JP2022516850A - 骨髄異形成症候群の治療又は予防におけるIL-1β抗体の使用 - Google Patents

骨髄異形成症候群の治療又は予防におけるIL-1β抗体の使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、骨髄異形成症候群(MDS)を伴う癌の治療及び/又は予防のためのIL-1β結合抗体、特にカナキヌマブ及びゲボキズマブ並びにバイオマーカーの使用に関する。

Description

本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び/又は予防のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片の使用に関する。
癌の大半は、なおも不治である。癌に対する新規治療選択肢の開発が依然として必要とされ続けている。
本開示は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び/又は予防のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの使用に関する。具体的には、癌は骨髄異形成症候群(MDS)である。
別の態様において、本発明は、MDSの治療のための、IL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの投与についての特別な臨床的投薬レジメンに関する。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい用量は、好ましくは皮下への、3週間毎又は毎月約200mgである。一実施形態において、患者は、好ましくは静脈内に、1回の治療当たり約30mg~約120mgのゲボキズマブの投与を3週間毎に又は毎月受ける。
別の態様において、MDSを有する対象は、IL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの投与に加えて1つ以上の抗癌療法剤(例えば、化学療法剤)を投与され、及び/又は減量手術を受けたことがある/受けることになる。
また、治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片を対象に投与することを含む、ヒト対象のMDSを治療する方法も提供される。
本発明の別の態様は、MDSの治療/予防用医薬の調製のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片の使用である。
本開示はまた、MDSの治療及び/又は予防における使用のための、治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを含む医薬組成物も提供する。一実施形態において、治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片、例えばカナキヌマブ、例えばゲボキズマブを含む医薬組成物は自己注射器の形態である。一実施形態において、約200mgのカナキヌマブが自己注射器に装填される。一実施形態において、約250mgのカナキヌマブが自己注射器に装填される。
ヒト乳癌の自然ヒト骨転移のインビボモデルは、乳癌骨転移におけるIL-1βシグナル伝達の鍵となる役割を予測する。2つの0.5cmヒト大腿骨片を8週齢雌NOD SCIDマウスに皮下移植した(n=10匹/群)。4週間後、ルシフェラーゼ標識したMDA-MB-231-luc2-TdTomato又はT47D細胞を後部乳房脂肪体に注射した。各実験は3回別々に、繰り返しの毎に異なる患者からの骨を使用して行った。GAPDHと比較したIL-1B、IL-1R1、カスパーゼ1及びIL-1Raコピー数(dCT)の変化倍数について、インビボで成長させた腫瘍細胞を組織培養フラスコで成長させた腫瘍細胞と比較したもの(a i);転移する乳房腫瘍を転移しない乳房腫瘍と比較したもの(a ii);循環腫瘍細胞を脂肪体に留まる腫瘍細胞と比較したもの(a iii)及び骨転移を対応する原発腫瘍と比較したもの(a iv)を示すヒストグラム。IL-1βタンパク質発現の変化倍数を(b)に示し、GAPDHと比較したEMTに関連する遺伝子(E-カドヘリン、N-カドヘリン及びJUP)のコピー数の変化倍数を(c)に示す。ナイーブ骨と比較して=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001、^^^=P<0.001。 IL-1Bによる乳癌細胞の安定トランスフェクション。C末端GFPタグを有するヒトcDNA ORFプラスミド又は対照プラスミドを使用して、MDA-MB-231、MCF7及びT47D乳癌細胞にIL-1Bを安定にトランスフェクトした。a)スクランブル配列対照と比較したIL-1β陽性腫瘍細胞ライセートからのpg/ng IL-1βタンパク質を示す。b)ELISAにより測定したときの10,000個のIL-1β+及び対照細胞からの分泌型IL-1βのpg/mlを示す。IL-1B過剰発現がMDA-MB-231及びMCF7細胞の増殖に及ぼす効果を、それぞれ(c及びd)に示す。示されるデータは平均値±SEMである。スクランブル配列対照と比較して=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001。 腫瘍由来のIL-1βはインビトロで上皮間葉転換を誘導する。MDA-MB-231、MCF7及びT47D細胞に安定にトランスフェクトしてIL-1Bを高度に発現させるか、又はスクランブル配列(対照)をトランスフェクトして、内因性IL-1Bが転移に関連するパラメータに及ぼす効果を評価した。内因性IL-1Bが増加すると、腫瘍細胞が上皮表現型から間葉表現型に変化した(a)。b)それぞれGAPDH及びβ-カテニンと比較した、IL-1B、IL-1R1、E-カドヘリン、N-カドヘリン及びJUPのコピー数及びタンパク質発現の変化倍数を示す。腫瘍細胞がマトリゲル及び/又は8μMポアを通って骨芽細胞に向かって浸潤する能力を(c)に示し、細胞が24時間及び48時間にわたって遊走する性能を創傷閉鎖アッセイを用いて示す(d)。データは平均値±SEMとして示す。=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001。 IL-1βの薬理学的遮断はインビボでヒト骨への自然転移を阻害する。2つの0.5cmヒト大腿骨片を担持する雌NOD-SCIDマウスが、MDA-MB-231Luc2-TdTomato細胞の乳房内注射を受けた。腫瘍細胞注射の1週間後、1mg/kg/日のIL-1Ra、20mg/kg/14日のカナキヌマブ、又はプラセボ(対照)でマウスを治療した(n=10匹/群)。腫瘍細胞注射から35日後に全ての動物を殺処分した。骨転移への効果(a)をインビボで死亡直後にルシフェラーゼイメージングにより評価し、エキソビボで組織切片上で確認した。データは、D-ルシフェリンの皮下注射から2分後に放出される毎秒の光子数として示す。循環中に検出される腫瘍細胞数に対する効果を(b)に示す。=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001。 腫瘍由来のIL-1βはインビボで乳癌骨ホーミングを促進する。8週齢雌BALB/cヌードマウスに対照(スクランブル配列)又はIL-1βを過剰発現するMDA-MB-231-IL-1β+細胞を外側尾静脈から注射した。骨及び肺における腫瘍成長をインビボでGFPイメージングによって測定し、所見をエキソビボで組織切片上で確認した。a)骨における腫瘍成長を示す;b)腫瘍を担持する脛骨の代表的なμCT画像を示し、グラフは、腫瘍誘導性骨破壊に及ぼす効果の指標となる骨体積(BV)/骨組織体積(TV)比を示す;c)細胞株の各々からの肺に検出された腫瘍の数及び大きさを示す。=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001(B=骨、T=腫瘍、L=肺)。 腫瘍細胞-骨細胞相互作用はIL-1β産生細胞の増殖を刺激する。MDA-MB-231又はT47Dヒト乳癌細胞株を単独で、又は生存ヒト骨のHS5骨髄細胞若しくはOB1初代骨芽細胞と組み合わせて培養した。a)生存ヒト骨ディスクでMDA-MB-231又はT47D細胞を培養することが、培地中に分泌されるIL-1βの濃度に及ぼす効果を示す。MDA-MB-231又はT47D細胞をHS5骨細胞と共培養することが、細胞選別後の個々の細胞型に由来するIL-1βに及ぼす効果及びそれらの細胞の増殖をb)及びc)に示す。MDA-MB-231又はT47D細胞をOB1(骨芽細胞)細胞と共培養することが増殖に及ぼす効果をd)に示す。データは平均値±SEMとして示す。=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001。 骨微小環境中のIL-1βは骨転移性ニッチの拡大を刺激する。MDA-MB-231又はT47D乳癌細胞に40pg/ml又は5ng/mlの組換えIL-1βを加える効果を(a)に示し、20pg/ml、40pg/ml又は5ng/ml IL-1Bを加えることが骨髄HS5又は骨芽細胞OB1の増殖に及ぼす効果をそれぞれb)及びc)に示す。(d)10~12週齢雌IL-1R1ノックアウトマウスの脛骨の骨梁領域におけるCD34染色後に、IL-1によって駆動される骨血管構造の改変を測定した。(e)1mg/ml/日のIL-1Raで31日間治療したBALB/cヌードマウス及び(f)10μMカナキヌマブで4~96時間治療したC57BL/6マウス。データは平均値±SEMとして示す。=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001。 IL-1シグナル伝達の抑制は骨の完全性及び血管構造に影響を与える。IL-1R1を発現しないマウス(IL-1R1 KO)、1日1mg/kgのIL-1Rアンタゴニストで毎日、21及び31日間治療したBALB/cヌードマウス、及び10mg/kgのカナキヌマブ(Ilaris)で0~96時間治療したC57BL/6マウスからの脛骨及び血清について、骨の完全性をμCTにより分析し、血管構造をエンドセリン1及び汎VEGF ELISAを用いて分析した。a)骨組織体積と比較した骨体積(i)、血清中に分泌されたエンドセリン1の濃度(ii)及びVEGFの濃度に及ぼすIL-1R1 KOの効果;b)アナキンラの効果及びc)カナキヌマブの効果を示す。示されるデータは平均値±SEMである。対照と比較した=P<0.01、**=P<0.001、***=P<0.0001。 腫瘍由来のIL-1βは、ステージII及びIII乳癌患者の将来の再発及び骨再燃を予測する。転移のエビデンスがないステージII及びIII乳癌患者からの約1300例の原発性乳癌試料を17kD活性IL-1βに関して染色した。腫瘍細胞集団中のIL-1βに関して腫瘍をスコア化した。示されるデータは、腫瘍由来のIL-1βと、a)任意の部位での、又はb)骨における続く再発との間の10年の期間にわたる相関を表すカプラン・マイヤー曲線である。 図10:カナキヌマブPKプロファイル及びhsCRPプロファイルのシミュレーション。a)カナキヌマブ濃度時間プロファイルを示す。実線及びバンド:2.5~97.5%予測区間の個別シミュレーション濃度中央値(300mg Q12W(下の線)、200mg Q3W(中央の線)、及び300mg Q4W(上の線))。b)3つの異なる集団:全CANTOS患者(シナリオ1)、確定肺癌患者(シナリオ2)、及び進行肺癌患者(シナリオ3)並びに3つの異なる用量レジメンについての3ヵ月目hsCRPが1.8mg/Lのカットポイントを下回る比率を示す。c)b)と同様であり、但しカットポイントが2mg/Lである。d)3つの異なる用量についての時間の経過に伴うhsCRP濃度中央値を示す。e)単回投与後のベースラインhsCRPからの低下率を示す。 (上記の通り。) (上記の通り。) カナキヌマブとの組み合わせでのPDR001、エベロリムスとの組み合わせでのPDR001及びその他との組み合わせでのPDR001の投与を受けている結腸直腸癌患者におけるRNAシーケンシングによる遺伝子発現解析。ヒートマップ図では、各行が標識された遺伝子のRNAレベルを表す。患者試料は縦のラインで描出され、左の列がスクリーニング(治療前)試料で、右の列がサイクル3(治療中)試料である。RNAレベルは各遺伝子について行毎に標準化したものであり、黒色はより高いRNAレベルの試料を意味し、白色はより低いRNAレベルの試料を意味する。好中球特異的遺伝子FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM、及びG0S2には囲み線を付す。 図12:ゲボキズマブ治療後の臨床データ(パネルa)及びより高い用量へのその外挿(パネルb、c、及びd)。a)の患者におけるhsCRPのベースラインからの調整後変化率。6つの異なるhsCRPベースライン濃度についてのhsCRP曝露-応答関係をb)に示す。2つの異なるゲボキズマブ用量のシミュレーションをb)及びc)に示す。 (上記の通り。) 2つのマウス癌モデルにおける抗IL-1β治療の効果。a)、b)、及びc)は、MC38マウスモデルからのデータを示し、d)及びe)は、LL2マウスモデルからのデータを示す。 腫瘍成長の阻害におけるペンブロリズマブと組み合わせたカナキヌマブの有効性。 図15:癌の治療におけるドセタキセルと組み合わせたカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。 (上記の通り。) (上記の通り。) (上記の通り。) (上記の通り。) マウスに4T1細胞を皮下(sc)移植し、腫瘍移植後8日目及び15日目に指示される治療で治療した。各群10匹のマウスであった。 ドセタキセル、01BSUR、又はドセタキセルと01BSURとの組み合わせの単回投与後5日における4T1腫瘍中の好中球(上)及び単球(下)。 ドセタキセル、01BSUR、又はドセタキセルと01BSURとの組み合わせの単回投与後5日における4T1腫瘍中の顆粒球性(上)及び単球性(下)MDSC。 ドセタキセル、01BSUR、又はドセタキセルと01BSURとの組み合わせの2回目の投与後4日における4T1腫瘍中のTIM-3+ CD4(上)及びCD8(下)T細胞。 ドセタキセル、01BSUR、又はドセタキセルと01BSURとの組み合わせの2回目の投与後4日における4T1腫瘍中のTIM-3発現Treg。 ベースライン臨床特性に基づくサブ群による貧血発生率に関するプラセボと比較したときのカナキヌマブの臨床的有効性。データは、プラセボと比較したときのカナキヌマブ組み合わせ用量(50mg、150mg、及び300mg)についてのハザード比として示す。 65歳以上又は65歳未満のプラセボ群及びカナキヌマブ群の貧血発生率。
多くの悪性腫瘍は慢性炎症領域に発生し、腫瘍浸潤、進行、及び転移には炎症の消散不良が主要な役割を果たすと仮定されている(Voronov E,et al,PNAS 2003)。
IL-1βがMDSにおいて役割を果たすことを示す所見は幾つもある。MDSにおいては炎症が広く記載されており(Barreyro et al.,Blood.2018)、詳細には、NLRP3インフラマソームが骨髄異形成症候群表現型のドライバーとして機能し、それがIL-1βの生成並びにMDS造血幹細胞・前駆細胞におけるピロトーシス性細胞死につながることが示されている(Basiorka et al.,Blood.2016;128(25):2960-2975)。IL-1β遺伝子の変化(一塩基変異多型、SNP)が骨髄異形成症候群への易罹患性の増加に関連することが分かっており、IL-1β多型を有する患者は有しない患者と比べてヘモグロビンが低かった(Yin et al.,Life Sci.2016;165:109-112)。更に、IL-1βはエリスロポエチンの転写及び細胞産生の抑制に関係があるとされている(Cluzeau et al.,Haematologica.2017;102(12):2015-2020)。IL-1βレベルの上昇には、インビトロで赤血球前駆細胞に対するエリスロポエチンの増殖効果を遮断する能力があり(Schooley et al.1987)、造血幹細胞が上昇したIL-1βに慢性的に曝露されると、インビボで骨髄系分化が促進され、赤血球系分化が抑制され、及び造血幹細胞枯渇につながった(Pietras et al.2016)。また、IL-1βは(TNFαと共に)、骨髄細胞によってp38MAPK依存的に分泌される、それがCD34+幹細胞アポトーシスにつながる骨髄抑制性サイトカインとして同定されている(Navas et al.,Leuk Lymphoma.2008;49(10):1963-75)。
Ridker et al.(Lancet,2017)に報告されるとおり、2017年6月、心筋梗塞に罹患したことのある、癌の診断歴のない、且つ高感度C反応性タンパク質(hsCRP)濃度が2mg/L以上であるアテローム性動脈硬化症患者10061例におけるカナキヌマブの無作為化二重盲検プラセボ対照試験が完了した(CANTOS試験)。用量反応効果を評価するため、患者がコンピュータ生成コードによって3つのカナキヌマブ用量(50mg、150mg、及び300mg、皮下、3ヵ月毎)又はプラセボに無作為に割り付けられた。
hsCRP(中央値6.0mg/L対4.2mg/L;p<0.0001)及びインターロイキン6(3.2対2.6ng/L;p<0.0001)のベースライン濃度は、癌の診断を受けなかった参加者と比べて、続いて肺癌と診断された参加者の間で有意に高かった。中央値3.7年のフォローアップの間、プラセボと比較して、カナキヌマブは26~41%のhsCRP濃度及び25~43%のインターロイキン6濃度の用量依存的低下に関連した(全ての比較についてp<0.0001)。総癌死亡率(n=196)はプラセボ群と比べてプールカナキヌマブ群で有意に低く(全群にわたる傾向についてp=0.0007)、しかし個別には300mg群においてのみプラセボと比べて有意に低かった(ハザード比[HR]0.49[95%CI0.31~0.75];p=0.0009)。肺癌発生(n=129)は150mg群(HR0.61[95%CI0.39~0.97];p=0.034)及び300mg群(HR0.33[95%CI0.18~0.59];p<0.0001;全群にわたる傾向についてp<0.0001)で有意に頻度が低かった。肺癌死亡を見ると、プラセボ群と比べてカナキヌマブ300mg群で(HR0.23[95%CI0.10~0.54];p=0.0002)、及びプラセボ群と比べてプールカナキヌマブ集団で(全群にわたる傾向についてp=0.0002)有意に少なかった。
CANTOS試験の非肺癌患者、特にGI/GU癌患者のバイオマーカー分析から、これらの患者はベースラインhsCRPレベル及びIL-6レベルが上昇していることが明らかになっている。加えて、hsCRP及びIL-6のベースラインが高値のGI/GU癌患者は、ベースライン低値の患者と比べて癌の診断が下るまでの時間が短いように見え(実施例11)、肺癌以外にも広範な適応癌種にIL-1β媒介性炎症が関与している可能性が示唆され、これはそうした癌の治療においてIL-1βを標的化することの正当性を保証するものである。加えて、GI/GU患者のhsCRPレベル及びIL-6レベルはCANTOS試験治療群の他の患者と同等の範囲に低下したことから、これらの患者におけるIL-1βシグナル伝達の阻害が示唆される。単独で、又は好ましくは他の抗癌剤との組み合わせでIL-1βを阻害すれば、本実施例に提供されるデータによって更に裏付けられるとおり、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療に臨床的有益性がもたらされる可能性がある。
癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌
従って一態様において、本発明は、MDSの治療及び/又は予防のための、IL-1β結合抗体又はその機能性断片(簡潔にする理由で、用語「IL-1β結合抗体又はその機能性断片」は本願では時に「本発明の薬物(DRUG of the invention)」と称され、これらは同じ用語と理解されなければならない)、好適にはカナキヌマブ又はその機能性断片(「本発明の薬物」に含まれる)、ゲボキズマブ又はその機能性断片(「本発明の薬物」に含まれる)の使用を提供する。
腫瘍と腫瘍微小環境との間の相互作用を明確に描出する高度な研究によれば、慢性炎症が腫瘍発育を促進し得ること、及び腫瘍が炎症を煽って腫瘍進行及び転移を助けることが明らかになっている。細胞性及び非細胞性分泌因子を含む炎症性微小環境は、血管新生を誘導し;腫瘍促進性、免疫抑制性の細胞を動員し;及び免疫エフェクター細胞の媒介による抗腫瘍免疫応答を阻害することにより、腫瘍進行にとっての聖域を提供する。腫瘍の発育及び進行を支援する主要な炎症経路の1つは、腫瘍微小環境で腫瘍並びに腫瘍に関連する好中球及びマクロファージを含めた免疫抑制性細胞によって産生される炎症誘発性サイトカイン、IL-1βである。
従って、本開示は、IL-1β結合抗体又はその機能性断片を使用して癌を治療する方法を提供し、ここでかかるIL-1β結合抗体又はその機能性断片は、炎症を低減し、及び/又は腫瘍微小環境を改善することができ、例えば、腫瘍微小環境におけるIL-1β媒介性炎症及びIL-1β媒介性免疫抑制を阻害することができる。腫瘍微小環境の調節にIL-1β結合抗体を使用する例は、本明細書の実施例6に示される。一部の実施形態において、IL-1β結合抗体又はその機能性断片は単剤療法として単独で使用される。一部の実施形態において、IL-1β結合抗体又はその機能性断片は、チェックポイント阻害薬及び/又は1つ以上の化学療法剤など、別の療法と組み合わせて使用される。本明細書で考察するとおり、炎症は腫瘍発育を促進し得るものであり、IL-1β結合抗体又はその機能性断片は、単独でも、又は別の療法との組み合わせでも、IL-1β媒介性炎症の低減及び/又は腫瘍環境の改善から利益を受け得る任意の癌の治療に使用することができる。癌の発育において炎症成分は、程度は様々ながら、普遍的に存在する。
「少なくとも部分的炎症基盤がある複数の癌」又は「少なくとも部分的炎症基盤のある癌」の意味は、当該技術分野において周知であり、本明細書で使用されるとき、限定はされないが転移を含めた腫瘍の発育及び/又は増殖にIL-1β媒介性炎症反応が寄与する任意の癌を指す。かかる癌には概して炎症が付随し、この炎症は、一部には、局所的なインターロイキン-1β産生を結果として生じるNod様受容体タンパク質3(NLRP3)インフラマソームの活性化によって活性化し又は媒介される。かかる癌を有する患者では、概して正常組織と比較して一般的には腫瘍の部位に、特に腫瘍の周囲組織にIL-1βの発現、又は更には過剰発現を検出することができる。IL-1βの発現は、免疫染色法、ELISAベースのアッセイ、ISH、RNAシーケンシング又はRT-PCRなどの当該技術分野において公知の常法により、腫瘍並びに血清/血漿中に検出することができる。IL-1βの発現又は高発現は、例えば、陰性対照、通常は同じ部位にある正常組織との対比で結論付けることができ、又は健常人の血清/血漿中(基準値)において正常より高いIL-1βレベルが存在する場合に結論付けることができる。同時に、又は或いは、かかる癌を有する患者は概して慢性炎症を有し、これは典型的には、正常より高いレベルのhsCRP(又はCRP)、IL-6又はTNFα、好ましくはhsCRP又はIL-6、好ましくはIL-6に現れる。これは、IL-6がIL-1βの直接下流にあるためである。hsCRPは更に下流であり、他の因子の影響を受け得る。癌、特に少なくとも部分的炎症基盤がある癌には、MDSが含まれる。癌にはまた、当初はIL-1βを発現せず、腫瘍及び/又は腫瘍微小環境におけるIL-1βの発現に寄与するかかる癌の治療後、例えば、本明細書に例えば記載されるとおりの化学療法剤による治療後に初めてIL-1βを発現し始め得る癌も含まれる。一部の実施形態において、方法及び使用は、かかる薬剤による治療後に癌が再発している又は再燃中の患者を治療すること含む。他の実施形態において、薬剤はIL-1β発現に関連し、IL-1β抗体又はその機能性断片は、かかる薬剤と組み合わせて投与される。
IL-1βを阻害すると、限定はされないがhsCRP又はIL-6レベルの低下を含め、炎症状態が低下した。従って癌患者における本発明の効果は、限定はされないがhsCRP又はIL-6レベルの低下を含め、炎症状態の低下によって測定することができる。
用語「少なくとも部分的炎症基盤がある複数の癌」又は「少なくとも部分的炎症基盤のある癌」にはまた、IL-1β結合抗体又はその機能性断片の治療から利益を得る癌も含まれる。炎症は一般には、既に初期段階にある腫瘍成長に寄与するため、IL-1β結合抗体又はその機能性断片(カナキヌマブ又はゲボキズマブ)の投与は、IL-1βの発現若しくは過剰発現、又はCRP若しくはhsCRP、IL-6又はTNFαレベルの上昇などの炎症状態がまだ明らかでない又は測定できるほどでないとしても、初期段階の腫瘍成長を効果的に止め、又は初期段階の腫瘍進行を有効に遅らせることができる可能性がある。しかしながら、初期段階の癌を有する患者は、なおもIL-1β結合抗体又はその機能性断片による治療から利益を得ることができ、これは臨床試験で見ることができる。臨床的有益性は、無病生存期間(DFS)、無増悪生存期間(PFS)、全奏効率(ORR)、病勢コントロール率(DCR)、奏効期間(DOR)及び全生存(OS)により(これらを含むがこれらに限定されない)、好ましくは臨床試験セッティングで、適切な対照群との対比で、例えば標準ケア(SoC)薬物によって実現する効果との対比で、SoCに加えて、或いはSoCなしで測定することができる。本発明の薬物で治療した患者が対照と比較して上記パラメータのうちの1つ以上について何らかの改善を示した場合、その患者は本発明にかかる治療から利益を得たと見なされる。
当業者に公知の利用可能な技法は、特にIL-1βが正常より高いレベルで発現するときの組織中並びに血清/血漿中のIL-1βの検出及び定量化を可能にする。例えば、R&D Systems高感度IL-1β ELISAキットを使用すると、以下の表に示されるとおり、大多数の健常ドナー血清試料にはIL-1βを検出することができない。
Figure 2022516850000002
従って健常人では、高感度R&D(登録商標)IL-1β ELISAキットによるこの検査によれば、IL-1βレベルはほぼ検出不能であるか、又は検出限界をかろうじて上回る程度である。少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者は一般に正常より高いIL-1βレベルであり、同じキットによってIL-1βレベルを検出できると予想される。健常人のIL-1β発現レベルを正常レベル(基準レベル)と考えると、用語「正常より高いIL-1βレベル」は、基準レベルより高いIL-1βレベルを意味する。通常は基準レベルの少なくとも約2倍、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、又は少なくとも約20倍が正常より高いレベルと見なされる。或いは健常人のIL-1β発現レベルを正常レベル(基準レベル)と考えると、用語「正常より高いIL-1βレベル」は、基準レベルより高いIL-1βレベル、通常は、好ましくは上述のR&Dキットにより決定したとき0.8pg/mlより高い、1pg/mlより高い、1.3pg/mlより高い、1.5pg/mlより高い、2pg/mlより高い、3pg/mlより高いIL-1βレベルを意味する。IL-1β経路を遮断すると、通常は代償機構が作動して、より多くのIL-1β産生につながる。従って用語「正常より高いIL-1βレベル」はまた、IL-1β結合抗体又はその断片の投与後、又はより好ましくは投与前のいずれのIL-1βレベルも意味し、包含する。何らかの化学療法剤など、IL-1β阻害薬以外の薬剤による癌の治療は、腫瘍微小環境におけるIL-1β産生を引き起こし得る。従って用語「正常より高いIL-1βレベル」はまた、かかる薬剤の投与前又は投与後のいずれのIL-1βレベルも指す。
組織標本においてIL-1β発現を検出するため免疫染色などの染色を用いる場合、用語「正常より高いIL-1βレベル」は、特異的IL-1βタンパク質又はIL-1β RNA検出分子によって生成される染色シグナルが、IL-1βを発現しない周囲組織の染色シグナルと比べて区別できる程度に強力であることを意味する。
当業者に公知の利用可能な技法は、特にIL-6が正常より高いレベルに発現するときの組織中並びに血清/血漿中のIL-6の検出及び定量化を可能にする。例えば、R&D Systems(www.RnDsystems.com)「high quantikine HS ELISA、ヒトIL-6イムノアッセイ(immnunoassay)」を使用すると、以下の表に示されるとおり、大多数の健常ドナー血清試料にIL-6を検出することができる。
Figure 2022516850000003
少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者は一般に正常より高いIL-6レベルであり、同じキットによって検出できると予想される。健常人のIL-6発現レベルを正常レベル(基準レベル)と考えると、用語「正常より高いIL-6レベル」は、基準レベルより高いIL-6レベル、通常は、好ましくは上述のR&Dキットにより決定したとき1.9pg/mlより高い、2pg/mlより高い、2.2pg/mlより高い、2.5pg/mlより高い、2.7pg/mlより高い、3pg/mlより高い、3.5pg/mlより高い、又は4pg/mlより高いIL-6レベルを意味する。IL-1β経路を遮断すると、通常は代償機構が作動して、より多くのIL-1β産生につながる。従って用語「正常より高いIL-6レベル」はまた、IL-1β結合抗体又はその断片の投与後、又はより好ましくは投与前のいずれのIL-6レベルも意味し、包含する。何らかの化学療法剤など、IL-1β阻害薬以外の薬剤による癌の治療は、腫瘍微小環境におけるIL-1β産生を引き起こし得る。従って用語「正常より高いIL-6レベル」はまた、かかる薬剤の投与前又は投与後のいずれのIL-6レベルも指す。
