TW202039555A - IL-1β結合抗體之用途 - Google Patents
IL-1β結合抗體之用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202039555A TW202039555A TW108147065A TW108147065A TW202039555A TW 202039555 A TW202039555 A TW 202039555A TW 108147065 A TW108147065 A TW 108147065A TW 108147065 A TW108147065 A TW 108147065A TW 202039555 A TW202039555 A TW 202039555A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- functional fragment
- patient
- treatment
- weeks
- binding antibody
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/245—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
- A61M5/2053—Media being expelled from injector by pressurised fluid or vacuum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本公開關於IL-1 β結合抗體或其功能片段、尤其是卡那吉努單抗或其功能片段或格沃吉珠單抗或其功能片段、以及生物標誌物在治療和/或預防具有至少部分炎症基礎的癌症例如MDS中之用途。
Description
本發明關於IL-1β結合抗體或其功能片段用於治療和/或預防癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症)之用途。
大多數癌症仍然無法治癒。仍然需要開發針對癌症之新治療選擇。
本揭露關於IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗(canakinumab),適當地是格沃吉珠單抗(gevokizumab))用於治療和/或預防癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症)之用途。具體而言,癌症係骨髓化生不良症候群(MDS)。
在另一方面,本發明關於用於治療MDS的IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗,適當地是格沃吉珠單抗)的投與的特定臨床劑量方案。在一個實施方式中,卡那吉努單抗的較佳的劑量係每3週或每月較佳的是皮下地施用約200mg。在一個實施方式中,患者每3週或每月較佳的是靜脈內接受每次治療約30mg至約120mg的格沃吉珠單抗。
在另一方面,患有MDS的受試者除了投與IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗,適當地是格沃吉珠單抗)之外,還投與一種或多種抗癌治療劑(例如,化療劑)和/或已經接受/將要接受減積手術。
還提供了在人受試者中治療MDS之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段。
本發明的另一方面係IL-1β結合抗體或其功能片段在製備用於治療/預防MDS的藥物中的用途。
本揭露還提供了藥物組成物,其包含治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於治療和/或預防MDS。在一個實施方式中,包含治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段(例如卡那吉努單抗,例如格沃吉珠單抗)的藥物組成物為自動注射器的形式。在一個實施方式中,將約200mg的卡那吉努單抗裝載在自動注射器中。在一個實施方式中,將約250mg的卡那吉努單抗裝載在自動注射器中。
[圖1].自發性人乳腺癌向人骨轉移的體內模型預測IL-1β傳訊在乳腺癌骨轉移中的關鍵作用。將兩塊0.5cm 3 的人股骨皮下植入8週齡的雌性NOD SCID小鼠中(n=10/組)。4週後將螢光素酶標記的MDA-MB-231-luc2-TdTomato或T47D細胞注射至後乳房脂肪墊中。每個實驗在三個分開的時間進行,使用不同患者的骨骼進行每次重複。長條圖顯示與GAPDH相比IL-1B、IL-1R1、半胱天冬酶1和IL-1Ra拷貝數(dCT)的倍數變化,在體內生長的腫瘤細胞與在組織培養瓶中生長的腫瘤細胞相比(a i);轉移的乳腺腫瘤與未轉移的乳腺腫瘤相比(a ii);循環腫瘤細胞與保留在脂肪墊中的腫瘤細胞相比(a iii),以及骨轉移與相匹配的
原發腫瘤相比(a iv)。(b)中顯示了IL-1β蛋白表現的倍數變化,(c)中顯示了與GAPDH相比與EMT相關的基因(E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白和JUP)拷貝數的倍數變化。與原初骨相比,*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001,^^^=P<0.001。
[圖2].用IL-1B穩定轉染乳腺癌細胞。使用具有C端GFP標籤的人cDNA ORF質體或對照質體,用IL-1B穩定轉染MDA-MB-231、MCF7和T47D乳腺癌細胞。a)顯示了與亂序序列對照相比,來自IL-1β陽性腫瘤細胞裂解物的pg/ng IL-1β蛋白。b)顯示了藉由ELISA測量的來自10,000個IL-1β+和對照細胞的分泌IL-1β的pg/ml。IL-1B過表現對MDA-MB-231和MCF7細胞增殖的影響分別在(c和d)中顯示。與亂序序列對照相比,顯示的數據為平均值+/- SEM,*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001。
[圖3].腫瘤來源的IL-1β在體外誘導上皮向間充質轉化。穩定轉染MDA-MB-231、MCF7和T47D細胞以表現高水平的IL-1B,或轉染亂序序列(對照)以評估內源性IL-1B對與轉移相關的參數的影響。升高的內源性IL-1B導致腫瘤細胞從上皮變為間充質表型(a)。b)顯示分別與GAPDH和β-連環蛋白相比,IL-1B、IL-1R1、E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白和JUP的拷貝數和蛋白表現的倍數變化。(c)顯示了腫瘤細胞藉由基質膠和/或8μM孔侵襲成骨細胞的能力,以及使用傷口閉合測定顯示了細胞在24和48小時內遷移的能力(d)。數據顯示為平均值+/- SEM,*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001。
[圖4].IL-1β的藥理阻斷抑制體內自發的轉移至人骨。攜帶兩塊0.5cm3的人股骨的雌性NOD-SCID小鼠在乳房內注射了MDA-MB-231Luc2-TdTomato細胞。注射腫瘤細胞後一週,小鼠用1mg/kg/天的IL-1Ra、20mg/kg/14天的卡那吉努單抗或安慰劑(對照)進行治療(n=10/組)。注射腫瘤細胞後35天選取所有動物。藉由螢光素酶成像在體內以及在屍體解剖後立即評估對骨轉
移的影響(a)並在組織切片上進行離體確認。數據顯示為皮下注射D-螢光素2分鐘後每秒發出的光子數。(b)中顯示了對在循環中檢測到的腫瘤細胞數量的影響。*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001。
[圖5].腫瘤來源的IL-1β在體內促進乳腺癌的骨歸巢。向8週大的雌性BALB/c裸鼠經側尾靜脈注射對照(亂序序列)或過表現IL-1β的MDA-MB-231-IL-1β+細胞。藉由GFP成像在體內測量骨和肺中的腫瘤生長,並且在組織切片上離體確認發現。a)顯示了骨骼中的腫瘤生長;b)顯示了帶有脛骨的腫瘤的代表性μCT圖像,並且該圖顯示了骨體積(BV)/組織體積(TV)之比,表明對腫瘤引起的骨破壞有影響;c)顯示了肺中檢測到的來自每種細胞系的腫瘤的數量和大小。*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001。(B=骨骼,T=腫瘤,L=肺)
[圖6].腫瘤細胞-骨細胞相互作用刺激IL-1β產生細胞增殖。單獨培養MDA-MB-231或T47D人乳腺癌細胞系,或與活人骨、HS5骨髓細胞或OB1原代成骨細胞組合培養。a)顯示了在活人骨盤中培養MDA-MB-231或T47D細胞對分泌到培養基中的IL-1β濃度的影響。b)和c)中顯示了MDA-MB-231或T47D細胞與HS5骨細胞共培養對源自細胞分選後的單個細胞類型的IL-1β的影響以及對該等細胞的增殖的影響。d)中顯示了MDA-MB-231或T47D細胞與OB1(成骨細胞)共培養對增殖的影響。數據顯示為平均值+/- SEM,*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001。
[圖7].骨微環境中的IL-1β刺激骨轉移微環境的擴展。(a)中顯示了向MDA-MB-231或T47D乳腺癌細胞中添加40pg/ml或5ng/ml重組IL-1β的影響,以及b)和c)分別顯示了添加20pg/ml、40pg/ml或5ng/ml IL-1B對HS5、骨髓或OB1成骨細胞增殖的影響。(d)在來自10-12週齡雌性IL-1R1基因敲除小鼠的脛骨小梁區域中進行CD34染色後,測量了IL-1驅動的骨血管改變。(e)用1mg/ml/天
的IL-1Ra治療31天的BALB/c裸鼠,以及(f)用10μM卡那吉努單抗治療4-96小時的C57BL/6小鼠。數據顯示為平均值+/- SEM,*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001。
[圖8].IL-1傳訊的抑制影響骨完整性和血管。對來自不表現IL-1R1(IL-1R1 KO)的小鼠、每天以1mg/kg的IL-1R拮抗劑治療21天和31天的BALB/c裸鼠和以10mg/kg的卡那吉努單抗(Ilaris)治療0-96小時的C57BL/6小鼠的脛骨和血清針對以下進行分析:藉由μCT分析骨完整性並且藉由針對內皮素1和泛VEGF的ELISA分析血管。a)顯示了IL-1R1 KO的影響;b)阿那白滯素的影響,以及c)與組織體積(i)、內皮素1的濃度(ii)和分泌到血清中的VEGF的濃度相比卡那吉努單抗對骨體積的影響。與對照相比,顯示的數據為平均值+/- SEM,*=P<0.01,**=P<0.001,***=P<0.0001。
[圖9].腫瘤來源的IL-1β預測II期和III期乳腺癌患者的未來復發和骨復發。對約1300例無轉移跡象的II期和III期乳腺癌患者的原發性乳腺癌樣本進行17kD活性IL-1β染色。在腫瘤細胞群體中對腫瘤進行IL-1β評分。顯示的數據為Kaplan Meyer曲線,表示腫瘤來源的IL-1β與隨後的在10年時間段內a)在任何部位或b)在骨中復發之間的相關性。
[圖10].卡那吉努單抗PK譜和hsCRP譜的模擬。a)顯示了卡那吉努單抗濃度時間譜。實線和帶:預測間隔為2.5%-97.5%的各個模擬濃度的中值(300mg Q12W(底線)、200mg Q3W(中線),和300mg Q4W(頂線))。b)顯示了三個不同群體第3個月hsCRP低於1.8mg/L的臨界點的比例:所有CANTOS患者(情境1),確診的肺癌患者(情境2)和晚期肺癌患者(情境3)以及三種不同的劑量方案。c)與b)相似,臨界點為2mg/L。d)顯示了三種不同劑量隨時間的hsCRP濃度中值。e)顯示了單劑量後與基線hsCRP相比的降低百分比。
[圖11].對接受PDR001與卡那吉努單抗組合、PDR001與依維莫司組合和PDR001與其它組合的結腸直腸癌患者,藉由RNA測序進行基因表現分析。在熱圖的附圖中,每一行代表標記基因的RNA水平。用垂直線描繪患者樣本,在左列中顯示篩選(預處理)樣本,在右列中顯示週期3(治療中)樣本。每個基因的RNA水平均按行標準化,黑色表示RNA水平較高的樣本,白色表示RNA水平較低的樣本。嗜中性球特異性基因FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM和G0S2加框表示。
[圖12].格沃吉珠單抗治療後的臨床數據(a組)及其外推至更高劑量(b,c和d組)。a)患者中hsCRP相對於基線的調整百分比變化。b)中顯示了六種不同的hsCRP基線濃度的hsCRP暴露應答關係。b)和c)中顯示了兩種不同劑量的格沃吉珠單抗的模擬。
[圖13].在兩種癌症小鼠模型中抗IL-1β治療的影響。a)、b)和c)顯示來自MC38小鼠模型的數據,d)和e)顯示來自LL2小鼠模型的數據。
[圖14].卡那吉努單抗與蘭洛利珠單抗組合抑制腫瘤生長的功效。
[圖15].卡那吉努單抗與多西他賽組合治療癌症的臨床前數據。
[圖16].在腫瘤植入後第8天和第15天,將4T1細胞sc植入小鼠,並用指定的治療進行治療。每組有10隻小鼠。
[圖17].單劑量的多西他賽、01BSUR或多西他賽與01BSUR的組合後5天,4T1腫瘤中的嗜中性球(上)和單核細胞(下)。
[圖18].單劑量的多西他賽、01BSUR或多西他賽與01BSUR的組合後5天,4T1腫瘤中的粒細胞(上)和單核細胞(下)MDSC。
[圖19].第二劑量的多西他賽、01BSUR或多西他賽與01BSUR的組合後4天,在4T1腫瘤中的TIM-3+ CD4
+
(上)和CD8
+
(下)T細胞。
[圖20].第二劑量的多西他賽、01BSUR或多西他賽與01BSUR的組合後4天,4T1腫瘤中的表現TIM-3的Treg。
[圖21].根據基線臨床特徵,根據亞組,卡那吉努單抗與安慰劑相比對易發性貧血的臨床功效。數據顯示為與安慰劑相比,卡那吉努單抗組合劑量(50mg、150mg和300mg)的危險比。
在慢性炎症區域出現許多惡性腫瘤,並且認為炎症消退的不足在腫瘤的侵襲、進展和轉移中起主要作用(Voronov E等人,PNAS 2003)。
有許多觀察結果表明IL-1β在MDS中起作用。炎症在MDS中有廣泛描述(Barreyro等人,Blood[血液].2018),特別是NLRP3炎性小體已被證明係骨髓化生不良症候群表型的驅動因素,這導致IL-1β的產生以及MDS造血幹細胞和祖細胞的細胞焦亡(Basiorka等人,Blood[血液].2016;128(25):2960-2975)。已經發現IL-1β基因的改變(單核苷酸多態性,SNP)與骨髓化生不良症候群的易感性有關,並且具有IL-1β多態性的患者比不具有IL-1β多態性的患者的血紅蛋白更低(Yin,Life Sci.[生命科學]2016;165:109-112)。此外,IL-1β與紅血球生成素的轉錄抑制和細胞加工有關(Cluzeau等人,Haematologica[血液學].2017;102(12):2015-2020)。高水平的IL-1β能夠在體外阻斷紅血球生成素對紅系祖細胞的增殖作用(Schooley等人,1987年),並且造血幹細胞長期暴露於升高的IL-1β在體內促進髓系分化,抑制紅系分化並導致造血幹細胞衰竭(Pietras等人2016)。同樣,IL-1β(連同TNFα)已被確認為骨髓抑制細胞介素(其由骨髓細胞以p38 MAPK
依賴性方式分泌),導致CD34+幹細胞凋亡(Navas等人,Leuk Lymphoma[白血病和淋巴瘤].2008;49(10):1963-75)。
如Ridker等人(Lancet,2017)報導,卡那吉努單抗在10061個動脈粥樣硬化患者(其患有心肌梗塞,無先前診斷出的癌症且高敏感性C反應蛋白(hsCRP)濃度為2mg/L或更高)中的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在2017年六月完成(CANTOS試驗)。為了評估劑量應答的效果,藉由電腦生成的代碼將患者隨機分配到三個卡那吉努單抗劑量(每3個月皮下50mg、150mg和300mg)或安慰劑。
hsCRP(中值60mg/L相比於42mg/L;p<0.0001)和白介素6(32相比於26ng/L;p<0.0001)的基線濃度在隨後被診斷患有肺癌的參與者中比在未診斷出癌症的參與者中顯著更高。在37年的中值跟蹤期間,與安慰劑相比,卡那吉努單抗與劑量依賴性的hsCRP濃度降低26%-41%和白介素6濃度降低25%-43%有關(對於所有比較,p<0.0001)。合併卡那吉努單抗組的總癌症死亡率(n=196)顯著低於安慰劑組(各組間趨勢p=0.0007),但僅單獨在300mg組中顯著低於安慰劑(危險比[HR]0.49[95% CI 0.31-0.75];p=0.0009)。在150mg(HR 0.61[95% CI 0.39-0.97];p=0.034)和300mg組(HR 0.33[95% CI 0.18-0.59];p<0.0001;各組間趨勢p<0.0001)中,易發性肺癌(n=129)的頻率顯著降低。肺癌死亡率在卡那吉努單抗300mg組中顯著低於安慰劑組(HR 0.23[95% CI 0.10-0.54];p=0.0002)並且在合併的卡那吉努單抗群體中顯著低於安慰劑組(各組間趨勢p=0.0002)。
來自CANTOS試驗的非肺癌患者(尤其是GI/GU癌症)的生物標誌物分析顯示,他們的基線hsCRP水平和IL-6水平升高。此外,與基線水平較低的患者相比,hsCRP和IL-6基線水平較高的GI/GU癌症患者的癌症診斷時間似乎更短(實例11),表明IL-1β介導的炎症參與除肺癌外還有更廣泛的癌症
適應症的可能性,這保證了在該等癌症的治療中靶向IL-1β。此外,GI/GU患者的hsCRP水平和IL-6水平在CANTOS試驗治療組的其他患者可比的範圍內降低,表明該等患者的IL-1β傳訊受到抑制。如實例中提供的數據進一步支持的,單獨抑制IL-1β或較佳的是與其他抗癌劑組合可導致在治療癌症例如具有至少部分炎症基礎的癌症方面的臨床益處。
癌症,例如具有至少部分炎症基礎的癌症
因此,一方面,本發明提供了IL-1β結合抗體或其功能片段(為了簡潔起見,術語「IL-1β結合抗體或其功能片段」在本申請中有時稱為「本發明的藥物」,應將其理解為相同的術語)、適當地是卡那吉努單抗或其功能片段(包括在本發明的藥物中)、適當地是格沃吉珠單抗或其功能片段(包括在本發明的藥物中)用於治療和/或預防MDS的用途。
描繪腫瘤與腫瘤微環境之間相互作用的高級研究表明,慢性炎症可以促進腫瘤的發展,而腫瘤可以促進炎症,從而促進腫瘤的進展和轉移。具有細胞和非細胞分泌因子的炎症微環境藉由誘導血管生成、招募促腫瘤細胞、免疫抑制細胞和抑制免疫效應細胞介導的抗腫瘤免疫應答為腫瘤進展提供了庇護所。支持腫瘤發展和進展的主要炎性途徑之一係IL-1β,它係由腫瘤和腫瘤相關的免疫抑制細胞(包括腫瘤微環境中的嗜中性球和巨噬細胞)產生的促炎細胞介素。
因此,本揭露提供了使用IL-1β結合抗體或其功能片段治療癌症的方法,其中這樣的IL-1β結合抗體或其功能片段可以減輕炎症和/或改善腫瘤微環境,例如,它們可以在腫瘤微環境中抑制IL-1β介導的炎症和IL-1β介導的免疫抑制。在本文的實例6中顯示了使用IL-1β結合抗體來調節腫瘤微環境的例子。在一些實施方式中,IL-1β結合抗體或其功能片段單獨用作單一療法。在一些實施方式中,IL-1β結合抗體或其功能片段與另一種療法(例如檢查點抑制劑
和/或一種或多種化療劑)組合使用。如本文所論述,炎症可以促進腫瘤發展,IL-1β結合抗體或其功能片段單獨或與另一種療法組合,可以用於治療可受益於減輕IL-1β介導的炎症和/或改善腫瘤環境的任何癌症。儘管程度不同,但炎症組分普遍存在於癌症的發展過程中。
「具有至少部分炎症基礎的癌症」或「具有至少部分炎症基礎的癌症」的含義係本領域所熟知的,並且如本文所用,係指其中IL-1β介導的炎症應答促成腫瘤發展和/或傳播(包括但不限於轉移)的任何癌症。此類癌症通常具有伴隨的炎症激活的炎症或部分藉由Nod樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體激活並由此引起局部白介素-1β的產生而介導的炎症。在患有這種癌症的患者中,與正常組織相比,通常可以在腫瘤的部位(尤其是在腫瘤的周圍組織中)檢測到IL-1β的表現或甚至過表現。可以藉由本領域已知的常規方法來檢測IL-1β的表現,例如在腫瘤以及血清/血漿中的免疫染色、基於ELISA的測定、ISH、RNA測序或RT-PCR。IL-1β的表現或更高表現可以被推斷出,例如針對陰性對照(通常是在相同部位的正常組織)或如果高於健康人的血清/血漿中存在的正常水平的IL-1β(參考值)則可以被推斷出。同時地或可替代地,患有這種癌症的患者通常患有慢性炎症,其表現為通常高於正常水平的hsCRP(或CRP)、IL-6或TNFα,較佳的是hsCRP或IL-6,較佳的是IL-6。這係因為IL-6緊接IL-1β的下游。HsCRP在更下游,並可能受其他因素影響。癌症,特別是具有至少部分炎症基礎的癌症,包括MDS。癌症還包括最初可能不表現IL-1β,僅在此類癌症治療(例如,包括用如本文所述的化療劑治療,其有助於在腫瘤和/或腫瘤微環境中表現IL-1β)之後才開始表現IL-1β的癌症。在一些實施方式中,該方法和用途包括治療其癌症用該試劑治療後復發或再發生的患者。在其它實施方式中,該試劑與IL-1β表現相關,並且IL-1β抗體或其功能片段與該藥劑組合給藥。
IL-1β的抑制導致炎症狀態降低,包括但不限於降低的hsCRP或IL-6水平。因此,本發明對癌症患者的影響可以藉由減少的炎症狀態來測量,包括但不限於降低的hsCRP或IL-6水平。
術語「具有至少部分炎症基礎的癌症(cancers that have at least a partial inflammatory basis或cancer having at least a partial inflammatory basis)」還包括受益於IL-1β結合抗體或其功能片段的治療的癌症。由於炎症通常已在早期階段促進腫瘤生長,因此投與IL-1β結合抗體或其功能片段(卡那奴單抗(canakinumab)或格沃吉珠單抗(gevokizumab))可能會在早期階段有效阻止腫瘤生長或在早期階段有效延遲腫瘤進展,即使炎症狀態(例如表現或過表現IL-1β,或CRP或hsCRP、IL-6或TNFα的水平升高)仍然不明顯或無法測量。但是,患有早期癌症的患者仍然可以從IL-1β結合抗體或其功能片段的治療中受益,這可以在臨床試驗中表現出來。臨床受益可以藉由以下方法測量,包括但不限於無病生存期(DFS)、無進展生存期(PFS)、總體應答率(ORR)、疾病控制率(DCR)、應答持續時間(DOR)和總體生存期(OS),較佳的是在臨床試驗情境中針對適當的對照組,例如針對藉由在SoC之上添加或不使用SoC的護理標準(SoC)藥物實現的效果。如果與對照相比,用本發明的藥物治療的患者在上述一個或多個參數方面顯示出任何改善,則認為該患者受益於根據本發明的治療。
熟悉該項技術者已知的可用技術允許檢測和定量組織以及血清/血漿中的IL-1β,特別是當IL-1β在高於正常水平處表現時。例如,使用R&D系統公司的高敏感性IL-1β ELISA套組(kit),無法在大多數健康供體血清樣本中檢測到IL-1β,如下表所示。
樣品值
血清/血漿-在本測定中評估明顯健康的志願者的樣品中人IL-1β的存在。
對於在本研究中使用的供體沒有可用的醫療史。
ND=不可檢測的
因此,根據本測試,使用高敏感性R&D® IL-1β ELISA套組,在健康人中IL-1β水平幾乎檢測不到或略高於檢測極限。預期具有至少部分炎症基礎的癌症患者具有高於正常水平的IL-1β,並且IL-1β的水平可以藉由相同的套組進行檢測。以健康人的IL-1β表現水平為正常水平(參考水平),術語「高於正常水平的IL-1β」係指高於參考水平的IL-1β水平。通常,參考水平的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、或至少約20倍被認為高於正常水平。可替代地,以健康人的IL-1β表現水平為正常水平(參考水平),術語「高於正常水平的IL-1β」係指高於參考水平的IL-1β水平,通常高於0.8pg/ml、高於1pg/ml、高於1.3pg/ml、高於1.5pg/ml、高於2pg/ml、高於3pg/ml,如較佳的是藉由上述R&D套組所測定的。阻斷IL-1β途徑通常會觸發補償機制,導致更多的IL-1β產生。因此,術語「高於正常水平的IL-1β」也表示並包括IL-1β結合抗體或其片段投與後或更較佳的是在投與之前的IL-1β水平。用IL-1β抑制劑以外的藥劑(例如某些化療劑)治療癌症可導致腫瘤微環境中IL-1β的產生。因此,術語「高於正常水平的IL-1β」也指在投與這種藥劑之前或之後的IL-1β水平。
當使用染色(例如免疫染色)檢測組織製品中的IL-1β表現時,術語「高於正常水平的IL-1β」係指藉由特異性IL-1β蛋白或IL-1β RNA檢測分子產生的染色信號明顯強於不表現IL-1β的周圍組織的染色信號。
熟悉該項技術者已知的可用技術允許檢測和定量組織以及血清/血漿中的IL-6,特別是當IL-6表現至高於正常水平時。例如,使用R&D系統公司(www.RnDsystems.com)「高定量人HS ELISA,人IL-6免疫測定」,可以在大多數健康供體血清樣本中檢測到IL-6,如下表所示。
樣品值
在本測定中評估明顯健康的志願者的樣品中人IL-6的存在。對於在本研究中使用的供體沒有可用的醫療史。
ND=不可檢測的
預期在具有至少部分炎症基礎的癌症患者中,其IL-6水平通常高於正常水平,並且可以藉由相同的套組進行檢測。以健康人的IL-6表現水平為正常水平(參考水平),術語「高於正常水平的IL-6」係指高於參考水平的IL-6水平,通常高於1.9pg/ml、高於2pg/ml、高於2.2pg/ml、高於2.5pg/ml、高於2.7pg/ml、高於3pg/ml、高於3.5pg/ml或高於4pg/ml,如較佳的是藉由上述R&D套組所測定的。阻斷IL-1β途徑通常會觸發補償機制,導致更多的IL-1β
產生。因此,術語「高於正常水平的IL-6」也表示並包括IL-1β結合抗體或其片段投與後或更較佳的是在投與之前的IL-6水平。用IL-1β抑制劑以外的藥劑(例如某些化療劑)治療癌症可導致腫瘤微環境中IL-1β的產生。因此,術語「高於正常水平的IL-6」也指在投與這種藥劑之前或之後的IL-6水平。
當使用染色(例如免疫染色)檢測組織製品中的IL-6表現時,術語「高於正常水平的IL-6」係指藉由特異性IL-6蛋白或IL-6 RNA檢測分子產生的染色信號明顯強於不表現IL-6的周圍組織的染色信號。
如本文使用的,術語「治療(treat、treatment和treating)」係指由投與一種或多種療法導致的障礙(例如增殖性障礙)的進展、嚴重性和/或持續時間的減少或緩解,或者障礙的一種或多種症狀(適當地,一種或多種可辨別的症狀)的緩解。在具體的實施方式中,術語「治療(treat、treatment和treating)」係指改善增殖性障礙的至少一種可測量的物理參數,如腫瘤的生長,這不一定係患者可辨別的。在其他實施方式中,術語「治療(treat、treatment和treating)」係指藉由例如穩定可辨別的症狀來物理地,或藉由例如穩定物理參數來生理地,或藉由兩者,抑制增殖性障礙的進展。在其他實施方式中,術語「治療(treat、treatment和treating)」係指患者中MDS因子的減少或穩定(使用國際預後評分系統(IPSS和修訂的IPSS-R)和/或WHO預後評分系統(WPSS)進行定量)或癌細胞計數的減少或穩定。就本文討論的癌症而言,以MDS為例,術語治療係指以下至少一種:緩解MDS的一種或多種症狀,延遲MDS的進展,改善患者的MDS因子,穩定患者的MDS因子,延長總體生存期,延長無進展生存期,預防或延遲MDS腫瘤轉移,預防或延遲MDS進展為繼發性急性髓性白血病,減少(例如消除)先前存在的MDS轉移,減少先前存在的MDS轉移的發生率或負擔或預防MDS復發。
IL-1β抑制劑,尤其是IL-1β結合抗體或其片段
如本文所用,IL-1β抑制劑包括但不限於卡那吉努單抗或其功能片段、格沃吉珠單抗或其功能片段、阿那白滯素、雙醋瑞因、利納西普、IL-1親合體(SOBI 006,Z-FC(瑞典Orphan Biovitrum/親合體)和魯吉珠單抗(ABT-981)(雅培公司),CDP-484(細胞技術公司(Celltech)),LY-2189102(禮來公司(Lilly))。
在本發明的任何用途或方法的一個實施方式中,該IL-1β結合抗體係卡那吉努單抗。卡那吉努單抗(ACZ885)係針對白介素-1β的高親和力、完全人源的IgG1/k單株抗體,已開發用於治療IL-1β驅動的炎症性疾病。它被設計為與人IL-1β結合,從而阻斷該細胞介素與其受體的相互作用。
在本發明的任何用途或方法的其它實施方式中,所述IL-1β結合抗體係格沃吉珠單抗。格沃吉珠單抗(XOMA-052)係針對白介素-1β的高親和力、人源化的IgG2同種型的單株抗體,已開發用於治療IL-1β驅動的炎症性疾病。格沃吉珠單抗調節IL-1β與其信號受體的結合。
在一個實施方式中,所述IL-1β結合抗體係LY-2189102,其係人源化的白介素-1β(IL-1β)單株抗體。
在一個實施方式中,所述IL-1β結合抗體或其功能片段係CDP-484(細胞技術公司),其係阻斷IL-1β的抗體片段。
在一個實施方式中,所述IL-1β結合抗體或其功能片段係IL-1親合體(SOBI 006,Z-FC(瑞典Orphan Biovitrum/親合體))。
如本文所用,抗體係指具有抗體的天然生物學形式的抗體。這種抗體係一種糖蛋白,由四個多肽(兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈)組成,連接形成「Y」形分子。每條重鏈由重鏈可變區(VH)和重鏈恒定區組成。重鏈恒定區由三個或四個恒定結構域(CH1、CH2、CH3和CH4,取決於抗體種類或同種型)構成。每條輕鏈由輕鏈可變區(VL)和具有一個結構域的輕鏈恒定區CL
構成。木瓜蛋白酶,一種蛋白水解酶,將「Y」形分裂為三個獨立的分子,兩個稱為「Fab」片段(Fab=片段抗原結合),另一個稱為「Fc」片段(Fc=可結晶片段)。Fab片段由整個輕鏈和部分重鏈組成。VL和VH區位於「Y」形抗體分子的末端。VL和VH分別具有三個互補決定區(CDR)。
「IL-1β結合抗體」係指能夠特異性結合IL-1β並因此抑制或調節IL-1β與其受體的結合併進而抑制IL-1β功能的任何抗體。較佳的是,IL-1β結合抗體不結合IL-1α。
較佳的是,IL-1β結合抗體包括:
(1)抗體,其包含三個VL CDR(具有胺基酸序列RASQSIGSSLH(SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO:3))和三個VHCDR(具有胺基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ ID NO:7));
(2)抗體,其包含三個VL CDR(具有胺基酸序列RASQDISNYLS(SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))和三個VH CDR(具有胺基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO:13)、HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQ ID NO:15));以及
(3)抗體,其包含(1)或(2)中所述的六個CDR,其中一個或多個CDR序列,較佳的是至多兩個CDR,較佳的是僅一個CDR與(1)或(2)中所述的相應序列分別差異一個胺基酸。
較佳的是,IL-1β結合抗體包括:
(1)抗體,其包含三個VL CDR(具有胺基酸序列RASQSIGSSLH(SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO:3))並包含具有SEQ ID NO:8所示胺基酸序列的VH;
(2)抗體,其包含具有SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的VL並且包含三個VH CDR(具有胺基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ ID NO:7));
(3)抗體,其包含三個VL CDR(具有胺基酸序列RASQDISNYLS(SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))並且包含具有SEQ ID NO:16所示胺基酸的VH;
(4)抗體,其包含具有SEQ ID NO:12所示胺基酸的VL並且包含三個VH CDR(具有胺基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO:13)、HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQ ID NO:15));
(5)抗體,其包含(1)或(3)中所述的三個VL CDR和VH序列,其中一個或多個VL CDR序列,較佳的是至多兩個CDR,較佳的是僅一個CDR與(1)或(3)中所述的相應序列分別差異一個胺基酸,並且其中VH序列分別與(1)或(3)中所述的相應序列至少90%相同;以及
(6)抗體,其包含(2)或(4)中所述的VL序列和三個VH CDR,其中VL序列分別與(2)或(4)中所述的相應序列至少90%相同,並且其中一個或多個VH CDR序列,較佳的是至多兩個CDR,較佳的是僅一個CDR與(2)或(4)中所述的相應序列分別差異一個胺基酸。
較佳的是,IL-1β結合抗體包括:
(1)抗體,其包含具有SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的VL並且包含具有SEQ ID NO:8所示胺基酸序列的VH;
(2)一種抗體,其包含具有SEQ ID NO:12所示胺基酸的VL並且包含具有SEQ ID NO:16所示胺基酸的VH;以及
(3)(1)或(2)中所述的抗體,其中與卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗相比,重鏈的恒定區、輕鏈的恒定區或兩者已改變為不同的同種型。
較佳的是,IL-1β結合抗體包括:
(1)卡那吉努單抗(SEQ ID NO:17和18);以及
(2)格沃吉珠單抗(SEQ ID NO:19和20)。
如上定義的IL-1β結合抗體具有與卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗的CDR序列基本相同或相同的CDR序列。因此,它與IL-1β上的相同表位結合,並具有與卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗相似的結合親和力。已經針對卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗建立的在治療癌症(尤其是具有至少部分炎症基礎的癌症)方面具有治療效果的臨床相關劑量和給藥方案將適用於其他IL-1β結合抗體。
另外或可替代地,IL-1β抗體係指能夠以與卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗相似的親和力特異性結合IL-1β的抗體。WO 2007/050607中卡那吉努單抗的Kd參考為30.5pM,而格沃吉珠單抗的Kd為0.3pM。因此,在相似範圍內的親和力係指約0.05pM至300pM,較佳的是0.1pM至100pM。儘管兩者均與IL-1β結合,但卡那吉努單抗直接抑制與IL-1受體的結合,而格沃吉珠單抗係一種變構抑制劑。它不會阻止IL-1β與受體結合,但會阻止受體激活。較佳的是,IL-1β抗體具有與卡那吉努單抗相似範圍的結合親和力,較佳的是在1pM至300pM的範圍內,較佳的是在10pM至100pM的範圍內,其中較佳的是,所述抗體直接抑制結合。較佳的是,IL-1β抗體具有與格沃吉珠單抗相似範圍的結合親和力,較佳的是在0.05pM至3pM的範圍內,較佳的是在0.1pM至1pM的範圍內,其中較佳的是,所述抗體係變構抑制劑。
如本文所用,術語抗體的「功能片段」係指保留特異結合抗原(例如,IL-1β)的能力的抗體的部分或片段。涵蓋在術語抗體的「功能片段」內的結合片段的實例包括單鏈Fv(scFv)、Fab片段,其係由V L 、V H 、CL和CH1結構域組成的單價片段;F(ab)2片段,包含在鉸鏈區藉由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段;Fd片段,其由V H 和CH1結構域組成;Fv片段,其由抗體的單臂的V L
和VH結構域組成;dAb片段(Ward等人,1989),其由VH結構域組成;以及分離的互補決定區(CDR);以及排列在肽支架上的一個或多個CDR,該肽支架可以與典型抗體相比更小、更大或折疊不同。
術語「功能片段」也可指以下之一:
˙雙特異性單鏈Fv二聚體(PCT/US 92/09965)
