CN116963773A - 治疗肿瘤的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

涉及治疗肿瘤的组合物和方法，其包括施用有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂，以及有效量的PDE4选择性抑制剂。组合物和方法具有显著的抑瘤效果。

Description

治疗肿瘤的组合物及方法 技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种治疗肿瘤的组合物及方法。
背景技术
恶性肿瘤是当前严重危害人类健康的疾病，2018年全球癌症统计结果显示，全球有1819万癌症新增病例和960万癌症死亡病例。以结直肠癌为例，结直肠癌占癌症总发病人数的10.2％和死亡人数的9.2％，即每年结直肠癌有约185万的新增病例及88万死亡病例，我国结肠癌每年新发病例约37万。结直肠癌的临床治疗中以奥沙利铂为主，临床化疗方案有奥沙利铂联合希罗达，以及奥沙利铂联合氟尿嘧啶，然而这些化疗方案存在严重的副作用，比如对消化系统及血液系统的损害，并且常常出现耐药现象。另外，临床中有30％以上的结肠癌患者对铂类化疗药不敏感。这些都表明化疗药物在抗肿瘤的同时也表现出不同程度的毒副作用或耐药缺陷，尤其是还有部分肿瘤患者对化疗药物不敏感。因此，寻找更为有效的抗肿瘤药物与方法是亟需解决的难题。
发明内容
本申请提供了一种治疗肿瘤的药物组合及方法，主要包括施用有效量的PDE4(4型磷酸二酯酶)选择性抑制剂。在某些情形中，本申请的药物组合或方法还包括施用有效量的免疫检查点抑制剂。本申请的药物组合或方法具有以下效果中的一种或多种：1)避免化疗产生的副作用；2)有效抑制肿瘤(细胞)生长，例如实体瘤(如结直肠癌)，淋巴瘤和/或血液肿瘤；3)抑制肿瘤细胞转移(例如，抑制肿瘤的肝转移)；4)对受试者的其他生理指征(例如体重)没有显著影响，具有安全性。
本申请提供一种药物组合，其包含：
a)有效量的免疫检查点抑制剂；以及
b)有效量的PDE4选择性抑制剂。
在某些实施方式中，其中所述PDE4选择性抑制剂包括Apremilast、Crisaborole、Drotaverine、CC-1088、BPN14770、GSK356278、HT-0712、TAK-648、Zembrin、ASP9831、Etazolate、Piclamilast、Rolipram、Dipyridamole、Cilomilast、GSK256066、AWD12–281、Quinolyl oxazole、DC-TA-46、Filaminast和/或Glaucine。
在某些实施方式中，其中所述PDE4选择性抑制剂包含式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基或者苯甲氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷基氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 3-C 7-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基， R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代 苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是二氟代甲氧基，
R2是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、二氟代甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，和R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是二氟代甲氧基，
R2是甲氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或二氟代甲氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是甲氧基、正丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，
R2是二氟代甲氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是二氟代甲氧基，
R2是环丙基甲氧基，且
R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二 氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，和R2是全部或部分被氟取代的C 1-C 4-烷氧基；或R1是全部或部分被氟取代的C 1-C 4-烷氧基，和R2是C 3-C 7-环烷基甲氧基；且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 3-C 7--环烷基甲氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35是氢、卤素或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
在某些实施方式中，其中：
R1是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
R3是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中：
R1是二氟代甲氧基，
R2是环丙基甲氧基，且
R3是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、 2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
在某些实施方式中，其中R1是二氟代甲氧基，R2是环丙基甲氧基，R3是3,5-二氯代吡啶-4-基。
在某些实施方式中，其中所述PDE4选择性抑制剂包含Roflumilast或其衍生物。
在某些实施方式中，其中所述Roflumilast的衍生物包含Benzanilide、3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide和/或4-Methylbenzanilide。
在某些实施方式中，其中所述免疫检查点抑制剂包括下述一种或多种蛋白质的拮抗剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4。
在某些实施方式中，其中所述免疫检查点抑制剂包括PD-1和/或PD-L1的拮抗剂。
在某些实施方式中，其中所述PD-1和/或PD-L1的拮抗剂能够抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用。
在某些实施方式中，其中所述PD-1和/或PD-L1的拮抗剂包括特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含HCDR3，且所述HCDR3包含SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含HCDR2，且所述HCDR2包含SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含HCDR1，且所述HCDR1包含SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含VH，且所述VH包含SEQ ID NO：7、17、27和37中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含LCDR3，且所述LCDR3包含SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含LCDR2，且所述LCDR2包含SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包 含LCDR1，且所述LCDR1包含SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含VL，且所述VL包含SEQ ID NO：8、18、28和38中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体选自：
a)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQ ID NO：9、19、29和39中任一项所示的氨基酸序列，且所述轻链包含SEQ ID NO：10、20、30和40中任一项所示的氨基酸序列；
b)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：7、17、27和37中任一项所示的VH，且所述轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：8、18、28和38中任一项所示的VL；和
c)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的HCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的HCDR3，且所述轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的LCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的LCDR3。
在某些实施方式中，其中所述抗体选自：嵌合抗体，人源化抗体和全人源抗体。
在某些实施方式中，其中所述抗原结合片段选自：Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’) 2。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体包含：
纳武单抗的HCDR1-3以及LCDR1-3，
派姆单抗的HCDR1-3以及LCDR1-3，
BMS-936559的HCDR1-3以及LCDR1-3；
MPDL3280A的HCDR1-3以及LCDR1-3；
MEDI4736的HCDR1-3以及LCDR1-3；或者
MSB0010718C的HCDR1-3以及LCDR1-3。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体包含：
纳武单抗的VH以及VL，
派姆单抗的VH以及VL，
BMS-936559的VH以及VL；
MPDL3280A的VH以及VL；
MEDI4736的VH以及VL；或者
MSB0010718C的VH以及VL。
在某些实施方式中，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体选自：纳武单抗、派姆单抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、AMP-224和MSB0010718C。
在某些实施方式中，其中所述PDE4选择性抑制剂的所述有效量与所述免疫检查点抑制剂的所述有效量的比率为约9:1至约1:4(质量比值)。
在某些实施方式中，其中所述PDE4选择性抑制剂与所述免疫检查点抑制剂各自分别存在于不同的容器中。
在某些实施方式中，其中所述药物组合包含第一制剂和第二制剂，所述第一制剂包含所述免疫检查点抑制剂和药学上可接受的第一载体，且所述第二制剂包含所述PDE4选择性抑制剂和药学上可接受的第二载体。
在某些实施方式中，其中所述PDE4选择性抑制剂在所述第二制剂中的含量为约20％至约90％(w/w)。
在某些实施方式中，其中所述免疫检查点抑制剂在所述第一制剂中的含量为约10％至约80％(w/w)。
在某些实施方式中，其包含药物组合物，且所述药物组合物中包含所述PDE4选择性抑制剂和所述免疫检查点抑制剂。
在某些实施方式中，其中所述PDE4选择性抑制剂在所述药物组合物中的含量为约20％至约90％(w/w)。
在某些实施方式中，其中所述免疫检查点抑制剂在所述药物组合物中的含量为约10％至约80％(w/w)。
另一方面，本申请还提供了试剂盒，其包括本申请中的药物组合。
根据本申请中的药物组合或者根据本申请中的试剂盒，其用于预防和/或治疗肿瘤。
根据本申请中的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
根据本申请中的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
根据本申请中的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
根据本申请中的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
根据本申请中的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
另一方面，本申请还提供了PDE4选择性抑制剂，其用于预防和/或治疗肿瘤。
根据本申请中的PDE4选择性抑制剂，其用于与本申请中的免疫检查点抑制剂联合预防 和/或治疗肿瘤。
根据本申请中的PDE4选择性抑制剂，其中所述PDE4选择性抑制剂为本申请中的PDE4选择性抑制剂。
根据本申请中的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
根据本申请中的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
根据本申请中的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
根据本申请中的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
根据本申请中的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
另一方面，本申请还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本申请中的PDE4选择性抑制剂。
根据本申请中的方法，还包括向所述受试者施用有效量的本申请中的免疫检查点抑制剂。
根据本申请中的方法，其中所述PDE4选择性抑制剂与所述免疫检查点抑制剂是同时或顺次施用的。
根据本申请中的方法，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
根据本申请中的方法，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
根据本申请中的方法，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
根据本申请中的方法，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
根据本申请中的方法，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
另一方面，本申请还提供了PDE4选择性抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肿瘤。
另一方面，本申请还提供了PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂共同用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肿瘤。
根据本申请中的用途，其中所述PDE4选择性抑制剂为本申请中的PDE4选择性抑制剂。
根据本申请中的用途，其中所述免疫检查点抑制剂为本申请中的免疫检查点抑制剂。
根据本申请中的用途，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
根据本申请中的用途，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
根据本申请中的用途，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
根据本申请中的用途，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
根据本申请中的用途，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1A和1B显示的是本申请所述的PDE4选择性抑制剂抑制肿瘤细胞转移的效果。
图2A、2B和2C显示的是本申请所述的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗结肠癌的体内效果。
如图3显示的是罗氟司特抑制转移的结果。如图4显示的是BPN14770抑制转移的结果。
如图5显示的是GSK256066抑制转移的结果。如图6显示的是咯利普兰抑制转移的结果。如图7显示的是双嘧达莫抑制转移的结果。如图8显示的是罗氟司特对于肿瘤转移的抑制效果。
如图9所示，PDE4抑制剂与免疫检查点联用的肿瘤抑制效果。
如图10所示，PDE4敲除的肿瘤转移抑制效果。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“拮抗剂”通常是指包括部分或完全阻断、抑制或中和本文所述的任何分子，例如蛋白质。例如，本申请的分子包含但不限于CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和/或TIM-4。合适的拮抗剂分子特别包括拮抗剂抗体或抗体片段、本申请分子的片段或氨基酸序列变体、肽、反义寡核苷酸、小的有机分子等。鉴定本申请分子的拮抗剂的方法包括使表达本申请分子细 胞与候选拮抗剂分子接触，检测本申请分子相关的一种或多种生物学活性可检测的变化。拮抗剂还可以是通过合理设计或通过噬菌体展示技术制备的肽。当这种肽被其自身拮抗时，肽还可以融合到细胞毒剂上以增加或增强肽的拮抗特性。
在本申请中，术语“变体”通常是指所述变体可以包括在原蛋白序列上进行氨基酸修饰(例如基团取代等)或者进行一个或多个氨基酸的插入、取代、和/或缺失，而保留原序列功能的分子。例如，所述变体可以比原序列具有更好的生物活性(功能)。例如，所述保留不必是完全保留。例如，所述变体可以基本保留原序列功能，例如，保留原序列至少50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％，或99％的功能。例如，所述变体的氨基酸序列可以与原氨基酸序列至少50％，70％，75％，80％，
85％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％相同。
在本申请中，术语“联合”通常是指使用一种以上的治疗。术语“联合”的使用并不限制向具有受试者给药治疗的次序。可以在向受试者给药第二种治疗之前(如1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与之附随或同时、或之后(如1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给药第一种治疗。可以和其它附加治疗以任何次序给药任何附加治疗。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可与一种或多种物质联合给药，例如免疫检查点抑制剂。
在本申请中，术语“免疫检查点抑制剂”通常是指整体或部分减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白质的分子。检查点蛋白质可以调控T细胞活化或功能。已知多种检查点蛋白质可以包含，如CTLA-4以及其配体CD80和CD86；以及PD1及其配体PDL1和PDL2。这些蛋白质可以负责T细胞反应的共刺激或抑制相互作用。免疫检查点蛋白可以调控并维持自身耐受性以及生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂可以包括抗体或源自于抗体的多肽。
在本申请中，术语“容器”通常是指任何适用于盛装药物的器皿或装置。例如，药盒、药瓶、药袋、泡罩、管、注射器等。
在本申请中，术语“施用”通常是指通过任意引入或递送途径将所述药物组合引入受试者的身体中。可以采用本领域技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与所述药物组合接触的任何方法。包括而不限于动脉内、鼻内、腹内、静脉内、肌内、皮下透皮或口服。每日剂量 可以划分成一个、两个或更多个合适形式的剂量以在某个时间段期间的一个、两个或更多个时间施用。
在本申请中，术语“受试者”通常是指人类或非人类动物，包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠或猴等。
在本申请中，术语“顺次施用”通常是指药物组合的有效成分向受试者施用时，施用首个活性成分的时间与施用最后一个活性成分的时间之间的时间间隔大于1小时。例如，所述的药物组合的有效成分可以包括本申请的PDE4选择性抑制剂和/或免疫检查点抑制剂。
在本申请中，术语“同时”向所述受试者施用通常是指药物组合的有效成分以组合物/混合物的形式同时向受试者施用，或者，药物组合的有效成分向受试者施用时，施用首个活性成分的时间与施用最后一个活性成分的时间之间的时间间隔不超过1小时。例如，所述的药物组合的有效成分可以包括本申请的PDE4选择性抑制剂和/或免疫检查点抑制剂。
在本申请中，术语“药物组合”通常是指至少包含两种活性成分/治疗剂的组合。例如，各个活性成分/治疗剂可以各自制备成独立的制剂(固体、液体、凝胶体等)，例如，各个活性成分/治疗剂可以存在于不同的容器中，还可以在需要的时候同时或分别与合适的载体配制成期望的制剂；例如，各个活性成分/治疗剂可以是不同来源的(例如不同的商家制备生产或销售的)；例如，各个活性成分/治疗剂可以以混合的形式形成药物组合物。
在本申请中，术语“药物组合物”通常是指一种混合物，其包含至少两种对受试者施用以治疗影响该个体的具体疾病或病症的活性成分。其允许所述活性成分处于有效的形式并且不含有对该组合物将要给予的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分。这种组合物可以是无菌的，也可以包含药学上可接受的载体。
在本申请中，术语“有效量”或“有效剂量”通常是指足以实现或至少部分实现所需效果的量。药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”通常是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时促进疾病消退(这通过疾病症状严重程度的降低、疾病无症状期的频度和持续时间的增加、或者由于罹患疾病而引起的损害或残疾的预防来证明)的任何药物量。药物的“预防有效量”或“预防有效剂量”通常是指当单独或与另一种治疗剂组合给有疾病发展或疾病复发的风险的受试者施用时抑制疾病的发展或复发的药物量。可以使用本领域技术人员已知的多种方法对治疗剂或预防剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力进行评估，比如在处于临床试验期间的人类受试者中、在动物模型系统中预测对人类的功效、或者通过在体外测定中测定药剂的活性。