組織標本においてIL-6発現を検出するため免疫染色などの染色を用いる場合、用語「正常より高いIL-6レベル」は、特異的IL-6タンパク質又はIL-6 RNA検出分子によって生成される染色シグナルが、IL-6を発現しない周囲組織の染色シグナルと比べて区別できる程度に強力であることを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、1つ以上の療法を投与する結果としてもたらされる、障害、例えば増殖性障害の進行、重症度、及び/又は持続期間の低下又は改善、又は障害の1つ以上の症状、好適には1つ以上の認識できる症状の改善を指す。具体的な実施形態において、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、必ずしも患者が認識できるとは限らない、腫瘍の成長など、増殖性障害の少なくとも1つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、例えば認識できる症状の安定化により物理的にか、例えば物理的パラメータの安定化により生理的にかのいずれかの、又は両方の、増殖性障害の進行の阻害を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、患者のMDS因子の減少若しくは安定化(定量化には国際予後予測スコアリングシステム(International prognostic scoring system:IPSS及び改訂版IPSS-R)及び/又はWHO予後予測スコアリングシステム(WHO prognostic scoring system:WPSS)を用いる)又は癌性細胞数の減少若しくは安定化を指す。MDSを例に取った、ここで考察するとおりの癌に関する限り、用語の治療とは、以下:MDSの1つ以上の症状を軽減すること、MDSの進行を遅らせること、患者のMDS因子を改善すること、患者のMDS因子を安定化させること、全生存期間を延ばすこと、無増悪生存期間を延ばすこと、又はMDS腫瘍転移を予防する若しくは遅らせること、MDSから続発性急性骨髄性白血病への進行を予防する若しくは遅らせること、既存のMDS転移を低減すること(根絶すること(eradiating)など)、既存のMDS転移の発生率若しくは負荷を低減すること、又はMDSの再発を予防することのうちの少なくとも1つを指す。
IL-1β阻害薬、特にIL-1β結合抗体又はその断片
本明細書で使用されるとき、IL-1β阻害薬としては、カナキヌマブ又はその機能性断片、ゲボキズマブ又はその機能性断片、アナキンラ、ジアセレイン、リロナセプト、IL-1 Affibody(SOBI 006、Z-FC(Swedish Orphan Biovitrum/Affibody))及びルチキズマブ(ABT-981)(Abbott)、CDP-484(Celltech)、LY-2189102(Lilly)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の任意の使用又は方法の一実施形態において、前記IL-1β結合抗体はカナキヌマブである。カナキヌマブ(ACZ885)は、IL-1βによって駆動される炎症性疾患の治療用に開発された、インターロイキン-1βに対するIgG1/kの高親和性完全ヒトモノクローナル抗体である。これは、ヒトIL-1βに結合し、ひいてはこのサイトカインとその受容体の相互作用を遮断するように設計されている。
本発明の任意の使用又は方法の他の実施形態において、前記IL-1β結合抗体はゲボキズマブである。ゲボキズマブ(XOMA-052)は、IL-1βによって駆動される炎症性疾患の治療用に開発された、インターロイキン-1βに対するIgG2アイソタイプの高親和性ヒト化モノクローナル抗体である。ゲボキズマブはIL-1βのそのシグナル伝達受容体への結合を調節する。
一実施形態において、前記IL-1β結合抗体はLY-2189102であり、これはヒト化インターロイキン-1β(IL-1β)モノクローナル抗体である。
一実施形態において、前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片はCDP-484(Celltech)であり、これはIL-1βを遮断する抗体断片である。
一実施形態において、前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片はIL-1 Affibody(SOBI 006、Z-FC(Swedish Orphan Biovitrum/Affibody))である。
抗体とは、本明細書で使用されるとき、抗体の天然の生物学的形態を有する抗体を指す。かかる抗体は糖タンパク質であり、4つのポリペプチド-2つの同一の重鎖と2つの同一の軽鎖とがつなぎ合わされて「Y」字型の分子を形成したものからなる。各重鎖は重鎖可変領域(VH)と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は3つ又は4つの定常ドメイン(CH1、CH2、CH3、及びCH4、抗体クラス又はアイソタイプによる)を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域(VL)と、1つのドメイン、CLを有する軽鎖定常領域とを含む。タンパク質分解酵素であるパパインが、「Y」字型を3つの別個の分子、2つのいわゆる「Fab」断片(Fab=fragment antigen binding(断片抗原結合))と1つのいわゆる「Fc」断片(Fc=fragment crystallizable(断片結晶化可能))とに分ける。Fab断片は軽鎖全体と重鎖の一部とからなる。VL及びVH領域は「Y」字型抗体分子の先端に位置する。VL及びVHは、各々が3つの相補性決定領域(CDR)を有する。
「IL-1β結合抗体」とは、IL-1βに特異的に結合して、結果的にIL-1βのその受容体への結合を阻害又は調節し、更に結果的にIL-1β機能を阻害する能力を有する任意の抗体を意味する。好ましくはIL-1β結合抗体はIL-1αに結合しない。
好ましくはIL-1β結合抗体には、
(1)アミノ酸配列RASQSIGSSLH(配列番号1)、ASQSFS(配列番号2)、及びHQSSSLP(配列番号3)を有する3つのVL CDRと、アミノ酸配列VYGMN(配列番号5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(配列番号6)、及びDLRTGP(配列番号7)を有する3つのVH CDRとを含む抗体;
(2)アミノ酸配列RASQDISNYLS(配列番号9)、YTSKLHS(配列番号10)、及びLQGKMLPWT(配列番号11)を有する3つのVL CDRと、アミノ酸配列TSGMGVG(配列番号13)、HIWWDGDESYNPSLK(配列番号14)、及びNRYDPPWFVD(配列番号15)を有する3つのVH CDRとを含む抗体;及び
(3)(1)又は(2)のいずれかに記載されるとおりの6つのCDRを含む抗体であって、CDR配列のうちの1つ以上、好ましくはCDRのうちの多くても2つ、好ましくはCDRのうちの1つのみが、それぞれ(1)又は(2)のいずれかに記載される対応する配列と1アミノ酸だけ異なる抗体
が含まれる。
好ましくはIL-1β結合抗体には、
(1)アミノ酸配列RASQSIGSSLH(配列番号1)、ASQSFS(配列番号2)、及びHQSSSLP(配列番号3)を有する3つのVL CDRを含み、且つ配列番号8に指定されるアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;
(2)配列番号4に指定されるアミノ酸配列を有するVLを含み、且つアミノ酸配列VYGMN(配列番号5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(配列番号6)、及びDLRTGP(配列番号7)を有する3つのVH CDRを含む抗体;
(3)アミノ酸配列RASQDISNYLS(配列番号9)、YTSKLHS(配列番号10)、及びLQGKMLPWT(配列番号11)を有する3つのVL CDRを含み、且つ配列番号16に指定されるアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;
(4)配列番号12に指定されるアミノ酸を有するVLを含み、且つアミノ酸配列TSGMGVG(配列番号13)、HIWWDGDESYNPSLK(配列番号14)、及びNRYDPPWFVD(配列番号15)を有する3つのVH CDRを含む抗体;
(5)(1)又は(3)のいずれかに記載されるとおりの3つのVL CDR及びVH配列を含む抗体であって、VL CDR配列のうちの1つ以上、好ましくはCDRのうちの多くても2つ、好ましくはCDRのうちの1つのみが、それぞれ(1)又は(3)に記載される対応する配列と1アミノ酸だけ異なり、及びVH配列が、それぞれ(1)又は(3)に記載される対応する配列と少なくとも90%同一である抗体;及び
(6)(2)又は(4)のいずれかに記載されるとおりのVL配列及び3つのVH CDRを含む抗体であって、VL配列が、それぞれ(2)又は(4)に記載される対応する配列と少なくとも90%同一であり、及びVH CDR配列のうちの1つ以上、好ましくはCDRのうちの多くても2つ、好ましくはCDRのうちの1つのみが、それぞれ(2)又は(4)に記載される対応する配列と1アミノ酸だけ異なる抗体
が含まれる。
好ましくはIL-1β結合抗体には、
(1)配列番号4に指定されるアミノ酸配列を有するVLを含み、且つ配列番号8に指定されるアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;
(2)配列番号12に指定されるアミノ酸を有するVLを含み、且つ配列番号16に指定されるアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;及び
(3)(1)又は(2)のいずれかに記載される抗体であって、重鎖の定常領域、軽鎖の定常領域又は両方が、カナキヌマブ又はゲボキズマブと比較したとき異なるアイソタイプに変更されている抗体
が含まれる。
好ましくはIL-1β結合抗体には、
(1)カナキヌマブ(配列番号17及び18);及び
(2)ゲボキズマブ(配列番号19及び20)
が含まれる。
上記に定義するとおりのIL-1β結合抗体は、カナキヌマブ又はゲボキズマブと実質的に同一の又は同一のCDR配列を有する。従ってこれは、カナキヌマブ又はゲボキズマブとIL-1β上の同じエピトープに結合し、同様の結合親和性を有する。癌、特に少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療において治療上の効果があるとしてカナキヌマブ又はゲボキズマブについて確立されている臨床的に意味のある用量及び投与レジメンであれば、他のIL-1β結合抗体に適用可能であり得る。
それに加えて又は代えて、IL-1β抗体とは、カナキヌマブ又はゲボキズマブと同様の範囲の親和性でIL-1βに特異的に結合する能力を有する抗体を指す。国際公開第2007/050607号パンフレットにあるカナキヌマブのKdは30.5pMが挙げられている一方、ゲボキズマブのKdは0.3pMである。従って同様の範囲の親和性とは、約0.05pM~300pM、好ましくは0.1pM~100pMを指す。両方ともIL-1βに結合するが、カナキヌマブはIL-1受容体への結合を直接阻害する一方、ゲボキズマブはアロステリック阻害薬である。ゲボキズマブはIL-1βが受容体に結合するのを妨げるのでなく、受容体の活性化を妨げる。好ましくはIL-1β抗体は、カナキヌマブと同様の範囲、好ましくは1pM~300pMの範囲、好ましくは10pM~100pMの範囲の結合親和性を有し、ここで好ましくは前記抗体は結合を直接阻害する。好ましくはIL-1β抗体は、ゲボキズマブと同様の範囲、好ましくは0.05pM~3pMの範囲、好ましくは0.1pM~1pMの範囲の結合親和性を有し、ここで好ましくは前記抗体はアロステリック阻害薬である。
本明細書で使用されるとき、抗体の「機能性断片」という用語は、本明細書で使用されるとき、抗原(例えば、IL-1β)に特異的に結合する能力を保持している抗体の一部分又は断片を指す。抗体の「機能性断片」という用語の範囲内に包含される結合断片の例としては、単鎖Fv(scFv)、V、V、CL及びCH1ドメインからなる一価断片であるFab断片;ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab)2断片;V及びCH1ドメインからなるFd断片;抗体の単一アームのV及びVドメインからなるFv断片;VドメインからなるdAb断片(Ward et al.,1989);及び単離された相補性決定領域(CDR);及び典型的な抗体と比べて小さい、大きい、又は折り畳みが異なるものであり得るペプチド足場に並んだ1つ以上のCDRが挙げられる。
用語「機能性断片」はまた、以下のうちの1つを指す可能性もある:
・ 二重特異性単鎖Fv二量体(PCT/US92/09965号明細書)
・ 遺伝子融合により構築された多価又は多重特異性断片である「ダイアボディ」又は「トリアボディ」(Tomlinson I & Hollinger P(2000)Methods Enzymol.326:461-79;国際公開第94113804号パンフレット;Holliger P et al.,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-48)
・ 同じ又は異なる抗体に遺伝的に融合したscFv(Coloma MJ & Morrison SL(1997)Nature Biotechnology,15(2):159-163)
・ Fc領域に融合したscFv、ダイアボディ又はドメイン抗体
・ 同じ又は異なる抗体に融合したscFv
・ Fv、scFv又はダイアボディ分子は、VH及びVLドメインを連結するジスルフィド架橋の取込みによって安定化されてもよい(Reiter,Y.et al,(1996)Nature Biotech,14,1239-1245)。
・ CH3ドメインに連結したscFvを含むミニボディもまた作成されてよい(Hu,S.et al,(1996)Cancer Res.,56,3055-3061)。
・ 結合断片の他の例は、Fab’(抗体ヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含めた数残基が重鎖CH1ドメインのカルボキシル末端に追加されている点がFab断片と異なる)、及びFab’-SH(定常ドメインの1つ又は複数のシステイン残基が遊離チオール基を担持しているFab’断片である)である。
典型的には、及び好ましくは、IL-1β結合抗体の機能性断片は、上記に定義するとおりの「IL-1β結合抗体」の一部分又は断片である。
本発明の投与レジメン
IL-1β抗体又はその機能性断片などのIL-1β阻害薬が、少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者のhsCRPレベルを有効に低下させることのできる用量範囲で投与された場合には、前記癌の治療効果が実現し得る可能性がある。特定のIL-1β阻害薬、好ましくはIL-1β抗体又はその機能性断片がhsCRPレベルを有効に低下させることのできる用量範囲は公知であり、又は臨床セッティングで試験することができる。
従って一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、IL-1β結合抗体又はその機能性断片を1回の治療当たり約20mg~約400mgの範囲、好ましくは1回の治療当たり約30mg~約400mgの範囲、好ましくは1回の治療当たり約30mg~約200mgの範囲、好ましくは1回の治療当たり約60mg~約200mgの範囲で投与することを含む。一実施形態において、患者は各治療を約2週間毎、約3週間毎、約4週間毎(毎月)、約6週間毎、約隔月(約2ヵ月毎)、約9週間毎又は約年4回(約3ヵ月毎)に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約3週間毎に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約4週間毎に受ける。用語「1回の治療当たり」は、本願において特にこの文脈で使用されるとき、1回の来院又は1回の自己投与又は医療従事者の助けを借りた1回の投与で受ける薬物の総量と理解されなければならない。通常は、及び好ましくは、1回の治療当たりに受ける薬物の総量は、約2時間以内、好ましくは約1時間以内、又は約30分以内に患者に投与される。好ましい一実施形態において、用語「1回の治療当たり」は、薬物が1つの注射で、好ましくは1つの投薬量で投与されるものと理解される。
実際には、医師、患者又は薬物/施設の利用可能性が限られているために時間間隔を厳密に守ることはできない場合もある。従って時間間隔は、多少、通常は約5日、約4日、約3日、約2日又は好ましくは約1日の間で変わり得る。
炎症を速やかに低減することが望ましい場合もある。ヒト単核血球、ヒト血管内皮細胞、及び血管平滑筋細胞においてインビトロで、及びウサギにおいてインビボでIL-1β自己誘導が示されており、ここではIL-1がその自己遺伝子発現及び循環IL-1βレベルを誘導することが示されている(Dinarello et al.1987、Warner et al.1987a、及びWarner et al.1987b)。
初回用量の投与と、続く初回用量の投与から約2週間後の2回目の用量による約2週間にわたるこの誘導期間は、治療開始時にIL-1β経路の自己誘導が十分に阻害されていることを確実にするものである。この初期高用量投与によって実現するIL-1β関連遺伝子発現の完全な抑制が、CANTOSで用いられた年4回の投与期間全体にわたって続くことが立証されている持続的なカナキヌマブ治療効果と相まって、IL-1βが再び増加に転じる可能性を最小限に抑えることになる。加えて、急性炎症セッティングのデータは、誘導を通じて実現し得るより高いカナキヌマブの初期用量が安全であり、IL-1βの自己誘導の可能性に関する懸念を改善してIL-1β関連遺伝子発現の大幅な早期抑制を実現する機会をもたらすことを示唆している。
従って一実施形態において、本発明は、上述の投与スケジュールを守りつつ、特に、本発明の薬物の2回目の投与を初回投与から約1週間又は長くても約2週間、好ましくは約2週間空けることを想定する。次に3回目及びそれ以降の投与は、約2週間毎、約3週間毎、約4週間毎(毎月)、約6週間毎、約隔月(約2ヵ月毎)、約9週間毎、又は約年4回(約3ヵ月毎)のスケジュールに従うことになる。
一実施形態において、IL-1β結合抗体はカナキヌマブであり、ここでカナキヌマブは、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、1回の治療当たり約100mg~約400mgの範囲、好ましくは約200mgで投与される。一実施形態において、患者は各治療を約2週間毎、約3週間毎、約4週間毎(約毎月)、約6週間毎、約隔月(約2ヵ月毎)、約9週間毎、又は約年4回(約3ヵ月毎)に受ける。一実施形態において、患者はカナキヌマブの投与を約毎月又は約3週間毎に受ける。一実施形態において、患者に好ましいカナキヌマブ用量は、3週間毎に約200mgである。一実施形態において、好ましいカナキヌマブ用量は、毎月約200mgである。安全性への懸念が生じた場合、好ましくは投与間隔を増加させることにより、好ましくは投与間隔を2倍又は3倍にすることにより、用量を減量調整することができる。例えば約200mgを約毎月又は約3週間毎のレジメンを、それぞれ約2ヵ月毎又は約6週間毎又はそれぞれ約3ヵ月毎又は約9週間毎に変更することができる。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約2ヵ月毎又は約6週間毎に約200mgの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約3ヵ月毎又は約9週間毎に約200mgの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約150mg、約250mg、又は約300mgの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約4週間毎に約150mgの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約4週間毎に約250mgの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約4週間毎に約300mgの用量でカナキヌマブの投与を受ける。
好適には、上記の用量及び投薬法は、本発明にかかるカナキヌマブの機能性断片の使用に適用される。
カナキヌマブ又はその機能性断片は、静脈内又は皮下に、好ましくは皮下に投与することができる。
本明細書に開示される投与レジメンは、限定はされないが、単剤療法又は1つ以上の抗癌療法剤との組み合わせを含めた、アジュバントセッティングで又はファーストライン、セカンドライン若しくはサードライン治療で使用される本願に開示されるあらゆるカナキヌマブ関連実施形態において適用可能である。
一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、ゲボキズマブを1回の治療当たり約20mg~約240mgの範囲、好ましくは1回の治療当たり約20mg~約180mgの範囲、好ましくは約30mg~約120mg、好ましくは(perferably)約30mg~約60mg、好ましくは約60mg~約120mgの範囲で投与することを含む。一実施形態において、患者は1回の治療当たり約30mg~約120mgの投与を受ける。一実施形態において、患者は1回の治療当たり約30mg~約60mgの投与を受ける。一実施形態において、患者は1回の治療当たり約30mg、約60mg、約90mg、約120mg、又は約180mgの投与を受ける。一実施形態において、患者は各治療を約2週間毎、約3週間毎、約毎月(約4週間毎)、約6週間毎、約隔月(約2ヵ月毎)、約9週間毎又は約年4回(約3ヵ月毎)に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約3週間毎に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約4週間毎に受ける。
安全性への懸念が生じた場合、好ましくは投与間隔を増加させることにより、好ましくは投与間隔を2倍又は3倍にすることにより、用量を減量調整することができる。例えば約60mgを約毎月又は約3週間毎のレジメンを、それぞれ約2ヵ月毎又は約6週間毎に2倍にするか、又はそれぞれ約3ヵ月毎又は約9週間毎に3倍にすることができる。代替的実施形態において、患者は、減量調整(down-tiration)相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約2ヵ月毎又は約6週間毎に約30mg~約120mgの用量でゲボキズマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約3ヵ月毎又は約9週間毎に約30mg~約120mgの用量でゲボキズマブの投与を受ける。
好適には、上記の用量及び投薬法は、本発明にかかるゲボキズマブの機能性断片の使用に適用される。
ゲボキズマブ又はその機能性断片は、静脈内又は皮下に、好ましくは静脈内に投与することができる。
本明細書に開示される投与レジメンは、限定はされないが、単剤療法又は1つ以上の抗癌療法剤との組み合わせを含めた、アジュバントセッティングで又はファーストライン、セカンドライン若しくはサードライン治療で使用される本願に開示されるあらゆるゲボキズマブ関連実施形態に適用可能である。
カナキヌマブ又はゲボキズマブが1つ以上の抗癌療法剤、例えば化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と組み合わせて使用される場合、特に、その1つ以上の療法剤が適応癌種のSoCである場合、カナキヌマブ又はゲボキズマブの投与間隔は、患者に好都合にするため組み合わせパートナーと一致するように調整することができる。通常は、1回の治療当たりのカナキヌマブ又はゲボキズマブ用量を変更する必要はない。例えば、ペンブロリズマブとの組み合わせでは、カナキヌマブ約200mgが約3週間毎に投与される。例えばFOLFOXとの組み合わせでは、カナキヌマブ約200mgが約4週間毎に投与される。例えば、MBG453との組み合わせでは、カナキヌマブ約250mgが約4週間毎に投与される。
バイオマーカー
一態様において、本発明は、正常より高いC反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有する患者のMDSの治療におけるIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。
本明細書で使用されるとき、「C反応性タンパク質」及び「CRP」は血清又は血漿C反応性タンパク質を指し、これは典型的には炎症に対する急性期反応の指標として使用される。それにも関わらず、CRPレベルは癌などの慢性疾患において上昇し得る。血清又は血漿中のCRPレベルは、任意の濃度単位、例えば、mg/dl、mg/L、nmol/Lで与えられ得る。CRPレベルは、種々の周知の方法、例えば、放射状免疫拡散法、電気免疫測定法、免疫比濁法(例えば、粒子(例えば、ラテックス)増強比濁イムノアッセイ)、ELISA、比濁法、蛍光偏光イムノアッセイ、及びレーザー比濁法により測定されてもよい。CRPの検査法には、標準CRP検査又は高感度CRP(hsCRP)検査(即ち、例えばイムノアッセイ又はレーザー比濁法を用いた、試料中の低レベルのCRPを測定する能力のある高感度検査)が用いられ得る。様々な会社、例えば、Calbiotech,Inc、Cayman Chemical、Roche Diagnostics Corporation、Abazyme、DADE Behring、Abnova Corporation、Aniara Corporation、Bio-Quant Inc.、Siemens Healthcare Diagnostics、Abbott Laboratories等からCRPレベルの検出用キットを購入してもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「hsCRP」は、高感度CRP検査法により測定したときの血中(血清又は血漿中)のCRPのレベルを指す。例えば、対象のhsCRPレベルの定量化には、Tina-quant C反応性タンパク質(ラテックス)高感度アッセイ(Roche Diagnostics Corporation)が用いられてもよい。かかるラテックス増強比濁イムノアッセイは、Cobas(登録商標)プラットフォーム(Roche Diagnostics Corporation)又はRoche/Hitachi(例えば、Modular P)アナライザーで分析されてもよい。CANTOS試験では、hsCRPレベルはRoche/Hitachi Modular PアナライザーでTina-quant C反応性タンパク質(ラテックス)高感度アッセイ(Roche Diagnostics Corporation)により測定されており、これはhsCRPレベルの測定方法として典型的に好んで用いられ得るものである。或いはhsCRPレベルは、別の方法により、例えば承認が得られている別の付属診断キットにより測定されてもよく、その値がTina-quant法により測定された値に対してキャリブレーションされてもよい。
実地の検査室は、各々が、当該検査室の正常最大CRPの計算規則に基づく、即ち当該検査室の参照標準に基づく異常(高)CRP又はhsCRPのカットオフ値を採用する。概して医師が実地の検査室にCRP検査の指示を出し、実地の検査室がCRP又はhsCRP値を決定し、当該の個別検査室が正常CRPの計算に採用している規則を用いて、つまりその参照標準に基づき正常又は異常(低又は高)CRPを報告する。従って患者が正常より高いC反応性タンパク質(hsCRP)レベルかどうかは、検査が行われる実地の検査室が決定し得る。
MDSの治療においてカナキヌマブ又はゲボキズマブなどのIL-1β抗体又はその断片が有効であるというのは、特に前記患者が正常より高いhsCRPレベルである場合に妥当と思われる。カナキヌマブと同様に、ゲボキズマブはIL-1βに特異的に結合する。IL-1βがその受容体に結合するのを直接阻害するカナキヌマブと異なり、ゲボキズマブはアロステリック阻害薬である。これはIL-1βのその受容体への結合を阻害するのでなく、受容体がIL-1βによって活性化されることを防ぐ。カナキヌマブと同様に、ゲボキズマブは幾つかの炎症基盤のある適応疾患において試験されており、適応となったとおりの炎症を、例えばそうした患者のhsCRPレベルの低下によって有効に低下させることが示されている。更に利用可能なIC50値からは、ゲボキズマブはカナキヌマブよりも強力なIL-1β阻害薬であるように見える。
更に、本発明は、その範囲内でhsCRPレベルを特定の閾値まで低下させることのできる、それを下回るとより多くのMDS患者が奏効例となり得る、又はそれを下回ると同じ患者が無視できる又は許容できる副作用で本発明の薬物の大きい治療効果から更に利益を得ることができる有効な投与範囲を提供する。
一態様において、本発明は、IL-1β阻害薬、例えばIL-1β結合抗体又はその機能性断片によるMDSの治療におけるバイオマーカーとしての使用のための高感度C反応性タンパク質(hsCRP)又はCRPを提供する。hsCRPレベルは、癌と診断されている若しくは診断未確定の癌のある患者又は癌を発症するリスクがある患者がIL-1β結合抗体又はその機能性断片で治療されるべきかどうかの決定において意味を持つ可能性がある。一実施形態において、IL-1β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したときhsCRPレベルが約2.5mg/L以上、又は約4.5mg/L以上、又は約7.5mg/L以上、又は約9.5mg/L以上である場合に患者はその治療及び/又は予防に適格である。
一実施形態において、本発明は、好ましくはIL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルが約2.2mg/L以上、約4.2mg/L以上、約6.2mg/L以上 約10.2mg/L以上である患者におけるMDSの治療のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。好ましくは前記患者はhsCRPレベルが約4.2mg/L以上である。好ましくは前記患者はhsCRPレベルが約6.2mg/L以上である。好ましくは前記患者はhsCRPレベルが約10mg/L以上である。好ましくは前記患者はhsCRPレベルが約20mg/L以上である。
一態様において、本発明は、患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで治療の有効性は、前記患者の前治療と比較したhsCRPの低下と相関する。一実施形態において、本発明は、MDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで前記患者のhsCRPレベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約6ヵ月、又は好ましくは約3ヵ月で約5.2mg/Lを下回るまで、好ましくは約3.2mg/Lを下回るまで、好ましくは約2.2mg/Lを下回るまで低下している。