˙藉由基因融合構建的「雙抗體」或「三抗體」,多價或多特異性片段(Tomlinson I & Hollinger P(2000)Methods Enzymol[酶學方法].326:461-79;W094113804;Holliger P等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci[美國國家科學院院刊].USA,90:6444-48)
˙將scFv遺傳融合到相同或不同的抗體上(Coloma MJ和Morrison SL(1997)Nature Biotechnology[自然生物技術],15(2):159-163)
˙與Fc區融合的scFv、雙抗體或結構域抗體
˙與相同或不同抗體融合的scFv
˙Fv,scFv或雙抗體分子可以藉由摻入連接VH和VL結構域的二硫橋來穩定(Reiter,Y.等人,(1996)Nature Biotech[自然生物技術],14,1239-1245)。
˙也可以製備包含與CH3結構域連接的scFv的小抗體(Hu,S.等人,(1996)Cancer Res.[癌症研究],56,3055-3061)。
˙結合片段的其他思路係Fab'(其與Fab片段的區別在於在重鏈CH1結果域的羧基末端添加了一些殘基,包括來自抗體鉸鏈區的一個或多個半胱胺酸),以及Fab'-SH(其係Fab'片段,其中恒定域的一個或多個半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基團)。
通常並且較佳的是,IL-1β結合抗體的功能片段係如上定義的「IL-1β結合抗體」的一部分或片段。
本發明的給藥方案
如果以能夠有效降低患者(患有具有至少部分炎症基礎的癌症)的hsCRP水平的劑量範圍投與IL-1β抑制劑(例如IL-1β抗體或其功能片段),所述癌症的治療效果可能會實現。特定IL-1β抑制劑(較佳的是IL-1β抗體或其功能片段)的可以有效降低hsCRP水平的劑量範圍係已知的或可以在臨床情境中進行測試。
因此,在一個實施方式中,本發明包括將IL-1β結合抗體或其功能片段投與給患有具有至少部分炎症基礎的癌症的患者,每次治療在約20mg至約400mg的範圍,較佳的是每次治療在約30mg至約400mg的範圍,較佳的是每次治療在約30mg至約200mg的範圍,較佳的是在約60mg至約200mg的範圍。在一個實施方式中,患者約每兩週、約每三週、約每四週(每月)、約每6週、約每雙個月(約每2個月)、約每九週或約每季度(約每3個月)接受一次治療。在一個實施方式中,患者約每3週接受一次治療。在一個實施方式中,患者約每4週接受一次治療。在本申請中,尤其是在本上下文中使用的術語「每次治療」應理解為每次醫院就診或每次自我投與或每次由健康護理者協助投與的藥物總量。通常並且較佳的是,在約2小時內,較佳的是在約一小時內或在約半小時內向患者投與每次治療所接受的藥物總量。在一個較佳的實施方式中,術語「每次治療」應理解為藥物以一次注射投與,較佳的是以一個劑量投與。
在實踐中,由於醫生、患者或藥物/設施的可用性的限制,有時不能嚴格保持時間間隔。因此,時間間隔可以略有變化,通常在約5天、約4天、約3天、約2天或較佳的是約1天之間。
有時需要快速減輕炎症。IL-1β自誘導已在體外在人單核血液、人血管內皮和血管平滑肌細胞中以及在兔中體內顯示出來,其中已證明IL-1會誘導其自身的基因表現和循環中的IL-1β水平(Dinarello等人.1987,Warner等人.1987a,和Warner等人.1987b)。
該藉由投與第一劑,然後在第一劑投與約兩週後投與第二劑的超過約2週的誘導期係為了確保在治療開始時充分抑制IL-1β途徑的自誘導。這種早期高劑量投與對IL-1β相關基因表現的完全抑制,加上持續的卡那吉努單抗治療效果(已被證明能持續整個CANTOS的季度給藥週期)係為了最小化IL-1β反彈的可能性。此外,急性炎症情境中的數據表明,藉由誘導可獲得的更高初始劑量的卡那吉努單抗係安全的,並提供了改善對潛在的IL-1β自誘導的關注以及實現對IL-1β相關基因表現的更大的早期抑制的機會。
因此,在一個實施方式中,本發明在保持上述給藥時間表的同時,特別設想本發明的藥物的第二次投與距首次投與約一週或至多約兩週,較佳的是約兩週。然後,第三次及以後的投與將按照約每2週、約每3週、約每4週(每月)、約每6週、每雙個月(約每2個月)、約每9週、或約每季度(約每3個月)的時間表。
在一個實施方式中,IL-1β結合抗體係卡那吉努單抗,其中卡那吉努單抗投與給患有癌症的患者,例如具有至少部分炎症基礎的癌症,每次治療在約100mg至約400mg的範圍,較佳的是約200mg。在一個實施方式中,患者約每2週、約每3週、約每4週(約每月)、約每6週、約每雙個月(約每2個月)、約每9週或約每季度(約每3個月)接受一次治療。在一個實施方式中,患者約每月或約每三週接受卡那吉努單抗。在一個實施方式中,卡那吉努單抗對患者的較佳的劑量係每3週約200mg。在一個實施方式中,卡那吉努單抗的較佳的劑量係每月約200mg。當引起安全關注時,劑量可以滴定降低,較佳的是藉由增加給藥間隔,較佳的是藉由使給藥間隔增至兩倍或三倍。例如,約每月或約每3週約200mg的方案可分別改變為約每2個月或約每6週或約每3個月或約每9週。在一個可替代的實施方式中,患者在滴定階段或沒有任何安全性問題的維持階段或在整個治療階段約每兩個月或約每6週接受約200mg劑量的卡那
吉努單抗。在一個可替代的實施方式中,患者在滴定階段或沒有任何安全性問題的維持階段或在整個治療階段約每3個月或約每9週接受約200mg劑量的卡那吉努單抗。在一個可替代的實施方式中,患者接受約150mg,約250mg或約300mg劑量的卡那吉努單抗。在一個可替代的實施方式中,患者約每4週接受約150mg劑量的卡那吉努單抗。在一個可替代的實施方式中,患者約每4週接受約250mg劑量的卡那吉努單抗。在一個可替代的實施方式中,患者約每4週接受約300mg劑量的卡那吉努單抗。
適當地,上述劑量和給藥適用於根據本發明的卡那吉努單抗功能片段的使用。
卡那吉努單抗或其功能片段可以靜脈內或皮下投與,較佳的是皮下投與。
本文揭露的給藥方案適用於本申請中揭露的每個和各個卡那吉努單抗相關實施方式,包括但不限於單一療法或與一種或多種抗癌治療劑組合,用於輔助情境或一線、二線或三線治療。
在一個實施方式中,本發明包括向患有癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症)的患者投與格沃吉珠單抗,每次治療在約20mg至約240mg的範圍內,每次治療較佳的是在約20mg至約180mg的範圍內,較佳的是在約30mg至約120mg的範圍內,較佳的是在約30mg至約60mg的範圍內,較佳的是在約60mg至約120mg的範圍內。在一個實施方式中,患者每次治療接受約30mg至約120mg。在一個實施方式中,患者每次治療接受約30mg至約60mg。在一個實施方式中,患者每次治療接受約30mg、約60mg、約90mg、約120mg或約180mg。在一個實施方式中,患者約每2週、約每3週、約每月(約每4週)、約每6週、約每雙個月(約每2個月)、約每9週或約每季度(約每
3個月)接受一次治療。在一個實施方式中,患者約每3週接受一次治療。在一個實施方式中,患者約每4週接受一次治療。
當引起安全關注時,劑量可以滴定降低,較佳的是藉由增加給藥間隔,較佳的是藉由使給藥間隔增至兩倍或三倍。例如,約每月或約每3週約60mg的方案可分別增至兩倍為約每2個月或約每6週或增至三倍為約每3個月或約每9週。在一個可替代的實施方式中,患者在滴定階段或沒有任何安全性問題的維持階段或在整個治療階段約每2個月或約每6週接受約30mg至約120mg劑量的格沃吉珠單抗。在一個可替代的實施方式中,患者在滴定階段或沒有任何安全性問題的維持階段或在整個治療階段約每3個月或約每9週接受約30mg至約120mg劑量的格沃吉珠單抗。
適當地,上述劑量和給藥適用於根據本發明的格沃吉珠單抗功能片段的使用。
格沃吉珠單抗或其功能片段可以靜脈內或皮下投與,較佳的是靜脈內投與。
本文揭露的給藥方案適用於本申請中揭露的每個和各個格沃吉珠單抗相關實施方式,包括但不限於單一療法或與一種或多種抗癌治療劑組合,用於輔助情境或一線、二線或三線治療。
當卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗與一種或多種抗癌治療劑(例如化療劑或檢查點抑制劑)組合使用時,尤其是當一種或多種治療劑係癌症適應症的SoC時,為了患者的方便起見,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗的給藥間隔可以調整為與組合伴侶對齊。通常,無需每次治療更改卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗劑量。例如,約每3週與蘭洛利珠單抗組合投與約200mg卡那吉努單抗。例如,約每4週與FOLFOX組合投與約200mg卡那吉努單抗。例如,約每4週與MBG453組合投與約250mg卡那吉努單抗。
生物標誌物
一方面,本發明提供了IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)在C反應蛋白(hsCRP)水平高於正常水平的患者中治療MDS的用途。
如本文所用,「C反應蛋白」和「CRP」係指血清或血漿C反應蛋白,其典型地用作炎症急性期應答的指標。但是,在例如癌症的慢性疾病中,CRP水平可能會升高。血清或血漿中的CRP水平可用任何濃度給出,例如mg/dl、mg/L、nmol/L。可藉由多種眾所周知的方法來測量CRP的水平,例如放射免疫擴散、電免疫測定、免疫比濁法(例如顆粒(例如乳膠)-增強的比濁免疫測定)、ELISA、比濁法、螢光偏振免疫測定和雷射比濁法。CRP測試可採用標準CRP測試或高敏感性CRP(hsCRP)測試(即藉由使用免疫測定或雷射比濁法能夠測量樣本中較低水平的CRP的高敏感性測試)。可從多家公司購買用於檢測CRP水平的套組,例如卡爾生物技術公司(Calbiotech Inc)、凱門化學公司(Cayman Chemical)、羅氏診斷公司(Roche Diagnostics Corporation)、Abazyme、DADE Behring、Abnova公司、Aniara公司、Bio-Quant Inc.、西門子醫療診斷(Siemens Healthcare Diagnostics)、雅培實驗室公司(Abbott Laboratories)等。
如本文所用,術語「hsCRP」係指藉由高敏感性CRP測試測量的血液(血清或血漿)中的CRP水平。例如,可使用Tina定量C反應蛋白(乳膠)高敏感性測定法(羅氏診斷公司)來定量受試者的hsCRP水平。可在Cobas®平台(羅氏診斷公司)或羅氏/日立(例如Modular P)分析儀上分析這種乳膠增強的比濁免疫測定。在CANTOS試驗中,該hsCRP水平藉由在羅氏/日立Modular P分析儀上的Tina定量C反應蛋白(乳膠)高敏感性測定法(羅氏診斷公司)進行測量,該方法可典型地和較佳的是用作測定hsCRP水平的方法。可替代地,該hsCRP水
平可藉由另一種方法測量,例如藉由另一種批准的伴隨診斷套組,其值可根據藉由Tina定量法測量的值進行校準。
每個當地實驗室都會根據該實驗室計算正常最大CRP的規則(即基於該實驗室的參考標準)採用異常(高)CRP或hsCRP的臨界值。醫生通常會從當地實驗室訂購CRP測試,並且當地實驗室使用特定實驗室用來計算正常CRP的規則(即根據其參考標準)來確定CRP或hsCRP值並報告正常或異常(低或高)CRP。因此,可由進行測試的當地實驗室確定患者的C反應蛋白(hsCRP)水平是否高於正常水平。
有可能的是,IL-1β抗體或其片段,例如卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗,在治療和/或預防MDS方面係有效的,尤其是當所述患者具有高於正常水平的hsCRP時。與卡那吉努單抗一樣,格沃吉珠單抗特異性結合IL-1β。與卡那吉努單抗直接抑制IL-1β與其受體的結合不同,格沃吉珠單抗係一種變構抑制劑。它不抑制IL-1β與其受體結合,但阻止受體被IL-1β激活。與卡那吉努單抗一樣,在一些基於炎症的適應症中對格沃吉珠單抗進行了測試,並被證明可有效地減輕炎症,例如,藉由降低該等患者的hsCRP水平。此外,從可用的IC50值來看,格沃吉珠單抗似乎係比卡那吉努單抗更有效的IL-1β抑制劑。
此外,本發明提供了有效劑量範圍,在該劑量範圍內,hsCRP水平可降低至一定閾值,低於該閾值,更多具有MDS患者可成為應答者,或者低於該閾值,同一患者可從本發明藥物的巨大治療效應中受益更多,且副作用可忽略或可耐受。
一方面,本發明提供了高敏感性C反應蛋白(hsCRP)或CRP,用作用IL-1β抑制劑(例如IL-1β結合抗體或其功能片段)治療MDS中的生物標誌物。因此,hsCRP水平可能與確定具有確診或未確診的癌症或有患癌症風險的患者是否應使用IL-1β結合抗體或其功能片段治療相關。在一個實施方式中,如在投與
IL-1β結合抗體或其功能片段之前評估,如果hsCRP的水平等於或高於約2.5mg/L、或等於或高於約4.5mg/L、或等於或高於約7.5mg/L、或等於或高於約9.5mg/L,則患者有資格進行治療和/或預防。
在一個實施方式中,本發明提供一種IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)用於治療患者中的MDS的用途,該患者較佳的是在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之前具有等於或高於約2.2mg/L、等於或高於約4.2mg/L、等於或高於約6.2mg/L等於或高於約10.2mg/L的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)水平。較佳的是,所述患者具有等於或高於約4.2mg/L的hsCRP水平。較佳的是,所述患者具有等於或高於約6.2mg/L的hsCRP水平。較佳的是,所述患者具有等於或高於約10mg/L的hsCRP水平。較佳的是,所述患者具有等於或高於約20mg/L的hsCRP水平。
一方面,本發明提供了一種IL-1β結合抗體或其功能片段,用於治療患者中MDS,其中與在先的治療相比,治療的功效與所述患者中hsCRP的降低有關。在一個實施方式中,本發明提供一種用於治療MDS的IL-1β結合抗體或其功能片段,其中在首次投與適當劑量(較佳的是根據本發明的給藥方案)的所述IL-1β結合抗體或其功能片段後約6個月或較佳的是約3個月,所述患者的hsCRP水平降低至低於約5.2mg/L,較佳的是降低至低於約3.2mg/L,較佳的是降低至低於約2.2mg/L。
在一方面,本發明提供了用於治療患者的MDS的IL-1β結合抗體或其功能片段(例如,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),其中與剛好在首次投與IL-1β結合抗體或其功能片段(卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)之前的hsCRP水平相比,在首次投與適當劑量(較佳的是根據本發明的給藥方案)的所述IL-1β結合抗體或其功能片段後約6個月或較佳的是約3個月,該患者的hsCRP水平降低至少約20%、約20%-34%、約35%或至少約50%或至少約60%。進一步較佳的是,
在根據本發明的劑量方案首次投與本發明的藥物後,所述患者的hsCRP水平降低至少約35%、或至少約50%或至少約60%。
一方面,本發明提供了IL-6,用作用IL-1β抑制劑(例如IL-1β結合抗體或其功能片段)治療MDS中的生物標誌物。因此,IL-6水平可能與確定具有確診或未確診的癌症或有患癌症風險的患者是否應使用IL-1β結合抗體或其功能片段治療相關。在一個實施方式中,如在投與IL-1β結合抗體或其功能片段之前評估,如果IL-6的水平等於或高於約1.9pg/ml、高於約2pg/ml、高於約2.2pg/ml、高於2.5pg/ml、高於約2.7pg/ml、高於約3pg/ml、高於約3.5pg/ml,則患者有資格進行治療和/或預防。較佳的是,患者的IL-6水平等於或高於約2.5mg/L。
一方面,本發明提供了一種IL-1β結合抗體或其功能片段,用於治療患者中MDS,其中與在先的治療相比,治療的功效與所述患者中IL-6的降低有關。在一個實施方式中,本發明提供一種用於治療癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症)的IL-1β結合抗體或其功能片段,其中在首次投與適當劑量(較佳的是根據本發明的給藥方案)的所述IL-1β結合抗體或其功能片段後約6個月或較佳的是約3個月,所述患者的IL-6水平降低至低於約2.2pg/ml,較佳的是降低至低於約2pg/ml,較佳的是降低至低於約1.9pg/ml。
在一方面,本發明提供了用於治療患者的MDS的IL-1β結合抗體或其功能片段(例如,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),其中與剛好在首次投與之前的IL-6水平相比,在首次投與適當劑量(較佳的是根據本發明的給藥方案)的所述IL-1β結合抗體或其功能片段(例如,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)後約6個月或較佳的是約3個月,所述患者的IL-6水平降低至少約20%、約20-34%、約35%或至少約50%或至少約60%。進一步較佳的是,在根據本發明的劑量方案首次投與本發明的藥物後,所述患者的IL-6水平降低至少約35%、或至少約50%或至少約60%。
hsCRP水平的降低和IL-6水平的降低可以單獨使用或組合使用,以表明治療效果或作為預後指標。
血管生成的抑制
在一個方面,本發明提供一種IL-1β結合抗體或其功能片段,適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗,用於在需要其的患者中治療MDS,其中在所述患者中投與治療量以抑制血管生成。不希望被理論所束縛,假設IL-1β途徑的抑制可導致血管生成的抑制或減少,血管生成係腫瘤生長和腫瘤轉移的關鍵事件。因此,在臨床情境中,可以藉由腫瘤縮小、無腫瘤生長(疾病穩定),預防轉移或延遲轉移來測量對血管生成的抑制或減少。
貫穿本申請揭露的所有用途,包括但不限於劑量和投與方案、組合、投與途徑和生物標誌物,均可用於抑制或減少血管生成的方面。在一個實施方式中,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗與一種或多種抗癌治療劑組合使用。在一個實施方式中,一種或多種化療劑係抗Wnt抑制劑,較佳的是萬替妥單抗。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係VEGF抑制劑,較佳的是貝伐單抗或雷姆賽盧單抗。
轉移的抑制
不希望被理論所束縛,假設IL-1β途徑的抑制可導致腫瘤轉移的抑制或減少。迄今為止,尚無有關卡那吉努單抗對轉移的影響的報導。實例1中顯示的數據表明,與轉移部位相比,IL-1β在原發部位激活了不同的促轉移機制:乳腺癌細胞內源性產生IL-1β促進上皮向間質轉化(EMT)、侵襲、遷移和器官特異性歸巢。一旦腫瘤細胞到達骨環境,腫瘤細胞與成骨細胞或骨髓細胞之間的接觸增加所有三種細胞類型的IL-1β分泌。該等高濃度的IL-1β藉由刺激擴散的腫瘤細胞向明顯轉移的生長而引起骨轉移微環境的增殖。該等抗轉移過程可藉由投與抗IL-1β治療(如卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)來抑制。
因此,用IL-1β結合抗體靶向IL-1β代表了一種針對預防處於進展轉移風險中的癌症患者的新的治療方法,該方法係藉由防止新轉移的腫瘤從已建立的腫瘤中播種,並使已經擴散到骨骼中的腫瘤細胞保持休眠狀態。所描述的模型旨在研究骨轉移,儘管數據顯示IL-1β表現與骨歸巢之間有很強的聯繫,但它並未排除IL-1β參與向其他部位轉移的情況。
因此,一方面,本發明提供了IL-1β結合抗體或其功能片段,適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗,用於在患者中治療MDS,其中投與治療量以抑制所述患者中的轉移。
貫穿本申請揭露的所有用途,包括但不限於劑量和給藥方案、組合、投與途徑和生物標誌物,均可用於轉移抑制的實施方式。
預防
一方面,本發明提供了一種IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)在預防患者中的癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症)中的用途。如本文所用,術語「預防(prevent,preventing或prevention)」係指預防或延遲否則會具有高患癌症風險的受試者中癌症的發生。如本文所用,術語「預防(prevent,preventing或prevention)」也是指預防或延遲患有在前MDS的受試者中的繼發性急性髓性白血病(AML)的發生。MDS經常進展為繼發性AML。
如本文所用,術語「預防(prevent,preventing或prevention)」也是指預防或延遲患有先前不同癌症的受試者中與治療相關的MDS的發生。MDS係一種針對較早的不同癌症的罕見但公認的化療併發症。這也稱為與治療相關的MDS。與治療有關的MDS的發生率與密集治療方案(通常將高劑量化療和放療組合使用)的使用以及在例如頭頸癌、肺癌、乳腺癌和結腸癌以及黑色
素瘤中輔助化放療的使用有關。環境污染、工業化學物質和致癌物也可能是誘發因素,連同原發癌的類型、化療方案的強度和宿主特徵。
如本文所用,術語「預防(prevent,preventing或prevention)」還表示預防或延遲先前的可能性不明的選殖性性造血(CHIP)、意義不明的選殖性性血球減少(CCUS)或意義不明的特發性細胞減少(ICUS)後MDS的發生。可能性不明的選殖性性造血(CHIP)的特徵係:存在至少一種臨床相關且在MDS(或其他骨髓瘤)中發現的體細胞突變;沒有持續的血球減少;和/或排除MDS和所有其他造血腫瘤(和其他疾病)作為潛在的病因。意義不明的特發性細胞減少(ICUS)的特徵係:一個或多個系中的相關血球減少持續至少約6個月;任何其他疾病不能解釋;和/或不符合骨髓瘤的診斷標準。意義不明的選殖性性血球減少(CCUS)的特徵係:在骨髓瘤患者中另外發現在骨髓或外周血細胞中檢測出的一個或多個體細胞突變,其中等位基因負擔約2%;一個或多個外周血細胞系中持續性血球減少(約4個月);不符合骨髓瘤的診斷標準;和/或排除所有其他導致血球減少和分子異常的原因。
在無法解釋的血球減少的背景下,對來自患者外周血細胞的DNA進行體細胞突變分析(例如NGS)具有診斷價值,這可可鑒定CHIP或CCUS。選殖性性造血(CH)係具有獲得性體細胞突變的相關髓樣細胞群體。CH係MDS和白血病的特徵,但也在沒有可檢測到的血液惡性腫瘤的個體中發現。為了排除任何浸潤性腫瘤,CHIP和CCUS也需要進行徹底的骨髓分析。如果檢測到一個或多個體細胞突變而沒有持續性血球減少,則將其稱為CHIP;如果存在持續性(4個月)的血球減少,則將這種情況稱為CCUS。患有CHIP的個體發生血液惡性腫瘤的風險大約增加10倍,其中風險隨著殖株大小的增加而增加,並且估計的總體風險每年約為0.5%至1%。從CHIP或CCUS轉變為明顯的惡性腫瘤通常需要依次獲得多個突變。
獲得的體細胞突變和遺傳異常可能藉由選擇性激活骨髓中的促炎細胞介素應答而導致MDS殖株的繁殖(De Mooij Charlotte等人Blood[血液]2017;129:3155-3164和Carey Alyssa等人,Cell Rep[細胞通訊]2017;18:3204-3218)。因此,在早期階段靶向關鍵的先天免疫途徑可以預防或延遲疾病進展。
富含IL-1β的環境可能會增加幹細胞生態位中的選擇性壓力,並支持白血病幹細胞相比於非白血病幹細胞的選擇和擴增(De Mooij Charlotte等人Blood[血液]2017;129:3155-3164和Carey Alyssa等人,Cell Rep[細胞通訊]2017;18:3204-3218)。因此,治療性靶向過度活躍的IL-1β傳訊可增強正常的造血功能,同時抑制前/白血病殖株。
目前,由於沒有可用的證據表明任何治療可用於預防MDS的發作,因此沒有對CHIP個體進行因果治療。因此,如果CHIP個體發展為MDS,怎會對他們進行觀察。
CANTOS試驗顯示,向CHIP患者投與IL-1β結合抗體具有很高的益處,並顯示CHIP患者的無法解釋的貧血頻率降低。因此,本發明的一個實施方式係藉由投與治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段,例如卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗,來預防具有前兆狀態的個體進展成MDS。
不希望受到理論的束縛,假設慢性炎症(無論是局部炎症還是全身性炎症,特別是局部炎症)都會產生促進腫瘤生長和擴散的免疫抑制性微環境。IL-1β結合抗體或其功能片段減少了慢性炎症,特別是IL-1β介導的慢性炎症,從而預防或延遲了另外患有局部或全身性慢性炎症的受試者中癌症的發生。
確定局部或全身性慢性炎症的一種方法係藉由測量C反應蛋白(hsCRP)的水平。在一個實施方式中,本發明提供了一種IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於在受試者中預防癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症),如在投與該IL-1β結合抗體或其功能片
段之前評估,該受試者的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)等於或高於約2mg/L、等於或高於約3mg/L、等於或高於約4.2、等於或高於約6.5mg/L、等於或高於約8.5mg/L、或高於約11mg/L。
在預防情境中,可能將IL-1β結合抗體或其功能片段作為單一療法投與。
在預防情境中,每次治療的IL-1β結合抗體或其功能片段的劑量可能與治療情境中的劑量不同,但很可能小於治療情境中的劑量。預防劑量可能最多係治療劑量的約一半,較佳的是約一半。預防劑量之間的間隔可能與治療劑量之間的間隔不同,但很可能更長。該間隔很可能是兩倍或三倍。每次治療的劑量很可能與治療情境中的劑量相同,但施用間隔會延長。這係較佳的,因為較長的施用間隔提供了便利,因此具有更高的依從性。很可能的是以下兩者:每次治療的劑量減少並且施用間隔延長。
在一個較佳的實施方式中,卡那吉努單抗以每月、約每隔一個月或約每季度約100mg至約400mg、較佳的是約200mg的劑量較佳的是皮下投與,或以每月、約每隔一個月或約每季度約100mg的劑量較佳的是皮下投與。在另一個實施方式中,所述IL-1β結合抗體係格沃吉珠單抗或其功能片段。在一個較佳的實施方式中,格沃吉珠單抗以約15mg至約60mg的劑量投與。在一個較佳的實施方式中,約每月、約每隔一個月或每季度投與格沃吉珠單抗。在一個較佳的實施方式中,吉沃單抗以每月、約每隔一個月或約每季度約15mg的劑量投與。在一個較佳的實施方式中,吉沃單抗以每月、約每隔一個月或約每季度約30mg的劑量投與。在一個實施方式中,格沃吉珠單抗皮下投與。在一個實施方式中,格沃吉珠單抗靜脈內投與。在一個實施方式中,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗藉由自動注射器投與。
在一個實施方式中,在預防情境中與不接受本發明的治療的患者相比,在接受根據本發明的預防治療的患者中患癌風險降低至少約30%、較佳的是至少約50%、較佳的是至少約60%。
新輔助
術語新輔助治療通常被理解為手術前的放療或化療。新輔助療法的目的通常是減小腫瘤的大小,以便更容易或更徹底地切除腫瘤。由於MDS係液體腫瘤,因此無法在MDS中進行手術腫瘤切除,因此從傳統意義上講,新輔助治療不適用於MDS。然而,使用另一種類型的手術來治療MDS,即造血細胞移植。從這個意義上講,在造血細胞移植之前,可以在MDS中應用新輔助治療。特別地,由於患者經常不得不等待合適的供體,因此可以在該等待時間內使用新輔助治療。
慢性炎症和IL-1β與對新輔助治療的不良組織學應答以及罹患癌症的風險有關(Delitto等人,BMC cancer[BMC癌症].2015’15:783)。不希望受到理論的束縛,藉由減少炎症,IL-1β結合抗體或其功能片段有助於改善癌症治療效果,特別是在引起疾病改善方面與化療作用協同。
一方面,本發明提供了IL-1β結合抗體或其功能片段,適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗,用於單獨或較佳的是與放療組合或與一種或多種治療劑組合來治療造血細胞移植之前的癌症。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係在該癌症適應症的新輔助情境中的SoC治療。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係檢查點抑制劑,其較佳的是選自由以下組成之群組:納武單抗(nivolumab)、蘭洛利珠單抗(pembrolizumab)、阿特利珠單抗(atezolizumab)、阿伐單抗(avelumab)、杜魯伐單抗(durvalumab)和斯巴達珠單抗(spartalizumab),較佳的蘭洛利珠單抗或納武單抗。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係化療
劑。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係化療劑,其中該化療劑不是用於靶向療法的藥劑。
一線治療
在一個實施方式中,本發明提供一種IL-1β抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於MDS的一線治療。術語「一線治療」係指在患者對一種或多種其他治療劑的初始治療產生抗藥性之前,向所述患者給予IL-1β抗體或其功能片段。較佳的是,一種或多種其他治療劑係基於鉑的單一療法或聯合療法、靶向療法(例如酪胺酸抑制劑療法)、檢查點抑制劑療法或其任意組合。作為一線治療,IL-1β抗體或其功能片段(例如卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)可以作為單一療法或較佳的是與一種或多種治療劑(例如檢查點抑制劑,特別是PD-1或PD-L1抑制劑,較佳的是蘭洛利珠單抗)組合地,與或不與一種或多種小分子化療劑組合地投與給患者。在作為一線治療的一個實施方式中,可以將IL-1β抗體或其功能片段(例如卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)與用於MDS的護理療法標準組合地投與給患者。較佳的是將卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗作為一線治療投與,直至疾病進展。
二線治療
在一個實施方式中,本發明提供一種IL-1β抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於MDS的二線或三線治療。術語「二線或三線治療」係指將IL-1β抗體或其功能片段投與給患者,該患者具有在一種或多種其他治療劑使用中或使用後的癌症進展,尤其是具有在針對該癌症的FDA批准的一線療法中或之後的癌症進展。較佳的是,一種或多種其他治療劑係化療劑,例如基於鉑的單一療法藥劑或組合療法藥劑、靶向療法藥劑(例如酪胺酸抑制劑療法藥劑)、檢查點抑制劑或其任意組合。作為二線或三線治療,可以將IL-1β抗體或其功能片段作為單一療法或較佳的是與一種或多種治療劑組合投
與給患者,包括繼續用相同的一種或多種治療劑的早期治療。較佳的是將卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗作為二線/三線治療投與,直至疾病進展。
繼續治療
在一方面,本發明還提供了一種IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是格沃吉珠單抗或卡那吉努單抗),用於治療MDS,其中該IL-1β結合抗體或其功能片段在多於一個治療線中被投與給患者。
不希望受到理論的束縛,假設與化療劑或靶向療法藥劑直接殺死或抑制癌細胞並因此選擇抗性細胞不同,本發明的藥物作用於腫瘤微環境並且似乎不導致抗藥性。此外,與化療劑或檢查點抑制劑不同,IL-1β結合抗體或其功能片段(例如格沃吉珠單抗或卡那吉努單抗)的不希望的副作用要少得多。患者不太可能發展為不耐受,因此可以在癌症治療過程中繼續接受本發明的藥物治療並繼續消除或減少IL-1β介導的炎症的益處。
在一個實施方式中,本發明的藥物(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)可以在同一患者的癌症的2線、3線或所有治療線中使用。治療線通常包括但不限於新輔助治療、輔助治療、一線治療、2線治療、3線治療和進一步的治療線。患者通常在疾病進展後或對當前治療產生抗藥性後改變治療線。在一個實施方式中,在患者對當前治療產生抗性之後繼續本發明的藥物。在一個實施方式中,本發明的藥物繼續至下一治療線。在一個實施方式中,本發明的藥物在疾病進展後繼續。在一個實施方式中,繼續進行本發明的藥物直至死亡或姑息治療。
在一個實施方式中,本發明提供了本發明的藥物(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於在患者中重新治療MDS,其中在先前的治療中用本發明的相同藥物治療了該患者。在一個實施方式中,先前的治療係新輔助治
療。在一個實施方式中,先前的治療係輔助治療。在一個實施方式中,先前的治療係一線治療。在一個實施方式中,先前的治療係二線治療。
組合
一方面,本發明提供了一種IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於與放療組合地,或與一種或多種治療劑(例如化療劑或例如檢查點抑制劑)組合地,或與放療和一種或多種治療劑組合地在有需要的患者中治療MDS。
不受理論的束縛,據信典型的癌症發展需要兩個步驟。首先,基因改變導致細胞生長和增殖不再受調節。其次,異常的腫瘤細胞逃避了免疫系統的監視。炎症在第二步中起重要作用。因此,控制炎症可以在早期或較早期停止癌症的發展。因此,預期阻斷IL-1β途徑以減少炎症將具有一般益處,特別是在標準護理的基礎上改善治療功效,這通常主要是直接抑制惡性細胞的生長和增殖。在一個實施方式中,一種或多種治療劑(例如化療劑)係所述癌症(特別是具有至少部分炎症基礎的癌症)的標準護理劑。
檢查點抑制劑藉由不同於IL-1β抑制劑的機制抑制免疫系統。因此,將IL-1β抑制劑,特別是IL-1β結合抗體或其功能片段添加至標準檢查點抑制劑將進一步激活免疫應答,特別是在腫瘤微環境中。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係納武單抗。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係蘭洛利珠單抗。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係納武單抗和艾匹利木單抗。
在一個實施方式中,一種或多種化療劑係卡博替尼或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係阿特利珠單抗加貝伐單抗。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係貝伐單抗。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係次甲基化劑(HMA)。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係阿紮胞苷(AzaC)。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係地西他濱。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係來那度胺。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係用於強烈誘導作為急性髓性白血病的標準的化療的藥劑,包括阿糖胞苷(ara-C);蒽環類藥物,如柔紅黴素(daunorubicin)(道諾黴素(daunomycin))或伊達比星(idarubicin);氟達拉濱(Fludara);克拉屈濱(cladribine);和/或依託泊苷(etoposide)。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係米哚妥林(midostaurin)。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係奧-吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)。