在本申请中，术语“载体”通常是指活性成分之外的其他任何物质。例如，本申请的“载体”可以包含药学上可接受的载体(carrier)，而可以不包含用于插入DNA片段的载体(vector)。例如药学上可接受的涉及携带或转运化学试剂的物质、组合物或媒介物。例如缓冲液、表面活性剂、稳定剂、防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、包囊材料和/或其他常规的增溶剂或分散剂等。各载体在与该制剂的其它成分在可相容的意义上必须是“可接受的”并且不会对患者产生损害。例如，在本申请中，根据各活性成分(例如，PDE4选择性抑制剂或免疫检查点抑制剂)存在形式(组合物或各自为独立制剂)而选择合适的载体。例如，当各个不同的活性成分各自独立存在时，其可以与分别与合适的载体(即本申请所述的第一载体、第二载体或第三载体)配合形成适于施用的制剂。
在本申请中，术语“制剂”，也可称作药物制剂，通常是指为适应治疗或预防的需要，按照一定的剂型要求所制成的可以提供给受试者使用的药物。例如，制剂可以包含活性成分、载体。
在本申请中，术语“预防”通常是指对健康受试者在症状产生和/或疾病出现之前，采取的干预措施，以预防某种疾病或病症的发生。其也可以包含对处于待治疗变应性疾病前期的患者预防性地施用组合。“预防”不需要100％消除疾病或病症发生的可能性，例如，“预防”通常是指在所述施用组合的存在下疾病或病症发生的可能性或发生程度降低了。
在本申请中，术语“治疗”通常是指用于改变所处理的个体或细胞在临床病理过程中的自然过程的临床干预。可以包括改善病状态、消除病灶或改善的预后。
在本申请中，术语“肿瘤”通常是指由异常细胞生长形成的赘生物或实体病变。在本申请中，肿瘤可以是实体瘤或非实体瘤。例如，可通过临床检查如x线摄片、CT扫描，B超、或触诊扪及到的有形肿块可称为实体瘤，X线、CT扫描，B超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤例如白血病可称为非实体瘤。
在本申请中，术语“转移性肿瘤”通常是指肿瘤自其原发部位传播至身体中的其它位置。肿瘤细胞可以脱离原发性肿瘤，渗透入淋巴和血管，经由血流而循环和在身体中其它地方的正常组织中的远端病灶(转移)中生长。转移可以是局部的或远端的。转移可以是一个连续过程，视肿瘤细胞自原发性肿瘤脱落，经由血流而传播，并在远端部位停止而定。在新的部位，该细胞建立血供且能生长至形成危及生命的团块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子途径均可以调节这种行为，而且肿瘤细胞与远端部位中的宿主细胞之间的相互作用也可以是重要的。
在本申请中，术语“CDR”也称“互补决定区”通常是指抗体可变结构域中的区域，其序列是高度可变的和/或形成结构定义环。通常，抗体包括六个CDR；在VH中三个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，和在VL中三个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。例如，仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在缺乏轻链的情况下，其功能也能够正常且稳定。参见，例如，Hamers-Casterman et al.,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff et al,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。抗体CDR可以通过多种编码系统来确定，如CCG、Kabat、Chothia、IMGT、综合考虑Kabat/Chothia等。这些编码系统为本领域内已知，具体可参见，例如，www.bioinf.org.uk/abs/index.html#kabatnum。例如，所述抗原结合蛋白的氨基酸序列编号可以按照IMGT编号方案(IMGT,the international ImMunoGeneTics information system@imgt.cines.fr；http：//imgt.cines.fr；Lefranc等,1999,Nucleic Acids Res.27:209-212；Ruiz等,2000Nucleic Acids Res.28:219-221；Lefranc等,2001,Nucleic Acids Res.29:207-209；Lefranc等,2003,Nucleic Acids Res.31:307-310；Lefranc等,2005,DevComp Immunol 29:185-203)。例如，所述抗原结合蛋白的CDR可以根据Kabat编号系统确定(参见例如Kabat EA&Wu TT(1971)Ann NY AcadSci 190:382-391和Kabat EAet al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,FifthEdition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242)。
在本申请中，术语“抗体”通常是指免疫球蛋白或其片段或其衍生物，涵盖包括抗原结合位点的任何多肽，无论其是在体外还是体内产生的。该术语包括但不限于多克隆的、单克隆的、单特异性的、多特异性的、非特异性的、人源化的、单链的、嵌合的、合成的、重组的、杂化的、突变的和移植的抗体。除非另外被术语“完整的”修饰，如在“完整的抗体”中，为了本申请的目的，术语“抗体”也包括抗体片段，比如Fab、F(ab') 2、Fv、scFv、Fd、dAb和保持抗原结合功能(例如，特异性结合PD-L1)的其它抗体片段。通常，这样的片段应当包括抗原结合结构域。基本的4链抗体单元是由两个相同的轻(L)链和两个相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本的异四聚体单元与另外一个称为J链的多肽组成，且含有10个抗原结合位点，而IgA抗体包括2-5个可以与J链相结合聚合形成多价组合的基本4链单元。就IgG而言，4链单元一般为约150,000道尔顿。每个L链通过一个共价二硫键与H链连接，而两个H链通过一个或多个取决于H链同种型的二硫键相互连接。每个H和L链还具有规则间隔的链内二硫化桥键。每个H链在N末端具有可变结构域(VH)，对于α和γ链各自继之以三个恒定结构域(CH)、对于μ和ε同种型继之以四个CH结构域。每个L链在N末端具有可变结构域(VL)，在其另一端具有恒定结构域。VL与VH对应，且CL与重链的第一恒定结构域(CH1)相对应。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变结构域之间形 成界面。VH和VL配对一起形成单个抗原结合位点。对于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basic and Clinical Immunology,8th Edition,Daniel P.Sties,Abba I.Terr and Tristram G.Parsolw(eds),Appleton&Lange,Norwalk,Conn.,1994，第71页和第6章。来自任何脊椎动物物种的L链可以基于其恒定结构域的氨基酸序列被分为两种明显不同的类型中的一种，称为κ和λ。根据重链(CH)恒定结构域的氨基酸序列，可以将免疫球蛋白分为不同的类别或同种型。目前存在五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，具有分别被命名为α、δ、ε、γ和μ的重链。
在本申请中，术语“抗原结合片段”通常是指具有特异结合抗原(例如，PD-L1)能力的一个或多个多肽片段。在本申请中，所述抗原结合片段可以包括Fab，Fab’，F(ab) 2、Fv片段、F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在本申请中，术语“可变区”通常是指在抗体之间可变结构域的某些区段在序列上可能存在较大差异的区域。轻链中的“可变区”可以包含轻链可变区VL；重链中的“可变区”可以包含重链可变区VH。可变结构域介导抗原结合并决定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性并非在整个可变结构域范围内均匀分布。它通常集中在轻链和重链可变结构域中称为高变区(CDR或HVR)的三个区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，大多数采用β-折叠构型，通过三个CDR连接，其形成环形连接，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区紧密靠近地保持在一起，并且来自另一条链的CDR一同促进抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al,Sequences of Immunological Interest,Fifth Edition,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。
在本申请中，术语“Fab”通常是指抗体的抗原结合片段。如上所述，可以使用木瓜蛋白酶消化完整的抗体。抗体经木瓜蛋白酶消化后产生两个相同的抗原结合片段，即“Fab”片段，和残余的“Fc”片段(即Fc区，同上)。Fab片段可以由一条完整的L链与一条重链的可变区和该H链(VH)的第一恒定区(CH1)组成。
在本申请中，术语“Fab’”或“Fab′片段”通常是指人单克隆抗体的单价抗原结合片段，该片段比Fab片段稍大。例如，Fab′片段可以包括所有轻链，所有重链可变区以及重链的所有或部分第一和第二恒定区。例如，Fab′片段还可包括重链的部分或所有的220-330个氨基酸残基。
在本申请中，术语“(Fab’)2”通常是指通过胃蛋白酶消化完整抗体所产生的抗体片段。F(ab')2片段含有由二硫键维持在一起的两个Fab片段和部分铰链区。F(ab')2片段具有二价抗原结合活性并且能够交联抗原。
在本申请中，术语“Fv”或“Fv片段”通常是指人单克隆抗体的单价抗原结合片段，包括所有或部分重链可变区和轻链可变区，并且缺乏重链恒定区和轻链恒定区。重链可变区和轻链可变区包括例如CDR。例如，Fv片段包括重链和轻链的约110个氨基酸的所有或部分氨基端可变区。
在本申请中，术语“scFv”通常是指包含至少一个包括轻链的可变区抗体片段和至少一个包括重链的可变区的抗体片段的融合蛋白，其中所述轻链和重链可变区是邻接的(例如经由合成接头例如短的柔性多肽接头)，并且能够以单链多肽形式表达，且其中所述scFv保留其所来源的完整抗体的特异性。除非特别说明，否则如本申请中使用的那样，scFv可以以任何顺序(例如相对于多肽的N末端和C末端)具有所述的VL和VH可变区，scFv可以包括VL-接头-VH或可以包括VH-接头-VL。
在本申请中，术语“dAb”通常是指具有VH域、VL域或具有VH域或VL域的抗原结合片段，参考例如Ward等人(Nature,1989Oct 12；341(6242)：544-6)，参考Holt等人,Trends Biotechnol.,2003,21(11)：484-490；以及参考例如WO2006030220A1、WO2006003388A2和DomantisLtd的其它公布的专利申请。
在本申请中，术语“单克隆抗体”通常是指单分子组成的抗体分子制备物。单克隆抗体通常针对单个抗原位点具有高度特异性。而且，与常规多克隆抗体制剂(通常具有针对不同决定簇的不同抗体)不同，各单克隆抗体是针对抗原上的单个决定簇。除了它们的特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们可以通过杂交瘤培养合成，不受其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，本申请使用的单克隆抗体可以在杂交瘤细胞中制备，或者可以通过重组DNA方法制备。
在本申请中，术语“嵌合抗体”通常是指其中可变区源自一个物种，而恒定区源自另一个物种的抗体。通常，可变区源自实验动物诸如啮齿动物的抗体(“亲本抗体”)，且恒定区源自人类抗体，使得所得嵌合抗体与亲本(例如小鼠来源)抗体相比，在人类个体中引发不良免疫反应的可能性降低。
在本申请中，术语“人源化抗体”通常是指非人抗体(例如小鼠抗体)的CDR区以外的部分或全部有的氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应的氨基酸置换的抗体。在CDR区中，氨基酸的小的添加、缺失、插入、置换或修饰也可以是允许的，只要它们仍保留抗体结合特定抗原的能力。人源化抗体可任选地包含人类免疫球蛋白恒定区的至少一部分。“人源化抗体”保留类似于原始抗体的抗原特异性。非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式可以最低限度地包含衍 生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在某些情形中，可以将人免疫球蛋白(受体抗体)中的CDR区残基用具有所期望性质、亲和力和/或能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠，大鼠，家兔或非人灵长类动物)的CDR区残基替换。在某些情形中，可以将人免疫球蛋白的FR区残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体中或在供体抗体中没有的氨基酸修饰。进行这些修饰可以是为了进一步改进抗体的性能，诸如结合亲和力。
在本申请中，术语“全人源抗体”通常是指仅包含人类免疫球蛋白蛋白质序列的抗体。如果其是在小鼠中、在小鼠细胞中或在衍生自小鼠细胞的杂交瘤中生产，那么全人源抗体可能含有鼠糖链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。可通过噬菌体展示或其它分子生物学方法，在人体内、在具有人类免疫球蛋白种系序列的转基因动物体内生成全人源抗体。可用于制造抗体的示例性技术在美国专利：6,150,584、6,458,592、6,420,140中描述。其它技术，如使用文库，是本领域已知的。
在本申请中，术语“PD-1”或“PD1”通常是指编程性细胞死亡蛋白1，是一种288个氨基酸的I型膜蛋白，首次在1992年有描述(Ishida et al.,EMBO J.,11(1992)，3887-3895)。PD-1是扩大的CD28/CTLA-4T细胞调节物家族的一个成员且具有两种配体，PD-L1(B7-H1，
CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)。该蛋白质的结构包括一个胞外IgV域，接着是一个跨膜区和一个胞内尾。胞内尾含有位于免疫受体基于酪氨酸的抑制性基序和免疫受体基于酪氨酸的转换基序中的两个磷酸化位点，提示PD-1阴性负调节TCR信号。这与配体结合后SHP-1和SHP-2磷酸酶对PD-1的胞质尾的结合一致。虽然PD-1不在幼稚T细胞上表达，但是它在T细胞受体(TCR)介导的活化后上调且在活化的和耗尽的T细胞二者上观察到(Agata et al.,Int.Immunology 8(1996),765-772)。这些耗尽的T细胞具有功能障碍性表型且不能够恰当地响应。虽然PD-1具有相对广泛的表达样式，但是它最重要的作用很可能是作为T细胞上的共抑制性受体(Chinai et al.,Trends in Pharmacological Sciences 36(2015),587-595)。当前的治疗办法因而聚焦于阻断PD-1与它的配体的相互作用以增强T细胞应答。术语“编程性死亡1”，“编程性细胞死亡1”，“蛋白PD-1”，“PD-1”，PD1”，PDCD1”，“hPD-1”和“hPD-I”可以互换使用，而且包括人PD-1的变体，同等型，物种同系物，和与PD-1具有至少一个共同表位的类似物。人PD1的氨基酸序列可以在UniProt(www.uniprot.org)登录号Q15116中显示。
在本申请中，术语“PD-L1”或“PDL1”通常是指程序性细胞死亡1配体1，也可称为B7同源物1、B7-H1、分化簇274、(3)274或CD274，其与PD-1结合后下调T细胞活化和细胞因子分泌。“PD-L1”包括任何脊椎动物来源的任何天然PD-L1，所述任何脊椎动物来源 包括哺乳动物，诸如灵长类(例如，人和食蟹猴)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。所述术语涵盖“全长”、未加工的PD-L1以及由细胞加工所产生的任何形式的PD-L1。PD-L1可作为跨膜蛋白或作为可溶性蛋白存在。“PD-L1”包括完整的PD-L1及其片段，还包括PD-L1的功能性变体、同工型、物种同源物、衍生物、类似物，以及具有至少一个与PD-L1共同表位的类似物。PD-L1的基本结构包括4个结构域：胞外Ig样V型结构域和Ig样C2型结构域、跨膜结构域以及细胞质结构域。示例性的人PD-L1氨基酸序列可在NCBI登录号
NP_001254653或UniProt登录号Q9NZQ7下找到。
在本申请中，术语“派姆单抗”或“帕博利珠单抗”或“Pembrolizumab”通常是指一种PD-1单克隆抗体。派姆单抗的描述可以见于例如，美国专利号8,354,509和8,900,587。
在本申请中，术语“AMP-224”通常是指一种免疫检查点抑制剂。例如，可以是B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224的描述可以见于美国公开号2013/0017199A。
在本申请中，术语“BMS-936559”通常是指一种免疫检查点抑制剂。例如，可以是抗PD-L1抗体，BMS-936559也可以称为12A4或MDX-1105。BMS-936559的描述可以见于美国专利号7,943,743或WO2013/173223A1。
在本申请中，术语“MEDI4736”通常是指一种免疫检查点抑制剂。例如，可以是抗PD-L1抗体，MEDI4736也可以称为Durvalumab。MEDI4736的描述可以见于Khleif(2013)In:Proceedings from the European Cancer Congress 2013；2013年9月27日-10月1日；Amsterdam,The Netherlands。
在本申请中，术语“MPDL3280A”通常是指一种免疫检查点抑制剂。例如，可以是抗PD-L1抗体，MPDL3280A也可以称为RG7446或阿特珠单抗。MPDL3280A的描述可以见于Herbst等(2013)J Clin Oncol 31(suppl):3000.Abstract.或美国专利号8,217,149。
在本申请中，术语“MSB0010718C”通常是指一种免疫检查点抑制剂。例如，可以是抗PD-L1抗体，MSB0010718C也可以称为Bavencio或Avelumab。MSB0010718C的描述可以见于US 2014/0341917A1。
在本申请中，术语“PDE4”通常是指能够破坏磷酸二酯键的磷酸二酯酶(PDEs)家族中的PDE4亚家族成员或其功能性变体。磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能，能够降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所介导的生化作用。PDEs是一个多基因的大家族，在哺乳动物中，基于1)氨基酸序列，2)底物特异性，3)调节性质，4)药理性质，5)组织分布可以分为12个家族，即PDE1-PDE12。PDE命名法中使用阿拉伯数字表示PDE家族，之后大写字母表示 该家族中的基因，之后第二个阿拉伯数字表示来自单个基因的剪接变体(例如PDE1C3：家族1，基因C，剪接变体3)。同一家族的不同PDE的氨基酸序列可能显示出很大的差异，但其在功能上相关。PDEs具有不同的底物特异性，例如，PDE4是cAMP选择性水解酶，在人类中，PDE4可分为4种亚型：PDE4A、4B、4C和4D。
在本申请中，术语“PDE4选择性抑制剂”(即PDE4selective inhibitors)通常是指选择性地对PDE家族中的PDE4亚家族起作用的抑制剂。在PDE家族地所有成员中，其主要针对PDE4有抑制作用，而对于PDE4之外地其他PDE家族成员基本没有抑制作用。也就是说，PDE4选择性抑制剂主要是相对于PDE家族的其他成员而言的，不排除其对于PDE家族外的其他分子有抑制作用的可能。PDE4选择性抑制剂可以对PDE4家族中的一种或多种亚型有抑制作用。
在本申请中，术语“PDE5选择性抑制剂”(即PDE5selective inhibitors)通常是指选择性地对PDE家族中的PDE5亚家族起作用的抑制剂。例如，PDE5选择性抑制剂可以是Tadalafil(CAS#:171596-29-5)、Sildenafil citrate(CAS#:171599-83-0)、或Kuraridine(CAS#:34981-25-4)等。
在本申请中，术语“烷氧基”通常是指-OR基团，其中R可以为任选取代的烷基。
在本申请中，术语“烷基”通常是指直链和支链的饱和烃基。其非限制性实例可以包括甲基，乙基和直链以及支链的丙基和丁基。
在本申请中，术语“卤素”是指周期表的VIIA族的卤素，例如F，Cl，Br和I。
在本申请中，术语“氨基”通常是指-NH基团。其中一个或两个氢原子任选地可以例如被烷基、取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代。
在本申请中，如本领域技术人员可知的，“烷基”、“烯基”、“环烷基”等之类的术语可以在名称前加一个标识表示在特定情况下基团中存在的原子数，例如，C 1-C 4烷基，C 3-C 7环烷氧基，C 1-C 4烷基羰基氨基等，“C”后所跟下标数字表示在基团中存在的碳原子数。例如，C 3烷基是指具有三个碳原子的烷基(例如，正丙基，异丙基)；C 1-10中，基团的成员可具有落入1-4范围内的任何数目的碳原子。
在本申请中，术语“包含”或“包括”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。在某些情形中，“包含”或者“包括”也涵盖“为”或者“由…组成”的情况。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％的范围内变动。
在本申请中，如本领域技术人员可知的，“烷基”、“烯基”、“环烷基”等之类的术语可以在名称前加一个标识表示在特定情况下基团中存在的原子数，例如，C 1-C 4烷基，C 3-C 7环烷氧基，C 1-C 4烷基羰基氨基等，“C”后所示的下标数字表示在基团中存在的碳原子数。例如，C 3烷基是指具有三个碳原子的烷基(例如，正丙基，异丙基等)；C 1-10中，基团的成员可具有落入1-10范围内的任何数目的碳原子。
发明详述
一方面，本申请提供了一种药物组合，其可以包含：
a)有效量的免疫检查点抑制剂；以及
