C5、A1B2C6、A1B2C7
、A1B2C8、A1B2C9、A1B2C10、A1B2C11、A1B2C12、A
1B2C13、A1B2C14、A1B2C15、A1B2C16、A1B2C17、A
1B2C18、A1B2C19、A1B2C20、A1B2C21、A1B3C1、A1
B3C2、A1B3C3、A1B3C4、A1B3C5、A1B3C6、A1B3C7、
A1B3C8、A1B3C9、A1B3C10、A1B3C11、A1B3C12、A1
B3C13、A1B3C14、A1B3C15、A1B3C16、A1B3C17、A1
B3C18、A1B3C19、A1B3C20、A1B3C21、A1B4C1、A1B
4C2、A1B4C3、A1B4C4、A1B4C5、A1B4C6、A1B4C7、A
1B4C8、A1B4C9、A1B4C10、A1B4C11、A1B4C12、A1B
4C13、A1B4C14、A1B4C15、A1B4C16、A1B4C17、A1B
4C18、A1B4C19、A1B4C20、A1B4C21、A1B5C1、A1B5
C2、A1B5C3、A1B5C4、A1B5C5、A1B5C6、A1B5C7、A1
B5C8、A1B5C9、A1B5C10、A1B5C11、A1B5C12、A1B5
C13、A1B5C14、A1B5C15、A1B5C16、A1B5C17、A1B5
C18、A1B5C19、A1B5C20、A1B5C21、A1B6C1、A1B6C
2、A1B6C3、A1B6C4、A1B6C5、A1B6C6、A1B6C7、A1B
6C8、A1B6C9、A1B6C10、A1B6C11、A1B6C12、A1B6C
13、A1B6C14、A1B6C15、A1B6C16、A1B6C17、A1B6C
18、A1B6C19、A1B6C20、A1B6C21、A1B7C1、A1B7C2
、A1B7C3、A1B7C4、A1B7C5、A1B7C6、A1B7C7、A1B7
C8、A1B7C9、A1B7C10、A1B7C11、A1B7C12、A1B7C1
3、A1B7C14、A1B7C15、A1B7C16、A1B7C17、A1B7C1
8、A1B7C19、A1B7C20、A1B7C21、A1B8C1、A1B8C2、
A1B8C3、A1B8C4、A1B8C5、A1B8C6、A1B8C7、A1B8C
8、A1B8C9、A1B8C10、A1B8C11、A1B8C12、A1B8C13
、A1B8C14、A1B8C15、A1B8C16、A1B8C17、A1B8C18
、A1B8C19、A1B8C20、A1B8C21、A1B9C1、A1B9C2、A
1B9C3、A1B9C4、A1B9C5、A1B9C6、A1B9C7、A1B9C8
、A1B9C9、A1B9C10、A1B9C11、A1B9C12、A1B9C13、
A1B9C14、A1B9C15、A1B9C16、A1B9C17、A1B9C18、
A1B9C19、A1B9C20、A1B9C21、A1B10C1、A1B10C2、
A1B10C3、A1B10C4、A1B10C5、A1B10C6、A1B10C7、
A1B10C8、A1B10C9、A1B10C10、A1B10C11、A1B10C
12、A1B10C13、A1B10C14、A1B10C15、A1B10C16、A
1B10C17、A1B10C18、A1B10C19、A1B10C20、A1B10
C
21、A1B11C1、A1B11C2、A1B11C3、A1B11C4、A1B11
C5、A1B11C6、A1B11C7、A1B11C8、A1B11C9、A1B11
C10、A1B11C11、A1B11C12、A1B11C13、A1B11C14、
A1B11C15、A1B11C16、A1B11C17、A1B11C18、A1B1
1C19、A1B11C20、A1B11C21、A1B12C1、A1B12C2、A
1B12C3、A1B12C4、A1B12C5、A1B12C6、A1B12C7、A
1B12C8、A1B12C9、A1B12C10、A1B12C11、A1B12C1
2、A1B12C13、A1B12C14、A1B12C15、A1B12C16、A1
B12C17、A1B12C18、A1B12C19、A1B12C20、A1B12C
21、A2B1C1、A2B1C2、A2B1C3、A2B1C4、A2B1C5、A2
B1C6、A2B1C7、A2B1C8、A2B1C9、A2B1C10、A2B1C1
1、A2B1C12、A2B1C13、A2B1C14、A2B1C15、A2B1C1
6、A2B1C17、A2B1C18、A2B1C19、A2B1C20、A2B1C2
1、A2B2C1、A2B2C2、A2B2C3、A2B2C4、A2B2C5、A2B
2C6、A2B2C7、A2B2C8、A2B2C9、A2B2C10、A2B2C11
、A2B2C12、A2B2C13、A2B2C14、A2B2C15、A2B2C16
、A2B2C17、A2B2C18、A2B2C19、A2B2C20、A2B2C21
、A2B3C1、A2B3C2、A2B3C3、A2B3C4、A2B3C5、A2B3
C6、A2B3C7、A2B3C8、A2B3C9、A2B3C10、A2B3C11、
A2B3C12、A2B3C13、A2B3C14、A2B3C15、A2B3C16、
A2B3C17、A2B3C18、A2B3C19、A2B3C20、A2B3C21、
A2B4C1、A2B4C2、A2B4C3、A2B4C4、A2B4C5、A2B4C
6、A2B4C7、A2B4C8、A2B4C9、A2B4C10、A2B4C11、A
2B4C12、A2B4C13、A2B4C14、A2B4C15、A2B4C16、A
2B4C17、A2B4C18、A2B4C19、A2B4C20、A2B4C21、A
2B5C1、A2B5C2、A2B5C3、A2B5C4、A2B5C5、A2B5C6
、A2B5C7、A2B5C8、A2B5C9、A2B5C10、A2B5C11、A2
B5C12、A2B5C13、A2B5C14、A2B5C15、A2B5C16、A2
B5C17、A2B5C18、A2B5C19、A2B5C20、A2B5C21、A2
B6C1、A2B6C2、A2B6C3、A2B6C4、A2B6C5、A2B6C6、
A2B6C7、A2B6C8、A2B6C9、A2B6C10、A2B6C11、A2B
6C12、A2B6C13、A2B6C14、A2B6C15、A2B6C16、A2B
6C17、A2B6C18、A2B6C19、A2B6C20、A2B6C21、A2B
7C1、A2B7C2、A2B7C3、A2B7C4、A2B7C5、A2B7C6、A
2B7C7、A2B7C8、A2B7C9、A2B7C10、A2B7C11、A2B7
C12、A2B7C13、A2B7C14、A2B7C15、A2B7C16、A2B7
C17、A2B7C18、A2B7C19、A2B7C20、A2B7C21、A2B8
C1、A2B8C2、A2B8C3、A2B8C4、A2B8C5、A2B8C6、A2
B8C7、A2B8C8、A2B8C9、A2B8C10、A2B8C11、A2B8C
12、A2B8C13、A2B8C14、A2B8C15、A2B8C16、A2B8C
17、A2B8C18、A2B8C19、A2B8C20、A2B8C21、A2B9C
1、A2B9C2、A2B9C3、A2B9C4、A2B9C5、A2B9C6、A2B
9C7、A2B9C8、A2B9C9、A2B9C10、A2B9C11、A2B9C1
2、A2B9C13、A2B9C14、A2B9C15、A2B9C16、A2B9C1
7、A2B9C18、A2B9C19、A2B9C20、A2B9C21、A2B10C
1、A2B10C2、A2B10C3、A2B10C4、A2B10C5、A2B10C
6、A2B10C7、A2B10C8、A2B10C9、A2B10C10、A2B10
C11、A2B10C12、A2B10C13、A2B10C14、A2B10C15、
A2B10C16、A2B10C17、A2B10C18、A2B10C19、A2B1
0C20、A2B10C21、A2B11C1、A2B11C2、A2B11C3、A2
B11C4、A2B11C5、A2B11C6、A2B11C7、A2B11C8、A2
B11C9、A2B11C10、A2B11C11、A2B11C12、A2B11C1
3、A2B11C14、A2B11C15、A2B11C16、A2B11C17、A2
B11C18、A2B11C19、A2B11C20、A2B11C21、A2B12C
1、A2B12C2、A2B12C3、A2B12C4、A2B12C5、A2B12C
6、A2B12C7、A2B12C8、A2B12C9、A2B12C10、A2B12
C11、A2B12C12、A2B12C13、A2B12C14、A2B12C15、
A2B12C16、A2B12C17、A2B12C18、A2B12C19、A2B1
2C20、A2B12C21、A3B1C1、A3B1C2、A3B1C3、A3B1C
4、A3B1C5、A3B1C6、A3B1C7、A3B1C8、A3B1C9、A3B
1C10、A3B1C11、A3B1C12、A3B1C13、A3B1C14、A3B
1C15、A3B1C16、A3B1C17、A3B1C18、A3B1C19、A3B
1C20、A3B1C21、A3B2C1、A3B2C2、A3B2C3、A3B2C4
、A3B2C5、A3B2C6、A3B2C7、A3B2C8、A3B2C9、A3B2
C10、A3B2C11、A3B2C12、A3B2C13、A3B2C14、A3B2
C15、A3B2C16、A3B2C17、A3B2C18、A3B2C19、A3B2
C20、A3B2C21、A3B3C1、A3B3C2、A3B3C3、A3B3C4、
A3B3C5、A3B3C6、A3B3C7、A3B3C8、A3B3C9、A3B3C
10、A3B3C11、A3B3C12、A3B3C13、A3B3C14、A3B3C
15、A3B3C16、A3B3C17、A3B3C18、A3B3C19、A3B3C
20、A3B3C21、A3B4C1、A3B4C2、A3B4C3、A3B4C4、A
3B4C5、A3B4C6、A3B4C7、A3B4C8、A3B4C9、A3B4C1
0、A3B4C11、A3B4C12、A3B4C13、A3B4C14、A3B4C1
5、A3B4C16、A3B4C17、A3B4C18、A3B4C19、A3B4C2
0、A3B4C21、A3B5C1、A3B5C2、A3B5C3、A3B5C4、A3
B5C5、A3B5C6、A3B5C7、A3B5C8、A3B5C9、A3B5C10
、A3B5C11、A3B5C12、A3B5C13、A3B5C14、A3B5C15
、A3B5C16、A3B5C17、A3B5C18、A3B5C19、A3B5C20
、A3B5C21、A3B6C1、A3B6C2、A3B6C3、A3B6C4、A3B
6C5、A3B6C6、A3B6C7、A3B6C8、A3B6C9、A3B6C10、
A3B6C11、A3B6C12、A3B6C13、A3B6C14、A3B6C15、
A3B6C16、A3B6C17、A3B6C18、A3B6C19、A3B6C20、
A3B6C21、A3B7C1、A3B7C2、A3B7C3、A3B7C4、A3B7
C5、A3B7C6、A3B7C7、A3B7C8、A3B7C9、A3B7C10、A
3B7C11、A3B7C12、A3B7C13、A3B7C14、A3B7C15、A
3B7C16、A3B7C17、A3B7C18、A3B7C19、A3B7C20、A
3B7C21、A3B8C1、A3B8C2、A3B8C3、A3B8C4、A3B8C
5、A3B8C6、A3B8C7、A3B8C8、A3B8C9、A3B8C10、A3
B8C11、A3B8C12、A3B8C13、A3B8C14、A3B8C15、A3
B8C16、A3B8C17、A3B8C18、A3B8C19、A3B8C20、A3
B8C21、A3B9C1、A3B9C2、A3B9C3、A3B9C4、A3B9C5
、A3B9C6、A3B9C7、A3B9C8、A3B9C9、A3B9C10、A3B
9C11、A3B9C12、A3B9C13、A3B9C14、A3B9C15、A3B
9C16、A3B9C17、A3B9C18、A3B9C19、A3B9C20、A3B
9C21、A3B10C1、A3B10C2、A3B10C3、A3B10C4、A3B
10C5、A3B10C6、A3B10C7、A3B10C8、A3B10C9、A3B
10C10、A3B10C11、A3B10C12、A3B10C13、A3B10C1
4、A3B10C15、A3B10C16、A3B10C17、A3B10C18、A3
B10C19、A3B10C20、A3B10C21、A3B11C1、A3B11C2
、A3B11C3、A3B11C4、A3B11C5、A3B11C6、A3B11C7
、A3B11C8、A3B11C9、A3B11C10、A3B11C11、A3B11
C12、A3B11C13、A3B11C14、A3B11C15、A3B11C16、
A3B11C17、A3B11C18、A3B11C19、A3B11C20、A3B1
1C21、A3B12C1、A3B12C2、A3B12C3、A3B12C4、A3B
12C5、A3B12C6、A3B12C7、A3B12C8、A3B12C9、A3B
12C10、A3B12C11、A3B12C12、A3B12C13、A3B12C1
4、A3B12C15、A3B12C16、A3B12C17、A3B12C18、A3
B12C19、A3B12C20、A3B12C21、A4B1C1、A4B1C2、A
4B1C3、A4B1C4、A4B1C5、A4B1C6、A4B1C7、A4B1C8
、A4B1C9、A4B1C10、A4B1C11、A4B1C12、A4B1C13、
A4B1C14、A4B1C15、A4B1C16、A4B1C17、A4B1C18、
A4B1C19、A4B1C20、A4B1C21、A4B2C1、A4B2C2、A4
B2C3、A4B2C4、A4B2C5、A4B2C6、A4B2C7、A4B2C8、
A4B2C9、A4B2C10、A4B2C11、A4B2C12、A4B2C13、A
4B2C14、A4B2C15、A4B2C16、A4B2C17、A4B2C18、A
4B2C19、A4B2C20、A4B2C21、A4B3C1、A4B3C2、A4B
3C3、A4B3C4、A4B3C5、A4B3C6、A4B3C7、A4B3C8、A
4B3C9、A4B3C10、A4B3C11、A4B3C12、A4B3C13、A4
B3C14、A4B3C15、A4B3C16、A4B3C17、A4B3C18、A4
B3C19、A4B3C20、A4B3C21、A4B4C1、A4B4C2、A4B4
C3、A4B4C4、A4B4C5、A4B4C6、A4B4C7、A4B4C8、A4
B4C9、A4B4C10、A4B4C11、A4B4C12、A4B4C13、A4B
4C14、A4B4C15、A4B4C16、A4B4C17、A4B4C18、A4B
4C19、A4B4C20、A4B4C21、A4B5C1、A4B5C2、A4B5C
3、A4B5C4、A4B5C5、A4B5C6、A4B5C7、A4B5C8、A4B
5C9、A4B5C10、A4B5C11、A4B5C12、A4B5C13、A4B5
C14、A4B5C15、A4B5C16、A4B5C17、A4B5C18、A4B5
C19、A4B5C20、A4B5C21、A4B6C1、A4B6C2、A4B6C3
、
A4B6C4、A4B6C5、A4B6C6、A4B6C7、A4B6C8、A4B6C
9、A4B6C10、A4B6C11、A4B6C12、A4B6C13、A4B6C1
4、A4B6C15、A4B6C16、A4B6C17、A4B6C18、A4B6C1
9、A4B6C20、A4B6C21、A4B7C1、A4B7C2、A4B7C3、A
4B7C4、A4B7C5、A4B7C6、A4B7C7、A4B7C8、A4B7C9
、A4B7C10、A4B7C11、A4B7C12、A4B7C13、A4B7C14
、A4B7C15、A4B7C16、A4B7C17、A4B7C18、A4B7C19
、A4B7C20、A4B7C21、A4B8C1、A4B8C2、A4B8C3、A4
B8C4、A4B8C5、A4B8C6、A4B8C7、A4B8C8、A4B8C9、
A4B8C10、A4B8C11、A4B8C12、A4B8C13、A4B8C14、
A4B8C15、A4B8C16、A4B8C17、A4B8C18、A4B8C19、
A4B8C20、A4B8C21、A4B9C1、A4B9C2、A4B9C3、A4B
9C4、A4B9C5、A4B9C6、A4B9C7、A4B9C8、A4B9C9、A
4B9C10、A4B9C11、A4B9C12、A4B9C13、A4B9C14、A
4B9C15、A4B9C16、A4B9C17、A4B9C18、A4B9C19、A
4B9C20、A4B9C21、A4B10C1、A4B10C2、A4B10C3、A
4B10C4、A4B10C5、A4B10C6、A4B10C7、A4B10C8、A
4B10C9、A4B10C10、A4B10C11、A4B10C12、A4B10C
13、A4B10C14、A4B10C15、A4B10C16、A4B10C17、A
4B10C18、A4B10C19、A4B10C20、A4B10C21、A4B11
C1、A4B11C2、A4B11C3、A4B11C4、A4B11C5、A4B11
C6、A4B11C7、A4B11C8、A4B11C9、A4B11C10、A4B1
1C11、A4B11C12、A4B11C13、A4B11C14、A4B11C15
、A4B11C16、A4B11C17、A4B11C18、A4B11C19、A4B
11C20、A4B11C21、A4B12C1、A4B12C2、A4B12C3、A
4B12C4、A4B12C5、A4B12C6、A4B12C7、A4B12C8、A
4B12C9、A4B12C10、A4B12C11、A4B12C12、A4B12C
13、A4B12C14、A4B12C15、A4B12C16、A4B12C17、A
4B12C18、A4B12C19、A4B12C20、A4B12C21、A5B1C
1、A5B1C2、A5B1C3、A5B1C4、A5B1C5、A5B1C6、A5B
1C7、A5B1C8、A5B1C9、A5B1C10、A5B1C11、A5B1C1
2、A5B1C13、A5B1C14、A5B1C15、A5B1C16、A5B1C1
7、A5B1C18、A5B1C19、A5B1C20、A5B1C21、A5B2C1
、A5B2C2、A5B2C3、A5B2C4、A5B2C5、A5B2C6、A5B2
C7、A5B2C8、A5B2C9、A5B2C10、A5B2C11、A5B2C12
、A5B2C13、A5B2C14、A5B2C15、A5B2C16、A5B2C17
、A5B2C18、A5B2C19、A5B2C20、A5B2C21、A5B3C1、
A5B3C2、A5B3C3、A5B3C4、A5B3C5、A5B3C6、A5B3C
7、A5B3C8、A5B3C9、A5B3C10、A5B3C11、A5B3C12、
A5B3C13、A5B3C14、A5B3C15、A5B3C16、A5B3C17、
A5B3C18、A5B3C19、A5B3C20、A5B3C21、A5B4C1、A
5B4C2、A5B4C3、A5B4C4、A5B4C5、A5B4C6、A5B4C7
、A5B4C8、A5B4C9、A5B4C10、A5B4C11、A5B4C12、A
5B4C13、A5B4C14、A5B4C15、A5B4C16、A5B4C17、A
5B4C18、A5B4C19、A5B4C20、A5B4C21、A5B5C1、A5
B5C2、A5B5C3、A5B5C4、A5B5C5、A5B5C6、A5B5C7、
A5B5C8、A5B5C9、A5B5C10、A5B5C11、A5B5C12、A5
B5C13、A5B5C14、A5B5C15、A5B5C16、A5B5C17、A5
B5C18、A5B5C19、A5B5C20、A5B5C21、A5B6C1、A5B
6C2、A5B6C3、A5B6C4、A5B6C5、A5B6C6、A5B6C7、A
5B6C8、A5B6C9、A5B6C10、A5B6C11、A5B6C12、A5B
6C13、A5B6C14、A5B6C15、A5B6C16、A5B6C17、A5B
6C18、A5B6C19、A5B6C20、A5B6C21、A5B7C1、A5B7
C2、A5B7C3、A5B7C4、A5B7C5、A5B7C6、A5B7C7、A5
B7C8、A5B7C9、A5B7C10、A5B7C11、A5B7C12、A5B7
C13、A5B7C14、A5B7C15、A5B7C16、A5B7C17、A5B7
C18、A5B7C19、A5B7C20、A5B7C21、A5B8C1、A5B8C
2、A5B8C3、A5B8C4、A5B8C5、A5B8C6、A5B8C7、A5B
8C8、A5B8C9、A5B8C10、A5B8C11、A5B8C12、A5B8C
13、A5B8C14、A5B8C15、A5B8C16、A5B8C17、A5B8C
18、A5B8C19、A5B8C20、A5B8C21、A5B9C1、A5B9C2
、A5B9C3、A5B9C4、A5B9C5、A5B9C6、A5B9C7、A5B9
C8、A5B9C9、A5B9C10、A5B9C11、A5B9C12、A5B9C1
3、A5B9C14、A5B9C15、A5B9C16、A5B9C17、A5B9C1
8、A5B9C19、A5B9C20、A5B9C21、A5B10C1、A5B10C
2、A5B10C3、A5B10C4、A5B10C5、A5B10C6、A5B10C
7、A5B10C8、A5B10C9、A5B10C10、A5B10C11、A5B1
0C12、A5B10C13、A5B10C14、A5B10C15、A5B10C16
、A5B10C17、A5B10C18、A5B10C19、A5B10C20、A5B
10C21、A5B11C1、A5B11C2、A5B11C3、A5B11C4、A5
B11C5、A5B11C6、A5B11C7、A5B11C8、A5B11C9、A5
B11C10、A5B11C11、A5B11C12、A5B11C13、A5B11C
14、A5B11C15、A5B11C16、A5B11C17、A5B11C18、A
5B11C19、A5B11C20、A5B11C21、A5B12C1、A5B12C
2、A5B12C3、A5B12C4、A5B12C5、A5B12C6、A5B12C
7、A5B12C8、A5B12C9、A5B12C10、A5B12C11、A5B1
2C12、A5B12C13、A5B12C14、A5B12C15、A5B12C16
、A5B12C17、A5B12C18、A5B12C19、A5B12C20、A5B
12C21、A6B1C1、A6B1C2、A6B1C3、A6B1C4、A6B1C5
、A6B1C6、A6B1C7、A6B1C8、A6B1C9、A6B1C10、A6B
1C11、A6B1C12、A6B1C13、A6B1C14、A6B1C15、A6B
1C16、A6B1C17、A6B1C18、A6B1C19、A6B1C20、A6B
1C21、A6B2C1、A6B2C2、A6B2C3、A6B2C4、A6B2C5、
A6B2C6、A6B2C7、A6B2C8、A6B2C9、A6B2C10、A6B2
C11、A6B2C12、A6B2C13、A6B2C14、A6B2C15、A6B2
C16、A6B2C17、A6B2C18、A6B2C19、A6B2C20、A6B2
C21、A6B3C1、A6B3C2、A6B3C3、A6B3C4、A6B3C5、A
6B3C6、A6B3C7、A6B3C8、A6B3C9、A6B3C10、A6B3C
11、A6B3C12、A6B3C13、A6B3C14、A6B3C15、A6B3C
16、A6B3C17、A6B3C18、A6B3C19、A6B3C20、A6B3C
21、A6B4C1、A6B4C2、A6B4C3、A6B4C4、A6B4C5、A6
B4C6、A6B4C7、A6B4C8、A6B4C9、A6B4C10、A6B4C1
1、A6B4C12、A6B4C13、A6B4C14、A6B4C15、A6B4C1
6、A6B4C17、A6B4C18、A6B4C19、A6B4C20、A6B4C2
1、A6B5C1、A6B5C2、A6B5C3、A6B5C4、A6B5C5、A6B
5C6、A6B5C7、A6B5C8、A6B5C9、A6B5C10、A6B5C11
、A6B5C12、A6B5C13、A6B5C14、A6B5C15、A6B5C16
、A6B5C17、A6B5C18、A6B5C19、A6B5C20、A6B5C21
、A6B6C1、A6B6C2、A6B6C3、A6B6C4、A6B6C5、A6B6
C6、A6B6C7、A6B6C8、A6B6C9、A6B6C10、A6B6C11、
A6B6C12、A6B6C13、A6B6C14、A6B6C15、A6B6C16、
A6B6C17、A6B6C18、A6B6C19、A6B6C20、A6B6C21、
A6B7C1、A6B7C2、A6B7C3、A6B7C4、A6B7C5、A6B7C
6、A6B7C7、A6B7C8、A6B7C9、A6B7C10、A6B7C11、A
6B7C12、A6B7C13、A6B7C14、A6B7C15、A6B7C16、A
6B7C17、A6B7C18、A6B7C19、A6B7C20、A6B7C21、A
6B8C1、A6B8C2、A6B8C3、A6B8C4、A6B8C5、A6B8C6
、A6B8C7、A6B8C8、A6B8C9、A6B8C10、A6B8C11、A6
B8C12、A6B8C13、A6B8C14、A6B8C15、A6B8C16、A6
B8C17、A6B8C18、A6B8C19、A6B8C20、A6B8C21、A6
B9C1、A6B9C2、A6B9C3、A6B9C4、A6B9C5、A6B9C6、
A6B9C7、A6B9C8、A6B9C9、A6B9C10、A6B9C11、A6B
9C12、A6B9C13、A6B9C14、A6B9C15、A6B9C16、A6B
9C17、A6B9C18、A6B9C19、A6B9C20、A6B9C21、A6B
10C1、A6B10C2、A6B10C3、A6B10C4、A6B10C5、A6B
10C6、A6B10C7、A6B10C8、A6B10C9、A6B10C10、A6
B10C11、A6B10C12、A6B10C13、A6B10C14、A6B10C
15、A6B10C16、A6B10C17、A6B10C18、A6B10C19、A
6B10C20、A6B10C21、A6B11C1、A6B11C2、A6B11C3
、A6B11C4、A6B11C5、A6B11C6、A6B11C7、A6B11C8
、A6B11C9、A6B11C10、A6B11C11、A6B11C12、A6B1
1C13、A6B11C14、A6B11C15、A6B11C16、A6B11C17
、A6B11C18、A6B11C19、A6B11C20、A6B11C21、A6B
12C1、A6B12C2、A6B12C3、A6B12C4、A6B12C5、A6B
12C6、A6B12C7、A6B12C8、A6B12C9、A6B12C10、A6
B12C11、A6B12C12、A6B12C13、A6B12C14、A6B12C
15、A6B12C16、A6B12C17、A6B12C18、A6B12C19、A
6B12C20、A6B12C21、A7B1C1、A7B1C2、A7B1C3、A7
B
1C4、A7B1C5、A7B1C6、A7B1C7、A7B1C8、A7B1C9、A
7B1C10、A7B1C11、A7B1C12、A7B1C13、A7B1C14、A
7B1C15、A7B1C16、A7B1C17、A7B1C18、A7B1C19、A
7B1C20、A7B1C21、A7B2C1、A7B2C2、A7B2C3、A7B2
C4、A7B2C5、A7B2C6、A7B2C7、A7B2C8、A7B2C9、A7
B2C10、A7B2C11、A7B2C12、A7B2C13、A7B2C14、A7
B2C15、A7B2C16、A7B2C17、A7B2C18、A7B2C19、A7
B2C20、A7B2C21、A7B3C1、A7B3C2、A7B3C3、A7B3C
4、A7B3C5、A7B3C6、A7B3C7、A7B3C8、A7B3C9、A7B
3C10、A7B3C11、A7B3C12、A7B3C13、A7B3C14、A7B
3C15、A7B3C16、A7B3C17、A7B3C18、A7B3C19、A7B
3C20、A7B3C21、A7B4C1、A7B4C2、A7B4C3、A7B4C4
、A7B4C5、A7B4C6、A7B4C7、A7B4C8、A7B4C9、A7B4
C10、A7B4C11、A7B4C12、A7B4C13、A7B4C14、A7B4
C15、A7B4C16、A7B4C17、A7B4C18、A7B4C19、A7B4
C20、A7B4C21、A7B5C1、A7B5C2、A7B5C3、A7B5C4、
A7B5C5、A7B5C6、A7B5C7、A7B5C8、A7B5C9、A7B5C
10、A7B5C11、A7B5C12、A7B5C13、A7B5C14、A7B5C
15、A7B5C16、A7B5C17、A7B5C18、A7B5C19、A7B5C
20、A7B5C21、A7B6C1、A7B6C2、A7B6C3、A7B6C4、A
7B6C5、A7B6C6、A7B6C7、A7B6C8、A7B6C9、A7B6C1
0、A7B6C11、A7B6C12、A7B6C13、A7B6C14、A7B6C1
5、A7B6C16、A7B6C17、A7B6C18、A7B6C19、A7B6C2
0、A7B6C21、A7B7C1、A7B7C2、A7B7C3、A7B7C4、A7
B7C5、A7B7C6、A7B7C7、A7B7C8、A7B7C9、A7B7C10
、A7B7C11、A7B7C12、A7B7C13、A7B7C14、A7B7C15
、A7B7C16、A7B7C17、A7B7C18、A7B7C19、A7B7C20
、A7B7C21、A7B8C1、A7B8C2、A7B8C3、A7B8C4、A7B
8C5、A7B8C6、A7B8C7、A7B8C8、A7B8C9、A7B8C10、
A7B8C11、A7B8C12、A7B8C13、A7B8C14、A7B8C15、
A7B8C16、A7B8C17、A7B8C18、A7B8C19、A7B8C20、
A7B8C21、A7B9C1、A7B9C2、A7B9C3、A7B9C4、A7B9
C5、A7B9C6、A7B9C7、A7B9C8、A7B9C9、A7B9C10、A
7B9C11、A7B9C12、A7B9C13、A7B9C14、A7B9C15、A
7B9C16、A7B9C17、A7B9C18、A7B9C19、A7B9C20、A
7B9C21、A7B10C1、A7B10C2、A7B10C3、A7B10C4、A
7B10C5、A7B10C6、A7B10C7、A7B10C8、A7B10C9、A
7B10C10、A7B10C11、A7B10C12、A7B10C13、A7B10
C14、A7B10C15、A7B10C16、A7B10C17、A7B10C18、
A7B10C19、A7B10C20、A7B10C21、A7B11C1、A7B11
C2、A7B11C3、A7B11C4、A7B11C5、A7B11C6、A7B11
C7、A7B11C8、A7B11C9、A7B11C10、A7B11C11、A7B
11C12、A7B11C13、A7B11C14、A7B11C15、A7B11C1
6、A7B11C17、A7B11C18、A7B11C19、A7B11C20、A7
B11C21、A7B12C1、A7B12C2、A7B12C3、A7B12C4、A
7B12C5、A7B12C6、A7B12C7、A7B12C8、A7B12C9、A
7B12C10、A7B12C11、A7B12C12、A7B12C13、A7B12
C14、A7B12C15、A7B12C16、A7B12C17、A7B12C18、
A7B12C19、A7B12C20、A7B12C21、A8B1C1、A8B1C2
、A8B1C3、A8B1C4、A8B1C5、A8B1C6、A8B1C7、A8B1
C8、A8B1C9、A8B1C10、A8B1C11、A8B1C12、A8B1C1
3、A8B1C14、A8B1C15、A8B1C16、A8B1C17、A8B1C1
8、A8B1C19、A8B1C20、A8B1C21、A8B2C1、A8B2C2、
A8B2C3、A8B2C4、A8B2C5、A8B2C6、A8B2C7、A8B2C
8、A8B2C9、A8B2C10、A8B2C11、A8B2C12、A8B2C13
、A8B2C14、A8B2C15、A8B2C16、A8B2C17、A8B2C18
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A8B3C19、A8B3C20、A8B3C21、A8B4C1、A8B4C2、A8
B4C3、A8B4C4、A8B4C5、A8B4C6、A8B4C7、A8B4C8、
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8B4C19、A8B4C20、A8B4C21、A8B5C1、A8B5C2、A8B
5C3、A8B5C4、A8B5C5、A8B5C6、A8B5C7、A8B5C8、A
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B5C14、A8B5C15、A8B5C16、A8B5C17、A8B5C18、A8
B5C19、A8B5C20、A8B5C21、A8B6C1、A8B6C2、A8B6
C3、A8B6C4、A8B6C5、A8B6C6、A8B6C7、A8B6C8、A8
B6C9、A8B6C10、A8B6C11、A8B6C12、A8B6C13、A8B
6C14、A8B6C15、A8B6C16、A8B6C17、A8B6C18、A8B
6C19、A8B6C20、A8B6C21、A8B7C1、A8B7C2、A8B7C
3、A8B7C4、A8B7C5、A8B7C6、A8B7C7、A8B7C8、A8B
7C9、A8B7C10、A8B7C11、A8B7C12、A8B7C13、A8B7
C14、A8B7C15、A8B7C16、A8B7C17、A8B7C18、A8B7
C19、A8B7C20、A8B7C21、A8B8C1、A8B8C2、A8B8C3
、A8B8C4、A8B8C5、A8B8C6、A8B8C7、A8B8C8、A8B8
C9、A8B8C10、A8B8C11、A8B8C12、A8B8C13、A8B8C
14、A8B8C15、A8B8C16、A8B8C17、A8B8C18、A8B8C
19、A8B8C20、A8B8C21、A8B9C1、A8B9C2、A8B9C3、
A8B9C4、A8B9C5、A8B9C6、A8B9C7、A8B9C8、A8B9C
9、A8B9C10、A8B9C11、A8B9C12、A8B9C13、A8B9C1
4、A8B9C15、A8B9C16、A8B9C17、A8B9C18、A8B9C1
9、A8B9C20、A8B9C21、A8B10C1、A8B10C2、A8B10C
3、A8B10C4、A8B10C5、A8B10C6、A8B10C7、A8B10C
8、A8B10C9、A8B10C10、A8B10C11、A8B10C12、A8B
10C13、A8B10C14、A8B10C15、A8B10C16、A8B10C1
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B11C1、A8B11C2、A8B11C3、A8B11C4、A8B11C5、A8
B11C6、A8B11C7、A8B11C8、A8B11C9、A8B11C10、A
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C15、A8B11C16、A8B11C17、A8B11C18、A8B11C19、
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8、A8B12C9、A8B12C10、A8B12C11、A8B12C12、A8B
12C13、A8B12C14、A8B12C15、A8B12C16、A8B12C1
7、A8B12C18、A8B12C19、A8B12C20、A8B12C21、A9
B1C1、A9B1C2、A9B1C3、A9B1C4、A9B1C5、A9B1C6、
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1C17、A9B1C18、A9B1C19、A9B1C20、A9B1C21、A9B
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C1、A9B3C2、A9B3C3、A9B3C4、A9B3C5、A9B3C6、A9
B3C7、A9B3C8、A9B3C9、A9B3C10、A9B3C11、A9B3C
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1、A9B4C2、A9B4C3、A9B4C4、A9B4C5、A9B4C6、A9B
4C7、A9B4C8、A9B4C9、A9B4C10、A9B4C11、A9B4C1
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7、A9B4C18、A9B4C19、A9B4C20、A9B4C21、A9B5C1
、A9B5C2、A9B5C3、A9B5C4、A9B5C5、A9B5C6、A9B5
C7、A9B5C8、A9B5C9、A9B5C10、A9B5C11、A9B5C12
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A9B6C2、A9B6C3、A9B6C4、A9B6C5、A9B6C6、A9B6C
7、A9B6C8、A9B6C9、A9B6C10、A9B6C11、A9B6C12、
A9B6C13、A9B6C14、A9B6C15、A9B6C16、A9B6C17、
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A9B8C8、A9B8C9、A9B8C10、A9B8C11、A9B8C12、A9
B
8C13、A9B8C14、A9B8C15、A9B8C16、A9B8C17、A9B
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0C2、A9B10C3、A9B10C4、A9B10C5、A9B10C6、A9B1
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2C2、A9B12C3、A9B12C4、A9B12C5、A9B12C6、A9B1
2C7、A9B12C8、A9B12C9、A9B12C10、A9B12C11、A9
B12C12、A9B12C13、A9B12C14、A9B12C15、A9B12C
16、A9B12C17、A9B12C18、A9B12C19、A9B12C20、A
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2C2、A10B2C3、A10B2C4、A10B2C5、A10B2C6、A10B
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、A11B5C12、A11B5C13、A11B5C14、A11B5C15、A11
B5C16、A11B5C17、A11B5C18、A11B5C19、A11B5C2
0、A11B5C21、A11B6C1、A11B6C2、A11B6C3、A11B6
C4、A11B6C5、A11B6C6、A11B6C7、A11B6C8、A11B6
C9、A11B6C10、A11B6C11、A11B6C12、A11B6C13、A
11B6C14、A11B6C15、A11B6C16、A11B6C17、A11B6
C18、A11B6C19、A11B6C20、A11B6C21、A11B7C1、A
11B7C2、A11B7C3、A11B7C4、A11B7C5、A11B7C6、A
11B7C7、A11B7C8、A11B7C9、A11B7C10、A11B7C11
、A11B7C12、A11B7C13、A11B7C14、A11B7C15、A11
B7C16、A11B7C17、A11B7C18、A11B7C19、A11B7C2
0、A11B7C21、A11B8C1、A11B8C2、A11B8C3、A11B8
C4、A11B8C5、A11B8C6、A11B8C7、A11B8C8、A11B8
C9、A11B8C10、A11B8C11、A11B8C12、A11B8C13、A
11B8C14、A11B8C15、A11B8C16、A11B8C17、A11B8
C18、A11B8C19、A11B8C20、A11B8C21、A11B9C1、A
11B9C2、A11B9C3、A11B9C4、A11B9C5、A11B9C6、A
11B9C7、A11B9C8、A11B9C9、A11B9C10、A11B9C11
、A11B9C12、A11B9C13、A11B9C14、A11B9C15、A11
B9C16、A11B9C17、A11B9C18、A11B9C19、A11B9C2
0、A11B9C21、A11B10C1、A11B10C2、A11B10C3、A1
1B10C4、A11B10C5、A11B10C6、A11B10C7、A11B10
C8、A11B10C9、A11B10C10、A11B10C11、A11B10C1
2、A11B10C13、A11B10C14、A11B10C15、A11B10C1
6、A11B10C17、A11B10C18、A11B10C19、A11B10C2
0、A11B10C21、A11B11C1、A11B11C2、A11B11C3、A
11B11C4、A11B11C5、A11B11C6、A11B11C7、A11B1
1C8、A11B11C9、A11B11C10、A11B11C11、A11B11C
12、A11B11C13、A11B11C14、A11B11C15、A11B11C
16、A11B11C17、A11B11C18、A11B11C19、A11B11C
20、A11B11C21、A11B12C1、A11B12C2、A11B12C3、
A11B12C4、A11B12C5、A11B12C6、A11B12C7、A11B
12C8、A11B12C9、A11B12C10、A11B12C11、A11B12
C
12、A11B12C13、A11B12C14、A11B12C15、A11B12C
16、A11B12C17、A11B12C18、A11B12C19、A11B12C
20またはA11B12C21。
ある実施態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒト、PD-1に結合する。
例えば、抗体分子は、PD-1のエピトープ、例えば、直鎖状または立体構造エピトープ
(例えば、ここに記載するエピトープ)に特異的に結合する。
配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメントをいう。用
語“抗体分子”は、例えば、モノクローナル抗体(免疫グロブリンFc領域を有する完全
長抗体を含む)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、完全長抗体または完全長免
疫グロブリン鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、完全長抗体または完全長免
疫グロブリン鎖の抗原結合フラグメントまたは機能的フラグメントを含む。ある実施態様
において、抗体分子は多特異的抗体分子であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメ
イン配列を含み、ここで、該複数の中の第一免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第一エ
ピトープに対する結合特異性を有し、該複数の中の第二免疫グロブリン可変ドメイン配列
は、第二エピトープに対する結合特異性を有する。ある実施態様において、多特異的抗体
分子は、二特異的抗体分子である。二特異的抗体は、2を超えない抗原に対する特異性を
有する。二特異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する第一免疫グロ
ブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに対する結合特異性を有する第二免疫グロ
ブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。
る。例えば、各々同じエピトープに結合する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を
有する単特異的抗体分子。
ブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、該複数の中の第一免疫グロブリン可変ドメイン
配列は第一エピトープに対する結合特異性を有し、該複数の中の第二免疫グロブリン可変
ドメイン配列は、第二エピトープに対する結合特異性を有する。ある実施態様において、
第一および第二エピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパ
ク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複
する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある実施態様に
おいて、第一および第二エピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または
多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、多特異的抗体
分子は、第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施態様におい
て、多特異的抗体分子は、二特異的抗体分子、三特異的抗体分子または四特異的抗体分子
である。
は、2を超えない抗原に対する特異性を有する。二特異的抗体分子は、第一エピトープに
対する結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに
対する結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。
ある実施態様において、第一および第二エピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク
質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一および
第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複し
ない。ある実施態様において、第一および第二エピトープは、異なる抗原、例えば、異な
るタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様にお
いて、二特異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイ
ン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに対する結合特異性を有する
重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施態様において、二特
異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体および第二エピトー
プに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施態様において、二特異的抗体分子
は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第
二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある実
施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有するsc
Fvまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有するscFv
またはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、第一エピトープはPD-1に位
置し、第二エピトープはTIM-3、LAG-3、CEACAM(例えば、CEACAM
-1および/またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2に位置する。
抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2およびFv)を含む。例えば、抗体
分子は、重(H)鎖可変ドメイン配列(ここではVHと略す)および軽(L)鎖可変ドメイン配
列(ここではVLと略す)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、重鎖および軽鎖を
含むまたはこれらからなる(半抗体として称する)。他の例において、抗体分子は、2個の
重(H)鎖可変ドメイン配列および2個の軽(L)鎖可変ドメイン配列を含み、それにより2
個の抗原結合部位、例えばFab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv
、一本鎖抗体(例えばscFv)、単一可変ドメイン抗体、二重特異性抗体(Dab)(二価
および二特異的)およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体を形成し、これは、抗体全体の修飾
によりまたは組み換えDNAテクノロジーを使用してデノボで合成されるものであり得る
。これらの機能的抗体フラグメントは、その各抗原または受容体と選択的に結合する能力
を保持する。抗体および抗体フラグメントは、IgG、IgA、IgM、IgDおよびI
gEを含むが、これらに限定されない抗体のあらゆるクラスおよび抗体のあらゆるサブク
ラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)に由来し得る。抗体分子の
調製物は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体分子は、ヒト、ヒト化
、CDR移植またはインビトロ産生抗体であり得る。抗体は、例えば、IgG1、IgG
2、IgG3またはIgG4から選択される、重鎖定常領域を有し得る。抗体は、例えば
、カッパまたはラムダから選択される、軽鎖も有し得る。用語“免疫グロブリン”(Ig)
は、ここでは用語“抗体”と交換可能に使用する。
からなる単価フラグメントであるFabフラグメント、(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架
橋により結合した2Fabフラグメントを含む二価フラグメントであるF(ab’)2フラ
グメント、(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント、(iv)抗体の単一
アームのVLおよびVHドメインからなるFvフラグメント、(v)VHドメインからなる
二重特異性抗体(dAb)フラグメント、(vi)ラクダ科またはラクダ化可変ドメイン、(vii
)一本鎖Fv(scFv)(例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston
et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)、(viii)単一ドメイン
抗体を含む。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用の技術を使用して得ら
れ、これらフラグメントを、インタクト抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニング
する。
領域を、抗体の性質を修飾するため(例えば、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、シス
テイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の1以上の増加または減少のため)
、改変、例えば、変異させ得る。
単一ドメインポリペプチドの一部である、抗体を含み得る。例は、重鎖抗体、天然に軽鎖
を欠く抗体、慣用の4鎖抗体由来単一ドメイン抗体、改変抗体および抗体由来のもの以外
の単一ドメインスキャフォールドを含むが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は
、あらゆる当分野でのまたはあらゆる将来的な単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイ
ン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含むが、
これらに限定されない任意の種由来であり得る。本発明の他の態様によると、単一ドメイ
ン抗体は、天然に存在する軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる単一ドメイン抗体である。
このような単一ドメイン抗体は、例えば、WO9404678号に開示される。明確性の
理由のため、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体由来のこの可変ドメインはここではVHHまたは
ナノボディとして知られ、4鎖免疫グロブリンの慣用のVHと区別する。このようなVH
H分子は、ラクダ科種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコ
で生じる抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種は、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生
でき、このようなVHHは、本発明の範囲内である。
存された領域が散在する、“相補性決定領域”(CDR)と称される超可変性の領域に細分
できる。
abat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fift
h Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-
3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; and the AbM definitio
n used by Oxford Molecular's AbM antibody modeling software. See, generally, e.
g., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: An
tibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verl
ag, Heidelberg参照)。
和性を提供する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列をいう。一般に、各重鎖可変領域に3
CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)および各軽鎖可変領域に3CDR(LCD
R1、LCDR2、LCDR3)がある。
eins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Instit
utes of Health, Bethesda, MD(“Kabat”ナンバリングスキーム)、Al-Lazikani et al.,
(1997) JMB 273,927-948(“Chothia”ナンバリングスキーム)に記載のものを含む、多数
の周知スキームの何れかを使用して、決定できる。ここで使用する、“Chothia”番号ス
キームにより定義されたCDRは、“超可変ループ”と称されることもある。
HCDR1)、50~65(HCDR2)および95~102(HCDR3)と番号付けられ
、軽鎖可変ドメイン(VL)におけるCDRアミノ酸残基は、24~34(LCDR1)、5
0~56(LCDR2)および89~97(LCDR3)と番号付けられる。Chothia下、V
HにおけるCDRアミノ酸は26~32(HCDR1)、52~56(HCDR2)および9
5~102(HCDR3)と番号付けられ、VLにおけるアミノ酸残基は26~32(LC
DR1)、50~52(LCDR2)および91~96(LCDR3)と番号付けられる。Kab
atおよびChothia両方のCDR定義を合わせることにより、CDRは、ヒトVHにおいて
アミノ酸残基26~35(HCDR1)、50~65(HCDR2)および95~102(H
CDR3)およびヒトVLにおいてアミノ酸残基24~34(LCDR1)、50~56(L
CDR2)および89~97(LCDR3)からなる。
以上のKabat CDRおよび/またはChothia超可変ループの任意の組み合わせを含み得る
。ある実施態様において、次の定義を、表1に記載する抗PD-1抗体分子について記載
する。KabatおよびChothia両方の組み合わせたCDR定義によるHCDR1ならびにKaba
tのCDR定義によるHCCDR2~3およびLCCDR1~3。全定義下、各VHおよ
びVLは、一般に3CDRおよび4FRを含み、アミノ末端からカルボキシ末端方向で、
次の順番で配置されるFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4
。
の構造を形成できるアミノ酸配列をいう。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメイン
のアミノ酸配列の全てまたは一部を含み得る。例えば、配列は、1、2またはそれ以上の
N末端またはC末端アミノ酸を含んでも含まなくてもよく、または該タンパク質構造の形
成と適合性である他の改変を含み得る。
を形成する決定基を含む、抗体分子の部分をいう。タンパク質(またはタンパク質模倣体)
に関して、抗原結合部位は、一般にPD-1ポリペプチドと結合する界面を形成する、(
少なくとも4アミノ酸またはアミノ酸模倣体の)1以上のループを含む。一般に、抗体分
子の抗原結合部位は、少なくとも1または2CDRおよび/または超可変ループまたはよ
り一般に少なくとも3、4、5または6CDRおよび/または超可変ループを含む。
-1抗体分子、例えば、ここに提供する抗PD-1抗体分子の標的、例えば、ヒトPD-
1への結合を妨害する能力をいう。結合の妨害は、直接的または間接的(例えば、抗体分
子または標的のアロステリック調節を介する)であり得る。ある抗体分子が他の抗体分子
の標的への結合を妨害する能力の程度、ゆえに、競合と言えるか否かは、競合結合アッセ
イ、例えば、FACSアッセイ、ELISAまたはBIACOREアッセイを使用して決
定できる。ある実施態様において、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。あ
る実施態様において、第一抗PD-1抗体分子は、競合結合アッセイ(例えば、ここに記
載する競合アッセイ)において、第一抗体分子の標的への結合が、10%またはそれ以上
、例えば、20%またはそれ以上、30%またはそれ以上、40%またはそれ以上、50
%またはそれ以上、55%またはそれ以上、60%またはそれ以上、65%またはそれ以
上、70%またはそれ以上、75%またはそれ以上、80%またはそれ以上、85%また
はそれ以上、90%またはそれ以上、95%またはそれ以上、98%またはそれ以上、9
9%またはそれ以上低減されるならば、第二抗PD-1抗体分子の標的への結合と競合す
ると言える。
分子組成の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は特定のエピトープに対
する単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマテクノ
ロジーまたはハイブリドーマテクノロジーを使用しない方法(例えば、組み換え方法)。
を誘発しないタンパク質である。HAMAは、例えば、慢性または再発性疾患状態の処置
において、例えば、抗体分子を反復投与するならば、多くの状況で問題となり得る。HA
MA応答は、血清の抗体クリアランスおよびまたアレルギー反応の可能性により(例えば
、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照)により、反復抗体投与を無効
とする可能性がある(例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190
(1990)参照)。
て、抗体は組み換え的に産生でき、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリア
ル方法により産生できる。
知られる(例えば、Ladner et al. 米国特許5,223,409号;Kang et al. 国際公開
WO92/18619号;Dower et al. 国際公開WO91/17271号;Winter et a
l. 国際公開WO92/20791号;Markland et al. 国際公開WO92/15679
号;Breitling et al. 国際公開WO93/01288号;McCafferty et al. 国際公開
WO92/01047号;Garrard et al. 国際公開WO92/09690号;Ladner et
al. 国際公開WO90/02809号Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-137
2; Hay et al. (1992) Hum Antibody Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science
246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992)
J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (
1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogen
boom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137;およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:
7978-7982に記載のとおり。これらの内容は引用により本明細書に包含させる)。
抗体を産生するために遺伝子操作されているマウスで産生される抗体)または非ヒト抗体
、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)、ヤギ、霊長類(例えば、サル)、ラクダ抗体であ
る。好ましくは、非ヒト抗体は、齧歯類(マウスまたはラット)抗体である。齧歯類抗体を
産生する方法は、当分野で知られる。
トランスジェニックマウスを使用して産生され得る。目的の抗原で免疫化したこれらのト
ランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに特
定の親和性を有するヒトmAbを分泌する、ハイブリドーマを産生する(例えば、Wood et
al. 国際出願WO91/00906号、Kucherlapati et al. PCT公開WO91/1
0741号;Lonberg et al. 国際出願WO92/03918号;Kay et al. 国際出願9
2/03917号;Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al.
1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 199
3 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照)。
たはマウスで産生されるものであり得る。キメラ、CDR移植およびヒト化抗体は、本発
明の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生され、次いで、例え
ば、可変フレームワークまたは定常領域が修飾されて、ヒトにおける抗原性を低減するた
めに修飾された抗体は、本発明の範囲内である。
al.、国際特許公開PCT/US86/02269号;Akira, et al.、欧州特許出願1
84,187号;Taniguchi, M.、欧州特許出願171,496号;Morrison et al.、欧州
特許出願173,494号;Neuberger et al.、国際出願WO86/01533号;Cabil
ly et al. 米国特許4,816,567号;Cabilly et al.、欧州特許出願125,023
号;Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3
443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-
218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 3
14:446-449;およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照)。
2の、しかし一般に全3のレシピエントCDR(重およびまたは軽免疫グロブリン鎖の)を
有する。抗体は、非ヒトCDRの少なくとも一部で置き換えられていてよくまたはCDR
の一部のみが非ヒトCDRで置き換えられていてよい。ヒト化抗体のPD-1への結合に
必要なCDRの数を置き換えることのみが必要である。好ましくは、ドナーは齧歯類抗体
、例えば、ラットまたはマウス抗体であり、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒ
トコンセンサスフレームワークである。一般に、CDRを提供する免疫グロブリンは“ド
ナー”と称され、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、“アクセプター”と称さ
れる。ある実施態様において、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト(例えば、齧歯類)である
。アクセプターフレームワークは、天然に存在する(例えば、ヒト)フレームワークまたは
コンセンサスフレームワークまたはそれと約85%またはそれ以上、好ましくは90%、
95%、99%またはそれ以上同一である配列である。
現れるアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成される配列をいう(例えば、Winnaker, Fro
m Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)参照)。タンパク質
のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、該ファミリーのその位置に
最も高頻度で現れるアミノ酸により占拠される。2アミノ酸が同等頻度で現れるならば、
何れもコンセンサス配列に含まれ得る。“コンセンサスフレームワーク”は、コンセンサ
ス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域をいう。
, Science 229:1202-1207、Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214およびQueen et al.
US5,585,089号、US5,693,761号およびUS5,693,762号参照。
これら全ての内容を、引用により本明細書に包含させる)。
、免疫グロブリン鎖の1、2または全てのCDRが置換され得る。例えば、全ての内容を
、引用により本明細書に明示的に包含させる米国特許5,225,539号; Jones et al.
1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al.