治療劑係細胞毒性和/或細胞抑制藥(分別殺死惡性細胞或抑制其增殖的藥物)以及檢查點抑制劑。化療劑可以是例如小分子劑、生物劑(例如抗體,細胞和基因療法、癌症疫苗)、激素或其他天然或合成的肽或多肽。眾所周知的化療劑包括但不限於鉑劑(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、三鉑(triplatin)、脂鉑(lipoplatin)、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)),抗代謝物(例如胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed),有絲分裂抑制劑(例如紫杉醇、白蛋白結合紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、泰索帝(taxotere),docecad),烷基化劑(例如環磷醯胺、鹽酸氯乙胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、噻替帕(thiotepa)),長春花生物鹼(例如長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、
長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)),拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin),阿黴素(doxorubicin)),抗腫瘤抗生素(例如絲裂黴素(mitomycin)C)和/或激素調節劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、他莫昔芬(tamoxifen))。用於化療的抗癌劑的實例包括環磷醯胺(Cytoxan®)、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿黴素(Adriamycin®)、潑尼松、他莫昔芬(Nolvadex®)、紫杉醇(Taxol®)、白蛋白結合劑紫杉醇(nab-紫杉醇、Abraxane®)、四氫葉酸、噻替派(Thioplex®)、阿那曲唑(Arimidex®)、多西他賽(Taxotere®)、長春瑞濱(Navelbine®)、吉西他濱(Gemzar®)、異環磷醯胺(Ifex®)、培美曲塞(Alimta®)、托泊替康、美法侖(L-Pam®)、順鉑(Cisplatinum®、Platinol®)、卡鉑(Paraplatin®)、奧沙利鉑(Eloxatin®)、尼達鉑(Aqupla®)、三鉑、脂鉑(Nanoplatin®)、賽特鉑、吡鉑、卡莫司汀(BCNU;BiCNU®)、胺甲喋呤(Folex®、Mexate®)、依達曲沙、絲裂黴素C(Mutamycin®)、米托蒽醌(Mitoxantrone)(Novantrone®)、長春新鹼(Oncovin®)、長春花鹼(Velban®)、長春瑞濱(Navelbine)®)、長春地辛(Eldisine®)、芬維A胺、托泊替康、伊立替康(Camptosar®)、9-胺基喜樹鹼[9-AC]、比安唑(Biantrazole)、洛索蒽醌(Losoxantrone)、依託泊苷(Etoposide)、和替尼泊苷(Teniposide)。
在一個實施方式中,IL-1β結合抗體或其功能片段(例如,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)的較佳的組合伴侶係有絲分裂抑制劑,較佳的是多西他賽。在一個實施方式中,卡那吉努單抗的較佳的組合伴侶係有絲分裂抑制劑,較佳的是多西他賽。在一個實施方式中,格沃吉珠單抗的較佳的組合伴侶係有絲分裂抑制劑,較佳的是多西他賽。
在一個實施方式中,IL-1β結合抗體或其功能片段(例如,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)的較佳的組合伴侶係鉑試劑,較佳的是順鉑。在一個實施方式中,卡那吉努單抗的較佳的組合伴侶係鉑試劑,較佳的是順鉑。在一個實施方式中,格沃吉珠單抗的較佳的組合伴侶係鉑試劑,較佳的是順鉑。在一個實施方式中,一種或多種化療劑係基於鉑的雙聯化療(PT-DC)。
化療可包括單一抗癌劑(藥物)的投與或抗癌劑(藥物)的組合的投與,例如,以下之一,通常投與以下的組合:卡鉑和他克唑(taxol);吉西他濱和順鉑;吉西他濱和長春瑞濱;吉西他濱和紫杉醇;順鉑和長春瑞濱;順鉑和吉西他濱;順鉑和紫杉醇(Taxol);順鉑和多西他賽(Taxotere);順鉑和依託泊苷;順鉑和培美曲塞;卡鉑和長春瑞濱;卡鉑和吉西他濱;卡鉑和紫杉醇(Taxol);卡鉑和多西他賽(Taxotere);卡鉑和依託泊苷;卡鉑和培美曲塞。在一個實施方式中,一種或多種化療劑係基於鉑的雙聯化療(PT-DC)。
另一類化療劑係抑制劑,尤其是酪胺酸激酶抑制劑,其特異性靶向生長促進受體,尤其是VEGF-R、EGFR、PFGF-R和ALK或其傳訊途徑的下游成員,其突變或過量產生在該部位導致或促成腫瘤的癌變(靶向療法)。由美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於肺癌靶向治療的靶向治療藥物的實例包括但不限於貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®)、克唑替尼(crizotinib)(Xalkori®)、厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva®)、吉非替尼(gefitinib)(Iressa®)、阿法替尼雙馬來酸酯(afatinib dimaleate)(Gilotrif®)、賽立替尼(ceritinib)(LDK378/ZykadiaTM),依維莫司(everolimus)(Afinitor®)、雷姆賽盧單抗(ramucirumab)(Cyramza®)、奧西替尼(osimertinib)(TagrissoTM)、奈妥珠單抗(necitumumab)(PortrazzaTM)、伊樂替尼(alectinib)(Alecensab®)、阿特利珠單抗(atezolizumab)(TecentriqTM)、布利替尼(brigatinib)(AlunbrigTM)、
曲美替尼(trametinib)(Mekinist®)、達拉非尼(dabrafenib)(Tafinlar®)、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent®)和西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)。
在一個實施方式中,一種或多種有待與IL-1β結合抗體或其片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)組合的治療劑係檢查點抑制劑。在另一個實施方式中,所述檢查點抑制劑係納武單抗。在一個實施方式中,所述檢查點抑制劑係蘭洛利珠單抗。在另一個實施方式中,所述檢查點抑制劑係阿特利珠單抗。在另一個實施方式中,所述檢查點抑制劑係PDR-001(斯巴達珠單抗)。在一個實施方式中,所述檢查點抑制劑係度伐魯單抗(durvalumab)。在一個實施方式中,所述檢查點抑制劑係阿維魯單抗(avelumab)。針對免疫檢查點的免疫療法,也稱為檢查點抑制劑,目前正在成為癌症治療中的關鍵藥劑。該免疫檢查點抑制劑可係受體抑制劑或配位基抑制劑。抑制靶的實例包括但不限於共抑制分子(例如,PD-1抑制劑(例如抗PD-1抗體分子),PD-L1抑制劑(例如,抗PD-L1抗體分子),PD-L2抑制劑(例如,抗PD-L2抗體分子),LAG-3抑制劑(例如,抗LAG-3抗體分子),TIM-3抑制劑(例如,抗TIM-3抗體分子),共刺激分子的活化劑(例如,GITR激動劑(例如抗GITR抗體分子)),細胞介素(IL-15與可溶形式的IL-15受體α(IL-15Ra)複合),細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4的抑制劑(例如抗CTLA-4抗體分子)或其任何組合。
在一個較佳的實施方式中,檢查點抑制劑係MBG453(諾華公司)。
PD-1抑制劑
在本發明的一方面,IL-1β抑制劑或其功能片段與PD-1抑制劑一起投與。在一個一些實施方式中,該PD-1抑制劑選自PDR001(斯巴達珠單抗)(諾華公司)、納武單抗(百時美施貴寶公司)、蘭洛利珠單抗(默克公司(Merck & Co))、匹地利珠單抗(CureTech公司)、MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(Tesaro
公司)、PF-06801591(輝瑞製藥公司(Pfizer))、BGB-A317(百濟神州公司(Beigene))、BGB-108(百濟神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司(Incyte))、或AMP-224(Amplimmune公司)。
在一個實施方式中,該PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。在一個實施方式中,該PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子,如題為「PD-1的抗體分子及其用途」的2015年7月30日公佈的US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中所述的。
在一個實施方式中,該抗PD-1抗體分子包含:含有SEQ ID NO:506的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:520的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中,該抗PD-1抗體分子包含:含有SEQ ID NO:506的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:516的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中,抗PD-1抗體係斯巴達珠單抗。
在一個實施方式中,抗PD-1抗體係納武單抗。
在一個實施方式中,抗PD-1抗體分子係蘭洛利珠單抗。
在一個實施方式中,抗PD-1抗體分子係匹地利珠單抗。
在一個實施方式中,該抗PD-1抗體分子係MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司),也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗體揭露於US 9,205,148和WO 2012/145493(將其藉由引用以其全文併入)中。其他示例性的抗PD-1分子包括REGN2810(再生元公司)、PF-06801591(輝瑞製藥公司)、BGB-A317/BGB-108(百濟神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司)和TSR-042(Tesaro公司)。
其他已知的抗PD-1抗體包括描述於例如以下中的那些:WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(將其藉由引用以其全文併入)。
在一個實施方式中,抗PD-1抗體係與本文所述的抗PD-1抗體之一競爭與PD-1上的相同表位結合和/或結合PD-1上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中,PD-1抑制劑係例如如US 8,907,053(將其藉由引用以其全文併入)中所述的抑制PD-1傳訊途徑的肽。在一個實施方式中,PD-1抑制劑係免疫黏附素(例如包含融合到恒定區(例如免疫球蛋白序列的Fc區)的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一個實施方式中,PD-1抑制劑係AMP-224(B7-DCIg(安普利公司(Amplimmun)),例如,揭露於WO 2010/027827和WO 2011/066342(將其藉由引用以其全文併入)中。
PD-L1抑制劑
在本發明的一方面,IL-1β抑制劑或其功能片段與PD-L1抑制劑一起投與。在一些實施方式中,該PD-L1抑制劑選自FAZ053(諾華公司);阿特利珠單抗(基因泰克公司/羅氏公司);阿維魯單抗(默克雪蘭諾公司(Merck Serono)和輝瑞製藥公司);度伐魯單抗(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司);或BMS-936559(百時美施貴寶)。
在一個實施方式中,該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中,該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子,如題為「PD-L1的抗體分子及其用途」的2016年4月21日公開的US 2016/0108123(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中,該抗PD-L1抗體分子包含:含有SEQ ID NO:606的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:616的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中,該抗PD-L1抗體分子包含:含有SEQ ID NO:620的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:624的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中,該抗PD-L1抗體分子係阿特利珠單抗(基因泰克公司/羅氏公司),也稱為MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM。阿特利珠單抗和其他抗PD-L1抗體在US 8,217,149中揭露,該等抗體藉由引用以其全文併入。
在一個實施方式中,該抗PD-L1抗體分子係阿維魯單抗(默克雪蘭諾公司和輝瑞公司),也稱為MSB0010718C。阿維魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於WO 2013/079174(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該抗PD-L1抗體分子係度伐魯單抗(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司),也稱為MEDI4736。度伐魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於US 8,779,108(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該抗PD-L1抗體分子係BMS-936559(百時美施貴寶公司),也稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗體揭露於US 7,943,743和WO 2015/081158(將其藉由引用以其全文併入)中。
其他已知的抗PD-L1抗體包括描述於例如以下中的那些:WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082(將其藉由引用以其全文併入)。
在一個實施方式中,該抗PD-L1抗體係與本文所述的抗PD-L1抗體之一競爭與PD-L1上的相同表位結合和/或結合至PD-L1上的相同表位的抗體。
LAG-3抑制劑
在本發明的一方面,IL-1β抑制劑或其功能片段與LAG-3抑制劑一起投與。在一些實施方式中,該LAG-3抑制劑選自LAG525(諾華公司)、BMS-986016(百時美施貴寶公司、TSR-033(Tesaro公司)、IMP731或GSK2831781和IMP761(普瑞馬生物醫藥公司(Prima BioMed))。
在一個實施方式中,該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中,該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子,如題為「LAG-3的抗體分子及其用途」的2015年9月17日公開的US 2015/0259420(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中,該抗LAG-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:706的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:718的胺基酸序列的VL。在一個實施
方式中,該抗LAG-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:724的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:730的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中,該抗LAG-3抗體分子係BMS-986016(百時美施貴寶公司),也稱為BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2015/116539和US 9,505,839(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中,抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種:BMS-986016的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列,例如,如表4中所揭露的。
在一個實施方式中,該抗LAG-3抗體分子係IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞馬生物醫藥公司)。IMP731和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2008/132601和US 9,244,059(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中,抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種:IMP731的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列,例如,在表4中所揭露的。
其他已知的抗LAG-3抗體包括在例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(將其藉由引用以其全文併入)中描述的那些。
在一個實施方式中,該抗LAG-3抗體係與本文所述的抗LAG-3抗體之一競爭與LAG-3上的相同表位結合和/或結合至LAG-3上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中,該抗LAG-3抑制劑係可溶性LAG-3蛋白,例如,IMP321(普瑞馬生物醫藥公司),例如,如WO 2009/044273(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
TIM-3抑制劑
鑒於TIM-3在固有免疫和適應性免疫中的免疫調節作用,以及其在AML和MDS中在白血病幹細胞上的表現,TIM-3抑制劑不僅可以幫助恢復抗腫瘤免疫應答,也可以直接靶向MDS幹細胞。結果,TIM-3抑制劑在低風險MDS中可能具有直接和間接的疾病緩解活性,而IL-1β阻斷可能會增強這種活性,IL-1β阻斷係針對促炎途徑的療法。
示例性TIM-3抑制劑
在某些實施方式中,本文所述的組合包含抗TIM3抗體分子。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子,如題為「TIM-3的抗體分子及其用途」的2015年8月6日公開的US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR),該重鏈和輕鏈可變區包含表5(例如,來自表5中揭露的ABTIM3-hum11、或ABTIM3-hum03的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表5中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中,CDR根據卡巴特定義(例如,如表5中所列出的)。在一些實施方式中,該等CDR根據喬西亞定義(例如,如表5中所列出的)。在一個實施方式中,相對於表5中所示的胺基酸序列,或由表5中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列,CDR中的一個或多個(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化,例如胺基酸取代(例如,保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:801的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:802的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH);以及含有SEQ ID NO:810的
VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL),各自揭露於表5中。在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:801的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:820的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH);以及含有SEQ ID NO:810的VLCDR1胺基酸序列、SEQ I DNO:811的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL),各自揭露於表5中。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:806的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:806具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:816的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:816具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:822的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:822具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:826的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:826具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:806的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:822的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:807的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:807具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:817的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:817具有至少85%、90%、95%、或99%、或更
高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:823的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:823具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:827的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:827具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中,抗體分子包含由SEQ ID NO:807的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO:817的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中,抗體分子包含由SEQ ID NO:823的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO:827的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:808的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:808具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:818的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:818具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:824的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:824具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:828的胺基酸序列、或與SEQ ID NO:828具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:808的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO:818的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:824的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO:828的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:809的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:809具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:
819的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:819具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:825的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:825具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:829的核苷酸序列、或與SEQ ID NO:829具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:809的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO:819的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中,抗體分子包含:由SEQ ID NO:825的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO:829的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中描述的方法製得。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含至少一個或兩個重鏈可變結構域(視需要包含恒定區)、至少一個或兩個輕鏈可變結構域(視需要包含恒定區)、或二者,其包含ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、
ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23的胺基酸序列;或如US 2015/0218274的表1-4中所述的;或者由表1-4中的核首酸序列編碼;或與前述序列中任一項基本上相同(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或更高同一性)的序列。抗TIM-3抗體分子視需要包含來自如US 2015/0218274中所示的重鏈、輕鏈或二者的前導序列;或與其基本上相同的序列。
在又另一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含來自本文中所述的抗體(例如,選自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中的任一個的抗體)的重鏈可變區和/或輕鏈可變區的至少一個、兩個或三個互補決定區(CDR);或如US 2015/0218274的表1-4中所述的;或者由表1-4中的核苷酸序列編碼;或與前述序列中任一項基本上相同(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或更高同一性)的序列。
在又另一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含來自重鏈可變區的至少一個、兩個或三個CDR(或總體上全部CDR),該重鏈可變區包含如US 2015/0218274的表1-4中所示的胺基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一個實施方式中,相對於表1-4中所示的胺基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列,CDR中的一個或多個(或總體上全部
CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化,例如胺基酸取代或缺失。
在又另一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含來自輕鏈可變區的至少一個、兩個或三個CDR(或總體上全部CDR),該輕鏈可變區包含如US 2015/0218274的表1-4中所示的胺基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一個實施方式中,相對於表1-4中所示的胺基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列,CDR中的一個或多個(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化,例如胺基酸取代或缺失。在某些實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含輕鏈CDR中的取代,例如輕鏈的CDR1、CDR2和/或CDR3中的一個或多個取代。
在另一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR(或總體上全部CDR),該重鏈和輕鏈可變區包含US 2015/0218274的表1-4中所示的胺基酸序列,或由表1-4中所示的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中,相對於表1-4中所示的胺基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列,CDR中的一個或多個(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化,例如胺基酸取代或缺失。
在另一個實施方式中,抗TIM3抗體分子係MBG453。不受理論的束縛,通常認為MBG453係高親和力的、配位基阻斷性、人源化的抗TIM-3 IgG4抗體,其可以阻斷TIM-3與磷脂醯絲胺酸(PtdSer)的結合。從歷史上看,MBG453通常被誤稱為MGB453。
其他示例性TIM-3抑制劑
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子係TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰薩羅公司)。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗
體分子包含以下中的一種或多種:TSR-022的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:APE5137、或APE5121的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列,例如,如表6中所揭露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗體揭露於WO 2016/161270(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子係抗體殖株F38-2E2。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:F38-2E2的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子係LY3321367(禮來製藥公司(Eli Lilly))。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:LY3321367的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子係Sym023(Symphogen公司)。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:Sym023的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子係BGB-A425(百濟神州公司(Beigene))。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:BGB-A425的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子係INCAGN-2390(艾吉納斯公司/因賽特公司(Agenus/Incyte))。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分
子包含以下中的一種或多種:INCAGN-2390的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子係MBS-986258(BMS/五柱公司(BMS/Five Prime))。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:MBS-986258的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子係RO-7121661(羅氏公司(Roche))。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:RO-7121661的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子係LY-3415244(禮來製藥公司(Eli Lilly))。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:LY-3415244的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
