JP2022516850A - 骨髄異形成症候群の治療又は予防におけるＩＬ－１β抗体の使用 - Google Patents

骨髄異形成症候群の治療又は予防におけるＩＬ－１β抗体の使用 Download PDF

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ヴァナッス，ケー．ゲィリー，ジェィ．
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サン，ヘイン
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ノバルティス アーゲー
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Abstract

本開示は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を伴う癌の治療及び／又は予防のためのＩＬ－１β結合抗体、特にカナキヌマブ及びゲボキズマブ並びにバイオマーカーの使用に関する。

Description

本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の使用に関する。
癌の大半は、なおも不治である。癌に対する新規治療選択肢の開発が依然として必要とされ続けている。
本開示は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの使用に関する。具体的には、癌は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
別の態様において、本発明は、ＭＤＳの治療のための、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの投与についての特別な臨床的投薬レジメンに関する。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい用量は、好ましくは皮下への、３週間毎又は毎月約２００ｍｇである。一実施形態において、患者は、好ましくは静脈内に、１回の治療当たり約３０ｍｇ～約１２０ｍｇのゲボキズマブの投与を３週間毎に又は毎月受ける。
別の態様において、ＭＤＳを有する対象は、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの投与に加えて１つ以上の抗癌療法剤（例えば、化学療法剤）を投与され、及び／又は減量手術を受けたことがある／受けることになる。
また、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を対象に投与することを含む、ヒト対象のＭＤＳを治療する方法も提供される。
本発明の別の態様は、ＭＤＳの治療／予防用医薬の調製のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の使用である。
本開示はまた、ＭＤＳの治療及び／又は予防における使用のための、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを含む医薬組成物も提供する。一実施形態において、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、例えばカナキヌマブ、例えばゲボキズマブを含む医薬組成物は自己注射器の形態である。一実施形態において、約２００ｍｇのカナキヌマブが自己注射器に装填される。一実施形態において、約２５０ｍｇのカナキヌマブが自己注射器に装填される。
ヒト乳癌の自然ヒト骨転移のインビボモデルは、乳癌骨転移におけるＩＬ－１βシグナル伝達の鍵となる役割を予測する。２つの０．５ｃｍ３ヒト大腿骨片を８週齢雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに皮下移植した（ｎ＝１０匹／群）。４週間後、ルシフェラーゼ標識したＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ又はＴ４７Ｄ細胞を後部乳房脂肪体に注射した。各実験は３回別々に、繰り返しの毎に異なる患者からの骨を使用して行った。ＧＡＰＤＨと比較したＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１、カスパーゼ１及びＩＬ－１Ｒａコピー数（ｄＣＴ）の変化倍数について、インビボで成長させた腫瘍細胞を組織培養フラスコで成長させた腫瘍細胞と比較したもの（ａ ｉ）；転移する乳房腫瘍を転移しない乳房腫瘍と比較したもの（ａ ｉｉ）；循環腫瘍細胞を脂肪体に留まる腫瘍細胞と比較したもの（ａ ｉｉｉ）及び骨転移を対応する原発腫瘍と比較したもの（ａ ｉｖ）を示すヒストグラム。ＩＬ－１βタンパク質発現の変化倍数を（ｂ）に示し、ＧＡＰＤＨと比較したＥＭＴに関連する遺伝子（Ｅ－カドヘリン、Ｎ－カドヘリン及びＪＵＰ）のコピー数の変化倍数を（ｃ）に示す。ナイーブ骨と比較して＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１、＾＾＾＝Ｐ＜０．００１。 ＩＬ－１Ｂによる乳癌細胞の安定トランスフェクション。Ｃ末端ＧＦＰタグを有するヒトｃＤＮＡ ＯＲＦプラスミド又は対照プラスミドを使用して、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ乳癌細胞にＩＬ－１Ｂを安定にトランスフェクトした。ａ）スクランブル配列対照と比較したＩＬ－１β陽性腫瘍細胞ライセートからのｐｇ／ｎｇ ＩＬ－１βタンパク質を示す。ｂ）ＥＬＩＳＡにより測定したときの１０，０００個のＩＬ－１β＋及び対照細胞からの分泌型ＩＬ－１βのｐｇ／ｍｌを示す。ＩＬ－１Ｂ過剰発現がＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＭＣＦ７細胞の増殖に及ぼす効果を、それぞれ（ｃ及びｄ）に示す。示されるデータは平均値±ＳＥＭである。スクランブル配列対照と比較して＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 腫瘍由来のＩＬ－１βはインビトロで上皮間葉転換を誘導する。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ細胞に安定にトランスフェクトしてＩＬ－１Ｂを高度に発現させるか、又はスクランブル配列（対照）をトランスフェクトして、内因性ＩＬ－１Ｂが転移に関連するパラメータに及ぼす効果を評価した。内因性ＩＬ－１Ｂが増加すると、腫瘍細胞が上皮表現型から間葉表現型に変化した（ａ）。ｂ）それぞれＧＡＰＤＨ及びβ－カテニンと比較した、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１、Ｅ－カドヘリン、Ｎ－カドヘリン及びＪＵＰのコピー数及びタンパク質発現の変化倍数を示す。腫瘍細胞がマトリゲル及び／又は８μＭポアを通って骨芽細胞に向かって浸潤する能力を（ｃ）に示し、細胞が２４時間及び４８時間にわたって遊走する性能を創傷閉鎖アッセイを用いて示す（ｄ）。データは平均値±ＳＥＭとして示す。＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 ＩＬ－１βの薬理学的遮断はインビボでヒト骨への自然転移を阻害する。２つの０．５ｃｍ３ヒト大腿骨片を担持する雌ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスが、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ細胞の乳房内注射を受けた。腫瘍細胞注射の１週間後、１ｍｇ／ｋｇ／日のＩＬ－１Ｒａ、２０ｍｇ／ｋｇ／１４日のカナキヌマブ、又はプラセボ（対照）でマウスを治療した（ｎ＝１０匹／群）。腫瘍細胞注射から３５日後に全ての動物を殺処分した。骨転移への効果（ａ）をインビボで死亡直後にルシフェラーゼイメージングにより評価し、エキソビボで組織切片上で確認した。データは、Ｄ－ルシフェリンの皮下注射から２分後に放出される毎秒の光子数として示す。循環中に検出される腫瘍細胞数に対する効果を（ｂ）に示す。＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 腫瘍由来のＩＬ－１βはインビボで乳癌骨ホーミングを促進する。８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに対照（スクランブル配列）又はＩＬ－１βを過剰発現するＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋細胞を外側尾静脈から注射した。骨及び肺における腫瘍成長をインビボでＧＦＰイメージングによって測定し、所見をエキソビボで組織切片上で確認した。ａ）骨における腫瘍成長を示す；ｂ）腫瘍を担持する脛骨の代表的なμＣＴ画像を示し、グラフは、腫瘍誘導性骨破壊に及ぼす効果の指標となる骨体積（ＢＶ）／骨組織体積（ＴＶ）比を示す；ｃ）細胞株の各々からの肺に検出された腫瘍の数及び大きさを示す。＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１（Ｂ＝骨、Ｔ＝腫瘍、Ｌ＝肺）。 腫瘍細胞－骨細胞相互作用はＩＬ－１β産生細胞の増殖を刺激する。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄヒト乳癌細胞株を単独で、又は生存ヒト骨のＨＳ５骨髄細胞若しくはＯＢ１初代骨芽細胞と組み合わせて培養した。ａ）生存ヒト骨ディスクでＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞を培養することが、培地中に分泌されるＩＬ－１βの濃度に及ぼす効果を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞をＨＳ５骨細胞と共培養することが、細胞選別後の個々の細胞型に由来するＩＬ－１βに及ぼす効果及びそれらの細胞の増殖をｂ）及びｃ）に示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞をＯＢ１（骨芽細胞）細胞と共培養することが増殖に及ぼす効果をｄ）に示す。データは平均値±ＳＥＭとして示す。＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 骨微小環境中のＩＬ－１βは骨転移性ニッチの拡大を刺激する。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ乳癌細胞に４０ｐｇ／ｍｌ又は５ｎｇ／ｍｌの組換えＩＬ－１βを加える効果を（ａ）に示し、２０ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ又は５ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１Ｂを加えることが骨髄ＨＳ５又は骨芽細胞ＯＢ１の増殖に及ぼす効果をそれぞれｂ）及びｃ）に示す。（ｄ）１０～１２週齢雌ＩＬ－１Ｒ１ノックアウトマウスの脛骨の骨梁領域におけるＣＤ３４染色後に、ＩＬ－１によって駆動される骨血管構造の改変を測定した。（ｅ）１ｍｇ／ｍｌ／日のＩＬ－１Ｒａで３１日間治療したＢＡＬＢ／ｃヌードマウス及び（ｆ）１０μＭカナキヌマブで４～９６時間治療したＣ５７ＢＬ／６マウス。データは平均値±ＳＥＭとして示す。＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 ＩＬ－１シグナル伝達の抑制は骨の完全性及び血管構造に影響を与える。ＩＬ－１Ｒ１を発現しないマウス（ＩＬ－１Ｒ１ ＫＯ）、１日１ｍｇ／ｋｇのＩＬ－１Ｒアンタゴニストで毎日、２１及び３１日間治療したＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、及び１０ｍｇ／ｋｇのカナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ）で０～９６時間治療したＣ５７ＢＬ／６マウスからの脛骨及び血清について、骨の完全性をμＣＴにより分析し、血管構造をエンドセリン１及び汎ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡを用いて分析した。ａ）骨組織体積と比較した骨体積（ｉ）、血清中に分泌されたエンドセリン１の濃度（ｉｉ）及びＶＥＧＦの濃度に及ぼすＩＬ－１Ｒ１ ＫＯの効果；ｂ）アナキンラの効果及びｃ）カナキヌマブの効果を示す。示されるデータは平均値±ＳＥＭである。対照と比較した＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＝Ｐ＜０．００１、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 腫瘍由来のＩＬ－１βは、ステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者の将来の再発及び骨再燃を予測する。転移のエビデンスがないステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者からの約１３００例の原発性乳癌試料を１７ｋＤ活性ＩＬ－１βに関して染色した。腫瘍細胞集団中のＩＬ－１βに関して腫瘍をスコア化した。示されるデータは、腫瘍由来のＩＬ－１βと、ａ）任意の部位での、又はｂ）骨における続く再発との間の１０年の期間にわたる相関を表すカプラン・マイヤー曲線である。 図１０：カナキヌマブＰＫプロファイル及びｈｓＣＲＰプロファイルのシミュレーション。ａ）カナキヌマブ濃度時間プロファイルを示す。実線及びバンド：２．５～９７．５％予測区間の個別シミュレーション濃度中央値（３００ｍｇ Ｑ１２Ｗ（下の線）、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ（中央の線）、及び３００ｍｇ Ｑ４Ｗ（上の線））。ｂ）３つの異なる集団：全ＣＡＮＴＯＳ患者（シナリオ１）、確定肺癌患者（シナリオ２）、及び進行肺癌患者（シナリオ３）並びに３つの異なる用量レジメンについての３ヵ月目ｈｓＣＲＰが１．８ｍｇ／Ｌのカットポイントを下回る比率を示す。ｃ）ｂ）と同様であり、但しカットポイントが２ｍｇ／Ｌである。ｄ）３つの異なる用量についての時間の経過に伴うｈｓＣＲＰ濃度中央値を示す。ｅ）単回投与後のベースラインｈｓＣＲＰからの低下率を示す。 （上記の通り。） （上記の通り。） カナキヌマブとの組み合わせでのＰＤＲ００１、エベロリムスとの組み合わせでのＰＤＲ００１及びその他との組み合わせでのＰＤＲ００１の投与を受けている結腸直腸癌患者におけるＲＮＡシーケンシングによる遺伝子発現解析。ヒートマップ図では、各行が標識された遺伝子のＲＮＡレベルを表す。患者試料は縦のラインで描出され、左の列がスクリーニング（治療前）試料で、右の列がサイクル３（治療中）試料である。ＲＮＡレベルは各遺伝子について行毎に標準化したものであり、黒色はより高いＲＮＡレベルの試料を意味し、白色はより低いＲＮＡレベルの試料を意味する。好中球特異的遺伝子ＦＣＧＲ３Ｂ、ＣＸＣＲ２、ＦＦＡＲ２、ＯＳＭ、及びＧ０Ｓ２には囲み線を付す。 図１２：ゲボキズマブ治療後の臨床データ（パネルａ）及びより高い用量へのその外挿（パネルｂ、ｃ、及びｄ）。ａ）の患者におけるｈｓＣＲＰのベースラインからの調整後変化率。６つの異なるｈｓＣＲＰベースライン濃度についてのｈｓＣＲＰ曝露－応答関係をｂ）に示す。２つの異なるゲボキズマブ用量のシミュレーションをｂ）及びｃ）に示す。 （上記の通り。） ２つのマウス癌モデルにおける抗ＩＬ－１β治療の効果。ａ）、ｂ）、及びｃ）は、ＭＣ３８マウスモデルからのデータを示し、ｄ）及びｅ）は、ＬＬ２マウスモデルからのデータを示す。 腫瘍成長の阻害におけるペンブロリズマブと組み合わせたカナキヌマブの有効性。 図１５：癌の治療におけるドセタキセルと組み合わせたカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） マウスに４Ｔ１細胞を皮下（ｓｃ）移植し、腫瘍移植後８日目及び１５日目に指示される治療で治療した。各群１０匹のマウスであった。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの単回投与後５日における４Ｔ１腫瘍中の好中球（上）及び単球（下）。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの単回投与後５日における４Ｔ１腫瘍中の顆粒球性（上）及び単球性（下）ＭＤＳＣ。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの２回目の投与後４日における４Ｔ１腫瘍中のＴＩＭ－３＋ ＣＤ４＋（上）及びＣＤ８＋（下）Ｔ細胞。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの２回目の投与後４日における４Ｔ１腫瘍中のＴＩＭ－３発現Ｔｒｅｇ。 ベースライン臨床特性に基づくサブ群による貧血発生率に関するプラセボと比較したときのカナキヌマブの臨床的有効性。データは、プラセボと比較したときのカナキヌマブ組み合わせ用量（５０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び３００ｍｇ）についてのハザード比として示す。 ６５歳以上又は６５歳未満のプラセボ群及びカナキヌマブ群の貧血発生率。
多くの悪性腫瘍は慢性炎症領域に発生し、腫瘍浸潤、進行、及び転移には炎症の消散不良が主要な役割を果たすと仮定されている（Ｖｏｒｏｎｏｖ Ｅ，ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ ２００３）。
ＩＬ－１βがＭＤＳにおいて役割を果たすことを示す所見は幾つもある。ＭＤＳにおいては炎症が広く記載されており（Ｂａｒｒｅｙｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１８）、詳細には、ＮＬＲＰ３インフラマソームが骨髄異形成症候群表現型のドライバーとして機能し、それがＩＬ－１βの生成並びにＭＤＳ造血幹細胞・前駆細胞におけるピロトーシス性細胞死につながることが示されている（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２８（２５）：２９６０－２９７５）。ＩＬ－１β遺伝子の変化（一塩基変異多型、ＳＮＰ）が骨髄異形成症候群への易罹患性の増加に関連することが分かっており、ＩＬ－１β多型を有する患者は有しない患者と比べてヘモグロビンが低かった（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１６；１６５：１０９－１１２）。更に、ＩＬ－１βはエリスロポエチンの転写及び細胞産生の抑制に関係があるとされている（Ｃｌｕｚｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１７；１０２（１２）：２０１５－２０２０）。ＩＬ－１βレベルの上昇には、インビトロで赤血球前駆細胞に対するエリスロポエチンの増殖効果を遮断する能力があり（Ｓｃｈｏｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．１９８７）、造血幹細胞が上昇したＩＬ－１βに慢性的に曝露されると、インビボで骨髄系分化が促進され、赤血球系分化が抑制され、及び造血幹細胞枯渇につながった（Ｐｉｅｔｒａｓ ｅｔ ａｌ．２０１６）。また、ＩＬ－１βは（ＴＮＦαと共に）、骨髄細胞によってｐ３８ＭＡＰＫ依存的に分泌される、それがＣＤ３４＋幹細胞アポトーシスにつながる骨髄抑制性サイトカインとして同定されている（Ｎａｖａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００８；４９（１０）：１９６３－７５）。
Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ，２０１７）に報告されるとおり、２０１７年６月、心筋梗塞に罹患したことのある、癌の診断歴のない、且つ高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）濃度が２ｍｇ／Ｌ以上であるアテローム性動脈硬化症患者１００６１例におけるカナキヌマブの無作為化二重盲検プラセボ対照試験が完了した（ＣＡＮＴＯＳ試験）。用量反応効果を評価するため、患者がコンピュータ生成コードによって３つのカナキヌマブ用量（５０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び３００ｍｇ、皮下、３ヵ月毎）又はプラセボに無作為に割り付けられた。
ｈｓＣＲＰ（中央値６．０ｍｇ／Ｌ対４．２ｍｇ／Ｌ；ｐ＜０．０００１）及びインターロイキン６（３．２対２．６ｎｇ／Ｌ；ｐ＜０．０００１）のベースライン濃度は、癌の診断を受けなかった参加者と比べて、続いて肺癌と診断された参加者の間で有意に高かった。中央値３．７年のフォローアップの間、プラセボと比較して、カナキヌマブは２６～４１％のｈｓＣＲＰ濃度及び２５～４３％のインターロイキン６濃度の用量依存的低下に関連した（全ての比較についてｐ＜０．０００１）。総癌死亡率（ｎ＝１９６）はプラセボ群と比べてプールカナキヌマブ群で有意に低く（全群にわたる傾向についてｐ＝０．０００７）、しかし個別には３００ｍｇ群においてのみプラセボと比べて有意に低かった（ハザード比［ＨＲ］０．４９［９５％ＣＩ０．３１～０．７５］；ｐ＝０．０００９）。肺癌発生（ｎ＝１２９）は１５０ｍｇ群（ＨＲ０．６１［９５％ＣＩ０．３９～０．９７］；ｐ＝０．０３４）及び３００ｍｇ群（ＨＲ０．３３［９５％ＣＩ０．１８～０．５９］；ｐ＜０．０００１；全群にわたる傾向についてｐ＜０．０００１）で有意に頻度が低かった。肺癌死亡を見ると、プラセボ群と比べてカナキヌマブ３００ｍｇ群で（ＨＲ０．２３［９５％ＣＩ０．１０～０．５４］；ｐ＝０．０００２）、及びプラセボ群と比べてプールカナキヌマブ集団で（全群にわたる傾向についてｐ＝０．０００２）有意に少なかった。
ＣＡＮＴＯＳ試験の非肺癌患者、特にＧＩ／ＧＵ癌患者のバイオマーカー分析から、これらの患者はベースラインｈｓＣＲＰレベル及びＩＬ－６レベルが上昇していることが明らかになっている。加えて、ｈｓＣＲＰ及びＩＬ－６のベースラインが高値のＧＩ／ＧＵ癌患者は、ベースライン低値の患者と比べて癌の診断が下るまでの時間が短いように見え（実施例１１）、肺癌以外にも広範な適応癌種にＩＬ－１β媒介性炎症が関与している可能性が示唆され、これはそうした癌の治療においてＩＬ－１βを標的化することの正当性を保証するものである。加えて、ＧＩ／ＧＵ患者のｈｓＣＲＰレベル及びＩＬ－６レベルはＣＡＮＴＯＳ試験治療群の他の患者と同等の範囲に低下したことから、これらの患者におけるＩＬ－１βシグナル伝達の阻害が示唆される。単独で、又は好ましくは他の抗癌剤との組み合わせでＩＬ－１βを阻害すれば、本実施例に提供されるデータによって更に裏付けられるとおり、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療に臨床的有益性がもたらされる可能性がある。
癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌
従って一態様において、本発明は、ＭＤＳの治療及び／又は予防のための、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（簡潔にする理由で、用語「ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片」は本願では時に「本発明の薬物（ＤＲＵＧ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称され、これらは同じ用語と理解されなければならない）、好適にはカナキヌマブ又はその機能性断片（「本発明の薬物」に含まれる）、ゲボキズマブ又はその機能性断片（「本発明の薬物」に含まれる）の使用を提供する。
腫瘍と腫瘍微小環境との間の相互作用を明確に描出する高度な研究によれば、慢性炎症が腫瘍発育を促進し得ること、及び腫瘍が炎症を煽って腫瘍進行及び転移を助けることが明らかになっている。細胞性及び非細胞性分泌因子を含む炎症性微小環境は、血管新生を誘導し；腫瘍促進性、免疫抑制性の細胞を動員し；及び免疫エフェクター細胞の媒介による抗腫瘍免疫応答を阻害することにより、腫瘍進行にとっての聖域を提供する。腫瘍の発育及び進行を支援する主要な炎症経路の１つは、腫瘍微小環境で腫瘍並びに腫瘍に関連する好中球及びマクロファージを含めた免疫抑制性細胞によって産生される炎症誘発性サイトカイン、ＩＬ－１βである。
従って、本開示は、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を使用して癌を治療する方法を提供し、ここでかかるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、炎症を低減し、及び／又は腫瘍微小環境を改善することができ、例えば、腫瘍微小環境におけるＩＬ－１β媒介性炎症及びＩＬ－１β媒介性免疫抑制を阻害することができる。腫瘍微小環境の調節にＩＬ－１β結合抗体を使用する例は、本明細書の実施例６に示される。一部の実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は単剤療法として単独で使用される。一部の実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、チェックポイント阻害薬及び／又は１つ以上の化学療法剤など、別の療法と組み合わせて使用される。本明細書で考察するとおり、炎症は腫瘍発育を促進し得るものであり、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、単独でも、又は別の療法との組み合わせでも、ＩＬ－１β媒介性炎症の低減及び／又は腫瘍環境の改善から利益を受け得る任意の癌の治療に使用することができる。癌の発育において炎症成分は、程度は様々ながら、普遍的に存在する。
「少なくとも部分的炎症基盤がある複数の癌」又は「少なくとも部分的炎症基盤のある癌」の意味は、当該技術分野において周知であり、本明細書で使用されるとき、限定はされないが転移を含めた腫瘍の発育及び／又は増殖にＩＬ－１β媒介性炎症反応が寄与する任意の癌を指す。かかる癌には概して炎症が付随し、この炎症は、一部には、局所的なインターロイキン－１β産生を結果として生じるＮｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームの活性化によって活性化し又は媒介される。かかる癌を有する患者では、概して正常組織と比較して一般的には腫瘍の部位に、特に腫瘍の周囲組織にＩＬ－１βの発現、又は更には過剰発現を検出することができる。ＩＬ－１βの発現は、免疫染色法、ＥＬＩＳＡベースのアッセイ、ＩＳＨ、ＲＮＡシーケンシング又はＲＴ－ＰＣＲなどの当該技術分野において公知の常法により、腫瘍並びに血清／血漿中に検出することができる。ＩＬ－１βの発現又は高発現は、例えば、陰性対照、通常は同じ部位にある正常組織との対比で結論付けることができ、又は健常人の血清／血漿中（基準値）において正常より高いＩＬ－１βレベルが存在する場合に結論付けることができる。同時に、又は或いは、かかる癌を有する患者は概して慢性炎症を有し、これは典型的には、正常より高いレベルのｈｓＣＲＰ（又はＣＲＰ）、ＩＬ－６又はＴＮＦα、好ましくはｈｓＣＲＰ又はＩＬ－６、好ましくはＩＬ－６に現れる。これは、ＩＬ－６がＩＬ－１βの直接下流にあるためである。ｈｓＣＲＰは更に下流であり、他の因子の影響を受け得る。癌、特に少なくとも部分的炎症基盤がある癌には、ＭＤＳが含まれる。癌にはまた、当初はＩＬ－１βを発現せず、腫瘍及び／又は腫瘍微小環境におけるＩＬ－１βの発現に寄与するかかる癌の治療後、例えば、本明細書に例えば記載されるとおりの化学療法剤による治療後に初めてＩＬ－１βを発現し始め得る癌も含まれる。一部の実施形態において、方法及び使用は、かかる薬剤による治療後に癌が再発している又は再燃中の患者を治療すること含む。他の実施形態において、薬剤はＩＬ－１β発現に関連し、ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、かかる薬剤と組み合わせて投与される。
ＩＬ－１βを阻害すると、限定はされないがｈｓＣＲＰ又はＩＬ－６レベルの低下を含め、炎症状態が低下した。従って癌患者における本発明の効果は、限定はされないがｈｓＣＲＰ又はＩＬ－６レベルの低下を含め、炎症状態の低下によって測定することができる。
用語「少なくとも部分的炎症基盤がある複数の癌」又は「少なくとも部分的炎症基盤のある癌」にはまた、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の治療から利益を得る癌も含まれる。炎症は一般には、既に初期段階にある腫瘍成長に寄与するため、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の投与は、ＩＬ－１βの発現若しくは過剰発現、又はＣＲＰ若しくはｈｓＣＲＰ、ＩＬ－６又はＴＮＦαレベルの上昇などの炎症状態がまだ明らかでない又は測定できるほどでないとしても、初期段階の腫瘍成長を効果的に止め、又は初期段階の腫瘍進行を有効に遅らせることができる可能性がある。しかしながら、初期段階の癌を有する患者は、なおもＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片による治療から利益を得ることができ、これは臨床試験で見ることができる。臨床的有益性は、無病生存期間（ＤＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）及び全生存（ＯＳ）により（これらを含むがこれらに限定されない）、好ましくは臨床試験セッティングで、適切な対照群との対比で、例えば標準ケア（ＳｏＣ）薬物によって実現する効果との対比で、ＳｏＣに加えて、或いはＳｏＣなしで測定することができる。本発明の薬物で治療した患者が対照と比較して上記パラメータのうちの１つ以上について何らかの改善を示した場合、その患者は本発明にかかる治療から利益を得たと見なされる。
当業者に公知の利用可能な技法は、特にＩＬ－１βが正常より高いレベルで発現するときの組織中並びに血清／血漿中のＩＬ－１βの検出及び定量化を可能にする。例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ高感度ＩＬ－１β ＥＬＩＳＡキットを使用すると、以下の表に示されるとおり、大多数の健常ドナー血清試料にはＩＬ－１βを検出することができない。
Figure 2022516850000002