b)有效量的PDE4选择性抑制剂。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包含降低编码PDE4的基因的表达的物质。
另一方面，本申请还提供了免疫检查点抑制剂与PDE4选择性抑制剂在制备药物中的用途，本申请药物可以用于预防和/或治疗肿瘤。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包含降低编码PDE4的基因的表达的物质。
另一方面，本申请还提供了PDE4选择性抑制剂在制备药物中的用途，本申请药物可以用于预防和/或治疗转移性结肠癌。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包含降低编码PDE4的基因的表达的物质。另一方面，本申请还提供了PDE4选择性抑制剂在制备药物中的用途，本申请药物可以用于预防和/或治疗转移性结肠癌和/或转移性乳腺癌。
另一方面，本申请还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其可以包括向有需要的受试者施用：
a)有效量的免疫检查点抑制剂；和
b)有效量的PDE4选择性抑制剂。
另一方面，本申请还提供了一种预防和/或治疗转移性结肠癌的方法，其可以包括向有需要的受试者施用有效量的PDE4选择性抑制剂。
另一方面，本申请还提供了免疫检查点抑制剂与PDE4选择性抑制剂，其可以用于预防和/或治疗肿瘤。
另一方面，本申请还提供了PDE4选择性抑制剂，其可以用于预防和/或治疗转移性结肠癌。
另一方面，本申请还提供了试剂盒，其可以包括本申请的药物组合。
另一方面，本申请还提供了试剂盒，其可以包括本申请的PDE4选择性抑制剂。
一方面，本申请提供了一种药物组合，其可以包含：
a)有效量的免疫检查点抑制剂；以及
b)有效量的式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
另一方面，本申请还提供了免疫检查点抑制剂与式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素，在制备药物中的用途，本申 请药物可以用于预防和/或治疗肿瘤。
另一方面，本申请还提供了式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
在制备药物中的用途，本申请药物可以用于预防和/或治疗转移性结肠癌，其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
另一方面，本申请还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其可以包括向有需要的受试者施用：
a)有效量的免疫检查点抑制剂；和
b)有效量的式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4 烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
另一方面，本申请还提供了一种预防和/或治疗转移性结肠癌的方法，其可以包括向有需要的受试者施用有效量的式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
另一方面，本申请还提供了免疫检查点抑制剂与式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其可以用于预防和/或治疗肿瘤，其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1- C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
另一方面，本申请还提供了式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
，其可以用于预防和/或治疗转移性结肠癌，其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
另一方面，本申请还提供了试剂盒，其可以包括本申请的药物组合。
另一方面，本申请还提供了试剂盒，其可以包括本申请的式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和 R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
药物组合
在一方面，本申请的药物组合可以包含：一种或多种预防和/或治疗有效量的PDE4选择性抑制剂。
在一方面，本申请的药物组合可以包含：a)预防和/或治疗有效量的免疫检查点抑制剂；以及b)预防和/或治疗有效量的PDE4选择性抑制剂。
在一方面，本申请的药物组合可以包含：一种或多种预防和/或治疗有效量的式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
在一方面，本申请的药物组合可以包含：a)预防和/或治疗有效量的免疫检查点抑制剂；以及b)预防和/或治疗有效量的一种或多种式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
在一方面，本申请的药物组合物可以包含：a)选自以下组的一种或多种蛋白质的拮抗剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；b)预防和/或治疗有效量的一种或多种式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基 或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
在一方面，本申请的药物组合物可以包含：a)包含HCDR3的抗体或其抗原结合片段，且所述HCDR3包含SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的氨基酸序列；b)预防和/或治疗有效量的一种或多种式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
在一方面，本申请的药物组合物可以包含：a)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的HCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的HCDR3，且所述轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的LCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的LCDR3；b)预防和/或治疗有效量的一种或多种式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中，R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是环丙基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、 3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
在一方面，本申请的药物组合物可以包含：a)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：7、17、27和37中任一项所示的VH，且所述轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：8、18、28和38中任一项所示的VL；b)预防和/或治疗有效量的一种或多种式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
其中R1可以是二氟代甲氧基，R2可以是环丙基甲氧基，R3可以是3,5-二氯代吡啶-4-基。
在一方面，本申请的药物组合物可以包含：a)选自以下组的抗体：纳武单抗、派姆单抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、AMP-224和MSB0010718C；b)Roflumilast或其衍生物，其中本申请Roflumilast的衍生物包含Benzanilide、3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide和/或4-Methylbenzanilide。
在本申请中，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括能够至少部分破坏或阻碍PDE4亚家族成员中一个或多个的活性的物质。
例如，PDE4亚家族成员可以包括PDE4A、PDE4B、PDE4C和/或PDE4D。
例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B、PDE4C或PDE4D的活性的物质。
例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍和PDE4C和PDE4D的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4B和PDE4C的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4B和PDE4D的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A和PDE4B的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A和PDE4C的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A和PDE4D的活性的物质。
例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B和PDE4C的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4C和PDE4D的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B和PDE4D的活性的物质。例如，本申请的PDE4选择性 抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4B、PDE4C和PDE4D的活性的物质。
例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4C的活性的物质。
例如，本申请至少部分破坏或阻碍可以包括至少30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％破坏或阻碍。
例如，本申请的PDE4选择性抑制剂可以基本上不破坏或阻碍PDEs家族其他成员(除PDE4之外的)的活性。例如，本申请基本上不破坏或阻碍可以包括至多30％、25％、20％、18％、15％、13％、10％、8％、5％、3％、1％破坏或阻碍。
例如，本申请PDEs家族其他成员可以包括PDE1亚家族成员、PDE2亚家族成员、PDE3亚家族成员、PDE5亚家族成员、PDE6亚家族成员、PDE7亚家族成员、PDE8亚家族成员、PDE9亚家族成员、PDE10亚家族成员、PDE11亚家族成员、PDE12亚家族成员。
例如，本申请活性可以包括水解cAMP和/或cGMP的活性。例如，本申请水解cAMP和/或cGMP的活性可以是通过本领域技术人员所知的任意方法测定的。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Apremilast(Otezla，阿普斯特)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Crisaborole(Eucrisa，克立硼罗)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Drotaverine(屈他维林)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含CC-1088(CAS#:467421-06-3，3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-phenylpropanamide，可以见于K.Dredge(May 2005)."CC-1088Celgene".Current Opinion in Investigational Drugs.6(5):513–7.PMID 15912966)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含BPN14770(CAS#:1606974-33-7，Benzeneacetic acid,4-[[2-(3-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]methyl]-，可以见于Ricciarelli R,et al.Memory-enhancing effects of GEBR-32a,a new PDE4D inhibitor holding promise for the treatment of Alzheimer's disease.Sci Rep.2017Apr 12；7:46320.)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含GSK356278(CAS#:720704-34-7，5-[5-[(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-ethyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-amine，可以见于doi.org/10.1124/jpet.114.214155)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含HT-0712(CAS#:617720-02-2，2-Piperidinone,5-[3-(cyclopentyloxy)-4-Methoxyphenyl]-3-[(3-Methylphenyl)Methyl]-,(3S,5S)-，可以见于美国专利20040224316)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含TAK-648(可以见于doi:10.1111/cts.12436)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Zembrin(Sceletium tortuosum的提取物，活性成分可以是mesembrenone,mesembrenol,mesembranol,和/或mesembrine，可以见于DOI:10.1038/npp.2013.183)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含ASP9831(可以见于doi.org/10.1016/j.cgh.2014.01.040)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Etazolate(CAS#:51022-77-6，ethyl 1-ethyl-4-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate，可以见于doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.01.008)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Piclamilast(CAS#:144035-83-6，3-cyclopentyloxy-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide，可以见于doi.org/10.1124/jpet.102.047407)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Rolipram(CAS#:61413-54-5，4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one，可以见于doi.org/10.1073/pnas.0402595101)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Cilomilast(CAS#:153259-65-5，4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid，可以见于doi.org/10.1164/rccm.200212-1490OC)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含GSK256066(可以见于doi.org/10.1016/j.pupt.2013.05.004)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含AWD 12–281(CAS#:257892-33-4，N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamide，可以见于doi.org/10.1124/jpet.103.053942)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Quinolyl oxazole(可以见于美国专利7511062)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含DC-TA-46(CAS#:109577-83-5，N-benzyl-6-chloro-2-piperazin-1-yl-4-pyrrolidin-1-ylpteridin-7-amine，可以见于doi.org/10.1210/en.2004-0562)；
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Filaminast(CAS#:141184-34-1，[(E)-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethylideneamino]carbamate，可以见于doi.org/10.1517/13543784.8.9.1301)；和/或
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Glaucine(CAS#:475-81-0，(6aS)-1,2,9,10-tetramethoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline，可以见于 doi.org/10.1038/sj.bjp.0702702)。
在一方面，本申请的药物组合物可以包含：a)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的HCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的HCDR3，且所述轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的LCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的LCDR3；b)式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷 基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基或者苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷基氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1- C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 7-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷 氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分 由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、 2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、二氟代甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是甲氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或二氟代甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是甲氧基、正丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，
R2可以是二氟代甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是环丙基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，和R2可以是全部或部分被氟取代的C 1-C 4-烷氧基；或R1可以是全部或部分被氟取代的C 1-C 4-烷氧基，和R2可以是C 3-C 7-环烷基甲氧基；且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32可以是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32可以是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、 卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 7--环烷基甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32可以是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35可以是氢、卤素或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是环丙基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，R1可以是二氟代甲氧基，R2可以是环丙基甲氧基，R3可以是3,5-二氯代吡啶-4-基。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以包含Roflumilast或其衍生物。