一態様において、本発明は、患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片(例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ)を提供し、ここで前記患者のhsCRPレベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約6ヵ月、又は好ましくは約3ヵ月で、IL-1β結合抗体又はその機能性断片、カナキヌマブ又はゲボキズマブ)の初回投与直前のhsCRPレベルと比較して少なくとも約20%、約20~34%、35%又は少なくとも約50%又は少なくとも約60%低下している。更に好ましくは前記患者のhsCRPレベルは、本発明の用量レジメンによる本発明の薬物の初回投与後に少なくとも約35%又は少なくとも約50%又は少なくとも約60%低下している。
一態様において、本発明は、IL-1β阻害薬、例えばIL-1β結合抗体又はその機能性断片によるMDSの治療におけるバイオマーカーとしてのIL-6使用を提供する。IL-6レベルは、癌と診断されている若しくは診断未確定の癌のある患者又は癌を発症するリスクがある患者がIL-1β結合抗体又はその機能性断片で治療されるべきかどうかの決定において意味を持つ可能性がある。一実施形態において、IL-1β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したときIL-6レベルが約1.9pg/ml以上である、約2pg/mlより高い、約2.2pg/mlより高い、2.5pg/mlより高い、約2.7pg/mlより高い、約3pg/mlより高い、約3.5pg/mlより高い場合に患者はその治療及び/又は予防に適格である。好ましくは患者はIL-6レベルが約2.5mg/L以上である。
一態様において、本発明は、患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで治療の有効性は、前記患者の前治療と比較したIL-6の低下と相関する。一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで前記患者のIL-6レベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約6ヵ月、又は好ましくは約3ヵ月で約2.2pg/mlを下回るまで、好ましくは約2pg/mlを下回るまで、好ましくは約1.9pg/mlを下回るまで低下している。
一態様において、本発明は、患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片(例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ)を提供し、ここで前記患者のIL-6レベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片(例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ)の初回投与から約6ヵ月、又は好ましくは約3ヵ月で、初回投与直前のIL-6レベルと比較して少なくとも約20%、約20~34%、約35%又は少なくとも約50%又は少なくとも約60%低下している。更に好ましくは前記患者のIL-6レベルは、本発明の用量レジメンによる本発明の薬物の初回投与後に少なくとも約35%又は少なくとも約50%又は少なくとも約60%低下している。
hsCRPレベルの低下及びIL-6レベルの低下は、治療の有効性の指標とするため、又は予後マーカーとして、個別に使用されてもよく、又は組み合わせて使用されてもよい。
血管新生の阻害
一態様において、本発明は、それを必要としている患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは前記患者の血管新生を阻害するため治療量が投与される。理論によって拘束されることを望むものではないが、IL-1β経路の阻害は、腫瘍成長及び腫瘍転移の鍵となるイベントである血管新生の阻害又は低減につながり得ると仮定される。臨床セッティングでは、血管新生の阻害又は低減は、腫瘍縮小、腫瘍成長がないこと(病勢安定)、転移の予防又は転移の遅延によって測定することができる。
本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、血管新生の阻害又は低減の態様に適用することができる。一実施形態において、1つ以上の抗癌療法剤と組み合わせて使用されるカナキヌマブ又はゲボキズマブ。一実施形態において、1つ以上の化学療法剤は、抗Wnt阻害薬、好ましくはバンチクツマブである。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、VEGF阻害薬、好ましくはベバシズマブ又はラムシルマブである。
転移の阻害
理論によって拘束されることを望むものではないが、IL-1β経路の阻害は腫瘍転移の阻害又は低減につながり得ると仮定される。これまでのところ、カナキヌマブが転移に及ぼす効果に関する報告はない。実施例1に提供されるデータは、IL-1βが転移部位と比較して原発部位で異なる転移促進機構を活性化する:乳癌細胞による内因性IL-1β産生が上皮間葉転換(EMT)、浸潤、遊走及び臓器特異的ホーミングを促進することを実証している。腫瘍細胞が骨環境に到達すると、腫瘍細胞と骨芽細胞又は骨髄細胞との間の接触によって3つ全ての細胞型からのIL-1β分泌が増加する。これらの高いIL-1β濃度は、播種性腫瘍細胞から顕性転移への成長を刺激することにより骨転移性ニッチの増殖を引き起こす。カナキヌマブ又はゲボキズマブなどの抗IL-1β治療の投与により、こうした転移促進過程が阻害される。
従って、IL-1β結合抗体によるIL-1βのターゲティングは、樹立された腫瘍からの新規転移の播種を防ぐこと、及び既に骨に広がった腫瘍細胞を休眠状態に保つことによる、転移に進行するリスクがある癌患者向けの新規治療手法に相当する。記載されるモデルは骨転移の研究用に設計されており、データはIL-1β発現と骨ホーミングとの間の強い関連性を示しているが、これは他の部位への転移におけるIL-1βの関与を除外するものではない。
従って、一態様において、本発明は、患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは前記患者の転移を阻害するため治療量が投与される。
本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、転移阻害の実施形態に適用することができる。
予防
一態様において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の予防におけるIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、本明細書で使用されるとき、本来癌の発症リスクが高い対象における癌の発生の予防又は遅延を意味する。用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」はまた、本明細書で使用されるとき、先行するMDSを有した対象における続発性急性骨髄性白血病(AML)の発生の予防又は遅延も意味する。MDSは高頻度で続発性AMLに進行する。
用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」はまた、本明細書で使用されるとき、先行する別の癌を有する対象における治療関連MDSの発生の予防又は遅延も意味する。MDSは、それ以前の別の癌に対する化学療法の、まれではあるが、よく認識された合併症である。これは治療関連MDSとも称される。治療関連MDSの発生率は、高用量化学療法と放射線療法とを組み合わせることが多い集中治療レジメンの使用、並びに、例えば、頭頸部癌、肺癌、乳癌及び結腸癌及び黒色腫における補助化学放射線療法の使用と関係付けられている。環境汚染、工業化学物質及び発癌物質もまた、原発癌の種類、化学療法スケジュールの集中度及び宿主特性と共に素因となり得る。
用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」はまた、本明細書で使用されるとき、先行する未確定の潜在能をもつクローン性造血(CHIP)、意義不明のクローン性血球減少症(CCUS)、又は意義不明の特発性血球減少症(ICUS)の後のMDSの発生の予防又は遅延も意味する。未確定の潜在能をもつクローン性造血(CHIP)は、臨床的に関連性のある、且つ本来であればMDS(又は他の骨髄性新生物)に見られる少なくとも1つの体細胞突然変異が存在すること;持続性の血球減少症が存在しないこと;及び/又は原因となる基礎病態としてMDS及び他の全ての造血器新生物(及び他の疾患)が除外されることによって特徴付けられる。意義不明の特発性血球減少症(ICUS)は、1つ以上の系統において関連性のある血球減少症が少なくとも約6ヵ月間持続していること;任意の他の疾患によっては説明がつかないこと;及び/又は骨髄性新生物の診断基準を満たさないことによって特徴付けられる。意義不明のクローン性血球減少症(CCUS)は、対立遺伝子負荷が約2%以上の骨髄又は末梢血細胞に検出される本来骨髄性新生物患者に見られる1つ以上の体細胞突然変異;1つ以上の末梢血細胞系統における持続性の血球減少症(約4ヵ月以上);骨髄性新生物の診断基準を満たさないこと;及び/又は血球減少症及び分子的異常の他の全ての原因が除外されることによって特徴付けられる。
原因不明の血球減少症という文脈の中では、患者についての末梢血細胞からのDNAに関する体細胞突然変異分析(例えばNGSによる)が診断的価値を持ち、これはCHIP又はCCUSの同定につながり得る。クローン性造血(CH)は、後天性の体細胞突然変異を有する関連する骨髄性細胞集団である。CHはMDS及び白血病の特徴であるが、これはまた、検出可能な血液学的悪性腫瘍を有しない者にも見出される。任意の浸潤性新生物を除外するため、CHIP及びCCUSについては徹底的な骨髄分析もまた必要である。1つ以上の体細胞突然変異が検出されても持続性の血球減少症がなければ、それはCHIPと称され、持続性の(約4ヵ月以上の)血球減少症が存在すれば、かかる症例はCCUSと称される。CHIPを有する者は、血液学的悪性腫瘍を発症するリスクが約10倍高く、クローンの大きさに伴いリスクは高くなり、全体的なリスクは年間約0.5%~約1%と推定される。CHIP又はCCUSから顕性悪性腫瘍への形質転換には、概して複数の突然変異を順次獲得する必要がある。
後天性の体細胞突然変異及び遺伝子異常は、骨髄における炎症誘発性サイトカイン応答を選択的に活性化させることによるMDSクローンの増殖をもたらし得る(De Mooij Charlotte et al.Blood 2017;129:3155-3164及びCarey Alyssa et al.,Cell Rep 2017;18:3204-3218)。従って、決定的に重要な自然免疫経路を初期段階でターゲティングすることにより、疾患の進行を予防し又は遅らせ得る。
IL-1βに富んだ環境は幹細胞ニッチにおける選択圧を増大させ、非白血病幹細胞に対する白血病幹細胞の選択及び拡大を支援する(De Mooij Charlotte et al.Blood 2017;129:3155-3164及びCarey Alyssa et al.,Cell Rep 2017;18:3204-3218)。従って、活性過剰なIL-1βシグナル伝達の治療的ターゲティングは、正常造血を増強しつつ、前白血病/白血病クローンを阻害し得る。
現在、いずれかの治療がMDSの発症を予防するというエビデンスを入手できないため、CHIP罹患者に原因治療は行われない。従って、CHIP罹患者は、MDSを発症するかどうかをただ観察されるだけである。
CANTOS試験では、IL-1β結合抗体をCHIP患者に投与することの高い利益が示され、CHIP患者における原因不明の貧血の頻度が低下したことが示された。従って、本発明の一実施形態は、治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片、例えばカナキヌマブ又はゲボキズマブを投与することにより、前駆状態を有する者がMDSに進行しないように予防することである。
理論によって拘束されることを望むものではないが、局所的又は全身性のいずれかの慢性炎症、特に局所炎症が、腫瘍の成長及び播種を促進する免疫抑制性微小環境を作り出すと仮定される。IL-1β結合抗体又はその機能性断片は慢性炎症、特にIL-1β媒介性慢性炎症を低減し、それによって本来局所又は全身慢性炎症を有する対象における癌の発生を予防し、又は遅らせる。
局所又は全身慢性炎症を決定する1つの方法は、C反応性タンパク質(hsCRP)のレベルを測定することによるものである。一実施形態において、本発明は、IL-1β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したとき約2mg/L以上、約3mg/L以上、約4.2以上、約6.5mg/L以上、約8.5mg/L以上、又は約11mg/Lより高い高感度C反応性タンパク質(hsCRP)を有する対象の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の予防における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。
予防セッティングでは、IL-1β結合抗体又はその機能性断片を単剤療法として投与することが可能である。
予防セッティングでは、1回の治療当たりのIL-1β結合抗体又はその機能性断片の用量が治療セッティングと同じでない可能性があり、それより低くなるものと思われる。予防用量は治療用量の約半分以下、好ましくは約半分になるものと思われる。予防用量間の間隔は、治療用量間の間隔と同じでないものと思われ、それより長くなるものと思われる。間隔は2倍又は3倍になるものと思われる。1回の治療当たりの用量は治療セッティングと同じであるが、投与間隔は延びるものと思われる。長い投与間隔により利便性が得られ、ひいてはコンプライアンスが高まるため、これは好ましい。1回の治療当たりの用量の低減と、投与間隔延長との両方が行われるものと思われる。
好ましい一実施形態において、カナキヌマブは、毎月、約1ヵ月おき又は約年4回約100mg~約400mg、好ましくは約200mgの用量で、好ましくは皮下に投与されるか、又は好ましくは約毎月、約1ヵ月おき又は約年4回約100mgの用量で、好ましくは皮下に投与される。別の実施形態において、前記IL-1β結合抗体はゲボキズマブ又はその機能性断片である。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは約15mg~約60mgの用量で投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは約毎月、約1ヵ月おき又は年4回投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは、毎月、約1ヵ月おき又は約年4回約15mgの用量で投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは、毎月、約1ヵ月おき又は約年4回約30mgの用量で投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは皮下に投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは静脈内に投与される。一実施形態において、カナキヌマブ又はゲボキズマブは自己注射器によって投与される。
一実施形態において、本発明にかかる予防治療を受けている患者の癌の発症リスクは、好ましくは予防セッティングで本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約30%、好ましくは少なくとも約50%、好ましくは少なくとも約60%低下する。
ネオアジュバント
用語のネオアジュバント治療は、通常、術前の放射線療法又は化学療法と理解される。ネオアジュバント療法の目的は、通常、腫瘍の切除をより容易にする又はより完全にするため腫瘍サイズを低下させることである。MDSは液性腫瘍であるためMDSでは外科的腫瘍切除が不可能であることに伴い、古典的な意味ではMDSにはネオアジュバント治療は適用できない。しかしながら、別の種類の手術がMDSの治療に用いられ、それは造血細胞移植である。この意味では、造血細胞移植前にMDSにネオアジュバント治療を適用することができる。特に、患者は多くの場合に好適なドナーを待つ必要があるため、その待ち時間の間にネオアジュバント治療を用いることができる。
慢性炎症及びIL-1βは、ネオアジュバント療法に対する組織学的応答の不良及び癌の発症リスクと関連付けられている(Delitto et al.,BMC cancer.2015’15:783)。理論によって拘束されることを望むものではないが、IL-1β結合抗体又はその機能性断片は炎症を低減することにより、癌治療効果の改善、特に疾患改善を生じさせる際の化学療法効果の相乗化を助ける。
一態様において、本発明は、単独での、又は好ましくは放射線療法との組み合わせでの、又は1つ以上の療法剤との組み合わせでの、癌の治療における造血細胞移植前の使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、当該の適応癌種におけるネオアジュバントセッティングでのSoC治療である。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びスパルタリズマブからなる群から好ましくは選択されるチェックポイント阻害薬、好ましくはペンブロリズマブ又はニボルマブである。一実施形態において、1つ以上の療法剤は化学療法剤である。一実施形態において、1つ以上の療法剤は化学療法剤であり、ここで化学療法剤は、ターゲット療法に使用される薬剤ではない。
ファーストライン治療
一実施形態において、本発明は、MDSのファーストライン治療としての使用のためのIL-1β抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。用語「ファーストライン治療」は、患者が1つ以上の他の療法剤による初期治療に抵抗性を生じる前に前記患者にIL-1β抗体又はその機能性断片を与えることを意味する。好ましくは1つ以上の他の療法剤は、白金系単剤療法若しくは組み合わせ療法、チロシン阻害薬療法などのターゲット療法、チェックポイント阻害薬療法又はこれらの任意の組み合わせである。ファーストライン治療として、カナキヌマブ又はゲボキズマブなどのIL-1β抗体又はその機能性断片は、単剤療法として、又は好ましくは、チェックポイント阻害薬、特にPD-1又はPD-L1阻害薬、好ましくはペンブロリズマブなどの1つ以上の療法剤との組み合わせで、1つ以上の小分子化学療法剤を伴い又は伴わず患者に投与することができる。一実施形態において、ファーストライン治療として、カナキヌマブ又はゲボキズマブなどのIL-1β抗体又はその機能性断片は、MDSに対する標準ケア療法との組み合わせで患者に投与することができる。好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、疾患進行時までファーストライン治療として投与される。
セカンドライン治療
一実施形態において、本発明は、MDSのセカンド又はサードライン治療としての使用のためのIL-1β抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。用語「セカンド又はサードライン治療」は、1つ以上の他の療法剤の最中又はその後の癌進行、特に当該の癌に対するFDAが承認したファーストライン療法の最中又はその後の癌進行を有する患者にIL-1β抗体又はその機能性断片が投与されることを意味する。好ましくは1つ以上の他の療法剤は、白金系単剤療法剤又は組み合わせ療法剤などの化学療法剤、チロシン阻害薬療法剤などのターゲット療法剤、チェックポイント阻害薬又はこれらの任意の組み合わせである。セカンド又はサードライン治療として、IL-1β抗体又はその機能性断片は、単剤療法として、又は好ましくは、同じ1つ以上の療法剤による先行治療の継続を含めた1つ以上の療法剤との組み合わせで患者に投与することができる。好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、疾患進行時までセカンド/サードライン治療として投与される。
継続治療
一態様において、本発明はまた、MDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブも提供し、ここでIL-1β結合抗体又はその機能性断片は2ライン以上の治療において患者に投与される。
理論によって拘束されることを望むものではないが、癌細胞を直接殺傷又は阻害し、それによって耐性細胞を選択する化学療法剤又はターゲット療法剤と異なり、本発明の薬物は腫瘍微小環境に働き掛け、薬剤耐性にはつながらないように見えることが仮定されている。更に、化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と異なり、ゲボキズマブ又はカナキヌマブなどのIL-1β結合抗体又はその機能性断片は、望ましくない副作用がはるかに少ない。患者は不耐性を生じることはないものと思われ、従って本発明の薬物の投与を継続し、及び癌治療の過程でIL-1β媒介性炎症の消失又は低減の利益を継続することができる。
一実施形態において、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、同じ患者において2、3、又は全ての癌治療ラインで使用することができる。治療ラインには、典型的には、ネオアジュバント治療、アジュバント治療、ファーストライン治療、セカンドライン治療、サードライン治療及びそれ以降の治療ラインが含まれるが、これらに限定されない。患者は通常、病勢進行後、又は現在の治療に対する薬剤耐性の発生後に治療ラインを変更する。一実施形態において、本発明の薬物は、患者が現在の治療に耐性を生じた後にも継続される。一実施形態において、本発明の薬物は次の治療ラインまで継続される。一実施形態において、本発明の薬物は病勢進行後も継続される。一実施形態において、本発明の薬物は死亡まで、又は緩和ケアまで継続される。
一実施形態において、本発明は、患者のMDSの再治療における使用のための本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者は前回の治療において同じ本発明の薬物で治療された。一実施形態において、前回の治療はネオアジュバント治療である。一実施形態において、前回の治療はアジュバント治療である。一実施形態において、前回の治療はファーストライン治療である。一実施形態において、前回の治療はセカンドライン治療である。
組み合わせ
一態様において、本発明は、それを必要としている患者のMDSの治療における使用のための、放射線療法との組み合わせでの、又は1つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又は例えばチェックポイント阻害薬との組み合わせでの、又は放射線療法及び1つ以上の療法剤の両方との組み合わせでのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。
理論によって拘束されることを望むものではないが、典型的な癌の発育には2つの段階が必要と考えられる。第一に、遺伝子改変の結果として細胞の成長及び増殖がもはや調節を受けなくなる。第二に、異常腫瘍細胞が免疫系の監視機構を逃れる。炎症は、この2つ目の段階で重要な役割を果たす。従って、炎症を制御すると、早期又はより早期に癌の発育を止めることができる。このように、IL-1β経路を遮断して炎症を低減すれば、通常は主に悪性細胞の成長及び増殖を直接阻害するものである標準ケアに加えて、全体的な利益、特に治療有効性の改善が得られるであろうことが予想される。一実施形態において、1つ以上の療法剤、例えば化学療法剤は、前記癌、特に少なくとも部分的炎症基盤のある癌の標準ケア薬剤である。
チェックポイント阻害薬は、IL-1β阻害薬とは異なる機構を通じて免疫系の抑制を解除する。従って標準チェックポイント阻害薬にIL-1β阻害薬、特にIL-1β結合抗体又はその機能性断片が加わると、特に腫瘍微小環境における免疫応答が更に活性化することになる。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はニボルマブである。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はニボルマブ及びイピリムマブである。
一実施形態において、1つ以上の化学療法剤はカボザンチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態において、又は複数の療法剤はアテゾリズマブ+ベバシズマブである。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はベバシズマブである。
一実施形態において、1つ以上の療法剤は低メチル化剤(HMA)である。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はアザシチジン(AzaC)である。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はデシタビンである。一実施形態において、1つ以上の療法剤はレナリドマイドである。
一実施形態において、1つ以上の療法剤は、シタラビン(ara-C);ダウノルビシン(ダウノマイシン)又はイダルビシンなどのアントラサイクリン系薬物;フルダラビン(Fludara);クラドリビン;及び/又はエトポシドを含めた、急性骨髄性白血病に標準的な集中的導入化学療法に使用される薬剤である。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はミドスタウリンである。
一実施形態において、1つ以上の療法剤はゲムツズマブオゾガマイシンである。
療法剤は、細胞傷害薬及び/又は細胞増殖抑制薬(それぞれ、悪性細胞を殺傷する薬物、又はその増殖を阻害する薬物)並びにチェックポイント阻害薬である。化学療法剤は、例えば、小分子薬剤、生物学的薬剤(例えば、抗体、細胞及び遺伝子療法、癌ワクチン)、ホルモン又は他の天然若しくは合成ペプチド若しくはポリペプチドであってもよい。一般に知られている化学療法剤としては、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、エダトレキサート)、有糸分裂阻害薬(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテール、ドセカド(docecad))、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、塩酸メクロレタミン、イホスファミド、メルファラン、チオテパ)、ビンカアルカロイド類(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシンC)及び/又はホルモン調節剤(例えば、アナストロゾール、タモキシフェン)が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法に使用される抗癌剤の例としては、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、プレドニゾン、タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、アルブミン結合パクリタキセル(nab-パクリタキセル、Abraxane(登録商標))、ロイコボリン、チオテパ(Thioplex(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、イホスファミド(Ifex(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、トポテカン、メルファラン(L-Pam(登録商標))、シスプラチン(Cisplatinum(登録商標)、Platinol(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))、ネダプラチン(Aqupla(登録商標))、トリプラチン、リポプラチン(Nanoplatin(登録商標))、サトラプラチン、ピコプラチン、カルムスチン(BCNU;BiCNU(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標)、Mexate(登録商標))、エダトレキサート、マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、ビンデシン(Eldisine(登録商標))、フェンレチニド、トポテカン、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、9-アミノ-カンプトテシン[9-AC]、ビアントラゾール、ロソキサントロン、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。
一実施形態において、IL-1β結合抗体又はその機能性断片(例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ)の好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。一実施形態において、ゲボキズマブの好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。
一実施形態において、IL-1β結合抗体又はその機能性断片(例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ)の好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、ゲボキズマブの好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、1つ以上の化学療法剤は白金系二重化学療法(PT-DC)である。
化学療法は、単一の抗癌剤(抗癌薬)の投与又は抗癌剤(抗癌薬)の組み合わせ、例えば、以下の、よく投与されている組み合わせ:カルボプラチン及びタキソール;ゲムシタビン及びシスプラチン;ゲムシタビン及びビノレルビン;ゲムシタビン及びパクリタキセル;シスプラチン及びビノレルビン;シスプラチン及びゲムシタビン;シスプラチン及びパクリタキセル(タキソール(Taxol));シスプラチン及びドセタキセル(タキソテール(Taxotere));シスプラチン及びエトポシド;シスプラチン及びペメトレキセド;カルボプラチン及びビノレルビン;カルボプラチン及びゲムシタビン;カルボプラチン及びパクリタキセル(タキソール(Taxol));カルボプラチン及びドセタキセル(タキソテール(Taxotere));カルボプラチン及びエトポシド;カルボプラチン及びペメトレキセドのうちの1つの投与を含み得る。一実施形態において、1つ以上の化学療法剤は白金系二重化学療法(PT-DC)である。