従って健常人では、高感度Ｒ＆Ｄ（登録商標）ＩＬ－１β ＥＬＩＳＡキットによるこの検査によれば、ＩＬ－１βレベルはほぼ検出不能であるか、又は検出限界をかろうじて上回る程度である。少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者は一般に正常より高いＩＬ－１βレベルであり、同じキットによってＩＬ－１βレベルを検出できると予想される。健常人のＩＬ－１β発現レベルを正常レベル（基準レベル）と考えると、用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」は、基準レベルより高いＩＬ－１βレベルを意味する。通常は基準レベルの少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、又は少なくとも約２０倍が正常より高いレベルと見なされる。或いは健常人のＩＬ－１β発現レベルを正常レベル（基準レベル）と考えると、用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」は、基準レベルより高いＩＬ－１βレベル、通常は、好ましくは上述のＲ＆Ｄキットにより決定したとき０．８ｐｇ／ｍｌより高い、１ｐｇ／ｍｌより高い、１．３ｐｇ／ｍｌより高い、１．５ｐｇ／ｍｌより高い、２ｐｇ／ｍｌより高い、３ｐｇ／ｍｌより高いＩＬ－１βレベルを意味する。ＩＬ－１β経路を遮断すると、通常は代償機構が作動して、より多くのＩＬ－１β産生につながる。従って用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」はまた、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片の投与後、又はより好ましくは投与前のいずれのＩＬ－１βレベルも意味し、包含する。何らかの化学療法剤など、ＩＬ－１β阻害薬以外の薬剤による癌の治療は、腫瘍微小環境におけるＩＬ－１β産生を引き起こし得る。従って用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」はまた、かかる薬剤の投与前又は投与後のいずれのＩＬ－１βレベルも指す。
組織標本においてＩＬ－１β発現を検出するため免疫染色などの染色を用いる場合、用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」は、特異的ＩＬ－１βタンパク質又はＩＬ－１β ＲＮＡ検出分子によって生成される染色シグナルが、ＩＬ－１βを発現しない周囲組織の染色シグナルと比べて区別できる程度に強力であることを意味する。
当業者に公知の利用可能な技法は、特にＩＬ－６が正常より高いレベルに発現するときの組織中並びに血清／血漿中のＩＬ－６の検出及び定量化を可能にする。例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ｗｗｗ．ＲｎＤｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）「ｈｉｇｈ ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＨＳ ＥＬＩＳＡ、ヒトＩＬ－６イムノアッセイ（ｉｍｍｎｕｎｏａｓｓａｙ）」を使用すると、以下の表に示されるとおり、大多数の健常ドナー血清試料にＩＬ－６を検出することができる。
Figure 2022516850000003
少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者は一般に正常より高いＩＬ－６レベルであり、同じキットによって検出できると予想される。健常人のＩＬ－６発現レベルを正常レベル（基準レベル）と考えると、用語「正常より高いＩＬ－６レベル」は、基準レベルより高いＩＬ－６レベル、通常は、好ましくは上述のＲ＆Ｄキットにより決定したとき１．９ｐｇ／ｍｌより高い、２ｐｇ／ｍｌより高い、２．２ｐｇ／ｍｌより高い、２．５ｐｇ／ｍｌより高い、２．７ｐｇ／ｍｌより高い、３ｐｇ／ｍｌより高い、３．５ｐｇ／ｍｌより高い、又は４ｐｇ／ｍｌより高いＩＬ－６レベルを意味する。ＩＬ－１β経路を遮断すると、通常は代償機構が作動して、より多くのＩＬ－１β産生につながる。従って用語「正常より高いＩＬ－６レベル」はまた、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片の投与後、又はより好ましくは投与前のいずれのＩＬ－６レベルも意味し、包含する。何らかの化学療法剤など、ＩＬ－１β阻害薬以外の薬剤による癌の治療は、腫瘍微小環境におけるＩＬ－１β産生を引き起こし得る。従って用語「正常より高いＩＬ－６レベル」はまた、かかる薬剤の投与前又は投与後のいずれのＩＬ－６レベルも指す。
組織標本においてＩＬ－６発現を検出するため免疫染色などの染色を用いる場合、用語「正常より高いＩＬ－６レベル」は、特異的ＩＬ－６タンパク質又はＩＬ－６ ＲＮＡ検出分子によって生成される染色シグナルが、ＩＬ－６を発現しない周囲組織の染色シグナルと比べて区別できる程度に強力であることを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、１つ以上の療法を投与する結果としてもたらされる、障害、例えば増殖性障害の進行、重症度、及び／又は持続期間の低下又は改善、又は障害の１つ以上の症状、好適には１つ以上の認識できる症状の改善を指す。具体的な実施形態において、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、必ずしも患者が認識できるとは限らない、腫瘍の成長など、増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、例えば認識できる症状の安定化により物理的にか、例えば物理的パラメータの安定化により生理的にかのいずれかの、又は両方の、増殖性障害の進行の阻害を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、患者のＭＤＳ因子の減少若しくは安定化（定量化には国際予後予測スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ：ＩＰＳＳ及び改訂版ＩＰＳＳ－Ｒ）及び／又はＷＨＯ予後予測スコアリングシステム（ＷＨＯ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ：ＷＰＳＳ）を用いる）又は癌性細胞数の減少若しくは安定化を指す。ＭＤＳを例に取った、ここで考察するとおりの癌に関する限り、用語の治療とは、以下：ＭＤＳの１つ以上の症状を軽減すること、ＭＤＳの進行を遅らせること、患者のＭＤＳ因子を改善すること、患者のＭＤＳ因子を安定化させること、全生存期間を延ばすこと、無増悪生存期間を延ばすこと、又はＭＤＳ腫瘍転移を予防する若しくは遅らせること、ＭＤＳから続発性急性骨髄性白血病への進行を予防する若しくは遅らせること、既存のＭＤＳ転移を低減すること（根絶すること（ｅｒａｄｉａｔｉｎｇ）など）、既存のＭＤＳ転移の発生率若しくは負荷を低減すること、又はＭＤＳの再発を予防することのうちの少なくとも１つを指す。
ＩＬ－１β阻害薬、特にＩＬ－１β結合抗体又はその断片
本明細書で使用されるとき、ＩＬ－１β阻害薬としては、カナキヌマブ又はその機能性断片、ゲボキズマブ又はその機能性断片、アナキンラ、ジアセレイン、リロナセプト、ＩＬ－１ Ａｆｆｉｂｏｄｙ（ＳＯＢＩ ００６、Ｚ－ＦＣ（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／Ａｆｆｉｂｏｄｙ））及びルチキズマブ（ＡＢＴ－９８１）（Ａｂｂｏｔｔ）、ＣＤＰ－４８４（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＬＹ－２１８９１０２（Ｌｉｌｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の任意の使用又は方法の一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はカナキヌマブである。カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）は、ＩＬ－１βによって駆動される炎症性疾患の治療用に開発された、インターロイキン－１βに対するＩｇＧ１／ｋの高親和性完全ヒトモノクローナル抗体である。これは、ヒトＩＬ－１βに結合し、ひいてはこのサイトカインとその受容体の相互作用を遮断するように設計されている。
本発明の任意の使用又は方法の他の実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はゲボキズマブである。ゲボキズマブ（ＸＯＭＡ－０５２）は、ＩＬ－１βによって駆動される炎症性疾患の治療用に開発された、インターロイキン－１βに対するＩｇＧ２アイソタイプの高親和性ヒト化モノクローナル抗体である。ゲボキズマブはＩＬ－１βのそのシグナル伝達受容体への結合を調節する。
一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はＬＹ－２１８９１０２であり、これはヒト化インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）モノクローナル抗体である。
一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片はＣＤＰ－４８４（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）であり、これはＩＬ－１βを遮断する抗体断片である。
一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片はＩＬ－１ Ａｆｆｉｂｏｄｙ（ＳＯＢＩ ００６、Ｚ－ＦＣ（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／Ａｆｆｉｂｏｄｙ））である。
抗体とは、本明細書で使用されるとき、抗体の天然の生物学的形態を有する抗体を指す。かかる抗体は糖タンパク質であり、４つのポリペプチド－２つの同一の重鎖と２つの同一の軽鎖とがつなぎ合わされて「Ｙ」字型の分子を形成したものからなる。各重鎖は重鎖可変領域（ＶＨ）と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は３つ又は４つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４、抗体クラス又はアイソタイプによる）を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域（ＶＬ）と、１つのドメイン、ＣＬを有する軽鎖定常領域とを含む。タンパク質分解酵素であるパパインが、「Ｙ」字型を３つの別個の分子、２つのいわゆる「Ｆａｂ」断片（Ｆａｂ＝ｆｒａｇｍｅｎｔ ａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ（断片抗原結合））と１つのいわゆる「Ｆｃ」断片（Ｆｃ＝ｆｒａｇｍｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ（断片結晶化可能））とに分ける。Ｆａｂ断片は軽鎖全体と重鎖の一部とからなる。ＶＬ及びＶＨ領域は「Ｙ」字型抗体分子の先端に位置する。ＶＬ及びＶＨは、各々が３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。
「ＩＬ－１β結合抗体」とは、ＩＬ－１βに特異的に結合して、結果的にＩＬ－１βのその受容体への結合を阻害又は調節し、更に結果的にＩＬ－１β機能を阻害する能力を有する任意の抗体を意味する。好ましくはＩＬ－１β結合抗体はＩＬ－１αに結合しない。
好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号１）、ＡＳＱＳＦＳ（配列番号２）、及びＨＱＳＳＳＬＰ（配列番号３）を有する３つのＶＬ ＣＤＲと、アミノ酸配列ＶＹＧＭＮ（配列番号５）、ＩＩＷＹＤＧＤＮＱＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）、及びＤＬＲＴＧＰ（配列番号７）を有する３つのＶＨ ＣＤＲとを含む抗体；
（２）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＳ（配列番号９）、ＹＴＳＫＬＨＳ（配列番号１０）、及びＬＱＧＫＭＬＰＷＴ（配列番号１１）を有する３つのＶＬ ＣＤＲと、アミノ酸配列ＴＳＧＭＧＶＧ（配列番号１３）、ＨＩＷＷＤＧＤＥＳＹＮＰＳＬＫ（配列番号１４）、及びＮＲＹＤＰＰＷＦＶＤ（配列番号１５）を有する３つのＶＨ ＣＤＲとを含む抗体；及び
（３）（１）又は（２）のいずれかに記載されるとおりの６つのＣＤＲを含む抗体であって、ＣＤＲ配列のうちの１つ以上、好ましくはＣＤＲのうちの多くても２つ、好ましくはＣＤＲのうちの１つのみが、それぞれ（１）又は（２）のいずれかに記載される対応する配列と１アミノ酸だけ異なる抗体
が含まれる。
好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号１）、ＡＳＱＳＦＳ（配列番号２）、及びＨＱＳＳＳＬＰ（配列番号３）を有する３つのＶＬ ＣＤＲを含み、且つ配列番号８に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（２）配列番号４に指定されるアミノ酸配列を有するＶＬを含み、且つアミノ酸配列ＶＹＧＭＮ（配列番号５）、ＩＩＷＹＤＧＤＮＱＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）、及びＤＬＲＴＧＰ（配列番号７）を有する３つのＶＨ ＣＤＲを含む抗体；
（３）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＳ（配列番号９）、ＹＴＳＫＬＨＳ（配列番号１０）、及びＬＱＧＫＭＬＰＷＴ（配列番号１１）を有する３つのＶＬ ＣＤＲを含み、且つ配列番号１６に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（４）配列番号１２に指定されるアミノ酸を有するＶＬを含み、且つアミノ酸配列ＴＳＧＭＧＶＧ（配列番号１３）、ＨＩＷＷＤＧＤＥＳＹＮＰＳＬＫ（配列番号１４）、及びＮＲＹＤＰＰＷＦＶＤ（配列番号１５）を有する３つのＶＨ ＣＤＲを含む抗体；
（５）（１）又は（３）のいずれかに記載されるとおりの３つのＶＬ ＣＤＲ及びＶＨ配列を含む抗体であって、ＶＬ ＣＤＲ配列のうちの１つ以上、好ましくはＣＤＲのうちの多くても２つ、好ましくはＣＤＲのうちの１つのみが、それぞれ（１）又は（３）に記載される対応する配列と１アミノ酸だけ異なり、及びＶＨ配列が、それぞれ（１）又は（３）に記載される対応する配列と少なくとも９０％同一である抗体；及び
（６）（２）又は（４）のいずれかに記載されるとおりのＶＬ配列及び３つのＶＨ ＣＤＲを含む抗体であって、ＶＬ配列が、それぞれ（２）又は（４）に記載される対応する配列と少なくとも９０％同一であり、及びＶＨ ＣＤＲ配列のうちの１つ以上、好ましくはＣＤＲのうちの多くても２つ、好ましくはＣＤＲのうちの１つのみが、それぞれ（２）又は（４）に記載される対応する配列と１アミノ酸だけ異なる抗体
が含まれる。
好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）配列番号４に指定されるアミノ酸配列を有するＶＬを含み、且つ配列番号８に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（２）配列番号１２に指定されるアミノ酸を有するＶＬを含み、且つ配列番号１６に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；及び
（３）（１）又は（２）のいずれかに記載される抗体であって、重鎖の定常領域、軽鎖の定常領域又は両方が、カナキヌマブ又はゲボキズマブと比較したとき異なるアイソタイプに変更されている抗体
が含まれる。
好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）カナキヌマブ（配列番号１７及び１８）；及び
（２）ゲボキズマブ（配列番号１９及び２０）
が含まれる。
上記に定義するとおりのＩＬ－１β結合抗体は、カナキヌマブ又はゲボキズマブと実質的に同一の又は同一のＣＤＲ配列を有する。従ってこれは、カナキヌマブ又はゲボキズマブとＩＬ－１β上の同じエピトープに結合し、同様の結合親和性を有する。癌、特に少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療において治療上の効果があるとしてカナキヌマブ又はゲボキズマブについて確立されている臨床的に意味のある用量及び投与レジメンであれば、他のＩＬ－１β結合抗体に適用可能であり得る。
それに加えて又は代えて、ＩＬ－１β抗体とは、カナキヌマブ又はゲボキズマブと同様の範囲の親和性でＩＬ－１βに特異的に結合する能力を有する抗体を指す。国際公開第２００７／０５０６０７号パンフレットにあるカナキヌマブのＫｄは３０．５ｐＭが挙げられている一方、ゲボキズマブのＫｄは０．３ｐＭである。従って同様の範囲の親和性とは、約０．０５ｐＭ～３００ｐＭ、好ましくは０．１ｐＭ～１００ｐＭを指す。両方ともＩＬ－１βに結合するが、カナキヌマブはＩＬ－１受容体への結合を直接阻害する一方、ゲボキズマブはアロステリック阻害薬である。ゲボキズマブはＩＬ－１βが受容体に結合するのを妨げるのでなく、受容体の活性化を妨げる。好ましくはＩＬ－１β抗体は、カナキヌマブと同様の範囲、好ましくは１ｐＭ～３００ｐＭの範囲、好ましくは１０ｐＭ～１００ｐＭの範囲の結合親和性を有し、ここで好ましくは前記抗体は結合を直接阻害する。好ましくはＩＬ－１β抗体は、ゲボキズマブと同様の範囲、好ましくは０．０５ｐＭ～３ｐＭの範囲、好ましくは０．１ｐＭ～１ｐＭの範囲の結合親和性を有し、ここで好ましくは前記抗体はアロステリック阻害薬である。
本明細書で使用されるとき、抗体の「機能性断片」という用語は、本明細書で使用されるとき、抗原（例えば、ＩＬ－１β）に特異的に結合する能力を保持している抗体の一部分又は断片を指す。抗体の「機能性断片」という用語の範囲内に包含される結合断片の例としては、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；及び典型的な抗体と比べて小さい、大きい、又は折り畳みが異なるものであり得るペプチド足場に並んだ１つ以上のＣＤＲが挙げられる。
用語「機能性断片」はまた、以下のうちの１つを指す可能性もある：
・ 二重特異性単鎖Ｆｖ二量体（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９９６５号明細書）
・ 遺伝子融合により構築された多価又は多重特異性断片である「ダイアボディ」又は「トリアボディ」（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ Ｉ ＆ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ Ｐ（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３２６：４６１－７９；国際公開第９４１１３８０４号パンフレット；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－４８）
・ 同じ又は異なる抗体に遺伝的に融合したｓｃＦｖ（Ｃｏｌｏｍａ ＭＪ ＆ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＳＬ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（２）：１５９－１６３）
・ Ｆｃ領域に融合したｓｃＦｖ、ダイアボディ又はドメイン抗体
・ 同じ又は異なる抗体に融合したｓｃＦｖ
・ Ｆｖ、ｓｃＦｖ又はダイアボディ分子は、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するジスルフィド架橋の取込みによって安定化されてもよい（Ｒｅｉｔｅｒ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，１４，１２３９－１２４５）。
・ ＣＨ３ドメインに連結したｓｃＦｖを含むミニボディもまた作成されてよい（Ｈｕ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６，３０５５－３０６１）。
・ 結合断片の他の例は、Ｆａｂ’（抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含めた数残基が重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端に追加されている点がＦａｂ断片と異なる）、及びＦａｂ’－ＳＨ（定常ドメインの１つ又は複数のシステイン残基が遊離チオール基を担持しているＦａｂ’断片である）である。
典型的には、及び好ましくは、ＩＬ－１β結合抗体の機能性断片は、上記に定義するとおりの「ＩＬ－１β結合抗体」の一部分又は断片である。
本発明の投与レジメン
ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片などのＩＬ－１β阻害薬が、少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者のｈｓＣＲＰレベルを有効に低下させることのできる用量範囲で投与された場合には、前記癌の治療効果が実現し得る可能性がある。特定のＩＬ－１β阻害薬、好ましくはＩＬ－１β抗体又はその機能性断片がｈｓＣＲＰレベルを有効に低下させることのできる用量範囲は公知であり、又は臨床セッティングで試験することができる。
従って一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を１回の治療当たり約２０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約３０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約３０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約６０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲で投与することを含む。一実施形態において、患者は各治療を約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎（毎月）、約６週間毎、約隔月（約２ヵ月毎）、約９週間毎又は約年４回（約３ヵ月毎）に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約３週間毎に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約４週間毎に受ける。用語「１回の治療当たり」は、本願において特にこの文脈で使用されるとき、１回の来院又は１回の自己投与又は医療従事者の助けを借りた１回の投与で受ける薬物の総量と理解されなければならない。通常は、及び好ましくは、１回の治療当たりに受ける薬物の総量は、約２時間以内、好ましくは約１時間以内、又は約３０分以内に患者に投与される。好ましい一実施形態において、用語「１回の治療当たり」は、薬物が１つの注射で、好ましくは１つの投薬量で投与されるものと理解される。
実際には、医師、患者又は薬物／施設の利用可能性が限られているために時間間隔を厳密に守ることはできない場合もある。従って時間間隔は、多少、通常は約５日、約４日、約３日、約２日又は好ましくは約１日の間で変わり得る。
炎症を速やかに低減することが望ましい場合もある。ヒト単核血球、ヒト血管内皮細胞、及び血管平滑筋細胞においてインビトロで、及びウサギにおいてインビボでＩＬ－１β自己誘導が示されており、ここではＩＬ－１がその自己遺伝子発現及び循環ＩＬ－１βレベルを誘導することが示されている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．１９８７、Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８７ａ、及びＷａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８７ｂ）。
初回用量の投与と、続く初回用量の投与から約２週間後の２回目の用量による約２週間にわたるこの誘導期間は、治療開始時にＩＬ－１β経路の自己誘導が十分に阻害されていることを確実にするものである。この初期高用量投与によって実現するＩＬ－１β関連遺伝子発現の完全な抑制が、ＣＡＮＴＯＳで用いられた年４回の投与期間全体にわたって続くことが立証されている持続的なカナキヌマブ治療効果と相まって、ＩＬ－１βが再び増加に転じる可能性を最小限に抑えることになる。加えて、急性炎症セッティングのデータは、誘導を通じて実現し得るより高いカナキヌマブの初期用量が安全であり、ＩＬ－１βの自己誘導の可能性に関する懸念を改善してＩＬ－１β関連遺伝子発現の大幅な早期抑制を実現する機会をもたらすことを示唆している。
従って一実施形態において、本発明は、上述の投与スケジュールを守りつつ、特に、本発明の薬物の２回目の投与を初回投与から約１週間又は長くても約２週間、好ましくは約２週間空けることを想定する。次に３回目及びそれ以降の投与は、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎（毎月）、約６週間毎、約隔月（約２ヵ月毎）、約９週間毎、又は約年４回（約３ヵ月毎）のスケジュールに従うことになる。
一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体はカナキヌマブであり、ここでカナキヌマブは、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、１回の治療当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、好ましくは約２００ｍｇで投与される。一実施形態において、患者は各治療を約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎（約毎月）、約６週間毎、約隔月（約２ヵ月毎）、約９週間毎、又は約年４回（約３ヵ月毎）に受ける。一実施形態において、患者はカナキヌマブの投与を約毎月又は約３週間毎に受ける。一実施形態において、患者に好ましいカナキヌマブ用量は、３週間毎に約２００ｍｇである。一実施形態において、好ましいカナキヌマブ用量は、毎月約２００ｍｇである。安全性への懸念が生じた場合、好ましくは投与間隔を増加させることにより、好ましくは投与間隔を２倍又は３倍にすることにより、用量を減量調整することができる。例えば約２００ｍｇを約毎月又は約３週間毎のレジメンを、それぞれ約２ヵ月毎又は約６週間毎又はそれぞれ約３ヵ月毎又は約９週間毎に変更することができる。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約２ヵ月毎又は約６週間毎に約２００ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約３ヵ月毎又は約９週間毎に約２００ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約４週間毎に約１５０ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約４週間毎に約２５０ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、約４週間毎に約３００ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。
好適には、上記の用量及び投薬法は、本発明にかかるカナキヌマブの機能性断片の使用に適用される。
カナキヌマブ又はその機能性断片は、静脈内又は皮下に、好ましくは皮下に投与することができる。
本明細書に開示される投与レジメンは、限定はされないが、単剤療法又は１つ以上の抗癌療法剤との組み合わせを含めた、アジュバントセッティングで又はファーストライン、セカンドライン若しくはサードライン治療で使用される本願に開示されるあらゆるカナキヌマブ関連実施形態において適用可能である。
一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、ゲボキズマブを１回の治療当たり約２０ｍｇ～約２４０ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約２０ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲、好ましくは約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、好ましくは（ｐｅｒｆｅｒａｂｌｙ）約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲で投与することを含む。一実施形態において、患者は１回の治療当たり約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの投与を受ける。一実施形態において、患者は１回の治療当たり約３０ｍｇ～約６０ｍｇの投与を受ける。一実施形態において、患者は１回の治療当たり約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、又は約１８０ｍｇの投与を受ける。一実施形態において、患者は各治療を約２週間毎、約３週間毎、約毎月（約４週間毎）、約６週間毎、約隔月（約２ヵ月毎）、約９週間毎又は約年４回（約３ヵ月毎）に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約３週間毎に受ける。一実施形態において、患者は各治療を約４週間毎に受ける。
安全性への懸念が生じた場合、好ましくは投与間隔を増加させることにより、好ましくは投与間隔を２倍又は３倍にすることにより、用量を減量調整することができる。例えば約６０ｍｇを約毎月又は約３週間毎のレジメンを、それぞれ約２ヵ月毎又は約６週間毎に２倍にするか、又はそれぞれ約３ヵ月毎又は約９週間毎に３倍にすることができる。代替的実施形態において、患者は、減量調整（ｄｏｗｎ－ｔｉｒａｔｉｏｎ）相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約２ヵ月毎又は約６週間毎に約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量でゲボキズマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、約３ヵ月毎又は約９週間毎に約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量でゲボキズマブの投与を受ける。
好適には、上記の用量及び投薬法は、本発明にかかるゲボキズマブの機能性断片の使用に適用される。
ゲボキズマブ又はその機能性断片は、静脈内又は皮下に、好ましくは静脈内に投与することができる。
本明細書に開示される投与レジメンは、限定はされないが、単剤療法又は１つ以上の抗癌療法剤との組み合わせを含めた、アジュバントセッティングで又はファーストライン、セカンドライン若しくはサードライン治療で使用される本願に開示されるあらゆるゲボキズマブ関連実施形態に適用可能である。
カナキヌマブ又はゲボキズマブが１つ以上の抗癌療法剤、例えば化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と組み合わせて使用される場合、特に、その１つ以上の療法剤が適応癌種のＳｏＣである場合、カナキヌマブ又はゲボキズマブの投与間隔は、患者に好都合にするため組み合わせパートナーと一致するように調整することができる。通常は、１回の治療当たりのカナキヌマブ又はゲボキズマブ用量を変更する必要はない。例えば、ペンブロリズマブとの組み合わせでは、カナキヌマブ約２００ｍｇが約３週間毎に投与される。例えばＦＯＬＦＯＸとの組み合わせでは、カナキヌマブ約２００ｍｇが約４週間毎に投与される。例えば、ＭＢＧ４５３との組み合わせでは、カナキヌマブ約２５０ｍｇが約４週間毎に投与される。
バイオマーカー