其他已知的抗TIM-3抗體包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(將其藉由引用以其全文併入)中描述的那些。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體係與本文所述的抗TIM-3抗體之一競爭與TIM-3上的相同表位結合和/或結合至TIM-3上的相同表位的抗體。
在本發明的一方面,將用於治療有需要的患者的MDS的IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)與TIM-3抑制劑組合投與。在一些實施方式中,該TIM-3抑制劑係MBG453(諾華公司)或TSR-022(泰薩羅公司(Tesaro))。在一個較佳的實施方式中,TIM-3抑制劑係MBG453(諾華公司)。
如果MBG453與卡那吉努單抗組合每4週投與,那麼MBG453的合適劑量為約每4週約800mg,而卡那吉努單抗的合適劑量為約每4週約250mg。根據群體PK分析,卡那吉努單抗的250mg Q4W給藥方案可產生與200mg Q3W方案(該方案已在其他腫瘤學適應症中進行了測試)相當的PK。如果MBG453與卡那吉努單抗組合每3週投與,那麼MBG453的合適劑量為約每3週約600mg,而卡那吉努單抗的合適劑量為約每3週約200mg。因此,當MBG453與卡那吉努單抗組合投與時,約每4週(Q4W)約800mg MBG453,約每3週(Q3W)約600mg MBG453和約每2週(Q2W)約400mg MBG453的劑量也是合適的。
在一個實施方式中,本發明提供了一種IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於與MBG453組合地在有需要的患者中治療MDS中的貧血,適當地是低風險MDS中的貧血。
在CANTOS試驗中,貧血得以減輕。
在一個實施方式中,將用於治療有需要的患者中的MDS的IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)與MBG453組合投與給患有低風險MDS的患者,該低風險MDS具有貧血、血小板減少或嗜中性球減少,被主治醫師認為需要治療,並且對其沒有標準的護理治療選擇。
在一個實施方式中,向患者投與約Q4W約250mg卡那基單抗與約Q4W 800mg MBG453組合,該患者具有確診的IPSS-R定義的極低、低或中等風險的骨髓化生不良症候群(MDS),伴隨以下中的一個或多個:
˙復發的、難治療的或不耐受ESA的貧血,並且被主治醫師認為需要治療
˙血小板減少,其適合IWG的應答評估,並且被主治醫師認為需要治療
˙適合IWG的應答評估的嗜中性球減少,其係復發的、難治療的或不耐受生長因子,並且被主治醫師認為需要治療
在一個實施方式中,該TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子。在一個實施方式中,該TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子,如題為「TIM-3的抗體分子及其用途」的2015年8月6日公開的US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:806的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含:含有SEQ ID NO:822的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的胺基酸序列的VL。
本文所述的抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中描述的方法製得。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子係TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰薩羅公司)。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:TSR-022的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中,抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:APE5137、或APE5121的CDR序列(或總
體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列,例如,如表6中所揭露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗體揭露於WO 2016/161270(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子係抗體殖株F38-2E2。在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種:F38-2E2的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗TIM-3抗體包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(將其藉由引用以其全文併入)中描述的那些。
在一個實施方式中,該抗TIM-3抗體係與本文所述的抗TIM-3抗體之一競爭與TIM-3上的相同表位結合和/或結合至TIM-3上的相同表位的抗體。
GITR激動劑
在本發明的一方面,IL-1β抑制劑或其功能片段與GITR激動劑一起投與。在一些實施方式中,GITR激動劑係GWN323(諾華公司(NVS))、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克公司(Merck))、TRX518(利普治療公司(Leap Therapeutics))、INCAGN1876(因賽特公司(Incyte)/艾吉納斯公司(Agenus))、AMG 228(美商安進公司(Amgen))或INBRX-110(印希彼公司(Inhibrx))。
在一個實施方式中,該GITR激動劑係抗GITR抗體分子。在一個實施方式中,該GITR激動劑係抗GITR抗體分子,如題為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy[用於增強免疫反應和癌症治療的組成物和方法]」的2016年4月14日公佈的WO 2016/057846(將其藉由引用以其全文併入)中所述的。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體分子包含:含有SEQ ID NO:901的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:902的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體分子係BMS-986156(百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)),也稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗體揭露於例如US 9,228,016和WO 2016/196792(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中,抗GITR抗體分子包含以下的一種或多種:BMS-986156的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列,例如,在表8中所揭露的。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體分子係MK-4166或MK-1248(默克公司)。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗體揭露於例如,US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人,Cancer Res.[癌症研究]2017;77(5):1108-1118(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體分子係TRX518(利普治療公司)。TRX518和其他抗GITR抗體揭露於例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021,以及Ponte J等人,(2010)Clinical Immunology[臨床免疫學];135:S96中,該等申請藉由引用以其全文併入。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體分子係INCAGN1876(因賽特公司/艾吉納斯公司)。INCAGN1876和其他抗GITR抗體揭露於例如US 2015/0368349和WO 2015/184099(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體分子係AMG 228(美商安進公司)。AMG 228和其他抗GITR
抗體揭露於例如US 9,464,139和WO 2015/031667(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體分子係INBRX-110(印希彼公司)。INBRX-110和其他抗GITR抗體揭露於例如US 2017/0022284和WO 2017/015623(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中,該GITR激動劑(例如,融合蛋白)係MEDI 1873(英商梅迪繆思有限公司(MedImmune)),也稱為MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激動劑揭露於例如US 2017/0073386、WO 2017/025610,以及Ross等人,Cancer Res[癌症研究]2016;76(14增刊):摘要nr 561(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中,該GITR激動劑包含MEDI 1873的IgG Fc結構域、功能性多聚化結構域、和糖皮質激素誘導的TNF受體配位基(GITRL)的受體結合結構域中的一種或多種。
另外的已知GITR激動劑(例如,抗GITR抗體)包括例如在WO 2016/054638(將其藉由引用以其全文併入)中描述的那些。
在一個實施方式中,該抗GITR抗體係與本文所述的抗GITR抗體之一競爭與GITR上的相同表位結合和/或結合至GITR上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中,該GITR激動劑係活化GITR傳訊途徑的肽。在一個實施方式中,該GITR激動劑係與恒定區(例如,免疫球蛋白序列的Fc區)融合的免疫黏附素結合片段(例如,包含GITRL的細胞外或GITR的結合部分的免疫黏附素結合片段)。
IL15/IL-15Ra複合物
在本發明的一方面,IL-1β抑制劑或其功能片段與IL-15/IL-15Ra複合物一起投與。在一些實施方式中,IL-15/IL-15Ra複合物選自NIZ985(諾華公司)、ATL-803(亞拉斯托公司(Altor))或CYP0150(Cytune公司)。
在一個實施方式中,IL-15/IL-15Ra複合物包含人IL-15與可溶形式的人IL-15Ra複合。該複合物可以包含共價或非共價連接至IL-15Ra的可溶性形式的IL-15。在具體的實施方式中,人IL-15非共價地與可溶形式的IL-15Ra結合。在具體的實施方式中,組成物的人IL-15包含表9中SEQ ID NO:1001的胺基酸序列,並且可溶形式的人IL-15Ra包含表9中的SEQ ID NO:1002的胺基酸序列,如在WO 2014/066527中的描述,藉由引用以其全文併入。本文所述的該等分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2007/084342中描述的方法製得,該申請藉由引用以其全文併入。
在一個實施方式中,該IL-15/IL-15Ra複合物係ALT-803(IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合物))。ALT-803揭露在WO 2008/143794中,藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中,IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表10中所揭露的序列。
在一個實施方式中,該IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15(CYP0150,賽騰製藥)。IL-15Ra的sushi結構域係指在IL-15Ra的訊息肽之後的第一半胱胺酸殘基處開始並且在所述訊息肽之後的第四個半胱胺酸殘基處結束的結構域。與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15的複合物揭露在WO 2007/04606和WO 2012/175222中,該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中,IL-15/IL-15Ra sushi結構域融合物包含如在表10中所揭露的序列。
CTLA-4抑制劑
在本發明的一方面,IL-1β抑制劑或其功能片段與CTLA-4抑制劑一起投與。在一些實施方式中,CTLA-4抑制劑係抗CTLA-4抗體或其片段。示例性的抗CTLA-4抗體包括曲美木單抗(Tremelimumab)(以前成為替利木單抗(ticilimumab),CP-675,206);和艾匹利木單抗(Ipilimumab)(MDX-010,Yervoy®)。
在一個實施方式中,本發明提供一種IL-1β抗體或其功能片段(例如,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於治療具有至少部分炎性基礎的癌症,例如肺癌,特別是NSCLC,其中所述IL-1β抗體或其功能片段與一種或多種化療
劑組合投與,其中所述一種或多種化療劑係檢查點抑制劑,較佳的是選自由以下組成之群組:納武單抗、蘭洛利珠單抗、阿特利珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、PDR-001(斯巴達珠單抗)和艾匹利木單抗。在一個實施方式中,一種或多種化療劑係PD-1或PD-L-1抑制劑,其較佳的是選自由以下組成之群組:納武單抗、蘭洛利珠單抗、阿特利珠單抗、阿維魯單抗、杜魯伐單抗、PDR-001(斯巴達珠單抗),進一步較佳的是蘭洛利珠單抗。在另一個實施方式中,IL-1β抗體或其功能片段與PD-1或PD-L1抑制劑同時投與。
在一個實施方式中,患者的癌症具有高PD-L1表現。通常,高PD-L1表現被定義為等於或大於約50%的腫瘤比例評分(TPS),如由FDA批准的測試確定的。
在一個實施方式中,所述患者患有具有高PD-L1表現[腫瘤比例評分(TPS)50%]的腫瘤,如藉由FDA批准的測試所確定的那樣,具有或不具有EGFR或ALK基因組腫瘤異常。在一個實施方式中,所述患者患有藉由FDA批准的測試確定的具有PD-L1表現(TPS1%)的腫瘤。
術語「與......組合」應理解為隨後或同時投與兩種或多種藥物。可替代地,術語「與......組合」應理解為以預期在患者體內大部分時間段上藥物的有效治療濃度重疊的方式投與兩種或更多種藥物。本發明的藥物和一種或多種組合伴侶(例如另一種藥物,也稱為「治療劑」或「共用藥劑」)可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與,特別是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作(例如協同)效應的情況下)。如本文所使用的術語「共同投與」或「組合投與」或「組合使用」或「組合投與」等意在涵蓋將所選擇的組合配偶體投與至有需要的單個受試者(例如患者),並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。在沒有特定時間限制的情況下同時、並行或順序地將藥物作為單獨的實體投與給患者,其中這種投與在患者體內
提供了兩種化合物的治療有效水平,並且治療方案將提供藥物組合在治療本文所述的病症或障礙中的有益作用。後者也適用於混合物療法,例如三種或更多種活性成分的投與。
投與、配製物和裝置
卡那吉努單抗可以靜脈內投與或較佳的是皮下投與。除非在其中指定了投與途徑的實施方式中,否則兩種投與途徑均適用於本申請揭露的每個卡那吉努單抗相關實施方式。
格沃吉珠單抗可以皮下投與或較佳的是靜脈內投與。除非在其中指定了投與途徑的實施方式中,否則兩種投與途徑均適用於本申請揭露的每個格沃吉珠單抗相關實施方式。
卡那吉努單抗可以製備為用於重構凍乾形式的藥物。在一個實施方式中,卡那吉努單抗以用於重構的凍乾形式提供,每瓶含有至少約200mg藥物,在一瓶中較佳的是不多於約250mg、較佳的是不多於約225mg。
在一方面,本發明提供了用於在有需要的患者中治療和/或預防癌症的卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗,該治療和/或預防包括將治療有效量投與於患者,其中該癌症具有至少部分炎症基礎,並且其中卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗藉由預充式注射器或自動注射器投與。較佳的是,預充式注射器或自動注射器包含全部量的治療有效量的藥物。較佳的是,預充式注射器或自動注射器包含約200mg的卡那吉努單抗。
功效與安全性
由於其良好的安全性譜,可將卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗長期投與於患者,從而提供和維持抑制IL-1β介導的炎症的益處。此外,由於其抗癌作用,無論是單一療法還是與一種或多種治療劑組合使用,與不進行本發明的治療的情況相比均可延長患者的生命,包括但不限於延長DFS、PFS、OS的持續時
間,降低危險風險。如本申請中所使用的,術語「本發明的治療」係指根據本申請所教導的根據給藥方案投與的本發明的藥物,其適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗。較佳的是,以大約每3週或大約每月約200mg卡那吉努單抗的劑量投與,較佳的是持續至少約6個月、較佳的是至少約12個月、較佳的是至少約24個月、較佳的是多至約2年、較佳的是多至約3年,來實現臨床功效。較佳的是,以大約每3週或大約每月約30mg-120mg格沃吉珠單抗的劑量投與,較佳的是持續至少約6個月、較佳的是至少約12個月、較佳的是至少約24個月、較佳的是多至約2年、較佳的是多至約3年,來實現結果。在一個實施方式中,本發明的治療係單獨治療。在一個實施方式中,將本發明的治療添加在SoC治療之上以用於癌症適應症。儘管SoC治療隨時間發展,但是這裡使用的SoC治療應理解為不包括本發明的藥物。
因此,在一方面,本發明提供了IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於治療患者的MDS,其中將治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段投與於患者持續至少約6個月、較佳的是至少約12個月、較佳的是至少約24個月。
在一方面,本發明提供了IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於治療患者的MDS,其中較佳的是與未接受本發明的治療相比,該患者癌症死亡的危險風險降低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%或至少約50%。
貫穿本申請使用的術語「未接受本發明的治療」包括根本未接受任何藥物的患者和僅接受當時被視為SoC的治療而未接受本發明藥物的患者。如熟悉該項技術者將理解的,臨床功效通常不在接受或未接受本發明的治療的同一患者內進行檢測,而是在治療組和安慰劑組的臨床試驗情境中進行檢測。
在一個實施方式中,患者的總生存期(OS,定義為從隨機化日期到任何原因導致的死亡日期的時間)與未接受本發明的治療相比延長了至少約一個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約12個月。在一個實施方式中,在輔助治療情境中,OS延長至少約12個月、較佳的是至少約24個月。在一個實施方式中,在一線治療情境中,OS延長至少約4個月、較佳的是至少約6個月、或至少約12個月。在一個實施方式中,在二/三線治療情境中,OS延長至少約一個月、至少約3個月、或較佳的是至少約6個月。
在一個實施方式中,在輔助治療情境下,接受本發明的治療的患者的總生存期為至少約2年、至少約3年、至少約5年、至少約8年或至少約10年。在一個實施方式中,在一線治療情境中,接受本發明的治療的患者的總生存期為至少約6個月、至少約一年、或至少約3年。在一個實施方式中,在二/三線治療情境中,接受本發明的治療的患者的總生存期為至少約3個月、至少約6個月、或至少約一年。
在一個實施方式中,接受本發明治療的患者的無進展生存期(PFS)較佳的是與未接受本發明的治療相比,延長至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個月。在一個實施方式中,在一線治療情境中,PFS延長至少約6個月,較佳的是至少約12個月。在一個實施方式中,在二線治療情境中,PFS延長至少約一個月、至少約3個月、或至少約6個月。
在一個實施方式中,接受本發明的治療的患者具有至少約3個月、至少約6個月、至少約12個月或至少約24個月的無進展生存期。
通常在比較治療組和安慰劑組的臨床試驗中可以證明臨床功效,其包括但不限於DFS、PFS、HR降低、OS。在安慰劑組中,患者根本不接受任何藥物或接受SoC治療。在治療組中,患者接受本發明的藥物作為單一療法或將其
添加到SoC治療。可替代地,在安慰劑組中,患者接受SoC治療,並且在治療組中,患者接受本發明的藥物。
即使將臨床結果(例如DFS的持續時間或癌症死亡率的HR降低)描述為基於臨床試驗的統計分析的數字,但熟悉該項技術者將很容易把該等統計數據外推至如所要求保護的針對個體患者的治療,因為預期在接受本發明的治療的部分個體患者中,本發明的藥物會達到相似的臨床結果,例如在大約95%的患者中,此時臨床試驗顯示出統計學顯著性(p0.05);或例如在大約50%的患者中,此時臨床試驗提供了平均值,例如平均PFS約為24個月。IL-1β阻斷可能會在抵抗感染時影響患者的免疫系統。因此,一方面,本發明提供了IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於治療和/或預防癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症),其中由於本發明的治療,患者不具有發生嚴重感染的高風險。在以下情況下,由於本發明的治療,患者將有發生嚴重感染的高風險,但其不限於該等情況:(a)患者患有需要醫療干預的活動性感染。術語「需要醫療干預的活動性感染」理解為患者當前正在服用或已經服用或剛完成了服用少於約一個月或少於約兩週的任何抗病毒藥和/或任何抗菌藥;(b)患者患有潛伏性結核病和/或有結核病史。
為了控制IL-1β阻斷對免疫系統的抑制作用,應注意不要將IL-1β結合抗體或其功能片段與TNF抑制劑伴隨投與。較佳的是,TNF抑制劑選自由以下組成之群組:Enbrel®(依那西普(etanercept))、Humira®(阿達木單抗(adalimumab))、Remicade®(英夫利昔單抗(infliximab))、Simponi®(戈利木單抗(golimumab))和Cimzia®(賽妥珠單抗(certolizumab pegol))。還應注意,IL-1β結合抗體或其功能片段不與另一種IL-1阻斷劑同時投與,其中較佳的是,所述IL-1阻斷劑選自由以下組成之群組:Kineret®(阿那白滯素(anakinra))和Arcalyst®(列洛西普(rilonacept))。此外,在癌症的治療/預防中僅投與一
種IL-1β結合抗體或其功能片段。例如,卡那吉努單抗不與格沃吉珠單抗組合投與。
當將卡那吉努單抗投與於患者時,可能某些患者會產生抗卡那吉努單抗抗體(抗藥物抗體,ADA),出於安全性和功效的原因,需要對其進行監測。在一方面,本發明提供了卡那吉努單抗,用於治療和/或預防癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症),其中患者發展ADA的可能性小於約1%、小於約0.7%、小於約0.5%、小於約0.4%。在一個實施方式中,藉由實例10中所述的方法檢測抗體。在一個實施方式中,自卡那吉努單抗的第一次投與後約3個月、約6個月或約12個月時進行抗體檢測。
有待根據本發明治療的癌症
在一方面,本發明提供單獨的或與一種或多種治療劑組合的IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是格沃吉珠單抗或適當地是卡那吉努單抗),用於治療癌症(例如具有至少部分炎症基礎的癌症),其中所述癌症包括骨髓化生不良症候群(MDS)(適當地是低風險MDS),或者其中所述癌症包括其他骨髓瘤例如慢性髓單核細胞白血病(CMML)、骨髓增生性腫瘤(MPN)和多發性骨髓瘤(MM)。
在一方面,本發明提供單獨的或與一種或多種治療劑組合的IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是格沃吉珠單抗或適當地是卡那吉努單抗),用於治療骨髓化生不良症候群(MDS)(適當地是低風險MDS)。在一個實施方式中,本發明提供單獨的或與一種或多種治療劑組合的IL-1β結合抗體或其功能片段(適當地是格沃吉珠單抗或適當地是卡那吉努單抗),用於治療骨髓化生不良症候群(MDS)中的貧血(適當地是低風險MDS中的貧血)。
骨髓化生不良症候群(MDS)係一組以外周血細胞生成受損(血球減少)以及最常見的細胞增生、異常表現的骨髓為特徵的癌症。MDS係造血幹
細胞的疾病。它們的特徵在於分化和成熟失調,並且在於骨髓基質變化。已設置診斷標準以診斷MDS:2個分類系統(法美英(French-American-British)[FAB]和世界衛生組織(World Health Organization)[WHO])和若干預後評分系統,最常見的是國際預後評分系統(International Prognostic Scoring System,IPSS)(Nimer,Blood[血液],2008,Germing等人,Dtsch Arztebl Int.[德國國際醫學雜誌]2013)。還有IPSS的修訂版本,稱為針對骨髓化生不良症候群的修訂後的國際預後評分系統(Revised International Prognostic Scoring System,IPSS-R)。其由MDS預後國際工作組(International Working Group for Prognosis in MDS,IWG)開發。其可以藉由在https://www.mds-foundation.org/ipss-r-calculator/上的IPSS-R計算器來使用。
IWG還定義了應答標準,以對用於臨床決策的應答評估以及跨研究的臨床試驗數據的比較進行標準化。該等應答標準之一係血液學改善的血紅蛋白(HI-E)。該應答標準最近被修訂(Platzbecker等人,Blood[血液](20 19)133(10):1020-1030)。輸注依賴性和血紅蛋白水平係HI-E應答的參數。
WHO目前對骨髓化生不良症候群(MDS)進行了分類,如下表所示。
根據對患者風險的評估、貧血症水平以及del(5q)染色體或細胞遺傳學異常的存在,術語「骨髓化生不良症候群」或「MDS」包括三組患者:「不具有del(5q)染色體/細胞遺傳學異常且Epo<500mU/mL的低風險患者」、「不具有del(5q)染色體/細胞遺傳學異常且Epo>500mU/mL的低風險患者」、和「高風險患者」。使用國際預後評分系統(IPSS和修訂後的IPSS-R)和/或WHO預後評分系統(WPSS)對患者風險水平進行量化。低風險定義為:IPSS低、中等-1;IPSS-R極低、低、中等;或WPSS極低、低、中等。較高風險定義為:IPSS中等-2、高;IPSS-R中等、高、極高;或WPSS高、極高。可以使用額外的遺傳生物標誌物鑒定處於低風險類別的患者,其將從通常僅對高風險患者進行的治療中受益。
在一個實施方式中,MDS患者係輸注依賴性的。
在一個實施方式中,MDS患者患有貧血症。
由於慢性炎症與MDS的發展有牽連(Barreyro等人,Blood[血液].2018年,Basiorka等人,Blood[血液].2016;128(25):2960-2975,Yin等人,Life Sci.[生命科學].2016;165:109-112),本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)可以與低風險患者組的當前標準治療組合,而與他們在顯示初期的背景染色體/細胞遺傳學特徵或Epo水平無關。
由於IL-1β與抑制促紅血球生成素的表現有直接牽連(Cluzeau等人,Haematologica[血液學].2017;102(12):2015-2020),本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)在低Epo的患者中可能是有用的療法。
在一個實施方式中,本發明提供了本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗),用於治療MDS,其中本發明的藥物與一種或多種治療劑組合投與。
在一個實施方式中,該一種或多種治療劑選自以下:紅血球生成刺激劑(ESA),包括紅血球生成素、依泊汀(epoetin)α、依泊汀β、依泊汀Ω、依泊汀δ、依泊汀ζ、依泊汀θ、達依泊汀(darbepoetin)α,甲氧基聚乙二醇-依泊汀β;粒細胞群落刺激因子(G-CSF);來那度胺(lenalidomide);阿紮胞苷(azacitidine)(AzaC);地西他濱(decitabine);血小板生成素(thrombopoietin)受體激動劑(TPO),包括阿伐瓊珀(avatrombopag)、艾曲泊帕(eltrombopag)、盧舒瓊珀(lusutrombopag)、promegapoietin、羅米司亭(romiplostim)、血小板生成素;以及適合於強化誘導化療的化療劑。在一個實施方式中,一種或多種化療劑係阿培利司(alpelisib)。阿培利司以每天約300mg的治療有效量投與。在一個實施方式中,一種或多種化療劑係艾曲泊帕(eltrombopag)。艾曲泊帕(Eltrombopag)以每天約75mg的治療有效量投與。
根據患者的狀況,可以從以上列表中選擇一種、兩種或三種治療劑與本發明的藥物組合。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係用於MDS的標準治療(SoC)劑。在一個較佳的實施方式中,一種或多種治療劑係AzaC。在一個較佳的實施方式中,治療性的一種或多種治療劑係地西他濱。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係來那度胺。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係具有或不具有G-CSF的ESA。
在一個實施方式中,一種或多種治療劑係HDM2-p53相互作用抑制劑,例如(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201,WO 2013/111105,實例102)或其藥學上可接受的非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體),較佳的是琥珀酸衍生物例如琥珀酸共晶體(例如,晶型B,根據WO 2013/111105,第392頁中的方法D製備)。
在一個實施方式中,本發明的藥物與免疫抑制療法或造血細胞移植組合用於MDS治療。
在一個實施方式中,本發明的藥物與一種或多種治療劑組合,進一步與免疫抑制療法或造血細胞移植組合用於MDS治療。可以使用具有或不具有環孢黴素的抗胸腺細胞球蛋白(ATG)進行免疫抑制療法。
在患者等待合適的造血細胞移植供體的同時,卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗可以與強化誘導化療相組合用於符合條件進行強化誘導化療的患者,或作為那些不符合條件進行強化誘導化療的患者中AzaC或地西他濱的潛在組合伴侶。
在一個實施方式中,本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)與MBG453組合使用。
在一個實施方式中,本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)與盧司派特普(luspatercept)組合使用。
在一個實施方式中,本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)單獨用於或較佳的是與一種或多種治療劑組合用於MDS的一線治療。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係用作一線治療的治療劑,其選自以下:ESA,包括紅血球生成素、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀Ω、依泊汀δ、依泊汀ζ、依泊汀θ、達依泊汀α、甲氧基聚乙二醇-依泊汀β;G-CSF;AzaC;地西他濱;或來那度胺。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係具有或不具有G-CSF的ESA。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係AzaC、地西他濱或來那度胺。在一個實施方式中,代替一種或多種治療劑或除一種或多種治療劑之外另外地給予免疫抑制療法或造血細胞移植。
較佳的是,本發明的藥物與一種或多種具有SoC藥物的治療劑組合使用,該SoC藥物被批准作為MDS的一線治療,該SoC藥物係例如具有或不具有G-CSF的ESA(包括紅血球生成素、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀Ω、依泊汀δ、依泊汀ζ、依泊汀θ、達依泊汀α、甲氧基聚乙二醇-依泊汀β)、或AzaC、地西他濱或來那度胺。
在一個實施方式中,本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)單獨用於或較佳的是與一種或多種治療劑組合用於MDS的二或三線治療。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係具有或不具有G-CSF的ESA+來那度胺。在一個實施方式中,一種或多種治療劑係TPO。
在一個實施方式中,本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)用作在使用以下各項之後的MDS的二線治療:ESA(包括紅血球生成素、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀Ω、依泊汀δ、依泊汀ζ、依泊汀θ、達貝泊汀α、甲氧基聚乙二醇-依泊汀β);G-CSF;AzaC;地西他濱;來那度胺;或盧司派特普。
在一個實施方式中,本發明的藥物(較佳的是卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗)用作在使用盧司派特普治療之後的MDS的二線治療。
貫穿本申請揭露的所有用途,包括但不限於劑量和給藥方案、組合、投與途徑和生物標誌物,均可用於治療MDS。
在說明書中,詞語「一個」和「一種」通常在說明書中被定義為「至少一個」或「一個或多個」。
術語「患者」係指人患者。
以下實例展示了上述發明;然而,該等實例並不旨在以任何方式限制本發明的範圍。
實例
以下實例用於說明理解本發明,但並不旨在且也不應解釋為以任何方式限制其範圍。
實例1
腫瘤來源的IL-1β誘導不同的促腫瘤轉移機制
材料和方法
細胞培養
人乳腺癌MDA-MB-231-Luc2-TdTomato(卡利珀生命科學公司(Calliper Life Sciences)英國曼徹斯特),MDA-MB-231(親本)MCF7,T47D(歐洲權威細胞培養物保藏中心(ECACC)),MDA-MB-231-IV(Nutter等人,2014)以及骨髓HS5(ECACC)和人原代成骨細胞OB1在DMEM+10% FCS(Gibco,英傑公司(Invitrogen),佩斯利(Paisley),英國)中培養。所有細胞系均在5% C02的潮濕培養箱中培養,並以>20的低傳代率使用。