例如，本申请Roflumilast的衍生物可以包含benzamide和/或bezafibrate。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂的有效量与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为约1:10至约1:5000。例如，本申请PDE4选择性抑制剂的有效量与本申请免疫检查点抑制剂的有效量的比率可以为约9:1至约1:4。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂的有效量与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为约9:1至约1:4，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为约8:1至约1:4、约7:1至约1:4、约6:1至约1:4、约5:1至约1:4、约4:1至约1:4、约3:1至约1:4、约2:1至约1:4、约1:1至约1:4、约1:2至约1:4、或约1:3至约1:4，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为9:1至约1:3、约 8:1至约1:3、约7:1至约1:3、约6:1至约1:3、约5:1至约1:3、约4:1至约1:3、约3:1至约1:3、约2:1至约1:3、约1:1至约1:3、或约1:2至约1:3，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为9:1至约1:2、约8:1至约1:2、约7:1至约1:2、约6:1至约1:2、约5:1至约1:2、约4:1至约1:2、约3:1至约1:2、约2:1至约1:2、或约1:1至约1:2，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1、或约2:1至约1:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为9:1至约3:1、约8:1至约3:1、约7:1至约3:1、约6:1至约3:1、约5:1至约3:1、或约4:1至约3:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为9:1至约6:1、约8:1至约6:1、或约7:1至约6:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为9:1至约7:1、或约8:1至约7:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的有效量比率可以为9:1至约8:1。
例如，本申请有效量比率可以包括有效量摩尔数比率和/或有效量质量比率。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为约5000:1至约1:5000。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为约9:1至约1:4，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为约8:1至约1:4、约7:1至约1:4、约6:1至约1:4、约5:1至约1:4、约4:1至约1:4、约3:1至约1:4、约2:1至约1:4、约1:1至约1:4、约1:2至约1:4、或约1:3至约1:4，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为9:1至约1:3、约8:1至约1:3、约7:1至约1:3、约6:1至约1:3、约5:1至约1:3、约4:1至约1:3、约3:1至约1:3、约2:1至约1:3、约1:1至约1:3、或约1:2至约1:3，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为9:1至约1:2、约8:1至约1:2、约7:1至约1:2、约6:1至约1:2、约5:1至约1:2、约4:1至约1:2、约3:1至约1:2、约2:1至约1:2、或约1:1至约1:2，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1、或约2:1至约1:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为9:1至约3:1、约8:1至约3:1、约7:1至约3:1、约6:1至约3:1、约5:1至约3:1、或约4:1至约3:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为9:1 至约6:1、约8:1至约6:1、或约7:1至约6:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为9:1至约7:1、或约8:1至约7:1，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的质量比可以为9:1至约8:1。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂各自可以是不同来源的，例如不同的商家制备生产或销售的。例如制备、生产或销售的本申请免疫检查点抑制剂不必是单一成分的或者纯的，只要其含有能够在体内或体外释放免疫检查点抑制剂的化合物或其溶剂合物、水合物、盐类，和/或含有本申请免疫检查点抑制剂的类似物(例如，其中本申请免疫检查点抑制剂的一个或多个氨基酸被另一个氨基酸取代，并且其中该本申请免疫检查点抑制剂在体外或体内基本上保持了本申请免疫检查点抑制剂的稳定活性)均可以在本申请的范围之内。同理的，所述制备、生产或销售的PDE4选择性抑制剂不必是单一成分的或者纯的，只要其含有能够在体内或体外释放本申请的PDE4选择性抑制剂的任意一种或多种，或其溶剂合物、水合物、盐类，和/或含有本申请的PDE4选择性抑制剂的任意一种或多种的类似物(例如，其包含基团修饰或取代，并且该类似物在体外或体内基本上保持了任意PDE4选择性抑制剂)均可以在本申请的范围之内。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以各自分别存在于不同的容器中。例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以存在于同一容器中。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以按照其有效量比率设置，也可以不按照其有效比率设置。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂可以存在于1个或以上的容器中，例如2个或以上，3个或以上，4个或以上，5个或以上，6个或以上，7个或以上，8个或以上，9个或以上，10个或以上，11个或以上，12个或以上。
例如，本申请免疫检查点抑制剂可以存在于1个或以上的容器中，例如2个或以上，3个或以上，4个或以上，5个或以上，6个或以上，7个或以上，8个或以上，9个或以上，10个或以上，11个或以上，12个或以上。
例如，本申请的容器可以包括药箱、药盒、药瓶、药袋、泡罩、管、注射器等；例如，本申请的药瓶可以包括密封的玻璃安瓿、试管、小瓶、烧瓶、瓶子等；例如，本申请容器可以由玻璃、聚碳酸酯、聚苯乙烯等有机聚合物或陶瓷、金属、复合膜、玻璃纸、部用铝或合金等的箔片内衬的包装材料以及通常可被用于保持试剂的其它任何恰当的材料等构成。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以各自存在于不同的容 器中，并且可以在需要的时候同时或分别与合适的载体配制成制剂。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以混合配制成合适的制剂。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以各自配制成不同的合适的制剂。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以制剂的形式各自存在于不同的容器中。
例如，本申请药物组合可以包含第一制剂和第二制剂，本申请第一制剂可以包含本申请免疫检查点抑制剂和药学上可接受的第一载体，且本申请第二制剂可以包含本申请PDE4选择性抑制剂和药学上可接受的第二载体。
例如，本申请第一制剂与本申请第二制剂可以是相同的剂型也可以是不同的剂型。
例如，本申请第一制剂与本申请第二制剂可以均为丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、合剂、露剂、注射剂、气雾剂、膏剂、膜剂、栓剂、滴丸等剂型中的任意一种，也可以是其中任意不同的组合。例如，本申请第一制剂与本申请第二制剂均可以为注射剂或片剂。例如，本申请第一制剂可以为片剂，且第二制剂可以为注射剂。例如，本申请第一制剂可以为注射剂，且第二制剂可以为片剂。例如，本申请第一制剂可以为片剂、本申请第二制剂可以为颗粒剂。
例如，本申请第一制剂和本申请第二制剂可以以适用于相同的施用方式的制剂形式存在。例如，本申请第一制剂和本申请第二制剂可以均是适用于口服的片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂。例如，本申请第一制剂和本申请第二制剂可以均是适用于注射的注射剂。
例如，本申请第一制剂和本申请第二制剂可以以适用于不同的施用方式的制剂形式存在。例如，本申请第一制剂和本申请第二制剂可以是适用于口服的片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂。例如，本申请第一制剂可以是适用于注射的注射剂，并且本申请第二制剂均可以是口服的片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂。例如，本申请第一制剂可以是适用于注射的注射剂，并且本申请第二制剂可以是适于包埋缓释的被封入微囊等的缓释性制剂。
例如，本申请药物组合可以包含药物组合物，例如，本申请药物组合物可以包含本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂。
例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约90％(w/w)。
例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约90％(w/w)、约30％至约90％(w/w)、约40％至约90％(w/w)、约50％至约90％(w/w)、约60％至约90％(w/w)、约70％至约90％(w/w)、约80％至约90％(w/w)、约85％至约90％(w/w)、或约89％至约90％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约80％(w/w)、约30％至约80％(w/w)、约40％至约80％(w/w)、约50％至约80％(w/w)、约60％至约80％(w/w)、或约70％至约80％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约70％(w/w)、约30％至约70％(w/w)、约40％至约70％(w/w)、约50％至约70％(w/w)、或约60％至约70％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约60％(w/w)、约30％至约60％(w/w)、约40％至约60％(w/w)、或约50％至约60％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约50％(w/w)、约30％至约50％(w/w)、或约40％至约50％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约40％(w/w)、或约30％至约40％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请PDE4选择性抑制剂的含量可以为约20％至约30％(w/w)或约25％至约30％(w/w)。
例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约80％(w/w)。
例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约80％(w/w)、约20％至约80％(w/w)、约30％至约80％(w/w)、约40％至约80％(w/w)、约50％至约80％(w/w)、约60％至约80％(w/w)、约70％至约80％(w/w)、或约75％至约80％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约70％(w/w)、约20％至约70％(w/w)、约30％至约70％(w/w)、约40％至约70％(w/w)、约50％至约70％(w/w)、或约60％至约70％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约60％(w/w)、约20％至约60％(w/w)、约30％至约60％(w/w)、约40％至约60％(w/w)、或约50％至约60％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约50％(w/w)、约20％至约50％(w/w)、约30％至约50％(w/w)、或约40％至约50％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约40％(w/w)、约20％至约40％(w/w)、或约30％至约40％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约30％(w/w)、或约20％至约30％(w/w)，例如，本申请药物组合物中本申请免疫检查点抑制剂的含量可以为约10％至约20％(w/w)或约15％至约20％(w/w)。
试剂盒
本申请的试剂盒可以包括本申请的药物组合。本申请药物组合可以以试剂盒的方式提供，该药物组合中的不同构成成分可包装在不同的容器中，在施用前可以混合，或者可以不混合而分别施用。
例如，分别包装可以是为了可在不失去活性构成成分的功能的情况下长期贮存。
例如，试剂盒中含有的制剂可以存在于制剂成分长期有效地保持活性、不被容器材质所吸附、不容易变质的任何种类的容器中。例如，密封的玻璃安瓿，例如，安瓿可以由玻璃、聚碳酸酯、聚苯乙烯等有机聚合物、陶瓷、金属、或通常可被用于保持试剂的其它任何恰当的材料等构成。在其它恰当的容器的例子中，包括由与安瓿等类似的物质制成的简单的瓶子，及内部用铝或合金等的箔片内衬的包装材料。其它容器可以包括试管、小瓶、烧瓶、瓶子、注射器、或其类似物。容器具有瓶子等的无菌接入端口，该瓶子可以具有用皮下用注射针可贯通的塞子。
例如，试剂盒还可以包含在氮气之类的中性且非反应性气体存在下包装的缓冲液。
例如，试剂盒中还可以包括辅助施用装置，例如适用于口服的量杯、量勺，例如适用于注射的注射器、输液管、输液针等。
例如，试剂盒中还可以附加使用说明书。由该药物组合构成的试剂盒的使用说明可被印刷于纸或其它材质上，和/或以Floppy盘、CD-ROM、DVD-ROM、Zip盘、录像带、录音带等可电或电磁地读取的介质的方式供给。详细的使用说明可实际附加在试剂盒内，或者登载于由试剂盒的制造者或分销商指定或用电子邮件等通知的网址。
例如，本申请使用说明书中可以记载本申请提供的药物组合。
例如，本申请使用说明书中可以记载本申请提供的用途或方法。
用途和方法
本申请提供了本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂的组合在制备药物中的用途，所述药物可以用于预防和/或治疗肿瘤。本申请还提供了PDE4选择性抑制剂在制备药物中的用途，所述药物可以用于预防和/或治疗肿瘤。
本申请还提供了预防和/或治疗肿瘤的方法，其可以包括向有需要的受试者施用：
a)有效量的免疫检查点抑制剂；和
b)有效量的PDE4选择性抑制剂。
例如，所述肿瘤可以包括实体瘤和/或非实体瘤。
例如，所述实体瘤可以选自以下组：肠癌、乳腺癌、和黑色素瘤。
例如，所述肿瘤包括结肠癌和/或黑色素瘤。
例如，所述肿瘤包括转移性肿瘤。
例如，所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
例如，所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
在一方面，本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒可以用于预防和/或治疗肿瘤，相比于空白对照组，肿瘤的体积可以减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，例如，本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒可以用于预防和/或治疗肿瘤，相比于空白对照组，肿瘤的体积可以减少约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、或约1000倍。
在一方面，本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒可以用于预防和/或治疗转移性肿瘤，相比于空白对照组，转移性肿瘤的体积可以减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，例如，本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒可以用于预防和/或治疗转移性肿瘤，相比于空白对照组，转移性肿瘤的体积可以减少约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、或约1000倍。
在另一方面，本申请提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，可以包括向有需要的受试者施用本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒用于预防和/或治疗肿瘤，相比于空白对照组，肿瘤的体积可以减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，例如，相比于空白对照组，肿瘤的体积可以减少约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、或约1000倍。
在另一方面，本申请提供一种预防和/或治疗转移性肿瘤的方法，可以包括向有需要的受试者施用本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒用于预防和/或治疗转移性肿瘤，相比于空白对照组，转移性肿瘤的体积可以减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，例如，相比于空白对照组，转移性肿瘤的体积可以减少约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、 约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、或约1000倍。
在另一方面，本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒可以用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肿瘤，相比于空白对照组，肿瘤的体积可以减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，例如，相比于空白对照组，肿瘤的体积可以减少约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、或约1000倍。
在另一方面，本申请的PDE4选择性抑制剂、药物组合或试剂盒可以用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肿瘤，相比于空白对照组，转移性肿瘤的体积可以减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，例如，相比于空白对照组，转移性肿瘤的体积可以减少约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、或约1000倍。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以被配置为同时向受试者施用。
例如，可以同时向所述受试者施用本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂。
例如，所述同时向受试者施用可以包括本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂向受试者施用的时间间隔不超过1小时。例如，所述时间间隔可以为60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、8分钟、5分钟、3分钟、2分钟、1分钟，或者可以以混合的形式一起施用。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以被配置为分别向受试者施用。
例如，可以顺次向所述受试者施用本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂。
例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以被配置为各自按照任意顺序向受试者施用，施用的顺序可以包括先本申请PDE4选择性抑制剂、后本申请免疫检 查点抑制剂，或者，先本申请免疫检查点抑制剂、后本申请PDE4选择性抑制剂。例如，所述分别向受试者施用可以包括本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂向受试者施用的时间间隔大于1小时。例如，所述时间间隔可以为1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、2天，3天、4天、5天、6天、7天，或更长时间。
例如，所述顺次向受试者施用可以包括本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂向受试者施用的时间间隔大于1小时。例如，所述时间间隔可以为1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、2天，3天、4天、5天、6天、7天，或更长时间。
例如，施用本申请PDE4选择性抑制剂可以包括施用1次。
例如，施用本申请PDE4选择性抑制剂可以包括连续施用2次或以上，例如3次或以上，4次或以上，5次或以上，6次或以上，7次或以上，8次或以上，9次或以上，10次或以上，之后再施用本申请的免疫检查点抑制剂。
例如，施用本申请的免疫检查点抑制剂可以包括施用1次。