一態様において、本発明は、正常より高いＣ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する患者のＭＤＳの治療におけるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ反応性タンパク質」及び「ＣＲＰ」は血清又は血漿Ｃ反応性タンパク質を指し、これは典型的には炎症に対する急性期反応の指標として使用される。それにも関わらず、ＣＲＰレベルは癌などの慢性疾患において上昇し得る。血清又は血漿中のＣＲＰレベルは、任意の濃度単位、例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｍｇ／Ｌ、ｎｍｏｌ／Ｌで与えられ得る。ＣＲＰレベルは、種々の周知の方法、例えば、放射状免疫拡散法、電気免疫測定法、免疫比濁法（例えば、粒子（例えば、ラテックス）増強比濁イムノアッセイ）、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光イムノアッセイ、及びレーザー比濁法により測定されてもよい。ＣＲＰの検査法には、標準ＣＲＰ検査又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）検査（即ち、例えばイムノアッセイ又はレーザー比濁法を用いた、試料中の低レベルのＣＲＰを測定する能力のある高感度検査）が用いられ得る。様々な会社、例えば、Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ－Ｑｕａｎｔ Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ等からＣＲＰレベルの検出用キットを購入してもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「ｈｓＣＲＰ」は、高感度ＣＲＰ検査法により測定したときの血中（血清又は血漿中）のＣＲＰのレベルを指す。例えば、対象のｈｓＣＲＰレベルの定量化には、Ｔｉｎａ－ｑｕａｎｔ Ｃ反応性タンパク質（ラテックス）高感度アッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が用いられてもよい。かかるラテックス増強比濁イムノアッセイは、Ｃｏｂａｓ（登録商標）プラットフォーム（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）又はＲｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ（例えば、Ｍｏｄｕｌａｒ Ｐ）アナライザーで分析されてもよい。ＣＡＮＴＯＳ試験では、ｈｓＣＲＰレベルはＲｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ Ｍｏｄｕｌａｒ ＰアナライザーでＴｉｎａ－ｑｕａｎｔ Ｃ反応性タンパク質（ラテックス）高感度アッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により測定されており、これはｈｓＣＲＰレベルの測定方法として典型的に好んで用いられ得るものである。或いはｈｓＣＲＰレベルは、別の方法により、例えば承認が得られている別の付属診断キットにより測定されてもよく、その値がＴｉｎａ－ｑｕａｎｔ法により測定された値に対してキャリブレーションされてもよい。
実地の検査室は、各々が、当該検査室の正常最大ＣＲＰの計算規則に基づく、即ち当該検査室の参照標準に基づく異常（高）ＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのカットオフ値を採用する。概して医師が実地の検査室にＣＲＰ検査の指示を出し、実地の検査室がＣＲＰ又はｈｓＣＲＰ値を決定し、当該の個別検査室が正常ＣＲＰの計算に採用している規則を用いて、つまりその参照標準に基づき正常又は異常（低又は高）ＣＲＰを報告する。従って患者が正常より高いＣ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルかどうかは、検査が行われる実地の検査室が決定し得る。
ＭＤＳの治療においてカナキヌマブ又はゲボキズマブなどのＩＬ－１β抗体又はその断片が有効であるというのは、特に前記患者が正常より高いｈｓＣＲＰレベルである場合に妥当と思われる。カナキヌマブと同様に、ゲボキズマブはＩＬ－１βに特異的に結合する。ＩＬ－１βがその受容体に結合するのを直接阻害するカナキヌマブと異なり、ゲボキズマブはアロステリック阻害薬である。これはＩＬ－１βのその受容体への結合を阻害するのでなく、受容体がＩＬ－１βによって活性化されることを防ぐ。カナキヌマブと同様に、ゲボキズマブは幾つかの炎症基盤のある適応疾患において試験されており、適応となったとおりの炎症を、例えばそうした患者のｈｓＣＲＰレベルの低下によって有効に低下させることが示されている。更に利用可能なＩＣ５０値からは、ゲボキズマブはカナキヌマブよりも強力なＩＬ－１β阻害薬であるように見える。
更に、本発明は、その範囲内でｈｓＣＲＰレベルを特定の閾値まで低下させることのできる、それを下回るとより多くのＭＤＳ患者が奏効例となり得る、又はそれを下回ると同じ患者が無視できる又は許容できる副作用で本発明の薬物の大きい治療効果から更に利益を得ることができる有効な投与範囲を提供する。
一態様において、本発明は、ＩＬ－１β阻害薬、例えばＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片によるＭＤＳの治療におけるバイオマーカーとしての使用のための高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）又はＣＲＰを提供する。ｈｓＣＲＰレベルは、癌と診断されている若しくは診断未確定の癌のある患者又は癌を発症するリスクがある患者がＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片で治療されるべきかどうかの決定において意味を持つ可能性がある。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したときｈｓＣＲＰレベルが約２．５ｍｇ／Ｌ以上、又は約４．５ｍｇ／Ｌ以上、又は約７．５ｍｇ／Ｌ以上、又は約９．５ｍｇ／Ｌ以上である場合に患者はその治療及び／又は予防に適格である。
一実施形態において、本発明は、好ましくはＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルが約２．２ｍｇ／Ｌ以上、約４．２ｍｇ／Ｌ以上、約６．２ｍｇ／Ｌ以上 約１０．２ｍｇ／Ｌ以上である患者におけるＭＤＳの治療のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約４．２ｍｇ／Ｌ以上である。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約６．２ｍｇ／Ｌ以上である。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約１０ｍｇ／Ｌ以上である。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約２０ｍｇ／Ｌ以上である。
一態様において、本発明は、患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで治療の有効性は、前記患者の前治療と比較したｈｓＣＲＰの低下と相関する。一実施形態において、本発明は、ＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約６ヵ月、又は好ましくは約３ヵ月で約５．２ｍｇ／Ｌを下回るまで、好ましくは約３．２ｍｇ／Ｌを下回るまで、好ましくは約２．２ｍｇ／Ｌを下回るまで低下している。
一態様において、本発明は、患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供し、ここで前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約６ヵ月、又は好ましくは約３ヵ月で、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の初回投与直前のｈｓＣＲＰレベルと比較して少なくとも約２０％、約２０～３４％、３５％又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。更に好ましくは前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、本発明の用量レジメンによる本発明の薬物の初回投与後に少なくとも約３５％又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。
一態様において、本発明は、ＩＬ－１β阻害薬、例えばＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片によるＭＤＳの治療におけるバイオマーカーとしてのＩＬ－６使用を提供する。ＩＬ－６レベルは、癌と診断されている若しくは診断未確定の癌のある患者又は癌を発症するリスクがある患者がＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片で治療されるべきかどうかの決定において意味を持つ可能性がある。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したときＩＬ－６レベルが約１．９ｐｇ／ｍｌ以上である、約２ｐｇ／ｍｌより高い、約２．２ｐｇ／ｍｌより高い、２．５ｐｇ／ｍｌより高い、約２．７ｐｇ／ｍｌより高い、約３ｐｇ／ｍｌより高い、約３．５ｐｇ／ｍｌより高い場合に患者はその治療及び／又は予防に適格である。好ましくは患者はＩＬ－６レベルが約２．５ｍｇ／Ｌ以上である。
一態様において、本発明は、患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで治療の有効性は、前記患者の前治療と比較したＩＬ－６の低下と相関する。一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで前記患者のＩＬ－６レベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約６ヵ月、又は好ましくは約３ヵ月で約２．２ｐｇ／ｍｌを下回るまで、好ましくは約２ｐｇ／ｍｌを下回るまで、好ましくは約１．９ｐｇ／ｍｌを下回るまで低下している。
一態様において、本発明は、患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供し、ここで前記患者のＩＬ－６レベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の初回投与から約６ヵ月、又は好ましくは約３ヵ月で、初回投与直前のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも約２０％、約２０～３４％、約３５％又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。更に好ましくは前記患者のＩＬ－６レベルは、本発明の用量レジメンによる本発明の薬物の初回投与後に少なくとも約３５％又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。
ｈｓＣＲＰレベルの低下及びＩＬ－６レベルの低下は、治療の有効性の指標とするため、又は予後マーカーとして、個別に使用されてもよく、又は組み合わせて使用されてもよい。
血管新生の阻害
一態様において、本発明は、それを必要としている患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは前記患者の血管新生を阻害するため治療量が投与される。理論によって拘束されることを望むものではないが、ＩＬ－１β経路の阻害は、腫瘍成長及び腫瘍転移の鍵となるイベントである血管新生の阻害又は低減につながり得ると仮定される。臨床セッティングでは、血管新生の阻害又は低減は、腫瘍縮小、腫瘍成長がないこと（病勢安定）、転移の予防又は転移の遅延によって測定することができる。
本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、血管新生の阻害又は低減の態様に適用することができる。一実施形態において、１つ以上の抗癌療法剤と組み合わせて使用されるカナキヌマブ又はゲボキズマブ。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、抗Ｗｎｔ阻害薬、好ましくはバンチクツマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＶＥＧＦ阻害薬、好ましくはベバシズマブ又はラムシルマブである。
転移の阻害
理論によって拘束されることを望むものではないが、ＩＬ－１β経路の阻害は腫瘍転移の阻害又は低減につながり得ると仮定される。これまでのところ、カナキヌマブが転移に及ぼす効果に関する報告はない。実施例１に提供されるデータは、ＩＬ－１βが転移部位と比較して原発部位で異なる転移促進機構を活性化する：乳癌細胞による内因性ＩＬ－１β産生が上皮間葉転換（ＥＭＴ）、浸潤、遊走及び臓器特異的ホーミングを促進することを実証している。腫瘍細胞が骨環境に到達すると、腫瘍細胞と骨芽細胞又は骨髄細胞との間の接触によって３つ全ての細胞型からのＩＬ－１β分泌が増加する。これらの高いＩＬ－１β濃度は、播種性腫瘍細胞から顕性転移への成長を刺激することにより骨転移性ニッチの増殖を引き起こす。カナキヌマブ又はゲボキズマブなどの抗ＩＬ－１β治療の投与により、こうした転移促進過程が阻害される。
従って、ＩＬ－１β結合抗体によるＩＬ－１βのターゲティングは、樹立された腫瘍からの新規転移の播種を防ぐこと、及び既に骨に広がった腫瘍細胞を休眠状態に保つことによる、転移に進行するリスクがある癌患者向けの新規治療手法に相当する。記載されるモデルは骨転移の研究用に設計されており、データはＩＬ－１β発現と骨ホーミングとの間の強い関連性を示しているが、これは他の部位への転移におけるＩＬ－１βの関与を除外するものではない。
従って、一態様において、本発明は、患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは前記患者の転移を阻害するため治療量が投与される。
本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、転移阻害の実施形態に適用することができる。
予防
一態様において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の予防におけるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、本明細書で使用されるとき、本来癌の発症リスクが高い対象における癌の発生の予防又は遅延を意味する。用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」はまた、本明細書で使用されるとき、先行するＭＤＳを有した対象における続発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生の予防又は遅延も意味する。ＭＤＳは高頻度で続発性ＡＭＬに進行する。
用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」はまた、本明細書で使用されるとき、先行する別の癌を有する対象における治療関連ＭＤＳの発生の予防又は遅延も意味する。ＭＤＳは、それ以前の別の癌に対する化学療法の、まれではあるが、よく認識された合併症である。これは治療関連ＭＤＳとも称される。治療関連ＭＤＳの発生率は、高用量化学療法と放射線療法とを組み合わせることが多い集中治療レジメンの使用、並びに、例えば、頭頸部癌、肺癌、乳癌及び結腸癌及び黒色腫における補助化学放射線療法の使用と関係付けられている。環境汚染、工業化学物質及び発癌物質もまた、原発癌の種類、化学療法スケジュールの集中度及び宿主特性と共に素因となり得る。
用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」はまた、本明細書で使用されるとき、先行する未確定の潜在能をもつクローン性造血（ＣＨＩＰ）、意義不明のクローン性血球減少症（ＣＣＵＳ）、又は意義不明の特発性血球減少症（ＩＣＵＳ）の後のＭＤＳの発生の予防又は遅延も意味する。未確定の潜在能をもつクローン性造血（ＣＨＩＰ）は、臨床的に関連性のある、且つ本来であればＭＤＳ（又は他の骨髄性新生物）に見られる少なくとも１つの体細胞突然変異が存在すること；持続性の血球減少症が存在しないこと；及び／又は原因となる基礎病態としてＭＤＳ及び他の全ての造血器新生物（及び他の疾患）が除外されることによって特徴付けられる。意義不明の特発性血球減少症（ＩＣＵＳ）は、１つ以上の系統において関連性のある血球減少症が少なくとも約６ヵ月間持続していること；任意の他の疾患によっては説明がつかないこと；及び／又は骨髄性新生物の診断基準を満たさないことによって特徴付けられる。意義不明のクローン性血球減少症（ＣＣＵＳ）は、対立遺伝子負荷が約２％以上の骨髄又は末梢血細胞に検出される本来骨髄性新生物患者に見られる１つ以上の体細胞突然変異；１つ以上の末梢血細胞系統における持続性の血球減少症（約４ヵ月以上）；骨髄性新生物の診断基準を満たさないこと；及び／又は血球減少症及び分子的異常の他の全ての原因が除外されることによって特徴付けられる。
原因不明の血球減少症という文脈の中では、患者についての末梢血細胞からのＤＮＡに関する体細胞突然変異分析（例えばＮＧＳによる）が診断的価値を持ち、これはＣＨＩＰ又はＣＣＵＳの同定につながり得る。クローン性造血（ＣＨ）は、後天性の体細胞突然変異を有する関連する骨髄性細胞集団である。ＣＨはＭＤＳ及び白血病の特徴であるが、これはまた、検出可能な血液学的悪性腫瘍を有しない者にも見出される。任意の浸潤性新生物を除外するため、ＣＨＩＰ及びＣＣＵＳについては徹底的な骨髄分析もまた必要である。１つ以上の体細胞突然変異が検出されても持続性の血球減少症がなければ、それはＣＨＩＰと称され、持続性の（約４ヵ月以上の）血球減少症が存在すれば、かかる症例はＣＣＵＳと称される。ＣＨＩＰを有する者は、血液学的悪性腫瘍を発症するリスクが約１０倍高く、クローンの大きさに伴いリスクは高くなり、全体的なリスクは年間約０．５％～約１％と推定される。ＣＨＩＰ又はＣＣＵＳから顕性悪性腫瘍への形質転換には、概して複数の突然変異を順次獲得する必要がある。
後天性の体細胞突然変異及び遺伝子異常は、骨髄における炎症誘発性サイトカイン応答を選択的に活性化させることによるＭＤＳクローンの増殖をもたらし得る（Ｄｅ Ｍｏｏｉｊ Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１７；１２９：３１５５－３１６４及びＣａｒｅｙ Ａｌｙｓｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１７；１８：３２０４－３２１８）。従って、決定的に重要な自然免疫経路を初期段階でターゲティングすることにより、疾患の進行を予防し又は遅らせ得る。
ＩＬ－１βに富んだ環境は幹細胞ニッチにおける選択圧を増大させ、非白血病幹細胞に対する白血病幹細胞の選択及び拡大を支援する（Ｄｅ Ｍｏｏｉｊ Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１７；１２９：３１５５－３１６４及びＣａｒｅｙ Ａｌｙｓｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１７；１８：３２０４－３２１８）。従って、活性過剰なＩＬ－１βシグナル伝達の治療的ターゲティングは、正常造血を増強しつつ、前白血病／白血病クローンを阻害し得る。
現在、いずれかの治療がＭＤＳの発症を予防するというエビデンスを入手できないため、ＣＨＩＰ罹患者に原因治療は行われない。従って、ＣＨＩＰ罹患者は、ＭＤＳを発症するかどうかをただ観察されるだけである。
ＣＡＮＴＯＳ試験では、ＩＬ－１β結合抗体をＣＨＩＰ患者に投与することの高い利益が示され、ＣＨＩＰ患者における原因不明の貧血の頻度が低下したことが示された。従って、本発明の一実施形態は、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、例えばカナキヌマブ又はゲボキズマブを投与することにより、前駆状態を有する者がＭＤＳに進行しないように予防することである。
理論によって拘束されることを望むものではないが、局所的又は全身性のいずれかの慢性炎症、特に局所炎症が、腫瘍の成長及び播種を促進する免疫抑制性微小環境を作り出すと仮定される。ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は慢性炎症、特にＩＬ－１β媒介性慢性炎症を低減し、それによって本来局所又は全身慢性炎症を有する対象における癌の発生を予防し、又は遅らせる。
局所又は全身慢性炎症を決定する１つの方法は、Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）のレベルを測定することによるものである。一実施形態において、本発明は、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したとき約２ｍｇ／Ｌ以上、約３ｍｇ／Ｌ以上、約４．２以上、約６．５ｍｇ／Ｌ以上、約８．５ｍｇ／Ｌ以上、又は約１１ｍｇ／Ｌより高い高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する対象の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。
予防セッティングでは、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を単剤療法として投与することが可能である。
予防セッティングでは、１回の治療当たりのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の用量が治療セッティングと同じでない可能性があり、それより低くなるものと思われる。予防用量は治療用量の約半分以下、好ましくは約半分になるものと思われる。予防用量間の間隔は、治療用量間の間隔と同じでないものと思われ、それより長くなるものと思われる。間隔は２倍又は３倍になるものと思われる。１回の治療当たりの用量は治療セッティングと同じであるが、投与間隔は延びるものと思われる。長い投与間隔により利便性が得られ、ひいてはコンプライアンスが高まるため、これは好ましい。１回の治療当たりの用量の低減と、投与間隔延長との両方が行われるものと思われる。
好ましい一実施形態において、カナキヌマブは、毎月、約１ヵ月おき又は約年４回約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇの用量で、好ましくは皮下に投与されるか、又は好ましくは約毎月、約１ヵ月おき又は約年４回約１００ｍｇの用量で、好ましくは皮下に投与される。別の実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はゲボキズマブ又はその機能性断片である。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは約１５ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは約毎月、約１ヵ月おき又は年４回投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは、毎月、約１ヵ月おき又は約年４回約１５ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは、毎月、約１ヵ月おき又は約年４回約３０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは皮下に投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは静脈内に投与される。一実施形態において、カナキヌマブ又はゲボキズマブは自己注射器によって投与される。
一実施形態において、本発明にかかる予防治療を受けている患者の癌の発症リスクは、好ましくは予防セッティングで本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％低下する。
ネオアジュバント
用語のネオアジュバント治療は、通常、術前の放射線療法又は化学療法と理解される。ネオアジュバント療法の目的は、通常、腫瘍の切除をより容易にする又はより完全にするため腫瘍サイズを低下させることである。ＭＤＳは液性腫瘍であるためＭＤＳでは外科的腫瘍切除が不可能であることに伴い、古典的な意味ではＭＤＳにはネオアジュバント治療は適用できない。しかしながら、別の種類の手術がＭＤＳの治療に用いられ、それは造血細胞移植である。この意味では、造血細胞移植前にＭＤＳにネオアジュバント治療を適用することができる。特に、患者は多くの場合に好適なドナーを待つ必要があるため、その待ち時間の間にネオアジュバント治療を用いることができる。
慢性炎症及びＩＬ－１βは、ネオアジュバント療法に対する組織学的応答の不良及び癌の発症リスクと関連付けられている（Ｄｅｌｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ｃａｎｃｅｒ．２０１５’１５：７８３）。理論によって拘束されることを望むものではないが、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は炎症を低減することにより、癌治療効果の改善、特に疾患改善を生じさせる際の化学療法効果の相乗化を助ける。
一態様において、本発明は、単独での、又は好ましくは放射線療法との組み合わせでの、又は１つ以上の療法剤との組み合わせでの、癌の治療における造血細胞移植前の使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、当該の適応癌種におけるネオアジュバントセッティングでのＳｏＣ治療である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びスパルタリズマブからなる群から好ましくは選択されるチェックポイント阻害薬、好ましくはペンブロリズマブ又はニボルマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は化学療法剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は化学療法剤であり、ここで化学療法剤は、ターゲット療法に使用される薬剤ではない。
ファーストライン治療
一実施形態において、本発明は、ＭＤＳのファーストライン治療としての使用のためのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。用語「ファーストライン治療」は、患者が１つ以上の他の療法剤による初期治療に抵抗性を生じる前に前記患者にＩＬ－１β抗体又はその機能性断片を与えることを意味する。好ましくは１つ以上の他の療法剤は、白金系単剤療法若しくは組み合わせ療法、チロシン阻害薬療法などのターゲット療法、チェックポイント阻害薬療法又はこれらの任意の組み合わせである。ファーストライン治療として、カナキヌマブ又はゲボキズマブなどのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、単剤療法として、又は好ましくは、チェックポイント阻害薬、特にＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬、好ましくはペンブロリズマブなどの１つ以上の療法剤との組み合わせで、１つ以上の小分子化学療法剤を伴い又は伴わず患者に投与することができる。一実施形態において、ファーストライン治療として、カナキヌマブ又はゲボキズマブなどのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、ＭＤＳに対する標準ケア療法との組み合わせで患者に投与することができる。好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、疾患進行時までファーストライン治療として投与される。
セカンドライン治療
一実施形態において、本発明は、ＭＤＳのセカンド又はサードライン治療としての使用のためのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。用語「セカンド又はサードライン治療」は、１つ以上の他の療法剤の最中又はその後の癌進行、特に当該の癌に対するＦＤＡが承認したファーストライン療法の最中又はその後の癌進行を有する患者にＩＬ－１β抗体又はその機能性断片が投与されることを意味する。好ましくは１つ以上の他の療法剤は、白金系単剤療法剤又は組み合わせ療法剤などの化学療法剤、チロシン阻害薬療法剤などのターゲット療法剤、チェックポイント阻害薬又はこれらの任意の組み合わせである。セカンド又はサードライン治療として、ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、単剤療法として、又は好ましくは、同じ１つ以上の療法剤による先行治療の継続を含めた１つ以上の療法剤との組み合わせで患者に投与することができる。好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、疾患進行時までセカンド／サードライン治療として投与される。
継続治療
一態様において、本発明はまた、ＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブも提供し、ここでＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は２ライン以上の治療において患者に投与される。
理論によって拘束されることを望むものではないが、癌細胞を直接殺傷又は阻害し、それによって耐性細胞を選択する化学療法剤又はターゲット療法剤と異なり、本発明の薬物は腫瘍微小環境に働き掛け、薬剤耐性にはつながらないように見えることが仮定されている。更に、化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と異なり、ゲボキズマブ又はカナキヌマブなどのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、望ましくない副作用がはるかに少ない。患者は不耐性を生じることはないものと思われ、従って本発明の薬物の投与を継続し、及び癌治療の過程でＩＬ－１β媒介性炎症の消失又は低減の利益を継続することができる。
一実施形態において、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、同じ患者において２、３、又は全ての癌治療ラインで使用することができる。治療ラインには、典型的には、ネオアジュバント治療、アジュバント治療、ファーストライン治療、セカンドライン治療、サードライン治療及びそれ以降の治療ラインが含まれるが、これらに限定されない。患者は通常、病勢進行後、又は現在の治療に対する薬剤耐性の発生後に治療ラインを変更する。一実施形態において、本発明の薬物は、患者が現在の治療に耐性を生じた後にも継続される。一実施形態において、本発明の薬物は次の治療ラインまで継続される。一実施形態において、本発明の薬物は病勢進行後も継続される。一実施形態において、本発明の薬物は死亡まで、又は緩和ケアまで継続される。
一実施形態において、本発明は、患者のＭＤＳの再治療における使用のための本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者は前回の治療において同じ本発明の薬物で治療された。一実施形態において、前回の治療はネオアジュバント治療である。一実施形態において、前回の治療はアジュバント治療である。一実施形態において、前回の治療はファーストライン治療である。一実施形態において、前回の治療はセカンドライン治療である。