腫瘤細胞轉染
使用從感受態大腸桿菌(其已經用含有帶有C端GFP標籤的人IL1B或IL1R1(分別為登錄號NM_000576和NM_0008777.2)的ORF質體(定向基因技術公司(OriGene Technologies Inc.),羅克維爾市,馬里蘭州)轉導)純化的質體DNA穩定轉染人MDA-MB-231、MCF7和T47D細胞以過表現基因IL1B或IL1R1。使用PureLinkTM HiPure質體小量製備套組(賽默飛世爾公司(ThemoFisher))進行質體DNA純化,並藉由UV光譜對DNA進行定量,然後借助Lipofectamine II(賽默飛世爾公司)將其引入人細胞。用從沒有IL-1B或IL-1R1編碼序列的相同質體分離的DNA轉染對照細胞。
體外研究
在有或沒有添加0-5ng/ml重組IL-1β(R&D系統公司,威斯巴登,德國)+/- 50μM IL-1Ra(安進公司(Amgen),英國劍橋)的條件下進行了體外研究。
將細胞轉移到含有10%或1% FCS的新鮮培養基中。藉由使用1/400mm
2
血細胞計數器(Hawkley,Lancing UK)每24小時手動細胞計數監測細胞增殖120小時,或者使用Xcelligence RTCA DP儀器(愛思生物科技公司(Acea Biosciences,Inc))經72小時監測細胞增殖。使用具有或不具有基底膜(20% Matrigel;英傑公司)的孔徑為8μm的6mm透明孔平板(康寧公司(Corning Inc))評估腫瘤細胞的侵襲。在DMEM+1% FCS中,將腫瘤細胞以2.5 x 10
5
(對於親本和MDA-MB-231衍生物)以及5 x 10
5
(對於T47D)的密度接種到內室中,並且將補充有5% FCS的5 x 10
5
OB1成骨細胞添加到外室中。接種後24小時和48小時,將細胞從膜的頂表面移出,並藉由蘇木精和曙紅(H&E)對已侵入孔中的細胞進行染色,然後在Leica DM7900光學顯微鏡上成像並手動計數。
藉由分析傷口閉合來研究細胞的遷移:將細胞接種到6孔組織培養板(Costar;康寧公司)中的0.2%明膠上,一旦匯合,添加10μg/ml絲裂黴素
C以抑制細胞增殖,並在單層上劃痕50μm。使用CTR7000倒置顯微鏡和LAS-AF v2.1.1軟體(萊卡應用套件;萊卡微系統公司(Leica Microsystems),韋茨拉爾,德國)在24小時和48小時測量傷口閉合的百分比。使用Xcelligence RTCA DP儀器和RCTA軟體(愛思生物科技公司)重複所有增殖、侵襲和遷移實驗。
對於與人骨進行共培養研究,將5 x 105 MDA-MB-231或T47D細胞接種到組織培養塑膠上或0.5cm3人骨盤中24小時。除去培養基,並藉由ELISA分析IL-1β的濃度。為了與HS5或OB1細胞共培養,將1 x 105 MDA-MB-231或T47D細胞與2 x 105 HS5或OB1細胞一起在塑膠上培養。24小時後藉由FACS分選細胞,計數並裂解以分析IL-1β濃度。每24小時收集細胞、分選並計數,共120小時。
動物
在十週齡的雌性NOD SCID小鼠中進行了使用人骨移植物的實驗。在IL-1β/IL-1R1過表現骨歸巢實驗中,使用了6至8週齡的雌性BALB/c裸鼠。為了研究IL-1β對骨微環境的影響,使用了10週齡的雌性C57BL/6小鼠(查理斯河(Charles River),肯特,英國)或IL-1R1
-/-
小鼠(Abdulaal等人,2016)。將小鼠維持在12h:12h的明/暗循環中,自由進食和飲水。根據英國謝菲爾德大學的項目許可40/3531,在英國內政部批准的情況下進行了實驗。
患者同意並準備骨盤
在參加本研究之前,所有患者均提供了書面知情同意書。根據英國謝菲爾德大學肌肉骨骼生物庫的HTA許可12182收集人體骨樣本。使用帶有精密金剛石晶圓鋸片(標樂公司(Buehler))的Isomat 4000精密鋸(標樂公司),從接受髖關節置換手術的女性患者的股骨頭製備小梁骨核。隨後,使用骨環鋸術切割直徑為5mm的盤,然後將其儲存在室溫下的無菌PBS中。
體內研究
為了模擬人乳腺癌向人骨植入物的轉移,在異氟烷麻醉下,將兩個人骨盤皮下植入10週齡的雌性NOD SCID小鼠(n=10/組)中。小鼠接受了0.003mg的vetgessic注射,並且在植入骨後將Septrin添加到飲用水中1週。將小鼠放置4週,然後在兩個後乳腺脂肪墊中注射在20% Martigel/79% PBS/1%甲苯藍中的1x105 MDA-MB-231 Luc2-TdTomato、MCF7 Luc2或T47D Luc2細胞。皮下注射30mg/ml D-螢光素(英傑公司)後,每週使用IVIS(Luminol公司)系統(卡利普生命科學公司(Caliper Life Sciences))監測原發性腫瘤的生長和轉移的發展。實驗結束後,切除乳腺腫瘤、循環腫瘤細胞、血清和骨轉移瘤。如前所述(Nutter等人,2014;Ottewell等人,2014a),藉由即時PCR對RNA進行處理以進行下游分析,然後將細胞裂解液用於蛋白質分析,並用整個組織進行組織學檢查。
為了在NOD SCID小鼠中進行治療研究,從注射腫瘤細胞後7天開始,投與安慰劑(對照)、1mg/kg IL-1Ra(阿那白滯素®)(每天)或10mg/kg卡那吉努單抗(每14天皮下)。在BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠中,每天投與1mg/kg IL-1Ra持續21或31天,或者作為單一皮下注射投與10mg/kg卡那吉努單抗。隨後切除腫瘤細胞、血清和骨以進行下游分析。
將5 x 105 MDA-MB-231 GFP(對照),MDA-MB-231-IV,MDA-MB-231-IL-1B陽性或MDA-MB-231-IL-1R1陽性細胞注射進入6至8週齡雌性BALB/c裸鼠(n=12/組)的側尾靜脈後,研究了骨轉移。每週在活體動物中藉由GFP成像監測骨和肺中的腫瘤生長。注射腫瘤細胞後28天揀選小鼠,此時切除後肢、肺和血清,並進行微型電腦斷層掃描成像(μCT)、骨周轉標誌物和循環細胞介素的組織學和ELISA分析(Holen等人,2016)。
循環腫瘤細胞的分離
將全血以10,000g離心5分鐘,然後移出血清進行ELISA分析。將細胞沈澱重懸於5ml FSM裂解溶液(西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich),普爾
(Pool),英國)中以裂解紅血球。將剩餘的細胞重新沈澱,在PBS中洗滌3次,並重新懸浮在PBS/10% FCS的溶液中。收集每組10隻小鼠的樣本,然後使用具有來自Coherent公司I-90C持久氬離子的470nM雷射線(Coherent公司,聖克拉拉,加利福尼亞州)的MoFlow高效細胞分選儀(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter),英國劍橋)分離TdTomato陽性腫瘤細胞。用555LP二向色長通和580/30nm帶通濾光片檢測TdTomato螢光。使用Summit 4.3軟體進行細胞的採集和分析。分選後,立即將細胞置於RNA保護細胞試劑(Ambion公司,佩斯利(Paisley),倫弗魯(Renfrew),英國)中,並在-80℃下保存,然後提取RNA。為了計數循環腫瘤細胞的數量,使用561nm雷射和YL1-A濾光片(585/16發射濾光片)檢測TdTomato螢光。使用Attune NxT軟體進行細胞的採集和分析。
微型電腦斷層掃描成像
使用配備有X射線管(電壓49kV;電流200uA)和0.5-mm鋁過濾器的Skyscan 1172 X射線電腦μCT掃描器(Skyscan公司,Aartselar,比利時)進行微型電腦斷層掃描(μCT)分析。圖元大小設置為5.86μm,如先前所述(Ottewell 等人,2008a;Ottewell等人,2008b)從脛骨近端頂部開始掃描。
骨組織學和腫瘤體積的測量
如前所述(Ottewell等人,2008a)使用萊卡RMRB立式顯微鏡和Osteomeasure軟體(Osteometrics,Inc.,Decauter,美國)和電腦圖像分析系統,在每隻小鼠的三個非串列、H&E染色、5μm的脫鈣脛骨組織學切片上測量骨腫瘤區域。
西方印漬術
使用哺乳動物細胞裂解套組(西格瑪奧德里奇公司,普爾(Poole),英國)提取蛋白質。在4%-15%的預製聚丙烯醯胺凝膠(BioRad,沃特福德,英國)上運行30μg蛋白,然後將其轉移到Immobilon硝化纖維素膜(Millipore公司)
上。將非特異性結合用1%酪蛋白阻斷(載體實驗室公司(Vector Laboratories)),然後在4℃與兔抗人N-鈣黏蛋白(D4R1H)單株抗體(1:1000稀釋)、E-鈣黏蛋白(24E10)(1:500稀釋)或γ-連環蛋白(2303)(1:500稀釋)(細胞傳訊公司(Cell signalling))或小鼠單株GAPDH(ab8245)(1:1000稀釋)(AbCam公司,英國劍橋)孵育16小時。二抗為抗兔或抗小鼠辣根過氧化物酶(HRP;1:15,000),並使用Supersignal化學發光檢測套組(Pierce)檢測HRP。使用Quantity Once軟體(伯樂公司(BioRad))進行條帶定量,並以GAPDH標準化。
基因分析
使用RNeasy套組(凱傑公司(Qiagen))提取總RNA,並使用Superscript III(英傑公司(Invitrogen AB))反轉錄為cDNA。IL-1B(Hs02786624)、IL-1R1(Hs00174097)、CASP(半胱天冬酶1)(Hs00354836)、IL1RN(Hs00893626)、JUP(交聯斑珠蛋白/γ-連環蛋白)(Hs00984034)、N-鈣黏蛋白(Hs01566408)和E-鈣黏蛋白(Hs1013933)的相對mRNA表現與管家基因甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH;Hs02786624)進行比較,並使用ABI 7900 PCR系統(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer),福斯特城,加利福尼亞州)和Taqman通用預混液(賽默飛世爾公司,英國)進行評估。藉由將CT值插入Data Assist V3.01軟體(應用生物系統公司(Applied Biosystems))中來分析治療組之間基因表現的倍數變化,並且僅分析CT值
25的基因的基因表現變化。
乳腺癌患惟腫瘤中IL-1β和IL-1R1的評估
在組織微陣列(TMA)上評估了IL-1β和IL-1R1的表現,TMA包含從AZURE臨床試驗包括的1,300名患者獲得的原發性乳腺腫瘤核心(Coleman等人,2011)。從沒有轉移跡象的患有II期和III期乳腺癌的患者中取得樣本並預處理。隨後,患者隨機接受添加或不添加唑來膦酸的標準輔助療法10年(Coleman等人,2011)。對TMA進行IL-1β(ab2105,1:200稀釋,Abcam公司)和IL-1R1
(ab59995,1:25稀釋,Abcam公司)染色,並在組織病理學家的指導下對腫瘤細胞或相關間質中的IL-1β/IL-1R1進行盲評。然後將腫瘤或間質IL-1β或IL-1R1與疾病復發(任何部位)或特別是在骨內的疾病復發(+/-其他部位)聯繫起來。
IL-1β途徑在人乳腺癌向人骨轉移的過程中被上調。
利用自發性人乳腺癌轉移至人骨植入物的小鼠模型來研究IL-1β途徑在轉移的不同階段如何變化。使用此模型,與IL-1β途徑相關的基因的表現水平在三陰性(MDA-MB-231)和雌激素受體陽性(ER+ve)(T47D)乳腺癌細胞中雜轉移過程的每個階段都逐步增加:與IL-1β傳訊途徑相關的基因(IL-1B、IL-1R1、CASP(胱天蛋白酶1)和IL-1Ra)在體外在MDA-MB-231和T47D細胞中均以非常低的水平表現,並且該等基因的表現在體內未轉移的相同細胞的原發性乳腺腫瘤中沒有改變(圖1a)。
與未轉移的乳腺腫瘤相比,IL-1B、IL-1R1和CASP在隨後轉移至人骨的乳腺腫瘤中均顯著增加(兩種細胞系的p<0.01),從而如針對激活的17kD IL-1β的ELISA所示激活了IL-1β傳訊(圖1b;圖2)。與轉移性乳腺腫瘤相比,循環腫瘤細胞中的IL-1B基因表現增加(兩種細胞系的p<0.01)並且在從人骨轉移中分離出的腫瘤細胞中,與其相應的乳腺腫瘤相比,IL-1B(p<0.001)、IL-1R1(p<0.01)、CASP(p<0.001)和IL-1Ra(p<0.01)進一步增加,導致IL-1β蛋白進一步激活(圖1;圖2)。該等數據表明IL-1β傳訊既可以促進從原發部位開始轉移,也可以促進骨中乳腺癌轉移的發展。
腫瘤來源的IL-1β促進EMT和乳腺癌轉移。
與未轉移的腫瘤相比,在轉移至骨的原發性腫瘤中,與腫瘤細胞黏附和上皮向間充質轉化(EMT)相關的基因的表現水平發生了顯著變化(圖1c)。產生IL-1β過表現的細胞(MDA-MB-231-IL-1B+,T47D-IL-1B+和MCF7-IL-1B+)以研究腫瘤來源的IL-1β是否負責誘導EMT和向骨轉移。所有IL-1β+細胞系
均表現出EMT增加,表現出從上皮到間充質表型的形態變化(圖3a),以及E-鈣黏蛋白和JUP(交聯斑珠蛋白/γ-連環蛋白)的表現減少,N-鈣黏蛋白基因和蛋白質的表現增加(圖3b)。傷口閉合(MDA-MB-231-IL-1β+中p<0.0001(圖3d);p<0.001 MCF7-IL-1β+和T47D-IL-1β+)並且與各自的對照組相比,具有增加的IL-1β傳訊的腫瘤細胞中藉由基質膠向成骨細胞的遷移和侵襲增加(MDA-MB-231-IL-1β+(圖3c)p<0.0001;MCF7-IL-1β+和T47D-IL-1β+ p<0.001)。與非轉移性乳腺癌細胞相比,在ER陽性和ER陰性乳腺癌細胞(該等細胞在體內自發轉移到人骨植入物內)中IL-1β產生增加(圖1)。在AZURE研究(Coleman等人,2011年)招募的II期和III期乳腺癌患者(該等患者在10年的時間段上經歷癌症復發)的原發性腫瘤樣本中發現了IL-1β與轉移之間的相同聯繫。AZURE患者原發性腫瘤中的IL-1β表現與骨中的復發和任何部位復發均相關,表明這種細胞介素的存在通常可能在轉移中起作用。與此相符的是,對乳腺癌細胞進行人為過表現IL-1β的基因操縱可以增加體外乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力(圖3)。
IL-1β傳訊的抑制減少了人骨骼的自發轉移。
由於腫瘤來源的IL-1β似乎藉由誘導EMT促進轉移的發生,因此研究了用IL-1Ra(阿那白滯素)或人抗IL-1β結合抗體(卡那吉努單抗)抑制IL-1β傳訊對自發轉移至人骨植入物的影響:IL-1Ra和卡那吉努單抗均可減少向人骨的轉移:在10隻對照小鼠中有7隻在人骨植入物中檢測到轉移,但在用IL-1Ra治療的10隻小鼠中只有4隻、在用卡那吉努單抗治療的10隻小鼠中有1隻。IL-1Ra和卡那吉努單抗治療組的骨轉移也比對照組少(圖4a)。用卡那吉努單抗或IL-1Ra治療的小鼠循環中檢測到的細胞數量明顯低於安慰劑治療組中檢測到的細胞數量:分別用卡那吉努單抗和阿那白滯素處理的小鼠的全血中計數了僅3個腫瘤細胞/ml,相比之下,用安慰劑處理的小鼠的血液中計數108個腫瘤細胞/ml(圖4b),這表明IL-1傳訊的抑制可預防腫瘤細胞從原發部位脫落進入循環。因此,用抗IL-
1β抗體卡那吉努單抗抑制IL-1β傳訊或抑制IL-1R1減少了脫落進入循環的乳腺癌細胞數量並減少了人骨植入物中的轉移(圖4)。
腫瘤來源的IL-1B促進乳腺癌細胞的歸巢和定殖。
將乳腺癌細胞注射到小鼠的尾靜脈中通常會導致肺轉移,這係因為腫瘤細胞被困在了肺毛細血管中。先前已經顯示,靜脈內注射後優先歸巢於骨微環境的乳腺癌細胞表現高水平的IL-1β,表明該細胞介素可能參與了乳腺癌細胞向骨的組織特異性歸巢。在本研究中,與對照組細胞(12%)(p<0.001)細胞相比,向BALB/c裸鼠靜脈注射MDA-MB-231-IL-1β+細胞導致發生骨轉移的動物數量顯著增加(75%)(圖5a)。與對照細胞相比,MDA-MB-231-IL-1β+腫瘤引起小鼠骨中明顯更大的溶骨性病變發展(p=0.03;圖5b),並且與對照細胞相比,注射MDA-MB-231-IL-1β+細胞的小鼠中有肺轉移減少的趨勢(p=0.16;圖5c)。該等數據表明內源性IL-1β可以促進腫瘤細胞歸巢至骨環境並在該部位的轉移的發展。
腫瘤細胞與骨細胞的相互作用進一步誘導IL-1B並促進明顯轉移的發展。
從人乳腺癌轉移至人骨植入物的小鼠模型進行的基因分析數據表明,與在原發部位或循環中的轉移性細胞相比,當乳腺癌細胞在骨環境中生長時,IL-1β途徑會進一步增加(圖1a)。因此,研究了當腫瘤細胞與骨細胞接觸時IL-1β的產生如何變化,以及IL-1β如何改變骨微環境以影響腫瘤的生長(圖6)。將人乳腺癌細胞培養到全人骨段中48小時會導致IL-1β向培養基的分泌增加(對於MDA-MB-231和T47D細胞,p<0.0001;圖6a)。與人HS5骨髓細胞的共培養表明,源自癌細胞(p<0.001)和骨髓細胞(p<0.001)的IL-1β濃度增加,其中源自腫瘤細胞的IL-1β增加約1000倍,並且來自HS5細胞的IL-1B增加約100倍(圖6b)。
即使在過表現IL-1R1的細胞中,外源IL-1β也不增加腫瘤細胞的增殖。相反,IL-1β刺激骨髓細胞、成骨細胞和血管的增殖,進而誘導了腫瘤細胞的增殖(圖6)。因此,表現高濃度IL-1β的腫瘤細胞的到來刺激轉移性微環境組分的擴展,並且表現IL-1β的腫瘤細胞與成骨細胞/血管之間的接觸驅動骨的腫瘤定殖。研究了外源性IL-1β以及來自腫瘤細胞的IL-1β對腫瘤細胞、成骨細胞、骨髓細胞和CD34+血管增殖的影響:HS5骨髓或OB1原代成骨細胞與乳腺癌細胞的共培養導致所有細胞類型的增殖增加(對於HS5、MDA-MB-231或T47D,P<0.001,圖6c)(對於OB1、MDA-MB-231或T47D,P<0.001,圖6)。腫瘤細胞、原代人骨樣本、骨髓細胞或成骨細胞之間的直接接觸促進IL-1β從腫瘤和骨細胞中的釋放(圖6)。此外,投與IL-1β增加HS5或OB1細胞的增殖,但不能增加乳腺癌細胞的增殖(圖7a-7c),這表明腫瘤細胞與骨細胞的相互作用促進IL-1β的產生,從而可以驅動微環境的擴展並刺激明顯轉移的形成。
還發現IL-1β傳訊對骨微血管有深遠影響:藉由敲除IL-1R1來防止骨中的IL-1β傳訊,用IL-1Ra藥理阻斷IL-1R或藉由投與抗IL-1β結合抗體卡那吉努單抗降低IL-1β的循環濃度可減少腫瘤定殖的小梁骨中CD34+血管的平均長度(對於IL-1Ra和卡那吉努單抗治療的小鼠,p<0.01)(圖7c)。該等發現被內啡肽染色所證實,當IL-1β信號被破壞時,其顯示出骨中減少的血管數目以及血管長度。ELISA對內皮素1和VEGF的分析表明,與對照相比,IL-1R1-/-小鼠(p<0.001內皮素1;p<0.001 VEGF)和用IL-1R拮抗劑(p<0.01內皮素1;p<0.01 VEGF)或卡那吉努單抗(p<0.01內皮素1;p<0.001 VEGF)處理的小鼠的骨髓中的該等內皮細胞標誌物的濃度都降低(如8)。該等數據表明,與腫瘤細胞-骨細胞相關的IL-1β增加和腫瘤細胞中高水平的IL-1β也可促進血管生成,進一步刺激轉移。
腫瘤來源的IL-1β預測患者材料中骨和其他器官的未來乳腺癌復發
為了建立臨床研究結果的相關性,研究了患者樣本中IL-1β及其受體IL-1R1之間的相關性。對來自II/III期乳腺癌且無轉移跡象的約1300個原發腫瘤樣本(來自AZURE研究(Coleman等人,2011))進行了IL-1R1或活性形式的IL-1β(17kD)染色,對該等分子在腫瘤細胞和與腫瘤相關的間質中的表現分別進行生檢。生檢後對患者進行了10年的跟蹤,並使用多變數Cox模型評估了IL-1β/IL-1R1表現與遠處復發或骨復發之間的相關性。腫瘤細胞中的IL-1β與任何部位的遠處復發(p=0.0016)、僅在骨中復發(p=0.017)或在任何時間在骨中復發(p=0.0387)強烈相關(圖9)。與在腫瘤細胞中沒有IL-1β的患者相比,在腫瘤細胞中具有IL-1β且在腫瘤相關間質中具有IL-1R1的患者更有可能在未來發生遠處復發(p=0.042),提示腫瘤來源的IL-1β不僅可以直接促進轉移,而且還可以與基質中的IL-1R1相互作用以促進這一過程。因此,IL-1β係一種新型生物標誌物,可用於預測乳腺癌復發的風險。
實例2
模擬針對肺癌患者的卡那吉努單抗PK譜和hsCRP譜。
基於來自CANTOS研究的數據,生成了一個模型來表徵-卡那吉努單抗藥物動力學(PK)和hsCRP之間的關係。
本研究使用以下方法:使用一階條件估計和交互方法進行模型構建。該模型將時間分辨hsCRP的對數描述為:
y(t
ij
)=y
0,i
+y
eff
(t
ij
)其中y
0,i
係穩態值並且y
eff
(t
ij
)表示治療效果,並且取決於全身暴露量。用Emax型模型描述治療效果,
各個參數E max,i 和y 0,i 以及IC50 i 的對數估計為典型值之和、協變數效應covpar * cov i 和受試者變異性之間的正態分佈。術語協變數效應covpar係指被估計的協變數效應參數,並且cov i 係受試者協變數i的值。基於eta圖相比於協變數的檢查來選擇要包括的協變數。殘餘誤差被描述為比例項和相加項的組合。
基線hsCRP的對數作為所有三個參數(Emax,i、y0,i和IC50i)的協變數包括在內。模型中沒有其他協變數。所有參數的估計精度都很高。基線hsCRP的對數對穩態值的影響小於1(等於0.67)。這表明基線hsCRP不能很好地衡量穩態值,並且穩態值暴露出相對於基線平均值的回歸。基線hsCRP的對數對IC50和Emax的影響均為陰性。因此,在基線時具有高hsCRP的患者預期具有低IC50和大的最大降低。通常,模型診斷程序確認該模型很好地描述了可用的hsCRP數據。
然後將該模型用於模擬預期的hsCRP應答,以選擇肺癌患者群體中的不同給藥方案。自舉方法(bootstrapping)應用於構建具有預期入選/排除標準的群體,該等標準代表潛在的肺癌患者群體。研究了僅藉由基線hsCRP分佈描述的三種不同的肺癌患者群體:所有CANTOS患者(情境1),確診的肺癌患者(情境2)和晚期肺癌患者(情境3)。
假設模型的群體參數和患者之間的變異性在所有三種情境下都相同。在整個CANTOS群體中觀察到的hsCRP的PK/PD關係被假設為可代表肺癌患者。
目的估計數係在第3個月末hsCRP低於臨界點的可能性,該臨界點可能為2mg/L或1.8mg/L。CANTOS研究第3個月末時hsCRP水平的中值為1.8
mg/L。基線hsCRP>2mg/L係入選標準之一,因此值得探討第3個月末hsCRP水平是否低於2mg/L。
針對CANTOS PK數據,建立了具有一階吸收和消除的單室模型。該模型表示為常微分方程,RxODE用於在給定各個PK參數的情況下模擬卡那吉努單抗的濃度時程。目的皮下卡那吉努單抗劑量方案為300mg Q12W,200mg Q3W和300mg Q4W。暴露量度(包括不同選定時間段內的Cmin、Cmax、AUC以及穩態下的平均濃度Cave)衍生自模擬的濃度時間曲線。
情境1中的模擬基於以下資訊:
使用RxODE模擬的單獨卡那吉努單抗暴露
PD參數(其係y 0,i 、E max,i 和IC50 i 的組分):典型值(THETA(3)、THETA(5)、THETA(6))、covpars(THETA(4)、THETA(7)、THETA(8)),和受試者間變異性(ETA(1)、ETA(2)、ETA(3))
來自所有10,059名CANTOS研究患者的基線hsCRP(基線hsCRP:平均值6.18mg/L,平均值標準誤差(SEM)=0.10mg/L)
首先藉由從正態分佈(其中根據群體PK/PD模型估算固定均值和標準差)中隨機對1000個THETA(3)-(8)採樣來生成目標估計量的預測間隔;然後針對每個THETA(3)-(8)組,自舉2000 PK暴露,PD參數ETA(1)-(3)和所有CANTOS患者的基線hsCRP。1000個估計值的2.5%、50%和97.5%百分位數被報告為點估計量和95%預測間隔。
情境2中的模擬基於以下資訊:
使用RxODE模擬的單獨卡那吉努單抗PK暴露
PD參數THETA(3)-(8)和ETA(1)-(3)
116個確診為肺癌的CANTOS患者的基線hsCRP(基線hsCRP:平均值=9.75mg/L,SEM=1.14mg/L)
首先藉由從正態分佈(其中根據群體PKPD模型估算固定均值和標準差)中隨機對1000個THETA(3)-(8)採樣來生成目標估計量的預測間隔;然後針對每個THETA(3)-(8)組,從所有CANTOS患者自舉2000 PK暴露、PD參數ETA(1)-(3),並從116個已確診肺癌的CANTOS患者自舉2000基線hsCRP。1000個估計值的2.5%、50%和97.5%百分位數被報告為點估計量和95%預測間隔。
在情境3中,以與情境2類似的方式獲得了點估計量和95%預測間隔。唯一的區別是從晚期肺癌群體自舉2000個基線hsCRP值。在晚期肺癌群體中,沒有單獨的基線hsCRP數據公開。晚期肺癌的可用群體水平估計值為23.94mg/L的基線hsCRP平均值,其中SEM為1.93mg/L[Vaguliene 2011]。使用此估計值,使用加性常數將平均值調整為23.94mg/L,從116個確診肺癌的CANTOS患者衍生晚期肺癌群體。
與模型一致,模擬的卡那吉努單抗PK係線性的。圖10a中顯示了以6個月的自然對數標度繪製的濃度時間譜的中值和95%預測間隔。
在圖10b和10c中報告了在臨界點為1.8mg/L和2mg/L mhsCRP的情況下,第3個月hsCRP應答的受試者比例的1000個估計值的中值和95%預測間隔。從模擬數據來看,就第3個月的降低的hsCRP而言,200mg Q3W和300mg Q4W的表現相似,並且優於300mg Q12W(CANTOS中的最高劑量方案)。從情境1到情境3,針對更嚴重的肺癌患者,假設基線hsCRP水平較高,導致第3個月hsCRP低於臨界點的可能性較小。圖10d顯示了針對三種不同劑量時hsCRP濃度中值隨時間變化的情況,並且圖10e顯示了單一劑量後相對於基線hsCRP的減少百分比。
實例3
PDR001加卡那吉努單抗治療增加結腸直腸腫瘤中的效應嗜中性球。
RNA測序用於深入瞭解卡那吉努單抗(ACZ885)在癌症中的作用機理。CPDR001X2102和CPDR001X2103臨床試驗評估了斯巴達珠單抗(PDR001)結合其他療法的安全性、耐受性和藥效學。對於每位患者,在治療之前以及治療的第3週期都進行了腫瘤生檢。簡而言之,藉由RNA提取、核糖體RNA消耗、文庫構建和測序來處理樣本。藉由STAR將序列讀數與hg19參考基因組和Refseq參考轉錄組對齊,藉由HTSeq彙編基因水平計數,並藉由edgeR使用M值的修整均值進行樣本水平歸一化。
圖11顯示了在用PDR001+卡那吉努單抗(ACZ885)治療的結腸直腸腫瘤中平均增加但是在用PDR001+依維莫司(RAD001)治療的結腸直腸腫瘤中沒有平均增加的21個基因。用PDR001+卡那吉努單抗治療增加IL1B及其受體IL1R2的RNA水平。該觀察結果表明應答於IL-1β蛋白阻斷,腫瘤的中靶補償性回饋以增加IL1B RNA水平。
值得注意的是,PDR001+卡那吉努單抗情況下的嗜中性球特異性基因增加,包括FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM和G0S2(圖11中的方框所示)。FCGR3B基因係CD16蛋白的嗜中性球特異性同工型。由FCGR3B編碼的蛋白質在應答於免疫複合物的反應性氧種類的分泌中起關鍵作用,這與效應嗜中性球的功能一致(Fossati G 2002 Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]46:1351)。結合CXCR2的趨化因子將嗜中性球從骨髓中轉移出並且進入周圍部位。另外,在用PDR001+卡那吉努單抗治療時觀察到CCL3 RNA增加。CCL3係嗜中性球的化學引誘劑(Reichel CA 2012 Blood[血液]120:880)。
總之,使用RNA-seq數據進行的這種成分貢獻分析表明,PDR001+卡那吉努單抗治療增加結腸直腸腫瘤中的效應嗜中性球,而PDR001+依維莫司治療情況下則未觀察到這種增加。
實例4
卡那吉努單抗(ACZ885)與斯巴達珠單抗(PDR001)聯合治療癌症的功效。
患者5002-004係一名56歲的男性,最初患有IIC期、微衛星穩定、中度分化的升結腸腺癌(MSS-CRC),於2012年六月被診斷並接受在先方案治療。
在先治療方案包括:
亞葉酸/5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑,在輔助情況下
卡培他濱化學放療(轉移情況)
5-氟尿嘧啶/貝伐單抗/亞葉酸/伊立替康
三氟尿苷和替吡拉西
伊立替康
奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶/貝伐單抗/四氫葉酸
5-氟尿嘧啶
在研究開始時,患者患有廣泛的轉移性疾病,包括多處肝和雙側肺轉移,以及食管旁食管淋巴結、腹膜後和腹膜疾病。
該患者用每四週PDR001 400mg(Q4W)加每八週100mg(Q8W)ACZ885治療。患者在治療6個月後病情穩定,然後病情明顯減輕,並在10個月時確認RECIST對治療有部分應答。患者隨後發展為進行性疾病,並且劑量增加至300mg,然後增加至600mg。
實例5
選擇針對癌症患者的格沃吉珠單抗劑量的計算。
基於CANTOS試驗揭示的臨床有效劑量結合格沃吉珠單抗的可用PK數據,選擇格沃吉珠單抗治療具有至少部分炎症性基礎的癌症的劑量,考慮以下因素
與卡那吉努單抗(約42±3.4pM的IC50)相比,格沃吉珠單抗(約2-5pM的IC50)表現出約10倍更高的病毒效價。0.3mg/kg(約20mg)Q4W的格沃吉珠單抗最高劑量表明2型糖尿病患者中hsCRP的降低可將hsCRP降低高達45%(見圖12a)。
接下來,使用藥理學模型探索hsCRP暴露-應答關係,並將臨床數據外推至更高範圍。由於臨床數據顯示hsCRP濃度與格沃吉珠單抗濃度(均在對數空間中)之間呈線性相關,因此使用了線性模型。結果示於圖12b中。基於該模擬,在10000ng/mL和25000ng/mL之間的格沃吉珠單抗濃度係最佳的,因為hsCRP在此範圍內大大降低,而當格沃吉珠單抗濃度高於15000ng/mL時,僅有減少的獲益。但是,由於hsCRP已在該範圍內顯著降低,因此預計在4000ng/mL至10000ng/mL之間的格沃吉珠單抗濃度係有效的。
臨床數據表明,在皮下投與後,格沃吉珠單抗的藥物動力學遵循具有一級吸收的線性二室模型。皮下投與時,格沃吉珠單抗的生物利用度約為56%。針對每四週100mg(參見圖12c)和每四週200mg(參見圖12d)進行多劑量格沃吉珠單抗(SC)模擬。模擬表明,每四週給予100mg格沃吉珠單抗的穀濃度約為10700ng/mL。格沃吉珠單抗的半衰期約為35天。每四週給予200mg格沃吉珠單抗的穀濃度約為21500ng/mL。
實例6
關於抗IL-1β治療效果的臨床前數據。
卡那吉努單抗係一種抗IL-1β的人IgG1抗體,由於它不會與小鼠IL-1β交叉反應,因此無法在癌症小鼠模型中直接進行評估。已經開發了小鼠替代抗IL-1β抗體,並將其用於評估阻斷IL-1β在癌症小鼠模型中的作用。替代抗體的同種型係IgG2a,與人IgG1密切相關。
在結腸癌的MC38小鼠模型中,在一個劑量的抗IL-1β抗體後即可看到腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的調節(圖13a-13c)。將MC38腫瘤皮下植入C57BL/6小鼠的側腹,當腫瘤在100-150mm3之間時,用一個劑量的同種型抗體或抗IL-1β抗體治療小鼠。然後在該劑量五天後收穫腫瘤並進行處理以獲得免疫細胞的單細胞懸浮液。然後將細胞離體染色並藉由流式細胞儀分析。單一劑量的IL-1β阻斷抗體後,浸潤腫瘤的CD4+ T細胞增加,而CD8+ T細胞也略有增加(圖13a)。CD8+ T細胞的增加很小,但可能暗示了在腫瘤微環境中更為活躍的免疫應答,聯合治療可能會增強這種免疫應答。CD4+ T細胞可進一步細分為FoxP3+調節性T細胞(Treg),並且在阻斷IL-1β後該亞群減少(圖13b)。在髓樣細胞群中,IL-1β的阻斷導致嗜中性球和巨噬細胞M2亞群TAM2減少(圖13c)。嗜中性球和M2巨噬細胞均可以抑制其他免疫細胞,例如激活的T細胞(Pillay等人,2013;Hao等人,2013;Oishi等人2016)。兩者合計,IL-1β阻斷後MC38腫瘤微環境中Treg、嗜中性球和M2巨噬細胞的減少表明腫瘤微環境變得免疫抑制性減弱。
在肺癌的LL2小鼠模型中,在一個劑量的抗IL-1β抗體後,可以看到微環境免疫抑制性減弱的相似趨勢(圖13d-13f)。將LL2腫瘤皮下植入C57BL/6小鼠的側腹,當腫瘤在100-150mm3之間時,用一個劑量的同種型抗體或抗-IL-1β抗體治療小鼠。然後在該劑量五天後收穫腫瘤並進行處理以獲得免疫細胞的單細胞懸浮液。然後將細胞離體染色並藉由流式細胞儀分析。如藉由FoxP3和Helios的表現評估,Treg群體減少(圖13d)。FoxP3和Helios均被用作調節性T細胞的標誌物,而它們可定義Treg的不同亞群(Thornton等人,2016)。與MC38模型相似,IL-1β阻斷後嗜中性球和M2巨噬細胞(TAM2)均減少(圖13e)。除此之外,在該模型中,還評估了抗體治療後骨髓來源的抑制細胞(MDSC)群體的變化。抗IL-1β治療後,發現粒細胞或多形核(PMN)MDSC數量減少(圖13f)。MDSC係髓樣來源的混合細胞群體,可以藉由多種機制(包括精胺酸酶產生,活
性氧種類(ROS)和一氧化氮(NO)釋放)主動抑制T細胞應答(Kumar等人,2016;Umansky等人,2016)。同樣,IL-1β阻斷後LL2模型中Treg、嗜中性球、M2巨噬細胞和PMN MDSC的減少表明腫瘤微環境變得免疫抑制性減弱。
一個劑量的小鼠替代抗IL-1β抗體後,4T1三陰性乳腺癌模型中的TIL也顯示出微環境免疫抑制性減弱的趨勢(圖13g-13j)。將4T1腫瘤皮下植入Balb/c小鼠側腹,當腫瘤在100-150mm3之間時,用同種型抗體或抗IL-1β抗體治療小鼠。然後在該劑量五天後收穫腫瘤並進行處理以獲得免疫細胞的單細胞懸浮液。然後將細胞離體染色並藉由流式細胞儀分析。單一劑量的抗IL-1β抗體後,CD4+ T細胞減少(圖13g),而在CD4+ T細胞群體中,FoxP3+ Treg減少(圖13h)。此外,在治療荷瘤小鼠後,TAM2和嗜中性球數量均減少(圖13i)。所有該等數據再次證明,在4T1乳腺癌小鼠模型中IL-1β的阻斷會導致免疫抑制性減弱的微環境。除此之外,在該模型中,還對抗體治療後的MDSC群體進行了評估。抗IL-1β治療後,粒細胞(PMN)MDSC和單核MDSC均減少(圖13j)。該等發現與Treg、M2巨噬細胞和嗜中性球群體的變化相結合,描述了4T1腫瘤模型中免疫抑制性腫瘤微環境的減少。
儘管該等數據來自結腸癌、肺癌和乳腺癌模型,但可以將數據外推到其他類型的癌症。即使該等模型與相同類型的人癌症不完全相關,但MC38模型尤其是超突變/MSI(微衛星不穩定)結腸直腸癌(CRC)的良好替代模型。根據MC38細胞系的轉錄組學特徵,該細胞系中的四個驅動子突變對應於人CRC中的已知熱點,儘管它們位於不同的位置(Efremova等人,2018)。儘管這不能使MC38小鼠模型與人CRC相同,但這確實意味著MC38可能是人MSI CRC的相關模型。通常,由於小鼠相比於人在癌症起源方面的遺傳差異,小鼠模型並不總是與人中相同類型的癌症相關。但是,在檢查浸潤的免疫細胞時,癌症的類型並不總是很重要,因為免疫細胞更加重要。在這種情況下,由於三種不同的小鼠模
型顯示出腫瘤抑制性微環境的相似減少,因此阻斷IL-1β似乎導致了抑制性減弱的腫瘤微環境。與多種同基因小鼠腫瘤模型中的同種型對照相比,多種細胞類型(Treg,TAM,嗜中性球)免疫抑制變化的程度有所降低,這係在癌症小鼠模型中IL-1β阻斷的新發現。儘管以前已經發現抑制細胞的減少,但是每種模型中的多種細胞類型係一個新穎的發現。此外,在IL-1β的下游可以看到4T1和路易士肺癌(LL2)模型中MDSC群體的變化,但是在LL2模型中發現IL-1β的阻斷可以導致MDSC的減少對這項研究和卡那吉努單抗的小鼠替代品的是一個新發現(Elkabets等人,2010)。
即使該等模型與相同類型的人癌症不完全相關,但MC38模型尤其是超突變/MSI(微衛星不穩定)結腸直腸癌(CRC)的良好替代模型。根據MC38細胞系的轉錄組學特徵,該細胞系中的四個驅動子突變對應於人CRC中的已知熱點,儘管它們位於不同的位置(Efremova等人,2018)。儘管這不能使MC38小鼠模型與人CRC相同,但這確實意味著MC38可能是人MSI CRC的相關模型(Efremova M,等人Nature Communications[自然通訊]2018;9:32)
實例7
卡那吉努單抗與抗PD-1(蘭洛利珠單抗)組合治療癌症的功效的臨床前數據。
設計了一項初步研究,以評估卡那吉努單抗作為單一療法或與抗PD-1(蘭洛利珠單抗)組合使用對腫瘤生長和腫瘤微環境的影響。藉由將人肺癌細胞系H358(KRAS突變體)皮下注射到BLT小鼠異種移植模型中來創建人NSCLC異種移植模型。