1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US5,225,539号参照。Winterは、本
発明のヒト化抗体の産生に使用され得る、CDR移植方法を記載し(1987年3月26
日出願のUK特許出願GB2188638A号;Winter US5,225,539号)、これ
らの内容を引用により本明細書に明示的に包含させる。
ト化抗体である。ドナーからアミノ酸を選択する基準は、US5,585,089号に、例
えば、US5,585,089号のカラム12~16に記載され、その内容を引用により本
明細書に包含させる。抗体ヒト化のための他の技術は、1992年12月23日発行のPa
dlan et al. EP519596A1号に記載される。
olcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80;およびReiter, Y. (1996) Cli
n Cancer Res 2:245-52参照)。一本鎖抗体を二量体化または多量体化して、同じ標的タン
パク質の種々のエピトープに特異性を有する多価抗体を産生できる。
IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgEの重鎖定常領域から選択さ
れる、特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の(例えば、ヒト)重
鎖定常領域から選択される、重鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗体分子は、
例えば、カッパまたはラムダの(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される、軽鎖定常領
域を有する。定常領域定常領域を、抗体分子の性質を修飾するため(例えば、Fc受容体
結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能および/または補体
機能の1以上の増加または減少のため)、改変、例えば、変異できる。ある実施態様にお
いて、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定できる。他の実施態様において、抗体
はエフェクター細胞の動員または補体固定をしない。他の実施態様において、抗体は、F
c受容体に結合する能力が低下しているか、またはそれを有しない。例えば、Fc受容体
への結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントまたは他の変異体で
ある、例えば、Fc受容体結合領域が変異誘発されているかまたは欠失している。
FcRまたは補体のC1成分などのエフェクターリガンドへの改変された親和性を有する
抗体は、抗体の定常部分の少なくとも1アミノ酸残基を、異なる残基に置き換えることに
より産生できる(例えば、EP388,151A1号、米国特許5,624,821号および
米国特許5,648,260号参照。これらの全ての内容を、引用により本明細書に包含さ
せる)。類似するタイプの改変がマウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用されたなら
ば、これらの機能を低減または排除するであろう得る。
るかまたは結合されることができる。ここで使用する、“誘導体化”抗体分子は、修飾さ
れているものである。誘導体化の方法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素ま
たはビオチンなどの親和性リガンドの付加を含むが、これに限定されない。従って、本発
明の抗体分子は、免疫接着分子を含むここに記載する抗体の誘導体化および他に修飾され
た形態を含む。例えば、抗体分子は、他の抗体(例えば、二特異的抗体または二重特異性
抗体)、検出可能剤、細胞毒性剤、薬物および/または抗体または抗体部分と他の分子の
結合に介在できるタンパク質またはペプチド(例えばストレプトアビジンコア領域または
ポリスチジンタグ)などの1以上の他の分子に(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有
結合またはその他により)機能的に結合される。
プまたは異なるタイプの)2以上の抗体の架橋により産生される。適当なクロスリンカー
は、適切なスペーサー(例えば、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル)またはホモ二機能性(例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル)により離さ
れた、2つの明確な反応性基を有する、ヘテロ二機能性を含む。このようなリンカーは、
Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手可能である。
物、種々の酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、発光金属原子、例えば、ユーロ
ピウム(Eu)および他のランタニドおよび放射性物質を含む(下に記載)。蛍光検出可能化
剤の例は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、5-ジメ
チルアミン-1-ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリンなどを含む。抗体
はまたアルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β-ガラクトシ
ダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能酵素で誘
導体化してもよい。抗体を検出可能酵素で誘導体化するとき、酵素が検出可能反応産物を
産生するのに使用する、付加的試薬の添加により検出される。例えば、検出可能剤ホース
ラディッシュペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素およびジアミノベンジジンの
添加により着色反応産物がもたらされ、これが検出可能である。抗体分子はまた補欠分子
族(例えば、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチン)でも誘導体化され
得る。例えば、抗体をビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の
間接的測定により検出し得る。適当な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイ
ン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフル
オレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含み、発光物質の例はルミノ
ールを含み、そして生物発光物質の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリ
ンを含む。
技術により予め決定された抗原を単離する、(ii)タンパク質の存在量および発現パターン
を評価するために予め決定された抗原を検出する(例えば、細胞溶解物または細胞上清で)
、(iii)例えば、ある処置レジメンの有効性を決定するために、臨床試験手順の一部とし
て組織中のタンパク質レベルをモニターすることを含む、多数の状況において診断的およ
び/または実験的に使用され得る。
剤または部分にコンジュゲートし得る。放射性同位体を、診断または治療適用において使
用し得る。
抗体分子を標識する方法が開示される。本方法は、抗体分子とキレート剤を接触させ、そ
れによりコンジュゲート抗体を産生することを含む。
既に記載されている。他の治療剤の例は、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジン
D、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシア
ントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒ
ドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プ
ロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、例えば、マイタンシノール(例
えば、米国特許5,208,020号参照)、CC-1065(例えば、米国特許5,475,
092号、5,585,499号、5,846,545号参照)およびアナログまたはそれら
のホモログを含む。治療剤は、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプト
プリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキ
ル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、CC-1065、メルファ
ラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブス
ルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾシン、マイトマイシンCおよびcis-
ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノ
ルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマ
イシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイ
シン(AMC))および有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソ
ールおよびメイタンシノイド)を含むが、これらに限定されない。
に結合する標的結合分子を提供する方法に関する。例えば、標的結合分子は、抗体分子で
ある。本方法は、非ヒトタンパク質の少なくとも一部分を含む標的タンパク質を提供し(
該部分は、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同(少なくとも70%、75%、80
%、85%、87%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%同一)
であるが、少なくとも1アミノ酸(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8
または9アミノ酸)異なる、該抗原に特異的に結合する抗体分子を得て、そして、標的タ
ンパク質の活性を調節する結合剤の有効性を評価することを含む。本方法は、該結合剤(
例えば、抗体分子)または誘導体(例えば、ヒト化抗体分子)をヒト対象に投与することを
さらに含み得る。
ある実施態様において、抗体分子は、多特異的(例えば、二特異的または三特異的)抗体
分子である。二特異的またはヘテロ二量体抗体分子を産生するプロトコールは、当分野で
知られ、例えば、US5731168号に記載の“ノブ・イン・ホール”手段;例えば、
WO09/089004、WO06/106905およびWO2010/129304号
に記載の静電誘導Fc対形成;例えば、WO07/110205号に記載の鎖交換改変ド
メイン(SEED)ヘテロ二量体形成;例えば、WO08/119353号、WO2011
/131746号およびWO2013/060867号に記載の、Fabアーム交換;例
えば、US4433059号に記載の、例えば、アミン反応性基およびスルフヒドリル反
応性基を有するヘテロ二機能性試薬を使用する二特異的構造を産生するための抗体架橋結
合による、二重抗体コンジュゲート;例えば、US4444878号に記載の、2重鎖間
のジスルフィド結合の還元および酸化のサイクルによる異なる抗体からの半抗体(重-軽
鎖対またはFab)の組み換えによる二特異的抗体決定基産生;例えば、US52737
43号に記載の、三機能的抗体、例えば、スルフヒドリル反応性基により架橋した3Fa
b’フラグメント;例えば、US5534254号に記載の、生合成結合タンパク質、例
えば、好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性化学架橋結合によるC末端テイルによ
り架橋したscFvのペア;例えば、US5582996号に記載の、二機能性抗体、例
えば、置換定常ドメインを有するロイシンジッパー(例えば、c-fosおよびc-ju
n)により二量体化した異なる結合特異性を有するFabフラグメント;例えば、US5
591828号に記載の、二特異的およびオリゴ特異的単価およびオリゴ価受容体、例え
ば、一方の抗体のCH1領域と、一般に付随する軽鎖を伴う他方の抗体のVH領域の間の
ポリペプチドスペーサーにより結合された2抗体(2Fabフラグメント)のVH-CH1
領域;例えば、US5635602号に記載の、二特異的DNA-抗体コンジュゲート、
例えば、DNAの二本鎖断片による抗体またはFabフラグメントの架橋;例えば、US
5637481号に記載の、二特異的融合タンパク質、例えば、2scFvとその間に親
水性らせんペプチドリンカーおよび完全定常領域を含む、発現構築物;例えば、US58
37242号に記載の、多価および多特異的結合タンパク質、例えば、Ig重鎖可変領域
の結合領域を有する第一ドメインおよびIg軽鎖可変領域の結合領域を有する第二ドメイ
ンを有する、一般に二重特異性抗体と称される、ポリペプチドの二量体(二特異的、三特
異的または四特異的分子を作製するために、高次構造も開示される);例えば、US58
37821号に記載の、結合したVLおよびVH鎖を伴い、さらに、ペプチドスペーサー
により抗体ヒンジ領域およびCH3領域に接続され、二特異的/多価分子を形成するため
に二量体化され得るミニボディ;短ペプチドリンカー(例えば、5または10アミノ酸)に
よりまたはリンカー無しで何れかの配向に結合され、二特異的二重特異性抗体を形成する
ために二量体を形成できるVHおよびVLドメイン;例えば、US5844094号に記
載の、三量体および四量体;例えば、US5864019号に記載の、一連のFV(また
はscFv)を形成するために、VLドメインにさらに結合したC末端の架橋可能基とペ
プチド結合により接続されたVHドメイン(またはファミリーメンバー内のVLドメイン)
のストリング;および例えば、US5869620号に記載の、scFVまたは二重特異
性抗体タイプ形式を使用する、例えば、ペプチドリンカーにより結合されたVHおよびV
Lドメインの両方が、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成するための、非
共有結合または化学架橋により多価構造に合わせられた一本鎖結合ポリペプチドを、例え
ば、含むが、これらに限定されない。多特異的および二特異的分子およびそれを製造する
方法のさらなる例は、例えば、US5910573号、US5932448号、US59
59083号、US5989830号、US6005079号、US6239259号、
US6294353号、US6333396号、US6476198号、US65116
63号、US6670453号、US6743896号、US6809185号、US6
833441号、US7129330号、US7183076号、US7521056号
、US7527787号、US7534866号、US7612181号、US2002
/004587A1号、US2002/076406A1号、US2002/10334
5A1号、US2003/207346A1号、US2003/211078A1号、U
S2004/219643A1号、US2004/220388A1号、US2004/
242847A1号、US2005/003403A1号、US2005/004352
A1号、US2005/069552A1号、US2005/079170A1号、US
2005/100543A1号、US2005/136049A1号、US2005/1
36051A1号、US2005/163782A1号、US2005/266425A
1号、US2006/083747A1号、US2006/120960A1号、US2
006/204493A1号、US2006/263367A1号、US2007/00
4909A1号、US2007/087381A1号、US2007/128150A1
号、US2007/141049A1号、US2007/154901A1号、US20
07/274985A1号、US2008/050370A1号、US2008/069
820A1号、US2008/152645A1号、US2008/171855A1号
、US2008/241884A1号、US2008/254512A1号、US200
8/260738A1号、US2009/130106A1号、US2009/1489
05A1号、US2009/155275A1号、US2009/162359A1号、
US2009/162360A1号、US2009/175851A1号、US2009
/175867A1号、US2009/232811A1号、US2009/23410
5A1号、US2009/263392A1号、US2009/274649A1号、E
P346087A2号、WO00/06605A2号、WO02/072635A2号、
WO04/081051A1号、WO06/020258A2号、WO2007/044
887A2号、WO2007/095338A2号、WO2007/137760A2号
、WO2008/119353A1号、WO2009/021754A2号、WO200
9/068630A1号、WO91/03493A1号、WO93/23537A1号、
WO94/09131A1号、WO94/12625A2号、WO95/09917A1
号、WO96/37621A2号、WO99/64460A1号に見ることができる。上
記参考文献の内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
異的抗体分子)は、他のパートナー、例えば、タンパク質、例えば、1、2またはそれ以
上のサイトカインと、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として、共有結合、例え
ば、融合している。他の実施態様において、融合分子は、1以上のタンパク質、例えば、
1、2またはそれ以上のサイトカインを含むある実施態様において、サイトカインは、イ
ンターロイキン(IL)-1、IL-2、IL-12、IL-15またはIL-21の1、
2、3またはそれ以上から選択されるILである。ある実施態様において、二特異的抗体
分子は、第一標的(例えば、PD-1)への第一結合特異性、第二標的(例えば、LAG-
3またはTIM-3)への第二結合特異性を有し、所望によりインターロイキン(例えば、
IL-12)ドメイン、例えば、完全長IL-12またはその一部に結合している。
個の部分を有するポリペプチドをいい、ここで、該部分の各々は、異なる性質を有するポ
リペプチドである。性質は、インビトロまたはインビボでの活性などの生物学的性質であ
り得る。性質は、標的分子への結合、反応の触媒などの単純な化学的または物理的性質で
もあり得る。2部分は、単一ペプチド結合により直接またはペプチドリンカーにより結合
できるが、互いにリーディングフレーム内である。
む。核酸分子は、RNA、ゲノムDNAおよびcDNAを含むが、これらに限定されない
。
ここに記載されるのは、(i)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤、(ii)エフェ
クター細胞応答(例えば、B細胞および/またはT細胞活性化および/または動員)を増強
する薬剤または(iii)腫瘍免疫抑制を低減する薬剤の1以上の組み合わせを含み、それに
より、障害、例えば、過増殖性状態または障害(例えば、癌)を処置する、方法および組成
物である。ある実施態様において、組み合わせは、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載
する抗PD-1抗体分子)を含む。これらの組み合わせにおいて使用できる薬剤の例は、
ここに提供される。
ある実施態様において、組み合わせはSTINGアゴニストを含む。ある実施態様にお
いて、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌例えば、固形腫瘍(例えば、乳癌、
扁平上皮細胞癌、黒色腫、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、軟組織肉腫、食道癌、頭頸部癌、子
宮内膜癌、子宮頸癌または基底細胞癌)、例えば、血液系腫瘍(例えば、白血病(例えば、
慢性リンパ性白血病(CLL)またはリンパ腫(例えば、辺縁帯B細胞リンパ腫、小リンパ
性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫))の処置に使用す
る。ある実施態様において、癌は、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC
)、皮膚癌(例えば、黒色腫)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例え
ば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))から選択される。
ンまたはピリミジン核酸塩基(例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミンまたは
シトシン核酸塩基)を含む環状ジヌクレオチドである。ある実施態様において、環状ジヌ
クレオチドの核酸塩基は、同じ核酸塩基または異なる核酸塩基を含む。
基を含む。ある実施態様において、STINGアゴニストは、1アデノシン核酸塩基およ
び1グアノシン核酸塩基を含む。ある実施態様において、STINGアゴニストは、2ア
デノシン核酸塩基または2グアノシン核酸塩基を含む。
スまたは修飾ホスフェート結合を含む、修飾環状ジヌクレオチドを含む。ある実施態様に
おいて、修飾環状ジヌクレオチドは、修飾ホスフェート結合、例えば、チオホスフェート
を含む。
ート結合を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾環状ジヌクレオチド)を含む。ある実
施態様において、STINGアゴニストは、ホスフェート結合周囲にRpまたはSp立体
化学を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾環状ジヌクレオチド)を含む。
-AMP(例えば、Rp,Rp-ジチオc-[A(2’,5’)pA(3’,5’)p])またはそ
の環状ジヌクレオチドアナログである。ある実施態様において、STINGアゴニストは
、米国特許公開US2015/0056224(例えば、図2cにおける化合物、例えば
、化合物21または化合物22)に記載される化合物である。ある実施態様において、S
TINGアゴニストは、c-[G(2’,5’)pG(3’,5’)p]、そのジチオリボースO
置換誘導体またはPCT公開WO2014/189805号およびWO2014/189
806号の図4に記載の化合物である。ある実施態様において、STINGアゴニストは
、c-[A(2’,5’)pA(3’,5’)p]またはそのジチオリボースO置換誘導体または
PCT公開WO2014/189805号およびWO2014/189806号の図5に
記載される化合物である。ある実施態様において、STINGアゴニストは、c-[G(2
’,5’)pA(3’,5’)p]またはそのジチオリボースO置換誘導体またはPCT公開W
O2014/189805号およびWO2014/189806号の図5に記載される化
合物である。ある実施態様において、STINGアゴニストは、2’-0-プロパルギル
-環状-[A(2’,5’)pA(3’,5’)p](2’-0-プロパルギル-ML-CDA)ま
たはPCT公開WO2014/189806号の図7に記載の化合物である。
およびWO2014/189806号および米国公開2015/0056225に開示さ
れる。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、トール様受容体(TLR)アゴニ
ストを含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例
えば、固形腫瘍(例えば、乳癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、軟
組織肉腫、食道癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮頸癌または基底細胞癌)、例えば、血液
系腫瘍(例えば、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)またはリンパ腫(例えば、
辺縁帯B細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホ
ジキンリンパ腫))の処置に使用する。
ーン認識受容体のファミリーである。ヒトにおいて、TLRは、TLR-1、TLR-2
、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR
-9およびTLR-10を含む。TLR-1、-2、-4、-5および-6は細胞表面に
発現され、TLR-3、-7/8および-9は、ER区画と共に発現される。ヒト樹状細
胞サブセットを、別個のTLR発現パターンに基づき同定できる。骨髄またはヒト樹状細
胞の“慣用”サブセットはTLR 1~8を発現し、樹状細胞の形質細胞様サブセットは
TLR-7およびTLR-9のみ発現する。TLRへのリガンド結合は、炎症および免疫
に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを惹起する。刺激
により、ヒト樹状細胞の骨髄サブセットおよび形質細胞様サブセットは、それぞれNK細
胞およびT細胞の抗原特異的CD4+およびCD8+ T細胞プライミングおよび活性化
をもたらす。
ニスト、TLR-3アゴニスト、TLR-4アゴニスト、TLR-5アゴニスト、TLR
-6アゴニスト、TLR-7アゴニスト、TLR-8アゴニスト、TLR-9アゴニスト
、TLR-10アゴニスト、TLR-1/2アゴニスト、TLR-2/6アゴニストまた
はTLR-7/8アゴニストの1以上から選択される。ある実施態様において、TLRア
ゴニストは、TLR7アゴニストである。
ピル)-3,5,8-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),2(6),4,
7,10,12-ヘキサエン-7-アミンである。イミキモドまたは3-(2-メチルプロ
ピル)-3,5,8-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),2(6),4,
7,10,12-ヘキサエン-7-アミンは、TLR-7および/またはTLR-8に結合
し、活性化できる。
Inglefield et al. J Interferon Cytokine Res. 2008;28(4):253-63に開示される。85
2Aは、TLR-7および/またはTLR-8に結合し、活性化できる。
。BCGは、TLR-9に結合し、活性化できる。
120108は、ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドを含む合成オリゴヌク
レオチドである。EMD 1201081は、例えば、単球/マクロファージ、形質細胞
様樹状細胞(DC)およびB細胞におけるTLR-9に結合し、活性化し、免疫シグナル伝
達経路を開始させ、B細胞を活性化させ、Tヘルパー細胞サイトカイン産生を誘発するこ
とができる。
55は、非メチル化CpGジヌクレオチド含有合成オリゴヌクレオチドである。細菌DN
Aにおける非メチル化CpG配列を模倣することにより、IMO-2055は、例えば、
単球/マクロファージ、形質細胞様樹状細胞(DC)およびB細胞におけるTLR-9に結
合し、活性化し、免疫シグナル伝達経路を開始させ、B細胞およびDCを活性化させ、T
ヘルパー細胞サイトカイン産生を誘発することができる。
アゴニスト(例えば、Pam3Cys)、TLR-2アゴニスト(例えば、CFA、MAL
P2、Pam2Cys、FSL-1またはHib-OMPC)、TLR-3アゴニスト(例
えば、ポリリボイノシン:ポリリボシチジン酸(ポリI:C)、ポリアデノシン-ポリウリ
ジル酸(ポリAU)、ポリ-L-リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化された
ポリイノシン-ポリシチジン酸(Hiltonol(登録商標)))、TLR-4アゴニスト(例えば、
モノホスホリル脂質A(MPL)、LPS、シアリル-Tn(STn))、TLR-5アゴニ
スト(例えば、細菌フラゲリン)、TLR-7アゴニスト(例えば、イミキモド)、TLR-
7/8アゴニスト(例えば、レシキモドまたはロキソリビン)およびTLR-9アゴニスト
(例えば、非メチル化CpGジヌクレオチド(CpG-ODN))を含む。
よび国際公開WO2014012479号に記載のGITRアゴニストと組み合わせて、
使用する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、血管内皮細胞増殖因子(VEG
F)受容体阻害剤(例えば、VEGFR(例えば、VEGFR-1、VEGFR-2、VE
GFR-3)またはVEGFの1以上の阻害剤)を含む。ある実施態様において、組み合わ
せを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍(例えば、黒色腫、乳癌、結腸
癌、食道癌、消化器間質腫瘍(GIST)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、肝臓癌、非小細胞
肺癌(NSCLC)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌または胃癌)、例えば、血液系腫瘍(例えば
、リンパ腫)の処置に使用する。
たはEP296122号に開示の化合物である。
KITまたはRafキナーゼCの1以上の阻害剤、1-メチル-5-((2-(5-(トリフ
ルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-N-(4
-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(化合物
A37)またはPCT公開WO2007/030377号に開示の化合物である。
ば、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、アクシチニブ(インライタ(登録商標));ブリ
バニブアラニネート(BMS-582664、(S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-
1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジ
ン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)2-アミノプロパノエート);ソラフェニブ(ネ
クサバール(登録商標));パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標));スニチニブマレート(
スーテント(登録商標));セディラニブ(AZD2171、CAS 288383-20-1);vargatef(BIBF1120
、CAS 928326-83-4);フォレチニブ(GSK1363089);テラチニブ(BAY57-9352、CAS 332012-
40-5);アパチニブ(YN968D1、CAS 811803-05-1);イマチニブ(グリベック(登録商標));
ポナチニブ(AP24534、CAS 943319-70-8);チボザニブ(AV951、CAS 475108-18-0);レゴラ
フェニブ(BAY73-4506、CAS 755037-03-7);バタラニブ二塩酸塩(PTK787、CAS 212141-51-
0);ブリバニブ(BMS-540215、CAS 649735-46-6);バンデタニブ(カプレルサ(登録商標)ま
たはAZD6474);モテサニブ二リン酸塩(AMG706、CAS 857876-30-3、N-(2,3-ジヒドロ
-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミ
ノ]-3-ピリジンカルボキサミド、PCT公開WO02/066470号に記載);二乳
酸ドビチニブ(TKI258、CAS 852433-84-2);リニファニブ(ABT869、CAS 796967-16-3);カ
ボザンチニブ(XL184、CAS 849217-68-1);レスタウルチニブ(CAS 111358-88-4);N-[5
-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]
-4-ピペリジンカルボキサミド(BMS38703、CAS 345627-80-7);(3R,4R)-4-アミ
ノ-1-((4-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジ
ン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール(BMS690514);N-(3,4-ジクロロ-2
-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[[(3aα,5β,6aα)-オクタヒドロ-2
-メチルシクロペンタ[c]ピロール-5-イル]メトキシ]-4-キナゾリンアミン(XL647
、CAS 781613-23-8);4-メチル-3-[[1-メチル-6-(3-ピリジニル)-1H-
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-ベンズアミド(BHG712、CAS 940310-85-0);アフリベルセプト(アイリーア(登録
商標))およびエンドスタチン(ENDOSTAR(登録商標))を含む。
et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599により産生された組み換えヒト化抗VEGF
モノクローナル抗体である、ハイブリドーマATCC HB 10709により産生され
たモノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープに結合するモノクローナル
抗体である。ある実施態様において、抗VEGF抗体は、rhuMAb VEGFまたは
アバスチン(登録商標)としても知られるベバシズマブ(BV)である。それは、変異ヒトI
gG1フレームワーク領域および、ヒトVEGFのその受容体への結合を遮断するマウス
抗hVEGFモノクローナル抗体A.4.6.1からの抗原結合相補性決定領域を含む。ベ
バシズマブおよび他のヒト化抗VEGF抗体は、2005年2月26日公開の米国特許6
,884,87号にさらに記載される。さらなる抗体は、PCT公開WO2005/012
359号、PCT公開WO2005/044853号に記載のG6またはB20シリーズ
抗体(例えば、G6-31、B20-4.1)を含み、これらの特許出願の内容は、引用に
より本明細書に明示的に包含させる。さらなる抗体について、米国特許7,060,269
号、6,582,959号、6,703,020号、6,054,297号、WO98/453
32号、WO96/30046号、WO94/10202号、EP0666868B1号
、米国特許出願公開2006/009360号、2005/0186208号、2003
/0206899号、2003/0190317号、2003/0203409号および
2005/0112126号;およびPopkov et al, Journal of Immunological Methods
288: 149-164 (2004)を参照のこと。他の抗体は、残基F17、Ml8、D19、Y21
、Y25、Q89、191、Kl01、El03およびC104を含むあるいは残基F1
7、Y21、Q22、Y25、D63、183およびQ89を含むヒトVEGFの機能的
エピトープに結合するものを含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、c-MET阻害剤を含む。ある
実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍(
例えば、非小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)、脳腫瘍(
例えば、神経膠芽腫)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)または頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上
皮細胞癌)の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、肝臓癌、例えば、肝細胞癌(
HCC)(例えば、c-MET発現HCC)である。
675号および8,420,645号に記載の化合物である。c-MET、受容体チロシン
キナーゼは、多くの腫瘍細胞型で過発現または変異し、腫瘍細胞増殖、生存、侵襲、転移
および腫瘍血管形成に重要な役割を有する。c-METの阻害は、c-METタンパク質
を過発現するまたは構成的に活性化されたc-METタンパク質を発現する腫瘍細胞の細
胞死を誘発し得る。
J-38877605は、経口利用可能な、小分子c-MET阻害剤である。JNJ-3
8877605はc-METに選択的に結合し、それによりc-METリン酸化を阻害し
、c-Metシグナル伝達経路を妨害する。
は、選択的小分子c-MET阻害剤である。AMG 208は、c-METのリガンド依
存的およびリガンド非依存的活性化を阻害し、そのチロシンキナーゼ活性を阻害し、c-
Metを過発現する腫瘍の細胞増殖阻害に至り得る。
は、経口でバイオアベイラブルなc-MET阻害剤である。AMG 337はc-MET
に選択的に結合し、それによりc-METシグナル伝達経路を妨害する。
1653は、経口利用可能な、小分子c-MET阻害剤である。LY2801653はc
-METに選択的に結合し、それによりc-METリン酸化を阻害し、c-Metシグナ
ル伝達経路を妨害する。
2156119Jは、経口でバイオアベイラブルなc-MET阻害剤である。MSC21
56119Jはc-METに選択的に結合し、これは、c-METリン酸化を阻害し、c
-Met介在シグナル伝達経路を妨害する。
INCB028060としても知られる。カプマチニブは、経口でバイオアベイラブルな
c-MET阻害剤である。カプマチニブはc-METに選択的に結合し、それによりc-
METリン酸化を阻害し、c-Metシグナル伝達経路を妨害する。
PF-02341066としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未
分化リンパ腫キナーゼ(ALK)およびc-Met/肝細胞増殖因子受容体(HGFR)の経
口利用可能なアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ATP競合的方式
で、ALKキナーゼおよびALK融合タンパク質に結合し、阻害する。さらに、クリゾチ
ニブはc-Metキナーゼを阻害し、c-Metシグナル伝達経路を妨害する。全体で、
この薬剤は、腫瘍細胞増殖を阻害する。
抗新生物活性を有する可能性のある、経口でバイオアベイラブルなデュアルキナーゼc-
METおよびVEGFR-2阻害剤である。ゴルバチニブはc-METおよびVEGFR
-2の両方に結合し、活性を阻害し、これは、これらの受容体チロシンキナーゼを過発現
する腫瘍細胞の腫瘍細胞増殖および生存を阻害し得る。
ARQ 197としても知られる。チバンチニブは、経口でバイオアベイラブルな小分子
c-MET阻害剤である。チバンチニブは、c-METタンパク質に結合し、c-Met
シグナル伝達経路を妨害し、これは、c-METタンパク質を過発現するまたは構成的に
活性化されたc-Metタンパク質を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘発し得る。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、トランスフォーミング増殖因子
ベータ(TGF-β)阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、
ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍(例えば、脳腫瘍(例えば、神経膠腫)、黒色腫、腎
臓癌(例えば、腎細胞癌)、胸膜悪性中皮腫(例えば、再発胸膜悪性中皮腫)または乳癌(例
えば、転移乳癌))の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば
、マイクロサテライト安定な結腸直腸癌(MSS CRC)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、
肺癌(例えば、非小細胞肺癌(HSCLC))、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TN
BC))、TGF-β発現癌、膵臓癌、前立腺癌または腎臓癌(例えば、腎細胞癌)から選択
される。
およびインヒビンを含む、構造的に関連するサイトカインの大きなファミリーに属する。
ある実施態様において、ここに記載するTGF-β阻害剤TGF-βの1以上のアイソフ
ォーム(例えば、TGF-β1、TGF-β2またはTGF-β3の1、2または全て)に
結合しおよび/または阻害できる。
譜の増殖を、例えば、抗増殖性およびアポトーシス応答の誘導により制限する。正準およ
び非正準シグナル伝達経路は、TGF-βに対する細胞応答を含む。TGF-β/Sma
d正準経路の活性化は、TGF-βの抗増殖性効果に介在し得る。非正準TGF-β経路
は付加的細胞内経路、例えば、マイトージェン-活性タンパク質キナーゼ(MAPK)、ホ
スファチジルイノシトール3キナーゼ/タンパク質キナーゼB、Rho様GTPaseを
活性化でき(Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobe et al. N Engl J Me
d. 2000; 342(18):1350-8)、それにより上皮間葉転換(EMT)および/または細胞運動性
を調節する。
生殖障害および創傷治癒と関連する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態
様において、癌におけるTGF-βの役割は腫瘍状況(例えば、腫瘍ステージおよび遺伝
子改変)および/または細胞状況に依存すると考えられる。例えば、癌の後期には、TG
F-βは、例えば、腫瘍増殖促進(例えば、EMT誘発)、抗腫瘍免疫応答遮断、腫瘍関連
線維症増加または血管形成増強により、癌関連過程を調節し得る(Wakefield and Hill Na
t Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41)。ある実施態様において、ここに記載するTGF-
β阻害剤を含む組み合わせ後期の癌、転移癌または進行型癌の処置に使用する。
raga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6
):220-7)。TGF-βは、いくつかの機序、例えば、TヘルパーバランスのTh2免疫表
現型に向けたシフト;抗腫瘍Th1タイプ応答およびM1-タイプマクロファージの阻害
;細胞毒性CD8+ Tリンパ球(CTL)、NKリンパ球および樹状細胞機能の抑制、C
D4+CD25+ T制御性細胞産生;または免疫抑制性サイトカイン(例えば、IL1
0またはVEGF)、炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL6、TNFαまたはIL1)
の分泌および遺伝毒性活性を有する活性酸素種(ROS)の産生が介在する腫瘍促進性活性
を有するM2-タイプマクロファージの促進により、宿主-免疫応答を下方制御できる(Y
ang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty and Urrutia Pancreatology. 2
007; 7(5-6):423-35; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78)。
948564-73-6)である。フレソリムマブはまたGC1008としても知られる。フレソリム
マブは、TGF-ベータアイソフォーム1、2および3に結合し、阻害するヒトモノクロ
ーナル抗体である。
QGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSAS
TKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYT
CNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV
EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSLGK(配列番号238)を有する。フレソリムマブの軽鎖は、アミノ酸配列ETVLTQSPGTLSL
SPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYA
DSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST
YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号239)を有する。
およびUS8,591,901号に開示される。
89は、XPA.42.089としても知られる。XOMA 089は、TGF-ベータ1
および2リガンドに特異的に結合し、中和する完全ヒトモノクローナル抗体である
AISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWG
QGTLVTVSS(配列番号240)を有する(WO2012/167143号に配列番号6として
記載)。XOMA 089の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDI
GSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTV
LG(配列番号241)を有する(WO2012/167143号に配列番号8として記載)。
XOMA 089はTGF-β1およびTGF-β2に高親和性で、およびTGF-β3
に少ない程度で結合する。Biacoreアッセイにおいて、ヒトTGF-βに対するX
OMA 089のKDは、TGF-β1に14.6pM、TGF-β2に67.3pMおよびT
GF-β3に948pMである。全3TGF-βアイソフォームへの高親和性結合を考慮し
て、ある実施態様において、XOMA 089は、ここに記載するXOMA 089の用
量でTGF-β1、2および3に結合すると予測される。XOMA 089は齧歯類およ
びカニクイザルTGF-βと交差反応し、インビトロおよびインビボで機能的活性を示し
、齧歯類およびカニクイザルは毒性試験のための適切な動物種となる。
PD-1抗体分子)およびTGF-β阻害剤(例えば、ここに記載するTGF-β阻害剤)
を含む。
する耐性は、例えば、TGF-βシグナル伝達およびTGF-β依存性過程、例えば、創
傷治癒または血管形成に結びつけられている遺伝子を含む、転写シグネチャーの存在に関
係すると考えられる(Hugo et al. Cell. 2016; 165(1):35-44)。ある実施態様において、
TGF-β遮断は、PD-1/PD-L1軸を阻害する治療の治療域を拡大する。TGF
-β阻害剤は、例えば、腫瘍微小環境、例えば、脈管形成、線維症またはエフェクターT
細胞の動員に影響する因子の調節により、PD-1免疫療法の臨床的有用性に影響し得る
(Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Wakefield and Hill Nat Rev Cance
r. 2013; 13(5):328-41; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35)。
受容体およびPD-1とTGF-β受容体の両方を発現する抗腫瘍免疫サイクルの要素の
数が、非冗長細胞シグナルを伝播する可能性も考えられている。例えば、自発性前立腺癌
のマウスモデルにおいて、TGFBRIIのドミナントネガティブ形態またはT細胞におけ
るTGF-β産生の抑止の使用が、腫瘍増殖を遅延させる(Donkor et al. Immunity. 201
1; 35(1):123-34; Diener et al. Lab Invest. 2009; 89(2):142-51)。マウス前立腺(T
RAMP)マウスのトランスジェニック腺癌における試験は、養子移入T細胞におけるT
GF-βシグナル伝達遮断が、その残留性および抗腫瘍活性を増強することを示している
(Chou et al. J Immunol. 2012; 189(8):3936-46)。導入T細胞の抗腫瘍活性は、一部腫
瘍浸潤性リンパ球におけるPD-1上方制御により経時的に減少する可能性があり、ここ
に記載するPD-1とTGF-β阻害の組み合わせが支持される。PD-1またはTGF
-βに対する中和抗体の使用は、PD-1の高発現レベルおよびTGF-β刺激への応答
性を鑑みて、Tregにも影響する可能性があり(Riella et al. Am J Transplant. 2012
; 12(10):2575-87)、例えば、Treg分化および機能の増強により、癌を処置するため
のPD-1とTGF-β阻害の組み合わせが支持される。
に免疫監視から逃れるために、TGF-βを使用できると考えられる。例えば、ある進行
型癌において、高レベルのTGF-βが、腫瘍攻撃性および予後不良と関係し、TGF-
β経路は、癌細胞運動性、侵襲性、EMTまたは幹細胞表現型の1以上を促進し得る。癌
細胞および白血球集団が介在する(例えば、多様な細胞発現または分泌分子、例えば、I
L-10またはTGF-βにより)免疫制御は、ある患者における単剤療法としてチェッ
クポイント阻害因子への応答を制限し得る。ある実施態様において、TGF-βとチェッ
クポイント阻害因子(例えば、ここに記載するPD-1の阻害剤)の組み合わせ阻害を、チ
ェックポイント阻害因子(例えば、抗PD-1)単剤療法に応答しないまたはほとんど応答
しない癌、例えば、膵臓癌または結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直
腸癌(MSS-CRC))の処置に使用する。他の実施態様において、TGF-βとチェッ
クポイント阻害因子(例えば、ここに記載するPD-1の阻害剤)の組み合わせ阻害を、高
レベルのエフェクターT細胞浸潤を示す癌、例えば、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌
(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、前立腺癌または腎臓癌
(例えば、明細胞腎細胞癌)の処置に使用する。ある実施態様において、TGF-β阻害剤
とPD-1の阻害剤の組み合わせは、相乗効果をもたらす。
012/167143号に開示の化合物は、0.1mg/kg~20mg/kg、例えば、0.1mg
/kg~15mg/kg、0.1mg/kg~12mg/kg、0.3mg/kg~6mg/kg、1mg/kg~3mg
/kg、0.1mg/kg~1mg/kg、0.1mg/kg~0.5mg/kg、0.1mg/kg~0.3mg/kg
、0.3mg/kg~3mg/kg、0.3mg/kg~1mg/kg、3mg/kg~6mg/kgまたは6mg/kg
~12mg/kgの用量、例えば、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、
3mg/kg、6mg/kg、12mg/kgまたは15mg/kgの用量で、例えば、週に1回、2週に
1回、3週に1回、4週に1回または6週に1回投与される。
012/167143号に開示の化合物は、0.1mg/kg~15mg/kgの用量(例えば、0
.3mg/kg~12mg/kgまたは1mg/kg~6mg、例えば、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、
1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kgまたは15mg/kg)で、例えば、3週に1回
投与される。例えば、TGF-β阻害剤、XOMA 089またはPCT公開WO201
2/167143号に開示の化合物は、0.1mg/kg~1mg/kgの用量(例えば、0.1mg
/kg~1mg/kg、例えば、0.3mg/kg)で、例えば、3週に1回投与してよい。ある実施
態様において、TGF-β阻害剤、XOMA 089またはPCT公開WO2012/1
67143号に開示の化合物は、静脈内投与される。
CT公開WO2012/167143号に開示の化合物およびPD-1の阻害剤(例えば
、ここに記載する抗PD-1抗体)を含む。
012/167143号に開示の化合物は、0.1mg/kg~15mg/kgの用量(例えば、0
.3mg/kg~12mg/kgまたは1mg/kg~6mg、例えば、約0.1mg/kg、0.3mg/kg、
1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kgまたは15mg/kg)で、例えば、3週に1回
、例えば、静脈内投与され、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、50mg
~500mgの用量(例えば、100mg~400mg、例えば、約100mg、200mg、30
0mgまたは400mgの用量)で、例えば、3週に1回または4週に1回、例えば、静脈内
点滴により投与される。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1
抗体分子)は、100mg~300mgの用量(例えば、約100mg、200mgまたは300mg
の用量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、約0.1mg/kgまたは0.3mg/kgの用量で、
例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例えば、
抗PD-1抗体分子)は、約100mgの用量で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点
滴により投与される。ある実施態様において、TGF-β阻害剤、XOMA 089また
はPCT公開WO2012/167143号に開示の化合物は、約0.3mg/kgの用量で
、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例えば
、抗PD-1抗体分子)は、約100mgまたは300mgの用量で、例えば、3週に1回、
例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、TGF-β阻害剤、XO
MA 089またはPCT公開WO2012/167143号に開示の化合物は、約1mg
/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kgまたは15mg/kgの用量で、例えば、3週に1回
、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)
は、約300mgの用量で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、0.1mg~0.2mgの用量(例えば、約0.1mg
/kg)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(
例えば、抗PD-1抗体分子)は、50mg~200mgの用量(例えば、約100mg)で、例
えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、0.2mg~0.5mgの用量(例えば、約0.3mg
/kg)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(
例えば、抗PD-1抗体分子)は、50mg~200mgの用量(例えば、約100mg)で、例
えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、0.2mg~0.5mgの用量(例えば、約0.3mg
/kg)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(
例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)で、例えば
、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、0.5mg~2mgの用量(例えば、約1mg/kg)
で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例え
ば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)で、例えば、3
週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、2mg~5mgの用量(例えば、約3mg/kg)で、
例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例えば、
抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)で、例えば、3週に
1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、5mg~10mgの用量(例えば、約6mg/kg)で
、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例えば
、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)で、例えば、3週
に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、10mg~15mgの用量(例えば、約12mg/k
g)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例
えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)で、例えば、
3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、10mg~20mgの用量(例えば、約15mg/k
g)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1の阻害剤(例
えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)で、例えば、
3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
012/167143号に開示の化合物は、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体
分子)投与前に投与される。他の実施態様において、TGF-β阻害剤、XOMA 08
9またはPCT公開WO2012/167143号に開示の化合物は、PD-1の阻害剤
(例えば、抗PD-1抗体分子)投与後に投与される。ある実施態様において、TGF-β
阻害剤、XOMA 089またはPCT公開WO2012/167143号に開示の化合
物およびPD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、2投与間に少なくとも30
分(例えば、少なくとも1時間、1.5時間または2時間)の中断により離して、投与され
る。
012/167143号に開示の化合物を、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体
分子)と組み合わせて投与して、膵臓癌、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性
結腸直腸癌(MSS-CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌(例えば、トリプルネ
ガティブ乳癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、前立腺癌または腎臓癌(例えば、明細胞腎細
胞癌)を処置する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、インドールアミン2,3-ジオ
キシゲナーゼ(IDO)および/またはトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)
の阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌
、例えば、固形腫瘍(例えば、黒色腫、非小細胞肺癌、結腸癌、扁平上皮細胞頭頸部癌、
卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、乳癌(例えば、転移またはHER2ネガティブ乳癌))、例えば
、血液系腫瘍(例えば、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫(
例えば、汎発性大B細胞リンパ腫(DLBCL)))の処置に使用する。
ルオロアニリノ)-ニトロソメチリデン]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン(I
NCB24360としても知られる)、インドキシモド(1-メチル-D-トリプトファン
)またはα-シクロヘキシル-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-エタノー
ル(NLG919としても知られる)から選択される。
mber: 1204669-58-8)である。エパカドスタットは、INCB24360またはINCB
024360(Incyte)としても知られる。エパカドスタットは強力かつ選択的インドール
アミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤であり、10nMのIC50を有し、I
DO2またはトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)などの他の関連酵素より
高度に選択的である。
)である。1-メチル-トリプトファンのD異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫
介在破壊を逃れる機序を破壊する、経口投与小分子インドールアミン2,3-ジオキシゲ
ナーゼ(IDO)経路阻害剤である。
である。NLG919は、強力なIDO(インドールアミン-(2,3)-ジオキシゲナーゼ
)経路阻害剤であり、無細胞アッセイで7nM/75nMのKi/EC50を有する。
。F001287は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)の小分子
阻害剤である。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、アデノシンA2a受容体(A2
aR)アンタゴニスト(例えば、A2aR経路阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば
、A2aRまたはCD-73の阻害剤)である。ある実施態様において、組み合わせを、
癌、例えば、ここに記載する癌の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、肺癌、
例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)である。
y Number: 155270-99-8)である。イストラデフィリンは、KW-6002または8-[(E
)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-
ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンとしても知られる。イストラデフィリンは、例
えば、LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)に開示される。
ザデナントは、SYN115または4-ヒドロキシ-N-(4-メトキシ-7-モルホリ
ン-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン-1-カル
ボキサミドとしても知られる。トザデナントはA2a受容体で内在性アデノシンの効果を
遮断し、D2受容体でのドーパミンの効果の増強およびmGluR5受容体でのグルタメ
ートの効果の阻害をもたらす。ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは、プレ
ラデナント(CAS Registry Number: 377727-87-2)である。プレラデナントはまたSCH
420814または2-(2-フラニル)-7-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)
フェニル]-1-ピペラジニル]エチル]7H-ピラゾロ[4,3-e][1,2,4]トリアゾロ
[1,5-c]ピリミジン-5-アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシン
A2A受容体で強力かつ選択的アンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
またBIIB014、V2006または3-[(4-アミノ-3-メチルフェニル)メチル]
-7-(フラン-2-イル)トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミンとしても知ら
れる。ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは、PBF-509(Palobiofarm
a)である。ある実施態様において、A2aRアンタゴニスト、例えば、PBF-509を
、約80mg、160mgまたは240mgの用量で連日投与する。
58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VE
R-6947、VER-7835、CGS-15943またはZM-241,385を含
む。
えば、CD-73阻害剤、例えば、抗CD73抗体)であり、MEDI9447である。
MEDI9447は、CD73特異的モノクローナル抗体である。CD73によるアデノ
シンの細胞外産生のターゲティングは、アデノシンの免疫抑制性効果を低減させ得る。M
EDI9447は、ある範囲の活性、例えば、CD73エクトヌクレオチダーゼ阻害活性
、AMP介在リンパ球抑制からの解放および同一遺伝子腫瘍増殖阻害を有することが報告
された。MEDI9447は、腫瘍微小環境内の骨髄およびリンパ系浸潤白血球集団両方
の変化を駆動し得る。これらの変化は、例えば、CD8エフェクター細胞および活性化マ
クロファージ増加ならびに骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)および制御性Tリンパ球
の割合の減少を含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、腫瘍溶解性ウイルスを含む。あ
る実施態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、癌細胞中で選択的に複製し、細胞死を誘発
するまたは増殖を遅延することができる。ある場合、腫瘍溶解性ウイルスは、非癌細胞に
効果を有しないか、効果が最小である。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例え
ば、ここに記載する癌の処置に使用する。ある実施態様において、癌は脳腫瘍、例えば、
神経膠芽腫(GBM)である。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶
解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫
瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、腫瘍溶解性インフルエン
ザウイルスまたは腫瘍溶解性RNAウイルス(例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶
解性ニューカッスル病ウイルス(NDV)、腫瘍溶解性麻疹ウイルスまたは腫瘍溶解性水疱
性口内炎ウイルス(VSV))を含むが、これらに限定されない。
む組み換えヘルペスウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルス(HSV)である。理論に拘
束されることを意図しないが、ある実施態様において、GM-CSF遺伝子の挿入は、例
えば、腫瘍部位への樹状細胞の動員および刺激により、抗腫瘍免疫応答を増強できると考
えられる。例えば、ウイルスを減弱させるおよび/または癌細胞に対する選択性を高める
ための、他の修飾をウイルスに行い得る。ある実施態様において、組み換えヘルペスウイ
ルスは、機能的ICP34.5遺伝子、機能的ICP47遺伝子または両方を欠く。ある
実施態様において、ICP34.5遺伝子欠失は、非腫瘍細胞のHSV感染を阻止するま
たは腫瘍選択的複製を提供する。ある実施態様において、ICP47遺伝子の欠失は、抗
原提示を可能にするまたはそれを増加させる。ICP47の欠失は、HSV US11遺
伝子発現を増加させ、US11を後期遺伝子ではなく、最初期遺伝子として発現させる。
これは、ウイルス複製の程度および腫瘍細胞の腫瘍退縮をさらに増強させ得る。ある実施
態様において、HSV-1株JS1を使用して、例えば、他のHSV-1株と比較して、
殺腫瘍細胞能を改善させる。ある実施態様において、組み換えヘルペスウイルスは、タリ
モジーン・ラハーパレプベック(T-VEC)である。T-VECは、ヒトGM-CSFを
コードする遺伝子を含むように修飾された単純ヘルペスウイルスタイプ1(HSV-1)に
基づく。タリモジーン・ラハーパレプベックは、例えば、国際出願公開WO2014/0
36412号に記載されている。ある実施態様において、組み合わせを、黒色腫、頭頸部
癌、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌または腎臓癌(例えば、腎細胞癌)の処置に使用する。ある
実施態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、組み換えヘルペスウイルス、例えば、神経弱
毒化、複製制限単純ヘルペスウイルスタイプ1(HSV-1)である。ある実施態様におい
て、組み換えヘルペスウイルスは、ICP34.5遺伝子欠失である。ある実施態様にお
いて、組み換えヘルペスウイルスは、非分裂細胞において複製できない。ある実施態様に
おいて、組み換えヘルペスウイルスは、野生型株17からの改変である。ある実施態様に
おいて、組み換えヘルペスウイルスは、HSV1716(SEPREHVIR(登録商標))である。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、腫瘍内注射により、腫瘍
溶解性HSV1716は、腫瘍細胞などの分裂細胞で複製し、それを溶解すると考えられ
る。HSV1716は、例えば、国際出願公開WO2003/068809号に記載され
る。ある実施態様において、組み合わせを、神経膠腫(例えば、高悪性度神経膠腫)、頭頸
部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌)、黒色腫、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、胸膜中皮腫
または非CNS小児科癌の処置に使用する。
態様において、ワクシニアウイルスは、細胞毒性T細胞産生を活性化する遺伝子(例えば
、TIRドメイン含有アダプター誘発インターフェロン-β(TRIF)遺伝子)、免疫遮
断を減少させる遺伝子(例えば、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ15-(
NAD)(HPGD)遺伝子)または両方を含む。ある実施態様において、ワクシニアウイル
スの表面は脱グリコシル化される。ある実施態様において、ワクシニアウイルスは、癌溶
解、免疫順応、T細胞刺激または免疫阻害の除去から選択される性質の1以上(例えば、
2、3または全て)を有する。ある実施態様において、ワクシニアウイルスは、株ウェス
タン・リザーブ(Western Reserve)からの改変である。ある実施態様において、腫瘍溶解
性ウイルスは、WO-12(Western Oncolytics Ltd., US)である。ある実施態様におい
て、組み合わせを、固形腫瘍の処置に使用する。
が、例えば、神経毒性を減弱または回避するために異種性IRESに置き換えられている
、組み換えポリオウイルス、例えば、弱毒性、非病原性腫瘍溶解性ウイルスである。ある
実施態様において、異種性IRESは、ヒトライノウイルスタイプ2(HRV2)からのI
RESである。ある実施態様において、組み換えポリオウイルスは、腫瘍溶解性ポリオウ
イルスPVS-RIPO(PVSRIPOとしても知られる)である。PVS-RIPOは
、ポリオウイルスの配列内リボソーム進入部位(IRES)が、ヒトライノウイルスタイプ
2(HRV2)からのIRESに置き換えられている、経口ポリオウイルスセービンタイプ
1の遺伝子改変非病原性バージョンである。理論に拘束されることを意図しないが、ある
実施態様において、PVS-RIPOは、この組み換えウイルスにおける異種性HRV2
により、感受性、非神経細胞性細胞(例えば、多形神経膠芽腫(GBM))で優先的に繁殖す
ると考えられる。PVS-RIPOの腫瘍内投与により、ポリオウイルスは、CD155
(ポリオウイルス受容体、PVRまたはNECL5)を発現する腫瘍細胞に選択的に取り込
まれ、増殖し、最終的に腫瘍細胞溶解を起こすことができる。CD155、癌胎児性細胞
接着分子および腫瘍抗原は、GMBなどのある種の癌で異所性に発現され、腫瘍細胞遊走
、侵襲および転移に役割を有する。PVS-RIPOは、例えば、国際出願公開WO20
14/081937号に記載される。ある実施態様において、組み合わせを、固形腫瘍、
例えば、CD155を発現する固形腫瘍の処置に使用する。他の実施態様において、組み
合わせを、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫の処置に使用する。
るUS2010/0178684A1号に記載のウイルス、例えば、組み換え腫瘍溶解性
ウイルスである。ある実施態様において、組み換え腫瘍溶解性ウイルスは、例えば、引用
により全体を本明細書に包含させるUS2010/0178684A1号に記載の免疫ま
たは炎症性応答の阻害剤を含むかまたはそれをコードする核酸配列(例えば、異種性核酸
配列)を含む。ある実施態様において、組み換え腫瘍溶解性ウイルス、例えば、腫瘍溶解
性NDVは、アポトーシス促進性タンパク質(例えば、アポプチン)、サイトカイン(例え
ば、GM-CSF、CSF、インターフェロン-ガンマ、インターロイキン-2(IL-
2)、腫瘍壊死因子-アルファ)、免疫グロブリン(例えば、ED-Bフィブロネクチンに
対する抗体)、腫瘍関連抗原、二特異的アダプタータンパク質(例えば、NDV HNタン
パク質およびCD3またはCD28などのT細胞共刺激性受容体に対する二特異的抗体ま
たは抗体フラグメント;またはヒトIL-2およびNDV HNタンパク質に対する一本
鎖抗体の融合タンパク質)を含むかまたはそれをコードする核酸配列を含む。例えば、引
用により全体を本明細書に包含させる、Zamarin et al. Future Microbiol. 7.3(2012):3
47-67参照。ある実施態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、US8591881B2号
、US2012/0122185A1号またはUS2014/0271677A1号に記
載のキメラ腫瘍溶解性NDVであり、この各々を、引用により全体を本明細書に包含させ
る。
される、条件付複製アデノウイルス(CRAd)を含む。例えば、Alemany et al. Nature
Biotechnol. 18(2000):723-27参照。ある実施態様において、腫瘍溶解性アデノウイルス
は、引用により全体を本明細書に包含させるAlemany et al.の725頁の表1に記載のも
のを含む。
B群腫瘍溶解性アデノウイルス(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(例えば、
Clinical Trial Identifier: NCT02053220参照);
顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を含むアデノウイルスであるO
NCOS-102(以前はCGTG-102と称された)(Oncos Therapeutics)(例えば、C
linical Trial Identifier: NCT01598129参照);
ヒトPH20ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子改変腫瘍溶解性ヒトアデノウイルスで
あるVCN-01(VCN Biosciences, S.L.)(例えば、Clinical Trial Identifiers: NCT0
2045602およびNCT02045589参照);
脱調節網膜芽細胞腫/E2F経路を有する癌細胞で選択的に複製するように修飾されてい
る、野生型ヒトアデノウイルス血清型5(Had5)由来ウイルスである条件付複製アデノ
ウイルスICOVIR-5(Institut Catala d'Oncologia)(例えば、Clinical Trial Ide
ntifier: NCT01864759参照);
ICOVIR5、腫瘍溶解性アデノウイルスに感染した骨髄由来自己間葉性幹細胞(MS
C)を含むCelyvir(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus, Madrid, Spai
n/ Ramon Alemany)(例えば、Clinical Trial Identifier: NCT01844661参照);
ヒトE2F-1プロモーターが必須E1aウイルス遺伝子の発現を駆動し、それによりウ
イルス複製および細胞毒性がRb経路欠損腫瘍細胞に制限される、条件により複製する腫
瘍溶解性血清型5アデノウイルス(Ad5)であるCG0070(Cold Genesys, Inc.)(例
えば、Clinical Trial Identifier: NCT02143804参照);または
網膜芽細胞腫(Rb)経路欠損細胞で選択的に複製し、あるRGD結合インテグリンを発現
する細胞により効率的に感染するように改変されているアデノウイルスである、DNX-
2401(以前はデルタ-24-RGDなる名称)(Clinica Universidad de Navarra, Uni
versidad de Navarra/DNAtrix, Inc.)(例えば、Clinical Trial Identifier: NCT0195673
4参照)。
動脈内、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射により投与する。ある実施態様におい
て、ここに記載する腫瘍溶解性ウイルスを、腫瘍内、経皮、経粘膜、経口、鼻腔内または
肺投与により投与する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ワクチン、例えば、スキャフォ
ールドワクチンを含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載
する癌の処置に使用する。
/167230号、EP1960009B1号、米国特許US8,067,237号および
US8,932,583号および米国公開US2011/0020216号に開示される。
癌ワクチン内で使用できる要素(例えば、埋め込み型スキャフォールド物質)は、例えば、
PCT公開WO2009/102465号およびWO2013/106852号に開示さ
れる。癌ワクチン投与に使用できる方法は、例えば、PCT公開WO2013/1586
73号、WO2012/048165号およびWO2012/149358号に開示され
る。
の遊走を誘発または促進できるデプロイメントシグナルおよび(iii)スキャフォールドに
動員された細胞を修飾させるスキャフォールド上に被覆し、またはスキャフォールド内に
接種された生理活性組成物を含む、マクロ多孔性スキャフォールドを含む。修飾細胞の遊
走は、開放、相互接続マクロ細孔およびデプロイメントシグナルにより促進され得る。
性スキャフォールドの投与により癌標的に対する内在性免疫応答を誘発し、ここで、内在
性抗原提示細胞は抗原と遭遇するためにスキャフォールド内に動員され、そこで、該細胞
はデプロイメントシグナルがスキャフォールド外のリンパ節組織への放出を誘発するまで
滞在し、それにより該癌標的に対する内在性免疫応答が促進される。
乳動物から標的細胞を除去する。
への動員および細胞毒性剤を使用する細胞の破壊により、産生される。
スキャフォールドの要素として使用され、これは、効率的に再プログラムされ、スキャフ
ォールドに動員された樹状細胞を配置させ、効果的抗腫瘍応答を産生させる。
pG ODNを、腫瘍阻害に対する相乗効果を発揮させるために使用する。
化化合物(例えばCpG ODN)を含み、所望により腫瘍ライセートなどの抗原を含む多
孔性棒を、例えば、ワクチン抗原に対する免疫応答の誘発のために使用する。ある実施態
様において、細胞の動員または放出を促進する細孔は、ヒドロゲル注射後、ヒドロゲル内
にインサイチュで形成される。ある実施態様において、注射可能形状記憶多孔性ヒドロゲ
ルポリマーを、投与のために使用する。
使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例は、gp100のペプチド、MAGE抗原、Trp
-2、MART1および/またはチロシナーゼなどの黒色腫抗原のペプチド、サイトカイ
ンGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞、DNAベースのワク
チン、RNAベースのワクチンおよびウイルス形質導入ベースのワクチンを含む。癌ワク
チンは、予防的でも治療的でもよい。
, 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Log
othetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO
Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 7
30-738参照; Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in
DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fi
fth Editionもまた参照)。これらの戦略の一つにおいて、ワクチンは、自己または同種腫
瘍細胞を使用して産生される。これらの細胞性ワクチンは、腫瘍細胞がGM-CSFを発
現するように形質導入されているとき、最も効果的であることが示されている。GM-C
SFは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力なアクティベーターであることが示さ
れている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43)。
パク質および/またはペプチドのコレクションと、これらのタンパク質に対する免疫応答
を産生するために組み合わせて使用できる。これらのタンパク質は、免疫系により通常自
己抗原として見られ、それゆえに、それらに対して寛容である。腫瘍抗原はまた染色体の
テロメアの合成に必要であり、85%を超えるヒト癌で発現されるが、体性組織では限ら
れた数である、タンパク質テロメラーゼも含み得る(Kim, N et al. (1994) Science 266:
2011-2013)。(これらの体性組織は、種々の手段により免疫攻撃から保護され得る)。腫
瘍抗原はまたタンパク質配列を変える2つの無関係配列間の融合タンパク質例えば、フィ
ラデルフィア染色体におけるbcr-abl)を作る体性変異により癌細胞に発現される
“ネオ抗原”(またはB細胞腫瘍からのイディオタイプでもあり得る。
CV)、カポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)およびエプスタイン・バールウイルス(E
BV)などのヒト癌と関連付けられているウイルスからのタンパク質を含み得る。PD-
1遮断と組み合わせて使用し得る腫瘍特異的抗原の他の形態は、腫瘍組織自体から単離さ
れた精製ヒートショックタンパク質(HSP)である。これらのヒートショックタンパク質
は、腫瘍細胞からのタンパク質のフラグメントを含み、これらのHSPは腫瘍免疫誘発の
ための抗原提示細胞への送達に高度に効率的である(Suot, R & Srivastava, P (1995) Sc
ience 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120)。
DCはエクスビボで産生され、種々のタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽
出物に添加され得る(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332)。DCは
また、これらの腫瘍抗原を発現させるように、遺伝的手段により形質導入もされ得る。D
Cはまた免疫化の目的で腫瘍細胞と直接融合もさせてよい(Kugler, A. et al. (2000) Na
ture Medicine 6:332-336)。ワクチン接種の方法として、DC免疫化を、より強力な抗腫
瘍応答を活性化するために、他の薬剤、例えば、PD-1遮断と効率的に組み合わせ得る
。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、二特異的T細胞アンガジェを含
む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固
形腫瘍(例えば、消化器癌、黒色腫または肺癌)または血液系腫瘍(例えば、リンパ腫(例え
ば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病)の処置に使用
する。
ば、T細胞の細胞毒性活性を指示できる、人工的二特異的モノクローナル抗体のクラスで
ある。二特異的T細胞アンガジェは、T細胞と腫瘍細胞の連結により形成でき、これは、
MHC Iまたは共刺激性分子の存在と無関係に、パーフォリンおよびグランザイム等の
タンパク質を産生させることにより、T細胞に腫瘍細胞に対する細胞毒性活性を発揮させ
る。これらのタンパク質は腫瘍細胞に入り、細胞のアポトーシスを開始させる。この作用
は、腫瘍細胞に対するT細胞攻撃で観察される生理学的過程を模倣する。
フラグメント(scFv)を含む、融合タンパク質である。ある実施態様において、scF
vの一方は、例えば、CD3受容体によりT細胞に結合し、他方は、例えば、腫瘍特異的
分子により腫瘍細胞に結合する。
二特異的抗体分子またはCD3およびTCRの二特異的抗体分子である。ある実施態様に
おいて、二特異的T細胞アンガジェは、CD3および腫瘍抗原(例えば、数ある中でEG
FR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)に結合する二特異的抗体分子である
。
Number: 853426-35-4)である。ブリナツモマブは、MT103としても知られる。ブリナ
ツモマブは、T細胞についてはCD3部位およびB細胞についてはCD19部位を特異的
に標的とする。
は、EpCAMおよびCD3を標的とする一本鎖抗体である。MT110は、例えば、Am
ann et al. J Immunother. 2009;32(5):452-64に開示される。
プロテオグリカン(MCSP)を標的とする。ある実施態様において、二特異的T細胞アン
ガジェは、CD33を標的とする。ある実施態様において、二特異的T細胞アンガジェは
、トラスツズマブ(HER2/neuをターゲティング)、セツキシマブまたはパニツムマ
ブ(両方ともEGF受容体をターゲティング)、機能的そのフラグメントを含む。ある実施
態様において、二特異的T細胞アンガジェは、CD66eおよびEphA2を標的とする
。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、GITRアゴニストを含む。あ
る実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍
または血液系腫瘍の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、フォークヘッドボッ
クスP3(FoxP3)発現癌、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC))ま
たは肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))から選択される。
R抗体分子の例は、例えば、国際出願公開WO2016/057846号(例えば、Ma
b7)に記載される。ある実施態様において、抗GITR抗体分子は、GFSLSSY(配列番号
301)のHCDR1配列(WO2016/057846号の配列番号84として開示)、W
GGGG(配列番号302)のHCDR2配列(WO2016/057846号の配列番号80
として開示)、HAYGHDGGFAMDY(配列番号303)のHCDR3配列(WO2016/057
846号の配列番号29として開示)、SESVSSN(配列番号304)のLCDR1(WO20
16/057846号の配列番号85として開示)、GAS(配列番号305)のLCDR2(
WO2016/057846号の配列番号82として開示)およびSYSYPF(配列番号306
)のLCDR3(WO2016/057846号の配列番号83として開示)を含み、全てC
hothia CDR定義による。他の実施態様において、抗GITR抗体分子は、SYGVD(配列
番号307)のHCDR1配列(WO2016/057846号の配列番号22として開示)
、VIWGGGGTYYASSLMG(配列番号308)のHCDR2配列(WO2016/057846号
の配列番号25として開示)、HAYGHDGGFAMDY(配列番号303)のHCDR3配列(WO2
016/057846号の配列番号29として開示)、RASESVSSNVA(配列番号309)のL
CDR1(WO2016/057846号の配列番号30として開示)、GASNRAT(配列番号
310)のLCDR2(WO2016/057846号の配列番号33として開示)およびG
QSYSYPFT(配列番号311)のLCDR3(WO2016/057846号の配列番号34
として開示)を含み、全てKabat CDR定義による。
VESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNS
LRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号312)(WO2016/057846
号の配列番号99として開示)を含む。ある実施態様において、抗GITR抗体分子は、
軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYG
ASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK(配列番号313)(WO2
016/057846号の配列番号7として開示)を含む。
QSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV
YYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH
TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPK
DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL
PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS
KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号314)(WO2016/05784
6号の配列番号100として開示)を含む。ある実施態様において、抗GITR抗体分子
は、軽鎖(LC)アミノ酸配列EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNR
ATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(配列番号315)(WO2016/057846号の配列番号66として開示)を含む。
例えば、二価抗GITR抗体)、例えば、米国特許6,111,090号、欧州特許092
0505B1号、U.S特許8,586,023号、PCT公開WO2010/00311
8号および2011/090754号に記載のGITR融合タンパク質または、例えば、
米国特許7,025,962号、欧州特許1947183B1号、米国特許7,812,13
5号、米国特許8,388,967号、米国特許8,591,886号、欧州特許EP186
6339号、PCT公開WO2011/028683号、米国特許8,709,424号、
PCT公開WO2013/039954号、国際公開WO2013/039954号、米
国公開US2014/007256号6、国際公開WO2015/026684号、PC
T公開WO2005/007190号、PCT公開WO2007/133822号、PC
T公開WO2005/055808号、PCT公開WO99/40196号、PCT公開
WO2001/03720、号PCT公開WO99/20758号、米国特許6,689,
607号、PCT公開WO2006/083289号、PCT公開WO2005/115
451号、米国特許7,618,632号、PCT公開WO2011/051726号、国
際公開WO2004/060319号および国際公開WO2014/012479号に記
載の抗GITR抗体を含む。
号に記載のとおり、PD-1阻害剤と組み合わせて使用する。
号および国際公開WO2014/012479号に記載のとおり、TLRアゴニストと組
み合わせて使用する。
PD-1は、例えば、活性化CD4+およびCD8+ T細胞、TregおよびB細胞
に発現される、CD28/CTLA-4ファミリーメンバーである。それは、エフェクタ
ーT細胞シグナル伝達および機能を負に制御する。PD-1は、腫瘍浸潤性T細胞で誘発
され、機能的消耗または機能不全をもたらし得る(Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immun
ol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64)。PD-1は、
2個のリガンド、プログラム死-リガンド1(PD-L1)またはプログラム死-リガンド
2(PD-L2)の何れかへの結合により共阻害性シグナルを送達する。PD-L1はT細
胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、樹状細胞(DC)、B細胞、上皮性細
胞、血管内皮細胞を含む多数の細胞型ならびに多くのタイプの腫瘍で発現される。マウス
およびヒト腫瘍でのPD-L1の高発現は、多様な癌で臨床転帰不良と相関する(Keir et
al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer
12(4):252-64)。PD-L2は樹状細胞、マクロファージおよび一部腫瘍で発現される。
PD-1経路の遮断は、前臨床的および臨床的に癌免疫療法について検証されている。前
臨床および臨床試験の何れも、抗PD-1遮断がエフェクターT細胞活性を回復し、強い
抗腫瘍応答をもたらすことを示している。例えば、PD-1経路の遮断は、消耗/機能不
全エフェクターT細胞機能(例えば、増殖、IFN-γ分泌または細胞溶解性機能)の回復
および/またはTreg細胞機能の阻害ができる(Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immun
ol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64)。PD-1経路
の遮断は、PD-1、PD-L1および/またはPD-L2の抗体、その抗原結合フラグ
メント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドで実施され得る。
乳動物、例えば、ヒトPD-1、ヒトPD-1の種ホモログおよびPD-1と少なくとも
1つの共通エピトープを含むアナログを含む。PD-1、例えば、ヒトPD-1のアミノ
酸配列は文献、例えば、Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR,
et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87において知られる。
に記載する1以上の付加的薬剤との組み合わせで使用できる。ある実施態様において、こ
こに記載する組み合わせは、PD-1阻害剤、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分
子(例えば、ヒト化抗体分子)を含む。
、次の性質の1以上を有する。
(i)PD-1、例えば、ヒトPD-1に、高親和性で、例えば、少なくとも約107M-
1、一般に約108M-1、より一般に、約109M-1~1010M-1以上の親和性
定数で結合する;
(ii)CD28、CTLA-4、ICOSまたはBTLAに実質的に結合しない;
(iii)PD-1のPD-1リガンド、例えば、PD-L1またはPD-L2または両方へ
の結合を阻害または低減する;
(iv)PD-1のエピトープ、例えば、マウスモノクローナル抗体BAP049またはキメ
ラ抗体BAP049、例えば、BAP049-chiまたはBAP049-chi-Yに
より認識されるエピトープと同一または類似のエピトープに特異的に結合する;
(v)BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03
、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、
BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、B
AP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BA
P049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP
049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、
BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-C
lone-Eの何れかと同一または類似の結合親和性または特異性または両方を示す;
(vi)表1に記載の抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似
の結合親和性または特異性または両方を示す;
(vii)表1に示すアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領
域)と同一または類似の結合親和性または特異性または両方を示す;
(viii)表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域
および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性または特異性または両方を示す;
(ix)PD-1の第二抗体分子への結合を阻害、例えば、競合的阻害し、ここで、第二抗体
分子はここに記載する抗体分子、例えば、BAP049-hum01、BAP049-h
um02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hu
m05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum
08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum1
1、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14
、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-
A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-C
lone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択される、例えば、抗
体分子である;
(x)第二抗体分子と同一または重複エピトープでPD-1に結合し、ここで、第二抗体分
子は、ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049-hum01、BAP049-h
um02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hu
m05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum
08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum1
1、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14
、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-
A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-C
lone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択される、例えば、抗
体分子である;
(xi)第二抗体分子とPD-1の結合について競合するおよび/または同じエピトープで結
合し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子、例えば、BAP049-hum
01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum0
4、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07
、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、
BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、B
AP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BA
P049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone
-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから
選択される、例えば、抗体分子である;
(xii)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049-hum01、BAP049-h
um02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hu
m05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum
08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum1
1、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14
、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-
A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-C
lone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択される、例えば、抗
体分子の1以上の生物学的性質を有する;
(xiii)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049-hum01、BAP049-h
um02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hu
m05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum
08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum1
1、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14
、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-
A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-C
lone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択される、例えば、抗
体分子の1以上の薬物動態的性質を有する;
(xiv)例えば、腫瘍浸潤リンパ球の増加、T細胞受容体介在増殖の増加または癌細胞によ
る免疫回避の減少の1以上をもたらすPD-1の活性の1以上を阻害する;
(xv)ヒトPD-1と結合し、カニクイザルPD-1と交差反応性である;
(xvi)PD-1のC鎖、CC’ループ、C’鎖またはFGループ内の1以上の残基または
PD-1のC鎖、CC’ループ、C’鎖またはFGループの2、3または全ては組み合わ
せと結合し、例えば、ここで、結合は、ELISAまたはBiacoreを使用してアッ
セイする;または
(xvii)VH領域よりもPD-1への結合に貢献するVL領域を有する。
キメラ抗PD-1抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗PD-1抗体
分子のKDとほぼ同じまたは少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、6
0%、70%、80%または90%高いまたは低いKDで結合する。ある実施態様におい
て、マウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子のKDは、例えば、Biacore方法によ
り測定して、約0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nMまたは0.05nM未満である。ある
実施態様において、マウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子のKDは、約0.2nM未満、
例えば、約0.135nMである。他の実施態様において、マウスまたはキメラ抗PD-1
抗体分子のKDは、例えば、PD-1発現細胞(例えば、300.19細胞)への結合によ
り測定して、約10nM、5nM、3nM、2nMまたは1nM未満である。ある実施態様において
、マウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子のKDは、約5nM未満、例えば、約4.60nM(
または約0.69μg/mL)である。
5または1×10-5s-1より遅い、例えば、約1.65×10-5s-1のKoff
で結合する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、PD-1に1×104、5
×104、1×105または5×105M-1s-1より速い、例えば、約1.23×1
05M-1s-1のKonで結合する。
ば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子の発現レベルより高い、例え
ば、少なくとも約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍ま
たは10倍高い。ある実施態様において、抗体分子は、CHO細胞で発現される。
またはキメラ抗PD-1抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗PD-
1抗体分子のIC50とほぼ同じまたは低い、例えば、少なくとも約10%、20%、3
0%、40%、50%、60%、70%、80%または90%低いIC50(50%阻害
濃度)で阻害する。ある実施態様において、マウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子のI
C50は、例えば、PD-1発現細胞(例えば、300.19細胞)への結合により測定し
て、約6nM、5nM、4nM、3nM、2nMまたは1nM未満である。ある実施態様において、マ
ウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子のIC50は、約4nM未満、例えば、約3.40nM(
または約0.51μg/mL)である。ある実施態様において、減少されるPD-1関連活性
は、PD-L1および/またはPD-L2のPD-1への結合である。ある実施態様にお
いて、抗PD-1抗体分子は、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)により活性化され
る末梢血単核細胞(PBMC)に結合する。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子は
、SEBにより活性化された全血におけるIL-2発現を増加させる。例えば、抗PD-
1抗体は、アイソタイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのIL-2発現と比較し
て、IL-2発現を少なくとも約2倍、3倍、4倍または5倍増加させる。
ンビボまたはインビトロでマウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子、例えば、ここに記載
するマウスまたはキメラ抗PD-1抗体分子より少なくとも約0.5倍、1倍、2倍、3
倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍安定である。
プ解析に基づき、300~700、400~650、450~600のリスクスコアまた
はここに記載するリスクスコアを有する。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1抗原結合領域、例えば、可変領域また
はその抗原結合フラグメント;または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列
によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80
%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)で
ある配列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1、2、3または4可変領域;ま
たは表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記
配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、9
5%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1または2重鎖可変領域;または
表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列
の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%
、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体からの少なくとも1または2軽鎖可変領域;または
表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列
の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%
、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
4の重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、ヒトIgG4は、EUナンバリングに
よる228位に置換(例えば、SerからPro置換)を含む。さらに他の実施態様におい
て、抗PD-1抗体分子は、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域を含む。あ
る実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングによる297位に置換(例えば
、AsnからAla置換)を含む。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバ
リングによる265位に置換、EUナンバリングによる329位に置換または両方を含む
(例えば、265位はAspからAla置換および/または329位はProからAla
置換)。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングによる234位に置
換、EUナンバリングによる235位に置換または両方を含む(例えば、234位にLe
uからAla置換および/または235位にLeuからAla置換)。ある実施態様にお
いて、重鎖定常領域は、表3に示すアミノ配列またはそれと実質的に同一(例えば、少な
くとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以
上同一)である配列を含む。
ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。ある実施態様において、軽鎖定常領域は、表3に示すア
ミノ配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92
%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、表3
に示すアミノ配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90
%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む重
鎖および軽鎖定常領域を含む。ある実施態様において、ヒトIgG4は、EUナンバリン
グによる228位に置換(例えば、SerからPro置換)を含む。さらに他の実施態様に
おいて、抗PD-1抗体分子は、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域および
カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、表3に示すアミノ配列
またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95
%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む重鎖および軽鎖定常
領域を含む。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングによる297位
に置換(例えば、AsnからAla置換)を含む。ある実施態様において、ヒトIgG1は
、EUナンバリングによる265位に置換、EUナンバリングによる329位に置換また
は両方を含む(例えば、265位はAspからAla置換および/または329位はPr
oからAla置換)。ある実施態様において、ヒトIgG1は、EUナンバリングによる
234位に置換、EUナンバリングによる235位に置換または両方を含む(例えば、2
34位にLeuからAla置換および/または235位にLeuからAla置換)。
P049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone
-DまたはBAP049-Clone-Eのアミノ酸配列;または表1に記載のまたは表
1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同
一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、9
9%またはそれ以上同一)である配列を含む、重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可
変ドメインおよび定常領域または両方を含む。抗PD-1抗体分子、所望により、は、表
4に示す重鎖、軽鎖または両方からのリーダー配列;またはそれと実質的に同一である配
列を含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3の
相補性決定領域(CDR);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によ
りコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、
85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である
配列を含む。
クレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも1
、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を含む。ある実施態様において、CDR
(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列
によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の
変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3C
DR;または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;ま
たは前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、9
2%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
クレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも1
、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を含む。ある実施態様において、CDR
(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列
によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の
変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある実施態様において、抗PD-1抗
体分子は、軽鎖CDRに置換、例えば、軽鎖におけるCDR1、CDR2および/または
CDR3に1以上の置換を含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、軽鎖可
変領域の102位で軽鎖CDR3における置換、例えば、表1による軽鎖可変領域の10
2位でのシステイン残基からチロシン残基またはシステイン残基からセリン残基への置換
を含む(例えば、マウスまたはキメラ、非修飾について配列番号16または24;または
修飾配列について配列番号34、42、46、54、58、62、66、70、74また
は78の何れか)。
チド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくと
も1、2、3、4、5または6CDR(または集合的にCDR全部)を含む。ある実施態様
において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示すまたは表1に示す
ヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6
またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体からの全6CDR;または表1に記載のまたは表1におけ
るヌクレオチド配列によりコードされたまたは密接に関係するCDR、例えば、同一であ
るかまたは少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または
挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないCDRを含む。ある実施態様に
おいて、抗PD-1抗体分子は、ここに記載する任意のCDRを含み得る。ある実施態様
において、抗PD-1抗体分子は、軽鎖CDRに置換、例えば、軽鎖におけるCDR1、
CDR2および/またはCDR3に1以上の置換を含む。ある実施態様において、抗PD
-1抗体分子は、軽鎖可変領域の102位で軽鎖CDR3における置換、例えば、表1に
よる軽鎖可変領域の102位でのシステイン残基からチロシン残基またはシステイン残基
からセリン残基への置換を含む(例えば、マウスまたはキメラ、非修飾について配列番号
16または24;または修飾配列について配列番号34、42、46、54、58、62
、66、70、74または78の何れか)。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の重鎖可変領域からのKabat et al.による少なくとも1、
2または3CDR(例えば、表1に示すKabat定義による少なくとも1、2または3CDR
);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;また
は前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92
%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列;または表1に示
すKabat et al.による1、2または3CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を
有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4
を超えないものを含む。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の軽鎖可変領域からのKabat et al.による少なくとも1、
2または3CDR(例えば、表1に示すKabat定義による少なくとも1、2または3CDR
);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;また
は前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92
%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列;または表1に示
すKabat et al.による1、2または3CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を
有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4
を超えないものを含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのKabat et al.によ
る少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(例えば、表1に示すKabat定義による少
なくとも1、2、3、4、5または6CDR);または表1に記載のまたは表1における
ヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば
、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%または
それ以上同一)である配列;または表1に示すKabat et al.による1、2、3、4、5ま
たは6CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換
、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないものを含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのKabat et al.によ
る全6CDR(例えば、表1に示すKabat定義による全6CDR);または表1に記載のま
たは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;または前記配列の何れかと実質
的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98
%、99%またはそれ以上同一)である配列;または表1に示すKabat et al.による全6
CDRと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失
または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないものを含む。ある実施態
様において、抗PD-1抗体分子は、ここに記載する任意のCDRを含み得る。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3Chothia
超可変ループ(例えば、表1に示すChothia定義による少なくとも1、2または3超可変ル
ープ);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;
または少なくともPD-1と接触する超可変ループからのアミノ酸;または表1に示すCh
othia et al.による1、2または3超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改
変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3また
は4を超えないものを含む。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の軽鎖可変領域の少なくとも1、2または3Chothia超可
変ループ(例えば、表1に示すChothia定義による少なくとも1、2または3超可変ループ
);または表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;また
は少なくともPD-1と接触する超可変ループからのアミノ酸;または表1に示すChothi
a et al.による1、2または3超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を
有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4
を超えないものを含む。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2
、3、4、5または6超可変ループ(例えば、表1に示すChothia定義による少なくとも1
、2、3、4、5または6超可変ループ);または表1に記載のまたは表1におけるヌク
レオチド配列によりコードされた;または少なくともPD-1と接触する超可変ループか
らのアミノ酸;または表1に示すChothia et al.による1、2、3、4、5または6超可
変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠
失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないものを含む。
049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP0
49-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049
-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-
hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-h
um16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP04
9-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-
Eの何れかから選択される抗体の全6超可変ループ(例えば、表1に示すChothia定義によ
る全6超可変ループ)または密接に関係する超可変ループ、例えば、同一であるかまたは
少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例え
ば、保存的置換)が2、3または4を超えない超可変ループ;または表1に示すChothia e
t al.による全6超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改
変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないも
のを含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、ここに記載するどの超可変ル
ープを含んでもよい。
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかから選択される抗体の対応する超可変ループと同じ標準構造、例えば、
ここに記載する抗体の少なくともループ1および/またはループ2と同じ標準構造を有す
る少なくとも1、2または3超可変ループを含む。超可変ループ標準構造の記載について
、例えば、Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1
992) J. Mol. Biol. 227:776-798参照。これらの構造は、これらの引用文献に記載された
表の精査により決定され得る。
より定義したCDRまたは超可変ループの組み合わせを含む。
1に示すKabatおよびChothia定義による少なくとも1、2または3CDRまたは超可変ル
ープ)による、ここに記載する抗体、例えば、BAP049-hum01、BAP049
-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-
hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-h
um08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hu
m11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum
14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clon
e-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049
-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択される抗体;ま
たは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域からの少なくとも1
、2または3CDRまたは超可変ループ;または前記配列の何れかと実質的に同一(例え
ば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%また
はそれ以上同一)である配列;または表1に示すKabatおよび/またはChothiaによる1、
2または3CDRまたは超可変ループと比較して少なくとも1個のアミノ酸改変を有する
が、改変(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超え
ないものを含む。
R1またはChothia et al.によるVH超可変ループ1またはこれらの組み合わせを含み得
る。ある実施態様において、VH CDR1のKabatおよびChothia CDRの組み合わせ
は、アミノ酸配列GYTFTTYWMH(配列番号224)またはアミノ酸それと実質的に同一である
配列(例えば、少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失また
は挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えない)を含む。抗PD-1抗体分子
は、さらに、例えば、表1に示す、例えば、Kabat et al.によるVH CDR2~3およ
びKabat et al.によるVL CDR1~3を含み得る。従って、ある実施態様において、
フレームワーク領域は、Kabat et al.により定義されたCDRおよびChothia et al.によ
り定義された超可変ループの組み合わせに基づき、定義される。例えば、抗PD-1抗体
分子は、例えば、表1に示すとおり、Chothia et al.によるVH超可変ループ1に基づき
定義されるVH FR1およびKabat et al.によるVH CDR1~2に基づき定義され
るVH FR2を含み得る。抗PD-1抗体分子は、さらに、例えば、Kabat et al.によ
るVH CDR2~3に基づき定義されるVH FR3~4およびKabat et al.によるV
L CDR1~3に基づき定義されるVL FR1~4を含み得る。
らゆる組み合わせを含み得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、Kabatお
よびChothia定義による、ここに記載する抗体、例えば、BAP049-hum01、B
AP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BA
P049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP
049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP0
49-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP04
9-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049
-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、B
AP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択され
る抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(例えば、表1に示すKabat
およびChothia定義による少なくとも1、2または3CDR)を含む。
DR)またはここに、例えば、表1に記載する他の配列を含む実施態様において、抗体分
子は単特異的抗体分子、二特異的抗体分子または抗体の抗原結合フラグメント、例えば、
半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む抗体分子である。ある実施態様におい
て、抗体分子は、PD-1に対する第一結合特異性およびTIM-3、LAG-3、CE
ACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)、PD-L1また
はPD-L2に対する第二結合特異性を有する二特異的抗体分子である。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号
13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2ア
ミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号1
0のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番
号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配
列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLC
DR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む。
列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配
列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLC
DR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む。
酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ
酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のV
LCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含
む。
酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ
酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のV
LCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含
む。
抗体分子は、単特異的抗体分子である。さらに他の実施態様において、抗体分子は、二特
異的抗体分子である。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
列を含む。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子は、配列番号4のVHCDR1ア
ミノ酸配列を含む。さらに他の実施態様において、抗PD-1抗体分子は、配列番号22
4のVHCDR1アミノ酸配列を含む。
えば、少なくともFR1、FR2、FR3および所望によりFR4を含む領域)は、(a)
ヒト軽鎖または重鎖可変フレームワーク、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列また
はヒトコンセンサス配列からの軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基のアミノ酸残基の
少なくとも80%、85%、87%、90%、92%、93%、95%、97%、98%
または好ましくは100%を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク、(b)ヒト軽鎖また
は重鎖可変フレームワーク、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列またはヒトコンセ
ンサス配列からの軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基からのアミノ酸残基の20%~
80%、40%~60%、60%~90%または70%~95%を含む軽鎖または重鎖可
変フレームワーク、(c)非ヒトフレームワーク(例えば、齧歯類フレームワーク)または(
d)例えば、抗原性または細胞毒性決定基を除去するために修飾されている、例えば、脱
免疫化または部分的ヒト化されている、非ヒトフレームワークから選択され得る。ある実
施態様において、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域(特にFR1、FR2および/
またはFR3)は、ヒト生殖系列遺伝子のVLまたはVHセグメントのフレームワークと
少なくとも70、75、80、85、87、88、90、92、94、95、96、97
、98、99%同一または同一である軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
酸配列、例えば、図9A~9Bまたは配列番号18、20、22または30に示す、可変
領域全体における、例えば、FR領域のアミノ酸配列から少なくとも1、2、3、4、5
、6、7、10、15、20またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を
有する重鎖可変ドメインを含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、BAP
049-chi-HCのアミノ酸配列、例えば、可変領域全体、例えば、図9A~9Bま
たは配列番号18、20、22または30に示すにおけるFRのアミノ酸配列の1位にE
、5位にV、9位にA、11位にV、12位にK、13位にK、16位にE、18位にL
、19位にR、20位にIまたはV、24位にG、37位にI、40位にAまたはS、4
1位にT、42位にS、43位にR、48位にMまたはL、68位にVまたはF、69位
にT、70位にI、71位にS、72位にAまたはR、74位にKまたはN、76位にT
またはK、77位にSまたはN、79位にL、81位にL、82位にEまたはQ、83位
にM、84位にSまたはN、87位にR、88位にAまたは91位にTの1以上を有する
重鎖可変ドメインを含む。
せて、抗PD-1抗体分子は、BAP049-chi-LCのアミノ酸配列、例えば、図
10A~10Bまたは配列番号24または26に示すアミノ酸配列から、少なくとも1、
2、3、4、5、6、7、10、15、20またはそれ以上のアミノ酸変化、例えば、ア
ミノ酸置換または欠失を有する、軽鎖可変ドメインを含む。ある実施態様において、抗P
D-1抗体分子は、BAP049-chi-LCのアミノ酸配列、例えば、図10A~1
0Bまたは配列番号24または26に示すアミノ酸配列の1位にE、2位にV、3位にQ
、L4位に、T7位に、DまたはLまたは9位にA、FまたはT10位に、Q11位に、
12位にSまたはP、13位にLまたはA、14位にS、15位にPまたはLまたはV、
16位にK、17位にQまたはD、18位にR、19位にA、20位にS、21位にIま
たはL、22位にT、43位にL、48位にK、49位にAまたはS、51位にRまたは
Q、55位にY、64位にI、66位にSまたはP、69位にS、73位にY、74位に
G、76位にE、79位にF、82位にN、83位にN、84位にLまたはI、85位に
E、86位にSまたはP、87位にD、89位にAまたはFまたはI、91位にTまたは
Y、93位Fにまたは102位にYの1以上を有する軽鎖可変ドメインを含む。
ク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコードされるVH
FWアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列を含む。
ムワーク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコードされ
るVLFWアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列を含む。
ク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコードされるVH
FWアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列;および1、2、3または4軽
鎖フレームワーク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコ
ードされるVLFWアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列を含む。
49-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP04
9-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049
-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP04
9-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049
-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP04
9-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-Dま
たはBAP049-Clone-Eの重鎖フレームワーク領域1(VHFW1)(例えば、
配列番号147)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum1
4またはBAP049-hum15の重鎖フレームワーク領域1(VHFW1)(例えば、
配列番号151)を含む。
49-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049
-hum12、BAP049-hum13、BAP049-Clone-A、BAP04
9-Clone-B、BAP049-Clone-CまたはBAP049-Clone-
Eの重鎖フレームワーク領域2(VHFW2)(例えば、配列番号153)を含む。ある実施
態様において、抗体分子は、BAP049-hum03、BAP049-hum04、B
AP049-hum08、BAP049-hum10、BAP049-hum14、BA
P049-hum15またはBAP049-Clone-Dの重鎖フレームワーク領域2
(VHFW2)(例えば、配列番号157)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、B
AP049-hum16の重鎖フレームワーク領域2(VHFW2)(例えば、配列番号1
60)を含む。
49-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP04
9-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049
-hum12、BAP049-hum13、BAP049-Clone-A、BAP04
9-Clone-B、BAP049-Clone-CまたはBAP049-Clone-
Eの重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)(例えば、配列番号162)を含む。ある実施
態様において、抗体分子は、BAP049-hum03、BAP049-hum04、B
AP049-hum08、BAP049-hum10、BAP049-hum14、BA
P049-hum15、BAP049-hum16またはBAP049-Clone-D
の重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)(例えば、配列番号166)を含む。
49-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP04
9-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049
-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-
hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-h
um14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Cl
one-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP0