組み合わせ
一態様において、本発明は、それを必要としている患者のＭＤＳの治療における使用のための、放射線療法との組み合わせでの、又は１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又は例えばチェックポイント阻害薬との組み合わせでの、又は放射線療法及び１つ以上の療法剤の両方との組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。
理論によって拘束されることを望むものではないが、典型的な癌の発育には２つの段階が必要と考えられる。第一に、遺伝子改変の結果として細胞の成長及び増殖がもはや調節を受けなくなる。第二に、異常腫瘍細胞が免疫系の監視機構を逃れる。炎症は、この２つ目の段階で重要な役割を果たす。従って、炎症を制御すると、早期又はより早期に癌の発育を止めることができる。このように、ＩＬ－１β経路を遮断して炎症を低減すれば、通常は主に悪性細胞の成長及び増殖を直接阻害するものである標準ケアに加えて、全体的な利益、特に治療有効性の改善が得られるであろうことが予想される。一実施形態において、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤は、前記癌、特に少なくとも部分的炎症基盤のある癌の標準ケア薬剤である。
チェックポイント阻害薬は、ＩＬ－１β阻害薬とは異なる機構を通じて免疫系の抑制を解除する。従って標準チェックポイント阻害薬にＩＬ－１β阻害薬、特にＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が加わると、特に腫瘍微小環境における免疫応答が更に活性化することになる。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブである。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブ及びイピリムマブである。
一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はカボザンチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態において、又は複数の療法剤はアテゾリズマブ＋ベバシズマブである。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はベバシズマブである。
一実施形態において、１つ以上の療法剤は低メチル化剤（ＨＭＡ）である。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はアザシチジン（ＡｚａＣ）である。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はデシタビンである。一実施形態において、１つ以上の療法剤はレナリドマイドである。
一実施形態において、１つ以上の療法剤は、シタラビン（ａｒａ－Ｃ）；ダウノルビシン（ダウノマイシン）又はイダルビシンなどのアントラサイクリン系薬物；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）；クラドリビン；及び／又はエトポシドを含めた、急性骨髄性白血病に標準的な集中的導入化学療法に使用される薬剤である。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はミドスタウリンである。
一実施形態において、１つ以上の療法剤はゲムツズマブオゾガマイシンである。
療法剤は、細胞傷害薬及び／又は細胞増殖抑制薬（それぞれ、悪性細胞を殺傷する薬物、又はその増殖を阻害する薬物）並びにチェックポイント阻害薬である。化学療法剤は、例えば、小分子薬剤、生物学的薬剤（例えば、抗体、細胞及び遺伝子療法、癌ワクチン）、ホルモン又は他の天然若しくは合成ペプチド若しくはポリペプチドであってもよい。一般に知られている化学療法剤としては、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、エダトレキサート）、有糸分裂阻害薬（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテール、ドセカド（ｄｏｃｅｃａｄ））、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、塩酸メクロレタミン、イホスファミド、メルファラン、チオテパ）、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシンＣ）及び／又はホルモン調節剤（例えば、アナストロゾール、タモキシフェン）が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法に使用される抗癌剤の例としては、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ロイコボリン、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、トポテカン、メルファラン（Ｌ－Ｐａｍ（登録商標））、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、ネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標））、トリプラチン、リポプラチン（Ｎａｎｏｐｌａｔｉｎ（登録商標））、サトラプラチン、ピコプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ；ＢｉＣＮＵ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標））、エダトレキサート、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、フェンレチニド、トポテカン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、９－アミノ－カンプトテシン［９－ＡＣ］、ビアントラゾール、ロソキサントロン、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。
一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。一実施形態において、ゲボキズマブの好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。
一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、ゲボキズマブの好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は白金系二重化学療法（ＰＴ－ＤＣ）である。
化学療法は、単一の抗癌剤（抗癌薬）の投与又は抗癌剤（抗癌薬）の組み合わせ、例えば、以下の、よく投与されている組み合わせ：カルボプラチン及びタキソール；ゲムシタビン及びシスプラチン；ゲムシタビン及びビノレルビン；ゲムシタビン及びパクリタキセル；シスプラチン及びビノレルビン；シスプラチン及びゲムシタビン；シスプラチン及びパクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ））；シスプラチン及びドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ））；シスプラチン及びエトポシド；シスプラチン及びペメトレキセド；カルボプラチン及びビノレルビン；カルボプラチン及びゲムシタビン；カルボプラチン及びパクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ））；カルボプラチン及びドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ））；カルボプラチン及びエトポシド；カルボプラチン及びペメトレキセドのうちの１つの投与を含み得る。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は白金系二重化学療法（ＰＴ－ＤＣ）である。
別の化学療法剤クラスは、成長促進受容体、特に、ＶＥＧＦ－Ｒ、ＥＧＦＲ、ＰＦＧＦ－Ｒ及びＡＬＫ、又はシグナル伝達形質導入経路においてこれらの下流にある、その突然変異又は過剰産生が当該部位での腫瘍の発癌をもたらす又はそれに寄与するメンバーを特異的に標的化する阻害薬、特にチロシンキナーゼ阻害薬（ターゲット療法）である。食品医薬品局（ＦＤＡ）によって肺癌のターゲット治療に承認されているターゲット療法薬の例示としては、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、アファチニブ二マレイン酸塩（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、セリチニブ（ＬＤＫ３７８／Ｚｙｋａｄｉａ（商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブと組み合わされることになる１つ以上の療法剤は、チェックポイント阻害薬である。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はニボルマブである。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はペンブロリズマブである。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はアテゾリズマブである。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）である。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はデュルバルマブである。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はアベルマブである。チェックポイント阻害薬としても知られる免疫チェックポイントを標的化する免疫療法が、現在、癌療法の鍵となる薬剤として浮上しつつある。免疫チェックポイント阻害薬は受容体の阻害薬又はリガンドの阻害薬であり得る。抑制性標的の例としては、共抑制分子（例えば、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）、ＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）、ＰＤ－Ｌ２阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体分子）、ＬＡＧ－３阻害薬（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子）、ＴＩＭ－３阻害薬（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）、共刺激分子のアクチベーター（例えば、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体分子））、サイトカイン（例えば、可溶性形態のＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）と複合体化したＩＬ－１５）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４の阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体分子）又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、チェックポイント阻害薬はＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
ＰＤ－１阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＰＤ－１阻害薬と共に投与される。ある一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるとおりの抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
Figure 2022516850000004
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はスパルタリズマブである。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子はペンブロリズマブである。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子はピジリズマブである。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子はＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、別名ＡＭＰ－５１４である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体については、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。他の例示的抗ＰＤ－１分子としては、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）及びＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）が挙げられる。
更なる公知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＰＤ－１上の同じエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、例えば米国特許第８，９０７，０５３号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるとおりの、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬はイムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬はＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示される）である。
ＰＤ－Ｌ１阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＰＤ－Ｌ１阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。
一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、２０１６年４月２１日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
Figure 2022516850000005
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、別名ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第８，２１７，１４９号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、別名ＭＥＤＩ４７３６である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第８，７７９，１０８号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。
更なる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＰＤ－Ｌ１上の同じエピトープに結合する抗体である。
ＬＡＧ－３阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＬＡＧ－３阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害薬は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１及びＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）から選択される。
一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害薬は抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害薬は、２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
Figure 2022516850000006
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＢＭＳ９８６０１６である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体については、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば表４に開示されるとおりの、ＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体については、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば表４に開示されるとおりの、ＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＬＡＧ－３上の同じエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害薬は、例えば国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
Figure 2022516850000007
ＴＩＭ－３阻害薬
自然免疫及び適応免疫の両方におけるＴＩＭ－３の免疫調節的役割、並びにＡＭＬ及びＭＤＳにおける白血病幹細胞上でのその発現を所与とすれば、ＴＩＭ－３阻害薬は抗腫瘍免疫応答の回復を助け得るのみならず、加えてＭＤＳ幹細胞を直接標的化し得る。結果として、ＴＩＭ－３阻害薬は低リスクＭＤＳにおいて直接的及び間接的な疾患修飾活性を有することができ、これを炎症促進経路に向けられる療法であるＩＬ－１β遮断によって増強し得る可能性がある。
例示的ＴＩＭ－３阻害薬
特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは抗ＴＩＭ３抗体分子を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子については、２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの（例えば、表５に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列からの）、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲはＫａｂａｔ定義（例えば、表５に示されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表５に示されるとおり）に従う。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表５に示される、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、各々表５に開示される配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、各々表５に開示される配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列、又は配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列、又は配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列、又は配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列、又は配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列、又は配列番号８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列、又は配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列、又は配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列、又は配列番号８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨと配列番号８１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬとを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨと配列番号８２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列、又は配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列、又は配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列、又は配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列、又は配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列、又は配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列、又は配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列、又は配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列、又は配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれ以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と配列番号８１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と配列番号８２９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。
Figure 2022516850000008
Figure 2022516850000009
Figure 2022516850000010
Figure 2022516850000011
Figure 2022516850000012
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３の；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～表４に記載されるとおりの；又は表１～表４のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上同一の）配列を含む少なくとも１つ又は２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、少なくとも１つ又は２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、又は両方を含む。抗ＴＩＭ－３抗体分子は、任意選択で、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に示されるとおりの重鎖、軽鎖、又は両方からのリーダー配列；又はそれと実質的に同一の配列を含む。
更に別の実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３のいずれかから選択される；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～表４に記載されるとおりの；又は表１～表４のヌクレオチド配列によってコードされる抗体；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上同一の）配列の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
更に別の実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～表４に示される、又は表１～表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１～表４に示される、又は表１～表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
更に別の実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～表４に示される、又は表１～表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１～表４に示される、又は表１～表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。特定の実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は軽鎖ＣＤＲに置換を含み、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３に１つ以上の置換を含む。
別の実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～表４に示される、又は表１～表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１～表４に示される、又は表１～表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれ以上の変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
別の実施形態において、抗ＴＩＭ３抗体分子はＭＢＧ４５３である。理論によって拘束されることを望むものではないが、典型的には、ＭＢＧ４５３は、ＴＩＭ－３がホスファチジルセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｓｅｒｉｎｅ）（ＰｔｄＳｅｒ）に結合するのを遮断することができる高親和性リガンド遮断ヒト化抗ＴＩＭ－３ ＩｇＧ４抗体であると考えられる。歴史的にＭＢＧ４５３は、ＭＧＢ４５３と誤って綴られることが多い。
他の例示的ＴＩＭ－３阻害薬
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば表６に開示されるとおりの、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体については、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＳｙｍ０２３（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｓｙｍ０２３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＢＧＢ－Ａ４２５（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ４２５のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＩＮＣＡＧＮ－２３９０（Ａｇｅｎｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＭＢＳ－９８６２５８（ＢＭＳ／Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＭＢＳ－９８６２５８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＲＯ－７１２１６６１（Ｒｏｃｈｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＲＯ－７１２１６６１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＬＹ－３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ－３４１５２４４のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＴＩＭ－３上の同じエピトープに結合する抗体である。
Figure 2022516850000013
本発明の一態様において、それを必要としている患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＴＩＭ－３阻害薬と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬はＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。好ましい実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬はＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
ＭＢＧ４５３がカナキヌマブと組み合わせて４週間毎に投与される場合、このときＭＢＧ４５３の好適な用量は約４週間毎約８００ｍｇであり、カナキヌマブの好適な用量は約４週間毎約２５０ｍｇである。母集団ＰＫ分析に基づけば、カナキヌマブの２５０ｍｇ Ｑ４Ｗ投薬スケジュールが、他の腫瘍学適応疾患で試験中の２００ｍｇ Ｑ３Ｗレジメンと同等のＰＫをもたらし得る。ＭＢＧ４５３がカナキヌマブと組み合わせて３週間毎に投与される場合、このときＭＢＧ４５３の好適な用量は約３週間毎約６００ｍｇであり、カナキヌマブの好適な用量は約３週間毎約２００ｍｇである。このように、ＭＢＧ４５３がカナキヌマブと組み合わせて投与されるとき、約８００ｍｇ ＭＢＧ４５３の約４週間毎（Ｑ４Ｗ）、約６００ｍｇ ＭＢＧ４５３の約３週間毎（Ｑ３Ｗ）及び約４００ｍｇ ＭＢＧ４５３の約２週間毎（Ｑ２Ｗ）の用量もまた好適である。
一実施形態において、本発明は、ＭＢＧ４５３との組み合わせでの、それを必要としている患者のＭＤＳにおける貧血、好適には低リスクＭＤＳにおける貧血の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。
ＣＡＮＴＯＳ試験では、貧血が減少した。
一実施形態において、それを必要としている患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブはＭＢＧ４５３と組み合わせて投与され、治療担当医師により治療が必要と考えられる貧血、血小板減少症又は好中球減少症を伴う、且つそれに対する標準ケア治療選択肢がない、より低リスクのＭＤＳを有する患者に投与される。
一実施形態において、約２５０ｍｇカナキヌマブ約Ｑ４Ｗが８００ｍｇ ＭＢＧ４５３約Ｑ４Ｗとの組み合わせで、以下のうちの１つ以上を伴う、ＩＰＳＳ－Ｒの定義で超低リスク、低リスク又は中等度リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の確定診断を有する患者に投与される：