別の化学療法剤クラスは、成長促進受容体、特に、VEGF-R、EGFR、PFGF-R及びALK、又はシグナル伝達形質導入経路においてこれらの下流にある、その突然変異又は過剰産生が当該部位での腫瘍の発癌をもたらす又はそれに寄与するメンバーを特異的に標的化する阻害薬、特にチロシンキナーゼ阻害薬(ターゲット療法)である。食品医薬品局(FDA)によって肺癌のターゲット治療に承認されているターゲット療法薬の例示としては、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、クリゾチニブ(Xalkori(登録商標))、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、アファチニブ二マレイン酸塩(Gilotrif(登録商標))、セリチニブ(LDK378/Zykadia(商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、オシメルチニブ(Tagrisso(商標))、ネシツムマブ(Portrazza(商標))、アレクチニブ(Alecensa(登録商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、ブリガチニブ(Alunbrig(商標))、トラメチニブ(Mekinist(登録商標))、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))及びセツキシマブ(Erbitux(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、IL-1β結合抗体又はその断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブと組み合わされることになる1つ以上の療法剤は、チェックポイント阻害薬である。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はニボルマブである。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はペンブロリズマブである。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はアテゾリズマブである。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はPDR-001(スパルタリズマブ)である。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はデュルバルマブである。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はアベルマブである。チェックポイント阻害薬としても知られる免疫チェックポイントを標的化する免疫療法が、現在、癌療法の鍵となる薬剤として浮上しつつある。免疫チェックポイント阻害薬は受容体の阻害薬又はリガンドの阻害薬であり得る。抑制性標的の例としては、共抑制分子(例えば、PD-1阻害薬(例えば、抗PD-1抗体分子)、PD-L1阻害薬(例えば、抗PD-L1抗体分子)、PD-L2阻害薬(例えば、抗PD-L2抗体分子)、LAG-3阻害薬(例えば、抗LAG-3抗体分子)、TIM-3阻害薬(例えば、抗TIM-3抗体分子)、共刺激分子のアクチベーター(例えば、GITRアゴニスト(例えば、抗GITR抗体分子))、サイトカイン(例えば、可溶性形態のIL-15受容体α(IL-15Ra)と複合体化したIL-15)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4の阻害薬(例えば、抗CTLA-4抗体分子)又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、チェックポイント阻害薬はMBG453(Novartis)である。
PD-1阻害薬
本発明の一態様において、IL-1β阻害薬又はその機能性断片はPD-1阻害薬と共に投与される。ある一実施形態において、PD-1阻害薬は、PDR001(スパルタリズマブ)(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピジリズマブ(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)、PF-06801591(Pfizer)、BGB-A317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)、又はAMP-224(Amplimmune)から選択される。
一実施形態において、PD-1阻害薬は抗PD-1抗体である。一実施形態において、PD-1阻害薬は、2015年7月30日に公開された「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」と題される米国特許出願公開第2015/0210769号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるとおりの抗PD-1抗体分子である。
一実施形態において、抗PD-1抗体分子は、配列番号506のアミノ酸配列を含むVHと配列番号520のアミノ酸配列を含むVLとを含む。一実施形態において、抗PD-1抗体分子は、配列番号506のアミノ酸配列を含むVHと配列番号516のアミノ酸配列を含むVLとを含む。
Figure 2022516850000004
一実施形態において、抗PD-1抗体はスパルタリズマブである。
一実施形態において、抗PD-1抗体はニボルマブである。
一実施形態において、抗PD-1抗体分子はペンブロリズマブである。
一実施形態において、抗PD-1抗体分子はピジリズマブである。
一実施形態において、抗PD-1抗体分子はMEDI0680(Medimmune)、別名AMP-514である。MEDI0680及び他の抗PD-1抗体については、米国特許第9,205,148号明細書及び国際公開第2012/145493号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。他の例示的抗PD-1分子としては、REGN2810(Regeneron)、PF-06801591(Pfizer)、BGB-A317/BGB-108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)及びTSR-042(Tesaro)が挙げられる。
更なる公知の抗PD-1抗体としては、例えば、国際公開第2015/112800号パンフレット、国際公開第2016/092419号パンフレット、国際公開第2015/085847号パンフレット、国際公開第2014/179664号パンフレット、国際公開第2014/194302号パンフレット、国際公開第2014/209804号パンフレット、国際公開第2015/200119号パンフレット、米国特許第8,735,553号明細書、米国特許第7,488,802号明細書、米国特許第8,927,697号明細書、米国特許第8,993,731号明細書、及び米国特許第9,102,727号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗PD-1抗体は、本明細書に記載される抗PD-1抗体のうちの1つと結合に関して競合する、及び/又はそれとPD-1上の同じエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、PD-1阻害薬は、例えば米国特許第8,907,053号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるとおりの、PD-1シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、PD-1阻害薬はイムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域に融合したPD-L1又はPD-L2の細胞外又はPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。一実施形態において、PD-1阻害薬はAMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)、例えば、国際公開第2010/027827号パンフレット及び国際公開第2011/066342号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示される)である。
PD-L1阻害薬
本発明の一態様において、IL-1β阻害薬又はその機能性断片はPD-L1阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、PD-L1阻害薬は、FAZ053(Novartis)、アテゾリズマブ(Genentech/Roche)、アベルマブ(Merck Serono及びPfizer)、デュルバルマブ(MedImmune/AstraZeneca)、又はBMS-936559(Bristol-Myers Squibb)から選択される。
一実施形態において、PD-L1阻害薬は抗PD-L1抗体分子である。一実施形態において、PD-L1阻害薬は、2016年4月21日に公開された「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」と題される米国特許出願公開第2016/0108123号明細書(全体として参照により援用される)に開示されるとおりの抗PD-L1抗体分子である。
一実施形態において、抗PD-L1抗体分子は、配列番号606のアミノ酸配列を含むVHと配列番号616のアミノ酸配列を含むVLとを含む。一実施形態において、抗PD-L1抗体分子は、配列番号620のアミノ酸配列を含むVHと配列番号624のアミノ酸配列を含むVLとを含む。
Figure 2022516850000005
一実施形態において、抗PD-L1抗体分子はアテゾリズマブ(Genentech/Roche)、別名MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、又はTECENTRIQ(商標)である。アテゾリズマブ及び他の抗PD-L1抗体については、米国特許第8,217,149号明細書(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗PD-L1抗体分子はアベルマブ(Merck Serono及びPfizer)、別名MSB0010718Cである。アベルマブ及び他の抗PD-L1抗体については、国際公開第2013/079174号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗PD-L1抗体分子はデュルバルマブ(MedImmune/AstraZeneca)、別名MEDI4736である。デュルバルマブ及び他の抗PD-L1抗体については、米国特許第8,779,108号明細書(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗PD-L1抗体分子はBMS-936559(Bristol-Myers Squibb)、別名MDX-1105又は12A4である。BMS-936559及び他の抗PD-L1抗体については、米国特許第7,943,743号明細書及び国際公開第2015/081158号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。
更なる公知の抗PD-L1抗体としては、例えば、国際公開第2015/181342号パンフレット、国際公開第2014/100079号パンフレット、国際公開第2016/000619号パンフレット、国際公開第2014/022758号パンフレット、国際公開第2014/055897号パンフレット、国際公開第2015/061668号パンフレット、国際公開第2013/079174号パンフレット、国際公開第2012/145493号パンフレット、国際公開第2015/112805号パンフレット、国際公開第2015/109124号パンフレット、国際公開第2015/195163号パンフレット、米国特許第8,168,179号明細書、米国特許第8,552,154号明細書、米国特許第8,460,927号明細書、及び米国特許第9,175,082号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗PD-L1抗体は、本明細書に記載される抗PD-L1抗体のうちの1つと結合に関して競合する、及び/又はそれとPD-L1上の同じエピトープに結合する抗体である。
LAG-3阻害薬
本発明の一態様において、IL-1β阻害薬又はその機能性断片はLAG-3阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、LAG-3阻害薬は、LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、TSR-033(Tesaro)、IMP731又はGSK2831781及びIMP761(Prima BioMed)から選択される。
一実施形態において、LAG-3阻害薬は抗LAG-3抗体分子である。一実施形態において、LAG-3阻害薬は、2015年9月17日に公開された「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」と題される米国特許出願公開第2015/0259420号明細書(全体として参照により援用される)に開示されるとおりの抗LAG-3抗体分子である。
一実施形態において、抗LAG-3抗体分子は、配列番号706のアミノ酸配列を含むVHと配列番号718のアミノ酸配列を含むVLとを含む。一実施形態において、抗LAG-3抗体分子は、配列番号724のアミノ酸配列を含むVHと配列番号730のアミノ酸配列を含むVLとを含む。
Figure 2022516850000006
一実施形態において、抗LAG-3抗体分子はBMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、別名BMS986016である。BMS-986016及び他の抗LAG-3抗体については、国際公開第2015/116539号パンフレット及び米国特許第9,505,839号明細書(全体として参照により援用される)に開示されている。一実施形態において、抗LAG-3抗体分子は、例えば表4に開示されるとおりの、BMS-986016のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗LAG-3抗体分子はIMP731又はGSK2831781(GSK及びPrima BioMed)である。IMP731及び他の抗LAG-3抗体については、国際公開第2008/132601号パンフレット及び米国特許第9,244,059号明細書(全体として参照により援用される)に開示されている。一実施形態において、抗LAG-3抗体分子は、例えば表4に開示されるとおりの、IMP731のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗LAG-3抗体としては、例えば、国際公開第2008/132601号パンフレット、国際公開第2010/019570号パンフレット、国際公開第2014/140180号パンフレット、国際公開第2015/116539号パンフレット、国際公開第2015/200119号パンフレット、国際公開第2016/028672号パンフレット、米国特許第9,244,059号明細書、米国特許第9,505,839号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗LAG-3抗体は、本明細書に記載される抗LAG-3抗体のうちの1つと結合に関して競合する、及び/又はそれとLAG-3上の同じエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、抗LAG-3阻害薬は、例えば国際公開第2009/044273号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されるとおりの可溶性LAG-3タンパク質、例えばIMP321(Prima BioMed)である。
Figure 2022516850000007
TIM-3阻害薬
自然免疫及び適応免疫の両方におけるTIM-3の免疫調節的役割、並びにAML及びMDSにおける白血病幹細胞上でのその発現を所与とすれば、TIM-3阻害薬は抗腫瘍免疫応答の回復を助け得るのみならず、加えてMDS幹細胞を直接標的化し得る。結果として、TIM-3阻害薬は低リスクMDSにおいて直接的及び間接的な疾患修飾活性を有することができ、これを炎症促進経路に向けられる療法であるIL-1β遮断によって増強し得る可能性がある。
例示的TIM-3阻害薬
特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは抗TIM3抗体分子を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子については、2015年8月6日に公開された「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」と題される米国特許出願公開第2015/0218274号明細書(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、表5に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの(例えば、表5に開示されるABTIM3-hum11又はABTIM3-hum03の重鎖及び軽鎖可変領域配列からの)、又は表5に示されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5又は6つの相補性決定領域(CDR)(又はまとめて全てのCDR)を含む。一部の実施形態において、CDRはKabat定義(例えば、表5に示されるとおり)に従う。一部の実施形態において、CDRはChothia定義(例えば、表5に示されるとおり)に従う。一実施形態において、CDRのうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR)は、表5に示される、又は表5に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて1、2、3、4、5、6つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)又は欠失を有する。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、各々表5に開示される配列番号801のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号802のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号803のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);及び配列番号810のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号811のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号812のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、各々表5に開示される配列番号801のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号820のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号803のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);及び配列番号810のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号811のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号812のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号806のアミノ酸配列、又は配列番号806と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号816のアミノ酸配列、又は配列番号816と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号822のアミノ酸配列、又は配列番号822と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号826のアミノ酸配列、又は配列番号826と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号806のアミノ酸配列を含むVHと配列番号816のアミノ酸配列を含むVLとを含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号822のアミノ酸配列を含むVHと配列番号826のアミノ酸配列を含むVLとを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号807のヌクレオチド配列、又は配列番号807と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号817のヌクレオチド配列、又は配列番号817と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号823のヌクレオチド配列、又は配列番号823と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号827のヌクレオチド配列、又は配列番号827と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号807のヌクレオチド配列によってコードされるVHと配列番号817のヌクレオチド配列によってコードされるVLとを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号823のヌクレオチド配列によってコードされるVHと配列番号827のヌクレオチド配列によってコードされるVLとを含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号808のアミノ酸配列、又は配列番号808と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号818のアミノ酸配列、又は配列番号818と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号824のアミノ酸配列、又は配列番号824と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号828のアミノ酸配列、又は配列番号828と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号808のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号818のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号824のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号828のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号809のヌクレオチド配列、又は配列番号809と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号819のヌクレオチド配列、又は配列番号819と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号825のヌクレオチド配列、又は配列番号825と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号829のヌクレオチド配列、又は配列番号829と少なくとも85%、90%、95%、又は99%又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号809のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と配列番号819のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号825のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と配列番号829のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第2015/0218274号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。
Figure 2022516850000008
Figure 2022516850000009
Figure 2022516850000010
Figure 2022516850000011
Figure 2022516850000012
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23の;又は米国特許出願公開第2015/0218274号明細書の表1~表4に記載されるとおりの;又は表1~表4のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%又はそれ以上同一の)配列を含む少なくとも1つ又は2つの重鎖可変ドメイン(任意選択で定常領域を含む)、少なくとも1つ又は2つの軽鎖可変ドメイン(任意選択で定常領域を含む)、又は両方を含む。抗TIM-3抗体分子は、任意選択で、米国特許出願公開第2015/0218274号明細書に示されるとおりの重鎖、軽鎖、又は両方からのリーダー配列;又はそれと実質的に同一の配列を含む。
更に別の実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23のいずれかから選択される;又は米国特許出願公開第2015/0218274号明細書の表1~表4に記載されるとおりの;又は表1~表4のヌクレオチド配列によってコードされる抗体;又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%又はそれ以上同一の)配列の重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、又は3つの相補性決定領域(CDR)を含む。
更に別の実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、米国特許出願公開第2015/0218274号明細書の表1~表4に示される、又は表1~表4に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも1、2、又は3つのCDR(又はまとめて全てのCDR)を含む。一実施形態において、CDRのうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR)は、表1~表4に示される、又は表1~表4に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて1、2、3、4、5、6つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
更に別の実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、米国特許出願公開第2015/0218274号明細書の表1~表4に示される、又は表1~表4に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、又は3つのCDR(又はまとめて全てのCDR)を含む。一実施形態において、CDRのうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR)は、表1~表4に示される、又は表1~表4に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて1、2、3、4、5、6つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。特定の実施形態において、抗TIM-3抗体分子は軽鎖CDRに置換を含み、例えば、軽鎖のCDR1、CDR2及び/又はCDR3に1つ以上の置換を含む。
別の実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、米国特許出願公開第2015/0218274号明細書の表1~表4に示される、又は表1~表4に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5又は6つのCDR(又はまとめて全てのCDR)を含む。一実施形態において、CDRのうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR)は、表1~表4に示される、又は表1~表4に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて1、2、3、4、5、6つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
別の実施形態において、抗TIM3抗体分子はMBG453である。理論によって拘束されることを望むものではないが、典型的には、MBG453は、TIM-3がホスファチジルセリン(phosphatidyserine)(PtdSer)に結合するのを遮断することができる高親和性リガンド遮断ヒト化抗TIM-3 IgG4抗体であると考えられる。歴史的にMBG453は、MGB453と誤って綴られることが多い。
他の例示的TIM-3阻害薬