49-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの重鎖フレームワーク領域4
(VHFW4)(例えば、配列番号169)を含む。
49-hum09、BAP049-hum15、BAP049-hum16またはBAP
049-Clone-Cの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)(例えば、配列番号1
74)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum01、BAP
049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum07、BAP0
49-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、BAP04
9-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-Dま
たはBAP049-Clone-Eの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)(例えば、
配列番号177)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum0
6の軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)(例えば、配列番号181)を含む。ある実施
態様において、抗体分子は、BAP049-hum13の軽鎖フレームワーク領域1(V
LFW1)(例えば、配列番号183)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BA
P049-hum02、BAP049-hum03またはBAP049-hum12の軽
鎖フレームワーク領域1(VLFW1)(例えば、配列番号185)を含む。
49-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum06、BAP04
9-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049
-hum11、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-
hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP0
49-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの軽鎖フレームワーク領域2
(VLFW2)(例えば、配列番号187)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum07、BA
P049-hum13またはBAP049-Clone-Cの軽鎖フレームワーク領域2
(VLFW2)(例えば、配列番号191)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、B
AP049-hum12の軽鎖フレームワーク領域2(VLFW2)(例えば、配列番号1
94)を含む。
49-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP04
9-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049
-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-
hum16、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBA
P049-Clone-Eの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)(例えば、配列番号
196)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum02または
BAP049-hum03の軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)(例えば、配列番号
200)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum01または
BAP049-Clone-Aの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)(例えば、配列
番号202)を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum04、
BAP049-hum05またはBAP049-Clone-Bの軽鎖フレームワーク領
域3(VLFW3)(例えば、配列番号205)を含む。
49-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP04
9-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049
-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-
hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-h
um14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Cl
one-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP0
49-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの軽鎖フレームワーク領域4
(VLFW4)(例えば、配列番号208)を含む。
49-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP-h
um07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049-hu
m12、BAP049-hum13、BAP049-Clone-A、BAP049-C
lone-B、BAP049-Clone-CまたはBAP049-Clone-E(例
えば、配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VHFW2)および配列番号162
(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体分
子は、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum0
8、BAP049-hum10またはBAP049-Clone-D(例えば、配列番号
147(VHFW1)、配列番号157(VHFW2)および配列番号166(VHFW3))
の重鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP0
49-hum14またはBAP049-hum15(例えば、配列番号151(VHFW1
)、配列番号157(VHFW2)および配列番号166(VHFW3))の重鎖フレームワー
ク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum16(
例えば、配列番号147(VHFW1)、配列番号160(VHFW2)および配列番号16
6(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体
分子は、さらにBAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-
hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-h
um06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hu
m09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum
12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum1
5、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clo
ne-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP
049-Clone-Eの重鎖フレームワーク領域4(VHFW4)(例えば、配列番号1
69)を含む。
P049-Clone-A(例えば、配列番号177(VLFW1)、配列番号187(VL
FW2)および配列番号202(VLFW3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。あ
る実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum02またはBAP049-hu
m03(例えば、配列番号185(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列
番号200(VLFW3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態様におい
て、抗体分子は、BAP049-hum04、BAP049-hum05またはBAP0
49-Clone-B(例えば、配列番号177(VLFW1)、配列番号191(VLFW
2)および配列番号205(VLFW3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実
施態様において、抗体分子は、BAP049-hum06(例えば、配列番号181(VL
FW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLFW3))の軽鎖フレー
ムワーク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP049-hum
07(例えば、配列番号177(VLFW1)、配列番号191(VLFW2)および配列番
号196(VLFW3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態様において
、抗体分子は、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-
hum15、BAP049-hum16またはBAP049-Clone-C(例えば、
配列番号174(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VL
FW3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体分子は、
BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、B
AP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-E(例えば、配列番号1
77(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLFW3))の
軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体分子は、BAP04
9-hum12(例えば、配列番号185(VLFW1)、配列番号194(VLFW2)お
よび配列番号196(VLFW3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。ある実施態
様において、抗体分子は、BAP049-hum13(例えば、配列番号183(VLFW
1)、配列番号191(VLFW2)および配列番号196(VLFW3))の軽鎖フレームワ
ーク領域1~3を含む。ある実施態様において、抗体分子は、さらにBAP049-hu
m01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum
04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum0
7、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10
、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、
BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、B
AP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clon
e-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの軽鎖フレ
ームワーク領域4(VLFW4)(例えば、配列番号208)を含む。
P049-Clone-A(例えば、配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VH
FW2)および配列番号162(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBA
P049-hum01またはBAP049-Clone-A(例えば、配列番号177(V
LFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号202(VLFW3))の軽鎖フレ
ームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VHFW2)および配列番号162(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum02(例えば、配
列番号185(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号200(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号157(VHFW2)および配列番号166(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum03(例えば、配
列番号185(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号200(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号157(VHFW2)および配列番号166(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum04(例えば、配
列番号177(VLFW1)、配列番号191(VLFW2)および配列番号205(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
P049-Clone-B(例えば、配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VH
FW2)および配列番号162(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBA
P049-hum05またはBAP049-Clone-B(例えば、配列番号177(V
LFW1)、配列番号191(VLFW2)および配列番号205(VLFW3))の軽鎖フレ
ームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VHFW2)および配列番号162(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum06(例えば、配
列番号181(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VHFW2)および配列番号162(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum07(例えば、配
列番号177(VLFW1)、配列番号191(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号157(VHFW2)および配列番号166(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum08(例えば、配
列番号174(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
P049-Clone-C(例えば、配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VH
FW2)および配列番号162(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBA
P049-hum09またはBAP049-Clone-C(例えば、配列番号174(V
LFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLFW3))の軽鎖フレ
ームワーク領域1~3を含む。
P049-Clone-D(例えば、配列番号147(VHFW1)、配列番号157(VH
FW2)および配列番号166(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBA
P049-hum10またはBAP049-Clone-D(例えば、配列番号177(V
LFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLFW3))の軽鎖フレ
ームワーク領域1~3を含む。
P049-Clone-E(例えば、配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VH
FW2)および配列番号162(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBA
P049-hum11またはBAP049-Clone-E(例えば、配列番号177(V
LFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLFW3))の軽鎖フレ
ームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VHFW2)および配列番号162(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum12(例えば、配
列番号185(VLFW1)、配列番号194(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号153(VHFW2)および配列番号162(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum13(例えば、配
列番号183(VLFW1)、配列番号191(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号151(VHFW1)、配列番号157(VHFW2)および配列番号166(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum14(例えば、配
列番号177(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号151(VHFW1)、配列番号157(VHFW2)および配列番号166(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum15(例えば、配
列番号174(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
配列番号147(VHFW1)、配列番号160(VHFW2)および配列番号166(VH
FW3))の重鎖フレームワーク領域1~3およびBAP049-hum16(例えば、配
列番号174(VLFW1)、配列番号187(VLFW2)および配列番号196(VLF
W3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。
AP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BA
P049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP
049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP0
49-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP04
9-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049
-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、B
AP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの重鎖フレームワーク
領域4(VHFW4)(例えば、配列番号169)およびBAP049-hum01、BAP
049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP0
49-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP04
9-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049
-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-
hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-C
lone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP
049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの軽鎖フレームワーク領域
4(VLFW4)(例えば、配列番号208)を含む。
域FW1、FW2およびFW3の組み合わせを有する重鎖フレームワーク領域を含む。他
の実施態様において、抗体分子図5または7に示すフレームワーク領域FW1、FW2お
よびFW3の組み合わせを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。さらに他の実施態様に
おいて、抗体分子は、図5または7に示すフレームワーク領域FW1、FW2およびFW
3の組み合わせを有する重鎖フレームワーク領域および図5または7に示すフレームワー
ク領域FW1、FW2およびFW3の組み合わせを有する軽鎖フレームワーク領域を含む
。
は、ここに開示するアミノ酸と実質的に同一である、例えば、ここに記載する抗体、例え
ば、BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03
、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、
BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、B
AP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BA
P049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP
049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-
C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選
択される抗体の可変領域と少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%
、98%、99%またはそれ以上同一であるアミノ酸配列;または表1に記載のまたは表
1におけるヌクレオチド配列によりコードされた;またはここに記載する抗体の可変領域
と少なくとも1または5残基、しかし、40、30、20または10残基未満異なるもの
を含む。
ここに記載する核酸配列または、例えば、ここに記載する低ストリンジェンシー、中スト
リンジェンシーまたは高ストリンジェンシーまたは他のハイブリダイゼーション下、ここ
に記載する核酸配列(例えば、表1および2に示す核酸配列)またはその相補体とハイブリ
ダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列を含む。
合領域、例えば、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば
、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるまたは
表1に示す配列と1、2、5、10または15アミノ酸残基を超えて異ならない配列)を
有する、可変領域を含む。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子は、表1に示すヌ
クレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85
%、90%、95%、99%またはそれ以上であるまたは表1に示す配列と3、6、15
、30または45ヌクレオチドを超えて異ならない配列)を有する核酸によりコードされ
るVHおよび/またはVLドメインを含む。
それと実質的に相同の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99
%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入また
は欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖可変領域からの少なくとも1、
2または3CDRを含む。さらに他の実施態様において、抗PD-1抗体分子は、表1に
示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同の配列(例えば、それと少なくとも約85%
、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそ
れ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を有する軽鎖可変領
域からの少なくとも1、2または3CDRを含む。さらに他の実施態様において、抗PD
-1抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域またはそれと
実質的に相同の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%また
はそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失
、例えば、保存的置換を有する配列)からの少なくとも1、2、3、4、5または6CD
Rを含む。
要約される、BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-h
um03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hu
m06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum
09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum1
2、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15
、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clon
e-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP0
49-Clone-Eの何れかから選択される抗体のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
からの少なくとも1、2または3CDRおよび/または超可変ループまたはそれと実質的
に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%または
それ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、
例えば、保存的置換を有する配列)を含む。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子
は、ここに記載する抗体、例えば、表1に要約される、BAP049-hum01、BA
P049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP
049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP0
49-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP04
9-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049
-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-
Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BA
P049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかから選択される
抗体のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRおよび
/または超可変ループまたはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも
約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3
またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を含む。あ
る実施態様において、抗PD-1抗体分子は、ここに記載する、例えば、表1に記載する
全6CDRおよび/または超可変ループを含む。
こに開示するFR領域)と配列が同一であるまたは1、2、3または4アミノ酸異なる可
変領域を有する。
えば、Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv))である。
ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、モノクローナル抗体または単一特異性を
有する抗体である。抗PD-1抗体分子は、ヒト化、キメラ、ラクダ科、サメまたはイン
ビトロ産生抗体分子でもあり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、ヒト
化抗体分子である。抗PD-1抗体分子の重鎖および軽鎖は完全長であり得る(例えば、
抗体は、少なくとも1および好ましくは2完全重鎖および少なくとも1および好ましくは
2完全軽鎖を含み得る)または抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、F
v、一本鎖Fvフラグメント、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体(dAb)、二価抗体ま
たは二特異的抗体またはそのフラグメント、単一ドメインそのバリアントまたはラクダ科
抗体)を含み得る。
IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgEの重鎖定常領域
から選択される、特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の重鎖定
常領域、より具体的に、IgG1またはIgG2の重鎖定常領域から選択される、重鎖定
常領域(Fc)を有する(例えば、ヒトIgG1、IgG2またはIgG4)。ある実施態様
において、重鎖定常領域はヒトIgG1である。他の実施態様において、抗PD-1抗体
分子は、例えば、カッパまたはラムダ、好ましくはカッパ(例えば、ヒトカッパ)の軽鎖定
常領域から選択される、軽鎖定常領域を含む。ある実施態様において、定常領域は、抗P
D-1抗体分子の性質を修飾するため(例えば、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、シ
ステイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の1以上の増加または減少のため
)、改変、例えば、変異される。例えば、定常領域は、Fc受容体結合を改変するために
、296位(MからY)、298位(SからT)、300位(TからE)、477位(HからK)
および478位(NからF)で変異される(例えば、配列番号212または214の132
位(MからY)、134位(SからT)、136位(TからE)、313位(HからK)および3
14位(NからF);または配列番号215、216、217または218の135位(M
からY)、137位(SからT)、139位(TからE)、316位(HからK)および317
位(NからF)に対応する位置での変異)。他の実施態様において、IgG4、例えば、ヒ
トIgG4の重鎖定常領域は、例えば、表3に示すとおり、EUナンバリングに対応する
228位で変異される(例えば、SからP)。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子
は、例えば、表3に示すとおり、EUナンバリングに対応する228位に変異を有するヒ
トIgG4(例えば、SからP)および、例えば、表3に示すとおりのカッパ軽鎖定常領域
を含む。さらに他の実施態様において、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域
は、例えば、表3に示すとおり、EUナンバリングに対応する297位(例えば、Nから
A)、EUナンバリングに対応する265位(例えば、DからA)、EUナンバリングに対
応する329位(例えば、PからA)、EUナンバリングに対応する234位(例えば、L
からA)またはEUナンバリングに対応する235位(例えば、LからA)の1以上に変異
を有する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、例えば、表3に示すとおり、
前記位置の1以上が変異したヒトIgG1および、例えば、表3に示すとおりの、カッパ
軽鎖定常領域を含む。
ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
0、600、500、400またはそれ未満のリスクスコアを有する。
プ解析に基づき、300~700、400~650、450~600のリスクスコアまた
はここに記載するリスクスコアを有する。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号
13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2ア
ミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号1
0のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番
号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
含む。他の実施態様において、VHCDR1は、配列番号4のアミノ酸配列を含む。さら
に他の実施態様において、配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列である。
160、162、166または169の何れかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも9
0%同一のアミノ酸配列または配列番号147、151、153、157、160、16
2、166または169の何れかのアミノ酸配列と比較してアミノ酸置換、挿入または欠
失が2個を超えないものを含む、少なくとも1つのフレームワーク(FW)領域を含む重鎖
可変領域を含む。
160、162、166または169の何れかのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのフ
レームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む。
57、160、162、166または169の何れかのアミノ酸配列を含む少なくとも2
、3または4フレームワーク領域を含む、重鎖可変領域を含む。
ミノ酸配列、配列番号153、157または160のVHFW2アミノ酸配列および配列
番号162または166のVHFW3アミノ酸配列を含み、所望により、配列番号169
のVHFW4アミノ酸配列をさらに含む。
185、187、191、194、196、200、202、205または208の何れ
かのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列または174、17
7、181、183、185、187、191、194、196、200、202、20
5または208の何れかのアミノ酸配列と比較してアミノ酸置換、挿入または欠失が2個
を超えないものを含む、少なくとも1つのフレームワーク領域を含む、軽鎖可変領域を含
む。
185、187、191、194、196、200、202、205または208の何れ
かのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのフレームワーク領域を含む、軽鎖可変領域を含
む。
185、187、191、194、196、200、202、205または208の何れ
かのアミノ酸配列を含む少なくとも2、3または4フレームワーク領域を含む、軽鎖可変
領域を含む。
たは185のVLFW1アミノ酸配列、配列番号187、191または194のVLFW
2アミノ酸配列および配列番号196、200、202または205のVLFW3アミノ
酸配列を含み、所望により、配列番号208のVLFW4アミノ酸配列をさらに含む。
少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
ノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
6、70、74または78の何れかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変ドメインを含む。
6、70、74または78のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインを含む。
む。
む。
ドメインを含む。
酸配列を含む重鎖を含む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインを含む。
む。
ドメインおよび配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号78のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
び配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
よび配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
び配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
vフラグメント(scFv)から選択される。
4から選択される重鎖定常領域を含む。
される軽鎖定常領域を含む。
配列番号212または214の108位およびカッパ軽鎖定常領域に変異を有するヒトI
gG4重鎖定常領域。
配列番号212または214の108位にセリンからプロリン変異を有するヒトIgG4
重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
配列番号216の180位にアスパラギンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定
常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
配列番号217の148位にアスパラギン酸からアラニン変異およびEUナンバリングに
対応する329位または配列番号217の212位にプロリンからアラニン変異を有する
ヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
配列番号218の117位にロイシンからアラニン変異およびEUナンバリングに対応す
る235位または配列番号218の118位にロイシンからアラニン変異を有するヒトI
gG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
D)で結合できる。
、約0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nMまたは0.02nM未満、例えば、約0.13
nM~0.03nM、例えば、約0.077nM~0.088nM、例えば、約0.083nMのKDで
ヒトPD-1に結合する。
、約0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nMまたは0.02nM未満、例えば、約0.11
nM~0.08nM、例えば、約0.093nMのKDでカニクイザルPD-1に結合する。
、ヒトPD-1およびカニクイザルPD-1に、同等のKD、例えば、nM範囲で結合する
。ある実施態様において、前記抗体分子は、ヒトPD-1-Ig融合タンパク質に、例え
ば、ELISAにより測定して、約0.1nM、0.075nM、0.05nM、0.025nMまた
は0.01nM未満、例えば、約0.04nMのKDで結合する。
PD-1を発現するJurkat細胞(例えば、ヒトPD-1トランスフェクトJurk
at細胞)に約0.1nM、0.075nM、0.05nM、0.025nMまたは0.01nM未満、例
えば、約0.06nMのKDで結合する。
クイザルT細胞に約1nM、0.75nM、0.5nM、0.25nMまたは0.1nM未満、例えば、
約0.4nMのKDで結合する。
クイザルPD-1を発現する細胞(例えば、カニクイザルPD-1でトランスフェクトし
た細胞)に、約1nM、0.75nM、0.5nM、0.25nMまたは0.01nM未満、例えば、約
0.6nMのKDで結合する。
はない。他の実施態様において、前記抗体は、アカゲザルPD-1と交差反応性である。
例えば、交差反応性は、Biacore方法またはPD-1(例えば、ヒトPD-1発現
300.19細胞)を発現する細胞を使用する結合アッセイで測定できる。他の実施態様に
おいて、前記抗体分子は、PD-1の細胞外Ig様ドメインに結合する。
方またはPD-L1、PD-L2または両方を発現する細胞への結合を低減できる。ある
実施態様において、前記抗体分子は、約1.5nM、1nM、0.8nM、0.6nM、0.4nM、0
.2nMまたは0.1nM未満、例えば、約0.79nM~約1.09nM、例えば、約0.94nMま
たは約0.78nMまたはそれ以下、例えば、約0.3nMのIC50でPD-1を発現する細
胞(例えば、ヒトPD-1発現300.19細胞)へのPD-L1結合を低減(例えば、遮断
)する。ある実施態様において、前記抗体は、約2nM、1.5nM、1nM、0.5nMまたは0.
2nM未満、例えば、約1.05nM~約1.55nMまたは約1.3nMまたはそれ以下、例えば
、約0.9nMのIC50でPD-1を発現する細胞(例えば、ヒトPD-1発現300.1
9細胞)へのPD-L2結合を低減(例えば、遮断)する。
。ある実施態様において、抗体分子は、PD-1に対する第一結合特異性およびTIM-
3、LAG-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/
またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2に対する第二結合特異性を有す
る。ある実施態様において、抗体分は、抗体の抗原結合フラグメント、例えば、半抗体ま
たは半抗体の抗原結合フラグメントを含む。
えば、25μg/mLで)活性化細胞からのIL-2発現を、例えば、SEB T細胞活性化
アッセイまたはヒト全血エクスビボアッセイで測定して、アイソタイプ対照(例えば、I
gG4)を使用したときのIL-2発現と比較して、少なくとも約2倍、3倍、4倍、5
倍、例えば、約2~3倍、例えば、約2~2.6倍、例えば、約2.3倍増加させる。
たT細胞からのIFN-γ発現を、例えば、IFN-γ活性アッセイで測定して、アイソ
タイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのIFN-γ発現と比較して、少なくとも
約2倍、3倍、4倍、5倍、例えば、約1.2~3.4倍、例えば、約2.3倍増加させる
。
たT細胞からのIFN-γ発現を、例えば、IFN-γ活性アッセイで測定して、アイソ
タイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのIFN-γ発現と比較して、少なくとも
約2倍、3倍、4倍、5倍、例えば、約0.5~4.5倍、例えば、約2.5倍増加させる
。
FN-γ発現を、例えば、IFN-γ活性アッセイで測定して、アイソタイプ対照(例え
ば、IgG4)を使用したときのIFN-γ発現と比較して、少なくとも約2倍、3倍、
4倍、5倍、例えば、約2~3.6倍、例えば、約2.8倍増加させる。
胞の増殖を、例えば、少なくともn(例えば、n=2または4)細胞分裂継代されるCD8
+ T細胞のパーセンテージにより測定して、アイソタイプ対照(例えば、IgG4)を使
用したときのCD8+ T細胞の増殖と比較して、少なくとも約1、2倍、3倍、4倍、
5倍、例えば、約1.5倍増加させる。
~約500μg/mL、約150μg/mL~約450μg/mL、約250μg/mL~約350μ
g/mLまたは約200μg/mL~約400μg/mL、例えば、約292.5μg/mLのCma
xを有する。
650時間、約300時間~約600時間、約350時間~約550時間または約400
時間~約500時間、例えば、約465.5時間のT1/2を有する。
、5×10-4、1×10-4、5×10-5または1×10-5s-1、例えば、約2
.13×10-4s-1より遅いKdでPD-1に結合する。ある実施態様において、前
記抗体分子は、例えば、Biacore方法により測定して、1×104、5×104、
1×105または5×105M-1s-1、例えば、約2.78×105M-1s-1よ
り速いKaでPD-1に結合する。
C’鎖およびFGループ内の1以上の残基に結合する。PD-1のドメイン構造は、例え
ば、Cheng et al., “Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Deat
h 1 Receptor” J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-11785に記載される。Cheng et al.に
記載のとおり、C鎖は残基F43-M50を含み、CC’ループはS51-N54を含み
、C’鎖は残基Q55-F62を含み、FGループは残基L108-I114を含む(Che
ng et al. supraによるアミノ酸ナンバリング)。従って、ある実施態様において、ここに
記載する抗PD-1抗体は、PD-1のF43-M50、S51-N54、Q55-F6
2およびL108-I114範囲の1以上の少なくとも1残基に結合する。ある実施態様
において、ここに記載する抗PD-1抗体は、少なくともPD-1のF43-M50、S
51-N54、Q55-F62およびL108-I114範囲の2、3または全4におけ
る少なくとも1残基に結合する。ある実施態様において、抗PD-1抗体は、PD-L1
およびPD-L2の一方または両方との結合部位でもあるPD-1における残基に結合す
る。
ベクターおよび宿主細胞を提供する。
単離核酸も提供される。
配列番号108~112、223、122~126、133~137または144~14
6のヌクレオチド配列を含む。
配列番号113~120、127~132または138~143のヌクレオチド配列を含
む。
チド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は配列番号39、51、83、87、90
、95または101の何れかと少なくとも85%同一である。
チド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号39、51、83、87、9
0、95または101の何れかを含む。
、ここで、該ヌクレオチド配列は配列番号41、53、85、89、92、96または1
03の何れかと少なくとも85%同一である。
、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号41、53、85、89、92、96または
103の何れかを含む。
ド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は配列番号43、47、55、59、63、
67、71、75、79、93、97、99、104または106の何れかと少なくとも
85%同一である。
チド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号43、47、55、59、6
3、67、71、75、79、93、97、99、104または106の何れかを含む。
み、ここで、該ヌクレオチド配列は配列番号45、49、57、61、65、69、73
、77、81、94、98、100、105または107の何れかと少なくとも85%同
一である。
み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号45、49、57、61、65、69、7
3、77、81、94、98、100、105または107の何れかを含む。
れる。
子またはそのフラグメントを産生する方法も提供される。
法は、PD-1抗原(例えば、PD-1エピトープの少なくとも一部を含む抗原)を提供し
、PD-1ポリペプチドに特異的に結合する抗体分子を得て、そして該抗体分子がPD-
1ポリペプチドに特異的に結合するか否かを評価するまたは該抗体分子のPD-1活性の
調節、例えば、阻害における有効性を評価することを含む。本方法は、さらに、該抗体分
子を対象、例えば、ヒトまたは非ヒト動物に投与することを含み得る。
療剤、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子の少なくとも1つを含む、組成物、例
えば、医薬組成物を提供する。ある実施態様において、組成物、例えば、医薬組成物は、
ここに記載する、抗体分子と1以上の薬剤、例えば、治療剤または他の抗体分子の組み合
わせを含む。ある実施態様において、抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートさ
れる。
ある実施態様において、PD-1阻害剤は、表1の抗PD-1抗体分子以外の阻害剤、
例えば、抗PD-1抗体分子である。ある実施態様において、PD-1阻害剤は、表1の
抗PD-1抗体分子および表1の抗体分子以外の抗PD-1抗体分子を含む。他の実施態
様において、PD-1阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブか
ら選択される抗PD-1抗体である。
DX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538またはBMS-93655
8を含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS Registry Number
: 946414-94-4)である。ニボルマブは、PD-1を特異的に遮断する完全ヒトIgG4モ
ノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン5C4)およびPD-1に特異的に結合す
る他のヒトモノクローナル抗体は、US8,008,449号およびWO2006/121
168号に開示される。ある実施態様において、PD-1の阻害剤はニボルマブであり、
ここに開示する配列(またはそれと実質的に同一または類似する配列、例えば、特定した
配列と少なくとも85%、90%、95%またはそれ以上同一である配列)を有する。
(ランブロリズマブ、MK-3475、MK03475、SCH-900475またはキ
イトルーダ(登録商標)とも称される; Merck)は、PD-1に結合するヒト化IgG4モノ
クローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗PD-1抗体は、Hamid, O
. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、US8,354,
509号およびWO2009/114335号に開示される。ペンブロリズマブの重鎖お
よび軽鎖アミノ酸配列は次のとおりである。
重鎖(配列番号244)
WO2009/114335号に開示され、ここに開示する配列(またはそれと実質的に
同一または類似する配列、例えば、特定した配列と少なくとも85%、90%、95%ま
たはそれ以上同一である配列)を有するペンブロリズマブである。
T-011; Cure Tech)は、PD-1に結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体
である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗PD-1モノクローナル抗体は、WO200
9/101611号に開示される。
609,089号、US2010028330号および/またはUS201201146
49号に開示の抗PD-1抗体である。抗PD-1抗体のさらなる例は、例えば、REG
N2810、BGB-108およびBGB-A317も含む。
ば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPD-LlまたはPD-L2の細胞外ま
たはPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。ある実施態様において、PD-
1阻害剤はAMP-224(B7-DCIg;Amplimmune;例えば、WO2010/02
7827号およびWO2011/066342号に開示)であり、PD-1とB7-H1
の相互作用を遮断するPD-L2 Fc融合可溶性受容体である。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせはPD-L1またはPD-L2阻害
剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例え
ば、固形腫瘍または血液系腫瘍の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、甲状腺
癌(例えば、未分化甲状腺癌)、子宮内膜癌、リンパ腫、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳
癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)またはMSI高癌である。ある実施態様において、
PD-L1阻害剤は抗PD-L1抗体またはそのフラグメントである。
を本明細書に包含させる“PD-L1に対する抗体分子およびその使用”なる名称の米国
特許出願公開2016/0108123号(USSN 14/881,888)に開示の抗
PD-L1抗体分子である。
058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP0
58-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP05
8-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058
-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-
hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-h
um17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP05
8-Clone-M、BAP058-Clone-NまたはBAP058-Clone-
Oの何れかのアミノ酸配列を含む少なくとも1または2重鎖可変ドメイン(所望により定
常領域を含む)、少なくとも1または2軽鎖可変ドメイン(所望により定常領域を含む)ま
たは両方;またはUS2016/0108123号の表1に記載のまたは表1におけるヌ
クレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列の何れかと実質的に同一(例え
ば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%また
はそれ以上同一)である配列を含む。
、BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、
BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、B
AP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BA
P058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP
058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP0
58-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP
058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-
NまたはBAP058-Clone-Oから選択される抗体の重鎖可変領域および/また
は軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3の相補性決定領域(CDR);またはUS
2016/0108123号の表1に記載のまたは表1におけるヌクレオチド配列により
コードされるもの;または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%
、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれ以上同一)であ
る配列を含む。
3号の表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を
含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示
すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、
2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
3号の表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を
含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示
すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、
2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
ある実施態様において、抗PD-L1抗体分子は、軽鎖CDRに置換、例えば、軽鎖にお
けるCDR1、CDR2および/またはCDR3に1以上の置換を含む。
表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重
鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(または集合
的にCDR全部)を含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の
1以上は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配
列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換ま
たは欠失を有する。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号195から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH)(各々US2016/0108123号の表1に開示);お
よび
(ii)配列番号9のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10のVLCDR2アミノ酸配列
および配列番号11のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)(各々US2
016/0108123号の表1に開示)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号195から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH)(各々US2016/0108123号の表1に開示);お
よび
(ii)配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)(各々US
2016/0108123号の表1に開示)
を含む。
表1に開示の配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列を含む。他の実施態様において、抗
PD-L1抗体分子は、US2016/0108123号の表1に開示の配列番号4のV
HCDR1アミノ酸配列を含む。さらに他の実施態様において、抗PD-L1抗体分子は
、配列番号195のVHCDR1アミノ酸配列を含む(各々US2016/010812
3号の表1に開示)。
WMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQ
GTTVTVSS(配列番号316)またはUS2016/0108123号の配列番号78のVH
アミノ酸配列およびAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRF
SGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK(配列番号317)またはUS2016
/0108123号の配列番号82のVLアミノ酸配列(各々US2016/01081
23号の表1に開示)を含む。ある実施態様において、抗PD-L1抗体分子は、EVQLVQS
GAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLR
SEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS(配列番号318)またはUS2016/01081
23号の配列番号30のVHアミノ酸配列およびDVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWY
QQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK(配列番号
319)またはUS2016/0108123号の配列番号66のVLアミノ酸配列(各々
US2016/0108123号の表1に開示)を含む。
配列番号80の重鎖アミノ酸配列およびUS2016/0108123号の配列番号84
の軽鎖アミノ酸配列(各々US2016/0108123号の表1に開示)を含む。ある実
施態様において、抗PD-L1抗体分子は、US2016/0108123号の配列番号
96の重鎖アミノ酸配列およびUS2016/0108123号の配列番号68の軽鎖ア
ミノ酸配列(各々US2016/0108123号の表1に開示)を含む。
る組成物を、ここに記載する対象に投与(例えば、静脈内投与)するのに適する製剤(例え
ば、投与製剤または投与形態)に製剤してよい。
ば、液体製剤から凍結乾燥または乾燥された、凍結乾燥製剤である。他の実施態様におい
て、製剤は、例えば、凍結乾燥製剤から再構成された、再構成製剤である。
よび緩衝剤を含む。
50~150mg/mL、50~100mg/mLまたは100~200mg/mL、例えば、50mg
/mL、100mg/mL、150mg/mLまたは200mg/mLの濃度で存在するPD-L1阻害
剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)を含む。ある実施態様において、PD-1阻害剤(例
えば、抗PD-1抗体分子)は、50~150mg/mL、例えば、100mg/mLの濃度で存
在する。ある実施態様において、製剤は、5~6のpH(例えば、5.5)を有する。ある
実施態様において、製剤は、例えば、希釈後、静脈内点滴するためである。ある実施態様
において、製剤は、1以上の薬学的に許容される添加物を含む。
を含む。ある実施態様において、製剤は、L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩一水和
物または両方を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、1
mM~20mM、例えば、2mM~15mM、3mM~10mM、4mM~9mM、5mM~8mMまたは6mM
~7mM、例えば、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、6.7mM、7mM、8mM、9mM、
10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mMま
たは20mMの濃度で存在する。
化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、5
0mM~150mM、例えば、25mM~150mM、50mM~100mM、60mM~90mM、70
mM~80mMまたは70mM~75mM、例えば、25mM、50mM、60mM、70mM、73.3m
M、80mM、90mM、100mMまたは150mMの濃度で存在する。
面活性剤はポリソルベート20である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソ
ルベート20)は、0.005%~0.025%(w/w)、例えば、0.0075%~0.0
2%または0.01%~0.015%(w/w)、例えば、0.005%、0.0075%、0
.01%、0.013%、0.015%または0.02%(w/w)の濃度で存在する。
、ヒスチジン緩衝液、炭水化物および界面活性剤を含む。ある実施態様において、製剤は
、PD-L1の阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)およびL-ヒスチジン、L-ヒス
チジン塩酸塩一水和物、スクロースまたはポリソルベート20の1以上(例えば、2、3
または全て)を、例えば、5~6のpHで含む。ある実施態様において、製剤は、PD-
L1の阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)、L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩
一水和物、スクロースおよびポリソルベート20を、例えば、5~6のpHで含む。
、例えば、80mg~120mg、90mg~110mg、100mg~120mg、100mg~11
0mg、110mg~120mgまたは110mg~130mgのPD-L1阻害剤(例えば、抗P
D-L1抗体分子)が容器(例えば、バイアル)に存在する。
酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤にお
いて使用できる炭水化物の他の例は、トレハロース、マンニトール、ソルビトールまたは
これらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤は、等張化剤
、例えば、塩化ナトリウムおよび/または安定化剤、例えば、アミノ酸(例えば、グリシ
ン、アルギニン、メチオニンまたはこれらの組み合わせ)も含み得る。
-L1の阻害剤または抗体分子およびPD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD
-1抗体)を含む。
えば、抗PD-L1ここに記載する抗体分子)の組み合わせは、結腸腺癌のMC38マウ
スモデルで試験されている。サロゲート抗マウスPD-1抗体、RMP1-14が本試験
で使用された。RMP1-14と抗PD-L1抗体分子の共投与は、このモデルにおいて
、両方の単剤と比較して、抗腫瘍活性の増強がもたらされた。例えば、組み合わせでの抗
PD-L1抗体分子およびRMP1-14は、4/10動物に完全奏効をもたらし、同時
に3/10動物は部分応答を示した。組み合わせ治療は、エンドポイントまでの中央時間
の46日の非有意な延長をもたらしており、これは、アイソタイプ処置動物より21日長
く、各抗体単独より20日長かった。
結合し、PD-L1、PD-L2または両方とのその相互作用を阻害する。ある実施態様
において、PD-L1の阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)はPD-L1に結合し、
PD-1、B7.1または両方とのその相互作用を阻害する。PD-1およびPD-L1
は、T細胞上の重複はするが、別個でもある機能に介在する。両方の受容体は、結合した
とき、T細胞に負のシグナルを送達できる。PD-L1は、例えば、B7.1がCD28
への結合によりT細胞を活性化する能力を遮断し、さらに免疫応答の産生を減弱する、B
7.1との相互作用により免疫抑制性機能に介在できる(Butte et al. Immunity. 2007; 2
7(1):111-22)。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、PD-L
1とPD-1の組み合わせ阻害は、非冗長および/または相補的抗癌免疫をもたらし得る
と考えられる(Dong et al. Nat Med. 2002; 8(8):793-800; Yamazaki et al J Immunol.
2002; 169(10):5538-45; Taube et al. Sci Transl Med. 2012; 4(127):127ra37)。ある
実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)とP
D-L1の阻害剤(例えば、抗PD-L1ここに記載する抗体分子)の組み合わせは、PD
-1の阻害剤またはPD-L1の阻害剤単独と比較して、T細胞の活性化を増強する。あ
る実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)と
PD-L1の阻害剤(例えば、抗PD-L1ここに記載する抗体分子)の組み合わせは、相
乗的抗癌活性を有する。
たは抗PD-L1抗体分子は、10mg~2000mg、例えば、20mg~1600mg、40
mg~1200mg、80mg~800mg、100mg~600mg、200mg~300mg、20mg
~100mg、40mg~200mg、100mg~400mg、200mg~600mg、800mg~
1200mgまたは1200mg~1600mgの用量(例えば、均一用量)、例えば、約10mg
、20mg、40mg、80mg、100mg、150mg、200mg、240mg、300mg、40
0mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1200mg、1600mgまたは20
00mgの用量(例えば、均一用量)で、例えば、3週に1回、4週に1回または6週に1回
投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、20mg~1200mg(例えば、80mg~800mg、例えば
、約20mg、80mg、240mg、800mgまたは1200mg)の用量で、例えば、3週に
1回または6週に1回投与される。例えば、US2016/0108123号に開示のP
D-L1阻害剤または抗PD-L1抗体分子は、10mg~100mg(例えば、20mg~8
0mg、例えば、20mg、40mgまたは80mg)の用量で、例えば、3週に1回または6週
に1回投与してよい。ある実施態様において、US2016/0108123号に開示の
PD-L1阻害剤または抗PD-L1抗体分子は、静脈内点滴により投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、10mg~100mg(例えば、20mg~80mg、例えば、2
0mg、40mgまたは80mg)の用量で、例えば、3週に1回または6週に1回、例えば、
静脈内点滴により投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、50mg~
500mgの用量(例えば、100mg~400mg、例えば、約100mg、200mg、300m
gまたは400mgの用量)で、例えば、3週に1回または4週に1回、例えば、静脈内点滴
により投与される。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体
分子)は、100mg~300mgの用量(例えば、約100mg、200mgまたは300mgの用
量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様にお
いて、US2016/0108123号に開示のPD-L1阻害剤または抗PD-L1抗
体分子は、約20mgの用量で、例えば、3週に1回投与され、PD-1の阻害剤(例えば
、抗PD-1抗体分子)は、約100mgまたは300mgの用量で、例えば、3週に1回投
与される。ある実施態様において、US2016/0108123号に開示のPD-L1
阻害剤または抗PD-L1抗体分子は、約20mg、80mg、240mg、800mgまたは1
200mgの用量で、例えば、3週に1回投与され、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-
1抗体分子)は、約300mgの用量で、例えば、3週に1回投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、10mg~50mg(例えば、約20mg)の用量で、例えば、3
週に1回または6週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1阻害剤(例え
ば、抗PD-1抗体分子)は、50mg~200mg(例えば、約100mg)の用量で、例えば
、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、10mg~50mg(例えば、約20mg)の用量で、例えば、3
週に1回または6週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1阻害剤(例え
ば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)の用量で、例え
ば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、50mg~100mg(例えば、約80mg)の用量で、例えば、
3週に1回または6週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1阻害剤(例
えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)の用量で、例
えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、200mg~300mg(例えば、約240mg)の用量で、例え
ば、3週に1回または6週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1阻害剤
(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)の用量で、
例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、500mg~1000mg(例えば、約800mg)の用量で、例
えば、3週に1回または6週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1阻害
剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)の用量で
、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
たは抗PD-L1抗体分子は、1000mg~1500mg(例えば、約1200mg)の用量で
、例えば、3週に1回または6週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され、PD-1
阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~400mg(例えば、約300mg)の用
量で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
たは抗PD-L1抗体分子をPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)投与前に投与
される。例えば、US2016/0108123号に開示のPD-L1阻害剤または抗P
D-L1抗体分子をまず投与され、続いてデキストロース溶液は、PD-1阻害剤(例え
ば、抗PD-1抗体分子)投与開始前に、約1時間流してよい。ある実施態様において、
US2016/0108123号に開示のPD-L1阻害剤または抗PD-L1抗体分子
は、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)投与後投与される。
たは抗PD-L1抗体分子を、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合
わせて、固形腫瘍、例えば、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌(例えば、トリプルネガ
ティブ乳癌)、子宮癌(例えば、子宮内膜癌)または甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)の
処置のために投与する。
、抗PD-L1阻害剤は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4
736、MSB-0010718CまたはMDX-1105から選択される。
0010718C(A09-246-2とも称する; Merck Serono)は、PD-L1に結合
するモノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗PD-L1抗体は
WO2013/079174号に開示され、ここに開示する配列(またはそれと実質的に
同一または類似する配列、例えば、特定した配列と少なくとも85%、90%、95%ま
たはそれ以上同一である配列)を有する。MSB0010718Cの重鎖および軽鎖アミ
ノ酸配列は、少なくとも次のものを含む。
重鎖(WO2013/079174号に開示の配列番号24)
43.55.S70抗体は、WO2010/077634号に記載の抗PD-L1抗体(重
鎖および軽鎖可変領域配列はそれぞれ配列番号20および21に示す)であり、ここに開
示する配列(またはそれと実質的に同一または類似する配列、例えば、特定した配列と少
なくとも85%、90%、95%またはそれ以上同一である配列)を有する。
05は、BMS-936559としても知られ、WO2007/005874号に記載の
抗PD-Ll抗体であり、ここに開示する配列(またはそれと実質的に同一または類似す
る配列、例えば、特定した配列と少なくとも85%、90%、95%またはそれ以上同一
である配列)を有する。
である。MDPL3280Aは、PD-L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクロ
ーナル抗体である。MDPL3280AおよびPD-L1に対する他のヒトモノクローナ
ル抗体は、米国特許7,943,743号、PCT公開WO2013/019906号およ
び米国公開2012/0039906号に開示される。例えば、MDPL3280A(ア
テゾリズマブまたはRO5541267としても知られる)は、WO2013/0199
06号に開示の配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびWO2013/0
19906号に開示の配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(またはそれと実
質的に同一または類似する配列、例えば、特定した配列と少なくとも85%、90%、9
5%またはそれ以上同一である配列)を含み得る。
しても知られる)である。MEDI-4736は、WO2011/066389号および
WO2015/036499号に記載される。例えば、MEDI-4736は、WO20
15/036499号に開示の配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域およびWO
2015/036499号に開示の配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(また
はそれと実質的に同一または類似する配列、例えば、特定した配列と少なくとも85%、
90%、95%またはそれ以上同一である配列)を含み得る。
は、PD-1とB7-H1の相互作用を遮断するPD-L2 Fc融合可溶性受容体であ
る(B7-DCIg;Amplimmune;例えば、WO2010/027827号およびWO2
011/066342号に開示)。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、LAG-3阻害剤を含む。ある
実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍ま
たは血液系腫瘍の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、肺癌(例えば、非小細
胞肺癌)、皮膚癌(例えば、黒色腫)または腎臓癌(例えば、腎細胞癌)である。ある実施態
様において、LAG-3阻害剤は、抗LAG-3抗体またはそのフラグメントである。
を本明細書に包含させる“LAG-3に対する抗体分子およびその使用”なる表題のUS
2015/0259420号に記載の抗LAG-3抗体分子である。
050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP0
50-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP05
0-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050
-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-
hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-h
um17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hu
m20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BA
P050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-h
um04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-S
er、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP
050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hu
m11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Se
r、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP0
50-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-h
um20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、
BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-C
lone-Jの何れかから選択される抗体からの重鎖および軽鎖可変領域(例えば、重鎖
可変領域からの少なくとも1、2または3CDR、軽鎖可変領域からの少なくとも1、2
または3CDRまたは両方)からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(または
集合的にCDR全部);またはUS2015/0259420号の表1に記載のとおり;
または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされる;または前記配列の何れかと実
質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、9
8%、99%またはそれ以上同一)である配列または密接に関係するCDR、例えば、同
一であるかまたは少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、置換、欠失
または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないCDRを含む。
、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、
BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、B
AP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BA
P050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP
050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP0
50-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP05
0-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BA
P050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-h
um03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-S
er、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP
050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hu
m10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Se
r、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP0
50-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum
19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-
F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-C
lone-IまたはBAP050-Clone-Jから選択される抗体からの少なくとも
1、2、3または4可変領域(例えば、少なくとも1または2重鎖可変領域(所望により定
常領域を含む)、少なくとも1または2軽鎖可変領域(所望により定常領域を含む)または
両方);またはUS2015/0259420号の表1に記載のとおり;または表1にお
けるヌクレオチド配列によりコードされる;または前記配列の何れかと実質的に同一(例
えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%ま
たはそれ以上同一)である配列を含む。
0号の表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を
含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示
すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、
2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
0号の表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCDR全部)を
含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は、表1に示
すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、
2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
ある実施態様において、抗PD-L1抗体分子は、軽鎖CDRに置換、例えば、軽鎖にお
けるCDR1、CDR2および/またはCDR3に1以上の置換を含む。
表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重
鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(または集合
的にCDR全部)を含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の
1以上は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配
列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換ま
たは欠失を有する。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH)(各々US2015/0259420号の表1に開示);お
よび
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)(各々US
2015/0259420号の表1に開示)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸
配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸
配列を含む重鎖可変領域(VH)(各々US2015/0259420号の表1に開示);お
よび
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)(各々US
2015/0259420号の表1に開示)
を含む。
配列を含む。他の実施態様において、抗LAG-3抗体分子は、配列番号4のVHCDR
1アミノ酸配列を含む。さらに他の実施態様において、抗LAG-3抗体分子は、配列番
号286のVHCDR1アミノ酸配列(各々US2015/0259420号の表1に開
示)を含む。
GMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAM
DYWGQGTTVTVSS(配列番号320)またはUS2015/0259420号の配列番号10
4のアミノ酸配列を含むVHおよびDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLI
YYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK(配列番号321)また
はUS2015/0259420号の配列番号56のアミノ酸配列を含むVL(各々US
2015/0259420号の表1に開示)を含む。ある実施態様において、抗LAG-
3抗体分子は、QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKG
RFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS(配列番号322)また
はUS2015/0259420号の配列番号108のアミノ酸配列を含むVHおよびDI
QMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESED
AAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK(配列番号323)またはUS2015/0259420号の
配列番号36のアミノ酸配列を含むVL(各々US2015/0259420号の表1に
開示)を含む。
配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖およびUS2015/0259420号の配列
番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖(各々US2015/0259420号の表1に開示)
を含む。ある実施態様において、抗LAG-3抗体分子は、US2015/025942
0号の配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖およびUS2015/0259420号
の配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖(各々US2015/0259420号の表1
に開示)を含む。
986016(BMS986016とも称する; Bristol-Myers Squibb)は、LAG-3に
結合するモノクローナル抗体である。BMS-986016および他のヒト化抗LAG-
3抗体は、US2011/0150892号、WO2010/019570号およびWO
2014/008218号に開示される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、TIM-3阻害剤を含む。ある
実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍ま
たは血液系腫瘍の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、肺癌(例えば、非小細
胞肺癌)、皮膚癌(例えば、黒色腫)または腎臓癌(例えば、腎細胞癌)である。他の実施態
様において、癌は、非小細胞肺癌、黒色腫および腎細胞癌以外である。ある実施態様にお
いて、TIM-3阻害剤は、抗TIM-3抗体またはそのフラグメントである。
を本明細書に包含させる“TIM-3に対する抗体分子およびその使用”なる表題のUS
2015/0218274号に記載の抗TIM-3抗体分子である。
m01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum
04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum0
7、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10
、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、
ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、A
BTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、AB
TIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABT
IM3-hum23から選択される抗体からの重鎖および軽鎖可変領域(例えば、重鎖可
変領域からの少なくとも1、2または3CDR、軽鎖可変領域からの少なくとも1、2ま
たは3CDRまたは両方)からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(または集
合的にCDR全部);またはUS2015/0218274号の表1~4に記載されると
おり;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされる-4;または前記配列の
何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、
97%、98%、99%またはそれ以上同一)である配列または密接に関係するCDR、
例えば、同一であるかまたは少なくとも1個のアミノ酸改変を有するが、改変(例えば、
置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)が2、3または4を超えないCDRを含む
。
、ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3
-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-
hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-h
um09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hu
m12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum
15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum1
8、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21
、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23から選択される抗体からの少な
くとも1、2、3または4可変領域(例えば、少なくとも1または2重鎖可変領域(所望に
より定常領域を含む)、少なくとも1または2軽鎖可変領域(所望により定常領域を含む)
または両方);またはUS2015/0218274号の表1~4に記載されるとおり;
または表1~4におけるヌクレオチド配列によりコードされる;または前記配列の何れか
と実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%
、98%、99%またはそれ以上同一)である配列を含む。
4号の表1~4に示すまたは表1~4に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCD
R全部)を含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は
、表1~4に示すまたは表1~4に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配
列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換ま
たは欠失を有する。
4号の表1~4に示すまたは表1~4に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ
酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCD
R全部)を含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR全部)の1以上は
、表1~4に示すまたは表1~4に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配
列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換ま
たは欠失を有する。ある実施態様において、抗TIM-3抗体分子は、軽鎖CDRに置換
、例えば、軽鎖におけるCDR1、CDR2および/またはCDR3に1以上の置換を含
む。
表1~4に示すまたは表1~4に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列
を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(ま
たは集合的にCDR全部)を含む。ある実施態様において、CDR(または集合的にCDR
全部)の1以上は、表1~4に示すまたは表1~4に示すヌクレオチド配列によりコード
されるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば
、アミノ酸置換または欠失を有する。
(a)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号10のVHCDR2
アミノ酸配列および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);
および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸
配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)(各々U
S2015/0218274号の表1~4に開示);
(b)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4のVHCDR2ア
ミノ酸配列および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6
のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8
のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL(各々US2015/0218274号の表1~
4に開示);
(c)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号25のVHCDR2
アミノ酸配列および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号
12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL(各々US2015/0218274号
の表1~4に開示);
(d)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24のVHCDR2
アミノ酸配列および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号
6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号
8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL(各々US2015/0218274号の表1
~4に開示);
(e)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号31のVHCDR2
アミノ酸配列および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号
12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL(各々US2015/0218274号
の表1~4に開示);または
(f)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2
アミノ酸配列および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号
6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号
8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL(各々US2015/0218274号の表1
~4に開示)
を含む。
NMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGT
LVTVSS(配列番号324)またはUS2015/0218274号の配列番号32のアミノ
酸配列を含むVHおよびDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNV
ESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK(配列番号325)またはUS
2015/0218274号の配列番号20のアミノ酸配列を含むVL(各々US201
5/0218274号の表1に開示)を含む。ある実施態様において、抗TIM-3抗体
分子は、QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITA
DKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS(配列番号326)またはUS2015
/0218274号の配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよびAIQLTQSPSSLSASVGDR
VTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKD
PSTFGGGTKVEIK(配列番号327)またはUS2015/0218274号の配列番号64
のアミノ酸配列を含むVL(各々US2015/0218274号の表1に開示)を含む。
配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖およびUS2015/0218274号の配列番
号22のアミノ酸配列を含む軽鎖(各々US2015/0218274号の表1に開示)を
含む。ある実施態様において、抗TIM-3抗体分子は、US2015/0218274
号の配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖およびUS2015/0218274号の配
列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖(各々US2015/0218274号の表1に開
示)を含む。
号、EP2581113号および米国公開2014/044728号にさらに記載される
。
抗TIM-3ここに記載する抗体分子)および化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例え
ば、デシタビン)を含む。ある実施態様において、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許
出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)を、10mg~10
00mgの用量(例えば、20mg~800mg、80mg~400mg、例えば、240mgの用量)
で、例えば、2週に1回、例えば、静脈内投与する。ある実施態様において、TIM-3
の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3
抗体分子)を、静脈内点滴用液剤の形(例えば、バイアル)で保存する。ある実施態様にお
いて、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を、5mg/m2~50
mg/m2の用量(例えば、10mg/m2~30mg/m2(例えば、20mg/m2の用量)で
、例えば、連日、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日またはそれ
以上、例えば、静脈内投与する。例えば、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公
開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)を28日サイクルの8日
目および22日目に投与してよく、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシ
タビン)を28日サイクルの1日目、2日目、3日目、4日目および5日目に投与してよ
い。ある実施態様において、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)
を、30分~2時間、例えば、1時間にわたる静脈内点滴により投与する。
する抗PD-1抗体分子)を含む。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗
PD-1抗体分子)を、200mg~600mgの用量(例えば、300mg~500mg、例えば
、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与する。例えば、PD-
1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)を、28日サイクルの8日目に
投与できる。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を
、静脈内点滴用凍結乾燥物の形(例えば、バイアル)で保存する。ある実施態様において、
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)との組み合わせで使用す
るとき、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に
開示の抗TIM-3抗体分子)を、20mg~400mgの用量(例えば、40mg~200mgま
たは50mg~100mg、例えば、80mgの用量)で、例えば、2週に1回、例えば、静脈
内投与する。
子)およびTIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に
開示の抗TIM-3抗体分子)を、同じ日に投与する。ある実施態様において、TIM-
3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-
3抗体分子)を、PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)投与前
に投与する。ある実施態様において、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2
015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子をまず投与し、続いてデキスト
ロース溶液を、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)投与開始前に、約1時間流
す。他の実施態様において、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/
0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)を、PD-1の阻害剤(例えば、ここに
記載する抗PD-1抗体分子)投与後に投与する。ある実施態様において、PD-1の阻
害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびTIM-3の阻害剤(例えば、
米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)を、異な
る日に投与する。
子)、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示
の抗TIM-3抗体分子)または両方を、30分~2時間、例えば、約1時間にわたる静
脈内点滴で投与する。
癌、例えば、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))または骨髄異形成症候群(MD
S)の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、白血病、例えば、再発または難治
性AMLまたはデノボAML(例えば、標準治療に不適なAML)である。他の実施態様に
おいて、癌は、MDS、例えば、高リスクMDSである。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、CTLA-4阻害剤を含む。あ
る実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍
または血液系腫瘍の処置に使用する。
ーナル抗体、以前はチシリムマブ、CP-675,206として知られる)およびイピリム
マブ(CTLA-4抗体、MDX-010としても知られる、CAS No. 477202-00-9)を含
む。
および抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブを含む。使用され得る例示用量は、抗
PD-1抗体分子の約1~10mg/kg、例えば、3mg/kgの用量および抗CTLA-4抗
体、例えば、イピリムマブの約3mg/kgの用量を含む。
抗CTLA-4抗体の他の例は、例えば、米国特許5,811,097号に開示される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、アポトーシス阻害タンパク質(I
nhibitor of Apoptosis Protein)(IAP)の阻害剤を含む。ある実施態様において、組み
合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍(例えば、結腸直腸癌(CR
C)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌
(TNBC))、卵巣癌または膵臓癌)、例えば、血液系腫瘍(例えば、多発性骨髄腫)の処置
に使用する。
-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-
イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米
国特許8,552,003号に開示の化合物である。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、CIAP1、XIAPおよび所望によりCIA
P2のBIR3ドメインに結合する経口小分子SMAC模倣物である。CIAP1および
CIAP2タンパク質は、TNF死受容体ファミリータンパク質複合体の要素である。理
論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-
((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾー
ル-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパ
ンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物の結合は、C
IAP1のE3リガーゼ機能を活性化し、CIAP1のユビキチン化およびプロテアソー
ム分解を誘発しおよび/または受容体下流のNF-κBシグナル伝達を活性化することが
できると考えられる(Gyrd-Hansen M, Meier P (2010) Nat. Rev. Cancer p. 561-74)。あ
る実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)
-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-
2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許
8,552,003号に開示の化合物を、対象における抗腫瘍免疫増加に使用する。例えば
、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フ
ルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-
2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に
開示の化合物は、例えば、NF-κB活性化により、インビトロで共刺激後ヒトおよびマ
ウスT細胞増殖および機能をおよび/またはインビボで予防および治療抗腫瘍ワクチンに
対する応答を増強することができる(Dougan et al. (2010) J. Exp. Med. p. 2195-206)
。NF-κB活性は、損傷関連炎症性分子の放出に応答する免疫原性細胞死の間のT細胞
交差プライミングに関与し(Yatim et al. (2015) Science p. 328-34)、T細胞機能およ
び抗腫瘍免疫増強の機構を示唆する。他の例として、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-
1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-
イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(
化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、例えば、CD40
ライゲーションに類似して、単球由来樹状細胞をアポトーシスから保護し得る(Knights e
t al. (2013) Cancer Immunol. Immunother. p. 321-35)。
)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-
2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンア
ミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物および免疫チェッ
クポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を含
む。
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チア
ゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プ
ロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、TN
F受容体ファミリーメンバーの下流NF-kBシグナル伝達を活性化する経口利用可能な
小分子であると考えられる。NF-κBは免疫細胞における転写の主要制御因子であり、
また腫瘍細胞に直接作用する(Perkins (2012) Nat. Rev. Cancer p. 121-32)。前臨床デ
ータは、免疫原性細胞死を受けているCD8+ Tリンパ球の交差プライミングにNF-
κB活性が必要であることを示唆する(Yatim et al. (2015) Science p. 328-34)。化合
物A21は、インビトロでTリンパ球増殖を刺激し、IFNガンマを誘発し、IL-10
産生を抑制する。化合物A21での臨床治験は、TNFアルファ、IL-8、IL-10
およびCCL2を含む循環サイトカインの誘発を示した(Infante et al. (2014) J. Clin
. Oncol. p. 3103-10)。臨床データは、化合物A21がパクリタキセルで処置したTNB
Cの病理学的完全奏効率を増加させることを示唆する。ある実施態様において、IAP阻
害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベン
ゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチ
ルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化
合物は、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗P
D-1抗体分子)の抗腫瘍活性を増強する、または増強に使用される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば
、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所望の抗腫瘍
活性を達成する用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
ヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロ
リジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A
21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物について1800mgと同等なま
たはそれ以下の用量が、例えば、薬力学的データに基づき活性であると考えられる。例え
ば、320mgで処置した2患者の対の皮膚生検の両方は、化合物A21が標的とするタン
パク質であるCIAP1の分解を示した;低用量(160mg以下)で処置した患者から採
取した皮膚生検は、あまり一貫性のない薬力学的活性を示した(Infante et al. (2014) J
. Clin. Oncol. p. 3103-10)。ある実施態様において、900mgより高い用量は、臨床的
有効性には必要ではない。ある状況において、1800mg用量の化合物A21は、パクリ
タキセルと組み合わせて与えたとき、ほとんど耐容性ではなかった。従って、ある実施態
様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(
4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキ
ソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552
,003号に開示の化合物を、300mg~900mg用量で、例えば、週に1回投与する。
ある実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((
S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)
-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物を、週に1回未満の頻度で投与し、例えば、2週に
1回、3週に1回または4週に1回投与する。
ル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン
-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)ま
たは米国特許8,552,003号に開示の化合物は、約1800mgまたはそれ以下の用量
で、例えば、週1回投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、160mg~1800mg、200mg~1200mg
、300mg~900mg、400mg~800mgまたは500mg~700mgの用量、例えば、
300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mgまたは900mgの用量で
、例えば、週に1回、2週に1回、3週に1回または4週に1回投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、約200mg~約400mg、例えば、約300mg
の用量で、週1回投与される。他の実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)
-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2
-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミ
ド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、約800mg~約
1000mg、例えば、約900mgの用量で、週1回投与される。ある実施態様において、
IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フル
オロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2
-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開
示の化合物は、約200mg~約400mg、例えば、約300mg、例えば、約900mgの用
量で、4週に1回投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物を経口投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)
と組み合わせて投与される。ある実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-
1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-
イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(
化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、200mg~400m
gの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、週に1回、例えば、経口投与するおよび
PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、
400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物を、結腸直腸癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NS
CLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))の処置のため
に、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、上皮増殖因子受容体(Epidermal
Growth Factor Receptor)(EGFR)の阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わ
せを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍(例えば、肺癌(例えば、非小細
胞肺癌)、膵臓癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))または結腸癌の処
置に使用する。ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト
安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)または乳癌(例えば、
トリプルネガティブ肺癌(TNBC))から選択される。
4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開
WO2013/184757号に開示の化合物である。
(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[
d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPC
T公開WO2013/184757号に開示の化合物を、例えば、1日あたり、150~
250mgの用量で投与する。ある実施態様において、EGFR阻害因子、例えば、(R,E
)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-
3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド
(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物を、約1
50mg、200mgまたは250mgまたは約150~200mgまたは200~250mgの用
量で投与する。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物は、共有結合性、不可逆性チロシンキナーゼ
阻害剤である。ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-
1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベン
ゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)または
PCT公開WO2013/184757号に開示の化合物は、活性化EGFR変異(L8
58R、ex19del)を阻害する。他の実施態様において、EGFR阻害因子、(R,
E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン
-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミ
ド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物は、野
生型(wt)EGFRを阻害しないまたは実質的に阻害しない。化合物A40は、EGFR
変異体NSCLC患者において有効性が示されている。ある実施態様において、EGFR
阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノ
イル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイ
ソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示
の化合物はまたキナーゼのTECファミリーにおける1以上のキナーゼも阻害する。Te
cファミリーキナーゼは、例えば、ITK、BMX、TEC、RLKおよびBTKを含み
、T細胞受容体伝播およびケモカイン受容体シグナル伝達の中枢である(Schwartzberg et
al. (2005) Nat. Rev. Immunol. p. 284-95)。例えば、化合物A40は、1.3nMの生化
学的IC50でITKを阻害できる。ITKはTh2細胞生存に重大な酵素であり、その
阻害はTh2とTh1細胞間のバランスのシフトをもたらす。インビボでのITK阻害剤
イブルチニブまたは化合物A40および抗PD-L1抗体の組み合わせ処置は、いくつか
のモデルで、それぞれの単剤と比較して、優れた有効性をもたらす。
N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-
イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化
合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物および免疫
チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分
子)を含む。
一遺伝子マウスモデルで、例えば、ITKを発現するが、BTKを発現しないもので、何
れか単剤よりも効果的である。ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N
-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イ
ル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合
物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物は、ITKを
阻害する。ITK阻害およびチェックポイント遮断の相乗効果は、マウス癌細胞株(A2
0、CT26および4T1)を使用したマウス同種移植において試験されている(Sagiv-Ba
rfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86)。抗PD-L1抗体とイブルチニブ(ITK阻害
剤)の組み合わせは、全3モデルで、それぞれの単剤より有意に効果的であることが示さ
れた。これらの実験において、処置効果はイブルチニブを8日しか投与せず、抗PD-L
1抗体の投与は計5回であるにも係わらず、延長された。この組み合わせで処置したCT
26腫瘍担持マウスのほぼ半分が治癒した(それぞれの単剤で処置したマウスは治癒しな
かった)。これらのマウスのCT26腫瘍接種での再負荷は、この細胞株に特異的な長期
抗腫瘍記憶を示した(Sagiv-Barfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86)。さらに、腫瘍特
異的T細胞が、イブルチニブおよび抗PD-L1抗体で処置したマウスの血液および脾臓
で見られた。A20リンパ腫モデルにおいて化合物A40を使用して、同様の実験を行っ
た(例えば、実施例4参照)。化合物A40と抗PD-L1抗体またはイブルチニブと抗P
D-L1抗体それぞれの組み合わせは、単剤より効果的であった。化合物A40およびイ
ブルチニブを10日のみ投与し、抗PD-L1抗体は計5回投与した。化合物A40およ
びイブルチニブを一過性にしか投与せず、生存に対する化合物A40+抗PD-L1抗体
およびイブルチニブ+抗PD-L1抗体の効果は、60日を超えて持続した。抗PD-L
1抗体と化合物A40の組み合わせは、A20リンパ腫同種移植片担持マウスの腫瘍退縮
をもたらした。従って、ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-
クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1
H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40
)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物は、PD-1の阻害剤(
例えば、抗PD-1抗体分子)の抗腫瘍効果を増強するまたは増強に使用される。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、
例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所望の
抗腫瘍活性を達成する用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物は、5mg~100mg、例えば、10mg~75
mg、15mg~50mg、20mg~30mg、10mg~40mg、10mg~25mgまたは25mg~
40mg、例えば、5mgの用量、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40
mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mgまたは100mgの用量で、例えば
、1日2回、1日1回、2日に1回、3日に1回または週に1回投与される。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物は、10mg~50mg(例えば、25mg)の用量
で、例えば、1日1回投与される。ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)
-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3
-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(
化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物を経口投
与する。ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(
1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d
]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT
公開WO2013/184757号に開示の化合物は、10mg~50mg(例えば、25mg)
の用量で、例えば、1日1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD
-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4
週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、組み合わせは
、1以上の投与サイクル、例えば、1以上の28日投与サイクルで投与される。ある実施
態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチ
ルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-
2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO201
3/184757号に開示の化合物は、最初の投与サイクルの1日目~10日目に投与さ
れる。ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1
-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT
公開WO2013/184757号に開示の化合物は、第一投与サイクルまたはそれ以後
のあらゆる投与サイクルの11~28日目に投与されない。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物を、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1
抗体分子)と組み合わせて結腸直腸癌(CRC)(例えば、MSS-CRC)、肺癌(例えば、
非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))の
処置のために投与する。
マブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、PF-00299804、ニモツズマブまたはRO
5083945の1以上から選択される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、標的の阻害因子(mTOR)を含
む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固
形腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌または肝臓癌、肺癌(
例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌)、呼吸器/胸部癌、肉腫、骨癌、非小細胞肺癌
、内分泌癌、星状細胞腫、子宮頸癌、神経性癌、胃癌または黒色腫)、例えば、血液系腫
瘍(例えば、白血病(例えば、リンパ性白血病)、例えば、リンパ腫または例えば、多発性
骨髄腫)の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロ
サテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)または乳
癌(例えば、トリプルネガティブ肺癌(TNBC))から選択される。
-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-1-イル-3-
トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2
-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806号に開示の化合物で
ある。
としても既知;化合物A36)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の
化合物である。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、PI3K/AKT経路下流のセリン
-スレオニンキナーゼである哺乳動物ラパマイシンの標的(mTOR)を阻害する。mTO
R経路は、いくつかのヒト癌で脱制御されている。理論に拘束されることを意図しないが
、ある実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公
開WO2014/085318号に開示の化合物は、細胞内タンパク質、FKBP-12
と結合し、mTOR複合体1(mTORC1)と阻害性複合体を形成し、そうして、mTO
Rキナーゼ活性を阻害すると考えられる。エベロリムス(化合物A36)はタンパク質合成
に関与するmTORの下流エフェクターであるS6リボソームタンパク質キナーゼ(S6
K1)および/または真核生物開始因子4E結合タンパク質(4E-BP1)の活性を低減
できる。S6K1はmTORC1の基質であり、エストロゲン受容体の活性化ドメイン1
をリン酸化し、該受容体のリガンド非依存的活性化をもたらす。さらに、エベロリムス(
化合物A36)は低酸素症誘導性因子(例えば、HIF-1)発現を阻害するおよび/また
は血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を低減することができる。エベロリムス(化合物A3
6)によるmTOR阻害は、インビトロおよび/またはインビボ試験で細胞増殖、血管形
成およびグルコース取り込みを減少することが示されている。PI3K/Akt/mTO
R経路の構成的活性化は、乳癌における内分泌抵抗性に寄与し得る。インビトロ試験は、
エストロゲン依存性およびHER2+乳癌細胞がエベロリムス(化合物A36)の阻害性効
果に感受性であり、エベロリムスとAkt、HER2またはアロマターゼ阻害剤の組み合
わせ処置がエベロリムス(化合物A36)の抗腫瘍活性を相乗的方法で増強することを示す
。MTORC1シグナル伝達の2つのレギュレーターは、癌遺伝子サプレッサー結節性硬
化症複合体1および2(TSC1、TSC2)である。TSC1またはTSC2何れかの喪
失または不活性化は、下流シグナル伝達の活性化を起こす。TSCにおいて、TSC1ま
たはTSC2遺伝子何れかの不活化変異である遺伝子障害は、体中の過誤腫形成をもたら
す。
(化合物A36)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物および免
疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体
分子)を含む。
10mgの用量で直接抗腫瘍剤としておよび固形臓器移植を必要とする患者においてTリン
パ球機能を抑制するために連日1.5~2.0mgで免疫抑制剤として臨床使用されている。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、これらの用量およびスケ
ジュールでエベロリムス(化合物A36)は、効果的抗腫瘍応答を障害すると考えられる。
免疫老化は高齢者で生じる免疫機能低下であり、インフルエンザワクチン接種を含むワク
チン接種に対する応答の低下を含む。年齢による免疫機能低下は、抗原での刺激に対する
応答が減少しているPD-1陽性“消耗”Tリンパ球の増加を含む(Lages et al. (2010)
Aging Cell 9, 785-798)。臨床データは、週あたり5mg用量が免疫刺激性であり、プラ
セボ処置と比較してPD-1陽性CD4+およびCD8+リンパ球のパーセンテージを減
らし、高齢対象におけるインフルエンザワクチンに対する応答を増強することを示唆する
(Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6, Issue 268, pp. 268ra179)。ある
実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開WO
2014/085318号に開示の化合物の免疫刺激性用量は、PD-1の阻害剤(例え
ば、抗PD-1抗体分子)の抗腫瘍活性を増強するまたは増強に使用される。
開WO2014/085318号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害
剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所
望の抗腫瘍活性を達成する用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
び神経内分泌腫瘍(例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍)について承認されているエベロリ
ムス(化合物A36)の用量は、連日10mgである。理論に拘束されることを意図しないが
、ある実施態様において、下流標的S6キナーゼ(S6K)のmTOR介在リン酸化に基づ
くモデリングおよびシミュレーションは、投与間隔にわたり、毎週20mg投与レジメンは
mTOR介在S6Kリン酸化をほぼ完全に阻害し、毎週5mgの投与レジメンはS6Kリン
酸化を50%を超えて阻害し、0.5mg連日投与レジメンは、S6Kリン酸化を約38%
阻害すると予測されると考えられる(Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6,
Issue 268, pp. 268ra179; Tanaka (2008) J. Clin. Oncol. p. 1596-602)。従って、あ
る実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開W
O2014/085318号に開示の化合物を、5mgの用量で週1回(QW)、例えば、P
D-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与する。他の実施態様に
おいて、例えば、5mg週1回(QW)が十分に耐容性でないとき、0.5mg1日1回(QD)
の用量も使用してよい。ある実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物
A36)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物は、5mgまたは
それ以下の用量で、週に1回投与される。
PCT公開WO2014/085318号に開示の化合物は、約2.5~20mg/日の用
量で投与される。ある実施態様において、TOR阻害剤、例えば、エベロリムス(化合物
A36)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物は、約2.5mg/
日、5mg/日、10mg/日または20mg/日、例えば、約2.5~5mg/日、5~10mg
/日または10~20mg/日の用量で投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、1mg~10mg、2mg~8mg、3mg~
7mgまたは4mg~6mgの用量、例えば、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8
mg、9mgまたは10mgの用量で、例えば、週1回、2週に1回、3週に1回または4週に
1回投与される。ある実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)
またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物は、4mg~6mg、例えば
、5mgの用量で、例えば、週1回投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、0.1mg~1mg、0.2mg~0.8mg
、0.3mg~0.7mgまたは0.4mg~0.6mg、例えば、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.