如圖14所示,H358(KRAS突變體)模型係一個生長非常快速並且具有侵襲性的模型。在該模型中,卡那吉努單抗和蘭洛利珠單抗的組合治療(以紫色顯示)導致比卡那吉努單抗單一藥劑組(以紅色顯示)和蘭洛利珠單抗
單一藥劑治療(以綠色顯示)更大的減小,與載體組相比,觀察到的腫瘤平均體積減小了50%。
實例8
卡那吉努單抗與多西他賽組合治療癌症的臨床前數據。
在侵襲性肺部模型(LL2)中抗IL-1β與多西他賽組合使用的研究中,觀察到單獨使用抗IL-1β以及單獨使用多西他賽的適度功效。與單獨使用組或對照組相比,該組合使用組的功效增強(圖15A)。首次劑量後5天在PD時間點單獨或組合使用抗IL-1β可以觀察到免疫抑制細胞的減少,特別是在IL-1β抑制後腫瘤中的調節性T細胞和抑制性小鼠骨髓細胞(包括嗜嗜中性球、單核細胞和MDSC)中(圖15B-E)。該等數據支持所提出的IL-1β抑制作用機制可以在體內得到證實,並且還觀察到了抗IL-1β單一療法的一些功效。
實例9
用01BSUR和多西他賽治療4T1腫瘤導致腫瘤微環境的改變。
在右脅皮下植入4T1腫瘤的雌性Balb/c小鼠,在腫瘤植入後的8天和15天,當腫瘤達到約100mm
3
時,用同種型抗體、多西他賽、01BSUR或多西他賽與01BSUR的組合進行治療。01BSUR係小鼠替代抗體,因為卡那吉努單抗不與鼠IL-1β發生交叉反應。01BSUR屬於小鼠IgG2a子類,與卡那吉努單抗所屬的人IgG1子類相對應。首次劑量後5天,收穫腫瘤並分析浸潤免疫細胞群的變化。在第二劑量後4天,在該研究結束時再次進行此操作。
腫瘤負荷
與載體/同種型對照相比,在01BSUR抗IL-1β單獨治療組中觀察到腫瘤生長略有減慢。在單一藥劑多西他賽組中這種延遲增加。組合組顯示出與多西他賽單獨組相似的生長減慢(圖16)。
單一劑量多西他賽和01BSUR後4T1腫瘤的TIL分析-髓細胞圖
單獨使用多西他賽或與01BSUR組合使用進行單一治療後,4T1腫瘤中的嗜中性球減少。與多西他賽單一藥劑組相比,該組合組顯示出嗜中性球數量更大的減少。單一藥劑01BSUR導致4T1腫瘤中的嗜中性球略有增加,儘管與對照組相比這不是顯著變化。與載體/同種型組相比,每種處理均導致單核細胞減少。與多西他賽單獨組相比,單一藥劑01BSUR治療導致單核細胞更大的減少。此外,與對照組相比,該組合顯示出單核細胞甚至更大的減少(P=0.0481)(圖17)。在粒細胞和單核細胞髓源性抑制細胞(MDSC)中觀察到與粒細胞和單核細胞相似的趨勢。單獨使用多西他賽和與01BSUR組合使用都會降低粒細胞MDSC。所有治療均導致單核細胞MDSC降低,與任一單一藥劑相比,該組合導致更大的降低(圖18)。
第二劑量多西他賽和01BSUR後的4T1腫瘤的TIL分析
第二劑量多西他賽和01BSUR後四天,分析4T1腫瘤的免疫細胞浸潤。確定表現TIM-3的CD4
+
和CD8
+
T細胞的百分比。與對照組相比,單獨使用多西他賽不引起表現TIM-3的細胞的變化,而單獨使用01BSUR或與多西他賽組合使用治療後,表現TIM-3的細胞減少。與對照組相比,對於CD4
+
T細胞,該組合組似乎顯示出比單一藥劑01BSUR組中的表現TIM-3的細胞的略微更大的減少(P=0.0063)(圖19)。在細胞的Treg亞組中觀察到相似的趨勢,與對照相比,該組合組顯示出表現T1M-3的細胞的最大水平的減少(P=0.0064)(圖20)。
結論與討論
已經顯示,阻斷IL-1β係改變自體免疫病炎性微環境的有效方法。ACZ885(卡那吉努單抗)在治療一些炎性自體免疫病(例如CAPS(Cryopyrin蛋白相關的週期性綜合症))方面非常有效。由於許多腫瘤具有炎性微環境,正在研究阻斷IL-1β以確定其單獨或與藥劑(該藥劑可阻斷PD-1/PD-L1軸)或標準護理化療劑(例如多西他賽)組合使用對腫瘤微環境的影響。藉由臨床前實驗和
CANTOS試驗表明,IL-1β的阻斷可對腫瘤的生長和發展產生影響。但是,CANTOS試驗(動脈粥樣硬化試驗),在患者的預防性情況中對此進行評估,該患者在登記時沒有已知的或可檢測出的癌症。患有已建立的腫瘤或轉移瘤的患者對IL-1β阻斷可能具有不同的應答水平。
該等研究01BSUR(一種ACZ885的小鼠替代物)與多西他賽組合的初步結果表明,在LL2和4T1腫瘤模型中,這種組合可能對腫瘤的生長產生影響。
本文描述的研究僅在單一治療(1D2和01BSUR組合)後或每一治療兩個劑量(01BSUR和多西他賽)後檢查TIL。總體趨勢暗示,在LL2和4T1腫瘤中的TME的抑制性質發生了變化。
儘管該等腫瘤的TME中的總體CD4+和CD8+ T細胞沒有一致的變化,但該等腫瘤中的Treg卻有減少的趨勢。另外,該Treg典型地也顯示出表現TIM-3的細胞的百分比降低。表現TIM-3的Treg可能比不表現TIM-3的Treg更有效地抑制T細胞[Sakuishi,2013]。在一些所述的研究中,所有T細胞上的TIM-3總體下降。儘管目前尚不清楚該等物質對該等細胞的影響,但TIM-3係一個檢驗點,並且該等細胞可能比表現TIM-3的T細胞活化程度更高。但是,需要進一步的工作來理解該等變化,因為觀察到的一些T細胞變化可能暗示一種療效不如對照組的療法。
儘管T細胞構成了該等腫瘤中免疫細胞浸潤的一部分,但大部分浸潤細胞係髓樣細胞。還分析了該等細胞的變化,並且IL-1β阻斷始終導致腫瘤中的嗜中性球和粒細胞MDSC的數量減少。該等通常伴有減少的單核細胞和單核細胞MDSC;但是,該等群的變異性更大。嗜中性球既產生IL-1β又對IL-1β產生應答,而MDSC的生成通常取決於IL-1β,並且這兩個細胞亞群都可以抑制其它免疫細胞的功能。嗜中性球和MDSC的減少與Treg的減少相結合可能意味著在
IL-1β阻斷後,該腫瘤微環境的免疫抑制作用減弱。更低的抑制性TME可能導致更好的抗腫瘤免疫應答,尤其是在檢驗點阻斷的情況下。
該等數據加在一起顯示,同時阻斷IL-1β和PD-1/PD-L1軸可能導致更具免疫活性的腫瘤微環境,或者將IL-1β阻斷與化療組合可能具有類似的影響。
實例10
確定對IL-1β抗體的免疫原性/致敏性
在CANTOS試驗期間,在基線、12個月、24個月和研究跟蹤結束時收集用於免疫原性評估的血液樣本。使用橋連免疫原性電化學發光免疫測定(ECLIA)分析免疫原性。樣本用乙酸預處理,並在含有標記的藥物(生物素化的ACZ885和磺基-TAG(釕)標記的ACZ885)的緩衝液中中和。抗卡那吉努單抗抗體(抗藥物抗體)藉由生物素化和磺基-TAG標記形式的ACZ885的組合捕獲。隨後藉由在Mesoscale Discovery鏈黴親和素(MSD)板上捕獲複合物藉由電化學發光來檢測複合物的形成。
治療時產生的抗卡那吉努單抗抗體(抗藥物抗體)在所有治療組的低和類似比例的患者中都檢測到(在卡那吉努單抗300mg、150mg和安慰劑組中分別為0.3%、0.4%和0.5%),並且不與免疫原性相關的AE或改變的hsCRP應答相關。
實例11
來自CANTOS試驗的患有胃食管癌、結直腸癌和胰臟癌的患者的生物標誌物分析被分組為GI組。患有膀胱癌、腎細胞癌和前列腺癌的患者被分組為GU組。在該組內,將患者根據其基線IL-6或CRP水平進一步分為中值以上組和中值以下組。至癌症事件的時間的平均值和中值如下表所示進行計算。
似乎有這樣一種趨勢,即CRP和IL-6水平低於中值的患者組通常有更長的時間發展為癌症。根據IL-6分析,這種趨勢似乎比CRP更強,可能是由
於IL-6直接位於IL-1b的下游,在該處CTP遠離IL-1b傳訊,因此可能也受到其它因素的影響。
實例12
實例13
在突發性貧血中的卡那吉努單抗-CANTOS試驗
在隨機化的10,061名參與者中,基線貧血(女性的血紅蛋白低於12g/dL,男性的血紅蛋白低於13g/dL)在417名女性和899名男性中存在,而4名參與者沒有基線血紅蛋白的測量。因此,該分析包括8,741名CANTOS參與者。在隨機化和試驗期間(基線,隨機化後3、6、9、12、18、24、30、36、42、48、54和60個月),從卡那吉努單抗組和安慰劑組的所有試驗參與者中獲取血液樣本。所有樣本均接受了標準的血液學評估,包括血紅蛋白、血細胞比容、紅血球計數、差異性白血球計數和血小板計數。跟蹤的CBC允許評估突發性貧血,其前瞻性定義為試驗登記時,具有正常血紅蛋白的個體中男性的血紅蛋白<13g/dl,女性的血紅蛋白<12g/dl。
使用針對分類變數的卡方分析,比較安慰劑組或積極治療組之間可能導致貧血的基線臨床特徵分佈(例如年齡、腎功能、hsCRP、飲酒、糖尿病和高血壓)。對於連續變數,對於多組比較進行Kruskal-Wallis檢驗,對於安慰劑組與有效治療組之間的兩組比較進行Wilcoxon秩和檢驗。基於預先指定的方案,指數心肌梗死後按時間分層的單變數和調整的Cox比例危險模型和試驗部分被用於評估與分配給安慰劑的組相比,三個卡那吉努單抗組(50mg、150mg和300mg)的易發性貧血的相對危險度。在該等組中計算了趨勢檢驗的P值。與卡那吉
努單抗劑量成比例的0、1、3和6得分用於趨勢分析。構建Kaplan-Meier曲線以直觀地評估組之間的任何差異。對於CANTOS方案中針對試驗性主要心血管終點預先指定的並行治療應答分析,進行了類似的分析,以確定單個參與者在單一劑量安慰劑或卡那吉努單抗後所達到的抗炎應答強度是否與易發性貧血相關。根據hsCRP水平在三個月時低於2mg/L(強應答者)或者在三個月時高於2mg/L(弱應答者),該分析將卡那吉努單抗治療的參與者分為兩組。該時間點對應於卡那吉努單抗第二劑量之前、首次劑量之後的穀值。進行了其它亞組分析,以評估與貧血和慢性炎症相關的因素,包括年齡和腎臟功能。所有分析均按意向進行治療。所有p值都是雙向的,並且所有置信區間均以95%的水平計算。
在基線時無貧血的8,741名CANTOS參與者每3個月隨機地接受皮下投與的安慰劑或50mg、150mg或300mg的卡那吉努單抗。根據基線hsCRP的評估(表1),該等組具有非常匹配的基線臨床特徵,包括那些易患貧血的特徵,例如年齡、腎臟功能和潛在的炎症。與在基線時無貧血的參與者相比,患有貧血的參與者(未納入二次分析的參與者)年齡顯著更大,更有可能是女性,並且具有更高的合併症負擔(更高的高血壓和2型糖尿病的發生率))、降低的GFR和更高水平的hsCRP( 表1。
連續數據包告為中值(IQR),二分數據包告為n(%)。注意到基線時組間的顯著性。hsCRP=高敏感性C反應蛋白。GFR=腎小球濾過率。
對於基線時有貧血的參與者與基線時沒有貧血的參與者的比較,*P<0.05。
hsCRP的基線水平與易發性貧血有關。具體來說,在hsCRP水平最低(<3.1mg/L)、中等和最高(>5.45mg/L)滴定度的那些中,每100人年的貧血發生率分別為5.63、6.55和7.91(跨三分位數的P趨勢<0.0001)。
與安慰劑相比,分配給任何劑量的卡那吉努單抗的參與者與安慰劑相比(HR=0.84,95% CI 0.77-0.93,p<0.0001)在整個過程中(圖21)易發性貧血在統計學上顯著降低(男性的血紅蛋白<13g/dL,女性的<12g/dL)。降低與劑量無關:對於50mg組(N=1907),與安慰劑相比,易發性貧血的危險比為0.83(95% CI 0.73-0.94,P=0.004)。對於150mg組(N=1987),與安慰劑相比,易發性貧血的危險比為0.84(95% CI 0.74-0.95,P=0.006)。對於300mg組(N=1941),與安慰劑相比,易發性貧血的危險比為0.85(95% CI 0.75-0.96,P=0.008)。每100人年的貧血發生率在安慰劑組中係7.49,在50mg組中係6.17,在150mg組中係6.33,在300mg組中係6.34,在卡那吉努單抗的所有活性劑量中均是6.28(對於活性劑量組與安慰劑相比的趨勢,p=0.014)。對卡那吉努單抗組合劑量與安慰劑的比較分析表明,在首次劑量的卡那吉努單抗後在治療中hsCRP水平低於2mg/L的那些患者中,易發性貧血的發生率顯著降低(HR=0.78,95% CI 0.70-0.87,p<0.0001)。相比之下,治療中hsCRP2mg/L的個
體的易發性貧血發生率與安慰劑組相似(HR 1.01,95% CI 0.91-1.13,p=0.82)。具體而言,在開始卡那吉努單抗後三個月hsCRP<2mg/L的那些中,與安慰劑相比,針對貧血HR對於50mg組係0.67(95% CI 0.56-0.81,p<0.0001),對於150mg組係0.78(95% CI 0.67-0.91,p=0.002),對於300mg組係0.76(95% CI 0.65-0.88,p<0.0001)。相比之下,三個月時hsCRP2mg/L的受試者與安慰劑相比針對貧血的HR對於50mg組係0.97(95% CI 0.84-1.13,p=0.699),對於150mg組係0.89(95% CI 0.76-1.05,p=0.171),並且對於300mg組係1.05(95% CI 0.88-1.25,p=0.570)。值得注意的是,相比65歲以下的患者(HR=0.88,95% CI 0.78-1.00,p=0.056),卡那吉努單抗在65歲以上的患者(HR=0.78,95% CI 0.68-0.89,p<0.0001)中減少易發性貧血的作用更大(圖22)。具體而言,在65歲或年齡更大的參與者中,與安慰劑相比,與卡那吉努單抗相關的針對貧血的HR對於50mg組係0.80(95% CI 0.66-0.96,p=0.017),對於150mg組係0.73(95% CI 0.61-0.88,p=0.001),並且對於300mg組係0.80(95% CI 0.67-0.96,p=0.018)( 表2)。
a發生率係每100人年(有事件的參與者數量)。將針對趨勢的p值和針對所有劑量的組合的p值與安慰劑進行比較。CI代表置信區間,hsCRP代表高敏感性C反應蛋白。
還可以預料,與eGFR大於或等於60mL/min/1.73m2的參與者相比,eGFR小於60mL/min/1.73m2的參與者的貧血發生率更高。貧血的發生率在eGFR小於60mL/min/1.73m2的參與者中對於安慰劑和所有劑量的卡那吉努單抗分別為14.55和11.24/100人年並且在eGFR大於或等於60mL/min/1.73m2的參與者中對於安慰劑和所有劑量的卡那吉努單抗為6.43和5.47/100人年( 表3)。對於
eGFR小於60mL/min/1.73m2的參與者和對於eGFR大於或等於60mL/min/1.73m2的那些,所有劑量的卡那吉努單抗和安慰劑相比,卡那吉努單抗治療與易發性貧血的顯著降低相關。對於卡那吉努單抗的所有組,與安慰劑相比,針對貧血的HR對於eGFR小於60mL/min/1.73m2的參與者係0.78(95% CI 0.65-0.94,p=0.009),以及係0.85(95% CI 0.77-0.95,p=0.005)( 表3)。
a發生率係每100人年(有事件的參與者數量)。將針對趨勢的p值和針對所有劑量的組合的p值與安慰劑進行比較。CI代表置信區間。
該等數據對於使用IL-1β結合抗體(例如卡那吉努單抗)作為輔助療法治療貧血(如炎症性貧血)具有實際意義。
<110> 諾華公司(NOVARTIS AG)
<120> IL-1 β結合抗體之用途
<130> PAT058376-WO-PCT
<160> 1010
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<400> 1
000
<210> 2
<400> 2
000
<210> 3
<400> 3
000
<210> 4
<400> 4
000
<210> 5
<400> 5
000
<210> 6
<400> 6
000
<210> 7
<400> 7
000
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<400> 9
000
<210> 10
<400> 10
000
<210> 11
<400> 11
000
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<400> 13
000
<210> 14
<400> 14
000
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<400> 16
000
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<400> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
<210> 27
<400> 27
000
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<400> 30
000
<210> 31
<400> 31
000
<210> 32
<400> 32
000
<210> 33
<400> 33
000
<210> 34
<400> 34
000
<210> 35
<400> 35
000
<210> 36
<400> 36
000
<210> 37
<400> 37
000
<210> 38
<400> 38
000
<210> 39
<400> 39
000
<210> 40
<400> 40
000
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<400> 42
000
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<400> 45
000
<210> 46
<400> 46
000
<210> 47
<400> 47
000
<210> 48
<400> 48
000
<210> 49
<400> 49
000
<210> 50
<400> 50
000
<210> 51
<400> 51
000
<210> 52
<400> 52
000
<210> 53
<400> 53
000
<210> 54
<400> 54
000
<210> 55
<400> 55
000
<210> 56
<400> 56
000
<210> 57
<400> 57
000
<210> 58
<400> 58
000
<210> 59
<400> 59
000
<210> 60
<400> 60
000
<210> 61
<400> 61
000
<210> 62
<400> 62
000
<210> 63
<400> 63
000
<210> 64
<400> 64
000
<210> 65
<400> 65
000
<210> 66
<400> 66
000
<210> 67
<400> 67
000
<210> 68
<400> 68
000
<210> 69
<400> 69
000
<210> 70
<400> 70
000
<210> 71
<400> 71
000
<210> 72
<400> 72
000
<210> 73
<400> 73
000
<210> 74
<400> 74
000
<210> 75
<400> 75
000
<210> 76
<400> 76
000
<210> 77
<400> 77
000
<210> 78
<400> 78
000
<210> 79
<400> 79
000
<210> 80
<400> 80
000
<210> 81
<400> 81
000
<210> 82
<400> 82
000
<210> 83
<400> 83
000
<210> 84
<400> 84
000
<210> 85
<400> 85
000
<210> 86
<400> 86
000
<210> 87
<400> 87
000
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<400> 90
000
<210> 91
<400> 91
000
<210> 92
<400> 92
000
<210> 93
<400> 93
000
<210> 94
<400> 94
000
<210> 95
<400> 95
000
<210> 96
<400> 96
000
<210> 97
<400> 97
000
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<400> 100
000
<210> 101
<400> 101
000
<210> 102
<400> 102
000
<210> 103
<400> 103
000
<210> 104
<400> 104
000
<210> 105
<400> 105
000
<210> 106
<400> 106
000
<210> 107
<400> 107
000
<210> 108
<400> 108
000
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<400> 110
000
<210> 111
<400> 111
000
<210> 112
<400> 112
000
<210> 113
<400> 113
000
<210> 114
<400> 114
000
<210> 115
<400> 115
000
<210> 116
<400> 116
000
<210> 117
<400> 117
000
<210> 118
<400> 118
000
<210> 119
<400> 119
000
<210> 120
<400> 120
000
<210> 121
<400> 121
000
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<400> 123
000
<210> 124
<400> 124
000
<210> 125
<400> 125
000
<210> 126
<400> 126
000
<210> 127
<400> 127
000
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<400> 130
000
<210> 131
<400> 131
000
<210> 132
<400> 132
000
<210> 133
<400> 133
000
<210> 134
<400> 134
000
<210> 135
<400> 135
000
<210> 136
<400> 136
000
<210> 137
<400> 137
000
<210> 138
<400> 138
000
<210> 139
<400> 139
000
<210> 140
<400> 140
000
<210> 141
<400> 141
000
<210> 142
<400> 142
000
<210> 143
<400> 143
000
<210> 144
<400> 144
000
<210> 145
<400> 145
000
<210> 146
<400> 146
000
<210> 147
<400> 147
000
<210> 148
<400> 148
000
<210> 149
<400> 149
000
<210> 150
<400> 150
000
<210> 151
<400> 151
000
<210> 152
<400> 152
000
<210> 153
<400> 153
000
<210> 154
<400> 154
000
<210> 155
<400> 155
000
<210> 156
<400> 156
000
<210> 157
<400> 157
000
<210> 158
<400> 158
000
<210> 159
<400> 159
000
<210> 160
<400> 160
000
<210> 161
<400> 161
000
<210> 162
<400> 162
000
<210> 163
<400> 163
000
<210> 164
<400> 164
000
<210> 165
<400> 165
000
<210> 166
<400> 166
000
<210> 167
<400> 167
000
<210> 168
<400> 168
000
<210> 169
<400> 169
000
<210> 170
<400> 170
000
<210> 171
<400> 171
000
<210> 172
<400> 172
000
<210> 173
<400> 173
000
<210> 174
<400> 174
000
<210> 175
<400> 175
000
<210> 176
<400> 176
000
<210> 177
<400> 177
000
<210> 178
<400> 178
000
<210> 179
<400> 179
000
<210> 180
<400> 180
000
<210> 181
<400> 181
000
<210> 182
<400> 182
000
<210> 183
<400> 183
000
<210> 184
<400> 184
000
<210> 185
<400> 185
000
<210> 186
<400> 186
000
<210> 187
<400> 187
000
<210> 188
<400> 188
000
<210> 189
<400> 189
000
<210> 190
<400> 190
000
<210> 191
<400> 191
000
<210> 192
<400> 192
000
<210> 193
<400> 193
000
<210> 194
<400> 194
000
<210> 195
<400> 195
000
<210> 196
<400> 196
000
<210> 197
<400> 197
000
<210> 198
<400> 198
000
<210> 199
<400> 199
000
<210> 200
<400> 200
000
<210> 201
<400> 201
000
<210> 202
<400> 202
000
<210> 203
<400> 203
000
<210> 204
<400> 204
000
<210> 205
<400> 205
000
<210> 206
<400> 206
000
<210> 207
<400> 207
000
<210> 208
<400> 208
000
<210> 209
<400> 209
000
<210> 210
<400> 210
000
<210> 211
<400> 211
000
<210> 212
<400> 212
000
<210> 213
<400> 213
000
<210> 214
<400> 214
000
<210> 215
<400> 215
000
<210> 216
<400> 216
000
<210> 217
<400> 217
000
<210> 218
<400> 218
000
<210> 219
<400> 219
000
<210> 220
<400> 220
000
<210> 221
<400> 221
000
<210> 222
<400> 222
000
<210> 223
<400> 223
000
<210> 224
<400> 224
000
<210> 225
<400> 225
000
<210> 226
<400> 226
000
<210> 227
<400> 227
000
<210> 228
<400> 228
000
<210> 229
<400> 229
000
<210> 230
<400> 230
000
<210> 231
<400> 231
000
<210> 232
<400> 232
000
<210> 233
<400> 233
000
<210> 234
<400> 234
000
<210> 235
<400> 235
000
<210> 236
<400> 236
000
<210> 237
<400> 237
000
<210> 238
<400> 238
000
<210> 239
<400> 239
000
<210> 240
<400> 240
000
<210> 241
<400> 241
000
<210> 242
<400> 242
000
<210> 243
<400> 243
000
<210> 244
<400> 244
000
<210> 245
<400> 245
000
<210> 246
<400> 246
000
<210> 247
<400> 247
000
<210> 248
<400> 248
000
<210> 249
<400> 249
000
<210> 250
<400> 250
000
<210> 251
<400> 251
000
<210> 252
<400> 252
000
<210> 253
<400> 253
000
<210> 254
<400> 254
000
<210> 255
<400> 255
000
<210> 256
<400> 256
000
<210> 257
<400> 257
000
<210> 258
<400> 258
000
<210> 259
<400> 259
000
<210> 260
<400> 260
000
<210> 261
<400> 261
000
<210> 262
<400> 262
000
<210> 263
<400> 263
000
<210> 264
<400> 264
000
<210> 265
<400> 265
000
<210> 266
<400> 266
000
<210> 267
<400> 267
000
<210> 268
<400> 268
000
<210> 269
<400> 269
000
<210> 270
<400> 270
000
<210> 271
<400> 271
000
<210> 272
<400> 272
000
<210> 273
<400> 273
000
<210> 274
<400> 274
000
<210> 275
<400> 275
000
<210> 276
<400> 276
000
<210> 277
<400> 277
000
<210> 278
<400> 278
000
<210> 279
<400> 279
000
<210> 280
<400> 280
000
<210> 281
<400> 281
000
<210> 282
<400> 282
000
<210> 283
<400> 283
000
<210> 284
<400> 284
000
<210> 285
<400> 285
000
<210> 286
<400> 286
000
<210> 287
<400> 287
000
<210> 288
<400> 288
000
<210> 289
<400> 289
000
<210> 290
<400> 290
000
<210> 291
<400> 291
000
<210> 292
<400> 292
000
<210> 293
<400> 293
000
<210> 294
<400> 294
000
<210> 295
<400> 295
000
<210> 296
<400> 296
000
<210> 297
<400> 297
000
<210> 298
<400> 298
000
<210> 299
<400> 299
000
<210> 300
<400> 300
000
<210> 301
<400> 301
000
<210> 302
<400> 302
000
<210> 303
<400> 303
000
<210> 304
<400> 304
000
<210> 305
<400> 305
000
<210> 306
<400> 306
000
<210> 307
<400> 307
000
<210> 308
<400> 308
000
<210> 309
<400> 309
000
<210> 310
<400> 310
000
<210> 311
<400> 311
000
<210> 312
<400> 312
000
<210> 313
<400> 313
000
<210> 314
<400> 314
000
<210> 315
<400> 315
000
<210> 316
<400> 316
000
<210> 317
<400> 317
000
<210> 318
<400> 318
000
<210> 319
<400> 319
000
<210> 320
<400> 320
000
<210> 321
<400> 321
000
<210> 322
<400> 322
000
<210> 323
<400> 323
000
<210> 324
<400> 324
000
<210> 325
<400> 325
000
<210> 326
<400> 326
000
<210> 327
<400> 327
000
<210> 328
<400> 328
000
<210> 329
<400> 329
000
<210> 330
<400> 330
000
<210> 331
<400> 331
000
<210> 332
<400> 332
000
<210> 333
<400> 333
000
<210> 334
<400> 334
000
<210> 335
<400> 335
000
<210> 336
<400> 336
000
<210> 337
<400> 337
000
<210> 338
<400> 338
000
<210> 339
<400> 339
000
<210> 340
<400> 340
000
<210> 341
<400> 341
000
<210> 342
<400> 342
000
<210> 343
<400> 343
000
<210> 344
<400> 344
000
<210> 345
<400> 345
000
<210> 346
<400> 346
000
<210> 347
<400> 347
000
<210> 348
<400> 348
000
<210> 349
<400> 349
000
<210> 350
<400> 350
000
<210> 351
<400> 351
000
<210> 352
<400> 352
000
<210> 353
<400> 353
000
<210> 354
<400> 354
000
<210> 355
<400> 355
000
<210> 356
<400> 356
000
<210> 357
<400> 357
000
<210> 358
<400> 358
000
<210> 359
<400> 359
000
<210> 360
<400> 360
000
<210> 361
<400> 361
000
<210> 362
<400> 362
000
<210> 363
<400> 363
000
<210> 364
<400> 364
000
<210> 365
<400> 365
000
<210> 366
<400> 366
000
<210> 367
<400> 367
000
<210> 368
<400> 368
000
<210> 369
<400> 369
000
<210> 370
<400> 370
000
<210> 371
<400> 371
000
<210> 372
<400> 372
000
<210> 373
<400> 373
000
<210> 374
<400> 374
000
<210> 375
<400> 375
000
<210> 376
<400> 376
000
<210> 377
<400> 377
000
<210> 378
<400> 378
000
<210> 379
<400> 379
000
<210> 380
<400> 380
000
<210> 381
<400> 381
000
<210> 382
<400> 382
000
<210> 383
<400> 383
000
<210> 384
<400> 384
000
<210> 385
<400> 385
000
<210> 386
<400> 386
000
<210> 387
<400> 387
000
<210> 388
<400> 388
000
<210> 389
<400> 389
000
<210> 390
<400> 390
000
<210> 391
<400> 391
000
<210> 392
<400> 392
000
<210> 393
<400> 393
000
<210> 394
<400> 394
000
<210> 395
<400> 395
000
<210> 396
<400> 396
000
<210> 397
<400> 397
000
<210> 398
<400> 398
000
<210> 399
<400> 399
000
<210> 400
<400> 400
000
<210> 401
<400> 401
000
<210> 402
<400> 402
000
<210> 403
<400> 403
000
<210> 404
<400> 404
000
<210> 405
<400> 405
000
<210> 406
<400> 406
000
<210> 407