・ ＥＳＡに対して再発性、不応性又は不耐性の、治療担当医師により治療が必要と考えられる貧血
・ ＥＳＡ未治療でＥＰＯレベルが約５００ｍＵ／ｍＬ以上の、治療担当医師により治療が必要と考えられる貧血
・ ＩＷＧによる奏効評価を適用可能な、治療担当医師により治療が必要と考えられる血小板減少症
・ ＩＷＧによる奏効評価を適用可能な、成長因子に対して再発性、不応性又は不耐性の、治療担当医師により治療が必要と考えられる好中球減少症。
一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬は抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬は、２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば表６に開示されるとおりの、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体については、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＴＩＭ－３上の同じエピトープに結合する抗体である。
ＧＩＴＲアゴニスト
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＧＩＴＲアゴニストと共に投与される。一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、２０１６年４月１４日に公開された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」と題される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるとおりの抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
Figure 2022516850000014
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば表８に開示されるとおりの、ＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８－１１１８（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。
一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）はＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、別名ＭＥＤＩ１８７３である。ＭＥＤＩ １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストについては、例えば、米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）のＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能性多量体化ドメイン、及び受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。
更なる公知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＧＩＴＲ上の同じエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化させるペプチドである。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合断片（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合断片）である。
Figure 2022516850000015
ＩＬ１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と共に投与される。一部の実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａと複合体化したヒトＩＬ－１５を含む。この複合体は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに共有結合的又は非共有結合的に結合したＩＬ－１５を含み得る。詳細な実施形態において、ヒトＩＬ－１５は可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに非共有結合的に結合している。詳細な実施形態において、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるとおり、この組成物のヒトＩＬ－１５は表９の配列番号１００１のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａは表９の配列番号１００２のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。
Figure 2022516850000016
一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）であるＡＬＴ－８０３である。ＡＬＴ－８０３については、国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質は、表１０に開示されるとおりの配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５がＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合したもの（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインとは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後ろにある最初のシステイン残基から始まり、前記シグナルペプチドの後ろにある４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５がＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合した複合体については、国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ ｓｕｓｈｉドメイン融合体は、表１０に開示されるとおりの配列を含む。
Figure 2022516850000017
ＣＴＬＡ－４阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＣＴＬＡ－４の阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害薬は抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその断片である。例示的抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、トレメリムマブ（旧称チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６）；及びイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））が挙げられる。
一実施形態において、本発明は、少なくとも部分的炎症基盤のある癌、例えば、肺癌、特にＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供し、ここで前記ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与され、ここで前記１つ以上の化学療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）及びイピリムマブからなる群から好ましくは選択されるチェックポイント阻害薬である。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）、更に好ましくはペンブロリズマブからなる群から好ましくは選択されるＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ－１阻害薬である。更なる一実施形態において、ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬と同じ時点で投与される。
一実施形態において、患者の癌は高ＰＤ－Ｌ１発現を有する。典型的には高ＰＤ－Ｌ１発現は、ＦＤＡが承認した検査により決定したとき約５０％以上の腫瘍比率スコア（Ｔｕｍｏｒ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ：ＴＰＳ）として定義される。
一実施形態において、前記患者は、ＦＤＡが承認した検査により決定したとき高ＰＤ－Ｌ１発現［腫瘍比率スコア（Ｔｕｍｏｒ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ：ＴＰＳ）≧５０％）］の、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を伴う又は伴わない腫瘍を有する。一実施形態において、前記患者は、ＦＤＡが承認した検査により決定したときＰＤ－Ｌ１発現がある（ＴＰＳ≧１％）腫瘍を有する。
用語「～との組み合わせで」は、２つ以上の薬物が逐次的に又は同時に投与されることと理解される。或いは、用語「～との組み合わせで」は、患者の体内でほとんどの期間にわたって有効治療濃度の薬物が重複していることが見込まれるように２つ以上の薬物が投与されることと理解される。本発明の薬物及び１つ以上の組み合わせパートナー（例えば、別の薬物、「療法剤」又は「併用剤」とも称される）は独立に、同じ時点で、又は特に組み合わせパートナーが協同的、例えば相乗的効果を示すことが可能になる時間間隔の場合に時間間隔内に個別に投与されてもよい。用語「共投与」又は「組み合わせ投与」又は「組み合わせで使用される」又は「組み合わせで投与される」などは、本明細書において利用されるとき、それを必要としている単一の対象（例えば、患者）への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することが意味され、及び薬剤が必ずしも同じ投与経路又は同じ時点で投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。個別の実体としての患者に対し、同時に投与されるか、並行して投与されるか、又は特定の制限時間なく逐次的に投与されるかのいずれかの薬物、ここでかかる投与により、患者の体内でそれらの２つの化合物の治療上有効なレベルがもたらされ、この治療レジメンは、本明細書に記載される病態又は障害の治療において組み合わせ薬物の有益な効果を提供することになる。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
投与、製剤及び装置
カナキヌマブは、静脈内投与、又は好ましくは皮下投与することができる。投与経路が指定される実施形態でない限り、両方の投与経路とも、本願に開示されるあらゆるカナキヌマブ関連実施形態に適用可能である。
ゲボキズマブは、皮下投与、又は好ましくは静脈内投与することができる。投与経路が指定される実施形態でない限り、両方の投与経路とも、本願に開示されるあらゆるゲボキズマブ関連実施形態に適用可能である。
カナキヌマブは、再構成用の凍結乾燥形態の医薬として調製することができる。一実施形態において、カナキヌマブは、１バイアル当たり少なくとも約２００ｍｇの薬物、好ましくは１本のバイアルに約２５０ｍｇ以下、好ましくは約２２５ｍｇ以下を含む再構成用の凍結乾燥形態の形態で提供される。
一態様において、本発明は、治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要としている患者の癌の治療及び／又は予防における使用のためのカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで癌は少なくとも部分的炎症基盤があり、及びカナキヌマブ又はゲボキズマブは、プレフィルドシリンジによるか、又は自己注射器によって投与される。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は、治療有効量の薬物の全量を収容する。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は約２００ｍｇのカナキヌマブを収容する。
有効性及び安全性
その良好な安全性プロファイルにより、カナキヌマブ又はゲボキズマブは患者に長期間投与することができ、ＩＬ－１β媒介性炎症を抑制する利益を付与し及び維持し得る。更に、その抗癌効果により、単剤療法で使用されても、又は１つ以上の療法剤との組み合わせで使用されても、本発明の治療がない場合と比べて、限定はされないが、ＤＦＳ、ＰＦＳ、ＯＳの持続期間の延長、ハザードリスク低下を含め、患者の寿命を延ばすことができる。用語「本発明の治療」は、本願で使用されるとき、本願に教示されるとおりの投与レジメンに従い投与される本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを指す。好ましくは、臨床的有効性は、約３週間毎に又は約毎月、好ましくは少なくとも約６ヵ月間、好ましくは少なくとも約１２ヵ月間、好ましくは少なくとも約２４ヵ月間、好ましくは最長約２年間、好ましくは最長約３年間にわたって投与される約２００ｍｇカナキヌマブの用量で実現する。好ましくは、それらの結果は、約３週間毎に又は約毎月、好ましくは少なくとも約６ヵ月間、好ましくは少なくとも約１２ヵ月間、好ましくは少なくとも約２４ヵ月間、好ましくは最長約２年間、好ましくは最長約３年間にわたって投与される約３０ｍｇ～１２０ｍｇゲボキズマブの用量で実現する。一実施形態において、本発明の治療は単一の治療である。一実施形態において、本発明の治療は適応癌種に対するＳｏＣ治療に重ねて追加される。ＳｏＣ治療は時間とともに展開するが、ここで使用されるとおりのＳｏＣ治療に本発明の薬物は含まれないものと理解されなければならない。
従って一態様において、本発明は、患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が少なくとも約６ヵ月間、好ましくは少なくとも約１２ヵ月間、好ましくは少なくとも約２４ヵ月間にわたって患者に投与される。
一態様において、本発明は、患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者の癌死亡率のハザードリスクは、好ましくは本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下する。
用語「本発明の治療を受けない」は、本願全体を通じて使用されるとき、いかなる薬物の投与も全く受けなかった患者、及び本発明の薬物を含まない、その時点でＳｏＣと見なされた治療のみを受けた患者を含む。当業者であれば理解するとおり、臨床的有効性は、典型的には、本発明の治療を受けている又は受けていない同じ患者の範囲内で試験されるのでなく、むしろ治療群及びプラセボ群を含む臨床試験セッティングで試験される。
一実施形態において、患者の全生存（ＯＳ、無作為化日から任意の原因による死亡日までの時間として定義される）は、本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約１ヵ月、少なくとも約３ヵ月、少なくとも約６ヵ月、少なくとも約１２ヵ月長い。一実施形態において、ＯＳは、アジュバント治療セッティングにおいて少なくとも約１２ヵ月、好ましくは少なくとも約２４ヵ月長い。一実施形態において、ＯＳは、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも約４ヵ月、好ましくは少なくとも約６ヵ月、又は少なくとも約１２ヵ月長い。一実施形態において、ＯＳは、セカンド／サードライン治療セッティングにおいて少なくとも約１ヵ月、少なくとも約３ヵ月、又は好ましくは少なくとも約６ヵ月長い。
一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存は、アジュバント治療セッティングにおいて少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約５年、少なくとも約８年、又は少なくとも約１０年である。一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存は、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも約６ヵ月、少なくとも約１年、又は少なくとも約３年である。一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存は、セカンド／サードライン治療セッティングにおいて少なくとも約３ヵ月、少なくとも約６ヵ月、又は少なくとも約１年である。
一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の無増悪生存（ＰＦＳ）期間は、好ましくは本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約１ヵ月、少なくとも約２ヵ月、少なくとも約３ヵ月、少なくとも約６ヵ月、又は少なくとも約１２ヵ月延びる。一実施形態において、ＰＦＳは、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも約６ヵ月、好ましくは少なくとも約１２ヵ月延びる。一実施形態において、ＰＦＳは、セカンドライン治療セッティングにおいて少なくとも約１ヵ月、少なくとも約３ヵ月、又は少なくとも約６ヵ月延びる。
一実施形態において、本発明の治療を受けている患者は、少なくとも約３ヵ月、少なくとも約６ヵ月、少なくとも約１２ヵ月、又は少なくとも約２４ヵ月の無増悪生存を示す。
通常、臨床的有効性は、限定はされないが、ＤＦＳ、ＰＦＳ、ＨＲ低下、ＯＳを含め、治療群とプラセボ群とを比較する臨床試験で実証することができる。プラセボ群では、患者は薬物の投与を全く受けないか、又はＳｏＣ治療を受ける。治療群では、患者は本発明の薬物を単剤療法として受けるか、又はＳｏＣ治療に追加して受けるかのいずれかである。或いはプラセボ群では患者はＳｏＣ治療を受け、治療群では患者は本発明の薬物の投与を受ける。
ＤＦＳの持続期間又は癌死亡率のＨＲ低下などの臨床アウトカムが臨床試験の統計的分析に基づく数字として記載されるとしても、本発明の薬物で同様の臨床アウトカムを実現し得るのは本発明の治療を受けている個々の患者の一部、例えば臨床試験が統計的有意性（ｐ≦０．０５））を実証しているとき患者の約９５％；又は平均ＰＦＳが約２４ヵ月であるなど、臨床試験が平均値を与えているとき例えば患者の約５０％と思われるため、当業者であれば、主張されるとおりそれらの統計量から個々の患者に対する治療を容易に推定するであろう。ＩＬ－１β遮断は、感染と闘うときには患者の免疫系に影響を及ぼす可能性がある。従って一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者が本発明の治療に起因した重篤感染症を発症するリスクは高くない。患者は、以下の状況、即ち、（ａ）患者が医学的介入を要する活動感染症を有する状況（用語「医学的介入を要する活動性感染症」とは、患者が任意の抗ウイルス医薬及び／又は任意の抗細菌医薬を約１ヵ月未満又は約２週間未満にわたって現在服用している又は服用していたことがある又はちょうど服用し終えたところであるものと理解される）；（ｂ）患者が潜伏結核を有する及び／又は結核歴がある状況であって、但しこれらに限定されない状況では、本発明の治療に起因した重篤感染症を発症するリスクが高いと言える。
ＩＬ－１β遮断によって免疫系の抑制に対処するためには、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片はＴＮＦ阻害薬と同時に投与されないことが注記される。好ましくはＴＮＦ阻害薬は、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）、及びＣｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブペゴール）からなる群から選択される。また、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が別のＩＬ－１遮断薬と同時に投与されないことも注記され、ここで好ましくは前記ＩＬ－１遮断薬は、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）及びＡｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）（リロナセプト）からなる群から選択される。更に、癌の治療／予防において投与されるのは１つのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片のみである。例えばカナキヌマブがゲボキズマブと組み合わせて投与されることはない。
カナキヌマブが患者に投与されるとき、一部の患者は抗カナキヌマブ抗体（抗薬物抗体、ＡＤＡ）を生じることになるものと思われ、これは安全性及び有効性上の理由でモニタする必要がある。一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのカナキヌマブを提供し、ここで患者がＡＤＡを生じる可能性は、約１％未満、約０．７％未満、約０．５％未満、約０．４％未満である。一実施形態において、抗体は、実施例１０に記載されるとおりの方法により検出される。一実施形態において、抗体検出は、カナキヌマブの初回投与から約３ヵ月、約６ヵ月、又は約１２ヵ月の時点で実施される。
本発明により治療される癌
一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療における使用のための、単独での、又は１つ以上の療法剤との組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで前記癌には骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、好適には低リスクＭＤＳが含まれ、又は前記癌には、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）などの他の骨髄性新生物が含まれる。
一態様において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、好適には低リスクＭＤＳの治療における使用のための、単独での、又は１つ以上の療法剤との組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）における貧血、好適には低リスクＭＤＳにおける貧血の治療における使用のための、単独での、又は１つ以上の療法剤との組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、末梢血細胞の産生障害（血球減少症）、及び最も一般的には細胞過多の異形成様骨髄によって特徴付けられる一群の癌である。ＭＤＳは造血幹細胞の疾患である。ＭＤＳは分化及び成熟の障害、並びに骨髄間質の変化によって特徴付けられる。ＭＤＳの診断のための診断基準が定められている：２つの分類システム（フランス－アメリカ－イギリス［ＦＡＢ］及び世界保健機関［ＷＨＯ］）並びに幾つかの予後予測スコアリングシステム、最も一般的なものは国際予後予測スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ：ＩＰＳＳ）（Ｎｉｍｅｒ，Ｂｌｏｏｄ，２００８，Ｇｅｒｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｔｓｃｈ Ａｒｚｔｅｂｌ Ｉｎｔ．２０１３）。また、骨髄異形成症候群のための改訂国際予後予測スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ：ＩＰＳＳ－Ｒ）と呼ばれるＩＰＳＳの改訂版もある。これは、ＭＤＳにおける予後予測についての国際作業グループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ＭＤＳ：ＩＷＧ）によって開発されたものである。これは、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｄｓ－ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ｏｒｇ／ｉｐｓｓ－ｒ－ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ／にあるＩＰＳＳ－Ｒ電卓（ＩＰＳＳ－Ｒ Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ）によって用いることができる。
ＩＷＧはまた、臨床判断並びに研究間にまたがる臨床試験データ比較のため奏効判定を標準化しようと、奏効判定基準も定義した。この奏効判定基準のうちの１つは、血液学的改善－赤血球（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ－ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ：ＨＩ－Ｅ）である。この奏効判定基準は最近になって改訂された（Ｐｌａｔｚｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０ １９）１３３（１０）：１０２０－１０３０）。輸血依存性及びヘモグロビンレベルが、ＨＩ－Ｅ奏効のパラメータである。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、現在、ＷＨＯによって以下の表に示すとおり分類されている。
Figure 2022516850000018
Figure 2022516850000019
患者リスク、貧血レベル、及びｄｅｌ（５ｑ）染色体異常又は細胞遺伝学的異常の存在の評価によれば、用語「骨髄異形成症候群」又は「ＭＤＳ」には３つの患者群：「ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常／細胞遺伝学的異常がなく、且つＥｐｏが５００ｍＵ／ｍＬ未満の低リスク患者」、「ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常／細胞遺伝学的異常がなく、且つＥｐｏが５００ｍＵ／ｍＬより高い低リスク患者」、及び「より高リスクの患者」が含まれる。患者のリスクレベルは、国際予後予測スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ：ＩＰＳＳ及び改訂版ＩＰＳＳ－Ｒ）及び／又はＷＨＯ予後予測スコアリングシステム（ＷＨＯ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ：ＷＰＳＳ）を用いて定量化される。低リスクは、ＩＰＳＳ低、中等度－１；ＩＰＳＳ－Ｒ超低、低、中等度；又はＷＰＳＳ超低、低、中等度として定義される。より高リスクは、ＩＰＳＳ中等度－２、高；ＩＰＳＳ－Ｒ中等度、高、超高；又はＷＰＳＳ高、超高として定義される。追加的な遺伝子バイオマーカーを用いて低リスク区分の患者を同定することができ、そうした患者は、通常は高リスク患者にのみ与えられる治療から利益を得ることになる。
一実施形態において、ＭＤＳ患者は輸血依存性である。
一実施形態において、ＭＤＳ患者は貧血を有する。
慢性炎症はＭＤＳの発症に関係があるとされているため（Ｂａｒｒｅｙｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１８、Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２８（２５）：２９６０－２９７５、Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１６；１６５：１０９－１１２）、低リスク患者群において、そのバックグラウンド染色体／細胞遺伝学的プロファイル又は診察の最初の段階でのＥｐｏレベルとは無関係に、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを現行の標準治療と組み合わせる可能性がある。
ＩＬ－１βはエリスロポエチン発現の抑制に直接関係があるとされているため（Ｃｌｕｚｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１７；１０２（１２）：２０１５－２０２０）、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、低Ｅｐｏの患者において有用な療法となる可能性がある。
一実施形態において、本発明は、ＭＤＳの治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、１つ以上の療法剤は、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータを含めた赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）；レナリドマイド；アザシチジン（ＡｚａＣ）；デシタビン；アバトロンボパグ、エルトロンボパグ、ルストロンボパグ、プロメガポエチン、ロミプロスチム、トロンボポエチンを含めたトロンボポエチン受容体作動薬（ＴＰＯ）；及び集中的導入化学療法に好適な化学療法剤から選択される。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はアルペリシブである。アルペリシブは１日約３００ｍｇの治療有効量で投与される。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はエルトロンボパグである。エルトロンボパグは１日約７５ｍｇの治療有効量で投与される。
患者の状態に応じて、本発明の薬物と組み合わせることになる療法剤のうちの１、２又は３つを上記のリストから選択することができる。
一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＭＤＳの標準ケア（ＳｏＣ）薬剤である。好ましい一実施形態において、１つ以上の療法剤はＡｚａＣである。好ましい一実施形態において、療法的に１つ以上の療法剤はデシタビンである。一実施形態において、１つ以上の療法剤はレナリドマイドである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、Ｇ－ＣＳＦを伴う又は伴わないＥＳＡである。
一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬、例えば、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレット、実施例１０２）又はその薬学的に許容可能な非共有結合性誘導体（塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む）、好ましくはコハク酸誘導体、例えば、コハク酸共結晶（例えば、Ｂ形結晶、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレット３９２頁の方法Ｄにより調製される）である。