4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mgまたは1mgの用量で、例えば、1
日1回または週1回投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物を経口投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、2mg~8mgの用量(例えば、5mgの
用量)で、例えば、週に1回、例えば、経口投与するおよびPD-1阻害剤(例えば、抗P
D-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、
4週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物を、結腸直腸癌、肺癌(例えば、非小細
胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(NTBC))の処置の
ために、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与する。
ル(登録商標))、AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4
691502、GDC0980、SF1126、OSI-027、GSK1059615
、KU-0063794、WYE-354、Palomid 529(P529)、PF-
04691502またはPKI-587、リダフォロリムス(以前はデフォロリムスとし
て知られる、(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,
18R,19R,21R、23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18
-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23、29,35-ヘキサメ
チル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシク
ロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12
-イル]プロピル]-2-メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィナート、AP2357
3およびMK8669としても知られ、PCT公開WO03/064383号に記載);
エベロリムス(アフィニトール(登録商標)またはRAD001);ラパマイシン(AY22
989、シロリムス(登録商標));セマピモド(CAS Registry Number: 164301-51-3);(5
-{2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジ
ン-7-イル}-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055);2-アミノ-8-
[trans-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]-6-(6-メトキシ-3
-ピリジニル)-4-メチル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(PF0469150
2、CAS Registry Number: 1013101-36-4);N2-[1,4-ジオキソ-4-[[4-(4-オ
キソ-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)モルホリニウム-4-イル]メ
トキシ]ブチル]-L-アルギニルグリシル-L-α-アスパルチルL-セリン(配列番号
237)分子内塩(SF1126、CAS Registry Number: 936487-67-1)またはXL765(SAR
245409)の1以上から選択される。
-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R、23S,2
4E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメ
トキシ-15,17,21,23、29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペン
タオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリ
アコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシシ
クロヘキシルジメチルホスフィナート)AP23573およびMK8669としても知ら
れる);エベロリムス(RAD001);ラパマイシン(AY22989);セマピモド;(5
-{2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジ
ン-7-イル}-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055);2-アミノ-8-
[trans-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]-6-(6-メトキシ-3
-ピリジニル)-4-メチル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(PF04
691502);およびN2-[1,4-ジオキソ-4-[[4-(4-オキソ-8-フェニル
-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)モルホリニウム-4-イル]メトキシ]ブチル]-L
-アルギニルグリシル-L-α-アスパルチルL-セリン-(配列番号237)、分子内塩
(SF1126);およびXL765を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、インターロイキン-15(IL
-15)アゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに
記載する癌、例えば、固形腫瘍(例えば、難治性固形腫瘍)、(例えば、黒色腫(例えば、転
移または進行型黒色腫)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞頭頸
部癌または膀胱癌(例えば、非筋肉侵襲性膀胱癌))、例えば、血液系腫瘍(例えば、白血病
、例えば、急性骨髄性白血病(例えば、難治性または再発急性骨髄性白血病)、例えば、リ
ンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、再発/難治性低悪性度B細胞非ホジキン
リンパ腫)、例えばまたは多発性骨髄腫(例えば、再発または難治性多発性骨髄腫))の処置
に使用する。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。
Tおよびナチュラルキラー細胞活性化および増殖を制御する。このサイトカインは、肥満
細胞、T細胞および樹状上皮T細胞におけるJAKキナーゼシグナル伝達経路を経て、転
写アクティベーターSTAT3、STAT5およびSTAT6の活性化を誘発する。IL
-15およびインターロイキン-2(IL-2)は構造的に類似し、多くの生物学的活性を
共有し、両方とも共通ヘマトポエチン受容体サブユニットに結合し、互いの活性を負に制
御し得る。CD8+記憶T細胞数は、IL-15とIL-2の間のバランスにより制御さ
れ得る。
-15)、例えば、CYP0150(Cytune)である。CYP0150は、ヒトアルファ鎖
受容体のSushi+ドメインに連結されたヒトIL-15からなる組み換えタンパク質
である(トランス提示)。
CYP0150は、アミノ酸配列MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRITCPPPMS
VEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSGGSGGGGSGG
GSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILAN
NSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号248)(WO2007/046
006号に配列番号60として開示)またはMDSKGSSQKAGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVSTTRDYKDDDD
KIEGRNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLS
SNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIW
VKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号249)(
WO2007/046006号に配列番号62として開示)を有する。
である。ALT-803は、IL-15N72DおよびIL-15RαSu/Fc融合タ
ンパク質を共発現する高収率組み換え哺乳動物細胞株から産生される、IL-15N72
D:IL-15RαSu/Fc可溶性複合体である。IL-15変異体(N72D)は、I
L-15生物学的活性が増強されている(Zhu et al. 2009, J Immunol. 183:3598)。I
L-15N72D変異体およびIL-15Rαの可溶性ドメインは溶液中で安定なヘテロ
二量体複合体を形成でき、この複合体は、非複合体化IL-15と比較して、増加した生
物学的活性(約25倍活性)を示す。ALT-803は、例えば、PCT公開WO2012
/040323号および米国特許8,507,222号に開示される。
HetIL-15は、ヘテロ二量体ヒトIL-15(IL-15/sIL-15Ra)であ
る。HetIL-15は、例えば、PCT公開WO2009/002562号およびWO
2014/066527号に開示される。
ある実施態様において、組み合わせは、CD40アゴニストを含む。ある実施態様にお
いて、組み合わせは、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍(例えば、肺癌
、食道癌、黒色腫または腎細胞癌)、例えば、血液系腫瘍(例えば、白血病(例えば、慢性
リンパ性白血病(CLL))、例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または多発
性骨髄腫)の処置に使用される。
nt)である。ADC-1013は、ヒトCD40に対する完全ヒトIgGアゴニストモノ
クローナル抗体である。Bリンパ球の表面に見られる複合膜タンパク質であるCD40は
、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであり、B細胞悪性腫瘍などの多数
の癌で高度に発現される。CD40アゴニスト、例えば、抗CD40抗体は、T細胞ヘル
パー活性を効率的に置き換えできる(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)。
。ADC-1013クローンは、例えば、1136/1137、1132/1133、1
148/1149、1140/1135、1134/1135、1107/1108、1
142/1135、1146/1147および1150/1151を含む。
SLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGIGSYGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
ARYVNFGMDYWGQGTLVTVSS(配列番号250)(WO2015/091853号の配列番号65
として開示)を有する。1132/1133の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列DIQMTQSPSSL
SASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQY
GRNPPTFGQGTKLEIK(配列番号251)(WO2015/091853号の配列番号66とし
て開示)を有する。1132/1133の重鎖CDR1は、アミノ酸配列GFTFSSYA(配列番
号252)(WO2015/091853号の配列番号13として開示)を有する。113
2/1133の重鎖CDR2は、アミノ酸配列IGSYGGGT(配列番号253)(WO2015
/091853号の配列番号14として開示)を有する。1132/1133の重鎖CD
R3は、アミノ酸配列ARYVNFGMDY(配列番号254)(WO2015/091853号の配
列番号15として開示)を有する。1132/1133の軽鎖CDR1は、アミノ酸配列Q
SISSY(配列番号255)(WO2015/091853号の配列番号16として開示)を有
する。1132/1133の軽鎖CDR2は、アミノ酸配列AAS(配列番号256)(WO2015/
091853号の配列番号17として開示)を有する。1132/1133の軽鎖CDR
3は、アミノ酸配列QQYGRNPPT(配列番号257)(WO2015/091853号の配列番
号18として開示)を有する。
SYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRVWGFDYWGQGT
LVTVSS(配列番号258)(WO2015/091853号の配列番号79として開示)を有
する。1107/1108の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS
QSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGVYPFTFGQGTKLE
IK(配列番号259)(WO2015/091853号の配列番号80として開示)を有する
。
2015/091853号の配列番号55として開示)を有する。1107/1108の
重鎖CDR2は、アミノ酸配列ISGSGGST(配列番号260)(WO2015/091853
号の配列番号56として開示)を有する。1107/1108の重鎖CDR3は、アミノ
酸配列ARRVWGFDY(配列番号261)(WO2015/091853号の配列番号57として
開示)を有する。1107/1108の軽鎖CDR1は、アミノ酸配列QSISSY(配列番号2
55)(WO2015/091853号の配列番号58として開示)を有する。1107/
1108の軽鎖CDR2は、アミノ酸配列AAS(配列番号256)(WO2015/0918
53号の配列番号59として開示)を有する。1107/1108の軽鎖CDR3は、ア
ミノ酸配列QQYGVYPFT(配列番号262)(WO2015/091853号の配列番号60と
して開示)を有する。
メラCD154であり。ISFはPCT公開WO2003/099340号およびWO2
008/070743号に開示される。
SGN-40またはhuS2C6としても知られる。ダセツズマブは、CD40を標的と
するヒト化モノクローナル抗体である。ダセツズマブは、例えば、Advani et al. J Clin
Oncol. 2009; 27(26):4371-7;およびKhubchandani et al. Curr Opin Investig Drugs.
2009; 10(6):579-87に開示される。
903512-50-5)である。ルカツムマブはCHIR-12.12またはHCD-122として
も知られる。ルカツムマブはCD40に結合し、阻害し、それによりCD40を過発現す
る細胞における抗体依存性細胞傷害(ADCC)によりCD40リガンド誘発細胞増殖を阻
害し、細胞溶解を引き起こす。ルカツムマブは、例えば、Tai et al. Cancer Res. 2005;
65(13):5898-906に開示される。
t al. (1998) Nature 393: 474-478)、PD-1抗体と共に使用できる(Ito, N. et al. (
2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、OX40アゴニストを含む。あ
る実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍
(例えば、乳癌、黒色腫、頭頸部癌または前立腺癌)、例えば、血液系腫瘍(例えば、リン
パ腫(例えば、B細胞リンパ腫))の処置に使用する。
(TNF)受容体スーパーファミリーのメンバーであり、Tリンパ球に発現され、活性化T
細胞の増殖および生存のための共刺激性シグナルを提供する。OX40活性化はエフェク
ターTリンパ球の増殖を誘発し、これは腫瘍関連抗原(TAA)を発現する腫瘍細胞に対す
る免疫応答を促進できる。
6-222(Hu106)、mAb 119-122またはヒト化119-122(Hu1
19)から選択される。
2およびヒト化119-122(Hu119)は、例えば、PCT公開WO2012/02
7328号および米国特許9,006,399号に開示される。mAb 106-222の
重鎖可変領域のアミノ酸配列は、WO2012/027328号における配列番号4とし
て開示される。mAb 106-222の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、WO2012
/027328号における配列番号10として開示される。ヒト化106-222(Hu
106)の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、WO2012/027328号における配列
番号5として開示される。ヒト化106-222(Hu106)の軽鎖可変領域のアミノ酸
配列は、WO2012/027328号における配列番号11として開示される。mAb
119-122の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、WO2012/027328号にお
ける配列番号16として開示される。mAb 119-122の軽鎖可変領域のアミノ酸
配列は、WO2012/027328号における配列番号22として開示される。ヒト化
119-122(Hu119)の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、WO2012/0273
28号における配列番号17として開示される。ヒト化119-122(Hu119)の軽
鎖可変領域のアミノ酸配列は、WO2012/027328号における配列番号23とし
て開示される。
CT公開WO2006/121810号に開示されるヒト化モノクローナル抗体である。
またはMEDI6383から選択される。MEDI6469は、OX40に対するマウス
モノクローナル抗体である。MEDI0562は、OX40に対するヒト化モノクローナ
ル抗体である。MEDI6383は、OX40に対するモノクローナル抗体である。
g/kgの用量で、例えば、隔日で静脈内投与される
60-2169)に開示される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、CD27アゴニストを含む。あ
る実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍
(例えば、黒色腫、腎細胞癌、ホルモン難治性前立腺腺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸腺癌
または非小細胞肺癌)、例えば、血液系腫瘍(例えば、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ
腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、中枢神経系の原発リンパ腫または辺縁
帯B細胞リンパ腫)または白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL))の処置に使用す
る。
1393344-72-3)である。バルリルマブは、CDX-1127(Celldex)または1F5として
も知られる。バルリルマブは、リンパ球の活性化経路における分子であるCD27を標的
とする完全ヒトモノクローナル抗体(mAb)である。CDX-1127は、T細胞受容体
刺激下にヒトT細胞を活性化し、それゆえに、抗腫瘍効果に介在できる、アゴニスト抗C
D27 mAbである。CDX-1127は、CD27発現を有する腫瘍に対する直接治
療効果も提供できる。
O2008/051424号およびUS8,481,029号に開示される。
。BION-1402はhCD27.15としても知られる。BION-1402は、抗
ヒトCD27モノクローナル抗体である。BION-1402はCD27+細胞の増殖お
よび/または生存を刺激できる。BION-1402は、ヒトCD27をそのリガンドC
D70より効率的に活性化でき、これは、CD8+およびCD4+ T細胞の増殖に対す
る顕著に増加された効果をもたらす。
して記載される。この抗体は、2010年6月2日にPTA-11008下ATCCに寄
託された、ハイブリドーマhCD27.15により産生される。hCD27.15の重鎖可
変領域は、アミノ酸配列EVRLQQSGADLVKPGASVKLSCASGFIIKATYMHWVRQRPEQGLEWIGRIDPANGE K
Y DPKFQVKAITADTSSSTAYLQLNSLTSDDTAVYYCARYAWYFDVWGAGTTVTVSSAKTTPPXVYPXXPGS(配列番
号263)(WO2012/004367号における配列番号3として開示)を有する。h
CD27.15の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列DIQMTQSPASLSASVGDTVTITCRASENIYSFLAWYH
QKQGRSPQLLVYHAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQAEDFGSYYCQHYYGSPLTFGAGTKLEVKRADAAPTVSI
FPPSSEELSL(配列番号264)(WO2012/004367号における配列番号4として
開示)を有する。hCD27.15の重鎖CDR1は、アミノ酸配列GFIIKATYMH(配列番号
265)(WO2012/004367号における配列番号5として開示)を有する。hC
D27.15の重鎖CDR2は、アミノ酸配列RIDPANGETKYDPKFQV(配列番号266)(WO
2012/004367号における配列番号6として開示)を有する。hCD27.15の
重鎖CDR3は、アミノ酸配列YAWYFDV(配列番号267)(WO2012/004367号
における配列番号7として開示)を有する。hCD27.15の軽鎖CDR1は、アミノ酸
配列RASENIYSFLA(配列番号268)(WO2012/004367号における配列番号8と
して開示)を有する。hCD27.15の軽鎖CDR2は、アミノ酸配列HAKTLAE(配列番号
269)(WO2012/004367号における配列番号9として開示)を有する。hC
D27.15の軽鎖CDR3は、アミノ酸配列QHYYGSPLT(配列番号270)(WO2012
/004367号における配列番号10として開示)を有する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、CSF-1/1R結合剤を含む
。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形
腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌または色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS))の処置に使用す
る。
(M-CSF)阻害剤である。M-CSFは、CSF-1としても知られることがある。
害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チ
アゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公
開WO2005/073224号に開示の化合物である。ある実施態様において、癌は、
脳腫瘍(例えば、多形神経膠芽腫(GBM))、膵臓癌または乳癌(例えば、トリプルネガテ
ィブ乳癌(TNBC))から選択される。
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物を、50mg~1500mg、例えば
、75mg~1000mg、100mg~900mg、200mg~800mg、300mg~700mg
、400mg~600mg、100mg~700mg、100mg~500mg、100mg~300mg
、700mg~900mg、500mg~900mg、300mg~900mg、75mg~150mg、
100mg~200mg、200mg~400mg、500mg~700mgまたは800mg~100
0mgの用量、例えば、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、3
50mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、7
50mg、800mg、850mg、900mg、950mgまたは1000mgの用量で投与される
。ある実施態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナ
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、連日、例えば、7日投薬/7
日休薬スケジュールにより投与される。他の実施態様において、CSF-1/1R結合剤
(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒド
ロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピ
コリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化
合物は、週に2回、週に1回、2週に1回、3週に1回または4週に1回投与される。
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、50mg~150mg、例えば、
約100mgの用量で、例えば、連日、例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより投
与される。他の実施態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロ
シンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミ
ノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15
)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、100mg~200m
g、例えば、約150mgの用量で、例えば、連日、例えば、7日投薬/7日休薬スケジュ
ールにより投与される。他の実施態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CS
F-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘ
キシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(
化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、20
0mg~400mg、例えば、約300mgの用量で、例えば、連日、例えば、7日投薬/7日
休薬スケジュールにより投与される。他の実施態様において、CSF-1/1R結合剤(
例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロ
キシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコ
リンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合
物は、500mg~700mg、例えば、約600mgの用量で、例えば、連日、例えば、7日
投薬/7日休薬スケジュールにより投与される。他の実施態様において、CSF-1/1
R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-
2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-
メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に
開示の化合物は、800mg~1000mg、例えば、約900mgの用量で、例えば、連日、
例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより投与される。
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、50mg~150mg、例えば、
約100mgの用量で、週に1回投与される。他の実施態様において、CSF-1/1R結
合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-
ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチ
ルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示
の化合物は、100mg~200mg、例えば、約150mgの用量で、週に1回投与される。
他の実施態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナー
ゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[
d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、200mg~400mg、例えば
、約300mgの用量で、週に1回投与される。他の実施態様において、CSF-1/1R
結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2
-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メ
チルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開
示の化合物は、500mg~700mg、例えば、約600mgの用量で、週に1回投与される
。他の実施態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナ
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、800mg~1000mg、例え
ば、約900mgの用量で、週に1回投与される。
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物を経口投与される。
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、PD-1阻害剤(例えば、抗
PD-1抗体分子)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、CSF-1/1
R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-
2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-
メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に
開示の化合物は、50mg~150mg(例えば、約100mg)の用量で、例えば、連日(例え
ば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)または週に1回、例えば、経口投与され、
PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、
400mgの用量)で、例えば、4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、30
0mgの用量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施
態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)
、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾ
ール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開W
O2005/073224号に開示の化合物は、100mg~200mg(例えば、約150m
g)の用量で、例えば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)または週に
1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300
mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回または200mg~
400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴
により投与される。他の実施態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-
1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシ
ル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合
物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、 200m
g~400mg(例えば、約300mg)の用量で、例えば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬
スケジュールにより)または週に1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、
抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例え
ば、4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、
3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様において、CSF-1
/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R
)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-
N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224
号に開示の化合物500mg~700mg(例えば、約600mg)の用量で、例えば、連日(例
えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)または週に1回、例えば、経口投与され
、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば
、400mgの用量)で、例えば、4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、3
00mgの用量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実
施態様において、CSF-1/1R結合剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害
剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チア
ゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開
WO2005/073224号に開示の化合物は、800mg~1000mg(例えば、約9
00mg)の用量で、例えば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)また
は週に1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、
300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回または20
0mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈
内点滴により投与される。
ーゼ阻害剤)、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ
[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物を、癌、例えば、固形腫瘍(例え
ば、進行型固形腫瘍)、例えば、脳腫瘍(例えば、多形神経膠芽腫(GBM)、例えば、再発
性神経膠芽腫)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))または膵臓
癌(例えば、進行型膵臓癌)の処置のために、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分
子)と組み合わせて投与する。
またはRX1または5H4(例えば、M-CSFに対する抗体分子またはFabフラグメ
ント)を含むPCT公開WO2004/045532号またはPCT公開WO2005/
068503号に開示のCSF-1への結合剤である。ある実施態様において、は、子宮
内膜癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、膵臓癌または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(
TNBC))から選択される。
A33またはPCT公開WO2004/045532号に開示の化合物(例えば、M-C
SFに対する抗体分子またはFabフラグメント)を、約10mg/kgの平均用量で投与す
る。ある実施態様において、CSF-1/1R結合剤は、CSF1R阻害剤または4-(
2-((1R、2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾチアゾール-6-イル
オキシ)-N-メチルピコリンアミドである。4-(2-((1R、2R)-2-ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ)ベンゾチアゾール-6-イルオキシ)-N-メチルピコリンアミド
は、PCT公開WO2007/121484号の117頁に実施例157として開示され
る。
Number 1029044-16-3)である。ペキシダルチニブは、PLX3397または5-((5-ク
ロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((6-(トリフルオロ
メチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-アミンとしても知られる。ペキシダ
ルチニブは、KIT、CSF1RおよびFLT3の小分子受容体チロシンキナーゼ(RT
K)阻害剤である。FLT3、CSF1RおよびFLT3は、多くの癌細胞型で過発現ま
たは変異しており、腫瘍細胞増殖および転移に主要な役割を有する。PLX3397は、
幹細胞因子受容体(KIT)、コロニー刺激因子-1受容体(CSF1R)およびFMS様チ
ロシンキナーゼ3(FLT3)に結合し、リン酸化を阻害し、これは、腫瘍細胞増殖阻害な
らびに溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞および肥満細胞の下方制御を
もたらし得る。ある実施態様において、CSF-1/1R結合剤、例えば、ペキシダルチ
ニブを、PD-1阻害剤、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子と組み合わせて使
用する。
ズマブはRG7155またはRO5509554としても知られる。エマクツズマブは、
CSF1Rを標的とするヒト化IgG1 mAbである。ある実施態様において、CSF
-1/1R結合剤、例えば、ペキシダルチニブを、PD-L1阻害剤、例えば、抗PD-
L1ここに記載する抗体分子と組み合わせて使用する。
は、CSF1Rを阻害するヒト化mAbである。ある実施態様において、CSF-1/1
R結合剤、例えば、FPA008を、PD-1阻害剤、例えば、ここに記載する抗PD-
1抗体分子と組み合わせて使用する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせはインターロイキン-17(IL-
17)阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載す
る癌、例えば、固形腫瘍、例えば、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、
肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)または結腸癌の処置に使用する。ある実施態様
において、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS C
RC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)または乳癌(例えば、トリプルネガティブ肺癌(TN
BC))から選択される。
75356-43-7(重鎖)および875356-44-8(軽鎖))である。セクキヌマブは、AIN457およ
びコセンティクス(登録商標)としても知られる。セクキヌマブは、IL-17Aに特異的
に結合する組み換えヒトモノクローナルIgG1/κ抗体である。これは組み換えチャイ
ニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株でも発現される。
US8,119,131号、US8,617,552号およびEP1776142号に記載さ
れる。セクキヌマブの重鎖可変領域は、アミノ酸配列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNY
WMNWVRQAPGKGLEWVAAINQDGSEKYYVGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDYYDILTDYYIHYW
YFDLWGRGTLVTVSS(配列番号271)(WO2006/013107号の配列番号8として開
示)を有する。セクキヌマブの軽鎖可変領域は、アミノ酸配列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRA
SQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPCTFGQGTRL
EIKR(配列番号298)(WO2006/013107号の配列番号10として開示)を有す
る。セクキヌマブの重鎖CDR1は、アミノ酸配列NYWMN(配列番号272)(WO2006
/013107号の配列番号1として開示)を有する。セクキヌマブの重鎖CDR2は、
アミノ酸配列AINQDGSEKYYVGSVKG(配列番号273)(WO2006/013107号の配列
番号2として開示)を有する。セクキヌマブの重鎖CDR3は、アミノ酸配列DYYDILTDYYI
HYWYFDL(配列番号274)(WO2006/013107号の配列番号3として開示)を有
する。セクキヌマブの軽鎖CDR1は、アミノ酸配列RASQSVSSSYLA(配列番号275)(W
O2006/013107号の配列番号4として開示)を有する。セクキヌマブの軽鎖C
DR2は、アミノ酸配列GASSRAT(配列番号276)(WO2006/013107号の配列
番号5として開示)を有する。セクキヌマブの軽鎖CDR3は、アミノ酸配列GASSRAT(配
列番号299)(WO2006/013107号の配列番号6として開示)を有する。
AB4としても知られる。CJM112は、IL-17Aを標的とする(例えば、IgG
1/κアイソタイプの)完全ヒトモノクローナル抗体である。
の重鎖は、アミノ酸配列EVQLVESGGDLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEK
YYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGSLYYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT
AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKS
CDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST
YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV
EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号2
77)(WO2014/122613号に配列番号14として開示)を有する。CJM11
2の軽鎖は、アミノ酸配列AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRPSQGINWELAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLEQ
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL
NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(
配列番号278)(WO2014/122613号に配列番号44として開示)を有する。
らのサイトカインの生理活性をインビトロおよびインビボで中和する。IL-17ファミ
リーメンバーであるIL-17Aは、乾癬および癌などの多くの免疫介在状態において重
要な役割を有することが示されている、主要炎症誘発性サイトカインである(Witowski et
al. (2004) Cell Mol. Life Sci. p. 567-79; Miossec and Kolls (2012) Nat. Rev. Dr
ug Discov. p. 763-76)。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において
、IL-17阻害剤、例えば、抗IL-17抗体は、例えば、T細胞抑制性好中球のIL
-17介在増大の遮断および/または転移減少により、PD-1介在応答を増強できると
考えられる(Coffelt et al. (2015) Nature p. 345-8)。
2またはWO2006/013107号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子
の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を含む。
、種々の組織におけるケモカイン産生の増加に作用することにより、IL-17は、自己
免疫性疾患の病態生理学の中心である(Isailovic et al. (2015) J. Autoimmun. p. 1-11
)。IL-17は、主にCD4+Th17ならびにγδ T細胞、CD8+T細胞、好中
球および好酸球により分泌され、炎症部位に単球および好中球を動員する(Alshaker and
Matalka (2011) Cancer Cell Int. p. 11-33)。腫瘍におけるTh17細胞浸潤の役割が
種々の癌で研究されており、多くの状況で、予後不良と相関する(Zeng et al. (2015) In
t. J. Clin. Exp. Med. p. 10515-36)。Th17細胞および特にIL-17は、抗腫瘍お
よび腫瘍促進の両方の役割を有する。ある状況で、IL-17は腫瘍血管新生、細胞増殖
、腫瘍形成、転移および/または腫瘍微小環境へのマクロファージ由来サプレッサー細胞
の動員を促進する(Yang et al. (2014) Mediators Inflamm. p. 014:623759)。悪性腫瘍
処置において、IL-17をターゲティングする役割がある(Zou and Restifo (2010) Na
t. Rev. Immunol. p. 246-56)。ある実施態様において、IL-17阻害剤、CJM11
2またはWO2006/013107号に開示の化合物は、例えば、T細胞抑制性好中球
のIL-17介在増大の遮断および/または転移減少により、PD-1介在応答を増強す
るまたは増強に使用される。
107号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の
阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を達成す
る用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
107号に開示の化合物は、5mg~100mg、例えば、10mg~75mg、15mg~50mg
、20mg~30mg、10mg~25mgまたは25mg~40mg、例えば、5mg、10mg、15
mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80
mg、90mgまたは100mgの用量で、例えば、2週に1回、4週に1回、6週に1回また
は8週に1回、例えば、静脈内投与される。
107号に開示の化合物は、20mg~30mg(例えば、25mg)の用量で、例えば、4週に
1回投与される。ある実施態様において、IL-17阻害剤、CJM112またはWO2
006/013107号に開示の化合物は、静脈内投与される。ある実施態様において、
IL-17阻害剤、CJM112またはWO2006/013107号に開示の化合物は
、20mg~30mg(例えば、25mg)の用量で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内点滴
により投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mg
の用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内点滴により投
与される。
107号に開示の化合物は、5mg~750mg、例えば、10mg~500mg、15mg~45
0mg、20mg~400mg、25~350mg、50mg~300mg、75mg~250mg、10
0mg~200mg、25mg~75mgまたは40mg~60mg、例えば、5mg、10mg、15mg
、20mg、30mg、40mg、50mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、2
00mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mgまたは500mgの用量で、
例えば、2週に1回、4週に1回、6週に1回または8週に1回、例えば、皮下投与され
る。
107号に開示の化合物は、40mg~60mg(例えば、50mg)の用量で、例えば、4週に
1回投与されるある実施態様において、IL-17阻害剤、CJM112またはWO20
06/013107号に開示の化合物は、皮下投与される。ある実施態様において、IL
-17阻害剤、CJM112またはWO2006/013107号に開示の化合物は、4
0mg~60mg(例えば、50mg)の用量で、例えば、4週に1回、例えば、皮下注射により
投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量
(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内点滴により投与され
る。
107号に開示の化合物を、結腸直腸癌(CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCL
C))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))処置のために、PD-1阻
害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与する。
1143503-69-8)である。イキセキズマブはLY2439821としても知られる。イキセ
キズマブは、IL-17Aを標的とするヒト化IgG4モノクローナル抗体である。
よびUS8,110,191号に記載される。イキセキズマブの重鎖可変領域は、アミノ酸
配列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFTDYHIHWVRQAPGQGLEWMGVINPMYGTTDYNQRFKGRVTITADEST
STAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYFTGTGVYWGQGTLVTVSS(配列番号279)(WO2007/070
750号に配列番号118として開示)を有する。イキセキズマブの軽鎖可変領域は、ア
ミノ酸配列DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSRGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFIGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHLPFTFGQGTKLEIK(配列番号280)(WO2007/070
750号に配列番号241として開示)を有する。
74395-19-7)である。ブロダルマブは、AMG 827またはAM-14としても知られ
る。ブロダルマブはインターロイキン-17受容体A(IL-17RA)に結合し、IL-
17が受容体を活性化するのを妨げる。
US7,786,284号、US7,833,527号、US7,939,070号、US8,
435,518号、US8,545,842号、US8,790,648号およびUS9,07
3,999号に開示される。ブロダルマブの重鎖CDR1は、アミノ酸配列RYGIS(配列番
号281)(WO2008/054603号に配列番号146として開示)を有する。ブロ
ダルマブの重鎖CDR2は、アミノ酸配列WISTYSGNTNYAQKLQG(配列番号282)(WO20
08/054603号に配列番号147として開示)を有する。ブロダルマブの重鎖CD
R3は、アミノ酸配列RQLYFDY(配列番号283)(WO2008/054603号に配列番
号148として開示)を有する。ブロダルマブの軽鎖CDR1は、アミノ酸配列RASQSVSSN
LA(配列番号284)(WO2008/054603号に配列番号224として開示)を有す
る。ブロダルマブの重鎖CDR2は、アミノ酸配列DASTRAT(配列番号285)(WO200
8/054603号に配列番号225として開示)を有する。ブロダルマブの重鎖CDR
3は、アミノ酸配列QQYDNWPLT(配列番号286)(WO2008/054603号に配列番
号226として開示)を有する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、インターロイキン-1ベータ(
IL-1β)阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに
記載する癌、例えば、血液系腫瘍(例えば、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫)、白血
病(例えば、急性または慢性白血病)または多発性骨髄腫)または固形腫瘍(例えば、結腸直
腸癌(CLC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプル
ネガティブ乳癌(TNBC))の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、結腸直腸
癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、肺癌(例えば、非小
細胞肺癌)または乳癌(例えば、トリプルネガティブ肺癌(TNBC))から選択される。
CZ885またはイラリス(登録商標)としても知られる。カナキヌマブは、ヒトIL-1
βの生理活性を中和するヒトモノクローナルIgG1/κ抗体である。
びEP1313769号に開示される。カナキヌマブの重鎖可変領域は、アミノ酸配列ME
FGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADS
VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS(配列番号287)(US7,
446,175号に配列番号1として開示)を有する。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、ア
ミノ酸配列MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYA
SQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK(配列番号288)(US7,
446,175号に配列番号2として開示)を有する。
S)の処置、全身性若年性特発性関節炎(SJIA)の処置、成人の急性痛風関節炎攻撃の
対症的処置および他のIL-1β駆動炎症性疾患に使用されている。理論に拘束されるこ
とを意図しないが、ある実施態様において、IL-1β阻害剤、例えば、カナキヌマブは
、例えば、免疫抑制性好中球の腫瘍微小環境への動員、腫瘍血管形成刺激および/または
転移促進を含む、例えば、IL-1βの1以上の機能の遮断により、抗腫瘍免疫応答を増
加できると考えられる(Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606)。ある実施態様
において、ここに記載する組み合わせは、IL-1β阻害剤、カナキヌマブまたはWO2
002/16436号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば
、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を含む。
る。IL-1増加は、癌を含む多数の臨床背景で見られる(Apte et al. (2006) Cancer M
etastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606)。IL-
1βは、肺、乳および結腸直腸癌が上昇し(Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 1
14)、予後不良と関連する(Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88)。理論
に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、腫瘍微小環境由来および悪性
細胞による分泌型IL-1βは、一部阻害性好中球動員により、腫瘍細胞増殖を促進し、
侵襲性を増加させ、抗腫瘍免疫応答を減弱させると考えられる(Apte et al. (2006) Canc
er Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42)。実
験データは、IL-1β阻害が腫瘍負荷および転移の減少をもたらすことを示している(V
oronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50)。カナキヌマブはI
L-1βに結合し、IL-1介在シグナル伝達を阻害できる。従って、ある実施態様にお
いて、IL-1β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD
-1抗体分子)の免疫介在抗腫瘍効果を増強するまたは増強に使用される。
36号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻
害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を達成する
用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
36号に開示の化合物は、25mg~200mg、例えば、50mg~150mg、80mg~12
0mg、140mg~160mg、40mg~60mg、80mg~100mg、50mg~100mgまた
は100mg~150mgの用量、例えば、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80
mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg
、170mg、180mg、190mgまたは200mgの用量で、例えば、4週に1回、6週に
1回、8週に1回、10週に1回または12週に1回投与される。
36号に開示の化合物は、80mg~120mg(例えば、100mgの用量)の用量で、例えば
、8週に1回投与される。ある実施態様において、IL-1β阻害剤、カナキヌマブまた
はWO2002/16436号に開示の化合物は、皮下、例えば、腹部または大腿に投与
される。ある実施態様において、IL-1β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、80mg~
120mg(例えば、100mgの用量)の用量で、例えば、8週に1回、例えば、皮下注射に
より投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの
用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内点滴により投与
される。
36号に開示の化合物を、結腸直腸癌(例えば、MSS CRC)、肺癌(例えば、非小細
胞肺癌(NSCLC)または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))の処置のた
めに、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ケモカイン(C-X-Cモチー
フ)受容体2(CXCR2)阻害因子の阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせ
を、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍、例えば、乳癌、転移肉腫、膵臓
癌、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)または小児腫瘍(例えば、横
紋筋肉腫)の処置に使用する。
4126-98-8)である。ダニリキシンは、GSK1325756または1-(4-クロロ-2
-ヒドロキシ-3-ピペリジン-3-イルスルホニルフェニル)-3-(3-フルオロ-2
-メチルフェニル)尿素としても知られる。ダニリキシンは、例えば、Miller et al. Eur
J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181;およびMiller et al. BMC Pharmacolo
gy and Toxicology (2015), 16:18に開示される。
6359-83-5)である。レパリキシンは、レペルタキシンまたは(2R)-2-[4-(2-メチ
ルプロピル)フェニル]-N-メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリ
キシンは、CXCR1/2の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンは、例
えば、Zarbock et al. British Journal of Pharmacology (2008), 1-8に開示される。
MK-7123、SCH 527123、PS291822または2-ヒドロキシ-N,
N-ジメチル-3-[[2-[[(1R)-1-(5-メチルフラン-2-イル)プロピル]アミ
ノ]-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ]ベンズアミドとしても知られる。
ナバリキシンは、例えば、Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012;11(6):1353-64に開示さ
れる。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ホスファチジルイノシトール-
4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ(PI3K)、例えば、ホスファチジルイノシトー
ル-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼガンマおよび/またはデルタ(PI3K-γ,
δ)の阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載す
る癌、例えば、固形腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、
固形腫瘍、肝臓癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、卵巣癌、黒色腫、女性生殖系癌、消化器/
消化管癌、多形神経膠芽腫、頭頸部癌または結腸癌)、例えば、血液系腫瘍(例えば、白血
病(例えば、リンパ性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、再発CLL
))、例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、再発濾胞性B細胞非ホジキ
ンリンパ腫(FL)または再発小リンパ性リンパ腫(SLL))または例えば、多発性骨髄腫)
の処置に使用する。
ームの阻害剤である。組み合わせにおいて使用できるPI3K阻害剤の例は、例えば、W
O2010/036380号、WO2010/006086号、WO09/11487号
0、WO05/113556号に開示され、GSK 2126458、GDC-0980
、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46
915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX
-886およびデュアルPI3K阻害剤(例えば、Novartis BEZ235)であ
る。
r: 870281-82-6)である。イデラリシブは、ZYDELIG(登録商標)、GS-1101
、CAL-101または5-フルオロ-3-フェニル-2-[(1S)-1-(7H-プリン
-6-イルアミノ)プロピル]-4(3H)-キナゾリノンとしても知られる。イデラリシブ
はPI3KのデルタアイソフォームであるP110δを遮断する。イデラリシブは、例え
ば、Wu et al. Journal of Hematology & Oncology (2013) 6: 36に開示される。
-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-1-イル
-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリ
ン-2-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806号に開示の化
合物である。
PCT公開WO2007/084786号に開示の化合物である。
またはPCT公開WO2007/084786号に開示の化合物を、約100mgの用量(
例えば、1日あたり)で投与する。
シブ(GDC-0941)、LY294002、pilaralisib(XL147)、P
I-3065、PI-103、VS-5584(SB2343)、CZC24832、ドゥ
ベリシブ(IPI-145、INK1197)、TG100-115、CAY10505、
GSK1059615、PF-04691502、AS-605240、voxtali
sib(SAR245409、XL765)、IC-87114、オミパリシブ(GSK2
126458、GSK458)、TG100713、gedatolisib(PF-05
212384、PKI-587)、PKI-402、XL147アナログ、PIK-90
、PIK-293、PIK-294、3-メチルアデニン(3-MA)、AS-25242
4、AS-604850またはアピトリシブ(GDC-0980、RG7422)を含む。
/029082号に開示の化合物である。
’-アミノ-2-モルホリノ-4’-(トリフルオロメチル)-[4,5’-ビピリミジン]
-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(化合物A
13)またはPCT公開WO2013/124826号に開示の化合物である。
に限定されない。イデラリシブ(GS-1101またはCAL-101とも称される; Gil
ead)は、PI3Kのデルタアイソフォームを遮断する小分子である。イデラリシブ(5-
フルオロ-3-フェニル-2-[(1S)-1-(7H-プリン-6-イルアミノ)プロピル]
-4(3H)-キナゾリノン)の構造を下に示す。
は、PI3K-δ,γを遮断する小分子である。ドゥベリシブ(8-クロロ-2-フェニル
-3-[(1S)-1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-1(2H)-イソキノリノ
ン)の構造を下に示す。
シエトキシ)シクロヘキシル]-6-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-4-メチル-ピリ
ド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(PF-04691502);N-[4-[[4-
(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]カルボニル]フェニル]-N’-[4-(4,6-ジ-
4-モルホリニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル]尿素(PF-05212
384、PKI-587);2-メチル-2-{4-[3-メチル-2-オキソ-8-(キノ
リン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]フ
ェニル}プロパンニトリル(BEZ-235);アピトリシブ(GDC-0980、RG74
22);2,4-ジフルオロ-N-{2-(メチルオキシ)-5-[4-(4-ピリダジニル)-
6-キノリニル]-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド(GSK2126458);8
-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)
-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2(3H)
-オンマレイン酸(NVP-BGT226);3-[4-(4-モルホリニルピリド[3’,2
’:4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]フェノール(PI-103);5-(9
-イソプロピル-8-メチル-2-モルホリノ-9H-プリン-6-イル)ピリミジン-
2-アミン(VS-5584、SB2343);またはN-[2-[(3,5-ジメトキシフェ
ニル)アミノ]キノキサリン-3-イル]-4-[(4-メチル-3-メトキシフェニル)カル
ボニル]アミノフェニルスルホンアミド(XL765)から選択されるデュアルホスファチ
ジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)およびmTOR阻害剤である。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、B細胞活性化因子受容体(BA
FF-R)阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記
載する癌、例えば、血液系腫瘍、例えば、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)
、例えば、再発または難治性慢性リンパ性白血病)の処置に使用する。
、BAFF-Rを標的とする完全ヒトコンビナトリアル抗体ライブラリー(HuCAL)由
来モノクローナル抗体である。BAFF-Rは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー
メンバー13Cとしても知られ、ある腫瘍細胞型および自己免疫性疾患で過発現される。
VAY736は、抗炎症性および抗新生物両方の活性を有する。癌細胞において、BAF
F-Rは、B細胞増殖および生存に重要な役割を有する。VAY736は、BAFF-R
を標的とし、結合し、これは、BAFF/BAFF-R相互作用およびBAFF-R介在
シグナル伝達の両方を阻害する。これは、BAFF-Rを発現する腫瘍細胞の細胞増殖を
減少させ得る。
CDR1は、アミノ酸配列GDSVSSNSAAWG(配列番号289)(US8,106,163号に配
列番号3として開示)を有する。VAY736の重鎖CDR2は、アミノ酸配列RIYYRSKWY
NSYAVSVKS(配列番号290)(US8,106,163号に配列番号10として開示)を有す
る。VAY736の重鎖CDR3は、アミノ酸配列YDWVPKIGVFDS(配列番号300)(US
8,106,163号に配列番号17として開示)を有する。VAY736の軽鎖CDR1
は、アミノ酸配列RASQFISSSYLS(配列番号291)(US8,106,163号に配列番号2
4として開示)を有する。VAY736の軽鎖CDR2は、アミノ酸配列LLIYGSSSRAT(配
列番号292)(US8,106,163号に配列番号31として開示)を有する。VAY7
36の軽鎖CDR3は、アミノ酸配列QQLYSSPM(配列番号293)(US8,106,163
号に配列番号38として開示)を有する。VAY736の重鎖可変領域は、アミノ酸配列Q
VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQ
FSLQLNSVTPEDTAVYYCARYDWVPKIGVFDSWGQGTLVTVSS(配列番号294)(US8,106,163
号に配列番号52として開示)を有する。VAY736の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列D
IVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQFISSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYGSSSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEP
EDFAVYYCQQLYSSPMTFGQGTKVEIKRT(配列番号295)(US8,106,163号に配列番号4
5として開示)を有する。VAY736の重鎖は、アミノ酸配列QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCA
ISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARYD
WVPKIGVFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS
SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT
PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR
WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号296)(US8,106,163号に配列番号
75として開示)を有する。VAY736の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列DIVLTQSPATLSL
SPGERATLSCRASQFISSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYGSSSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQLY
SSPMTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST
YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号297)(US8,106,163
号に配列番号71として開示)を有する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、MALT-1および/またはB
TKの阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載す
る癌の処置に使用する。
-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-(2-クロロ-7-(
1-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)尿素、(S)-1-(2-
クロロ-7-(1-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3-(
2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)尿素、(S)-1-(2-クロロ-7-(1
-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3-(1-メチル-2-
オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)尿素、(R)-
1-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリ
ジン-3-イル)-3-(2-クロロ-7-(1-メトキシ-2-メチルプロピル)ピラゾロ
[1,5-a]ピリミジン-6-イル)尿素、(R)-1-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3
-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-(2-クロロ-7-(1-メトキシ
-2-メチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)尿素、(S)-1-(7
-(1-メトキシエチル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3-
(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)尿素、(S)-1-(2-フルオロ-7-(
1-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3-(2-(トリフル
オロメチル)ピリジン-4-イル)尿素および(S)-1-(2-クロロ-7-(1-メトキシ
エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3-(5-シアノピリジン-3-イ
ル)尿素を含むが、これらに限定されない。
486、CGI-560、CGI-1764、HM-71224、CC-292、ONO
-4059、CNX-774またはLFM-A13を含むが、これらに限定されない。あ
る実施態様において、BTK阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ(ITK)の
キナーゼ活性を減少または阻害せず、例えば、GDC-0834、RN-486、CGI
-560、CGI-1764、HM-71224、CC-292、ONO-4059、C
NX-774またはLFM-A13から選択される。
CI-32765)である。イブルチニブ(1-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(4-フ
ェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1
-イル]プロプ-2-エン-1-オン)の構造を下に示す。
出願WO/2015/079417号に記載のBTK阻害剤である。例えば、ある実施態
様において、BTK阻害剤は、式(I)
R1は、水素、場合によりヒドロキシで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は水素またはハロゲンであり;
R4は水素であり;
R5は水素またはハロゲンであり;
またはR4およびR5は互いに結合し、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH
=CH-、-CH=CH-CH2-;-CH2-CH=CH-;または-CH2-CH2
-CH2-であり;
R6およびR7は互いに独立してH、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいC1
-C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてよいC3-C
6シクロアルキルまたはハロゲンであり;
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立してHまたは場合によりC1
-C6アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルキル;またはR8、R9、R、R
’、R10およびR11の任意の2個が、それらが結合している炭素原子と一体となって
、3~6員飽和炭素環式環を形成してよく;
R12は、水素または場合によりハロゲンもしくはC1-C6アルコキシで置換されてい
てよいC1-C6アルキルであり;
またはR12およびR8、R9、R、R’、R10またはR11の任意の1個は、それら
が結合している原子と一体となって、4、5、6または7員アザ環式環を形成でき、これ
は、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキルまたはC1-C6
アルコキシで置換されていてよく;
nは0または1であり;
R13は、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはN,N-ジ-C
1-C6アルキルアミノで置換されていてよいC2-C6アルケニル;場合によりC1-
C6アルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよいC2-C6アルキニル;
または場合によりC1-C6アルキルで置換されていてよいC2-C6アルキレニルオキ
シドである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ゼチジン-3-イル)オキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-
メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(E)-N-(3-(
6-アミノ-5-((1-(ブト-2-エノイル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリミジン
-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロ
ベンズアミド、N-(3-(6-アミノ-5-((1-プロピオロイルアゼチジン-3-イル
)オキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロ
ピル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(6-アミノ-5-((1-(ブト-2-イノ
イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチル
フェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(5-((1-ア
クリロイルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フ
ルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、N-(
3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イ
ル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズア
ミド、(E)-N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルブト-2-エンアミド)エト
キシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピ
ル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルプロピオ
ールアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4
-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(E)-N-(3-(6-アミノ-5-(2
-(4-メトキシ-N-メチルブト-2-エンアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-
5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド
、N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルブト-2-インアミド)エトキシ)ピリミ
ジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フル
オロベンズアミド、N-(2-((4-アミノ-6-(3-(4-シクロプロピル-2-フル
オロベンズアミド)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)
エチル)-N-メチルオキシラン-2-カルボキサミド、N-(2-((4-アミノ-6-(
3-(6-シクロプロピル-8-フルオロ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)フ
ェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-N-メチルアクリルアミド、N-(3-(
5-(2-アクリルアミドエトキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ
-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(
6-アミノ-5-(2-(N-エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-
5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド
、N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-(2-フルオロエチル)アクリルアミド)エトキ
シ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル
-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(5-((1-アクリルアミドシクロプロピル)メ
トキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4
-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(S)-N-(3-(5-(2-アクリルア
ミドプロポキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニ
ル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(S)-N-(3-(6-アミノ-
5-(2-(ブト-2-インアミド)プロポキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-
2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(S)-N-(3
-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン-4-イ
ル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズア
ミド、(S)-N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルブト-2-インアミド)プロ
ポキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロ
ピル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(6-アミノ-5-(3-(N-メチルアクリ
ルアミド)プロポキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4
-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(S)-N-(3-(5-((1-アクリロイ
ルピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ
-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(S)-N-(
3-(6-アミノ-5-((1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)ピ
リミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-
フルオロベンズアミド、(S)-2-(3-(5-((1-アクリロイルピロリジン-2-イル
)メトキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル
)フェニル)-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、N
-(2-((4-アミノ-6-(3-(6-シクロプロピル-1-オキソ-3,4-ジヒドロイ
ソキノリン-2(1H)-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミ
ジン-5-イル)オキシ)エチル)-N-メチルアクリルアミド、N-(3-(5-(((2S,
4R)-1-アクリロイル-4-メトキシピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-アミノ
ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2
-フルオロベンズアミド、N-(3-(6-アミノ-5-(((2S,4R)-1-(ブト-2-
イノイル)-4-メトキシピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-
フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、2
-(3-(5-(((2S,4R)-1-アクリロイル-4-メトキシピロリジン-2-イル)メ
トキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フ
ェニル)-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、N-(
3-(5-(((2S,4S)-1-アクリロイル-4-メトキシピロリジン-2-イル)メト
キシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-
シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(6-アミノ-5-(((2S,4S
)-1-(ブト-2-イノイル)-4-メトキシピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジ
ン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオ
ロベンズアミド、N-(3-(5-(((2S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピロ
リジン-2-イル)メトキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-
メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(6-ア
ミノ-5-(((2S,4R)-1-(ブト-2-イノイル)-4-フルオロピロリジン-2-
イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シク
ロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(S)-N-(3-(5-((1-アクリロイルアゼ
チジン-2-イル)メトキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-
メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、(S)-N-(3-(
6-アミノ-5-((1-プロピオロイルアゼチジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4
-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベン
ズアミド、(S)-2-(3-(5-((1-アクリロイルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-
6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-
6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、(R)-N-(3-
(5-((1-アクリロイルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-6-アミノピリミジン-4
-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベン
ズアミド、(R)-N-(3-(5-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)メトキシ)-
6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプ
ロピル-2-フルオロベンズアミド、N-(3-(5-(((2R,3S)-1-アクリロイル
-3-メトキシピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-
5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド
、N-(3-(5-(((2S,4R)-1-アクリロイル-4-シアノピロリジン-2-イル)
メトキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-
4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミドまたはN-(3-(5-(((2S,4S)-
1-アクリロイル-4-シアノピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-アミノピリミジン
-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロ
ベンズアミドから選択される。
により全体を本明細書に包含させる国際出願WO/2015/079417号に示す意味
に従い使用される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ヤヌスキナーゼ(JAK)の阻害
剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例え
ば、固形腫瘍(例えば、結腸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌または膵臓癌)、例えば、血液系腫
瘍(例えば、白血病(例えば、骨髄性白血病またはリンパ性白血病)、例えば、リンパ腫(例
えば、非ホジキンリンパ腫)または多発性骨髄腫の処置に使用する。
リン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズア
ミド(化合物A17)またはその二塩酸塩またはPCT公開WO2007/070514号
に開示の化合物である。
-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベ
ンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩またはPCT公開WO2007/0705
14号に開示の化合物を、約400~600mg(例えば、1日あたり)、例えば、約400
mg、500mgまたは600mgまたは約400~500mgまたは500~600mgの用量で
投与する。
知;化合物A18)またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合物であ
る。
ても既知;化合物A18)またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合
物を、約15~25mgの用量で、例えば、1日2回投与する。ある実施態様において、用
量は、約15mg、20mgまたは25mgまたは約15~20mgまたは20~25mgである。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、Tヘルパー2細胞に発現する化
学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)の阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合
わせを、癌、例えば、ここに記載する癌の処置に使用する。
2365-16-7)である。QAV680は、フェビピプラントおよび2-[2-メチル-1-[(
4-メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]酢酸とし
ても知られる。QAV680は、例えば、Sandham et al. Bioorg Med Chem. 2013;21(21
):6582-91に開示される。QAW039は、[1-(4-メタンスルホニル--2-トリフ
ルオロメチル-ベンジル)-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]
-酢酸としても知られる。QAW039は、例えばSykes et al. European Respiratory
Journal September 1, 2014 vol. 44 no. Suppl 58 P4074に開示される。
)である。
組み合わせにおいて使用できる他のCRTH2阻害剤は、例えば、AZD1981、A
RRY-502、セチピプラント(ACT-453859)およびACT-129968を
含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、6-ホスホフルクト-2-キナ
ーゼ/フルクトース-2,6-ビホスファターゼ3(PFKFB3)の阻害剤を含む。ある
実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍(
例えば、進行型固形腫瘍)、例えば、卵巣癌、卵管癌、結腸直腸癌(CRC)、白血病、肺
癌、前立腺癌、乳癌または膵臓癌の処置に使用する。ある実施態様において、癌は卵巣癌
である(例えば、再発性卵巣癌)、卵管癌または結腸直腸癌(例えば、転移結腸直腸癌)。理
論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、PFKFB3駆動解糖が癌
における血管分岐を制御でき、内皮細胞はATP産生および転移能について解糖に依存し
得ると考えられる。ある実施態様において、組み合わせを、高血管新生活性を有する癌の
処置に使用する。他の実施態様において、組み合わせを、Th17細胞に富む癌の処置に
使用する。他の実施態様において、組み合わせを、抗PD-1または抗PD-L1単剤療
法に不応答性または中程度に応答性の癌の処置に使用する。
は、ACT-PFK-158または(E)-l-(ピリジン-4-イル)-3-(7-(トリフ
ルオロメチル)キノリン-2-イル)-プロプ-2-エン-1-オン(Cas Number 1462249-
75-7)としても知られる。PFK-158は、3-(3-ピリジニル)-1-[4-ピリジニ
ル]-2-プロペン-1-オン(3PO)の誘導体である。フルクトース-6-ホスフェー
トからフルクトース-2,6-ビスホスフェートへの変換を触媒するPFKFB3は、ヒ
ト癌細胞で高度に発現され、活性であり、解糖流量増加および癌細胞増殖の両方に重要な
役割を有する。ある実施態様において、PFKFB3は、白血病、結腸癌、肺癌、前立腺
癌、卵巣癌、卵管癌、乳癌または膵臓癌から選択される癌で発現(例えば、正常組織と比
較して過発現)される。PFKFB3阻害剤、例えば、PFK-158は、PFKFB3
に結合し、活性を阻害し、これは癌細胞における解糖経路およびグルコース取り込みの両
方の阻害をもたらす。これは、正常な健常細胞と比較して癌細胞において細胞増殖の増強
を引き起こす、巨大分子およびエネルギーの産生を阻止する。癌細胞の栄養素およびエネ
ルギーの剥奪は、癌細胞増殖阻害に至る。ある実施態様において、PFKFB3阻害剤、
例えば、PFK-158は、癌細胞によるグルコース取り込みを阻害する。他の実施態様
において、PFKFB3阻害剤、例えば、PFK-158は、病的血管形成を減少させる
。例えば、PFK-158は、低白血球数(LLC)マウスにおいて異種移植腫瘍における
18FDG取り込みを減少し、抗腫瘍活性を示すことができる。PFK-158は、例え
ば、WO2013/148228号の5頁に開示される。
癌は、一般に免疫応答性疾患として知られる(Zhang et al. N Engl J Med. 2003; 348(3)
:203-13)。例えば、上皮内CD8+T細胞の高発生頻度の患者で、低CD8+T細胞発生
頻度患者と比較した全生存改善が観察された(中央生存55ヶ月対26ヶ月;ハザード比
=0.33;P<0.001)(Sato et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(51):18
538-43)。ある実施態様において、Treg発生頻度増加は、悪い生存率の予測因子とし
て使用され得る(Curiel et al. Nat Med. 2004; 10(9):942-9)。理論に拘束されることを
意図しないが、ある実施態様において、高腫瘍抗原負荷が抗原特異的T細胞の1以上のエ
フェクター機能の進行性の喪失をもたらし、例えば、T細胞消耗に至り得ると考えられる
。卵巣癌、例えば、進行型卵巣癌の患者は、少なくとも一部、初期治療後の疾患負荷の小
ささおよび再発が高リスクであるため、免疫療法、例えば、組み合わせここに記載する治
療のために選択され得る。
るIDO阻害剤)を含む。他の実施態様において、組み合わせは、さらに、CD-27ア
ゴニスト(例えば、ここに記載するCD-27アゴニスト)を含む。他の実施態様において
、組み合わせは、さらに、抗CTLA-4抗体(例えば、ここに記載する抗CTLA-4
抗体、例えば、イピリムマブ)を含む。他の実施態様において、組み合わせは、さらに、
PARP阻害剤(例えば、ここに記載するPARP、例えば、イピリムマブ)を含む。他の
実施態様において、組み合わせは、さらに、化学療法(例えば、ここに記載する化学療法
、例えば、パクリタキセル)を含む。他の実施態様において、組み合わせは、さらに、C
SF-1R阻害剤(例えば、ここに記載するCSF-1R阻害剤)を含む。
結腸直腸癌(CRC)は、一般に炎症駆動癌として考えられる。転移またはステージIV結腸
癌は、約11%の5年相対的生存率を有する。理論に拘束されることを意図しないが、あ
る実施態様において、ヒトCRC発生はインターロイキン-23(IL-23)-IL-1
7経路と関連すると考えられる(Grivennikov et al., Nature. 2012; 491(7423):254-8)
。IL-17はCRCにおける予後不良と関連し、癌細胞のVEGF産生刺激により、血
管形成を促進する。活性化gdT17細胞はまた、腫瘍にMDSCを化学誘引し、それら
の免疫抑制性活性を持続させるIL-8、TNF-aおよびGM-CSFを含む他のサイ
トカインも分泌する。CRCにおけるTh17細胞発現シグネチャーは、悪い生存率と関
係することが示されている(Grivennikov et al., Nature. 2012; 491(7423):254-8; Zou
and Restifo, Nat Rev Immunol. 2010; 10(4):248-56)。CRCはしばしばVEGF阻害
に感受性であるが、IL-17-介在傍分泌ネットワークが抗血管形成治療に対する腫瘍
抵抗性を増大することが示されている(Chung et al. Nat Med. 2013; 19(9):1114-23)。
CD11b+Gr1+骨髄細胞の腫瘍微小環境へのIL-17誘発動員は、VEGF非依
存的腫瘍増殖を促進し得る。
を有する対象の処置に使用する。ある実施態様において、対象は、チェックポイント阻害
因子単剤療法に応答しないかまたはほとんど応答しない。他の実施態様において、組み合
わせを、マイクロサテライト不安定な(MSI)結腸直腸癌を有する対象の処置に使用する
。ある実施態様において、対象は、MSI結腸直腸癌またはステージIV結腸直腸癌を有す
る。ある実施態様において、対象は、チェックポイント阻害因子治療に応答する。
学療法を含む。ある実施態様において、組み合わせは、さらに、5-FU、フォリン酸ま
たは両方を含む。これとは別にまたはこれと組み合わせて、組み合わせは、さらに、オキ
サリプラチンを含む。これとは別にまたはこれと組み合わせて、他の実施態様において、
組み合わせは、さらに、イリノテカンを含む。ある実施態様において、組み合わせは、さ
らに、FOLFOXまたはFOLFIRIを含む。ある実施態様において、組み合わせは
、さらに、血管形成阻害剤(例えば、ベバシズマブ)を含む。
013/148228号に開示の化合物を、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分
子)と組み合わせて投与する。ある実施態様において、PFKFB3阻害剤、PFK-1
58またはPCT公開WO2013/148228号に開示の化合物は、静脈内投与され
る。ある実施態様において、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を、300mg
~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内点
滴により投与する。他の実施態様において、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分
子)を、200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、3週に1回、
例えば、静脈内点滴により投与する。ある実施態様において、組み合わせを、ここに記載
する癌、例えば、卵巣癌、卵管癌(例えば、乳頭状漿液性腺癌)または結腸直腸癌の処置に
使用する。ある実施態様において、組み合わせを、化学療法(例えば、白金ベースの化学
療法または5FUでの化学療法)にほとんど応答しないまたは失敗している対象の処置に
使用する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、化学療法剤を含む。ある実施態
様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、乳癌、肺癌(例え
ば、非小細胞肺癌(NSCLC))、鼻咽頭癌または膵臓癌の処置に使用する。ある実施態
様において、癌は、乳癌、例えば、転移乳癌、例えば、HER2ネガティブ乳癌(例えば
、内分泌治療に抵抗性のトリプルネガティブ乳癌(TNBC)またはHR+乳癌)である。
ある実施態様において、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)は、扁平上皮NSCLCまたは非扁
平上皮NSCLCである。ある実施態様において、組み合わせを、鼻咽頭癌の処置に使用
する。
結合パクリタキセルまたはnab-パクリタキセル(アブラキサン(登録商標))としても知
られるタンパク質結合パクリタキセルである。ある実施態様において、パクリタキセルは
、次の構造を有する。
オキシ)-13-{[(2R,3S)-3-(ベンゾイルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニ
ルプロパノイル]オキシ}-1,7-ジヒドロキシ-9-オキソ-5,20-エポキシタクス
-11-エン-2-イルベンゾエートとしても知られる。
伝統的パクリタキセルと異なるナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルである。この無溶
媒製剤は、パクリタキセル治療指数改善、特に過敏症反応などの毒性を軽減し(これは、
抗ヒスタミンおよびステロイド前投薬を不必要とする)、同時に癌細胞におけるパクリタ
キセル取り込みを増加させる可能性があるとして設計された(Ibrahim et al. Clin Cance
r Res. 2002; 8(5):1038-44)。伝統的パクリタキセルに使用された溶媒媒体は、腫瘍への
薬物送達にも影響する可能性があり、その臨床的有効性を制限し(ten Tije et al. Clin
Pharmacokinet. 2003; 42(7):665-85)、溶媒ミセルにおけるパクリタキセル捕捉により大
部分説明される可能性がある、狭い用量範囲にわたる全身性薬物暴露の用量比例を超える
増大をもたらす(Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-90; van Tellingen et a
l. Br J Cancer. 1999; 81(2):330-5; Sparreboom et al. Cancer Res. 1999; 59(7):145
4-7)。伝統的パクリタキセルと比較して、nab-パクリタキセルは、遊離パクリタキセ
ルの10倍高い平均最大濃度を生じ、さらに、nab-パクリタキセルは、内皮細胞層を
より迅速に通過して輸送され、パクリタキセルの大きな組織浸透および排泄の遅延を生じ
る。前臨床モデルによると、腫瘍内送達および滞留増大は、33%高い腫瘍内薬物濃度を
もたらす(Desai et al. Clin Cancer Res. 2006; 12(4):1317-24. Erratum in: Clin Can
cer Res. 2006; 12(12):3869)。
ルは、チューブリン二量体から微小管の集合を促進し、脱重合阻止により微小管を安定化
させる、微小管阻害剤である。この安定性は、重要な中間期および有糸分裂細胞機能に重
要な微小管ネットワークの通常の動的再構成の阻害をもたらす。
、3週毎に260mg/m2の推奨用量で、例えば、アジュバント化学療法(先の治療は、
臨床的禁忌でない限り、アントラサイクリンを含んだはずである)6ヶ月以内の転移疾患
または再発についての第一選択化学療法失敗後使用され得る。フェーズIII治験結果は、
伝統的パクリタキセル3週毎175mg/m2を受けた患者と比較して、nab-パクリタ
キセルで第一および第二選択またはそれ以降処置した患者における有意に改善されたOR
R(33対19%;P=0.001)およびTTP(23.0対16.9週;HR=0.75;
P=0.006)を示す(Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23(31):7794-803)。
日目、15日目)が用いられ得る。2種の異なる毎週用量(100mg/m2および150mg
/m2 qw3/4)を、第一選択設定でnab-パクリタキセル3週毎(q3w)300m
g/m2およびドセタキセル100mg/m2 q3wと無作為化フェーズII治験で比較し
た(Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009; 27(22):3611-9. Erratum in: J Clin Oncol.