例如，施用本申请的免疫检查点抑制剂可以包括连续施用2次或以上，例如3次或以上，4次或以上，5次或以上，6次或以上，7次或以上，8次或以上，9次或以上，10次或以上，之后再施用本申请PDE4选择性抑制剂。
例如，本申请药物可以被配置为使得本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂以约1:5至约1:5000的质量比被施用。
例如，可以以约1:5至约1:5000的质量比施用本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂。
例如，所述药物可以被配置为使得本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂以约8:1至约1:4、约7:1至约1:4、约6:1至约1:4、约5:1至约1:4、约4:1至约1:4、约3:1至约1:4、约2:1至约1:4、约1:1至约1:4、约1:2至约1:4、或约1:3至约1:4的有效量比率被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约1:3、约8:1至约1:3、约7:1至约1:3、约6:1至约1:3、约5:1至约1:3、约4:1至约1:3、约3:1至约1:3、约2:1至约1:3、约1:1至约1:3、或约1:2至约1:3的有效量比率被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约1:2、约8:1至约1:2、约 7:1至约1:2、约6:1至约1:2、约5:1至约1:2、约4:1至约1:2、约3:1至约1:2、约2:1至约1:2、或约1:1至约1:2的有效量比率被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1、或约2:1至约1:1的有效量比率被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约3:1、约8:1至约3:1、约7:1至约3:1、约6:1至约3:1、约5:1至约3:1、或约4:1至约3:1的有效量比率被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约6:1、约8:1至约6:1、或约7:1至约6:1的有效量比率被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约7:1、或约8:1至约7:1的有效量比率被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂以本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约8:1的有效量比率被施用。
例如，所述药物可以被配置为使得本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂以约1:5至约1:5000的有效量比率被施用。
例如，可以以约1:5至约1:5000的质量比施用本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂。
例如，所述药物可以被配置为使得本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂以约8:1至约1:4、约7:1至约1:4、约6:1至约1:4、约5:1至约1:4、约4:1至约1:4、约3:1至约1:4、约2:1至约1:4、约1:1至约1:4、约1:2至约1:4、或约1:3至约1:4的质量比被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约1:3、约8:1至约1:3、约7:1至约1:3、约6:1至约1:3、约5:1至约1:3、约4:1至约1:3、约3:1至约1:3、约2:1至约1:3、约1:1至约1:3、或约1:2至约1:3的质量比被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约1:2、约8:1至约1:2、约7:1至约1:2、约6:1至约1:2、约5:1至约1:2、约4:1至约1:2、约3:1至约1:2、约2:1至约1:2、或约1:1至约1:2的质量比被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1、或约2:1至约1:1的质量比被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约3:1、约8:1至约3:1、约7:1至约3:1、约6:1至约3:1、约5:1至约3:1、或约4:1至约3:1的质量比被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约6:1、约8:1至约6:1、或约7:1至约6:1的质量比被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以以9:1至约7:1、或约8:1至约7:1的质量比被施用，例如，本申请PDE4选择性抑制剂以本申请免 疫检查点抑制剂可以以9:1至约8:1的质量比被施用。
例如，所述有效量比率可以包括有效量摩尔数比率和/或有效量质量比率。
例如，所述施用可以包括静脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周给药等。例如，可以口服，涂敷等。施用方式可以取决于多种因素，例如，为了肿瘤所在部位获有效浓度，药物可以经多种途径给予，例如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。例如局部给药，例如可以以选择性动脉、瘤内、瘤周注射或放置，例如，可以以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式施用。
PDE4选择性抑制剂
在本申请中，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括能够至少部分破坏或阻碍PDE4亚家族成员中一个或多个的活性的物质。
例如，所述PDE4亚家族成员可以包括PDE4A、PDE4B、PDE4C和/或PDE4D。
例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B、PDE4C或PDE4D的活性的物质。
例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍和PDE4C和PDE4D的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4B和PDE4C的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4B和PDE4D的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A和PDE4B的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A和PDE4C的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A和PDE4D的活性的物质。
例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B和PDE4C的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4C和PDE4D的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B和PDE4D的活性的物质。例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4B、PDE4C和PDE4D的活性的物质。
例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以包括至少部分破坏或阻碍PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4C的活性的物质。
例如，所述至少部分破坏或阻碍可以包括至少30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％破坏或阻碍。
例如，所述的PDE4选择性抑制剂可以基本上不破坏或阻碍PDEs家族其他成员(除PDE4 之外的)的活性。例如，所述基本上不破坏或阻碍可以包括至多30％、25％、20％、18％、15％、13％、10％、8％、5％、3％、1％破坏或阻碍。
例如，所述PDEs家族其他成员可以包括PDE1亚家族成员、PDE2亚家族成员、PDE3亚家族成员、PDE5亚家族成员、PDE6亚家族成员、PDE7亚家族成员、PDE8亚家族成员、PDE9亚家族成员、PDE10亚家族成员、PDE11亚家族成员、PDE12亚家族成员。
例如，所述活性可以包括水解cAMP和/或cGMP的活性。例如，所述水解cAMP和/或cGMP的活性可以是通过本领域技术人员所知的任意方法测定的。
例如，所述PDE4选择性抑制剂可以包含Apremilast(Otezla，阿普斯特)、Crisaborole(Eucrisa，克立硼罗)、Drotaverine(屈他维林)、CC-1088(可以见于K.Dredge(May 2005)."CC-1088Celgene".Current Opinion in Investigational Drugs.6(5):513–7.PMID 15912966)、BPN14770(可以见于Ricciarelli R,et al.Memory-enhancing effects of GEBR-32a,a new PDE4D inhibitor holding promise for the treatment of Alzheimer's disease.Sci Rep.2017Apr 12；7:46320.)、GSK356278(可以见于doi.org/10.1124/jpet.114.214155)、HT-0712(可以见于美国专利20040224316)、TAK-648(可以见于doi:10.1111/cts.12436)、Zembrin(可以见于DOI:10.1038/npp.2013.183)、ASP9831(可以见于doi.org/10.1016/j.cgh.2014.01.040)、Etazolate(可以见于doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.01.008)、Piclamilast(可以见于doi.org/10.1124/jpet.102.047407)、Rolipram(可以见于doi.org/10.1073/pnas.0402595101)、Cilomilast(可以见于doi.org/10.1164/rccm.200212-1490OC)、GSK256066(可以见于doi.org/10.1016/j.pupt.2013.05.004)、AWD 12–281(可以见于doi.org/10.1124/jpet.103.053942)、Quinolyl oxazole(可以见于美国专利7511062)、DC-TA-46(可以见于doi.org/10.1210/en.2004-0562)、Filaminast(可以见于doi.org/10.1517/13543784.8.9.1301)和/或Glaucine(可以见于doi.org/10.1038/sj.bjp.0702702)。
例如，本申请提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基或者苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷基氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 7-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2， 6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、二氟代甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙 氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是甲氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或二氟代甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是甲氧基、正丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，
R2可以是二氟代甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是环丙基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，和R2可以是全部或部分被氟取代的 C 1-C 4-烷氧基；或R1可以是全部或部分被氟取代的C 1-C 4-烷氧基，和R2可以是C 3-C 7-环烷基甲氧基；且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32可以是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32可以是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 7--环烷基甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32可以是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35可以是氢、卤素或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37 取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素；
例如，其中，
R1可以是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，
R1可以是二氟代甲氧基，
R2可以是环丙基甲氧基，且
R3可以是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代 苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基；
例如，其中，R1可以是二氟代甲氧基，R2可以是环丙基甲氧基，R3可以是3,5-二氯代吡啶-4-基。
例如，所述PDE4选择性抑制剂或本申请可以包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
例如其中，R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是甲氧基；
或例如，其中，R1可以是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基；
或例如，其中，R1可以是C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基或者苯甲氧基，且R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基；
或例如，其中，R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是C 3-C 7-环烷基甲氧基或苯甲氧基；
以及，R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，所述PDE4选择性抑制剂或本申请可以包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
例如其中，R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是甲氧基；
或例如，其中，R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基；
或例如，其中，R1可以是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基；
或例如，其中，R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基；
以及，R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4-烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，所述PDE4选择性抑制剂或本申请可以包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
例如其中，R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是甲氧基；
或例如，其中，R1可以是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基；
或例如，其中，R1可以是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基；
或例如，其中，R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且R2可以是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基；
以及，R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、 4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，C 1-C 6-烷氧基可以是己基、异己基(2-甲基戊基)、新己基(2，2-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。
例如，C 3-C 7-环烷氧基可以是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基。
例如，C 3-C 7-环烷基甲氧基可以是环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基。
例如，全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基可以是1，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或二氟甲氧基。
例如，卤素可以是指溴、氯或氟。
例如，C 1-C 4-烷基可以是指直链或支链的具有1至4个碳原子的烷基。例如：丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
例如，C 1-C 4-烷氧基可以是甲氧基和乙氧基。
例如，C 1-C 4-烷氧基基羰基可以是甲氧基羰基(CH 3O-CO-)和乙氧基羰基(CH 3CH 2O-CO-)。
例如，C 1-C 4-烷基羰基可以是指乙酰基(CH 3CO-)。
例如，C 1-C 4-烷基羰基氧基可以是乙酸基(CH 3CO-O-)。
例如，作为单-或二-C 1-C 4-烷氨基可以是甲氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
例如，作为C 1-C 4-烷基羰基氨基可以是乙酰氨基(-NH-CO-CH 3)。
例如，由R31、R32和R33取代的苯基可以是选自以下组的基团：2-乙酰苯基、2-氨基苯基、2-溴代苯基、2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氯代苯基、4-二乙基氨基-2-甲基苯基、4-溴代-2-三氟甲基苯基、2-羧基-5-氯代苯基、3，5-二氯代-2-羟基苯基、2-溴代-4-羧基-5-羟基苯基、2，6-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2，4，6-三氯代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2，6-二溴代苯基、2-氰基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氯代-6-氟代苯基、2-羟基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2，4-二羟基苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、 2-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-三氟甲基苯基、2，6-二氯代-4-甲氧基苯基、2，6-二氯代-4-氰基苯基、2，6-二氯代-4-氨基苯基、2，6-二氯代-4-甲氧基羰基苯基、4-乙酰氨基-2，6-二氯代苯基和2，和6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基。
例如，由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基团可以是选自以下组的基团：3，5-二氯代吡啶-4-基、2，6-二氨基吡啶-3-基、4-氨基吡啶-3-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-羟基吡啶-2-基、4-氯代吡啶-3-基、3-氯代吡啶-2-基、3-氯代吡啶-4-基、2-氯代吡啶-3-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、3，5-二溴代吡啶-4-基、3，5-二氯代吡啶-4-基、2，6-二氯代吡啶-3-基、3，5-二甲基吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟吡啶-4-基和2，3，5-三氟吡啶-4-基。
例如，所述PDE4选择性抑制剂或本申请的化合物可以包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1和R2之一可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4氧基，及
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，
R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，
R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，
R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，
R36可以是氢或卤素，和
R37可以是氢或卤素。