Figure 2022516850000020
一実施形態において、本発明の薬物はＭＤＳ治療において免疫抑制療法又は造血細胞移植と組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物はＭＤＳ治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて、更に免疫抑制療法又は造血細胞移植と組み合わせて使用される。免疫抑制療法は、シクロスポリンを伴う又は伴わない抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）で行うことができる。
患者が造血細胞移植に適合する好適なドナーを待っている間、集中的導入化学療法の適格患者においては集中的導入化学療法と組み合わせて、又は集中的導入化学療法に不適格な患者においてはＡｚａＣ又はデシタビンのいずれかとの潜在的な組み合わせパートナーとして、カナキヌマブ又はゲボキズマブを利用することができる。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブはＭＢＧ４５３と組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブはルスパテルセプトと組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＭＤＳのファーストライン治療において単独で、又は好ましくは１つ以上の療法剤との組み合わせで使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータを含むＥＳＡ；Ｇ－ＣＳＦ；ＡｚａＣ；デシタビン；又はレナリドマイドから選択されるファーストライン治療として使用される療法剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、Ｇ－ＣＳＦを伴う又は伴わないＥＳＡである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＡｚａＣ、デシタビン、又はレナリドマイドである。一実施形態において、１つ以上の療法剤の代わりに、又はそれに加えて免疫抑制療法又は造血細胞移植が与えられる。
好ましくは本発明の薬物は、ＭＤＳのファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物による１つ以上の療法剤、例えば、Ｇ－ＣＳＦを伴う又は伴わない、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータを含めたＥＳＡ、又はＡｚａＣ、デシタビン、又はレナリドマイドと組み合わせて使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＭＤＳのセカンド又はサードライン治療において単独で、又は好ましくは１つ以上の療法剤との組み合わせで使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、Ｇ－ＣＳＦを伴う又は伴わないＥＳＡ＋レナリドマイドである。一実施形態において、１つ以上の療法剤はＴＰＯである。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータを含めたＥＳＡ；Ｇ－ＣＳＦ；ＡｚａＣ；デシタビン；レナリドマイド；又はルスパテルセプトによる療法後のＭＤＳのセカンドライン治療として使用される。
一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ルスパテルセプトによる治療後のＭＤＳのセカンドライン治療として使用される。
本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、ＭＤＳの治療に適用することができる。
語句「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、概して、本明細書では「少なくとも１つ」又は「１つ以上」として定義されている。
語句「患者」はヒト患者を指す。
以下の実施例は、上記に記載される本発明を例示する；しかしながら、いかなる形であれそれらが本発明の範囲を限定することは意図されない。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために示されるが、いかなる形であれその範囲を限定することは意図されず、及びそのように解釈されてはならない。
実施例１
腫瘍由来ＩＬ－１βは転移における差次的腫瘍促進機構を誘導する
材料及び方法
細胞培養
ヒト乳癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－Ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ（Ｃａｌｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ ＵＫ）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（親）ＭＣＦ７、Ｔ４７Ｄ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ））、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＶ（Ｎｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）並びに骨髄ＨＳ５（ＥＣＡＣＣ）及びヒト初代骨芽細胞ＯＢ１をＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）において培養した。細胞株は全て、加湿インキュベーターにおいて５％Ｃ０２下で培養し、２０継代を超える低継代数で使用した。
腫瘍細胞のトランスフェクション
Ｃ末端ＧＦＰタグ（ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）を有するヒトＩＬ１Ｂ又はＩＬ１Ｒ１（それぞれ、受託番号ＮＭ＿０００５７６及びＮＭ＿０００８７７７．２）を含有するＯＲＦプラスミドで形質導入したコンピテント大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）から精製したプラスミドＤＮＡを使用してヒトＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ細胞を安定にトランスフェクトすることにより、遺伝子ＩＬ１Ｂ又はＩＬ１Ｒ１を過剰発現させた。プラスミドＤＮＡ精製はＰｕｒｅＬｉｎｋ（商標）ＨｉＰｕｒｅプラスミドミニプレップキット（ＴｈｅｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して実施し、ＤＮＡを紫外分光法により定量化した後にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＩＩ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）の助けを借りてヒト細胞に導入した。対照細胞には、ＩＬ－１Ｂ又はＩＬ－１Ｒ１コード配列を含まない同じプラスミドから単離したＤＮＡをトランスフェクトした。
インビトロ研究
０～５ｎｇ／ｍｌ組換えＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）±５０μＭ ＩＬ－１Ｒａ（Ａｍｇｅｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を加えて及び加えずにインビトロ研究を行った。
細胞を１０％又は１％ＦＣＳ含有新鮮培地に移した。細胞増殖を１／４００ｍｍ２血球計算器（Ｈａｗｋｌｅｙ、Ｌａｎｃｉｎｇ ＵＫ）を使用して手動細胞カウントにより２４時間毎に１２０時間まで、又はＸｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＤＰ機器（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を使用して７２時間の期間にわたりモニタした。基底膜（２０％マトリゲル；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有する又は有しない８μｍポア径（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）の６ｍｍトランズウェルプレートを使用して腫瘍細胞浸潤を評価した。腫瘍細胞を内側チャンバに、親並びにＭＤＡ－ＭＢ－２３１誘導体については２．５×１０５及びＤＭＥＭ＋１％ＦＣＳ中のＴ４７Ｄについては５×１０５の密度で播種し、外側チャンバに、５％ＦＣＳを補足した５×１０５ ＯＢ１骨芽細胞を加えた。播種後２４時間及び４８時間で膜の上面から細胞を取り、ポアの中に浸潤していた細胞をヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した後、Ｌｅｉｃａ ＤＭ７９００光学顕微鏡でイメージングし、手動でカウントした。
創傷閉鎖を分析することにより、細胞の遊走を調べた：細胞を６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）の０．２％ゼラチンに播種し、コンフルエントになったところで、１０μｇ／ｍｌマイトマイシンＣを加えて細胞増殖を阻害し、単層全面に５０μｍのひっかき傷を付けた。２４時間及び４８時間の時点でＣＴＲ７０００倒立顕微鏡及びＬＡＳ－ＡＦ ｖ２．１．１ソフトウェア（Ｌｅｉｃａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｕｉｔｅ；Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｚｌａｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して創傷閉鎖の割合を測定した。増殖、浸潤及び遊走実験は全て、Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＤＰ機器及びＲＣＴＡソフトウェア（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）を使用して繰り返した。
ヒト骨との共培養研究のため、５×１０５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞を組織培養プラスチック又は０．５ｃｍ３ヒト骨ディスクに２４時間播種した。培地を取り除き、ＩＬ－１β濃度に関してＥＬＩＳＡにより分析した。ＨＳ５又はＯＢ１細胞との共培養については、１×１０５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞をプラスチック上で２×１０５個のＨＳ５又はＯＢ１細胞と共に培養した。２４時間後に細胞をＦＡＣＳにより選別し、カウントし、ＩＬ－１β濃度の分析のため溶解した。２４時間毎に１２０時間にわたって細胞を回収し、選別し、カウントした。
動物
ヒト骨移植片を使用した実験は１０週齢雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスで行った。ＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１過剰発現骨ホーミング実験では、６～８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用した。ＩＬ－１βが骨微小環境に及ぼす効果を調べるため、１０週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、Ｋｅｎｔ、ＵＫ）又はＩＬ－１Ｒ１－／－マウス（Ａｂｄｕｌａａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）を使用した。マウスは飼料及び水を自由摂取として１２時間：１２時間明暗サイクルに維持した。実験は、プロジェクトライセンス４０／３５３１，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫに基づく英国内務省の承認を得て行われた。
患者の同意及び骨ディスクの調製
全ての患者が本試験への参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。ＨＴＡライセンス１２１８２、シェフィールド筋骨格バイオバンク（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｂｉｏｂａｎｋ）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫに基づきヒト骨試料を収集した。人工股関節置換術を受けた女性患者の大腿骨頭から、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎダイヤモンドウエハブレード（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を備えたＩｓｏｍａｔ ４０００ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎノコギリ（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を使用して骨梁コアを調製した。続いて骨用トレフィンを使用して５ｍｍ直径のディスクを切断した後、滅菌ＰＢＳ中に周囲温度で保存した。
インビボ研究
ヒト骨移植片へのヒト乳癌転移のモデルを作成するため、１０週齢雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ｎ＝１０匹／群）に２つのヒト骨ディスクをイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）麻酔下で皮下移植した。マウスは０．００３ｍｇベテルゲシク（ｖｅｔｅｒｇｅｓｉｃ）の注射を受け、骨移植後１週間にわたって飲用水にセプトリン（Ｓｅｐｔｒｉｎ）を加えた。マウスを４週間静置した後、２０％Ｍａｒｔｉｇｅｌ／７９％ＰＢＳ／１％トルエンブルー中の１×１０５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１ Ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ、ＭＣＦ７ Ｌｕｃ２又はＴ４７Ｄ Ｌｕｃ２細胞を２つの後部乳房脂肪体に注射した。毎週、３０ｍｇ／ｍｌ Ｄ－ルシフェリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の皮下注射後にＩＶＩＳ（ルミノール）システム（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して原発腫瘍の成長及び転移の発生をモニタした。実験終了と同時に乳房腫瘍、循環腫瘍細胞、血清及び骨転移を摘出した。以前に記載されているとおり（Ｎｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）、リアルタイムＰＣＲによる下流分析用にＲＮＡを処理し、タンパク質分析用に細胞ライセートを、及び組織学用に全組織を取った。
ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける治療研究のため、プラセボ（対照）、１ｍｇ／ｋｇ ＩＬ－１Ｒａ（ａｎａｋｉｎｒａ（登録商標））毎日又は１０ｍｇ／ｋｇカナキヌマブ皮下１４日毎の投与を腫瘍細胞の注射後７日から開始した。ＢＡＬＢ／ｃマウス及びＣ５７ＢＬ／６マウスでは、１ｍｇ／ｋｇ ＩＬ－１Ｒａを毎日２１又は３１日間投与するか、又は１０ｍｇ／ｋｇカナキヌマブを単回皮下注射として投与した。続いて下流分析用に腫瘍細胞、血清、及び骨を摘出した。
５×１０５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ＧＦＰ（対照）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＶ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１Ｂ陽性又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１Ｒ１陽性細胞を６～８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ｎ＝１２匹／群）の外側尾静脈に注射した後、骨転移を調べた。骨及び肺の腫瘍成長を毎週、生体動物におけるＧＦＰイメージングによってモニタした。腫瘍細胞注射２８日後にマウスを殺処分し、その時点で後肢、肺及び血清を摘出し、記載されるとおり（Ｈｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、骨代謝回転マーカー及び循環サイトカインのマイクロコンピュータ断層撮影画像法（μＣＴ）、組織学及びＥＬＩＳＡ分析用に処理した。
循環腫瘍細胞の単離
全血を１０，０００ｇで５分間遠心し、ＥＬＩＳＡアッセイ用に血清を除去した。細胞ペレットを５ｍｌのＦＳＭ溶解溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌ、ＵＫ）に再懸濁して赤血球を溶解させた。残りの細胞を再びペレット化し、ＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ／１０％ＦＣＳ溶液に再懸濁した。各群１０匹のマウスからの試料をプールした後、Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｉ－９０Ｃ ｔｅｎａｂｌｅアルゴンイオン（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）からの４７０ｎＭレーザー線を備えたＭｏＦｌｏｗ高性能セルソーター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）を使用してＴｄＴｏｍａｔｏ陽性腫瘍細胞を単離した。５５５ＬＰダイクロイックロングパス及び５８０／３０ｎｍバンドパスフィルタによりＴｄＴｏｍａｔｏ蛍光を検出した。細胞の捕捉及び分析はＳｕｍｍｉｔ ４．３ソフトウェアを用いて実施した。選別後、細胞を直ちにＲＮＡ保護細胞試薬（Ａｍｂｉｏｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、Ｒｅｎｆｒｅｗ、ＵＫ）に入れ、ＲＮＡ抽出時まで－８０℃で保存した。循環腫瘍細胞数のカウントについては、５６１ｎｍレーザー及びＹＬ１－Ａフィルタ（５８５／１６発光フィルタ）を使用してＴｄＴｏｍａｔｏ蛍光を検出した。細胞の捕捉及び分析はＡｔｔｕｎｅ ＮｘＴソフトウェアを用いて実施した。
マイクロコンピュータ断層撮影画像法
Ｘ線管（電圧、４９ｋＶ；電流、２００ｕＡ）及び０．５ｍｍアルミニウムフィルタを備えたＳｋｙｓｃａｎ １１７２ Ｘ線コンピュータμＣＴスキャナ（Ｓｋｙｓｃａｎ、Ａａｒｔｓｅｌａｒ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用してマイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）分析を行った。以前に記載されているとおり（Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ；Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）、画素サイズは５．８６μｍに設定し、走査は近位脛骨の上端から開始した。
骨組織学及び腫瘍容積の測定
Ｌｅｉｃａ ＲＭＲＢ正立顕微鏡及びＯｓｔｅｏｍｅａｓｕｒｅソフトウェア（Ｏｓｔｅｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｃａｕｔｅｒ、ＵＳＡ）並びに以前に記載されているとおりの（Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）コンピュータ画像解析システムを使用して、各マウスにつき３つの非連続Ｈ＆Ｅ染色５μｍ脱灰脛骨組織切片で骨腫瘍面積を測定した。
ウエスタンブロッティング
哺乳類細胞溶解キット（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）を使用してタンパク質を抽出した。３０μｇのタンパク質を４～１５％プレキャストポリアクリルアミドゲル（ＢｉｏＲａｄ、Ｗａｔｆｏｒｄ、ＵＫ）に流し、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎニトロセルロース膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に転写した。非特異的結合を１％カゼイン（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でブロッキングした後、１：１０００希釈のヒトＮ－カドヘリン（Ｄ４Ｒ１Ｈ）、１：５００希釈のＥ－カドヘリン（２４Ｅ１０）又は１：５００希釈のγ－カテニン（２３０３）に対するウサギモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ シグナル伝達）又は１：１０００希釈のマウスモノクローナルＧＡＰＤＨ（ａｂ８２４５）（ＡｂＣａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）と共に４℃で１６時間インキュベートした。二次抗体は抗ウサギ又は抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ；１：１５，０００）であり、ＨＲＰをＳｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ化学発光検出キット（Ｐｉｅｒｃｅ）で検出した。Ｑｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｃｅソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）を使用してバンド定量化を行い、ＧＡＰＤＨで正規化した。
遺伝子分析
ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＡＢ）を使用してｃＤＮＡに逆転写した。ＩＬ－１Ｂ（Ｈｓ０２７８６６２４）、ＩＬ－１Ｒ１（Ｈｓ００１７４０９７）、ＣＡＳＰ（カスパーゼ１）（Ｈｓ００３５４８３６）、ＩＬ１ＲＮ（Ｈｓ００８９３６２６）、ＪＵＰ（ジャンクションプラコグロビン／γ－カテニン）（Ｈｓ００９８４０３４）、Ｎ－カドヘリン（Ｈｓ０１５６６４０８）及びＥ－カドヘリン（Ｈｓ１０１３９３３）の相対的なｍＲＮＡ発現をハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；Ｈｓ０２７８６６２４）と比較し、ＡＢＩ ７９００ ＰＣＲシステム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）及びＴａｑｍａｎユニバーサルマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、ＵＫ）を使用して評価した。Ｄａｔａ Ａｓｓｉｓｔ Ｖ３．０１ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にＣＴ値を挿入することにより治療群間での遺伝子発現の変化倍数を分析し、ＣＴ値が２５以下の遺伝子についてのみ遺伝子発現の変化を分析した。
乳癌患者由来の腫瘍におけるＩＬ－１β及びＩＬ－１Ｒ１の評価
臨床試験ＡＺＵＲＥ（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）に含まれた１，３００例の患者から採取した原発性乳房腫瘍コアを含む組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）でＩＬ－１β及びＩＬ－１Ｒ１発現を評価した。試料は、転移のエビデンスのないステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者から治療前に採取された。続いて患者は、１０年間にわたるゾレドロン酸を追加した又は追加しない標準アジュバント療法に無作為化された（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ ２０１１）。ＴＭＡをＩＬ－１β（ａｂ２１０５、１：２００希釈、Ａｂｃａｍ）及びＩＬ－１Ｒ１（ａｂ５９９９５、１：２５希釈、Ａｂｃａｍ）に関して染色し、腫瘍細胞又は関連する間質のＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１に関して組織病理学者の手引きに従い盲検的にスコア化した。次に腫瘍又は間質ＩＬ－１β又はＩＬ－１Ｒ１を疾患再発（任意の部位）又は特に骨（±他の部位）における疾患再発と関連付けた。
ヒト骨へのヒト乳癌転移過程ではＩＬ－１β経路が上方制御される。
ヒト骨移植片へのヒト乳癌自然転移のマウスモデルを利用して、様々な転移段階を通じてＩＬ－１β経路がどのように変化するかを調べた。このモデルを使用すると、トリプルネガティブ（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）及びエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋ｖｅ）（Ｔ４７Ｄ）の両方の乳癌細胞でＩＬ－１β経路に関連する遺伝子の発現レベルが転移過程の各段階で段階的に増加した：ＩＬ－１βシグナル伝達経路に関連する遺伝子（ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１、ＣＡＳＰ（カスパーゼ１）及びＩＬ－１Ｒａ）の発現レベルは、インビトロで成長させたＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＴ４７Ｄの両方の細胞で極めて低く、インビボで転移しなかった同じ細胞からの初代乳房腫瘍では、これらの遺伝子の発現は変化しなかった（図１ａ）。
続いてヒト骨に転移した乳房腫瘍では、転移しなかったものと比較してＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１及びＣＡＳＰが全て有意に増加し（両方の細胞株についてｐ＜０．０１）、活性化１７ｋＤ ＩＬ－１βについてＥＬＩＳＡにより示されるとおりのＩＬ－１βシグナル伝達の活性化につながった（図１ｂ；図２）。ＩＬ－１Ｂ遺伝子発現は転移性乳房腫瘍と比較して循環腫瘍細胞で増加し（両方の細胞株についてｐ＜０．０１）、ＩＬ－１Ｂ（ｐ＜０．００１）、ＩＬ－１Ｒ１（ｐ＜０．０１）、ＣＡＳＰ（ｐ＜０．００１）及びＩＬ－１Ｒａ（ｐ＜０．０１）は、ヒト骨の転移から単離した腫瘍細胞でその対応する乳房腫瘍と比較して更に増加し、ＩＬ－１βタンパク質の更なる活性化につながった（図１；図２）。これらのデータは、ＩＬ－１βシグナル伝達が原発部位からの転移開始並びに骨における乳癌転移の発生の両方を促進し得ることを示唆している。
腫瘍由来のＩＬ－１βはＥＭＴ及び乳癌転移を促進する。
腫瘍細胞接着及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）に関連する遺伝子の発現レベルは、骨に転移した原発腫瘍では、転移しなかった腫瘍と比較して有意に変化した（図１ｃ）。ＩＬ－１β過剰発現細胞を作成して（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１Ｂ＋、Ｔ４７Ｄ－ＩＬ－１Ｂ＋及びＭＣＦ７－ＩＬ－１Ｂ＋）、腫瘍由来ＩＬ－１βがＥＭＴ及び骨への転移の誘導に関与するかどうかを調べた。ＩＬ－１β＋細胞株は全て、上皮表現型から間葉表現型への形態学的変化を呈するＥＭＴの増加（図３ａ）並びにＥ－カドヘリン、及びＪＵＰ（ジャンクションプラコグロビン／γ－カテニン）の発現低下及びＮ－カドヘリン遺伝子及びタンパク質の発現増加（図３ｂ）を実証した。ＩＬ－１βシグナル伝達が増加した腫瘍細胞では、そのそれぞれの対照と比較して、創傷閉鎖（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋においてｐ＜０．０００１（図３ｄ）；ｐ＜０．００１ ＭＣＦ７－ＩＬ－１β＋及びＴ４７Ｄ－ＩＬ－１β＋）並びにマトリゲルを通って骨芽細胞に向かう遊走及び浸潤が増加した（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋（図３ｃ）ｐ＜０．０００１；ＭＣＦ７－ＩＬ－１β＋及びＴ４７Ｄ－ＩＬ－１β＋ ｐ＜０．００１）。ヒト骨移植片に自然転移したＥＲ陽性及びＥＲ陰性乳癌細胞では、非転移乳癌細胞と比較してＩＬ－１β産生の増加が見られた（図１）。１０年の期間のうちに癌再発を経験したＡＺＵＲＥ試験（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）に登録したステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者の原発腫瘍試料では、ＩＬ－１βと転移との間に同じ関連性が成り立った。ＡＺＵＲＥ患者の原発腫瘍におけるＩＬ－１β発現は、骨における再燃及び任意の部位での再燃の両方と相関したことから、このサイトカインの存在が一般に転移において役割を果たしているものと思われることが指摘される。これと一致して、人工的にＩＬ－１βを過剰発現するように乳癌細胞を遺伝子操作すると、インビトロでの乳癌細胞の遊走及び浸潤能力が増加した（図３）。
ＩＬ－１βシグナル伝達の阻害はヒト骨への自然転移を低下させる。
腫瘍由来のＩＬ－１βがＥＭＴの誘導を通じて転移の発生を促進しているように見えたことに伴い、ＩＬ－１Ｒａ（アナキンラ）又はヒト抗ＩＬ－１β結合抗体（カナキヌマブ）によるＩＬ－１βシグナル伝達の阻害がヒト骨移植片への自然転移に及ぼす効果を調べた：ＩＬ－１Ｒａ及びカナキヌマブは両方とも、ヒト骨への転移を低下させた：１０匹中７匹の対照マウスでヒト骨移植片に転移が検出されたが、ＩＬ－１Ｒａで治療したマウスは１０匹中４匹、及びカナキヌマブで治療したマウスは１０匹中１匹で検出されたに過ぎなかった。ＩＬ－１Ｒａ及びカナキヌマブ治療群の骨転移はまた、対照群で検出されたものと比べて小さかった（図４ａ）。カナキヌマブ又はＩＬ－１Ｒａで治療したマウスの循環中に検出された細胞の数は、プラセボ治療群に検出された数と比べて有意に少なかった：カナキヌマブ及びアナキンラで治療したマウスの全血では、プラセボ治療マウスの血中でカウントされた１０８個の腫瘍細胞／ｍｌと比較して、それぞれ３個の腫瘍細胞／ｍｌがカウントされたに過ぎなかったことから（図４ｂ）、ＩＬ－１シグナル伝達を阻害すると原発部位から循環中への腫瘍細胞のシェディングが防止されることが示唆される。従って、抗ＩＬ－１β抗体カナキヌマブによるＩＬ－１βシグナル伝達の阻害又はＩＬ－１Ｒ１の阻害により、循環中にシェディングされる乳癌細胞の数が減少し、及びヒト骨移植片における転移が減少した（図４）。
腫瘍由来のＩＬ－１Ｂは乳癌細胞の骨ホーミング及びコロニー形成を促進する。