2011; 29(19):2739; Gradishar et al. Clin Breast Cancer. 2012; 12(5):313-21)。あ
る実施態様において、150mg/m2 qw3/4投与を、例えば、速い腫瘍応答を必要
とする患者に使用する。他の実施態様において、100mg/m2 qw3/4用量を、例
えば、より管理可能な安全性プロファイルのために、使用する。
滴後の総パクリタキセルの薬物動態を、臨床治験において試験した。mg/m2の用量レベ
ルは、nab-パクリタキセル中パクリタキセルのmgをいう。Nab-パクリタキセルの
静脈内投与後、パクリタキセル血漿濃度は二相性に低下し、初期の急速減少は末梢区画へ
の分布を表し、ゆっくりした第二相は薬物排泄を表す。薬物暴露(AUC)は80~300
mg/m2範囲で用量比例的であり、nab-パクリタキセルについてのパクリタキセル薬
物動態は、静脈内投与持続時間と無関係であった。平均総クリアランスは、13~30L
/h/m2の範囲であり、平均最終半減期は13~27時間の範囲である。
HER2ネガティブ乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)の処置に使用する。理論に拘
束されることを意図しないが、ある実施態様において、抗PD-1化合物と組み合わせた
ステロイドの使用はアンタゴニストの可能性があり、nab-パクリタキセルは、少なく
とも一部、コルチコステロイド前投薬が必要でないため、他のタキサン類を超える利点を
提供する。
たはHR+乳癌疾患を有する対象の処置に使用する。他の実施態様において、組み合わせ
を、タキサン未使用患者またはアジュバント設定での使用後無疾患生存が少なくとも1年
の患者の処置に使用する。ある実施態様において、組み合わせを、第一選択化学療法に適
格な対象の処置に使用する。
細胞および腫瘍微小環境の相互作用は、重要な役割を有する。乳癌一般および特にTNB
Cサブタイプは、しばしば間質に腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)を含み、高PD-L1発現
(腫瘍の最大50%における)と関連する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実
施態様において、細胞毒性化学療法は、免疫プライミング、T細胞輸送および/または癌
-免疫サイクルの免疫エフェクター相を増強でき、同時に抗原性、免疫原性および癌細胞
免疫殺滅に対する感受性を増大し、チェックポイント阻害因子に対する応答の可能性を増
大させる。
性を獲得しているまたは獲得するリスクを有する対象の処置に使用する。例えば、前臨床
的および臨床的証拠は、いくつかの細胞毒性および標的化抗癌治療が、腫瘍床へのT細胞
輸送および浸潤を増強することにより、PD-L1/PD-1阻害に対する耐性のある潜
在的機序(例えば、腫瘍における癌抗原特異的T細胞活性化欠損または免疫細胞浸潤欠失)
を回避することを助け得ることを示す(Zitvogel et al 2013)。いくつかの細胞毒性薬物(
パクリタキセルを含む)はまた、樹状細胞(DC)表現型および機能に直接影響を与え、成
熟および炎症誘発性サイトカイン分泌を促進し、抗原提示機能(例えば、表面へのMHC
クラスII分子発現)を上方制御し、CD8+T細胞プライミング増強および細胞毒性活性
増強をもたらすことができる(Pfannenstiel et al. Cell Immunol. 2010; 263(1):79-87)
。化学療法は、腫瘍細胞において、その抗原性(新抗原として作用する腫瘍細胞における
体性変異誘発および複数表面分子上方制御)、免疫原性(細胞死関連分子(CDAM)分泌に
よる)および免疫攻撃に対する感受性(悪性細胞表面へのB7-1などの共刺激性分子発現
またはPD-L1およびPD-L2などの免疫抑制性分子下方制御による)を高め得る(Ho
dge et al. Int J Cancer. 2013; 133(3):624-36)。前臨床的インビボモデルにおいて、
白金またはタキサン類を伴う化学療法処置は、抗PD-L1と相乗作用し、腫瘍浸潤性C
D8+T細胞数増加と関連する持続的抗腫瘍応答を誘発する(Giaccone et al. 2015, Ada
ms et al. 2015, Liu et al. 2015)。臨床設定において、腫瘍PD-L1発現増加および
CD8+T細胞浸潤は、NSCLCにおけるPD-L1阻害剤(アテゾリズマブ)と化学療
法の組み合わせを試験するフェーズ1b治験における連続生検を受けている患者で観察さ
れている(Camidge et al. 2015)。新規腫瘍内免疫細胞浸潤の進行も、早期乳癌のネオア
ジュバントパクリタキセル治療後観察されており、臨床的および病理的応答は、腫瘍免疫
細胞浸潤と直接相関する(Demaria et al. Clin Cancer Res. 2001; 7(10):3025-30)。
パ球(TIL)を含む、対象の処置に使用する。他の実施態様において、対象を、少なくと
も一部、癌におけるTILの存在に基づき、本処置に選択する。例えば、70%を超える
乳癌が、間質に腫瘍浸潤性リンパ球を含み、前臨床データは、大部分の乳癌において、局
所免疫微小環境が癌進行制御に役割を有することを示唆する。いくつかの試験は、乳癌に
おける免疫浸潤が良好な予後および化学療法に対する大きな応答と相関することを示して
いる(Denkert et al. J Clin Oncol. 2010; 28(1):105-13; Loi et al. Oncoimmunology.
2013; 2(7):e24720.)。TNBCについて、腫瘍の約15%は、診断時高度なリンパ性浸
潤を示し、大部分(65%~80%)が低~中レベルの免疫細胞を保持する(Ruffell et al
. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109(8):2796-801; Garcia-Teijido et al. Clin Me
d Insights Oncol. 2016; 10(Suppl 1):31-9)。遺伝子発現プロファイリングも、TNB
Cにおける免疫調節性遺伝子発現と良好な臨床結果の関係を示す(Desmedt et al. J Clin
Oncol. 2016; 34(16):1872-81)。一方はTNBC検体および他方は全乳癌タイプの2つ
の異なる試験において、PD-L1発現は高く(TNBCサンプルで19%および全BC
タイプサンプルで44%)、TNBCサンプルにおいてPD-L1腫瘍より大きなCD8
+T細胞浸潤と関連する(Mittendorf et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(4):361-70.,
Ghebeh et al. Neoplasia. 2006; 8(3):190-8)。さらに、TBNCは、高変異率で遺伝
的不安定性を示し、これはまた免疫原性ネオ抗原および抗腫瘍T細胞浸潤をもたらすと考
えられる(Wang et al. Ann Oncol. 2015; 26(3):523-8)。HER2陽性乳癌において、T
ILおよび免疫シグネチャーはまた良好な予後と関連する(Salgado et al. JAMA Oncol.
2015; 1(4):448-54)。HER2陽性乳癌はまたゲノム不安定性レベルが増加した、高度に
増殖性の乳癌サブタイプである。HER2自体の過発現が、腫瘍関連抗原として作用し、
免疫系の引き金を引くことができる。高度に増殖性のHR+癌(管腔B)において、免疫細
胞は、良好な予後の予測因子であり得る(Bianchini et al. J Clin Oncol. 2010; 28(28)
:4316-23. Erratum in: J Clin Oncol. 2010; 28(32):4868. J Clin Oncol. 2012; 30(6)
:679)。HR+乳癌において、腫瘍細胞と免疫環境の相互作用は、他の乳癌サブタイプと
異なる機序に依存し、内分泌因子、炎症誘発性状態および免疫細胞の相互関係による腫瘍
微小環境の調節に関与し得る(Dieci et al. Cancer Treat Rev. 2016; 46:9-19)。
ックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は
、各々、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を達成する用量および/またはタイムスケジュー
ルで投与される。
2~300mg/m2、例えば、25mg/m2~250mg/m2、50mg/m2~200mg
/m2、100mg/m2~150mg/m2、75mg/m2~125mg/m2、125mg/
m2~175mg/m2、50mg/m2~100mg/m2、100mg/m2~200mg/m
2または200mg/m2~250mg/m2の用量、例えば、50mg/m2、75mg/m2
、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、200mg/m2
、220mg/m2または260mg/m2の用量で、例えば、4週間期間の間3回(例えば
、毎週)、例えば、4週毎の1日目、8日目および15日目(qw3/4)、例えば、静脈
内で投与される。
2~150mg/m2(例えば、100mg/m2)の用量で、例えば、4週毎の1日目、8日
目および15日目(qw3/4)投与される。ある実施態様において、化学療法剤、例えば
、nab-パクリタキセルは、静脈内投与される。ある実施態様において、化学療法剤、
例えば、nab-パクリタキセルは、50mg/m2~150mg/m2(例えば、100mg
/m2)、例えば、4週毎の1日目、8日目および15日目(qw3/4)の用量で、例え
ば、静脈内点滴により投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、30
0mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回または8週に1
回、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、化学療法剤、例えば
、nab-パクリタキセルの点滴は、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)の点
滴終了後(例えば、少なくとも30分、45分、60分、75分、90分または120分
後)開始される。例えば、化学療法剤、例えば、nab-パクリタキセルおよび/または
PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を30~120分(例えば、30分)静脈内
点滴として投与できる。ある実施態様において、処置サイクルは28日または56日(例
えば、28日)である。
または両方を含む。シスプラチンはまたシスプラスチナム、プラタミン、ネオプラチン、
シスマプラットまたはcis-ジアンミン白金(II)ジクロリド(CDDP)としても知られ
る。ペメトレキセドは、(S)-2-(4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒド
ロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド)ペンタン二酸
としても知られる。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する
癌の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NS
CLC)である。ある実施態様において、NSCLCは、非扁平上皮NSCLCである。
ある実施態様において、癌は、鼻咽頭癌である。
含む。カルボプラチンはまたcis-ジアミン(シクロブタン-1,1-ジカルボキシレー
ト-O,O’)白金(II)としても知られる。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例
えば、ここに記載する癌の処置に使用する。ある実施態様において、癌は、肺癌、例えば
、非小細胞肺癌(NSCLC)である。ある実施態様において、NSCLCは、扁平上皮N
SCLCである。ある実施態様において、癌は、鼻咽頭癌である。
性アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルまたは
メルファラン)、単機能的アルキル化剤(ダカルバジン(DTIC)、ニトロソウレア類、テ
モゾロミド(経口ダカルバジン))、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソ
ルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)、細胞
骨格撹乱剤(タキサン)(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサンまたはタ
キソテール)、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまた
はロミデプシン)、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)
、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシドまたはタフルポシド)また
はキナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、
ベムラフェニブ、vismodegib)、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、ア
ザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロ
ウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオ
グアニン(チオグアニン))、ペプチド抗生物質(例えば、ブレオマイシンまたはアクチノマ
イシン)、白金ベースの薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラ
チン)、レチノイド(例えば、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン)またはビ
ンカアルカロイドまたは誘導体(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン
またはビノレルビン)を含むが、これらに限定されない。
PARP阻害剤(例えば、BSI~201)、抗体-薬物コンジュゲート(例えば、GPN
MBターゲティング(例えば、グレンバツムマブべドチン(CDX-011))、サシツズマ
ブゴビテカン(IMMU-132))、Frizzled受容体阻害剤(例えば、バンチクツマブ)、
PD-L1阻害剤(例えば、アテゾリズマブ)、手術、放射線療法処置またはこれらの組み
合わせを含む。
阻害剤、例えば、デシタビン)を含む。ある実施態様において、ここに記載する組み合わ
せは、さらに、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば
、ここに記載する抗PD-1抗体分子)、TIM-3の阻害剤(例えば、抗TIM-3ここ
に記載する抗体分子)または両方を含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例
えば、ここに記載する癌、例えば、血液癌、例えば、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(
AML))または骨髄異形成症候群(MDS)の処置に使用する。ある実施態様において、癌
は、白血病、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML(例えば、標準治療に
不適なAML)である。他の実施態様において、癌は、MDS、例えば、高リスクMDS
である。
は脱メチル化剤)は、DNAメチル化を阻害する薬剤である。ある実施態様において、メ
チル化阻害剤は、DNAメチルトランスフェラーゼ活性を遮断する(すなわち、DNAメ
チルトランスフェラーゼ阻害剤/DNMT阻害剤)。ここに記載する組み合わせにおいて
使用できるメチル化阻害剤の例は、デシタビンおよびアザシチジンを含む。
’-デオキシシチジンまたはダコゲン(登録商標)としても知られる)は、シチジンデオキ
シヌクレオシドアナログである。これは、低用量でDNAメチルトランスフェラーゼを選
択的に阻害できる。デシタビンによるDNAメチルトランスフェラーゼ阻害は、遺伝子プ
ロモーター低メチル化をもたらし、これは、腫瘍サプレッサー遺伝子の再活性化または細
胞分化または細胞老化と続くプログラム細胞死を誘発できる。デシタビンは、標準的導入
化学療法の候補ではない、WHO分類によりデノボまたは二次的AMLと新たに診断され
た65歳以上の成人患者の処置に指示されている。デシタビンの使用が、WHO分類によ
りデノボまたは二次的AMLと新たに診断された患者で試験された(Malik and Cashen. C
ancer Manag Res. 2014; 6: 53-61)。治療企図集団における中央全生存(OS)は、デシタ
ビン処置患者で7.7ヶ月であった。完全寛解率(CR+不完全血小板回復(CRp)を伴う
完全寛解)は17.8%であった(Luebbert et al. J Clin Oncol. 2011; 29(15):1987-96)
。デシタビンはMDS、例えば、先に処置されたおよび処置されていない、全フランス・
アメリカ・イギリスサブタイプのデノボおよび二次的MDSおよび米国における中間1、
中間2および高リスク国際予後判定システムグループの、患者の処置に指示される。
AMLは、例えば、骨髄における異常骨髄芽細胞増殖により特徴付けられる、造血系のク
ローン新生物である。異常骨髄芽細胞増殖は、正常造血発生を妨害し、骨髄および末梢血
における機能障害性、未成熟骨髄細胞の蓄積に至り得る。ある実施態様において、AML
の診断は、骨髄芽細胞が骨髄吸引液における有核細胞の≧20%を構成するときになされ
る。これらの白血病性芽細胞は正常造血幹細胞および前駆細胞を阻害し、末梢血における
成熟、分化型造血細胞の出現に影響し得る。臨床症状は、例えば、貧血、好中球減少症ま
たは血小板減少症を含み、これは、生命を脅かす感染および出血をもたらし得る。AML
は、先の骨髄異形成症候群(“二次的AML”)または先の細胞毒性化学療法(“治療関連
AML”)の状況で生じ得る。
遺伝型で達成され得る。顕著な共存症がない60歳以下の患者は、最初に、一般にアント
ラサイクリンおよびシタラビンを含む集中的骨髄除去誘発化学療法で処置され得る。この
治療の目的は、例えば、正常造血機能集団における5%より少ない芽細胞での完全寛解(
CR)であり、これは、この患者集団で65%を超える確率で、達成され得る。化学療法
または自己もしくは同種造血幹細胞移植による寛解後強化治療は、寛解耐久性を高めるた
めに、その後行われ得る。かなり高率のAML再発があり、それに対する効果的処置選択
肢は限られる。高齢患者は、一般にはるかに悪く、はるかに低くかつ少ない持続的応答率
が得られ、処置による合併症が多い。集中的治療に耐容できないこの高齢集団について、
選択肢は限定され、効果的標準的手段は存在しない。処置選択肢は、例えば、低用量シタ
ラビンまたはメチル化阻害剤、例えば5-アザシチジンまたはデシタビンを含む。AML
患者、例えば、AMLの高齢患者および再発または難治性疾患患者の生存を改善する、よ
り効果的な治療モダリティが必要である。
増加を含む、慢性骨髄障害の不均一群である。臨床的特徴は可変であり、診断は、一般に
骨髄および末梢血における造血細胞の形態的および細胞遺伝学的異常に基づき、なされる
。MDSの予後は細胞遺伝学、骨髄芽細胞パーセンテージおよび血球減少臨床データに基
づく、改訂国際予後判定システム(rIPSS)により決定される。患者は、これらの予後
因子からの総スコアに基づき、5リスクカテゴリにグループ分けされる(Greenberg et al
. J Natl Compr Canc Netw. 2013; 11(7):838-74)。rIPSSにより高および極めて高
リスクMDSと診断された患者は、AMLへの形質転換および予後不良の割合が高い。メ
チル化阻害剤は、MDS処置の標準治療と考えられる(NCCN Guidelines for Patients(登
録商標)、骨髄異形成症候群、バージョン1.2016、National Comprehensive Cancer
Network)。
胞移植およびドナーリンパ球注入で見られた抗白血病活性に基づき、抗腫瘍免疫はAML
の処置に使用し、該疾患患者の結果を改善すると考えられる。AMLにおける抑制性免疫
微小環境と白血病性芽細胞におけるPD-L1発現増加の証拠がある。AMLのマウスモ
デルにおける前臨床的証拠は、疾患進行がCD8陽性T細胞におけるPD-1発現増加と
関連し、本疾患のこれらモデルにおいて抗PD-1または抗PD-L1抗体での処置がA
ML負荷を減少させ、生存を改善することを示す。患者において、AML/MDSを有す
る患者のサブセットにおけるPD-L1発現増加が、進行するに連れてさらに増加すると
の証拠がある。
M-3を共発現する証拠がある。TIM-3は、細胞毒性T細胞による腫瘍認識を抑制す
るためPD-1/PD-L1経路と協調し得る。TIM-3は、白血病性芽細胞に存在す
るが、正常造血幹細胞にはしない独特なAML幹細胞抗原であり、抗TIM3抗体処置は
、AMLのマウスモデルにおける白血病負荷における有効性が示されている(Kikushige e
t al. Cell Stem Cell. 2010; 7(6):708-17)。MDSにおいて、標準治療メチル化阻害剤
デシタビン処置がT細胞におけるPD-1発現を増加させ、免疫調節におけるその役割を
強調する証拠もある。
メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)は、免疫チェックポイント(例えば、PD-1、T
IM-3または両方)発現を増加でき、これが免疫回避を可能とし、治療抵抗性に至ると
考えられる。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、AMLおよ
びMDSは免疫チェックポイント受容体PD-1およびTIM-3を共発現し、これが細
胞毒性T細胞の免疫認識阻害に協調するとも考えられる。前臨床的証拠は、PD-1およ
びTIM-3の同時遮断が、T細胞の活性化を何れかの治療単独より大きく促進させ(Sak
uishi et al. J Exp Med. 2010; 207(10):2187-94, Ngiow et al. Cancer Res. 2011; 71
(10):3540-51)、実験的癌モデルにおいて相乗的に腫瘍増殖を阻害することを示す(Anders
on et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(5):393-8, Ngiow et al. Cancer Res. 2011; 7
1(10):3540-51)。ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、例えば、処置誘
発免疫調節および共阻害性経路を考慮して、AMLおよびMDSのためのチェックポイン
ト阻害の手段を最適化する。
PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)および化学療法剤(例え
ば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を含む。ある実施態様において、免疫チェッ
クポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、
200mg~600mgの用量(例えば、300mg~500mg、例えば、400mgの用量)で、
例えば、4週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、化学療法剤(
例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)は、5mg/m2~50mg/m2の用量(例
えば、10mg/m2~30mg/m2、例えば、20mg/m2の用量)で、例えば、連日、
例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日またはそれ以上、例えば、静
脈内投与される。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、
PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を28日サイクルの8日目に投与され、
化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)は、28日サイクルの1日目
、2日目、3日目、4日目および5日目に投与される。
TIM-3の阻害剤または米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TI
M-3抗体分子および化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を含む
。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、TIM-3の阻
害剤または米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子
は、10mg~1000mgの用量(例えば、20mg~800mg、80mg~400mg、例えば
、240mgの用量)で、例えば、2週に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様
において、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)は、5mg/m2~
50mg/m2の用量(例えば、10mg/m2~30mg/m2(例えば、20mg/m2の用量
)で、例えば、連日、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日または
それ以上、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、免疫チェックポイント分
子の阻害剤、例えば、TIM-3の阻害剤または米国特許出願公開2015/02182
74号に開示の抗TIM-3抗体分子を28日サイクルの8日目および22日目に投与さ
れ、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を28日サイクルの1日
目、2日目、3日目、4日目および5日目に投与される。
PD-1抗体分子)を含む、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0
218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)および化学療法剤(例えば、メチル化阻害
剤、例えば、デシタビン)。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-
1抗体分子)は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週
に1回、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、TIM-3の阻害剤(例え
ば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)は、
10mg~800mgの用量(例えば、20mg~400mg、40mg~200mgまたは50mg~
100mg、例えば、80mgの用量)で、例えば、2週に1回、例えば、静脈内投与される
。ある実施態様において、化学療法剤(例えば、メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)は
、5mg/m2~50mg/m2の用量(例えば、10mg/m2~30mg/m2(例えば、20
mg/m2の用量)で、例えば、連日、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7
日、8日またはそれ以上、例えば、静脈内投与される。ある実施態様において、PD-1
の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を28日サイクルの8日目に投与され、TIM-
3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-
3抗体分子)を28日サイクルの8日目および22日目に投与され、化学療法剤(例えば、
メチル化阻害剤、例えば、デシタビン)を28日サイクルの1日目、2日目、3日目、4
日目および5日目に投与される。
子)およびTIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に
開示の抗TIM-3抗体分子)は、同じ日に投与される。ある実施態様において、PD-
1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)およびTIM-3の阻害剤(例
えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)は
、異なる日に投与される。ある実施態様において、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特
許出願公開2015/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)は、例えば、P
D-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)の投与と同じ日、前に投与
される。他の実施態様において、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開201
5/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)は、例えば、PD-1の阻害剤(例
えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)の投与と同じ日、後に投与される。ある実施
態様において、PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)投与とT
IM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗T
IM-3抗体分子)投与の間に、例えば、約1時間食塩水またはデキストロース溶液を流
してよい。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-
1抗体分子)、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274
号に開示の抗TIM-3抗体分子)または両方は、30分~2時間、例えば、約1時間に
わたる静脈内点滴で投与される。PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1
抗体分子)およびTIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/021827
4号に開示の抗TIM-3抗体分子)は、液体または凍結乾燥物の形態で保存され得る。
ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)
は凍結乾燥物の形態で保存され、TIM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開201
5/0218274号に開示の抗TIM-3抗体分子)は液体の形態で保存される。
タビン)およびPD-1の阻害剤(例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子)またはT
IM-3の阻害剤(例えば、米国特許出願公開2015/0218274号に開示の抗T
IM-3抗体分子)の一方または両方を含む組み合わせを、例えば、癌、例えば、癌ここ
に記載する治療の処置のために、さらなる治療と組み合わせ得る。さらなる治療の例は、
三酸化ヒ素(トリセノックス)、全transレチノイン酸(ATRA)、幹細胞または骨髄
移植、第二化学療法剤(例えば、アザシチジン、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビ
シンまたはレナリドマイド)または放射線療法処置を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、BRAF阻害剤を含む。ある実
施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、皮膚癌(例え
ば、黒色腫)の処置に使用する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様に
おいて、マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路が、例えば、BRAF
キナーゼの変異により、多数のヒト癌で異常に活性化され、該変異は、転移黒色腫の約5
0%で見られる。ある実施態様において、組み合わせを、BRAF変異、例えば、ここに
記載するBRAF変異を有する癌の処置に使用する。ある実施態様において、組み合わせ
を、黒色腫、例えば、切除不能または転移黒色腫の処置に使用する。ある実施態様におい
て、組み合わせを、黒色腫がBRAF変異(例えば、BRAF V600変異)を有する対
象および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)レベルが対照LDHレベルと比較して高い対象の
処置に使用する。
、GSK2118436、N-{3-[5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-te
rt-ブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフル
オロベンゼンスルホンアミドまたはタフィンラー(登録商標)(CAS Number 1195765-45-7)
としても知られる。ダブラフェニブは、経口でバイオアベイラブルな、ヒト野生型BRA
FおよびCRAF酵素ならびにBRAF酵素の変異体形態、例えば、BRAF V600
E、BRAF V600KおよびBRAF V600Dの強力かつ選択的RAFキナーゼ
阻害剤である。ダブラフェニブの作用機序は、ATP結合の競合的阻害に一致する。ある
実施態様において、組み合わせを、BRAF変異、例えば、ここに記載するBRAF変異
(例えば、BRAF V600変異)を有する癌(例えば、黒色腫)を有することが決定され
ている対象の処置に使用する。他の実施態様において、組み合わせを、野生型BRAF癌
(例えば、野生型BRAF黒色腫)以外の癌(例えば、黒色腫)の処置に使用する。
例えば、100mg~200mg)の用量で、例えば、1日2回投与する。ある実施態様にお
いて、BRAF阻害剤またはダブラフェニブを、100mg~200mgの用量(例えば、約
150mgの用量)で、例えば、1日2回投与する。例えば、BRAF阻害剤またはダブラ
フェニブの2回目の投与を、最初の投与の約12時間後に行い得る。ある実施態様におい
て、BRAF阻害剤またはダブラフェニブを、総1日用量100mg~600mg(例えば、
200mg~400mg)で投与する。ある実施態様において、BRAF阻害剤またはダブラ
フェニブを、総1日用量200mg~400mg(例えば、約300mgの総1日用量)で投与す
る。ある実施態様において、BRAF阻害剤ダブラフェニブを経口投与する。
態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、皮膚癌(例えば
、黒色腫)の処置に使用する。理論に拘束されることを意図しないが、MAPKシグナル
伝達カスケードのメンバーであるMEKが阻害されたとき、細胞増殖が遮断され得て、ア
ポトーシスが誘発され得ると考えられる。ある実施態様において、組み合わせを、黒色腫
、例えば、切除不能または転移黒色腫の処置に使用する。ある実施態様において、組み合
わせを、黒色腫がBRAF変異(例えば、BRAF V600変異)を有する対象および乳
酸デヒドロゲナーゼ(LDH)レベルが対照LDHレベルと比較して高い対象の処置に使用
する。
K1120212、JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-シクロプロピル
-5-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7-ト
リオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル}
フェニル)アセトアミドまたはメキニスト(CAS Number 871700-17-3)としても知られる。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、トラメチニブは、可逆性
および高度に選択的アロステリックMEK1およびMEK2阻害剤であると考えられる。
MEKタンパク質は、黒色腫細胞などの腫瘍細胞で共通して高活性化されるMAPK経路
の重大な要素である。BRAFおよびRAS両方における発癌性変異は、MEK1または
MEK2を経てシグナル伝達され得る。
1mg~3mg)用量で、例えば、1日1回投与する。ある実施態様において、MEK阻害剤
またはトラメチニブを、1mg~3mgの用量(例えば、約2mg用量)で、例えば、1日1回投
与する。ある実施態様において、MEK阻害剤またはトラメチニブを経口投与する。
害剤を含む。
とMEK阻害剤(例えば、トラメチニブ)の組み合わせによる抗腫瘍活性増加を示した。例
えば、ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせは、インビトロで一団のBRAF変異
体細胞株に対する増強された抗増殖性活性を示し、各単剤の最初の耐性への取り組みにお
けるダブラフェニブおよびトラメチニブの相乗効果を示唆する。組み合わせは、ダブラフ
ェニブ耐性BRAF変異体黒色腫細胞クローン増殖阻害に効果的であり、獲得耐性を克服
するためのこの組み合わせ治療の潜在的能力を示す。この細胞株データは、他の実験的B
RAF-およびMEK阻害剤組み合わせのインビトロ結果と同等である(Corcoran et al.
Sci Signal. 2010; 3(149):ra84; Emery et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106
(48):20411-6)。
のマウス異種移植モデルにおいて、何れか単剤と比較して、活性改善を示した。ラットで
実施した皮膚毒性試験において、ダブラフェニブへのトラメチニブ追加は、ダブラフェニ
ブ単独での処置後観察された増殖性皮膚病変の発生を予防した。これらの結果は、MEK
阻害剤のBRAF阻害剤への追加が、例えば、BRAF阻害剤が関与する臨床治験でしば
しば観察される角化棘細胞腫および皮膚扁平上皮細胞癌を含む、過増殖性皮膚病変発生を
もたらし得る、正常皮膚細胞における増殖性シグナルを抑制できることを示唆する(Flahe
rty et al. Curr Opin Oncol. 2010; 22(3):178-83; Chapman et al. Expert Opin Inves
tig Drugs. 2011; 20(2):209-20; Robert et al. Curr Opin Oncol. 2011; 23(2):177-82
)。同様の結果が、BRAFおよびMEK阻害剤の他の組み合わせで観察されている(Carn
ahan et al. Mol Cancer Ther. 2010; 9(8):2399-410)。
例えば、100mg~200mg)の用量で、例えば、1日2回投与される、例えば、経口お
よびMEK阻害剤またはトラメチニブは、0.5mg~4mg(例えば、1mg~3mg)用量で、
例えば、1日1回投与される、例えば、経口投与される。ある実施態様において、BRA
F阻害剤またはダブラフェニブは、100mg~200mgの用量(例えば、約150mgの用
量)で、1日2回、経口投与され、MEK阻害剤またはトラメチニブは、1mg~3mgの用
量(例えば、約2mgの用量)で、1日1回、経口投与される。例えば、BRAF阻害剤また
はダブラフェニブの最初の投与は、MEK阻害剤と同時に行ってよくまたはダブラフェニ
ブおよびBRAF阻害剤またはダブラフェニブの2回目の投与は、最初の投与の約12時
間後に行い得る。ある実施態様において、BRAF阻害剤またはダブラフェニブは、総1
日用量100mg~600mg(例えば、200mg~400mg)で、例えば、経口投与され、M
EK阻害剤またはトラメチニブは、0.5mg~4mg(例えば、1mg~3mg)用量で、例えば
、1日1回、例えば、経口投与される。ある実施態様において、BRAF阻害剤またはダ
ブラフェニブは、総1日用量200mg~400mg(例えば、約300mgの総1日用量)で投
与される、例えば、経口およびMEK阻害剤またはトラメチニブは、1mg~3mgの用量(
例えば、約2mg用量)で、例えば、1日1回投与される、例えば、経口投与される。
子および(i)BRAF阻害剤またはダブラフェニブ、(ii)MEK阻害剤またはトラメチニ
ブまたは(iii)(i)および(ii)の両方を含む。理論に拘束されることを意図しないが、B
RAF阻害剤(例えば、ダブラフェニブ)、MEK阻害剤(例えば、トラメチニブ)または両
方と組み合わせた免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤または
PD-L1の使用は、BRAFおよび/またはMEKの阻害により応答を改善する(例え
ば、より迅速な応答、より持続的な応答、高応答率またはより多い完全奏効)と考えられ
る。
化治療または両方)と免疫チェックポイント阻害因子(例えば、PD-1の阻害剤、例えば
、抗PD-1抗体分子)のコンビナトリアルまたは相乗効果を支持する。例えば、発癌性
BRAFは、黒色腫における免疫回避にいたり得る(Sumimoto et al. J Exp Med. 2006;
203(7):1651-6)。BRAF活性遮断は、例えば、転写抑制解除および続くMITF標的、
例えば、MART-1、gp100、TRP-1およびTRP-2発現により(Boni et a
l. Cancer Res. 2010; 70(13):5213-9)、インビトロで黒色腫分化抗原発現増加をもたら
す(Kono et al. Mol Cancer Res. 2006; 4(10):779-92)。T細胞活性化およびシグナル伝
達に対するMAPK経路阻害の効果もインビトロで試験された。BRAF阻害剤はT細胞
機能に有害作用を示さず、RAS-GTPを経る逆説的シグナル伝達により機能を増強さ
えでき(Callahan et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(1):70-9)、MEK阻害剤は、イ
ンビトロでT細胞機能用量依存的阻害を示した(Boni et al. Cancer Res. 2010; 70(13):
5213-9; Vella et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(4):351-60)。トラメチニブのイン
ビボ抗腫瘍効果は、マウス免疫適格性BALB/C同一遺伝子CT26腫瘍モデルでさら
に探索した。この研究において、トラメチニブ単剤療法はCD4+腫瘍浸潤リンパ球(T
IL)を増加させ、CD8+TILの頻度に影響しなかった。トラメチニブとマウス抗P
D-1の組み合わせは、KRAS変異体CT26結腸直腸腫瘍同一遺伝子マウスモデルで
効果的抗腫瘍応答をもたらした(Liu et al. Clin Cancer Res. 2015; 21(7):1639-51)。
ラメチニブで処置した転移黒色腫の16患者からの腫瘍サンプルで実施した。この解析に
おいて、BRAF阻害は、黒色腫抗原発現(例えば、MART、TYRP-1、TYRP
-2、gp100)増加、CD8+TILの有意な増加、腫瘍微小環境における免疫抑制
性サイトカイン発現減少およびT細胞毒性マーカー増加だけでなく、T細胞消耗マーカー
(例えば、TIM-3、PD-1)増加とも関係した。抗原発現およびCD8+TILが、
黒色腫疾患進行時に減少するが、複合BRAFおよびMEK阻害により再蓄積され得るこ
とも観察された(Frederick et al. Clin Cancer Res. 2013; 19(5):1225-31; Wilmott et
al. Clin Cancer Res. 2012; 18(5):1386-94)。
ば、ダブラフェニブ)またはMEK阻害剤(例えば、トラメチニブ)の、単独または組み合
わせでの使用は、例えば、免疫微小環境改変により、免疫治療剤に対する応答に利益を与
え得ると考えられる(Schilling et al. Ann Oncol. 2014; 25(3):747-53; Liu et al. Cl
in Cancer Res. 2015; 1;21(7):1639-51; Kakavand et al. Clin Cancer Res. 2015; 21(
14):3140-8)。
~600mg、例えば、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、4週に1
回または8週に1回投与する。ここに記載する抗PD-1抗体分子の集団薬物動態(PK)
解析は、患者体重差による暴露変化は、患者集団について30~150kgの予測体重範囲
にわたり最小であり、均一投与スキームの選択を支持する。約400mgを4週に1回また
は約300mgを3週に1回の均一用量が、PD-1遮断の翻訳バイオマーカーである抗原
刺激IL-2産生についてのエクスビボEC50より高い平均定常状態Cトラフ値を達成
すると予測される(Patnaik et al. Clin Cancer Res. 2015; 21(19):4286-93)。少なくと
も一部、観察された安全性プロファイルおよび予測Cトラフ値に基づき、約400mgを4
週に1回の用量は、安全かつ効果的用量であると予測される。理論に拘束されることを望
まないが、ある実施態様において、抗PD-1抗体分子の投与間隔の延長(例えば、8週
またはそれ以上まで)は、本組み合わせをより耐容とする。ここに記載する抗PD-1抗
体分子の長い半減期を考慮して、8週目のCトラフ値は、抗原刺激IL-2産生について
のエクスビボEC50を超えると予測される。
~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、4週に1回、例えば、静脈内に、例えば
、15~120分(例えば、約30分)の時間にわたり投与する。他の実施態様において、
PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を、300mg~500mgの用量(例えば
、400mgの用量)で、8週に1回、例えば、静脈内に、例えば、15~120分(例えば
、約30分)の時間にわたり投与する。ある実施態様において、投与は12週まで、例え
ば、8週までまたは4週までで中断してよい。
載する製剤として対象に投与する。ある実施態様において、製剤は、凍結乾燥製剤である
。他の実施態様において、製剤は、例えば、凍結乾燥製剤から再構成された、再構成製剤
である。他の実施態様において、製剤は、液体製剤である。ある実施態様において、PD
-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を、注射用滅菌水を使用して再構成する。
~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投
与され、(i)BRAF阻害剤またはダブラフェニブは、50mg~300mgの用量(例えば
、100mg~200mg、例えば、150mgの用量)で、例えば、1日2回、例えば、経口
でまたは総1日用量100mg~600mg(例えば、200mg~400mg、例えば、総1日
用量300mg)で、例えば、経口で投与され、(ii)MEK阻害剤またはトラメチニブを0.
5mg~4mgの用量で(例えば、1mg~3mg、例えば、2mgの用量)で、例えば、1日1回、
例えば、経口投与しまたは(iii)(i)および(ii)の両方を投与される。
子、BRAF阻害剤またはダブラフェニブおよびMEK阻害剤またはトラメチニブを含む
。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を、300mg
~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内投
与し、BRAF阻害剤またはダブラフェニブを、50mg~300mgの用量(例えば、10
0mg~200mg、例えば、150mgの用量)で、例えば、1日2回、例えば、経口でまた
は総1日用量100mg~600mg(例えば、200mg~400mg、例えば、総1日用量3
00mg)で、例えば、経口で投与し、そしてMEK阻害剤またはトラメチニブを0.5mg~
4mgの用量で(例えば、1mg~3mg、例えば、2mgの用量)で、例えば、1日1回、例えば
、経口投与する。
RAF阻害剤またはダブラフェニブ、MEK阻害剤またはトラメチニブまたは両方の投与
と同じ日に投与される。他の実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1
抗体分子)を、BRAF阻害剤またはダブラフェニブ、MEK阻害剤またはトラメチニブ
または両方が約4週またはそれ以上投与された後に投与する。例えば、PD-1の阻害剤
(例えば、抗PD-1抗体分子)の投与を、BRAF阻害剤またはダブラフェニブ、MEK
阻害剤またはトラメチニブまたは両方を1日目に開始したとき、29日目に開始してよい
。例として、BRAF阻害剤またはダブラフェニブを、28日サイクルの1~28日目に
ついて投与レジメンに従い1日2回投与してよく、MEK阻害剤またはトラメチニブを、
28日サイクルの1~28日目について投与レジメンに従い1日2回投与してよい。
~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、8週に1回、例えば、静脈内投
与し、(i)BRAF阻害剤またはダブラフェニブを、50mg~300mgの用量(例えば、
100mg~200mg、例えば、150mgの用量)で、例えば、1日2回、例えば、経口で
または総1日用量100mg~600mg(例えば、200mg~400mg、例えば、総1日用
量300mg)で、例えば、経口で投与し、(ii)MEK阻害剤またはトラメチニブを0.5mg
~4mgの用量で(例えば、1mg~3mg、例えば、2mgの用量)で、例えば、1日1回、例え
ば、経口投与しまたは(iii)(i)および(ii)の両方を投与する。
子、BRAF阻害剤またはダブラフェニブおよびMEK阻害剤またはトラメチニブを含む
。ある実施態様において、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg
~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、8週に1回、例えば、静脈内投
与され、BRAF阻害剤またはダブラフェニブは、50mg~300mgの用量(例えば、1
00mg~200mg、例えば、150mgの用量)で、例えば、1日2回、例えば、経口でま
たは総1日用量100mg~600mg(例えば、200mg~400mg、例えば、総1日用量
300mg)で、例えば、経口で投与され、そしてMEK阻害剤またはトラメチニブを0.5
mg~4mgの用量で(例えば、1mg~3mg、例えば、2mgの用量)で、例えば、1日1回、例
えば、経口投与される。
におけるLDHレベルと比較して、LDHレベル(例えば、血清レベル)が高い癌、例えば
、黒色腫の処置に使用する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様におい
て、血清LDHは、黒色腫における独立予後因子であり、正常範囲内LDHレベルの患者
と比較したとき、進行型黒色腫患者の生存減少により証明されるとおり、予後不良と相関
する。試験はまた高LDHが治療応答および他の有効性結果と負に相関したことを示す(S
irott et al. Cancer. 1993; 72(10):3091-8; Eton et al. J Clin Oncol. 1998; 16(3):
1103-11; Balch et al. J Clin Oncol. 2001; 19(16):3622-34)。高LDHレベルの患者
集団は、ここに記載する処置選択肢(例えば、組み合わせ治療)の使用を保証する、アンメ
ット・メディカル・ニーズの領域を表す。ある実施態様において、癌、例えば、黒色腫は
、さらに、BRAF V600変異を有する。
載する対照レベルより少なくとも2倍、3倍、4倍または5倍高い。ある実施態様におい
て、ベースライン時のLDHレベルは、1×正常(ULN)上限~2×ULNである。他の
実施態様において、ベースライン時のLDHレベルは、2×ULNより大きい、例えば、
3×ULN、4×ULNまたは5×ULNより大きい。ある実施態様において、LDHレ
ベルは、約100~350(例えば、約105~333)IU/L(国際単位/リットル)より
大きい。ある実施態様において、レベルのLDHは、血清で決定される。LDHレベル決
定のための試験は、例えば、Ferri FF, ed. Ferri's Clinical Advisor 2014. Philadelp
hia: Pa: Elsevier Mosby; 2014: Section IV- Laboratory tests and interpretation o
f resultsに記載されている。ある実施態様において、対象は、0、1または2から選択
されるECOGパフォーマンススコアを有する。ECOGパフォーマンススコアを決定す
る方法は、例えば、Oken et al. Am J Clin Oncol. 1982; 5: 649-655に記載される。
F変異を有する癌(例えば、黒色腫)の処置に使用する。ある実施態様において、BRAF
変異はV600変異である。ある実施態様において、BRAF変異は、キナーゼドメイン
の活性化セグメントに位置する。他の実施態様において、BRAF変異はキナーゼ活性を
増加させ、所望により、インビトロで形質転換される。ある実施態様において、BRAF
変異は、V600E変異、V600K変異またはV600D変異から選択される。ある実
施態様において、BRAF変異はV600E変異である。他の実施態様において、組み合
わせを、野生型BRAF癌(例えば、野生型BRAF黒色腫)以外の癌(例えば、黒色腫)の
処置に使用する。ある実施態様において、BRAF変異は、BRAF阻害剤、MEK阻害
剤または両方に感受性または応答性の変異である。
4N)、BRAF c.1780G>C(D594H)、BRAF c.1780G>A(D5
94N)、BRAF c.1781A>G(D594G)、BRAF c.1781A>T(D
594V)、BRAF c.1782T>A(D594E)、BRAF c.1782T>G(
D594E)、BRAF c.1789C>G(L597V)、BRAF c.1789_1
790delCTinsTC(L597S)、BRAF c.1790T>A(L597Q)
、BRAF c.1790T>G(L597R)、BRAF c.1798G>A(V600
M)、BRAF c.1798_1799delGTinsAA(V600K)、BRAF
c.1798_1799delGTinsAG(V600R)、BRAF c.1799T>
A(V600E)、BRAF c.1799T>G(V600G)、BRAF c.1799_
1800delTGinsAT(V600D)、BRAF c.1799_1800del
TGinsAA(V600E)またはBRAF c.1801A>G(K601E)を含むが
、これらに限定されない。その他のBRAF変異はまた、例えば、Botton et al. Pigmen
t Cell Melanoma Res. 2013; 26(6):845-51; Hutchinson et al. Clin Cancer Res. 2013
; 19(24):6696-702に記載される、BRAF融合を含む。
ここに記載する組み合わせにおいて使用できるBRAF阻害剤の他の例は、ベムラフェ
ニブ(RG7204またはPLX4032としても知られる)、GDC-0879、PLX
-4720、ソラフェニブまたはLGX818を含むが、これらに限定されない。
(XL518としても知られる)、ビニメチニブ(MEK162としても知られる)、セルメ
チニブ、PD-325901、CI-1040、PD035901またはTAK-733
を含むが、これらに限定されない。
射線療法処置、免疫療法(例えば、抗CTLA-4抗体分子、抗PD-L1抗体分子、イ
ンターフェロン、インターロイキン(例えば、IL-2)またはTNF治療)または標的化
治療(例えば、腫瘍溶解性ウイルスまたは血管形成阻害剤)と組み合わせて使用される。
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と製剤された、ここに記載する
抗体分子を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用す
る、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分
散媒体、等張および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直
腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適し得る。
投与形態、液体(例えば、注射可能および点滴可能溶液)、分散体または懸濁液、リポソー
ムおよび坐薬を含む。好ましい形態は、意図する投与方式および治療適用による。典型的
な好ましい組成物は、注射可能または点滴可能溶液の形である。好ましい投与方式は、非
経腸(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)である。好ましい実施態様において、抗体
は、静脈内点滴または注射により投与される。他の好ましい実施態様において、抗体は筋
肉内または皮下注射により投与される。
以外の、通常、注射による投与方式を意味し、限定しないが、静脈内、筋肉内、動脈内、
髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、
クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴を含む。
成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散体、リポソームまたは高抗体濃度に適する他
の秩序構造として製剤され得る。無菌注射可能溶液は、活性化合物(すなわち、抗体また
は抗体部分)の必要量を、適切な溶媒に、必要に応じて上記成分の1つまたは組み合わせ
と共に取り込み、続いて濾過滅菌することにより製造される。一般に、分散体は、活性化
合物を、塩基性分散媒体および上記のものからの必要な他の成分を含む、無菌媒体に取り
込むことにより製造する。無菌注射可能溶液製造のための無菌粉末の場合、好ましい製造
方法は、予め滅菌濾過された溶液からの活性成分と任意の所望の付加的成分の粉末を産生
する、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどの
コーティングの使用により、分散体の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の
維持により、維持され得る。注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例え
ば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物の包含させることによりもたらされ得る
。
記載する対象への投与(例えば、静脈内投与)に適する製剤(例えば、投与製剤または投与
形態)に製剤し得る。
例えば、薬物物質製剤から凍結乾燥またはされた、凍結乾燥製剤である。他の実施態様に
おいて、製剤は、例えば、凍結乾燥製剤から再構成された、再構成製剤である。他の実施
態様において、製剤は、液体製剤である。
例えば、薬物物質製剤)は、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)および緩衝剤
を含む。
15~50mg/mL、20~45mg/mL、25~40mg/mL、30~35mg/mL、25~3
5mg/mLまたは30~40mg/mL、例えば、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30
mg/mL、33.3mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mLまたは50mg/mL濃度で
存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を含む。ある実施態様において、
PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、30~35mg/mL、例えば、33.3m
g/mL濃度で存在する。
えば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩
衝液)は、1mM~20mM、例えば、2mM~15mM、3mM~10mM、4mM~9mM、5mM~8m
Mまたは6mM~7mM、例えば、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、6.7mM、7mM、8
mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM
、19mMまたは20mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒス
チジン緩衝液)は、6mM~7mM、例えば、6.7mM濃度で存在する。他の実施態様において
、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、4~7、例えば、5~6、例えば、5、5.5
または6のpHを有する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は
、5~6、例えば、5.5のpHを有する。ある実施態様において、緩衝剤はヒスチジン
を6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する。
33.3mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)およびヒス
チジンを6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有す
る緩衝剤を含む。
実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例
えば、スクロース)は、50mM~150mM、例えば、25mM~150mM、50mM~100m
M、60mM~90mM、70mM~80mMまたは70mM~75mM、例えば、25mM、50mM、
60mM、70mM、73.3mM、80mM、90mM、100mMまたは150mMの濃度で存在す
る。ある実施態様において、製剤は、70mM~75mM、例えば、73.3mM濃度で存在す
る炭水化物またはスクロースを含む。
33.3mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、ヒスチジ
ンを6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する緩
衝剤および70mM~75mM、例えば、73.3mM濃度で存在する炭水化物またはスクロー
スを含む。
る実施態様において、界面活性剤はポリソルベート20である。ある実施態様において、
界面活性剤またはポリソルベート20)は、0.005%~0.025%(w/w)、例えば
、0.0075%~0.02%または0.01%~0.015%(w/w)、例えば、0.00
5%、0.0075%、0.01%、0.013%、0.015%または0.02%(w/w)
の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、0.01%~0.015%、例えば、
0.013%(w/w)濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート20を含む。
33.3mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)ヒスチジン
を6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する緩衝
剤および0.01%~0.015%、例えば、0.013%(w/w)濃度で存在する界面活
性剤またはポリソルベート20を含む。
33.3mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)ヒスチジン
を6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する緩衝
剤、70mM~75mM、例えば、73.3mM濃度で存在する炭水化物またはスクロースおよ
び0.01%~0.015%、例えば、0.013%(w/w)濃度で存在する界面活性剤ま
たはポリソルベート20を含む。
るPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、ヒスチジンを6.7mM濃度で含み、5.
5のpHを有する緩衝剤、73.3mM濃度で存在するスクロースおよび0.013%(w/
w)濃度で存在するポリソルベート20を含む。
燥製剤は、ここに記載する薬物原体製剤から凍結乾燥される。例えば、2~5mL、例えば
、3~4mL、例えば、3.6mLのここに記載する薬物原体製剤を、容器(例えば、バイアル
)あたりに充填し、凍結乾燥してよい。
剤を、タンパク質が再構成製剤に分散されるように、希釈剤に溶解することにより製造で
きる。ある実施態様において、凍結乾燥製剤を、0.5mL~2mL、例えば、1mLの注射用
水または緩衝液で再構成する。ある実施態様において、凍結乾燥製剤を、例えば、臨床現
場で、1mLの注射用水で再構成する。
D-1抗体分子)および緩衝剤を含む。
えば、50mg/mL~150mg/mL、80mg/mL~120mg/mLまたは90mg/mL~110
mg/mL、例えば、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、10
0mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、
160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mLまたは200mg/mL濃度で存
在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を含む。ある実施態様において、P
D-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、80~120mg/mL、例えば、100mg
/mL濃度で存在する。
ば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝
液)は、5mM~100mM、例えば、10mM~50mM、15mM~25mM、例えば、5mM、1
0mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mMまたは100
mM濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、15
mM~25mM、例えば、20mM濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、
ヒスチジン緩衝液)は、4~7、例えば、5~6、例えば、5、5.5または6のpHを有
する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、5~6、例えば、
5.5のpHを有する。ある実施態様において、緩衝剤は、15mM~25mM(例えば、20
mM)濃度のヒスチジンを含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する。
100mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)およびヒスチ
ジンを6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する
緩衝剤を含む。
施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例え
ば、スクロース)は、100mM~500mM、例えば、150mM~400mM、175mM~3
00mMまたは200mM~250mM、例えば、150mM、160mM、170mM、180mM、
190mM、200mM、210mM、220mM、230mM、240mM、250mM、260mM、
270mM、280mM、290mMまたは300mM濃度で存在する。ある実施態様において、
製剤は、200mM~250mM、例えば、220mM濃度で存在する炭水化物またはスクロー
スを含む。
100mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)およびヒスチ
ジンを6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する
緩衝剤および200mM~250mM、例えば、220mM濃度で存在する炭水化物またはスク
ロースを含む。
実施態様において、界面活性剤はポリソルベート20である。ある実施態様において、界
面活性剤またはポリソルベート20は、0.01%~0.1%(w/w)、例えば、0.02
%~0.08%、0.025%~0.06%または0.03%~0.05%(w/w)、例えば
、0.01%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%
、0.08%、0.09%または0.1%(w/w)濃度で存在する。ある実施態様において
、製剤は、0.03%~0.05%、例えば、0.04%(w/w)濃度で存在する界面活性
剤またはポリソルベート20を含む。
100mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒス
チジンを6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有す
る緩衝剤および0.03%~0.05%、例えば、0.04%(w/w)濃度で存在する界面
活性剤またはポリソルベート20を含む。
100mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒス
チジンを6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有す
る緩衝剤;200mM~250mM、例えば、220mM濃度で存在する炭水化物またはスクロ
ース;および0.03%~0.05%、例えば、0.04%(w/w)濃度で存在する界面活
性剤またはポリソルベート20を含む。
D-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒスチジンを6.7mM濃度で含み、
5.5のpHを有する緩衝剤;220mM濃度で存在するスクロース;および0.04%(w
/w)濃度で存在するポリソルベート20を含む。
5mL、2mL、2.5mLまたは3mL)の吸引可能容積が、該再構成製剤を含む容器(例えば、
バイアル)から取り出せるように、再構成される。ある実施態様において、製剤は、臨床
現場で容器(例えば、バイアル)から再構成および/または吸引される。ある実施態様にお
いて、製剤(例えば、再構成製剤)を点滴バッグに、患者への点滴を開始する前1時間以内
(例えば、45分、30分または15分以内)に注入する。
、ここに記載する薬物物質製剤の希釈により調製する。例えば、薬物原体製剤は、例えば
、1以上の添加物(例えば、濃縮添加物)を含む溶液10~30mg/mL(例えば、25mg/m
L)で希釈し得る。ある実施態様において、溶液は、ヒスチジン、スクロースまたはポリソ
ルベート20の1、2または全てを含む。ある実施態様において、溶液は、薬物物質製剤
と同じ添加物を含む。添加物の例は、アミノ酸(例えば、ヒスチジン)、炭水化物(例えば
、スクロース)または界面活性剤(例えば、ポリソルベート20)を含むが、これらに限定
されない。ある実施態様において、液体製剤は、再構成凍結乾燥製剤ではない。他の実施
態様において、液体製剤は、再構成凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、製剤は
、液体として保存される。他の実施態様において、製剤は液体として製造され、保存前に
、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により乾燥される。
10mg/mL~40mg/mL、15mg/mL~35mg/mLまたは20mg/mL~30mg/mL、例え
ば、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg
/mL、40mg/mL、45mg/mLまたは50mg/mL濃度のPD-1阻害剤(例えば、抗PD
-1抗体分子)を含む。ある実施態様において、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体
分子)は、20~30mg/mL、例えば、25mg/mL濃度で存在する。
、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液
)は、5mM~100mM、例えば、10mM~50mM、15mM~25mM、例えば、5mM、10m
M、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mMまたは100mM
濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、15mM
~25mM、例えば、20mM濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒ
スチジン緩衝液)は、4~7、例えば、5~6、例えば、5、5.5または6のpHを有す
る。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、5~6、例えば、5
.5のpHを有する。ある実施態様において、緩衝剤は、15mM~25mM(例えば、20mM
)濃度のヒスチジンを含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する。
mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒスチジン
を6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する緩衝
剤を含む。
態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば
、スクロース)は、100mM~500mM、例えば、150mM~400mM、175mM~30
0mMまたは200mM~250mM、例えば、150mM、160mM、170mM、180mM、1
90mM、200mM、210mM、220mM、230mM、240mM、250mM、260mM、2
70mM、280mM、290mMまたは300mM濃度で存在する。ある実施態様において、製
剤は、200mM~250mM、例えば、220mM濃度で存在する炭水化物またはスクロース
を含む。
mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒスチジン
を6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する緩衝
剤;および200mM~250mM、例えば、220mM濃度で存在する炭水化物またはスクロ
ースを含む。
施態様において、界面活性剤はポリソルベート20である。ある実施態様において、界面
活性剤またはポリソルベート20は、0.01%~0.1%(w/w)、例えば、0.02%
~0.08%、0.025%~0.06%または0.03%~0.05%(w/w)、例えば、
0.01%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、
0.08%、0.09%または0.1%(w/w)濃度で存在する。ある実施態様において、
製剤は、0.03%~0.05%、例えば、0.04%(w/w)濃度で存在する界面活性剤
またはポリソルベート20を含む。
mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒスチジン
を6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する緩衝
剤および0.03%~0.05%、例えば、0.04%(w/w)濃度で存在する界面活性剤
またはポリソルベート20を含む。
mg/mL濃度で存在するPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒスチジン
を6mM~7mM(例えば、6.7mM)濃度で含み、5~6(例えば、5.5)のpHを有する緩衝
剤;200mM~250mM、例えば、220mM濃度で存在する炭水化物またはスクロース;
および0.03%~0.05%、例えば、0.04%(w/w)濃度で存在する界面活性剤ま
たはポリソルベート20を含む。
1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子);およびヒスチジンを6.7mM濃度で含み、5.5
のpHを有する緩衝剤;220mM濃度で存在するスクロース;および0.04%(w/w)
濃度で存在するポリソルベート20を含む。
5mL、例えば、3mL、4mL、4.3mL、4.5mL、5mLまたは6mL)の液体製剤を容器(例え
ば、バイアル)あたりに充填する。他の実施態様において、液体製剤を、容器(例えば、バ
イアル)あたり少なくとも2mL(例えば、少なくとも3mL、少なくとも4mLまたは少なくと
も5mL)の吸引可能容積の液体製剤が吸引可能であるように、容器(例えば、バイアル)に
充填する。ある実施態様において、液体製剤を、臨床現場で薬物原体製剤から希釈するお
よび/または容器(例えば、バイアル)から吸引する。ある実施態様において、製剤(例え
ば、液体製剤)を、点滴バッグ、患者への点滴を開始する前1時間以内(例えば、45分、
30分または15分以内)に注入する。
容器は、例えば、バイアルおよび所望により、ストッパー、キャップまたは両方を含み得
る。ある実施態様において、バイアルはガラスバイアル、例えば、6R白色ガラスバイア
ルである。他の実施態様において、ストッパーは、ゴムストッパー、例えば、灰色ゴムス
トッパーである。他の実施態様において、キャップは、フリップオフキャップ、例えば、
アルミニウムフリップオフキャップである。ある実施態様において、容器は、6R白色ガ
ラスバイアル、灰色ゴムストッパーおよびアルミニウムフリップオフキャップを含む。あ
る実施態様において、容器(例えば、バイアル)は、単回使用用容器である。ある実施態様
において、50mg~150mg、例えば、80mg~120mg、90mg~110mg、100mg
~120mg、100mg~110mg、110mg~120mgまたは110mg~130mgのPD
-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)が容器(例えば、バイアル)に存在する。
酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤にお
いて使用できる炭水化物の他の例は、トレハロース、マンニトール、ソルビトールまたは
これらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤は、等張化剤
、例えば、塩化ナトリウムおよび/または安定化剤、例えば、アミノ酸(例えば、グリシ
ン、アルギニン、メチオニンまたはこれらの組み合わせ)も含み得る。
、好ましい投与経路/方式は静脈内注射または点滴である。例えば、抗体分子は、約35
~440mg/m2、一般に約70~310mg/m2、より一般に、約110~130mg/
m2の用量に到達するために、20mg/分以上、例えば、20~40mg/分、一般に40
mg/分以上の速度で静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様において、抗体分子は
、約1~100mg/m2、好ましくは約5~50mg/m2、約7~25mg/m2、より好
ましくは、約10mg/m2の用量に到達するように、10mg/分以下、好ましくは5mg/
分以下の速度で静脈内点滴により投与され得る。当業者には認識されるとおり、投与経路
および/または方式は、所望の結果により変わる。ある実施態様において、活性化合物を
、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの
、急速な放出から該化合物を保護する担体と製剤し得る。エチレンビニルアセテート、ポ
リ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生
分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤の製造のための多くの方法
が特許され、または一般に当業者に知られる。例えば、Sustained and Controlled Relea
se Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 19
78参照。
経口投与され得る。化合物(および、所望であれば他の成分)を、硬または軟殻ゼラチンカ
プセルに封入しても、錠剤に圧縮しても、または対象の食餌に直接組み込んでもよい。経
口治療投与のために、化合物を添加物と共に組み込み、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの形で使
用し得る。本発明の化合物を非経腸投与以外に投与するために、化合物を、該化合物を不
活性化から保護する物質で被覆するか、該物質と共投与する必要があり得る。治療組成物
を、当分野で知られる医療機器により投与してもよい。
例えば、単一ボーラスを投与してよく、数分割量を一定時間にわたり投与してよくまたは
用量を、治療状況の緊急度により比例的に減少または増加させてよい。投与の容易さおよ
び投与量均一正のために、非経腸組成物を投与単位形態に製剤するのが特に有利である。
ここで使用する投与単位形態は、処置する対象のための単位投与量として適する物理的に
分かれた単位であり、各単位は所望の治療効果を生じるよう計算された予め決定された量
の活性化合物を、必要な医薬担体と共に含む。本発明の投与単位形態の仕様は、(a)活性
化合物の特有の特徴および達成すべき特定の治療効果および(b)このような活性化合物を
個体の感受性の処置のために混合する固有の限界により指示され、直接これに依存する。
より好ましくは1~25mg/kgである。抗PD-1抗体分子の投与量および治療レジメン
は、当業者により決定され得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約1~
40mg/kg、例えば、1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg、約10~20mg/kg
、約1~5mg/kg、1~10mg/kg、5~15mg/kg、10~20mg/kg、15~25mg
/kgまたは約3mg/kgの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)される。投与スケジュー
ルは、例えば、週に1回から2週、3週または4週に1回まで変わり得る。ある実施態様
において、抗PD-1抗体分子を、約10~20mg/kgの用量で、隔週投与する。
mg、より好ましくは300~400mg/kgである。抗PD-1抗体分子の投与量および治
療レジメンは、当業者により決定され得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子
は、約200mg~500mg、例えば、約250mg~450mg、約300mg~400mg、約
250mg~350mg、約350mg~450mgまたは約300mgまたは約400mgの用量(
例えば、均一用量)で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投与スケジュ
ール(例えば、均一投与スケジュール)は、例えば、週に1回から2週、3週、4週、5週
または6週に1回まで変わり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約3
00mg~400mgの用量で、3週に1回または4週に1回投与される。ある実施態様にお
いて、抗PD-1抗体分子を、約300mgを3週に1回からの用量で投与する。ある実施
態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1回からの用量で投与する。
ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約300mgを4週に1回からの用量で投
与する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを3週に1回からの
用量で投与する。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、均一また
は固定用量が、例えば、薬物供給を確保するおよび薬局での間違いを減らすため、患者に
有利であり得る。
時間、例えば、約7~15mL/時間、約8~14mL/時間、約9~12mL/時間または約
10~11mL/時間、例えば、約8.9mL/時間、10.9mL/時間または13.2mL/時
間である。
~0.7、約0.5~0.6または0.7またはそれ以下、例えば、0.6またはそれ以下ま
たは約0.54である。
10V、例えば、約6~9V、約7~8Vまたは約6.5~7.5V、例えば、約7.2V
である。
15~25日、約17~22日、約19~24日または約18~22日、例えば、約20
日である。
は、少なくとも約0.4μg/mL、例えば、少なくとも約3.6μg/mL、例えば、from
約20~50μg/mL、例えば、約22~42μg/mL、約26~47μg/mL、約22
~26μg/mL、約42~47μg/mL、約25~35μg/mL、約32~38μg/mL、例
えば、約31μg/mLまたは約35μg/mLである。ある実施態様において、Cminは、
約400mgを4週に1回用量の抗PD-1抗体分子を受けている患者で決定する。他の実
施態様において、Cminは、約300mgの用量を3週に1回用量の抗PD-1抗体分子
を受けている患者で決定する。ある実施態様において、ある実施態様において、Cmin
は、例えば、SEBエキソビボアッセイにおけるIL-2変化に基づき決定して、抗PD
-1抗体分子のEC50より少なくとも約50倍高い、例えば、少なくとも約60倍、6
5倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍または100倍、例えば、少な
くとも約77倍、高い。他の実施態様において、Cminは、例えば、SEBエキソビボ
アッセイにおけるIL-2変化に基づき決定して、抗PD-1抗体分子のEC90より少
なくとも5倍高い、例えば、少なくとも6倍、7倍、8倍、9倍または10倍、例えば、
少なくとも約8.6倍、高い。
約110~130mg/m2の用量に到達するために、20mg/分以上、例えば、20~4
0mg/分、一般に40mg/分以上の速度で静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様
において、約110~130mg/m2の点滴速度約3mg/kgレベルを達成する。他の実施
態様において、抗体分子は、約1~100mg/m2、例えば、約5~50mg/m2、約7
~25mg/m2、または、約10mg/m2の用量に到達するために、10mg/分以下、例
えば、5mg/分以下の速度で静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様において、抗
体は、30分の時間にわたる。投与量値は、軽減すべき状態のタイプおよび重症度により
変わり得ることは注意すべきである。さらに、ある特定の対象について、特定の投与レジ
メンを、個々の必要性および組成物を投与するまたは投与を監督する専門家の判断により
、経時的に調節すべきであり、ここに示す投与量範囲は単なる例であり、本願発明組成物
の範囲または実施を制限することを意図しないことはさらに理解されるべきである。
効量”を含み得る。“治療有効量”は、所望の治療結果の達成のために必要な、投与量お
よび期間についての、有効量をいう。修飾抗体または抗体フラグメントの治療有効量は、
疾患状態、個体の年齢、性別および体重および抗体または抗体部分が個体に所望の応答を
誘発する能力のような因子により変わり得る。治療有効量はまた修飾抗体または抗体フラ
グメントの何らかの毒性または有害作用が、有益な治療効果に劣るものである。“治療有
効投与量”は、好ましくは測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍増殖率を、未処置対象と
比較して少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらに好ましくは少
なくとも約60%、なおさらに好ましくは少なくとも約80%阻害するものである。化合
物が測定可能なパラメータ、例えば、癌を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性を予
測する動物モデル系において評価できる。あるいは、組成物のこの性質を、当業者に知ら
れるアッセイにより、例えば化合物がインビトロでの阻害のような、阻害能力を試験する
ことにより評価できる。
の、有効量をいう。一般に、予防用量を、疾患前または初期段階の対象に使用するため、
予防有効量は治療有効量より少ない。
は、使用指示、他の薬剤、例えば、添付文書、治療剤または抗体を標識または治療剤にキ
レート化または他の方法でカップリングさせるのに有用な薬剤または放射線防護組成物、
投与用抗体を調節するためのデバイスまたは他の物質;薬学的に許容される担体および対
象に投与するためのデバイスまたは他の物質を含む、1以上の他の要素を含み得る。
組み合わせ、例えば、ここに開示する抗PD-1抗体分子は、インビトロおよびインビ
ボ診断、ならびに治療および予防有用性を有する。例えば、これらの分子を、インビトロ
またはエクスビボで培養中の細胞にまたは対象、例えば、ヒト対象に、癌および感染性障
害のような多様な障害を処置、予防および/または診断するために投与し得る。
ける免疫応答が修飾されるように投与することを含む、対象における免疫応答を修飾する
方法を提供する。ある実施態様において、免疫応答は、増強、刺激または上方制御される
。
態様において、対象は、ヒト対象、例えば、異常PD-1機能により特徴付けられる障害
または状態を有するヒト患者である。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類などの哺乳動
物および非哺乳動物を含む。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様に
おいて、対象は、免疫応答の増強が必要なヒト患者である。ある実施態様において、対象
は、免疫低下している、例えば、対象は、化学療法または放射線療法を受けているかまた
は受けた。これとは別にまたはこれと組み合わせて、対象は、感染の結果として免疫不全
であるまたはそのリスクがある。ここに記載する方法および組成物は、T細胞介在免疫応
答の増強により処置できる障害を有するヒト患者の処置に適する。例えば、ここに記載す
る方法および組成物は、多数の免疫活性を増強できる。ある実施態様において、対象は、
腫瘍浸潤性Tリンパ球(TIL)の数または活性が増強している。他の実施態様において、
対象は、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)の発現または活性が増加している。さら
に他の実施態様において、対象は、PD-L1発現または活性が低減している。
PD-1の遮断は、対象における癌細胞に対する免疫応答を増強できる。PD-1に対
するリガンドであるPD-L1は、正常ヒト細胞で発現されないが、多様なヒト癌におい
て豊富である(Dong et al. (2002) NatMed 8:787-9)。PD-1とPD-L1の相互作用
は、腫瘍浸潤性リンパ球減少、T細胞受容体介在増殖減少および/または癌細胞による免
疫回避をもたらし得る(Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005)
Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res.