<400> 407
000
<210> 408
<400> 408
000
<210> 409
<400> 409
000
<210> 410
<400> 410
000
<210> 411
<400> 411
000
<210> 412
<400> 412
000
<210> 413
<400> 413
000
<210> 414
<400> 414
000
<210> 415
<400> 415
000
<210> 416
<400> 416
000
<210> 417
<400> 417
000
<210> 418
<400> 418
000
<210> 419
<400> 419
000
<210> 420
<400> 420
000
<210> 421
<400> 421
000
<210> 422
<400> 422
000
<210> 423
<400> 423
000
<210> 424
<400> 424
000
<210> 425
<400> 425
000
<210> 426
<400> 426
000
<210> 427
<400> 427
000
<210> 428
<400> 428
000
<210> 429
<400> 429
000
<210> 430
<400> 430
000
<210> 431
<400> 431
000
<210> 432
<400> 432
000
<210> 433
<400> 433
000
<210> 434
<400> 434
000
<210> 435
<400> 435
000
<210> 436
<400> 436
000
<210> 437
<400> 437
000
<210> 438
<400> 438
000
<210> 439
<400> 439
000
<210> 440
<400> 440
000
<210> 441
<400> 441
000
<210> 442
<400> 442
000
<210> 443
<400> 443
000
<210> 444
<400> 444
000
<210> 445
<400> 445
000
<210> 446
<400> 446
000
<210> 447
<400> 447
000
<210> 448
<400> 448
000
<210> 449
<400> 449
000
<210> 450
<400> 450
000
<210> 451
<400> 451
000
<210> 452
<400> 452
000
<210> 453
<400> 453
000
<210> 454
<400> 454
000
<210> 455
<400> 455
000
<210> 456
<400> 456
000
<210> 457
<400> 457
000
<210> 458
<400> 458
000
<210> 459
<400> 459
000
<210> 460
<400> 460
000
<210> 461
<400> 461
000
<210> 462
<400> 462
000
<210> 463
<400> 463
000
<210> 464
<400> 464
000
<210> 465
<400> 465
000
<210> 466
<400> 466
000
<210> 467
<400> 467
000
<210> 468
<400> 468
000
<210> 469
<400> 469
000
<210> 470
<400> 470
000
<210> 471
<400> 471
000
<210> 472
<400> 472
000
<210> 473
<400> 473
000
<210> 474
<400> 474
000
<210> 475
<400> 475
000
<210> 476
<400> 476
000
<210> 477
<400> 477
000
<210> 478
<400> 478
000
<210> 479
<400> 479
000
<210> 480
<400> 480
000
<210> 481
<400> 481
000
<210> 482
<400> 482
000
<210> 483
<400> 483
000
<210> 484
<400> 484
000
<210> 485
<400> 485
000
<210> 486
<400> 486
000
<210> 487
<400> 487
000
<210> 488
<400> 488
000
<210> 489
<400> 489
000
<210> 490
<400> 490
000
<210> 491
<400> 491
000
<210> 492
<400> 492
000
<210> 493
<400> 493
000
<210> 494
<400> 494
000
<210> 495
<400> 495
000
<210> 496
<400> 496
000
<210> 497
<400> 497
000
<210> 498
<400> 498
000
<210> 499
<400> 499
000
<210> 500
<400> 500
000
<210> 501
<400> 501
000
<210> 502
<400> 502
000
<210> 503
<400> 503
000
<210> 504
<400> 504
000
<210> 505
<400> 505
000
<210> 506
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 506
<210> 507
<400> 507
000
<210> 508
<400> 508
000
<210> 509
<400> 509
000
<210> 510
<400> 510
000
<210> 511
<400> 511
000
<210> 512
<400> 512
000
<210> 513
<400> 513
000
<210> 514
<400> 514
000
<210> 515
<400> 515
000
<210> 516
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 516
<210> 517
<400> 517
000
<210> 518
<400> 518
000
<210> 519
<400> 519
000
<210> 520
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 520
<210> 521
<400> 521
000
<210> 522
<400> 522
000
<210> 523
<400> 523
000
<210> 524
<400> 524
000
<210> 525
<400> 525
000
<210> 526
<400> 526
000
<210> 527
<400> 527
000
<210> 528
<400> 528
000
<210> 529
<400> 529
000
<210> 530
<400> 530
000
<210> 531
<400> 531
000
<210> 532
<400> 532
000
<210> 533
<400> 533
000
<210> 534
<400> 534
000
<210> 535
<400> 535
000
<210> 536
<400> 536
000
<210> 537
<400> 537
000
<210> 538
<400> 538
000
<210> 539
<400> 539
000
<210> 540
<400> 540
000
<210> 541
<400> 541
000
<210> 542
<400> 542
000
<210> 543
<400> 543
000
<210> 544
<400> 544
000
<210> 545
<400> 545
000
<210> 546
<400> 546
000
<210> 547
<400> 547
000
<210> 548
<400> 548
000
<210> 549
<400> 549
000
<210> 550
<400> 550
000
<210> 551
<400> 551
000
<210> 552
<400> 552
000
<210> 553
<400> 553
000
<210> 554
<400> 554
000
<210> 555
<400> 555
000
<210> 556
<400> 556
000
<210> 557
<400> 557
000
<210> 558
<400> 558
000
<210> 559
<400> 559
000
<210> 560
<400> 560
000
<210> 561
<400> 561
000
<210> 562
<400> 562
000
<210> 563
<400> 563
000
<210> 564
<400> 564
000
<210> 565
<400> 565
000
<210> 566
<400> 566
000
<210> 567
<400> 567
000
<210> 568
<400> 568
000
<210> 569
<400> 569
000
<210> 570
<400> 570
000
<210> 571
<400> 571
000
<210> 572
<400> 572
000
<210> 573
<400> 573
000
<210> 574
<400> 574
000
<210> 575
<400> 575
000
<210> 576
<400> 576
000
<210> 577
<400> 577
000
<210> 578
<400> 578
000
<210> 579
<400> 579
000
<210> 580
<400> 580
000
<210> 581
<400> 581
000
<210> 582
<400> 582
000
<210> 583
<400> 583
000
<210> 584
<400> 584
000
<210> 585
<400> 585
000
<210> 586
<400> 586
000
<210> 587
<400> 587
000
<210> 588
<400> 588
000
<210> 589
<400> 589
000
<210> 590
<400> 590
000
<210> 591
<400> 591
000
<210> 592
<400> 592
000
<210> 593
<400> 593
000
<210> 594
<400> 594
000
<210> 595
<400> 595
000
<210> 596
<400> 596
000
<210> 597
<400> 597
000
<210> 598
<400> 598
000
<210> 599
<400> 599
000
<210> 600
<400> 600
000
<210> 601
<400> 601
000
<210> 602
<400> 602
000
<210> 603
<400> 603
000
<210> 604
<400> 604
000
<210> 605
<400> 605
000
<210> 606
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 606
<210> 607
<400> 607
000
<210> 608
<400> 608
000
<210> 609
<400> 609
000
<210> 610
<400> 610
000
<210> 611
<400> 611
000
<210> 612
<400> 612
000
<210> 613
<400> 613
000
<210> 614
<400> 614
000
<210> 615
<400> 615
000
<210> 616
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 616
<210> 617
<400> 617
000
<210> 618
<400> 618
000
<210> 619
<400> 619
000
<210> 620
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 620
<210> 621
<400> 621
000
<210> 622
<400> 622
000
<210> 623
<400> 623
000
<210> 624
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 624
<210> 625
<400> 625
000
<210> 626
<400> 626
000
<210> 627
<400> 627
000
<210> 628
<400> 628
000
<210> 629
<400> 629
000
<210> 630
<400> 630
000
<210> 631
<400> 631
000
<210> 632
<400> 632
000
<210> 633
<400> 633
000
<210> 634
<400> 634
000
<210> 635
<400> 635
000
<210> 636
<400> 636
000
<210> 637
<400> 637
000
<210> 638
<400> 638
000
<210> 639
<400> 639
000
<210> 640
<400> 640
000
<210> 641
<400> 641
000
<210> 642
<400> 642
000
<210> 643
<400> 643
000
<210> 644
<400> 644
000
<210> 645
<400> 645
000
<210> 646
<400> 646
000
<210> 647
<400> 647
000
<210> 648
<400> 648
000
<210> 649
<400> 649
000
<210> 650
<400> 650
000
<210> 651
<400> 651
000
<210> 652
<400> 652
000
<210> 653
<400> 653
000
<210> 654
<400> 654
000
<210> 655
<400> 655
000
<210> 656
<400> 656
000
<210> 657
<400> 657
000
<210> 658
<400> 658
000
<210> 659
<400> 659
000
<210> 660
<400> 660
000
<210> 661
<400> 661
000
<210> 662
<400> 662
000
<210> 663
<400> 663
000
<210> 664
<400> 664
000
<210> 665
<400> 665
000
<210> 666
<400> 666
000
<210> 667
<400> 667
000
<210> 668
<400> 668
000
<210> 669
<400> 669
000
<210> 670
<400> 670
000
<210> 671
<400> 671
000
<210> 672
<400> 672
000
<210> 673
<400> 673
000
<210> 674
<400> 674
000
<210> 675
<400> 675
000
<210> 676
<400> 676
000
<210> 677
<400> 677
000
<210> 678
<400> 678
000
<210> 679
<400> 679
000
<210> 680
<400> 680
000
<210> 681
<400> 681
000
<210> 682
<400> 682
000
<210> 683
<400> 683
000
<210> 684
<400> 684
000
<210> 685
<400> 685
000
<210> 686
<400> 686
000
<210> 687
<400> 687
000
<210> 688
<400> 688
000
<210> 689
<400> 689
000
<210> 690
<400> 690
000
<210> 691
<400> 691
000
<210> 692
<400> 692
000
<210> 693
<400> 693
000
<210> 694
<400> 694
000
<210> 695
<400> 695
000
<210> 696
<400> 696
000
<210> 697
<400> 697
000
<210> 698
<400> 698
000
<210> 699
<400> 699
000
<210> 700
<400> 700
000
<210> 701
<400> 701
000
<210> 702
<400> 702
000
<210> 703
<400> 703
000
<210> 704
<400> 704
000
<210> 705
<400> 705
000
<210> 706
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 706
<210> 707
<400> 707
000
<210> 708
<400> 708
000
<210> 709
<400> 709
000
<210> 710
<400> 710
000
<210> 711
<400> 711
000
<210> 712
<400> 712
000
<210> 713
<400> 713
000
<210> 714
<400> 714
000
<210> 715
<400> 715
000
<210> 716
<400> 716
000
<210> 717
<400> 717
000
<210> 718
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 718
<210> 719
<400> 719
000
<210> 720
<400> 720
000
<210> 721
<400> 721
000
<210> 722
<400> 722
000
<210> 723
<400> 723
000
<210> 724
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 724
<210> 725
<400> 725
000
<210> 726
<400> 726
000
<210> 727
<400> 727
000
<210> 728
<400> 728
000
<210> 729
<400> 729
000
<210> 730
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 730
<210> 731
<400> 731
000
<210> 732
<400> 732
000
<210> 733
<400> 733
000
<210> 734
<400> 734
000
<210> 735
<400> 735
000
<210> 736
<400> 736
000
<210> 737
<400> 737
000
<210> 738
<400> 738
000
<210> 739
<400> 739
000
<210> 740
<400> 740
000
<210> 741
<400> 741
000
<210> 742
<400> 742
000
<210> 743
<400> 743
000
<210> 744
<400> 744
000
<210> 745
<400> 745
000
<210> 746
<400> 746
000
<210> 747
<400> 747
000
<210> 748
<400> 748
000
<210> 749
<400> 749
000
<210> 750
<400> 750
000
<210> 751
<400> 751
000
<210> 752
<400> 752
000
<210> 753
<400> 753
000
<210> 754
<400> 754
000
<210> 755
<400> 755
000
<210> 756
<400> 756
000
<210> 757
<400> 757
000
<210> 758
<400> 758
000
<210> 759
<400> 759
000
<210> 760
<400> 760
000
<210> 761
<400> 761
000
<210> 762
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 762
<210> 763
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 763
<210> 764
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 764
<210> 765
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 765
<210> 766
<400> 766
000
<210> 767
<400> 767
000
<210> 768
<400> 768
000
<210> 769
<400> 769
000
<210> 770
<400> 770
000
<210> 771
<400> 771
000
<210> 772
<400> 772
000
<210> 773
<400> 773
000
<210> 774
<400> 774
000
<210> 775
<400> 775
000
<210> 776
<400> 776
000
<210> 777
<400> 777
000
<210> 778
<400> 778
000
<210> 779
<400> 779
000
<210> 780
<400> 780
000
<210> 781
<400> 781
000
<210> 782
<400> 782
000
<210> 783
<400> 783
000
<210> 784
<400> 784
000
<210> 785
<400> 785
000
<210> 786
<400> 786
000
<210> 787
<400> 787
000
<210> 788
<400> 788
000
<210> 789
<400> 789
000
<210> 790
<400> 790
000
<210> 791
<400> 791
000
<210> 792
<400> 792
000
<210> 793
<400> 793
000
<210> 794
<400> 794
000
<210> 795
<400> 795
000
<210> 796
<400> 796
000
<210> 797
<400> 797
000
<210> 798
<400> 798
000
<210> 799
<400> 799
000
<210> 800
<400> 800
000
<210> 801
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 801
<210> 802
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 802
<210> 803
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 803
<210> 804
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 804
<210> 805
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 805
<210> 806
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 806
<210> 807
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 807
<210> 808
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 808
<210> 809
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 809
<210> 810
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 810
<210> 811
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 811
<210> 812
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 812
<210> 813
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 813
<210> 814
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 814
<210> 815
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 815
<210> 816
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 816
<210> 817
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 817
<210> 818
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 818
<210> 819
<211> 654
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 819
<210> 820
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 820
<210> 821
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 821
<210> 822
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 822
<210> 823
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 823
<210> 824
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 824
<210> 825
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 825
<210> 826
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 826
<210> 827
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 827
<210> 828
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 828
<210> 829
<211> 654
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 829
<210> 830
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 830
<210> 831
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 831
<210> 832
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 832
<210> 833
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 833
<210> 834
<400> 834
000
<210> 835
<400> 835
000
<210> 836
<400> 836
000
<210> 837
<400> 837
000
<210> 838
<400> 838
000
<210> 839
<400> 839
000
<210> 840
<400> 840
000
<210> 841
<400> 841
000
<210> 842
<400> 842
000
<210> 843
<400> 843
000
<210> 844
<400> 844
000
<210> 845
<400> 845
000
<210> 846
<400> 846
000
<210> 847
<400> 847
000
<210> 848
<400> 848
000
<210> 849
<400> 849
000
<210> 850
<400> 850
000
<210> 851
<400> 851
000
<210> 852
<400> 852
000
<210> 853
<400> 853
000
<210> 854
<400> 854
000
<210> 855
<400> 855
000
<210> 856
<400> 856
000
<210> 857
<400> 857
000
<210> 858
<400> 858
000
<210> 859
<400> 859
000
<210> 860
<400> 860
000
<210> 861
<400> 861
000
<210> 862
<400> 862
000
<210> 863
<400> 863
000
<210> 864
<400> 864
000
<210> 865
<400> 865
000
<210> 866
<400> 866
000
<210> 867
<400> 867
000
<210> 868
<400> 868
000
<210> 869
<400> 869
000
<210> 870
<400> 870
000
<210> 871
<400> 871
000
<210> 872
<400> 872
000
<210> 873
<400> 873
000
<210> 874
<400> 874
000
<210> 875
<400> 875
000
<210> 876
<400> 876
000
<210> 877
<400> 877
000
<210> 878
<400> 878
000
<210> 879
<400> 879
000
<210> 880
<400> 880
000
<210> 881
<400> 881
000
<210> 882
<400> 882
000
<210> 883
<400> 883
000
<210> 884
<400> 884
000
<210> 885
<400> 885
000
<210> 886
<400> 886
000
<210> 887
<400> 887
000
<210> 888
<400> 888
000
<210> 889
<400> 889
000
<210> 890
<400> 890
000
<210> 891
<400> 891
000
<210> 892
<400> 892
000
<210> 893
<400> 893
000
<210> 894
<400> 894
000
<210> 895
<400> 895
000
<210> 896
<400> 896
000
<210> 897
<400> 897
000
<210> 898
<400> 898
000
<210> 899
<400> 899
000
<210> 900
<400> 900
000
<210> 901
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 901
<210> 902
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 902
<210> 903
<400> 903
000
<210> 904
<400> 904
000
<210> 905
<400> 905
000
<210> 906
<400> 906
000
<210> 907
<400> 907
000
<210> 908
<400> 908
000
<210> 909
<400> 909
000
<210> 910
<400> 910
000
<210> 911
<400> 911
000
<210> 912
<400> 912
000
<210> 913
<400> 913
000
<210> 914
<400> 914
000
<210> 915
<400> 915
000
<210> 916
<400> 916
000
<210> 917
<400> 917
000
<210> 918
<400> 918
000
<210> 919
<400> 919
000
<210> 920
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 920
<210> 921
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 921
<210> 922
<400> 922
000
<210> 923
<400> 923
000
<210> 924
<400> 924
000
<210> 925
<400> 925
000
<210> 926
<400> 926
000
<210> 927
<400> 927
000
<210> 928
<400> 928
000
<210> 929
<400> 929
000
<210> 930
<400> 930
000
<210> 931
<400> 931
000
<210> 932
<400> 932
000
<210> 933
<400> 933
000
<210> 934
<400> 934
000
<210> 935
<400> 935
000
<210> 936
<400> 936
000
<210> 937
<400> 937
000
<210> 938
<400> 938
000
<210> 939
<400> 939
000
<210> 940
<400> 940
000
<210> 941
<400> 941
000
<210> 942
<400> 942
000
<210> 943
<400> 943
000
<210> 944
<400> 944
000
<210> 945
<400> 945
000
<210> 946
<400> 946
000
<210> 947
<400> 947
000
<210> 948
<400> 948
000
<210> 949
<400> 949
000
<210> 950
<400> 950
000
<210> 951
<400> 951
000
<210> 952
<400> 952
000
<210> 953
<400> 953
000
<210> 954
<400> 954
000
<210> 955
<400> 955
000
<210> 956
<400> 956
000
<210> 957
<400> 957
000
<210> 958
<400> 958
000
<210> 959
<400> 959
000
<210> 960
<400> 960
000
<210> 961
<400> 961
000
<210> 962
<400> 962
000
<210> 963
<400> 963
000
<210> 964
<400> 964
000
<210> 965
<400> 965
000
<210> 966
<400> 966
000
<210> 967
<400> 967
000
<210> 968
<400> 968
000
<210> 969
<400> 969
000
<210> 970
<400> 970
000
<210> 971
<400> 971
000
<210> 972
<400> 972
000
<210> 973
<400> 973
000
<210> 974
<400> 974
000
<210> 975
<400> 975
000
<210> 976
<400> 976
000
<210> 977
<400> 977
000
<210> 978
<400> 978
000
<210> 979
<400> 979
000
<210> 980
<400> 980
000
<210> 981
<400> 981
000
<210> 982
<400> 982
000
<210> 983
<400> 983
000
<210> 984
<400> 984
000