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はTSR-022(AnaptysBio/Tesaro)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、例えば表6に開示されるとおりの、APE5137又はAPE5121のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121、及び他の抗TIM-3抗体については、国際公開第2016/161270号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は抗体クローンF38-2E2である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、F38-2E2のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はLY3321367(Eli Lilly)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、LY3321367のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はSym023(Symphogen)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、Sym023のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はBGB-A425(Beigene)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、BGB-A425のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はINCAGN-2390(Agenus/Incyte)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、INCAGN-2390のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はMBS-986258(BMS/Five Prime)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、MBS-986258のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はRO-7121661(Roche)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、RO-7121661のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はLY-3415244(Eli Lilly)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、LY-3415244のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び/又は軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗TIM-3抗体としては、例えば、国際公開第2016/111947号パンフレット、国際公開第2016/071448号パンフレット、国際公開第2016/144803号パンフレット、米国特許第8,552,156号明細書、米国特許第8,841,418号明細書、及び米国特許第9,163,087号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗TIM-3抗体は、本明細書に記載される抗TIM-3抗体のうちの1つと結合に関して競合する、及び/又はそれとTIM-3上の同じエピトープに結合する抗体である。
Figure 2022516850000013
本発明の一態様において、それを必要としている患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、TIM-3阻害薬と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、TIM-3阻害薬はMBG453(Novartis)又はTSR-022(Tesaro)である。好ましい実施形態において、TIM-3阻害薬はMBG453(Novartis)である。
MBG453がカナキヌマブと組み合わせて4週間毎に投与される場合、このときMBG453の好適な用量は約4週間毎約800mgであり、カナキヌマブの好適な用量は約4週間毎約250mgである。母集団PK分析に基づけば、カナキヌマブの250mg Q4W投薬スケジュールが、他の腫瘍学適応疾患で試験中の200mg Q3Wレジメンと同等のPKをもたらし得る。MBG453がカナキヌマブと組み合わせて3週間毎に投与される場合、このときMBG453の好適な用量は約3週間毎約600mgであり、カナキヌマブの好適な用量は約3週間毎約200mgである。このように、MBG453がカナキヌマブと組み合わせて投与されるとき、約800mg MBG453の約4週間毎(Q4W)、約600mg MBG453の約3週間毎(Q3W)及び約400mg MBG453の約2週間毎(Q2W)の用量もまた好適である。
一実施形態において、本発明は、MBG453との組み合わせでの、それを必要としている患者のMDSにおける貧血、好適には低リスクMDSにおける貧血の治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。
CANTOS試験では、貧血が減少した。
一実施形態において、それを必要としている患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブはMBG453と組み合わせて投与され、治療担当医師により治療が必要と考えられる貧血、血小板減少症又は好中球減少症を伴う、且つそれに対する標準ケア治療選択肢がない、より低リスクのMDSを有する患者に投与される。
一実施形態において、約250mgカナキヌマブ約Q4Wが800mg MBG453約Q4Wとの組み合わせで、以下のうちの1つ以上を伴う、IPSS-Rの定義で超低リスク、低リスク又は中等度リスクの骨髄異形成症候群(MDS)の確定診断を有する患者に投与される:
・ ESAに対して再発性、不応性又は不耐性の、治療担当医師により治療が必要と考えられる貧血
・ ESA未治療でEPOレベルが約500mU/mL以上の、治療担当医師により治療が必要と考えられる貧血
・ IWGによる奏効評価を適用可能な、治療担当医師により治療が必要と考えられる血小板減少症
・ IWGによる奏効評価を適用可能な、成長因子に対して再発性、不応性又は不耐性の、治療担当医師により治療が必要と考えられる好中球減少症。
一実施形態において、TIM-3阻害薬は抗TIM-3抗体分子である。一実施形態において、TIM-3阻害薬は、2015年8月6日に公開された「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」と題される米国特許出願公開第2015/0218274号明細書(全体として参照により援用される)に開示されるとおりの抗TIM-3抗体分子である。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号806のアミノ酸配列を含むVHと配列番号816のアミノ酸配列を含むVLとを含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、配列番号822のアミノ酸配列を含むVHと配列番号826のアミノ酸配列を含むVLとを含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第2015/0218274号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子はTSR-022(AnaptysBio/Tesaro)である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、例えば表6に開示されるとおりの、APE5137又はAPE5121のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121、及び他の抗TIM-3抗体については、国際公開第2016/161270号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は抗体クローンF38-2E2である。一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、F38-2E2のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗TIM-3抗体としては、例えば、国際公開第2016/111947号パンフレット、国際公開第2016/071448号パンフレット、国際公開第2016/144803号パンフレット、米国特許第8,552,156号明細書、米国特許第8,841,418号明細書、及び米国特許第9,163,087号明細書(全体として参照により援用される)に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗TIM-3抗体は、本明細書に記載される抗TIM-3抗体のうちの1つと結合に関して競合する、及び/又はそれとTIM-3上の同じエピトープに結合する抗体である。
GITRアゴニスト
本発明の一態様において、IL-1β阻害薬又はその機能性断片はGITRアゴニストと共に投与される。一部の実施形態において、GITRアゴニストは、GWN323(NVS)、BMS-986156、MK-4166又はMK-1248(Merck)、TRX518(Leap Therapeutics)、INCAGN1876(Incyte/Agenus)、AMG 228(Amgen)又はINBRX-110(Inhibrx)である。
一実施形態において、GITRアゴニストは抗GITR抗体分子である。一実施形態において、GITRアゴニストは、2016年4月14日に公開された「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」と題される国際公開第2016/057846号パンフレット(全体として参照により援用される)に記載されるとおりの抗GITR抗体分子である。
一実施形態において、抗GITR抗体分子は、配列番号901のアミノ酸配列を含むVHと配列番号902のアミノ酸配列を含むVLとを含む。
Figure 2022516850000014
一実施形態において、抗GITR抗体分子はBMS-986156(Bristol-Myers Squibb)、別名BMS 986156又はBMS986156である。BMS-986156及び他の抗GITR抗体については、例えば、米国特許第9,228,016号明細書及び国際公開第2016/196792号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。一実施形態において、抗GITR抗体分子は、例えば表8に開示されるとおりの、BMS-986156のCDR配列のうちの1つ以上(又はまとめて全てのCDR配列)、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗GITR抗体分子はMK-4166又はMK-1248(Merck)である。MK-4166、MK-1248、及び他の抗GITR抗体については、例えば、米国特許第8,709,424号明細書、国際公開第2011/028683号パンフレット、国際公開第2015/026684号パンフレット、及びMahne et al.Cancer Res.2017;77(5):1108-1118(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗GITR抗体分子はTRX518(Leap Therapeutics)である。TRX518及び他の抗GITR抗体については、例えば、米国特許第7,812,135号明細書、米国特許第8,388,967号明細書、米国特許第9,028,823号明細書、国際公開第2006/105021号パンフレット、及びPonte J et al.(2010)Clinical Immunology;135:S96(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗GITR抗体分子はINCAGN1876(Incyte/Agenus)である。INCAGN1876及び他の抗GITR抗体については、例えば、米国特許出願公開第2015/0368349号明細書及び国際公開第2015/184099号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗GITR抗体分子はAMG 228(Amgen)である。AMG 228及び他の抗GITR抗体については、例えば、米国特許第9,464,139号明細書及び国際公開第2015/031667号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、抗GITR抗体分子はINBRX-110(Inhibrx)である。INBRX-110及び他の抗GITR抗体については、例えば、米国特許出願公開第2017/0022284号明細書及び国際公開第2017/015623号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。
一実施形態において、GITRアゴニスト(例えば、融合タンパク質)はMEDI 1873(MedImmune)、別名MEDI1873である。MEDI 1873及び他のGITRアゴニストについては、例えば、米国特許出願公開第2017/0073386号明細書、国際公開第2017/025610号パンフレット、及びRoss et al.Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 561(全体として参照により援用される)に開示されている。一実施形態において、GITRアゴニストは、MEDI 1873のグルココルチコイド誘導性TNF受容体リガンド(GITRL)のIgG Fcドメイン、機能性多量体化ドメイン、及び受容体結合ドメインのうちの1つ以上を含む。
更なる公知のGITRアゴニスト(例えば、抗GITR抗体)としては、例えば、国際公開第2016/054638号パンフレット(全体として参照により援用される)に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗GITR抗体は、本明細書に記載される抗GITR抗体のうちの1つと結合に関して競合する、及び/又はそれとGITR上の同じエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、GITRアゴニストは、GITRシグナル伝達経路を活性化させるペプチドである。一実施形態において、GITRアゴニストは、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したイムノアドヘシン結合断片(例えば、GITRLの細胞外又はGITR結合部分を含むイムノアドヘシン結合断片)である。
Figure 2022516850000015
IL15/IL-15Ra複合体
本発明の一態様において、IL-1β阻害薬又はその機能性断片はIL-15/IL-15Ra複合体と共に投与される。一部の実施形態において、IL-15/IL-15Ra複合体は、NIZ985(Novartis)、ATL-803(Altor)又はCYP0150(Cytune)から選択される。
一実施形態において、IL-15/IL-15Ra複合体は、可溶性形態のヒトIL-15Raと複合体化したヒトIL-15を含む。この複合体は、可溶性形態のIL-15Raに共有結合的又は非共有結合的に結合したIL-15を含み得る。詳細な実施形態において、ヒトIL-15は可溶性形態のIL-15Raに非共有結合的に結合している。詳細な実施形態において、国際公開第2014/066527号パンフレット(全体として参照により援用される)に記載されるとおり、この組成物のヒトIL-15は表9の配列番号1001のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトIL-15Raは表9の配列番号1002のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、国際公開第2007/084342号パンフレット(全体として参照により援用される)に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。
Figure 2022516850000016
一実施形態において、IL-15/IL-15Ra複合体は、IL-15/IL-15Ra Fc融合タンパク質(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合体)であるALT-803である。ALT-803については、国際公開第2008/143794号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。一実施形態において、IL-15/IL-15Ra Fc融合タンパク質は、表10に開示されるとおりの配列を含む。
一実施形態において、IL-15/IL-15Ra複合体は、IL-15がIL-15Raのsushiドメインに融合したもの(CYP0150、Cytune)を含む。IL-15Raのsushiドメインとは、IL-15Raのシグナルペプチドの後ろにある最初のシステイン残基から始まり、前記シグナルペプチドの後ろにある4番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。IL-15がIL-15Raのsushiドメインに融合した複合体については、国際公開第2007/04606号パンフレット及び国際公開第2012/175222号パンフレット(全体として参照により援用される)に開示されている。一実施形態において、IL-15/IL-15Ra sushiドメイン融合体は、表10に開示されるとおりの配列を含む。
Figure 2022516850000017
CTLA-4阻害薬
本発明の一態様において、IL-1β阻害薬又はその機能性断片はCTLA-4の阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、CTLA-4阻害薬は抗CTLA-4抗体又はその断片である。例示的抗CTLA-4抗体としては、トレメリムマブ(旧称チシリムマブ、CP-675,206);及びイピリムマブ(MDX-010、Yervoy(登録商標))が挙げられる。
一実施形態において、本発明は、少なくとも部分的炎症基盤のある癌、例えば、肺癌、特にNSCLCの治療における使用のためのIL-1β抗体又はその機能性断片(例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ)を提供し、ここで前記IL-1β抗体又はその機能性断片は1つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与され、ここで前記1つ以上の化学療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR-001(スパルタリズマブ)及びイピリムマブからなる群から好ましくは選択されるチェックポイント阻害薬である。一実施形態において、1つ以上の化学療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR-001(スパルタリズマブ)、更に好ましくはペンブロリズマブからなる群から好ましくは選択されるPD-1又はPD-L-1阻害薬である。更なる一実施形態において、IL-1β抗体又はその機能性断片はPD-1又はPD-L1阻害薬と同じ時点で投与される。
一実施形態において、患者の癌は高PD-L1発現を有する。典型的には高PD-L1発現は、FDAが承認した検査により決定したとき約50%以上の腫瘍比率スコア(Tumor Proportion Score:TPS)として定義される。
一実施形態において、前記患者は、FDAが承認した検査により決定したとき高PD-L1発現[腫瘍比率スコア(Tumor Proportion Score:TPS)≧50%)]の、EGFR又はALKゲノム腫瘍異常を伴う又は伴わない腫瘍を有する。一実施形態において、前記患者は、FDAが承認した検査により決定したときPD-L1発現がある(TPS≧1%)腫瘍を有する。
用語「~との組み合わせで」は、2つ以上の薬物が逐次的に又は同時に投与されることと理解される。或いは、用語「~との組み合わせで」は、患者の体内でほとんどの期間にわたって有効治療濃度の薬物が重複していることが見込まれるように2つ以上の薬物が投与されることと理解される。本発明の薬物及び1つ以上の組み合わせパートナー(例えば、別の薬物、「療法剤」又は「併用剤」とも称される)は独立に、同じ時点で、又は特に組み合わせパートナーが協同的、例えば相乗的効果を示すことが可能になる時間間隔の場合に時間間隔内に個別に投与されてもよい。用語「共投与」又は「組み合わせ投与」又は「組み合わせで使用される」又は「組み合わせで投与される」などは、本明細書において利用されるとき、それを必要としている単一の対象(例えば、患者)への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することが意味され、及び薬剤が必ずしも同じ投与経路又は同じ時点で投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。個別の実体としての患者に対し、同時に投与されるか、並行して投与されるか、又は特定の制限時間なく逐次的に投与されるかのいずれかの薬物、ここでかかる投与により、患者の体内でそれらの2つの化合物の治療上有効なレベルがもたらされ、この治療レジメンは、本明細書に記載される病態又は障害の治療において組み合わせ薬物の有益な効果を提供することになる。後者はまた、カクテル療法、例えば3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
投与、製剤及び装置
カナキヌマブは、静脈内投与、又は好ましくは皮下投与することができる。投与経路が指定される実施形態でない限り、両方の投与経路とも、本願に開示されるあらゆるカナキヌマブ関連実施形態に適用可能である。
ゲボキズマブは、皮下投与、又は好ましくは静脈内投与することができる。投与経路が指定される実施形態でない限り、両方の投与経路とも、本願に開示されるあらゆるゲボキズマブ関連実施形態に適用可能である。
カナキヌマブは、再構成用の凍結乾燥形態の医薬として調製することができる。一実施形態において、カナキヌマブは、1バイアル当たり少なくとも約200mgの薬物、好ましくは1本のバイアルに約250mg以下、好ましくは約225mg以下を含む再構成用の凍結乾燥形態の形態で提供される。
一態様において、本発明は、治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要としている患者の癌の治療及び/又は予防における使用のためのカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで癌は少なくとも部分的炎症基盤があり、及びカナキヌマブ又はゲボキズマブは、プレフィルドシリンジによるか、又は自己注射器によって投与される。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は、治療有効量の薬物の全量を収容する。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は約200mgのカナキヌマブを収容する。
有効性及び安全性
その良好な安全性プロファイルにより、カナキヌマブ又はゲボキズマブは患者に長期間投与することができ、IL-1β媒介性炎症を抑制する利益を付与し及び維持し得る。更に、その抗癌効果により、単剤療法で使用されても、又は1つ以上の療法剤との組み合わせで使用されても、本発明の治療がない場合と比べて、限定はされないが、DFS、PFS、OSの持続期間の延長、ハザードリスク低下を含め、患者の寿命を延ばすことができる。用語「本発明の治療」は、本願で使用されるとき、本願に教示されるとおりの投与レジメンに従い投与される本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを指す。好ましくは、臨床的有効性は、約3週間毎に又は約毎月、好ましくは少なくとも約6ヵ月間、好ましくは少なくとも約12ヵ月間、好ましくは少なくとも約24ヵ月間、好ましくは最長約2年間、好ましくは最長約3年間にわたって投与される約200mgカナキヌマブの用量で実現する。好ましくは、それらの結果は、約3週間毎に又は約毎月、好ましくは少なくとも約6ヵ月間、好ましくは少なくとも約12ヵ月間、好ましくは少なくとも約24ヵ月間、好ましくは最長約2年間、好ましくは最長約3年間にわたって投与される約30mg~120mgゲボキズマブの用量で実現する。一実施形態において、本発明の治療は単一の治療である。一実施形態において、本発明の治療は適応癌種に対するSoC治療に重ねて追加される。SoC治療は時間とともに展開するが、ここで使用されるとおりのSoC治療に本発明の薬物は含まれないものと理解されなければならない。
従って一態様において、本発明は、患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片が少なくとも約6ヵ月間、好ましくは少なくとも約12ヵ月間、好ましくは少なくとも約24ヵ月間にわたって患者に投与される。
一態様において、本発明は、患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者の癌死亡率のハザードリスクは、好ましくは本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%又は少なくとも約50%低下する。
用語「本発明の治療を受けない」は、本願全体を通じて使用されるとき、いかなる薬物の投与も全く受けなかった患者、及び本発明の薬物を含まない、その時点でSoCと見なされた治療のみを受けた患者を含む。当業者であれば理解するとおり、臨床的有効性は、典型的には、本発明の治療を受けている又は受けていない同じ患者の範囲内で試験されるのでなく、むしろ治療群及びプラセボ群を含む臨床試験セッティングで試験される。
一実施形態において、患者の全生存(OS、無作為化日から任意の原因による死亡日までの時間として定義される)は、本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約1ヵ月、少なくとも約3ヵ月、少なくとも約6ヵ月、少なくとも約12ヵ月長い。一実施形態において、OSは、アジュバント治療セッティングにおいて少なくとも約12ヵ月、好ましくは少なくとも約24ヵ月長い。一実施形態において、OSは、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも約4ヵ月、好ましくは少なくとも約6ヵ月、又は少なくとも約12ヵ月長い。一実施形態において、OSは、セカンド/サードライン治療セッティングにおいて少なくとも約1ヵ月、少なくとも約3ヵ月、又は好ましくは少なくとも約6ヵ月長い。
一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存は、アジュバント治療セッティングにおいて少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約5年、少なくとも約8年、又は少なくとも約10年である。一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存は、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも約6ヵ月、少なくとも約1年、又は少なくとも約3年である。一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存は、セカンド/サードライン治療セッティングにおいて少なくとも約3ヵ月、少なくとも約6ヵ月、又は少なくとも約1年である。
一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の無増悪生存(PFS)期間は、好ましくは本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約1ヵ月、少なくとも約2ヵ月、少なくとも約3ヵ月、少なくとも約6ヵ月、又は少なくとも約12ヵ月延びる。一実施形態において、PFSは、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも約6ヵ月、好ましくは少なくとも約12ヵ月延びる。一実施形態において、PFSは、セカンドライン治療セッティングにおいて少なくとも約1ヵ月、少なくとも約3ヵ月、又は少なくとも約6ヵ月延びる。
一実施形態において、本発明の治療を受けている患者は、少なくとも約3ヵ月、少なくとも約6ヵ月、少なくとも約12ヵ月、又は少なくとも約24ヵ月の無増悪生存を示す。
通常、臨床的有効性は、限定はされないが、DFS、PFS、HR低下、OSを含め、治療群とプラセボ群とを比較する臨床試験で実証することができる。プラセボ群では、患者は薬物の投与を全く受けないか、又はSoC治療を受ける。治療群では、患者は本発明の薬物を単剤療法として受けるか、又はSoC治療に追加して受けるかのいずれかである。或いはプラセボ群では患者はSoC治療を受け、治療群では患者は本発明の薬物の投与を受ける。
DFSの持続期間又は癌死亡率のHR低下などの臨床アウトカムが臨床試験の統計的分析に基づく数字として記載されるとしても、本発明の薬物で同様の臨床アウトカムを実現し得るのは本発明の治療を受けている個々の患者の一部、例えば臨床試験が統計的有意性(p≦0.05))を実証しているとき患者の約95%;又は平均PFSが約24ヵ月であるなど、臨床試験が平均値を与えているとき例えば患者の約50%と思われるため、当業者であれば、主張されるとおりそれらの統計量から個々の患者に対する治療を容易に推定するであろう。IL-1β遮断は、感染と闘うときには患者の免疫系に影響を及ぼす可能性がある。従って一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び/又は予防における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者が本発明の治療に起因した重篤感染症を発症するリスクは高くない。患者は、以下の状況、即ち、(a)患者が医学的介入を要する活動感染症を有する状況(用語「医学的介入を要する活動性感染症」とは、患者が任意の抗ウイルス医薬及び/又は任意の抗細菌医薬を約1ヵ月未満又は約2週間未満にわたって現在服用している又は服用していたことがある又はちょうど服用し終えたところであるものと理解される);(b)患者が潜伏結核を有する及び/又は結核歴がある状況であって、但しこれらに限定されない状況では、本発明の治療に起因した重篤感染症を発症するリスクが高いと言える。