10:5094-100)。免疫抑制は、PD-1とPD-L1またはPD-L2の局所相互作用阻害
により逆転でき、効果は、PD-1とPD-L2の相互作用を同様に遮断したとき、相加
的である(Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170
:1257-66)。それ故に、PD-1の阻害は免疫応答の増強をもたらし得る。
1抗体分子を使用してインビボで対象を処置することに関する。抗PD-1抗体は、癌性
腫瘍の増殖のために単独で使用し得る。あるいは、抗PD-1抗体は、下記のとおり、標
準治療処置(例えば、癌または感染性障害のため)、他の抗体またはその抗原結合フラグメ
ント、免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは阻害性分子の阻害剤)
、ワクチン、例えば、治療癌ワクチンまたは他の形態の細胞免疫療法の1以上と組み合わ
せで使用してよい。
-1抗体分子を投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供
する。
強を達成するために、抗PD-1抗体分子を、目的の抗原と共に投与し得る。PD-1に
対する抗体を1以上の薬剤と組み合わせて投与するとき、組み合わせは、何れの順番で投
与しても、同時に投与してもよい。
(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、血液癌、軟組織腫瘍または転移病変を、軽減または改
善する方法が提供される。方法は、対象に、ここに開示する組み合わせの1以上を投与す
ることを含む。
全てのタイプの癌性増殖または発癌性過程、転移組織または悪性に形質転換した細胞、組
織または臓器を含むことを意図する。癌障害の例は、固形腫瘍、血液癌、軟組織腫瘍およ
び転移病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、肝臓、肺、乳房、リンパ
系、消化器(例えば、結腸)、泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮細胞)、前立腺および咽
頭に影響するもののような、種々の臓器系の悪性腫瘍、例えば、肉腫および癌腫(腺癌お
よび扁平上皮細胞癌を含む)を含む。腺癌は、大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓
癌、肺の非小細胞癌、小腸癌および食道癌のような悪性腫瘍を含む。扁平上皮細胞癌は、
例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門および子宮頸における悪性腫瘍を含む
。ある実施態様において、癌は黒色腫である、例えば、進行期黒色腫である。前記癌の転
移病変も、本発明の方法および組成物を使用して処置または予防され得る。
答性の癌を含む。処置のための好ましい癌の非限定的例は、黒色腫(例えば、転移悪性黒
色腫)、腎癌(例えば、明細胞癌)、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺腺癌)、乳癌
、結腸癌および肺癌(例えば、非小細胞肺癌)を含む。さらに、難治性または再発悪性腫瘍
を、ここに記載する抗体分子を使用して処置できる。
色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃食道癌、胃癌、脂肪肉腫、精巣癌、子宮癌、
卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、非
ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌副甲状腺癌、副腎癌、軟組織
肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病
、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ性リンパ腫、
膀胱癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎臓または輸尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系
(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管形成、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、
下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストによ
り誘発されるもの(例えば、中皮腫)を含む環境誘発癌およびそれらの癌の組み合わせを含
む。ある実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。
ある実施態様において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は黒色腫
である。他の実施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)
またはHER2ネガティブ乳癌である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎
細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC))で
ある。他の実施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ATC)である。
他の実施態様において、癌は神経内分泌腫瘍(NET)、例えば、非定型肺カルチノイド腫
瘍または膵臓、消化器(GI)管もしくは肺におけるNETである。ある実施態様において
、癌は肺癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮NSCLCまたは非
扁平上皮NSCLC)である。ある実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白
血病(AML)、例えば、再発または難治性AMLまたはデノボAML)である。ある実施
態様において、癌は骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高リスクMDS)である。
髄腫、前立腺癌、乳癌、ER+乳癌、IM-TN乳癌、結腸直腸癌、高マイクロサテライ
ト不安定性結腸直腸癌、EBV+胃癌、膵臓癌、甲状腺癌、血液癌、非ホジキンリンパ腫
または白血病またはこれら癌の転移病変を含む。ある実施態様において、癌は、非小細胞
肺癌(NSCLC)、NSCLC腺癌、NSCLC扁平上皮細胞癌、肝細胞癌から選択され
る。
:133-144)の処置は、ここに記載する抗体分子を使用して実施され得る。ある実施態様に
おいて、癌は、高レベルのPD-L1、IFNγおよび/またはCD8を発現する。
1を高度に発現する癌を有するおよび/または癌が抗腫瘍免疫細胞、例えば、TILに浸
潤されているならば、免疫調節剤(場合によりここに記載する1以上の薬剤との組み合わ
せ)での処置に応答する可能性が高い。抗腫瘍免疫細胞はCD8、PD-L1および/ま
たはIFN-γに陽性であり得て、故に、CD8、PD-L1および/またはIFN-γ
のレベルは、微小環境におけるTILレベルの読み出しとして働き得る。ある実施態様に
おいて、癌微小環境は、PD-L1/CD8/IFN-γについてトリプルポジティブと
して称される。
N-γの1以上について陽性であるか否かを決定し、腫瘍サンプルが該マーカーの1以上
の、例えば、2または全てについて陽性であるならば、患者に治療有効量の抗PD-1抗
体分子を、場合により他の免疫調節剤または抗癌剤の1以上と組み合わせて投与する、方
法を提供する。
ルポジティブである。肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、胃癌、NSCLC、HN
SCC、胃癌(例えば、MSIhiおよび/またはEBV+)、CRC(例えば、MSIh
i)、鼻咽頭癌(NPC)、子宮頸癌(例えば、扁平上皮)、甲状腺癌例えば、乳頭状甲状腺
、例えば、未分化甲状腺癌、皮膚癌(例えば、メルケル細胞癌または黒色腫)、乳癌(例え
ば、TN乳癌)およびDLBCL(汎発性大B細胞リンパ腫)。乳癌において一般におよび
結腸癌において一般に、患者の中程度の割合がPD-L1/CD8/IFN-γについて
トリプルポジティブである。次の適応症について、患者の少ない一部がPD-L1/CD
8/IFN-γについてトリプルポジティブである。ER+乳癌および膵臓癌。これらの
知見は実施例4にさらに記載する。これらのマーカーについてトリプルポジティブである
患者の割合が大きいか小さいかに関わらず、これらのマーカーについての患者のスクリー
ニングは、PD-1抗体(例えば、遮断PD-1抗体)での、場合により他の免疫調節剤(
例えば、抗TIM-3抗体分子、抗LAG-3抗体分子または抗PD-L1抗体分子)お
よび/または抗癌剤、例えば、表7に挙げるおよび表7に挙げる文献に開示のものの1以
上と組み合わせでの治療に好都合に応答する可能性が特に高い部分の患者の同定を可能と
する。
プルポジティブとして分類される。この測定は、個々の細胞が陽性として分類されるかお
よび全体として陽性として分類されるかの2閾値に、大まかに分けることができる。まず
、個々の細胞において、PD-L1、CD8および/またはIFN-γのレベルを測定で
きる。ある実施態様において、これらのマーカーの1以上について陽性である細胞は、対
照細胞または対照値と比較して、高レベルのマーカーを有する細胞である。例えば、ある
実施態様において、ある細胞におけるPD-L1の高レベルは、患者における対応する非
癌性組織におけるPD-L1のレベルより高いレベルである。他の例として、ある実施態
様において、ある細胞におけるCD8またはIFN-γの高レベルは、一般にTILで見
られるこれらタンパク質のレベルである。次に、サンプルにおけるPD-L1、CD8お
よび/またはIFN-γについて陽性である細胞のパーセンテージも測定できる(単一細
胞が全3マーカーを発現する必要はない)。ある実施態様において、トリプルポジティブ
サンプルは、これらのマーカーについて陽性である細胞のパーセンテージが高い、例えば
、対照値より高いまたは対照サンプルより高い。
プル中で全体として測定できる。この場合、サンプルにおけるCD8またはIFN-γの
高レベルは、一般にTILで浸潤された腫瘍で見られるこのタンパク質のレベルであり得
る。同様に、PD-L1の高レベルは、一般に腫瘍サンプル、例えば、腫瘍微小環境で見
られる、このタンパク質のレベルであり得る。
る患者のサブセットの同定は、PD-1抗体治療に応答性である可能性がある患者のある
亜集団を確認する。例えば、多くのIM-TN(免疫調節性、トリプルネガティブ)乳癌患
者はPD-L1/CD8/IFN-γについてトリプルポジティブである。IM-TN乳
癌は、例えば、Brian D. Lehmann et al., “Identification of human triple-negative
breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapi
es”, J Clin Invest. Jul 1, 2011; 121(7): 2750-2767に記載されている。トリプルネ
ガティブ乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)およびHer
2/neuを発現しないものである。これらの癌は、一般にER、PRおよびHer2/
neuを標的とする薬剤に応答性ではないため、処置が困難である。トリプルネガティブ
乳癌は、さらに異なるクラスに細分でき、その一つが免疫調節性である。Lehmann et al.
に記載のとおり、IM-TN乳癌は、免疫細胞過程に関与する因子、例えば、免疫細胞シ
グナル伝達(例えば、TH1/TH2経路、NK細胞経路、B細胞受容体シグナル伝達経
路、DC経路およびT細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サ
イトカイン経路、IL-12経路およびIL-7経路)、抗原プロセシングおよび提示、
コア免疫シグナル伝達経路を介するシグナル伝達(例えば、NFKB、TNFおよびJA
K/STATシグナル伝達)、T細胞機能、免疫転写、インターフェロン(IFN)応答お
よび抗原プロセシングに関与する遺伝子の1以上に富む。従って、ある実施態様において
、処置される癌は、IM-TN乳癌の1以上のマーカー、例えば、免疫細胞シグナル伝達
(例えば、TH1/TH2経路、NK細胞経路、B細胞受容体シグナル伝達経路、DC経
路およびT細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サイトカイン
経路、IL-12経路およびIL-7経路)、抗原プロセシングおよび提示、コア免疫シ
グナル伝達経路を介するシグナル伝達(例えば、NFKB、TNFおよびJAK/STA
Tシグナル伝達)、T細胞機能、免疫転写、インターフェロン(IFN)応答および抗原プ
ロセシングに関与する遺伝子の1以上を促進する因子に陽性である、または陽性であると
決定される癌である。
トもPD-L1/CD8/IFN-γについてトリプルポジティブであることがここで示
される。従って、ある実施態様において、PD-1抗体、例えば、ここに記載のPD-1
抗体(場合によりLAG-3抗体、TIM-3抗体またはPD-L1抗体のような1以上
の免疫調節剤および1以上の抗癌剤、例えば、表7または表7における刊行物に記載の抗
癌剤との組み合わせ)を、高MSIを有する結腸癌を有するまたは有するとして同定され
る患者に投与し、それにより癌を処置する。ある実施態様において、高MSIを有する細
胞は、対照値または対照細胞、例えば、癌と同じ組織タイプの非癌性細胞より高いレベル
でMSIを有する細胞である。
もPD-L1/CD8/IFN-γについてトリプルポジティブであることがここに示さ
れる。従って、ある実施態様において、PD-1抗体、例えば、ここに記載のPD-1抗
体(場合によりLAG-3抗体、TIM-3抗体またはPD-L1抗体のような1以上の
免疫調節剤および1以上の抗癌剤、例えば、表7または表7における刊行物に記載の抗癌
剤との組み合わせ)を、高MSIおよび/またはEBV+を有する胃癌を有するまたは有
するとして同定される患者に投与し、それにより癌を処置する。ある実施態様において、
高MSIを有する細胞は、対照値または対照細胞、例えば、癌と同じ組織タイプの非癌性
細胞より高いレベルでMSIを有する細胞である。
癌を処置する方法である。ここでの実施例5に記載のとおり、癌サンプルを、PD-L1
タンパク質レベルまたはmRNAレベルについてアッセイし得る。対照値または対照細胞
(例えば、非癌性細胞)よりPD-L1(タンパク質またはmRNA)のレベルが高いサンプ
ルをPD-L1陽性として分類できる。従って、ある実施態様において、PD-1抗体、
例えば、ここに記載のPD-1抗体(場合により1以上の抗癌剤との組み合わせ)を、PD
-L1陽性である癌を有するまたは有するとして同定される患者に投与する。癌は、例え
ば、非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)または肝
細胞癌(HCC)であり得る。
であると同定される)癌の処置のために、例えば、単剤療法として、抗PD-1抗体、例
えば、ここに記載する抗PD-1抗体を使用することを含む。ある実施態様において、癌
is結腸直腸癌(例えば、MSI高)、胃癌(例えば、MSI高および/またはEBV+)、
NPC、子宮頸癌、乳癌(例えば、TN乳癌)および卵巣癌。ある実施態様において、癌は
NSCLC、黒色腫またはHNSCCである。ある実施態様において、抗PD-1抗体を
、例えば、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgまたは20mg/kgの用量で投与する。他の実
施態様において、抗PD-1抗体分子を、例えば、200mg、250mg、300mg、35
0mg、400mg、450mgまたは500mgの用量で投与する。ある実施態様において、抗
PD-1抗体分子を、250mg~450mg、例えば、250mg、300mg、350mg、4
00mgまたは450mgの用量で投与する。
ティブである、ある胃癌はPIK3CAも陽性であることが判明した。従って、ある実施
態様において、癌を、抗PD-1抗体分子(場合により1以上の免疫調節剤、例えば、抗
LAG-3抗体分子、抗TIM-3抗体分子または抗PD-L1抗体分子との組み合わせ
)およびPIK3CAを阻害する薬剤で処置できる。このカテゴリーの薬剤の例は、Stein
RC (September 2001). “Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a
cancer treatment”. Endocrine-related Cancer 8 (3): 237-48 and Marone R, Cmiljan
ovic V, Giese B, Wymann MP (January 2008). “Targeting phosphoinositide 3-kinase
: moving towards therapy”. Biochimica et Biophysica Acta 1784 (1): 159-85に記載
されている。
は有するとして同定される)患者を、PD-1抗体で、場合によりLAG-3、RNF4
3およびBRAFの1以上を標的とする治療と組み合わせて処置できる。例えば、これら
の癌を、PD-1抗体で、場合によりLAG-3、PD-1、RNF43およびBRAF
の1以上を標的とする1以上の治療と組み合わせて処置できる。ある実施態様において、
1以上の治療は、抗LAG-3抗体分子のような免疫調節剤および表7または表7におけ
る刊行物に記載の抗癌剤を含む。LAG-3阻害剤、例えば、抗体は、ここに記載される
。RNF43は、例えば、抗体、小分子(例えば、2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-
ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトア
ミド(化合物A28))、siRNAまたはRspoリガンドまたはその誘導体で阻害され
得る。BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)は、ここに記載さ
れる。
同定される)患者を、PD-1抗体分子で、LAG-3を標的とする治療、例えば、LA
G-3抗体分子および場合により1以上の抗癌剤、例えば、表7または表7における刊行
物に記載の抗癌剤と組み合わせて処置し得る。
れる)対象を、PD-1抗体で、場合によりTIM-3を標的とする治療、例えば、TI
M-3抗体と組み合わせて処置し得る。TIM-3阻害剤、例えば、抗体は、ここに記載
される。
たはそれを有するとして同定される)患者を、PD-1抗体分子で、場合によりBRAF
を標的とする治療と組み合わせでおよび場合により1以上の免疫調節剤、例えば、抗LA
G-3抗体分子、抗TIM-3抗体分子および抗PD-L1抗体分子と組み合わせて処置
し得る。BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)は、ここに、例
えば、表7または表7に挙げる刊行物に記載される。
連する癌を有する(またはそれを有するとして同定される)患者の処置に使用できる。癌の
例示は、子宮頸癌、肛門癌、HPV関連頭頸部扁平上皮細胞癌、HPV関連食道乳頭腫、
HHV6関連リンパ腫、EBV関連リンパ腫(バーキットリンパ腫を含む)、胃MALTリ
ンパ腫、他の感染関連MALTリンパ腫、HCCおよびカポジ肉腫を含む。
造血器腫瘍または癌である。例えば、抗PD-1抗体分子を、例えば、B細胞急性リンパ
性白血病(“BALL”)、T細胞急性リンパ性白血病(“TALL”)、急性リンパ性白血
病(ALL)を含むが、これらに限定されない急性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病(C
ML)、慢性リンパ性白血病(CLL)を含むが、これらに限定されない1以上の慢性白血
病、例えば、B細胞前リンパ性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキット
リンパ腫、汎発性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞また
は大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リン
パ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキン
リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマ
クログロブリン血症および骨髄血液細胞の産生無効(または異形成)によりまとめられる血
液学的状態の雑多なコレクションである“前白血病”を含むが、これらに限定されない血
液癌または血液状態などを、例えば、含む、癌および悪性腫瘍の処置に使用できる。
上皮および/または非扁平上皮組織を伴うNSCLCまたはNSCLC腺癌))、黒色腫(
例えば、進行型黒色腫)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌、例えば、明細胞腎細胞癌)、肝臓癌
、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、前立腺癌、乳癌(例えば、エストロゲン受容体、プロ
ゲステロン受容体またはHer2/neuの1、2または全てを発現しない乳癌、例えば
、トリプルネガティブ乳癌)、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細
胞癌(HNSCC)、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)、子宮頸癌、
リンパ増殖性疾患(例えば、移植後リンパ増殖性疾患)または血液癌、T細胞リンパ腫、非
ホジキンリンパ腫または白血病(例えば、骨髄性白血病)から選択される。
例えば、非小細胞肺癌から選択される。
ある実施態様において、癌は肺癌、例えば、非小細胞肺癌である。
伴わない肝細胞癌、例えば、進行型肝細胞癌である。
他の実施態様において、癌は、前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌である。
さらに他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)(例えば、転移
RCC、非明細胞腎細胞癌(nccRCC)または明細胞腎細胞癌)である。
いて、癌は、他の治療に応答しない進行型または切除不能黒色腫である。他の実施態様に
おいて、癌はBRAF変異(例えば、BRAF V600変異)を有する黒色腫である。あ
る実施態様において、癌(例えば、黒色腫)は、対照血清LDHレベルと比較して、血清に
おけるLDHレベルが上昇している対象に存在する。さらに他の実施態様において、抗P
D-1抗体分子を、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併
用するまたはしない抗CTLA-4抗体(例えば、イピリムマブ)での処置後に投与する。
ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、BRAF阻害剤と投与する。例えば、抗
PD-1抗体分子は、200mg~600mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、
4週に1回または8週に1回、例えば、静脈内投与でき、BRAF阻害剤またはダブラフ
ェニブは、50mg~250mgの用量(例えば、150mgの用量)で、1日2回、例えば、経
口投与できる。ある実施態様において、組み合わせは、さらにMEK阻害剤またはトラメ
チニブを含む。
目に多い癌であり、2012年に約140万人が診断され、癌の4番目に多い死亡原因で
あり、694,000名が死亡する(World Cancer Report 2014)。CRC患者の結果は、
腫瘍における免疫浸潤と相関し、CRCが免疫応答を刺激する治療により利益を受け得る
ことが示唆される(Fridman et al. 2011 Cancer Res. p. 5601-5)。理論に拘束されるこ
とを意図しないが、ある実施態様において、組み合わせ治療は、単剤療法があまり有効で
ないとき、結腸直腸癌、例えば、ミスマッチ修復欠損亜集団外の処置により効果的であり
得る(Kroemer et al. (2015) OncoImmunology 4:7, e1058597-1-3)。例えば、PD-1の
阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)とここに記載する第二治療剤の組み合わせは、単剤
療法(例えば、PD-1の阻害剤単独または第二治療剤単独)と比較して、応答率および/
または応答の持続性を増加させ得る。
は世界中で最も多い癌であり、2012年約180万の新症例があり、癌で最も多い死亡
原因であり、160万名が死亡する(World Cancer Report 2014)。これらの症例の中で、
約85%が非小細胞肺癌(NSCLC)である。PD-1/PD-L1相互作用阻害剤は、
NSCLCの処置に使用される。これらの薬剤に対する応答率は、非選択患者集団で第一
選択治療失敗後約20%である(Gettinger and Herbst (2014) Cancer J. p. 281-9; Bra
hmer et al. (2012) N. Engl. J. Med. p. 123-35; Topalian et al. (2012) N. Engl.
J. Med. p. 2443-54; Herbst et al. (2014) Nature p. 563-7; Borghaei et al. (2015
) N. Engl. J. Med. p. 1627-39)。ある実施態様において、腫瘍におけるPD-L1発現
の選択は、PD-1/PD-L1阻害剤応答を濃縮し得る。理論に拘束されることを意図
しないが、ある実施態様において、組み合わせ治療は、単剤療法と比較して、肺癌(例え
ば、NSCLC)処置により効果的であり得ると考えられる。例えば、PD-1の阻害剤(
例えば、抗PD-1抗体分子)とここに記載する第二治療剤の組み合わせは、単剤療法(例
えば、PD-1の阻害剤単独または第二治療剤単独)と比較して、応答率および/または
応答の持続性を増加(例えば、広い活性、深い応答および/またはより持続的な応答にい
たる)させ得る。
で5番目に多い死亡原因であり、約521,000名が死亡する(World Cancer Report)。
これらの症例で、約15%が、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)
またはHER2を発現しないトリプルネガティブである。従って、これらの患者は、一般
に他の乳癌サブタイプの患者に利用可能な標的化治療による利益が得られない。トリプル
ネガティブ乳癌(TNBC)は攻撃的疾患であり、治療後の結果は悪い(Foulkes et al. (2
010) N. Engl. J. Med. p. 1938-48)。最近のデータは、PD-1の阻害剤が一部の患者
で有効であり、Keynote-012治験において、ペンブロリズマブで処置した転移
TNBCを有する27患者の5名が応答したと報告された(Buisseret et al. (2015) Ann
als of Oncology 26(suppl_3): p. 6-9)。理論に拘束されることを意図しないが、ある実
施態様において、組み合わせ治療が、単剤療法と比較して、乳癌(例えば、TNBC)の処
置により効果的であり得ると考えられる。例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-
1抗体分子)とここに記載する第二治療剤の組み合わせは、単剤療法(例えば、PD-1の
阻害剤単独または第二治療剤単独)と比較して、応答率および/または応答の持続性を増
加(例えば、処置に応答する患者の割合を増加)させ得る。
。
抗PD-1抗体分子の非限定的組み合わせおよびその使用の例は、引用により全体を本
明細書に包含させる“PD-1に対する抗体分子およびその使用”なる名称の米国特許出
願公開2015/0210769号(USSN14/604,415)に開示される。
害性リガンドまたは受容体のモジュレーターと組み合わせた抗PD-1抗体分子を含む。
ば、アゴニストと組み合わせて投与する。ある実施態様において、共刺激性分子のアゴニ
ストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a
/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、
CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、N
Kp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴ
ニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合体)から選択される。
D27、ICOSおよびGITRの共刺激性ドメインを含む陽性シグナルと関連するアゴ
ニストと組み合わせて使用する。
子の阻害剤と組み合わせて投与する。用語“免疫チェックポイント”は、CD4およびC
D8 T細胞の細胞表面上の一群の分子を意味することは当業者には理解される。これら
の分子は、抗腫瘍免疫応答を下方制御または阻害するための“ブレーキ”として効率的に
働き得る。免疫チェックポイント分子は、プログラム死1(PD-1)、細胞毒性Tリンパ
球抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40、L
AG-3およびTIM-3を含むが、これらに限定されず、これらは免疫細胞を直接阻害
する。本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫療
法剤は、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA
、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CEACAM(例えば、C
EACAM-1および/またはCEACAM-5)および/またはTGFベータの阻害剤
を含むが、これらに限定されない。
はTIM-3-Ig)またはPD-L1、PD-L2またはCTLA-4に結合する抗体
または抗体フラグメントである。例えば、抗PD-1抗体分子を、例えば、癌(例えば、
黒色腫、例えば、転移黒色腫、肺癌、例えば、非小細胞肺癌または前立腺癌から選択され
る癌)の処置のために、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与
し得る。抗CTLA-4抗体の例は、トレメリムマブ(Pfizerから入手可能なIgG2モ
ノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、CP-675,206として知られる);および
イピリムマブ(CTLA-4抗体、MDX-010、CAS No. 477202-00-9)として知られ
るものを含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、BRAF阻害剤(例えば
、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用するまたはしない抗CTLA-4抗体(例
えば、イピリムマブ)での、処置、例えば、黒色腫処置後、投与する。使用され得る例示
用量は、抗PD-1抗体分子の約1~10mg/kg、例えば、3mg/kgの用量または200
~500mg、例えば、300mgまたは400mg)および抗CTLA-4抗体、例えば、イ
ピリムマブの約3mg/kgの用量を含む。
細胞機能を制御、例えば、相乗的制御できる。他の実施態様において、抗PD-1抗体分
子を、抗LAG-3抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。他の
実施態様において、抗PD-1抗体分子を、抗TIM-3抗体またはその抗原結合フラグ
メントと組み合わせて投与する。さらに他の実施態様において、抗PD-1抗体分子を、
抗LAG-3抗体および抗TIM-3抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせ
て投与する。ここに記載する抗体の組み合わせを、別々に、例えば、別々の抗体としてま
たは、例えば、二特異的または三特異的抗体分子として連結して、投与できる。他の実施
態様において、抗PD-1抗体分子を、CEACAM阻害剤(例えば、CEACAM-1
、CEACAM-3および/またはCEACAM-5阻害剤)、例えば、抗CEACAM
抗体分子と組み合わせて投与する。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子を、CE
ACAM-1阻害剤、例えば、抗CEACAM-1抗体分子と組み合わせて投与する。他
の実施態様において、抗PD-1抗体分子を、CEACAM-5阻害剤、例えば、抗CE
ACAM-5抗体分子と組み合わせて投与する。ある実施態様において、抗PD-1抗体
分子および抗TIM-3または抗LAG-3抗体またはその抗原結合フラグメントを含む
二特異的抗体が投与される。ある実施態様において、ここに記載する抗体の組み合わせを
癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍の処置に使用する。前記組み合わせの
有効性を、当分野で知られる動物モデルで試験できる。例えば、抗PD-1および抗LA
G-3の相乗効果を試験する動物モデルは、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72
(4):917-27)に記載される。
ACAM-5)の阻害剤は抗CEACAM抗体分子である。理論に拘束されることを望ま
ないが、CEACAM-1は、TIM-3のリガンドおよびパートナーとして記載されて
いる(例えば、WO2014/022332号参照)。抗TIM-3と抗CEACAM-1
抗体の組み合わせのインビボでの相乗効果が異種移植癌モデルで検出されている(例えば
、WO2014/022332号参照)。腫瘍は、例えば、Markel et al. J Immunol. 20
02 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Ma
rkel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Im
munother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6
):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLo
S One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529に記載のとおり、CEACAM-1またはCEA
CAM-5を使用して免疫系を阻害すると考えられる。それ故に、CEACAM阻害剤を
、癌、例えば、黒色腫、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱、結腸または卵巣癌または他の
ここに記載する癌に対する免疫応答増強のために、ここに記載する他の免疫調節剤(例え
ば、抗PD-1または抗TIM-3阻害剤)と共に使用できる。ある実施態様において、
CEACAMの阻害剤は、WO2010/125571号、WO2013/82366号
およびWO2014/022332号に記載の抗CEACAM-1抗体、例えば、US2
004/0047858号、US7,132,255号およびWO99/52552号に記
載の、例えば、モノクローナル抗体34B1、26H7および5F4またはその組み換え
形態である。他の実施態様において、抗CEACAM抗体は、例えば、WO2010/1
25571号、WO2013/054331号およびUS2014/0271618号に
記載の、抗CEACAM-1および/または抗CEACAM-5抗体分子である。
を互いに組み合わせて、例えば、癌の処置のために投与する。ある実施態様において、患
者は、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗体分子)および/またはPD-L1阻害
剤(例えば、抗体分子)での治療中に進行した(例えば、腫瘍増殖を経験した)患者である。
ある実施態様において、PD-1抗体分子および/またはPD-L1抗体分子での治療を
継続し、LAG-3免疫阻害性分子(例えば、抗体)をその治療に加える。
を互いに組み合わせて、例えば、癌の処置のために投与する。ある実施態様において、患
者は、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載する抗体分子)および/またはPD-L1阻害
剤(例えば、抗体分子)での治療中に進行した(例えば、腫瘍増殖を経験した)患者である。
ある実施態様において、PD-1抗体分子および/またはPD-L1抗体分子での治療を
継続し、TIM-3免疫阻害性分子(例えば、抗体)をその治療に加える。
キン-21、インターロイキン-2、インターロイキン-12またはインターロイキン-
15と組み合わせて投与する。ある実施態様において、ここに記載する抗PD-1抗体分
子とサイトカインの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍ま
たは黒色腫)の処置に使用する。
ブ(Roche(登録商標)から入手可能)、ペグフィルグラスチム(ニューラスタ(登録商標));
レナリドマイド(CC-5013、レブリミド(登録商標))、サリドマイド(サロミド(登録
商標))、アクチミド(CC4047)およびサイトカイン、例えば、IL-21またはIR
X-2(インターロイキン1、インターロイキン2およびインターフェロンγを含むヒト
サイトカイン混合物、CAS 951209-71-5、IRX Therapeuticsから入手可能)を含むが、これ
らに限定されない。
者(例えば、転移性および再発性NSCL癌を有する患者)にインドールアミン-ピロール
2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤(例えば、INCB24360)と組み合わせて
使用する。
む組み合わせを、骨髄移植、フルダラビンのような化学療法剤を使用するT細胞除去療法
、外部ビーム放射線療法(XRT)、シクロホスファミドおよび/またはOKT3またはC
AMPATHのような抗体の1以上と組み合わせて(例えば、前に、同時にまたは後に)対
象に投与する。ある実施態様において、組み合わせ、例えば、抗PD-1抗体分子を含む
組み合わせを、CD20と反応する薬剤、例えば、リツキサンのようなB細胞除去療法の
後に投与する。例えば、ある実施態様において、対象は、高用量化学療法と続く末梢血幹
細胞移植の標準処置下にあってよい。ある実施態様において、移植後、対象は組み合わせ
を受ける。付加的実施態様において、組み合わせを手術の前または後に投与する。
1抗体である。細胞死によりPD-1遮断と相乗性がもたらされ得る他の組み合わせ治療
は、放射線、手術およびホルモン除去である。これらのプロトコールの各々は、宿主にお
ける腫瘍抗原の供給源をもたらす。血管形成阻害剤をまたPD-1遮断と組み合わせ得る
。血管形成の阻害は、腫瘍抗原を宿主抗原提示経路に供給し得る腫瘍細胞死に至る。
異的抗体は、2つの別々の抗原を標的とするのに使用できる。例えば抗Fc受容体/抗腫
瘍抗原(例えば、Her-2/neu)二特異的抗体は、腫瘍部位にマクロファージを標的
化させるために使用されている。このターゲティングは、腫瘍特異的応答をより効率的に
活性化し得る。これらの応答のT細胞アームは、PD-1遮断の使用により増強される。
あるいは、抗原を、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二特異的
抗体の使用により、DCに直接送達させ得る。
瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により克服され得る。これら
は、とりわけ、TGF-ベータ(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050
)、IL-10(Howard, M. & O’Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200)およ
びFasリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)を含む。抗PD-
1抗体を含むここに開示する組成物は、免疫抑制性剤の効果を相殺し、宿主による腫瘍免
疫応答を支持し得る。
て、さらに抗PD-1抗体分子、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子と組み合わ
せて使用し得る。これらは、DC機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面上の分子
を含む。抗CD40抗体は、T細胞ヘルパー活性を効率的に置き換えることができ(Ridge
, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)、PD-1抗体と共に使用することができる(
Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。CTLA-4(例えば、米国特
許5,811,097号)、OX-40(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2
169)、4-1BB(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685(1997)および
ICOS(Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)のようなT細胞共刺激性分
子に対する抗体も、T細胞活性化のレベル上昇のために提供し得る。
する抗体分子およびその使用”なる標題の米国特許出願公開2015/0210769号
(USSN14/604,415)における“組み合わせ治療”のセクジョンおよび下に記
載される。
提供される、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF
、IL-2、IL-21)のような他の形態の免疫療法または二特異的抗体治療と組み合
わせ得る(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak
(1994) Structure 2:1121-1123参照)。
、対象の年齢および体重ならびに使用する特定の薬物による。抗PD-1抗体分子の投与
量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。ある実施態様において、抗PD-
1抗体分子は、約1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg、約10~20mg/kg、約
1~5mg/kgまたは約3mg/kgの用量での注射(例えば、皮下または静脈内)により投与さ
れる。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約1mg/kg、約3mg/kg、約5mg
/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kgまたは約40mg/kgの用量で投与され
る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約1~3mg/kgまたは約3~10mg
/kgの用量で投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約0.5~2m
g/kg、2~4mg/kg、2~5mg/kg、5~15mg/kgまたは5~20mg/kgの用量で投
与される。投与スケジュールは、例えば、週に1回から2週、3週または4週に1回まで
で変わり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、隔週で約10~20mg/
kgの用量で投与する。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約1mg/kg2週毎
、約3mg/kg2週毎、10mg/kg2週毎、3mg/kg4週毎または5mg/kg4週毎の用量で
投与する。
50mg~450mg、約300mg~400mg、約250mg~350mg、約350mg~450
mgまたは約300mgまたは約400mgの用量(例えば、均一用量)で注射(例えば、皮下ま
たは静脈内)により投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約20
0mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mgまたは500mgの用量で投与
される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約250~450mgまたは約3
00~400mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約
200~300mg、250~350mg、300~400mg、350~450mgまたは40
0~500mgの用量で投与される。投与スケジュールは、例えば、週に1回から2週、3
週、4週、5週または6週に1回まで変わり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗
体分子は、約300mg~400mgの用量で、3週に1回または4週に1回投与される。あ
る実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約300mgを3週に1回からの用量で投与
する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを4週に1回からの用
量で投与する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約300mgを4週に1回
からの用量で投与する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mgを3
週に1回からの用量で投与する。
物、放射性同位体またはタンパク質、例えば、タンパク質毒素またはウイルスタンパク質
にコンジュゲートした形態で使用できる。この方法は、抗体分子を、単独でまたは細胞毒
性薬物にコンジュゲートさせて、このような処置を必要とする対象に投与することを含む
。抗体分子を、多様な治療剤、例えば、細胞毒性部分、例えば、治療薬物、放射性同位体
、植物、真菌または細菌起源の分子または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)
または粒子(例えば、組み換えウイルス粒子、例えばウイルスコートタンパク質を経る)ま
たはこれらの混合物の送達に使用できる。
ここに開示する組み合わせ、例えば、PD-1遮断薬剤を含む組み合わせを、標準癌処
置、例えば、化学療法レジメと組み合わせてもよい。これらの場合、投与する化学療法剤
の用量を減らすことが可能であり得る(Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5
301-5304)。ある実施態様において、ここに記載する方法および組成物を、他の抗体分子
、化学療法、他の抗癌治療(例えば、標的化抗癌治療または腫瘍溶解剤)、細胞毒性剤、免
疫ベースの治療(例えば、サイトカイン)、外科的および/または放射線治療の1以上と組
み合わせて投与する。組み合わせて投与できる細胞毒性剤の例は、微小管阻害剤、トポイ
ソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、
ビンカアルカロイド、挿入剤(intercalating agents)、シグナル伝達経路を妨害できる薬
剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤および放射線(例えば、局所ま
たは全身照射)を含む。
物を、免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは阻害性分子の阻害剤)
、ワクチン、例えば、治療癌ワクチンまたは他の形態の細胞免疫療法の1以上と組み合わ
せて投与できる。
の例は、引用により全体を本明細書に包含させる“PD-1に対する抗体分子およびその
使用”なる名称の米国特許出願公開2015/0210769号(USSN14/604,
415)に記載され、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、プロテ
オソーム阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、受容体チロシンキナーゼ(RTK
)阻害剤)を含むが、これらに限定されない。
細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害剤)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)経路阻害剤(例
えば、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤(例えば、VEGFR-1阻害剤
、VEGFR-2阻害剤、VEGFR-3阻害剤))、血小板由来増殖因子(PDGF)経路
阻害剤(例えば、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害剤(例えば、PDGFR-β
阻害剤))、RAF-1阻害剤、キット阻害剤およびRET阻害剤を含むが、これらに限定
されない。選択チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブま
たはソラフェニブから選択される。ソラフェニブは4-[4-[[4-クロロ-3-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェノキシ]-N-メチル-ピリジン-2-
カルボキサミドとしても知られる。ある実施態様において、組み合わせは、例えば、ここ
に記載する癌、例えば、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)の処置のために、ソラフェニブを含む
。
、例えば、ここに記載するVEGFR阻害剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PI3K阻害剤、例えば、ここに記載するPI
3K阻害剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、mTOR阻害剤、例えば、ここに記載するmT
OR阻害剤を含む。
6、RG7204、PLX4032、GDC-0879、PLX4720およびソラフェ
ニブトシレート(Bay 43-9006)を含む。ある実施態様において、組み合わせは
、RAF阻害剤、例えば、ダブラフェニブまたはN-{3-[5-(2-アミノピリミジン
-4-イル)-2-tert-ブチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフ
ェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを含む。
本組み合わせで処置される癌は、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌(例
えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞
癌から選択される。ある実施態様において、癌は、BRAF変異(例えば、BRAF V
600E変異)、BRAF野生型、KRAS野生型または活性化KRAS変異を含む。癌
は早期、中期または後期であり得る。ある実施態様において、本組み合わせで処置される
癌は、例えば、BRAFV600変異を有する、切除不能または転移黒色腫である。ある
実施態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(M
SS CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)または乳癌(例えば、トリプルネガティブ肺
癌(TNBC))から選択される。
る)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G
00039805(AZD-6244またはセルメチニブとしても知られる)、BIX 0
2188、BIX 02189、CI-1040(PD-184352)、PD03259
01、PD98059、U0126、GDC-0973(メタノン、[3,4-ジフルオロ
-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3-ヒドロキシ-3-(
25)-2-ピペリジニル-1-アゼチジニル]-)、G-38963、G0244371
4(AS703206としても知られる)またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物を含むが、これらに限定されない、あらゆるMEK阻害剤が組み合わせにおいて使用さ
れ得る。MEK阻害剤の付加的例は、引用により本明細書に包含させる、WO2013/
019906号、WO03/077914号、WO2005/121142号、WO20
07/04415号、WO2008/024725号およびWO2009/085983
号に開示される。
ピル-5-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7
-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イ
ル}フェニル)アセトアミドである。
的なアロステリックMEK1およびMEK2阻害剤である。MEKタンパク質は、腫瘍細
胞において共通して高活性化されているMAPK経路の重要な要素である。BRAF(R
AFキナーゼメンバー)およびRAS両方における発癌性変異が、MEK1またはMEK
2によりシグナル伝達される。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様にお
いて、MEK阻害剤、例えば、トラメチニブがCD4+およびCD8+腫瘍浸潤リンパ球
(TIL)の増加および/またはPD-1阻害剤有効性の増加ができると考えられる(Liu e
t al. (2014) Clin. Cancer Res. p. 462-8)。
ブおよび免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗P
D-1抗体分子)を含む。
cer. p. 11-22)、トラメチニブは単剤療法およびダブラフェニブと組み合わせて、BRA
FV600変異体黒色腫の処置に効果的である。トラメチニブは、2mg p.o. 1日1
回(QD)の承認用量で達成される暴露で、腫瘍細胞におけるMEK阻害を達成する(Infan
te et al. (2012) Lancet Oncol. p. 773-81)。CT26マウス同一遺伝子モデルにおけ
る前臨床データは、トラメチニブと抗PD-L1抗体の組み合わせがTIL増加、腫瘍増
殖減少および生存延長をもたらすことを示した(Liu et al. (2015) Clin. Cancer Res. p
. 1639-51)。チェックポイント阻害因子抗体と組み合わせたトラメチニブの免疫調節効果
は、CT26マウス同一遺伝子モデルでインビボで試験されている。例えば、トラメチニ
ブは腫瘍浸潤リンパ球(TIL)数を増加させ、トラメチニブは抗PD-1抗体、抗PD-
L1抗体および抗CTLA-4抗体処置の抗腫瘍効果を増強する。このモデルを使用して
、マウスを対照、トラメチニブ、抗PD-1抗体またはトラメチニブと抗PD-1抗体の
組み合わせで7日処置し、次いで腫瘍を採取した。トラメチニブまたはトラメチニブおよ
び抗PD-1抗体で7日の処置は、腫瘍組織におけるCD4+T細胞の有意な増加をもた
らした。トラメチニブと抗PD-1抗体の組み合わせでの処置のみが、CD8+T細胞の
有意な増加をもたらした。さらに、CT26マウスモデルにおいて、トラメチニブと抗P
D-1抗体の組み合わせは、何れか単剤より腫瘍増殖により効果的であった。組み合わせ
での処置はまた生存を延長させた。薬物投与のスケジュールは重要であり得る。腫瘍増殖
は、トラメチニブおよび抗PD-1抗体を同時にまたはトラメチニブをまず単剤として組
み合わせ前7日投与したとき、達成された。腫瘍増殖は、抗体をまず投与、続いて組み合
わせ治療を投与したとき阻害されず、薬物投与のスケジュールが重要であり得ることを示
す。ある実施態様において、MEK阻害剤またはトラメチニブは、PD-1の阻害剤(例
えば、抗PD-1抗体分子)の抗腫瘍効果を増強するまたは増強に使用される。
分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み
合わせで所望の抗腫瘍活性を達成する用量および/またはタイムスケジュールで投与され
る。
、0.3mg~4mg、0.4mg~3mg、0.5mg~2mg、1mg~1.5mg、1.5mg~2mgまた
は0.4mg~0.6mgの用量、例えば、0.2mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg
、3mg、4mgまたは5mgの用量で、例えば、1日2回、1日1回、2日に1回、3日に1
回または週に1回投与される。
(例えば、0.5mgの用量)で、1日1回投与される。他の実施態様において、MEK阻害
剤またはトラメチニブは、1mg~3mgの用量(例えば、2mgの用量)で、1日1回投与され
る。ある実施態様において、MEK阻害剤またはトラメチニブを経口投与する。ある実施
態様において、MEK阻害剤またはトラメチニブは、0.4mg~0.6mgの用量(例えば、
0.5mgの用量)で、例えば、1日1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば
、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例
えば、4週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、ME
K阻害剤またはトラメチニブは、1mg~3mgの用量(例えば、2mgの用量)で、例えば、1
日1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、30
0mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回または8週に1
回、例えば、静脈内点滴により投与される。
たは切除不能黒色腫)、結腸直腸癌(CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))
または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))の処置に、PD-1阻害剤(例
えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、黒色腫
は、BRAF変異、例えば、BRAF V600変異を有する。ある実施態様において、
組み合わせは、さらに、BRAF阻害剤、例えば、ダブラフェニブを含む。ある実施態様
において、組み合わせを、対照血清LDHレベルと比較して、血清におけるLDHレベル
が高い対象の処置に使用する。
CB18424、CP-690550(タソシチニブ)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤、例
えば、タキソール(登録商標)、タンパク質結合パクリタキセル(例えば、アブラキサン(登
録商標))を含む。
射、全身放射線療法、放射線療法および持続性または一過性間質密封小線源療法を含むが
、これらに限定されない、いくつかの方法の一つまたは方法の組み合わせによって適用で
きる。
体照射療法を含む外照射療法、局所放射線(例えば、予め選択した標的または臓器に指向
した照射)または焦点を絞った放射線)を含むが、これらに限定されない、癌処置の既存の
モダリティの1以上と組み合わせて投与できる。焦点を絞った放射線は、定位放射線照射
、分割定位放射線照射および強度変調放射線療法からなる群から選択され得る。焦点を絞
った放射線は、例えば、WO2012/177624号に記載の、粒子ビーム(プロトン)
、コバルト-60(フォトン)および直線加速器(x線)からなる群から選択される、放射線
源を用い得る。
“抗KIR抗体”とも称する)、汎KIR抗体、抗NKG2D抗体および抗MICA抗体
に対する抗体を含む。ある実施態様において、ここに記載する抗PD-1抗体分子と抗K
IR抗体、汎KIR抗体または抗NKG2D抗体の組み合わせを、癌、例えば、ここに記
載する癌(例えば、固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍)の処置に使用する。
プロイセル))および場合によりシクロホスファミドとの組み合わせを含む。ある実施態様
において、抗PD-1抗体分子、プロベンジおよび/またはシクロホスファミドの組み合
わせを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌)の
処置に使用する。
C)ワクチンを含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子とDC-RCCワクチ
ンの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、腎癌、例えば、転移腎細胞
癌(RCC)または明細胞腎細胞癌(CCRCC))の処置に使用する。
例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、化
学療法および/または免疫療法と組み合わせて投与される。例えば、抗PD-1抗体分子
を、単独でまたは化学療法または他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、
レナリドマイド)、抗TIM-3抗体、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞の
融合体(例えば、電気融合体)または悪性形質細胞により産生された免疫グロブリンイディ
オタイプでのワクチン接種の1以上と組み合わせて、骨髄腫の処置に使用できる。ある実
施態様において、抗PD-1抗体分子を、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫の処置に、抗T
IM-3抗体と組み合わせて使用する。
、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、肺癌、例
えば、非小細胞肺癌の処置に、化学療法と組み合わせて使用する。ある実施態様において
、抗PD-1抗体分子を、肺癌の処置のために白金ダブレット治療と共に使用する。
例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、腎
臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)(例えば、明細胞腎細胞癌(CCRCC)、非明細胞腎細
胞癌(nccRCC)または転移RCCの処置に使用する。抗PD-1抗体分子を、免疫ベ
ースのストラテジー(例えば、インターロイキン-2またはインターフェロン-α)、標的
化薬剤(例えば、VEGFに対するモノクローナル抗体などのVEGF阻害剤)、スニチニ
ブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブなどのVEGFチロシンキナーゼ阻害
剤、RNAi阻害剤)またはVEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例え
ば、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテム
シロリムスの1以上と組み合わせて投与し得る。ある実施態様において、組み合わせは、
例えば、ここに記載する癌、例えば、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)の処置のために、ソラフ
ェニブを含む。
調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)との組み合わ
せで、組み合わせて使用するための適当な治療の例は、化学療法剤、例えば、パクリタキ
セルまたはパクリタキセル薬剤(例えば、タキソール、アルブミン安定化ナノ粒子パクリ
タキセル製剤(例えば、アブラキサン)またはリポソームパクリタキセル製剤などのパクリ
タキセル製剤)、ゲムシタビン(例えば、ゲムシタビン単独またはAXP107-11との
組み合わせ)、他のオキサリプラチン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカ
ン、塩酸エピルビシン、NC-6004、シスプラチン、ドセタキセル(例えば、タキソ
テール)、マイトマイシンC、イホスファミドなどの化学療法剤、インターフェロン、チ
ロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、
セツキシマブ、ニモツズマブ)、HER2/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ
)、デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタ
ニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、XL184、パゾパニブ
)、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、AV-951、ブリバニブ)、放射免疫療法(
例えば、XR303)、癌ワクチン(例えば、GVAX、サバイビンペプチド)、COX-
2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、IGF-1受容体阻害剤(例えば、AMG 479、
MK-0646)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス)、IL-6
阻害剤(例えば、CNTO 328)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、P27
6-00、UCN-01)、改変エネルギー代謝指向(AEMD)化合物(例えば、CPI-
613)、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット)、TRAIL受容体2(TR-2)ア
ゴニスト(例えば、コナツムマブ)、MEK阻害剤(例えば、AS703026、セルメチ
ニブ、GSK1120212)、Raf/MEKデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、RO5
126766)、ノッチシグナル伝達阻害剤(例えば、MK0752)、モノクローナル抗
体-抗体融合体タンパク質(例えば、L19IL2)、クルクミン、HSP90阻害剤(例
えば、タネスピマイシン、STA-9090)、rIL-2、デニロイキンジフチトクス
、トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、イリノテカン、PEP02)、スタチン(例えば、
シンバスタチン)、第VIIa因子阻害剤(例えば、PCI-27483)、AKT阻害剤(例
えば、RX-0201)、低酸素活性化プロドラッグ(例えば、TH-302)、塩酸メト
ホルミン、ガンマ-セクレターゼ阻害剤(例えば、RO4929097)、リボヌクレオチ
ドレダクターゼ阻害剤(例えば、3-AP)、免疫毒素(例えば、HuC242-DM4)、
PARP阻害剤(例えば、KU-0059436、ベリパリブ)、CTLA-4阻害剤(例
えば、CP-675,206、イピリムマブ)、AdV-tk治療、プロテアソーム阻害剤
(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド)、NPI-0052)、チアゾリジンジオン(例えば
、ピオグリタゾン)、NPC-1C、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、R763/AS7
03569)、CTGF阻害剤(例えば、FG-3019)、siG12D LODER、
および放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線、プロトン治療)、手術およびこれ
らの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、パクリタキセ
ルまたはパクリタキセル薬剤およびゲムシタビンの組み合わせを、ここに記載する抗PD
-1抗体分子と共に使用できる。
免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)との組み
合わせで、組み合わせて使用するための適当な治療の例は、化学療法剤、例えば、エトポ
シド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、
ゲムシタビン、リポソームSN-38、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、N
K012、FR901228、フラボピリドール)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、E
GFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ)、多
キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ)、VEGF阻害剤(例えば、ベバシ
ズマブ、バンデタニブ)、癌ワクチン(例えば、GVAX)、Bcl-2阻害剤(例えば、オ
ブリメルセンナトリウム、ABT-263)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミ
ブ(ベルケイド)、NPI-0052)、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤、ドセ
タキセル、IGF-1受容体阻害剤(例えば、AMG 479)、HGF/SF阻害剤(例
えば、AMG 102、MK-0646)、クロロキン、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば
、MLN8237)、放射免疫療法(例えば、TF2)、HSP90阻害剤(例えば、タネス
ピマイシン、STA-9090)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、Ep-CA
M-/CD3-二特異的抗体(例えば、MT110)、CK-2阻害剤(例えば、CX-4
945)、HDAC阻害剤(例えば、ベリノスタット)、SMOアンタゴニスト(例えば、B
MS 833923)、ペプチド癌ワクチンおよび放射線療法(例えば、強度変調放射線療
法(IMRT)、少分割放射線療法、低酸素誘導性放射線療法)、手術およびこれらの組み
合わせを含むが、これらに限定されない。
の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)との組
み合わせで、組み合わせて使用するための適当な治療の例は、化学療法剤、例えば、ビノ
レルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセドジナトリウム、エトポシド、ゲ
ムシタビン、カルボプラチン、リポソームSN-38、TLK286、テモゾロミド、ト
ポテカン、ペメトレキセドジナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフール-ギ
メラシル-オテラシルカリウム、サパシタビン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EG
FR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシ
ツムマブ、PF-00299804、ニモツズマブ、RO5083945)、MET阻害
剤(例えば、PF-02341066、ARQ 197)、PI3Kキナーゼ阻害剤(例え
ば、XL147、GDC-0941)、Raf/MEKデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、
RO5126766)、PI3K/mTORデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、XL765
)、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、デュアル阻害剤(例えば、BIBW 2992、
GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、ラパチニ
ブ、MEHD7945A、リニファニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、ス
ニチニブ、パゾパニブ、AMG 706、XL184、MGCD265、BMS-690
514、R935788)、VEGF阻害剤(例えば、endostar、エンドスタチン、ベバシ
ズマブ、セジラニブ、BIBF 1120、アクシチニブ、チボザニブ、AZD2171
)、癌ワクチン(例えば、BLP25リポソームワクチン、GVAX、組み換えDNAおよ
びL523Sタンパク質を発現するアデノウイルス)、Bcl-2阻害剤(例えば、オブリ
メルセンナトリウム)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ
、NPI-0052、MLN9708)、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤、ド
セタキセル、IGF-1受容体阻害剤(例えば、シズツムマブ、MK-0646、OSI
906、CP-751,871、BIIB022)、ヒドロキシクロロキン、HSP90阻
害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL888)、mT
OR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス)、Ep-CAM
-/CD3-二特異的抗体(例えば、MT110)、CK-2阻害剤(例えば、CX-49
45)、HDAC阻害剤(例えば、MS 275、LBH589、ボリノスタット、バルプ
ロ酸、FR901228)、DHFR阻害剤(例えば、プララトレキサート)、レチノイド(
例えば、ベキサロテン、トレチノイン)、抗体-薬物コンジュゲート(例えば、SGN-1
5)、ビスホスホネート(例えば、ゾレドロン酸)、癌ワクチン(例えば、ベラゲンプマツセ
ル-L)、低分子量ヘパリン(LMWH)(例えば、チンザパリン、エノキサパリン)、GS
K1572932A、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害
剤(例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン)、ネルフィナビル、シレンギチド
、ErbB3阻害剤(例えば、MM-121、U3-1287)、サバイビン阻害剤(例え
ば、YM155、LY2181308)、エリブリンメシレート、COX-2阻害剤(例え
ば、セレコキシブ)、ペグフィルグラスチム、Polo様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI
6727)、TRAIL受容体2(TR-2)アゴニスト(例えば、CS-1008)、C
NGRCペプチド(配列番号225)-TNFアルファコンジュゲート、ジクロロアセテー
ト(DCA)、HGF阻害剤(例えば、SCH 900105)、SAR240550、PP
AR-ガンマアゴニスト(例えば、CS-7017)、ガンマ-セクレターゼ阻害剤(例え
ば、RO4929097)、後成的治療(例えば、5-アザシチジン)、ニトログリセリン
、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、
UCN-01)、コレステロール-Fus1、抗チューブリン薬剤(例えば、E7389)
、ファルネシル-OHトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ロナファルニブ)、免疫毒素(
例えば、BB-10901、SS1(dsFv)PE38)、フォンダパリヌクス、血管破
壊薬剤(例えば、AVE8062)、PD-L1阻害剤(例えば、MDX-1105、MD
X-1106)、ベータ-グルカン、NGR-hTNF、EMD 521873、MEK
阻害剤(例えば、GSK1120212)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)
、キネシンスピンドル阻害剤(例えば、4SC-205)、テロメア標的剤(例えば、KM
L-001)、P70経路阻害剤(例えば、LY2584702)、AKT阻害剤(例えば、
MK-2206)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、ノッチシグナル伝達阻害
剤(例えば、OMP-21M18)、放射線療法、手術およびこれらの組み合わせを含むが
、これらに限定されない。
調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)との組み合わ
せで、組み合わせて使用するための適当な治療の例は、化学療法剤(例えば、パクリタキ
セルまたはパクリタキセル薬剤、ドセタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、ドキソ
ルビシン、トポテカン、シスプラチン、イリノテカン、TLK286、イホスファミド、
オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセドジナトリウム、SJG-
136、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン)、グレリンアンタゴニスト(例え
ば、AEZS-130)、免疫療法(例えば、APC8024、オレゴボマブ、OPT-8
21)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)、デュ
アル阻害剤(例えば、E7080)、多キナーゼ阻害剤(例えば、AZD0530、JI-
101、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ)、ON 01910.Na)、VEGF
阻害剤(例えば、ベバシズマブ、BIBF 1120、セジラニブ、AZD2171)、P
DGFR阻害剤(例えば、IMC-3G3)、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤(
例えば、カレニテシン、イリノテカン)、HDAC阻害剤(例えば、バロプロエート、ボリ
ノスタット)、葉酸受容体阻害剤(例えば、ファーレツズマブ)、アンギオポエチン阻害剤(
例えば、AMG 386)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)、プロテアソ
ーム阻害剤(例えば、カルフィルゾミブ)、IGF-1受容体阻害剤(例えば、OSI 9
06、AMG 479)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ、AG014699、イニ
パリブ、MK-4827)、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、ENMD
-2076)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、DHFR阻害剤(例えば、プラ
ラトレキサート)、放射免疫治療剤(例えば、Hu3S193)、スタチン(例えば、ロバス
タチン)、トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、NKTR-102)、癌ワクチン(例えば、
p53合成長ペプチドワクチン、自己OC-DCワクチン)、mTOR阻害剤(例えば、テ
ムシロリムス、エベロリムス)、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ)、ET-A
受容体アンタゴニスト(例えば、ZD4054)、TRAIL受容体2(TR-2)アゴニス
ト(例えば、CS-1008)、HGF/SF阻害剤(例えば、AMG 102)、EGEN
-001、Polo様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI 6727)、ガンマ-セクレター
ゼ阻害剤(例えば、RO4929097)、Wee-1阻害剤(例えば、MK-1775)、
抗チューブリン薬剤(例えば、ビノレルビン、E7389)、免疫毒素(例えば、デニロイ
キンジフチトクス)、SB-485232、血管破壊薬剤(例えば、AVE8062)、イ
ンテグリン阻害剤(例えば、EMD 525797)、キネシンスピンドル阻害剤(例えば
、4SC-205)、レブリミド、HER2阻害剤(例えば、MGAH22)、ErrB3
阻害剤(例えば、MM-121)、放射線療法およびこれらの組み合わせを含むが、これら
に限定されない。
例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、骨
髄腫の処置のために、化学療法または他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例え
ば、レナリドマイド)、HSCT(Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19
-25)、抗TIM-3抗体(Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Bloo
d and Marrow Transplantation 17(8):1133-145)、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と
樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)または悪性形質細胞により産生された免疫グロブ
リンイディオタイプでのワクチン接種(Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10に記載)の
1以上と組み合わせて投与できる。
例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、腎
癌、例えば、腎細胞癌(RCC)または転移RCCの処置のために使用される。抗PD-1
抗体分子を、免疫ベースのストラテジー(例えば、インターロイキン-2またはインター
フェロン-α)、標的化薬剤(例えば、VEGFに対するモノクローナル抗体などのVEG
F阻害剤、例えば、ベバシズマブ(Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2
137-2143))、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブなどのVEGF
チロシンキナーゼ阻害剤(Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & On
cology 12(2):90-99)にレビュー)、RNAi阻害剤)またはVEGFシグナル伝達の下流
メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例
えば、エベロリムスおよびテムシロリムス(Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med.