<210> 985
<400> 985
000
<210> 986
<400> 986
000
<210> 987
<400> 987
000
<210> 988
<400> 988
000
<210> 989
<400> 989
000
<210> 990
<400> 990
000
<210> 991
<400> 991
000
<210> 992
<400> 992
000
<210> 993
<400> 993
000
<210> 994
<400> 994
000
<210> 995
<400> 995
000
<210> 996
<400> 996
000
<210> 997
<400> 997
000
<210> 998
<400> 998
000
<210> 999
<400> 999
000
<210> 1000
<400> 1000
000
<210> 1001
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1001
<210> 1002
<211> 170
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1002
<210> 1003
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1003
<210> 1004
<211> 297
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1004
<210> 1005
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1005
<210> 1006
<211> 77
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1006
<210> 1007
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1007
<210> 1008
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1008
<210> 1009
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1009
<210> 1010
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 1010
Claims (53)
- 一種IL-1β結合抗體或其功能片段,該IL-1β結合抗體或其功能片段用於在患者中治療和/或預防骨髓化生不良症候群(MDS)中使用。
- 一種IL-1β結合抗體或其功能片段,該IL-1β結合抗體或其功能片段用於在患者中預防由在前MDS引起的繼發性急性髓性白血病(AML)中使用。
- 用於如申請專利範圍第1或2項所述使用之IL-1β結合抗體或其功能片段,其中MDS至少具有部分炎症基礎。
- 一種IL-1β結合抗體或其功能片段,所述IL-1β結合抗體或其功能片段用於在患者中治療MDS中使用,其中所述IL-1β結合抗體或其功能片段以每次治療約30mg至約200mg的劑量或約30mg至約300mg的劑量投與。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中在首次投與所述IL-1β結合抗體或其功能片段之前,所述患者具有等於或大於約2mg/L的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中在首次投與所述IL-1β結合抗體或其功能片段之前,所述患者具有等於或大於約4mg/L或等於或大於約10mg/L的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段後至少約3個月評估的所述患者的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)水平已降至低於約5mg/L、約3.5mg/L、約2.3mg/L,較佳的是降低至低於約2mg/L,較佳的是降低至低於約1.8mg/L。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中與基線相比,在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段後至少約3個月評估的所述患者的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)水平降低至少約20%。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中與基線相比,在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段後至少約3個月評估的所述患者的白細胞介素-6(IL-6)水平降低至少約20%。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中所述用途包括約每三週或約每四週(每月)投與所述IL-1β結合抗體或其功能片段。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中所述IL-1β結合抗體係卡那吉努單抗。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,該用途包括每次治療向所述患者投與約200mg、約250mg或約300mg的卡那吉努單抗。
- 如申請專利範圍第11-12項中任一項所述之用途,其中卡那吉努單抗約每三週投與。
- 如申請專利範圍第11-12項中任一項所述之用途,其中卡那吉努單抗約每四週(每月)投與。
- 如申請專利範圍第11-14項中任一項所述之用途,其中卡那吉努單抗皮下投與。
- 卡那吉努單抗,其用於在需要其的患者中治療MDS,其中所述用途包括約每三週或約每四週皮下投與約200mg劑量的卡那吉努單抗,或約每三週或約每四週皮下投與約250mg劑量的卡那吉努單抗。
- 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述之用途,其中所述IL-1β結合抗體係格沃吉珠單抗。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途,其中所述用途包括每次治療向所述患者投與約30mg至約120mg格沃吉珠單抗。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途,該用途包括每次治療向所述患者投與約30mg的格沃吉珠單抗。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途,該用途包括每次治療向所述患者投與約60mg的格沃吉珠單抗。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途,該用途包括每次治療向所述患者投與約120mg的格沃吉珠單抗。
- 如申請專利範圍第17-21項中任一項所述之用途,其中格沃吉珠單抗約每三週投與。
- 如申請專利範圍第17-21項中任一項所述之用途,其中格沃吉珠單抗約每四週(每月)投與。
- 如申請專利範圍第17-23項中任一項所述之用途,其中格沃吉珠單抗皮下投與。
- 如申請專利範圍第17-23項中任一項所述之用途,其中格沃吉珠單抗靜脈內投與。
- 格沃吉珠單抗,用於在患者中治療MDS,其中所述用途包括約每四週(每月)靜脈內投與約30mg至約120mg劑量的格沃吉珠單抗。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中所述IL-1β結合抗體或其功能片段與一種或多種治療劑,例如化療劑組合投與,其中較佳的是,所述IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那吉努單抗或格沃吉珠單抗。
- 如申請專利範圍第27項所述之用途,其中所述一種或多種治療劑,例如化療劑係MDS的標準護理劑。
- 如申請專利範圍第27-28項中任一項所述之用途,其中所述一種或多種治療劑選自由以下組成之群組:紅血球生成刺激劑(ESA),包括紅血球生成素、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀Ω、依泊汀δ、依泊汀ζ、依泊汀θ、達依泊汀α,甲氧基聚乙二醇-依泊汀β;粒細胞群落刺激因子(G-CSF);來那度胺;阿紮胞苷(AzaC);地西他濱;阿培利司;或血小板生成素受體激動劑(TPO),包 括阿伐瓊珀、艾曲泊帕、盧舒瓊珀、promegapoietin、羅米司亭、和血小板生成素。
- 如申請專利範圍第27-28項中任一項所述之用途,其中所述一種或多種治療劑係PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑,該PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑較佳的是選自由以下組成之群組:納武單抗、蘭洛利珠單抗、阿特利珠單抗、度伐魯單抗、阿維魯單抗和斯巴達珠單抗(PDR-001)。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中所述IL-1β結合抗體或其功能片段單獨地或較佳的是組合地投與,作為MDS的一線、二線或三線治療。
- 一種IL-1β結合抗體或其功能片段,該IL-1β結合抗體或其功能片段用於預防患者的MDS,其中所述患者的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)水平等於或大於約2mg/L,或等於或大於約4mg/L。
- 如申請專利範圍第32項所述之用途,其中所述IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那吉努單抗或其功能片段或格沃吉珠單抗或其功能片段。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中約每3週或約每4週向該患者投與治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段,持續至少約13個月。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該患者的癌症死亡率的危險比降低至少約10%。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該患者具有至少3個月的無進展生存期(PFS)。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該患者的PFS比標準護理治療至少長約3個月無進展生存期(PFS)。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該患者具有至少3個月的總生存期(OS)。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該患者的總生存期(OS)比標準護理治療長至少3個月。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該患者沒有發生嚴重感染的高風險。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該IL-1β結合抗體或其功能片段不與TNF抑制劑組合投與。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該患者具有至少約3個月的無病生存期(DFS)。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中該IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那吉努單抗,其中患者產生抗卡那吉努單抗抗體的可能性小於約1%。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述之用途,其中使用自動注射器將治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段投與給該患者。
- 一種藥物組成物,該藥物組成物包含治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段,例如卡那吉努單抗,例如格沃吉珠單抗,該藥物組成物裝載在自動注射器中,其中約200mg或250mg的卡那吉努單抗裝載在自動注射器中。
- 一種在有需要的受試者中治療MDS之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量的IL-1β結合抗體或其功能片段與治療有效量的TIM-3結合抗體或其功能片段組合。
- 如申請專利範圍第46項所述之方法,其中該MDS係低風險的MDS。
- 如申請專利範圍第46或47項中任一項所述之方法,其中該IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那吉努單抗或其功能片段或格沃吉珠單抗或其功能片段。
- 如申請專利範圍第46至48項中任一項所述之方法,其中該TIM-3結合抗體係MBG453或其功能片段。
- 如申請專利範圍第46至49項中任一項所述之方法,其中該IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那吉努單抗或其功能片段,並且TIM-3抗體係MBG453或其功能片段。
- 如申請專利範圍第50項所述之方法,其中卡那吉努單抗或其功能片段以約每3週約200mg,或約每4週約250mg給藥,並且MBG453或其功能片段以約每3週約600mg,或約每4週約800mg給藥。
- 一種在有需要的患者中治療IPSS-R定義的低風險MDS之方法,該方法包括投與每3週200mg劑量的卡那吉努單抗與每3週600mg劑量的MBG453組合,或投與每4週250mg劑量的卡那吉努單抗與每4週800mg劑量的MBG453組合。
- 一種IL-1β結合抗體或其功能片段,該IL-1β結合抗體或其功能片段用於在個體中預防因在前的可能性不明的選殖性性造血(CHIP)引起的骨髓化生不良症候群(MDS)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862783568P | 2018-12-21 | 2018-12-21 | |
US62/783,568 | 2018-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202039555A true TW202039555A (zh) | 2020-11-01 |
Family
ID=70050161
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108147065A TW202039555A (zh) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | IL-1β結合抗體之用途 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200369762A1 (zh) |
EP (1) | EP3898675A1 (zh) |
JP (1) | JP2022516850A (zh) |
KR (1) | KR20210107730A (zh) |
CN (1) | CN113227137A (zh) |
AU (1) | AU2019406840A1 (zh) |
BR (1) | BR112021011351A2 (zh) |
CA (1) | CA3119584A1 (zh) |
CL (1) | CL2021001619A1 (zh) |
IL (1) | IL283518A (zh) |
MX (1) | MX2021007488A (zh) |
SG (1) | SG11202104699TA (zh) |
TW (1) | TW202039555A (zh) |
WO (1) | WO2020128636A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
CA3165399A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE199392T1 (de) | 1992-12-04 | 2001-03-15 | Medical Res Council | Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung |
CA3016482A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
ES2654064T3 (es) | 2002-07-03 | 2024-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1 |
ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
PT1866339E (pt) | 2005-03-25 | 2013-09-03 | Gitr Inc | Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações |
KR101411165B1 (ko) | 2005-07-01 | 2014-06-25 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체 |
EP1901091B1 (en) | 2005-07-04 | 2013-08-21 | Nikon Vision Co., Ltd. | Distance measuring apparatus |
EP3332807B1 (en) | 2005-10-26 | 2023-02-22 | Novartis AG | Use of anti il-1beta antibodies |
NZ596494A (en) | 2006-01-13 | 2013-07-26 | Us Gov Nat Inst Health | Codon optimized il-15 and il-15r-alpha genes for expression in mammalian cells |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
US9244059B2 (en) | 2007-04-30 | 2016-01-26 | Immutep Parc Club Orsay | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
PT2160401E (pt) | 2007-05-11 | 2014-10-30 | Altor Bioscience Corp | Moléculas de fusão e variantes de il-15 |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
CN102203125A (zh) | 2008-08-25 | 2011-09-28 | 安普利穆尼股份有限公司 | Pd-1拮抗剂及其使用方法 |
US8927697B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-01-06 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
MX349463B (es) | 2008-09-26 | 2017-07-31 | Univ Emory | Anticuerpos anti-pd-1, pd-l1 y pd-l2 humanos y usos de los mismos. |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
WO2011028683A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Schering Corporation | Anti-gitr antibodies |
MX343747B (es) | 2009-11-24 | 2016-11-22 | Medimmune Ltd | Agentes de union diana contra b7-h1. |
WO2011066342A2 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Amplimmune, Inc. | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
EP2545078A1 (en) | 2010-03-11 | 2013-01-16 | UCB Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
TWI629483B (zh) | 2010-06-11 | 2018-07-11 | 協和醱酵麒麟有限公司 | anti-TIM-3 antibody |
CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
SI2699264T1 (en) | 2011-04-20 | 2018-08-31 | Medimmune Llc | Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1 |
EP2537933A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
RS61033B1 (sr) | 2011-11-28 | 2020-12-31 | Merck Patent Gmbh | Antitela na pd-l1 i njihova upotreba |
JO3357B1 (ar) | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
EP3553086A1 (en) | 2012-05-31 | 2019-10-16 | Sorrento Therapeutics Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-l1 |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
US9845356B2 (en) | 2012-08-03 | 2017-12-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Single agent anti-PD-L1 and PD-L2 dual binding antibodies and methods of use |
CA3139031A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
EP2911684B1 (en) | 2012-10-24 | 2019-06-19 | Novartis Ag | Il-15r alpha forms, cells expressing il-15r alpha forms, and therapeutic uses of il-15r alpha and il-15/il-15r alpha complexes |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
AU2013370241B2 (en) * | 2012-12-27 | 2018-02-15 | Kaleo, Inc. | Devices, systems and methods for locating and interacting with medicament delivery systems |
JP6224739B2 (ja) | 2013-03-15 | 2017-11-01 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 抗lag−3結合タンパク質 |
LT2992017T (lt) | 2013-05-02 | 2021-02-25 | Anaptysbio, Inc. | Antikūnai nukreipti prieš programuotos žūties baltymą-1 (pd-1) |
US9676853B2 (en) | 2013-05-31 | 2017-06-13 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind PD-1 |
WO2014209804A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
MX2016003292A (es) | 2013-09-13 | 2016-06-24 | Beigene Ltd | Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos. |
CA2926856A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
WO2015081158A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
LT3081576T (lt) | 2013-12-12 | 2019-10-25 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antikūnas, antigeną surišantis jo fragmentas ir jų medicininis pritaikomumas |
US9209965B2 (en) | 2014-01-14 | 2015-12-08 | Microsemi Semiconductor Ulc | Network interface with clock recovery module on line card |
HUE057917T2 (hu) | 2014-01-15 | 2022-06-28 | Kadmon Corp Llc | Immunmodulátor szerek |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
CA2937503A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-lag-3 antibodies to treat hematological malignancies |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
US20150259420A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
PL3148579T3 (pl) | 2014-05-28 | 2021-07-19 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty-gitr i sposoby ich zastosowania |
JP6666905B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-03-18 | スプリング バイオサイエンス コーポレーション | Pd−l1抗体及びその使用 |
SI3151921T1 (sl) | 2014-06-06 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Protitelesa proti z glukortikoidom induciranim receptorjem za faktor nekroze tumorja(GITR) in njihova uporaba |
WO2015195163A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | R-Pharm Overseas, Inc. | Pd-l1 antagonist fully human antibody |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
CN106604742B (zh) | 2014-07-03 | 2019-01-11 | 百济神州有限公司 | 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
RU2017115315A (ru) | 2014-10-03 | 2018-11-08 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Антитела к рецептору глюкокортикоид-индуцированного фактора некроза опухоли (gitr) и способы их применения |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
BR112017007379A2 (pt) | 2014-10-14 | 2017-12-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas |
KR102011205B1 (ko) | 2014-11-06 | 2019-08-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-tim3 항체 및 사용 방법 |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
US20160200815A1 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
MX2017011406A (es) | 2015-03-06 | 2018-06-19 | Sorrento Therapeutics Inc | Terapeuticos de anticuerpo que se unen a tim3. |
MA41867A (fr) | 2015-04-01 | 2018-02-06 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3) |
CN107743586B (zh) | 2015-06-03 | 2021-07-02 | 百时美施贵宝公司 | 用于癌症诊断的抗gitr抗体 |
JP6913682B2 (ja) | 2015-07-23 | 2021-08-04 | インヒブリックス, インコーポレイテッド | 多価および多重特異性gitr結合融合タンパク質 |
BR112018002039A2 (pt) | 2015-08-12 | 2018-09-18 | Medimmune Ltd | proteínas de fusão gitrl e usos das mesmas |
CN108495651A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
-
2019
- 2019-12-18 SG SG11202104699TA patent/SG11202104699TA/en unknown
- 2019-12-18 WO PCT/IB2019/001435 patent/WO2020128636A1/en active Application Filing
- 2019-12-18 AU AU2019406840A patent/AU2019406840A1/en active Pending
- 2019-12-18 MX MX2021007488A patent/MX2021007488A/es unknown
- 2019-12-18 KR KR1020217022293A patent/KR20210107730A/ko active Search and Examination
- 2019-12-18 CA CA3119584A patent/CA3119584A1/en active Pending
- 2019-12-18 CN CN201980083892.7A patent/CN113227137A/zh active Pending
- 2019-12-18 JP JP2021536005A patent/JP2022516850A/ja active Pending
- 2019-12-18 EP EP19868166.0A patent/EP3898675A1/en active Pending
- 2019-12-18 US US16/719,154 patent/US20200369762A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-18 BR BR112021011351A patent/BR112021011351A2/pt unknown
- 2019-12-20 TW TW108147065A patent/TW202039555A/zh unknown
-
2021
- 2021-05-27 IL IL283518A patent/IL283518A/en unknown
- 2021-06-17 CL CL2021001619A patent/CL2021001619A1/es unknown
-
2022
- 2022-04-25 US US17/728,265 patent/US20230088070A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200369762A1 (en) | 2020-11-26 |
IL283518A (en) | 2021-07-29 |
CA3119584A1 (en) | 2020-06-25 |
MX2021007488A (es) | 2021-08-05 |
WO2020128636A8 (en) | 2021-07-01 |
WO2020128636A1 (en) | 2020-06-25 |
AU2019406840A1 (en) | 2021-06-03 |
CN113227137A (zh) | 2021-08-06 |
CL2021001619A1 (es) | 2022-02-11 |
KR20210107730A (ko) | 2021-09-01 |
SG11202104699TA (en) | 2021-07-29 |
EP3898675A1 (en) | 2021-10-27 |
US20230088070A1 (en) | 2023-03-23 |
BR112021011351A2 (pt) | 2021-11-16 |
JP2022516850A (ja) | 2022-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018287519B2 (en) | IL-1beta binding antibodies for use in treating cancer | |
US20230088070A1 (en) | Use of il-1beta binding antibodies | |
TW201731527A (zh) | 使用抗pd-1抗體與抗clta-4抗體之組合以治療肺癌 | |
JP2024028805A (ja) | がん処置のための坑il-8抗体及び坑pd-1抗体を用いる組合せ治療 | |
KR20190015407A (ko) | 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 | |
CN117321418A (zh) | 癌症生物标志物及其使用方法 | |
CN112912403A (zh) | 治疗肿瘤的方法 | |
US20220056123A1 (en) | Use of il-1beta binding antibodies | |
WO2018235056A1 (en) | IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER | |
WO2020128637A1 (en) | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer | |
US20220025036A1 (en) | Use of il-1beta binding antibodies |