マウスの尾静脈に乳癌細胞を注射すると、通常、腫瘍細胞が肺毛細血管に捕捉されることに起因して肺転移が生じる。静脈内注射後に骨微小環境に優先的にホーミングする乳癌細胞はＩＬ－１βを高度に発現することが以前示されており、このサイトカインが乳癌細胞の骨への組織特異的ホーミングに関与し得ることが示唆される。本研究では、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに静脈内注射すると、骨転移を生じる動物の数（７５％）が対照細胞（１２％）（ｐ＜０．００１）の細胞と比較して有意に増加した（図５ａ）。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋腫瘍は、対照細胞と比較してマウス骨に有意に広い溶骨性病変の発生を引き起こし（ｐ＝０．０３；図５ｂ）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋細胞を注射したマウスでは対照細胞と比較して肺転移が少なくなる傾向があった（ｐ＝０．１６；図５ｃ）。これらのデータは、内因性ＩＬ－１βが骨環境への腫瘍細胞ホーミング及びこの部位における転移の発生を促進し得ることを示唆している。
腫瘍細胞－骨細胞相互作用が更にＩＬ－１Ｂを誘導し、顕性転移の発生を促進する。
ヒト骨移植片へのヒト乳癌転移のマウスモデルからの遺伝子分析データからは、原発部位又は循環中の転移細胞と比較して乳癌細胞が骨環境で成長しているときＩＬ－１β経路が更に増加することが示唆された（図１ａ）。従って、腫瘍細胞が骨細胞と接触したときＩＬ－１β産生がどのように変化するか、及びＩＬ－１βが骨微小環境をどのように変えて腫瘍成長に影響を及ぼすかを調べた（図６）。ヒト乳癌細胞を全ヒト骨片中に入れて４８時間培養すると、培地中へのＩＬ－１βの分泌が増加した（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＴ４７Ｄ細胞についてｐ＜０．０００１；図６ａ）。ヒトＨＳ５骨髄細胞との共培養により、癌細胞（ｐ＜０．００１）及び骨髄細胞（ｐ＜０．００１）の両方に由来するＩＬ－１β濃度の増加が明らかとなり、共培養後に腫瘍細胞からのＩＬ－１βは約１０００倍に増加し、ＨＳ５細胞からのＩＬ－１Ｂは約１００倍に増加した（図６ｂ）。
ＩＬ－１Ｒ１を過剰発現する細胞であっても、外因性ＩＬ－１βによっては腫瘍細胞増殖は増加しなかった。代わりに、ＩＬ－１βは、骨髄細胞、骨芽細胞及び血管の増殖を刺激し、次にはそれらが腫瘍細胞の増殖を誘導した（図６）。従って、高濃度のＩＬ－１βを発現する腫瘍細胞が出現すると転移性ニッチ成分の拡大が刺激され、ＩＬ－１β発現腫瘍細胞と骨芽細胞／血管との間の接触が骨の腫瘍コロニー形成をドライブするものと思われる。外因性ＩＬ－１β並びに腫瘍細胞からのＩＬ－１βが腫瘍細胞、骨芽細胞、骨髄細胞及びＣＤ３４＋血管の増殖に及ぼす効果を調べた：ＨＳ５骨髄又はＯＢ１初代骨芽細胞を乳癌細胞と共培養すると、全ての細胞型の増殖の増加が引き起こされた（ＨＳ５、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７ＤについてＰ＜０．００１、図６ｃ）（ＯＢ１、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７ＤについてＰ＜０．００１、図６）。腫瘍細胞、初代ヒト骨試料、骨髄細胞又は骨芽細胞間が直接接触すると、腫瘍細胞及び骨細胞の両方からのＩＬ－１βの放出が促進された（図６）。更に、ＩＬ－１βの投与によりＨＳ５又はＯＢ１細胞の増殖が増加したが、乳癌細胞にはこれがなかったことから（図７ａ～図７ｃ）、腫瘍細胞－骨細胞相互作用がＩＬ－１βの産生を促進して、それがニッチの拡大をドライブし、及び顕性転移の形成を刺激し得ることが示唆される。
ＩＬ－１βシグナル伝達はまた、骨微小血管構造にも非常に大きな効果を及ぼすことが見出された：骨のＩＬ－１βシグナル伝達をＩＬ－１Ｒ１のノックアウト、ＩＬ－１ＲａによるＩＬ－１Ｒの薬理学的遮断又は抗ＩＬ－１β結合抗体カナキヌマブを投与することによる循環中ＩＬ－１β濃度の低減によって妨げると、腫瘍コロニー形成が起こるところである骨梁のＣＤ３４＋血管の平均長さが減少した（ＩＬ－１Ｒａ及びカナキヌマブ治療マウスについてｐ＜０．０１）（図７ｃ）。これらの知見はエンドムチン（ｅｎｄｏｍｅｕｃｉｎ）染色によって確認され、ここではＩＬ－１βシグナル伝達が破綻したときに骨の血管数並びに血管長さが減少することが示された。エンドセリン１及びＶＥＧＦに関するＥＬＩＳＡ分析により、ＩＬ－１Ｒ１－／－マウス（ｐ＜０．００１エンドセリン１；ｐ＜０．００１ ＶＥＧＦ）及びＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（ｐ＜０．０１エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｌｉｎ）１；ｐ＜０．０１ＶＥＧＦ）又はカナキヌマブ（ｐ＜０．０１エンドセリン１；ｐ＜０．００１ ＶＥＧＦ）で治療したマウスについて、対照と比較して骨髄におけるこれらの内皮細胞マーカーの両方の濃度の低下が示された（図８）。これらのデータは、腫瘍細胞－骨細胞に関連するＩＬ－１βの増加及び腫瘍細胞における高いＩＬ－１βレベルが血管新生も促進し、転移を更に刺激することを示唆している。
腫瘍由来のＩＬ－１βは患者材料において将来の骨及び他の臓器における乳癌再燃を予測する
臨床セッティングでの知見の意味を確立するため、患者試料におけるＩＬ－１βとその受容体ＩＬ－１Ｒ１との間の相関を調べた。転移のエビデンスがないステージＩＩ／ＩＩＩ乳癌患者からの約１３００例の原発腫瘍試料（ＡＺＵＲＥ試験（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）から）をＩＬ－１Ｒ１又は活性（１７ｋＤ）形態のＩＬ－１βに関して染色し、腫瘍細胞及び腫瘍関連間質におけるこれらの分子の発現に関して生検を個別にスコア化した。患者は生検後１０年間フォローアップし、骨におけるＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１発現と遠隔再発又は再燃との間の相関について、多変量Ｃｏｘモデルを用いて評価した。腫瘍細胞のＩＬ－１βは、任意の部位での遠隔再発（ｐ＝０．００１６）、骨における再発のみ（ｐ＝０．０１７）又は任意の時点での骨における再発（ｐ＝０．０３８７）（図９）と強い相関があった。その腫瘍細胞にＩＬ－１βを有し且つ腫瘍関連間質にＩＬ－１Ｒ１を有した患者は、その腫瘍細胞にＩＬ－１βを有しない患者と比較して将来遠隔部位で再燃を経験する可能性がより高かったことから（ｐ＝０．０４２）、腫瘍由来のＩＬ－１βが転移を直接促進し得るのみならず、間質のＩＬ－１Ｒ１と相互作用してこのプロセスを促進し得ることが指摘される。従って、ＩＬ－１βは、乳癌再燃リスクの予測に使用することのできる新規バイオマーカーである。
実施例２
肺癌患者についてのカナキヌマブＰＫプロファイル及びｈｓＣＲＰプロファイルのシミュレーション。
ＣＡＮＴＯＳ研究のデータに基づきカナキヌマブ薬物動態（ＰＫ）とｈｓＣＲＰとの間の関係を特徴付けるため、モデルを作成した。
この研究では、以下の方法を用いた：モデル構築は条件付き一次近似法（ｆｉｒｓｔ－ｏｒｄｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）を相互作用法と共に用いて実施した。このモデルは、時間分解したｈｓＣＲＰの対数を
ｙ（ｔｉｊ）＝ｙ０，ｉ＋ｙｅｆｆ（ｔｉｊ）
［式中、ｙ０，ｉは定常状態値であり、ｙｅｆｆ（ｔｉｊ）は治療の効果を記述するもので、全身曝露量に依存する］として記述した。治療効果はＥｍａｘ型モデルにより記述された。
Figure 2022516850000021
［式中、Ｅｍａｘ，ｉは高曝露時の可能な最大応答であり、ＩＣ５０ｉは、最大応答の半分が達成される濃度である］。
個々のパラメータ、Ｅｍａｘ，ｉ及びｙ０，ｉ及びＩＣ５０ｉの対数は、典型的な値の和、共変量効果ｃｏｖｐａｒ×ｃｏｖｉ及び正規分布の被験者間変動として推定した。共変量効果についての用語の中で、ｃｏｖｐａｒは、推定されている共変量効果パラメータを指し、ｃｏｖｉは対象ｉの共変量の値である。含める共変量は、ηプロット対共変量の調査に基づき選択した。残余誤差は、比例誤差と加算誤差との組み合わせとして記述した。
ベースラインｈｓＣＲＰの対数を３つ全てのパラメータ（Ｅｍａｘ，ｉ、ｙ０，ｉ及びＩＣ５０ｉ）に関する共変量として含めた。このモデルに他の共変量は含めなかった。パラメータは全て、良好な精度で推定された。ベースラインｈｓＣＲＰの対数が定常状態値に及ぼす効果は１未満（０．６７に等しい）であった。これは、ベースラインｈｓＣＲＰが定常状態値の不完全な尺度であること、及び定常状態値がベースライン値に対する相対平均値への回帰を見せることを示している。ベースラインｈｓＣＲＰの対数がＩＣ５０及びＥｍａｘに及ぼす効果は両方とも負であった。従ってベースライン時に高ｈｓＣＲＰの患者は、低いＩＣ５０及び大きい低下最大値を有するものと予想される。概して、モデル診断により、このモデルが利用可能なｈｓＣＲＰデータを良く記述することが確認された。
次にこのモデルを使用して、肺癌患者集団における選ばれた異なる投与レジメンに関して予想されるｈｓＣＲＰ応答をシミュレートした。潜在的な肺癌患者集団を代表する意図した組入れ／除外基準で集団を構築するため、ブートストラップ法を適用した。ベースラインｈｓＣＲＰ分布単独によって記述される３つの異なる肺癌患者集団：全ＣＡＮＴＯＳ患者（シナリオ１）、確定肺癌患者（シナリオ２）、及び進行肺癌患者（シナリオ３）を調べた。
このモデルの母集団パラメータ及び患者間変動は３つのシナリオ全てについて同じであると仮定した。ＣＡＮＴＯＳ集団全体に認められるｈｓＣＲＰに関するＰＫ／ＰＤ関係が、肺癌患者を代表するものと仮定した。
目的の推定量は、３ヵ月目終了時のｈｓＣＲＰがカットポイントを下回る確率であり、このカットポイントは２ｍｇ／Ｌ又は１．８ｍｇ／Ｌのいずれかであり得た。１．８ｍｇ／Ｌは、ＣＡＮＴＯＳ研究における３ヵ月目終了時のｈｓＣＲＰレベルの中央値であった。ベースラインｈｓＣＲＰ＞２ｍｇ／Ｌは組入れ基準のうちの１つであったため、３ヵ月目終了時のｈｓＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌを下回るかどうかは探索する価値がある。
ＣＡＮＴＯＳ ＰＫデータについて、一次吸収及び排泄を含む１コンパートメントモデルを確立した。このモデルは常微分方程式として表し、ＲｘＯＤＥを使用して、個々のＰＫパラメータを所与としたカナキヌマブ濃度時間経過をシミュレートした。目的の皮下カナキヌマブ用量レジメンは、３００ｍｇ Ｑ１２Ｗ、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ、及び３００ｍｇ Ｑ４Ｗであった。異なる選択時間にわたるＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣを含む曝露メトリック、及び定常状態の平均濃度Ｃａｖｅを、シミュレートした濃度時間プロファイルから導き出した。
シナリオ１のシミュレーションは以下の情報に基づいた：
ＲｘＯＤＥを用いてシミュレートした個別カナキヌマブ曝露量
ｙ０，ｉ、Ｅｍａｘ，ｉ、及びＩＣ５０ｉの成分であるＰＤパラメータ：典型的な値（ＴＨＥＴＡ（３）、ＴＨＥＴＡ（５）、ＴＨＥＴＡ（６））、ｃｏｖｐａｒ（ＴＨＥＴＡ（４）、ＴＨＥＴＡ（７）、ＴＨＥＴＡ（８））、及び被験者間変動（ＥＴＡ（１）、ＥＴＡ（２）、ＥＴＡ（３））
全１０，０５９例のＣＡＮＴＯＳ研究患者からのベースラインｈｓＣＲＰ（ベースラインｈｓＣＲＰ：平均値６．１８ｍｇ／Ｌ、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）＝０．１０ｍｇ／Ｌ）。
目的の推定量の予測区間は、初めに、母集団ＰＫ／ＰＤモデルから推定された一定の平均値及び標準偏差を有する正規分布から１０００例のＴＨＥＴＡ（３）～（８）を無作為に抽出し；及び次に、ＴＨＥＴＡ（３）～（８）の各集合について、全ＣＡＮＴＯＳ患者からの２０００個のＰＫ曝露、ＰＤパラメータＥＴＡ（１）～（３）、及びベースラインｈｓＣＲＰをブートストラップすることにより作成した。点推定量としての１０００個の推定値の２．５％、５０％、及び９７．５％パーセンタイル並びに９５％予測区間を報告した。
シナリオ２のシミュレーションは以下の情報に基づいた：
ＲｘＯＤＥを用いてシミュレートした個別カナキヌマブＰＫ曝露量
ＰＤパラメータＴＨＥＴＡ（３）～（８）及びＥＴＡ（１）～（３）
１１６例の確定肺癌を有するＣＡＮＴＯＳ患者からのベースラインｈｓＣＲＰ（ベースラインｈｓＣＲＰ：平均値＝９．７５ｍｇ／Ｌ、ＳＥＭ＝１．１４ｍｇ／Ｌ）。
目的の推定量の予測区間は、初めに、母集団ＰＫＰＤモデルから推定された一定の平均値及び標準偏差を有する正規分布から１０００例のＴＨＥＴＡ（３）～（８）を無作為に抽出し；及び次に、ＴＨＥＴＡ（３）～（８）の各集合について、全ＣＡＮＴＯＳ患者からの２０００個のＰＫ曝露、ＰＤパラメータＥＴＡ（１）～（３）をブートストラップし、及び１１６例の確定肺癌を有するＣＡＮＴＯＳ患者からの２０００個のベースラインｈｓＣＲＰをブートストラップすることにより作成した。点推定量としての１０００個の推定値の２．５％、５０％、及び９７．５％パーセンタイル並びに９５％予測区間を報告した。
シナリオ３では、点推定量及び９５％予測区間はシナリオ２と同様の方法で入手した。唯一の違いは、進行肺癌集団からの２０００個のベースラインｈｓＣＲＰ値をブートストラップすることであった。進行肺癌集団における既発表の個別ベースラインｈｓＣＲＰデータはない。進行肺癌における利用可能な集団レベル推定値は、２３．９４ｍｇ／Ｌ（ＳＥＭ１．９３ｍｇ／Ｌ）のベースラインｈｓＣＲＰ平均値である［Ｖａｇｕｌｉｅｎｅ ２０１１］。この推定値を用いて、加算定数を用いて平均値を２３．９４ｍｇ／Ｌに調整した１１６例の確定肺癌を有するＣＡＮＴＯＳ患者から進行肺癌集団を導き出した。
このモデルと一致して、シミュレートしたカナキヌマブＰＫは線形であった。濃度時間プロファイルの中央値及び９５％予測区間を６ヵ月間にわたって自然対数目盛にプロットし、図１０ａに示す。
３ヵ月目ｈｓＣＲＰ応答が１．８ｍｇ／Ｌ及び２ｍｇ／Ｌ ｍｈｓＣＲＰのカットポイントを下回る対象の比率の１０００個の推定値の中央値及び９５％予測区間を図１０ｂ及び図１０ｃに報告する。シミュレーションデータから判断すると、３ヵ月目にｈｓＣＲＰを減少させるという点で２００ｍｇ Ｑ３Ｗ及び３００ｍｇ Ｑ４Ｗは同様の性能であり、３００ｍｇ Ｑ１２Ｗ（ＣＡＮＴＯＳでの上位投与レジメン）より良好である。シナリオ１からシナリオ３へと重篤な肺癌患者になるほど、高いベースラインｈｓＣＲＰレベルが想定され、３ヵ月目ｈｓＣＲＰがカットポイントを下回る確率は小さくなる。図１０ｄは、３つの異なる用量について中央値ｈｓＣＲＰ濃度が時間の経過に伴いどのように変化するかを示し、図１０ｅは、単回投与後のベースラインｈｓＣＲＰからの低下率を示す。
実施例３
ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ治療は結腸直腸腫瘍におけるエフェクター好中球を増加させる。
ＲＮＡシーケンシングを用いて癌におけるカナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）の作用機序に関する洞察を得た。ＣＰＤＲ００１Ｘ２１０２及びＣＰＤＲ００１Ｘ２１０３臨床試験は、追加的な療法と組み合わせたスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）の安全性、忍容性及び薬力学を判定する。各患者について、治療前、並びに治療３サイクル目に腫瘍生検を採取した。端的には、試料をＲＮＡ抽出、リボソームＲＮＡ枯渇、ライブラリ構築及びシーケンシングによって処理した。シーケンスリードをＳＴＡＲによってｈｇ１９参照ゲノム及びＲｅｆｓｅｑ参照トランスクリプトームとアラインメントし、遺伝子レベルのカウントをＨＴＳｅｑによってコンパイルし、Ｍ値のトリム平均値を使用した試料レベルの正規化をｅｄｇｅＲによって実施した。
図１１は、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）で治療した結腸直腸腫瘍において平均して増加した、しかしＰＤＲ００１＋エベロリムス（ＲＡＤ００１）で治療した結腸直腸腫瘍では増加しなかった２１個の遺伝子を示す。ＰＤＲ００１＋カナキヌマブによる治療では、ＩＬ１Ｂ、並びにその受容体ＩＬ１Ｒ２のＲＮＡレベルが増加した。この観察は、ＩＬ－１βタンパク質遮断に応答してＩＬ１Ｂ ＲＮＡレベルを増加させようとする腫瘍によるオンターゲットの代償性フィードバックを示唆している。
注目すべきことに、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブでは、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＣＸＣＲ２、ＦＦＡＲ２、ＯＳＭ、及びＧ０Ｓ２（図１１で囲み線を付して示す）を含め、幾つかの好中球特異的遺伝子が増加した。ＦＣＧＲ３Ｂ遺伝子はＣＤ１６タンパク質の好中球特異的アイソフォームである。ＦＣＧＲ３Ｂによってコードされるタンパク質は、エフェクター好中球の機能と一致して、免疫複合体に応答した活性酸素種の分泌において中心的な役割を果たす（Ｆｏｓｓａｔｉ Ｇ ２００２ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ４６：１３５１）。ＣＸＣＲ２に結合するケモカインは、好中球を骨髄から末梢部位へと動員する。加えて、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブによる治療中にＣＣＬ３ ＲＮＡの増加が観察された。ＣＣＬ３は、好中球の化学誘引物質である（Ｒｅｉｃｈｅｌ ＣＡ ２０１２ Ｂｌｏｏｄ １２０：８８０）。
要約すれば、ＲＮＡ－ｓｅｑデータを使用した成分分析のこの寄与は、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ治療が結腸直腸腫瘍においてエフェクター好中球を増加させること、及びこの増加はＰＤＲ００１＋エベロリムス治療では観察されなかったことを実証している。
実施例４
癌の治療におけるスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）との組み合わせでのカナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）の有効性。
患者５００２－００４は、２０１２年６月に診断され、前レジメンで治療されたステージＩＩＣのマイクロサテライト安定性中分化型上行結腸腺癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を当初有した５６歳男性である。
前治療レジメンには、以下が含まれた：
アジュバントセッティングでのフォリン酸／５－フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｕｒａｃｉｌ）／オキサリプラチン
カペシタビンによる化学放射線療法（転移セッティング）
５－フルオロウラシル／ベバシズマブ／フォリン酸／イリノテカン
トリフルリジン及びチピラシル
イリノテカン
オキサリプラチン／５－フルオロウラシル
５－フルオロウラシル／ベバシズマブ／ロイコボリン
５－フルオロウラシル。
研究登録時、この患者は、複数の肝及び両肺転移を含む広範な転移性疾患、並びに傍食道リンパ節、後腹膜及び腹膜に疾患を有した。
患者はＰＤＲ００１ ４００ｍｇ４週間毎（Ｑ４Ｗ）＋１００ｍｇ８週間毎（Ｑ８Ｗ）のＡＣＺ８８５で治療された。患者は６ヵ月の療法中に病勢安定を呈し、次に１０ヵ月時点で実質的な疾患低減及びＲＥＣＩＳＴ部分的治療奏効の確定を得た。続いて患者は進行性疾患を発症し、用量が３００ｍｇに増量され、次に６００ｍｇに増量された。
実施例５
癌患者に対するゲボキズマブの用量を選択するための計算。
少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療におけるゲボキズマブの用量選択は、以下のことを考慮に入れつつ、ゲボキズマブの利用可能なＰＫデータと組み合わせて、ＣＡＮＴＯＳ試験により明らかになった臨床上有効な用量設定に基づく。ゲボキズマブ（約２～５ｐＭのＩＣ５０）はカナキヌマブ（約４２±３．４ｐＭのＩＣ５０）と比較して約１０倍高いインビトロ（ｉｎ ｖｉｒｔｏ）効力を示す。０．３ｍｇ／ｋｇ（約２０ｍｇ）Ｑ４Ｗのゲボキズマブ最高用量はｈｓＣＲＰの低下を示し、２型糖尿病患者においてｈｓＣＲＰが最大４５％低下する可能性がある（図１２ａを参照のこと）。
次に、計量薬理学的モデルを用いてｈｓＣＲＰ曝露－応答関係を探索し、臨床データからより高い範囲を推定する。臨床データはｈｓＣＲＰ濃度とゲボキズマブ濃度（両方とも対数空間にある）との間の線形相関を示すため、線形モデルを使用した。結果は図１２ｂに示す。このシミュレーションに基づけば、１００００ｎｇ／ｍＬ～２５０００ｎｇ／ｍＬのゲボキズマブ濃度が最適であり、なぜならｈｓＣＲＰはこの範囲で大幅に低下し、１５０００ｎｇ／ｍＬを上回るゲボキズマブ濃度では収穫逓減しかないためである。しかしながら、４０００ｎｇ／ｍＬ～１００００ｎｇ／ｍＬのゲボキズマブ濃度は、この範囲でｈｓＣＲＰが既に有意に低下しているため、効果的であると考えられる。
臨床データから、ゲボキズマブ薬物動態が皮下投与後に一次吸収を含む線形２コンパートメントモデルに従うことが示された。ゲボキズマブのバイオアベイラビリティは皮下投与時に約５６％である。１００ｍｇ４週間毎（図１２ｃを参照のこと）及び２００ｍｇ４週間毎（図１２ｄを参照のこと）について複数回用量ゲボキズマブ（ＳＣ）のシミュレーションを行った。このシミュレーションから、４週間毎に与えた１００ｍｇゲボキズマブのトラフ濃度が約１０７００ｎｇ／ｍＬであることが示された。ゲボキズマブの半減期は約３５日である。４週間毎に与えた２００ｍｇゲボキズマブのトラフ濃度は約２１５００ｎｇ／ｍＬである。
実施例６
抗ＩＬ－１β治療の効果に関する前臨床データ。
抗ＩＬ－１βヒトＩｇＧ１抗体のカナキヌマブは、それがマウスＩＬ－１βと交差反応しないという事実のため、マウス癌モデルで直接判定することができない。マウスサロゲート抗ＩＬ－１β抗体が開発されており、マウス癌モデルにおけるＩＬ－１β遮断の効果の判定に用いられている。サロゲート抗体のこのアイソタイプはＩｇＧ２ａであり、これはヒトＩｇＧ１と密接に関係している。
ＭＣ３８マウス結腸癌モデルでは、１用量の抗ＩＬ－１β抗体の後に腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の調節を見ることができる（図１３ａ～図１３ｃ）。ＭＣ３８腫瘍をＣ５７ＢＬ／６マウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が１００～１５０ｍｍ３になったとき、マウスを１用量のアイソタイプ抗体又は抗ＩＬ－１β抗体のいずれかで治療した。次に投与５日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＩＬ－１β遮断抗体の単回投与後、腫瘍に浸潤するＣＤ４＋ Ｔ細胞の増加があり、またＣＤ８＋ Ｔ細胞の僅かな増加もあった（図１３ａ）。ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増加は僅かであるが、腫瘍微小環境におけるより高活性の免疫応答を示唆し得るものであり、これは組み合わせ療法で潜在的に亢進する可能性がある。ＣＤ４＋ Ｔ細胞は更にＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に細分されたが、このサブセットはＩＬ－１βの遮断後に減少する（図１３ｂ）。骨髄細胞集団の中でも、ＩＬ－１βの遮断は、好中球及びＭ２サブセットのマクロファージＴＡＭ２の減少をもたらす（図１３ｃ）。好中球及びＭ２マクロファージは両方ともに、活性化Ｔ細胞などの他の免疫細胞にとって抑制性であり得る（Ｐｉｌｌａｙ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｈａｏ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ ２０１６）。まとめると、ＩＬ－１β遮断後のＭＣ３８腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇ、好中球、及びＭ２マクロファージの減少は、腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなっていることを示している。
ＬＬ２マウス肺癌モデルでも、１用量の抗ＩＬ－１β抗体の後に、抑制性が低下した免疫微小環境となる同様の傾向を見ることができる（図１３ｄ～図１３ｆ）。ＬＬ２腫瘍をＣ５７ＢＬ／６マウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が１００～１５０ｍｍ３になったとき、マウスを１用量のアイソタイプ抗体又は抗ＩＬ－１β抗体のいずれかで治療した。次に投与５日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＦｏｘＰ３及びＨｅｌｉｏｓの発現によって判定したとき、Ｔｒｅｇ集団の減少があった（図１３ｄ）。ＦｏｘＰ３及びＨｅｌｉｏｓは、両方とも調節性Ｔ細胞のマーカーとして使用されるが、これらは異なるＴｒｅｇサブセットを定義し得る（Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１６）。ＭＣ３８モデルと同様に、ＩＬ－１β遮断後に好中球及びＭ２マクロファージ（ＴＡＭ２）の両方の減少があった（図１３ｅ）。それに加えて、このモデルでは、抗体治療後の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）集団の変化を判定した。抗ＩＬ－１β治療後に顆粒球性又は多形核（ＰＭＮ）ＭＤＳＣの数の減少が認められた（図１３ｆ）。ＭＤＳＣは、アルギナーゼ産生、活性酸素種（ＲＯＳ）及び一酸化窒素（ＮＯ）放出を含めた幾つかの機構を通じてＴ細胞応答を能動的に抑制することのできる骨髄由来の細胞の混合集団である（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ，２０１６；Ｕｍａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ，２０１６）。この場合もやはり、ＬＬ２モデルにおけるＩＬ－１β遮断後のＴｒｅｇ、好中球、Ｍ２マクロファージ、及びＰＭＮ ＭＤＳＣの減少が、腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなっていることを示している。
４Ｔ１トリプルネガティブ乳癌モデルのＴＩＬもまた、１用量のマウスサロゲート抗ＩＬ－１β抗体の後に免疫微小環境の抑制性が低くなる傾向を示す（図１３ｇ～図１３ｊ）。４Ｔ１腫瘍をＢａｌｂ／ｃマウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が１００～１５０ｍｍ３になったとき、マウスをアイソタイプ抗体又は抗ＩＬ－１β抗体のいずれかで治療した。次に投与５日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。抗ＩＬ－１β抗体の単回投与後にＣＤ４＋ Ｔ細胞の減少があり（図１３ｇ）、及びＣＤ４＋ Ｔ細胞集団内では、ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇの減少がある（図１３ｈ）。更に、腫瘍担持マウスの治療後にＴＡＭ２及び好中球の両方の集団の減少がある（図１３ｉ）。これらのデータが全て一緒になって、この場合もやはり、４Ｔ１乳癌マウスモデルにおけるＩＬ－１β遮断が抑制性の低い免疫微小環境につながることを示している。それに加えて、このモデルでは、抗体治療後にＭＤＳＣ集団もまた判定した。顆粒球性（ＰＭＮ）ＭＤＳＣ及び単球性ＭＤＳＣの両方とも、抗ＩＬ－１β治療後に数の減少が認められた（図１３ｊ）。これらの知見は、Ｔｒｅｇ、Ｍ２マクロファージ、及び好中球集団の変化と組み合わせると、４Ｔ１腫瘍モデルにおける免疫抑制性腫瘍微小環境の減少を表している。
これらのデータは結腸癌、肺癌、及び乳癌モデルからのものであるが、このデータから他の種類の癌を推定することができる。それらのモデルが同じ種類のヒト癌と完全には相関しないとしても、特にＭＣ３８モデルは、超突然変異型／ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）結腸直腸癌（ＣＲＣ）の良好なサロゲートモデルである。ＭＣ３８細胞株のトランスクリプトーム特徴に基づけば、この株におけるドライバー突然変異のうちの４つがヒトＣＲＣにおける公知のホットスポットに対応し、しかしながらこれらは異なる位置にある（Ｅｆｒｅｍｏｖａ ｅｔ ａｌ，２０１８）。これによってＭＣ３８マウスモデルがヒトＣＲＣと同一になるものではないが、実にＭＣ３８がヒトＭＳＩ ＣＲＣに関連性のあるモデルであり得ることを意味する。概して、マウスをヒトと比べたときの癌の由来の遺伝的違いに起因して、マウスモデルは必ずしもヒトにおける同じ種類の癌と相関するわけではない。しかしながら、浸潤免疫細胞を調べる際には、免疫細胞の方が関連性が高いため、癌の種類は必ずしも重要でない。この場合、３つの異なるマウスモデルが腫瘍の抑制性微小環境の同様の減少を示すため、ＩＬ－１βを遮断することは、抑制性の低い腫瘍微小環境につながるように見える。複数の腫瘍同系マウス腫瘍モデルにおいてアイソタイプ対照と比較して複数の細胞型（Ｔｒｅｇ、ＴＡＭ、好中球）が減少を示す免疫抑制の変化の程度は、マウス癌モデルにおけるＩＬ－１β遮断についてのその新規の知見である。サプレッサー細胞の減少は以前にも見られているが、各モデルで複数の細胞型というのは新規知見である。加えて、４Ｔ１及びルイス肺癌（ＬＬ２）モデルにおけるＭＤＳＣ集団の変化がＩＬ－１βの下流で見られているが、ＩＬ－１βの遮断がＭＤＳＣの減少につながり得るというＬＬ２モデルにおけるこの知見は、本研究及びカナキヌマブのマウスサロゲートにとって新規である（Ｅｌｋａｂｅｔｓ ｅｔ ａｌ，２０１０）。
これらのモデルが同じ種類のヒト癌と完全には相関しないとしても、特にＭＣ３８モデルは、超突然変異型／ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）結腸直腸癌（ＣＲＣ）の良好なサロゲートモデルである。ＭＣ３８細胞株のトランスクリプトーム特徴に基づけば、この株におけるドライバー突然変異のうちの４つがヒトＣＲＣにおける公知のホットスポットに対応し、しかしながらこれらは異なる位置にある（Ｅｆｒｅｍｏｖａ ｅｔ ａｌ，２０１８）。これによってＭＣ３８マウスモデルがヒトＣＲＣと同一になるものではないが、実にＭＣ３８がヒトＭＳＩ ＣＲＣに関連性のあるモデルであり得ることを意味する（Ｅｆｒｅｍｏｖａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１８；９：３２）。
実施例７
癌の治療における抗ＰＤ－１（ペンブロリズマブ）との組み合わせでのカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。
単剤療法としての、又は抗ＰＤ－１（ペンブロリズマブ）との組み合わせでのカナキヌマブが腫瘍成長及び腫瘍微小環境に与える影響を評価するためパイロットスタディを設計した。ヒト肺癌細胞株Ｈ３５８（ＫＲＡＳ突然変異体）をＢＬＴマウス異種移植モデルに皮下注射することにより、ヒトＮＳＣＬＣの異種移植モデルを作成した。
図１４に示すとおり、Ｈ３５８（ＫＲＡＳ突然変異体）モデルは、極めて成長が速い高悪性度モデルである。このモデルでは、カナキヌマブとペンブロリズマブとの組み合わせ治療（紫色で示す）はカナキヌマブ単剤治療群（赤色で示す）及びペンブロリズマブ単剤治療（緑色で示す）と比べて大幅な低下につながり、媒体群と比較したとき平均腫瘍容積の５０％の減少が認められた。
実施例８
癌の治療におけるドセタキセルとの組み合わせでのカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。