例如，所述PDE4选择性抑制剂或本申请可以包含Roflumilast或其衍生物。
例如，所述Roflumilast的衍生物可以包含benzamide、bezafibrate和/或4-Methylbenzanilide。
例如，所述具有式I所示结构的化合物可以包含专利申请(US5712298A)中记载的化合物，该专利申请(US5712298A)以引用的方式并入本文。
例如，式I中：R1可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，
R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和
R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基或者苯甲氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷基氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可 以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或1-4C-烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是C 3-C 7环烷基甲氧基或苯甲氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32可以是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35可以是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是C 1-C 4烷氧基、C 3-C 5环烷氧基、C 3-C 5环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或C 1-C 4烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是C 1-C 4烷氧基、C 3-C 5环烷氧基、C 3-C 5环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或C 1-C 4烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是C 3-C 5环烷氧基、C 3-C 5环烷基甲氧基或苯甲氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或C 1-C 4烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是C 1-C 4烷氧基、C 3-C 5环烷氧基、C 3-C 5环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或C 1-C 4烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是C 3-C 5环烷基甲氧基或苯甲氧基，和R3可以是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：
R31可以是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或C 1-C 4烷氧基羰基，R32可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33可以是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34可以是卤素或C 1-C 4烷基，R35可以是氢或卤素，R36可以是氢或卤素，和R37可以是氢或卤素。
例如，式I中：R1可以是C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4环烷氧基、C 1-C 4环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是C 1-C 4烷氧基、C 3-C 5环烷氧基、C 3-C 5环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的甲氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是C 3-C 5环烷氧基、C 3-C 5环烷基甲氧基或苯甲氧基，R2可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是C 1-C 4烷氧基、C 3-C 5环烷氧基、C 3-C 5环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，R2可以是C 3-C 5环烷基甲氧基或苯甲氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、 2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是二氟代甲氧基，R2可以是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、二氟代甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是二氟代甲氧基，R2可以是甲氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或二氟代甲氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是甲氧基、正丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，R2可以是二氟代甲氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，式I中：R1可以是二氟代甲氧基，R2可以是环丙基甲氧基，和R3可以是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
例如，所述具有式I结构的化合物可以包括N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点为170℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3，4-双-二氟代甲氧基苯甲 酰胺(熔点：134℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-环丁基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲酰胺(熔点：155℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-二氟代甲氧基苯甲酰胺(熔点：128.5～129℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲酰胺(熔点：158℃)、N-(3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基)-3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(熔点：218℃)、N-(2，6-二氯代苯基)-3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(熔点：164℃)、N-(2，6-二甲基苯基)-3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(熔点：164℃)、N-(2-氯代吡啶-3-基)-3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(熔点：165℃)、N-(3，5-二溴代吡啶-2-基)-3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(熔点：143℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(熔点：178℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-二氟代甲氧基-4-丙氧基苯甲酰胺(熔点：159℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-3-乙氧基-4-二氟代甲氧基苯甲酰胺(熔点：134℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)苯甲氧基-3-二氟代甲氧基苯甲酰胺(熔点：1 52℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-丁氧基-3-二氟代甲氧基苯甲酰胺(熔点：146℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基-3-二氟代甲氧基苯甲酰胺(熔点：159℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟代甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)苯甲酰胺(熔点：99.5℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟代甲氧基-3-(2，2，2-三氟代乙氧基)-苯甲酰胺(熔点：147℃)、N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟代甲氧基-3-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(熔点：153℃)、N-(2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：146℃)、N-(2，4，6-三氟代苯基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：145℃)、N-(2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：176℃)、N-(2，6-二氯代苯基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：186℃)、N-(2，6-二氟代苯基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：139℃)、N-(2，6-二甲基苯基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：143℃)、N-(2-溴代苯基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：121℃)、N-(2-氯代-6-甲基苯基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：144℃)、N-(2-氯代吡啶-3-基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：137.5℃)、N-(2-甲基苯基)-4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：125℃)、N-(3，5-二溴代吡啶-2-基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：141℃)、N-(3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：174℃)、N-(3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：141℃)、N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-二氟代甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(熔点：96℃)。
例如，式I化合物合适的盐，根据取代反应不同，可以是所有的酸加成盐或者所有的与碱形成的盐。特别要提到的是由药理学上可以耐受的通常可以用于药学上的无机和有机酸和 碱制备的盐。药理学上不能耐受的盐，这种盐例如在制备本申请所述的化合物时，按工业规模可以首先作为中间产品沉降出来，然后用专业人员熟悉的方法，再转变成药理学上可以耐受的盐。一方面，所述合适的盐可以是与酸形成水溶性的和非水溶性的酸加成盐，例如适合于这方面的酸，在这里，在制备盐时，根据需要，应用的酸可以是一元的或多元的酸，根据需要什么样的盐，投料比例可以是按摩尔定量或者偏离该定量比例投料。
例如，也可以与碱生成盐。作为碱式盐例子提到的有例如：适合的盐，在这里，制备盐时，碱可以按摩尔定量或偏离该定量比例投料。
免疫检查点抑制剂
一方面，本申请的免疫检查点抑制剂可以包括下述一种或多种蛋白质的拮抗剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4。
例如，本申请的免疫检查点抑制剂可以包括PD-1和/或PD-L1的拮抗剂。例如，本申请的免疫检查点抑制剂可以为PD-1和/或PD-L1的拮抗剂。
例如，本申请的PD-1和/或PD-L1的拮抗剂可以抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用。
例如，本申请的PD-1和/或PD-L1的拮抗剂可以包括特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR3，且所述HCDR3可以包含SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的氨基酸序列。例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR2，且所述HCDR2可以包含SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的氨基酸序列。例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR1，且所述HCDR1可以包含SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的氨基酸序列。例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案划分的。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR3，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR2，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR1，且所述HCDR1可以包含SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的氨基酸序列。例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案 划分的。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR3，且所述LCDR3可以包含SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的氨基酸序列。例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR2，且所述LCDR2可以包含SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的氨基酸序列。例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR1，且所述LCDR1可以包含SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的氨基酸序列。例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案划分的。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR3，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR2，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR1，且所述LCDR1可以包含SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的氨基酸序列。例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案划分的。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR3，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的氨基酸序列，且所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR3，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的氨基酸序列。例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案划分的。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR3，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR2，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含HCDR1，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR3，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR2，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含LCDR1，且所述LCDR1可以包 含SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的氨基酸序列。例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案划分的。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含VH，且所述VH可以包含SEQ ID NO：7、17、27和37中任一项所示的氨基酸序列。例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含VL，且所述VL可以包含SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的氨基酸序列。例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案划分的。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含VH，所述VH可以包含SEQ ID NO：7、17、27和37中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含VL，且所述VL可以包含SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的氨基酸序列。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含重链，且所述重链可以包含SEQ ID NO：9、19、29和39中任一项所示的氨基酸序列。例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含轻链，且所述轻链可以包含SEQ ID NO：10、20、30和40中任一项所示的氨基酸序列。
例如，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含重链，所述重链可以包含SEQ ID NO：9、19、29和39中任一项所示的氨基酸序列，所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段可以包含轻链，且所述轻链可以包含SEQ ID NO：10、20、30和40中任一项所示的氨基酸序列。
例如，其中所述抗体可以选自：嵌合抗体，人源化抗体和全人源抗体。
例如，其中所述抗原结合片段可以选自：Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’)2。
例如，本申请特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体可以包含：
纳武单抗(Opdivo或Nivolumab)的HCDR1-3以及LCDR1-3，
派姆单抗(Keytruda或Pembrolizumab)的HCDR1-3以及LCDR1-3，
Toripalimab(JS-001，CAS#:1924598-82-2)的HCDR1-3以及LCDR1-3，
Sintilimab(IBI308，CAS#:2072873-06-2)的HCDR1-3以及LCDR1-3，
Camrelizumab(SHR-1210，CAS#:1798286-48-2)的HCDR1-3以及LCDR1-3，
BMS-936559(MDX-1105)的HCDR1-3以及LCDR1-3；
MPDL3280A(Tecentriq或Atezolizumab)的HCDR1-3以及LCDR1-3；
MEDI4736(Imfinzi或Durvalumab)的HCDR1-3以及LCDR1-3；或者
MSB0010718C(Avelumab)的HCDR1-3以及LCDR1-3；例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Kabat方案划分的；例如，本申请的抗体的CDR可以是根据Chothia方案划分的；例如，本申请的抗体的CDR可以是根据IMGT方案划分的。
例如，本申请特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体可以包含：
纳武单抗的VH以及VL，
派姆单抗的VH以及VL，
BMS-936559的VH以及VL；
MPDL3280A的VH以及VL；
MEDI4736的VH以及VL；或者
MSB0010718C的VH以及VL。