IL-1β遮断によって免疫系の抑制に対処するためには、IL-1β結合抗体又はその機能性断片はTNF阻害薬と同時に投与されないことが注記される。好ましくはTNF阻害薬は、Enbrel(登録商標)(エタネルセプト)、Humira(登録商標)(アダリムマブ)、Remicade(登録商標)(インフリキシマブ)、Simponi(登録商標)(ゴリムマブ)、及びCimzia(登録商標)(セルトリズマブペゴール)からなる群から選択される。また、IL-1β結合抗体又はその機能性断片が別のIL-1遮断薬と同時に投与されないことも注記され、ここで好ましくは前記IL-1遮断薬は、Kineret(登録商標)(アナキンラ)及びArcalyst(登録商標)(リロナセプト)からなる群から選択される。更に、癌の治療/予防において投与されるのは1つのIL-1β結合抗体又はその機能性断片のみである。例えばカナキヌマブがゲボキズマブと組み合わせて投与されることはない。
カナキヌマブが患者に投与されるとき、一部の患者は抗カナキヌマブ抗体(抗薬物抗体、ADA)を生じることになるものと思われ、これは安全性及び有効性上の理由でモニタする必要がある。一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び/又は予防における使用のためのカナキヌマブを提供し、ここで患者がADAを生じる可能性は、約1%未満、約0.7%未満、約0.5%未満、約0.4%未満である。一実施形態において、抗体は、実施例10に記載されるとおりの方法により検出される。一実施形態において、抗体検出は、カナキヌマブの初回投与から約3ヵ月、約6ヵ月、又は約12ヵ月の時点で実施される。
本発明により治療される癌
一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療における使用のための、単独での、又は1つ以上の療法剤との組み合わせでのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで前記癌には骨髄異形成症候群(MDS)、好適には低リスクMDSが含まれ、又は前記癌には、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄増殖性新生物(MPN)、及び多発性骨髄腫(MM)などの他の骨髄性新生物が含まれる。
一態様において、本発明は、骨髄異形成症候群(MDS)、好適には低リスクMDSの治療における使用のための、単独での、又は1つ以上の療法剤との組み合わせでのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群(MDS)における貧血、好適には低リスクMDSにおける貧血の治療における使用のための、単独での、又は1つ以上の療法剤との組み合わせでのIL-1β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。
骨髄異形成症候群(MDS)は、末梢血細胞の産生障害(血球減少症)、及び最も一般的には細胞過多の異形成様骨髄によって特徴付けられる一群の癌である。MDSは造血幹細胞の疾患である。MDSは分化及び成熟の障害、並びに骨髄間質の変化によって特徴付けられる。MDSの診断のための診断基準が定められている:2つの分類システム(フランス-アメリカ-イギリス[FAB]及び世界保健機関[WHO])並びに幾つかの予後予測スコアリングシステム、最も一般的なものは国際予後予測スコアリングシステム(International Prognostic Scoring System:IPSS)(Nimer,Blood,2008,Germing et al.,Dtsch Arztebl Int.2013)。また、骨髄異形成症候群のための改訂国際予後予測スコアリングシステム(International Prognostic Scoring System:IPSS-R)と呼ばれるIPSSの改訂版もある。これは、MDSにおける予後予測についての国際作業グループ(International Working Group for Prognosis in MDS:IWG)によって開発されたものである。これは、https://www.mds-foundation.org/ipss-r-calculator/にあるIPSS-R電卓(IPSS-R Calculator)によって用いることができる。
IWGはまた、臨床判断並びに研究間にまたがる臨床試験データ比較のため奏効判定を標準化しようと、奏効判定基準も定義した。この奏効判定基準のうちの1つは、血液学的改善-赤血球(hematologic improvement-erythroid:HI-E)である。この奏効判定基準は最近になって改訂された(Platzbecker et al.,Blood(20 19)133(10):1020-1030)。輸血依存性及びヘモグロビンレベルが、HI-E奏効のパラメータである。
骨髄異形成症候群(MDS)は、現在、WHOによって以下の表に示すとおり分類されている。
Figure 2022516850000018
Figure 2022516850000019
患者リスク、貧血レベル、及びdel(5q)染色体異常又は細胞遺伝学的異常の存在の評価によれば、用語「骨髄異形成症候群」又は「MDS」には3つの患者群:「del(5q)染色体異常/細胞遺伝学的異常がなく、且つEpoが500mU/mL未満の低リスク患者」、「del(5q)染色体異常/細胞遺伝学的異常がなく、且つEpoが500mU/mLより高い低リスク患者」、及び「より高リスクの患者」が含まれる。患者のリスクレベルは、国際予後予測スコアリングシステム(International prognostic scoring system:IPSS及び改訂版IPSS-R)及び/又はWHO予後予測スコアリングシステム(WHO prognostic scoring system:WPSS)を用いて定量化される。低リスクは、IPSS低、中等度-1;IPSS-R超低、低、中等度;又はWPSS超低、低、中等度として定義される。より高リスクは、IPSS中等度-2、高;IPSS-R中等度、高、超高;又はWPSS高、超高として定義される。追加的な遺伝子バイオマーカーを用いて低リスク区分の患者を同定することができ、そうした患者は、通常は高リスク患者にのみ与えられる治療から利益を得ることになる。
一実施形態において、MDS患者は輸血依存性である。
一実施形態において、MDS患者は貧血を有する。
慢性炎症はMDSの発症に関係があるとされているため(Barreyro et al.,Blood.2018、Basiorka et al.,Blood.2016;128(25):2960-2975、Yin et al.,Life Sci.2016;165:109-112)、低リスク患者群において、そのバックグラウンド染色体/細胞遺伝学的プロファイル又は診察の最初の段階でのEpoレベルとは無関係に、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを現行の標準治療と組み合わせる可能性がある。
IL-1βはエリスロポエチン発現の抑制に直接関係があるとされているため(Cluzeau et al.,Haematologica.2017;102(12):2015-2020)、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、低Epoの患者において有用な療法となる可能性がある。
一実施形態において、本発明は、MDSの治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、1つ以上の療法剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、1つ以上の療法剤は、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータを含めた赤血球生成促進剤(ESA);顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF);レナリドマイド;アザシチジン(AzaC);デシタビン;アバトロンボパグ、エルトロンボパグ、ルストロンボパグ、プロメガポエチン、ロミプロスチム、トロンボポエチンを含めたトロンボポエチン受容体作動薬(TPO);及び集中的導入化学療法に好適な化学療法剤から選択される。一実施形態において、1つ以上の化学療法剤はアルペリシブである。アルペリシブは1日約300mgの治療有効量で投与される。一実施形態において、1つ以上の化学療法剤はエルトロンボパグである。エルトロンボパグは1日約75mgの治療有効量で投与される。
患者の状態に応じて、本発明の薬物と組み合わせることになる療法剤のうちの1、2又は3つを上記のリストから選択することができる。
一実施形態において、1つ以上の療法剤は、MDSの標準ケア(SoC)薬剤である。好ましい一実施形態において、1つ以上の療法剤はAzaCである。好ましい一実施形態において、療法的に1つ以上の療法剤はデシタビンである。一実施形態において、1つ以上の療法剤はレナリドマイドである。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、G-CSFを伴う又は伴わないESAである。
一実施形態において、1つ以上の療法剤は、HDM2-p53相互作用阻害薬、例えば、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン(HDM201、国際公開第2013/111105号パンフレット、実施例102)又はその薬学的に許容可能な非共有結合性誘導体(塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む)、好ましくはコハク酸誘導体、例えば、コハク酸共結晶(例えば、B形結晶、国際公開第2013/111105号パンフレット392頁の方法Dにより調製される)である。
Figure 2022516850000020
一実施形態において、本発明の薬物はMDS治療において免疫抑制療法又は造血細胞移植と組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物はMDS治療において1つ以上の療法剤と組み合わせて、更に免疫抑制療法又は造血細胞移植と組み合わせて使用される。免疫抑制療法は、シクロスポリンを伴う又は伴わない抗胸腺細胞グロブリン(ATG)で行うことができる。
患者が造血細胞移植に適合する好適なドナーを待っている間、集中的導入化学療法の適格患者においては集中的導入化学療法と組み合わせて、又は集中的導入化学療法に不適格な患者においてはAzaC又はデシタビンのいずれかとの潜在的な組み合わせパートナーとして、カナキヌマブ又はゲボキズマブを利用することができる。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブはMBG453と組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブはルスパテルセプトと組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、MDSのファーストライン治療において単独で、又は好ましくは1つ以上の療法剤との組み合わせで使用される。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータを含むESA;G-CSF;AzaC;デシタビン;又はレナリドマイドから選択されるファーストライン治療として使用される療法剤である。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、G-CSFを伴う又は伴わないESAである。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、AzaC、デシタビン、又はレナリドマイドである。一実施形態において、1つ以上の療法剤の代わりに、又はそれに加えて免疫抑制療法又は造血細胞移植が与えられる。
好ましくは本発明の薬物は、MDSのファーストライン治療として承認されているSoC薬物による1つ以上の療法剤、例えば、G-CSFを伴う又は伴わない、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータを含めたESA、又はAzaC、デシタビン、又はレナリドマイドと組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、MDSのセカンド又はサードライン治療において単独で、又は好ましくは1つ以上の療法剤との組み合わせで使用される。一実施形態において、1つ以上の療法剤は、G-CSFを伴う又は伴わないESA+レナリドマイドである。一実施形態において、1つ以上の療法剤はTPOである。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータを含めたESA;G-CSF;AzaC;デシタビン;レナリドマイド;又はルスパテルセプトによる療法後のMDSのセカンドライン治療として使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ルスパテルセプトによる治療後のMDSのセカンドライン治療として使用される。
本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、MDSの治療に適用することができる。
語句「ある(a)」及び「ある(an)」は、概して、本明細書では「少なくとも1つ」又は「1つ以上」として定義されている。
語句「患者」はヒト患者を指す。
以下の実施例は、上記に記載される本発明を例示する;しかしながら、いかなる形であれそれらが本発明の範囲を限定することは意図されない。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために示されるが、いかなる形であれその範囲を限定することは意図されず、及びそのように解釈されてはならない。
実施例1
腫瘍由来IL-1βは転移における差次的腫瘍促進機構を誘導する
材料及び方法
細胞培養
ヒト乳癌MDA-MB-231-Luc2-TdTomato(Calliper Life Sciences、Manchester UK)、MDA-MB-231(親)MCF7、T47D(European Collection of Authenticated Cell Cultures(ECACC))、MDA-MB-231-IV(Nutter et al.,2014)並びに骨髄HS5(ECACC)及びヒト初代骨芽細胞OB1をDMEM+10%FCS(Gibco、Invitrogen、Paisley、UK)において培養した。細胞株は全て、加湿インキュベーターにおいて5%C02下で培養し、20継代を超える低継代数で使用した。
腫瘍細胞のトランスフェクション
C末端GFPタグ(OriGene Technologies Inc.Rockville MD)を有するヒトIL1B又はIL1R1(それぞれ、受託番号NM_000576及びNM_0008777.2)を含有するORFプラスミドで形質導入したコンピテント大腸菌(E.Coli)から精製したプラスミドDNAを使用してヒトMDA-MB-231、MCF7及びT47D細胞を安定にトランスフェクトすることにより、遺伝子IL1B又はIL1R1を過剰発現させた。プラスミドDNA精製はPureLink(商標)HiPureプラスミドミニプレップキット(ThemoFisher)を使用して実施し、DNAを紫外分光法により定量化した後にLipofectamine II(ThermoFisher)の助けを借りてヒト細胞に導入した。対照細胞には、IL-1B又はIL-1R1コード配列を含まない同じプラスミドから単離したDNAをトランスフェクトした。
インビトロ研究
0~5ng/ml組換えIL-1β(R&D systems、Wiesbaden、Germany)±50μM IL-1Ra(Amgen、Cambridge、UK)を加えて及び加えずにインビトロ研究を行った。
細胞を10%又は1%FCS含有新鮮培地に移した。細胞増殖を1/400mm血球計算器(Hawkley、Lancing UK)を使用して手動細胞カウントにより24時間毎に120時間まで、又はXcelligence RTCA DP機器(Acea Biosciences,Inc)を使用して72時間の期間にわたりモニタした。基底膜(20%マトリゲル;Invitrogen)を有する又は有しない8μmポア径(Corning Inc)の6mmトランズウェルプレートを使用して腫瘍細胞浸潤を評価した。腫瘍細胞を内側チャンバに、親並びにMDA-MB-231誘導体については2.5×10及びDMEM+1%FCS中のT47Dについては5×10の密度で播種し、外側チャンバに、5%FCSを補足した5×10 OB1骨芽細胞を加えた。播種後24時間及び48時間で膜の上面から細胞を取り、ポアの中に浸潤していた細胞をヘマトキシリン・エオシン(H&E)で染色した後、Leica DM7900光学顕微鏡でイメージングし、手動でカウントした。
創傷閉鎖を分析することにより、細胞の遊走を調べた:細胞を6ウェル組織培養プレート(Costar;Corning,Inc)の0.2%ゼラチンに播種し、コンフルエントになったところで、10μg/mlマイトマイシンCを加えて細胞増殖を阻害し、単層全面に50μmのひっかき傷を付けた。24時間及び48時間の時点でCTR7000倒立顕微鏡及びLAS-AF v2.1.1ソフトウェア(Leica Applications Suite;Leica Microsystems、Wetzlar、Germany)を使用して創傷閉鎖の割合を測定した。増殖、浸潤及び遊走実験は全て、Xcelligence RTCA DP機器及びRCTAソフトウェア(Acea Biosystems,Inc)を使用して繰り返した。
ヒト骨との共培養研究のため、5×10個のMDA-MB-231又はT47D細胞を組織培養プラスチック又は0.5cmヒト骨ディスクに24時間播種した。培地を取り除き、IL-1β濃度に関してELISAにより分析した。HS5又はOB1細胞との共培養については、1×10個のMDA-MB-231又はT47D細胞をプラスチック上で2×10個のHS5又はOB1細胞と共に培養した。24時間後に細胞をFACSにより選別し、カウントし、IL-1β濃度の分析のため溶解した。24時間毎に120時間にわたって細胞を回収し、選別し、カウントした。
動物
ヒト骨移植片を使用した実験は10週齢雌NOD SCIDマウスで行った。IL-1β/IL-1R1過剰発現骨ホーミング実験では、6~8週齢雌BALB/cヌードマウスを使用した。IL-1βが骨微小環境に及ぼす効果を調べるため、10週齢雌C57BL/6マウス(CharlesRiver、Kent、UK)又はIL-1R1-/-マウス(Abdulaal et al.,2016)を使用した。マウスは飼料及び水を自由摂取として12時間:12時間明暗サイクルに維持した。実験は、プロジェクトライセンス40/3531,University of Sheffield、UKに基づく英国内務省の承認を得て行われた。
患者の同意及び骨ディスクの調製
全ての患者が本試験への参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。HTAライセンス12182、シェフィールド筋骨格バイオバンク(Sheffield Musculoskeletal Biobank)、University of Sheffield、UKに基づきヒト骨試料を収集した。人工股関節置換術を受けた女性患者の大腿骨頭から、Precisionダイヤモンドウエハブレード(Buehler)を備えたIsomat 4000 Precisionノコギリ(Buehler)を使用して骨梁コアを調製した。続いて骨用トレフィンを使用して5mm直径のディスクを切断した後、滅菌PBS中に周囲温度で保存した。
インビボ研究
ヒト骨移植片へのヒト乳癌転移のモデルを作成するため、10週齢雌NOD SCIDマウス(n=10匹/群)に2つのヒト骨ディスクをイソフルラン(isofluorane)麻酔下で皮下移植した。マウスは0.003mgベテルゲシク(vetergesic)の注射を受け、骨移植後1週間にわたって飲用水にセプトリン(Septrin)を加えた。マウスを4週間静置した後、20%Martigel/79%PBS/1%トルエンブルー中の1×10個のMDA-MB-231 Luc2-TdTomato、MCF7 Luc2又はT47D Luc2細胞を2つの後部乳房脂肪体に注射した。毎週、30mg/ml D-ルシフェリン(Invitrogen)の皮下注射後にIVIS(ルミノール)システム(Caliper Life Sciences)を使用して原発腫瘍の成長及び転移の発生をモニタした。実験終了と同時に乳房腫瘍、循環腫瘍細胞、血清及び骨転移を摘出した。以前に記載されているとおり(Nutter et al.,2014;Ottewell et al.,2014a)、リアルタイムPCRによる下流分析用にRNAを処理し、タンパク質分析用に細胞ライセートを、及び組織学用に全組織を取った。
NOD SCIDマウスにおける治療研究のため、プラセボ(対照)、1mg/kg IL-1Ra(anakinra(登録商標))毎日又は10mg/kgカナキヌマブ皮下14日毎の投与を腫瘍細胞の注射後7日から開始した。BALB/cマウス及びC57BL/6マウスでは、1mg/kg IL-1Raを毎日21又は31日間投与するか、又は10mg/kgカナキヌマブを単回皮下注射として投与した。続いて下流分析用に腫瘍細胞、血清、及び骨を摘出した。
5×10個のMDA-MB-231 GFP(対照)、MDA-MB-231-IV、MDA-MB-231-IL-1B陽性又はMDA-MB-231-IL-1R1陽性細胞を6~8週齢雌BALB/cヌードマウス(n=12匹/群)の外側尾静脈に注射した後、骨転移を調べた。骨及び肺の腫瘍成長を毎週、生体動物におけるGFPイメージングによってモニタした。腫瘍細胞注射28日後にマウスを殺処分し、その時点で後肢、肺及び血清を摘出し、記載されるとおり(Holen et al.,2016)、骨代謝回転マーカー及び循環サイトカインのマイクロコンピュータ断層撮影画像法(μCT)、組織学及びELISA分析用に処理した。
循環腫瘍細胞の単離
全血を10,000gで5分間遠心し、ELISAアッセイ用に血清を除去した。細胞ペレットを5mlのFSM溶解溶液(Sigma-Aldrich、Pool、UK)に再懸濁して赤血球を溶解させた。残りの細胞を再びペレット化し、PBSで3回洗浄し、PBS/10%FCS溶液に再懸濁した。各群10匹のマウスからの試料をプールした後、Coherent I-90C tenableアルゴンイオン(Coherent、Santa Clara、CA)からの470nMレーザー線を備えたMoFlow高性能セルソーター(Beckman Coulter、Cambridge UK)を使用してTdTomato陽性腫瘍細胞を単離した。555LPダイクロイックロングパス及び580/30nmバンドパスフィルタによりTdTomato蛍光を検出した。細胞の捕捉及び分析はSummit 4.3ソフトウェアを用いて実施した。選別後、細胞を直ちにRNA保護細胞試薬(Ambion、Paisley、Renfrew、UK)に入れ、RNA抽出時まで-80℃で保存した。循環腫瘍細胞数のカウントについては、561nmレーザー及びYL1-Aフィルタ(585/16発光フィルタ)を使用してTdTomato蛍光を検出した。細胞の捕捉及び分析はAttune NxTソフトウェアを用いて実施した。
マイクロコンピュータ断層撮影画像法
X線管(電圧、49kV;電流、200uA)及び0.5mmアルミニウムフィルタを備えたSkyscan 1172 X線コンピュータμCTスキャナ(Skyscan、Aartselar、Belgium)を使用してマイクロコンピュータ断層撮影(μCT)分析を行った。以前に記載されているとおり(Ottewell et al.,2008a;Ottewell et al.,2008b)、画素サイズは5.86μmに設定し、走査は近位脛骨の上端から開始した。
骨組織学及び腫瘍容積の測定
Leica RMRB正立顕微鏡及びOsteomeasureソフトウェア(Osteometrics,Inc.Decauter、USA)並びに以前に記載されているとおりの(Ottewell et al.,2008a)コンピュータ画像解析システムを使用して、各マウスにつき3つの非連続H&E染色5μm脱灰脛骨組織切片で骨腫瘍面積を測定した。
ウエスタンブロッティング
哺乳類細胞溶解キット(Sigma-Aldrich、Poole、UK)を使用してタンパク質を抽出した。30μgのタンパク質を4~15%プレキャストポリアクリルアミドゲル(BioRad、Watford、UK)に流し、Immobilonニトロセルロース膜(Millipore)に転写した。非特異的結合を1%カゼイン(Vector Laboratories)でブロッキングした後、1:1000希釈のヒトN-カドヘリン(D4R1H)、1:500希釈のE-カドヘリン(24E10)又は1:500希釈のγ-カテニン(2303)に対するウサギモノクローナル抗体(Cell シグナル伝達)又は1:1000希釈のマウスモノクローナルGAPDH(ab8245)(AbCam、Cambridge UK)と共に4℃で16時間インキュベートした。二次抗体は抗ウサギ又は抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP;1:15,000)であり、HRPをSupersignal化学発光検出キット(Pierce)で検出した。Quantity Onceソフトウェア(BioRad)を使用してバンド定量化を行い、GAPDHで正規化した。
遺伝子分析
RNeasyキット(Qiagen)を使用して全RNAを抽出し、Superscript III(Invitrogen AB)を使用してcDNAに逆転写した。IL-1B(Hs02786624)、IL-1R1(Hs00174097)、CASP(カスパーゼ1)(Hs00354836)、IL1RN(Hs00893626)、JUP(ジャンクションプラコグロビン/γ-カテニン)(Hs00984034)、N-カドヘリン(Hs01566408)及びE-カドヘリン(Hs1013933)の相対的なmRNA発現をハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH;Hs02786624)と比較し、ABI 7900 PCRシステム(Perkin Elmer、Foster City、CA)及びTaqmanユニバーサルマスターミックス(Thermofisher、UK)を使用して評価した。Data Assist V3.01ソフトウェア(Applied Biosystems)にCT値を挿入することにより治療群間での遺伝子発現の変化倍数を分析し、CT値が25以下の遺伝子についてのみ遺伝子発現の変化を分析した。
乳癌患者由来の腫瘍におけるIL-1β及びIL-1R1の評価
臨床試験AZURE(Coleman et al.2011)に含まれた1,300例の患者から採取した原発性乳房腫瘍コアを含む組織マイクロアレイ(TMA)でIL-1β及びIL-1R1発現を評価した。試料は、転移のエビデンスのないステージII及びIII乳癌患者から治療前に採取された。続いて患者は、10年間にわたるゾレドロン酸を追加した又は追加しない標準アジュバント療法に無作為化された(Coleman et al 2011)。TMAをIL-1β(ab2105、1:200希釈、Abcam)及びIL-1R1(ab59995、1:25希釈、Abcam)に関して染色し、腫瘍細胞又は関連する間質のIL-1β/IL-1R1に関して組織病理学者の手引きに従い盲検的にスコア化した。次に腫瘍又は間質IL-1β又はIL-1R1を疾患再発(任意の部位)又は特に骨(±他の部位)における疾患再発と関連付けた。
ヒト骨へのヒト乳癌転移過程ではIL-1β経路が上方制御される。
ヒト骨移植片へのヒト乳癌自然転移のマウスモデルを利用して、様々な転移段階を通じてIL-1β経路がどのように変化するかを調べた。このモデルを使用すると、トリプルネガティブ(MDA-MB-231)及びエストロゲン受容体陽性(ER+ve)(T47D)の両方の乳癌細胞でIL-1β経路に関連する遺伝子の発現レベルが転移過程の各段階で段階的に増加した:IL-1βシグナル伝達経路に関連する遺伝子(IL-1B、IL-1R1、CASP(カスパーゼ1)及びIL-1Ra)の発現レベルは、インビトロで成長させたMDA-MB-231及びT47Dの両方の細胞で極めて低く、インビボで転移しなかった同じ細胞からの初代乳房腫瘍では、これらの遺伝子の発現は変化しなかった(図1a)。
続いてヒト骨に転移した乳房腫瘍では、転移しなかったものと比較してIL-1B、IL-1R1及びCASPが全て有意に増加し(両方の細胞株についてp<0.01)、活性化17kD IL-1βについてELISAにより示されるとおりのIL-1βシグナル伝達の活性化につながった(図1b;図2)。IL-1B遺伝子発現は転移性乳房腫瘍と比較して循環腫瘍細胞で増加し(両方の細胞株についてp<0.01)、IL-1B(p<0.001)、IL-1R1(p<0.01)、CASP(p<0.001)及びIL-1Ra(p<0.01)は、ヒト骨の転移から単離した腫瘍細胞でその対応する乳房腫瘍と比較して更に増加し、IL-1βタンパク質の更なる活性化につながった(図1;図2)。これらのデータは、IL-1βシグナル伝達が原発部位からの転移開始並びに骨における乳癌転移の発生の両方を促進し得ることを示唆している。
腫瘍由来のIL-1βはEMT及び乳癌転移を促進する。
腫瘍細胞接着及び上皮間葉転換(EMT)に関連する遺伝子の発現レベルは、骨に転移した原発腫瘍では、転移しなかった腫瘍と比較して有意に変化した(図1c)。IL-1β過剰発現細胞を作成して(MDA-MB-231-IL-1B+、T47D-IL-1B+及びMCF7-IL-1B+)、腫瘍由来IL-1βがEMT及び骨への転移の誘導に関与するかどうかを調べた。IL-1β+細胞株は全て、上皮表現型から間葉表現型への形態学的変化を呈するEMTの増加(図3a)並びにE-カドヘリン、及びJUP(ジャンクションプラコグロビン/γ-カテニン)の発現低下及びN-カドヘリン遺伝子及びタンパク質の発現増加(図3b)を実証した。IL-1βシグナル伝達が増加した腫瘍細胞では、そのそれぞれの対照と比較して、創傷閉鎖(MDA-MB-231-IL-1β+においてp<0.0001(図3d);p<0.001 MCF7-IL-1β+及びT47D-IL-1β+)並びにマトリゲルを通って骨芽細胞に向かう遊走及び浸潤が増加した(MDA-MB-231-IL-1β+(図3c)p<0.0001;MCF7-IL-1β+及びT47D-IL-1β+ p<0.001)。ヒト骨移植片に自然転移したER陽性及びER陰性乳癌細胞では、非転移乳癌細胞と比較してIL-1β産生の増加が見られた(図1)。10年の期間のうちに癌再発を経験したAZURE試験(Coleman et al.,2011)に登録したステージII及びIII乳癌患者の原発腫瘍試料では、IL-1βと転移との間に同じ関連性が成り立った。AZURE患者の原発腫瘍におけるIL-1β発現は、骨における再燃及び任意の部位での再燃の両方と相関したことから、このサイトカインの存在が一般に転移において役割を果たしているものと思われることが指摘される。これと一致して、人工的にIL-1βを過剰発現するように乳癌細胞を遺伝子操作すると、インビトロでの乳癌細胞の遊走及び浸潤能力が増加した(図3)。