356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456)の1以上と組み
合わせて投与できる。
例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗L
AG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにお
いて使用するのに適当な治療の例は、化学療法(例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、
クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、
コーディセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、
クラドリビン、トポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(
例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、デュアル阻害剤(例えば、
ダサチニブ、ボスチニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、DCC-2036、ポナチニブ、
ソラフェニブ、スニチニブ、RGB-286638))、インターフェロンアルファ、ステ
ロイド、アポトーシス剤(例えば、オマセタキシン・メペサクシネート)、免疫療法(例え
ば、同種記憶Th1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己サイトカイン誘発
キラー細胞(CIK)、AHN-12)、CD52標的剤(例えば、アレムツズマブ)、HS
P90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL88
8)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SMOアンタゴニスト(例えば、BMS
833923)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、3-AP)、JAK-2
阻害剤(例えば、INCB018424)、ヒドロキシクロロキン、レチノイド(例えば、
フェンレチニド)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、HDAC
阻害剤(例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、JNJ-26481585)、PAR
P阻害剤(例えば、ベリパリブ)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045337)
、オーロラBキナーゼ阻害剤(例えば、TAK-901)、放射免疫療法(例えば、アクチ
ニウム225標識抗CD33抗体HuM195)、ヘッジホッグ阻害剤(例えば、PF-0
4449913)、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、KB004、癌ワ
クチン(例えば、AG858)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法およびこれらの組み合
わせを含むが、これらに限定されない。
こに記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、
抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用す
るのに適当な治療の例は、化学療法剤(例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ド
キソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブ
スルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、5-ア
ザシチジン、ペメトレキセドジナトリウム)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR
阻害剤(例えば、エルロチニブ)、BTK阻害剤(例えば、PCI-32765)、多キナー
ゼ阻害剤(例えば、MGCD265、RGB-286638)、CD-20標的剤(例えば
、リツキシマブ、オファツムマブ、RO5072759、LFB-R603)、CD52
標的剤(例えば、アレムツズマブ)、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリド
マイド、Bcl-2阻害剤(例えば、ABT-263)、免疫療法(例えば、同種記憶Th
1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己サイトカイン誘発キラー細胞(CI
K))、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、LBH589、JNJ-
26481585、AR-42)、XIAP阻害剤(例えば、AEG35156)、CD-
74標的剤(例えば、ミラツズマブ)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、AT-1
01、免疫毒素(例えば、CAT-8015、抗Tac(Fv)-PE38(LMB-2))、
CD37標的剤(例えば、TRU-016)、放射免疫療法(例えば、131-トシツモマ
ブ)、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、サリド
マイド、PI3Kデルタ阻害剤(例えば、CAL-101)、レチノイド(例えば、フェン
レチニド)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、プレリキサホル、
オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、TAK-901)、プロテアソーム阻
害剤(例えば、ボルテゾミブ)、CD-19標的剤(例えば、MEDI-551、MOR2
08)、MEK阻害剤(例えば、ABT-348)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB0
18424)、低酸素活性化プロドラッグ(例えば、TH-302)、パクリタキセルまた
はパクリタキセル薬剤、HSP90阻害剤、AKT阻害剤(例えば、MK2206)、HM
G-CoA阻害剤(例えば、シンバスタチン)、GNKG186、放射線療法、骨髄移植、
幹細胞移植およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
こに記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、
抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用す
るのに適当な治療の例は、化学療法剤(例えば、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ビン
クリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エ
トポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソームアナマイシン
、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、
テモゾロミド)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマ
チニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニ
ブ))、CD-20標的剤(例えば、リツキシマブ)、CD52標的剤(例えば、アレムツズ
マブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA-9090)、mTOR阻害剤(例えば、エベロ
リムス、ラパマイシン)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、HER2
/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボル
テゾミブ)、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、CD-22標的剤(例えば、エピラツ
ズマブ、イノツズマブ)、免疫療法(例えば、自己サイトカイン誘発キラー細胞(CIK)、
AHN-12)、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-0
1)、CD45標的剤(例えば、BC8)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045
337)、免疫毒素(例えば、CAT-8015、DT2219ARL)、HDAC阻害剤(
例えば、JNJ-26481585)、JVRS-100、パクリタキセルまたはパクリ
タキセル薬剤、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、PARP阻害剤(例え
ば、ベリパリブ)、EZN-2285、放射線療法、ステロイド、骨髄移植、幹細胞移植
またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
に記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗
PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用する
のに適当な治療の例は、化学療法剤(例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシ
ン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバ
ビリン、CPX-351、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン)、チロシ
ンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、
ON 01910.Na、多キナーゼ阻害剤(例えば、ミドスタウリン、SU 11248
、キザルチニブ、ソラフェニブ))、免疫毒素(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン)、D
T388IL3融合体タンパク質、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH5
89)、プレリキサホル、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SRC阻害剤(例えば
、ダサチニブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA-9090)、レチノイド(例えば、ベ
キサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、BI 811283)、JAK-2阻害剤
(例えば、INCB018424)、Polo様キナーゼ阻害剤(例えば、BI 6727)
、セネルセン、CD45標的剤(例えば、BC8)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例
えば、UCN-01)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、mTO
R阻害剤(例えば、エベロリムス)、LY573636-ナトリウム、ZRx-101、M
LN4924、レナリドマイド、免疫療法(例えば、AHN-12)、ヒスタミン二塩酸塩
、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定
されない。
する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-
L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用するのに適
当な治療の例は、化学療法剤(例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミ
ド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシ
ン、SyB L-0501)、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメサゾン、プレド
ニゾン、ポマリドミド、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミ
ブ、MLN9708)、癌ワクチン(例えば、GVAX)、CD-40標的剤(例えば、SG
N-40、CHIR-12.12)、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法(例えば、MA
GE-A3、NY-ESO-1、HuMax-CD38)、HDAC阻害剤(例えば、ボリ
ノスタット、LBH589、AR-42)、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害
剤(例えば、PD-0332991、ディナシクリブ)、三酸化ヒ素、CB3304、HS
P90阻害剤(例えば、KW-2478)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻
害剤(例えば、セツキシマブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、AT9283))、VEGF阻
害剤(例えば、ベバシズマブ)、プレリキサホル、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)
、IPH2101、アトルバスタチン、免疫毒素(例えば、BB-10901)、NPI-
0052、放射免疫治療(例えば、イットリウムY 90イブリツモマブチウキセタン)、
STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、MLN4924、オーロラキナーゼ阻
害剤(例えば、ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、CK-2阻害剤
(例えば、CX-4945)、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組み合わ
せを含むが、これらに限定されない。
分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM
-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用するのに適当な治療の例は、化
学療法剤(例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン)、アビラテロン、ホル
モン療法(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、
ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリクス、リュープロリド、
ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デュアル
キナーゼ阻害剤(例えば、ラパチニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニ
チニブ))、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、TAK-700、癌ワクチン(例え
ば、BPX-101、PEP223)、レナリドマイド、TOK-001、IGF-1受
容体阻害剤(例えば、シズツムマブ)、TRC105、オーロラAキナーゼ阻害剤(例えば
、MLN8237)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、OGX-011、
放射免疫療法(例えば、HuJ591-GS)、HDAC阻害剤(例えば、バルプロ酸、S
B939、LBH589)、ヒドロキシクロロキン、mTOR阻害剤(例えば、エベロリム
ス)、ドビチニブ乳酸塩、ジインドリルメタン、エファビレンツ、OGX-427、ゲニ
ステイン、IMC-3G3、バフェチニブ、CP-675,206、放射線療法、手術ま
たはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
D-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1また
は抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用するのに適当な治療
の例は、ここに記載する化合物A8(またはPCT公開WO2010/029082号に
記載の化合物)およびセツキシマブ(例えば、アービタックス、BMSにより上市)の一方
または両方を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、治療(例えば、化
合物A8またはA8に関連する化合物)はPI3Kモジュレーター、例えば、PI3K阻
害剤である。ある実施態様において、治療(例えば、セツキシマブ)は、EGFRを調節、
例えば阻害する。ある実施態様において、癌は、対照細胞または対照値と比較して、PI
3KまたはEGFRのレベルまたは活性が高い、または高いとして同定される。
組み合わせ、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(
例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組
み合わせにおいて使用するのに適当な治療の例は、ここに記載する化合物A8(またはP
CT公開WO2010/029082号に記載の化合物)を含む。ある実施態様において
、治療(例えば、化合物A8またはA8に関連する化合物)は、PI3Kモジュレーター、
例えば、PI3K阻害剤である。ある実施態様において、癌は、対照細胞または対照値と
比較して、PI3Kのレベルまたは活性が高い、または高いと同定される。
疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わ
せとの組み合わせにおいて使用するのに適当な治療の例は、ここに記載する化合物A28
(またはPCT公開WO2010/101849号に記載の化合物)を含むが、これに限定
されない。ある実施態様において、治療(例えば、化合物A28またはA28に関連する
化合物)は、porcupineのモジュレーター、例えば、阻害剤である。ある実施態様において
、癌は、対照細胞または対照値と比較して、porcupineのレベルまたは活性が高い、また
は高いとして同定される。
記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗P
D-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用するの
に適当な治療の例は、ここに記載する化合物A16(またはPCT公開WO1999/0
03854号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある実施態様において、
治療(例えば、化合物A16またはA16に関連する化合物)は、チロシンキナーゼのモジ
ュレーター、例えば、阻害剤である。ある実施態様において、癌は、チロシンキナーゼの
レベルまたは活性が高い、または高いとして決定される。
、例えば、ここに記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗
LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせに
おいて使用するのに適当な治療の例は、ここに記載する化合物A17(またはUS特許7,
767,675号および8,420,645号に記載の化合物)およびここに記載する化合物
A23(またはPCT公開WO2003/077914号に記載の化合物)の一方または両
方を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、化合物(例えば、化合物A
17またはA17に関連する化合物)は、c-METを調節、例えば阻害する。ある実施
態様において、化合物(例えば、化合物A23またはA23に関連する化合物)は、Alk
を調節、例えば阻害する。ある実施態様において、癌は、c-METまたはAlkの一方
または両方のレベルまたは活性が高い、または高いと同定される。ある実施態様において
、癌EGFRは、EGFRに変異を有するまたは有するとして同定される。
、ここに記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-
3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使
用するのに適当な治療の例は、ここに記載の化合物A24(または米国特許8,415,3
55号および8,685,980号に記載の化合物)およびここに記載の化合物A34(また
はPCT公開WO2003/077914号に記載の化合物)の一方または両方を含むが
、これらに限定されない。ある実施態様において、化合物(例えば、化合物A24または
A24に関連する化合物)は、JAKおよびCDK4/6の1以上を調節、例えば阻害す
る。ある実施態様において、化合物(例えば、化合物A34またはA34に関連する化合
物)は、MEKを調節、例えば阻害する。ある実施態様において、癌は、対照細胞または
対照値と比較して、JAK、CDK4/6およびMEKの1以上のレベルまたは活性が高
い、または高いとして同定される。
、ここに記載する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-
3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使
用するのに適当な治療の例は、ここに記載する化合物A29(またはPCT公開WO20
11/025927号に記載の化合物)およびここに記載の化合物A34(またはPCT公
開WO2003/077914号に記載の化合物)の一方または両方を含むが、これらに
限定されない。ある実施態様において、化合物(例えば、化合物A29またはA29に関
連する化合物)は、BRAFを調節、例えば阻害する。ある実施態様において、化合物(例
えば、化合物A34またはA34に関連する化合物)は、MEKを調節、例えば阻害する
。ある実施態様において、癌は、対照細胞または対照値と比較して、BRAFおよびME
Kの一方または両方のレベルまたは活性が高い、または高いとして同定される。
する抗PD-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-
L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用するのに適
当な治療の例は、ここに記載する化合物A5(またはUS特許8,552,002号に記載
の化合物)を含むが、これに限定されない。ある実施態様において、化合物(例えば、化合
物A5またはA5に関連する化合物)は、FGFRを調節、例えば阻害する。ある実施態
様において、癌は、対照細胞または対照値と比較して、FGFRのレベルまたは活性が高
い、または高いとして同定される。
D-1抗体分子、単独または他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1また
は抗TIM-3抗体分子)と組み合わせとの組み合わせにおいて使用するのに適当な治療
の例は、ここに記載する化合物A29(またはa化合物PCT公開WO2011/025
927)およびセツキシマブ(例えば、アービタックス、BMSにより上市)の一方または
両方を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、治療(例えば、化合物A
29またはA29に関連する化合物)は、BRAFを調節、例えば阻害する。ある実施態
様において、治療(例えば、セツキシマブ)は、EGFRを調節、例えば阻害する。ある実
施態様において、癌は、対照細胞または対照値と比較して、BRAFまたはEGFRのレ
ベルまたは活性が高い、または高いとして同定される。
ここに記載する抗PD-1抗体分子(場合によりTIM-3抗体分子またはLAG-3抗
体分子と組み合わせて)との組み合わせで癌を処置する方法も提供する。ある実施態様に
おいて、患者は、まず、化合物A8およびセツキシマブで処置される。この処置は、一定
期間、例えば、予め決定した期間、例えば、約1ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月
、10ヶ月または12ヶ月継続される。次に、PD-1抗体分子(場合によりTIM-3
抗体分子またはLAG-3抗体分子と組み合わせて)が投与される。PD-1抗体を、場
合により、セツキシマブと組み合わせて投与してよい。
子(場合によりTIM-3抗体分子またはLAG-3抗体分子と組み合わせて)の全3主で
処置する。この処置は、一定期間、例えば、予め決定した期間、例えば、約6ヶ月、8ヶ
月、10ヶ月または12ヶ月継続される。次に、化合物A8および/またはセツキシマブ
を、維持期がPD-1抗体分子(例えば、単剤療法としてまたはTIM-3抗体分子また
はLAG-3抗体分子と組み合わせて)での処置を含むが、化合物A8またはセツキシマ
ブを含まないように、漸減させ得る。
、場合によりTIM-3抗体分子またはLAG-3抗体分子と組み合わせて)を、処置の
開始時に逐次的に投与する。例えば、化合物A8およびセツキシマブを、上記のとおり、
まず投与してよい。次に、PD-1抗体分子(場合によりTIM-3抗体分子またはLA
G-3抗体分子と組み合わせて)をレジメンに加える。次に、化合物A8および/または
セツキシマブを、上記のとおり、漸減してよい。
子を、例えば、約1~40mg/kg、例えば、1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg
、約10~20mg/kg、約1~5mg/kgまたは約3mg/kgの用量で投与してよい。あるい
は、抗PD-1抗体分子を、例えば、約200~500mg、例えば、約300~500mg
、約200~400mg、約250~350mgまたは約300~400mgまたは約300mg
または約400mgの用量で投与してよい。ある実施態様において、PD-1抗体分子は、
3週に1回、例えば、300mgの用量を3週に1回投与される。他の実施態様において、
抗PD-1抗体分子は、4週に1回、例えば、400mgの用量を4週に1回投与される。
ある実施態様において、化合物A8を約200~300mg、300~400mgまたは20
0~400mgの用量で投与する。ある実施態様において、セツキシマブを、120分静脈
内点滴として400mg/m2の初期用量で投与し、続いて、250mg/m2を毎週60分
にわたり点滴する。ある実施態様において、化合物A8、セツキシマブおよびPD-1抗
体分子の1以上を、単剤療法としてその薬剤が一般に投与されるより低い用量で、例えば
、単剤療法としてその薬剤が一般に投与されるより約0~10%、10~20%、20~
30%、30~40%、40~50%、50~60%、60~70%、70~80%また
は80~90%低い用量で投与する。ある実施態様において、化合物A8、セツキシマブ
およびPD-1抗体分子の1以上が、本段落に記載したこれら薬剤の用量より低い用量で
投与される。ある実施態様において、阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な化合物A8
の濃度は、化合物A8をセツキシマブおよびPD-1抗体分子の一方または両方と組み合
わせて投与したとき、化合物A8を個別に投与するときより低い。ある実施態様において
、阻害、例えば、増殖阻害達成に必要なセツキシマブの濃度は、セツキシマブを、化合物
A8およびPD-1抗体分子の一方または両方と組み合わせて投与したとき、セツキシマ
ブを個別に投与するときより低い。ある実施態様において、阻害、例えば、増殖阻害達成
に必要なPD-1抗体分子の濃度は、PD-1抗体分子を、セツキシマブおよび化合物A
8の一方または両方と組み合わせて投与したとき、PD-1抗体分子を個別に投与すると
きより低い。
例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)および標的化抗癌剤
、例えば、1以上のタンパク質を標的とする薬剤と組み合わせて、癌を処置する抗体で癌
を処置する方法ある。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子(および場合により他
の免疫調節剤)をまず投与し、標的化抗癌剤を次に投与する。抗PD-1抗体分子および
標的化抗癌剤の投与間隔の長さは、例えば、10分、20分または30分、1時間、2時
間、4時間、6時間または12時間または1日、2日、3日、4日、5日、6日または7
日またはこの範囲内の任意の間隔であり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分
子を、一定期間にわたり反復投与し(例えば、1日、2日、3日、4日、5日または6日
または1週、2週、4週、8週、12週、16週または20週またはこの範囲内の任意の
間隔)、その後標的化抗癌剤が投与される。他の実施態様において、抗PD-1抗体分子
および標的化抗癌剤は、実質的に同時に投与される。
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用される
。従って、本発明の他の態様は、対象が感染性疾患について処置されるように、対象にこ
こに開示する組み合わせ、例えば、抗PD-1抗体分子を含む組み合わせを投与すること
を含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。
、感染に対する天然宿主免疫防衛に加えてまたはその代わりに、慣用の処置と組み合わせ
得る。感染に対する天然宿主免疫防衛は、炎症、発熱、抗体介在宿主防御、リンホカイン
分泌および細胞毒性T細胞(特にウイルス感染中)を含むTリンパ球介在宿主防衛、補体介
在溶解およびオプソニン化(容易にされた食作用)および食作用を含むが、これらに限定さ
れない。抗PD-1抗体分子が、機能不全T細胞を再活性化する能力は、慢性感染、特に
細胞介在免疫が完全回復に重要であるものの処置に有用である。
して、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体、毒素および自己抗原に対する免疫応答
を刺激し得る。この治療手法が特に有用であり得る病原体の例は、現在有効なワクチンが
ない病原体または慣用のワクチンが完全に有効とはいえない病原体を含む。これらは、H
IV、肝炎(A、BおよびC)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リー
シュマニア、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルジノーサを含むが
、これらに限定されない。PD-1遮断は、感染の時間と共に改変された抗原を提示する
、HIVなどの因子による確立された感染に特に有用である。これらの新規エピトープは
、抗ヒトPD-1投与時外来として認識され、それ故に、PD-1を介する負のシグナル
により弱められない強いT細胞応答を誘発する。
抗PD-1抗体分子は、ここに開示する組み合わせの何れかにおいて使用され得る。あ
る実施態様において、1以上のさらなる治療剤との組み合わせを、ここに提供する。この
セクションにおける組み合わせの多くが癌の処置に有用であるが、他の適応症についても
記載する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、約200mg~500mg、例え
ば、約300mg~400mgまたは約300mgまたは約400mgの用量(例えば、均一用量)
で、注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投与スケジュール(例えば、均
一投与スケジュール)は、例えば、週に1回から2週、3週、4週、5週または6週に1
回まで変わり得る。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約300mgを3週に
1回からの用量で投与する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子を、約400mg
を4週に1回からの用量で投与する。このセクションは、所望により1以上の免疫調節剤
(例えば、抗TIM-3抗体分子、抗LAG-3抗体分子または抗PD-L1抗体分子)と
組み合わせた、抗PD-1抗体分子の表7に記載する薬剤の1以上との組み合わせを含む
。下記組み合わせにおいて、ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号
13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2ア
ミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号1
0のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番
号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
号1、配列番号4または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列
番号2または配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および(ii)配列番号10または配列番号13の
VLCDR1アミノ酸配列、配列番号11または配列番号14のVLCDR2アミノ酸配
列および配列番号32または配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域(VL)を含む。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、PKC阻害剤、ソ
トラスタウリン(化合物A1)またはPCT公開WO2005/039549号に開示の化
合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、PKC阻害剤は
、ソトラスタウリン(化合物A1)またはPCT公開WO2005/039549号に開示
の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子をソトラスタウリン(化合物
A1)またはPCT公開WO2005/039549号に記載の化合物と組み合わせて、
癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性腸疾患、移植片拒絶、眼障害または乾癬などの
障害の処置に使用する。
、約200~約600mg、約50mg~約450mg、約100mg~400mg、約150mg~
350mgまたは約200mg~300mg、例えば、約50mg、100mg、150mg、200
mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgの用量で投与する。投与スケジュール
は、例えば、隔日から連日、1日2回または3回まで変わり得る。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、BCR-ABL阻
害剤、タシグナ(化合物A2)またはPCT公開WO2004/005281号に開示の化
合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、BCR-ABL
阻害剤はタシグナまたはPCT公開WO2004/005281号に開示の化合物である
。ある実施態様において、PD-1抗体分子をタシグナ(化合物A2)またはPCT公開W
O2004/005281号に記載の化合物と組み合わせて、リンパ性白血病、パーキン
ソン病、神経性癌、黒色腫、消化器/消化管癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、頭頸部癌ま
たは肺高血圧などの障害の処置に使用する。
、新たに診断されたPh+ CML-CPに対して、例えば、1日2回)または例えば、
耐性または不耐容Ph+ CML-CPおよびCML-APに対して、約400mg、例え
ば、1日2回の用量で投与する。BCR-ABL阻害剤または化合物A2を、約300~
400mgの用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、5-(2,4-ジヒ
ドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(モルホリノメチル)フェ
ニル)イソキサゾール-3-カルボキサミド(化合物A3)またはPCT公開WO2010
/060937号またはWO2004/072051号に開示の化合物などのHSP90
阻害剤を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、HSP90阻
害剤は5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-
(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール-3-カルボキサミド(化合物A3)または
PCT公開WO2010/060937号またはWO2004/072051号に開示の
化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、5-(2,4-ジヒドロキシ
-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イ
ソキサゾール-3-カルボキサミド(化合物A3)またはPCT公開WO2010/060
937号またはWO2004/072051号に記載の化合物と組み合わせて、癌、多発
性骨髄腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、消化器/消化管癌、膵臓癌、結腸直腸
癌、固形腫瘍または造血障害などの障害の処置に使用する。
む組み合わせを、PI3Kおよび/またはmTORの阻害剤、ダクトリシブ(化合物A4)
または8-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-
1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c
]キノリン-2-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806号に
開示の化合物と組み合わせて、障害、例えば、ここに記載する障害の処置に使用する。あ
る実施態様において、PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤は、ダクトリシブ(化合物
A4)、8-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-
1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c
]キノリン-2-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806号に
開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、ダクトリシブ(化合
物A4)、8-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン
-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-
c]キノリン-2-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806号
に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、前立腺癌、白血病(例えば、リンパ性白血
病)、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、腎癌、固形腫瘍または肝臓癌などの障害の処置に
使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、FGFR阻害剤、
3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(6-((4-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル尿素(化合物A
5)またはUS特許8,552,002号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて
使用する。ある実施態様において、FGFR阻害剤は、3-(2,6-ジクロロ-3,5-
ジメトキシフェニル)-1-(6-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)ア
ミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル尿素(化合物A5)または米国特許8,552,0
02号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、化合物A5
またはUS8,552,002号に記載の化合物と組み合わせて、消化器/消化管癌、血液
癌または固形腫瘍などの障害の処置に使用する。
キシフェニル)-1-(6-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピ
リミジン-4-イル)-1-メチル尿素(化合物A5)を、約100~125mg(例えば、1
日あたり)、例えば、約100mgまたは約125mgの用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、PI3K阻害剤、
ブパルリシブ(化合物A6)またはPCT公開WO2007/084786号に開示の化合
物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、PI3K阻害剤は
ブパルリシブ(化合物A6)またはPCT公開WO2007/084786号に開示の化合
物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、ブパルリシブ(化合物A6)また
はPCT公開WO2007/084786号に開示の化合物と組み合わせて、前立腺癌、
非小細胞肺癌、内分泌癌、白血病、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、女性生殖器系癌、消
化器/消化管癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、造血障
害または頭頸部癌などの障害の処置に使用する。
mg(例えば、1日あたり)の用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、FGFR阻害剤、
8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メ
チル)-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)
またはPCT公開WO2009/141386号に開示の化合物を含むまたはこれと組み
合わせて使用する。ある実施態様において、FGFR阻害剤は8-(2,6-ジフルオロ-
3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)またはPCT公開WO2
009/141386号に開示の化合物である。ある実施態様において、FGFR阻害剤
は8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)
メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A
7)である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、8-(2,6-ジフルオロ-3,
5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-
2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)またはPCT公開WO200
9/141386号に開示の化合物と組み合わせて、血管形成により特徴付けられる癌な
どの障害の処置に使用する。
トキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル
)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)を、例えば、約3mg~約5g、より好
ましくは約10mg~約1.5g/人/日の用量で、場合により、例えば、同量でよい1~
3の単一用量に分けて投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害を処置するために、PI3K阻害剤
、(S)-N1-(4-メチル-5-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン
-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキ
サミド(化合物A8)またはPCT公開WO2010/029082号に開示の化合物を含
むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、PI3K阻害剤は(S)-
N1-(4-メチル-5-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イ
ル)ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(
化合物A8)またはPCT公開WO2010/029082号に開示の化合物である。あ
る実施態様において、PD-1抗体分子を、(S)-N1-(4-メチル-5-(2-(1,1
,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾール-
2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物A8)またはPCT公開WO20
10/029082号に開示の化合物と組み合わせて、胃癌、乳癌、膵臓癌、消化器/消
化管癌、固形腫瘍および頭頸部癌などの障害の処置に使用する。
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾー
ル-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物A8)を、約150~300
、200~300mg、200~400mgまたは300~400mg(例えば、1日あたり)、
例えば、約200、300または400mgの用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、チトクロムP45
0阻害剤(例えば、CYP17阻害剤)またはPCT公開WO2010/149755号に
開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、チトク
ロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤)はPCT公開WO2010/14975
5号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、PCT公開W
O2010/149755号に開示の化合物と組み合わせて、前立腺癌の処置に使用する
。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、HDM2阻害剤、
(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチ
ル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)
メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(化合物A1
0)またはPCT公開WO2011/076786号に開示の化合物を含むまたはこれと
組み合わせて使用する。ある実施態様において、HDM2阻害剤は(S)-1-(4-クロ
ロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1r,4S)-4
-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェ
ニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(化合物A10)またはPCT公開
WO2011/076786号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1
抗体分子を、(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2
-(4-(メチル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シ
クロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オ
ン(化合物A10)またはPCT公開WO2011/076786号に開示の化合物と組み
合わせて、固形腫瘍などの障害の処置に使用する。
イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3
-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒ
ドロイソキノリン-3(4H)-オン(化合物A10)を、約400~700mgの用量で投与
し、例えば、週に3回、2週間投薬、3週間休薬で投与する。ある実施態様において、用
量は、約400mg、500mg、600mgまたは700mg、約400~500mg、500~
600mgまたは600~700mg、例えば、週3回投与である。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、鉄キレート剤、デ
フェラシロクス(エクジェイドとしても知られる;化合物A11)またはPCT公開WO1
997/049395号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある
実施態様において、鉄キレート剤はデフェラシロクスまたはPCT公開WO1997/0
49395号に記載の化合物である。ある実施態様において、鉄キレート剤はデフェラシ
ロクス(化合物A11)である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、デフェラシ
ロクス(化合物A11)またはPCT公開WO1997/049395号に記載の化合物と
組み合わせて、鉄過負荷、ヘモクロマトーシスまたは骨髄異形成の処置に使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、アロマターゼ阻害
剤、レトロゾール(フェマーラとしても知られる;化合物A12)またはUS4,978,6
72号に記載の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において
、アロマターゼ阻害剤はレトロゾール(化合物A12)または米国特許4,978,672号
に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、レトロゾール(化
合物A12)または米国特許4,978,672号に開示の化合物と組み合わせて、癌、平
滑筋肉腫、子宮内膜癌、乳癌、女性生殖器系癌またはホルモン欠乏などの障害の処置に使
用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、PI3K阻害剤、
例えば、汎PI3K阻害剤、(4S,5R)-3-(2’-アミノ-2-モルホリノ-4’-
(トリフルオロメチル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)
-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(化合物A13)またはPCT公開WO2013/
124826号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様
において、PI3K阻害剤は(4S,5R)-3-(2’-アミノ-2-モルホリノ-4’-
(トリフルオロメチル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)
-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(化合物A13)またはPCT公開WO2013/
124826号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、(
4S,5R)-3-(2’-アミノ-2-モルホリノ-4’-(トリフルオロメチル)-[4,
5’-ビピリミジン]-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン
-2-オン(化合物A13)またはPCT公開WO2013/124826号に開示の化合
物と組み合わせて、癌または進行型固形腫瘍などの障害の処置に使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、p53阻害剤およ
び/またはp53/Mdm2相互作用、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジ
メトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d
]イミダゾール-4(1H)-オン(化合物A14)またはPCT公開WO2013/111
105号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様におい
て、p53および/またはp53/Mdm2相互作用阻害剤は(S)-5-(5-クロロ-
1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(4-クロロフェ
ニル)-2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジ
ヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール-4(1H)-オン(化合物A14)またはPCT公
開WO2013/111105号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-
1抗体分子を、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリ
ジン-3-イル)-6-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5
-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール-4(1H
)-オン(化合物A14)またはPCT公開WO2013/111105号に開示の化合物
と組み合わせて、癌または軟組織肉腫などの障害の処置に使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害を処置するために、CSF-1Rチ
ロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミ
ノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15
)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物を含むまたはこれと組
み合わせて使用する。ある実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤は4
-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール
-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2
005/073224号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分
子を、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チ
アゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公
開WO2005/073224号に開示の化合物と組み合わせて、癌などの障害の処置に
使用する。
存在するとき腫瘍関連マクロファージ(TAM)とも称され、一般に腫瘍形成性であり、例
えば、CSF-1RおよびCD163の発現により特徴付けられ得る。癌において、CS
F-1分化型マクロファージは、しばしば組織完全性低下および/または増殖を支持する
ために腫瘍によって行われる適応性過程を反映する(Noy and Pollard (2014) Immunity;
41(1):49-61)。腫瘍形成活性を発揮するために、M2マクロファージは、数々の分子、例
えば、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、ホルモン、マトリクスリモデリングプロテ
アーゼおよび代謝物、例えばCSF-1およびCCL2、プロスタグランジンE2および
損傷関連分子パターン、例えば高移動度ボックス1タンパク質、細胞外アデノシントリホ
スフェートおよび分解細胞外マトリクス要素を産生する(Ruffell et al. (2012) Trends
Immunol; 33(3):119-26; Zelenay et al. (2013) Trends Immunol; 34(7):329-35)。イン
ビボ試験が、M2-マクロファージがまた悪性細胞における生存因子提供および/または
抗アポトーシスプログラム活性化により、化学療法抵抗性に介在することも明らかにして
いる。例えば、CSF-1中和は、乳癌における化学療法に対する応答を増強する(DeNar
do et al. (2011) Cancer Discov. 1, 54-67)。TAMは血管内皮細胞増殖因子シグナル
伝達と関連し、腫瘍血管形成のレギュレーターである(Murdoch et al. (2008) Nat Rev C
ancer, 8(8):618-31; Ruffell et al. (2012) Trends Immunol; 33(3):119-26)。M2マ
クロファージはマウス腫瘍モデルにおいてCD8+T細胞増殖を直接抑制することもでき
る(DeNardo et al. (2011) Cancer Discov. 1, 54-67; Doedens et al. (2010) Cancer R
es; 70(19):7465-75; Movahedi et al. (2010) Cancer Res; 70(14):5728-39; Ruffell e
t al. (2014) Cancer Cell; 26, 623-637)。例えば、マクロファージは、肝細胞および卵
巣癌におけるPD-L1発現によりT細胞応答を直接抑制できる(Kuang et al. (2009) J
Exp Med; 206(6):1327-37; Kryczek et al. (2006) J Exp Med; 203(4):871-81)。
回避の重要な協調因子であるため、治療標的として働き得ることを示す。例えば、TAM
の分化、遊走および生存は、可溶性CSFとの結合により、CSF-1Rにより制御され
得る。CSF-1Rは、いくつかの既知癌原遺伝子を含む、増殖因子受容体の受容体タン
パク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーである(Ries et al. (2014) Cancer Cell
25(6):846-59)。CSF-1R経路の妨害により、化合物A15は、神経膠腫の動物モデ
ルにおいてM2タイプマクロファージの減少および再プログラミングを誘発し、免疫抑制
性TAM除去/再プログラミングにより、抗腫瘍有効性を提供する。単剤療法として、C
SF-1R阻害単独は、同所性にインプラントされたPDAC細胞株の増殖を妨害し(Mit
chem et al. (2013) Cancer Res; 73(3):1128-41)、多形神経膠芽腫(GBM)退縮を誘発
する(Pyontech et al. (2013) Nat Med; 19(10):1264-72)。
潤白血球により抑制され得る。TAMおよびMDSCは、腫瘍で多数見ることができ、そ
れらの免疫調節性活性はしばしば腫瘍微小環境内で局所性に発揮される。理論に拘束され
ることを意図しないが、これらの細胞型が効果的免疫のために用いる機序は、例えば、I
L-10およびTGF-βなどのサイトカインの分泌および阻害性受容体、例えば、CT
LA-4およびPD-L1の発現を含むと考えられる。生殖免疫抑制に重要であるTAM
およびMDSCの除去は、少なくとも一部、TAMが腫瘍病因に貢献するこれら悪性腫瘍
内の抗PD-1治療などのチェックポイント阻害因子と組み合わせ戦略のキシを提供する
。従って、CSF-1R阻害剤は、例えば、TAMの高発現を示す腫瘍(例えば、脳腫瘍(
例えば、神経膠芽腫)、乳癌(例えば、TNBC)または膵臓癌)および単剤としての抗PD
-1抗体分子に効率的に応答しなかった患者において、抗PD-1抗体分子などのチェッ
クポイント阻害因子の臨床的有効性を増強するおよび/または臨床的有用性を誘発するこ
とができる。
キナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベ
ンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)また
はPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、CSF-1Rキナーゼ活
性を選択的に阻害すると考えら得る。化合物A15は、組み換えCSF-1Rキナーゼド
メインを用いるインビトロキナーゼアッセイにより決定してCSF-1Rを強力に阻害す
る(IC50 1.2nM)。化合物A15の細胞活性は、細胞におけるCSF-1Rのチロ
シン-リン酸化レベルの減少(EC50 pCSF-1R 58nM)およびマクロファージ
コロニー刺激因子(M-CSF)依存性細胞株MNFS-60に対する顕著な抗増殖性効果
(EC50 71nM)により示された。化合物A15の生化学および細胞キナーゼ選択性は
、200を超えるキナーゼのキナーゼパネルおよび細胞レベルで自己リン酸化酵素結合免
疫吸着検定法(ELISA)およびキナーゼトランスフェクトBaF3増殖アッセイにより
示されている。関連クラスIII RTKs cKitおよびPDGFRβを含む、関連す
るキナーゼサブセットに対するIC50は、少なくとも>3μMであった。化合物A15
キナーゼ選択性は、細胞レベルで、自己リン酸化アッセイ(ECL ELISAアッセイ)
およびBaF3増殖アッセイにより評価して確認されている。pPDGFRβ、BAF3
-PDGFRβおよびpcKitに対する細胞EC50は、≧2μMであり、全他のBa
F3細胞株は>10μMであり、pCSF-1RおよびMCSF依存性増殖細胞EC50
は<71nMであった。
ファージおよび破骨細胞の分化、増殖、遊走および/または生存を含む。理論に拘束され
ることを意図しないが、ある実施態様において、化合物A15がCSF-1Rシグナル伝
達を介して抗腫瘍活性に介在する機構は、腫瘍関連マクロファージ(TAM)が減少または
、古典的活性化食作用性マクロファージに再プログラムされたときであると考えられる(P
yonteck et al. (2013) Nat Med; 19(10):1264-72; Mao et al. (2016) Clin Cancer Res
. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912、印刷の前のEpub)。化合物A15(20
0mg/kg連日)は、神経膠芽腫の遺伝的マウスモデルの確立された腫瘍の退縮を誘発し、
生存を増加させ、前神経神経膠芽腫由来異種移植片の増殖を遅延させることが示されてい
る(Pyonteck et al. (2013) Nat Med; 19(10):1264-72)。遺伝的モデル(血小板由来増殖
因子B駆動またはPDGマウス)において、化合物A15の有効性は、M2からM1表現
型への見かけ上の再プログラミングを伴った。化合物A15(200mg/kg連日を10日
間)の臨床的可能性は、神経芽腫の動物モデルでも示されている(Mao et al. (2016) Clin
Cancer Res. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912)。この研究は、神経芽腫を
有する患者において浸潤CSF-1R+骨髄細胞が抑制性であり、悪い臨床結果の予測で
あることを示した。化合物A15添加は骨髄細胞がヒトT細胞増殖を刺激する能力を回復
した(Mao et al. (2016) Clin Cancer Res. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-191
2)。同様に、ヒト初代単球を神経芽腫細胞株は共培養され、次いで、自己T細胞に対する
強力な抑制能を獲得することが示された。化合物A15の添加は、CD8+およびCD4
+T細胞に対する腫瘍教育単球の抑制性機能も阻害できた(Mao et al. (2016) Clin Canc
er Res. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912)。
在に基づき選択した、MC38同系結腸直腸癌モデルにおいて例示的抗PD-1抗体分子
と組み合わせる試験も行い、腫瘍増殖を阻害し、抗PD-1抗体分子単独と比較して生存
を延長することが示された。
R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)
-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/07322
4号に開示の化合物を、非連続的スケジュールに従い投与する。前臨床データは、ある非
連続的スケジュールで、同等な抗腫瘍活性が達成され得ることを示唆する。ラットおよび
サルにおける実験は、連続的連日投与でのトランスアミナーゼ上昇を示している。これら
のトランスアミナーゼ上昇は一般に一過性であり、7日投薬/7日休薬レジメンが、耐容
プロファイルおよびTAM枯渇の達成のために選択され得る。他の実施態様において、C
SF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロ
ヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド
(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、週に
1回投与される。前臨床データは、化合物A15週1回(Q1W)投与が、TAM枯渇およ
び抗腫瘍活性の点で、連日投与と少なくとも同程度に働くことを示唆する。ある実施態様
において、組み合わせにおいて使用するCSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2
-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-
イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005
/073224号に開示の化合物の用量は、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-
((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-
6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO20
05/073224号に開示の化合物について、最高の治験単剤用量より用量レベルが少
なくとも2(例えば、少なくとも3、4または5)倍低い。ある実施態様において、CSF
-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキ
シル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化
合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、50mg
~1500mg、例えば、75mg~1000mg、100mg~900mg、200mg~800mg
、300mg~700mg、400mg~600mg、100mg~700mg、100mg~500mg
、100mg~300mg、700mg~900mg、500mg~900mg、300mg~900mg
、75mg~150mg、100mg~200mg、200mg~400mg、500mg~700mgま
たは800mg~1000mgの用量、例えば、50mg、100mg、150mg、200mg、2
50mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、6
50mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mgまたは1000
mgの用量で、例えば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)または週に
2回、週に1回、2週に1回、3週に1回または4週に1回投与される。ある実施態様に
おいて、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロ
キシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコ
リンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合
物は、100mg、150mg、300mg、600mgまたは900mgの用量で投与される。他
の実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)
-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N
-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号
に開示の化合物を、連日、例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより投与するまた
は週に1回.ある実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(
((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル
)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/0
73224号に開示の化合物は、50mg~150mg、例えば、約100mgの用量で、例え
ば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)投与される。他の実施態様に
おいて、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロ
キシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコ
リンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合
物は、100mg~200mg、例えば、約150mgの用量で、例えば、連日(例えば、7日
投薬/7日休薬スケジュールにより)投与される。他の実施態様において、CSF-1R
チロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ア
ミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A1
5)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、200mg~40
0mg、例えば、約300mgの用量で、例えば、連日(7日投薬/7日休薬スケジュールに
より)投与される。他の実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-(
(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6
-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO200
5/073224号に開示の化合物は、500mg~700mg、例えば、約600mgの用量
で、例えば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)投与される。他の実
施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2
-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メ
チルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開
示の化合物は、800mg~1000mg、例えば、約900mgの用量で、例えば、連日(例
えば、7日投薬/7日休薬スケジュールにより)投与される。
R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)
-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/07322
4号に開示の化合物は、50mg~150mg、例えば、約100mgの用量で、週に1回投与
される。他の実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((
1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)
オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/0
73224号に開示の化合物は、100mg~200mg、例えば、約150mgの用量で、週
に1回投与される。他の実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-
((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-
6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO20
05/073224号に開示の化合物は、200mg~400mg、例えば、約300mgの用
量で、週に1回投与される。他の実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害
剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チア
ゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開
WO2005/073224号に開示の化合物は、500mg~700mg、例えば、約60
0mgの用量で、週に1回投与される。他の実施態様において、CSF-1Rチロシンキナ
ーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[
d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはP
CT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、800mg~1000mg、例え
ば、約900mgの用量で、週に1回投与される。
R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)
-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/07322
4号に開示の化合物を、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投
与する。ある実施態様において、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、30
0mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回投与される。他
の実施態様において、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、200mg~40
0mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、3週に1回投与される。ある実施態様
において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒド
ロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピ
コリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化
合物は、50mg~150mg(例えば、約100mg)の用量で、例えば、連日(例えば、7日
投薬/7日休薬スケジュールにより)または週に1回、例えば、経口投与され、PD-1
阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を、300mg~500mgの用量(例えば、400mg
の用量)で、例えば、4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用
量)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様にお
いて、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキ
シシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリ
ンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物
は、100mg~200mg(例えば、約150mg)の用量で、例えば、連日(例えば、7日投
薬/7日休薬スケジュールにより)または週に1回、例えば、経口投与され、PD-1阻
害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの
用量)で、例えば、4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量
)で、例えば、3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様におい
て、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシ
シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリン
アミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は
、200mg~400mg(例えば、約300mg)の用量で、例えば、連日(例えば、7日投薬
/7日休薬スケジュールにより)または週に1回、例えば、経口PD-1阻害剤(例えば、
抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例え
ば、4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、
3週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様において、CSF-1
Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)
アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A
15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物、は、500mg~
700mg(例えば、約600mg)の用量で、例えば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬ス
ケジュールにより)または週に1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗
PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば
、4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、3
週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様において、CSF-1R
チロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ア
ミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A1
5)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物は、800mg~10
00mg(例えば、約900mg)の用量で、例えば、連日(例えば、7日投薬/7日休薬スケ
ジュールにより)または週に1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗P
D-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、
4週に1回または200mg~400mgの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、3週
に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)
-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/07322
4号に開示の化合物を経口投与する。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、静
脈内投与される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子は、例えば、15分~3時
間、例えば、30分~2時間、例えば、30分、1時間、1.5時間または2時間にわた
る静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ
阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]
チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT
公開WO2005/073224号に開示の化合物は、例えば、空腹時、抗PD-1抗体
分子の前に投与される。例えば、抗PD-1抗体分子の投与は、CSF-1Rチロシンキ
ナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベン
ゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)または
PCT公開WO2005/073224号に開示の化合物投与後、任意の時間に開始され
得る。
R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)
-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/07322
4号に開示の化合物は、癌、例えば、固形腫瘍(例えば、進行型固形腫瘍)の処置のために
、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与される。組み合わせ
により処置され得る癌の例は、脳腫瘍(例えば、多形神経膠芽腫(GBM)、例えば、再発
性神経膠芽腫)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(例えば、NTBC))または膵臓
癌(例えば、進行型膵臓癌)を含むが、これらに限定されない。これらの癌に共通する特色
は、例えば、免疫回避および免疫抑制に貢献し得る、腫瘍微小環境における高レベルのT
AMにより特徴付けられる腫瘍生物学的知見を含む。ある実施態様において、抗PD-1
治療と組み合わせたCSF-1Rの遮断は、例えば、TAM再プログラミングの促進およ
び/または腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の免疫抑制除去ができる。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、イマチニブメシレ
ート(グリベック(登録商標)としても既知;化合物A16)またはPCT公開WO1999
/003854号に開示の化合物などのアポトーシス誘発剤および/または血管形成阻害
剤を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、アポトーシス誘発
剤および/または血管形成阻害剤はイマチニブメシレート(化合物A16)またはPCT公
開WO1999/003854号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-
1抗体分子を、イマチニブメシレート(化合物A16)またはPCT公開WO1999/0
03854号に記載の化合物と組み合わせて、癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞肺
癌、リンパ腫、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、消化器/消化管癌、結腸直腸癌、多形神経
膠芽腫、肝臓癌、頭頸部癌、喘息、多発性硬化症、アレルギー、アルツハイマー認知症、
筋萎縮性側索硬化症またはリウマチ性関節炎などの障害の処置に使用する。
mg、例えば、約200mg~800mg、約300mg~700mgまたは約400mg~600mg
、例えば、約200mg、300mg、400mg、500mg、600mgまたは700mgの用量
で投与する。投与スケジュールは、例えば、隔日から連日、1日2回または3回まで変わ
り得る。ある実施態様において、イマチニブメシレートを、1日約100mg~600mg、
例えば、1日約100mg、200mg、260mg、300mg、400mgまたは600mgの経
口用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、JAK阻害剤、2
-フルオロ-N-メチル-4-(7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][
1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩または
PCT公開WO2007/070514号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせ
て使用する。ある実施態様において、JAK阻害剤は2-フルオロ-N-メチル-4-(
7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)
ベンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩またはPCT公開WO2007/070
514号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、2-フル
オロ-N-メチル-4-(7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,
4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩またはPCT
公開WO2007/070514号に開示の化合物と組み合わせて、結腸直腸癌、骨髄性
白血病、血液癌、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血症などの障害の処
置に使用する。
ノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズ
アミド(化合物A17)またはその二塩酸塩を、約400~600mg(例えば、1日あたり)
、例えば、約400mg、500mgまたは600mgまたは約400~500または500~
600mgの用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害を処置するために、JAK阻害剤、
リン酸ルキソリチニブ(ジャカビとしても知られる;化合物A18)またはPCT公開WO
2007/070514号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。あ
る実施態様において、JAK阻害剤はリン酸ルキソリチニブ(化合物A18)またはPCT
公開WO2007/070514号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD
-1抗体分子を、リン酸ルキソリチニブ(化合物A18)またはPCT公開WO2007/
070514号に開示の化合物と組み合わせて、前立腺癌、リンパ性白血病、多発性骨髄
腫、リンパ腫、肺癌、白血病、カヘキシー、乳癌、膵臓癌、リウマチ性関節炎、乾癬、結
腸直腸癌、骨髄性白血病、血液癌、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血
症などの障害の処置に使用する。
約15~25mg、例えば、1日2回の用量で投与する。ある実施態様において、用量は約
15mg、20mgまたは25mgまたは約15~20mgまたは20~25mgである。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、デアセチラーゼ(
DAC)阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/07
2493号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様にお
いて、DAC阻害剤は、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014
/072493号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、
結腸直腸癌、小細胞肺癌、呼吸器/胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群
、骨癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性癌、白血病、HIV/AIDS、免疫
障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))、
膵臓癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、骨髄性白血病、血液癌、腎臓癌、非ホジキンリン
パ腫、頭頸部癌、造血発生障害または肝臓癌などの障害の処置のために、パノビノスタッ
ト(化合物A19)、PCT公開WO2014/072493号に開示の化合物と組み合わ
せて使用する。ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト
安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)または乳癌(例えば、
トリプルネガティブ肺癌(TNBC))から選択される。
19)またはPCT公開WO2014/072493号に開示の化合物は、ヒストンデア
セチラーゼ(HDAC)阻害剤である。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態
様において、デアセチラーゼ(DAC)阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはP
CT公開WO2014/072493号に開示の化合物は、桂皮ヒドロキサム酸群化合物
に属し、クラスI、IIおよびIVヒストン(および非ヒストン)DAC(HDAC)の汎阻害剤
であると考えられる。これらのHDACは、後成的モジュレーターであり、多くのタイプ
の腫瘍におけるこれらの酵素の調節不全のため、重要な癌標的である。DAC酵素はまた
p53、α-チューブリン、Hsp90およびHIF1-αなどの種々の非ヒストンタン
パク質におけるリシン基も標的とする。それ故に、ある実施態様において、デアセチラー
ゼ(DAC)阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/0
72493号に開示の化合物は、汎DAC阻害剤である。デアセチラーゼ(DAC)阻害剤
、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/072493号に開
示の化合物は、例えば、Hsp90などの非ヒストンタンパク質のヒストンアセチル化、
遺伝子発現および/または発癌性機能への効果により、癌細胞増殖および/または生存阻
害のための多面的手段を提供し得る。パノビノスタット(化合物A19)は、例えば、汎H
DAC阻害剤として、低ナノモル濃度でクラスI、IIa、IIbおよびIVアイソフォームの
大部分のHDAC活性の阻害、高度に効果的である。
、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/072493号に開
示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例え
ば、抗PD-1抗体分子)を含む。
後成的修飾因子は、免疫療法増強に使用され得る。パノビノスタット(化合物A19)は、
黒色腫細胞株、培養黒色腫生検材料および腫瘍担持マウスにおいて、PD-L1遺伝子の
発現を増強した。パノビノスタット(化合物A19)はまた、マウスにおけるPD-1阻害
剤での処置に対する応答も中程度に改善した(Woods et al. (2015) Cancer Immunol. Res
. p. 1375-85)。臨床データは、HDAC阻害剤とDNMT阻害剤の組み合わせを含む後
成的修飾因子は、NSCLCを有する一部患者活性であることを示す(Juergens et al. (
2011) Cancer Discov. p. 598-607)。前臨床データは、PD-1またはCTLA-4阻害
剤などの免疫療法がこの活性を増強できることを示す(Kim et al. (2014) Proc. Natl. A
cad. Sci. U.S.A. p. 11774-9)。ある実施態様において、デアセチラーゼ(DAC)阻害剤
、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/072493号に開
示の化合物は、免疫療法、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を含
む免疫療法を増強するまたは増強に使用される。ある実施態様において、デアセチラーゼ
(DAC)阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/07
2493号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1
の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を達成
する用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
用量は、21日サイクルで、20mgを週に3回隔日(TIW)、2週間投薬/1週間休薬パ
ノビノスタット(化合物A19)である。他の実施態様において、28日サイクルの1週間
投薬/1週間休薬の低頻度投与スケジュールも、30mg~60mg TIW用量を使用して
、骨髄腫を有する患者で試験されている。ある実施態様において、デアセチラーゼ(DA
C)阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/0724
93号に開示の化合物は、10mgの用量でTIWで1週間投薬/1週間休薬スケジュール
で、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)との組み合わせで投与され
る。用量およびスケジュールは、低用量および低頻度スケジュールの安全性および耐容性
に基づき、実行可能であるならば、20mg TIW、2週間投薬/1週間休薬のレジメン
まで増加され得る。1週間投薬/1週間休薬スケジュールの10mg TIWの用量が許容
できないほど毒性であるならば、低用量または低頻度スケジュールが用いられ得る。
公開WO2014/072493号に開示の化合物は、約20mg(例えば、1日あたり)の
用量で投与される。
公開WO2014/072493号に開示の化合物は、2mg~30mg、5mg~20mgまた
は10mg~15mg、例えば、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mgまたは30mg
の用量で、例えば、1日1回、週に3回または週1回、例えば、1週間投薬/1週間休薬
、1週間投薬/3週間休薬または2週間投薬/1週間休薬のスケジュールで投与される。
ある実施態様において、DAC阻害剤またはパノビノスタット(化合物A19)は、5mg~
15mgの用量で、例えば、約10mg、例えば、週に3回、例えば、1週間投薬/3週間休
薬または1週間投薬/1週間休薬のスケジュールで投与される。他の実施態様において、
DAC阻害剤またはパノビノスタット(化合物A19)は、15mg~25mg、例えば、20
mgの用量で、例えば、週に3回、例えば、2週間投薬/3週間休薬のスケジュールで投与
される。
公開WO2014/072493号に開示の化合物を経口投与する。
公開WO2014/072493号に開示の化合物は、5mg~15mgの用量(例えば、1
0mgの用量)で、例えば、週に3回(例えば、1週間投薬/3週間休薬または1週間投薬/
1週間休薬のスケジュールで)、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD
-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4
週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
公開WO2014/072493号に開示の化合物を、結腸直腸癌(例えば、MSS C
RC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)または乳癌(例えば、トリプルネガティ
ブ乳癌(TNBC))の処置のために、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組
み合わせて投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、チトクロムP45
0(例えば、11B2)、アルドステロンまたは血管形成の1以上の阻害剤、オシロドロス
タット(化合物A20)またはPCT公開WO2007/024945号に開示の化合物を
含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、チトクロムP450(
例えば、11B2)、アルドステロンまたは血管形成の1以上の阻害剤はオシロドロスタ
ット(化合物A20)またはPCT公開WO2007/024945号に開示の化合物であ
る。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、オシロドロスタット(化合物A20)ま
たはPCT公開WO2007/024945号に開示の化合物と組み合わせて、クッシン
グ症候群、高血圧または心不全治療などの障害の処置に使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、IAP阻害剤、(
S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)
チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ
)プロパンアミド(化合物A21)またはUS8,552,003号に開示の化合物を含むま
たはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、IAP阻害剤は、(S)-N-
((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾー
ル-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパ
ンアミド(化合物A21)またはUS特許8,552,003号に開示の化合物である。ある
実施態様において、PD-1抗体分子を、多発性骨髄腫、結腸直腸癌(CLC)、肺癌(例
えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))、
卵巣癌、膵臓癌または造血発生障害などの障害の処置のために、(S)-N-((S)-1-
シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル
)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合
物A21)またはUS特許8,552,003号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸
癌(MSS CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)または乳癌(例えば、トリプルネガテ
ィブ肺癌(TNBC))から選択される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、CIAP1、XIAPおよび所望によりCIA
P2のBIR3ドメインに結合する経口小分子SMAC模倣物である。CIAP1および
CIAP2タンパク質は、TNF死受容体ファミリータンパク質複合体の要素である。理
論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-
((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾー
ル-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパ
ンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物の結合は、C
IAP1のE3リガーゼ機能を活性化し、CIAP1のユビキチン化およびプロテアソー
ム分解を誘発しおよび/または受容体下流のNF-κBシグナル伝達を活性化することが
できると考えられる(Gyrd-Hansen M, Meier P (2010) Nat. Rev. Cancer p. 561-74)。あ
る実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)
-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-
2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許
8,552,003号に開示の化合物を、対象における抗腫瘍免疫増加に使用する。例えば
、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フ
ルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-
2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に
開示の化合物は、例えば、NF-κB活性化により、インビトロで共刺激後ヒトおよびマ
ウスT細胞増殖および機能をおよび/またはインビボで予防および治療抗腫瘍ワクチンに
対する応答を増強することができる(Dougan et al. (2010) J. Exp. Med. p. 2195-206)
。NF-κB活性は、損傷関連炎症性分子の放出に応答する免疫原性細胞死の間のT細胞
交差プライミングに関与し(Yatim et al. (2015) Science p. 328-34)、T細胞機能およ
び抗腫瘍免疫増強の機構を示唆する。他の例として、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-
1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-
イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(
化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、CD40ライゲー
ションと同様、単球由来樹状細胞をアポトーシスから保護し得る(Knights et al. (2013)
Cancer Immunol. Immunother. p. 321-35)。
)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-
2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンア
ミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物および免疫チェッ
クポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)を含
む。
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チア
ゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プ
ロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、TN
F受容体ファミリーメンバーの下流NF-kBシグナル伝達を活性化する経口利用可能な
小分子であると考えられる。NF-κBは免疫細胞における転写の主要制御因子であり、
また腫瘍細胞に直接作用する(Perkins (2012) Nat. Rev. Cancer p. 121-32)。前臨床デ
ータは、免疫原性細胞死を受けているCD8+Tリンパ球の交差プライミングにNF-κ
B活性が必要であることを示唆する(Yatim et al. (2015) Science p. 328-34)。化合物
A21は、インビトロでTリンパ球増殖を刺激し、IFNガンマを誘発し、IL-10産
生を抑制する。化合物A21での臨床治験は、TNFアルファ、IL-8、IL-10お
よびCCL2を含む循環サイトカインの誘発を示した(Infante et al. (2014) J. Clin.
Oncol. p. 3103-10)。臨床データは、化合物A21がパクリタキセルで処置したTNBC
の病理学的完全奏効率を増加させることを示唆する。ある実施態様において、IAP阻害
剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾ
イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチル
アミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合
物は、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)の抗腫瘍活性を増強するまたは増
強に使用される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば
、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所望の抗腫瘍
活性を達成する用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
ヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロ
リジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A
21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物について1800mgと同等なま
たはそれ以下の用量が、例えば、薬力学的データに基づき活性であると考えられる。例え
ば、320mgで処置した2患者の対の皮膚生検の両方は、化合物A21が標的とするタン
パク質であるCIAP1の分解を示した;低用量(160mg以下)で処置した患者から採
取した皮膚生検は、薬力学的活性に一貫性を欠いた(Infante et al. (2014) J. Clin. On
col. p. 3103-10)。ある実施態様において、900mgより高い用量は、臨床的有効性には
必要ではない。ある状況において、1800mg用量の化合物A21は、パクリタキセルと
組み合わせて与えたとき、ほとんど耐容性ではなかった。従って、ある実施態様において
、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フ
ルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-
2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に
開示の化合物を、300mg~900mg用量で、例えば、週に1回投与する。ある実施態様
において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4
-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ
エチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,
003号に開示の化合物を、週に1回未満の頻度で投与し、例えば、2週に1回、3週に
1回または4週に1回投与する。
2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1
-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または
US8,552,003号に開示の化合物は、約1800mgまたはそれ以下の用量で、例え
ば、週1回投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、約160mg~約1800mg、約200mg~約1
200mg、約300mg~約900mg、400mg~約800mgまたは約500mg~約700
mgの用量で、例えば、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、
約800mgまたは約900mgの用量で、例えば、週に1回、2週に1回、3週に1回また
は4週に1回投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、約200mg~約400mg、例えば、約300mg
の用量で、週1回投与される。他の実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)
-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2
-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミ
ド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、約800mg~約
1000mg、例えば、約900mgの用量で、週1回投与される。ある実施態様において、
IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フル
オロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2
-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特許8,552,003号に開
示の化合物は、約200mg~約400mg、例えば、約300mg、例えば、約900mgの用
量で、4週に1回投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物を経口投与される。
(S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル
)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)または米国特
許8,552,003号に開示の化合物は、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)
と組み合わせて投与される。ある実施態様において、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-
1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-
イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(
化合物A21)または米国特許8,552,003号に開示の化合物は、200mg~400m
gの用量(例えば、300mgの用量)で、例えば、週に1回、例えば、経口投与するおよび
PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、
400mgの用量)で、例えば、4週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
ル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン
-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)ま
たは米国特許8,552,003号に開示の化合物は、結腸直腸癌(例えば、MSS CR
C)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ
乳癌(例えば、NTBC))の処置のために、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子
)と組み合わせて投与される。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、スムーズンド(S
MO)阻害剤、リン酸ソニデジブ(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-ベンジル-
4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-
2-イル)プロパン-2-オール(化合物A25)またはPCT公開WO2007/131
201号に開示の化合物またはWO2010/007120号を含むまたはこれと組み合
わせて使用する。ある実施態様において、SMO阻害剤はリン酸ソニデジブ(化合物A2
2)、(R)-2-(5-(4-(6-ベンジル-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-2
-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)プロパン-2-オール(化合物A2
5)またはPCT公開WO2007/131201号またはWO2010/007120
号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、リン酸ソニデジ
ブ(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-ベンジル-4,5-ジメチルピリダジン-
3-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)プロパン-2-オー
ル(化合物A25)またはPCT公開WO2007/131201号またはWO2010/
007120号に開示の化合物と組み合わせて、癌、髄芽腫、小細胞肺癌、前立腺癌、基
底細胞癌、膵臓癌または炎症などの障害の処置に使用する。
ば、約40mg~400mg、約50mg~300mgまたは約100mg~200mg、例えば、約
50mg、100mg、150mg、200mg、250mgまたは300mgの用量で投与する。投
与スケジュールは、例えば、隔日から連日、1日2回または3回まで変わり得る。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、Alk阻害剤、セ
リチニブ(ジカディアとしても既知;化合物A23)またはPCT公開WO2007/13
1201号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様にお
いて、Alk阻害剤はセリチニブ(化合物A23)またはPCT公開WO2007/131
201号に開示する化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、セリチ
ニブ(化合物A23)またはPCT公開WO2007/131201号に開示する化合物と
組み合わせて、非小細胞肺癌または固形腫瘍などの障害の処置に使用する。
、例えば、1日1回の用量で、投与される。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、JAKおよび/ま
たはCDK4/6阻害剤、7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジ
ン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-
カルボキサミド(化合物A24)またはUS特許8,415,355号またはUS特許8,6
85,980号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様
において、JAKおよび/またはCDK4/6阻害剤は7-シクロペンチル-N,N-ジ
メチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ
[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)または米国特許8,415,
355号または米国特許8,685,980号に開示の化合物である。ある実施態様におい
て、PD-1抗体分子を、と組み合わせて7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-(
(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピ
リミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)またはUS8,415,355号またはUS
8,685,980号に開示の化合物、リンパ腫、神経性癌、黒色腫、乳癌または固形腫瘍
などの障害の処置に使用する。
ンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミ
ノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)は、例え
ば、1日あたり、約200~600mgの用量で投与される。ある実施態様において、化合
物は、約200、300、400mg、500mgまたは600mgまたは約200~300mg
、300~400mg、400~500mgまたは500~600mgの用量で投与される。
ンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミ
ノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)は、例え
ば、1日あたり、約200~600mgの用量で投与される。ある実施態様において、化合
物は、約200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgまたは約200~30
0mg、300~400mg、400~500mgまたは500~600mgの用量で投与される
。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害を処置するために、PIMキナーゼ
阻害剤、N-(4-((1R,3S,5S)-3-アミノ-5-メチルシクロヘキシル)ピリジ
ン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド(化合
物A27)またはPCT公開WO2010/026124号に開示の化合物を含むまたは
これと組み合わせて使用する。ある実施態様において、PIMキナーゼ阻害剤はN-(4
-((1R,3S,5S)-3-アミノ-5-メチルシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-
6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド(化合物A27)または
PCT公開WO2010/026124号に開示の化合物である。ある実施態様において
、PD-1抗体分子を、N-(4-((1R,3S,5S)-3-アミノ-5-メチルシクロヘ
キシル)ピリジン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリ
ンアミド(化合物A27)またはPCT公開WO2010/026124号に開示の化合物
と組み合わせて、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病または非ホジキンリン
パ腫などの障害の処置に使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、Wntシグナル伝
達阻害剤、2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピ
ラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)またはPCT公開W
O2010/101849号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。
ある実施態様において、Wntシグナル伝達阻害剤は2-(2’,3-ジメチル-[2,4’
-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセト
アミド(化合物A28)またはPCT公開WO2010/101849号に開示の化合物で
ある。ある実施態様において、Wntシグナル伝達阻害剤は2-(2’,3-ジメチル-[
2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル
)アセトアミド(化合物A28)である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、2
-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-
イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)またはPCT公開WO2010/
101849号に開示の化合物と組み合わせて、固形腫瘍(例えば、頭頸部癌、扁平上皮
細胞癌、乳癌、膵臓癌または結腸癌)などの障害の処置に使用する。ある実施態様におい
て、癌は皮膚癌(例えば、黒色腫)、マイクロサテライト不安定性高(MSI高)固形腫瘍、
膵臓癌または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))から選択される。
-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)を、
約1~50mg、例えば、約2mg~45mg、約3mg~40mg、約5mg~35mg、5mg~10
mgまたは約10mg~30mg、例えば、約2mg、5mg、10mg、20mg、30mgまたは40
mgの用量で投与する。投与スケジュールは、例えば、隔日から連日、1日2回または3回
まで変わり得る。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害を処置するために、BRAF阻害剤
、エンコラフェニブ(化合物A29)またはPCT公開WO2011/025927号に開
示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、BRAF
阻害剤はエンコラフェニブ(化合物A29)またはPCT公開WO2011/025927
号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、エンコラフェニ
ブ(化合物A29)またはPCT公開WO2011/025927号に開示の化合物と組み
合わせて、非小細胞肺癌、黒色腫または結腸直腸癌などの障害の処置に使用する。
えば、1日あたり、約200~300mg、200~400mgまたは300~400mgの用
量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約200mg、約300mgまたは約4
00mgの用量で投与される。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、CDK4/6阻害
剤、7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-((1R,6S)-9-メチル-4
-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル)ピリジン-2-イル)ア
ミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A30)または
PCT公開WO2011/101409号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせ
て使用する。ある実施態様において、CDK4/6阻害剤は7-シクロペンチル-N,N
-ジメチル-2-((5-((1R,6S)-9-メチル-4-オキソ-3,9-ジアザビシク
ロ[4.2.1]ノナン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]
ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A30)またはPCT公開WO2011/101
409号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、7-シク
ロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-((1R,6S)-9-メチル-4-オキソ-3,
9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-
ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A30)またはPCT公開W
O2011/101409号に開示の化合物と組み合わせて、癌、マントル細胞リンパ腫
、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、黒色腫、扁平上皮細胞食道癌または乳癌などの障害の処置に
使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、HER3阻害剤、
化合物A31またはPCT公開WO2012/022814号に開示の化合物を含むまた
はこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、HER3阻害剤は化合物A31
またはPCT公開WO2012/022814号に開示の化合物である。ある実施態様に
おいて、PD-1抗体分子を、化合物A31またはPCT公開WO2012/02281
4号に開示の化合物と組み合わせて、胃癌、食道癌、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、
乳癌(例えば、転移乳癌)または消化器/消化管癌などの障害の処置に使用する。
、約3mg/kg、10mg/kg、20mg/kgまたは40mg/kgの用量で投与される。ある実施
態様において、化合物は、約3~10mg/kg、10~20mg/kgまたは20~40mg/kg
の用量で投与される。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害を処置するために、FGFR2およ
び/またはFGFR4阻害剤、化合物A32またはPCT公開WO2014/16016
0号に開示の化合物(例えば、FGFR2および/またはFGFR4に対する抗体分子薬
物コンジュゲート、例えば、mAb 12425)を含むまたはこれと組み合わせて使用
する。ある実施態様において、FGFR2および/またはFGFR4阻害剤は化合物A3
2またはPCT公開WO2014/160160号に記載の化合物である。ある実施態様
において、PD-1抗体分子を、化合物A32または表7に記載の化合物と組み合わせて
、癌、胃癌、乳癌、横紋筋肉腫、肝臓癌、副腎癌、肺癌、食道癌、結腸癌または子宮内膜
癌などの障害の処置に使用する。
する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、mAb 12425である。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、M-CSF阻害剤
、化合物A33またはPCT公開WO2004/045532号に開示の化合物(例えば
、M-CSFに対する抗体分子またはFabフラグメント)を含むまたはこれと組み合わ
せて使用する。ある実施態様において、M-CSF阻害剤は化合物A33またはPCT公
開WO2004/045532号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-
1抗体分子を、化合物A33またはPCT公開WO2004/045532号に開示の化
合物と組み合わせて、癌、前立腺癌、乳癌または色素性絨毛性結節性滑膜炎(PVNS)な
どの障害の処置に使用する。
またはそのフラグメント(例えば、Fabフラグメント)である。ある実施態様において、
M-CSF阻害剤または化合物A33を、約10mg/kgの平均用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、MEK阻害剤、ビ
ニメチニブ(化合物A34)またはPCT公開WO2003/077914号に開示の化合
物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、MEK阻害剤はビ
ニメチニブ(化合物A34)またはPCT公開WO2003/077914号に開示の化合
物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、ビニメチニブ(化合物A34)ま
たはPCT公開WO2003/077914号に開示の化合物と組み合わせて、非小細胞
肺癌、多系統遺伝的障害、黒色腫、卵巣癌、消化器/消化管癌、リウマチ性関節炎または
結腸直腸癌などの障害の処置に使用する。
、例えば、1日2回の用量で投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、c-KIT、ヒス
タミン放出、Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCの1以上の阻害剤、ミ
ドスタウリン(化合物A35)またはPCT公開WO2003/037347号に開示の化
合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、阻害剤はミドス
タウリン(化合物A35)またはPCT公開WO2003/037347号に開示の化合物
である。ある実施態様において、c-キット、ヒスタミン放出、Flt3(例えば、FL
K2/STK1)またはPKCの1以上の阻害剤はミドスタウリンである。ある実施態様
において、PD-1抗体分子を、ミドスタウリン(化合物A35)またはPCT公開WO2
003/037347号に開示の化合物と組み合わせて、癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病
、骨髄異形成症候群、黄斑変性症、糖尿病性合併症または皮膚科学的障害などの障害の処
置に使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、TOR阻害剤(例
えば、mTOR阻害剤)、エベロリムス(アフィニトールとしても知られる;化合物A36
)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物を含むまたはこれと組
み合わせて使用する。ある実施態様において、TOR阻害剤は、エベロリムス(化合物A
36)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物である。ある実施
態様において、PD-1抗体分子を、結腸直腸癌、間質性肺疾患、小細胞肺癌、呼吸器/
胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、肉腫、加齢黄斑変性症、骨癌、結節性硬化症、非小細
胞肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性障害、星状細胞腫、子宮頸癌、神経性癌、白血病、
免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、てんかん、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳
癌(TNBC)または膀胱癌などの障害の処置のために、エベロリムス(化合物A36)と組
み合わせて投与する。ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテ
ライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)または乳癌(例
えば、トリプルネガティブ肺癌(TNBC))から選択される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、PI3K/AKT経路下流のセリン
-スレオニンキナーゼである哺乳動物ラパマイシンの標的(mTOR)を阻害する。mTO
R経路は、いくつかのヒト癌で脱制御されている。理論に拘束されることを望まないが、
ある実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開
WO2014/085318号に開示の化合物は、細胞内タンパク質、FKBP-12と
結合し、mTOR複合体1(mTORC1)と阻害性複合体形成を形成し、そうして、mT
ORキナーゼ活性を阻害すると考えられる。エベロリムス(化合物A36)はタンパク質合
成に関与するmTORの下流エフェクターであるS6リボソームタンパク質キナーゼ(S
6K1)および/または真核生物開始因子4E結合タンパク質(4E-BP1)の活性を低
減できると考えられる。S6K1はmTORC1の基質であり、エストロゲン受容体の活
性化ドメイン1をリン酸化し、該受容体のリガンド非依存的活性化をもたらす。さらに、
エベロリムス(化合物A36)は、低酸素症誘導性因子(例えば、HIF-1)発現阻害およ
び/または血管内皮細胞増殖因子(VEGF)発現減少が可能である。エベロリムス(化合
物A36)によるmTOR阻害は、インビトロおよび/またはインビボ試験で細胞増殖、
血管形成およびグルコース取り込みを減少することが示されている。PI3K/Akt/
mTOR経路の構成的活性化は、乳癌における内分泌抵抗性に寄与し得る。インビトロ試
験は、エストロゲン依存性およびHER2+乳癌細胞がエベロリムス(化合物A36)の阻
害性効果に感受性であり、エベロリムスとAkt、HER2またはアロマターゼ阻害剤の
組み合わせ処置がエベロリムス(化合物A36)の抗腫瘍活性を相乗的方法で増強すること
を示す。MTORC1シグナル伝達の2つのレギュレーターは、癌遺伝子サプレッサー結
節性硬化症複合体1および2(TSC1、TSC2)である。TSC1またはTSC2何れ
かの喪失または不活性化は、下流シグナル伝達の活性化を起こす。TSCにおいて、TS
C1またはTSC2遺伝子何れかの不活化変異である遺伝子障害は、体中の過誤腫形成を
もたらす。
(化合物A36)またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物および免
疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体
分子)を含む。
10mgの用量で直接抗腫瘍剤としておよび固形臓器移植を必要とする患者においてTリン
パ球機能を抑制するために連日1.5~2.0mgで免疫抑制剤として臨床使用されている。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、これらの用量およびスケ
ジュールでエベロリムス(化合物A36)は、効果的抗腫瘍応答を障害すると予測されると
考えられる。免疫老化は高齢者で生じる免疫機能低下であり、インフルエンザワクチン接
種を含むワクチン接種に対する応答の低下を含む。年齢による免疫機能低下は、抗原での
刺激に対する応答が減少しているPD-1陽性“消耗”Tリンパ球の増加を含む(Lages e
t al. (2010) Aging Cell 9, 785-798)。臨床データは、週あたり5mg用量が免疫刺激性
であり、プラセボ処置と比較してPD-1陽性CD4+およびCD8+リンパ球のパーセ
ンテージを減らし、高齢対象におけるインフルエンザワクチンに対する応答を増強するこ
とを示唆する(Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6, Issue 268, pp. 268r
a179)。ある実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはP
CT公開WO2014/085318号に開示の化合物の免疫刺激性用量は、PD-1の
阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)の抗腫瘍活性を増強するまたは増強に使用される。
開WO2014/085318号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害
剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所
望の抗腫瘍活性を達成する用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
び神経内分泌腫瘍(例えば、非定型肺癌腫瘍)に対して承認されているエベロリムス(化合
物A36)の用量は、連日10mgである。理論に拘束されることを意図しないが、ある実
施態様において、下流標的S6キナーゼ(S6K)のmTOR介在リン酸化に基づくモデリ
ングおよびシミュレーションは、投与間隔にわたり、毎週20mg投与レジメンはmTOR
介在S6Kリン酸化をほぼ完全に阻害し、毎週5mgの投与レジメンはS6Kリン酸化を5
0%を超えて阻害し、0.5mg連日投与レジメンは、S6Kリン酸化を約38%阻害する
と予測されると考えられる(Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6, Issue 2
68, pp. 268ra179; Tanaka (2008) J. Clin. Oncol. p. 1596-602)。従って、ある実施態
様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開WO201
4/085318号に開示の化合物を、5mgの用量で週1回(QW)、例えば、PD-1の
阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与する。他の実施態様において、
例えば、5mg週1回(QW)が十分に耐容性でないとき、0.5mg1日1回(QD)の用量も
使用してよい。ある実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)ま
たはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物は、5mgまたはそれ以下の
用量で、週に1回投与される。
~20mg/日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約2.5mg/日、
5mg/日、10mg/日または20mg/日、例えば、約2.5~5mg/日、5~10mg/日
または10~20mg/日の用量で投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、1mg~10mg、2mg~8mg、3mg~
7mgまたは4mg~6mgの用量、例えば、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8
mg、9mgまたは10mgの用量で、例えば、週1回、2週に1回、3週に1回または4週に
1回投与される。ある実施態様において、mTOR阻害剤、エベロリムス(化合物A36)
またはPCT公開WO2014/085318号に開示の化合物は、4mg~6mg、例えば
、5mgの用量で、例えば、週1回投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、0.1mg~1mg、0.2mg~0.8mg
、0.3mg~0.7mgまたは0.4mg~0.6mg、例えば、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.