高悪性度肺モデル（ＬＬ２）におけるドセタキセルと組み合わせた抗ＩＬ－１βの研究では、抗ＩＬ－１βで、並びにドセタキセル単独でも、中程度の有効性が認められた。この有効性は、いずれかの群単独又は対照と比較して、組み合わせで亢進した（図１５Ａ）。抗ＩＬ－１β単独又は組み合わせで、初回投与後５日のＰＤ時点においてＩＬ－１β阻害後に免疫抑制細胞、特に調節性Ｔ細胞及び腫瘍中の好中球、単球及びＭＤＳＣを含めた抑制性マウス骨髄性細胞の減少が認められた（図１５Ｂ～図１５Ｅ）。これらのデータは、提案されるＩＬ－１β阻害作用機序をインビボで実証し得ることを裏付けており、また抗ＩＬ－１β単剤療法の何らかの有効性も認められた。
実施例９
０１ＢＳＵＲ及びドセタキセルによる４Ｔ１腫瘍の治療は腫瘍微小環境の改変につながる。
４Ｔ１腫瘍を右側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）移植した雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの治療をアイソタイプ抗体、ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせにより、腫瘍移植後８及び１５日で腫瘍が約１００ｍｍ３に達したところで開始した。カナキヌマブはマウスＩＬ－１βと交差反応しないため、０１ＢＳＵＲはマウスサロゲート抗体である。０１ＢＳＵＲは、マウスＩｇＧ２ａサブクラスに属し、これは、カナキヌマブが属するヒトＩｇＧ１サブクラスに対応する。初回投与後５日で腫瘍を摘出し、浸潤免疫細胞集団の変化について分析した。これを研究終了時、２回目の投与後４日で再び行った。
腫瘍量
０１ＢＳＵＲ抗ＩＬ－１β単独治療群では、媒体／アイソタイプ対照と比較して腫瘍成長の僅かな鈍化が見られた。この遅延は単剤ドセタキセル群で亢進した。組み合わせ群はドセタキセル単独群と同様の成長の鈍化を示した（図１６）。
ドセタキセル及び０１ＢＳＵＲの単回投与後の４Ｔ１腫瘍のＴＩＬ分析－骨髄パネル
ドセタキセル単独での、又は０１ＢＳＵＲとの組み合わせでの単回治療の後、４Ｔ１腫瘍に好中球の減少があった。組み合わせ群は、ドセタキセル単剤群と比べて好中球細胞数のより大幅な減少を示した。単剤０１ＢＳＵＲは、４Ｔ１腫瘍における好中球の僅かな増加につながったが、これは対照群と比較して有意な変化ではなかった。治療の各々が、媒体／アイソタイプ群と比較して単球の減少につながった。単剤０１ＢＳＵＲ治療は、ドセタキセル単独群と比べて単球のより大幅な減少につながった。更に、組み合わせは、対照群と比較して単球の更に大幅な減少を示した（Ｐ＝０．０４８１）（図１７）。顆粒球及び単球と同様の傾向が顆粒球性及び単球性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の間で見られた。ドセタキセル単独及び０１ＢＳＵＲとの組み合わせは顆粒球性ＭＤＳＣの減少につながった。全ての治療が単球性ＭＤＳＣの減少につながり、組み合わせは単剤のいずれと比べても、より大幅な減少につながった（図１８）。
ドセタキセル及び０１ＢＳＵＲの２回目の投与後の４Ｔ１腫瘍のＴＩＬ分析
ドセタキセル及び０１ＢＳＵＲの２回目の投与から４日後に、４Ｔ１腫瘍を免疫細胞浸潤に関して分析した。ＴＩＭ－３を発現するＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の割合を決定した。ドセタキセル単独は対照群と比較してＴＩＭ－３発現細胞の変化につながらなかったが、一方、０１ＢＳＵＲ単独での、又はドセタキセルとの組み合わせでの治療後にはＴＩＭ－３発現細胞の減少があった。組み合わせ群は、対照と比較したＣＤ４＋Ｔ細胞について、単剤０１ＢＳＵＲ群よりもやや大きいＴＩＭ－３発現細胞の減少を示しているように見える（Ｐ＝０．００６３）（図１９）。細胞のＴｒｅｇサブセットにも同様の傾向が見られ、組み合わせ群は対照と比較してＴＩＭ－３発現細胞の最も大きい減少レベルを示した（Ｐ＝０．００６４）（図２０）。
結論及び考察
ＩＬ－１βの遮断は、自己免疫疾患における炎症性微小環境を変化させる強力な方法であることが示されている。ＡＣＺ８８５（カナキヌマブ）は、ＣＡＰＳ（クリオピリン関連周期性症候群）などの一部の炎症性自己免疫疾患の治療に極めて有効となっている。多くの腫瘍が炎症性微小環境を有するため、ＩＬ－１βの遮断については、それが単独で、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸を遮断する働きをするであろう薬剤又はドセタキセルなどの標準ケア化学療法剤との組み合わせで腫瘍微小環境に及ぼし得る影響を決定しようと研究が進められているところである。前臨床実験及びＣＡＮＴＯＳ試験を通じて、ＩＬ－１βの遮断が腫瘍の成長及び発育に影響を及ぼし得ることが示されている。しかしながら、アテローム性動脈硬化症試験であるＣＡＮＴＯＳ試験では、これが予防的セッティングにおいて、登録時に既知の又は検出可能な癌を有しない患者で判定された。樹立された腫瘍又は転移を有する患者では、ＩＬ－１β遮断に対する応答レベルが異なり得る。
ＡＣＺ８８５のマウスサロゲートである０１ＢＳＵＲとドセタキセルとの組み合わせを研究するこれらの予備的な結果は、ＬＬ２及び４Ｔ１腫瘍モデルにおいてこの組み合わせが腫瘍成長に影響を及ぼし得ることを示している。
本明細書に記載される研究では、単回のみの治療後（１Ｄ２と０１ＢＳＵＲとの組み合わせ）又は各２用量の治療後（０１ＢＳＵＲ及びドセタキセル）のＴＩＬを調べる。全体的な傾向は、ＬＬ２及び４Ｔ１腫瘍におけるＴＭＥの抑制的性質の変化を示唆している。
これらの腫瘍のＴＭＥにおけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞全体の一貫した変化はないが、これらの腫瘍ではＴｒｅｇが減少する傾向がある。加えて、Ｔｒｅｇはまた、典型的にはＴＩＭ－３発現細胞の割合の減少も示す。ＴＩＭ－３を発現するＴｒｅｇは、非ＴＩＭ－３発現Ｔｒｅｇと比べてより有効なＴ細胞のサプレッサーであり得る［Ｓａｋｕｉｓｈｉ，２０１３］。幾つかの研究では、全てのＴ細胞に全体的なＴＩＭ－３の減少がある。これがこうした細胞に与える影響は未だ分かっていないが、ＴＩＭ－３はチェックポイントであり、これらの細胞がＴＩＭ－３発現Ｔ細胞と比べて一層活性化されることもあり得る。しかしながら、観察されるＴ細胞変化の一部は対照よりも有効性が低い療法を示唆している可能性があるため、これらの変化を理解するには更なる研究が必要である。
Ｔ細胞はこれらの腫瘍における免疫細胞浸潤物の一部を構成するが、浸潤細胞の大部分は骨髄性細胞である。こうした骨髄性細胞もまた変化に関して分析し、ＩＬ－１β遮断が一貫して腫瘍の好中球数及び顆粒球性ＭＤＳＣ数の減少につながった。多くの場合にこれは、単球及び単球性ＭＤＳＣの減少を伴った；しかしながら、これらの集団ではばらつきが一層大きかった。好中球はＩＬ－１βの産生及びＩＬ－１βへの応答の両方を行う一方、ＭＤＳＣ生成は多くの場合にＩＬ－１βに依存し、両方の細胞サブセットとも、他の免疫細胞の機能を抑制し得る。Ｔｒｅｇの減少と組み合わさった好中球及びＭＤＳＣの両方の減少は、ＩＬ－１β遮断後に腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなることを意味し得る。抑制性が低いＴＭＥは、特にチェックポイント遮断による一層良好な抗腫瘍免疫応答につながり得る。
これらのデータをまとめると、ＩＬ－１β及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の両方を遮断すると、免疫活性がより高い腫瘍微小環境につながり得ること、又はＩＬ－１β遮断を化学療法と組み合わせても、同様の影響があり得ることが示される。
実施例１０
ＩＬ－１β抗体に対する免疫原性／アレルゲン性の決定
ＣＡＮＴＯＳ試験の期間中、ベースライン時、１２、２４ヵ月目及び研究終了来院時に免疫原性評価のため血液試料が採取された。免疫原性はブリッジング免疫原性電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を用いて分析した。試料を酢酸で前処理し、標識薬物（ビオチン化ＡＣＺ８８５及びスルホ－ＴＡＧ（ルテニウム）標識ＡＣＺ８８５）を含有する緩衝液で中和した。抗カナキヌマブ抗体（抗薬物抗体）をビオチン化及びスルホ－ＴＡＧ標識形態のＡＣＺ８８５の組み合わせにより捕捉した。続いて複合体形成を電気化学発光により、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙストレプトアビジン（ＭＳＤ）プレート上への複合体の捕捉によって検出した。
治療により発生した抗カナキヌマブ抗体（抗薬物抗体）が全治療群にわたって低い同程度の比率の患者に検出され（カナキヌマブ３００ｍｇ群、１５０ｍｇ群及びプラセボ群でそれぞれ０．３％、０．４％及び０．５％）、免疫原性に関連するＡＥ又はｈｓＣＲＰ応答の変化は伴わなかった。
実施例１１
胃食道癌、結腸直腸癌及び膵癌を有するＣＡＮＴＯＳ試験患者からのバイオマーカー分析をＧＩ群に群分けした。膀胱癌、腎細胞癌及び前立腺癌を有する患者をＧＵ群に群分けした。この群内で、患者をそのベースラインＩＬ－６又はＣＲＰレベルに基づき中央値を上回る群と中央値を下回る群とに更に分割した。癌イベントが起こるまでの時間の平均値及び中央値は、以下の表に示すとおり計算された。
中央値を下回るレベルのＣＲＰ及びＩＬ－６を有する患者群の方が概して癌を発症するまでの時間が長い傾向があるように見える。この傾向は、ＣＲＰよりもＩＬ－６分析に基づく方が強まるように見え、これは恐らくは、ＩＬ－６がＩＬ－１ｂの直接下流にある一方で、ＣＴＰはＩＬ－１ｂシグナル伝達から更に離れており、従って他の因子の影響も同様に受ける可能性があるという事実に起因する。
Figure 2022516850000022
Figure 2022516850000023
Figure 2022516850000024
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Figure 2022516850000029
Figure 2022516850000030
Figure 2022516850000031
実施例１３
偶発性貧血におけるカナキヌマブ－ＣＡＮＴＯＳ試験
無作為化した１０，０６１例の参加者のうち、４１７例の女性及び８９９例の男性にベースライン貧血（ヘモグロビンが女性について１２ｇ／ｄＬ及び男性について１３ｇ／ｄＬ未満）があり、一方、４例の参加者はベースラインヘモグロビン測定値を有しなかった。従って、本分析には８，７４１例のＣＡＮＴＯＳ参加者を組み入れた。無作為化時及び試験中（ベースライン、無作為化後３、６、９、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、及び６０ヵ月）にカナキヌマブ群及びプラセボ群の全ての試験参加者から血液試料を採取した。試料は全て、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球分画、及び血小板数を含め、標準的な血液学的評価にかけた。フォローアップＣＢＣにより、本試験への登録時のヘモグロビン正常値者に生じる男性について１３ｇ／ｄｌ未満及び女性について１２ｇ／ｄｌ未満のヘモグロビンと前向きに定義される偶発性貧血を評価できるようにした。
貧血に寄与する可能性があるベースライン臨床特性（年齢、腎機能、ｈｓＣＲＰ、アルコール摂取、糖尿病、及び高血圧症など）の分布を、カテゴリー変数についてはカイ二乗分析を用いてプラセボ群又は実薬治療群の間で比較した。連続変数については、プラセボ群と実薬治療群との間での多群比較についてクラスカル・ワリス検定及び２群比較についてウィルコクソン順位和検定を実施した。パー・プロトコル事前指定ベースで、インデックス心筋梗塞からの時間及び試験パートによって層別化した調整済み一変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、プラセボに割り付けられた群と比較したこれらの３つのカナキヌマブ群（５０ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）の偶発性貧血の相対ハザードを推定した。これらの群全体の傾向検定のＰ値を計算した。この傾向分析には、カナキヌマブ用量に比例する０、１、３及び６のスコアを使用した。カプラン・マイヤー曲線を作成して、群間の任意の差異を視覚的に判定した。試験主要心血管エンドポイントについてＣＡＮＴＯＳプロトコルの中で事前指定された治療奏効分析と並行して行うため、プラセボ又はカナキヌマブのいずれかの単回投与後に個々の参加者によって達成された抗炎症反応の大きさが偶発性貧血に関係したかどうかに取り組むため類似の分析を実施した。この分析により、ｈｓＣＲＰレベルが３ヵ月時点で２ｍｇ／Ｌを下回るか（ロバストな奏効例）、それとも３ヵ月時点で２ｍｇ／Ｌを上回るか（ロバスト性の低い奏効例）に基づきカナキヌマブ治療参加者が２つの群に分けられた。この時点は、カナキヌマブの初回投与後、２回目の投与直前のトラフに対応する。年齢及び腎機能を含めた、貧血及び慢性炎症に関連する因子を評価して、追加的なサブ群分析を実施した。分析は全て、治療企図分析によった。ｐ値は全て両側であり、信頼区間は全て９５％レベルで計算する。
ベースライン時に貧血を有しない８，７４１例のＣＡＮＴＯＳ参加者が、無作為にプラセボ、又はカナキヌマブ５０ｍｇ、１５０ｍｇ、若しくは３００ｍｇの皮下投与を３ヵ月毎に受けた。これらの群は、年齢、腎機能、及びベースラインｈｓＣＲＰによって評価したときの基礎炎症など、貧血の素因となるものを含め、良好に一致するベースライン臨床特性を有した（表１）。ベースライン時に貧血のない者と比較して、貧血のある者（この副次分析からは除外された）は有意に年齢が高く、女性である可能性が高く、及び併存疾患の負荷が高く（高血圧症率及び２型糖尿病率がより高い）、ＧＦＲが低く、及びｈｓＣＲＰレベルが高かった（表１）。
Figure 2022516850000032
ｈｓＣＲＰのベースラインレベルは偶発性貧血に関連した。具体的には、最も低い（３．１ｍｇ／Ｌ未満）、中間、及び最も高い（５．４５ｍｇ／Ｌ超）三分位にあるｈｓＣＲＰレベルを有する者の中で、貧血発生率は、それぞれ、１００人年当たり５．６３、６．５５、及び７．９１であった（全三分位にわたるＰ－傾向＜０．０００１）。
プラセボと比較して、カナキヌマブのいずれかの用量に割り付けられた参加者は、プラセボと比較したとき全体を通じて偶発性貧血（ヘモグロビンが男性で１３ｇ／ｄＬ未満、女性で１２ｇ／ｄＬ未満）の統計的に有意な低減があった（図２１）（ＨＲ＝０．８４、９５％ＣＩ０．７７～０．９３、ｐ＜０．０００１）。この低減は用量とは無関係であった：５０ｍｇ群（Ｎ＝１９０７）については、偶発性貧血のプラセボと比較したハザード比は０．８３であった（９５％ＣＩ０．７３～０．９４、Ｐ＝０．００４）。１５０ｍｇ群（Ｎ＝１９８７）については、偶発性貧血のプラセボと比較したハザード比は０．８４であった（９５％ＣＩ０．７４～０．９５、Ｐ＝０．００６）。３００ｍｇ群（Ｎ＝１９４１）については、偶発性貧血のプラセボと比較したハザード比は０．８５であった（９５％ＣＩ０．７５～０．９６、Ｐ＝０．００８）。１００人年当たりの貧血発生率は、プラセボ群で７．４９、５０ｍｇ群で６．１７、１５０ｍｇ群で６．３３、３００ｍｇ群で６．３４及び全てのカナキヌマブ実薬用量で６．２８であった（ｐ＝０．０１４、プラセボと比較した全実薬用量群にわたる傾向）。プラセボと比較した組み合わせカナキヌマブ用量の分析から、カナキヌマブの初回用量後に２ｍｇ／Ｌ未満の治療中ｈｓＣＲＰレベルを実現した患者における偶発性貧血率の顕著な減少が実証された（ＨＲ＝０．７８、９５％ＣＩ０．７０～０．８７、ｐ＜０．０００１）。対照的に、治療中ｈｓＣＲＰが２ｍｇ／Ｌ以上の者は、プラセボ群と同様の偶発性貧血率であった（ＨＲ１．０１、９５％ＣＩ０．９１～１．１３、ｐ＝０．８２）。具体的には、カナキヌマブ開始後３ヵ月でｈｓＣＲＰが２ｍｇ／Ｌ未満の者の中では、プラセボと比較して貧血のＨＲは、５０ｍｇ群について０．６７（９５％ＣＩ０．５６～０．８１、ｐ＜０．０００１）、１５０ｍｇ群について０．７８（９５％ＣＩ０．６７～０．９１、ｐ＝０．００２）、３００ｍｇ群について０．７６（９５％ＣＩ０．６５～０．８８、ｐ＜０．０００１）であった。対照的に、３ヵ月時点でｈｓＣＲＰが２ｍｇ／Ｌ以上であった参加者は、プラセボと比較して貧血のＨＲが５０ｍｇ群について０．９７（９５％ＣＩ０．８４～１．１３、ｐ＝０．６９９）、１５０ｍｇ群について０．８９（９５％ＣＩ０．７６～１．０５、ｐ＝０．１７１）、及び３００ｍｇ群について１．０５（９５％ＣＩ０．８８～１．２５、ｐ＝０．５７０）であった。特に、カナキヌマブが偶発性貧血の低減に及ぼす効果は、６５歳より高齢の患者（ＨＲ＝０．７８、９５％ＣＩ０．６８～０．８９、ｐ＜０．０００１）において、６５歳より若い患者（ＨＲ＝０．８８、９５％ＣＩ０．７８～１．００、ｐ＝０．０５６）と比べて大きかった（図２２）。具体的には、６５歳以上の参加者の中では、プラセボと比較したときカナキヌマブに関連する貧血のＨＲは、５０ｍｇ群について０．８０（９５％ＣＩ０．６６～０．９６、ｐ＝０．０１７）、１５０ｍｇ群について０．７３（９５％ＣＩ０．６１～０．８８、ｐ＝０．００１）、及び３００ｍｇ群について０．８０（９５％ＣＩ０．６７～０．９６、ｐ＝０．０１８）であった（表２）。
Figure 2022516850000033
同様に予測されるとおり、ｅＧＦＲが１．７３ｍ２当たり６０ｍｌ／分未満の参加者は、ｅＧＦＲが１．７３ｍ２当たり６０ｍＬ／分以上の参加者と比較して貧血発生率がより高い。貧血発生率は、ｅＧＦＲが１．７３ｍ２当たり６０ｍＬ／分未満の参加者では、プラセボ及びカナキヌマブの全用量について、それぞれ１００人年当たり１４．５５及び１１．２４、及びｅＧＦＲが１．７３ｍ２当たり６０ｍＬ／分以上の参加者では、プラセボ及びカナキヌマブの全用量について１００人年当たり６．４３及び５．４７であった（表３）。ｅＧＦＲが１．７３ｍ２当たり６０ｍＬ／分未満の参加者及びｅＧＦＲが１．７３ｍ２当たり６０ｍＬ／分以上の参加者について、カナキヌマブの全用量をプラセボと比較して、カナキヌマブ治療は偶発性貧血の有意な減少に関連した。全てのカナキヌマブ群の貧血のＨＲは、プラセボと比較して、ｅＧＦＲが１．７３ｍ２当たり６０ｍＬ／分未満の参加者について０．７８（９５％ＣＩ０．６５～０．９４、ｐ＝０．００９）であり、及び０．８５（９５％ＣＩ０．７７～０．９５、ｐ＝０．００５）であった（表３）。
Figure 2022516850000034
これらのデータには、炎症の貧血など、貧血の治療のための補助療法としてのカナキヌマブなどのＩＬ－１β結合抗体の使用に向けた実用的意義がある。

Claims (53)

  1. 患者の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
  2. 患者の先行するＭＤＳから起こる続発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
  3. ＭＤＳに少なくとも部分的炎症基盤がある、請求項１又は２に記載の使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
  4. 患者のＭＤＳの治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、１回の治療当たり約３０ｍｇ～約２００ｍｇの用量又は約３０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与されるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
  5. 前記患者が前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に約２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 前記患者が前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に約４ｍｇ／Ｌ以上又は約１０ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与の少なくとも約３ヵ月後に評価した前記患者の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルが、約５ｍｇ／Ｌ、約３．５ｍｇ／Ｌ、約２．３ｍｇ／Ｌを下回るまで、好ましくは約２ｍｇ／Ｌを下回るまで、好ましくは約１．８ｍｇ／Ｌを下回るまで低下している、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
  8. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与の少なくとも約３ヵ月後に評価した前記患者の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルがベースラインと比較して少なくとも約２０％低下している、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。
  9. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与の少なくとも約３ヵ月後に評価した前記患者のインターロイキン－６（ＩＬ－６）レベルがベースラインと比較して少なくとも約２０％低下している、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を約３週間毎又は約４週間毎（毎月）に投与することを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 前記ＩＬ－１β結合抗体がカナキヌマブである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用。
  12. 前記患者に１回の治療当たり約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. カナキヌマブが約３週間毎に投与される、請求項１１又は１２に記載の使用。
  14. カナキヌマブが約４週間毎（毎月）に投与される、請求項１１又は１２に記載の使用。
  15. カナキヌマブが皮下投与される、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の使用。
  16. それを必要としている患者のＭＤＳの治療における使用のためのカナキヌマブであって、前記使用が、約２００ｍｇの用量のカナキヌマブを約３週間毎又は約４週間毎に皮下投与すること、又は約２５０ｍｇの用量のカナキヌマブを約３週間毎又は約４週間毎に皮下投与することを含む、カナキヌマブ。
  17. 前記ＩＬ－１β結合抗体がゲボキズマブである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用。
  18. 前記患者に１回の治療当たり約３０ｍｇ～約１２０ｍｇのゲボキズマブを投与することを含む、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記患者に１回の治療当たり約３０ｍｇのゲボキズマブを投与することを含む、請求項１７に記載の使用。
  20. 前記患者に１回の治療当たり約６０ｍｇのゲボキズマブを投与することを含む、請求項１７に記載の使用。
  21. 前記患者に１回の治療当たり約１２０ｍｇのゲボキズマブを投与することを含む、請求項１７に記載の使用。
  22. ゲボキズマブが約３週間毎に投与される、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の使用。
  23. ゲボキズマブが約４週間毎（毎月）に投与される、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の使用。
  24. ゲボキズマブが皮下投与される、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. ゲボキズマブが静脈内投与される、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の使用。
  26. 患者のＭＤＳの治療における使用のためのゲボキズマブであって、前記使用が、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量のゲボキズマブを約４週間毎（毎月）に静脈内投与することを含む、ゲボキズマブ。
  27. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤と組み合わせて投与され、好ましくは前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブ又はゲボキズマブである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤が、ＭＤＳの標準ケア薬剤である、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記１つ以上の療法剤が、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンオメガ、エポエチンデルタ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータを含めた赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）；レナリドマイド；アザシチジン（ＡｚａＣ）；デシタビン；アルペリシブ；又はアバトロンボパグ、エルトロンボパグ、ルストロンボパグ、プロメガポエチン、ロミプロスチム、及びトロンボポエチンを含めたトロンボポエチン受容体作動薬（ＴＰＯ）からなる群から選択される、請求項２７又は２８に記載の使用。
  30. 前記１つ以上の療法剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ及びスパルタリズマブ（ＰＤＲ－００１）からなる群から好ましくは選択されるＰＤ－１阻害薬又はＰＤ－Ｌ１阻害薬である、請求項２７又は２８に記載の使用。
  31. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が、単独で、又は好ましくは組み合わせで、ＭＤＳのファースト、セカンド、又はサードライン治療として投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の使用。
  32. 患者のＭＤＳの予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者が約２ｍｇ／Ｌ以上、又は約４ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する、使用。
  33. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブ若しくはその機能性断片又はゲボキズマブ若しくはその機能性断片である、請求項３２に記載の使用。
  34. 前記患者に治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が約３週間毎又は約４週間毎に少なくとも約１３ヵ月にわたって投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記患者の癌死亡率のハザード比が少なくとも約１０％低下する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記患者が少なくとも３ヵ月の無増悪生存（ＰＦＳ）を示す、請求項１～３５のいずれか一項に記載の使用。
  37. 前記患者のＰＦＳが標準ケア治療と比べて少なくとも約３ヵ月長い無増悪生存（ＰＦＳ）である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の使用。
  38. 前記患者が少なくとも３ヵ月の全生存（ＯＳ）を示す、請求項１～３７のいずれか一項に記載の使用。
  39. 前記患者が標準ケア治療と比べて少なくとも３ヵ月長い全生存（ＯＳ）を示す、請求項１～３８のいずれか一項に記載の使用。
  40. 前記患者が重篤感染症を発症するリスクが高くない、請求項１～３９のいずれか一項に記載の使用。
  41. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片がＴＮＦ阻害薬と組み合わせて投与されない、請求項１～４０のいずれか一項に記載の使用。
  42. 前記患者が少なくとも約３ヵ月の無病生存（ＤＦＳ）を示す、請求項１～４１のいずれか一項に記載の使用。
  43. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブであり、前記患者が抗カナキヌマブ抗体を生じる可能性が約１％未満である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の使用。
  44. 治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が自己注射器を使用して前記患者に投与される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の使用。
  45. 自己注射器に装填される治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、例えばカナキヌマブ、例えばゲボキズマブを含む医薬組成物であって、約２００ｍｇ又は２５０ｍｇのカナキヌマブが自己注射器に装填される、医薬組成物。
  46. それを必要としている対象のＭＤＳを治療する方法であって、前記対象に治療有効量のＩＬ－１β結合抗体、又はその機能性断片を治療有効量のＴＩＭ－３結合抗体、又はその機能性断片と組み合わせて投与することを含む方法。
  47. 前記ＭＤＳが低リスクＭＤＳである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記ＩＬ－１β結合抗体、又はその機能性断片が、カナキヌマブ若しくはその機能性断片、又はゲボキズマブ若しくはその機能性断片である、請求項４６又は４７に記載の方法。
  49. 前記ＴＩＭ－３結合抗体がＭＢＧ４５３又はその機能性断片である、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ＩＬ－１β結合抗体、又はその機能性断片がカナキヌマブ又はその機能性断片であり、ＴＩＭ－３抗体がＭＢＧ４５３、又はその機能性断片である、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. カナキヌマブ又はその機能性断片が約２００ｍｇで約３週間毎、又は約２５０ｍｇで約４週間毎のいずれかで投与され、及びＭＢＧ４５３、又はその機能性断片が、約６００ｍｇで約３週間毎、又は約８００ｍｇで約４週間毎のいずれかで投与される、請求項５０に記載の方法。
  52. それを必要としている患者におけるＩＰＳＳ－Ｒにより定義されるとおりの低リスクＭＤＳを治療する方法であって、２００ｍｇの用量で３週間毎のカナキヌマブを６００ｍｇの用量で３週間毎のＭＢＧ４５３と組み合わせて投与すること、又は２５０ｍｇの用量で４週間毎のカナキヌマブを８００ｍｇの用量で４週間毎のＭＢＧ４５３と組み合わせて投与することを含む、方法。
  53. 個体の先行する未確定の潜在能をもつクローン性造血（ＣＨＩＰ）から生じる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
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