IL-1βシグナル伝達の阻害はヒト骨への自然転移を低下させる。
腫瘍由来のIL-1βがEMTの誘導を通じて転移の発生を促進しているように見えたことに伴い、IL-1Ra(アナキンラ)又はヒト抗IL-1β結合抗体(カナキヌマブ)によるIL-1βシグナル伝達の阻害がヒト骨移植片への自然転移に及ぼす効果を調べた:IL-1Ra及びカナキヌマブは両方とも、ヒト骨への転移を低下させた:10匹中7匹の対照マウスでヒト骨移植片に転移が検出されたが、IL-1Raで治療したマウスは10匹中4匹、及びカナキヌマブで治療したマウスは10匹中1匹で検出されたに過ぎなかった。IL-1Ra及びカナキヌマブ治療群の骨転移はまた、対照群で検出されたものと比べて小さかった(図4a)。カナキヌマブ又はIL-1Raで治療したマウスの循環中に検出された細胞の数は、プラセボ治療群に検出された数と比べて有意に少なかった:カナキヌマブ及びアナキンラで治療したマウスの全血では、プラセボ治療マウスの血中でカウントされた108個の腫瘍細胞/mlと比較して、それぞれ3個の腫瘍細胞/mlがカウントされたに過ぎなかったことから(図4b)、IL-1シグナル伝達を阻害すると原発部位から循環中への腫瘍細胞のシェディングが防止されることが示唆される。従って、抗IL-1β抗体カナキヌマブによるIL-1βシグナル伝達の阻害又はIL-1R1の阻害により、循環中にシェディングされる乳癌細胞の数が減少し、及びヒト骨移植片における転移が減少した(図4)。
腫瘍由来のIL-1Bは乳癌細胞の骨ホーミング及びコロニー形成を促進する。
マウスの尾静脈に乳癌細胞を注射すると、通常、腫瘍細胞が肺毛細血管に捕捉されることに起因して肺転移が生じる。静脈内注射後に骨微小環境に優先的にホーミングする乳癌細胞はIL-1βを高度に発現することが以前示されており、このサイトカインが乳癌細胞の骨への組織特異的ホーミングに関与し得ることが示唆される。本研究では、MDA-MB-231-IL-1β+細胞をBALB/cヌードマウスに静脈内注射すると、骨転移を生じる動物の数(75%)が対照細胞(12%)(p<0.001)の細胞と比較して有意に増加した(図5a)。MDA-MB-231-IL-1β+腫瘍は、対照細胞と比較してマウス骨に有意に広い溶骨性病変の発生を引き起こし(p=0.03;図5b)、MDA-MB-231-IL-1β+細胞を注射したマウスでは対照細胞と比較して肺転移が少なくなる傾向があった(p=0.16;図5c)。これらのデータは、内因性IL-1βが骨環境への腫瘍細胞ホーミング及びこの部位における転移の発生を促進し得ることを示唆している。
腫瘍細胞-骨細胞相互作用が更にIL-1Bを誘導し、顕性転移の発生を促進する。
ヒト骨移植片へのヒト乳癌転移のマウスモデルからの遺伝子分析データからは、原発部位又は循環中の転移細胞と比較して乳癌細胞が骨環境で成長しているときIL-1β経路が更に増加することが示唆された(図1a)。従って、腫瘍細胞が骨細胞と接触したときIL-1β産生がどのように変化するか、及びIL-1βが骨微小環境をどのように変えて腫瘍成長に影響を及ぼすかを調べた(図6)。ヒト乳癌細胞を全ヒト骨片中に入れて48時間培養すると、培地中へのIL-1βの分泌が増加した(MDA-MB-231及びT47D細胞についてp<0.0001;図6a)。ヒトHS5骨髄細胞との共培養により、癌細胞(p<0.001)及び骨髄細胞(p<0.001)の両方に由来するIL-1β濃度の増加が明らかとなり、共培養後に腫瘍細胞からのIL-1βは約1000倍に増加し、HS5細胞からのIL-1Bは約100倍に増加した(図6b)。
IL-1R1を過剰発現する細胞であっても、外因性IL-1βによっては腫瘍細胞増殖は増加しなかった。代わりに、IL-1βは、骨髄細胞、骨芽細胞及び血管の増殖を刺激し、次にはそれらが腫瘍細胞の増殖を誘導した(図6)。従って、高濃度のIL-1βを発現する腫瘍細胞が出現すると転移性ニッチ成分の拡大が刺激され、IL-1β発現腫瘍細胞と骨芽細胞/血管との間の接触が骨の腫瘍コロニー形成をドライブするものと思われる。外因性IL-1β並びに腫瘍細胞からのIL-1βが腫瘍細胞、骨芽細胞、骨髄細胞及びCD34血管の増殖に及ぼす効果を調べた:HS5骨髄又はOB1初代骨芽細胞を乳癌細胞と共培養すると、全ての細胞型の増殖の増加が引き起こされた(HS5、MDA-MB-231又はT47DについてP<0.001、図6c)(OB1、MDA-MB-231又はT47DについてP<0.001、図6)。腫瘍細胞、初代ヒト骨試料、骨髄細胞又は骨芽細胞間が直接接触すると、腫瘍細胞及び骨細胞の両方からのIL-1βの放出が促進された(図6)。更に、IL-1βの投与によりHS5又はOB1細胞の増殖が増加したが、乳癌細胞にはこれがなかったことから(図7a~図7c)、腫瘍細胞-骨細胞相互作用がIL-1βの産生を促進して、それがニッチの拡大をドライブし、及び顕性転移の形成を刺激し得ることが示唆される。
IL-1βシグナル伝達はまた、骨微小血管構造にも非常に大きな効果を及ぼすことが見出された:骨のIL-1βシグナル伝達をIL-1R1のノックアウト、IL-1RaによるIL-1Rの薬理学的遮断又は抗IL-1β結合抗体カナキヌマブを投与することによる循環中IL-1β濃度の低減によって妨げると、腫瘍コロニー形成が起こるところである骨梁のCD34血管の平均長さが減少した(IL-1Ra及びカナキヌマブ治療マウスについてp<0.01)(図7c)。これらの知見はエンドムチン(endomeucin)染色によって確認され、ここではIL-1βシグナル伝達が破綻したときに骨の血管数並びに血管長さが減少することが示された。エンドセリン1及びVEGFに関するELISA分析により、IL-1R1-/-マウス(p<0.001エンドセリン1;p<0.001 VEGF)及びIL-1Rアンタゴニスト(p<0.01エンドセリン(endothlin)1;p<0.01VEGF)又はカナキヌマブ(p<0.01エンドセリン1;p<0.001 VEGF)で治療したマウスについて、対照と比較して骨髄におけるこれらの内皮細胞マーカーの両方の濃度の低下が示された(図8)。これらのデータは、腫瘍細胞-骨細胞に関連するIL-1βの増加及び腫瘍細胞における高いIL-1βレベルが血管新生も促進し、転移を更に刺激することを示唆している。
腫瘍由来のIL-1βは患者材料において将来の骨及び他の臓器における乳癌再燃を予測する
臨床セッティングでの知見の意味を確立するため、患者試料におけるIL-1βとその受容体IL-1R1との間の相関を調べた。転移のエビデンスがないステージII/III乳癌患者からの約1300例の原発腫瘍試料(AZURE試験(Coleman et al.,2011)から)をIL-1R1又は活性(17kD)形態のIL-1βに関して染色し、腫瘍細胞及び腫瘍関連間質におけるこれらの分子の発現に関して生検を個別にスコア化した。患者は生検後10年間フォローアップし、骨におけるIL-1β/IL-1R1発現と遠隔再発又は再燃との間の相関について、多変量Coxモデルを用いて評価した。腫瘍細胞のIL-1βは、任意の部位での遠隔再発(p=0.0016)、骨における再発のみ(p=0.017)又は任意の時点での骨における再発(p=0.0387)(図9)と強い相関があった。その腫瘍細胞にIL-1βを有し且つ腫瘍関連間質にIL-1R1を有した患者は、その腫瘍細胞にIL-1βを有しない患者と比較して将来遠隔部位で再燃を経験する可能性がより高かったことから(p=0.042)、腫瘍由来のIL-1βが転移を直接促進し得るのみならず、間質のIL-1R1と相互作用してこのプロセスを促進し得ることが指摘される。従って、IL-1βは、乳癌再燃リスクの予測に使用することのできる新規バイオマーカーである。
実施例2
肺癌患者についてのカナキヌマブPKプロファイル及びhsCRPプロファイルのシミュレーション。
CANTOS研究のデータに基づきカナキヌマブ薬物動態(PK)とhsCRPとの間の関係を特徴付けるため、モデルを作成した。
この研究では、以下の方法を用いた:モデル構築は条件付き一次近似法(first-order conditional estimation)を相互作用法と共に用いて実施した。このモデルは、時間分解したhsCRPの対数を
y(tij)=y0,i+yeff(tij
[式中、y0,iは定常状態値であり、yeff(tij)は治療の効果を記述するもので、全身曝露量に依存する]として記述した。治療効果はEmax型モデルにより記述された。
Figure 2022516850000021

[式中、Emax,iは高曝露時の可能な最大応答であり、IC50は、最大応答の半分が達成される濃度である]。
個々のパラメータ、Emax,i及びy0,i及びIC50の対数は、典型的な値の和、共変量効果covpar×cov及び正規分布の被験者間変動として推定した。共変量効果についての用語の中で、covparは、推定されている共変量効果パラメータを指し、covは対象iの共変量の値である。含める共変量は、ηプロット対共変量の調査に基づき選択した。残余誤差は、比例誤差と加算誤差との組み合わせとして記述した。
ベースラインhsCRPの対数を3つ全てのパラメータ(Emax,i、y0,i及びIC50)に関する共変量として含めた。このモデルに他の共変量は含めなかった。パラメータは全て、良好な精度で推定された。ベースラインhsCRPの対数が定常状態値に及ぼす効果は1未満(0.67に等しい)であった。これは、ベースラインhsCRPが定常状態値の不完全な尺度であること、及び定常状態値がベースライン値に対する相対平均値への回帰を見せることを示している。ベースラインhsCRPの対数がIC50及びEmaxに及ぼす効果は両方とも負であった。従ってベースライン時に高hsCRPの患者は、低いIC50及び大きい低下最大値を有するものと予想される。概して、モデル診断により、このモデルが利用可能なhsCRPデータを良く記述することが確認された。
次にこのモデルを使用して、肺癌患者集団における選ばれた異なる投与レジメンに関して予想されるhsCRP応答をシミュレートした。潜在的な肺癌患者集団を代表する意図した組入れ/除外基準で集団を構築するため、ブートストラップ法を適用した。ベースラインhsCRP分布単独によって記述される3つの異なる肺癌患者集団:全CANTOS患者(シナリオ1)、確定肺癌患者(シナリオ2)、及び進行肺癌患者(シナリオ3)を調べた。
このモデルの母集団パラメータ及び患者間変動は3つのシナリオ全てについて同じであると仮定した。CANTOS集団全体に認められるhsCRPに関するPK/PD関係が、肺癌患者を代表するものと仮定した。
目的の推定量は、3ヵ月目終了時のhsCRPがカットポイントを下回る確率であり、このカットポイントは2mg/L又は1.8mg/Lのいずれかであり得た。1.8mg/Lは、CANTOS研究における3ヵ月目終了時のhsCRPレベルの中央値であった。ベースラインhsCRP>2mg/Lは組入れ基準のうちの1つであったため、3ヵ月目終了時のhsCRPレベルが2mg/Lを下回るかどうかは探索する価値がある。
CANTOS PKデータについて、一次吸収及び排泄を含む1コンパートメントモデルを確立した。このモデルは常微分方程式として表し、RxODEを使用して、個々のPKパラメータを所与としたカナキヌマブ濃度時間経過をシミュレートした。目的の皮下カナキヌマブ用量レジメンは、300mg Q12W、200mg Q3W、及び300mg Q4Wであった。異なる選択時間にわたるCmin、Cmax、AUCを含む曝露メトリック、及び定常状態の平均濃度Caveを、シミュレートした濃度時間プロファイルから導き出した。
シナリオ1のシミュレーションは以下の情報に基づいた:
RxODEを用いてシミュレートした個別カナキヌマブ曝露量
0,i、Emax,i、及びIC50の成分であるPDパラメータ:典型的な値(THETA(3)、THETA(5)、THETA(6))、covpar(THETA(4)、THETA(7)、THETA(8))、及び被験者間変動(ETA(1)、ETA(2)、ETA(3))
全10,059例のCANTOS研究患者からのベースラインhsCRP(ベースラインhsCRP:平均値6.18mg/L、平均値の標準誤差(SEM)=0.10mg/L)。
目的の推定量の予測区間は、初めに、母集団PK/PDモデルから推定された一定の平均値及び標準偏差を有する正規分布から1000例のTHETA(3)~(8)を無作為に抽出し;及び次に、THETA(3)~(8)の各集合について、全CANTOS患者からの2000個のPK曝露、PDパラメータETA(1)~(3)、及びベースラインhsCRPをブートストラップすることにより作成した。点推定量としての1000個の推定値の2.5%、50%、及び97.5%パーセンタイル並びに95%予測区間を報告した。
シナリオ2のシミュレーションは以下の情報に基づいた:
RxODEを用いてシミュレートした個別カナキヌマブPK曝露量
PDパラメータTHETA(3)~(8)及びETA(1)~(3)
116例の確定肺癌を有するCANTOS患者からのベースラインhsCRP(ベースラインhsCRP:平均値=9.75mg/L、SEM=1.14mg/L)。
目的の推定量の予測区間は、初めに、母集団PKPDモデルから推定された一定の平均値及び標準偏差を有する正規分布から1000例のTHETA(3)~(8)を無作為に抽出し;及び次に、THETA(3)~(8)の各集合について、全CANTOS患者からの2000個のPK曝露、PDパラメータETA(1)~(3)をブートストラップし、及び116例の確定肺癌を有するCANTOS患者からの2000個のベースラインhsCRPをブートストラップすることにより作成した。点推定量としての1000個の推定値の2.5%、50%、及び97.5%パーセンタイル並びに95%予測区間を報告した。
シナリオ3では、点推定量及び95%予測区間はシナリオ2と同様の方法で入手した。唯一の違いは、進行肺癌集団からの2000個のベースラインhsCRP値をブートストラップすることであった。進行肺癌集団における既発表の個別ベースラインhsCRPデータはない。進行肺癌における利用可能な集団レベル推定値は、23.94mg/L(SEM1.93mg/L)のベースラインhsCRP平均値である[Vaguliene 2011]。この推定値を用いて、加算定数を用いて平均値を23.94mg/Lに調整した116例の確定肺癌を有するCANTOS患者から進行肺癌集団を導き出した。
このモデルと一致して、シミュレートしたカナキヌマブPKは線形であった。濃度時間プロファイルの中央値及び95%予測区間を6ヵ月間にわたって自然対数目盛にプロットし、図10aに示す。
3ヵ月目hsCRP応答が1.8mg/L及び2mg/L mhsCRPのカットポイントを下回る対象の比率の1000個の推定値の中央値及び95%予測区間を図10b及び図10cに報告する。シミュレーションデータから判断すると、3ヵ月目にhsCRPを減少させるという点で200mg Q3W及び300mg Q4Wは同様の性能であり、300mg Q12W(CANTOSでの上位投与レジメン)より良好である。シナリオ1からシナリオ3へと重篤な肺癌患者になるほど、高いベースラインhsCRPレベルが想定され、3ヵ月目hsCRPがカットポイントを下回る確率は小さくなる。図10dは、3つの異なる用量について中央値hsCRP濃度が時間の経過に伴いどのように変化するかを示し、図10eは、単回投与後のベースラインhsCRPからの低下率を示す。
実施例3
PDR001+カナキヌマブ治療は結腸直腸腫瘍におけるエフェクター好中球を増加させる。
RNAシーケンシングを用いて癌におけるカナキヌマブ(ACZ885)の作用機序に関する洞察を得た。CPDR001X2102及びCPDR001X2103臨床試験は、追加的な療法と組み合わせたスパルタリズマブ(PDR001)の安全性、忍容性及び薬力学を判定する。各患者について、治療前、並びに治療3サイクル目に腫瘍生検を採取した。端的には、試料をRNA抽出、リボソームRNA枯渇、ライブラリ構築及びシーケンシングによって処理した。シーケンスリードをSTARによってhg19参照ゲノム及びRefseq参照トランスクリプトームとアラインメントし、遺伝子レベルのカウントをHTSeqによってコンパイルし、M値のトリム平均値を使用した試料レベルの正規化をedgeRによって実施した。
図11は、PDR001+カナキヌマブ(ACZ885)で治療した結腸直腸腫瘍において平均して増加した、しかしPDR001+エベロリムス(RAD001)で治療した結腸直腸腫瘍では増加しなかった21個の遺伝子を示す。PDR001+カナキヌマブによる治療では、IL1B、並びにその受容体IL1R2のRNAレベルが増加した。この観察は、IL-1βタンパク質遮断に応答してIL1B RNAレベルを増加させようとする腫瘍によるオンターゲットの代償性フィードバックを示唆している。
注目すべきことに、PDR001+カナキヌマブでは、FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM、及びG0S2(図11で囲み線を付して示す)を含め、幾つかの好中球特異的遺伝子が増加した。FCGR3B遺伝子はCD16タンパク質の好中球特異的アイソフォームである。FCGR3Bによってコードされるタンパク質は、エフェクター好中球の機能と一致して、免疫複合体に応答した活性酸素種の分泌において中心的な役割を果たす(Fossati G 2002 Arthritis Rheum 46:1351)。CXCR2に結合するケモカインは、好中球を骨髄から末梢部位へと動員する。加えて、PDR001+カナキヌマブによる治療中にCCL3 RNAの増加が観察された。CCL3は、好中球の化学誘引物質である(Reichel CA 2012 Blood 120:880)。
要約すれば、RNA-seqデータを使用した成分分析のこの寄与は、PDR001+カナキヌマブ治療が結腸直腸腫瘍においてエフェクター好中球を増加させること、及びこの増加はPDR001+エベロリムス治療では観察されなかったことを実証している。
実施例4
癌の治療におけるスパルタリズマブ(PDR001)との組み合わせでのカナキヌマブ(ACZ885)の有効性。
患者5002-004は、2012年6月に診断され、前レジメンで治療されたステージIICのマイクロサテライト安定性中分化型上行結腸腺癌(MSS-CRC)を当初有した56歳男性である。
前治療レジメンには、以下が含まれた:
アジュバントセッティングでのフォリン酸/5-フルオロウラシル(fluoruracil)/オキサリプラチン
カペシタビンによる化学放射線療法(転移セッティング)
5-フルオロウラシル/ベバシズマブ/フォリン酸/イリノテカン
トリフルリジン及びチピラシル
イリノテカン
オキサリプラチン/5-フルオロウラシル
5-フルオロウラシル/ベバシズマブ/ロイコボリン
5-フルオロウラシル。
研究登録時、この患者は、複数の肝及び両肺転移を含む広範な転移性疾患、並びに傍食道リンパ節、後腹膜及び腹膜に疾患を有した。
患者はPDR001 400mg4週間毎(Q4W)+100mg8週間毎(Q8W)のACZ885で治療された。患者は6ヵ月の療法中に病勢安定を呈し、次に10ヵ月時点で実質的な疾患低減及びRECIST部分的治療奏効の確定を得た。続いて患者は進行性疾患を発症し、用量が300mgに増量され、次に600mgに増量された。
実施例5
癌患者に対するゲボキズマブの用量を選択するための計算。
少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療におけるゲボキズマブの用量選択は、以下のことを考慮に入れつつ、ゲボキズマブの利用可能なPKデータと組み合わせて、CANTOS試験により明らかになった臨床上有効な用量設定に基づく。ゲボキズマブ(約2~5pMのIC50)はカナキヌマブ(約42±3.4pMのIC50)と比較して約10倍高いインビトロ(in virto)効力を示す。0.3mg/kg(約20mg)Q4Wのゲボキズマブ最高用量はhsCRPの低下を示し、2型糖尿病患者においてhsCRPが最大45%低下する可能性がある(図12aを参照のこと)。
次に、計量薬理学的モデルを用いてhsCRP曝露-応答関係を探索し、臨床データからより高い範囲を推定する。臨床データはhsCRP濃度とゲボキズマブ濃度(両方とも対数空間にある)との間の線形相関を示すため、線形モデルを使用した。結果は図12bに示す。このシミュレーションに基づけば、10000ng/mL~25000ng/mLのゲボキズマブ濃度が最適であり、なぜならhsCRPはこの範囲で大幅に低下し、15000ng/mLを上回るゲボキズマブ濃度では収穫逓減しかないためである。しかしながら、4000ng/mL~10000ng/mLのゲボキズマブ濃度は、この範囲でhsCRPが既に有意に低下しているため、効果的であると考えられる。
臨床データから、ゲボキズマブ薬物動態が皮下投与後に一次吸収を含む線形2コンパートメントモデルに従うことが示された。ゲボキズマブのバイオアベイラビリティは皮下投与時に約56%である。100mg4週間毎(図12cを参照のこと)及び200mg4週間毎(図12dを参照のこと)について複数回用量ゲボキズマブ(SC)のシミュレーションを行った。このシミュレーションから、4週間毎に与えた100mgゲボキズマブのトラフ濃度が約10700ng/mLであることが示された。ゲボキズマブの半減期は約35日である。4週間毎に与えた200mgゲボキズマブのトラフ濃度は約21500ng/mLである。
実施例6
抗IL-1β治療の効果に関する前臨床データ。
抗IL-1βヒトIgG1抗体のカナキヌマブは、それがマウスIL-1βと交差反応しないという事実のため、マウス癌モデルで直接判定することができない。マウスサロゲート抗IL-1β抗体が開発されており、マウス癌モデルにおけるIL-1β遮断の効果の判定に用いられている。サロゲート抗体のこのアイソタイプはIgG2aであり、これはヒトIgG1と密接に関係している。
MC38マウス結腸癌モデルでは、1用量の抗IL-1β抗体の後に腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の調節を見ることができる(図13a~図13c)。MC38腫瘍をC57BL/6マウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が100~150mm3になったとき、マウスを1用量のアイソタイプ抗体又は抗IL-1β抗体のいずれかで治療した。次に投与5日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。IL-1β遮断抗体の単回投与後、腫瘍に浸潤するCD4+ T細胞の増加があり、またCD8+ T細胞の僅かな増加もあった(図13a)。CD8+ T細胞の増加は僅かであるが、腫瘍微小環境におけるより高活性の免疫応答を示唆し得るものであり、これは組み合わせ療法で潜在的に亢進する可能性がある。CD4+ T細胞は更にFoxP3+調節性T細胞(Treg)に細分されたが、このサブセットはIL-1βの遮断後に減少する(図13b)。骨髄細胞集団の中でも、IL-1βの遮断は、好中球及びM2サブセットのマクロファージTAM2の減少をもたらす(図13c)。好中球及びM2マクロファージは両方ともに、活性化T細胞などの他の免疫細胞にとって抑制性であり得る(Pillay et al,2013;Hao et al,2013;Oishi et al 2016)。まとめると、IL-1β遮断後のMC38腫瘍微小環境におけるTreg、好中球、及びM2マクロファージの減少は、腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなっていることを示している。
LL2マウス肺癌モデルでも、1用量の抗IL-1β抗体の後に、抑制性が低下した免疫微小環境となる同様の傾向を見ることができる(図13d~図13f)。LL2腫瘍をC57BL/6マウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が100~150mm3になったとき、マウスを1用量のアイソタイプ抗体又は抗IL-1β抗体のいずれかで治療した。次に投与5日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。FoxP3及びHeliosの発現によって判定したとき、Treg集団の減少があった(図13d)。FoxP3及びHeliosは、両方とも調節性T細胞のマーカーとして使用されるが、これらは異なるTregサブセットを定義し得る(Thornton et al,2016)。MC38モデルと同様に、IL-1β遮断後に好中球及びM2マクロファージ(TAM2)の両方の減少があった(図13e)。それに加えて、このモデルでは、抗体治療後の骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)集団の変化を判定した。抗IL-1β治療後に顆粒球性又は多形核(PMN)MDSCの数の減少が認められた(図13f)。MDSCは、アルギナーゼ産生、活性酸素種(ROS)及び一酸化窒素(NO)放出を含めた幾つかの機構を通じてT細胞応答を能動的に抑制することのできる骨髄由来の細胞の混合集団である(Kumar et al,2016;Umansky et al,2016)。この場合もやはり、LL2モデルにおけるIL-1β遮断後のTreg、好中球、M2マクロファージ、及びPMN MDSCの減少が、腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなっていることを示している。
4T1トリプルネガティブ乳癌モデルのTILもまた、1用量のマウスサロゲート抗IL-1β抗体の後に免疫微小環境の抑制性が低くなる傾向を示す(図13g~図13j)。4T1腫瘍をBalb/cマウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が100~150mm3になったとき、マウスをアイソタイプ抗体又は抗IL-1β抗体のいずれかで治療した。次に投与5日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。抗IL-1β抗体の単回投与後にCD4+ T細胞の減少があり(図13g)、及びCD4+ T細胞集団内では、FoxP3+ Tregの減少がある(図13h)。更に、腫瘍担持マウスの治療後にTAM2及び好中球の両方の集団の減少がある(図13i)。これらのデータが全て一緒になって、この場合もやはり、4T1乳癌マウスモデルにおけるIL-1β遮断が抑制性の低い免疫微小環境につながることを示している。それに加えて、このモデルでは、抗体治療後にMDSC集団もまた判定した。顆粒球性(PMN)MDSC及び単球性MDSCの両方とも、抗IL-1β治療後に数の減少が認められた(図13j)。これらの知見は、Treg、M2マクロファージ、及び好中球集団の変化と組み合わせると、4T1腫瘍モデルにおける免疫抑制性腫瘍微小環境の減少を表している。
これらのデータは結腸癌、肺癌、及び乳癌モデルからのものであるが、このデータから他の種類の癌を推定することができる。それらのモデルが同じ種類のヒト癌と完全には相関しないとしても、特にMC38モデルは、超突然変異型/MSI(マイクロサテライト不安定性)結腸直腸癌(CRC)の良好なサロゲートモデルである。MC38細胞株のトランスクリプトーム特徴に基づけば、この株におけるドライバー突然変異のうちの4つがヒトCRCにおける公知のホットスポットに対応し、しかしながらこれらは異なる位置にある(Efremova et al,2018)。これによってMC38マウスモデルがヒトCRCと同一になるものではないが、実にMC38がヒトMSI CRCに関連性のあるモデルであり得ることを意味する。概して、マウスをヒトと比べたときの癌の由来の遺伝的違いに起因して、マウスモデルは必ずしもヒトにおける同じ種類の癌と相関するわけではない。しかしながら、浸潤免疫細胞を調べる際には、免疫細胞の方が関連性が高いため、癌の種類は必ずしも重要でない。この場合、3つの異なるマウスモデルが腫瘍の抑制性微小環境の同様の減少を示すため、IL-1βを遮断することは、抑制性の低い腫瘍微小環境につながるように見える。複数の腫瘍同系マウス腫瘍モデルにおいてアイソタイプ対照と比較して複数の細胞型(Treg、TAM、好中球)が減少を示す免疫抑制の変化の程度は、マウス癌モデルにおけるIL-1β遮断についてのその新規の知見である。サプレッサー細胞の減少は以前にも見られているが、各モデルで複数の細胞型というのは新規知見である。加えて、4T1及びルイス肺癌(LL2)モデルにおけるMDSC集団の変化がIL-1βの下流で見られているが、IL-1βの遮断がMDSCの減少につながり得るというLL2モデルにおけるこの知見は、本研究及びカナキヌマブのマウスサロゲートにとって新規である(Elkabets et al,2010)。
これらのモデルが同じ種類のヒト癌と完全には相関しないとしても、特にMC38モデルは、超突然変異型/MSI(マイクロサテライト不安定性)結腸直腸癌(CRC)の良好なサロゲートモデルである。MC38細胞株のトランスクリプトーム特徴に基づけば、この株におけるドライバー突然変異のうちの4つがヒトCRCにおける公知のホットスポットに対応し、しかしながらこれらは異なる位置にある(Efremova et al,2018)。これによってMC38マウスモデルがヒトCRCと同一になるものではないが、実にMC38がヒトMSI CRCに関連性のあるモデルであり得ることを意味する(Efremova M,et al.Nature Communications 2018;9:32)。
実施例7
癌の治療における抗PD-1(ペンブロリズマブ)との組み合わせでのカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。
単剤療法としての、又は抗PD-1(ペンブロリズマブ)との組み合わせでのカナキヌマブが腫瘍成長及び腫瘍微小環境に与える影響を評価するためパイロットスタディを設計した。ヒト肺癌細胞株H358(KRAS突然変異体)をBLTマウス異種移植モデルに皮下注射することにより、ヒトNSCLCの異種移植モデルを作成した。