4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mgまたは1mgの用量で、例えば、1
日1回または週1回投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、経口投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物は、2mg~8mgの用量(例えば、5mgの
用量)で、例えば、週に1回、例えば、経口投与するおよびPD-1阻害剤(例えば、抗P
D-1抗体分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、
4週に1回、例えば、静脈内点滴により投与される。
開WO2014/085318号に開示の化合物を、結腸直腸癌(例えば、MSS CR
C)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ
乳癌(NTBC))の処置のために、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み
合わせて投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、VEGFR-2、
PDGFRベータ、KITまたはRafキナーゼCの1以上の阻害剤、1-メチル-5-
((2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル
)オキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-
2-アミン(化合物A37)またはPCT公開WO2007/030377号に開示の化合
物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、VEGFR-2、
PDGFRベータ、KITまたはRafキナーゼCの1以上の阻害剤は、1-メチル-5
-((2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イ
ル)オキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
-2-アミン(化合物A37)またはPCT公開WO2007/030377号に開示の化
合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、癌、黒色腫または固形腫瘍な
どの障害の処置のために、1-メチル-5-((2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-
イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)
フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(化合物A37)またはPCT公
開WO2007/030377号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、ソマトスタチンア
ゴニストおよび/または生長ホルモン放出阻害剤、パシレオチドジアスパルタート(シグ
ニフォーとしても知られる;化合物A38)またはPCT公開WO2002/01019
2号またはUS特許7,473,761号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて
使用する。ある実施態様において、ソマトスタチンアゴニストおよび/または生長ホルモ
ン放出阻害剤は、パシレオチドジアスパルタート(化合物A38)またはPCT公開WO2
002/010192号またはUS特許7,473,761号に開示の化合物である。ある
実施態様において、PD-1抗体分子を、前立腺癌、内分泌癌、神経性癌、神経内分泌腫
瘍(NET)(例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍)、皮膚癌(例えば、黒色腫またはメルケ
ル細胞癌)、膵臓癌、肝臓癌、クッシング症候群、消化器障害、先端巨大症、肝臓および
胆管障害または肝硬変などの障害の処置のために、パシレオチドジアスパルタート(化合
物A38)またはPCT公開WO2002/010192号またはUS特許7,473,7
61号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、シグナル形質導入
モジュレーターおよび/または血管形成阻害剤、ドビチニブ(化合物A39)またはPCT
公開WO2009/115562号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用
する。ある実施態様において、theシグナル形質導入モジュレーターおよび/または血
管形成阻害剤は、ドビチニブ(化合物A39)またはPCT公開WO2009/11556
2号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、癌、呼吸器/
胸部癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞肺癌、内分泌癌または遺伝性神経障害などの
障害の処置のために、ドビチニブ(化合物A39)またはPCT公開WO2009/115
562号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、EGFR阻害因子
、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)ア
ゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチ
ンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物
を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、EGFR阻害因子は
、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)ア
ゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチ
ンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物
である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、癌、例えば、固形腫瘍などの障害
の処置のために、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2
-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メ
チルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号
に開示の化合物と組み合わせて使用する。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物は、共有結合性、不可逆性チロシンキナーゼ
阻害剤である。ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-
1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベン
ゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)または
PCT公開WO2013/184757号に開示の化合物は、活性化EGFR変異(L8
58R、ex19del)を阻害する。他の実施態様において、EGFR阻害因子、(R,
E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン
-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミ
ド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物は、野
生型(wt)EGFRを阻害しないまたは実質的に阻害しない。化合物A40)は、EGF
R変異体NSCLC患者において有効性が示されている。ある実施態様において、EGF
R阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エ
ノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル
イソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開
示の化合物はまたキナーゼのTECファミリーにおける1以上のキナーゼも阻害する。T
ecファミリーキナーゼは、例えば、ITK、BMX、TEC、RLKおよびBTKを含
み、T細胞受容体伝播およびケモカイン受容体シグナル伝達の中枢である(Schwartzberg
et al. (2005) Nat. Rev. Immunol. p. 284-95)。例えば、化合物A40は、1.3nMの生
化学的IC50でITKを阻害できる。ITKはTh2細胞生存に重大な酵素であり、そ
の阻害はTh2とTh1細胞間のバランスのシフトをもたらす。インビボで、ITK阻害
剤イブルチニブまたは化合物A40および抗PD-L1-抗体の組み合わせ処置は、いく
つかのモデルで、何れか単剤と比較して、優れた有効性をもたらす。
N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-
イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化
合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物および免疫
チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分
子)を含む。
一遺伝子マウスモデルで、例えば、ITKを発現するが、BTKを発現しないもので、何
れか単剤よりも効果的である。ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N
-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イ
ル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合
物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物は、ITKを
阻害する。ITK阻害およびチェックポイント遮断の相乗効果は、マウス癌細胞株(A2
0、CT26および4T1)を使用したマウス同種移植において試験されている(Sagiv-Ba
rfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86)。抗PD-L1抗体とイブルチニブ(ITK阻害
剤)の組み合わせは、全3モデルで、何れの単剤よりも有意に効果的であることが示され
た。これらの実験において、処置効果はイブルチニブを8日しか投与せず、抗PD-L1
抗体の投与は計5回であるにも係わらず、延長された。この組み合わせで処置したCT2
6腫瘍担持マウスのほぼ半分が治癒した(単剤で処置したマウスは何れも治癒しなかった)
。これらのマウスのCT26腫瘍接種での再負荷は、この細胞株に特異的な長期抗腫瘍記
憶を示した(Sagiv-Barfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86)。さらに、腫瘍特異的T細
胞が、イブルチニブおよび抗PD-L1抗体で処置したマウスの血液および脾臓で見られ
た。この観察を化合物A40まで拡大するために、A20リンパ腫モデルを使用して、類
似する実験を実施した。この研究において、化合物A40と抗PD-L1抗体またはイブ
ルチニブと抗PD-L1抗体何れかの組み合わせは、何れか単剤より効果的であった。化
合物A40およびイブルチニブを10日のみ投与し、抗PD-L1抗体は計5回投与した
。生存に対する化合物A40+抗PD-L1抗体およびイブルチニブ+抗PD-L1抗体
の効果は、化合物A40およびイブルチニブを一過性にしか投与しなくても、60日まで
延びた。抗PD-L1-抗体と化合物A40の組み合わせは、A20リンパ腫同種移植片
担持マウスの腫瘍退縮をもたらした。従って、ある実施態様において、EGFR阻害因子
、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)ア
ゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチ
ンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物
は、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)の抗腫瘍効果を増強するまたは増強
に使用される。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、
例えば、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)は、各々、組み合わせで所望の
抗腫瘍活性を達成する用量および/またはタイムスケジュールで投与される。
-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)は、例えば、
1日あたり、150~250mgの用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、
約150mg、200mgまたは250mgまたは約150~200mgまたは200~250mg
の用量で投与される。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物は、5mg~100mg、例えば、10mg~75
mg、15mg~50mg、20mg~30mg、10mg~40mg、10mg~25mgまたは25mg~
40mg、例えば、5mgの用量、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40
mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mgまたは100mgの用量で、例えば
、1日2回、1日1回、2日に1回、3日に1回または週に1回投与される。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物は、10mg~50mg(例えば、25mg)の用量
で、1日1回投与される、ある実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7
-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A4
0)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物を経口投与する。あ
る実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(
ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO
2013/184757号に開示の化合物は、10mg~50mg(例えば、25mg)の用量で
、例えば、1日1回、例えば、経口投与され、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体
分子)は、300mg~500mgの用量(例えば、400mgの用量)で、例えば、4週に1回
、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、組み合わせは、1以上
の投与サイクル、例えば、1以上の28日投与サイクルで投与される。ある実施態様にお
いて、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)
ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)
-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184
757号に開示の化合物は、最初の投与サイクルの1日目~10日目に投与される。ある
実施態様において、EGFR阻害因子、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジ
メチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾー
ル-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2
013/184757号に開示の化合物は、第一投与サイクルまたはそれ以後のあらゆる
投与サイクルの11~28日目に投与されない。
-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開W
O2013/184757号に開示の化合物を、結腸直腸癌(CRC)、肺癌(例えば、非
小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))の処
置のために、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)と組み合わせて投与する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、ALK阻害剤、N
6-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニ
ル)-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリ
ミジン-4,6-ジアミン(化合物A42)またはPCT公開WO2008/073687
号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、A
LK阻害剤は、N6-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(1-メチルピペリジン-
4-イル)フェニル)-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ
[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(化合物A42)またはPCT公開WO2008
/073687号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、
癌、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、非小細胞肺癌(NSCLC)または神経芽腫などの
障害の処置のために、N6-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(1-メチルピペリ
ジン-4-イル)フェニル)-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピ
ラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(化合物A42)またはPCT公開WO2
008/073687号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、IGF-1R阻害
剤、3-(4-(4-((5-クロロ-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ア
ミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-
1-イル)チエタン1,1-ジオキシド(化合物A43)、5-クロロ-N2-(2-フルオ
ロ-5-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-
イル)フェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4
-ジアミン(化合物A44)または5-クロロ-N2-(4-(1-エチルピペリジン-4-
イル)-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-
3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A45)またはPCT公開WO2010/
002655号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様
において、IGF-1R阻害剤は、3-(4-(4-((5-クロロ-4-((5-メチル-1
H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-
メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)チエタン1,1-ジオキシド(化合物A43)、5
-クロロ-N2-(2-フルオロ-5-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン
-4-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-
3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A44)、5-クロロ-N2-(4-(1-
エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-N4-(5-メチ
ル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A45)またはP
CT公開WO2010/002655号に開示の化合物である。ある実施態様において、
PD-1抗体分子は、癌または肉腫などの障害の処置のために、3-(4-(4-((5-ク
ロロ-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)
アミノ)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)チエタン1,1-ジ
オキシド(化合物A43)、5-クロロ-N2-(2-フルオロ-5-メチル-4-(1-(
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(5-
メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A44)、5
-クロロ-N2-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メチル
フェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジア
ミン(化合物A45)またはPCT公開WO2010/002655号に開示の化合物と組
み合わせて使用される。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、P-糖タンパク質
1阻害剤、バルスポダール(AMDRAYとしても知られる;化合物A46)またはEP2
96122号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様に
おいて、P-糖タンパク質1阻害剤は、バルスポダール(化合物A46)またはEP296
122号に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、癌または
薬物耐性腫瘍などの障害の処置のために、バルスポダール(化合物A46)またはEP29
6122号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、VEGFR阻害剤
の1以上、コハク酸バタラニブ(化合物A47)またはEP296122号に開示の化合物
を含むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、VEGFR阻害剤は
、コハク酸バタラニブ(化合物A47)またはEP296122号に開示の化合物である。
ある実施態様において、PD-1抗体分子は、癌の処置のために、コハク酸バタラニブ(
化合物A47)またはEP296122号に開示の化合物と組み合わせて使用される。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、IDH阻害剤また
はWO2014/141104号に開示の化合物を含むまたはこれと組み合わせて使用す
る。ある実施態様において、IDH阻害剤は、PCT公開WO2014/141104号
に開示の化合物である。ある実施態様において、PD-1抗体分子を、癌などの障害の処
置のために、WO2014/141104号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、BCL-ABL阻
害剤またはPCT公開WO2013/171639号、WO2013/171640号、
WO2013/171641号またはWO2013/171642号に開示の化合物を含
むまたはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、BCL-ABL阻害剤は
、PCT公開WO2013/171639号、WO2013/171640号、WO20
13/171641号またはWO2013/171642号に開示の化合物である。ある
実施態様において、PD-1抗体分子を、癌などの障害の処置のために、PCT公開WO
2013/171639号、WO2013/171640号、WO2013/17164
1号またはWO2013/171642号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、c-RAF阻害剤
またはPCT公開WO2014/151616号に開示の化合物を含むまたはこれと組み
合わせて使用する。ある実施態様において、c-RAF阻害剤は、化合物A50またはP
CT公開WO2014/151616号に開示の化合物である。ある実施態様において、
c-RAF阻害剤または化合物A50は、式(I)
Z1はO、S、S(=O)またはSO2であり;
Z2はN、SまたはCRaであり、ここで、RaはH、ハロ、C1-4アルキルまたはC
1-4ハロアルキルであり;
R1はCN、ハロ、OH、C1-4アルコキシまたは場合によりハロ、C1-4アルコキ
シ、CNおよびヒドロキシルからなる群から選択される1~3基で置換されていてよいC
1-4アルキルであり;
環Bはフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミドン
、ピラジノン、ピリダジノンおよびチアゾールから選択され、この各々は場合によりハロ
、OH、CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、-O-(C1-4アルキル)、N
H2、NH-(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-SO2R2、NHSO
2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロア
リール、-O-C3-6シクロアルキル、-O-(5-6員ヘテロアリール)、C4-8ヘ
テロシクロアルキルおよび-O-(4~8員ヘテロシクロアルキル)から選択される2個ま
での基で置換されていてよく、ここで、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは
、環員としてN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含み、
ここで、各C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、5~6員
ヘテロアリールおよび4~8員ヘテロシクロアルキルは各々場合によりオキソ、ヒドロキ
シル、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシおよび-(
CH2)1-2Qから選択される3個までの基で置換されていてよく、ここで、QはOH
、C1-4アルコキシ、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、N
HSO2R3、NHC(O)OR3またはNHC(O)R3であり;各R2およびR3は独立
してC1-4アルキルであり;および
環Bは所望によりN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含む5~6員芳
香族または非芳香環と縮合していてよく、ここで、5~6員環はハロ、C1-4アルキル
、C1-4ハロアルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてよく、縮合環が非芳
香族であるならば、置換基選択肢はさらにオキソを含んでよく;
各Yは独立してC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、-(CH
2)POR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4、-(CH2)pN
HCOO(C1-4アルキル)およびイミダゾールから選択されるか、
はまた環A上の2個のY基が所望により一体となって、環Aと縮合または架橋した環を形
成でき、該縮合または架橋環は、所望により環員としてN、OおよびSから選択されるヘ
テロ原子を含んでよく、場合によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ
、オキソ、-(CH2)pOR4、-(CH2)PN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4
および-(CH2)pNHCOO(C1-4アルキル)から選択される2個までの基で置換さ
れていてよく;
各R4は独立してHまたはC1-4アルキルであり;
各pは独立して0、1または2であり;
qは0、1または2であり;
Z3、Z4およびZ5は独立してCHおよびNおよび所望によりNOから選択され;
Lは-C(=O)-NR4-[CY]または-NR4-C(=O)-[CY]であり、ここで、[
CY]はLのどの原子がCYに結合するかを示し;
CYは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾールおよびイソキサゾールから選択される芳
香環であり、ここで、該環は所望によりチオフェン、イミダゾール、オキサゾロンまたは
ピロール環と縮合していてよく;
CYは、ハロ、CN、R5、OR5、SO2R5、-S(=NH)(=O)R5、OH、NH
2、NHR5および-N(R5)2から選択される2個までの基で置換されており、
ここで、各R5は独立してC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-6ヘテロシク
リル、環員としてN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含む5員ヘテロ
アリールまたはC3-8シクロアルキルであり、R5は場合によりオキソ、ハロ、CN、
R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、N
HCOOR6、NHC(=O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2から選択である
4個までの基で置換されていてよく、ここで、各R6は独立してC1-4アルキルであり
、各R7は独立してHまたはC1-4アルキルであり;
そして、同じ窒素原子上の2個のR4、R5、R6またはR7は、環員としてさらにN、
OまたはSを含んでよく、場合によりC1-4アルキル、オキソ、ハロ、OHおよびC1
-4アルコキシから選択される2個までの基で置換されていてよい5~6員ヘテロ環式環
を形成できる。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
害の処置のために、PCT公開WO2014/151616号に開示の化合物と組み合わ
せて使用する。ある実施態様において、癌は肺癌(例えば、非小細胞肺癌)である。
む組み合わせは、障害、例えば、ここに記載する障害の処置のために、ERK1/2 A
TP競合的阻害剤またはPCT公開WO2015/066188号に開示の化合物を含む
またはこれと組み合わせて使用する。ある実施態様において、ERK1/2 ATP競合
的阻害剤は、PCT公開WO2015/066188号に開示の化合物である。ある実施
態様において、PD-1抗体分子を、癌などの障害の処置のために、化合物A51または
PCT公開WO2015/066188号に開示の化合物と組み合わせて使用する。
む組み合わせを、化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A2
7、化合物A29および化合物A33から選択される薬剤の1以上と組み合わせて投与す
る。
む組み合わせを、免疫細胞アッセイ、例えば、huMLRアッセイ、T細胞増殖アッセイ
およびB細胞増殖アッセイの1以上で活性を有することが知られる抗癌剤と組み合わせて
投与する。アッセイの例は下に記載する。アッセイに基づき、IC50を各試験薬剤につ
いて計算できる。ある実施態様において、抗癌剤は、例えば、0~1μM、1~4μMまた
は4μM超、例えば、4~10μMまたは4~20μMのIC50を有する。ある実施態様
において、第二治療剤は、化合物A9、化合物A16、化合物A17、化合物A21、化
合物A22、化合物A25、化合物A28、化合物A48および化合物49の1以上から
選択される。
~10mgまたは10~30mgの用量で投与する。ある実施態様において、化合物A22(
または化合物A22に関連する化合物)を、約200mgの用量で投与する。ある実施態様
において、化合物A17(または化合物A17に関連する化合物)を、約400~600mg
の用量で投与する。ある実施態様において、化合物A16(または化合物A16に関連す
る化合物)を、約400~600mg PO qDayの用量で投与する。ある実施態様に
おいて、化合物A29(または化合物A29に関連する化合物)を、約200~400mgま
たは300~400mgの用量で投与する。ある実施態様において、化合物A24(または
化合物A24に関連する化合物)を、約200~600mgの用量で投与する。ある実施態
様において、化合物A23(セリチニブ)(またはセリチニブに関連する化合物)を、1日1
回約750mgの用量で投与する。ある実施態様において、化合物A8(または化合物A8
に関連する化合物)を、約200~400mgまたは300~400mgの用量で投与する。
ある実施態様において、化合物A5(または化合物A5に関連する化合物)を、約100~
125mgの用量で投与する。ある実施態様において、化合物A6(または化合物A6に関
連する化合物)を、約100mgの用量で投与する。ある実施態様において、化合物A1(ま
たは化合物A1に関連する化合物)を、約200~300mgまたは200~600mgの用
量で投与する。ある実施態様において、化合物A40(または化合物A40に関連する化
合物)を、約150~250mgの用量で投与する。ある実施態様において、化合物A10(
または化合物A10に関連する化合物)を、約400~700mgの用量で投与し、例えば
、週に3回、2週間投薬、3週間休薬で投与する。ある実施態様において、BCR-AB
L阻害剤を、約20mg bid~80mg bidの用量で投与する。
混合リンパ球反応(MLR)は、ある個体(レスポンダー)からのリンパ球から、他の個体
(刺激因子)のリンパ球への増殖性応答を測定する機能的アッセイである。同種MLRを実
施するために、3ドナーからの末梢血単核細胞(PBMC)を未知HLAタイプのバフィー
コートから単離した(BernおよびAarau, SwitzerlandからのKantonspital Blutspendezent
rum)。細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS)、100Uペニシリン/100μg ストレ
プトマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール添加RPMI 1640 Glut
aMAXTM含有培養培地0.2mLに2.105で調製した。個々の2方向反応を、2つの異
なるドナーからのPBMCを1:1比で混合することにより設定し、共培養をトリプリケ
ートで、平底96ウェル組織培養プレート中、6日、37℃、5%CO2で、8点濃度範
囲の試験化合物存在下または非存在下、実施した。細胞を3H-TdR(1μCi/0.2mL
)で培養の最後の16時間パルスし、取り込まれた放射活性を細胞増殖の指標として使用
した。最大huMLR応答を50%阻害する濃度(IC50)を各化合物について計算した
。シクロスポリンを、huMLR阻害の陽性対照として使用した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、負のB細胞単離
に付した。B細胞を培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg
/mL ゲンタマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、
トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に、平底96ウェ
ル培養プレートウェルあたり9.104濃度で再懸濁した。B細胞刺激をヒト抗IgM抗
体分子(30μg/mL)およびIL-4(75ng/mL)またはCD40リガンド(3μg/mL)お
よびIL-4(75ng/mL)で、7点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下。実施
した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H-
TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。次いでB細胞を採取し、チミジンの取り込みをシ
ンチレーションカウンターを使用して測定した。各2回処理で、平均を計算し、これらの
データを、XLfit 4にプロットして、各IC50値を決定した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、負のT細胞単離
に付した。T細胞を、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50
μg/mL ゲンタマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール、1×ITS(インスリ
ン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)中、平底96
ウェル培養プレートのウェルあたり、8.104の濃度に調製した。T細胞刺激を、ヒト
抗CD3抗体分子(10μg/mL)またはヒト抗CD3抗体分子(5μg/mL)および抗CD2
8抗体分子(1μg/mL)により、7点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下実施
した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H-
TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。細胞増殖をチミジンの取り込みにより測定し、各
試験化合物のIC50決定を可能とした。
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、対象は、ここに記載する抗PD
-1抗体分子を含む治療(例えば、組み合わせ治療)を受ける前、途中または後に、避妊(
例えば、避妊薬)を使用する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様にお
いて、治療(例えば、組み合わせ治療)を受ける前、途中または後に避妊を使用することは
、胚胎児毒性リスク、例えば、流産または未熟児死亡増加を軽減または予防し得ると考え
られる。
含む治療(例えば、組み合わせ治療)を受けるまたは受けている対象(例えば、女性対象)へ
の避妊薬の投与を含む。他の実施態様において、避妊薬を、ここに記載する障害、例えば
、ここに記載する癌の処置のために、ここに記載する抗PD-1抗体分子を含む治療(例
えば、組み合わせ治療)と組み合わせて使用する。他の実施態様において、避妊薬をここ
に記載する抗PD-1抗体分子を含む治療(例えば、組み合わせ治療)と組み合わせて使用
して、胚胎児毒性リスク、例えば、流産または未熟児死亡増加を低減または予防する。
いることが分かったまたは妊娠するリスクがあるとき、抗PD-1抗体分子を含む治療(
例えば、組み合わせ治療)の中止を勧められる。他の実施態様において、対象は、対象が
妊娠または妊娠していることが分かったまたは妊娠するリスクがあるとき、抗PD-1抗
体分子を含む治療(例えば、組み合わせ治療)を中止する。
は避妊期間と称することもある)は、少なくとも一部、抗PD-1抗体分子の血清半減期(
T1/2)により決定され得る。避妊期間中、対象は、治療が完了していてもよくまたはまだ
治療を受けていてもよい。ある実施態様において、避妊期間は、治療の最後の投与(例え
ば、抗PD-1抗体分子の最後の投与)以降の期間を含む。他の実施態様において、避妊
期間はさらに対象が治療(例えば、抗PD-1抗体分子)を受けている期間を含む。
0日またはそれ以上、例えば、60日またはそれ以上、80日またはそれ以上、90日ま
たはそれ以上、100日またはそれ以上、110日またはそれ以上、120日またはそれ
以上、130日またはそれ以上、140日またはそれ以上、150日またはそれ以上、1
60日またはそれ以上、170日またはそれ以上、180日またはそれ以上、190日ま
たはそれ以上、200日またはそれ以上、220日またはそれ以上、240日またはそれ
以上、260日またはそれ以上、280日またはそれ以上または300日またはそれ以上
の期間を含む。ある実施態様において、避妊期間は、例えば、抗PD-1抗体分子の最後
の投与後、150日またはそれ以上の期間を含む。ある実施態様において、避妊期間は、
対象が抗PD-1抗体分子を受けている期間および抗PD-1抗体分子の最後の投与後1
50日またはそれ以上を含む。
倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍である。ある実施態様にお
いて、避妊期間は、血清抗PD-1抗体分子の半減期の少なくとも5倍である。ある実施
態様において、血清抗PD-1抗体分子の半減期は10日~30日、例えば、15日~2
5日、17日~23日または19日~21日、例えば、15日またはそれ以上、16日ま
たはそれ以上、17日またはそれ以上、18日またはそれ以上、19日またはそれ以上、
20日またはそれ以上、21日またはそれ以上、22日またはそれ以上または23日また
はそれ以上である。ある実施態様において、血清抗PD-1抗体分子の半減期は17日~
23日、例えば、約19日、20日、21日、22日または23日である。
治療)を受ける前に避妊を使用する。他の実施態様において、対象は、抗PD-1抗体分
子を含む治療(例えば、組み合わせ治療)の間避妊を使用する。他の実施態様において、対
象は、抗PD-1抗体分子を含む治療(例えば、組み合わせ治療)を受けた後避妊を使用す
る。
治療)を受けている間および後避妊を使用する。他の実施態様において、対象は、抗PD
-1抗体分子を含む治療(例えば、組み合わせ治療)を受ける前および間、避妊を使用する
。他の実施態様において、対象は、抗PD-1抗体分子を含む治療(例えば、組み合わせ
治療)を受ける前および後、避妊を使用する。他の実施態様において、対象は、抗PD-
1抗体分子を含む治療(例えば、組み合わせ治療)を受ける前、間および後に避妊を使用す
る。
例えば、抗PD-1抗体分子の最初の投与前、少なくとも1日、3日、7日、14日また
は28日または少なくとも1ヶ月、2ヶ月または3ヶ月使用する。
抗体分子を投与されている間、例えば、抗PD-1抗体分子の最初の投与から最後の投与
の間、避妊を少なくとも1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回または
10回使用する。
えば、抗PD-1抗体分子の最後の投与後、少なくとも90日、100日、110日、1
20日、130日、140日、150日、160日、170日、180日、190日、2
00日、210日、220日、230日、240日、250日、260日、270日、2
80日、290日または300日または少なくとも3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7
ヶ月、9ヶ月または10ヶ月の期間、避妊を使用する。
ス、薬物、方法またはこれらの任意の組み合わせであり得る。対象により使用され得る避
妊(例えば、避妊薬)のタイプの例は、避妊インプラント(例えば、エトノゲストレル(eton
ogestrel))、避妊パッチ、避妊ピル(例えば、プロゲスチンおよび/またはエストロゲン)
、避妊スポンジ(例えば、メドロキシプロゲステロン)、避妊スポンジ、避妊膣リング、避
妊としての授乳、子宮頸キャップ、コンドーム、ペッサリー、女性コンドーム、生殖教育
に基づく方法、子宮内デバイス(IUDまたはコイル)、モーニングアフターピル(緊急避
妊)、膣外性交、殺精子剤、女性不妊手術(卵管不妊手術)、精管切除術、抜去(膣外射精方
法)またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
種々の因子、例えば、年齢、健康、遺伝、病態または環境暴露により影響され得る。ある
実施態様において、対象は15~50歳、例えば、18~45歳、20~40歳または2
5~35歳である。ある実施態様において、対象は少なくとも20歳、25歳、30歳、
35歳、40歳または45歳である。
本発明はまた、対象(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌を有する対象)におけるこ
こに記載する治療(例えば、組み合わせ治療)の有効性を評価またはモニタリングする方法
に関する。本方法は、治療に対する有効性の数値を獲得することを含み、ここで、該数値
は治療有効性の指標である。
、6、7、8、9またはそれ以上(例えば、全て)の測定を含む。
(i)腫瘍浸潤リンパ球(TIL)表現型のパラメータ;
(ii)骨髄細胞集団のパラメータ;
(iii)表面発現マーカーのパラメータ;
(iv)免疫性応答バイオマーカーのパラメータ;
(v)全身性サイトカイン調節のパラメータ;
(vi)循環遊離DNA(cfDNA)のパラメータ;
(vii)全身性免疫調節のパラメータ;
(viii)マイクロバイオームのパラメータ;
(ix)循環免疫細胞の活性化マーカーのパラメータ;または
(x)循環サイトカインのパラメータ。
プル(例えば、腫瘍サンプル)における、TIL計数用ヘマトキシリン・エオシン(H&E)
染色、CD8、FOXP3、CD4またはCD3の1、2、3、4またはそれ以上(例え
ば、全て)のレベルまたは活性を含む。ある実施態様において、骨髄細胞集団のパラメー
タは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)におけるCD68また
はCD163の一方または両方のレベルまたは活性を含む。ある実施態様において、表面
発現マーカーのパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプ
ル)におけるPD-L1、LAG-3またはTIM-3の1、2またはそれ以上(例えば、
全て)のレベルまたは活性を含む。ある実施態様において、免疫性応答バイオマーカーの
パラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における1以
上の核酸ベースのマーカーのレベルまたは配列を含む。ある実施態様において、全身性サ
イトカイン調節のパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サン
プル、例えば、血漿サンプル)における、IL-18、IFN-γ、ITAC(CXCL1
1)、IL-6、IL-10、IL-4、IL-17、IL-15またはTGF-ベータ
の1、2、3、4、5、6、7、8またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を
含む。ある実施態様において、cfDNAのパラメータは、対象、例えば、対象からのサ
ンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、1以上の循環腫瘍DN
A(cfDNA)分子の配列またはレベルを含む。ある実施態様において、全身性免疫調節
のパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、
PBMCサンプル)における活性化免疫細胞、例えば、CD3発現細胞、CD8発現細胞
または両方の表現型特徴付けを含む。ある実施態様において、マイクロバイオームのパラ
メータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、便サンプル)におけるマイクロバ
イオームの1以上の遺伝子の配列または発現レベルを含む。ある実施態様において、循環
免疫細胞の活性化マーカーのパラメータは、サンプル(例えば、血液サンプル、例えば、
血漿サンプル)における循環CD8+、HLA-DR+Ki67+、T細胞、IFN-γ
、IL-18またはCXCL11(IFN-γ誘発CCK)発現細胞の1、2、3、4、5
またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。ある実施態様において、循環
サイトカインのパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプ
ル、例えば、血漿サンプル)におけるIL-6のレベルまたは活性を含む。
ば、治療の有効性は、ここに記載する1以上のバイオマーカーの分子レベルおよび/また
は細胞レベルで評価またはモニターされ得る。ある実施態様において、マーカーの変化は
、臨床結果と関係し得る。バイオマーカーおよびサンプルコレクションの例を表8に記載
する。
的効果の評価のために得る。ある実施態様において、腫瘍サンプルは、スクリーニング時
および約2サイクルの治療後得る。他の実施態様において、腫瘍サンプルを、処置中に生
じる疾患進行時に得る。
シン(H&E)染色スライドの初期評価を、腫瘍微小環境のさらなるIHC解析、例えば、
TILのIHC(例えば、CD8、CD3、CD4またはFOXP3)、骨髄細胞集団(例
えば、CD163またはCD68)、表面マーカー、例えば、LAG-3、TIM-3ま
たはPD-L1による特徴付けの1以上のガイドとして使用する。核酸ベースの(DNA
またはRNA配列決定または定量化)または他の方法などの免疫性応答のバイオマーカー
を評価する他の方法を、この急速に発展している科学分野において用い得る。
、制御性T細胞変化および/または遺伝子発現変化は、ある組み合わせの何らかの利益の
決定に貢献し得る。
循環免疫細胞における活性化のマーカーを特徴付けるために、表8に特定したとおり採取
する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、循環CD8+、H
LA-DR+Ki67+、T細胞、IFN-γ、IL-18またはCXCL11(IFN
-γ誘発CCK)発現細胞の1以上の数の増加は、既存の刺激された免疫応答の拡張を示
し、一方IL-6の減少は、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)減少の指標であると考
えられる(Herbst et al. (2016) Lancet 387(10027):1540-50; Tumeh et al. (2014) Nat
ure p. 568-71; Powles et al. (2014) Nature p. 558-62)。ある実施態様において、血
液サンプルをスクリーニング時および/または処置終了時に得て、例えば、臨床結果との
何らかの相関を評価するために、循環遊離DNA(cfDNA)を分析する。あらゆる付加
的マーカーまたは当分野で知られる方法も利用できる。ある実施態様において、組み合わ
せ化合物特異的マーカーを、先に確立された用量より低いまたは低い可能性のある治療に
おいて使用される低用量での薬力学的活性決定のために実施する。
本発明はまた、ここに記載の抗PD-1抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCD
Rまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸にも関する。例えば、本
発明は、ここに開示する抗体分子の1以上から選択される抗PD-1抗体分子の重鎖およ
び軽鎖可変領域それぞれをコードする第一および第二核酸に関する。核酸は、ここに記載
する表に示すヌクレオチド配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なく
とも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一またはここに記載する表に示
す配列と3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならない配列)を含み得
る。
からの少なくとも1、2または3のCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド
配列またはそれと実質的に相同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、9
5%、99%またはそれ以上同一および/または1以上の置換、例えば、保存的置換を有
する配列)を含み得る。他の実施態様において、核酸は、ここでの表に示すアミノ酸配列
を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3のCDRまたは超可変ループをコ
ードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同な配列(例えば、それと少なくとも
約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一および/または1以上の置換、例
えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。さらに他の実施態様において、核酸は、こ
こでの表に示すアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも少なくと
も1、2、3、4、5または6のCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配
列またはそれと実質的に相同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95
%、99%またはそれ以上同一および/または1以上の置換、例えば、保存的置換を有す
る配列)を含み得る。
領域からの少なくとも1、2または3のCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオ
チド配列またはそれと実質的に相同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%
、95%、99%またはそれ以上同一および/またはここに記載するストリンジェンシー
条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る。他の実施態様において、核酸は、ここ
での表に示すヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3の
CDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同な配
列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一お
よび/またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を
含み得る。さらに他の実施態様において、核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列を
有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5または6のCDRま
たは超可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同な配列(例え
ば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一および/ま
たはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る
。
する。核酸は、下に詳述するとおり、単一ベクターまたは同じ宿主細胞もしくは別々の宿
主細胞に存在する別々のベクターに存在してよい。
変ループ、フレームワーク領域をコードする一方または両方ヌクレオチド配列を含む1以
上の核酸分子が提供される。ある実施態様において、抗PD-1抗体分子をコードするヌ
クレオチド配列は、コドン最適化される。例えば、本発明は、例えば、表1に要約する、
BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、B
AP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BA
P049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP
049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP0
49-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP04
9-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BA
P049-Clone-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clo
ne-Eの何れかの1以上から選択される抗PD-1抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域
それぞれをコードする第一および第二核酸またはそれに実質的に同一の配列に関する。例
えば、核酸は、表1および2に示すヌクレオチド配列またはそれに実質的に同一の配列(
例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一または
表1および2に示す配列と3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならな
い配列)を含み得る。
Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-Dまたは
BAP049-Clone-Eのアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび/または重
鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列または表1に記載するまたは表1におけるヌク
レオチド配列または前記配列と実質的に同一の配列(例えば、少なくとも約85%、90
%、95%、99%またはそれ以上同一の配列)を含む。
Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-Dまたは
BAP049-Clone-Eのアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインおよび/または軽
鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列または表1に記載するまたは表1におけるヌク
レオチド配列または前記配列と実質的に同一の配列(例えば、少なくとも約85%、90
%、95%、99%またはそれ以上同一の配列)を含む。
配列は別々の核酸分子または同じ核酸分子に存在し得る。ある実施態様において、核酸分
子は、リーダー配列をコードするヌクレオチド配列、例えば、表4に示すリーダー配列ま
たはそれと実質的に同一の配列を含む。
同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上
同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、
保存的置換を有する配列)を有する重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3のCD
Rまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上
同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、
保存的置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3のCD
Rまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を有する。
的に相同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそ
れ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例
えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、
2、3、4、5または6のCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含
む。
えば、表1による軽可変領域の102位に、システイン残基からチロシン残基またはシス
テイン残基からセリン残基への置換を含む抗PD-1抗体分子をコードするヌクレオチド
配列を含む(例えば、マウスまたはキメラについて配列番号16または24または修飾配
列について配列番号34、42、46、54、58、62、66、70、74または78
の何れか)。
01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum0
4、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07
、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、
BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、B
AP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BA
P049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone
-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかにつ
いての、1以上の重鎖フレームワーク領域(例えば、VHFW1(タイプa)、VHFW1(
タイプb)、VHFW2(タイプa)、VHFW2(タイプb)、VHFW2(タイプc)、V
HFW3(タイプa)、VHFW3(タイプb)またはVHFW4の何れかまたはこれらの任
意の組み合わせ、例えば、フレームワークここに記載する組み合わせ物)またはそれに実
質的に同一の配列を含む。例えば、核酸分子は表1および2に示すヌクレオチド配列また
はそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、9
9%またはそれ以上同一または表1および2に示す配列と3、6、15、30または45
ヌクレオチドを超えて異ならない配列)を含み得る。
01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum0
4、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07
、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、
BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、B
AP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BA
P049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone
-C、BAP049-Clone-DまたはBAP049-Clone-Eの何れかの1
以上の軽鎖フレームワーク領域(例えば、VLFW1(タイプa)、VLFW1(タイプb)
、VLFW1(タイプc)、VLFW1(タイプd)、VLFW1(タイプe)、VLFW2(
タイプa)、VLFW2(タイプb)、VLFW2(タイプc)、VLFW3(タイプa)、V
LFW3(タイプb)、VLFW3(タイプc)、VLFW3(タイプd)またはVLFW4の
何れかまたはこれらの任意の組み合わせ、例えば、フレームワークここに記載する組み合
わせ物)またはそれに実質的に同一の配列を含み得る。例えば、核酸分子は、表1および
2に示すヌクレオチド配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも
約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一または表1および2に示す配列と
3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならない配列)を含み得る。
および1以上の軽鎖フレームワーク領域を含む。重鎖および軽鎖フレームワーク領域は、
同じベクターまたは別々のベクターに存在し得る。
他の態様において、本発明は、ここに記載する核酸を含む宿主細胞およびベクターに関
する。核酸は、単一ベクターまたは同じ宿主細胞もしくは別々の宿主細胞に存在する別々
のベクターに存在し得る。
ドを含む。ある実施態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む
。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工的染色
体(YAC)を含むが、これらに限定されない。
イルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス
、レトロウイルス(ラウス肉腫ウイルス、MMTVまたはMOMLV)またはSV40ウイ
ルスなどの、動物ウイルス由来のDNA要素を利用する。他のベクター群は、セムリキ森
林ウイルス、東部馬脳炎ウイルスおよびフラビウイルスなどのRNAウイルスからのRN
A要素を利用する。
選択を可能にする1以上のマーカーの導入により選択し得る。マーカーは、例えば、栄養
要求性宿主に対するプロトトロピー、殺生物剤耐性(例えば、抗生物質)または銅などの重
金属に対する耐性などを提供し得る。選択可能マーカー遺伝子は、発現させるDNA配列
に直接連結しても、共形質転換により同じ細胞に導入してもよい。さらなる要素が、mR
NAの最適合成に必要であるかもしれない。これらの要素は、スプライスシグナル、なら
びに転写プロモーター、エンハンサーおよび停止シグナルを含み得る。
ーを、適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入し得る。例えば、プロトプラスト融
合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス伝達、ウイルスト
ランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の慣用の技
術などの、種々の技術をこの達成のために用い得る。プロトプラスト融合の場合、細胞を
培地で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。得られたトランスフェクト細
胞の培養および産生された抗体分子の回収のための方法および条件は当業者に知られ、本
記載に基づき、用いられる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞により変わるまた
は最適化され得る。
ある実施態様において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子改
変される。
用語“発現カセット”は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を
与え得るヌクレオチド配列をいう。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを
伴うまたは伴わないオープンリーディングフレームおよび停止シグナルを含む。例えば、
誘導可能プロモーターなどの、発現の実施に必要なまたは有益なさらなる因子も使用して
よい。
細胞は、真核生物細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞であり得るが、これらに限
定されない。適当な真核生物細胞は、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO
細胞、HEK293細胞、BHK細胞およびMDCKII細胞を含むが、これらに限定さ
れない。適当な昆虫細胞は、Sf9細胞を含むが、これに限定されない。
、酵母細胞または原核生物細胞、例えば、大腸菌である。例えば、哺乳動物細胞は培養細
胞または細胞株であり得る。哺乳動物細胞の例は、リンパ性細胞株(例えば、NSO)、チ
ャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、COS細胞、卵母細胞およびトランスジェニッ
ク動物からの細胞、例えば、乳房上皮性細胞を含む。
意図せず、かつそう解釈されてはならない。
薬物動態(PK)モデリングに基づき、均一用量の利用が、患者に適切なCmin濃度で
の暴露を提供すると予測される。99.5%を超える患者がEC50を超え、93%を超
える患者はEC90を超える。300mgを3週に1回(Q3W)または400mgを4週に1
回(Q4W)を利用する例示的抗PD-1抗体分子についての予測定常状態平均Cminは
、平均で20μg/mL(最高体重、150kg)を超えると予測される。
的抗PD-1抗体分子の予測平均定常状態Cmin濃度は、EC50(0.42μg/mL)よ
り少なくとも77倍高く、EC90より約8.6倍高い。エクスビボ効力は、SEBエキ
ソビボアッセイにおけるIL-2変化に基づく。
10%未満の患者が、300mg Q3Wまたは400mg Q4W何れかで3.6μg/mL
より低いCmin濃度を達成すると予測される。0.5%未満の患者が、300mg Q3
Wまたは400mg Q4W何れかで0.4μg/mL以下のCmin濃度を達成すると予測さ
れる。
ラフ(Cmin)濃度を図12に示す。体重ベースの投与を、固定用量と比較する(3.75
mg/kg Q3W対300mg Q3Wおよび5mg/kg Q4W対400mg Q4W)。図1
2は、実験的抗PD-1抗体分子の均一投与を支持する。
PKモデルはさらに検証される。図13に示すとおり、実測値対モデル予測濃度は、同
一線上にある。図14A~14Bは、モデルが蓄積、経時変化および対象内変動を捕捉す
ることを示す。
化合物A21を、マウス同一遺伝子腫瘍モデル、MC38において例示的抗PD-1抗
体分子とインビボで組み合わせた。C57Bl/6マウスに1×106 MC38細胞/
マウスをインプラントした。媒体および化合物A21(50mg/kg経口1日2回QW)を、
腫瘍インプラント後4日目から開始して、4回投与した。アイソタイプおよび抗マウスP
D-1は、10mg/kg IV QWで与えられた。
図15に示すとおり、LCL161単剤有効性と無関係に、相乗的活性が化合物A21
(100mg/kg経口週1回、50mg/kg、b.i.d.に分けて投与)および抗PD-1抗体(
10mg/kg IV週1回)の組み合わせで観察された。組み合わせコホートは4完全奏効(C
R)を達成したが、何れの単剤処置もCRをもたらさなかった。
理試験
パノビノスタット(化合物A19)を、マウス同一遺伝子腫瘍モデル、MC38において
、インビボで例示的抗PD-1抗体分子と組み合わせた。パノビノスタット(化合物A1
9)を、承認用量およびスケジュールで処置されている患者で見られるのと同等の薬物暴
露をもたらす用量である、12mg/kg隔日で投与した。単剤パノビノスタットおよび組み
合わせでいくぶん体重減少が観察され、パノビノスタット投与完了後、回復した。図16
A~16Bに示すとおり、実質的相乗的活性がパノビノスタット(化合物A19)と抗PD
1抗体分子(10mg/kg IV 週1回)の組み合わせで観察され、組み合わせで処置した
全10動物がCRを達成し、これと比較して、単剤PD-1阻害剤で処置した10動物中
3匹または単剤パノビノスタットで処置した10動物中2匹がCRであった。
化合物A40を、インビボでA20リンパ腫モデルにおいて例示的抗PD-L1抗体分
子と組み合わせた。図17に示すとおり、抗PD-L1抗体と化合物A40の組み合わせ
または抗PD-L1抗体とイブルチニブの組み合わせは、何れの単剤よりも有効であった
。化合物A40およびイブルチニブを10日のみ投与し、計5回抗PD-L1-抗体を投
与した。化合物A40およびイブルチニブが一過性にしか投与されていないにもかかわら
ず、生存に対する化合物A40+抗PD-L1抗体およびイブルチニブ+抗PD-L1抗
体の効果は、60日を超えて持続した。図18に示すとおり、抗PD-L1抗体と化合物
A40の組み合わせはまた、A20リンパ腫同種移植片担持マウスの腫瘍退縮ももたらし
た。
スト・イン・ヒューマンI/II相試験
抗体分子
ここで試験した例示的抗体分子(BAP049-Clone-E)は、プログラム細胞死
リガンド-1(PD-L1)およびプログラム細胞死リガンド-2(PD-L2)のPD-1
への結合を遮断するヒト化抗プログラム死-1(PD-1)IgG4モノクローナル抗体(
mAb)である。本品は、高親和性でPD-1に結合し、その生物学的活性を阻害する。
この抗体分子のアミノ酸配列は、本明細書の表1に記載されている(VH:配列番号38
;VL:配列番号70)。前臨床毒性試験の結果は、有利な安全性プロファイルを有する
ことを示している。その薬力学的活性もインビボで示されている。この実施例は、進行型
固形腫瘍を有する成人におけるこの抗体分子のファースト・イン・ヒューマンヒトI/II
相試験のデータを示す。
試験設計および処置
図19は、進行型固形腫瘍を有する患者に投与した該例示した抗体分子の安全性および
有効性のI/II相、多施設、オープンラベル用量漸増および拡大試験のための試験デザイ
ンを示す。
患者を、許容されない毒性、改変固形腫瘍における免疫関連応答評価基準(irRC)に
よる疾患進行(全ての測定される標的病変の直径の合計が≧20%増加として定義される
。進行は、ベースライン時またはその後に記録された全標的病変の直径の最小合計を対照
とし、≧4週間後の二回目の評価で確認することとした。合計は、≧5mmの絶対増加も示
さなければならない。)および/または治験医もしくは患者の意向での処置中断まで、該
抗体分子で処置する。
試験の用量漸増期では、抗体分子を、2週毎(Q2W)または4週毎(Q4W)に静脈内投
与(i.v.)した。抗体分子の、1mg/kg Q2W、3mg/kg Q2W、10mg/kg Q2
W、3mg/kg Q4Wおよび5mg/kg Q4Wの5投与レジメンを評価した。患者は、最
大耐用量(MTD)に達するまでまたは低推奨II相用量(RP2D)が確立されるまで、抗体
分子で処置した。抗体分子についての用量-曝露量相関性のベイズ線形モデルおよび過大
用量制御原理を伴う漸増に従うアダプティブベイズロジスティック回帰モデルを、用量漸
増の指針として使用した。
本試験の目的およびエンドポイントを表9に示す。
AE、有害事象;AUC、曲線下曲線;DCR、疾患制御率;DLT、用量規制毒性;D
OR、応答期間;ECG、心電図;i.v. 静脈内;ORR、客観的奏効率;PK、薬物
動態;PFS、無進行生存;SAE、重大有害事象。
標準治療に関わらず進行したまたは標準治療に不耐容であるまたは標準治療が存在しな
い、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)のバージョン1.1により決定して、
測定可能または測定不可能な疾患である進行型/転移固形腫瘍を有する患者を編入した。
米国東部癌治療共同研究グループ一般状態は≦2であった。腫瘍は生検可能であり、患者
は、ベースラインおよび試験薬物での治療中の腫瘍生検に同意した。
症候性中枢神経系(CNS)転移または局所CNS指向性治療(例えば放射線療法または
手術)を必要とするCNS転移を有するかまたは前2週でコルチコステロイドの用量を増
加した患者を除外した。患者は、試験処置剤の最初の投与の2週以内または先のPD-1
もしくはPD-L1指向性治療前に全身抗癌治療を受けたならば、除外した。副腎不全の
場合の補充用量ステロイド以外の全身ステロイド治療での慢性的処置を必要とするまたは
他のmAbへの重篤な過敏症反応の病歴を有する患者も除外した。
有害事象(AE)を、National Cancer Instituteの有害事象共通用語規準(NCI CT
CAE)のversion 4.03を使用して段階分けした。多数の時点(Q2Wについて投与後33
6時間およびQ4Wについて投与後672時間まで)にまたがる包括的薬物動態(PK)サ
ンプリングを、I相の全患者から得た。予備的集団PK分析を実施して、PKパラメータ
を推定し、クリアランスおよび分布量を共変数として、体重の影響を評価した。放射線応
答を、RECIST version 1.1によるコンピュータ断層撮影(CT)により実施した。走査をサ
イクル3の1日目からサイクル11の1日目まで2サイクル毎、次いでirRCによる疾
患進行または患者離脱まで3サイクル毎に行った。バイオマーカー分析について、保存腫
瘍サンプルおよび新たに得た処置前腫瘍生検サンプルをスクリーニング時に集めた。さら
なる腫瘍生検サンプルを処置中に得た。
患者人口統計学および特徴
表10に示すとおり、58患者が、試験のI相部分に参加した。患者は、多様な範囲の
進行型固形腫瘍を呈した。4/58(7%)患者は、0の先の抗新生物レジメンを受けてお
り、7/58(12%)は1つの先の抗新生物レジメンを受けており、13/58(22%)
は2つの先の抗新生物レジメンを受けており、34/58(59%)は≧3の先の抗新生物
レジメンを受けていた。
胞癌;SCLC、小細胞肺癌;TNBC、トリプルネガティブ乳癌;WHO、世界保健機
関。
表11に示すとおり、11/58(19%)患者が治験薬物を受けた。データカットオフ
時の58患者について、46患者が>8週、34患者が>12週、20患者が>20週、
6患者が>36週治験に参加していた。表11はまた処置修了の主理由が疾患進行で、3
9/58(67%)患者で生じたことも示す。I相患者において、曝露の中央期間は14週
(範囲2~46)であり、II相患者において、曝露の中央期間は2.86週(範囲0.6~9.
9)であった。
用量制限的毒性は報告されなかった。用量および投与レジメンによる抗体分子について
濃度-時間プロファイルを予測するモデル(利用可能であるとき、サイクル1/サイクル
3;片対数図)を図14に示す。最高血清濃度(Cmax)は、一般に点滴修了1時間後に
生じた。曝露のほぼ用量比例的増加が1~10mg/kgで観察された。抗体分子は、3mg/
kg Q2Wまたは5mg/kg Q4Wで、サイクル3に約1000μg*日/mLのAUC0
~336hを達成する。
約2.1~3.4倍の蓄積がQ2W投与でおよび1.6~2.2倍の蓄積がQ4W投与で観
察された。PK変動は、低~中程度、対象間変動(幾何平均CV%)はCmaxについて0
.5~39.2%AUC0~336hについては3.6~47.7%の範囲であった(サイク
ル1)。患者における予備的投与群PK分析からの推定半減期は20(95%CI:17~
23)日である。
投与群薬物動態(PK)分析に基づき、400mg Q4Wの均一用量が、約31μg/mL(
90%CI:22~42)の平均定常状態Cトラフ濃度を達成すると予測され、これは、
0.42μg/mLのPD-1遮断についてのエクスビボEC50を超える(図12)。抗体分
子の推奨II相用量(RP2D)は、それ故に400mg Q4Wとして選択された。300mg
Q3Wの別の投与レジメンは、400mg Q4Wに類似した曝露を達成すると予測され
、Q3Wスケジュールがより便利であるとき、組み合わせレジメンで使用できる。
I相患者において、試験薬物との関連と無関係に、最も一般的な(患者の≧20%で生
じる)全グレード有害事象(AE)は、悪心、疲労、貧血、下痢、呼吸困難、嘔吐、腹痛、
食欲不振および便秘であった(表12)。試験薬物との関連と無関係に、最も一般的な(患
者の≧10%で生じる)グレード3/4 AEは貧血であった。試験薬物との関連が疑わ
れる、最も一般的な(患者の≧20%で生じる)全グレードAEは疲労であった。試験薬物
との関連が疑われる、グレード3/4 AEは稀であり、患者の3.4%しか生じていな
い。投与コホートにまたがる有害事象プロファイルで、傾向は観察されなかった。
じる)全グレードAEは、腹痛、便秘、咳嗽、食欲不振、呼吸困難、疲労およびガンマ-
グルタミルトランスフェラーゼ上昇であった。試験薬物との関連を無視した、最も一般的
な(患者の≧5%で生じる)グレード3/4は、腹痛およびガンマ-グルタミルトランスフ
ェラーゼ上昇であった。試験薬物との関連が疑われる、最も一般的な(患者の≧5%で生
じる)全グレードAEは、疲労、悪心および掻痒であった。試験薬物との関連が疑われる
グレード3/4 AEは報告されなかった。
点滴反応または用量低減は報告されなかった。1患者で、試験薬物関連との関連は疑わ
れない、有害事象(グレード3呼吸困難)により処置を中断した。
広範囲の腫瘍タイプにわたる全奏効率および疾患制御率は、それぞれ2%および41%
であった(表13)。X線画像上評価可能な患者の各々の経時的な腫瘍負荷変化は図20に
見ることができる。I相のカットオフ時点で試験継続中の患者の確定診断は、脂肪肉腫(
2患者)、精巣癌、非定型肺カルチノイド、未分化甲状腺癌、メルケル細胞癌、明細胞腎
細胞癌、黒色腫およびトリプルネガティブ乳癌(TNBC)を含んだ。図21A~21Bに
示すとおり、転移非定型肺カルチノイド腫瘍を有する1患者で、偽性増殖後の部分応答が
観察された。図21Cに示すとおり、高レベルのCD8+ Tリンパ球を、サイクル2
1日目の間に、この患者から得た腫瘍サンプルにおいて、免疫組織化学染色により検出し
た。
該例示的抗体分子は、十分耐容性であり、管理可能な安全性プロファイルを有した。R
P2Dは400mg Q4Wとして選択された。300mg Q3Wの別の投与スケジュール
は、同様の曝露を達成すると予測され、抗体分子を含むある組み合わせ処置レジメンの評
価のための、より便利な代替法であり得る。1患者における予備的有効性データは、臨床
的活性PD-1阻害剤について予想どおり、CD8+ Tリンパ球の活性増強により駆動
される、抗腫瘍応答を示唆する。
化合物A15を、TAMの存在および抗PD-1に対する応答に基づき選択した、MC
38同一遺伝子結腸直腸癌モデルにおいて、例示的抗PD-1抗体分子と組み合わせて試
験した。図22A~22Cに示すとおり、抗PD-1抗体と化合物A15の組み合わせは
、腫瘍増殖を阻害し、抗PD-1単独と比較して生存を増強させた。この研究において、
抗PD-1抗体分子と組み合わせた化合物A15(200mg/kg)の毎週投与(11中8の
完全レスポンダー)は、抗PD-1抗体分子の毎週投与と組み合わせた化合物A15(20
0mg/kg)の連日投与(11中4の完全レスポンダー)および抗PD-1抗体分子単独(11
中5の完全レスポンダー、毎週投与)よりも効果的であった。化合物A15の毎週スケジ
ュールの2回目投与2日後にTAMの中程度の減少が観察された。化合物A15および抗
PD-1組み合わせの毎週スケジュールにより観察されたTAM動態は、TAMの数が2
回目投与7日後に正常に戻ったため、一過性であった。腫瘍Tregの減少が、毎週スケ
ジュールで化合物A15+抗PD-1抗体分子により、試験した全時点(投与2日および
7日後)に観察された。
ける活性
例示的抗PD-1抗体分子と例示的抗PD-L1抗体分子の組み合わせを、結腸腺癌の
MC38マウスモデルで試験した。サロゲート抗マウスPD-1抗体、RMP1-14を
使用した。図23に示すとおり、RMP1-14と抗PD-L1抗体分子の共投与は、こ
のモデルにおいて、両方の単剤と比較して、抗腫瘍活性の増強がもたらされた。特異的に
、組み合わせでの抗PD-L1抗体分子およびRMP1-14は、4/10動物の完全奏
効をもたらし、同時に3/10動物が部分応答を示した。さらに、組み合わせ治療は、エ
ンドポイントまでの中央時間の46日の非有意な延長をもたらしており、これは、アイソ
タイプ処置動物より21日長く、各抗体単独より20日長かった。
る“PD-1に対する抗体分子およびその使用”なる表題の国際特許出願公開WO201
5/112900号および米国特許出願公開US2015/0210769号、に開示さ
れる。
ここに記載する全刊行物、特許および受入番号は、各個々の刊行物および特許が明示的
にかつ個別的に引用により本明細書に包含されると示されているのと同様に、引用により
その全体を本明細書に包含させる。
対象発明の特定の実施態様が記載されているが、上記明細書は説明的であり、制限的で
はない。本発明の多くのバリエーションが本明細書および添付の特許請求の範囲の記載か
ら、当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲をその完全な範囲
の均等物と共におよび明細書をそのようなバリエーションと共に引用して、決定すべきで
ある。
Claims (82)
- 対象における癌の処置に約300mg~400mgの用量で3週に1回または4週に1回で
使用するための抗PD-1抗体分子であって、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号
13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCD
R1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVL
CDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、抗PD-1抗体分子。 - 対象における癌を処置する方法であって、対象に抗PD-1抗体分子を約300mg~4
00mgの用量で3週に1回または4週に1回投与することを含み、ここで、抗PD-1抗
体分子が
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号
13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCD
R1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVL
CDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、方法。 - 抗PD-1抗体分子が、次のカテゴリー
(i)STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、A2ARアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウ
イルス、TIM-3モジュレーター、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、
c-Met阻害剤、TGF-β阻害剤、IDO/TDO阻害剤、ワクチンまたは二または
三特異的細胞アンガジェ(engager)の1以上から選択される腫瘍抗原提示を増強する薬剤
;
(ii)GITRアゴニスト、PD-L1阻害剤、IAP(Inhibitor of Apoptosis Protein)
阻害剤、EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)の阻害剤、ラパマイシンの標的(
mTOR)阻害剤、IL-15またはそのバリアント、CTLA-4阻害剤、CD3およ
び腫瘍抗原に結合する二特異的抗体分子、CD40アゴニスト、OX40アゴニストまた
はCD27アゴニストの1以上から選択されるエフェクター細胞応答を増強する薬剤¥;
または
(iii)GITRアゴニスト、PD-L1、LAG-3、TIM-3またはCTLA-4の
1以上から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤、CSF-1/1R阻害剤、I
L-17阻害剤、IL-1β阻害剤、CXCR2阻害剤、PI3KγまたはPI3Kδの
阻害剤、BAFF-R阻害剤、MALT-1/BTK阻害剤、JAK阻害剤、CRTH2
阻害剤、VEGFR阻害剤、IL-15またはそのバリアント、CTLA-4阻害剤、I
DO/TDO阻害剤、A2ARアンタゴニスト、TGF-β阻害剤またはPFKFB3阻
害剤の1以上から選択される腫瘍免疫抑制を低減する薬剤
の(i)~(iii)からの1、2または全てから選択される1以上の治療剤と組み合わせて使
用される、請求項1に記載の使用のための抗体分子または請求項2に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子を約300mgの用量で3週に1回使用する、請求項1または3に記
載の使用のための抗体分子または請求項2または3に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子を約400mgの用量で4週に1回使用する、請求項1または3に記
載の使用のための抗体分子または請求項2または3に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子が
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号42のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(b)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(d)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(e)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号46のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(f)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号46のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(g)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号54のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(h)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号54のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(i)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号58のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(j)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号62のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(k)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(l)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号74のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(m)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号78のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(n)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(o)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;または
(p)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1または3~5の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~
5の何れかに記載の方法。 - 癌が固形腫瘍または血液癌である、請求項1または3~6の何れかに記載の使用のため
の抗体分子または請求項2~6の何れかに記載の方法。 - 癌が肺癌、腎臓癌、肝臓癌、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌(CRC)、胃癌、膵
臓癌、甲状腺癌、神経内分泌腫瘍(NET)、卵巣癌、卵管癌、リンパ腫、白血病、骨髄異
形成症候群(MDS)またはこれら癌の転移病変から選択される、請求項1または3~7の
何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~7の何れかに記載の方法。 - 皮膚癌がメルケル細胞癌または黒色腫である、請求項8に記載の抗体分子または請求項
8に記載の方法。 - 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、HER2ネガティブ乳癌またはER+乳癌
である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8に記載の方法。 - 腎臓癌が腎細胞癌である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8に記載の方法。
- 腎細胞癌が明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC)である
、請求項11に記載の抗体分子または請求項11に記載の方法。 - 甲状腺癌が未分化甲状腺癌(ATC)である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8
に記載の方法。 - 神経内分泌腫瘍(NET)が非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(GI)管もし
くは肺におけるNETである、請求項8に記載の抗体分子または請求項8に記載の方法。 - 肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8に
記載の方法。 - NSCLCが扁平上皮NSCLC、非扁平上皮NSCLCまたはNSCLC腺癌である
、請求項15に記載の抗体分子または請求項15に記載の方法。 - 結腸直腸癌(CRC)がマイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)また
はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)である、請求項8に記載の抗体
分子または請求項8に記載の方法。 - 白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8
に記載の方法。 - 急性骨髄性白血病(AML)が再発または難治性AMLまたはデノボAMLである、請求
項18に記載の抗体分子または請求項18に記載の方法。 - 骨髄異形成症候群(MDS)が高リスクMDSである、請求項8に記載の抗体分子または
請求項8に記載の方法。 - 肝臓癌が肝細胞癌である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8に記載の方法。
- 胃癌がEBV+胃癌である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8に記載の方法。
- リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項8に記載の抗体分子または請求項8に記
載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がIAP阻害剤と組み合わせて使用される、請求項1または3~2
3の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がmTOR阻害剤と組み合わせて使用される、請求項1または3~
23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方法
。 - 抗PD-1抗体分子がDAC阻害剤と組み合わせて使用される、請求項1または3~2
3の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がIL-1β阻害剤と組み合わせて使用される、請求項1または3
~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方
法。 - 抗PD-1抗体分子がIL-17阻害剤と組み合わせて使用される、請求項1または3
~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方
法。 - 抗PD-1抗体分子がMEK阻害剤と組み合わせて使用される、請求項1または3~2
3の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がEGFR阻害因子と組み合わせて使用される、請求項1または3
~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方
法。 - 組み合わせが結腸直腸癌、肺癌または乳癌の処置に使用される、請求項24~30の何
れかに記載の使用のための抗体分子または請求項24~30の何れかに記載の方法。 - 肺癌がNSCLCである、請求項31に記載の使用のための抗体分子または請求項31
に記載の方法。 - 乳癌がNTBCである、請求項31に記載の使用のための抗体分子または請求項31に
記載の方法。 - CSF-1/1R結合剤抗PD-1抗体分子がと組み合わせて使用される、請求項1ま
たは3~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記
載の方法。 - 脳腫瘍、乳癌または膵臓癌の処置に使用するための、請求項34に記載の使用のための
抗体分子または請求項34に記載の方法。 - 脳腫瘍が多形神経膠芽腫(GBM)である、請求項35に記載の使用のための抗体分子ま
たは請求項35に記載の方法。 - 乳癌がNTBCである、請求項35に記載の使用のための抗体分子または請求項35に
記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子が6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビ
ホスファターゼ3(PFKFB3)の阻害剤と組み合わせて使用される、請求項1または3
~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方
法。 - 組み合わせが卵巣癌、卵管癌または結腸直腸癌(CRC)の処置に使用される、請求項3
8に記載の使用のための抗体分子または請求項38に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子が化学療法剤と組み合わせて使用され、所望により、化学療法剤が
パクリタキセルである、請求項1または3~23の何れかに記載の使用のための抗体分子
または請求項2~23の何れかに記載の方法。 - 乳癌の処置に使用するための、請求項40に記載の使用のための抗体分子または請求項
40に記載の方法。 - 乳癌がHER2ネガティブ乳癌である、請求項41に記載の使用のための抗体分子また
は請求項41に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がBRAF阻害剤およびMEK阻害剤と組み合わせて投与される、
請求項1または3~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の
何れかに記載の方法。 - 皮膚癌の処置に使用するための、請求項43に記載の使用のための抗体分子または請求
項43に記載の方法。 - 皮膚癌が黒色腫である、請求項44に記載の使用のための抗体分子または請求項44に
記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がTGF-β阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1または3
~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方
法。 - 膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、前立腺癌または腎臓癌の処置に使用するた
めの、請求項46に記載の使用のための抗体分子または請求項46に記載の方法。 - 結腸直腸癌がマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS-CRC)である、請求項4
7に記載の使用のための抗体分子または請求項47に記載の方法。 - 肺癌がNSCLCである、請求項47に記載の使用のための抗体分子または請求項47
に記載の方法。 - 乳癌がTNBCである、請求項47に記載の使用のための抗体分子または請求項47に
記載の方法。 - 肝臓癌が肝細胞癌である、請求項47に記載の使用のための抗体分子または請求項47
に記載の方法。 - 腎臓癌が明細胞腎細胞癌である、請求項47に記載の使用のための抗体分子または請求
項47に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がPD-L1の阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1または
3~23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の
方法。 - 肺癌、乳癌、子宮癌または甲状腺癌の処置に使用するための、請求項53に記載の使用
のための抗体分子または請求項53に記載の方法。 - 肺癌がNSCLCである、請求項54に記載の使用のための抗体分子または請求項54
に記載の方法。 - 乳癌がTNBCである、請求項54に記載の使用のための抗体分子または請求項54に
記載の方法。 - 子宮癌が子宮内膜癌である、請求項54に記載の使用のための抗体分子または請求項5
4に記載の方法。 - 甲状腺癌が未分化甲状腺癌である、請求項54に記載の使用のための抗体分子または請
求項54に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子がメチル化阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1または3~
23の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~23の何れかに記載の方法
。 - 組み合わせがTIM-3の阻害剤をさらに含む、請求項59に記載の使用のための抗体
分子または請求項59に記載の方法。 - 組み合わせが白血病または骨髄異形成症候群(MDS)の処置に使用される、請求項59
または60に記載の使用のための抗体分子または請求項59または60に記載の方法。 - 白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項61に記載の使用のための抗体分子
または請求項61に記載の方法。 - MDSが高リスクMDSである、請求項61に記載の使用のための抗体分子または請求
項61に記載の方法。 - 抗PD-1抗体分子が第二PD-1阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1または
3~63の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項2~63の何れかに記載の
方法。 - 約300mgの用量~400mgを3週に1回または4週に1回で使用するための抗PD-
1抗体分子を含む医薬組成物または投与製剤であって、抗PD-1抗体分子が
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号
13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列
番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列お
よび配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCD
R1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVL
CDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配
列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVL
CDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32の
VLCDR3アミノ酸配列を含むVL
含む、医薬組成物または投与製剤。 - 用量が約300mgで3週に1回である、請求項65に記載の医薬組成物または投与製剤
。 - 用量が約400mgで4週に1回である、請求項65に記載の医薬組成物または投与製剤
。 - 抗PD-1抗体分子が
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号42のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(b)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(d)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(e)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号46のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(f)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号46のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(g)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号54のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(h)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号54のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(i)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号58のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(j)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号62のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(k)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(l)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号74のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(m)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号78のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(n)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(o)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン;または
(p)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項65~67の何れかに記載の医薬組成物または投与製剤。 - 癌の処置に使用するための、請求項65~68の何れかに記載の医薬組成物または投与
製剤。 - 癌が肺癌、腎臓癌、肝臓癌、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、甲
状腺癌、神経内分泌腫瘍(NET)、卵巣癌、卵管癌、リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候
群(MDS)またはこれら癌の転移病変から選択される、請求項69に記載の医薬組成物ま
たは投与製剤。 - 皮膚癌がメルケル細胞癌または黒色腫である、請求項70に記載の医薬組成物または投
与製剤。 - 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、HER2ネガティブ乳癌、ER+乳癌であ
る、請求項70に記載の医薬組成物または投与製剤。 - 腎臓癌が腎細胞癌である、請求項70に記載の医薬組成物または投与製剤。
- 腎細胞癌が明細胞腎細胞癌(CCRCC)または非明細胞腎細胞癌(nccRCC)である
、請求項73に記載の医薬組成物または投与製剤。 - 甲状腺癌が未分化甲状腺癌(ATC)である、請求項70に記載の医薬組成物または投与
製剤。 - 神経内分泌腫瘍(NET)が非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(GI)管もし
くは肺におけるNETである、請求項70に記載の医薬組成物または投与製剤。 - 肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項70に記載の医薬組成物または投与製
剤。 - NSCLCが扁平上皮NSCLC、非扁平上皮NSCLCまたはNSCLC腺癌である
、請求項77に記載の医薬組成物または投与製剤。 - 結腸直腸癌(CRC)がマイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌(MSI高CRC)また
はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)である、請求項70に記載の医
薬組成物または投与製剤。 - 白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項70に記載の医薬組成物または投与
製剤。 - 急性骨髄性白血病(AML)が再発または難治性AMLまたはデノボAMLである、請求
項80に記載の医薬組成物または投与製剤。 - 骨髄異形成症候群(MDS)が高リスクMDSである、請求項70に記載の医薬組成物ま
たは投与製剤。
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