例如，本申请特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体可以选自：纳武单抗、派姆单抗、BMS-936559(BMS-936559也可以称为12A4或MDX-1105。BMS-936559的描述可以见于美国专利号7,943,743或WO2013/173223A1)、MPDL3280A(也可以称为RG7446或阿特珠单抗。MPDL3280A的描述可以见于Herbst等(2013)J Clin Oncol 31(suppl):3000.Abstract.或美国专利号8,217,149)、MEDI4736(也可以称为Durvalumab。MEDI4736的描述可以见于Khleif(2013)In:Proceedings from the European Cancer Congress 2013；2013年9月27日-10月1日；Amsterdam,The Netherlands)、AMP-224(可以是B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224的描述可以见于美国公开号US2013/0017199A1)和MSB0010718C(也可以称为Avelumab。MSB0010718C的描述可以见于US 2014/0341917A1)。
载体和制剂
本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂可以各自为独立的制剂(即所述第一制剂、所述第二制剂、所述第三制剂)，也可是以组合物的形式制备合适的制剂，例如，本申请PDE4选择性抑制剂与本申请免疫检查点抑制剂。无论独立制备制剂还是以组合物的形式制备制剂，均可以与任意合适的载体搭配以获得期望的制剂类型。
例如，所述第一制剂、所述第二制剂或所述的药物组合物的剂型可以包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂、软膏、霜剂、凝胶剂、贴剂、吸入剂、注射剂等。这些制剂可按照常规方法制备。
例如，在为液体制剂时，可以是在使用时溶解或混悬于水或其它适当的溶剂中的形式
例如，片剂、颗粒剂可通过公知的方法进行包衣。
例如，在为注射剂的情况下，可以使活性成分(包括本申请PDE4选择性抑制剂和/或本 申请免疫检查点抑制剂)溶解于水而进行制备，也可根据需要溶解于生理盐水或者葡萄糖溶液中，例如，还可以添加缓冲剂、保存剂。
例如，还可以以经口给药用或非经口给药用的任意制剂型态提供。例如，可制备成颗粒剂、细粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或液剂等形态的经口给药用制剂；
例如，还可以是静脉内给药用、肌肉内给药用、皮内、腔内、瘤内、瘤周或者皮下给药用等的注射剂、点滴剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、点鼻剂、吸入剂、栓剂等形态的非经口给药用制剂。
例如，注射剂、点滴剂等可制备成冻干形态等粉末状剂型，在使用时溶解于生理盐水等适宜的水性介质中来使用。
例如，还可以将用高分子等覆盖的缓释制剂直接给予至脑、血液、淋巴等器官组织或瘤内。例如，所述缓释制剂可以包括缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂或缓释植入剂。
就药物制剂的制造中所使用的制剂用添加物(载体)的种类、制剂用添加物(载体)相对于有效成分的比例、或制剂的制造方法而言，本领域技术人员可根据制剂的形态而适宜选择。例如，作为制剂用添加物(载体)，可使用无机或有机物质、或固体或液体的物质，例如，可以在相对于有效成分重量为1重量％～90重量％之间进行配合。
例如，在制造经口给药用固体制剂时，可以将有效成分(包括本申请PDE4选择性抑制剂和/或本申请免疫检查点抑制剂)与载体成分例如混合而制成散剂；例如，还可以进而根据需要添加颗粒剂；例如，在制造片剂时，可以将所述的散剂和/或颗粒剂直接压片；例如，还可以添加润滑剂而进行压片；例如，还可以将所述的颗粒或片剂用聚合物等肠溶剂基质包被而制成肠溶剂制剂；例如，还可以通过包被而制成长效制剂；例如，在制造胶囊剂时，可以将散剂或颗粒剂填充于硬胶囊中，例如，还可以将所述有效成分直接或者溶解于溶剂后用明胶膜覆盖而制成软胶囊。
例如，在制造注射剂时，可以根据需要将有效成分与需要的物质一起溶解于注射用蒸馏水；例如，还可以进一步进行无菌过滤而填充于安瓿中；例如，还可以进一步添加需要的物质并真空冻干而制成用时溶解型注射剂。例如，还可以在有效成分中添加需要的物质并在水中乳化而制成注射剂用乳剂。
例如，在制造直肠给药剂时，可以将所述有效成分与栓剂用基材一起进行加湿并溶解而后流入模具中进行冷却，例如，还可以将有效成分溶解于需要的物质后用明胶膜包被。
例如，在制造皮肤用外用剂时，可以将有效成分添加到需要的物质中根据需要加湿并捏 合，制成软膏剂；例如，还可以与需要的物质等粘合剂捏合后延展于聚烷基类等无纺布而制成带状制剂。
例如，还可以作为植入片或被封入微囊而成的传递系统等缓释性制剂，其能够使用可防止从体内即刻除去的载体来制备。例如，可使用需要的物质。本领域技术人员能够容易地制备这些材料。例如，脂质体的混悬液也可用作药学上可接受的载体。所述脂质体可以包含制成含有需要的物质，可以通过制备适于使用的尺寸的方式，通过适当孔径大小的过滤器来制备，通过反相蒸发法来纯化。
在本申请中，给药量及给药次数可以根据治疗对象(受试者)疾病的进展的预防和/或治疗的目的、疾病种类、患者体重、年龄等条件来适当选择。例如，经口给药时可分成合适的次数，或者可每隔数日施用。在用作注射剂的情况下可连续施用或间歇施用。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅是为了阐释本申请的药物组合、使用方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1 Roflumilast能够抑制肿瘤转移
本申请中所用C57小鼠购自维通利华实验动物技术有限公司；MC38细胞购自ATCC；Roflumilast购自Aladdin，货号：R126602；奥沙利铂购自：Aladdin，货号O124003。奥沙利铂、Roflumilast使用时以DMSO为溶剂。
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养MC38细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过手术，注射至小鼠脾脏，每只小鼠注射5×10 5的MC38细胞，建立肿瘤转移模型。
(2)建模后，将小鼠分为空白对照、Roflumilast组、奥沙利铂组三个实验组。每3天给Roflumilast组的小鼠依次腹腔注射4mg/kg的Roflumilast，共给药6次；同时给奥沙利铂组注射4mg/kg的奥沙利铂，共给药6次；空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重，并对小鼠进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
如图1A和图1B结果所示，本申请的PDE4选择性抑制剂能够抑制肿瘤转移和/或具有良好的安全性。
实施例2 PDE4选择性抑制剂能够与免疫检查点抑制剂协同抑制肿瘤生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养MC38细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的MC38细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、Roflumilast组、免疫检查点抑制剂组、Roflumilast+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给Roflumilast+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射4mg/kg的Roflumilast和2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体，如MPDL3280A、MEDI4736或MSB0010718C等)，共给药6次，同时给Roflumilast组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的Roflumilast、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
如图2A、图2B和图2C结果所示，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.1 Roflumilast与抗PD-L1抗体协同抑制结肠癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养结肠癌细胞，例如MC38细胞，至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.2 Roflumilast与抗PD-L1抗体协同抑制乳腺癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养乳腺癌细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.3 Roflumilast与抗PD-L1抗体协同抑制黑色素瘤生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养黑色素瘤细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.4 Roflumilast与抗PD-L1抗体协同抑制淋巴瘤生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养淋巴瘤细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.5 Roflumilast与抗PD-L1抗体协同抑制血液肿瘤生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养血液肿瘤细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.6 Roflumilast与抗PD-1抗体协同抑制结肠癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养结肠癌细胞，例如MC38细胞，至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-1抗体，如Nivolumab、Pembrolizumab、Toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab等)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.7 Roflumilast与抗PD-1抗体协同抑制乳腺癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养乳腺癌细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长， 并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.8 Roflumilast与抗PD-1抗体协同抑制黑色素瘤生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养黑色素瘤细胞至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.9 Roflumilast与抗CTLA-4抗体协同抑制结肠癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养结肠癌细胞，例如MC38细胞，至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，CTLA-4抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长， 并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.10 Roflumilast与抗LAG-3抗体协同抑制结肠癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养结肠癌细胞，例如MC38细胞，至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，LAG-3抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.11 Roflumilast衍生物与抗PD-L1抗体协同抑制结肠癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养结肠癌细胞，例如MC38细胞，至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4抑制剂(例如，Roflumilast衍生物)和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长， 并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
2.12 其他的PDE4选择性抑制剂与抗PD-L1抗体协同抑制结肠癌生长
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养结肠癌细胞，例如MC38细胞，至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组、PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给PDE4抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的PDE4选择性抑制剂(例如Apremilast、Crisaborole、Drotaverine、CC-1088、BPN14770、GSK356278、HT-0712、TAK-648、Zembrin、ASP9831、Etazolate、Piclamilast、Rolipram、Cilomilast、GSK256066、AWD 12–281、Quinolyl oxazole、DC-TA-46、Filaminast和/或Glaucine)和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给PDE4抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的PDE4抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，本申请的PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够抑制肿瘤生长，并且两者具有协同作用和/或具有良好的安全性。
实施例3 除PDE4之外其它选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂联用没有显著的协同抑瘤效果
(1)小鼠成瘤。选用6-8周龄的C57雌性小鼠，体外培养肿瘤细胞，例如结肠癌细胞，例如MC38细胞，至对数期，收集细胞重悬于PBS缓冲溶液中。将收集的细胞通过皮下注射的方式注射至小鼠腿部，每只小鼠注射5×10 5的细胞，建立皮下肿瘤模型。
(2)成瘤后，将小鼠分为空白对照、其它PDE抑制剂组(例如，PDE5选择性抑制剂，如Tadalafil,Sildenafil citrate,Kuraridine等)、免疫检查点抑制剂组、其它PDE抑制剂+免疫检查点抑制剂四个实验组。每3天给其它PDE抑制剂+免疫检查点抑制剂的小鼠依次腹腔注射例如4mg/kg的其它PDE选择性抑制剂和例如2mg/kg的免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抗体)，共给药6次，同时给其它PDE抑制剂组、免疫检查点抑制剂组分别以相同的方式单独注射同剂量的其它PDE抑制剂、免疫检查点抑制剂，空白对照中注射同剂量的生理盐水。以 第一次注射当天为第1天，之后检测记录小鼠的体重和瘤体大小：肿瘤体积(mm 3)＝长(L)×宽(W) 2/2，并对肿瘤进行Luciferin荧光成像，即配置1mg/mL的D-荧光素钾水溶液，每只小鼠腹腔注射100μL。注射10min后，用小动物活体成像仪(型号：IVIS Lumina XRMS Series III)对其进行Luciferin荧光成像。
结果表明，除PDE4之外其它选择性抑制剂，例如PDE5选择性抑制剂，与免疫检查点抑制剂联用不具有显著的协同抑瘤效果。
实施例4 PDE4抑制剂抑制转移
施用不同浓度的PDE4抑制剂，例如5μM、10μM或20μM的浓度，在MC38的划痕试验中验证对于转移的抑制效果。PDE4抑制剂可以为罗氟司特、BPN14770 GSK256066 咯利普兰(Rolipram， )、或双嘧达莫(Dipyridamole， )。
如图3所示，罗氟司特抑制转移的结果。如图4所示，BPN14770抑制转移的结果。如图5所示，GSK256066抑制转移的结果。如图6所示，咯利普兰抑制转移的结果。如图7所示，双嘧达莫抑制转移的结果。结果显示，PDE4抑制剂具有显著的转移抑制效果。
实施例5 PDE4抑制剂抑制肿瘤转移
在乳腺癌肺转移鼠模型(使用乳腺肿瘤细胞4T1)中施用罗氟司特，检测PDE4抑制剂抑 制肿瘤转移的效果。如图8所示，罗氟司特对于肿瘤转移的抑制效果。结果显示，PDE4抑制剂具有显著的抑制肿瘤转移的效果。
实施例6 PDE4抑制剂与免疫检查点联用抑制肿瘤
在小鼠的肿瘤模型中，施用罗氟司特(Rof组)、PD-1抗体(InVivoMab，PD-1组)或罗氟司特与PD-1抗体(Rof+PD-1组)联用，检测PDE4抑制剂与免疫检查点联用抑制肿瘤的效果。
如图9所示，PDE4抑制剂与免疫检查点联用的肿瘤抑制效果。结果显示，PDE4抑制剂与免疫检查点联用具有显著的协同抑制肿瘤的效果。
实施例7 PDE4敲除抑制转移
在结肠癌肝转移鼠模型(使用结肠肿瘤细胞MC38)中敲除PDE4，例如根据chr13：108790711-110092503的两个区域设计sgRNA，如图10所示，PDE4敲除的肿瘤转移抑制效果。结果显示，PDE4敲除能够显著抑制结肠癌肝转移。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方案的范围内。

Claims (91)

  1. 药物组合，其包含：
    a)有效量的免疫检查点抑制剂；以及
    b)有效量的PDE4选择性抑制剂。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合，其中所述PDE4选择性抑制剂包括Apremilast、
    Crisaborole、Drotaverine、CC-1088、BPN14770、GSK356278、HT-0712、TAK-648、Zembrin、ASP9831、Etazolate、Piclamilast、Rolipram、Cilomilast、GSK256066、AWD 12–281、Quinolyl oxazole、DC-TA-46、Filaminast和/或Glaucine。
  3. 根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合，其中所述PDE4选择性抑制剂包含式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，或者吡啶的N-氧化物或其盐：
    其中，R1和R2之一是氢、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷氧基、C 3-C 7环烷基甲氧基、苯甲氧基，或者全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且R1和R2中的另一个是全部或部分由氟取代的C 1-C 4烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基，或者由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4烷氨基或C 1-C 4烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  4. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷 基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  5. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  6. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基或者苯甲氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷基氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  7. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是氢、C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 7-环烷氧基、C 3-C 7-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1- C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  8. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 3-C 7-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、C 1-C 4-烷基羰基、C 1-C 4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-C 1-C 4-烷氨基或C 1-C 4-烷基羰基氨基，R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或氨基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  9. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37
    是氢或卤素。
  10. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢 或卤素。