図14に示すとおり、H358(KRAS突然変異体)モデルは、極めて成長が速い高悪性度モデルである。このモデルでは、カナキヌマブとペンブロリズマブとの組み合わせ治療(紫色で示す)はカナキヌマブ単剤治療群(赤色で示す)及びペンブロリズマブ単剤治療(緑色で示す)と比べて大幅な低下につながり、媒体群と比較したとき平均腫瘍容積の50%の減少が認められた。
実施例8
癌の治療におけるドセタキセルとの組み合わせでのカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。
高悪性度肺モデル(LL2)におけるドセタキセルと組み合わせた抗IL-1βの研究では、抗IL-1βで、並びにドセタキセル単独でも、中程度の有効性が認められた。この有効性は、いずれかの群単独又は対照と比較して、組み合わせで亢進した(図15A)。抗IL-1β単独又は組み合わせで、初回投与後5日のPD時点においてIL-1β阻害後に免疫抑制細胞、特に調節性T細胞及び腫瘍中の好中球、単球及びMDSCを含めた抑制性マウス骨髄性細胞の減少が認められた(図15B~図15E)。これらのデータは、提案されるIL-1β阻害作用機序をインビボで実証し得ることを裏付けており、また抗IL-1β単剤療法の何らかの有効性も認められた。
実施例9
01BSUR及びドセタキセルによる4T1腫瘍の治療は腫瘍微小環境の改変につながる。
4T1腫瘍を右側腹部に皮下(s.c.)移植した雌Balb/cマウスの治療をアイソタイプ抗体、ドセタキセル、01BSUR、又はドセタキセルと01BSURとの組み合わせにより、腫瘍移植後8及び15日で腫瘍が約100mmに達したところで開始した。カナキヌマブはマウスIL-1βと交差反応しないため、01BSURはマウスサロゲート抗体である。01BSURは、マウスIgG2aサブクラスに属し、これは、カナキヌマブが属するヒトIgG1サブクラスに対応する。初回投与後5日で腫瘍を摘出し、浸潤免疫細胞集団の変化について分析した。これを研究終了時、2回目の投与後4日で再び行った。
腫瘍量
01BSUR抗IL-1β単独治療群では、媒体/アイソタイプ対照と比較して腫瘍成長の僅かな鈍化が見られた。この遅延は単剤ドセタキセル群で亢進した。組み合わせ群はドセタキセル単独群と同様の成長の鈍化を示した(図16)。
ドセタキセル及び01BSURの単回投与後の4T1腫瘍のTIL分析-骨髄パネル
ドセタキセル単独での、又は01BSURとの組み合わせでの単回治療の後、4T1腫瘍に好中球の減少があった。組み合わせ群は、ドセタキセル単剤群と比べて好中球細胞数のより大幅な減少を示した。単剤01BSURは、4T1腫瘍における好中球の僅かな増加につながったが、これは対照群と比較して有意な変化ではなかった。治療の各々が、媒体/アイソタイプ群と比較して単球の減少につながった。単剤01BSUR治療は、ドセタキセル単独群と比べて単球のより大幅な減少につながった。更に、組み合わせは、対照群と比較して単球の更に大幅な減少を示した(P=0.0481)(図17)。顆粒球及び単球と同様の傾向が顆粒球性及び単球性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の間で見られた。ドセタキセル単独及び01BSURとの組み合わせは顆粒球性MDSCの減少につながった。全ての治療が単球性MDSCの減少につながり、組み合わせは単剤のいずれと比べても、より大幅な減少につながった(図18)。
ドセタキセル及び01BSURの2回目の投与後の4T1腫瘍のTIL分析
ドセタキセル及び01BSURの2回目の投与から4日後に、4T1腫瘍を免疫細胞浸潤に関して分析した。TIM-3を発現するCD4及びCD8T細胞の両方の割合を決定した。ドセタキセル単独は対照群と比較してTIM-3発現細胞の変化につながらなかったが、一方、01BSUR単独での、又はドセタキセルとの組み合わせでの治療後にはTIM-3発現細胞の減少があった。組み合わせ群は、対照と比較したCD4T細胞について、単剤01BSUR群よりもやや大きいTIM-3発現細胞の減少を示しているように見える(P=0.0063)(図19)。細胞のTregサブセットにも同様の傾向が見られ、組み合わせ群は対照と比較してTIM-3発現細胞の最も大きい減少レベルを示した(P=0.0064)(図20)。
結論及び考察
IL-1βの遮断は、自己免疫疾患における炎症性微小環境を変化させる強力な方法であることが示されている。ACZ885(カナキヌマブ)は、CAPS(クリオピリン関連周期性症候群)などの一部の炎症性自己免疫疾患の治療に極めて有効となっている。多くの腫瘍が炎症性微小環境を有するため、IL-1βの遮断については、それが単独で、及びPD-1/PD-L1軸を遮断する働きをするであろう薬剤又はドセタキセルなどの標準ケア化学療法剤との組み合わせで腫瘍微小環境に及ぼし得る影響を決定しようと研究が進められているところである。前臨床実験及びCANTOS試験を通じて、IL-1βの遮断が腫瘍の成長及び発育に影響を及ぼし得ることが示されている。しかしながら、アテローム性動脈硬化症試験であるCANTOS試験では、これが予防的セッティングにおいて、登録時に既知の又は検出可能な癌を有しない患者で判定された。樹立された腫瘍又は転移を有する患者では、IL-1β遮断に対する応答レベルが異なり得る。
ACZ885のマウスサロゲートである01BSURとドセタキセルとの組み合わせを研究するこれらの予備的な結果は、LL2及び4T1腫瘍モデルにおいてこの組み合わせが腫瘍成長に影響を及ぼし得ることを示している。
本明細書に記載される研究では、単回のみの治療後(1D2と01BSURとの組み合わせ)又は各2用量の治療後(01BSUR及びドセタキセル)のTILを調べる。全体的な傾向は、LL2及び4T1腫瘍におけるTMEの抑制的性質の変化を示唆している。
これらの腫瘍のTMEにおけるCD4及びCD8T細胞全体の一貫した変化はないが、これらの腫瘍ではTregが減少する傾向がある。加えて、Tregはまた、典型的にはTIM-3発現細胞の割合の減少も示す。TIM-3を発現するTregは、非TIM-3発現Tregと比べてより有効なT細胞のサプレッサーであり得る[Sakuishi,2013]。幾つかの研究では、全てのT細胞に全体的なTIM-3の減少がある。これがこうした細胞に与える影響は未だ分かっていないが、TIM-3はチェックポイントであり、これらの細胞がTIM-3発現T細胞と比べて一層活性化されることもあり得る。しかしながら、観察されるT細胞変化の一部は対照よりも有効性が低い療法を示唆している可能性があるため、これらの変化を理解するには更なる研究が必要である。
T細胞はこれらの腫瘍における免疫細胞浸潤物の一部を構成するが、浸潤細胞の大部分は骨髄性細胞である。こうした骨髄性細胞もまた変化に関して分析し、IL-1β遮断が一貫して腫瘍の好中球数及び顆粒球性MDSC数の減少につながった。多くの場合にこれは、単球及び単球性MDSCの減少を伴った;しかしながら、これらの集団ではばらつきが一層大きかった。好中球はIL-1βの産生及びIL-1βへの応答の両方を行う一方、MDSC生成は多くの場合にIL-1βに依存し、両方の細胞サブセットとも、他の免疫細胞の機能を抑制し得る。Tregの減少と組み合わさった好中球及びMDSCの両方の減少は、IL-1β遮断後に腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなることを意味し得る。抑制性が低いTMEは、特にチェックポイント遮断による一層良好な抗腫瘍免疫応答につながり得る。
これらのデータをまとめると、IL-1β及びPD-1/PD-L1軸の両方を遮断すると、免疫活性がより高い腫瘍微小環境につながり得ること、又はIL-1β遮断を化学療法と組み合わせても、同様の影響があり得ることが示される。
実施例10
IL-1β抗体に対する免疫原性/アレルゲン性の決定
CANTOS試験の期間中、ベースライン時、12、24ヵ月目及び研究終了来院時に免疫原性評価のため血液試料が採取された。免疫原性はブリッジング免疫原性電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)を用いて分析した。試料を酢酸で前処理し、標識薬物(ビオチン化ACZ885及びスルホ-TAG(ルテニウム)標識ACZ885)を含有する緩衝液で中和した。抗カナキヌマブ抗体(抗薬物抗体)をビオチン化及びスルホ-TAG標識形態のACZ885の組み合わせにより捕捉した。続いて複合体形成を電気化学発光により、Mesoscale Discoveryストレプトアビジン(MSD)プレート上への複合体の捕捉によって検出した。
治療により発生した抗カナキヌマブ抗体(抗薬物抗体)が全治療群にわたって低い同程度の比率の患者に検出され(カナキヌマブ300mg群、150mg群及びプラセボ群でそれぞれ0.3%、0.4%及び0.5%)、免疫原性に関連するAE又はhsCRP応答の変化は伴わなかった。
実施例11
胃食道癌、結腸直腸癌及び膵癌を有するCANTOS試験患者からのバイオマーカー分析をGI群に群分けした。膀胱癌、腎細胞癌及び前立腺癌を有する患者をGU群に群分けした。この群内で、患者をそのベースラインIL-6又はCRPレベルに基づき中央値を上回る群と中央値を下回る群とに更に分割した。癌イベントが起こるまでの時間の平均値及び中央値は、以下の表に示すとおり計算された。
中央値を下回るレベルのCRP及びIL-6を有する患者群の方が概して癌を発症するまでの時間が長い傾向があるように見える。この傾向は、CRPよりもIL-6分析に基づく方が強まるように見え、これは恐らくは、IL-6がIL-1bの直接下流にある一方で、CTPはIL-1bシグナル伝達から更に離れており、従って他の因子の影響も同様に受ける可能性があるという事実に起因する。
Figure 2022516850000022
Figure 2022516850000023
Figure 2022516850000024
Figure 2022516850000025
Figure 2022516850000026
Figure 2022516850000027
Figure 2022516850000028
Figure 2022516850000029
Figure 2022516850000030
Figure 2022516850000031
実施例13
偶発性貧血におけるカナキヌマブ-CANTOS試験
無作為化した10,061例の参加者のうち、417例の女性及び899例の男性にベースライン貧血(ヘモグロビンが女性について12g/dL及び男性について13g/dL未満)があり、一方、4例の参加者はベースラインヘモグロビン測定値を有しなかった。従って、本分析には8,741例のCANTOS参加者を組み入れた。無作為化時及び試験中(ベースライン、無作為化後3、6、9、12、18、24、30、36、42、48、54、及び60ヵ月)にカナキヌマブ群及びプラセボ群の全ての試験参加者から血液試料を採取した。試料は全て、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球分画、及び血小板数を含め、標準的な血液学的評価にかけた。フォローアップCBCにより、本試験への登録時のヘモグロビン正常値者に生じる男性について13g/dl未満及び女性について12g/dl未満のヘモグロビンと前向きに定義される偶発性貧血を評価できるようにした。
貧血に寄与する可能性があるベースライン臨床特性(年齢、腎機能、hsCRP、アルコール摂取、糖尿病、及び高血圧症など)の分布を、カテゴリー変数についてはカイ二乗分析を用いてプラセボ群又は実薬治療群の間で比較した。連続変数については、プラセボ群と実薬治療群との間での多群比較についてクラスカル・ワリス検定及び2群比較についてウィルコクソン順位和検定を実施した。パー・プロトコル事前指定ベースで、インデックス心筋梗塞からの時間及び試験パートによって層別化した調整済み一変量Cox比例ハザードモデルを使用して、プラセボに割り付けられた群と比較したこれらの3つのカナキヌマブ群(50mg、150mg及び300mg)の偶発性貧血の相対ハザードを推定した。これらの群全体の傾向検定のP値を計算した。この傾向分析には、カナキヌマブ用量に比例する0、1、3及び6のスコアを使用した。カプラン・マイヤー曲線を作成して、群間の任意の差異を視覚的に判定した。試験主要心血管エンドポイントについてCANTOSプロトコルの中で事前指定された治療奏効分析と並行して行うため、プラセボ又はカナキヌマブのいずれかの単回投与後に個々の参加者によって達成された抗炎症反応の大きさが偶発性貧血に関係したかどうかに取り組むため類似の分析を実施した。この分析により、hsCRPレベルが3ヵ月時点で2mg/Lを下回るか(ロバストな奏効例)、それとも3ヵ月時点で2mg/Lを上回るか(ロバスト性の低い奏効例)に基づきカナキヌマブ治療参加者が2つの群に分けられた。この時点は、カナキヌマブの初回投与後、2回目の投与直前のトラフに対応する。年齢及び腎機能を含めた、貧血及び慢性炎症に関連する因子を評価して、追加的なサブ群分析を実施した。分析は全て、治療企図分析によった。p値は全て両側であり、信頼区間は全て95%レベルで計算する。
ベースライン時に貧血を有しない8,741例のCANTOS参加者が、無作為にプラセボ、又はカナキヌマブ50mg、150mg、若しくは300mgの皮下投与を3ヵ月毎に受けた。これらの群は、年齢、腎機能、及びベースラインhsCRPによって評価したときの基礎炎症など、貧血の素因となるものを含め、良好に一致するベースライン臨床特性を有した(表1)。ベースライン時に貧血のない者と比較して、貧血のある者(この副次分析からは除外された)は有意に年齢が高く、女性である可能性が高く、及び併存疾患の負荷が高く(高血圧症率及び2型糖尿病率がより高い)、GFRが低く、及びhsCRPレベルが高かった(表1)。
Figure 2022516850000032
hsCRPのベースラインレベルは偶発性貧血に関連した。具体的には、最も低い(3.1mg/L未満)、中間、及び最も高い(5.45mg/L超)三分位にあるhsCRPレベルを有する者の中で、貧血発生率は、それぞれ、100人年当たり5.63、6.55、及び7.91であった(全三分位にわたるP-傾向<0.0001)。
プラセボと比較して、カナキヌマブのいずれかの用量に割り付けられた参加者は、プラセボと比較したとき全体を通じて偶発性貧血(ヘモグロビンが男性で13g/dL未満、女性で12g/dL未満)の統計的に有意な低減があった(図21)(HR=0.84、95%CI0.77~0.93、p<0.0001)。この低減は用量とは無関係であった:50mg群(N=1907)については、偶発性貧血のプラセボと比較したハザード比は0.83であった(95%CI0.73~0.94、P=0.004)。150mg群(N=1987)については、偶発性貧血のプラセボと比較したハザード比は0.84であった(95%CI0.74~0.95、P=0.006)。300mg群(N=1941)については、偶発性貧血のプラセボと比較したハザード比は0.85であった(95%CI0.75~0.96、P=0.008)。100人年当たりの貧血発生率は、プラセボ群で7.49、50mg群で6.17、150mg群で6.33、300mg群で6.34及び全てのカナキヌマブ実薬用量で6.28であった(p=0.014、プラセボと比較した全実薬用量群にわたる傾向)。プラセボと比較した組み合わせカナキヌマブ用量の分析から、カナキヌマブの初回用量後に2mg/L未満の治療中hsCRPレベルを実現した患者における偶発性貧血率の顕著な減少が実証された(HR=0.78、95%CI0.70~0.87、p<0.0001)。対照的に、治療中hsCRPが2mg/L以上の者は、プラセボ群と同様の偶発性貧血率であった(HR1.01、95%CI0.91~1.13、p=0.82)。具体的には、カナキヌマブ開始後3ヵ月でhsCRPが2mg/L未満の者の中では、プラセボと比較して貧血のHRは、50mg群について0.67(95%CI0.56~0.81、p<0.0001)、150mg群について0.78(95%CI0.67~0.91、p=0.002)、300mg群について0.76(95%CI0.65~0.88、p<0.0001)であった。対照的に、3ヵ月時点でhsCRPが2mg/L以上であった参加者は、プラセボと比較して貧血のHRが50mg群について0.97(95%CI0.84~1.13、p=0.699)、150mg群について0.89(95%CI0.76~1.05、p=0.171)、及び300mg群について1.05(95%CI0.88~1.25、p=0.570)であった。特に、カナキヌマブが偶発性貧血の低減に及ぼす効果は、65歳より高齢の患者(HR=0.78、95%CI0.68~0.89、p<0.0001)において、65歳より若い患者(HR=0.88、95%CI0.78~1.00、p=0.056)と比べて大きかった(図22)。具体的には、65歳以上の参加者の中では、プラセボと比較したときカナキヌマブに関連する貧血のHRは、50mg群について0.80(95%CI0.66~0.96、p=0.017)、150mg群について0.73(95%CI0.61~0.88、p=0.001)、及び300mg群について0.80(95%CI0.67~0.96、p=0.018)であった(表2)。
Figure 2022516850000033
同様に予測されるとおり、eGFRが1.73m当たり60ml/分未満の参加者は、eGFRが1.73m当たり60mL/分以上の参加者と比較して貧血発生率がより高い。貧血発生率は、eGFRが1.73m当たり60mL/分未満の参加者では、プラセボ及びカナキヌマブの全用量について、それぞれ100人年当たり14.55及び11.24、及びeGFRが1.73m当たり60mL/分以上の参加者では、プラセボ及びカナキヌマブの全用量について100人年当たり6.43及び5.47であった(表3)。eGFRが1.73m当たり60mL/分未満の参加者及びeGFRが1.73m当たり60mL/分以上の参加者について、カナキヌマブの全用量をプラセボと比較して、カナキヌマブ治療は偶発性貧血の有意な減少に関連した。全てのカナキヌマブ群の貧血のHRは、プラセボと比較して、eGFRが1.73m当たり60mL/分未満の参加者について0.78(95%CI0.65~0.94、p=0.009)であり、及び0.85(95%CI0.77~0.95、p=0.005)であった(表3)。
Figure 2022516850000034
これらのデータには、炎症の貧血など、貧血の治療のための補助療法としてのカナキヌマブなどのIL-1β結合抗体の使用に向けた実用的意義がある。

Claims (53)

  1. 患者の骨髄異形成症候群(MDS)の治療及び/又は予防における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片。
  2. 患者の先行するMDSから起こる続発性急性骨髄性白血病(AML)の予防における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片。
  3. MDSに少なくとも部分的炎症基盤がある、請求項1又は2に記載の使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片。
  4. 患者のMDSの治療における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片であって、1回の治療当たり約30mg~約200mgの用量又は約30mg~約300mgの用量で投与されるIL-1β結合抗体又はその機能性断片。
  5. 前記患者が前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に約2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用。
  6. 前記患者が前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に約4mg/L以上又は約10mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用。
  7. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与の少なくとも約3ヵ月後に評価した前記患者の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルが、約5mg/L、約3.5mg/L、約2.3mg/Lを下回るまで、好ましくは約2mg/Lを下回るまで、好ましくは約1.8mg/Lを下回るまで低下している、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用。
  8. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与の少なくとも約3ヵ月後に評価した前記患者の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルがベースラインと比較して少なくとも約20%低下している、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用。
  9. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片の初回投与の少なくとも約3ヵ月後に評価した前記患者のインターロイキン-6(IL-6)レベルがベースラインと比較して少なくとも約20%低下している、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用。
  10. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片を約3週間毎又は約4週間毎(毎月)に投与することを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用。
  11. 前記IL-1β結合抗体がカナキヌマブである、請求項1~10のいずれか一項に記載の使用。
  12. 前記患者に1回の治療当たり約200mg、約250mg、又は約300mgのカナキヌマブを投与することを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の使用。
  13. カナキヌマブが約3週間毎に投与される、請求項11又は12に記載の使用。
  14. カナキヌマブが約4週間毎(毎月)に投与される、請求項11又は12に記載の使用。
  15. カナキヌマブが皮下投与される、請求項11~14のいずれか一項に記載の使用。
  16. それを必要としている患者のMDSの治療における使用のためのカナキヌマブであって、前記使用が、約200mgの用量のカナキヌマブを約3週間毎又は約4週間毎に皮下投与すること、又は約250mgの用量のカナキヌマブを約3週間毎又は約4週間毎に皮下投与することを含む、カナキヌマブ。
  17. 前記IL-1β結合抗体がゲボキズマブである、請求項1~10のいずれか一項に記載の使用。
  18. 前記患者に1回の治療当たり約30mg~約120mgのゲボキズマブを投与することを含む、請求項17に記載の使用。
  19. 前記患者に1回の治療当たり約30mgのゲボキズマブを投与することを含む、請求項17に記載の使用。
  20. 前記患者に1回の治療当たり約60mgのゲボキズマブを投与することを含む、請求項17に記載の使用。
  21. 前記患者に1回の治療当たり約120mgのゲボキズマブを投与することを含む、請求項17に記載の使用。
  22. ゲボキズマブが約3週間毎に投与される、請求項17~21のいずれか一項に記載の使用。
  23. ゲボキズマブが約4週間毎(毎月)に投与される、請求項17~21のいずれか一項に記載の使用。
  24. ゲボキズマブが皮下投与される、請求項17~23のいずれか一項に記載の使用。
  25. ゲボキズマブが静脈内投与される、請求項17~23のいずれか一項に記載の使用。
  26. 患者のMDSの治療における使用のためのゲボキズマブであって、前記使用が、約30mg~約120mgの用量のゲボキズマブを約4週間毎(毎月)に静脈内投与することを含む、ゲボキズマブ。
  27. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片が1つ以上の療法剤、例えば化学療法剤と組み合わせて投与され、好ましくは前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブ又はゲボキズマブである、請求項1~26のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記1つ以上の療法剤、例えば化学療法剤が、MDSの標準ケア薬剤である、請求項27に記載の使用。
  29. 前記1つ以上の療法剤が、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータを含めた赤血球生成促進剤(ESA);顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF);レナリドマイド;アザシチジン(AzaC);デシタビン;アルペリシブ;又はアバトロンボパグ、エルトロンボパグ、ルストロンボパグ、プロメガポエチン、ロミプロスチム、及びトロンボポエチンを含めたトロンボポエチン受容体作動薬(TPO)からなる群から選択される、請求項27又は28に記載の使用。
  30. 前記1つ以上の療法剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ及びスパルタリズマブ(PDR-001)からなる群から好ましくは選択されるPD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬である、請求項27又は28に記載の使用。
  31. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片が、単独で、又は好ましくは組み合わせで、MDSのファースト、セカンド、又はサードライン治療として投与される、請求項1~30のいずれか一項に記載の使用。
  32. 患者のMDSの予防における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者が約2mg/L以上、又は約4mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有する、使用。
  33. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブ若しくはその機能性断片又はゲボキズマブ若しくはその機能性断片である、請求項32に記載の使用。
  34. 前記患者に治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片が約3週間毎又は約4週間毎に少なくとも約13ヵ月にわたって投与される、請求項1~33のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記患者の癌死亡率のハザード比が少なくとも約10%低下する、請求項1~34のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記患者が少なくとも3ヵ月の無増悪生存(PFS)を示す、請求項1~35のいずれか一項に記載の使用。
  37. 前記患者のPFSが標準ケア治療と比べて少なくとも約3ヵ月長い無増悪生存(PFS)である、請求項1~36のいずれか一項に記載の使用。
  38. 前記患者が少なくとも3ヵ月の全生存(OS)を示す、請求項1~37のいずれか一項に記載の使用。
  39. 前記患者が標準ケア治療と比べて少なくとも3ヵ月長い全生存(OS)を示す、請求項1~38のいずれか一項に記載の使用。
  40. 前記患者が重篤感染症を発症するリスクが高くない、請求項1~39のいずれか一項に記載の使用。
  41. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片がTNF阻害薬と組み合わせて投与されない、請求項1~40のいずれか一項に記載の使用。
  42. 前記患者が少なくとも約3ヵ月の無病生存(DFS)を示す、請求項1~41のいずれか一項に記載の使用。
  43. 前記IL-1β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブであり、前記患者が抗カナキヌマブ抗体を生じる可能性が約1%未満である、請求項1~42のいずれか一項に記載の使用。
  44. 治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片が自己注射器を使用して前記患者に投与される、請求項1~43のいずれか一項に記載の使用。
  45. 自己注射器に装填される治療有効量のIL-1β結合抗体又はその機能性断片、例えばカナキヌマブ、例えばゲボキズマブを含む医薬組成物であって、約200mg又は250mgのカナキヌマブが自己注射器に装填される、医薬組成物。
  46. それを必要としている対象のMDSを治療する方法であって、前記対象に治療有効量のIL-1β結合抗体、又はその機能性断片を治療有効量のTIM-3結合抗体、又はその機能性断片と組み合わせて投与することを含む方法。
  47. 前記MDSが低リスクMDSである、請求項46に記載の方法。
  48. 前記IL-1β結合抗体、又はその機能性断片が、カナキヌマブ若しくはその機能性断片、又はゲボキズマブ若しくはその機能性断片である、請求項46又は47に記載の方法。
  49. 前記TIM-3結合抗体がMBG453又はその機能性断片である、請求項46~48のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記IL-1β結合抗体、又はその機能性断片がカナキヌマブ又はその機能性断片であり、TIM-3抗体がMBG453、又はその機能性断片である、請求項46~49のいずれか一項に記載の方法。
  51. カナキヌマブ又はその機能性断片が約200mgで約3週間毎、又は約250mgで約4週間毎のいずれかで投与され、及びMBG453、又はその機能性断片が、約600mgで約3週間毎、又は約800mgで約4週間毎のいずれかで投与される、請求項50に記載の方法。
  52. それを必要としている患者におけるIPSS-Rにより定義されるとおりの低リスクMDSを治療する方法であって、200mgの用量で3週間毎のカナキヌマブを600mgの用量で3週間毎のMBG453と組み合わせて投与すること、又は250mgの用量で4週間毎のカナキヌマブを800mgの用量で4週間毎のMBG453と組み合わせて投与することを含む、方法。
  53. 個体の先行する未確定の潜在能をもつクローン性造血(CHIP)から生じる骨髄異形成症候群(MDS)の予防における使用のためのIL-1β結合抗体又はその機能性断片。
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