  11. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  12. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  13. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、氰基、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  14. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代 苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  15. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的甲氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  16. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  17. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 1-C 4-烷氧基、C 3-C 5-环烷氧基、C 3-C 5-环烷基甲氧基、苯甲氧基或全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  18. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  19. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是二氟代甲氧基，
    R2是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、二氟代甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，和R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  20. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是二氟代甲氧基，
    R2是甲氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或二氟代甲氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  21. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是甲氧基、正丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，
    R2是二氟代甲氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5- 二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  22. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是二氟代甲氧基，
    R2是环丙基甲氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2，6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-氰基-2-氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3，5-二溴代吡啶-2-基、2，3，5，6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2，5，6-三氟代吡啶-4-基、3，5-二氯代-2，6-二氟代吡啶-4-基或2，6-二氯代吡啶-3-基。
  23. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，和R2是全部或部分被氟取代的C 1-C 4-烷氧基；或R1是全部或部分被氟取代的C 1-C 4-烷氧基，和R2是C 3-C 7-环烷基甲氧基；且R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  24. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 3-C 7-环烷氧基或C 3-C 7-环烷基甲氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基、或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35是氢、卤素、氨基或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  25. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 3-C 7--环烷基甲氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代 的吡啶基，其中：R31是羟基、卤素、羧基、三氟甲基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-烷氧基羰基或C 1-C 4-烷基羰基氧基，R32是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是羟基、卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R35是氢、卤素或C 1-C 4-烷基，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  26. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  27. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
    R3是苯基、吡啶基、由R31、R32和R33取代的苯基或由R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中：R31是卤素、羧基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烷氧基或C 1-C 4-烷氧基羰基，R32是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R33是氢、卤素、C 1-C 4-烷基或C 1-C 4-烷氧基，R34是卤素或C 1-C 4-烷基，R35是氢或卤素，R36是氢或卤素，和R37是氢或卤素。
  28. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是C 3-C 5-环烷氧基或C 3-C 5-环烷基甲氧基或苯甲氧基，
    R2是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
  29. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是全部或部分由氟取代的C 1-C 4-烷氧基，
    R2是C 3-C 5-环烷基甲氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
  30. 根据权利要求3所述的药物组合，其中：
    R1是二氟代甲氧基，
    R2是环丙基甲氧基，且
    R3是2-溴代苯基、2,6-二氯代-4-乙氧基羰基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4,6-三氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟代苯基、2,6-二氯代苯基、3,5-二氯代吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯代吡啶-3-基、3,5-二溴代吡啶-2-基、2,3,5,6-四氟代吡啶-4-基、3-氯代-2,5,6-三氟代吡啶-4-基、3,5-二氯代-2,6-二氟代吡啶-4-基或2,6-二氯代吡啶-3-基。
  31. 根据权利要求3所述的药物组合，其中R1是二氟代甲氧基，R2是环丙基甲氧基，R3是3,5-二氯代吡啶-4-基。
  32. 根据权利要求1-31中任一项所述的药物组合，其中所述PDE4选择性抑制剂包含Roflumilast或其衍生物。
  33. 根据权利要求32所述的药物组合，其中所述Roflumilast的衍生物包含Benzanilide、3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide和/或4-Methylbenzanilide。
  34. 根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂包括下述一种或多种蛋白质的拮抗剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4。
  35. 根据权利要求1-34中任一项所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂包括PD-1和/或PD-L1的拮抗剂。
  36. 根据权利要求35所述的药物组合，其中所述PD-1和/或PD-L1的拮抗剂能够抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用。
  37. 根据权利要求35-36中任一项所述的药物组合，其中所述PD-1和/或PD-L1的拮抗剂包括特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段。
  38. 根据权利要求37所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其 抗原结合片段包含HCDR3，且所述HCDR3包含SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的氨基酸序列。
  39. 根据权利要求37-38中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含HCDR2，且所述HCDR2包含SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的氨基酸序列。
  40. 根据权利要求37-39中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含HCDR1，且所述HCDR1包含SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的氨基酸序列。
  41. 根据权利要求37-40中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含VH，且所述VH包含SEQ ID NO：7、17、27和37中任一项所示的氨基酸序列。
  42. 根据权利要求37-41中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含LCDR3，且所述LCDR3包含SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的氨基酸序列。
  43. 根据权利要求37-42中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含LCDR2，且所述LCDR2包含SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的氨基酸序列。
  44. 根据权利要求37-43中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含LCDR1，且所述LCDR1包含SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的氨基酸序列。
  45. 根据权利要求37-44中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体或其抗原结合片段包含VL，且所述VL包含SEQ ID NO：8、18、28和38中任一项所示的氨基酸序列。
  46. 根据权利要求37-45中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体选自：
    a)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQ ID NO：9、19、29和39中任一项所示的氨基酸序列，且所述轻链包含SEQ ID NO：10、20、30和40中任一项所示的氨基酸序列；
    b)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：7、17、27和37中任一项所示的VH，且所述轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：8、18、28和38中任一项所示的VL；和
    c)包括下述重链和轻链的抗体，所述重链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、11、21、和31中任一项所示的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：2、12、22和32中任一项所示的HCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：3、13、23和33中任一项所示的HCDR3，且所述轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO：4、14、24和34中任一项所示的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO：5、15、25和35中任一项所示的LCDR2，以及氨基酸序列如SEQ ID NO：6、16、26和36中任一项所示的LCDR3。
  47. 根据权利要求37-46中任一项所述的药物组合，其中所述抗体选自：嵌合抗体，人源化抗体和全人源抗体。
  48. 根据权利要求37-47中任一项所述的药物组合，其中所述抗原结合片段选自：Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’) 2。
  49. 根据权利要求37-48中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体包含：
    纳武单抗的HCDR1-3以及LCDR1-3，
    派姆单抗的HCDR1-3以及LCDR1-3，
    BMS-936559的HCDR1-3以及LCDR1-3；
    MPDL3280A的HCDR1-3以及LCDR1-3；
    MEDI4736的HCDR1-3以及LCDR1-3；或者
    MSB0010718C的HCDR1-3以及LCDR1-3。
  50. 根据权利要求37-49中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体包含：
    纳武单抗的VH以及VL，
    派姆单抗的VH以及VL，
    BMS-936559的VH以及VL；
    MPDL3280A的VH以及VL；
    MEDI4736的VH以及VL；或者
    MSB0010718C的VH以及VL。
  51. 根据权利要求37-50中任一项所述的药物组合，其中所述特异性结合PD-1和/或PD-L1的抗体选自：纳武单抗、派姆单抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、AMP-224和MSB0010718C。
  52. 根据权利要求1-51中任一项所述的药物组合，其中所述PDE4选择性抑制剂的所述有效量与所述免疫检查点抑制剂的所述有效量的比率为约9:1至约1:4(质量比值)。
  53. 根据权利要求1-52中任一项所述的药物组合，其中所述PDE4选择性抑制剂与所述免疫检查点抑制剂各自分别存在于不同的容器中。
  54. 根据权利要求1-53中任一项所述的药物组合，其中所述药物组合包含第一制剂和第二制剂，所述第一制剂包含所述免疫检查点抑制剂和药学上可接受的第一载体，且所述第二制剂包含所述PDE4选择性抑制剂和药学上可接受的第二载体。
  55. 根据权利要求54所述的药物组合，其中所述PDE4选择性抑制剂在所述第二制剂中的含量为约20％至约90％(w/w)。
  56. 根据权利要求54-55中任一项所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂在所述第一制剂中的含量为约10％至约80％(w/w)。
  57. 根据权利要求1-56中任一项所述的药物组合，其包含药物组合物，且所述药物组合物中包含所述PDE4选择性抑制剂和所述免疫检查点抑制剂。
  58. 根据权利要求57所述的药物组合，其中所述PDE4选择性抑制剂在所述药物组合物中的含量为约20％至约90％(w/w)。
  59. 根据权利要求57-58中任一项所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂在所述药物组合物中的含量为约10％至约80％(w/w)。
  60. 试剂盒，其包括权利要求1-59中任一项所述的药物组合。
  61. 根据权利要求1-59中任一项所述的药物组合或者根据权利要求60所述的试剂盒，其用于预防和/或治疗肿瘤。
  62. 根据权利要求61所述的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
  63. 根据权利要求61-62中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
  64. 根据权利要求61-63中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
  65. 根据权利要求61-64中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
  66. 根据权利要求61-65中任一项所述的药物组合或试剂盒，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
  67. PDE4选择性抑制剂，其用于预防和/或治疗肿瘤。
  68. 根据权利要求67所述的PDE4选择性抑制剂，其用于与权利要求1-66中任一项中所述的免疫检查点抑制剂联合预防和/或治疗肿瘤。
  69. 根据权利要求67-68中任一项所述的PDE4选择性抑制剂，其中所述PDE4选择性抑制 剂为权利要求1-66中任一项中所述的PDE4选择性抑制剂。
  70. 根据权利要求67-69中任一项所述的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
  71. 根据权利要求67-70中任一项所述的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
  72. 根据权利要求67-71中任一项所述的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
  73. 根据权利要求67-72中任一项所述的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
  74. 根据权利要求67-73中任一项所述的PDE4选择性抑制剂，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
  75. 一种预防和/或治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-74中任一项中所述的PDE4选择性抑制剂。
  76. 根据权利要求75所述的方法，还包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-66中任一项中所述的免疫检查点抑制剂。
  77. 根据权利要求76所述的方法，其中所述PDE4选择性抑制剂与所述免疫检查点抑制剂是同时或顺次施用的。
  78. 根据权利要求75-77中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
  79. 根据权利要求75-78中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
  80. 根据权利要求75-79中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
  81. 根据权利要求75-80中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
  82. 根据权利要求75-81中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
  83. PDE4选择性抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肿瘤。
  84. PDE4选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂共同用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗肿瘤。
  85. 根据权利要求83-84中任一项所述的用途，其中所述PDE4选择性抑制剂为权利要求1-74中任一项中所述的PDE4选择性抑制剂。
  86. 根据权利要求83-85中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂为权利要求1-66中任一项中所述的免疫检查点抑制剂。
  87. 根据权利要求83-86中任一项所述的用途，其中所述肿瘤包括实体瘤，血液肿瘤和/或淋巴瘤。
  88. 根据权利要求83-87中任一项所述的用途，其中所述肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、和/或黑色素瘤。
  89. 根据权利要求83-88中任一项所述的用途，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤。
  90. 根据权利要求83-89中任一项所述的用途，其中所述肿瘤包括肝转移的肿瘤。
  91. 根据权利要求83-90中任一项所述的用途，其中所述肿瘤包括肝转移的结肠癌。
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